Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epivir (lamivudine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEpivir
ATC-kóðiJ05AF05
Efnilamivudine
FramleiðandiViiV Healthcare UK Limited  

1.HEITI LYFS

Epivir 150 mg filmuhúðaðar töflur

Epivir 300 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Epivir 150 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg lamivúdín.

Epivir 300 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg lamivúdín.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Epivir 150 mg filmuhúðaðar töflur

Filmuhúðuð tafla

Hvítar, demantslaga með deiliskoru og ígreyptri áletrun „GX CJ7“ á báðum hliðum.

Epivir 300 mg filmuhúðaðar töflur

Filmuhúðuð tafla

Gráar, demantslaga og með ígreyptri áletrun „GX EJ7“ á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Epivir er ætlað sem hluti af samsettri retróveirulyfjameðferð, til meðhöndlunar á HIV-sýkingum hjá fullorðnum og börnum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal stjórnað af sérfræðingum í smitsjúkdómum, sem hafa reynslu af meðferð á HIV-sýktum einstaklingum.

Epivir má gefa með eða án matar.

Til að tryggja gjöf alls skammtsins er æskilegast að gleypa töflurnar án þess að mylja þær.

Epivir er einnig fáanlegt sem mixtúra fyrir börn eldri en þriggja mánaða sem eru innan við 14 kg að þyngd eða fyrir sjúklinga sem geta ekki gleypt töflur (sjá kafla 4.4).

Fyrir sjúklinga sem ekki geta gleypt töflur er einnig hægt að mylja töflurnar og bæta út í lítið magn af hálffastri fæðu eða vökva, sem neytt skal að fullu strax (sjá kafla 5.2).

Fullorðnir, unglingar og börn (sem eru a.m.k. 25 kg að þyngd):

Ráðlagður skammtur af Epivir er 300 mg á dag. Skammtinn má gefa annaðhvort sem 150 mg tvisvar á dag eða 300 mg einu sinni á dag (sjá kafla 4.4).

300 mg töflurnar eru eingöngu til notkunar einu sinni á dag.

Börn (innan við 25 kg að þyngd):

Mælt með skömmtun út frá þyngdarbilum fyrir Epivir töflur.

Börn sem eru ≥ 20 kg til < 25 kg að þyngd: Ráðlagður skammtur er 225 mg á dag. Hann má gefa annaðhvort sem 75 mg (hálfa 150 mg töflu) að morgni og 150 mg (heila 150 mg töflu) að kvöldi, eða 225 mg (eina og hálfa 150 mg töflu) einu sinni á dag.

Börn sem eru 14 til < 20 kg að þyngd: Ráðlagður skammtur er 150 mg á dag. Hann má gefa sem 75 mg (hálfa 150 mg töflu) tvisvar á dag, eða 150 mg (heila 150 mg töflu) einu sinni á dag.

Börn þriggja mánaða og eldri: Það sem ekki er hægt að ná nákvæmri skömmtun með 300 mg töflunni án deiliskoru hjá þessum sjúklingahópi er mælt með notkun Epivir 150 mg taflna með deiliskoru og að viðeigandi leiðbeiningum um ráðlagða skammta sé fylgt.

Börn yngri en 3 mánaða: Þær takmörkuðu upplýsingar sem eru fyrirliggjandi nægja ekki til þess að hægt sé að setja fram ákveðnar skammtaráðleggingar (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar sem eru að breyta úr notkun tvisvar á dag í notkun einu sinni á dag skulu taka ráðlagðan skammt til inntöku einu sinni á dag (eins og lýst er hér að framan) u.þ.b. 12 klst. eftir síðasta skammtinn til inntöku tvisvar á dag og halda svo áfram að taka ráðlagðan skammt til inntöku einu sinni á dag (eins og lýst er hér að framan) á u.þ.b. 24 klst. fresti. Þegar breytt er aftur í notkun tvisvar á dag skulu sjúklingar taka ráðlagðan skammt til inntöku tvisvar á dag u.þ.b. 24 klst. eftir síðasta skammtinn til inntöku einu sinni á dag.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir: Engar sértækar upplýsingar liggja fyrir, hins vegar er ráðlagt að gæta sérstakrar varúðar hjá þessum aldurshópi vegna aldurstengdra breytinga, svo sem skerðingar á nýrnastarfsemi og breytinga á blóðgildum.

Skert nýrnastarfsemi: Þéttni lamivúdíns eykst hjá sjúklingum með nokkuð til mikið skerta nýrnastarfsemi vegna minnkaðrar úthreinsunar. Þess vegna ætti að nota lausn til inntöku til að aðlaga skammta hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun undir 30 ml/mín. (sjá töflur).

Ráðlagðar skammtastærðir – Fullorðnir, unglingar og börn (að minnsta kosti 25 kg að þyngd):

 

Fyrsti skammtur

Viðhaldsskammtur

Kreatínínúthreinsun

 

 

(ml/mín.)

 

 

≥50

300 mg

300 mg einu sinni á dag

 

eða

 

 

150 mg

150 mg tvisvar á dag

30 - < 50

150 mg

150 mg einu sinni á dag

< 30 Vegna þess að þörf er á minni skömmtum en 150 mg er mælt með að nota mixtúru, lausn.

15 til <30

150 mg

100 mg einu sinni á dag

5 til <15

150 mg

50 mg einu sinni á dag

<5

50 mg

25 mg einu sinni á dag

Engar upplýsingar liggja fyrir varðandi notkun á lamivúdíni hjá börnum með skerta nýrnastarfsemi. Á grundvelli þeirrar ályktunar að samhengið á milli kreatínínúthreinsunar og lamivúdínúthreinsunar sé

það sama hjá börnum og fullorðnum er ráðlagt að skammtar handa börnum með skerta nýrnastarfsemi séu minnkaðir skv. kreatínínúthreinsun í sömu hlutföllum og hjá fullorðnum. Epivir 10 mg/ml mixtúra, lausn getur verið hentugasta lyfjaformið til að ná ráðlögðum viðhaldsskammti hjá börnum með skerta nýrnastarfsemi.

Ráðlagðar skammtastærðir – Börn að minnsta kosti þriggja mánaða og undir 25 kg að þyngd:

Kreatínínúthreinsun

Fyrsti skammtur

Viðhaldsskammtur

(ml/mín.)

 

 

≥50

8 mg/kg

8 mg/kg einu sinni á dag

 

eða

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg tvisvar á dag

30 - < 50

4 mg/kg

4 mg/kg einu sinni á dag

15 - < 30

4 mg/kg

2,6 mg/kg einu sinni á dag

5 - < 15

4 mg/kg

1,3 mg/kg einu sinni á dag

< 5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg einu sinni á dag

Skert lifrarstarfsemi: Gögn varðandi sjúklinga með nokkuð eða mikið skerta lifrarstarfsemi sýna að skert lifrarstarfsemi hefur ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf lamivúdíns. Með hliðsjón af þessum upplýsingum er ekki þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með nokkuð eða mikið skerta lifrarstarfsemi, nema skert nýrnastarfsemi sé einnig til staðar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi meðferð með retróveirulyfjum minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Ekki er mælt með notkun á Epivir einu sér.

Skert nýrnastarfsemi: Loka helmingunartími lamivúdíns í plasma er lengri hjá sjúklingum með nokkuð eða mikið skerta nýrnastarfsemi vegna minni úthreinsunar og því þarf að aðlaga skammta (sjá kafla 4.2).

Þríhliða núkleósíðameðferð: Greint hefur verið frá háu hlutfalli meðferðarbrests (virological failure) og framkomu ónæmis í upphafi meðferðar þegar lamivúdín var notað í samsettri meðferð, einu sinni á dag, með tenófóvírdísóproxílfúmarati og abacavíri eða með tenófóvírdísóproxílfúmarati og dídanósíni.

Tækifærissýkingar: Sjúklingar sem fá Epivir eða önnur retróveirulyf geta eftir sem áður fengið tækifærissýkingar og önnur vandamál sem fylgja HIV-sýkingu. Sjúklingar ættu þess vegna að vera undir nákvæmu klínísku eftirliti hjá sérfræðingum sem reynslu hafa af meðhöndlun á þessum HIV- tengdu sjúkdómum.

Brisbólga: Mjög sjaldgæf dæmi eru um brisbólgu. Hins vegar er ekki ljóst hvort þessi tilfelli stöfuðu af retróveirulyfjameðferðinni eða undirliggjandi HIV-sjúkdómi. Meðferð með Epivir ber að stöðva samstundis ef vart verður við klínísk brisbólgueinkenni eða óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna.

Starfstruflun í hvatberum eftir útsetningu í móðurkviði: Núkleós(t)íðhliðstæður kunna að hafa áhrif á starfsemi hvatbera af mismunandi stigum, sem koma greinilegast fram með stavúdíni, dídanósíni og zídóvúdíni. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV neikvæðum ungbörnum sem útsett hafa verið fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu; slíkt hefur að mestu tengst meðferð með zídóvúdíni. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þessar aukaverkanir voru oft skammvinnar. Mjög sjaldan hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Þessar niðurstöður skal íhuga varðandi hvert það barn, sem útsett er í móðurkviði fyrir núkleós(t)íðhliðstæðum, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum orsökum, einkum taugafræðilegar niðurstöður. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á núgildandi tilmæli hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur: Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um áhrif meðferðar en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um neina sérstaka meðferð. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome): Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu sjúkdómsástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett retróveirulyfjameðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis carinii. Meta skal öll einkenni um bólgu og hefja meðferð þegar þess þarf. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin.

Lifrarsjúkdómar: Ef lamivúdín er notað samhliða til meðferðar gegn HIV og HBV eru nánari upplýsingar, um notkun lamivúdíns til meðferðar gegn lifrarbólgu B, aðgengilegar í samantekt á eiginleikum Zeffix.

Sjúklingar sem hafa langvinna lifrarbólgu B eða C og eru á samsettri retróveirulyfjameðferð eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega lífshættulegar aukaverkanir á lifur. Í þeim tilvikum þar sem um samhliða meðferð gegn lifrarbólgu B eða C er að ræða, er vísað til samantektar á eiginleikum viðkomandi lyfja til frekari upplýsinga.

Ef meðferð með Epivir er hætt hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólguveiru B, er reglulegt eftirlit með niðurstöðum lifrarprófa og merkjum um eftirmyndun HBV ráðlagt, þar sem bráð versnun lifrarbólgu getur átt sér stað þegar lamivúdínmeðferð er hætt (sjá samantekt á eiginleikum Zeffix).

Hjá sjúklingum sem hafa skerta lifrarstarfsemi fyrir, þ.á m. langvinna virka lifrarbólgu, er aukin tíðni truflana á lifrarstarfsemi meðan á samsettri retróveirulyfjameðferð stendur og ætti að hafa hefðbundið eftirlit með lifrarstarfsemi þessara sjúklinga. Ef um versnun lifrarsjúkdóma er að ræða hjá þessum sjúklingum, skal íhuga að gera hlé á meðferðinni eða hætta meðferð (sjá kafla 4.8).

Börn: Í rannsókn, sem gerð var hjá börnum (sjá kafla 5.1 ARROW-rannsókn) var greint frá lægri tíðni veirubælingar og aukinni tíðni veiruónæmis hjá börnum sem fengu Epivir mixtúru, lausn borið saman við þau sem fengu töflur. Nota skal Epivir töflur fyrir börn alltaf þegar mögulegt er.

Beindrep: Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta

retróveirulyfjameðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Milliverkanir: Epivir skal ekki taka með neinum öðrum lyfjum sem innihalda lamivúdín eða lyfjum sem innihalda emtrícítabín (sjá kafla 4.5).

Ekki er mælt með að lamivúdín sé notað í samsettri meðferð með cladribíni (sjá kafla 4.5).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa aðeins verið gerðar hjá fullorðnum.

Líkurnar á milliverkunum í tengslum við umbrot eru litlar vegna takmarkaðs umbrots og próteinbindingar í plasma og næstum algjörrar nýrnaúthreinsunar.

Gjöf á 160 mg/800 mg af trímetóprími/súlfametoxazóli hafði í för með sér 40% aukningu á blóðþéttni lamivúdíns, vegna trímetóprím-þáttarins; súlfametoxazól-þátturinn hafði ekki áhrif. Hins vegar er ekki þörf á að aðlaga skammtastærðir lamivúdíns nema sjúklingur hafi skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2). Lamivúdín hefur engin áhrif á lyfjahvörf trímetópríms eða súlfametoxazóls. Ef samtímis notkun trímetópríms/súlfametoxazóls er ákveðin, þarf að fylgjast með sjúklingum. Forðast skal samtímis notkun á lamivúdíni og háum skömmtum af trímetóprími/súlfametoxazóli við meðferð á Pneumocystis carinii lungnabólgu (PCP) og bogfrymlasótt (toxoplasmosis).

Hafa ber í huga hugsanlegar milliverkanir við önnur lyf sem gefin eru samtímis, sérstaklega þegar brotthvarf á sér einkum stað með virkum útskilnaði um nýru með katjónaflutningskerfinu, t.d trímetóprím. Önnur lyf (t.d. ranitidín, címetidín) eru aðeins að hluta til losuð með þessu kerfi og reyndust ekki hafa milliverkanir við lamivúdín. Núkleósíðahliðstæðurnar (t.d. dídanósín) líkt og zídóvúdín, eru ekki losaðar með þessum kerfum og eru ekki líklegar til þess að hafa milliverkanir við lamivúdín.

Væg hækkun á Cmax (28%) fyrir zídóvúdín kom fram þegar lyfin voru gefin samtímis en hins vegar varð ekki marktæk breyting á heildarþéttninni (AUC). Zídóvúdín hefur engin áhrif á lyfjahvörf lamivúdíns (sjá kafla 5.2).

Vegna skyldleika skal ekki gefa Epivir samhliða öðrum cýtidínhliðstæðum, svo sem emtrícítabíni. Epivir skal heldur ekki taka með neinum öðrum lyfjum sem innihalda lamivúdín (sjá kafla 4.4).

In vitro hindrar lamivúdín innanfrumu-fosfórýleringu á cladribíni, sem bendir til hugsanlegrar hættu á minni virkni cladribíns við samhliða notkun við klínískar aðstæður. Sumar klínískar niðurstöður benda einnig til mögulegrar milliverkunar lamivúdíns og cladribíns. Vegna þessa er ekki mælt með samhliða notkun lamivúdíns og cladribíns (sjá kafla 4.4).

CYP 3A tekur ekki þátt í umbroti á lamivúdíni. Því eru litlar líkur á milliverkunum við lyf sem umbrotna fyrir tilstilli þessa kerfis (t.d. próteasa hemla).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Þegar tekin er ákvörðun um að nota retróveirulyf við meðferð HIV-sýkingar hjá barnshafandi konum og til að minnka hættu á beinu HIV-smiti til nýburans, skal hafa sem almenna reglu að taka tillit til bæði upplýsinga úr dýrarannsóknum og klínískrar reynslu af notkun hjá barnshafandi konum. Dýrarannsóknir með lamivúdíni hafa sýnt fram á aukin dauðsföll fósturvísa snemma á meðgöngu hjá kanínum, en ekki hjá rottum (sjá kafla 5.3). Lamivúdín hefur reynst fara yfir fylgju hjá konum.

Í yfir 1.000 tilvikum þar sem um var að ræða útsetningu frá fyrsta þriðjungi meðgöngu og yfir 1.000 tilvikum þar sem um var að ræða útsetningu frá öðrum og þriðja þriðjungi meðgöngu hjá

barnshafandi konum komu hvorki fram nein vansköpunarvaldandi áhrif né áhrif á fóstur/nýbura. Epivir má nota á meðgöngu ef klínísk þörf er á því. Samkvæmt þessum upplýsingum er hætta á vansköpun hjá mönnum ólíkleg.

Fyrir sjúklinga sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu og eru meðhöndlaðir með lamivúdíni og verða síðan barnshafandi, skal hafa í huga að lifrarbólgan getur hugsanlega komið upp aftur ef notkun lamivúdíns er hætt.

Truflun á starfsemi hvatbera: Sýnt hefur verið fram á in vitro og in vivo að núkleósíða- og núkleótíðahliðstæður valda, á misháu stigi, skemmdum á hvatberum. Greint hefur verið frá truflunum á starfsemi hvatbera hjá ungbörnum sem útsett voru fyrir núkleósíðahliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu (sjá kafla 4.4).

Brjóstagjöf

Eftir inntöku var lamivúdín skilið út í brjóstamjólk í svipuðum styrkleikum og finnast í sermi. Samkvæmt yfir 200 pörum mæðra/barna sem fengu meðferð við HIV er þéttni lamivúdíns í sermi brjóstmylkinga mæðra sem fengu meðferð við HIV mjög lág (<4% af þéttni í sermi móður) og minnkar smám saman niður í ógreinanlega þéttni þegar brjóstmylkingarnir ná 24 vikna aldri. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi notkunar lamivúdíns hjá börnum sem eru yngri en 3 mánaða. Til þess að varna því að HIV-smit berist til barnsins ættu HIV-smitaðar konur ekki undir neinum kringumstæðum að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Dýrarannsóknir sýndu að lamivúdín hafði engin áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Greint hefur verið frá eftirfarandi aukaverkunum við meðferð á HIV-sjúkdómnum með Epivir.

Þær aukaverkanir sem hafa, a.m.k. hugsanlega, talist tengjast meðferðinni eru taldar upp hér að neðan raðað eftir líffærakerfum og tíðni. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1000) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Blóð og eitlar

Sjaldgæfar: Hlutleysiskyrningafæð og blóðleysi (bæði alvarleg í einstaka tilfellum), blóðflagnafæð. Koma örsjaldan fyrir: Skortur á rauðum blóðkornum

Efnaskipti og næring

Koma örsjaldan fyrir: Mjólkursýrublóðsýring.

Taugakerfi

Algengar: Höfuðverkur, svefnleysi

Koma örsjaldan fyrir: Útlægur taugakvilli (eða skyntruflanir í húð)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Algengar: Hósti, einkenni frá nefi

Meltingarfæri

Algengar: Ógleði, uppköst, kviðverkir eða krampi, niðurgangur

Mjög sjaldgæfar: Brisbólga, hækkuð amýlasagildi í sermi

Lifur og gall

Sjaldgæfar: Tímabundin hækkun lifrarensíma (AST, ALT)

Mjög sjaldgæfar: Lifrarbólga

Húð og undirhúð

Algengar: Útbrot, hárlos

Mjög sjaldgæfar: Ofsabjúgur.

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar: Liðverkir, vöðvasjúkdómar

Mjög sjaldgæfar: Rákvöðvalýsa

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar: Þreyta, slappleiki, hiti.

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy) getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar retróveirulyfjameðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Börn

1.206 HIV-sýkt börn á aldrinum 3 mánaða til 17 ára voru skráð til þátttöku í ARROW-rannsókninni (COL105677), þar af fengu 669 abacavír og lamivúdín, annaðhvort einu sinni eða tvisvar á dag (sjá kafla 5.1). Ekki komu fram aðrar aukaverkanir hjá börnum sem fengu lyfin annaðhvort einu sinni eða tvisvar á dag en hjá fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Gjöf mjög hárra skammta af lamivúdíni í rannsóknum á bráðaviðbrögðum dýra leiddu ekki í ljós eitranir í einstökum líffærum. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um afleiðingar inntöku of stórra skammta hjá mönnum. Engin dauðsföll áttu sér stað og sjúklingarnir náðu sér. Engin sérstök merki eða einkenni hafa greinst í kjölfar slíkrar ofskömmtunar.

Ef ofskömmtun á sér stað ber að fylgjast með sjúklingnum og beita venjulegri stuðningsmeðferð eftir þörfum. Þar sem unnt er að fjarlægja lamivúdín með himnuskilun, má beita samfelldri blóðskilun sem meðferð við ofskömmtun, þó svo að það hafi ekki verið prófað.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: núkleósíðahliðstæða, ATC-flokkur : J05AF05.

Verkunarháttur

Lamivúdín er núkleósíðahliðstæða með virkni gegn HIV og lifrarbólguveiru B. Það er umbrotið innan frumna í virka hlutann lamivúdín-5-þrífosfat. Verkunin felst aðallega í því að loka keðjunni við HIV- bakritun. Þrífosfatið hefur sértæka hamlandi virkni gegn afritun á HIV-1 og HIV-2 in vitro. Það er einnig virkt gegn HIV-stofnum sem einangraðir hafa verið úr sjúklingum og eru ónæmir gegn zídóvúdíni. Engin mótverkandi áhrif in vitro komu í ljós á milli lamivúdíns og annarra retróveirulyfja (lyf sem voru prófuð: abacavír, dídanósín, nevírapín og zídóvúdín).

Ónæmi

Ónæmi HIV-1 gegn lamivúdíni felur í sér M184V-amínósýrubreytingu nálægt virka hluta bakrita veirunnar. Þetta afbrigði verður til bæði in vitro og hjá HIV-1-sýktum sjúklingum sem fengið hafa retróveirulyfjameðferð með lamivúdíni. M184V-stökkbrigði sýna verulega skert næmi fyrir lamivúdíni og minni getu til eftirmyndunar in vitro. In vitro rannsóknir gefa til kynna að zídóvúdín-ónæmir veirustofnar geti orðið zídóvúdín-næmir um leið og þeir verða ónæmir gegn lamivúdíni. Hins vegar er ekki ljóst hvaða klínísku þýðingu þessar niðurstöður hafa.

Niðurstöður in vitro virðast benda til þess að áframhaldandi notkun lamivúdíns í retróveirulyfjameðferð, þrátt fyrir myndun M184V, geti veitt örlitla retróveiruverkun (líklega með því að skerða hæfni veirunnar). Klínísk þýðing þessa hefur ekki verið staðfest. Þær klínísku niðurstöður sem liggja fyrir eru vissulega mjög takmarkaðar og útiloka að hægt sé að draga áreiðanlegar ályktanir á þessu sviði. Að minnsta kosti ætti alltaf frekar að hefja meðferð með virkum núkleósíða- bakritahemli en að halda áfram meðferð með lamivúdíni. Áframhaldandi meðferð með lamivúdíni, þrátt fyrir myndun M184V-stökkbreytingar, ætti því einungis að koma til greina í tilvikum þar sem enginn annar virkur núkleósíða-bakritahemill er til staðar.

Krossónæmi af völdum M184V-bakrita takmarkast við retróveirulyf í flokki núkleósíðahemla. Zídóvúdín og stavúdín halda retróveiruvirkni gegn HIV-1-stofnum sem ónæmir eru fyrir lamivúdíni. Abacavír heldur retróveiruvirkni sinni gegn lamivúdín-ónæmum HIV-1-stofnum sem einungis hafa M184V-stökkbreytingu. M184V-bakritastökkbrigðið sýnir innan við fjórfalda minnkun á næmi fyrir dídanósíni, en klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt. Næmnispróf in vitro hafa ekki verið stöðluð og útkomur geta verið breytilegar í samræmi við aðferðafræðilega þætti.

Lamivúdín sýnir lítil frumudrepandi áhrif á eitilfrumur í blóði, á stöðugar eitilfrumu- og einkjarna- gleypifrumulínur og á ýmsar beinmergs-forstigsfrumur in vitro.

Verkun og öryggi

Sýnt hefur verið fram á í klínískum rannsóknum að lamivúdín og zídóvúdín, notuð saman, dragi úr fjölda HIV-veira og auki fjölda CD4-frumna. Niðurstöður klínískra rannsókna benda til þess að lamivúdín, í samsettri meðferð með zídóvúdíni minnki marktækt hættuna á framgangi sjúkdómsins og dánartíðni.

Klínískar rannsóknir sýna að lamúvúdín og zídóvúdín notuð saman tefja fyrir myndun zídóvúdín- ónæmra stofna hjá einstaklingum sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður.

Lamivúdín hefur verið mikið notað sem liður í samsettum retróveirulyfjameðferðum með öðrum retróveirulyfjum í sama flokki (núkleósíða-bakritahemlum) eða öðrum flokki (próteasahemlum, bakritahemlum öðrum en núkleósíðum).

Gögn úr klínískum rannsóknum hjá börnum sem fengu lamivúdín með öðrum retróveirulyfjum (abacavír, nevírapín/efavírenz eða zídóvúdín) hafa sýnt að ónæmi sem sést hjá börnum er svipað og það sem sést hjá fullorðnum hvað varðar útskiptingar arfgerða sem greindar voru og hlutfallslega tíðni þeirra.

Börn sem fengu lamivúdín mixtúru, lausn samhliða með öðrum retróveirulyfjamixtúrum í klínískum rannsóknum þróuðu oftar veiruónæmi en börn sem fengu töflur (sjá lýsingu á klínískri reynslu hjá börnum (ARROW-rannsóknin) og kafla 5.2).

Samsettar retróveirulyfjameðferðir með lamivúdíni og fleiri lyfjum hafa reynst áhrifaríkar hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður og jafnframt hjá sjúklingum sem sýktir eru af veirum með M184V-stökkbreytingum.

Enn er verið að rannsaka sambandið á milli næmni HIV-veira fyrir lamivúdíni in vitro og klínískri svörun við meðferð.

Lamivúdín 100 mg einu sinni á dag hefur einnig reynst áhrifaríkt við meðferð á langvinnri sýkingu af völdum lifrarbólguveiru B hjá fullorðnum sjúklingum (frekari upplýsingar um klínískar rannsóknir er að finna í lyfjaskrártextum fyrir Zeffix). Hins vegar hefur einungis 300 mg dagsskammtur af lamivúdíni (í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum) komið að gagni gegn HIV-sýkingu.

Lamivúdín hefur ekki verið rannsakað sérstaklega hjá sjúklingum sem sýktir eru af bæði HIV og lifrarbólguveiru B.

Einn skammtur á dag (300 mg einu sinni á dag): Klínísk rannsókn hefur sýnt að meðferð með Epivir einu sinni á dag gefur ekki lakari árangur en meðferð með Epivir tvisvar á dag. Þessar niðurstöður fengust hjá hópi sjúklinga sem ekki höfðu fengið retróveirulyf áður. Þeir voru með HIV-sýkingu, en flestir án einkenna (CDC stig A).

Börn: Slembaður samanburður á meðferðaráætlun með skömmtun abacavírs og lamivúdíns annars vegar einu sinni á dag og hins vegar tvisvar á dag, var gerður í slembaðri, fjölsetra, samanburðarrannsókn hjá HIV-sýktum börnum. 1.206 börn á aldrinum 3 mánaða til 17 ára voru skráð til þátttöku í ARROW-rannsókninni (COL105677) og fengu ráðlagða skammta miðað við þyngd, sem meðferðaráætlanir Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar mæla með (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Eftir 36 vikur í meðferð sem innihélt abacavír og lamivúdín tvisvar á dag, var 669 börnum sem komu til greina slembiraðað til annaðhvort að halda áfram með skömmtun tvisvar á dag eða skipta yfir í notkun abacavírs og lamivúdíns einu sinni á dag í a.m.k.

96 vikur. Hafa skal í huga að engar upplýsingar um börn yngri en 1 árs fengust úr þessari rannsókn. Niðurstöður eru teknar saman í töflunni hér á eftir:

Veirusvörun samkvæmt HIV-1-RNA í plasma innan við 80 eintök/ml í viku 48 og viku 96 við slembiraðaða notkun abacavírs + lamivúdíns einu einni eða tvisvar á dag í ARROW- rannsókninni (greining á niðurstöðum)

 

Tvisvar á dag

 

Einu sinni á dag

 

N (%)

 

N (%)

Vika 0 (eftir meðferð í ≥ 36 vikur)

 

HIV-1-RNA í plasma

250/331 (76)

 

237/335 (71)

<80 eintök/ml

 

 

 

Áhættumunur

-4,8% (95% CI -11,5% til +1,9%), p=0,16

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

 

 

 

Vika 48

HIV-1-RNA í plasma

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 eintök/ml

 

 

Áhættumunur

-1,6% (95% CI -8,4% til +5,2%), p=0,65

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

Vika 96

HIV-1-RNA í plasma

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 eintök/ml

 

 

Áhættumunur

-2,3% (95% CI -9,3% til +4,7%), p=0,52

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

Í rannsókn á lyfjahvörfum (PENTA 15), var skipt um meðferðaráætlun hjá fjórum börnum yngri en

12 mánaða, sem náðst hafði stjórn á veirufjölda hjá, úr notkun abacavír- og lamivúdínmixtúru tvisvar á dag yfir í notkun einu sinni á dag. Í viku 48 voru þrjú börn með veirufjölda sem ekki var hægt að greina og eitt var með 900 eintök/ml af HIV-RNA í plasma. Engar nýjar aukaverkanir komu fram hjá þessum börnum.

Sýnt var fram á að árangur hópsins sem fékk abacavír + lamivúdín einu sinni á dag var ekki síðri en árangur hópsins sem notaði lyfin tvisvar á dag, samkvæmt fyrirframskilgreindu -12% viðmiði fyrir ekki síðri árangur, við aðalendapunktinn <80 eintök/ml í viku 48 sem og í viku 96 (aukaendapunktur) og öllum öðrum greinimörkum sem prófuð voru (<200 eintök/ml, <400 eintök/ml, <1.000 eintök/ml), sem öll féllu vel innan þessa viðmiðs fyrir ekki síðri árangur. Í greiningu á misleitni í undirhópum, einu sinni á dag samanborið við tvisvar á dag, komu ekki fram nein marktæk áhrif kyns, aldurs eða veirufjölda við slembiröðun. Ályktanir studdu að verkun var ekki síðri, óháð greiningaraðferð.

Þegar slembiröðun var gerð yfir í skömmtun einu sinni á dag á móti tvisvar sinnum á dag (vika 0) var tíðni veirubælingar hærri hjá sjúklingum sem höfðu fengið töflur en hjá þeim sem höfðu fengið einhverja mixtúru á hvaða tíma sem var. Þessi munur sást hjá öllum mismunandi aldurshópunum sem rannsakaðir voru. Þessi mismunur á tíðni hömlunar milli taflna og mixtúru hélst út viku 96 með skömmtun einu sinni á dag.

Hlutfall einstaklinga í hópnum sem var slembiraðað í skömmtun einu sinni á dag á móti tvisvar sinnum á dag Abacavír+Lamivúdín í ARROW með HIV-1 RNA í plasma <80 eintök/ml: Greining undirhópa eftir lyfjaformi

 

Tvisvar á dag

Einu sinni á dag

 

HIV-1 RNA í plasma

HIV-1 RNA í plasma

 

<80 eintök/ml:

<80 eintök/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

Vika 0 (eftir 36 vikur á meðferð)

 

 

Skammtaáætlun með einhverri mixtúru

14/26 (54)

15/30 (50)

einhvern tíma

 

 

Skammtaáætlun byggð eingöngu á töflum

236/305 (77)

222/305 (73)

allan tímann

 

 

Vika 96

 

 

Skammtaáætlun með einhverri mixtúru

13/26 (50)

17/30 (57)

einhvern tíma

 

 

Skammtaáætlun byggð eingöngu á töflum

221/300 (74)

213/301 (71)

allan tímann

 

 

Greining á arfgerðaónæmi var gerð á sýnum með HIV-1 RNA í plasma >1.000 eintök/ml. Fleiri tilvik ónæmis voru greind meðal sjúklinga sem höfðu fengið lamivúdín mixtúru í samsetningu með öðrum retróveirulyfjum borið saman við hjá þeim sem fengið höfðu svipaða skammta af töflum. Þetta er í samræmi við lægri tíðni veirubælingar sem sást hjá þessum sjúklingum.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Lamivúdín frásogast vel frá meltingarvegi og aðgengi lamivúdíns sem tekið er inn er venjulega á bilinu 80-85%. Tíminn (tmax) þar til hámarkssermisþéttni (Cmax) næst eftir inntöku er að meðaltali

u.þ.b. 1 klst. Samkvæmt niðurstöðum rannsóknar hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum við ráðlagðan

150 mg skammt tvisvar á dag, er Cmax lamivúdíns í plasma við jafnvægi að meðaltali (CV) 1,2 µg/ml (24%) og Cmin 0,09 µg/ml (27%). Meðalgildi (CV) flatarmáls undir blóðþéttniferli (AUC) á

12 klukkustunda skammtatímabili er 4,7 klst.µg/ml (18%). Við ráðlagðan 300 mg skammt einu sinni á dag, eru Cmax og Cmin lamivúdíns í plasma við jafnvægi að meðaltali (CV) 2,0 µg/ml (26%) og 0,04µg/ml (34%), hvor fyrir sig og meðalgildi AUC á 24 klukkustunda skammtatímabili

8,9 klst.µg/ml (21%).

150 mg taflan er jafngild 300 mg töflunni, í réttu hlutfalli við styrk, hvað varðar AUC, Cmax og tmax. Gjöf Epivir taflna jafngildir Epivir mixtúru, lausn, hvað varðar AUCog Cmax hjá fullorðnum. Munur á frásogi hefur komið fram á milli fullorðinna og barna (sjá Sérstakir sjúklingahópar).

Ef lamivúdín er tekið samtímis mat verður seinkun á tmax og lækkun á Cmax (um 47%). Hins vegar hefur þetta ekki áhrif á frásogað magn af lamivúdín (á grundvelli AUC).

Ekki er gert ráð fyrir að gjöf muldra taflna með litlu magni af hálffastri fæðu eða vökva hafi áhrif á gæði lyfsins og því ekki talið að það valdi breytingum á klínískri verkun. Þessi ályktun er dregin af eðlisefnafræðilegum og lyfjahvarfafræðilegum upplýsingum og er gert ráð fyrir að sjúklingurinn mylji og færi 100% af töflunni yfir og neyti strax.

Ef zídóvúdín er gefið á sama tíma veldur það 13% aukningu á þéttni zídóvúdíns og 28% aukningu á hæstu þéttnigildum. Þetta er ekki talið hafa þýðingu hvað varðar öryggi sjúklinga og því er ekki þörf á aðlögun skammta.

Dreifing

Þegar lyfið er gefið í bláæð mælist dreifingarrúmmál að meðaltali 1,3 l/kg. Helmingunartími brotthvarfs mælist 5 til 7 klst. Almenn úthreinsun lamivúdíns er að meðaltali u.þ.b. 0,32 l/klst/kg, aðallega sem nýrnaúthreinsun (> 70%) í gegnum katjónaflutningskerfið.

Lamivúdín sýnir línuleg lyfjahvörf við venjulegar skammtastærðir og takmarkaða bindingu við helsta plasmapróteinið, albúmín (< 16%-36% við albúmín í sermi í in vitro rannsóknum).

Takmörkuð gögn sýna að lamivúdín smýgur inn í miðtaugakerfið og kemst í heila- og mænuvökvann (CSF). Hlutfallið á milli þéttni lamivúdíns í heila- og mænuvökvanum annars vegar og sermi hins vegar (CSF/sermi) 2-4 klst. eftir inntöku var að meðaltali 0,12. Ekki er vitað með vissu í hve miklum mæli þetta gerist eða hvert samband þess við klíníska virkni er.

Umbrot

Virki hlutinn, innanfrumu-lamivúdínþrífosfat, hefur lengdan helmingunartíma í frumunni (16 til 19 klst.) samanborið við helmingunartíma lamivúdíns í plasma (5 til 7 klst.). Hjá 60 heilbrigðum sjálfboðaliðum reyndist Epivir 300 mg einu sinni á dag jafngilt Epivir 150 mg tvisvar á dag, hvað varðar lyfjahvörf við stöðuga þéttni með tilliti til innanfrumu-þrífosfats AUC 24 og Cmax.

Lamivúdín er að stærstum hluta losað óbreytt með útskilnaði um nýru. Líkurnar á milliverkunum lamivúdíns við önnur lyf í tengslum við umbrot eru litlar vegna lítils umbrots í lifur (5-10%) og lítillar plasmapróteinbindingar.

Brotthvarf

Rannsóknir á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sýna að nýrnabilun hefur áhrif á brotthvarf lamivúdíns. Ráðlagðar skammtastærðir handa sjúklingum með kreatínínúthreinsun innan við 50 ml/mín. eru sýndar í kaflanum um skammtastærðir (sjá kafla 4.2).

Milliverkun við trímetóprím, hluta af trímetóprími/súlfametoxazóli, veldur 40% aukningu á þéttni lamivúdíns við venjulega skammta. Þetta krefst ekki skammtaaðlögunar nema sjúklingur hafi einnig

skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.5 og 4.2). Notkun á trímetóprími/súlfametoxazóli samtímis lamivúdíni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi þarf að meta vandlega.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn: Nýting (absolut bioavailability) lamivúdíns (u.þ.b. 58-66%) var minni hjá sjúklingum yngri en 12 ára. Hjá börnum reyndust AUCog Cmax fyrir lamivúdín í plasma hærri með töflum sem gefnar voru samhliða öðrum retróveirulyfjatöflum en mixtúrunni sem gefin var samhliða öðrum retróveirulyfjamixtúrum. Útsetning fyrir lamivúdíni í plasma, hjá börnum sem fengu lamivúdínmixtúru samkvæmt ráðlagðri skammtaáætlun, var innan sama bils og hjá fullorðnum. Börn sem fengu lamivúdíntöflur samkvæmt ráðlagðri meðferðaráætlun náðu hærri útsetningu fyrir lamivúdíni í plasma en börn sem fengu mixtúru, vegna þess að stærri skammtar í mg/kg eru gefnir af töflunum og aðgengi taflnanna er meira (sjá kafla 4.2). Lyfjahvarfarannsóknir hjá börnum, með bæði mixtúru og töflum, hafa sýnt að skömmtun einu sinni á dag gefur jafngilt AUC0-24 og notkun sama heildardagsskammts með skömmtun tvisvar á dag.

Takmarkaðar upplýsingar eru um lyfjahvörf hjá sjúklingum yngri en þriggja mánaða gömlum.

Hjá vikugömlum nýburum var lamivúdínúthreinsun eftir inntöku lægri en hjá eldri börnum og stafar það líklega af óþroskaðri nýrnastarfsemi og breytilegu frásogi. Þess vegna er viðeigandi skammtur fyrir nýbura 4 mg/kg/dag til þess að ná svipaðri þéttni og hjá fullorðnum. Mælingar á nýrnavirkni (glomerular filtration) gefa til kynna að til þess að ná svipaðri þéttni og hjá fullorðnum gæti viðeigandi skammtur handa börnum eldri en sex vikna verið 8 mg/kg/dag.

Upplýsingar um lyfjahvörf eru fengnar úr 3 rannsóknum á lyfjahvörfum (PENTA 13, PENTA 15 og ARROW-undirrannsókn á lyfjahvörfum) sem börn yngri en 12 ára tóku þátt í. Upplýsingarnar eru sýndar í töflunni hér á eftir:

Samantekt á AUC (0-24) ) (µg.klst./ml) fyrir lamivúdín í plasma við stöðuga þéttni og tölfræðilegur samanburður á inntöku einu sinni eða tvisvar á dag í öllum rannsóknum

 

 

Lamivúdín

Lamivúdín

Einu sinni

Rannsókn

Aldurshópur

8mg/kg einu sinni

4 mg/kg tvisvar á

samanborið við

 

 

á dag,

dag,

tvisvar á dag,

 

 

margfeldismeðaltal

margfeldismeðaltal

hlutfall

 

 

(95% Cl)

(95% Cl)

margfeldismeðaltals

 

 

 

 

minnstu fervika

 

 

 

 

(GLS Mean Ratio)

 

 

 

 

(90% Cl)

ARROW

3 til 12 ára

13,0

12,0

1,09

undirrannsókn

(N=35)

(11,4;14,9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

á lyfjahvörfum

 

 

 

 

Hluti 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 til 12 ára

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3 til

8.66

9,48

0,91

 

36 mánaða

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

 

(N=17)

 

 

 

Í rannsókninni PENTA 15 voru margfeldismeðaltöl AUC (0-24) fyrir lamivúdín í plasma (95% CI) hjá fjórum börnum yngri en 12 mánaða, sem skiptu úr notkun tvisvar á dag yfir í notkun einu sinni á dag, (sjá kafla 5.1) 10,31 (6,26; 17,0) µg.klst./ml við skömmtun einu sinni á dag og

9,24 (4,66; 18,3) µg.klst./ml við skömmtun tvisvar á dag.

Meðganga: Lyfjahvörf lamivúdíns eftir inntöku voru svipuð á síðari hluta meðgöngu og hjá konum sem ekki voru þungaðar.

5.3Forklínískar upplýsingar

Gjöf hárra skammta lamivúdíns í dýratilraunum fylgdu engar alvarlegar líffæraeitranir. Við hæstu skammtana sáust vísbendingar um áhrif á lifrar- og nýrnastarfsemi, ásamt einstaka tilfellum um léttingu lifrar. Áhrif af klínískri þýðingu sem tekið var eftir voru fækkun rauðra blóðkorna og hlutleysiskyrninga.

Lamivúdín olli ekki stökkbreytingum í bakteríuprófunum, en sýndi eins og margar núkleósíðahliðstæður virkni í frumuerfðafræðilegri rannsókn in vitro og í eitlaprófi á músum. Lamivúdín hafði ekki skaðleg erfðafræðileg áhrif í in vivo rannsóknum við skammta sem gáfu allt að 40-50 sinnum hærri plasmaþéttni en sem fæst við ráðlagða skammta. Þar sem ekki var hægt að staðfesta erfðafræðilega in vitro virkni lamivúdíns í in vivo tilraunum er ályktað að sjúklingum sem fá lamivúdínmeðferð stafi ekki hætta af skaðlegum erfðafræðilegum áhrifum.

Í rannsókn á eiturverkunum á erfðaefni gegnum fylgju, sem gerð var á öpum var zídóvúdín eitt sér borið saman við zídóvúdín og lamivúdín, í skömmtum sem jafngilda þeim sem gefnir eru mönnum. Rannsóknin sýndi að hjá fóstrum sem eru útsett fyrir samsettri meðferð með zídóvúdíni og lamivúdíni in utero, verður enn meiri DNA-upptaka á núkleósíðahliðstæðum í ýmis líffæri hjá fóstrunum og einnig að meiri stytting varð á litningsendum (telomere) en hjá apafóstrum sem eingöngu voru útsett fyrir zídóvúdíni. Ekki er ljóst hver klínísk þýðing þessara uppgötvana er.

Langvarandi rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum og músum leiddu ekki í ljós neina hættu á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá mönnum.

Rannsókn á frjósemi hjá rottum sýndi að lamivúdín hafði engin áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Epivir 150 mg filmuhúðaðar töflur

Töflukjarni:

Örkristallaður sellulósi (E460) Natríumsterkjuglýkólat Magnesíumsterat

Filmuhúð töflu:

Hýprómellósi(E464)

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól

Pólýsorbat 80

Epivir 300 mg filmuhúðaðar töflur

Töflukjarni:

Örkristallaður sellulósi (E460) Natríumsterkjuglýkólat Magnesíumsterat

Filmuhúð töflu:

Hýprómellósi(E464)

Títantvíoxíð (E171)

Svart járnoxíð (E172)

Makrógól, Pólýsorbat 80

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

Epivir 150 mg filmuhúðaðar töflur

HDPE-glas:

5 ár

PVC/ál-þynnupakkning:

2 ár

Epivir 300 mg filmuhúðaðar töflur

HDPE-glas:

3 ár

PVC/ál-þynnupakkning:

2 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Epivir 150 mg filmuhúðaðar töflur

HDPE-glös, með loki með barnaöryggi, eða PVC/ál-þynnupakkningar og inniheldur hver pakkning 60 filmuhúðaðar töflur.

Epivir 300 mg filmuhúðaðar töflur

HDPE-glös, með loki með barnaöryggi, eða PVC/ál-þynnupakkningar og inniheldur hver pakkning 30 filmuhúðaðar töflur.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Epivir 150 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/96/015/001 (Glas)

EU/1/96/015/004 (Þynnupakkning)

Epivir 300 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/96/015/003 (Glas)

EU/1/96/015/005 (Þynnupakkning)

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Epivir 150 mg filmuhúðaðar töflur

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 8. ágúst 1996

Njýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 28. júlí 2006

Epivir 300 mg filmuhúðaðar töflur

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. nóvember 2001

Njýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 28. júlí 2006

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Epivir mixtúra, lausn 10 mg/ml.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af mixtúru inniheldur 10 mg af lamivúdíni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Súkrósi 20% (3 g/15 ml)

Metýlparahýdroxýbensóat

Própýlparahýdroxýbensóat

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúra, lausn.

Tær, litlaus eða ljósgul lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Epivir er ætlað sem hluti af samsettri retróveirulyfjameðferð til meðhöndlunar á HIV-sýkingum hjá fullorðnum og börnum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal stjórnað af sérfræðingum í smitsjúkdómum, sem hafa reynslu af meðferð á HIV-sýktum einstaklingum.

Epivir má gefa með eða án matar.

Epivir er einnig fáanlegt í töfluformi handa sjúklingum sem eru a.m.k. 14 kg að þyngd (sjá kafla 4.4). Fyrir sjúklinga sem ekki geta gleypt töflur er einnig hægt að mylja töflurnar og bæta út í lítið magn af hálffastri fæðu eða vökva, sem neytt skal að fullu strax (sjá kafla 5.2).

Fullorðnir, unglingar og börn (sem eru a.m.k. 25 kg að þyngd):

Ráðlagður skammtur af Epivir er 300 mg á dag. Skammtinn má gefa annaðhvort sem 150 mg (15 ml) tvisvar á dag eða 300 mg (30 ml) einu sinni á dag (sjá kafla 4.4).

Börn (innan við 25 kg að þyngd):

Börn frá eins árs aldri: Ráðlagður skammtur er 4 mg/kg tvisvar á dag, eða 8 mg/kg einu sinni á dag, allt að hámarki 300 mg (30 ml) heildardagsskammti.

Börn á aldrinum þriggja mánaða til eins árs: Ráðlagður skammtur er 4 mg/kg tvisvar á dag. Ef meðferðaráætlun með gjöf tvisvar á dag hentar ekki má íhuga meðferðaráætlun með gjöf einu sinni á dag (8 mg/kg/dag). Hafa skal í huga að upplýsingar um meðferðaráætlun með gjöf einu sinni á dag eru mjög takmarkaðar fyrir þennan hóp (sjá kafla 4.4, 5.1 og 5.2).

Börn yngri en þriggja mánaða: Þær takmörkuðu upplýsingar sem fyrir liggja eru ekki nægjanlegar til þess að ráðleggja sérstaka skammta (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar sem eru að breyta úr notkun tvisvar á dag í notkun einu sinni á dag skulu taka ráðlagðan skammt til inntöku einu sinni á dag (eins og lýst er hér að framan) u.þ.b. 12 klst. eftir síðasta skammtinn til inntöku tvisvar á dag og halda svo áfram að taka ráðlagðan skammt til inntöku einu sinni á dag (eins og lýst er hér að framan) á u.þ.b. 24 klst. fresti. Þegar breytt er aftur í notkun tvisvar á dag skulu sjúklingar taka ráðlagðan skammt til inntöku tvisvar á dag u.þ.b. 24 klst. eftir síðasta skammtinn til inntöku einu sinni á dag.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir: Engar sértækar upplýsingar liggja fyrir, hins vegar er ráðlagt að gæta sérstakrar varúðar hjá þessum aldurshópi vegna aldurstengdra breytinga, svo sem skerðingar á nýrnastarfsemi og breytinga á blóðgildum.

Skert nýrnastarfsemi: Þéttni lamivúdíns eykst hjá sjúklingum með nokkuð til mikið skerta nýrnastarfsemi vegna minnkaðrar úthreinsunar. Því þarf að aðlaga skammtastærðir (sjá töflur).

Ráðlagðar skammtastærðir – Fullorðnir, unglingar og börn (að minnsta kosti 25 kg að þyngd):

 

Fyrsti skammtur

Viðhaldsskammtur

Kreatínínúthreinsun

 

 

(ml/mín.)

 

 

≥50

300 mg (30 ml)

300 mg (30 ml) einu sinni á dag

 

eða

 

 

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) tvisvar á dag

30 - < 50

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) einu sinni á dag

15 - < 30

150 mg (15 ml)

100 mg (10 ml) einu sinni á dag

5 - < 15

150 mg (15 ml)

50 mg (5 ml) einu sinni á dag

< 5

50 mg (5 ml)

25 mg (2,5 ml) einu sinni á dag

Engar upplýsingar liggja fyrir varðandi notkun á lamivúdíni hjá börnum með skerta nýrnastarfsemi. Á grundvelli þeirrar ályktunar að samhengið á milli kreatínínúthreinsunar og lamivúdínúthreinsunar sé það sama hjá börnum og fullorðnum er ráðlagt að skammtar handa börnum með skerta nýrnastarfsemi séu minnkaðir skv. kreatínínúthreinsun í sömu hlutföllum og hjá fullorðnum.

Ráðlagðar skammtastærðir – Börn að minnsta kosti þriggja mánaða og undir 25 kg að þyngd:

Kreatínínúthreinsun

Fyrsti skammtur

Viðhaldsskammtur

(ml/mín.)

 

 

≥50

8 mg/kg

8 mg/kg einu sinni á dag

 

eða

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg tvisvar á dag

30 - < 50

4 mg/kg

4 mg/kg einu sinni á dag

15 - < 30

4 mg/kg

2,6 mg/kg einu sinni á dag

5 - < 15

4 mg/kg

1,3 mg/kg einu sinni á dag

< 5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg einu sinni á dag

Skert lifrarstarfsemi: Gögn varðandi sjúklinga með nokkuð eða mikið skerta lifrarstarfsemi sýna að skert lifrarstarfsemi hefur ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf lamivúdíns. Með hliðsjón af þessum upplýsingum er ekki þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með nokkuð eða mikið skerta lifrarstarfsemi, nema skert nýrnastarfsemi sé einnig til staðar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi meðferð með retróveirulyfjum minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Ekki er mælt með notkun á Epivir einu sér.

Skert nýrnastarfsemi: Loka helmingunartími lamivúdíns í plasma er lengri hjá sjúklingum með nokkuð eða mikið skerta nýrnastarfsemi vegna minni úthreinsunar og því þarf að aðlaga skammta (sjá kafla 4.2).

Þríhliða núkleósíðameðferð: Greint hefur verið frá háu hlutfalli meðferðarbrests (virological failure) og framkomu ónæmis í upphafi meðferðar þegar lamivúdín var notað í samsettri meðferð, einu sinni á dag, með tenófóvírdísóproxílfúmarati og abacavíri eða með tenófóvírdísóproxílfúmarati og dídanósíni.

Tækifærissýkingar: Sjúklingar sem fá Epivir eða önnur retróveirulyf geta eftir sem áður fengið tækifærissýkingar og önnur vandamál sem fylgja HIV-sýkingu. Sjúklingar ættu þess vegna að vera undir nákvæmu klínísku eftirliti hjá sérfræðingum sem reynslu hafa af meðhöndlun á þessum HIV- tengdu sjúkdómum.

Brisbólga: Mjög sjaldgæf dæmi eru um brisbólgu. Hins vegar er ekki ljóst hvort þessi tilfelli stöfuðu af retróveirulyfjameðferðinni eða undirliggjandi HIV-sjúkdómi. Meðferð með Epivir ber að stöðva samstundis ef vart verður við klínísk brisbólgueinkenni eða óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna.

Starfstruflun í hvatberum eftir útsetningu í móðurkviði: Núkleós(t)íðhliðstæður kunna að hafa áhrif á starfsemi hvatbera af mismunandi stigum, sem koma greinilegast fram með stavúdíni, dídanósíni og zídóvúdíni. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV neikvæðum ungbörnum sem útsett hafa verið fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu; slíkt hefur að mestu tengst meðferð með zídóvúdíni. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þessar aukaverkanir voru oft skammvinnar. Mjög sjaldan hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Þessar niðurstöður skal íhuga varðandi hvert það barn, sem útsett er í móðurkviði fyrir núkleós(t)íðhliðstæðum, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum orsökum, einkum taugafræðilegar niðurstöður. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á núgildandi tilmæli hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur: Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um áhrif meðferðar en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um neina sérstaka meðferð. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome): Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu sjúkdómsástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett retróveirulyfjameðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis carinii. Meta skal öll einkenni um bólgu og hefja meðferð þegar þess þarf. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin.

Lifrarsjúkdómar: Ef lamivúdín er notað samhliða til meðferðar gegn HIV og HBV eru nánari upplýsingar, um notkun lamivúdíns til meðferðar gegn lifrarbólgu B, aðgengilegar í samantekt á eiginleikum Zeffix.

Sjúklingar sem hafa langvinna lifrarbólgu B eða C og eru á retróveirulyfjameðferð eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega lífshættulegar aukaverkanir á lifur. Í þeim tilvikum þar sem um samhliða meðferð gegn lifrarbólgu B eða C er að ræða, er vísað til samantektar á eiginleikum viðkomandi lyfja til frekari upplýsinga.

Ef meðferð með Epivir er hætt hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólguveiru B, er reglulegt eftirlit með niðurstöðum lifrarprófa og merkjum um eftirmyndun HBV ráðlagt, þar sem bráð versnun lifrarbólgu getur átt sér stað þegar lamivúdínmeðferð er hætt (sjá samantekt á eiginleikum Zeffix).

Hjá sjúklingum sem hafa skerta lifrarstarfsemi fyrir, þ.á m. langvinna virka lifrarbólgu, er aukin tíðni truflana á lifrarstarfsemi meðan á samsettri retróveirulyfjameðferð stendur og ætti að hafa hefðbundið eftirlit með lifrarstarfsemi þessara sjúklinga. Ef um versnun lifrarsjúkdóma er að ræða hjá þessum sjúklingum, skal íhuga að gera hlé á meðferðinni eða hætta meðferð (sjá kafla 4.8).

Hjálparefni: Benda þarf sjúklingum með sykursýki á að hver skammtur (150 mg = 15 ml) inniheldur 3 g af sykri.

Sjúklingar með sjaldgæft, arfgengt frúktósaóþol, glúkósa-galaktósavanfrásog eða súkrósa- ísómaltasaþurrð skulu ekki taka lyfið inn.

Epivir inniheldur metýlparahýdroxýbensóat og própýlparahýdroxýbensóat. Þau geta valdið ofnæmisviðbrögðum (e.t.v. síðkomnum).

Börn: Í rannsókn, sem gerð var hjá börnum (sjá kafla 5.1 ARROW-rannsókn) var greint frá lægri tíðni veirubælingar og aukinni tíðni veiruónæmis hjá börnum sem fengu Epivir mixtúru, lausn borið saman við þau sem fengu töflur. Nota skal Epivir töflur fyrir börn alltaf þegar mögulegt er.

Beindrep: Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta retróveirulyfjameðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Milliverkanir: Epivir skal ekki taka með neinum öðrum lyfjum sem innihalda lamivúdín eða lyfjum sem innihalda emtrícítabín (sjá kafla 4.5).

Ekki er mælt með að lamivúdín sé notað í samsettri meðferð með cladribíni (sjá kafla 4.5).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa aðeins verið gerðar hjá fullorðnum.

Líkurnar á milliverkunum í tengslum við umbrot eru litlar vegna takmarkaðs umbrots og próteinbindingar í plasma og næstum algjörrar nýrnaúthreinsunar.

Gjöf á 160 mg/800 mg af trímetóprími/súlfametoxazóli hafði í för með sér 40% aukningu á blóðþéttni lamivúdíns, vegna trímetóprím-þáttarins; súlfametoxazól-þátturinn hafði ekki áhrif. Hins vegar er ekki þörf á að aðlaga skammtastærðir lamivúdíns nema sjúklingur hafi skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2). Lamivúdín hefur engin áhrif á lyfjahvörf trímetópríms eða súlfametoxazóls. Ef samtímis notkun trímetópríms/súlfametoxazóls er ákveðin, þarf að fylgjast með sjúklingum. Forðast skal samtímis notkun á lamivúdíni og háum skömmtum af trímetóprími/súlfametoxazóli við meðferð á Pneumocystis carinii lungnabólgu (PCP) og bogfrymlasótt (toxoplasmosis).

Hafa ber í huga hugsanlegar milliverkanir við önnur lyf sem gefin eru samtímis, sérstaklega þegar brotthvarf á sér einkum stað með virkum útskilnaði um nýru með katjónaflutningskerfinu, t.d trímetóprím. Önnur lyf (t.d. ranitidín, címetidín) eru aðeins að hluta til losuð með þessu kerfi og reyndust ekki hafa milliverkanir við lamivúdín. Núkleósíðahliðstæðurnar (t.d. dídanósín) líkt og zídóvúdín, eru ekki losaðar með þessum kerfum og eru ekki líklegar til þess að hafa milliverkanir við lamivúdín.

Væg hækkun á Cmax (28%) fyrir zídóvúdín kom fram þegar lyfin voru gefin samtímis en hins vegar varð ekki marktæk breyting á heildarþéttninni (AUC). Zídóvúdín hefur engin áhrif á lyfjahvörf lamivúdíns (sjá kafla 5.2).

Vegna skyldleika skal ekki gefa Epivir samhliða öðrum cýtidínhliðstæðum, svo sem emtrícítabíni. Epivir skal heldur ekki taka með neinum öðrum lyfjum sem innihalda lamivúdín (sjá kafla 4.4).

In vitro hindrar lamivúdín innanfrumu-fosfórýleringu á cladribíni, sem bendir til hugsanlegrar hættu á minni virkni cladribíns við samhliða notkun við klínískar aðstæður. Sumar klínískar niðurstöður benda einnig til mögulegrar milliverkunar lamivúdíns og cladribíns. Vegna þessa er ekki mælt með samhliða notkun lamivúdíns og cladribíns (sjá kafla 4.4).

CYP 3A tekur ekki þátt í umbroti á lamivúdíni. Því eru litlar líkur á milliverkunum við lyf sem umbrotna fyrir tilstilli þessa kerfis (t.d. próteasa hemla).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Þegar tekin er ákvörðun um að nota retróveirulyf við meðferð HIV-sýkingar hjá barnshafandi konum og til að minnka hættu á beinu HIV-smiti til nýburans, skal hafa sem almenna reglu að taka tillit til bæði upplýsinga úr dýrarannsóknum og klínískrar reynslu af notkun hjá barnshafandi konum.

Dýrarannsóknir með lamivúdíni hafa sýnt fram á aukin dauðsföll fósturvísa snemma á meðgöngu hjá kanínum, en ekki hjá rottum (sjá kafla 5.3). Lamivúdín hefur reynst fara yfir fylgju hjá konum.

Í yfir 1.000 tilvikum þar sem um var að ræða útsetningu frá fyrsta þriðjungi meðgöngu og yfir 1.000 tilvikum þar sem um var að ræða útsetningu frá öðrum og þriðja þriðjungi meðgöngu hjá barnshafandi konum komu hvorki fram nein vansköpunarvaldandi áhrif né áhrif á fóstur/nýbura. Epivir má nota á meðgöngu ef klínísk þörf er á því. Samkvæmt þessum upplýsingum er hætta á vansköpun hjá mönnum ólíkleg.

Fyrir sjúklinga sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu og eru meðhöndlaðir með lamivúdíni og verða síðan barnshafandi, skal hafa í huga að lifrarbólgan getur hugsanlega komið upp aftur ef notkun lamivúdíns er hætt.

Truflun á starfsemi hvatbera: Sýnt hefur verið fram á in vitro og in vivo að núkleósíða- og núkleótíðahliðstæður valda, á misháu stigi, skemmdum á hvatberum. Greint hefur verið frá truflunum

á starfsemi hvatbera hjá ungbörnum sem útsett voru fyrir núkleósíðahliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu (sjá kafla 4.4).

Brjóstagjöf

Eftir inntöku var lamivúdín skilið út í brjóstamjólk í svipuðum styrkleikum og finnast í sermi. Samkvæmt yfir 200 pörum mæðra/barna sem fengu meðferð við HIV er þéttni lamivúdíns í sermi brjóstmylkinga mæðra sem fengu meðferð við HIV mjög lág (<4% af þéttni í sermi móður) og minnkar smám saman niður í ógreinanlega þéttni þegar brjóstmylkingarnir ná 24 vikna aldri. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi notkunar lamivúdíns hjá börnum sem eru yngri en 3 mánaða. Til þess að varna því að HIV-smit berist til barnsins ættu HIV-smitaðar konur ekki undir neinum kringumstæðum að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Dýrarannsóknir sýndu að lamivúdín hafði engin áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Greint hefur verið frá eftirfarandi aukaverkunum við meðferð á HIV-sjúkdómnum með Epivir.

Þær aukaverkanir sem hafa, a.m.k. hugsanlega, talist tengjast meðferðinni eru taldar upp hér að neðan raðað eftir líffærakerfum og tíðni. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1000) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Blóð og eitlar

Sjaldgæfar: Hlutleysiskyrningafæð og blóðleysi (bæði alvarleg í einstaka tilfellum), blóðflagnafæð Koma örsjaldan fyrir: Skortur á rauðum blóðkornum

Efnaskipti og næring

Koma örsjaldan fyrir: Mjólkursýrublóðsýring

Taugakerfi

Algengar: Höfuðverkur, svefnleysi

Koma örsjaldan fyrir: Útlægur taugakvilli (eða skyntruflanir í húð)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Algengar: Hósti, einkenni frá nefi

Meltingarfæri

Algengar: Ógleði, uppköst, kviðverkir eða krampi, niðurgangur

Mjög sjaldgæfar: Brisbólga, hækkuð amýlasagildi í sermi

Lifur og gall

Sjaldgæfar: Tímabundin hækkun lifrarensíma (AST, ALT)

Mjög sjaldgæfar: Lifrarbólga

Húð og undirhúð

Algengar: Útbrot, hárlos

Mjög sjaldgæfar: Ofsabjúgur.

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar: Liðverkir, vöðvasjúkdómar

Mjög sjaldgæfar: Rákvöðvalýsa

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar: Þreyta, slappleiki, hiti

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfja- meðferðar (combination antiretroviral therapy) getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar retróveirulyfjameðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Börn

1.206 HIV-sýkt börn á aldrinum 3 mánaða til 17 ára voru skráð til þátttöku í ARROW-rannsókninni (COL105677), þar af fengu 669 abacavír og lamivúdín, annaðhvort einu sinni eða tvisvar á dag (sjá kafla 5.1). Ekki komu fram aðrar aukaverkanir hjá börnum sem fengu lyfin annaðhvort einu sinni eða tvisvar á dag en hjá fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Gjöf mjög hárra skammta af lamivúdíni í rannsóknum á bráðaviðbrögðum dýra leiddu ekki í ljós eitranir í einstökum líffærum. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um afleiðingar inntöku of stórra skammta hjá mönnum. Engin dauðsföll áttu sér stað og sjúklingarnir náðu sér. Engin sérstök merki eða einkenni hafa greinst í kjölfar slíkrar ofskömmtunar.

Ef ofskömmtun á sér stað ber að fylgjast með sjúklingnum og beita venjulegri stuðningsmeðferð eftir þörfum. Þar sem unnt er að fjarlægja lamivúdín með himnuskilun, má beita samfelldri blóðskilun sem meðferð við ofskömmtun, þó svo að það hafi ekki verið prófað.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: núkleósíðahliðstæða, ATC-flokkur : J05AF05.

Verkunarháttur

Lamivúdín er núkleósíðahliðstæða með virkni gegn HIV og lifrarbólguveiru B. Það er umbrotið innan frumna í virka hlutann lamivúdín-5-þrífosfat. Verkunin felst aðallega í því að loka keðjunni við HIV- bakritun. Þrífosfatið hefur sértæka hamlandi virkni gegn afritun á HIV-1 og HIV-2 in vitro. Það er

einnig virkt gegn HIV-stofnum sem einangraðir hafa verið úr sjúklingum og eru ónæmir gegn zídóvúdíni. Engin mótverkandi áhrif in vitro komu í ljós á milli lamivúdíns og annarra retróveirulyfja (lyf sem voru prófuð: abacavír, dídanósín, nevírapín og zídóvúdín).

Ónæmi

Ónæmi HIV-1 gegn lamivúdíni felur í sér M184V-amínósýrubreytingu nálægt virka hluta bakrita veirunnar. Þetta afbrigði verður til bæði in vitro og hjá HIV-1-sýktum sjúklingum sem fengið hafa retróveirulyfjameðferð með lamivúdíni. M184V-stökkbrigði sýna verulega skert næmi fyrir lamivúdíni og minni getu til eftirmyndunar in vitro. In vitro rannsóknir gefa til kynna að zídóvúdín-ónæmir veirustofnar geti orðið zídóvúdín-næmir um leið og þeir verða ónæmir gegn lamivúdíni. Hins vegar er ekki ljóst hvaða klínísku þýðingu þessar niðurstöður hafa.

Niðurstöður in vitro virðast benda til þess að áframhaldandi notkun lamivúdíns í retróveirulyfjameðferð, þrátt fyrir myndun M184V, geti veitt örlitla retróveiruverkun (líklega með því að skerða hæfni veirunnar). Klínísk þýðing þessa hefur ekki verið staðfest. Þær klínísku niðurstöður sem liggja fyrir eru vissulega mjög takmarkaðar og útiloka að hægt sé að draga áreiðanlegar ályktanir á þessu sviði. Að minnsta kosti ætti alltaf frekar að hefja meðferð með virkum núkleósíða- bakritahemli en að halda áfram meðferð með lamivúdíni. Áframhaldandi meðferð með lamivúdíni, þrátt fyrir myndun M184V-stökkbreytingar, ætti því einungis að koma til greina í tilvikum þar sem enginn annar virkur núkleósíða-bakritahemill er til staðar.

Krossónæmi af völdum M184V-bakrita takmarkast við retróveirulyf í flokki núkleósíðahemla. Zídóvúdín og stavúdín halda retróveiruvirkni gegn HIV-1-stofnum sem ónæmir eru fyrir lamivúdíni. Abacavír heldur retróveiruvirkni sinni gegn lamivúdín-ónæmum HIV-1-stofnum sem einungis hafa M184V-stökkbreytingu. M184V-bakritastökkbrigðið sýnir innan við fjórfalda minnkun á næmi fyrir dídanósíni, en klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt. Næmnispróf in vitro hafa ekki verið stöðluð og útkomur geta verið breytilegar í samræmi við aðferðafræðilega þætti.

Lamivúdín sýnir lítil frumudrepandi áhrif á eitilfrumur í blóði, á stöðugar eitilfrumu- og einkjarna- gleypifrumulínur og á ýmsar beinmergs-forstigsfrumur in vitro.

Verkun og öryggi

Sýnt hefur verið fram á í klínískum rannsóknum að lamivúdín og zídóvúdín, notuð saman, dragi úr fjölda HIV-veira og auki fjölda CD4-frumna. Niðurstöður klínískra rannsókna benda til þess að lamivúdín, í samsettri meðferð með zídóvúdíni minnki marktækt hættuna á framgangi sjúkdómsins og dánartíðni.

Klínískar rannsóknir sýna að lamúvúdín og zídóvúdín notuð saman tefja fyrir myndun zídóvúdín- ónæmra stofna hjá einstaklingum sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður.

Lamivúdín hefur verið mikið notað sem liður í samsettum retróveirulyfjameðferðum með öðrum retróveirulyfjum í sama flokki (núkleósíða-bakritahemlum) eða öðrum flokki (próteasahemlum, bakritahemlum öðrum en núkleósíðum).

Gögn úr klínískum rannsóknum hjá börnum sem fengu lamivúdín með öðrum retróveirulyfjum (abacavír, nevírapín/efavírenz eða zídóvúdín) hafa sýnt að ónæmi sem sést hjá börnum er svipað og það sem sést hjá fullorðnum hvað varðar útskiptingar arfgerða sem greindar voru og hlutfallslega tíðni þeirra.

Börn sem fengu lamivúdín mixtúru, lausn samhliða með öðrum retróveirulyfjamixtúrum í klínískum rannsóknum þróuðu oftar veiruónæmi en börn sem fengu töflur (sjá lýsingu á klínískri reynslu hjá börnum (ARROW-rannsóknin) og kafla 5.2).

Samsettar retróveirulyfjameðferðir með lamivúdíni og fleiri lyfjum hafa reynst áhrifaríkar hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður og jafnframt hjá sjúklingum sem sýktir eru af veirum með M184V-stökkbreytingum.

Enn er verið að rannsaka sambandið á milli næmni HIV-veira fyrir lamivúdíni in vitro og klínískri svörun við meðferð.

Lamivúdín 100 mg einu sinni á dag hefur einnig reynst áhrifaríkt við meðferð á langvinnri sýkingu af völdum lifrarbólguveiru B hjá fullorðnum sjúklingum (frekari upplýsingar um klínískar rannsóknir er að finna í lyfjaskrártextum fyrir Zeffix). Hins vegar hefur einungis 300 mg dagsskammtur af lamivúdíni (í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum) komið að gagni gegn HIV-sýkingu.

Lamivúdín hefur ekki verið rannsakað sérstaklega hjá sjúklingum sem sýktir eru af bæði HIV og lifrarbólguveiru B.

Einn skammtur á dag (300 mg einu sinni á dag): Klínísk rannsókn hefur sýnt að meðferð með Epivir einu sinni á dag gefur ekki lakari árangur en meðferð með Epivir tvisvar á dag. Þessar niðurstöður fengust hjá hópi sjúklinga sem ekki höfðu fengið retróveirulyf áður. Þeir voru með HIV-sýkingu, en flestir án einkenna (CDC stig A).

Börn: Slembaður samanburður á meðferðaráætlun með skömmtun abacavírs og lamivúdíns annars vegar einu sinni á dag og hins vegar tvisvar á dag, var gerður í slembaðri, fjölsetra, samanburðarrannsókn hjá HIV-sýktum börnum. 1.206 börn á aldrinum 3 mánaða til 17 ára voru skráð til þátttöku í ARROW-rannsókninni (COL105677) og fengu ráðlagða skammta miðað við þyngd, sem meðferðaráætlanir Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar mæla með (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Eftir 36 vikur í meðferð sem innihélt abacavír og lamivúdín tvisvar á dag, var 669 börnum sem komu til greina slembiraðað til annaðhvort að halda áfram með skömmtun tvisvar á dag eða skipta yfir í notkun abacavírs og lamivúdíns einu sinni á dag í a.m.k.

96 vikur. Hafa skal í huga að engar upplýsingar um börn yngri en 1 árs fengust úr þessari rannsókn. Niðurstöður eru teknar saman í töflunni hér á eftir:

Veirusvörun samkvæmt HIV-1-RNA í plasma innan við 80 eintök/ml í viku 48 og viku 96 við slembiraðaða notkun abacavírs + lamivúdíns einu einni eða tvisvar á dag í ARROW- rannsókninni (greining á niðurstöðum)

 

Tvisvar á dag

 

Einu sinni á dag

 

N (%)

 

N (%)

Vika 0 (eftir meðferð í ≥ 36 vikur)

 

HIV-1-RNA í plasma

250/331 (76)

 

237/335 (71)

<80 eintök/ml

 

 

 

Áhættumunur

-4,8% (95% CI -11,5% til +1,9%), p=0,16

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

 

 

 

Vika 48

HIV-1-RNA í plasma

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 eintök/ml

 

 

Áhættumunur

-1,6% (95% CI -8,4% til +5,2%), p=0,65

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

 

 

 

Vika 96

 

HIV-1-RNA í plasma

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 eintök/ml

 

 

Áhættumunur

-2,3% (95% CI -9,3% til +4,7%), p=0,52

(einu sinni á dag-tvisvar á dag)

 

 

Í rannsókn á lyfjahvörfum (PENTA 15), var skipt um meðferðaráætlun hjá fjórum börnum yngri en

12 mánaða, sem náðst hafði stjórn á veirufjölda hjá, úr notkun abacavír- og lamivúdínmixtúru tvisvar á dag yfir í notkun einu sinni á dag. Í viku 48 voru þrjú börn með veirufjölda sem ekki var hægt að

greina og eitt var með 900 eintök/ml af HIV-RNA í plasma. Engar nýjar aukaverkanir komu fram hjá þessum börnum.

Sýnt var fram á að árangur hópsins sem fékk abacavír + lamivúdín einu sinni á dag var ekki síðri en árangur hópsins sem notaði lyfin tvisvar á dag, samkvæmt fyrirframskilgreindu -12% viðmiði fyrir ekki síðri árangur, við aðalendapunktinn <80 eintök/ml í viku 48 sem og í viku 96 (aukaendapunktur) og öllum öðrum greinimörkum sem prófuð voru (<200 eintök/ml, <400 eintök/ml, <1.000 eintök/ml), sem öll féllu vel innan þessa viðmiðs fyrir ekki síðri árangur. Í greiningu á misleitni í undirhópum, einu sinni á dag samanborið við tvisvar á dag, komu ekki fram nein marktæk áhrif kyns, aldurs eða veirufjölda við slembiröðun. Ályktanir studdu að verkun var ekki síðri, óháð greiningaraðferð.

Þegar slembiröðun var gerð yfir í skömmtun einu sinni á dag á móti tvisvar sinnum á dag (vika 0) var tíðni veirubælingar hærri hjá sjúklingum sem höfðu fengið töflur en hjá þeim sem höfðu fengið einhverja mixtúru á hvaða tíma sem var. Þessi munur sást hjá öllum mismunandi aldurshópunum sem rannsakaðir voru. Þessi mismunur á tíðni hömlunar milli taflna og mixtúru hélst út viku 96 með skömmtun einu sinni á dag.

Hlutfall einstaklinga í hópnum sem var slembiraðað í skömmtun einu sinni á dag á móti tvisvar sinnum á dag Abacavír+Lamivúdín í ARROW með HIV-1 RNA í plasma <80 eintök/ml: Greining undirhópa eftir lyfjaformi

 

Tvisvar á dag

Einu sinni á dag

 

HIV-1 RNA í plasma

HIV-1 RNA í plasma

 

<80 eintök/ml:

<80 eintök/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

Vika 0 (eftir 36 vikur á meðferð)

 

 

Skammtaáætlun með einhverri mixtúru

14/26 (54)

15/30 (50)

einhvern tíma

 

 

Skammtaáætlun byggð eingöngu á töflum

236/305 (77)

222/305 (73)

allan tímann

 

 

Vika 96

 

 

Skammtaáætlun með einhverri mixtúru

13/26 (50)

17/30 (57)

einhvern tíma

 

 

Skammtaáætlun byggð eingöngu á töflum

221/300 (74)

213/301 (71)

allan tímann

 

 

Greining á arfgerðaónæmi var gerð á sýnum með HIV-1 RNA í plasma >1.000 eintök/ml. Fleiri tilvik ónæmis voru greind meðal sjúklinga sem höfðu fengið lamivúdín mixtúru í samsetningu með öðrum retróveirulyfjum borið saman við hjá þeim sem fengið höfðu svipaða skammta af töflum. Þetta er í samræmi við lægri tíðni veiruhamlandi bælingar sem sást hjá þessum sjúklingum.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Lamivúdín frásogast vel frá meltingarvegi og aðgengi lamivúdíns sem tekið er inn er venjulega á bilinu 80-85%. Tíminn (tmax) þar til hámarkssermisþéttni (Cmax) næst eftir inntöku er að meðaltali u.þ.b. 1 klst. Samkvæmt niðurstöðum rannsóknar hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum við ráðlagðan

150 mg skammt tvisvar á dag, er Cmax lamivúdíns í plasma við jafnvægi að meðaltali (CV) 1,2 µg/ml (24%) og Cmin 0,09 µg/ml (27%). Meðalgildi (CV) flatarmáls undir blóðþéttniferli (AUC) á

12 klukkustunda skammtatímabili er 4,7 klst.µg/ml (18%). Við ráðlagðan 300 mg skammt einu sinni á dag, eru Cmax og Cmin lamivúdíns í plasma við jafnvægi að meðaltali (CV) 2,0 µg/ml (26%) og 0,04 µg/ml (34%), hvor fyrir sig og meðalgildi AUC á 24 klukkustunda skammtatímabili 8,9 klst.µg/ml (21%).

Ef lamivúdín er tekið samtímis mat verður seinkun á tmax og lækkun á Cmax (um 47%). Hins vegar hefur þetta ekki áhrif á frásogað magn af lamivúdín (á grundvelli AUC).

Ef zídóvúdín er gefið á sama tíma veldur það 13% aukningu á þéttni zídóvúdíns og 28% aukningu á hæstu þéttnigildum. Þetta er ekki talið hafa þýðingu hvað varðar öryggi sjúklinga og því er ekki þörf á aðlögun skammta.

Ekki er búist við að lyfjagjöf með muldum töflum í litlu magni af hálffastri fæðu eða vökva hafi áhrif á lyfjafræðileg gæði og er því ekki að búast við breytingum á klínískum áhrifum. Þessi niðurstaða byggist á lífeðlisefnafræðilegum og lyfjahvarfafræðilegum gögnum og er gert ráð fyrir að sjúklingurinn mylji og flytji 100% af töflunni og taki inn tafarlaust.

Dreifing

Þegar lyfið er gefið í bláæð mælist dreifingarrúmmál að meðaltali 1,3 l/kg. Helmingunartími brotthvarfs mælist 5 til 7 klst. Almenn úthreinsun lamivúdíns er að meðaltali u.þ.b. 0,32 l/klst/kg, aðallega sem nýrnaúthreinsun (> 70%) í gegnum katjónaflutningskerfið.

Lamivúdín sýnir línuleg lyfjahvörf við venjulegar skammtastærðir og takmarkaða bindingu við helsta plasmapróteinið, albúmín (< 16%-36% við albúmín í sermi í in vitro rannsóknum).

Takmörkuð gögn sýna að lamivúdín smýgur inn í miðtaugakerfið og kemst í heila- og mænuvökvann (CSF). Hlutfallið á milli þéttni lamivúdíns í heila- og mænuvökvanum annars vegar og sermi hins vegar (CSF/sermi) 2-4 klst. eftir inntöku var að meðaltali 0,12. Ekki er vitað með vissu í hve miklum mæli þetta gerist eða hvert samband þess við klíníska virkni er.

Umbrot

Virki hlutinn, innanfrumu-lamivúdínþrífosfat, hefur lengdan helmingunartíma í frumunni (16 til 19 klst.) samanborið við helmingunartíma lamivúdíns í plasma (5 til 7 klst.). Hjá 60 heilbrigðum sjálfboðaliðum reyndist Epivir 300 mg einu sinni á dag jafngilt Epivir 150 mg tvisvar á dag, hvað varðar lyfjahvörf við stöðuga þéttni með tilliti til innanfrumu-þrífosfats AUC 24 og Cmax.

Lamivúdín er að stærstum hluta losað óbreytt með útskilnaði um nýru. Líkurnar á milliverkunum lamivúdíns við önnur lyf í tengslum við umbrot eru litlar vegna lítils umbrots í lifur (5-10%) og lítillar plasmapróteinbindingar.

Brotthvarf

Rannsóknir á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sýna að nýrnabilun hefur áhrif á brotthvarf lamivúdíns. Ráðlagðar skammtastærðir handa sjúklingum með kreatínínúthreinsun innan við 50 ml/mín. eru sýndar í kaflanum um skammtastærðir (sjá kafla 4.2).

Milliverkun við trímetóprím, hluta af trímetóprími/súlfametoxazóli, veldur 40% aukningu á þéttni lamivúdíns við venjulega skammta. Þetta krefst ekki skammtaaðlögunar nema sjúklingur hafi einnig skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.5 og 4.2). Notkun á trímetóprími/súlfametoxazóli samtímis lamivúdíni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi þarf að meta vandlega.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn: Nýting (absolut bioavailability) lamivúdíns (u.þ.b. 58-66%) var minni hjá sjúklingum yngri en 12 ára. Hjá börnum reyndust AUCog Cmax fyrir lamivúdín í plasma hærri með töflum sem gefnar voru samhliða öðrum retróveirulyfjatöflum en mixtúrunni sem gefin var samhliða öðrum retróveirulyfjamixtúrum. Útsetning fyrir lamivúdíni í plasma, hjá börnum sem fengu lamivúdínmixtúru samkvæmt ráðlagðri skammtaáætlun, var innan sama bils og hjá fullorðnum. Börn sem fengu lamivúdíntöflur samkvæmt ráðlagðri meðferðaráætlun náðu hærri útsetningu fyrir lamivúdíni í plasma en börn sem fengu mixtúru, vegna þess að stærri skammtar í mg/kg eru gefnir af

töflunum og aðgengi taflnanna er meira (sjá kafla 4.2). Lyfjahvarfarannsóknir hjá börnum, með bæði mixtúru og töflum, hafa sýnt að skömmtun einu sinni á dag gefur jafngilt AUC0-24 og notkun sama heildardagsskammts með skömmtun tvisvar á dag.

Takmarkaðar upplýsingar eru um lyfjahvörf hjá sjúklingum yngri en þriggja mánaða gömlum.

Hjá vikugömlum nýburum var lamivúdínúthreinsun eftir inntöku lægri en hjá eldri börnum og stafar það líklega af óþroskaðri nýrnastarfsemi og breytilegu frásogi. Þess vegna er viðeigandi skammtur fyrir nýbura 4 mg/kg/dag til þess að ná svipaðri þéttni og hjá fullorðnum. Mælingar á nýrnavirkni (glomerular filtration) gefa til kynna að til þess að ná svipaðri þéttni og hjá fullorðnum gæti viðeigandi skammtur handa börnum eldri en sex vikna verið 8 mg/kg/dag.

Upplýsingar um lyfjahvörf eru fengnar úr 3 rannsóknum á lyfjahvörfum (PENTA 13, PENTA 15 og ARROW-undirrannsókn á lyfjahvörfum) sem börn yngri en 12 ára tóku þátt í. Upplýsingarnar eru sýndar í töflunni hér á eftir:

Samantekt á AUC (0-24) ) (µg.klst./ml) fyrir lamivúdín í plasma við stöðuga þéttni og tölfræðilegur samanburður á inntöku einu sinni eða tvisvar á dag í öllum rannsóknum

 

 

Lamivúdín

Lamivúdín

Einu sinni

Rannsókn

Aldurshópur

8mg/kg einu sinni

4 mg/kg tvisvar á

samanborið við

 

 

á dag,

dag,

tvisvar á dag,

 

 

margfeldismeðaltal

margfeldismeðaltal

hlutfall

 

 

(95% Cl)

(95% Cl)

margfeldismeðaltals

 

 

 

 

minnstu fervika

 

 

 

 

(GLS Mean Ratio)

 

 

 

 

(90% Cl)

ARROW

3 til 12 ára

13,0

12,0

1,09

undirrannsókn

(N=35)

(11,4;14,9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

á lyfjahvörfum

 

 

 

 

Hluti 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 til 12 ára

9,80

8,88

1,12

 

(N=19)

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3 til

8.66

9,48

0,91

 

36 mánaða

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

 

(N=17)

 

 

 

Í rannsókninni PENTA 15 voru margfeldismeðaltöl AUC (0-24) fyrir lamivúdín í plasma (95% CI) hjá fjórum börnum yngri en 12 mánaða, sem skiptu úr notkun tvisvar á dag yfir í notkun einu sinni á dag, (sjá kafla 5.1) 10,31 (6,26; 17,0) µg.klst./ml við skömmtun einu sinni á dag og

9,24 (4,66; 18,3) µg.klst./ml við skömmtun tvisvar á dag.

Meðganga: Lyfjahvörf lamivúdíns eftir inntöku voru svipuð á síðari hluta meðgöngu og hjá konum sem ekki voru þungaðar.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Gjöf hárra skammta lamivúdíns í dýratilraunum fylgdu engar alvarlegar líffæraeitranir. Við hæstu skammtana sáust vísbendingar um áhrif á lifrar- og nýrnastarfsemi, ásamt einstaka tilfellum um léttingu lifrar. Áhrif af klínískri þýðingu sem tekið var eftir voru fækkun rauðra blóðkorna og hlutleysiskyrninga.

Lamivúdín olli ekki stökkbreytingum í bakteríuprófunum, en sýndi eins og margar núkleósíðahliðstæður virkni í frumuerfðafræðilegri rannsókn in vitro og í eitlaprófi á músum. Lamivúdín hafði ekki skaðleg erfðafræðileg áhrif í in vivo rannsóknum við skammta sem gáfu allt að 40-50 sinnum hærri plasmaþéttni en sem fæst við ráðlagða skammta. Þar sem ekki var hægt að

staðfesta erfðafræðilega in vitro virkni lamivúdíns í in vivo tilraunum er ályktað að sjúklingum sem fá lamivúdínmeðferð stafi ekki hætta af skaðlegum erfðafræðilegum áhrifum.

Í rannsókn á eiturverkunum á erfðaefni gegnum fylgju, sem gerð var á öpum var zídóvúdín eitt sér borið saman við zídóvúdín og lamivúdín, í skömmtum sem jafngilda þeim sem gefnir eru mönnum. Rannsóknin sýndi að hjá fóstrum sem eru útsett fyrir samsettri meðferð með zídóvúdíni og lamivúdíni in utero, verður enn meiri DNA-upptaka á núkleósíðahliðstæðum í ýmis líffæri hjá fóstrunum og einnig að meiri stytting varð á litningsendum (telomere) en hjá apafóstrum sem eingöngu voru útsett fyrir zídóvúdíni. Ekki er ljóst hver klínísk þýðing þessara uppgötvana er.

Langvarandi rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum og músum leiddu ekki í ljós neina hættu á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá mönnum.

Rannsókn á frjósemi hjá rottum sýndi að lamivúdín hafði engin áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Sykur 20% (3 g/15 ml)

Metýlparahýdroxýbensóat

Própýlparahýdroxýbensóat

Vatnsfrí sítrónusýra

Própýlenglýkól

Natríumsítrat

Tilbúið jarðaberjabragðefni

Tilbúið bananabragðefni

Hreinsað vatn

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Fargið afgangslausn mánuði eftir að flaskan var fyrst opnuð.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Pappaöskjur sem innihalda 240 ml af mixtúru í hvítum pólýetýlen (HDPE)-flöskum með barnaöryggisloki. Pakkningin inniheldur einnig pólýetýlenmillistykki og 10 ml skammtasprautu, sem samanstendur af pólýprópýlenhólki (með ml-kvarða) og pólýetýlenstimpli.

Skammtasprautan fylgir til að mæla nákvæmlega ávísaðan skammt af mixtúrunni. Notkunarleiðbeiningar fylgja með pakkningunni.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/96/015/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 8. ágúst 1996

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 28. júlí 2006

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf