Esbriet (pirfenidone) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AX05

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Esbriet 267 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur 267 mg af pírfenidóni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Hylki úr tveimur hlutum, ógegnsæjum hvítum til beinhvítum botni og ógegnsæju hvítu til beinhvítu loki með áletruninni „PFD 267 mg“ með brúnu bleki, sem inniheldur hvítt til ljósgult duft.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Esbriet er ætlað til notkunar hjá fullorðnum til meðferðar við vægri til miðlungi alvarlegri sjálfvakinni lungnatrefjun (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Sérfræðingar með reynslu í greiningu og meðferð á sjálfvakinni lungnatrefjun (IPF) skulu hefja meðferð með Esbriet og hafa eftirlit með henni.

Skammtar

Fullorðnir

Þegar meðferð er hafin skal aðlaga skammtinn smám saman, að ráðlögðum dagsskammti sem er níu hylki á dag, á 14 daga tímabili eins og tilgreint er hér á eftir:

•Dagar 1 til 7: eitt hylki, þrisvar á dag (801 mg/dag)

•Dagar 8 til 14: tvö hylki, þrisvar á dag (1.602 mg/dag)

•Dagar 15 og áfram: þrjú hylki, þrisvar á dag (2.403 mg/dag)

Ráðlagður daglegur viðhaldsskammtur af Esbriet er þrjú 267 mg hylki þrisvar á dag með mat, samtals 2.403 mg/dag.

Skammtar hærri en 2.403 mg/dag eru ekki ráðlagðir hjá neinum sjúklingum (sjá kafla 4.9).

Sjúklingar sem missa úr meðferð með Esbriet 14 daga í röð skulu byrja meðferð að nýju samkvæmt upphaflega tveggja vikna skammtaaðlögunarferlinu upp í ráðlagðan dagsskammt.

Við meðferðarhlé sem eru styttri en 14 dagar í röð, má hefja meðferð að nýju og halda áfram með ráðlögðum dagsskammti, án skammtaaðlögunar.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lifrarstarfsemi

Greint hefur verið frá hækkunum á ALT og AST > 3 x eðlileg efri mörk hjá sjúklingum sem fá meðferð með Esbriet. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur þetta verið tengt samhliða hækkun á heildarbilírúbíni í sermi. Gera skal lifrarpróf (ALT; AST og bilírúbín) áður en meðferð með Esbriet er hafin og síðan einu sinni í mánuði fyrstu 6 mánuðina og á 3 mánaða fresti eftir það (sjá kafla 4.8). Ef veruleg hækkun verður á lifraramínótransferösum skal aðlaga skammtinn af Esbriet eða hætta meðferð samkvæmt ráðleggingum hér fyrir neðan. Eftirfarandi breytingar á skömmtum geta verið nauðsynlegar meðan á meðferð stendur, hjá sjúklingum með staðfestar hækkanir á ALT, AST eða bilírúbíni.

Ráðleggingar vegna hækkana á ALT/AST

Ef hækkun á amínótransferasa upp í > 3 til ≤ 5 x eðlileg efri mörk kemur fram hjá sjúklingi eftir að meðferð með Esbriet er hafin skal hætta notkun lyfja sem geta ruglað niðurstöður, útiloka aðrar orsakir og hafa nákvæmt eftirlit með sjúklingnum. Ef það er klínískt viðeigandi skal minnka skammtinn af Esbriet eða gera hlé á meðferð. Þegar lifrarpróf hafa náð eðlilegum mörkum má auka skammta af Esbriet aftur upp í ráðlagðan dagsskammt ef hann þolist.

Ef hækkun amínótransferasa upp í ≤ 5 x eðlileg efri mörk kemur fram hjá sjúklingi ásamt einkennum eða of háu bilírúbíni í blóði skal hætta notkun Esbriet og ekki gefa sjúklingnum lyfið aftur.

Ef hækkun amínótransferasa upp í > 5 x eðlileg efri mörk kemur fram hjá sjúklingi skal meðferð með Esbriet hætt og sjúklingnum ekki gefið lyfið aftur.

Skert lifrarstarfsemi

Útsetning fyrir pírfenidóni jókst um 60% hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (þ.e. Child-Pugh flokk B). Gæta skal varúðar við notkun Esbriet hjá sjúklingum þegar væg eða miðlungi alvarleg skerðing á lifrarstarfsemi er til staðar (þ.e. Child-Pugh flokkar A og B) vegna hugsanlegrar aukningar á útsetningu fyrir pírfenidóni. Fylgjast skal nákvæmlega með einkennum eiturverkana hjá sjúklingum, sérstaklega ef þeir taka þekktan CYP1A2 hemil samhliða (sjá kafla 4.5 og 5.2). Notkun Esbriet hefur ekki verið rannsökuð hjá einstaklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og ekki má nota Esbriet hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3).

Ljósnæmisviðbrögð og útbrot

Útsetningu fyrir beinu sólarljósi (þ.m.t. sólbekkjum) ætti að forðast eða halda í lágmarki meðan á meðferð með Esbriet stendur. Sjúklingar skulu fá fyrirmæli um að bera á sig sólvörn daglega, vera í fötum sem verja gegn útsetningu fyrir sól og forðast önnur lyf sem vitað er að valda ljósnæmi. Sjúklingum skal sagt að greina lækninum frá einkennum ljósnæmisviðbragða eða útbrotum. Alvarleg ljósnæmisviðbrögð eru sjaldgæf. Nauðsynlegt getur verið að aðlaga skammta eða gera tímabundið hlé á meðferð ef væg til alvarleg ljósnæmisviðbrögð eða útbrot koma fram.

Ofnæmisbjúgur

Tilkynningar um ofnæmisbjúg (sumar alvarlegar) eins og bólgu í andliti, vörum og/eða tungu, sem geta tengst öndunarerfiðleikum eða önghljóðum, hafa borist í tengslum við notkun á Esbriet eftir markaðssetningu. Því skulu sjúklingar sem fá einkenni ofnæmisbjúgs eftir lyfjagjöf með Esbriet hætta meðferðinni tafarlaust. Beita skal hefðbundnum meðferðum til að meðhöndla sjúklinga með ofnæmisbjúg. Ekki má nota Esbriet hjá sjúklingum með sögu um ofnæmisbjúg vegna notkunar Esbriets (sjá kafla 4.3).

Sundl

Greint hefur verið frá sundli hjá sjúklingum sem taka Esbriet. Því ættu sjúklingar að þekkja viðbrögð sín við þessu lyfi áður en þeir taka þátt í verkefnum sem krefjast andlegrar árvekni eða samhæfingar

(sjá kafla 4.7). Hjá flestum sjúklingum sem fundu fyrir sundli í klínískum rannsóknum var um stakt tilvik að ræða og í flestum tilvikum gekk það til baka á tímabili sem var að miðgildi 22 dagar. Ef sundl hverfur ekki eða versnar getur þurft að aðlaga skammta eða jafnvel hætta notkun Esbriet.

Þreyta

Greint hefur verið frá þreytu hjá sjúklingum sem taka Esbriet. Því ættu sjúklingar að þekkja viðbrögð sín við þessu lyfi áður en þeir taka þátt í verkefnum sem krefjast andlegrar árvekni eða samhæfingar (sjá kafla 4.7).

Þyngdartap

Greint hefur verið frá þyngdartapi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Esbriet (sjá kafla 4.8). Læknar skulu fylgjast með þyngd sjúklinga og hvetja til aukinnar hitaeininganeyslu ef þyngdartap er talið hafa klíníska þýðingu.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Um 70-80% af pírfenidóni eru umbrotin fyrir tilstilli CYP1A2 en að litlu leyti umbrotin fyrir tilstilli annarra CYP ísóensíma, þ.m.t. CYP2C9, 2C19, 2D6 og 2E1.

Neysla greipaldinsafa tengist hindrun CYP1A2 og hana ætti því að forðast meðan á meðferð með pírfenidóni stendur.

Flúvoxamín og CYP1A2 hemlar

Í 1. stigs rannsókn leiddi samhliða gjöf Esbriet og flúvoxamíns (öflugs CYP1A2 hemils sem hefur hindrandi áhrif á önnur CYP ísóensím [CYP2C9, 2C19 og 2D6]) til þess að útsetning fyrir pírfenidóni fjórfaldaðist hjá þeim sem ekki reyktu.

Ekki má nota Esbriet hjá sjúklingum sem nota flúvoxamín (sjá kafla 4.3). Hætta á notkun flúvoxamíns áður en meðferð með Esbriet er hafin og forðast hana á meðan meðferð með Esbriet stendur vegna minni úthreinsunar pírfenidóns. Aðrar meðferðir sem hindra bæði CYP1A2 og eitt eða fleiri CYP ísóensím sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns (t.d. CYP2C9, 2C19 og 2D6) skal forðast meðan á meðferð með pírfenidóni stendur.

Framreikningar in vitro og in vivo benda til þess að öflugir og sérhæfðir CYP1A2 hemlar (t.d. enoxacín) geti hugsanlega aukið útsetninguna fyrir pírfenidóni u.þ.b. 2-falt til 4-falt. Ef ekki er hægt að komast hjá samhliða notkun Esbriet og öflugs, sérhæfðs CYP1A2 hemils skal minnka skammtinn af pírfenidóni niður í 801 mg daglega (eitt hylki, þrisvar á dag). Fylgjast skal náið með sjúklingum með tilliti til aukaverkana sem tengjast meðferð með Esbriet. Stöðvið meðferð með Esbriet ef nauðsyn krefur (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Samhliða gjöf Esbriet og 750 mg af cíprófloxacíni (miðlungi öflugur CYP1A2 hemill) jók útsetningu fyrir pírfenidóni um 81%. Ef ekki er hægt að komast hjá skammtagjöf cíprófloxacíns sem nemur 750 mg tvisvar sinnum á dag skal minnka skammtinn af pírfenidóni í 1602 mg á dag (tvö hylki, þrisvar á dag). Nota skal Esbriet með varúð þegar cíprófloxacín er notað við skammta sem nema 250 mg eða 500 mg einu sinni eða tvisvar sinnum á dag.

Gæta skal varúðar við notkun Esbriet hjá sjúklingum sem eru í meðferð með öðrum miðlungi öflugum CYP1A2 hemlum (t.d. amíódaróni, própafenóni).

Einnig skal gæta sérstakrar varúðar ef verið er að nota CYP1A2 hemla samhliða öflugum hemlum eins eða fleiri CYP ísóensíma sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns, svo sem CYP2C9 (t.d. amíódarón, flúkónazól), 2C19 (t.d. klóramfenikól og 2D6 (t.d. flúoxetín, paroxetín).

Sígarettureykingar og CYP1A2 örvar

1. stigs rannsókn á milliverkunum lagði mat á áhrif sígarettureykinga (CYP1A2 örvun) á lyfjahvörf pírfenidóns. Útsetning fyrir pírfenidóni hjá reykingamönnum var 50% af því sem kom fram hjá þeim sem ekki reyktu. Reykingar geta örvað framleiðslu lifrarensíma og þannig aukið úthreinsun lyfsins og minnkað útsetningu. Samhliða notkun öflugra CYP1A2 örva, þ.m.t. reykingar, ætti að forðast meðan á meðferð með Esbriet stendur vegna sambandsins sem kom fram á milli sígarettureykinga og hæfni þeirra til að örva CYP1A2. Hvetja ætti sjúklinga til að hætta notkun öflugra CYP1A2 örva og að hætta að reykja áður en meðferð með pírfenidóni er hafin og meðan á henni stendur.

Ef um miðlungi öfluga CYP1A2 örva er að ræða (t.d. ómeprazól) getur samhliða notkun fræðilega valdið lækkun á þéttni pírfenidóns í plasma.

Samhliða gjöf lyfja sem hafa áhrif bæði sem öflugir CYP1A2 örvar og örvar annarra CYP ísóensíma sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns (t.d. rífampicín) getur valdið marktækri lækkun á þéttni pírfenidóns í plasma. Þessi lyf ætti ávallt að forðast ef unnt er.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Esbriet á meðgöngu.

Hjá dýrum kemur fram flutningur á pírfenidóni og/eða umbrotsefnum þess um fylgju og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í legvatni.

Við háa skammta (≥ 1.000 mg/kg/dag) dróst meðgangan á langinn og lífslíkur fóstra minnkuðu hjá rottum.

Til öryggis ætti að forðast notkun Esbriet á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort pírfenidón eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Upplýsingar um lyfjahvörf hjá dýrum hafa sýnt útskilnað pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess yfir í mjólk og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir ungabörn sem eru á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Esbriet.

Frjósemi

Ekki komu fram neinar aukaverkanir á frjósemi í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Esbriet getur valdið sundli og þreytu, sem getur haft væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla og því eiga sjúklingar að gæta varúðar við akstur og stjórnun véla ef slík einkenni koma fram.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í klínískum rannsóknum á Esbriet með skammti sem var 2.403 mg/dag í samanburði við lyfleysu voru, í þessari röð, ógleði (32,4% samanborið við 12,2%), útbrot (26,2% samanborið við 7,7%), niðurgangur (18,8% samanborið við 14,4%), þreyta (18,5% samanborið við 10,4%), meltingartruflanir (16,1% samanborið við 5,0%), lystarleysi (11,4%

samanborið við 3,5%), höfuðverkur (10,1% samanborið við 7,7%) og ljósnæmisviðbrögð (9,3% samanborið við 1,1%).

Tafla yfir aukaverkanir

Öryggi Esbriet hefur verið metið í klínískum rannsóknum sem 1.650 sjálfboðaliðar og sjúklingar tóku þátt í. Yfir 170 sjúklingar hafa verið rannsakaðir í opnum rannsóknum í meira en fimm ár og sumir í allt að tíu ár.

Tafla 1 sýnir aukaverkanir sem greint var frá í tíðni sem var ≥ 2% hjá 623 sjúklingum sem fengu Esbriet í ráðlögðum skammti, 2.403 mg/dag í sameiginlegri greiningu á þremur mikilvægum 3. stigs rannsóknum. Aukaverkanir sem lýst hefur verið eftir markaðssetningu eru einnig settar fram í töflu 1. Aukaverkanir eru flokkaðar samkvæmt líffæraflokkum og tíðni [Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)], innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Aukaverkanir samkvæmt flokkun eftir líffærum og MeDRA tíðniflokkun

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Áverkar og eitranir

Algengar Sólbruni

1.Staðfest við eftirlit með lyfjagát eftir markaðssetningu

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Klínísk reynsla af ofskömmtun er takmörkuð. Endurteknir skammtar af pírfenidóni, allt að 4.806 mg heildarskammti á dag, voru gefnir sem sex 267 mg hylki þrisvar á dag heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum á 12 daga skammtahækkunartímabili. Aukaverkanir voru vægar, skammvinnar og í samræmi við þær aukaverkanir sem oftast er greint frá í tengslum við pírfenidón.

Ef grunur leikur á ofskömmtun skal veita stuðningsmeðferð, þ.m.t. eftirlit með lífsmörkum og nákvæmt eftirlit með klínísku ástandi sjúklingsins.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisbælandi lyf, önnur ónæmisbælandi lyf, ATC flokkur: L04AX05.

Verkunarháttur pírfenidóns er ekki að fullu þekktur. Upplýsingar sem liggja fyrir benda þó til að pírfenidón hafi eiginleika er vinni bæði gegn trefjamyndun og bólgum í ýmsum in vitro kerfum og dýralíkönum fyrir bandvefssjúkdóma í lungum (bandvefssjúkdóma af völdum bleómýcíns og ígræðslu).

Sjálfvakin lungnatrefjun (IPF) er langvinnur bandvefs- og bólgusjúkdómur í lungum sem verður fyrir áhrifum af nýmyndun og losun for-bólguónæmisboðefna, þ.m.t. TNF-α (tumour necrosis factor-alpha) og IL-1β (interleukin-1–beta) og pírfenidón hefur reynst draga úr uppsöfnun bólgufrumna sem svörun við ýmsum tegundum áreita.

Pírfenidón dregur úr fjölgun bandvefskímfrumna, framleiðslu próteina og ónæmisboðefna (cytokynes) er tengjast trefjun og eykur nýmyndun og uppsöfnun utanfrumuefnis sem svörun við vaxtarþáttum ónæmisboðefna svo sem TGF-β (transforming growth factor-beta) og PDGF (platelet-derived growth factor).

Klínísk verkun

Klínísk verkun Esbriet hefur verið rannsökuð í fjórum fjölsetra, slembuðum, tvíblindum 3. stigs rannsóknum, með samanburði við lyfleysu, hjá sjúklingum með sjálfvakta lungnatrefjun (IPF). Þrjár 3. stigs rannsóknanna (PIPF-004, PIPF-006 og PIPF-016) voru alþjóðlegar og ein (SP3) var gerð í Japan.

PIPF-004 og PIPF-006 báru saman meðferð með Esbriet 2.403 mg/dag og lyfleysu. Hönnun rannsóknanna var næstum eins, með fáum undantekningum, þ.m.t. hópur sem fékk millistærð af skammti (1.197 mg/dag) í PIPF-004. Í báðum rannsóknum var meðferð gefin þrisvar á dag í að lágmarki 72 vikur. Meginendapunktur í báðum rannsóknum var breyting frá grunngildi að viku 72 í áætluðu frámáli (Forced Vital Capacity, FVC).

Í rannsókninni PIPF-004 var skerðing á hlutfalli áætlaðs FVC frá grunngildi í viku 72 í meðferð verulega minnkuð hjá sjúklingum sem fengu Esbriet (N=174) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (N=174; p=0,001, rank ANCOVA). Meðferð með Esbriet dró einnig verulega úr skerðingu á hlutfalli áætlaðs FVC frá grunngildi í vikum 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) og 60 (p<0,001). Í viku 72 kom fram skerðing frá grunngildi á hlutfalli áætlaðs FVC ≥ 10% (þröskuldsgildi sem vísar til hættu á dauðsföllum vegna sjálfvakinnar lungnatrefjunar (IPF)) hjá 20% sjúklinga sem fengu Esbriet samanborið við 35% hjá þeim sem fengu lyfleysu (Tafla 2).

Tafla 2 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 72 á hlutfalli áætlaðs

FVC í rannsókninni PIPF-004

Þó enginn munur hafi verið á milli sjúklinga sem fengu Esbriet og sjúklinga sem fengu lyfleysu varðandi breytingu frá grunngildi að viku 72 í vegalengd sem var gengin á sex mínútna gönguprófi (6MWT) samkvæmt fyrirfram skilgreindri aðferð (rank ANCOVA), í sértækri (ad hoc) greiningu, reyndist skerðing hjá 37% sjúklinga sem fengu Esbriet vera ≥ 50 m í 6MWT vegalengd, samanborið við 47% sjúklinga sem fengu lyfleysu í PIPF-004.

Í PIPF-006 rannsókninni dró meðferð með Esbriet (N=171) ekki úr skerðingu á hlutfalli áætlaðs FVC frá grunngildi í viku 72 samanborið við lyfleysu (N=173; p=0,501). Meðferð með Esbriet dró hins vegar úr skerðingu á hlutfalli áætlaðs FVC frá grunngildi í viku 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) og 48 (p=0,005). Í viku 72 kom fram ≥ 10% skerðing á FVC hjá 23% sjúklinga sem fengu Esbriet og 27% þeirra sem fengu lyfleysu (Tafla 3).

Tafla 3 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 72 á hlutfalli áætlaðs

FVC í rannsókninni PIPF-006

Skerðingin á 6MWT vegalengd frá grunngildi að viku 72 var marktækt minni í rannsókn PIPF-006 (p<0,001, rank ANCOVA) samanborið við lyfleysu. Auk þess reyndist skerðing í sértækri (ad hoc) greiningu hjá 33% sjúklinga sem fengu Esbriet vera ≥ 50 m á 6MWT lengd, samanborið við 47% sjúklinga sem fengu lyfleysu í PIPF-006.

Í safngreiningu á lifun í PIPF-004 og PIPF-006 var dánartíðni í hópnum sem fékk Esbriet 2.403 mg/dag 7,8%, samanborið við 9,8% hjá lyfleysu (HR 0,77 [95% CI, 0,47-1,28]).

PIPF-016 bar saman meðferð með Esbriet 2.403 mg/sólarhring við lyfleysu. Meðferð var gefin þrisvar á dag í 52 vikur. Meginendapunkturinn var breytingin frá grunngildi að viku 52 á hlutfalli áætlaðs FVC. Hjá samtals 555 sjúklingum var miðgildi grunngildis í hlutfalli áætlaðs FVC og %DLCO 68% (á bilinu: 48–91%) og 42% (á bilinu: 27–170%), í þeirri röð. Hjá 2% sjúklinga var hlutfall áætlaðs FVC undir 50% og hjá 21% sjúklinga var hlutfall áætlaðs DLCO undir 35% við grunngildi.

Í rannsókn PIPF-016 var skerðingin frá grunngildi á hlutfalli áætlaðs FVC í meðferðarviku 52 marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu Esbriet (N=278) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (N=277, p<0,000001, rank ANCOVA). Meðferð með Esbriet minnkaði einnig marktækt skerðingu frá grunngildi á hlutfalli áætlaðs FVC í viku 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) og 39 (p=0,000002). Á 52. viku kom fram skerðing frá grunngildi á hlutfalli áætlaðs FVC ≥10% eða dauðsföllum hjá 17% af sjúklingum sem fengu Esbriet samanborið við 32% sem fengu lyfleysu (tafla 4).

Tafla 4 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 52 á hlutfalli

áætlaðs FVC í rannsókninni PIPF-016

Skerðingin á 6MWT vegalengd frá grunngildi að viku 52 var marktækt minni í rannsókn PIPF-016 (p=0,036, rank ANCOVA) hjá sjúklingum sem fengu Esbriet samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu; skerðing hjá 26% sjúklinga sem fengu Esbriet reyndist vera ≥50 m á 6MWT vegalengd, samanborið við 36% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Í fyrirfram skilgreindri safngreiningu á dánartíðni í rannsóknum PIPF-016, PIPF-004 og PIPF-006 í 12. mánuði var dánartíðni af öllum orsökum marktækt lægri hjá hópnum sem fékk Esbriet

2.403 mg/sólarhring (3,5%, 22 af 623 sjúklingum) samanborið við lyfleysu (6,7%, 42 af 624 sjúklingum), sem leiðir til 48% lækkunar á hættu á dauðsföllum af öllum orsökum á fyrstu 12 mánuðunum (HR 0,52 [95% CI, 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank próf).

Rannsóknin (SP3) hjá japönskum sjúklingum bar saman pírfenidón 1.800 mg/dag (sambærilegt við 2.403 mg/dag í bandarískum og evrópskum þýðum PIPF-004/006 þegar tekið hefur verið tillit til þyngdar) og lyfleysu (annars vegar N=110, hins vegar N=109). Meðferð með pírfenidón dró marktækt úr meðalskerðingu á lungnarýmd (vital capacity, VC) í viku 52 (meginendapunkti) samanborið við lyfleysu (-0,09±0,02 1 samanborið við -0,16±0,02 l, p=0,042).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Esbriet hjá öllum undirhópum barna við sjálfvakinni lungnatrefjun (IPF) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Gjöf Esbriet hylkja með mat veldur mikilli skerðingu á Cmax (um 50%) og minni áhrifum á AUC, samanborið við gjöf á fastandi maga. Eftir gjöf á stökum 801 mg skammti til inntöku hjá heilbrigðum eldri fullorðnum sjálfboðaliðum (50-66 ára) eftir máltíð hægði á hraða frásogs pírfenidóns, meðan AUC eftir máltíð var u.þ.b. 80-85% af AUC sem kom fram við töku á fastandi maga. Við töku lyfsins

áfastandi maga var sýnt fram á jafngildi (bioequivalence) milli 801 mg töflu og þriggja 267 mg hylkja. Eftir neyslu matar náði 801 mg taflan viðmiðum fyrir jafngildi við hylkin á grundvelli mælinga

áAUC, en 90% öryggismörk fyrir Cmax (108,26% - 125,60%) fóru lítillega yfir efri mörk venjulegra jafngildismarka (90% öryggismörk: 80,00% - 125,00%). Áhrif fæðu á AUC fyrir pírfenidón eftir

inntöku voru eins fyrir töflur og hylki. Í samanburði við inntöku á fastandi maga minnkaði Cmax fyrir pírfenidón við inntöku beggja lyfjaforma með mat, og minnkaði Cmax heldur minna þegar Esbriet töflur voru teknar (um 40%) en þegar Esbriet hylki voru tekin (um 50%). Lægri tíðni aukaverkana (ógleði og sundls) kom fram við töku eftir máltíð samanborið við fastandi hópinn. Því er mælt með að Esbriet sé gefið með mat til að lækka tíðni ógleði og sundls.

Nýting pírfenidóns hefur ekki verið ákvörðuð hjá mönnum.

Dreifing

Pírfenidón binst próteinum í plasma hjá mönnum, einkum albúmíni í sermi. Meðal heildarbinding var á bilinu 50% til 58% við þéttni sem kom fram í klínískum rannsóknum (1 til 100 míkróg/ml). Áætlað

meðaldreifingarrúmmál við jafnvægi eftir inntöku er u.þ.b. 70 l, sem bendir til að dreifing pírfenidóns um vefi sé hófleg.

Umbrot

Um 70-80% af pírfenidóni eru umbrotin fyrir tilstilli CYP1A2 en að litlu leyti umbrotin fyrir tilstilli annarra CYP ísóensíma, þ.m.t. CYP2C9, 2C19, 2D6 og 2E1. In vitro og in vivo rannsóknir hafa til þessa ekki greint neina virkni meginumbrotsefnisins (5-karboxý-pírfenidóns), jafnvel við þéttni eða skammta sem eru verulega yfir því sem tengist virkni pírfenidóns sjálfs.

Brotthvarf

Úthreinsun pírfenidóns eftir inntöku virðist geta mettast að hluta. Í fjölskammta rannsókn á skammtabili, hjá heilbrigðum eldri fullorðnum sem fegnu skammta á bilinu frá 267 mg til 1.335 mg þrisvar á dag, skertist meðalúthreinsun um u.þ.b. 25% við skammta yfir 801 mg þrisvar á dag. Eftir gjöf stakra skammta af pírfenidóni hjá heilbrigðum eldri fullorðnum var áætlaður meðal lokahelmingunartími brotthvarfs um 2,4 klst. U.þ.b. 80% af skammti af pírfenidóni eru skilin út í þvagi innan 24 klst. frá inntöku. Meginhluti pírfenidóns er skilinn út sem 5-karboxý-pírfenidón umbrotsefnið (> 95% af því sem endurheimtist) og innan við 1% pírfenidóns er skilið út óbreytt í þvagi.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf pírfenidóns og 5-karboxý-pírfenidón umbrotsefnisins voru borin saman hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokki B) og hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Niðurstöður sýndu að útsetning fyrir pírfenidóni hækkaði að meðaltali um 60% eftir stakan 801 mg skammt af pírfenidóni (3 x 267 mg hylki) hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun pírfenidóns hjá sjúklingum með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og fylgjast skal nákvæmlega með einkennum eiturverkana hjá sjúklingum, sérstaklega ef þeir taka þekktan CYP1A2 hemil samhliða (sjá kafla 4.2 og 4.4). Esbriet má ekki nota hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi eða lifrarsjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.2 og 4.3).

Skert nýrnastarfsemi

Enginn munur á lyfjahvörfum pírfenidóns, af klínískri þýðingu, kom fram hjá einstaklingum með væga til alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Óbreytt efnið er umbrotið aðallega í 5-karboxý-pírfenidón og lyfjahvörf þessa umbrotsefnis breytast hjá einstaklingum með miðlungi alvarlega til alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi. Áætlað magn uppsafnaðs umbrotsefnisins við jafnvægi hefur hins vegar ekki þýðingu hvað varðar lyfhrif vegna þess að lokahelmingunartími þess er aðeins 1-2 klst. hjá þessum sjúklingum. Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi sem fá pírfenidón. Ekki má nota pírfenidón hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast skilunar (sjá kafla 4.2 og 4.3).

Þýðisgreining á lyfjahvörfum úr 4 rannsóknum hjá heilbrigðum einstaklingum eða einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi og einni rannsókn hjá sjúklingum með sjálfvakta lungnatrefjun (IPF) sýndi engin klínískt mikilvæg áhrif tengd aldri, kyni eða líkamsstærð á lyfjahvörf pírfenidóns.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum.

Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta kom fram aukning á lifrarþyngd hjá músum, rottum og hundum; þessu fylgdi oft ofvöxtur í miðlifrarblaði (hepatic centrilobular hypertrophy). Þetta sást ganga til baka eftir að meðferð var hætt. Aukin tíðni lifraræxla kom fram við rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum og músum. Þessar niðurstöður í lifur tengjast örvun ensíma úr lifrarfrymisögnum, áhrif sem ekki hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá Esbriet. Þessar niðurstöður eru ekki taldar hafa þýðingu fyrir menn.

Tölfræðilega marktæk fjölgun æxla í legi kom fram hjá kvenrottum sem fengu 1.500 mg/kg/dag, 37- faldan skammt handa mönnum 2.403 mg/dag. Niðurstöður rannsókna á verkunarháttum benda til að framkoma æxla í legi tengist sennilega langvinnu dópamínmiðluðu ójafnvægi á kynhormónum sem tengist tegundarsértækum verkunarhætti í innkirtlum hjá rottum sem ekki er til staðar hjá mönnum.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun sýndu ekki fram á neinar aukaverkanir á frjósemi karl- eða kvendýra eða þroska unga eftir fæðingu hjá rottum og engar vísbendingar voru um vansköpunarvaldandi áhrif hjá rottum (1.000 mg/kg/dag) eða kanínum (300 mg/kg/dag). Hjá dýrum kemur flutningur pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess um fylgju fram og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í legvatni. Við háa skammta (≥ 450 mg/kg/dag) lengdist tímgunarhringur hjá rottum og tíðni óreglulegra hringja jókst. Við háa skammta

(≥ 1.000 mg/kg/dag) lengdist meðgöngutíminn hjá rottum og dró úr lífslíkum fóstra. Rannsóknir á mjólkandi rottum benda til að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess séu skilin út í mjólk ásamt mögulegri uppsöfnun pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess í mjólk.

Engar vísbendingar komu fram um að pírfenidón hefði stökkbreytandi áhrif eða eiturverkanir á erfðaefni í hefðbundnum samstæðum prófa og við prófun við útsetningu fyrir útfjólubláu ljósi olli það ekki stökkbreytingum. Pírfenidón reyndist jákvætt í ljósnæmislitningasundrunarprófi (photoclastogenic assay) á lungnafrumum úr kínverskum hömstrum þegar það var prófað við útsetningu fyrir útfjólubláu ljósi.

Ljósnæmisviðbrögð og erting komu fram hjá naggrísum eftir inntöku pírfenidóns og við útsetningu fyrir UVA/UVB ljósi. Dregið var úr alvarleika sára af völdum ljósnæmis með notkun sólvarnar.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis

Örkristallaður sellulósi Natríumkroskarmellósi Póvídón Magnesíumsterat

Hylkið sjálft

Títantvíoxíð (E171)

Gelatín

Prentblek

Brúnt S-1-16530 eða 03A2 blek sem inniheldur:

Gljálakk

Svart járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Gult járnoxíð (E172)

Própýlenglýkól

Ammóníumhýdroxíð

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. febrúar 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 8. september 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Ráðlagður daglegur viðhaldsskammtur af Esbriet er 801 mg þrisvar sinnum á dag með mat, samtals 2.403 mg/dag.

Skammtar hærri en 2.403 mg/dag eru ekki ráðlagðir hjá neinum sjúklingum (sjá kafla 4.9).

Sjúklingar sem missa úr meðferð með Esbriet 14 daga í röð skulu byrja meðferð að nýju samkvæmt upphaflega tveggja vikna skammtaaðlögunarferlinu upp í ráðlagðan dagsskammt.

Við meðferðarhlé sem eru styttri en 14 dagar í röð, má hefja meðferð að nýju og halda áfram með ráðlögðum dagsskammti, án skammtaaðlögunar.

Skammtaaðlögun og önnur íhugunarefni tengd öryggi notkunar

Aukaverkanir í meltingarfærum: Sjúklinga sem þola illa meðferðina vegna aukaverkana frá meltingarfærum á að minna á að taka lyfið með mat. Ef einkennin verða viðvarandi má minnka skammtinn af pírfenidóni niður í 267 mg - 534 mg tvisvar til þrisvar sinnum á dag með mat og auka síðan aftur upp í ráðlagðan dagsskammt ef þolist. Ef einkennin hverfa ekki mætti ráðleggja sjúklingum að gera hlé á meðferð í eina til tvær vikur og leyfa einkennum að ganga til baka.

Ljósnæmisviðbrögð eða útbrot: Sjúklinga sem finna fyrir vægum til miðlungi alvarlegum ljósnæmisviðbrögðum eða útbrotum á að minna á daglega notkun sólvarnar og að forðast útsetningu fyrir sól (sjá kafla 4.4). Skammtinn af pírfenidóni má minnka niður í 801 mg á dag (267 mg þrisvar sinnum á dag). Ef útbrotin eru enn til staðar eftir 7 daga á að hætta notkun Esbriet í 15 daga og auka skammta síðan smám saman að ráðlögðum dagsskammti á sama hátt og í skammtahækkunarferlinu.

Sjúklingum sem finna fyrir alvarlegum ljósnæmisviðbrögðum eða útbrotum skal ráðlagt að gera hlé á skömmtun og leita læknis (sjá kafla 4.4). Þegar útbrotin hafa gengið til baka má hefja notkun Esbriet að nýju og auka skammtinn upp í ráðlagðan dagsskammt samkvæmt ákvörðun læknisins.

Lifrarstarfsemi: Ef veruleg hækkun verður á alanín- og/eða aspartatamínótransferasa (ALT/AST) með eða án hækkunar á bilírúbíni skal aðlaga skammtinn af pírfenidóni eða gera hlé á meðferð samkvæmt ráðleggingum í kafla 4.4.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum 65 ára og eldri (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (þ.e. Child-Pugh flokkar A og B). Þar sem plasmaþéttni pírfenidóns getur hækkað hjá sumum einstaklingum með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi skal hins vegar gæta varúðar við meðferð með Esbriet hjá þessum sjúklingum. Ekki ætti að nota Esbriet meðferð hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi eða lifrarsjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki skal nota Esbriet hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast skilunar (sjá kafla 4.3 og 5.2).

Börn

Notkun Esbriet á ekki við hjá börnum við ábendingunni sjálfvakin lungnatrefjun (IPF).

Lyfjagjöf

Esbriet er til inntöku. Töflurnar skal gleypa í heilu lagi með vatni og taka með fæðu til að draga úr hugsanlegri ógleði og sundli (sjá kafla 4.8 og 5.2).

Ofnæmisbjúgur

Tilkynningar um ofnæmisbjúg (sumar alvarlegar) eins og bólgu í andliti, vörum og/eða tungu, sem geta tengst öndunarerfiðleikum eða önghljóðum, hafa borist í tengslum við notkun á Esbriet eftir markaðssetningu. Því skulu sjúklingar sem fá einkenni ofnæmisbjúgs eftir lyfjagjöf með Esbriet hætta meðferðinni tafarlaust. Beita skal hefðbundnum meðferðum til að meðhöndla sjúklinga með ofnæmisbjúg. Ekki má nota Esbriet hjá sjúklingum með sögu um ofnæmisbjúg vegna notkunar Esbriets (sjá kafla 4.3).

Sundl

Greint hefur verið frá sundli hjá sjúklingum sem taka Esbriet. Því ættu sjúklingar að þekkja viðbrögð sín við þessu lyfi áður en þeir taka þátt í verkefnum sem krefjast andlegrar árvekni eða samhæfingar (sjá kafla 4.7). Hjá flestum sjúklingum sem fundu fyrir sundli í klínískum rannsóknum var um stakt tilvik að ræða og í flestum tilvikum gekk það til baka á tímabili sem var að miðgildi 22 dagar. Ef sundl hverfur ekki eða versnar getur þurft að aðlaga skammta eða jafnvel hætta notkun Esbriet.

Þreyta

Greint hefur verið frá þreytu hjá sjúklingum sem taka Esbriet. Því ættu sjúklingar að þekkja viðbrögð sín við þessu lyfi áður en þeir taka þátt í verkefnum sem krefjast andlegrar árvekni eða samhæfingar (sjá kafla 4.7).

Þyngdartap

Greint hefur verið frá þyngdartapi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Esbriet (sjá kafla 4.8). Læknar skulu fylgjast með þyngd sjúklinga og hvetja til aukinnar hitaeininganeyslu ef þyngdartap er talið hafa klíníska þýðingu.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Um 70-80% af pírfenidóni eru umbrotin fyrir tilstilli CYP1A2 en að litlu leyti umbrotin fyrir tilstilli annarra CYP ísóensíma, þ.m.t. CYP2C9, 2C19, 2D6 og 2E1.

Neysla greipaldinsafa tengist hindrun CYP1A2 og hana ætti því að forðast meðan á meðferð með pírfenidóni stendur.

Flúvoxamín og CYP1A2 hemlar

Í 1. stigs rannsókn leiddi samhliða gjöf Esbriet og flúvoxamíns (öflugs CYP1A2 hemils sem hefur hindrandi áhrif á önnur CYP ísóensím [CYP2C9, 2C19 og 2D6]) til þess að útsetning fyrir pírfenidóni fjórfaldaðist hjá þeim sem ekki reyktu.

Ekki má nota Esbriet hjá sjúklingum sem nota flúvoxamín (sjá kafla 4.3). Hætta á notkun flúvoxamíns áður en meðferð með Esbriet er hafin og forðast hana á meðan meðferð með Esbriet stendur vegna minni úthreinsunar pírfenidóns. Aðrar meðferðir sem hindra bæði CYP1A2 og eitt eða fleiri CYP ísóensím sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns (t.d. CYP2C9, 2C19 og 2D6) skal forðast meðan á meðferð með pírfenidóni stendur.

Framreikningar in vitro og in vivo benda til þess að öflugir og sérhæfðir CYP1A2 hemlar (t.d. enoxacín) geti hugsanlega aukið útsetninguna fyrir pírfenidóni u.þ.b. 2-falt til 4-falt. Ef ekki er hægt að komast hjá samhliða notkun Esbriet og öflugs, sérhæfðs CYP1A2 hemils skal minnka skammtinn af pírfenidóni niður í 801 mg daglega (267 mg, þrisvar sinnum á dag). Fylgjast skal náið með sjúklingum með tilliti til aukaverkana sem tengjast meðferð með Esbriet. Stöðvið meðferð með Esbriet ef nauðsyn krefur (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Samhliða gjöf Esbriet og 750 mg af cíprófloxacíni (miðlungi öflugur CYP1A2 hemill) jók útsetningu fyrir pírfenidóni um 81%. Ef ekki er hægt að komast hjá skammtagjöf cíprófloxacíns sem nemur

750 mg tvisvar á dag skal minnka skammtinn af pírfenidóni í 1.602 mg á dag (534 mg, þrisvar sinnum á dag). Nota skal Esbriet með varúð þegar cíprófloxacín er notað við skammta sem nema 250 mg eða 500 mg einu sinni eða tvisvar á dag.

Gæta skal varúðar við notkun Esbriet hjá sjúklingum sem eru í meðferð með öðrum miðlungi öflugum CYP1A2 hemlum (t.d. amíódaróni, própafenóni).

Einnig skal gæta sérstakrar varúðar ef verið er að nota CYP1A2 hemla samhliða öflugum hemlum eins eða fleiri CYP ísóensíma sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns, svo sem CYP2C9 (t.d. amíódarón, flúkónazól), 2C19 (t.d. klóramfenikól og 2D6 (t.d. flúoxetín, paroxetín).

Sígarettureykingar og CYP1A2 örvar

1. stigs rannsókn á milliverkunum lagði mat á áhrif sígarettureykinga (CYP1A2 örvun) á lyfjahvörf pírfenidóns. Útsetning fyrir pírfenidóni hjá reykingamönnum var 50% af því sem kom fram hjá þeim sem ekki reyktu. Reykingar geta örvað framleiðslu lifrarensíma og þannig aukið úthreinsun lyfsins og minnkað útsetningu. Samhliða notkun öflugra CYP1A2 örva, þ.m.t. reykingar, ætti að forðast meðan á meðferð með Esbriet stendur vegna sambandsins sem kom fram á milli sígarettureykinga og hæfni þeirra til að örva CYP1A2. Hvetja ætti sjúklinga til að hætta notkun öflugra CYP1A2 örva og að hætta að reykja áður en meðferð með pírfenidóni er hafin og meðan á henni stendur.

Ef um miðlungi öfluga CYP1A2 örva er að ræða (t.d. ómeprazól) getur samhliða notkun fræðilega valdið lækkun á þéttni pírfenidóns í plasma.

Samhliða gjöf lyfja sem hafa áhrif bæði sem öflugir CYP1A2 örvar og örvar annarra CYP ísóensíma sem taka þátt í umbrotum pírfenidóns (t.d. rífampicín) getur valdið marktækri lækkun á þéttni pírfenidóns í plasma. Þessi lyf ætti ávallt að forðast ef unnt er.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Esbriet á meðgöngu.

Hjá dýrum kemur fram flutningur á pírfenidóni og/eða umbrotsefnum þess um fylgju og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í legvatni.

Við háa skammta (≥ 1.000 mg/kg/dag) dróst meðgangan á langinn og lífslíkur fóstra minnkuðu hjá rottum.

Til öryggis ætti að forðast notkun Esbriet á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort pírfenidón eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Upplýsingar um lyfjahvörf hjá dýrum hafa sýnt útskilnað pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess yfir í mjólk og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir ungabörn sem eru á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Esbriet.

Frjósemi

Ekki komu fram neinar aukaverkanir á frjósemi í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Esbriet getur valdið sundli og þreytu, sem getur haft væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla og því eiga sjúklingar að gæta varúðar við akstur og stjórnun véla ef slík einkenni koma fram.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í klínískum rannsóknum á Esbriet með skammti sem var 2.403 mg/dag í samanburði við lyfleysu voru, í þessari röð, ógleði (32,4% samanborið við 12,2%), útbrot (26,2% samanborið við 7,7%), niðurgangur (18,8% samanborið við 14,4%), þreyta (18,5% samanborið við 10,4%), meltingartruflanir (16,1% samanborið við 5,0%), lystarleysi (11,4% samanborið við 3,5%), höfuðverkur (10,1% samanborið við 7,7%) og ljósnæmisviðbrögð (9,3% samanborið við 1,1%).

Tafla yfir aukaverkanir

Öryggi Esbriet hefur verið metið í klínískum rannsóknum sem 1.650 sjálfboðaliðar og sjúklingar tóku þátt í. Yfir 170 sjúklingar hafa verið rannsakaðir í opnum rannsóknum í meira en fimm ár og sumir í allt að tíu ár.

Tafla 1 sýnir aukaverkanir sem greint var frá í tíðni sem var ≥ 2% hjá 623 sjúklingum sem fengu Esbriet í ráðlögðum skammti, 2.403 mg/dag í sameiginlegri greiningu á þremur mikilvægum 3. stigs rannsóknum. Aukaverkanir sem lýst hefur verið eftir markaðssetningu eru einnig settar fram í töflu 1. Aukaverkanir eru flokkaðar samkvæmt líffæraflokkum og tíðni [Mjög algengar (≥1/10), algengar

(≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)], innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Aukaverkanir samkvæmt flokkun eftir líffærum og MeDRA tíðniflokkun

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Áverkar og eitranir

Algengar Sólbruni

1.Staðfest við eftirlit með lyfjagát eftir markaðssetningu

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Klínísk reynsla af ofskömmtun er takmörkuð. Endurteknir skammtar af pírfenidóni, allt að 4.806 mg alls á dag, voru gefnir sem sex 267 mg hylki þrisvar á dag heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum á 12 daga skammtahækkunartímabili. Aukaverkanir voru vægar, skammvinnar og í samræmi við þær aukaverkanir sem oftast er greint frá í tengslum við pírfenidón.

Ef grunur leikur á ofskömmtun skal veita stuðningsmeðferð, þ.m.t. eftirlit með lífsmörkum og nákvæmt eftirlit með klínísku ástandi sjúklingsins.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ónæmisbælandi lyf, önnur ónæmisbælandi lyf, ATC flokkur: L04AX05.

Verkunarháttur pírfenidóns er ekki að fullu þekktur. Upplýsingar sem liggja fyrir benda þó til að pírfenidón hafi eiginleika er vinni bæði gegn trefjamyndun og bólgum í ýmsum in vitro kerfum og dýralíkönum fyrir bandvefssjúkdóma í lungum (bandvefssjúkdóma af völdum bleómýcíns og ígræðslu).

Sjálfvakin lungnatrefjun (IPF) er langvinnur bandvefs- og bólgusjúkdómur í lungum sem verður fyrir áhrifum af nýmyndun og losun for-bólguónæmisboðefna, þ.m.t. TNF-α (tumour necrosis factor-alpha) og IL-1β (interleukin-1–beta) og pírfenidón hefur reynst draga úr uppsöfnun bólgufrumna sem svörun við ýmsum tegundum áreita.

Pírfenidón dregur úr fjölgun bandvefskímfrumna, framleiðslu próteina og ónæmisboðefna (cytokynes) er tengjast trefjun og eykur nýmyndun og uppsöfnun utanfrumuefnis sem svörun við vaxtarþáttum ónæmisboðefna svo sem TGF-β (transforming growth factor-beta) og PDGF (platelet-derived growth factor).

Klínísk verkun

Klínísk verkun Esbriet hefur verið rannsökuð í fjórum fjölsetra, slembuðum, tvíblindum 3. stigs rannsóknum, með samanburði við lyfleysu, hjá sjúklingum með sjálfvakta lungnatrefjun (IPF). Þrjár 3. stigs rannsóknanna (PIPF-004, PIPF-006 og PIPF-016) voru alþjóðlegar og ein (SP3) var gerð í Japan.

PIPF-004 og PIPF-006 báru saman meðferð með Esbriet 2.403 mg/dag og lyfleysu. Hönnun rannsóknanna var næstum eins, með fáum undantekningum, þ.m.t. hópur sem fékk millistærð af skammti (1.197 mg/dag) í PIPF-004. Í báðum rannsóknum var meðferð gefin þrisvar á dag í að lágmarki 72 vikur. Meginendapunktur í báðum rannsóknum var breyting frá grunngildi að viku 72 í áætluðu frámáli (Forced Vital Capacity, FVC).

Í rannsókninni PIPF-004 var skerðing á hlutfalli áætlaðs FVC frá grunngildi í viku 72 í meðferð verulega minnkuð hjá sjúklingum sem fengu Esbriet (N=174) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (N=174; p=0,001, rank ANCOVA). Meðferð með Esbriet dró einnig verulega úr skerðingu á hlutfalli áætlaðs FVC frá grunngildi í vikum 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) og 60 (p<0,001). Í viku 72 kom fram skerðing frá grunngildi á hlutfalli áætlaðs FVC ≥ 10% (þröskuldsgildi sem vísar til hættu á dauðsföllum vegna sjálfvakinnar lungnatrefjunar (IPF)) hjá 20% sjúklinga sem fengu Esbriet samanborið við 35% hjá þeim sem fengu lyfleysu (Tafla 2).

Tafla 2 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 72 á hlutfalli áætlaðs

FVC í rannsókninni PIPF-004

Þó enginn munur hafi verið á milli sjúklinga sem fengu Esbriet og sjúklinga sem fengu lyfleysu varðandi breytingu frá grunngildi að viku 72 í vegalengd sem var gengin á sex mínútna gönguprófi (6MWT) samkvæmt fyrirfram skilgreindri aðferð (rank ANCOVA), í sértækri (ad hoc) greiningu, reyndist skerðing hjá 37% sjúklinga sem fengu Esbriet vera ≥ 50 m í 6MWT vegalengd, samanborið við 47% sjúklinga sem fengu lyfleysu í PIPF-004.

Í PIPF-006 rannsókninni dró meðferð með Esbriet (N=171) ekki úr skerðingu á hlutfalli áætlaðs FVC frá grunngildi í viku 72 samanborið við lyfleysu (N=173; p=0,501). Meðferð með Esbriet dró hins vegar úr skerðingu á hlutfalli áætlaðs FVC frá grunngildi í viku 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) og 48 (p=0,005). Í viku 72 kom fram ≥ 10% skerðing á FVC hjá 23% sjúklinga sem fengu Esbriet og 27% þeirra sem fengu lyfleysu (Tafla 3).

Tafla 3 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 72 á hlutfalli áætlaðs

FVC í rannsókninni PIPF-006

Skerðingin á 6MWT vegalengd frá grunngildi að viku 72 var marktækt minni í rannsókn PIPF-006 (p<0,001, rank ANCOVA) samanborið við lyfleysu. Auk þess reyndist skerðing í sértækri (ad hoc) greiningu hjá 33% sjúklinga sem fengu Esbriet vera ≥ 50 m á 6MWT lengd, samanborið við 47% sjúklinga sem fengu lyfleysu í PIPF-006.

Í safngreiningu á lifun í PIPF-004 og PIPF-006 var dánartíðni í hópnum sem fékk Esbriet 2.403 mg/dag 7,8%, samanborið við 9,8% hjá lyfleysu (HR 0,77 [95% CI, 0,47-1,28]).

PIPF-016 bar saman meðferð með Esbriet 2.403 mg/sólarhring við lyfleysu. Meðferð var gefin þrisvar á dag í 52 vikur. Meginendapunkturinn var breytingin frá grunngildi að viku 52 á hlutfalli áætlaðs FVC. Hjá samtals 555 sjúklingum var miðgildi grunngildis í hlutfalli áætlaðs FVC og %DLCO 68% (á bilinu: 48–91%) og 42% (á bilinu: 27–170%), í þeirri röð. Hjá 2% sjúklinga var hlutfall áætlaðs FVC undir 50% og hjá 21% sjúklinga var hlutfall áætlaðs DLCO undir 35% við grunngildi.

Í rannsókn PIPF-016 var skerðingin frá grunngildi á hlutfalli áætlaðs FVC í meðferðarviku 52 marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu Esbriet (N=278) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (N=277, p<0,000001, rank ANCOVA). Meðferð með Esbriet minnkaði einnig marktækt skerðingu frá grunngildi á hlutfalli áætlaðs FVC í viku 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) og 39 (p=0,000002). Á 52. viku kom fram skerðing frá grunngildi á hlutfalli áætlaðs FVC ≥10% eða dauðsföllum hjá 17% af sjúklingum sem fengu Esbriet samanborið við 32% sem fengu lyfleysu (tafla 4).

Tafla 4 Flokkun breytinga frá grunngildi að viku 52 á hlutfalli

áætlaðs FVC í rannsókninni PIPF-016

Skerðingin á 6MWT vegalengd frá grunngildi að viku 52 var marktækt minni í rannsókn PIPF-016 (p=0,036, rank ANCOVA) hjá sjúklingum sem fengu Esbriet samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu; skerðing hjá 26% sjúklinga sem fengu Esbriet reyndist vera ≥50 m á 6MWT vegalengd, samanborið við 36% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Í fyrirfram skilgreindri safngreiningu á dánartíðni í rannsóknum PIPF-016, PIPF-004 og PIPF-006 í 12. mánuði var dánartíðni af öllum orsökum marktækt lægri hjá hópnum sem fékk Esbriet

2.403 mg/sólarhring (3,5%, 22 af 623 sjúklingum) samanborið við lyfleysu (6,7%, 42 af 624 sjúklingum), sem leiðir til 48% lækkunar á hættu á dauðsföllum af öllum orsökum á fyrstu 12 mánuðunum (HR 0,52 [95% CI, 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank próf).

Rannsóknin (SP3) hjá japönskum sjúklingum bar saman pírfenidón 1.800 mg/dag (sambærilegt við 2.403 mg/dag í bandarískum og evrópskum þýðum PIPF-004/006 þegar tekið hefur verið tillit til þyngdar) og lyfleysu (annars vegar N=110, hins vegar N=109). Meðferð með pírfenidón dró marktækt úr meðalskerðingu á lungnarýmd (vital capacity, VC) í viku 52 (meginendapunkti) samanborið við lyfleysu (-0,09±0,02 1 samanborið við -0,16±0,02 l, p=0,042).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Esbriet hjá öllum undirhópum barna við sjálfvakinni lungnatrefjun (IPF) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Gjöf Esbriet hylkja með mat veldur mikilli skerðingu á Cmax (um 50%) og minni áhrifum á AUC, samanborið við gjöf á fastandi maga. Eftir gjöf á stökum 801 mg skammti til inntöku hjá heilbrigðum eldri fullorðnum sjálfboðaliðum (50-66 ára) eftir máltíð hægði á hraða frásogs pírfenidóns, meðan AUC eftir máltíð var u.þ.b. 80-85% af AUC sem kom fram við töku á fastandi maga. Við töku lyfsins

áfastandi maga var sýnt fram á jafngildi (bioequivalence) milli 801 mg töflu og þriggja 267 mg hylkja. Eftir neyslu matar náði 801 mg taflan viðmiðum fyrir jafngildi við hylkin á grundvelli mælinga

áAUC, en 90% öryggismörk fyrir Cmax (108,26% - 125,60%) fóru lítillega yfir efri mörk venjulegra jafngildismarka (90% öryggismörk: 80,00% - 125,00%). Áhrif fæðu á AUC fyrir pírfenidón eftir

inntöku voru eins fyrir töflur og hylki. Í samanburði við inntöku á fastandi maga minnkaði Cmax fyrir pírfenidón við inntöku beggja lyfjaforma með mat, og minnkaði Cmax heldur minna þegar Esbriet töflur voru teknar (um 40%) en þegar Esbriet hylki voru tekin (um 50%). Lægri tíðni aukaverkana (ógleði og sundls) kom fram við töku eftir máltíð samanborið við fastandi hópinn. Því er mælt með að Esbriet sé gefið með mat til að lækka tíðni ógleði og sundls.

Nýting pírfenidóns hefur ekki verið ákvörðuð hjá mönnum.

Dreifing

Pírfenidón binst próteinum í plasma hjá mönnum, einkum albúmíni í sermi. Meðal heildarbinding var á bilinu 50% til 58% við þéttni sem kom fram í klínískum rannsóknum (1 til 100 míkróg/ml). Áætlað

meðaldreifingarrúmmál við jafnvægi eftir inntöku er u.þ.b. 70 l, sem bendir til að dreifing pírfenidóns um vefi sé hófleg.

Umbrot

Um 70-80% af pírfenidóni eru umbrotin fyrir tilstilli CYP1A2 en að litlu leyti umbrotin fyrir tilstilli annarra CYP ísóensíma, þ.m.t. CYP2C9, 2C19, 2D6 og 2E1. In vitro og in vivo rannsóknir hafa til þessa ekki greint neina virkni meginumbrotsefnisins (5-karboxý-pírfenidóns), jafnvel við þéttni eða skammta sem eru verulega yfir því sem tengist virkni pírfenidóns sjálfs.

Brotthvarf

Úthreinsun pírfenidóns eftir inntöku virðist geta mettast að hluta. Í fjölskammta rannsókn á skammtabili, hjá heilbrigðum eldri fullorðnum sem fegnu skammta á bilinu frá 267 mg til 1.335 mg þrisvar á dag, skertist meðalúthreinsun um u.þ.b. 25% við skammta yfir 801 mg þrisvar á dag. Eftir gjöf stakra skammta af pírfenidóni hjá heilbrigðum eldri fullorðnum var áætlaður meðal lokahelmingunartími brotthvarfs um 2,4 klst. U.þ.b. 80% af skammti af pírfenidóni eru skilin út í þvagi innan 24 klst. frá inntöku. Meginhluti pírfenidóns er skilinn út sem 5-karboxý-pírfenidón umbrotsefnið (> 95% af því sem endurheimtist) og innan við 1% pírfenidóns er skilið út óbreytt í þvagi.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf pírfenidóns og 5-karboxý-pírfenidón umbrotsefnisins voru borin saman hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokki B) og hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Niðurstöður sýndu að útsetning fyrir pírfenidóni hækkaði að meðaltali um 60% eftir stakan 801 mg skammt af pírfenidóni (3 x 267 mg hylki) hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun pírfenidóns hjá sjúklingum með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og fylgjast skal nákvæmlega með einkennum eiturverkana hjá sjúklingum, sérstaklega ef þeir taka þekktan CYP1A2 hemil samhliða (sjá kafla 4.2 og 4.4). Esbriet má ekki nota hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi eða lifrarsjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.2 og 4.3).

Skert nýrnastarfsemi

Enginn munur á lyfjahvörfum pírfenidóns, af klínískri þýðingu, kom fram hjá einstaklingum með væga til alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Óbreytt efnið er umbrotið aðallega í 5-karboxý-pírfenidón og lyfjahvörf þessa umbrotsefnis breytast hjá einstaklingum með miðlungi alvarlega til alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi. Áætlað magn uppsafnaðs umbrotsefnisins við jafnvægi hefur hins vegar ekki þýðingu hvað varðar lyfhrif vegna þess að lokahelmingunartími þess er aðeins 1-2 klst. hjá þessum sjúklingum. Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi sem fá pírfenidón. Ekki má nota pírfenidón hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast skilunar (sjá kafla 4.2 og 4.3).

Þýðisgreining á lyfjahvörfum úr 4 rannsóknum hjá heilbrigðum einstaklingum eða einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi og einni rannsókn hjá sjúklingum með sjálfvakta lungnatrefjun (IPF) sýndi engin klínískt mikilvæg áhrif tengd aldri, kyni eða líkamsstærð á lyfjahvörf pírfenidóns.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum.

Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta kom fram aukning á lifrarþyngd hjá músum, rottum og hundum; þessu fylgdi oft ofvöxtur í miðlifrarblaði (hepatic centrilobular hypertrophy). Þetta sást ganga til baka eftir að meðferð var hætt. Aukin tíðni lifraræxla kom fram við rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum og músum. Þessar niðurstöður í lifur tengjast örvun ensíma úr lifrarfrymisögnum, áhrif sem ekki hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá Esbriet. Þessar niðurstöður eru ekki taldar hafa þýðingu fyrir menn.

Tölfræðilega marktæk fjölgun æxla í legi kom fram hjá kvenrottum sem fengu 1.500 mg/kg/dag, 37- faldan skammt handa mönnum 2.403 mg/dag. Niðurstöður rannsókna á verkunarháttum benda til að framkoma æxla í legi tengist sennilega langvinnu dópamínmiðluðu ójafnvægi á kynhormónum sem tengist tegundarsértækum verkunarhætti í innkirtlum hjá rottum sem ekki er til staðar hjá mönnum.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun sýndu ekki fram á neinar aukaverkanir á frjósemi karl- eða kvendýra eða þroska unga eftir fæðingu hjá rottum og engar vísbendingar voru um vansköpunarvaldandi áhrif hjá rottum (1.000 mg/kg/dag) eða kanínum (300 mg/kg/dag). Hjá dýrum kemur flutningur pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess um fylgju fram og því er hugsanlegt að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess safnist upp í legvatni. Við háa skammta (≥ 450 mg/kg/dag) lengdist tímgunarhringur hjá rottum og tíðni óreglulegra hringja jókst. Við háa skammta

(≥ 1.000 mg/kg/dag) lengdist meðgöngutíminn hjá rottum og dró úr lífslíkum fóstra. Rannsóknir á mjólkandi rottum benda til að pírfenidón og/eða umbrotsefni þess séu skilin út í mjólk ásamt mögulegri uppsöfnun pírfenidóns og/eða umbrotsefna þess í mjólk.

Engar vísbendingar komu fram um að pírfenidón hefði stökkbreytandi áhrif eða eiturverkanir á erfðaefni í hefðbundnum samstæðum prófa og við prófun við útsetningu fyrir útfjólubláu ljósi olli það ekki stökkbreytingum. Pírfenidón reyndist jákvætt í ljósnæmislitningasundrunarprófi (photoclastogenic assay) á lungnafrumum úr kínverskum hömstrum þegar það var prófað við útsetningu fyrir útfjólubláu ljósi.

Ljósnæmisviðbrögð og erting komu fram hjá naggrísum eftir inntöku pírfenidóns og við útsetningu fyrir UVA/UVB ljósi. Dregið var úr alvarleika sára af völdum ljósnæmis með notkun sólvarnar.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Örkristallaður sellulósi Natríumkroskarmellósi Póvídón K30

Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat

Filmuhúð

Pólývínýlalkóhól Títantvíoxíð (E171) Macrogol 3350 Talkúm

267 mg töflur

Gult járnoxíð (E172)

534 mg töflur

Gult járnoxíð (E172) Rautt járnoxíð (E172)

801 mg töflur

Rautt járnoxíð (E172) Svart járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Glas úr HDPE (high-density polyethylene) með innsigluðu skrúfloki með barnaöryggislæsingu.

Pakkningastærðir

267 mg filmuhúðaðar töflur

1 glas sem inniheldur 21 filmuhúðaða töflu

2 glös sem hvort inniheldur 21 töflu (alls 42 filmuhúðaðar töflur) 1 glas sem inniheldur 90 filmuhúðaðar töflur

2 glös sem hvort inniheldur 90 töflur (alls 180 filmuhúðaðar töflur)

534 mg filmuhúðaðar töflur

1 glas sem inniheldur 21 filmuhúðaða töflu

1 glas sem inniheldur 90 filmuhúðaðar töflur

801 mg filmuhúðaðar töflur

1 glas sem inniheldur 90 filmuhúðaðar töflur

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/667/005

EU/1/11/667/006

EU/1/11/667/007

EU/1/11/667/008

EU/1/11/667/009

EU/1/11/667/010

EU/1/11/667/011

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. febrúar 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 8. september 2015

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.