Efnisyfirlit
Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.
1.HEITI LYFS
Esbriet 267 mg hörð hylki
2.INNIHALDSLÝSING
Hvert hylki inniheldur 267 mg af pírfenidóni.
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.
3.LYFJAFORM
Hart hylki (hylki).
Hylki úr tveimur hlutum, ógegnsæjum hvítum til beinhvítum botni og ógegnsæju hvítu til beinhvítu loki með áletruninni „PFD 267 mg“ með brúnu bleki, sem inniheldur hvítt til ljósgult duft.
4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR
4.1Ábendingar
Esbriet er ætlað til notkunar hjá fullorðnum til meðferðar við vægri til miðlungi alvarlegri sjálfvakinni lungnatrefjun (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF).
4.2Skammtar og lyfjagjöf
Sérfræðingar með reynslu í greiningu og meðferð á sjálfvakinni lungnatrefjun (IPF) skulu hefja meðferð með Esbriet og hafa eftirlit með henni.
Skammtar
Fullorðnir
Þegar meðferð er hafin skal aðlaga skammtinn smám saman, að ráðlögðum dagsskammti sem er níu hylki á dag, á 14 daga tímabili eins og tilgreint er hér á eftir:
•Dagar 1 til 7: eitt hylki, þrisvar á dag (801 mg/dag)
•Dagar 8 til 14: tvö hylki, þrisvar á dag (1.602 mg/dag)
•Dagar 15 og áfram: þrjú hylki, þrisvar á dag (2.403 mg/dag)
Ráðlagður daglegur viðhaldsskammtur af Esbriet er þrjú 267 mg hylki þrisvar á dag með mat, samtals 2.403 mg/dag.
Skammtar hærri en 2.403 mg/dag eru ekki ráðlagðir hjá neinum sjúklingum (sjá kafla 4.9).
Sjúklingar sem missa úr meðferð með Esbriet 14 daga í röð skulu byrja meðferð að nýju samkvæmt upphaflega tveggja vikna skammtaaðlögunarferlinu upp í ráðlagðan dagsskammt.
Við meðferðarhlé sem eru styttri en 14 dagar í röð, má hefja meðferð að nýju og halda áfram með ráðlögðum dagsskammti, án skammtaaðlögunar.
Skammtaaðlögun og önnur íhugunarefni tengd öryggi notkunar
Aukaverkanir í meltingarfærum: Sjúklinga sem þola illa meðferðina vegna aukaverkana frá meltingarfærum á að minna á að taka lyfið með mat. Ef einkennin verða viðvarandi má minnka skammtinn af pírfenidóni niður í
Ljósnæmisviðbrögð eða útbrot: Sjúklinga sem finna fyrir vægum til miðlungi alvarlegum ljósnæmisviðbrögðum eða útbrotum á að minna á daglega notkun sólvarnar og að forðast útsetningu fyrir sól (sjá kafla 4.4). Skammtinn af pírfenidóni má minnka niður í 3 hylki/dag (1 hylki þrisvar á dag). Ef útbrotin eru enn til staðar eftir 7 daga á að hætta notkun Esbriet í 15 daga og auka skammta síðan smám saman að ráðlögðum dagsskammti á sama hátt og í skammtahækkunarferlinu.
Sjúklingum sem finna fyrir alvarlegum ljósnæmisviðbrögðum eða útbrotum skal ráðlagt að gera hlé á skömmtun og leita læknis (sjá kafla 4.4). Þegar útbrotin hafa gengið til baka má hefja notkun Esbriet að nýju og auka skammtinn upp í ráðlagðan dagsskammt samkvæmt ákvörðun læknisins.
Lifrarstarfsemi: Ef veruleg hækkun verður á alanín- og/eða aspartatamínótransferasa (ALT/AST) með eða án hækkunar á bilírúbíni skal aðlaga skammtinn af pírfenidóni eða gera hlé á meðferð samkvæmt ráðleggingum í kafla 4.4.
Sérstakir sjúklingahópar
Aldraðir
Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum 65 ára og eldri (sjá kafla 5.2).
Skert lifrarstarfsemi
Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (þ.e.
Skert nýrnastarfsemi
Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki skal nota Esbriet hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast skilunar (sjá kafla 4.3 og 5.2).
Börn
Notkun Esbriet á ekki við hjá börnum við ábendingunni sjálfvakin lungnatrefjun (IPF).
Lyfjagjöf
Esbriet er til inntöku. Hylkin skal gleypa í heilu lagi með vatni og taka með fæðu til að draga úr hugsanlegri ógleði og sundli (sjá kafla 4.8 og 5.2).
4.3Frábendingar
•Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.
•Saga um ofnæmisbjúg við notkun pírfenidóns (sjá kafla 4.4),
•Samhliða notkun flúvoxamíns (sjá kafla 4.5),
•Alvarleg skerðing á lifrarstarfsemi eða lifrarsjúkdómur á lokastigi (sjá kafla 4.2 og 4.4),
•Alvarleg skerðing á nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín) eða nýrnasjúkdómur á lokastigi sem þarfnast skilunar (sjá kafla 4.2 og 4.4).
4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Lifrarstarfsemi
Greint hefur verið frá hækkunum á ALT og AST > 3 x eðlileg efri mörk hjá sjúklingum sem fá meðferð með Esbriet. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur þetta verið tengt samhliða hækkun á heildarbilírúbíni í sermi. Gera skal lifrarpróf (ALT; AST og bilírúbín) áður en meðferð með Esbriet er hafin og síðan einu sinni í mánuði fyrstu 6 mánuðina og á 3 mánaða fresti eftir það (sjá kafla 4.8). Ef veruleg hækkun verður á lifraramínótransferösum skal aðlaga skammtinn af Esbriet eða hætta meðferð samkvæmt ráðleggingum hér fyrir neðan. Eftirfarandi breytingar á skömmtum geta verið nauðsynlegar meðan á meðferð stendur, hjá sjúklingum með staðfestar hækkanir á ALT, AST eða bilírúbíni.
Ráðleggingar vegna hækkana á ALT/AST
Ef hækkun á amínótransferasa upp í > 3 til ≤ 5 x eðlileg efri mörk kemur fram hjá sjúklingi eftir að meðferð með Esbriet er hafin skal hætta notkun lyfja sem geta ruglað niðurstöður, útiloka aðrar orsakir og hafa nákvæmt eftirlit með sjúklingnum. Ef það er klínískt viðeigandi skal minnka skammtinn af Esbriet eða gera hlé á meðferð. Þegar lifrarpróf hafa náð eðlilegum mörkum má auka skammta af Esbriet aftur upp í ráðlagðan dagsskammt ef hann þolist.
Ef hækkun amínótransferasa upp í ≤ 5 x eðlileg efri mörk kemur fram hjá sjúklingi ásamt einkennum eða of háu bilírúbíni í blóði skal hætta notkun Esbriet og ekki gefa sjúklingnum lyfið aftur.
Ef hækkun amínótransferasa upp í > 5 x eðlileg efri mörk kemur fram hjá sjúklingi skal meðferð með Esbriet hætt og sjúklingnum ekki gefið lyfið aftur.
Skert lifrarstarfsemi
Útsetning fyrir pírfenidóni jókst um 60% hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (þ.e.
Ljósnæmisviðbrögð og útbrot
Útsetningu fyrir beinu sólarljósi (þ.m.t. sólbekkjum) ætti að forðast eða halda í lágmarki meðan á meðferð með Esbriet stendur. Sjúklingar skulu fá fyrirmæli um að bera á sig sólvörn daglega, vera í fötum sem verja gegn útsetningu fyrir sól og forðast önnur lyf sem vitað er að valda ljósnæmi. Sjúklingum skal sagt að greina lækninum frá einkennum ljósnæmisviðbragða eða útbrotum. Alvarleg ljósnæmisviðbrögð eru sjaldgæf. Nauðsynlegt getur verið að aðlaga skammta eða gera tímabundið hlé á meðferð ef væg til alvarleg ljósnæmisviðbrögð eða útbrot koma fram.
Ofnæmisbjúgur
Tilkynningar um ofnæmisbjúg (sumar alvarlegar) eins og bólgu í andliti, vörum og/eða tungu, sem geta tengst öndunarerfiðleikum eða önghljóðum, hafa borist í tengslum við notkun á Esbriet eftir markaðssetningu. Því skulu sjúklingar sem fá einkenni ofnæmisbjúgs eftir lyfjagjöf með Esbriet hætta meðferðinni tafarlaust. Beita skal hefðbundnum meðferðum til að meðhöndla sjúklinga með ofnæmisbjúg. Ekki má nota Esbriet hjá sjúklingum með sögu um ofnæmisbjúg vegna notkunar Esbriets (sjá kafla 4.3).
Sundl
Greint hefur verið frá sundli hjá sjúklingum sem taka Esbriet. Því ættu sjúklingar að þekkja viðbrögð sín við þessu lyfi áður en þeir taka þátt í verkefnum sem krefjast andlegrar árvekni eða samhæfingar
(sjá kafla 4.7). Hjá flestum sjúklingum sem fundu fyrir sundli í klínískum rannsóknum var um stakt tilvik að ræða og í flestum tilvikum gekk það til baka á tímabili sem var að miðgildi 22 dagar. Ef sundl hverfur ekki eða versnar getur þurft að aðlaga skammta eða jafnvel hætta notkun Esbriet.
Þreyta
Greint hefur verið frá þreytu hjá sjúklingum sem taka Esbriet. Því ættu sjúklingar að þekkja viðbrögð sín við þessu lyfi áður en þeir taka þátt í verkefnum sem krefjast andlegrar árvekni eða samhæfingar (sjá kafla 4.7).
Þyngdartap
Greint hefur verið frá þyngdartapi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Esbriet (sjá kafla 4.8). Læknar skulu fylgjast með þyngd sjúklinga og hvetja til aukinnar hitaeininganeyslu ef þyngdartap er talið hafa klíníska þýðingu.
4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir
Um
Neysla greipaldinsafa tengist hindrun CYP1A2 og hana ætti því að forðast meðan á meðferð með pírfenidóni stendur.
Flúvoxamín og CYP1A2 hemlar
Í 1. stigs rannsókn leiddi samhliða gjöf Esbriet og flúvoxamíns (öflugs CYP1A2 hemils sem hefur hindrandi áhrif á önnur CYP ísóensím [CYP2C9, 2C19 og 2D6]) til þess að útsetning fyrir pírfenidóni fjórfaldaðist hjá þeim sem ekki reyktu.
Ekki má nota Esbriet hjá sjúklingum sem nota flúvoxamín (sjá kafla 4.3). Hætta á notkun flúvoxamíns áður en meðferð með Esbriet er hafin og forðast hana á meðan meðferð með Esbriet stendur vegna minni úthreinsunar pírfenidóns. Aðrar meðferðir sem hindra bæði CYP1A2 og eitt eða fleiri CYP ísóensím sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns (t.d. CYP2C9, 2C19 og 2D6) skal forðast meðan á meðferð með pírfenidóni stendur.
Framreikningar in vitro og in vivo benda til þess að öflugir og sérhæfðir CYP1A2 hemlar (t.d. enoxacín) geti hugsanlega aukið útsetninguna fyrir pírfenidóni u.þ.b.
Samhliða gjöf Esbriet og 750 mg af cíprófloxacíni (miðlungi öflugur CYP1A2 hemill) jók útsetningu fyrir pírfenidóni um 81%. Ef ekki er hægt að komast hjá skammtagjöf cíprófloxacíns sem nemur 750 mg tvisvar sinnum á dag skal minnka skammtinn af pírfenidóni í 1602 mg á dag (tvö hylki, þrisvar á dag). Nota skal Esbriet með varúð þegar cíprófloxacín er notað við skammta sem nema 250 mg eða 500 mg einu sinni eða tvisvar sinnum á dag.
Gæta skal varúðar við notkun Esbriet hjá sjúklingum sem eru í meðferð með öðrum miðlungi öflugum CYP1A2 hemlum (t.d. amíódaróni, própafenóni).
Einnig skal gæta sérstakrar varúðar ef verið er að nota CYP1A2 hemla samhliða öflugum hemlum eins eða fleiri CYP ísóensíma sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns, svo sem CYP2C9 (t.d. amíódarón, flúkónazól), 2C19 (t.d. klóramfenikól og 2D6 (t.d. flúoxetín, paroxetín).
Sígarettureykingar og CYP1A2 örvar
1. stigs rannsókn á milliverkunum lagði mat á áhrif sígarettureykinga (CYP1A2 örvun) á lyfjahvörf pírfenidóns. Útsetning fyrir pírfenidóni hjá reykingamönnum var 50% af því sem kom fram hjá þeim sem ekki reyktu. Reykingar geta örvað framleiðslu lifrarensíma og þannig aukið úthreinsun lyfsins og minnkað útsetningu. Samhliða notkun öflugra CYP1A2 örva, þ.m.t. reykingar, ætti að forðast meðan á meðferð með Esbriet stendur vegna sambandsins sem kom fram á milli sígarettureykinga og hæfni þeirra til að örva CYP1A2. Hvetja ætti sjúklinga til að hætta notkun öflugra CYP1A2 örva og að hætta að reykja áður en meðferð með pírfenidóni er hafin og meðan á henni stendur.
Ef um miðlungi öfluga CYP1A2 örva er að ræða (t.d. ómeprazól) getur samhliða notkun fræðilega valdið lækkun á þéttni pírfenidóns í plasma.
Samhliða gjöf lyfja sem hafa áhrif bæði sem öflugir CYP1A2 örvar og örvar annarra CYP ísóensíma sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns (t.d. rífampicín) getur valdið marktækri lækkun á þéttni pírfenidóns í plasma. Þessi lyf ætti ávallt að forðast ef unnt er.
4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf
Meðganga
Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Esbriet á meðgöngu.
Hjá dýrum kemur fram flutningur á pírfenidóni og/eða umbrotsefnum þess um fylgju og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í legvatni.
Við háa skammta (≥ 1.000 mg/kg/dag) dróst meðgangan á langinn og lífslíkur fóstra minnkuðu hjá rottum.
Til öryggis ætti að forðast notkun Esbriet á meðgöngu.
Brjóstagjöf
Ekki er þekkt hvort pírfenidón eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Upplýsingar um lyfjahvörf hjá dýrum hafa sýnt útskilnað pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess yfir í mjólk og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir ungabörn sem eru á brjósti.
Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Esbriet.
Frjósemi
Ekki komu fram neinar aukaverkanir á frjósemi í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.3).
4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla
Esbriet getur valdið sundli og þreytu, sem getur haft væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla og því eiga sjúklingar að gæta varúðar við akstur og stjórnun véla ef slík einkenni koma fram.
4.8Aukaverkanir
Samantekt öryggisupplýsinga
Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í klínískum rannsóknum á Esbriet með skammti sem var 2.403 mg/dag í samanburði við lyfleysu voru, í þessari röð, ógleði (32,4% samanborið við 12,2%), útbrot (26,2% samanborið við 7,7%), niðurgangur (18,8% samanborið við 14,4%), þreyta (18,5% samanborið við 10,4%), meltingartruflanir (16,1% samanborið við 5,0%), lystarleysi (11,4%
samanborið við 3,5%), höfuðverkur (10,1% samanborið við 7,7%) og ljósnæmisviðbrögð (9,3% samanborið við 1,1%).
Tafla yfir aukaverkanir
Öryggi Esbriet hefur verið metið í klínískum rannsóknum sem 1.650 sjálfboðaliðar og sjúklingar tóku þátt í. Yfir 170 sjúklingar hafa verið rannsakaðir í opnum rannsóknum í meira en fimm ár og sumir í allt að tíu ár.
Tafla 1 sýnir aukaverkanir sem greint var frá í tíðni sem var ≥ 2% hjá 623 sjúklingum sem fengu Esbriet í ráðlögðum skammti, 2.403 mg/dag í sameiginlegri greiningu á þremur mikilvægum 3. stigs rannsóknum. Aukaverkanir sem lýst hefur verið eftir markaðssetningu eru einnig settar fram í töflu 1. Aukaverkanir eru flokkaðar samkvæmt líffæraflokkum og tíðni [Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)], innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Aukaverkanir samkvæmt flokkun eftir líffærum og MeDRA tíðniflokkun
Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra
Algengar |
| Sýkingar í efri hluta öndunarfæra; þvagfærasýkingar |
Blóð og eitlar |
| |
Mjög sjaldgæfar |
| Kyrningahrap1 |
Ónæmiskerfi |
| |
Sjaldgæfar |
| Ofnæmisbjúgur1 |
Efnaskipti og næring | ||
Mjög algengar |
| Lystarleysi |
Algengar |
| Þyngdartap; minnkuð matarlyst |
Geðræn vandamál |
| |
Algengar |
| Svefnleysi |
Taugakerfi |
| |
Mjög algengar |
| Höfuðverkur |
Algengar |
| Sundl; svefndrungi; bragðskynstruflanir; svefnhöfgi |
Æðar |
| |
Algengar |
| Hitasteypur |
Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti | ||
Algengar |
| Mæði; hósti; hósti með uppgangi |
Meltingarfæri |
| |
Mjög algengar |
| Meltingartruflanir; ógleði; niðurgangur |
Algengar |
| Bakflæðissjúkdómur; uppköst; þaninn kviður; óþægindi í kvið; kviðverkur; |
|
| verkur ofarlega í kvið; óþægindi í maga; magabólga; hægðatregða; |
|
| vindgangur |
Lifur og gall |
| |
Algengar |
| Hækkun ALT; hækkun AST; hækkun gammaglútamýltransferasa |
Mjög sjaldgæfar |
| Hækkun á heildarbilírúbíni í sermi samhliða hækkunum á ALT og AST1 |
Húð og undirhúð |
| |
Mjög algengar |
| Ljósnæmisviðbrögð; útbrot |
Algengar |
| Kláði; roðaþot; þurr húð; roðaþotsútbrot; dröfnuútbrot; útbrot með kláða |
Stoðkerfi og stoðvefur | ||
Algengar |
| Vöðvaverkur; liðverkur |
Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað | ||
Mjög algengar |
| Þreyta |
Algengar |
| Máttleysi; brjóstverkur annar en hjartaverkur |
Áverkar og eitranir
Algengar Sólbruni
1.Staðfest við eftirlit með lyfjagát eftir markaðssetningu
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.
4.9Ofskömmtun
Klínísk reynsla af ofskömmtun er takmörkuð. Endurteknir skammtar af pírfenidóni, allt að 4.806 mg heildarskammti á dag, voru gefnir sem sex 267 mg hylki þrisvar á dag heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum á 12 daga skammtahækkunartímabili. Aukaverkanir voru vægar, skammvinnar og í samræmi við þær aukaverkanir sem oftast er greint frá í tengslum við pírfenidón.
Ef grunur leikur á ofskömmtun skal veita stuðningsmeðferð, þ.m.t. eftirlit með lífsmörkum og nákvæmt eftirlit með klínísku ástandi sjúklingsins.
5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
5.1Lyfhrif
Flokkun eftir verkun: Ónæmisbælandi lyf, önnur ónæmisbælandi lyf, ATC flokkur: L04AX05.
Verkunarháttur pírfenidóns er ekki að fullu þekktur. Upplýsingar sem liggja fyrir benda þó til að pírfenidón hafi eiginleika er vinni bæði gegn trefjamyndun og bólgum í ýmsum in vitro kerfum og dýralíkönum fyrir bandvefssjúkdóma í lungum (bandvefssjúkdóma af völdum bleómýcíns og ígræðslu).
Sjálfvakin lungnatrefjun (IPF) er langvinnur bandvefs- og bólgusjúkdómur í lungum sem verður fyrir áhrifum af nýmyndun og losun
Pírfenidón dregur úr fjölgun bandvefskímfrumna, framleiðslu próteina og ónæmisboðefna (cytokynes) er tengjast trefjun og eykur nýmyndun og uppsöfnun utanfrumuefnis sem svörun við vaxtarþáttum ónæmisboðefna svo sem
Klínísk verkun
Klínísk verkun Esbriet hefur verið rannsökuð í fjórum fjölsetra, slembuðum, tvíblindum 3. stigs rannsóknum, með samanburði við lyfleysu, hjá sjúklingum með sjálfvakta lungnatrefjun (IPF). Þrjár 3. stigs rannsóknanna
Í rannsókninni

Tafla 2 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 72 á hlutfalli áætlaðs
FVC í rannsókninni
| Pírfenidón | Lyfleysa |
| 2403 mg/dag | |
| (N = 174) | (N = 174) |
Skerðing ≥10% eða dauðsfall eða lungnaígræðsla | 35 (20%) | 60 (34%) |
|
|
|
Skerðing minni en 10% | 97 (56%) | 90 (52%) |
|
|
|
Engin skerðing (breyting FVC >0%) | 42 (24%) | 24 (14%) |
Þó enginn munur hafi verið á milli sjúklinga sem fengu Esbriet og sjúklinga sem fengu lyfleysu varðandi breytingu frá grunngildi að viku 72 í vegalengd sem var gengin á sex mínútna gönguprófi (6MWT) samkvæmt fyrirfram skilgreindri aðferð (rank ANCOVA), í sértækri (ad hoc) greiningu, reyndist skerðing hjá 37% sjúklinga sem fengu Esbriet vera ≥ 50 m í 6MWT vegalengd, samanborið við 47% sjúklinga sem fengu lyfleysu í
Í
Tafla 3 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 72 á hlutfalli áætlaðs
FVC í rannsókninni
| Pírfenidón | Lyfleysa |
| 2403 mg/dag | |
| (N = 171) | (N = 173) |
Skerðing ≥10% eða dauðsfall eða lungnaígræðsla | 39 (23%) | 46 (27%) |
|
|
|
Skerðing minni en 10% | 88 (52%) | 89 (51%) |
|
|
|
Engin skerðing (breyting FVC >0%) | 44 (26%) | 38 (22%) |
|
|
|
Skerðingin á 6MWT vegalengd frá grunngildi að viku 72 var marktækt minni í rannsókn
Í safngreiningu á lifun í
Í rannsókn

Tafla 4 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 52 á hlutfalli
áætlaðs FVC í rannsókninni
| Pírfenidón | Lyfleysa |
| 2403 mg/dag | |
| (N = 278) | (N = 277) |
Skerðing ≥10% eða dauðsfall | 46 (17%) | 88 (32%) |
|
|
|
Skerðing minni en 10% | 169 (61%) | 162 (58%) |
|
|
|
Engin skerðing (breyting FVC >0%) | 63 (23%) | 27 (10%) |
Skerðingin á 6MWT vegalengd frá grunngildi að viku 52 var marktækt minni í rannsókn
Í fyrirfram skilgreindri safngreiningu á dánartíðni í rannsóknum
2.403 mg/sólarhring (3,5%, 22 af 623 sjúklingum) samanborið við lyfleysu (6,7%, 42 af 624 sjúklingum), sem leiðir til 48% lækkunar á hættu á dauðsföllum af öllum orsökum á fyrstu 12 mánuðunum (HR 0,52 [95% CI,
Rannsóknin (SP3) hjá japönskum sjúklingum bar saman pírfenidón 1.800 mg/dag (sambærilegt við 2.403 mg/dag í bandarískum og evrópskum þýðum
Börn
Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Esbriet hjá öllum undirhópum barna við sjálfvakinni lungnatrefjun (IPF) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).
5.2Lyfjahvörf
Frásog
Gjöf Esbriet hylkja með mat veldur mikilli skerðingu á Cmax (um 50%) og minni áhrifum á AUC, samanborið við gjöf á fastandi maga. Eftir gjöf á stökum 801 mg skammti til inntöku hjá heilbrigðum eldri fullorðnum sjálfboðaliðum
áfastandi maga var sýnt fram á jafngildi (bioequivalence) milli 801 mg töflu og þriggja 267 mg hylkja. Eftir neyslu matar náði 801 mg taflan viðmiðum fyrir jafngildi við hylkin á grundvelli mælinga
áAUC, en 90% öryggismörk fyrir Cmax (108,26% - 125,60%) fóru lítillega yfir efri mörk venjulegra jafngildismarka (90% öryggismörk: 80,00% - 125,00%). Áhrif fæðu á AUC fyrir pírfenidón eftir
inntöku voru eins fyrir töflur og hylki. Í samanburði við inntöku á fastandi maga minnkaði Cmax fyrir pírfenidón við inntöku beggja lyfjaforma með mat, og minnkaði Cmax heldur minna þegar Esbriet töflur voru teknar (um 40%) en þegar Esbriet hylki voru tekin (um 50%). Lægri tíðni aukaverkana (ógleði og sundls) kom fram við töku eftir máltíð samanborið við fastandi hópinn. Því er mælt með að Esbriet sé gefið með mat til að lækka tíðni ógleði og sundls.
Nýting pírfenidóns hefur ekki verið ákvörðuð hjá mönnum.
Dreifing
Pírfenidón binst próteinum í plasma hjá mönnum, einkum albúmíni í sermi. Meðal heildarbinding var á bilinu 50% til 58% við þéttni sem kom fram í klínískum rannsóknum (1 til 100 míkróg/ml). Áætlað
meðaldreifingarrúmmál við jafnvægi eftir inntöku er u.þ.b. 70 l, sem bendir til að dreifing pírfenidóns um vefi sé hófleg.
Umbrot
Um
Brotthvarf
Úthreinsun pírfenidóns eftir inntöku virðist geta mettast að hluta. Í fjölskammta rannsókn á skammtabili, hjá heilbrigðum eldri fullorðnum sem fegnu skammta á bilinu frá 267 mg til 1.335 mg þrisvar á dag, skertist meðalúthreinsun um u.þ.b. 25% við skammta yfir 801 mg þrisvar á dag. Eftir gjöf stakra skammta af pírfenidóni hjá heilbrigðum eldri fullorðnum var áætlaður meðal lokahelmingunartími brotthvarfs um 2,4 klst. U.þ.b. 80% af skammti af pírfenidóni eru skilin út í þvagi innan 24 klst. frá inntöku. Meginhluti pírfenidóns er skilinn út sem
Sérstakir sjúklingahópar
Skert lifrarstarfsemi
Lyfjahvörf pírfenidóns og
Skert nýrnastarfsemi
Enginn munur á lyfjahvörfum pírfenidóns, af klínískri þýðingu, kom fram hjá einstaklingum með væga til alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Óbreytt efnið er umbrotið aðallega í
Þýðisgreining á lyfjahvörfum úr 4 rannsóknum hjá heilbrigðum einstaklingum eða einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi og einni rannsókn hjá sjúklingum með sjálfvakta lungnatrefjun (IPF) sýndi engin klínískt mikilvæg áhrif tengd aldri, kyni eða líkamsstærð á lyfjahvörf pírfenidóns.
5.3Forklínískar upplýsingar
Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum.
Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta kom fram aukning á lifrarþyngd hjá músum, rottum og hundum; þessu fylgdi oft ofvöxtur í miðlifrarblaði (hepatic centrilobular hypertrophy). Þetta sást ganga til baka eftir að meðferð var hætt. Aukin tíðni lifraræxla kom fram við rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum og músum. Þessar niðurstöður í lifur tengjast örvun ensíma úr lifrarfrymisögnum, áhrif sem ekki hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá Esbriet. Þessar niðurstöður eru ekki taldar hafa þýðingu fyrir menn.
Tölfræðilega marktæk fjölgun æxla í legi kom fram hjá kvenrottum sem fengu 1.500 mg/kg/dag, 37- faldan skammt handa mönnum 2.403 mg/dag. Niðurstöður rannsókna á verkunarháttum benda til að framkoma æxla í legi tengist sennilega langvinnu dópamínmiðluðu ójafnvægi á kynhormónum sem tengist tegundarsértækum verkunarhætti í innkirtlum hjá rottum sem ekki er til staðar hjá mönnum.
Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun sýndu ekki fram á neinar aukaverkanir á frjósemi karl- eða kvendýra eða þroska unga eftir fæðingu hjá rottum og engar vísbendingar voru um vansköpunarvaldandi áhrif hjá rottum (1.000 mg/kg/dag) eða kanínum (300 mg/kg/dag). Hjá dýrum kemur flutningur pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess um fylgju fram og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í legvatni. Við háa skammta (≥ 450 mg/kg/dag) lengdist tímgunarhringur hjá rottum og tíðni óreglulegra hringja jókst. Við háa skammta
(≥ 1.000 mg/kg/dag) lengdist meðgöngutíminn hjá rottum og dró úr lífslíkum fóstra. Rannsóknir á mjólkandi rottum benda til að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess séu skilin út í mjólk ásamt mögulegri uppsöfnun pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess í mjólk.
Engar vísbendingar komu fram um að pírfenidón hefði stökkbreytandi áhrif eða eiturverkanir á erfðaefni í hefðbundnum samstæðum prófa og við prófun við útsetningu fyrir útfjólubláu ljósi olli það ekki stökkbreytingum. Pírfenidón reyndist jákvætt í ljósnæmislitningasundrunarprófi (photoclastogenic assay) á lungnafrumum úr kínverskum hömstrum þegar það var prófað við útsetningu fyrir útfjólubláu ljósi.
Ljósnæmisviðbrögð og erting komu fram hjá naggrísum eftir inntöku pírfenidóns og við útsetningu fyrir UVA/UVB ljósi. Dregið var úr alvarleika sára af völdum ljósnæmis með notkun sólvarnar.
6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1Hjálparefni
Innihald hylkis
Örkristallaður sellulósi Natríumkroskarmellósi Póvídón Magnesíumsterat
Hylkið sjálft
Títantvíoxíð (E171)
Gelatín
Prentblek
Brúnt
Gljálakk
Svart járnoxíð (E172)
Rautt járnoxíð (E172)
Gult járnoxíð (E172)
Própýlenglýkól
Ammóníumhýdroxíð
6.2Ósamrýmanleiki
Áekki við.
6.3Geymsluþol
4 ár fyrir þynnupakkningar.
3 ár fyrir flöskur.
6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Geymið við lægri hita en 30°C.
6.5Gerð íláts og innihald
Pakkningastærðir
2 vikna upphafspakkning
7 x PVC/PE/PCTFE álþynnustrimlar sem hver um sig inniheldur 3 hylki (fyrir skömmtun í viku 1), pakkað ásamt 7 x PVC/PE/PCTFE álþynnustrimlum sem hver um sig inniheldur 6 hylki (fyrir skömmtun í viku 2). Hver pakki inniheldur samtals 63 hylki.
4 vikna viðhaldspakkning
14 x PVC/PE/PCTFE álþynnustrimlar sem hver um sig inniheldur 18 hylki (2 daga birgðir). Það eru 14 x 18 hylki í PVC/PE/PCTFE rifgötuðum álþynnustrimlum eða samtals 252 hylki í hverri pakkningu.
250 ml hvítt HDPE glas með loki með barnaöryggi sem inniheldur 270 hylki.
Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.
6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun
Engin sérstök fyrirmæli.
7.MARKAÐSLEYFISHAFI
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Bretland
8.MARKAÐSLEYFISNÚMER
EU/1/11/667/001
EU/1/11/667/002
EU/1/11/667/003
9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS
Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. febrúar 2011
Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 8. september 2015
10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS
Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.
Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.
1. HEITI LYFS
Esbriet 267 mg filmuhúðaðar töflur
Esbriet 534 mg filmuhúðaðar töflur
Esbriet 801 mg filmuhúðaðar töflur
2. INNIHALDSLÝSING
- Neorecormon - Roche Registration Limited
- Herceptin - Roche Registration Limited
- Alecensa - Roche Registration Limited
- Invirase - Roche Registration Limited
- Perjeta - Roche Registration Limited
Skráð lyfseðilsskylt lyf. Framleiðandi: "Roche Registration Limited"
Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 267 mg af pírfenidóni.
Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 534 mg af pírfenidóni.
Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 801 mg af pírfenidóni.
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.
3. LYFJAFORM
Filmuhúðuð tafla (tafla).
Esbriet 267 mg filmuhúðaðar töflur eru gular, sporöskjulaga, u.þ.b. 1,3 x 0,6 cm tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur með ígreyptu „PFD“.
Esbriet 534 mg filmuhúðaðar töflur eru appelsínugular, sporöskjulaga, u.þ.b. 1,6 x 0,8 cm tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur með ígreyptu „PFD“.
Esbriet 801 mg filmuhúðaðar töflur eru brúnar, sporöskjulaga, u.þ.b. 2 x 0,9 cm tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur með ígreyptu „PFD“.
4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR
4.1 Ábendingar
Esbriet er ætlað til notkunar hjá fullorðnum til meðferðar við vægri til miðlungi alvarlegri sjálfvakinni lungnatrefjun (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF).
4.2 Skammtar og lyfjagjöf
Sérfræðingar með reynslu í greiningu og meðferð á sjálfvakinni lungnatrefjun (IPF) skulu hefja meðferð með Esbriet og hafa eftirlit með henni.
Skammtar
Fullorðnir
Þegar meðferð er hafin skal aðlaga skammtinn smám saman, að ráðlögðum dagsskammti sem er 2.403 mg/dag, á 14 daga tímabili eins og tilgreint er hér á eftir:
•Dagar 1 til 7: 267 mg skammtur, gefinn þrisvar sinnum á dag (801 mg/dag)
•Dagar 8 til 14: 534 mg skammtur, gefinn þrisvar sinnum á dag (1.602 mg/dag)
•Dagar 15 og áfram: 801 mg skammtur, gefinn þrisvar sinnum á dag (2.403 mg/dag)
Ráðlagður daglegur viðhaldsskammtur af Esbriet er 801 mg þrisvar sinnum á dag með mat, samtals 2.403 mg/dag.
Skammtar hærri en 2.403 mg/dag eru ekki ráðlagðir hjá neinum sjúklingum (sjá kafla 4.9).
Sjúklingar sem missa úr meðferð með Esbriet 14 daga í röð skulu byrja meðferð að nýju samkvæmt upphaflega tveggja vikna skammtaaðlögunarferlinu upp í ráðlagðan dagsskammt.
Við meðferðarhlé sem eru styttri en 14 dagar í röð, má hefja meðferð að nýju og halda áfram með ráðlögðum dagsskammti, án skammtaaðlögunar.
Skammtaaðlögun og önnur íhugunarefni tengd öryggi notkunar
Aukaverkanir í meltingarfærum: Sjúklinga sem þola illa meðferðina vegna aukaverkana frá meltingarfærum á að minna á að taka lyfið með mat. Ef einkennin verða viðvarandi má minnka skammtinn af pírfenidóni niður í 267 mg - 534 mg tvisvar til þrisvar sinnum á dag með mat og auka síðan aftur upp í ráðlagðan dagsskammt ef þolist. Ef einkennin hverfa ekki mætti ráðleggja sjúklingum að gera hlé á meðferð í eina til tvær vikur og leyfa einkennum að ganga til baka.
Ljósnæmisviðbrögð eða útbrot: Sjúklinga sem finna fyrir vægum til miðlungi alvarlegum ljósnæmisviðbrögðum eða útbrotum á að minna á daglega notkun sólvarnar og að forðast útsetningu fyrir sól (sjá kafla 4.4). Skammtinn af pírfenidóni má minnka niður í 801 mg á dag (267 mg þrisvar sinnum á dag). Ef útbrotin eru enn til staðar eftir 7 daga á að hætta notkun Esbriet í 15 daga og auka skammta síðan smám saman að ráðlögðum dagsskammti á sama hátt og í skammtahækkunarferlinu.
Sjúklingum sem finna fyrir alvarlegum ljósnæmisviðbrögðum eða útbrotum skal ráðlagt að gera hlé á skömmtun og leita læknis (sjá kafla 4.4). Þegar útbrotin hafa gengið til baka má hefja notkun Esbriet að nýju og auka skammtinn upp í ráðlagðan dagsskammt samkvæmt ákvörðun læknisins.
Lifrarstarfsemi: Ef veruleg hækkun verður á alanín- og/eða aspartatamínótransferasa (ALT/AST) með eða án hækkunar á bilírúbíni skal aðlaga skammtinn af pírfenidóni eða gera hlé á meðferð samkvæmt ráðleggingum í kafla 4.4.
Sérstakir sjúklingahópar
Aldraðir
Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum 65 ára og eldri (sjá kafla 5.2).
Skert lifrarstarfsemi
Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (þ.e.
Skert nýrnastarfsemi
Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki skal nota Esbriet hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast skilunar (sjá kafla 4.3 og 5.2).
Börn
Notkun Esbriet á ekki við hjá börnum við ábendingunni sjálfvakin lungnatrefjun (IPF).
Lyfjagjöf
Esbriet er til inntöku. Töflurnar skal gleypa í heilu lagi með vatni og taka með fæðu til að draga úr hugsanlegri ógleði og sundli (sjá kafla 4.8 og 5.2).
4.3 Frábendingar
•Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.
•Saga um ofnæmisbjúg við notkun pírfenidóns (sjá kafla 4.4),
•Samhliða notkun flúvoxamíns (sjá kafla 4.5),
•Alvarleg skerðing á lifrarstarfsemi eða lifrarsjúkdómur á lokastigi (sjá kafla 4.2 og 4.4),
•Alvarleg skerðing á nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín) eða nýrnasjúkdómur á lokastigi sem þarfnast skilunar (sjá kafla 4.2 og 4.4).
4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Lifrarstarfsemi
Greint hefur verið frá hækkunum á ALT og AST > 3 x eðlileg efri mörk hjá sjúklingum sem fá meðferð með Esbriet. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur þetta verið tengt samhliða hækkun á heildarbilírúbíni í sermi. Gera skal lifrarpróf (ALT; AST og bilírúbín) áður en meðferð með Esbriet er hafin og síðan einu sinni í mánuði fyrstu 6 mánuðina og á 3 mánaða fresti eftir það (sjá kafla 4.8). Ef veruleg hækkun verður á lifraramínótransferösum skal aðlaga skammtinn af Esbriet eða hætta meðferð samkvæmt ráðleggingum hér fyrir neðan. Eftirfarandi breytingar á skömmtum geta verið nauðsynlegar meðan á meðferð stendur, hjá sjúklingum með staðfestar hækkanir á ALT, AST eða bilírúbíni.
Ráðleggingar vegna hækkana á ALT/AST
Ef hækkun á amínótransferasa upp í > 3 til ≤ 5 x eðlileg efri mörk kemur fram hjá sjúklingi eftir að meðferð með Esbriet er hafin skal hætta notkun lyfja sem geta ruglað niðurstöður, útiloka aðrar orsakir og hafa nákvæmt eftirlit með sjúklingnum. Ef það er klínískt viðeigandi skal minnka skammtinn af Esbriet eða gera hlé á meðferð. Þegar lifrarpróf hafa náð eðlilegum mörkum má auka skammta af Esbriet aftur upp í ráðlagðan dagsskammt ef hann þolist.
Ef hækkun amínótransferasa upp í ≤ 5 x eðlileg efri mörk kemur fram hjá sjúklingi ásamt einkennum eða of háu bilírúbíni í blóði skal hætta notkun Esbriet og ekki gefa sjúklingnum lyfið aftur.
Ef hækkun amínótransferasa upp í > 5 x eðlileg efri mörk kemur fram hjá sjúklingi skal meðferð með Esbriet hætt og sjúklingnum ekki gefið lyfið aftur.
Skert lifrarstarfsemi
Útsetning fyrir pírfenidóni jókst um 60% hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (þ.e.
Ljósnæmisviðbrögð og útbrot
Útsetningu fyrir beinu sólarljósi (þ.m.t. sólbekkjum) ætti að forðast eða halda í lágmarki meðan á meðferð með Esbriet stendur. Sjúklingar skulu fá fyrirmæli um að bera á sig sólvörn daglega, vera í fötum sem verja gegn útsetningu fyrir sól og forðast önnur lyf sem vitað er að valda ljósnæmi. Sjúklingum skal sagt að greina lækninum frá einkennum ljósnæmisviðbragða eða útbrotum. Alvarleg ljósnæmisviðbrögð eru sjaldgæf. Nauðsynlegt getur verið að aðlaga skammta eða gera tímabundið hlé á meðferð ef væg til alvarleg ljósnæmisviðbrögð eða útbrot koma fram.
Ofnæmisbjúgur
Tilkynningar um ofnæmisbjúg (sumar alvarlegar) eins og bólgu í andliti, vörum og/eða tungu, sem geta tengst öndunarerfiðleikum eða önghljóðum, hafa borist í tengslum við notkun á Esbriet eftir markaðssetningu. Því skulu sjúklingar sem fá einkenni ofnæmisbjúgs eftir lyfjagjöf með Esbriet hætta meðferðinni tafarlaust. Beita skal hefðbundnum meðferðum til að meðhöndla sjúklinga með ofnæmisbjúg. Ekki má nota Esbriet hjá sjúklingum með sögu um ofnæmisbjúg vegna notkunar Esbriets (sjá kafla 4.3).
Sundl
Greint hefur verið frá sundli hjá sjúklingum sem taka Esbriet. Því ættu sjúklingar að þekkja viðbrögð sín við þessu lyfi áður en þeir taka þátt í verkefnum sem krefjast andlegrar árvekni eða samhæfingar (sjá kafla 4.7). Hjá flestum sjúklingum sem fundu fyrir sundli í klínískum rannsóknum var um stakt tilvik að ræða og í flestum tilvikum gekk það til baka á tímabili sem var að miðgildi 22 dagar. Ef sundl hverfur ekki eða versnar getur þurft að aðlaga skammta eða jafnvel hætta notkun Esbriet.
Þreyta
Greint hefur verið frá þreytu hjá sjúklingum sem taka Esbriet. Því ættu sjúklingar að þekkja viðbrögð sín við þessu lyfi áður en þeir taka þátt í verkefnum sem krefjast andlegrar árvekni eða samhæfingar (sjá kafla 4.7).
Þyngdartap
Greint hefur verið frá þyngdartapi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Esbriet (sjá kafla 4.8). Læknar skulu fylgjast með þyngd sjúklinga og hvetja til aukinnar hitaeininganeyslu ef þyngdartap er talið hafa klíníska þýðingu.
4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir
Um
Neysla greipaldinsafa tengist hindrun CYP1A2 og hana ætti því að forðast meðan á meðferð með pírfenidóni stendur.
Flúvoxamín og CYP1A2 hemlar
Í 1. stigs rannsókn leiddi samhliða gjöf Esbriet og flúvoxamíns (öflugs CYP1A2 hemils sem hefur hindrandi áhrif á önnur CYP ísóensím [CYP2C9, 2C19 og 2D6]) til þess að útsetning fyrir pírfenidóni fjórfaldaðist hjá þeim sem ekki reyktu.
Ekki má nota Esbriet hjá sjúklingum sem nota flúvoxamín (sjá kafla 4.3). Hætta á notkun flúvoxamíns áður en meðferð með Esbriet er hafin og forðast hana á meðan meðferð með Esbriet stendur vegna minni úthreinsunar pírfenidóns. Aðrar meðferðir sem hindra bæði CYP1A2 og eitt eða fleiri CYP ísóensím sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns (t.d. CYP2C9, 2C19 og 2D6) skal forðast meðan á meðferð með pírfenidóni stendur.
Framreikningar in vitro og in vivo benda til þess að öflugir og sérhæfðir CYP1A2 hemlar (t.d. enoxacín) geti hugsanlega aukið útsetninguna fyrir pírfenidóni u.þ.b.
Samhliða gjöf Esbriet og 750 mg af cíprófloxacíni (miðlungi öflugur CYP1A2 hemill) jók útsetningu fyrir pírfenidóni um 81%. Ef ekki er hægt að komast hjá skammtagjöf cíprófloxacíns sem nemur
750 mg tvisvar á dag skal minnka skammtinn af pírfenidóni í 1.602 mg á dag (534 mg, þrisvar sinnum á dag). Nota skal Esbriet með varúð þegar cíprófloxacín er notað við skammta sem nema 250 mg eða 500 mg einu sinni eða tvisvar á dag.
Gæta skal varúðar við notkun Esbriet hjá sjúklingum sem eru í meðferð með öðrum miðlungi öflugum CYP1A2 hemlum (t.d. amíódaróni, própafenóni).
Einnig skal gæta sérstakrar varúðar ef verið er að nota CYP1A2 hemla samhliða öflugum hemlum eins eða fleiri CYP ísóensíma sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns, svo sem CYP2C9 (t.d. amíódarón, flúkónazól), 2C19 (t.d. klóramfenikól og 2D6 (t.d. flúoxetín, paroxetín).
Sígarettureykingar og CYP1A2 örvar
1. stigs rannsókn á milliverkunum lagði mat á áhrif sígarettureykinga (CYP1A2 örvun) á lyfjahvörf pírfenidóns. Útsetning fyrir pírfenidóni hjá reykingamönnum var 50% af því sem kom fram hjá þeim sem ekki reyktu. Reykingar geta örvað framleiðslu lifrarensíma og þannig aukið úthreinsun lyfsins og minnkað útsetningu. Samhliða notkun öflugra CYP1A2 örva, þ.m.t. reykingar, ætti að forðast meðan á meðferð með Esbriet stendur vegna sambandsins sem kom fram á milli sígarettureykinga og hæfni þeirra til að örva CYP1A2. Hvetja ætti sjúklinga til að hætta notkun öflugra CYP1A2 örva og að hætta að reykja áður en meðferð með pírfenidóni er hafin og meðan á henni stendur.
Ef um miðlungi öfluga CYP1A2 örva er að ræða (t.d. ómeprazól) getur samhliða notkun fræðilega valdið lækkun á þéttni pírfenidóns í plasma.
Samhliða gjöf lyfja sem hafa áhrif bæði sem öflugir CYP1A2 örvar og örvar annarra CYP ísóensíma sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns (t.d. rífampicín) getur valdið marktækri lækkun á þéttni pírfenidóns í plasma. Þessi lyf ætti ávallt að forðast ef unnt er.
4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf
Meðganga
Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Esbriet á meðgöngu.
Hjá dýrum kemur fram flutningur á pírfenidóni og/eða umbrotsefnum þess um fylgju og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í legvatni.
Við háa skammta (≥ 1.000 mg/kg/dag) dróst meðgangan á langinn og lífslíkur fóstra minnkuðu hjá rottum.
Til öryggis ætti að forðast notkun Esbriet á meðgöngu.
Brjóstagjöf
Ekki er þekkt hvort pírfenidón eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Upplýsingar um lyfjahvörf hjá dýrum hafa sýnt útskilnað pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess yfir í mjólk og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir ungabörn sem eru á brjósti.
Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Esbriet.
Frjósemi
Ekki komu fram neinar aukaverkanir á frjósemi í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.3).
4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla
Esbriet getur valdið sundli og þreytu, sem getur haft væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla og því eiga sjúklingar að gæta varúðar við akstur og stjórnun véla ef slík einkenni koma fram.
4.8 Aukaverkanir
Samantekt öryggisupplýsinga
Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í klínískum rannsóknum á Esbriet með skammti sem var 2.403 mg/dag í samanburði við lyfleysu voru, í þessari röð, ógleði (32,4% samanborið við 12,2%), útbrot (26,2% samanborið við 7,7%), niðurgangur (18,8% samanborið við 14,4%), þreyta (18,5% samanborið við 10,4%), meltingartruflanir (16,1% samanborið við 5,0%), lystarleysi (11,4% samanborið við 3,5%), höfuðverkur (10,1% samanborið við 7,7%) og ljósnæmisviðbrögð (9,3% samanborið við 1,1%).
Tafla yfir aukaverkanir
Öryggi Esbriet hefur verið metið í klínískum rannsóknum sem 1.650 sjálfboðaliðar og sjúklingar tóku þátt í. Yfir 170 sjúklingar hafa verið rannsakaðir í opnum rannsóknum í meira en fimm ár og sumir í allt að tíu ár.
Tafla 1 sýnir aukaverkanir sem greint var frá í tíðni sem var ≥ 2% hjá 623 sjúklingum sem fengu Esbriet í ráðlögðum skammti, 2.403 mg/dag í sameiginlegri greiningu á þremur mikilvægum 3. stigs rannsóknum. Aukaverkanir sem lýst hefur verið eftir markaðssetningu eru einnig settar fram í töflu 1. Aukaverkanir eru flokkaðar samkvæmt líffæraflokkum og tíðni [Mjög algengar (≥1/10), algengar
(≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)], innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Aukaverkanir samkvæmt flokkun eftir líffærum og MeDRA tíðniflokkun
Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra
Algengar |
| Sýkingar í efri hluta öndunarfæra; þvagfærasýkingar |
Blóð og eitlar |
| |
Mjög sjaldgæfar |
| Kyrningahrap1 |
Ónæmiskerfi |
| |
Sjaldgæfar |
| Ofnæmisbjúgur1 |
Efnaskipti og næring | ||
Mjög algengar |
| Lystarleysi |
Algengar |
| Þyngdartap; minnkuð matarlyst |
Geðræn vandamál |
| |
Algengar |
| Svefnleysi |
Taugakerfi |
| |
Mjög algengar |
| Höfuðverkur |
Algengar |
| Sundl; svefndrungi; bragðskynstruflanir; svefnhöfgi |
Æðar |
| |
Algengar |
| Hitasteypur |
Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti | ||
Algengar |
| Mæði; hósti; hósti með uppgangi |
Meltingarfæri |
| |
Mjög algengar |
| Meltingartruflanir; ógleði; niðurgangur |
Algengar |
| Bakflæðissjúkdómur; uppköst; þaninn kviður; óþægindi í kvið; kviðverkur; |
|
| verkur ofarlega í kvið; óþægindi í maga; magabólga; hægðatregða; |
|
| vindgangur |
Lifur og gall |
| |
Algengar |
| Hækkun ALT; hækkun AST; hækkun gammaglútamýltransferasa |
Mjög sjaldgæfar |
| Hækkun á heildarbilírúbíni í sermi samhliða hækkunum á ALT og AST1 |
Húð og undirhúð |
| |
Mjög algengar |
| Ljósnæmisviðbrögð; útbrot |
Algengar |
| Kláði; roðaþot; þurr húð; roðaþotsútbrot; dröfnuútbrot; útbrot með kláða |
Stoðkerfi og stoðvefur | ||
Algengar |
| Vöðvaverkur; liðverkur |
Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað | ||
Mjög algengar |
| Þreyta |
Algengar |
| Máttleysi; brjóstverkur annar en hjartaverkur |
Áverkar og eitranir
Algengar Sólbruni
1.Staðfest við eftirlit með lyfjagát eftir markaðssetningu
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.
4.9 Ofskömmtun
Klínísk reynsla af ofskömmtun er takmörkuð. Endurteknir skammtar af pírfenidóni, allt að 4.806 mg alls á dag, voru gefnir sem sex 267 mg hylki þrisvar á dag heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum á 12 daga skammtahækkunartímabili. Aukaverkanir voru vægar, skammvinnar og í samræmi við þær aukaverkanir sem oftast er greint frá í tengslum við pírfenidón.
Ef grunur leikur á ofskömmtun skal veita stuðningsmeðferð, þ.m.t. eftirlit með lífsmörkum og nákvæmt eftirlit með klínísku ástandi sjúklingsins.
5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
5.1 Lyfhrif
Flokkun eftir verkun: Ónæmisbælandi lyf, önnur ónæmisbælandi lyf, ATC flokkur: L04AX05.
Verkunarháttur pírfenidóns er ekki að fullu þekktur. Upplýsingar sem liggja fyrir benda þó til að pírfenidón hafi eiginleika er vinni bæði gegn trefjamyndun og bólgum í ýmsum in vitro kerfum og dýralíkönum fyrir bandvefssjúkdóma í lungum (bandvefssjúkdóma af völdum bleómýcíns og ígræðslu).
Sjálfvakin lungnatrefjun (IPF) er langvinnur bandvefs- og bólgusjúkdómur í lungum sem verður fyrir áhrifum af nýmyndun og losun
Pírfenidón dregur úr fjölgun bandvefskímfrumna, framleiðslu próteina og ónæmisboðefna (cytokynes) er tengjast trefjun og eykur nýmyndun og uppsöfnun utanfrumuefnis sem svörun við vaxtarþáttum ónæmisboðefna svo sem
Klínísk verkun
Klínísk verkun Esbriet hefur verið rannsökuð í fjórum fjölsetra, slembuðum, tvíblindum 3. stigs rannsóknum, með samanburði við lyfleysu, hjá sjúklingum með sjálfvakta lungnatrefjun (IPF). Þrjár 3. stigs rannsóknanna
Í rannsókninni

Tafla 2 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 72 á hlutfalli áætlaðs
FVC í rannsókninni
| Pírfenidón | Lyfleysa |
| 2403 mg/dag | |
| (N = 174) | (N = 174) |
Skerðing ≥10% eða dauðsfall eða lungnaígræðsla | 35 (20%) | 60 (34%) |
|
|
|
Skerðing minni en 10% | 97 (56%) | 90 (52%) |
|
|
|
Engin skerðing (breyting FVC >0%) | 42 (24%) | 24 (14%) |
Þó enginn munur hafi verið á milli sjúklinga sem fengu Esbriet og sjúklinga sem fengu lyfleysu varðandi breytingu frá grunngildi að viku 72 í vegalengd sem var gengin á sex mínútna gönguprófi (6MWT) samkvæmt fyrirfram skilgreindri aðferð (rank ANCOVA), í sértækri (ad hoc) greiningu, reyndist skerðing hjá 37% sjúklinga sem fengu Esbriet vera ≥ 50 m í 6MWT vegalengd, samanborið við 47% sjúklinga sem fengu lyfleysu í
Í
Tafla 3 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 72 á hlutfalli áætlaðs
FVC í rannsókninni
| Pírfenidón | Lyfleysa |
| 2403 mg/dag | |
| (N = 171) | (N = 173) |
Skerðing ≥10% eða dauðsfall eða lungnaígræðsla | 39 (23%) | 46 (27%) |
|
|
|
Skerðing minni en 10% | 88 (52%) | 89 (51%) |
|
|
|
Engin skerðing (breyting FVC >0%) | 44 (26%) | 38 (22%) |
|
|
|
Skerðingin á 6MWT vegalengd frá grunngildi að viku 72 var marktækt minni í rannsókn
Í safngreiningu á lifun í
Í rannsókn

Tafla 4 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 52 á hlutfalli
áætlaðs FVC í rannsókninni
| Pírfenidón | Lyfleysa |
| 2403 mg/dag | |
| (N = 278) | (N = 277) |
Skerðing ≥10% eða dauðsfall | 46 (17%) | 88 (32%) |
|
|
|
Skerðing minni en 10% | 169 (61%) | 162 (58%) |
|
|
|
Engin skerðing (breyting FVC >0%) | 63 (23%) | 27 (10%) |
Skerðingin á 6MWT vegalengd frá grunngildi að viku 52 var marktækt minni í rannsókn
Í fyrirfram skilgreindri safngreiningu á dánartíðni í rannsóknum
2.403 mg/sólarhring (3,5%, 22 af 623 sjúklingum) samanborið við lyfleysu (6,7%, 42 af 624 sjúklingum), sem leiðir til 48% lækkunar á hættu á dauðsföllum af öllum orsökum á fyrstu 12 mánuðunum (HR 0,52 [95% CI,
Rannsóknin (SP3) hjá japönskum sjúklingum bar saman pírfenidón 1.800 mg/dag (sambærilegt við 2.403 mg/dag í bandarískum og evrópskum þýðum
Börn
Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Esbriet hjá öllum undirhópum barna við sjálfvakinni lungnatrefjun (IPF) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).
5.2 Lyfjahvörf
Frásog
Gjöf Esbriet hylkja með mat veldur mikilli skerðingu á Cmax (um 50%) og minni áhrifum á AUC, samanborið við gjöf á fastandi maga. Eftir gjöf á stökum 801 mg skammti til inntöku hjá heilbrigðum eldri fullorðnum sjálfboðaliðum
áfastandi maga var sýnt fram á jafngildi (bioequivalence) milli 801 mg töflu og þriggja 267 mg hylkja. Eftir neyslu matar náði 801 mg taflan viðmiðum fyrir jafngildi við hylkin á grundvelli mælinga
áAUC, en 90% öryggismörk fyrir Cmax (108,26% - 125,60%) fóru lítillega yfir efri mörk venjulegra jafngildismarka (90% öryggismörk: 80,00% - 125,00%). Áhrif fæðu á AUC fyrir pírfenidón eftir
inntöku voru eins fyrir töflur og hylki. Í samanburði við inntöku á fastandi maga minnkaði Cmax fyrir pírfenidón við inntöku beggja lyfjaforma með mat, og minnkaði Cmax heldur minna þegar Esbriet töflur voru teknar (um 40%) en þegar Esbriet hylki voru tekin (um 50%). Lægri tíðni aukaverkana (ógleði og sundls) kom fram við töku eftir máltíð samanborið við fastandi hópinn. Því er mælt með að Esbriet sé gefið með mat til að lækka tíðni ógleði og sundls.
Nýting pírfenidóns hefur ekki verið ákvörðuð hjá mönnum.
Dreifing
Pírfenidón binst próteinum í plasma hjá mönnum, einkum albúmíni í sermi. Meðal heildarbinding var á bilinu 50% til 58% við þéttni sem kom fram í klínískum rannsóknum (1 til 100 míkróg/ml). Áætlað
meðaldreifingarrúmmál við jafnvægi eftir inntöku er u.þ.b. 70 l, sem bendir til að dreifing pírfenidóns um vefi sé hófleg.
Umbrot
Um
Brotthvarf
Úthreinsun pírfenidóns eftir inntöku virðist geta mettast að hluta. Í fjölskammta rannsókn á skammtabili, hjá heilbrigðum eldri fullorðnum sem fegnu skammta á bilinu frá 267 mg til 1.335 mg þrisvar á dag, skertist meðalúthreinsun um u.þ.b. 25% við skammta yfir 801 mg þrisvar á dag. Eftir gjöf stakra skammta af pírfenidóni hjá heilbrigðum eldri fullorðnum var áætlaður meðal lokahelmingunartími brotthvarfs um 2,4 klst. U.þ.b. 80% af skammti af pírfenidóni eru skilin út í þvagi innan 24 klst. frá inntöku. Meginhluti pírfenidóns er skilinn út sem
Sérstakir sjúklingahópar
Skert lifrarstarfsemi
Lyfjahvörf pírfenidóns og
Skert nýrnastarfsemi
Enginn munur á lyfjahvörfum pírfenidóns, af klínískri þýðingu, kom fram hjá einstaklingum með væga til alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Óbreytt efnið er umbrotið aðallega í
Þýðisgreining á lyfjahvörfum úr 4 rannsóknum hjá heilbrigðum einstaklingum eða einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi og einni rannsókn hjá sjúklingum með sjálfvakta lungnatrefjun (IPF) sýndi engin klínískt mikilvæg áhrif tengd aldri, kyni eða líkamsstærð á lyfjahvörf pírfenidóns.
5.3 Forklínískar upplýsingar
Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum.
Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta kom fram aukning á lifrarþyngd hjá músum, rottum og hundum; þessu fylgdi oft ofvöxtur í miðlifrarblaði (hepatic centrilobular hypertrophy). Þetta sást ganga til baka eftir að meðferð var hætt. Aukin tíðni lifraræxla kom fram við rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum og músum. Þessar niðurstöður í lifur tengjast örvun ensíma úr lifrarfrymisögnum, áhrif sem ekki hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá Esbriet. Þessar niðurstöður eru ekki taldar hafa þýðingu fyrir menn.
Tölfræðilega marktæk fjölgun æxla í legi kom fram hjá kvenrottum sem fengu 1.500 mg/kg/dag, 37- faldan skammt handa mönnum 2.403 mg/dag. Niðurstöður rannsókna á verkunarháttum benda til að framkoma æxla í legi tengist sennilega langvinnu dópamínmiðluðu ójafnvægi á kynhormónum sem tengist tegundarsértækum verkunarhætti í innkirtlum hjá rottum sem ekki er til staðar hjá mönnum.
Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun sýndu ekki fram á neinar aukaverkanir á frjósemi karl- eða kvendýra eða þroska unga eftir fæðingu hjá rottum og engar vísbendingar voru um vansköpunarvaldandi áhrif hjá rottum (1.000 mg/kg/dag) eða kanínum (300 mg/kg/dag). Hjá dýrum kemur flutningur pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess um fylgju fram og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í legvatni. Við háa skammta (≥ 450 mg/kg/dag) lengdist tímgunarhringur hjá rottum og tíðni óreglulegra hringja jókst. Við háa skammta
(≥ 1.000 mg/kg/dag) lengdist meðgöngutíminn hjá rottum og dró úr lífslíkum fóstra. Rannsóknir á mjólkandi rottum benda til að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess séu skilin út í mjólk ásamt mögulegri uppsöfnun pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess í mjólk.
Engar vísbendingar komu fram um að pírfenidón hefði stökkbreytandi áhrif eða eiturverkanir á erfðaefni í hefðbundnum samstæðum prófa og við prófun við útsetningu fyrir útfjólubláu ljósi olli það ekki stökkbreytingum. Pírfenidón reyndist jákvætt í ljósnæmislitningasundrunarprófi (photoclastogenic assay) á lungnafrumum úr kínverskum hömstrum þegar það var prófað við útsetningu fyrir útfjólubláu ljósi.
Ljósnæmisviðbrögð og erting komu fram hjá naggrísum eftir inntöku pírfenidóns og við útsetningu fyrir UVA/UVB ljósi. Dregið var úr alvarleika sára af völdum ljósnæmis með notkun sólvarnar.
6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1 Hjálparefni
Töflukjarni
Örkristallaður sellulósi Natríumkroskarmellósi Póvídón K30
Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat
Filmuhúð
Pólývínýlalkóhól Títantvíoxíð (E171) Macrogol 3350 Talkúm
267 mg töflur
Gult járnoxíð (E172)
534 mg töflur
Gult járnoxíð (E172) Rautt járnoxíð (E172)
801 mg töflur
Rautt járnoxíð (E172) Svart járnoxíð (E172)
6.2 Ósamrýmanleiki
Áekki við.
6.3 Geymsluþol
2 ár.
6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.
6.5 Gerð íláts og innihald
Glas úr HDPE
Pakkningastærðir
267 mg filmuhúðaðar töflur
1 glas sem inniheldur 21 filmuhúðaða töflu
2 glös sem hvort inniheldur 21 töflu (alls 42 filmuhúðaðar töflur) 1 glas sem inniheldur 90 filmuhúðaðar töflur
2 glös sem hvort inniheldur 90 töflur (alls 180 filmuhúðaðar töflur)
534 mg filmuhúðaðar töflur
1 glas sem inniheldur 21 filmuhúðaða töflu
1 glas sem inniheldur 90 filmuhúðaðar töflur
801 mg filmuhúðaðar töflur
1 glas sem inniheldur 90 filmuhúðaðar töflur
Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.
6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun
Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.
7. MARKAÐSLEYFISHAFI
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Bretland
8. MARKAÐSLEYFISNÚMER
EU/1/11/667/005
EU/1/11/667/006
EU/1/11/667/007
EU/1/11/667/008
EU/1/11/667/009
EU/1/11/667/010
EU/1/11/667/011
9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS
Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. febrúar 2011
Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 8. september 2015
10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS
- Duloxetine mylan
- Fluenz tetra
- Mozobil
- Gardasil
- Ziagen
- Cyanokit
Skráð lyfseðilsskylt lyf:
Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.
Athugasemdir