Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erivedge (vismodegib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XX43

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsErivedge
ATC-kóðiL01XX43
Efnivismodegib
FramleiðandiRoche Registration Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Erivedge 150 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 150 mg af vismodegib.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hylki inniheldur 71,5 mg af laktósa einhýdrati í hverju hylki.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Bleikt, ógegnsætt hylki með áletruðu „150 mg“ og grátt ógegnsætt lok áletrað „VISMO“ með svörtu bleki. Hylkin eru af stærð 1 (19 x 6,6 mm).

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Erivedge er ætlað til meðhöndlunar fullorðinna sjúklinga með:

grunnfrumukrabbamein (basal cell carcinoma) með einkennum og meinvörpum

staðbundið langt gengið grunnfrumukrabbamein (basal cell carcinoma) þar sem skurðaðgerð eða geislameðferð eiga ekki við (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Eingöngu á að ávísa Erivedge af sérfræðilæknum með reynslu af meðhöndlun samþykktrar ábendingar eða undir eftirliti þeirra.

Skammtar

Ráðlagður skammtur er eitt 150 mg hylki tekið einu sinni á sólarhring.

Skammtar sem gleymist að taka

Ef gleymist að taka skammt á að ráðleggja sjúklingum að taka ekki skammtinn sem gleymdist heldur halda áfram töku lyfsins frá og með næsta venjulega skammti.

Lengd meðferðar

Í klínískum rannsóknum var meðferð með Erivedge haldið áfram þar til vart varð við framvindu sjúkdómsins eða óásættanleg eituráhrif komu fram. Leyfilegt var að gera allt að 4 vikna hlé á meðferð, eftir því hvernig lyfið þoldist.

Meta á reglulega ávinning af áframhaldandi meðferð, þar sem ákjósanlegasta meðferðarlengd er einstaklingsbundin.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf skammtaaðlögunar hjá sjúklingum ≥ 65 ára (sjá kafla 5.2). Af alls 138 sjúklingum sem tóku þátt í 4 klínískum rannsóknum á notkun Erivedge til meðferðar við grunnfrumukrabbameini voru u.þ.b. 40% ≥ 65 ára gamlir og sást enginn munur á öryggi eða virkni hjá þeim og yngri sjúklingum.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er gert ráð fyrir að vægt eða miðlungi alvarlega skert nýrnastarfsemi hafi áhrif á brotthvarf vismodegibs og ekki er þörf á skammtaaðlögun. Mjög takmörkuð gögn liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Fylgjast á náið með sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi með tilliti til aukaverkana.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga, miðlungi alvarlega eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi sem er skilgreind með tilvísun til viðmiða National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) varðandi skerðingu á lifrarstarfsemi:

væg: heildargallrauði ≤ efri mörk eðlilegra gilda, aspartat amínótransferasi (AST) > efri mörk eðlilegra gilda eða efri mörk eðlilegra gilda < heildargallrauði ≤ 1,5x efri mörk eðlilegra gilda, óháð gildi AST

miðlungi alvarleg: 1,5x efri mörk eðlilegra gilda < heildargallrauði < 3x efri mörk eðlilegra gilda, óháð gildi AST

alvarleg: 3x efri mörk eðlilegra gilda < heildargallrauði < 10x efri mörk eðlilegra gilda, óháð

gildi AST

(sjá kafla 5.2)

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Erivedge hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Af öryggisástæðum á ekki að nota þetta lyf handa börnum og unglingum yngri en 18 ára (sjá kafla 4.4 og 5.3).

Lyfjagjöf

Erivedge er til inntöku. Gleypa á hylkin heil með vatni, með eða án fæðu (sjá kafla 5.2). Ekki má opna hylkin, og er það til að forðast ótilætlaða útsetningu sjúklinga eða heilbrigðisstarfsmanna fyrir lyfinu.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Konur sem eru þungaðar eða með barn á brjósti (sjá kafla 4.4. og 4.6).

Konur á barneignaraldri sem fylgja ekki skilmálum Erivedge getnaðarvarnaáætlunarinnar (sjá kafla 4.4 og 4.6).

Samtímis notkun jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum)(sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Dauði fóstra og fósturvísa eða alvarlegir fæðingargallar

Erivedge getur valdið dauða fóstra og fósturvísa eða alvarlegum fæðingargöllum ef þunguð kona tekur lyfið (sjá kafla 4.6). Sýnt hefur verið fram á að hindrar fyrir „hedgehog“-boðkerfið (sjá kafla 5.1), svo sem vismodegib, hafa eituráhrif og/eða vanskapandi áhrif á fóstur margra dýrategunda og geta valdið alvarlegum vansköpunum, þ.m.t. afbrigðileika kúpu- og andlitsbeina, miðlínufrávikum (midline defects), og göllum á útlimum (sjá kafla 5.3). Ekki má nota Erivedge á meðgöngu.

Skilgreining á konum á barneignaraldri

ÍErivedge getnaðarvarnaáætluninni er kona á barneignaraldri skilgreind sem:

kynþroska kona sem

hefur haft blæðingar einhvern tímann á undangengnum 12 samfelldum mánuðum,

hefur ekki gengist undir brottnám legs eða beggja eggjastokka, og er ekki með læknisfræðilega staðfesta ótímabæra og varanlega bilun í eggjastokkum,

er ekki með XY arfgerð, Turner’s heilkenni eða er án legs (uterine agenesis),

hættir að hafa blæðingar í kjölfar krabbameinsmeðferðar, þ.m.t. meðferð með Erivedge.

Ráðgjöf

Fyrir konur á barneignaraldri:

Konur á barneignaraldri, sem fylgja ekki skilmálum Erivedge getnaðarvarnaáætlunarinnar, mega ekki nota Erivedge. Kona á barneignaraldri verður að gera sér grein fyrir því að:

Erivedge getur valdið vansköpunum hjá ófæddu barni,

hún má ekki nota Erivedge ef hún er þunguð eða áætlar að verða þunguð,

hún þarf að hafa fengið neikvætt þungunarpróf hjá heilbrigðisstarfsmanni innan 7 daga áður en meðferð með Erivedge hefst,

hún þarf að sýna fram á neikvætt þungunarpróf mánaðarlega meðan á meðferð stendur, jafnvel þó hún sé ekki með tíðablæðingar

hún má ekki verða þunguð meðan hún tekur Erivedge eða í 24 mánuði eftir að síðasti skammtur er tekinn,

hún þarf að fylgja reglum um öruggar getnaðarvarnir,

hún þarf að nota tvennskonar ráðlagðar getnaðarvarir (sjá kaflann „Getnaðarvarnir“ hér að neðan og kafla 4.6) meðan hún tekur Erivedge, nema hún fallist á að hafa ekki kynmök á þeim tíma,

hún þarf að upplýsa þá heilbrigðisstarfsmenn sem annast hana ef eftirtalið kemur fyrir meðan á meðferð stendur eða 24 mánuðum eftir að síðasti skammtur er tekinn:

ef hún verður þunguð eða telur af einhverri ástæðu að hún sé þunguð,

ef hún sleppir úr blæðingum,

ef hún hættir að nota getnaðarvarnir, nema hún fallist á að hafa ekki kynmök,

ef hún þarf að skipta um getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

hún má ekki hafa barn á brjósti meðan hún tekur Erivedge eða í 24 mánuði eftir að síðasti skammtur er tekinn.

Fyrir karlmenn:

Vismodegib er að finna í sæði. Til að forðast hugsanlega útsetningu fósturs fyrir lyfinu á meðgöngu verður karlkyns sjúklingur að gera sér grein fyrir því að:

Erivedge getur valdið vansköpunum hjá ófæddu barni ef hann hefur óvarðar samfarir við þungaða konu,

hann verður alltaf að nota ráðlagða getnaðarvörn (sjá kaflann Getnaðarvarnir hér að neðan og kafla 4.6),

hann þarf að upplýsa þá heilbrigðisstarfsmenn sem annast hann ef maki hans verður þungaður meðan hann tekur Erivedge eða innan 2 mánaða eftir að síðasti skammtur er tekinn.

Fyrir heilbrigðisstarfsfólk:

Heilbrigðisstarfsfólk verður að upplýsa sjúklinga þannig að þeir skilji og fallist á alla skilmála Erivedge getnaðarvarnaáætlunarinnar.

Getnaðarvarnir

Konur á barneignaraldri

Kvenkyns sjúklingar verða að nota tvenns konar ráðlagðar getnaðarvarnir, þ.á m. eina mjög virka getnaðarvörn og eina sæðishindrandi getnaðarvörn (barrier method) meðan á meðferð með Erivedge stendur og í 24 mánuði eftir að síðasti skammtur er tekinn (sjá kafla 4.6).

Karlar

Karlkyns sjúklingar verða alltaf að nota smokk (með sæðisdrepandi efni, ef kostur er) við samfarir við konu meðan á meðferð stendur og í 2 mánuði eftir síðasta skammt, jafnvel eftir ófrjósemisaðgerð (vasectomy) (sjá kafla 4.6).

Þungunarpróf

Konur á barneignaraldri verða að gangast undir þungunarpróf hjá heilbrigðisstarfsmanni innan 7 daga áður en meðferð er hafin og mánaðarlega meðan á henni stendur. Næmi tiltækra þungunarprófa verður að lágmarki að nægja til að greina 25 ma.e./ml. Sjúklingar sem hætta að hafa blæðingar meðan á meðferð með Erivedge stendur eiga að halda áfram að gangast undir mánaðarleg þungunarpróf meðan á meðferð stendur.

Takmarkanir á ávísun og afhendingu fyrir konur á barneignaraldri

Upphafleg ávísun og afhending Erivedge verður að eiga sér stað innan að hámarki 7 daga eftir neikvætt þungunarpróf (dagur sem þungunarpróf er gert = dagur 1). Ávísanir á Erivedge á að takmarka við 28 daga meðferð og þarf að gefa út nýjan lyfseðil ef halda á meðferð áfram.

Fræðsluefni

Til að auðvelda heilbrigðisstarfsmönnum og sjúklingum að forðast útsetningu fósturvísa og fóstra fyrir

Erivedge mun markaðsleyfishafinn útvega fræðsluefni (Erivedge getnaðarvarnaáætlun) til að árétta hugsanlega áhættu sem tengist notkun Erivedge.

Áhrif á þroska eftir fæðingu

Tilkynnt hefur verið um ótímabæra beingervingu vaxtarlína hjá sjúklingum sem hafa verið útsettir fyrir Erivedge. Vegna langs helmingunartíma brotthvarfs lyfsins getur beingerving komið fram eða haldið áfram eftir að töku lyfsins er hætt. Sýnt hefur verið fram á að vismodegib veldur alvarlegum og óafturkræfum breytingum á tönnum í vexti (hrörnun/drep tannkímfrumna (odontoblasts), myndun vessafylltra blaðra í tannkviku (dental pulp), beingerð (ossification) í rótargöngum og blæðingar) og lokun vaxtarlína hjá ýmsum dýrategundum. Þessar niðurstöður benda til hugsanlegrar áhættu á lágum líkamsvexti og afbrigðilegri tannmyndun fyrir ungbörn og börn (sjá kafla 5.3).

Blóðgjöf

Sjúklingar ættu ekki að gefa blóð meðan þeir nota Erivedge og í 24 mánuði eftir að þeir taka síðasta skammt.

Sæðisgjöf

Karlkyns sjúklingar eiga ekki að gefa sæði meðan þeir taka Erivedge eða í 2 mánuði eftir að síðasti skammtur er tekinn.

Milliverkanir

Forðast á samtímis meðferð með öflugum CYP virkjum (t.d. rifampicín, karbamazepín eða fenýtóín), þar sem ekki er hægt að útiloka hættu á minnkaðri þéttni vismodegibs í plasma og minnkaðri virkni lyfsins (sjá einnig kafla 4.5).

Flöguþekjukrabbamein í húð (cutaneous squamous cell carcinoma)

Sjúklingar með langt gengið grunnfrumukrabbamein eru í aukinni hættu á að fá flöguþekjukrabbamein

í húð. Tilkynnt hefur verið um tilvik flöguþekjukrabbameins í húð hjá sjúklingum með langt gengið grunnfrumukrabbameni sem hafa fengið meðferð með Erivedge. Ekki hefur verið staðfest hvort flöguþekjukrabbamein í húð tengist meðferð með Erivedge. Því ætti að fylgjast reglulega með öllum sjúklingum sem fá Erivedge og meðhöndla flöguþekjukrabbamein í húð með venjubundnum aðferðum.

Aðrar varúðarráðstafanir

Gefa á sjúklingum fyrirmæli um að afhenda aldrei öðrum lyfið. Við lok meðferðar skal sjúklingur losa sig við ónotuð hylki þegar í stað samkvæmt gildandi reglum (ef við á, t.d. til lyfjafræðings eða læknis).

Hjálparefni

Erivedge hylki innihalda laktósa einhýdrat. Sjúklingar með sjaldgæfu arfgengu kvillana galaktósaóþol, Lapp laktasa skort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa eiga ekki að nota lyfið.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti, þ.e. er nánast natríumsnautt.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja sem notuð eru samtímis á vismodegib

Ekki er búist við klínískt mikilvægum milliverkunum á lyfjahvörf (PK) milli vismodegibs og lyfja sem hækka pH. Niðurstöður klínískrar rannsóknar sýndu 33% minnkun á þéttni óbundins vismodegibs eftir 7 daga samhliða meðferð með 20 mg af rabeprazóli (prótónupumpuhemill) sem gefið var 2 klst. fyrir hverja gjöf vismodegibs. Ekki er búist við að þessi milliverkun sé klínískt mikilvæg.

Ekki er búist við klínískt mikilvægum milliverkunum á lyfjahvörf milli vismodegibs og hemla á CYP450. Niðurstöður klínískrar rannsóknar sýndu 57% aukningu á þéttni óbundins vismodegibs á degi 7 eftir samhliða meðferð með 400 mg af flúkónazóli á dag (miðlungi öflugur CYP2C9 hemill), en ekki er búist við að þessi milliverkun sé klínískt mikilvæg. 200 mg af ítrakónazóli á dag (öflugur CYP3A4 hemill) höfðu ekki áhrif á AUC0-24 klst eftir 7 daga samhliða meðferð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Ekki er búist við klínískt mikilvægum milliverkunum á lyfjahvörf milli vismodegibs og hemla á P-gp. Niðurstöður klínískrar rannsóknar sýndu engar klínískt mikilvægar milliverkanir á lyfjahvörf milli vismodegibs og ítrakónazóls (öflugur P-gp hemill) hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Útsetning fyrir vismodegib gæti minnkað ef lyfið er gefið samtímis CYP virkjum (rifampicín, karbamazepín, fenýtóín, jóhannesarjurt) (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Áhrif vismodegibs á lyf sem notuð eru samtímis

Steragetnaðarvarnalyf

Niðurstöður rannsóknar á milliverkunum sem gerð var hjá krabbameinssjúklingum sýndu að almenn útsetning fyrir etinýl estradíól og noretindrón er óbreytt þegar þessi lyf eru gefin samtímis vismodegib. Rannsóknin á milliverkunum stóð þó aðeins í 7 daga og er ekki hægt að útiloka að við lengri meðferð hafi vismodegib vægt örvandi áhrif á ensím sem hvata umbrot steragetnaðarvarnalyfja. Örvun getur leitt til minnkaðrar almennrar útsetningar fyrir steragetnaðarvarnalyfjunum og þar með minnkaðrar virkni þeirra til getnaðarvarna.

Áhrif á tiltekin ensím og flutningsprótein

In vitro rannsóknir benda til þess að vismodegib geti hamlað virkni BCRP, próteins sem veldur viðnámi gegn brjóstakrabbameini. Gögn um milliverkanir in vivo liggja ekki fyrir. Ekki er hægt að útiloka að vismodegib geti leitt til aukinnar útsetningar fyrir lyf sem flutt eru af þessu próteini, svo sem rosuvastatín, topotekan og súlfasalazín. Gæta skal varúðar við samtímis gjöf þessara lyfja og nauðsynlegt getur verið að breyta skömmtum.

Ekki er búist við klínískt mikilvægum milliverkunum á lyfjahvörf milli vismodegibs og hvarfefna fyrir CYP450. CYP2C8 var næmast af ísóensímum CYP fyrir hömlun af völdum vismodegib in vitro. Niðurstöður rannsóknar á milliverkunum sem gerð var hjá krabbameinssjúklingum sýndu þó að almenn útsetning fyrir rósiglítazón (hvarfefni fyrir CYP2C8) er óbreytt þegar lyfið er gefið samtímis vismodegib. Því er hægt að útiloka að vismodegib hafi hamlandi áhrif á CYP ensím in vivo.

Vismodegib hefur hamlandi áhrif á OATP1B1 in vitro. Ekki er hægt að útiloka að vismodegib geti aukið útsetningu fyrir hvarfefnum OATP1B1, t.d. bosentan, ezetimíbi, glibenclamíði, repagliníði, valsartan og statínlyfjum. Einkum þarf að gæta varúðar ef vismodegib er gefið samtímis einhverju statíni.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Vegna hættu á dauða fóstra og fósturvísa eða alvarlegum fæðingargöllum af völdum vismodegibs mega konur sem taka Erivedge ekki vera eða verða þungaðar meðan á meðferð stendur eða í

24 mánuði eftir að síðasti skammtur er tekinn (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Konur á barneignaraldri, sem ekki fylgja skilmálum Erivedge getnaðarvarnaáætlunarinnar, mega ekki nota Erivedge.

Við þungun eða ef sleppt er úr blæðingum

Ef sjúklingur verður þungaður, sleppir úr blæðingum eða grunar af einhverri ástæðu að hún sé þunguð verður hún að tilkynna lækni sínum það tafarlaust.

Gera þarf ráð fyrir að viðvarandi stöðvun blæðinga meðan á meðferð með Erivedge stendur bendi til þungunar þar til læknisskoðun hefur verið framkvæmd og gengið hefur verið úr skugga um það.

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að geta fylgt reglum um notkun öruggra getnaðarvarna. Þær verða að nota tvenns konar ráðlagðar getnaðarvarnir, þ.á m. eina mjög virka getnaðarvörn og eina sæðishindrandi getnaðarvörn (barrier method) meðan á meðferð með Erivedge stendur og í 24 mánuði eftir að síðasti skammtur er tekinn. Konur á barneignaraldri, sem fá óreglulegar tíðir eða hætta að hafa tíðir þurfa að fylgja öllum ráðleggingum um öruggar getnaðarvarnir.

Karlmenn

Vismodegib er að finna í sæði. Til að forðast hugsanlega útsetningu fósturs fyrir lyfinu á meðgöngu verða karlkyns sjúklingar alltaf að nota smokk (með sæðisdrepandi efni, ef kostur er), jafnvel eftir ófrjósemisaðgerð (vasectomy), við samfarir við konu meðan þeir taka Erivedge og í 2 mánuði eftir að síðasti skammtur er tekinn.

Eftirtaldar getnaðarvarnir eru ráðlagðar sem mjög virkar getnaðarvarnir:

inndæling hormónaforðalyfs,

ófrjósemisaðgerð með rofi eggjaleiðara,

ófrjósemisaðgerð með rofi sáðrásar,

lykkja.

Eftirtaldar getnaðarvarnir eru ráðlagðar sem sæðishindrandi getnaðarvarnir:

smokkar fyrir karlmenn (með sæðisdrepandi efni, ef kostur er),

hetta (með sæðisdrepandi efni, ef kostur er).

Meðganga

Erivedge getur valdið dauða fósturvísa og fóstra eða alvarlegum fæðingargöllum ef það er notað á meðgöngu (sjá kafla 4.4). Sýnt hefur verið fam á að hemlar á „hedgehog“ boðkerfið (sjá kafla 5.1), svo sem vismodegib, hafa eituráhrif á fóstur og/eða valda vansköpun hjá mörgum dýrategundum og geta valdið alvarlegum vansköpunum, þ.m.t. afbrigðileika kúpu- og andlitsbeina, miðlínufrávikum (midline defects), og göllum á útlimum (sjá kafla 5.3). Ef kona sem fær meðferð með Erivedge verður þunguð á að stöðva meðferðina tafarlaust.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað í hve miklum mæli vismodegib er skilið út í brjóstamjólk. Vegna þess að lyfið getur hugsanlega valdið alvarlegum þroskunargöllum mega konur ekki hafa börn á brjósti meðan þær nota Erivedge og í 24 mánuði eftir að þær taka síðasta skammt (sjá kafla 4.3 og 5.3).

Frjósemi

Frjósemi kvenna getur verið skert við meðferð með Erivedge (sjá kafla 5.3). Ekki er vitað hvort skerðing á frjósemi er afturkræf. Að auki hefur orðið vart við tíðateppu hjá konum á barneignaraldri í

klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8). Ræða ætti úrræði til varðveislu frjósemi við konur á barneignaraldri áður en meðferð með Erivedge er hafin.

Ekki er búist við skerðingu á frjósemi karla (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Erivedge hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Algengustu aukaverkanir, sem komu fyrir hjá ≥ 30% sjúklinga, voru vöðvakrampar (74,6%), hárlos (65,9%), bragðtruflanir (58,7%), þyngdartap (50,0%), þreyta (47,1%), ógleði (34,8%) og niðurgangur (33,3%).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 1 hér að neðan, flokkaðar eftir líffæraflokkum og heildartíðni.

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem hér segir: Mjög algengar (≥1/10)

Algengar (≥1/100 til <1/10) Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000)

Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum) Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar fyrst.

Öryggi Erivedge hefur verið metið í klínískum rannsóknum hjá 138 sjúklingum sem fengu meðferð við langt gengnu grunnfrumukrabbameini, þ.m.t. bæði grunnfrumukrabbamein með meinvörpum og langt gengið staðbundið grunnfrumukrabbamein. Í fjórum opnum klínískum rannsóknum á stigi 1 og 2

fengu sjúklingar a.m.k. einn ≥150 mg skammt af Erivedge sem einlyfjameðferð. Skammtar >150 mg leiddu ekki til meiri þéttni í plasma í klínískum rannsóknum og sjúklingar sem fengu skammta >150 mg voru teknir með við greiningu á niðurstöðum. Auk þess var öryggi metið í rannsókn sem gerð var eftir að lyfið fékk markaðsleyfi, hjá 1215 sjúklingum með langt gengið

grunnfrumukrabbamein þar sem unnt var að meta öryggi, og fengu þeir 150 mg skammta. Almennt var öryggissniðið svipað hjá sjúklingum með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum og sjúklingum með langt gengið staðbundið grunnfrumukrabbamein og á milli rannsókna, eins og fram kemur hér að neðan.

Tafla 1 Aukaverkanir sem fram komu hjá sjúklingum sem fengu Erivedge í klínískum rannsóknum

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Tíðni ekki þekkt

(MedDRA)

 

 

 

Efnaskipti og næring

Minnkuð matarlyst

Ofþornun

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Bragðtruflanir

Minnkað bragðskyn

 

 

Tap á bragðskyni

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Verkur í efri hluta

 

 

Niðurgangur

kviðarhols

 

 

Hægðatregða

Kviðverkur

 

 

Uppköst

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

Lifur og gall

 

Hækkuð gildi

 

 

 

lifrarensíma**

 

Húð og undirhúð

Hárlos

Augnháramissir

 

 

Kláði

(madarosis)

 

 

Útbrot

Óeðlilegur hárvöxtur

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Vöðvakrampar

Bakverkur

Ótímabær beingerving

 

Liðverkir

Vöðva- og beinverkir í

vaxtarlína****

 

Verkir í útlimum

brjósti

 

 

 

Vöðvaverkir

 

 

 

Verkur í síðu

 

 

 

Vöðva- og beinverkir

 

 

 

Hækkað gildi

 

 

 

kreatínfosfókínasa í

 

 

 

blóði***

 

Æxlunarfæri og brjóst

Tíðateppa*

 

 

Almennar aukaverkanir

Þyngdartap

Þróttleysi

 

og aukaverkanir á

Þreyta

 

 

íkomustað

Verkur

 

 

Tilkynntar voru aukaverkanir af

öllum alvarleikastigum samkvæmt

sameiginlegum

 

aukaverkanaviðmiðum bandarísku Krabbameinsstofnunarinnar (National Cancer Institute -

 

Common Terminology Criteria for Adverse Events), útgáfu 3.0, nema annað sé tekið fram.

 

*Af 138 sjúklingum með langt gengið grunnfrumukrabbamein voru 10 konur á barneignaraldri.

 

Tíðateppa kom fram hjá 3 þessara sjúklinga (30 %).

 

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities.

 

 

**Þ.m.t. eftirtalin hugtök: óeðlileg lifrarpróf, hækkuð gildi bilirúbíns í blóði, hækkuð gildi

 

gamma-glútamýl transferasa, hækkað gildi aspartat amínótransferasa, hækkað gildi alkalísks

 

fosfatasa, hækkað gildi lifrarensíma.

 

 

*** Sást í rannsókn sem gerð var eftir að lyfið fékk markaðsleyfi hjá 1215 sjúklingum þar sem

 

unnt var að meta öryggi.

 

 

 

**** Tilkynnt hefur verið um einstök tilvik hjá sjúklingum með mænukímfrumuæxli

 

(medulloblastoma) við notkun eftir markaðssetningu lyfsins (sjá kafla 4.4)

 

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

4.9Ofskömmtun

Erivedge hefur verið gefið í skömmtum sem eru 3,6 sinnum stærri en ráðlagðir 150 mg dagskammtar. Ekki sást nein aukning á þéttni vismodegibs í plasma eða eituráhrifum í þessum klínísku rannsóknum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, önnur æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01XX43.

Verkunarháttur

Vismodegib er smásameind til inntöku sem er hemill á „hedgehog“-boðkerfið. Boðmiðlun um „hedgehog“-boðkerfið, sem miðlað er af svonefndu „smoothened transmembrane protein“ (SMO), leiðir til virkjunar Glioma-Associated Oncogene (GLI) umritunarþátta og flutnings þeirra inn í frumukjarna, ásamt örvun markgena „hedgehog“-boðkerfisins. Mörg þessara gena koma við sögu við fjölgun, lifun og sérhæfingu frumna. Vismodegib binst SMO próteininu og hamlar virkni þess og hindrar þannig boðmiðlun um „hedgehog“-boðkerfið.

Verkun og öryggi

ERIVANCE BCC lykilrannsóknin (SHH4476g) var alþjóðleg, fjölsetra rannsókn á tveimur hópum sjúklinga, þar sem allir fengu sömu meðferð. Grunnfrumukrabbamein með meinvörpum var skilgreint sem grunnfrumukrabbamein sem hafði dreifst frá húð til annarra líkamshluta, þ.m.t. eitla, lungna, beina og/eða innri líffæra. Sjúklingar með langt gengið staðbundið grunnfrumukrabbamein voru með sár á húð sem ekki hentuðu til skurðaðgerðar (óskurðtæk, síendurtekin og metin ólíkleg til þess að batna við skurðaðgerð eða þar sem skurðaðgerð myndi leiða til verulegra líkamslýta eða fylgikvilla) og þar sem geislameðferð hafði ekki dugað, var ekki leyfileg eða var óviðeigandi. Greining grunnfrumukrabbameins var staðfest með vefjafræðilegum aðferðum áður en sjúklingar hófu þátttöku í rannsókninni. Sjúklingar með Gorlin heilkenni, sem voru með langt gengið grunnfrumukrabbamein með a.m.k. einu sári og uppfylltu inntökuskilyrði, voru gjaldgengir til þáttöku í rannsókninni. Sjúklingar fengu 150 mg af Erivedge til inntöku á dag.

Miðgildi aldurs allra þátttakenda sem unnt var að meta virkni hjá var 62 ár (46% sjúklinga voru a.m.k. 65 ára), 61% var karlkyns og 100% voru af hvítum kynstofni. 97% þeirra sjúklinga sem voru með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum höfðu áður fengið meðferð, þ.m.t. skurðaðgerð (97%), geislameðferð (58%) og lyfjameðferð (30%). 94% þeirra sjúklinga sem voru með langt genginn staðbundið grunnfrumukrabbamein (n = 63) höfðu áður fengið meðferð, þ.m.t. skurðaðgerð (89%), geislameðferð (27%) og lyfjameðferð/staðbundna meðferð (11%). Miðgildi meðferðarlengdar hjá öllum sjúklingum var 12,9 mánuðir (bil: 0,7 til 47,8 mánuðir).

Aðalmælibreytan var tíðni hlutlægrar svörunar (objective response rate, ORR), metinnar af óháðri matsnefnd, eins og sýnt er í töflu 2. Hlutlæg svörun var skilgreind sem alger svörun eða hlutasvörun í tveimur heimsóknum í röð með a.m.k. 4 vikna millibili. Hjá hópnum sem var með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum var svörun æxlis metin samkvæmt RECIST kvarðanum (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), útgáfu 1.0. Hjá hópnum sem var með langt gengið staðbundið grunnfrumukrabbamein var svörun æxlis metin með sjónmati útlægra æxla og sára, sneiðmynd af æxlum (þar sem það átti við) og greiningu á sýnum úr æxlum. Sjúklingur í hópnum sem var með langt gengið staðbundið grunnfrumukrabbamein taldist sýna svörun ef hann uppfyllti a.m.k. eitt eftirtalinna skilyrða og sjúkdómurinn versnaði ekki: (1) ≥ 30% minnkun æxla [summa mesta þvermáls] frá upphafi rannsóknar, mælt með myndgreiningu á markæxlum (target lesions); (2) ≥ 30% minnkun summu mesta þvermáls frá upphafi rannsóknar með sjónmati á sýnilegum markæxlum; (3) alger bati sára í öllum markæxlum. Helstu niðurstöður eru teknar saman í töflu 2:

Tafla 2 Niðurstöður varðandi virkni Erivedge úr SHH4476g rannsókninni (eftirfylgni óháðrar matsnefndar í 21 mánuð og mat rannsakanda eftir eftirfylgni í 39 mánuði eftir að síðasti sjúklingur var tekinn inn í rannsóknina)*,

 

Samkvæmt óháðu mati

Samkvæmt mati rannsakanda

 

Grunnfrumu

Langt gengið

Grunnfrumu

Langt gengið

 

krabbamein með

staðbundið

krabbamein

staðbundið

 

meinvörpum

grunnfrumu

með

grunnfrumu

 

(n = 33)

krabbamein**

meinvörpum

krabbamein**

 

 

(n = 63)

(n = 33)

(n = 63)

Svörun

11 (33,3%)

30 (47,6%)

16 (48,5%)

38 (60,3%)

95 % öryggismörk

(19,2%; 51,8%)

(35,5%; 60,6%)

(30,8%; 66,2%)

(47,2%;

fyrir heildarsvörun

 

 

 

71,7%)

Alger svörun

14 (22,2%)

20 (31,7%)

Hlutasvörun

11 (33,3%)

16 (25,4%)

16 (48,5%)

18 (28,6%)

Stöðugur sjúkdómur

Versnandi sjúkdómur

Miðgildi lengdar

7,6

9,5

14,8

26,2

svörunar (mánuðir)

 

 

 

 

(95% öryggismörk)

(5,5; 9,4)

(7,4; 21,4)

(5,6; 17,0)

(9,0; 37,6)

Miðgildi lengdar lifunar

9,5

9,5

9,3

12,9

án versnunar sjúkdóms

 

 

 

 

(mánuðir)

 

 

 

 

(95% öryggismörk)

(7,4;11,1)

(7,4; 14,8)

(7,4; 16,6)

(10,2; 28,0)

Miðgildi lengdar

 

 

33,4

NE

heildarlifunar,

 

 

(18,1; NE)

(NE; NE)

(mánuðir)

 

 

 

 

(95% öryggismörk)

 

 

 

 

Tíðni 1 árs lifunar

 

 

78,7%

93,2%

(95% öryggismörk)

 

 

(64,7; 92,7)

(86,8; 99,6)

NE = ekki hægt að meta.

* Sjúklingar sem unnt var að meta með tilliti til virkni voru skilgreindir sem allir þátttakendur sem fengu Erivedge í einhverju magni og þar sem mat óháðra meinafræðinga á eldri vefjasýnum eða vefjasýnum sem tekin voru við upphaf rannsóknar staðfesti grunnfrumukrabbamein.

† Ekki hægt að meta/gögn vantar, átti við um einn sjúkling með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum og fjóra sjúklinga með langt gengið staðbundið grunnfrumukrabbamein.

‡ Sjúkdómur var talinn versna hjá hópnum með langt gengið staðbundið grunnfrumukrabbamein ef hann uppfyllti eitthvert eftirtalinna skilyrða: (1) ≥20% aukning summu mesta þvermáls markæxla frá lággildi (með myndgreiningu eða sjónmati á sýnilegum æxlum), (2) Ný sár á markæxlum án vísbendinga um sáragræðslu í a.m.k. 2 vikur, (3) Ný sár sem komu í ljós við myndgreiningu eða læknisskoðun,

(4) Versnun annarra æxla en markæxla samkvæmt RECIST.

**54 % sjúklinga með langt gengið staðbundið grunnfrumukrabbamein höfðu engin vefjafræðileg ummerki grunnfrumukrabbameins eftir 24 vikur.

Eins og fram kemur á myndum 1 og 2, sem sýna hámarksminnkun markæxla fyrir hvern sjúkling, minnkuðu æxli hjá báðum sjúklingahópum að mati óháðrar matsnefndar.

Mynd 1 Sjúklingar með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum í SHH4476g-rannsókninni

Athugið: Æxlisstærð er metin sem summa stærsta þvermáls markæxla (target lesions). PD = versnandi sjúkdómur, SD = stöðugur sjúkdómur, PR = hlutasvörun. Hjá 3 sjúklingum var breyting á æxlisstærð í besta falli 0; þeir eru sýndir með lágmarkssúlum á myndinni. Fjórir sjúklingar voru ekki hafðir með á myndinni:

3 sjúklingar með stöðugan sjúkdóm voru eingöngu metnir á grundvelli annarra æxla en markæxla og ekki var unnt að meta 1 sjúkling.

Mynd 2 Sjúklingar með langt gengið staðbundið grunnfrumukrabbamein í SHH4476g rannsókninni

Athugið: Æxlisstærð er metin sem summa stærsta þvermáls markæxla (target lesions). PD = versnandi sjúkdómur, SD = stöðugur sjúkdómur, R = svörun, * = alger bati sára. Mat á svörun byggðist á samsettri mælibreytu eins og lýst er hér að ofan. Ekki lágu fyrir mælingar á æxlum hjá fjórum sjúklingum og voru þeir ekki ekki hafðir með á myndinni.

Tímalengd að hámarks minnkun æxlis

Meðal sjúklinga þar sem æxli minnkuðu var miðgildi tímalengdar að hámarks minnkun æxlis

5,6 mánuðir hjá sjúklingum með langt gengið staðbundið grunnfrumukrabbamein og 5,5 mánuðir hjá sjúklingum með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum, samkvæmt mati óháðrar matsnefndar. Samkvæmt mati rannsakenda var miðgildi tímalengdar að hámarks minnkun æxlis 6,7 mánuðir hjá sjúklingum með langt gengið staðbundið grunnfrumukrabbamein og 5,5 mánuðir hjá sjúklingum með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum.

Raflífeðlisfræði hjartans

Lækningalegir skammtar af Erivedge höfðu engin áhrif á QTc-bil í ítarlegri rannsókn á QTc hjá

60 heilbrigðum einstaklingum.

Niðurstöður úr rannsókn sem gerð var eftir að lyfið fékk markaðsleyfi

Eftir að lyfið fékk markaðsleyfi var gerð opin, fjölsetra II. stigs klínísk rannsókn án samanburðar (MO25616) hjá 1232 sjúklingum með langt gengið grunnfrumukrabbamein, en af þeim var unnt að meta verkun og öryggi hjá 1215 sjúklingum með staðbundið langt gengið grunnfrumukrabbamein (n = 1119) eða grunnfrumukrabbamein með meinvörpum (n = 96). Staðbundið langt gengið grunnfrumukrabbamein var skilgreint sem mein í húð þar sem skurðaðgerð átti ekki við (óskurðtækt eða þar sem skurðaðgerð myndi valda umtalsverðu útlitslýti) og þar sem geislameðferð bar ekki árangur eða ekki mátti beita henni. Grunnfrumukrabbamein með meinvörpum var skilgreint sem fjarlæg meinvörp þar sem uppruni var staðfestur með vefjafræðilegri greiningu. Grunnfrumukrabbamein var staðfest með vefjafræðilegri greiningu áður en sjúklingar voru teknir inn í rannsóknina. Sjúklingar fengu 150 mg af Erivedge til inntöku á sólarhring.

Miðgildi aldurs allra sjúklinga var 72 ár. Meirihluti sjúklinga var karlkyns (57%); 8% voru með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum en 92% voru með staðbundið langt gengið grunnfrumukrabbamein. Í hópnum sem var með sjúkdóm með meinvörpum hafði meirihluti sjúklinga áður fengið meðferð, þ.m.t. skurðaðgerðir (91%), geislameðferð (62%) og lyfjameðferð (16%). Í hópnum sem var með staðbundinn langt genginn sjúkdóm hafði meirihluti sjúklinga áður fengið meðferð, þ.m.t. skurðaðgerðir (85%), geislameðferð (28%) og lyfjameðferð (7%). Miðgildi lengdar meðferðar fyrir alla sjúklinga var 8,6 mánuðir (á bilinu 0 til 44,1).

Af sjúklingum þar sem unnt var að meta verkun og voru með mælanlegan sjúkdóm sem hafði verið staðfestur með vefjafræðilegri greiningu svöruðu 68,5% meðferð í hópnum sem var með staðbundið langt gengið grunnfrumukrabbamein en 36,9% svöruðu meðferð í hópnum sem var með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum, samkvæmt RECIST v1.1 viðmiðunum. Af sjúklingum sem voru með staðfesta svörun (hlutasvörun eða algera svörun) var miðgildi lengdar svörunar 23,0 mánuðir (95% öryggismörk 20,4; 26,7) í hópnum sem var með staðbundið langt gengið grunnfrumukrabbamein en 13,9 mánuðir (95% öryggismörk 9,2; ekki hægt að meta) í hópnum sem var með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum. Alger svörun náðist hjá 4,8% sjúklinga í hópnum sem var með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum og 33,4% í hópnum sem var með staðbundið langt gengið grunnfrumukrabbamein. Hlutasvörun náðist hjá 32,1% sjúklinga í hópnum sem var með grunnfrumukrabbamein með meinvörpum og 35,1% í hópnum sem var með staðbundið langt gengið grunnfrumukrabbamein.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Erivedge hjá öllum undirhópum barna við grunnfrumukrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Erivedge er sameind sem dreifist víða (highly permeable) með lítinn leysanleika í vatnslausn

(BCS flokkur 2). Meðalgildi (og fráviksstuðull, CV%) algers aðgengis (absolute bioavailability) staks skammts af Erivedge er 31.8 (14,5) %. Frásog er mettanlegt, eins og sést af því að útsetning eykst ekki í hlutfalli við skammta eftir staka 270 mg og 540 mg skammta af Erivedge. Við aðstæður sem skipta máli klínískt (stöðugt ástand) hefur fæða ekki áhrif á lyfjahvörf vismodegibs. Því má taka Erivedge án tillits til máltíða.

Dreifing

Dreifingarrúmmál vismodegibs er lítið, á bilinu 16,4 til 26,6 l. Við þéttni sem skiptir máli klínískt in vitro binst vismodegib plasmapróteinum manna í ríkum mæli (97 %). Vismodegib binst bæði manna albúmíni og alpha-1-acid glýkópróteini (AAG). Við þéttni sem skiptir máli klínískt in vitro er binding lyfsins við AAG mettanleg. Binding lyfsins við plasmaprótein sjúklinga ex vivo er >99%. Þéttni vismodegibs fylgir þéttni AAG náið og sveiflast þéttni AAG og vismodegibs samhliða með tíma auk þess sem þéttni óbundins vismodegibs er ávallt lítil.

Umbrot

Brotthvarf vismodegibs gerist hægt og verður bæði vegna umbrots og útskilnaðar óbreytts lyfs. Vismodegib í plasma er að langmestum hluta óbreytt og er þéttni óbreytts lyfs yfir 98% af heildarþéttni lyfsins (að meðtöldum tengdum umbrotsefnum þess). Meðal umbrotsferla vismodegibs hjá mönnum eru oxun, glúkúrónídering og sjaldgæft rof á pýridín hring. CYP2C9 virðist eiga þátt í umbroti vismodegibs in vivo.

Brotthvarf

Eftir inntöku geislamerkts skammts er vismodegib frásogað og hverfur síðan brott bæði vegna umbrots og útskilnaðar óbreytts lyfs sem endurheimtist að mestum hluta í hægðum (82% af gefnum skammti), en 4,4% af gefnum skamti endurheimtast í þvagi. Brotthvarf vismodegibs og tengdra niðurbrotsefna þess verður einkum um lifur.

Lyfjahvörf vismodegibs eftir samfellda skömmtun einu sinni á sólarhring virðast ekki vera línuleg vegna mettanlegs frásogs og mettanlegrar próteinbindingar. Eftir stakan skammt til inntöku er endanlegur helmingunartími vismodegibs u.þ.b. 12 dagar.

Sýnilegur helmingunartími vismodegibs við stöðugt ástand er talinn vera 4 dagar við samfellda skömmtun einu sinni á sólarhring. Við samfellda skömmtun einu sinni á sólarhring verður þreföld uppsöfnun heildarþéttni vismodegibs í plasma.

Vismodegib hamlar virkni UGT2B7 in vitro og ekki er hægt að útiloka að hömlun eigi sér stað in vivo í þörmum.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Takmörkuð gögn liggja fyrir um notkun lyfsins hjá öldruðum sjúkingum. Í klínískum rannsóknum á langt gengnu grunnfrumukrabbameini voru u.þ.b. 40% sjúklinganna aldraðir (≥65 ára). Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum benda til þess að aldur hafi ekki klínískt marktæk áhrif á þéttni vismodegibs við stöðugt ástand.

Kyn

Á grundvelli þýðisgreiningar á lyfjahvörfum, sem gerð var á sameinuðum gögnum frá 121 körlum og 104 konum virtist kyn ekki hafa áhrif á lyfjahvörf vismodegibs.

Kynþáttur

Takmörkuð gögn liggja fyrir um aðra sjúklinga en af hvítum kynþætti. Þar sem aðrir sjúklingar en af hvítum kynþætti voru aðeins <3% heildarþýðisins (6 af dökkum kynþætti, 219 af hvítum kynþætti), var kynþáttur ekki metinn sem skýribreyta í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Skert nýrnastarfsemi

Vismodegib sem tekið er inn er að litlu leyti skilið út um nýru. Því er ólíklegt að væg eða miðlungi alvarleg skerðing á nýrnastarfsemi hafi klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf vismodegibs. Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með vægt (kreatínínhreinsun (CrCl) aðlöguð fyrir líkamsyfirborð (BSA-aðlöguð CrCl) 50 til 80 ml/mín. n=58) eða miðlungi alvarlega (BSA- aðlöguð CrCl 30 til 50 ml/mín, n=16) skerta nýrnastarfsemi benti til þess að væg eða miðlungi alvarleg skerðing á nýrnastarfsemi hefði engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf vismodegibs (sjá kafla 4.2). Mjög takmörkuð gögn liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Umbrot í lifur og útskilnaður í galli/þörmum koma við sögu í helstu brotthvarfsleiðum vismodegibs. Í klínískri rannsókn hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (alvarleiki skerðingar á lifrarstarfsemi skilgreindur út frá AST-gildum og heildargallrauðagildum sjúklings) eftir marga skammta af vismodegib var sýnt fram á að lyfjahvörf vismodegibs hjá sjúklingum með vægt (NCI-ODWG viðmið, n=8), miðlungi alvarlega (NCI-ODWG viðmið, n=6) og alvarlega (NCI-ODWG viðmið, n=3) skerta lifrarstarfsemi voru svipuð og hjá þátttakendum með eðlilega lifrarstarfsemi (n=9) (sjá kafla 4.2).

Börn

Ekki liggja fyrir fullnægjandi gögn um lyfjahvörf hjá börnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Öryggi Erivedge var metið í forklínískum rannsóknum á músum, rottum og hundum.

Eituráhrif endurtekinna skammta

Í rannsóknum á eituráhrifum endurtekinna skammta af Erivedge hjá rottum og hundum takmarkaðist þol lyfsins almennt af ósértækum birtingarmyndum eituráhrifa, þ.m.t. minnkaðri líkamsþyngd og minnkuðu fæðunámi. Meðal annarra breytinga sem sáust við útsetningu sem skiptir máli klínískt voru breytingar á hægðum; kippir eða skjálfti í beinagrindarvöðvum; hárlos; þroti, ofhyrning hárslíðra (follicular hyperkeratosis) og bólga í gangþófum, auk hækkaðra gilda LDL og HDL kólesteróls. Lækkuð blóðkornaskil (hematocrit) eða minnkaður blóðflagnafjöldi sást hjá sumum hundum við útsetningu sem skiptir máli klínískt; þó sáust engin merki um bein áhrif á beinmerg hjá dýrum sem þannig var ástatt um.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum voru gerðar á músum og rottum. Möguleg krabbameinsvaldandi áhrif komu aðeins fram hjá rottum og voru einskorðuð við góðkynja æxli í hársekkjum, þar með talin hárslíðursæxli (pilomatricoma) við gildi sem jafngildir ≥0,1 földu AUC0-24h gildi við jafnvægi eftir ráðlagða skammta hjá mönnum og hyrni- og þyrnifrumuæxli (keratoacanthoma) við gildi sem jafngildir ≥0,6 földu AUC0-24h gildi. Illkynja æxli greindust í hvorugri tegundinni sem var rannsökuð. Ekki var tilkynnt um góðkynja æxli í hársekkjum, í klínískum rannsóknum á Erivedge og þýðing þessara niðurstaðna fyrir menn er því óljós.

Stökkbreytandi áhrif

Engin merki sáust um eituráhrif á erfðaefni í in vitro prófum (stökkbreytingapróf í bakteríum [Ames] og litningabrenglunarpróf í eitilfrumum úr mönnum) eða í in vivo örkjarnaprófi á beinmerg úr rottum.

Frjósemi

Ísérstakri 26 vikna rannsókn á áhrifum vismodegibs á frjósemi hjá rottum sást marktæk aukning á þyngd sæðiskirtla og minnkuð heildarþyngd blöðruhálskirtils. Að auki var hlutfall líffæraþunga eistnalyppu, eistnalyppurófu, eistna og sæðiskirtla af endanlegum líkamsþunga marktækt hækkað. Í sömu rannsókn komu engar meinafræðilegar niðurstöður fram varðandi æxlunarfæri karla og engin áhrif á mælibreytur fyrir frjósemi karla þar með talið hlutfall hreyfanlegra sáðfruma, við skammta sem námu 100 mg/kg/dag við lok skömmtunar- eða endurheimtarfasa (samsvarar 1,3-földu gildi fyrir

AUC0-24h þegar jafnvægi er náð við ráðlagða skammta fyrir menn). Í rannsókn á almennum eituráhrifum vismodegibs í allt að 26 vikur hjá kynþroska rottum og hundum sáust heldur engin áhrif á karlkyns æxlunarfæri. Í 4 vikna rannsókn á almennum eituráhrifum hjá hundum sem ekki höfðu náð kynþroska sást aukinn fjöldi rýrnandi kímfrumna og minnkaður fjöldi sáðfrumna við skammta sem námu ≥50 mg/kg/dag, en tengsl þess við vismodegib voru ekki ljós.

Ísérstakri 26 vikna rannsókn á áhrifum vismodegibs á frjósemi hjá rottum sáust áhrif sem tengdust vismodegibi á kvenkyns æxlunarfæri við skammta sem námu 100 mg/kg/dag strax eftir að meðferð lauk, þ.m.t. skert hreiðrun (implantation), aukið hlutfall tapaðra fósturvísa fyrir hreiðrun, og minnkaður fjöldi kvendýra með lífvænleg fóstur. Svipaðar niðurstöður sáust ekki eftir 16 vikna endurheimtartímabil. Engar vefjameinafræðilegar breytingar sáust sem samsvöruðu þessu. Útsetning hjá kvenkyns rottum við skammta sem námu 100 mg/kg/dag samsvarar 1,2-földu gildi fyrir AUC0-24h

þegar jafnvægi er náð við ráðlagða skammta fyrir menn. Í 26 vikna rannsókn á almennum eituráhrifum vismodegibs sást auk þess fækkun gulbúa við skammta sem námu 100 mg/kg/dag; þau áhrif höfðu ekki gengið til baka við lok 8 vikna endurheimtartímabils.

Vanskapandi áhrif

Í rannsókn á þroska fóstra og fósturvísa, þar sem þunguðum rottum var gefið vismodegibdaglega meðan á myndun líffæra (organogenesis) stóð, barst vismodegib yfir fylgju og var mjög eitrað fyrir fóstrið. Vanskapanir, þ.m.t. afbrigðileika kúpu- og andlitsbeina, opin spöng og vöntun og/eða samruni útlima, sáust í fóstrum mæðra við skammt sem jafngilti 20% af dæmigerðri útsetningu hjá sjúklingum við stöðugt ástand og við stærri skammta sást 100% fósturdauði.

Þroski eftir fæðingu

Ekki hafa verið gerðar sérstakar rannsóknir til að meta hugsanleg áhrif vismodegibs á þroska eftir fæðingu. Óafturkræfar breytingar á vaxandi tönnum og ótímabær lokun vaxtarlína í lærlegg, sem sáust í rannsóknum á eituráhrifum á rottur, við útsetningu sem skiptir máli klínískt, fela þó í sér áhættu fyrir þroska eftir fæðingu.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis Örkristallaður sellulósi Laktósa einhýdrat Natríum lárýl súlfat Povidone (K29/32)

Natríum sterkju glýkólat (tegund A)

Talkúm

Magnesíum sterat

Hylki

Svart járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Títantvíoxíð (E171)

Gelatín

Prentblek

Shellac lakk

Svart járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið glasið vel lokað til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Glas úr HDPE með barnheldu loki, sem inniheldur 28 hylki, hörð. Hver pakkning inniheldur eitt glas. Lokið á glasinu er úr pólýprópýleni. Innleggið í lokinu er úr vaxbornum pappírsmassa, sem klæddur er með álþynnu.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Við lok meðferðar skal sjúklingur losa sig við allar lyfjaleifar þegar í stað samkvæmt gildandi reglum (ef við á, t.d. með því að skila hylkjum til lyfjafræðings eða læknis).

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/848/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12. júlí 2013

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 26. maí 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf