Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erbitux (cetuximab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC06

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsErbitux
ATC-kóðiL01XC06
Efnicetuximab
FramleiðandiMerck KGaA

1.HEITI LYFS

Erbitux 5 mg/ml innrennslislyf, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml af innrennslislyfi, lausn, inniheldur 5 mg cetuximab.

Hvert 20 ml hettuglas inniheldur 100 mg af cetuximabi.

Hvert 100 ml hettuglas inniheldur 500 mg af cetuximabi.

Cetuximab er einstofna IgG1 blendingsmótefni (chimeric antibody) sem framleitt er í spendýrafrumulínu (Sp2/0) með raðbrigða DNA tækni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslislyf, lausn.

Litlaus lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Erbitux er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með ristil- eða endaþarmskrabbamein með meinvörpum sem tjá vaxtarþáttarviðtaka húðþekju [epidermal growth factor receptor](EGFR) ásamt RAS af villigerð

samhliða krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur irinotecan,

sem fyrstu meðferð samhliða FOLFOX,

sem stakt lyf þegar meðferð með oxaliplatini og irinotecani hefur brugðist og fyrir sjúklinga

sem þola ekki irinotecan.

Sjá nánar í kafla 5.1.

Erbitux er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi

samhliða geislameðferð við langt gengnum staðbundnum sjúkdómi,

samhliða krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu, við endurteknum sjúkdómi og/eða sjúkdómi með meinvörpum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Gefa verður Erbitux undir yfirumsjón læknis sem hefur reynslu af notkun æxlishemjandi lyfja. Nauðsynlegt er að hafa náið eftirlit með sjúklingnum meðan á innrennsli stendur og í að minnsta kosti 1 klst. eftir að innrennsli lýkur. Tryggja verður að endurlífgunarbúnaður sé tiltækur.

Skammtar

Fyrir gjöf fyrsta innrennslis verða sjúklingar að fá andhistamín og barkstera sem lyfjaforgjöf minnst 1 klst. fyrir lyfjagjöf með cetuximabi. Mælt er slíkri lyfjaforgjöf fyrir öll síðari innrennsli.

Við öllum ábendingum er Erbitux gefið einu sinni í viku. Upphafsskammturinn er 400 mg cetuximab fyrir hvern m² líkamsyfirborðs. Allir vikulegir skammtar eru síðan 250 mg cetuximab fyrir hvern m².

Ristil- eða endaþarmskrabbamein

Hjá sjúklingum með ristil- eða endaþarmskrabbmein með meinvörpum er cetuximab notað með krabbameinslyfjameðferð eða sem stakt lyf (sjá kafla 5.1). Staðfesta skal að um RAS af villigerð (KRAS og NRAS) sé að ræða áður en meðferð með Erbitux er hafin. Ákvörðun á stökkbreytingarstöðu á að fara fram á rannsóknarstofu þar sem reynsla af slíku er fyrir hendi og skal gerð með gilduðum rannsóknaraðferðum fyrir KRAS og NRAS (táknraðir 2, 3 og 4) stökkbreytingum (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Upplýsingar um skömmtun eða ráðlagða skammtaaðlögun krabbameinslyfja sem eru notuð samhliða er að finna í samantekt á eiginleikum þeirra lyfja. Ekki má gefa þau fyrr en 1 klst. eftir að innrennsli cetuximabs er lokið.

Mælt er með að meðferð með cetuximabi sé haldið áfram þar til undirliggjandi sjúkdómur fer versnandi.

Flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi

Hjá sjúklingum með langt gengið flöguþekjukrabbamein staðbundið á höfði og hálsi er cetuximab notað samhliða geislameðferð. Mælt er með að hefja meðferð með cetuximabi einni viku á undan geislameðferð og halda meðferð með cetuximabi áfram þar til geislameðferðartímanum lýkur.

Hjá sjúklingum með endurtekið flöguþekjukrabbamein og/eða flöguþekjukrabbamein með meinvörpum á höfði og hálsi er cetuximab gefið samhliða krabbameinslyfjameðferðum sem innihalda platínu og síðan er cetuximab gefið sem viðhaldsmeðferð þar til sjúkdómurinn fer versnandi (sjá kafla 5.1). Ekki má gefa krabbameinslyfjameðferð fyrr en 1 klst. eftir að innrennsli cetuximabs er lokið.

Sérstakir sjúklingahópar

Einungis sjúklingar með fullnægjandi nýrna- og lifrarstarfsemi hafa verið rannsakaðir til þessa (sjá kafla 4.4).

Cetuximab hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með blóðmyndarraskanir (sjá kafla 4.4).

Engrar skammtaaðlögunar er þörf fyrir aldraða sjúklinga, en reynslan er takmörkuð hjá sjúklingum 75 ára og eldri.

Börn

Notkun cetuximab á ekki við hjá börnum við samþykktum ábendingunum.

Lyfjagjöf

Erbitux 5 mg/ml er gefið í bláæð með innrennslisdælu, dreypi eða sprautudælu (varðandi leiðbeiningar um meðhöndlun, sjá kafla 6.6).

Upphafsskammtinn skal gefa hægt og innrennslishraðinn má ekki vera meiri en 5 mg/mín. (sjá kafla 4.4). Ráðlagður innrennslistími er 120 mínútur. Þegar gefnir eru síðari vikulegir skammtar er ráðlagður innrennslistími 60 mínútur. Innrennslishraði má ekki fara yfir 10 mg/mín.

4.3Frábendingar

Ekki má nota Erbitux handa sjúklingum með þekkt alvarlegt (3. eða 4. stigs) ofnæmi fyrir cetuximabi.

Ekki skal nota Erbitux samhliða krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur oxalíplatín handa sjúklingum með ristil- eða endaþarmskrabbamein með meinvörpum (mCRC, metastatic colorectal cancer) ásamt RAS stökkbreytingu eða með óþekkta mCRC RAS stöðu (sjá einnig kafla 4.4).

Áður en samsett meðferð hefst verður að íhuga frábendingar fyrir notkun krabbameinslyfja sem eru notuð samhliða eða fyrir geislameðferð.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Innrennslistengd viðbrögð, þar með talin bráðaofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá alvarlegum innrennslistengdum viðbrögðum, þar með talin bráðaofnæmisviðbrögð, sem eru algeng og hafa stundum leitt til dauða. Ef fram koma alvarleg innrennslistengd viðbrögð verður tafarlaust og til frambúðar að hætta meðferð með cetuximabi og nauðsynlegt getur verið að grípa til bráðameðferðar. Sum þessara viðbragða geta verið bráðaofnæmis eða bráðaofnæmislík viðbrögð eða táknað losunarheilkenni frumuboða (CRS, cytokine release syndrome). Einkenni kunna að koma fram við fyrsta innrennsli og í allt að nokkrar klst. á eftir eða í tengslum við síðari innrennsli. Mælt er með því að sjúklingar séu varaðir við möguleikanum á slíkum síðbúnum viðbrögðum og þeim gefin fyrirmæli um að hafa samband við lækni ef vart verður við innrennlistengd viðbrögð eða merki um þau. Einkenni geta m.a. verið berkjukrampi, ofsakláði, hækkun eða lækkun blóðþrýstings, öngvit eða lost. Mjög sjaldgæf tilvik hjartakveisu, hjartadreps og hjartastopps hafa komið fyrir.

Bráðaofnæmisviðbrögð kunna að koma fram allt frá nokkrum mínútum eftir fyrsta innrennsli t.d. vegna tilbúinna IgE mótefna sem sýna víxlsvörun gagnvart cetuximabi. Þessi viðbrögð eru oft sett í samhengi við berkjukrampa og ofsakláða. Slíkt getur komið fram þrátt fyrir notkun forlyfja. Hættan á bráðaofnæmisviðbrögðum er mun meiri hjá sjúklingum með sögu um ofnæmi fyrir rauðu

kjöti eða blóðmítlabiti eða með jákvæðar prófaniðurstöður hvað varðar IgE mótefni gegn cetuximabi (α-1-3-galaktósa). Þessum sjúklingum skal aðeins gefa cetuximab eftir vandlegt mat á ávinningi/áhættu, einnig varðandi aðra meðferðarmöguleika, og aðeins undir nánu eftirliti vel þjálfaðs starfsfólks og með endurlífgunarbúnað til reiðu.

Fyrsta skammtinn skal gefa hægt með hraða sem má ekki vera meiri en 5 mg/mín. og fylgjast skal vel með öllum lífsmerkjum í minnst tvær klukkustundir. Ef vart verður við innrennslistengd viðbrögð á fyrstu 15 mínútum fyrsta innrennslis skal stöðva innrennslið. Framkvæma skal vandlegt mat á árangri/áhættu sem felur í sér athugun á því hvort sjúklingur kunni að hafa myndað IgE mótefni áður en næsta innrennsli er gefið.

Ef innrennslistengd viðbrögð koma fram síðar meðan á innrennslinu stendur eða við síðara innrennsli, fer frekari umönnun eftir alvarleika þeirra:

a)Stig 1: halda skal hægu innrennsli áfram undir nánu eftirliti

b)Stig 2: halda skal hægu innrennsli áfram og veita tafarlaust meðferð við einkennum

c)Stig 3 og 4: stöðva skal innrennsli tafarlaust, meðhöndla einkenni vandlega og taka fyrir

frekari notkun cetuximabs

Losunarheilkenni frumuboða (CRS) kemur yfirleitt fram innan einnar klukkustundar eftir innrennsli og er sjaldnar sett í samhengi við berkjukrampa og ofsakláða. Losunarheilkenni frumuboða er yfirleitt alvarlegast í tengslum við fyrsta innrennslið.

Væg eða í meðallagi alvarleg innrennslistengd viðbrögð eru mjög algeng með einkennum á borð við sótthita, kuldahroll, sundl eða mæði sem koma fram í kjölfar innrennslis cetuximabs, einkum fyrsta innrennslisins. Fái sjúklingurinn væg eða í meðallagi alvarleg innrennslistengd viðbrögð, má minnka innrennslishraðann. Ráðlagt er að halda sig við þennan minni innrennslishraða við öll síðari innrennsli.

Hafa þarf náið eftirlit með sjúklingum, einkum við fyrstu lyfjagjöf. Mælt er með sérstakri varúð þegar um er að ræða sjúklinga sem ekki eru í góðu líkamsástandi og eru með hjarta- og lungnasjúkdóm.

Öndunarfærakvillar

Greint hefur verið frá tilvikum um millivefslungnasjúkdóm og eru flestir sjúklingar frá Japan. Ef sjúklingur greinist með millivefslungnasjúkdóm skal hætta meðferð með cetuximabi og hefja viðeigandi meðferð.

Húðviðbrögð

Helstu aukaverkanir af völdum cetuximabs eru húðviðbrögð sem geta orðið alvarleg, einkum samhliða krabbameinslyfjameðferð. Hætta á sýkingum í kjölfarið (einkum af völdum baktería) er aukin og tilkynnt hefur verið um skinnflagningsheilkenni af völdum klasakokka, sinafellsbólgu með drepi og blóðsýkingar sem geta í stöku tilvikum reynst banvænar (sjá kafla 4.8).

Húðviðbrögð eru mjög algeng og hugsanlega þarf að gera hlé á meðferð eða hætta henni. Í samræmi við leiðbeiningar um klínískar starfsvenjur skal íhuga að gefa tetrasýklín til inntöku (6-8 vikur) og 1% hýdrókortisón krem til áburðar, ásamt rakagjöf, sem forvörn. Notast hefur verið við miðlungssterka eða sterka barkstera til áburðar eða tetrasýklín til inntöku til þess að meðhöndla húðviðbrögð.

Ef sjúklingur fær illþolanleg eða alvarleg húðviðbrögð (≥ 3. stigs; Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verður að rjúfa meðferð með cetuximabi. Einungis má hefja meðferðina að nýju ef viðbrögðin hafa hjaðnað niður í 2. stig.

Ef hin alvarlegu húðviðbrögð voru að koma fram í fyrsta sinn má hefja meðferð að nýju án þess að breyta skammtinum.

Þegar alvarleg húðviðbrögð koma fram í annað eða þriðja sinn verður aftur að rjúfa meðferð með cetuximabi. Einungis má hefja meðferð að nýju með minni skammti (200 mg/m² eftir annað skipti slíkra viðbragða og 150 mg/m² eftir þriðja skiptið), ef viðbrögðin hafa hjaðnað í 2. stig.

Ef alvarleg húðviðbrögð koma fram í fjórða sinn, eða hjaðna ekki niður í 2. stig þegar meðferð er rofin, er nauðsynlegt að hætta til frambúðar meðferð með cetuximabi.

Raskanir á saltajafnvægi

Stiglækkandi sermisþéttni magnesíums kemur oft fyrir og getur leitt til alvarlegrar blóðmagnesíumlækkunar. Blóðmagnesíumlækkun gengur til baka þegar notkun cetuximabs er hætt. Auk þess getur blóðkalíumlækkun komið fram sem afleiðing niðurgangs. Blóðkalsíumlækkun getur einnig komið fram; einkum getur tíðni alvarlegrar blóðkalsíumlækkunar aukist samhliða krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu.

Mælt er með mælingu á sermisþéttni salta áður en meðferð með cetuximabi hefst og reglulega meðan á henni stendur. Mælt er með saltauppbót eftir því sem við á.

Daufkyrningafæð og tengdir fylgikvillar af völdum sýkinga

Sjúklingar sem fá cetuximab samhliða krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu eru í aukinni hættu á alvarlegri daufkyrningafæð sem getur leitt til frekari fylgikvilla af völdum sýkinga eins og daufkyrningafæðar ásamt hita, lungnabólgu eða blóðsýkingar. Náið eftirlit með slíkum sjúklingum er ráðlagt, einkum hjá þeim sem fá húðsár, slímhúðarbólgu eða niðurgang sem getur ýtt undir sýkingahættu (sjá kafla 4.8).

Hjarta og æðar

Aukin tíðni alvarlegra og stundum banvænna aukaverkana á hjarta- og æðakerfi hefur komið fram í tengslum við meðferð við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð, flöguþekjukrabbameini á höfði og hálsi og ristil- eða endaþarmskrabbameini. Í sumum rannsóknum komu fram tengsl við aldur ≥ 65 ára eða líkamsástand. Þegar cetuximab er ávísað, þarf að taka tillit til ástands hjarta- og æðakerfis og líkamsástands sjúklingsins og hvort um er að ræða samtímis lyfjagjöf með efnasamböndum sem hafa eiturhrif á hjarta eins og flúorópyrímídínum.

Augu

Sjúklingum með bráð eða versnandi merki og einkenni sem gefa til kynna glærubólgu: ef vart verður við bólgu í auga, táraseytingu, ljósnæmi, þokusýn, augnverk og/eða roða í auga skal vísað tafarlaust til augnlæknis.

Við staðfesta greiningu á glærubólgu ásamt sáramyndun skal gera hlé á meðferð með cetuximab eða stöðva hana. Ef glærubólga greinist skal íhuga vandlega ávinning og áhættu þess að halda meðferð áfram.

Cetuximab skal nota með varúð hjá sjúklingum með sögu um glærubólgu, glærubólgu ásamt sáramyndun eða alvarlegan augnþurrk. Notkun augnlinsa er einnig áhættuþáttur hvað varðar glærubólgu og sáramyndun.

Sjúklingar með ristil- eða endaþarmskrabbamein með stökkbreytt RAS

Ekki má nota cetuximab til meðferðar sjúklinga með ristil- eða endaþarmskrabbamein með RAS stökkbreytt æxli eða þegar stökkbreytingarstaða RAS er óþekkt. Niðurstöður klínískra rannsókna sýna neikvætt jafnvægi ávinnings og áhættu fyrir æxli með stökkbreytt RAS. Nánar tiltekið, hjá þessum sjúklingum hafa komið fram neikvæð áhrif á lifun án versnunar sjúkdóms (progression-free survival, PFS) og heildarlifun (overall survival, OS) þegar meðferð var bætt við FOLFOX4 (sjá kafla 5.1).

Svipaðar niðurstöður komu einnig fram þegar cetuximab var bætt við XELOX meðferð ásamt bevacizumab (CAIRO2). Hins vegar sýndi rannsóknin ekki heldur fram á nein jákvæð áhrif á lifun án versnunar sjúkdóms eða heildarlifun, hjá sjúklingum með æxli af KRAS villigerð.

Sérstakir sjúklingahópar

Einungis sjúklingar með fullnægjandi nýrna- og lifrarstarfsemi hafa verið rannsakaðir til þessa

(kreatínín í sermi ≤ 1,5 föld, transamínasar ≤ 5 föld og bílírúbín ≤ 1,5 föld efri eðlileg gildi).

Cetuximab hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með eitt eða fleiri eftirfarandi rannsóknagilda:

blóðrauði < 9 g/dl

hvít blóðkorn < 3.000/mm³

hlutleysiskyrningafjöldi < 1.500/mm³

blóðflögur < 100.000/mm³

Takmörkuð reynsla er af notkun cetuximabs samhliða geislameðferð við ristil- eða endaþarmskrabbameini.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun cetuximab hjá börnum yngri en 18 ára. Engar nýjar sérstakar upplýsingar um öryggi hjá börnum komu fram í fasa I rannsókn.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu getur tíðni alvarlegrar hvítfrumnafæðar eða alvarlegrar daufkyrningafæðar aukist og slíkt getur leitt til hærri tíðni fylgikvilla af völdum sýkinga eins og daufkyrningafæðar ásamt hita, lungnabólgu eða blóðsýkingar, miðað við krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu eingöngu (sjá kafla 4.4).

Við samhliða notkun með flúorópyrímídínum jókst tíðni hjartablóðþurrðar, þar með talið hjartadreps og hjartabilunar, auk tíðni handa- og fótaheilkennis (palmar-plantar erythrodysaesthesia) samanborið við flúorópyrímídín.

Samhliða notkun kapesítabíns og oxalíplatíns (XELOX) getur aukið tíðni alvarlegs niðurgangs.

Formleg milliverkanarannsókn leiddi í ljós að lyfjahvörf cetuximabs breyttust ekki við samhliða gjöf staks skammts irinotecans (350 mg/m² líkamsyfirborðs). Á sama hátt breyttust lyfjahvörf irinotecans ekki þegar cetuximab var gefið samhliða.

Engar aðrar formlegar rannsóknir á milliverkunum cetuximabs hafa verið gerðar hjá mönnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

EGFR á þátt í fósturþroska. Takmarkaðar athuganir á dýrum gefa til kynna að cetuximab berist um fylgju og önnur IgG1 mótefni hafa reynst komast yfir fylgju. Gögn úr dýrarannsóknum gáfu ekki til kynna nein merki um fósturskemmdir. Hins vegar kom fram aukin tíðni fósturláta í samræmi við skammta (sjá kafla 5.3). Ekki liggja fyrir nægilegar upplýsingar um þungaðar konur og konur sem hafa barn á brjósti.

Eindregið er mælt gegn því að Erbitux sé gefið þunguðum konum eða konum sem ekki nota viðunandi getnaðarvörn nema hugsanlegur ávinningur meðferðarinnar fyrir móðurina vegi þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Mælt er með því að konur hafi ekki barn á brjósti meðan á meðferð með Erbitux stendur og í 2 mánuði eftir síðasta skammt, því að ekki er þekkt hvort cetuximab skilst út í brjóstamjólk.

Frjósemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um áhrif cetuximab á frjósemi manna. Áhrif á frjósemi karla og kvenna hafa ekki verið metin með formlegum dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Ef sjúklingar finna fyrir meðferðartengdum einkennum, sem hafa áhrif á einbeitingu og viðbragðsflýti, ber að ráðleggja þeim að aka ekki bíl eða nota vélar þar til áhrifin hjaðna.

4.8Aukaverkanir

Helstu aukaverkanir af cetuximab eru húðviðbrögð sem koma fyrir hjá meira en 80% sjúklinga, blóðmagnesíumlækkun sem kemur fyrir hjá meira en 10% sjúklinga og innrennslistengd viðbrögð sem koma fyrir með vægum eða í meðallagi alvarlegum einkennum hjá meira en 10% sjúklinga og með alvarlegum einkennum hjá meira en 1% sjúklinga.

Eftirfarandi skilgreiningar eiga við um tíðniflokkunina sem notuð er hér á eftir:

Mjög algengar (≥ 1/10)

Algengar (≥ 1/100 til < 1/10)

Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

Koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000)

Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

Stjarna (*) táknar að frekari upplýsingar um viðkomandi aukaverkun koma fram neðan við töfluna.

Efnaskipti og næring

Mjög algengar:

Blóðmagnesíumlækkun (sjá kafla 4.4).

Algengar:

Vessaþurrð, einkum samfara niðurgangi eða slímhúðarbólgu;

 

blóðkalsíumlækkun (sjá kafla 4.4); lystarleysi sem getur leitt til þyngdartaps.

Taugakerfi

 

Algengar:

Höfuðverkur.

Tíðni ekki þekkt:

Heilahimnubólga án sýkingar.

Augu

 

Algengar:

Tárubólga.

Sjaldgæfar:

Hvarmabólga, glærubólga.

Æðar

 

Sjaldgæfar:

Segamyndun í djúpum bláæðum.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Lungnasegarek, millivefslungnasjúkdómur.

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, ógleði, uppköst.

Lifur og gall

 

Mjög algengar:

Aukning lifrarensíma (ASAT, ALAT, AP).

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar:

Húðviðbrögð*.

Koma örsjaldan fyrir: Stevens-Johnson heilkenni/drep í húðþekju (toxic epidermal necrolysis).

Tíðni ekki þekkt:

Ofanísýkingar í húðsárum*.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Væg eða í meðallagi alvarleg innrennslistengd viðbrögð (sjá kafla 4.4);

 

slímhúðarbólga, í sumum tilvikum alvarleg. Slímhúðarbólga getur leitt til

 

blóðnasa.

Algengar:

Alvarleg innrennslistengd viðbrögð, sem hafa stundum leitt til dauða (sjá

 

kafla 4.4); þreyta.

Frekari upplýsingar

Á heildina litið hefur ekki komið í ljós neinn mismunur, sem máli skiptir, milli kynja.

Húðviðbrögð

Húðviðbrögð geta komið fram hjá yfir 80% sjúklinga og koma aðallega fram sem útbrot sem líkjast þrymlabólum og/eða sjaldnar sem kláði, húðþurrkur, húðflögnun, aukinn hárvöxtur eða naglaraskanir (t.d. naglgerðisbólga [paronychia]). Um það bil 15% af þessum húðviðbrögðum eru alvarleg, þ.m.t. einstök tilvik um húðdrep. Flest húðviðbrögð koma fram á fyrstu þremur vikum meðferðar. Þau hjaðna venjulega með tímanum án eftirstöðva eftir að meðferð er hætt ef fylgt er ráðlögðum aðlögunum á skammtaáætluninni (sjá kafla 4.4).

Húðsár af völdum cetuximabs geta aukið hættu á ofanísýkingum hjá sjúklingum (t.d. S. aureus) sem síðan getur leitt til frekari vandamála, svo sem húðbeðsbólgu, heimakomu eða skinnflagningsheilkennis af völdum klasakokka sem er hugsanlega banvænt, sinafellsbólgu með drepi eða blóðsýkingar sem er hugsanlega banvæn.

Samsett meðferð

Þegar cetuximab er notað ásamt krabbameinslyfjum skal einnig skoða upplýsingar varðandi þau lyf.

Samhliða krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu getur tíðni alvarlegrar hvítfrumnafæðar eða alvarlegrar daufkyrningafæðar aukist og slíkt getur leitt til hærri tíðni fylgikvilla af völdum sýkinga eins og daufkyrningafæðar ásamt hita, lungnabólgu eða blóðsýkingar, miðað við krabbameinslyfja- meðferð sem inniheldur platínu eingöngu (sjá kafla 4.4).

Við samhliða notkun með flúorópyrímídínum jókst tíðni hjartablóðþurrðar, þar með talið hjartadreps og hjartabilunar, auk tíðni handa- og fótaheilkennis (palmar-plantar erythrodysaesthesia) samanborið við flúorópyrímídín.

Samhliða staðbundinni geislameðferð á höfuð og háls bættust við þær aukaverkanir sem einkennandi eru fyrir geislameðferð (svo sem slímhúðarbólga, húðbólga af völdum geislunar, kyngingartregða eða hvítfrumnafæð, sem kemur yfirleitt fram sem skortur á eitilfrumum). Í slembiraðaðri klínískri samanburðarrannsókn með 424 sjúklingum reyndist tíðni tilkynninga um alvarlega bráða húðbólgu af völdum geislunar og slímhúðarbólgu, auk síðkominna aukaverkana sem tengjast geislameðferð (late radiation-therapy-related events), örlítið hærri hjá þeim sjúklingum sem fengu geislameðferð samhliða cetuximabi en þeim sem eingöngu fengu geislameðferð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Takmörkuð reynsla liggur fyrir af notkun stakra skammta sem eru stærri en 400 mg/m² líkamsyfirborðs eða af vikulegri lyfjagjöf skammta sem eru stærri en 250 mg/m² líkamsyfirborðs. Í klínískum rannsóknum á allt að 700 mg/m² skömmtum sem voru gefnir á tveggja vikna fresti voru öryggisupplýsingar í samræmi við það sem lýst er í kafla 4.8.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC-flokkur: L01XC06.

Verkunarháttur

Cetuximab er einstofna IgG1 blendingsmótefni (chimeric antibody) sem beinist sérstaklega gegn EGFR (vaxtarþáttarviðtaka húðþekju [epidermal growth factor receptor]).

Boðleiðir EGFR eiga þátt í stjórnun frumulifunar, framrás frumuhringsins, æðamyndunar, frumuflakki og frumuíferð/meinvarpamyndun.

Cetuximab binst EGFR með sækni sem er u.þ.b. 5–10 falt meiri en sækni innrænna bindla. Cetuximab blokkar bindingu innrænna EGFR–bindla, sem leiðir til hömlunar á starfsemi viðtakans. Jafnframt framkallar það innhverfingu (internalisation) EGFR og getur þannig leitt til fækkunar (down- regulation) EGFR. Cetuximab beinir einnig frumudrepandi verkfrumum ónæmiskerfisins gegn æxlisfrumum sem tjá EGFR (mótefnaháð frumumiðlað frumudráp [antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC]).

Cetuximab bindst ekki við aðra viðtaka sem tilheyra HER fjölskyldunni.

Próteinafurð foræxlisgensins RAS (sarkmein hjá rottum [rat sarcoma]) er miðlægur fráliggjandi boðtengill EGFR. Virkjun RAS fyrir tilstilli EGFR hefur áhrif á aukna fjölgun af völdum EGFR, á lifun og á framleiðslu á þáttum sem stuðla að æðamyndun í æxlum.

RAS er ein af þeim fjölskyldum æxlisgena sem oftast eru virkjuð í krabbameinum í mönnum. Stökkbreytingar RAS gena á tilteknum hættustöðum á táknröðum 2, 3 og 4 valda grundvallarvirkjun RAS próteina óháð EGFR merkjasendingum.

Lyfhrif

Í bæði in vitro og in vivo prófum hamlar cetuximab fjölgun og framkallar stýrðan frumudauða hjá æxlisfrumum manna sem tjá EGFR. In vitro hamlar cetuximab framleiðslu æxlisfrumna á æðamyndunarþáttum og blokkar frumuflakk þelfrumna. In vivo hamlar cetuximab tjáningu æðamyndunarþátta í æxlisfrumum og veldur minni nýæðamyndun í æxlum og fækkun meinvarpa.

Ónæmissvörun

Myndun andblendingsmótefna manna (human anti-chimeric antibodies, HACA) er hópeinkenni (class effect) einstofna blendingsmótefna. Upplýsingar sem nú liggja fyrir um myndun HACA eru takmarkaðar. Alls voru títrar HACA mælanlegir hjá 3,4% sjúklinga sem rannsakaðir voru og nýgengi var á bilinu 0% til 9,6% í rannsóknum á ábendingu lyfsins. Engar óyggjandi upplýsingar liggja fyrir til þessa um hlutleysandi áhrif HACA á cetuximab. Ekki var fylgni milli tilvistar HACA og tilvika ofnæmis eða annarra aukaverkana cetuximabs.

Ristil- eða endaþarmskrabbamein

Greiningarpróf (EGFR pharmDx) var notað til að greina á ónæmisvefjaefnafræðilegan hátt tjáningu á EGFR í æxlisvef. Æxli taldist tjá EGFR ef hægt var að bera kennsl á eina litaða frumu. U.þ.b. 75% sjúklinga með ristil- eða endaþarmskrabbamein með meinvörpum, sem voru skimaðir, voru með æxli sem tjáði EGFR og voru því taldir koma til greina fyrir meðferð með cetuximabi. Verkun og öryggi cetuximabs hefur ekki verið metið hjá sjúklingum með æxli þar sem EGFR greindist ekki.

Upplýsingar úr rannsóknum sýna að mjög ólíklegt er að sjúklingar með ristil- eða endaþarmskrabbamein með meinvörpum og stökkbreytt RAS sem er að virkjast hljóti ávinning af

meðferð með cetuximabi eða samsettri meðferð með cetuximabi og krabbameinslyfjameðferð og þegar meðferð var bætt við FOLFOX4 komu fram verulega neikvæð áhrif á lifun án versnunar sjúkdóms.

Cetuximab var rannsakað sem stakt lyf eða samhliða krabbameinslyfjameðferð í 5 slembiröðuðum, klínískum samanburðarrannsóknum. Í þessum 5 slembiröðuðu rannsóknun voru rannsakaðir samtals 3734 sjúklingar með ristil- eða endaþarmskrabbamein með meinvörpum þar sem hægt var að greina tjáningu EGFR og sem náðu ≤ 2 á getukvarða ECOG. Meirihluti sjúklinga sem tóku þátt náðu ≤ 1 á getukvarða ECOG. Í öllum rannsóknunum var cetuximab gefið eins og lýst er í kafla 4.2.

Staða KRAS táknraðar 2 var viðurkenndur forspárþáttur hvað varðar meðferð með cetuximabi í 4 af slembiröðuðu samanburðarrannsóknunum (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 og CA225025). KRAS stökkbreytingarstaða lá fyrir hjá 2072 sjúklingi. Frekari eftirá-greiningar fóru fram í rannsóknum EMR 62 202-013 og EMR 62 202-047, en þar komu einnig fram stökkbreytingar á RAS genum (NRAS og KRAS) aðrar en KRAS táknröð 2. EMR 62 202-007 rannsóknin var sú eina þar sem ekki var hægt að framkvæma eftirá-greiningu.

Auk þess var cetuximab rannsakað samhliða krabbameinslyfjameðferð í slembiraðaðri,fasa III samanburðarrannsókn sem sem hafin var af rannsakanda (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy). Í þessari rannsókn var tjáning EGFR ekki inntökuskilyrði. Afturkræf greining var gerð á sýnum úr æxlum hjá u.þ.b. 81% sjúklinga hvað varðar KRAS tjáningu.

FIRE-3 var klínísk fasa III rannsókn studd af rannsakanda þar sem samanburður var gerður á meðferð með FOLFIRI, ýmist samhliða cetuximabi eða bevacizumabi, sem fyrstu meðferð hjá sjúklingum með mCRC af villigerð með KRAS táknröð 2. Frekari eftirá-greiningar á stökkbreytingum á RAS genum, öðrum en KRAS táknröð 2, hafa verið metnar.

Cetuximab ásamt krabbameinslyfjameðferð

EMR 62 202-013: Í þessari slembiröðuðu rannsókn á sjúklingum með ristil- eða endaþarms- krabbamein með meinvörpum sem ekki höfðu áður fengið meðferð við meinvarpasjúkdómi var samsett meðferð með cetuximabi og irinotecani auk 5-flúoroúracils/fóliniksýru (folinic acid) til innrennslis (FOLFIRI) (599 sjúklingar) borin saman við sömu krabbameinslyfjameðferð eina og sér (599 sjúklingar). Hlutfall sjúklinga með æxli af KRAS villigerð af því þýði sjúklinga sem hægt var að meta með tilliti til KRAS stöðu var 63%. Við mat á RAS stöðu, voru aðrar stökkbreytingar en á táknröð 2 KRAS gensins greindar úr öllum greinanlegum sýnum úr æxlum hjá þýðinu með KRAS táknröð 2 villigerð (65%). Þýðið með stökkbreytt RAS samanstendur af sjúklingum með þekktar KRAS táknraðar 2 stökkbreytingar og aðrar greindar RAS stökkbreytingar.

Yfirlit yfir upplýsingar um verkun sem fengust í þessari rannsókn er að finna í töflunni hér á eftir:

 

Þýði með RAS villigerð

Þýði með stökkbreytt RAS

Breyta/stærð

Cetuximab og

FOLFIRI

Cetuximab og

FOLFIRI

 

FOLFIRI

 

FOLFIRI

 

OS

(N=178)

(N=189)

(N=246)

(N=214)

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi

28,4

20,2

16,4

17,7

(95% CI)

(24,7; 31,6)

(17,0; 24,5)

(14,9; 18,4)

(15,4; 19,6)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,69 (0,54; 0,88)

1,05 (0,86; 1,28)

p-gildi

0,0024

 

0,6355

 

PFS

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi

11,4

8,4

7,4

7,5

(95% CI)

(10,0; 14,6)

(7,4; 9,4)

(6,4; 8,0)

(7,2; 8,5)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,56 (0,41; 0,76)

1,10 (0,85; 1,42)

p-gildi

0,0002

 

0,4696

 

ORR

 

 

 

 

%

66,3

38,6

31,7

36,0

(95% CI)

(58,8; 73,2)

(31,7; 46,0)

(25,9; 37,9)

(29,6; 42,8)

Líkindahlutfall (Odds

3,1145 (2,0279; 4,7835)

0,8478 (0,5767; 1,2462)

Ratio) (95% CI)

 

 

 

 

p-gildi

<0,0001

0,3970

 

CI = öryggisbil, FOLFIRI = irinotecan auk 5-FU/FA til innrennslis, ORR = hlutlægt svörunarhlutfall (sjúklingar sem sýna fullkomna svörun eða að hluta til), OS = heildarlifun, PFS = lifun án versnunar sjúkdóms

EMR 62 202-047: Í þessari slembiröðuðu rannsókn á sjúklingum með ristil- eða endaþarms- krabbamein með meinvörpum sem ekki höfðu áður fengið meðferð við meinvarpasjúkdómi var samsett meðferð með cetuximabi og oxaliplatini auk samfellds 5-flúoroúracils/fóliniksýru til innrennslis (FOLFOX4) (169 sjúklingar) borin saman við sömu krabbameinslyfjameðferð eina og sér (168 sjúklingar). Hlutfall sjúklinga með æxli af KRAS villigerð af því þýði sjúklinga sem hægt var að meta með tilliti til KRAS stöðu var 57%. Við mat á RAS stöðu, voru aðrar stökkbreytingar en á táknröð 2 KRAS gensins greindar úr öllum greinanlegum sýnum úr æxlum hjá þýðinu með KRAS táknraðar 2 villigerð. Þýðið með stökkbreytt RAS samanstendur af sjúklingum með þekktar KRAS táknröð 2 stökkbreytingar og aðrar greindar RAS stökkbreytingar.

Yfirlit yfir upplýsingar um verkun sem fengust í þessari rannsókn er að finna í töflunni hér á eftir:

 

Þýði með RAS villigerð

Þýði með stökkbreytt RAS

Breyta/stærð

Cetuximab og

FOLFOX4

Cetuximab og

FOLFOX4

 

FOLFOX4

 

FOLFOX4

 

OS

(N=38)

(N=49)

(N=92)

(N=75)

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi

19,8

17,8

13,5

17,8

(95% CI)

(16,6; 25,4)

(13,8; 23,9)

(12,1; 17,7)

(15,9; 23,6)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,94 (0,56; 1,56)

1,29 (0,91; 1,84)

p-gildi

0,8002

 

 

0,1573

PFS

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi

12,0

5,8

5,6

7,8

(95% CI)

(5,8; NE)

(4,7; 7,9)

(4,4; 7,5)

(6,7; 9,3)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,53 (0,27; 1,04)

1,54 (1,04; 2,29)

p-gildi

0,0615

 

 

0,0309

ORR

 

 

 

 

%

57,9

28,6

37,0

50,7

(95% CI)

(40,8; 73,7)

(16,6; 43,3)

(27,1; 47,7)

(38,9; 62,4)

Líkindahlutfall (Odds

3,3302 (1,375; 8,172)

0,580 (0,311; 1,080)

Ratio) (95% CI)

 

 

 

 

p-gildi

0,0084

 

 

0,0865

CI = öryggisbil, FOLFOX4 = oxaliplatin auk samfellds 5-FU/FA til innrennslis, ORR = hlutlægt svörunarhlutfall (sjúklingar sem sýna fullkomna svörun eða að hluta til), OS = heildarlifun, PFS = lifun án versnunar sjúkdóms, NE = ekki hægt að meta

Einkum varð vart við neikvæð áhrif þess að bæta við cetuximab hjá hópnum með stökkbreytt RAS.

COIN: Þetta var opin, 3-arma, slembiröðuð rannsókn á 2.445 sjúklingum, með ristil- eða endaþarmskrabbamein, ýmist óskurðtækt með meinvörpum eða staðbundið, sem ekki höfðu áður fengið meðferð við meinvarpasjúkdómi. Í rannsókninni var annars vegar borið saman oxaliplatin auk flúorópyrímídína (5-flúoroúracils/fóliniksýru til innrennslis [OxMdG] eða kapesítabíns [XELOX]) ásamt cetuximabi og hinsvegar sama krabbameinslyfjameðferð ein og sér. Í þriðja rannsóknararminum var stuðst við OxMdG eða XELOX áætlanirnar til skiptis án cetuximab. Upplýsingar um XELOX áætlunina og þriðja rannsóknararminn koma ekki fram.

Afturkræf greining var framkvæmd á sýnum úr æxlum hjá u.þ.b. 81% sjúklinga hvað varðar KRAS tjáningu, en 55% þeirra voru með KRAS villigerð. Af þessum sjúklingum fengu 362 cetuximab og oxaliplatin auk flúorópyrímídína (117 sjúklingar fengu OxMdG og

245 sjúklingar XELOX) og 367 sjúklingar fengu aðeins oxaliplatin og flúorópyrímídín

(127 sjúklingar fengu OxMdG og 240 sjúklingar XELOX). Hvað varðar þýðið með stökkbreytt KRAS fengu 297 sjúklingar cetuximab og oxaliplatin auk flúorópyrímídína (101 sjúklingur fékk OxMdG og 196 sjúklingar XELOX) og 268 sjúklingar fengu aðeins oxaliplatin og flúorópyrímídín (78 sjúklingar fengu OxMdG og 190 sjúklingar XELOX).

Yfirlit yfir upplýsingar um verkun innan OxMdG áætlunarinnar sem fengust í þessari rannsókn er að finna í töflunni hér á eftir:

 

Þýði með KRAS villigerð

Þýði með stökkbreytt KRAS

Breyta/stærð

Cetuximab

OxMdG

Cetuximab

OxMdG

 

og OxMdG

 

og OxMdG

 

 

(N=117)

(N=127)

(N=101)

(N=78)

OS

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi

16,3

18,2

13,1

14,6

(95% CI)

(10,3; 32,2)

(9,8; 27,5)

(8,0; 23,9)

(9,5; 22,0)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,93 (0,72; 1,19)

0,99 (0,75; 1,30)

p-gildi

 

0,617

 

0,931

PFS

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi

9,0

9,2

6,8

8,5

(95% CI)

(5,8; 15,5)

(5,8; 12,7)

(5,0; 10,7)

(3,4; 10,8)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,77 (0,59; 1,01)

1,05 (0,77; 1,41)

p-gildi

 

0,056

 

0,78

Besta heildarsvörun

 

 

 

 

%

(95% CI)

(58; 76)

(50; 68)

(37; 57)

(40; 63)

Líkindahlutfall (Odds

1,44 (0,85; 2,43)

0,83 (0,46; 1,49)

Ratio) (95% CI)

 

 

 

 

p-gildi

 

0,171

 

0,529

CI = öryggisbil, OxMdG = oxaliplatin auk 5-FU/FA til innrennslis, OS = heildarlifun, PFS = lifun án versnunar sjúkdóms

Tímatengdir endapunktar gáfu ekki til kynna neinn klínískan ávinning hjá sjúklingum sem fengu cetuximab samhliða XELOX áætluninni.

Skammtar voru minnkaðir verulega og lyfjagjöf kapesítabíns og oxaliplatins seinkaði, einkum vegna hærri tíðni niðurgangs í cetuximab arminum. Auk þess fækkaði verulega sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með cetuximabi sem öðrum meðferðarvalkosti.

FIRE-3 (Fyrsta meðferð með samsetningu cetuximabs og FOLFIRI): FIRE-3 rannsóknin var fjölsetra, slembiröðuð fasa III rannsókn þar sem samanburður var gerður á 5-FU, fóliniksýru og irinotecani (FOLFIRI), ýmist samhliða cetuximabi eða bevacizumabi, hjá sjúklingum með ristil- eða endaþarmskrabbamein með meinvörpum af villigerð (mCRC) með KRAS táknröð 2. Unnt

var að meta RAS stöðu í sýnum úr æxlum hjá 407 sjúklingum með villigerð og KRAS táknröð 2, eða sem svaraði 69% heildarfjölda sjúklinga með villigerð og KRAS táknröð 2 (592 sjúklingar). Þar af voru 342 sjúklingar með æxli af RAS villigerð en RAS stökkbreytingar greindust hjá

65 sjúklingum. Þýðið með RAS stökkbreytingar samanstendur af þessum 65 sjúklingum auk 113 sjúklinga með KRAS táknraðar 2 stökkbreytt æxli sem meðhöndlaðir voru áður en þátttaka í rannsókninni var einskorðuð við sjúklinga með mCRC af villigerð með KRAS táknröð 2.

Yfirlit yfir upplýsingar um verkun sem fengust í þessari rannsókn er að finna í töflunni hér á eftir:

 

Þýði með RAS villigerð

Þýði með stökkbreytt RAS

Breyta/stærð

Cetuximab

Bevacizumab

Cetuximab

Bevacizumab

 

og FOLFIRI

og FOLFIRI

og FOLFIRI

og FOLFIRI

 

(N=171)

(N=171)

(N=92)

(N=86)

OS

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi

33,1

25,6

20,3

20,6

(95% CI)

(24,5; 39,4)

(22,7; 28,6)

(16,4; 23,4)

(17,0; 26,7)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,70 (0,53; 0,92)

1,09 (0,78; 1,52)

p-gildi

 

0,011

 

0,60

PFS

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi

10,4

10,2

7,5

10,1

(95% CI)

(9,5; 12,2)

(9,3; 11,5)

(6,1; 9,0)

(8,9; 12,2)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,93 (0,74; 1,17)

1,31 (0,96; 1,78)

p-gildi

 

0,54

 

0,085

ORR

 

 

 

 

%

65,5

59,6

38,0

51,2

(95% CI)

(57,9; 72,6)

(51,9; 67,1)

(28,1; 48,8)

(40,1; 62,1)

Líkindahlutfall (Odds

1,28 (0,83; 1,99)

0,59 (0,32; 1,06)

Ratio) (95% CI)

 

 

 

 

p-gildi

 

0,32

 

0,097

CI = öryggisbil, FOLFIRI = irinotecan auk 5-FU/FA til innrennslis, ORR = hlutlægt svörunarhlutfall (sjúklingar sem sýna fullkomna svörun eða að hluta til), OS = heildarlifun, PFS = lifun án versnunar sjúkdóms

Hjá þýðinu með KRAS villigerð í CALGB/SWOG 80405 rannsókninni (n=1.137), var ekki sýnt fram á betri árangur meðferðar með cetixumabi og efnameðferð fremur en með bevacizumabi og efnameðferð byggt á bráðabirgðagreiningu. Þörf er á greiningum á þýðinu með RAS villigerð til að meta þessi gögn með viðunandi hætti.

CA225006: Í þessari slembiröðuðu rannsókn á sjúklingum með ristil- eða endaþarms- krabbamein með meinvörpum sem fengu upphaflega samsetta meðferð með oxaliplatini og flúoropýrimíðíni við meinvarpasjúkdómi var samsetning af cetuximabi og irinotecani (648 sjúklingar) borin saman við irinotecan eitt og sér (650 sjúklingar). Í kjölfar framgangs

sjúkdóms var meðferð með EGFR miðuðum lyfjum hafin hjá 50% sjúklinga í arminum sem fékk irinotecan eitt og sér.

Burtséð frá KRAS stöðu voru niðurstöður sem tilkynnt var um varðandi cetuximab og irinotecan (648 sjúklingar) samanborið við irinotecan eitt og sér (650 sjúklingar) hjá heildarþýðinu eftirfarandi: miðgildi heildarlifunartíma 10,71 mánuðir samanborið við

9,99 mánuði (áhættuhlutfall 0,98), miðgildi lifunar án versnunar 4,0 mánuðir samanborið við 2,6 mánuði (áhættuhlutfall 0,69) og hlutlægt svörunarhlutfall (objective response rate, ORR) 16,4% samanborið við 4,2%.

Hvað varðar KRAS stöðu voru einungis aðgengileg sýni úr æxlum 23% sjúklinga (300 af 1.298). Af KRAS þýðinu sem metið var voru 64% sjúklinga (192) með æxli af KRAS villigerð og

108 sjúklingar með stökkbreytt KRAS. Byggt á þessum upplýsingum og þar sem ekkert sjálfstætt mat fór fram á myndrænum gögnum er hins vegar litið svo á að ekki sé hægt að túlka niðurstöður varðandi stökkbreytingastöðu.

EMR 62 202-007: Í þessari slembiröðuðu rannsókn á sjúklingum með ristil- eða endaþarms- krabbamein með meinvörpum sem ekki höfðu hlotið bata eftir meðferð með irinotecani við meinvarpasjúkdómi sem síðustu meðferð áður en rannsókn hófst var samsetning af cetuximabi og irinotecani (218 sjúklingar) borin saman við einlyfjameðferð með cetuximabi

(111 sjúklingar).

Þegar cetuximabi var bætt við irinotecan dró úr heildarhættu á framgangi sjúkdóms um 46% og hlutlæga svörunarhlutfallið jókst verulega, samanborið við cetuximab eitt og sér. Í slembiröðuðu rannsókninni var bætt heildarlifun ekki tölfræðilega marktæk. Í eftirfylgnimeðferðinni fengu hins vegar nánast 50% sjúklinga í þeim armi sem hafði fengið cetuximab eitt og sér samsetningu af cetuximabi og irinotecani í kjölfar framgangs sjúkdóms, en þetta gæti hafa haft áhrif á niðurstöður á heildalifunartíma.

Cetuximab sem stakt lyf

CA225025: Í þessari slembiröðuðu rannsókn á sjúklingum með ristil- eða endaþarms- krabbamein með meinvörpum sem áður höfðu fengið meðferð með oxaliplatini, irinotecani og flúoropýrimíðíni við meinvarpasjúkdómi var viðbæting cetuximabs eins og sér við bestu stuðningsumönnun (BSC) (287 sjúklingar) borin saman við bestu stuðningsumönnun

(285 sjúklingar). Hlutfall sjúklinga með æxli af KRAS villigerð af því þýði sjúklinga sem hægt var að meta með tilliti til KRAS stöðu var 58%.

Yfirlit yfir upplýsingar um verkun sem fengust í þessari rannsókn er að finna í töflunni hér á eftir:

 

Þýði með KRAS villigerð

Þýði með stökkbreytt KRAS

Breyta/stærð

Cetuximab og BSC

BSC

Cetuximab og BSC

BSC

OS

(N=117)

(N=113)

(N=81)

(N=83)

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi

9,5

4,8

4,5

4,6

(95% CI)

(7,7; 10,3)

(4,2; 5,5)

(3,8; 5,6)

(3,6; 5,5)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,552 (0,408; 0,748)

0,990 (0,705; 1,389)

p-gildi

<0,0001

 

0,9522

 

PFS

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi

3,7

1,9

1,8

1,8

(95% CI)

(3,1; 5,1)

(1,8; 2,0)

(1,7; 1,8)

(1,7; 1,8)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,401 (0,299; 0,536)

1,002 (0,732; 1,371)

p-gildi

<0,0001

 

0,9895

 

ORR

 

 

 

 

%

12,8

1,2

(95% CI)

(7,4; 20,3)

(-)

(0,0; 6,7)

(-)

p-gildi

<0,001

 

0,314

 

BSC = besta stuðningsumönnun, CI = öryggisbil, ORR = hlutlægt svörunarhlutfall (sjúklingar sem sýna fullkomna svörun eða að hluta til), OS = heildarlifun, PFS = lifun án versnunar sjúkdóms

Flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi

Ekki fór fram ónæmisvefjaefnafræðileg greining tjáningar á EGFR vegna þess að meira en 90% af sjúklingum með flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi eru með æxli sem tjá EGFR.

Cetuximab samhliða geislameðferð við langt gengnum staðbundnum sjúkdómi

EMR 62 202-006: Í þessari slembiröðuðu rannsókn var borin saman meðferð með cetuximabi samhliða geislameðferð (211 sjúklingar) og geislameðferð ein sér (213 sjúklingar) hjá sjúklingum með langt gengið flöguþekjukrabbamein staðbundið á höfði og hálsi. Byrjað var að gefa cetuximab einni viku áður en geislameðferð hófst og var lyfið gefið í þeim skömmtum sem lýst er í kafla 4.2 þar til geislameðferðartímanum lauk.

Yfirlit yfir upplýsingar um verkun sem fengust í þessari rannsókn er að finna í töflunni hér á eftir:

Breyta/stærð

Geislameðferð og

Geislameðferð ein sér

 

 

cetuximab

 

 

Staðbundin stjórn æxlisvaxtar

 

(N=211)

 

(N=213)

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi (95% CI)

24,4

(15,7; 45,1)

14,9

(11,8; 19,9)

Áhættuhlutfall (95%CI)

 

0,68 (0,52; 0,89)

 

p-gildi

 

 

0,005

 

OS

 

 

 

 

mánuðir, miðgildi (95% CI)

49,0

(32,8; 69,5+)

29,3

(20,6; 41,4)

Áhættuhlutfall (95%CI)

 

0,73 (0,56; 0,95)

 

p-gildi

 

 

0,018

 

miðgildi eftirfylgni, mánuðir

 

60,0

 

60,1

OS tíðni eftir 1 ár, % (95% CI)

77,6 (71,4; 82,7)

73,8 (67,3; 79,2)

OS tíðni eftir 2 ár, % (95% CI)

62,2 (55,2; 68,4)

55,2 (48,2; 61,7)

OS tíðni eftir 3 ár, % (95% CI)

54,7 (47,7; 61,2)

45,2 (38,3; 51,9)

OS tíðni eftir 5 ár, % (95% CI)

45,6 (38,5; 52,4)

36,4 (29,7; 43,1)

CI = öryggisbil, OS = heildarlifun, + gefur til kynna að efri mörkum hafði ekki verið náð þegar hætt var

Sjúklingar með góðar batahorfur, metnar eftir ástandi æxlis, KPS (Karnovsky performance status) og aldri, höfðu greinilegri ávinning, þegar cetuximab var bætt við geislameðferð. Ekki var hægt að sýna klínískan ávinning hjá sjúklingum með KPS ≤ 80 sem voru 65 ára eða eldri.

Notkun cetuximabs samhliða lyfja- og geislameðferð hefur hingað til ekki verið rannsökuð nægilega. Af þessum sökum hefur hlutfall ávinnings-áhættu fyrir þessa samsetningu ekki enn verið staðfest.

Cetuximab samhliða krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu við endurteknum sjúkdómi og/eða sjúkdómi með meinvörpum

EMR 62 202-002: Í þessari slembiröðuðu rannsókn á sjúklingum með endurtekið flöguþekjukrabbamein og/eða flöguþekjukrabbamein með meinvörpum á höfði og hálsi, sem ekki höfðu áður fengið krabbameinslyfjameðferð við þessum sjúkdómi, var samsett meðferð með cetuximabi og cisplatíni eða karbóplatíni ásamt 5-flúoroúracil-innrennsli (222 sjúklingar) borin saman við sömu krabbameinslyfjameðferð eina sér (220 sjúklingar). Meðferðin í cetuximab arminum samanstóð af allt að 6 lotum af krabbameinslyfjameðferðum sem innihalda platínu samhliða cetuximab og síðan var cetuximab gefið sem viðhaldsmeðferð þar til sjúkdómurinn fór versnandi.

Yfirlit yfir upplýsingar um verkun sem fengust í þessari rannsókn er að finna í töflunni hér á eftir:

Breyta/stærð

Cetuximab og CTX

CTX

OS

(N=222)

(N=220)

 

 

mánuðir, miðgildi (95% CI)

10,1 (8,6; 11,2)

7,4 (6,4; 8,3)

Áhættuhlutfall (95%CI)

0,797 (0,644; 0,986)

p-gildi

 

0,0362

PFS

 

 

mánuðir, miðgildi (95% CI)

5,6 (5,0; 6,0)

3,3 (2,9; 4,3)

Áhættuhlutfall (95%CI)

0,538 (0,431; 0,672)

p-gildi

 

<0,0001

ORR

 

 

% (95% CI)

35,6 (29,3; 42,3)

19,5 (14,5; 25,4)

p-gildi

 

0,0001

CI = öryggisbil, CTX = krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu, ORR = hlutlægt svörunarhlutfall, OS = heildarlifun, PFS = lifun án versnunar sjúkdóms

Sjúklingar með góðar batahorfur, metnar eftir ástandi æxlis, KPS (Karnovsky performance status) og aldri, höfðu greinilegri ávinning, þegar cetuximab var bætt við krabbameinslyfja-

meðferð sem inniheldur platínu. Öfugt við lifun án versnunar sjúkdóms var ekki hægt að sýna

ávinning hvað varðar heildarlifun hjá sjúklingum með KPS ≤ 80 sem voru 65 ára eða eldri.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á cetuximab hjá öllum undirhópum barna við ábendingunum kirtilæxli í ristli og endaþarmi eða þekjuvefskrabbameini í munni og koki, barkakýli eða nefi (nema krabbameini í nefkoki eða eitilþekjuæxli, sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf cetuximabs voru rannsökuð í klínískum rannsóknum þegar cetuximab var gefið eitt og sér, eða samhliða annarri krabbameinslyfjameðferð eða geislameðferð. Cetuximab, gefið með innrennsli í bláæð, sýndi skammtaháð lyfjahvörf þegar gefnir voru vikulegir skammtar á bilinu 5 til 500 mg/m² líkamsyfirborðs.

Þegar cetuximab var gefið í upphafsskammti sem nam 400 mg/m² líkamsyfirborðs var dreifingar- rúmmál að meðaltali u.þ.b. jafnstórt æðarýminu (2,9 l/m² á bilinu 1,5 til 6,2 l/m²). Meðaltal Cmax (± staðalfrávik) var 185 ± 55 μg/ml. Úthreinsun var að meðaltali 0,022 l/klst. fyrir hvern m²

líkamsyfirborðs. Helmingunartími brotthvarfs cetuximabs er langur, á bilinu 70 til 100 klst. við þann skammt sem stefnt er að.

Sermisþéttni cetuximabs náði jafnvægi eftir þrjár vikur þegar cetuximab var gefið eitt og sér. Hámarksþéttni cetuximabs var að meðaltali 155,8 µg/ml í 3. viku og 151,6 µg/ml í 8. viku, en samsvarandi lágmarksþéttni var að meðaltali 41,3 og 55,4 µg/ml, í þessari röð. Í rannsókn þar sem cetuximab var gefið samhliða irinotecani var lággildi cetuximabs að meðaltali 50,0 µg/ml í 12. viku og 49,4 µg/ml í 36. viku.

Nokkrum leiðum hefur verið lýst sem geta átt þátt í umbrotum mótefna. Í öllum þessum leiðum felst niðurbrot á mótefnum í minni sameindir, þ.e. lítil peptíð eða amínósýrur.

Lyfjahvörf hjá sérstökum þýðum

Samþætt greining úr öllum klínísku rannsóknunum sýndi að kynstofn, aldur, kyn, ástand nýrna- eða lifrar hefur ekki áhrif á lyfjahvörf cetuximabs.

Einungis sjúklingar með fullnægjandi nýrna- og lifrarstarfsemi hafa verið rannsakaðir til þessa (kreatínín í sermi ≤ 1,5 föld, transamínasar ≤ 5 föld og bílírúbín ≤ 1,5 föld efri eðlileg gildi).

Börn

Í fasa I rannsókn hjá börnum (1-18 ára) með erfið æxli, var cetuximab gefið samhliða irinotecani. Lyfjahvörf voru sambærileg og hjá fullorðnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Skammtaháðar breytingar í húð, sem byrja að koma fram við skammta sem samsvara skömmtum fyrir menn, voru það mikilvægasta sem kom fram í rannsóknum á eituráhrifum hjá Cynamolgus öpum (langtíma rannsókn á eituráhrifum eftir endurtekna skammta og rannsókn á fóstur- og fósturvísisþroska).

Rannsókn á fóstur- og fósturvísisþroska hjá Cynamolgus öpum sýndi engin merki um fósturskemmandi áhrif. Hins vegar jókst tíðni fósturláta í samræmi við skammta.

Forklínískar upplýsingar um eituráhrif á erfðaefni og staðbundið þol, m.a. varðandi gjöf fyrir slysni um aðra íkomuleið en tilætlað innrennsli benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn.

Engar formlegar dýrarannsóknir hafa verið gerðar til að staðfesta krabbameinsvaldandi áhrif cetuximabs eða ákvarða verkun þess á frjósemi karla og kvenna.

Rannsóknir á eituráhrifum við samhliða gjöf cetuximabs og krabbameinslyfja hafa ekki verið gerðar.

Engar aðrar upplýsingar en klínískar liggja fyrir til þessa um áhrif cetuximabs á græðslu sára. Hins vegar reyndust týrósínkínasahemlar sem sértækir eru fyrir EGFR hægja á græðslu sára í forklínískum líkönum af græðslu sára.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumklóríð

Glýsín

Pólýsorbat 80

Sítrónusýrueinhýdrat

Natríumhýdroxíð

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

4 ár.

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika Erbitux 5 mg/ml við notkun í 48 klst. við 25°C ef lausnin er útbúin eins og lýst er í kafla 6.6.

Erbitux inniheldur hvorki rotvarnarefni né bakteríuheftandi efni. Frá örverufræðilegu sjónarmiði ber að nota lyfið samstundis eftir að umbúðir eru rofnar. Ef það er ekki notað samstundis eru geymslutími við notkun og aðstæður fyrir notkun á ábyrgð notanda og ættu venjulega að vera að hámarki 24 klst. við 2 til 8°C, nema pakkningin hafi verið rofin við gildaðar sæfðar aðstæður sem eftirlit er haft með.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Geymsluskilyrði eftir að pakkning lyfsins hefur verið rofin, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

20 ml eða 100 ml af lausn í hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (halóbútýlgúmmí) og innsigli (ál/pólýprópýlen).

Eitt hettuglas í hverri pakkningu.

Ekki er víst að allar hettuglasstærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Gefa má Erbitux með dreypi, innrennslisdælu eða sprautudælu. Nota verður sérstaka innrennslisslöngu við innrennslið og skola verður hana með sæfðu natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn, við lok innrennslisins.

Erbitux 5 mg/ml er samrýmanlegt:

Pokum úr pólýetýleni (PE), etýlvínýlacetati (EVA) eða pólývínýlklóríði (PVC).

Innrennslisbúnaði úr pólýetýleni (PE), pólýúretani (PUR), etýlvínýlacetati (EVA), hitamýktu pólýólefíni (TP) eða pólývínýlklóríði (PVC).

Sprautum úr pólýprópýleni (PP) fyrir sprautudælu.

Þess skal gætt að tryggt sé við undirbúning innrennslisins að gætt sé smitgátar.

Undirbúa verður notkun Erbitux 5 mg/ml sem hér segir:

Lyfjagjöf með innrennslisdælu eða dreypi (þynnt með sæfðri natríumklóríðlausn 9 mg/ml (0,9%)): Takið innrennslispoka af viðeigandi stærð með natríumklóríðlausn 9 mg/ml (0,9%). Reiknið út hversu mikið magn þarf af Erbitux. Fjarlægið nægilegt magn af natríumklóríðlausninni úr innrennslispokanum með viðeigandi sæfðri sprautu með hentugri nál. Takið viðeigandi sæfða sprautu og festið á hana hentuga nál. Dragið upp úr hettuglasinu það magn af Erbitux sem nota á. Flytjið Erbitux í innrennslispokann sem búið er að undirbúa. Endurtakið þetta ferli þar til útreiknað rúmmál hefur náðst. Tengið innrennslisslönguna og fyllið hana með þynntu Erbitux áður en innrennslið er hafið. Notið dreypi eða innrennslisdælu til að gefa lyfið. Stillið og stýrið hraðanum eins og lýst er í kafla 4.2.

Lyfjagjöf með innrennslisdælu eða dreypi (óþynnt): Reiknið út hversu mikið magn þarf af Erbitux. Takið viðeigandi sæfða sprautu (minnst 50 ml) og festið á hana hentuga nál. Dragið upp úr hettuglasinu það magn af Erbitux sem nota á. Flytjið Erbitux í sæft, lofttæmt ílát eða poka. Endurtakið þetta ferli þar til útreiknað rúmmál hefur náðst. Tengið innrennslisslönguna og fyllið hana með Erbitux áður en innrennslið er hafið. Stillið og stýrið hraðanum eins og lýst er í kafla 4.2.

Lyfjagjöf með sprautudælu: Reiknið út hversu mikið magn þarf af Erbitux. Takið viðeigandi sæfða sprautu og festið á hana hentuga nál. Dragið upp úr hettuglasinu það magn af Erbitux sem nota á. Fjarlægið nálina og setjið sprautuna í sprautudæluna. Festið innrennslisslönguna við sprautuna, stillið og stýrið hraðanum eins og lýst er í kafla 4.2 og hefjið innrennslið eftir að slangan hefur verið fyllt með Erbitux eða sæfðri natríumklóríðlausn 9 mg/ml (0,9%). Ef nauðsynlegt er, skal endurtaka þetta ferli þar til útreiknað rúmmál hefur verið gefið.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck KGaA 64271 Darmstadt Þýskaland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/281/003

EU/1/04/281/005

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 29. júní 2004.

Dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 29. júní 2009.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf