Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exjade (deferasirox) – Samantekt á eiginleikum lyfs - V03AC03

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsExjade
ATC-kóðiV03AC03
Efnideferasirox
FramleiðandiNovartis Europharm Limited

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

EXJADE 125 mg dreifitöflur

EXJADE 250 mg dreifitöflur

EXJADE 500 mg dreifitöflur

2.INNIHALDSLÝSING

EXJADE 125 mg dreifitöflur

Hver dreifitafla inniheldur 125 mg deferasirox.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver dreifitafla inniheldur 136 mg af mjólkursykri.

EXJADE 250 mg dreifitöflur

Hver dreifitafla inniheldur 250 mg deferasirox.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver dreifitafla inniheldur 272 mg af mjólkursykri.

EXJADE 500 mg dreifitöflur

Hver dreifitafla inniheldur 500 mg deferasirox.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver dreifitafla inniheldur 544 mg af mjólkursykri.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Dreifitafla.

EXJADE 125 mg dreifitöflur

Beinhvítar, kringlóttar, flatar töflur með sniðbrún og áletrun (NVR á annarri hliðinni og J 125 á hinni hliðinni). Stærð töflunnar er u.þ.b. 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg dreifitöflur

Beinhvítar, kringlóttar, flatar töflur með sniðbrún og áletrun (NVR á annarri hliðinni og J 250 á hinni hliðinni). Stærð töflunnar er u.þ.b. 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg dreifitöflur

Beinhvítar, kringlóttar, flatar töflur með sniðbrún og áletrun (NVR á annarri hliðinni og J 500 á hinni hliðinni). Stærð töflunnar er u.þ.b. 20 mm x 5,6 mm.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

EXJADE er ætlað til meðferðar við langvarandi járnofhleðslu (iron overload) vegna tíðra blóðgjafa ( 7 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum) hjá sjúklingum, 6 ára og eldri, með alvarlegt beta-dvergkornablóðleysi.

EXJADE er einnig ætlað til meðferðar við langvarandi járnofhleðslu vegna blóðgjafa þegar ekki má nota deferoxamin eða meðferð með deferoxamini er ófullnægjandi, handa eftirfarandi sjúklinga- hópum:

-börn á aldrinum 2 til 5 ára með alvarlegt beta-dvergkornablóðleysi ásamt járnofhleðslu vegna tíðra blóðgjafa ( 7 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum),

-fullorðnir og börn 2 ára og eldri með alvarlegt beta-dvergkornablóðleysi ásamt járnofhleðslu vegna blóðgjafa sem ekki eru tíðar (<7 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum),

-fullorðnir og börn 2 ára og eldri með aðrar tegundir blóðleysis.

EXJADE er einnig ætlað til meðferðar við langvarandi járnofhleðslu sem þarfnast klóbindingarmeðferðar þegar ekki má nota deferoxamin eða meðferð með deferoxamini er ófullnægjandi, hjá sjúklingum, 10 ára og eldri, með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af meðferð við langvarandi járnofhleðslu á að hefja og hafa umsjón með meðferð með EXJADE.

Skammtar

Járnofhleðsla vegna blóðgjafa

Mælt er með því að meðferð sé hafin eftir að gefnar hafa verið um það bil 20 einingar (u.þ.b.

100 ml/kg) af pökkuðum rauðum blóðkornum eða þegar klínískt eftirlit gefur til kynna að langvarandi járnofhleðsla sé til staðar (t.d. sermisþéttni ferritins >1.000 μg/l). Reikna skal skammta (í mg/kg) og laga þá að næsta styrkleika heillar töflu.

Markmið meðferðar til klóbindingar járns eru að fjarlægja járnið sem fylgir blóðgjöfinni og, eftir því sem þörf krefur, að draga úr járnmagni.

Ef skipt er úr filmuhúðuðum töflum yfir í dreifitöflur á skammturinn af dreifitöflunum að vera 40% hærri en skammturinn af filmuhúðuðum töflum, námundað að skammti í heilli töflu.

Samsvarandi skammtar fyrir bæði lyfjaformin eru sýndir í töflunni hér fyrir neðan.

Tafla 1 Ráðlagðir skammtar við járnofhleðslu vegna blóðgjafa

 

Filmuhúðaðar

Dreifitöflur

Blóðgjafir

 

Ferritin í

 

töflur

 

 

 

sermi

Upphafs-

14 mg/kg/sólar-

20 mg/kg/sólar-

Eftir 20 einingar

eða

>1.000 µg/l

skammtur

hring

hring

(u.þ.b. 100 ml/kg af

 

 

 

 

 

pökkuðum rauðum

 

 

 

 

 

blóðkornum

 

 

Aðrir

21 mg/kg/sólar-

30 mg/kg/sólar-

>14 ml/kg/mánuði

 

 

upphafs-

hring

hring

af pökkuðum

 

 

skammtar

 

 

rauðum

 

 

 

 

 

blóðkornum (u.þ.b.

 

 

 

 

 

>4 einingar/mánuði

 

 

 

 

 

fyrir fullorðinn)

 

 

 

7 mg/kg/sólarhring

10 mg/kg/sólar-

<7 ml/kg/mánuði af

 

 

 

 

hring

pökkuðum rauðum

 

 

 

 

 

blóðkornum (u.þ.b.

 

 

 

 

 

<2 einingar/mánuði

 

 

 

 

 

fyrir fullorðinn)

 

 

Fyrir sjúklinga

Einn þriðji af

Helmingur af

 

 

 

á fullnægjandi

deferoxamin

deferoxamin

 

 

 

meðferð með

skammti

skammti

 

 

 

deferoxamini

 

 

 

 

 

Eftirlit

 

 

 

 

Mánaðarlega

Tilætluð

 

 

 

 

500-1.000 µg/l

mörk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aðlögunar-

Aukning

 

 

>2.500 µg/l

skref

3,5 - 7 mg/kg/sólar-

5-10 mg/kg/sólar-

 

 

 

3-6 mánaða

hring

hring

 

 

 

fresti)

Allt að

Allt að

 

 

 

 

28 mg/kg/sólar-

40 mg/kg/sólar-

 

 

 

 

hring

hring

 

 

 

 

Minnkun

 

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/sólar-

5-10 mg/kg/sólar-

 

 

<2.500 µg/l

 

hring

hring

 

 

 

 

Hjá sjúklingum á

Hjá sjúklingum á

 

 

 

 

meðferð með

meðferð með

 

 

 

 

skömmtum

skömmtum

 

 

 

 

>21 mg/kg/sólar-

>30 mg/kg/sólar-

 

 

 

 

hring

hring

 

 

 

 

- Þegar tilætlaðri þéttni er náð

 

 

500-1.000 µg/l

Hámarks-

28 mg/kg/sólar-

40 mg/kg/sólar-

 

 

 

skammtur

hring

hring

 

 

 

Íhuga hlé á

 

 

 

 

<500 µg/l

meðferð

 

 

 

 

 

Upphafsskammtur

Ráðlagður upphafsskammtur af EXJADE dreifitöflum er 20 mg/kg líkamsþunga.

Íhuga má að nota upphafsskammtinn 30 mg/kg handa sjúklingum ef draga þarf úr auknu járnmagni í líkama þeirra og þeir fá einnig meira en 14 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum (um það bil >4 einingar/mánuð handa fullorðnum).

Íhuga má að nota upphafsskammtinn 10 mg/kg handa sjúklingum ef ekki þarf að draga úr auknu járn- magni í líkama þeirra og þeir fá einnig minna en 7 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum (um það bil <2 einingar/mánuð handa fullorðnum). Fylgjast skal með svörun sjúklingsins og íhuga skammtaaukningu ef nægileg verkun fæst ekki (sjá kafla 5.1).

Um sjúklinga sem eru í fullnægjandi meðferð með deferoxamini gildir, að íhuga skal upphafsskammt af EXJADE dreifitöflum sem er tölulega helmingi minni en skammturinn af deferoxamini (sjúklingur sem fær t.d. 40 mg/kg/dag af deferoxamini 5 daga í viku (eða samsvarandi) getur byrjað á daglegum upphafsskammti af EXJADE dreifitöflum sem er 20 mg/kg/dag). Þegar þetta leiðir af sér skammta sem eru innan við 20 mg/kg líkamsþunga, skal fylgjast með svörun sjúklingsins og íhuga skammtaaukningu ef nægileg verkun fæst ekki (sjá kafla 5.1).

Breytingar á skömmtum

Mælt er með að fylgst sé með sermisþéttni ferritins mánaðarlega og skammti EXJADE breytt, ef þörf krefur, á 3 til 6 mánaða fresti, byggt á breytingum á ferritini í sermi. Breyta má skömmtum í 5 til

10 mg/kg skrefum og sníða skal breytingarnar að svörun og meðferðarmarkmiðum (viðhald eða minnkun á járnmagni) hvers og eins sjúklings. Hjá sjúklingum sem ekki fá fullnægjandi meðhöndlun með 30 mg/kg skömmtum (t.d. viðvarandi sermisþéttni ferritins yfir 2.500 μg/l sem ekki hefur tilhneigingu til lækkunar með tímanum), má íhuga 40 mg/kg skammta. Upplýsingar um verkun og öryggi við langtímanotkun EXJADE dreifitaflna í stærri skömmtum en 30 mg/kg eru takmarkaðar enn sem komið er (fylgst hefur verið með 264 sjúklingum í að meðaltali 1 ár eftir skammtaaukningu). Ef einungis næst óveruleg stjórn á vefjajárnsútfellingum (haemosiderosis) með skömmtum sem eru allt að 30 mg/kg er ekki víst að frekari aukning (allt að hámarki 40 mg/kg) gefi fullnægjandi stjórn og íhuga má aðra meðferðakosti. Ef ekki næst fullnægjandi stjórn með stærri skömmtum en 30 mg/kg skal ekki halda áfram meðferð með slíkum skömmtum og íhuga skal aðra meðferðarkosti sé þess kostur. Ekki er mælt með stærri skömmtum en 40 mg/kg vegna þess að reynsla af stærri skömmtum er takmörkuð.

Hjá sjúklingum sem eru á meðferð með stærri skömmtum en 30 mg/kg, skal íhuga skammtaminnkun í 5 til 10 mg/kg skrefum, eftir að fullnægjandi stjórn hefur verið náð (t.d. viðvarandi sermisþéttni ferritins undir 2.500 μg/l og tilhneiging til lækkunar með tímanum). Hjá sjúklingum sem hafa náð tilætlaðri sermisþéttni ferritins (yfirleitt á bilinu 500 til 1.000 μg/l), skal íhuga skammtaminnkun í 5 til 10 mg/kg skrefum, til að viðhalda sermisþéttni ferritins innan tilætlaðra marka. Ef sermisþéttni ferritins er þrálátt undir 500 μg/l, skal íhuga að gera hlé á meðferðinni (sjá kafla 4.4).

Dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum

Einungis skal hefja klóbindingarmeðferð þegar vísbendingar eru um járnofhleðslu (þéttni járns í lifur ≥5 mg Fe/g þurrvigt eða sermisþéttni ferritins er viðvarandi >800 µg/l). Mæling á þéttni járns í lifur er ákjósanlegasta aðferðin við að ákvarða járnofhleðslu og skal nota hana ef hægt er. Gæta skal varúðar við klóbindingarmeðferð til að draga úr hættu á of mikilli klóbindingu hjá sjúklingum.

Ef skipt er úr filmuhúðuðum töflum yfir í dreifitöflur á skammturinn af dreifitöflunum að vera 40% hærri en skammturinn af filmuhúðuðum töflum, námundað að skammti í heilli töflu.

Samsvarandi skammtar fyrir bæði lyfjaformin eru sýndir í töflunni hér fyrir neðan.

Tafla 2 Ráðlagðir skammtar við dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum

 

Filmuhúðaðar

Dreifitöflur

Þéttni járns í

 

Ferritin í

 

töflur

 

lifur*

 

sermi

Upphafs-

7 mg/kg/sólar-

10 mg/kg/sólar-

≥5 mg Fe/g

eða

>800 µg/l

skammtur

hring

hring

þurrvigt

 

 

Eftirlit

 

 

 

 

Mánaðarlega

Aðlögunar-

Aukning

≥7 mg Fe/g

eða

>2.000 µg/l

skref

 

 

þurrvigt

 

 

3-6 mánaða

3,5 - 7 mg/kg/sólar-

5-10 mg/kg/sólar-

 

 

 

fresti)

hring

hring

 

 

 

 

Minnkun

<7 mg Fe/g

eða

≤2.000 µg/l

 

 

 

þurrvigt

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/sólar-

5-10 mg/kg/sólar-

 

 

 

 

hring

hring

 

 

 

Hámarks-

14 mg/kg/sólar-

20 mg/kg/sólar-

 

 

 

skammtur

hring

hring

 

 

 

 

7 mg/kg/sólar-

10 mg/kg/sólar-

 

 

 

 

hring

hring

 

 

 

 

Fyrir fullorðna

ekki metið

og

2.000 µg/l

 

Fyrir börn

 

 

 

Hlé á meðferð

 

 

<3 mg Fe/g

eða

<300 µg/l

 

 

 

þurrvigt

 

 

Endurtekin

 

 

 

Ekki ráðlögð

meðferð

 

 

 

 

 

*Mæling á þéttni járns í lifur er ákjósanlegasta aðferðin við að ákvarða járnofhleðslu.

Upphafsskammtur

Ráðlagður upphafsskammtur af EXJADE dreifitöflum á sólarhring, hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum, er 10 mg/kg líkamsþunga.

Breytingar á skömmtum

Ráðlagt er að mæla sermisþéttni ferritins mánaðarlega. Eftir hverja 3 til 6 mánuði meðferðar skal íhuga að auka skammta í 5 til 10 mg/kg skrefum ef þéttni járns í lifur hjá sjúklingum er ≥7 mg Fe/g þurrvigt eða ef sermisþéttni ferritins er viðvarandi >2.000 µg/l og fer ekki lækkandi, og sjúklingurinn þolir lyfið vel. Stærri skammtar en 20 mg/kg eru ekki ráðlagðir vegna þess að engin reynsla er af stærri skömmtum en það hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum.

Hjá sjúklingum sem þéttni járns í lifur hefur ekki verið mæld hjá og sermisþéttni ferritins er ≤2.000 µg/l á ekki að nota stærri skammta en 10 mg/kg.

Ráðlagt er að minnka skammta í 10 mg/kg eða minna hjá sjúklingum sem skammtur hefur verið aukinn í >10 mg/kg hjá, þegar þéttni járns í lifur er <7 mg Fe/g þurrvigt eða sermisþéttni ferritins er

≤2.000 µg/l.

Stöðvun meðferðar

Þegar viðunandi járnþéttni hefur náðst í líkamanum (þéttni járns í lifur <3 mg Fe/g þurrvigt eða sermisþéttni ferritins <300 µg/l) skal stöðva meðferð. Engar upplýsingar liggja fyrir um endurtekna meðferð hjá sjúklingum sem fá járnofhleðslu að nýju eftir að hafa náð viðunandi járnþéttni í líkamanum og því er ekki hægt að ráðleggja endurtekna meðferð.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥65 ára)

Ráðlagðir skammtar fyrir aldraða sjúklinga eru þeir sömu og lýst er að framan. Í klínískum rannsóknum komu aukaverkanir oftar fram hjá öldruðum sjúklingum en hjá yngri sjúklingum (einkum niðurgangur) og skal því fylgjast náið með þeim hvað varðar aukaverkanir sem geta kallað á skammtabreytingar.

Börn

Járnofhleðsla vegna blóðgjafa:

Ráðlagðir skammtar fyrir börn á aldrinum 2 til 17 ára, með járnofhleðslu vegna blóðgjafa, eru þeir sömu og fyrir fullorðna. Þegar skammtur er reiknaður út verður að taka tillit til breytinga sem verða á líkamsþyngd barnsins.

Hjá börnum á aldrinum 2 til 5 ára, með járnofhleðslu vegna blóðgjafa, er útsetning minni en hjá fullorðnum (sjá kafla 5.2). Því getur verið þörf fyrir stærri skammta hjá þessum aldurshópi en hjá fullorðnum. Samt sem áður skal upphafsskammturinn vera sá sami og hjá fullorðnum og skammturinn síðan stilltur af fyrir hvern og einn.

Dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum:

Hjá börnum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum á ekki að nota stærri skammta en 10 mg/kg. Nauðsynlegt er að hafa nánara eftirlit með þéttni járns í lifur og sermisþéttni ferritins hjá þessum sjúklingum til að koma í veg fyrir of mikla klóbindingu. Til viðbótar við mánaðarlegar mælingar á sermisþéttni ferritins skal mæla þéttni járns í lifur á þriggja mánaða fresti þegar sermisþéttni ferritins er ≤800 µg/l.

Börn frá fæðingu til 23 mánaða aldurs:

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun EXJADE hjá börnum frá fæðingu til 23 mánaða aldurs. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

EXJADE hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og ekki má nota það handa sjúklingum með áætlaða úthreinsun kreatíníns <60 ml/mín. (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

EXJADE er ekki ráðlagt handa sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh

flokkur C). Hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) skal minnka skammtinn umtalsvert og auka hann síðan stig af stigi upp að markskammti sem er 50% (sjá kafla 4.4 og 5.2) og nota skal EXJADE með varúð handa slíkum sjúklingum. Fylgjast skal með lifrarstarfsemi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð, á 2 vikna fresti fyrsta mánuðinn og síðan mánaðarlega (sjá

kafla 4.4).

Lyfjagjöf Til inntöku.

Taka á EXJADE dreifitöflur inn einu sinni á dag á fastandi maga að minnsta kosti 30 mínútum fyrir mat, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins (sjá kafla 4.5 og 5.2).

Hræra á dreifitöflurnar út í glasi af vatni, appelsínu- eða eplasafa (100 til 200 ml) þar til fíngerð dreifa hefur myndast. Þegar dreifan hefur verið tekin inn, skal hræra allar leifar upp í smávegis af vatni eða safa og taka þær inn. Hvorki má tyggja töflurnar né taka þær inn í heilu lagi (sjá einnig kafla 6.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Samhliða notkun annarra lyfja sem klóbinda járn vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi við slíka samhliða notkun (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með áætlaða úthreinsun kreatíníns <60 ml/mín.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nýrnastarfsemi

Deferasirox hefur aðeins verið rannsakað hjá sjúklingum með upphafsþéttni kreatíníns í sermi innan eðlilegra gilda að teknu tilliti til aldurs.

Í klínískum rannsóknum kom fram >33% aukning í sermisþéttni kreatíníns í 2 mælingum í röð hjá um það bil 36% sjúklinga, og fór hún stundum yfir efri mörk eðlilegra gilda. Aukningin var skammtaháð. Hjá um það bil tveimur þriðju sjúklinga með aukna sermisþéttni kreatíníns fór þéttnin niður fyrir 33% mörkin án þess að skömmtunum væri breytt. Hjá þriðjungi sjúklinganna lækkaði sermisþéttni kreatíníns ekki alltaf við skammtaminnkun eða meðferðarhlé. Í sumum tilvikum hefur aðeins náðst jafnvægi á sermisþéttni kreatíníns eftir minnkun skammta. Greint hefur verið frá tilvikum um bráða nýrnabilun eftir markaðssetningu deferasirox (sjá kafla 4.8). Í nokkrum tilvikum sem komið hafa fram eftir markaðssetningu, hefur skerðing á nýrnastarfsemi leitt til nýrnabilunar sem þarfnast tímabundinnar eða varanlegrar skilunarmeðferðar.

Ástæður aukinnar sermisþéttni kreatíníns hafa ekki enn verið skýrðar. Því skal fylgjast sérstaklega með sermisþéttni kreatíníns hjá sjúklingum sem einnig eru á öðrum lyfjum sem bæla nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum sem fá stóra skammta af deferasiroxi og/eða ef tíðni blóðgjafa er lág

(<7 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum eða <2 einingar/mánuð handa fullorðnum). Þrátt fyrir að engin aukning á aukaverkunum á nýru hafi komið fram eftir skammtaaukningu EXJADE dreifitaflna í stærri skammta en 30 mg/kg í klínískum rannsóknum, er ekki hægt að útiloka aukna hættu á aukaverkunum á nýru við stærri skammta en 30 mg/kg af EXJADE dreifitöflum.

Mælt er með því að sermisþéttni kreatíníns sé mæld tvisvar sinnum áður en meðferð er hafin. Mæla skal sermisþéttni kreatíníns, úthreinsun kreatíníns (metin með Cockcroft-Gault eða MDRD reiknireglu hjá fullorðnum og með Schwartz reiknireglu hjá börnum) og/eða þéttni cystatin C í plasma

áður en meðferð er hafin, vikulega fyrsta mánuðinn eftir að meðferð með EXJADE er hafin eða henni breytt (þar með talið þegar skipt er um lyfjaform), og mánaðarlega þaðan í frá. Vera má að sjúklingar með sjúkdóma í nýrum og sjúklingar sem nota lyf sem bæla nýrnastarfsemi séu í aukinni hættu á að fá fylgikvilla. Gæta skal þess að viðhalda fullnægjandi vökvun hjá sjúklingum sem fá niðurgang eða uppköst.

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá efnaskiptablóðsýringu sem kom fram meðan á meðferð með deferasirox stóð. Meirihluti þessara sjúklinga var með skerta nýrnastarfsemi, nýrnapíplukvilla (Fanconi heilkenni) eða niðurgang eða sjúkdóma þar sem sýru-basa ójafnvægi er þekktur fylgikvilli. Hafa skal eftirlit með sýru-basa jafnvægi ef klínísk ábending er til staðar hjá þessum sjúklingum. Íhuga skal að gera hlé á meðferð með EXJADE hjá sjúklingum sem fá efnaskiptablóðsýringu.

Tafla 3

Breytingar á skömmtum og hlé á meðferð vegna eftirlits með nýrnastarfsemi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kreatínín í sermi

 

Úthreinsun kreatíníns

 

Áður en meðferð er

Tvisvar (2x)

og

Einu sinni (1x)

 

hafin

 

 

 

 

 

Frábending

 

 

<60 ml/mín.

 

Eftirlit

 

 

 

 

 

-

Fyrsta mánuðinn

Vikulega

og

Vikulega

 

 

eftir að meðferð er

 

 

 

 

 

hafin eða skammti

 

 

 

 

 

breytt (þar með

 

 

 

 

 

talið þegar breytt er

 

 

 

 

 

um lyfjaform)

 

 

 

 

-

Eftir það

Mánaðarlega

og

Mánaðarlega

 

Sólarhringsskammtar minnkaðir um 10 mg/kg/sólarhring (dreifitöflur),

 

ef eftirfarandi mæligildi nýrnastarfsemi koma fram í tveimur læknisheimsóknum í röð og ekki er

 

hægt að rekja þau til annarra orsaka

 

 

 

Fullorðnir sjúklingar

>33% yfir meðaltali fyrir

og

Lækkar <LLN* (<90 ml/mín.)

 

 

 

 

meðferð

 

 

 

Sjúklingar á barnsaldri

>ULN** í samræmi við

og/eða

Lækkar <LLN* (<90 ml/mín.)

 

 

 

 

aldur

 

 

 

Eftir að skammtar hafa verið minnkaðir, gera hlé á meðferð, ef

 

Fullorðnir og börn

Er ennþá >33% yfir

og/eða

Lækkar <LLN* (<90 ml/mín.)

 

 

 

 

meðaltali fyrir meðferð

 

 

 

*LLN: neðri mörk eðlilegra gilda

 

 

 

**ULN: efri mörk eðlilegra gilda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hefja má meðferð að nýju, háð einstaklingsbundnum klínískum aðstæðum.

Einnig má íhuga að minnka skammta eða gera hlé á meðferð ef merkiefni fyrir starfsemi nýrnapípla eru óeðlileg og/eða ef slíkt á við frá klínísku sjónarmiði:

Próteinmiga (gera skal rannsóknir áður en meðferð er hafin og mánaðarlega eftir það)

Sykurmiga hjá sjúklingum sem ekki eru með sykursýki og lág sermisþéttni kalíums, fosfats, magnesíums eða þvagsýru, fosfatmiga, amínósýrumiga (eftirlit eftir þörfum).

Aðallega hefur verið greint frá nýrnapíplukvilla (renal tubulopathy) hjá börnum og unglingum með beta-dvergkornablóðleysi á meðferð með EXJADE.

Vísa skal sjúklingnum til nýrnasérfræðings og íhuga má sértækari rannsóknir (t.d. vefjasýni úr nýrum) ef eftirtalið kemur fram þrátt fyrir skammtaminnkun og hlé á meðferð:

Marktæk hækkun kreatíníns í sermi er enn til staðar og

Annað merkiefni fyrir nýrnastarfsemi (t.d. próteinmiga, Fanconi heilkenni) er viðvarandi óeðlilegt.

Lifrarstarfsemi

Komið hafa fram hækkuð gildi í rannsóknum á lifrarstarfsemi, hjá sjúklingum á meðferð með deferasirox. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá tilvikum um lifrarbilun, stundum banvæna, hjá sjúklingum á meðferð með deferasirox. Flest tilvik lifrarbilunar komu fram hjá sjúklingum með alvarlega sjúkdóma, þar með talið undirliggjandi skorpulifur. Þrátt fyrir það er ekki hægt að útiloka að deferasirox eigi þátt í þessu eða leiði til þess að ástandið versni (sjá kafla 4.8).

Mælt er með því að mæla magn transamínasa, bilirubins og alkalísks fosfatasa í sermi áður en meðferð hefst, á tveggja vikna fresti fyrsta mánuðinn og svo mánaðarlega eftir það. Ef til staðar er þrálát og vaxandi hækkun transamínasa í sermi, sem ekki er hægt að rekja til annarra orsaka, skal gera hlé á meðferð með EXJADE. Þegar fundin er skýring á óeðlilegum niðurstöðum rannsókna á lifrarstarfsemi eða þegar gildin eru aftur orðin eðlileg, má með varúð hefja meðferðina aftur með minni skömmtum, sem síðan eru auknir smám saman.

Ekki er mælt með notkun EXJADE handa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) (sjá kafla 5.2).

Tafla 4

Samantekt á ráðleggingum um öryggiseftirlit

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn

Tíðni

 

 

Kreatínín í sermi

Tvítekið fyrir meðferð.

 

 

 

Vikulega fyrsta mánuð meðferðar eða eftir

 

 

 

breytingar á skömmtum (þar með talið

 

 

 

þegar skipt er um lyfjaform).

 

 

 

Mánaðarlega eftir það.

 

 

Úthreinsun kreatíníns og/eða cystatin C í

Áður en meðferð hefst.

 

 

plasma

Vikulega fyrsta mánuð meðferðar eða eftir

 

 

 

breytingar á skömmtum (þar með talið

 

 

 

þegar skipt er um lyfjaform).

 

 

 

Mánaðarlega eftir það.

 

 

Próteinmiga

Áður en meðferð hefst.

 

 

 

Mánaðarlega eftir það.

 

 

Önnur merkiefni um nýrnapíplustarfsemi

Eftir þörfum.

 

 

(svo sem sykurmiga hjá einstaklingum

 

 

 

 

sem ekki eru með sykursýki og lág þéttni

 

 

 

 

kalíums, fosfats, magnesíums eða

 

 

 

 

þvagsýru í sermi, fosfatmiga,

 

 

 

 

amínósýrumiga)

 

 

 

 

Transamínasar, bilirúbín og alkalískur

Áður en meðferð hefst.

 

 

fosfatasi í sermi

Á 2 vikna fresti á fyrsta mánuði meðferðar.

 

 

 

Mánaðarlega eftir það.

 

 

Heyrnar- og sjónskoðun

Áður en meðferð hefst.

 

 

 

Árlega eftir það.

 

 

Líkamsþyngd, hæð og kynþroski

Áður en meðferð hefst.

 

 

 

Árlega hjá börnum.

Hjá sjúklingum með litlar lífslíkur (t.d. sjúklingar með mergmisþroskun (myelodysplastic syndromes [MDS]) sem eru í mikilli áhættu), sérstaklega þegar aðrir samfarandi sjúkdómar geta aukið hættu á aukaverkunum, má vera að ávinningur af meðferð með EXJADE sé takmarkaður og minni en áhættan af meðferðinni. Þar af leiðandi er meðferð með EXJADE ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingum.

Gæta skal varúðar hjá öldruðum sjúklingum vegna hærri tíðni aukaverkana (einkum niðurgangs).

Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um meðferð hjá börnum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum (sjá kafla 5.1). Því skal hafa náið eftirlit með meðferð með EXJADE til að greina aukaverkanir og til að fylgjast með járnmagni hjá börnum. Að auki, áður en meðferð með EXJADE er hafin hjá börnum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum, sem eru með mikla járnofhleðslu, skal læknirinn vera meðvitaður um að afleiðingar langvarandi útsetningar hjá slíkum sjúklingum eru enn sem komið er ekki þekktar.

Meltingarfærakvillar

Greint hefur verið frá sáramyndun og blæðingum í efri hluta meltingarvegar hjá sjúklingum, þar með talið börnum og unglingum, sem fengið hafa deferasirox. Hjá sumum sjúklingum hafa komið fram mörg sár (sjá kafla 4.8). Greint hefur verið frá sárum sem fylgir rof í meltingarvegi. Einnig hefur verið greint frá tilvikum um banvænar blæðingar í meltingarvegi, einkum hjá öldruðum sjúklingum með illkynja sjúkdóma í blóði og/eða fáar blóðflögur. Læknar og sjúklingar ættu að vera á verði gagnvart einkennum sáramyndunar og blæðinga í meltingarvegi, meðan á meðferð með EXJADE stendur, og ef grunur er um alvarlegar aukaverkanir á meltingarveg skal leggja mat á það án tafar og hefja meðferð. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem nota EXJADE ásamt lyfjum sem þekkt er að geti valdið sáramyndun, svo sem bólgueyðandi gigtarlyfjum, barksterum og bisfosfonötum til inntöku, hjá sjúklingum sem fá segavarnarlyf og hjá sjúklingum með fjölda blóðflagna undir 50.000/mm3 (50 x 109/l) (sjá kafla 4.5).

Breytingar á húð

Húðútbrot geta komið fram við meðferð með EXJADE. Útbrotin hverfa í flestum tilvikum af sjálfu sér. Þegar gera þarf hlé á meðferðinni má hefja hana að nýju, þegar útbrotin eru horfin, með minni skömmtum sem síðan eru auknir smám saman. Í alvarlegum tilvikum mætti hefja meðferðina aftur í tengslum við samhliða notkun barkstera til inntöku í stuttan tíma. Greint hefur verið frá tilvikum Stevens-Johnson heilkennis og eitrunardreploss húðþekju eftir markaðssetningu. Ekki er hægt að útiloka hættu á öðrum alvarlegri viðbrögðum í húð þar með talið lyfjaútbrot með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS). Ef grunur er um Stevens-Johnson heilkenni eða einhver önnur alvarleg viðbrögð í húð skal tafarlaust hætta meðferð með EXJADE og ekki hefja hana að nýju.

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá alvarlegum ofnæmisviðbrögðum (t.d. bráðaofnæmi og ofsabjúgur) hjá sjúklingum á meðferð með deferasirox, og í flestum tilvikum koma viðbrögðin fyrst fram á fyrstu mánuðum meðferðarinnar (sjá kafla 4.8). Ef slík viðbrögð koma fram skal stöðva meðferð með EXJADE og hefja viðeigandi læknismeðferð. Vegna hættu á bráðaofnæmislosti skal ekki hefja meðferð með deferasirox að nýju hjá sjúklingum sem fengið hafa ofnæmisviðbrögð (sjá kafla 4.3).

Sjón og heyrn

Greint hefur verið frá heyrnar- (skert heyrn) og sjónröskunum (ógegnsær augasteinn) (sjá kafla 4.8). Mælt er með mælingu á heyrn og sjón (þar með talin augnspeglun) áður en meðferð er hafin og með reglulegu millibili eftir það (á 12 mánaða fresti). Ef raskana verður vart meðan á meðferðinni stendur skal íhuga að minnka skammta eða gera hlé á meðferðinni.

Sjúkdómar í blóði

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá hvítfrumnafæð, blóðflagnafæð eða blóðfrumnafæð (eða versnun þessara frumufæða) og versnun blóðleysis hjá sjúklingum á meðferð með deferasirox. Flestir sjúklinganna höfðu undirliggjandi blóðsjúkdóma, sem oft tengjast beinmergsbilun. Hins vegar er ekki hægt að útiloka að lyfið hafi áhrif á ástandið eða geri það verra. Íhuga skal að gera hlé á meðferð hjá sjúklingum sem fá óútskýrða frumufæð.

Annað sem taka þarf tillit til

Mælt er með mánaðarlegu eftirliti með ferritini í sermi til að meta svörun sjúklingsins við meðferðinni (sjá kafla 4.2). Ef sermisþéttni ferritins er þrálátt undir 500 μg/l (þegar um járnofhleðslu vegna blóðgjafa er að ræða) eða undir 300 µg/l (þegar um dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum er að ræða), skal íhuga að gera hlé á meðferðinni.

Skrá skal niðurstöður mælinga á sermisþéttni kreatíníns, ferritins og transamínasa og meta þær reglulega með tilliti til þess hvort þær bendi til einhverrar sérstakrar þróunar.

Í tveimur klínískum rannsóknum komu ekki fram áhrif á vöxt og kynþroska sjúklinga á barnsaldri sem fengu meðferð með deferasirox í allt að 5 ár (sjá kafla 4.8). Á grundvelli almennra varúðarráðstafana í tengslum við meðferð hjá börnum með járnofhleðslu vegna blóðgjafa, skal þó áður en meðferð er hafin og með reglulegu millibili (á 12 mánaða fresti) fylgjast með líkamsþyngd, hæð og kynþroska sjúklinga.

Vanstarfsemi hjarta er þekktur fylgikvilli alvarlegrar járnofhleðslu. Fylgjast skal með hjartastarfsemi hjá sjúklingum með alvarlega járnofhleðslu meðan á langtímameðferð með EXJADE stendur.

Mjólkursykurinnihald

Dreifitöflurnar innihalda mjólkursykur (laktósa).

Sjúklingar með sjaldgæfu arfgengu sjúkdómana galaktósaóþol, Lapplaktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa eiga ekki að nota þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Öryggi við notkun deferasirox samhliða öðrum lyfjum sem klóbinda járn hefur ekki verið staðfest. Því má ekki nota það samhliða öðrum lyfjum sem klóbinda járn (sjá kafla 4.3).

Milliverkun við mat

Aðgengi deferasirox jókst mismikið þegar það var tekið með mat. Þess vegna verður að taka EXJADE dreifitöflur inn á fastandi maga, að minnsta kosti 30 mínútum fyrir mat, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Lyf sem geta dregið úr altækri útsetningu fyrir EXJADE

Umbrot deferasirox eru háð UGT ensímum. Í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi samhliða notkun deferasirox (stakur 30 mg/kg skammtur sem dreifitöflur) og öfluga UGT örvans rifampicins (endurteknir 600 mg/sólarhring skammtar) til 44% lækkunar á útsetningu fyrir deferasiroxi (90% CI: 37%-51%). Því getur samhliða notkun EXJADE og öflugra UGT örva (t.d. rifampicin, carbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) leitt til minni verkunar EXJADE. Fylgjast skal með sermisþéttni ferritins hjá sjúklingunum á meðan lyfin eru notuð samhliða og þegar samhliða notkun er hætt, og skammtar EXJADE stilltir af ef þörf krefur.

Colestyramin dró marktækt úr útsetningu fyrir deferasiroxi í rannsókn á verkunarmáta sem gerð var til að ákvarða umfang þarma- og lifrarhringrásar (sjá kafla 5.2).

Milliverkun við midazolam og önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3AA4

Í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi samhliða notkun deferasirox dreifitaflna og midazolams (rannsóknarhvarfefni fyrir CYP3A4) til 17% lækkunar á útsetningu fyrir midazolami (90% CI: 8%-26%). Við klínískar aðstæður má vera að þessi áhrif séu meira áberandi. Því skal, vegna hugsanlegrar minnkunar á virkni, gæta varúðar þegar deferasirox er notað með efnum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. ciclosporini, simvastatini, getnaðarvörnum sem innihalda hormóna, bepridili og ergotamini).

Milliverkun við repaglinid og önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2C8

Í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum jók samhliða notkun deferasirox, sem er vægur CYP2C8 hemill, (30 mg/kg/sólarhring sem dreifitöflur) og repaglinids, sem er CYP2C8 hvarfefni, gefið sem stakur 0,5 mg skammtur, flatarmál undir ferli (AUC) fyrir repaglinid 2,3-falt (90% CI [2,03-2,63]) og hámarksþéttni (Cmax) 1,6-falt (90% CI [1,42-1,84]). Þar sem milliverkunin hefur ekki verið staðfest fyrir stærri skammta en 0,5 mg af repaglinidi, skal forðast samhliða notkun deferasirox og repaglinids. Ef nauðsynlegt virðist að nota lyfin samhliða, skal hafa náið klínískt eftirlit og fylgjast vel með blóðsykri (sjá kafla 4.4). Ekki er hægt að útiloka milliverkun milli deferasirox og annarra hvarfefna CYP2C8, t.d. paclitaxel.

Milliverkun við teofyllin og önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP1A2

Í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum olli samhliða notkun deferasirox, sem er CYP1A2 hemill, (endurteknir 30 mg/kg/sólarhring skammtar sem dreifitöflur) og CYP1A2 hvarfefnisins teofyllins (stakur 120 mg skammtur) aukningu á AUC fyrir teofyllin um 84% (90% CI: 73% til 95%). Cmax fyrir stakan skammt varð ekki fyrir áhrifum, en búast má við aukningu á Cmax fyrir teofyllin eftir langvarandi skömmtun. Því er ekki mælt með samhliða notkun deferasirox og teofyllins. Ef deferasirox og teofyllin eru notuð samhliða skal íhuga að hafa eftirlit með þéttni teofyllins og minnka skammta þess. Ekki er hægt að útiloka milliverkun milli deferasirox og annarra CYP1A2 hvarfefna. Sömu ráðleggingar og gilda fyrir teofyllin eiga við um efni sem umbrotna að mestu leyti fyrir tilstilli CYP1A2 og eru með þröngan lækningalegan stuðul (t.d. clozapin, tizanidin).

Aðrar upplýsingar

Samhliða notkun deferasirox og sýrubindandi lyfja sem innihalda ál hefur ekki verið rannsökuð form- lega. Þó svo að deferasirox hafi minni sækni í ál en járn, er ekki mælt með því að deferasirox töflur séu notaðar samhliða sýrubindandi lyfjum sem innihalda ál.

Samhliða notkun deferasirox og lyfja sem þekkt er að geti valdið sáramyndun, eins og bólgueyðandi gigtarlyfja (þar með talið asetýlsalisýlsýra í stórum skömmtum), barkstera og bisfosfonata til inntöku, getur aukið hættu á eiturverkunum á meltingarveg (sjá kafla 4.4). Samhliðanotkun deferasirox og segavarnarlyfja getur einnig aukið hættu á blæðingum í meltingarvegi. Nauðsynlegt er að viðhafa náið klínískt eftirlit þegar deferasirox er notað með þessum lyfjum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin klínísk gögn liggja fyrir um notkun deferasirox á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun í skömmtum sem hafa eiturverkanir á móðurina (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Til öryggis er mælt með því að EXJADE sé ekki notað á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

EXJADE getur dregið úr verkun getnaðarvarna sem innihalda hormóna (sjá kafla 4.5). Konum á barneignaraldri er ráðlagt að nota viðbótargetnaðarvörn eða aðra getnaðarvörn sem ekki inniheldur hormóna meðan á meðferð með EXJADE stendur.

Brjóstagjöf

Í dýrarannsóknum kom í ljós að deferasirox skilst hratt og mikið út í móðurmjólk. Ekki varð vart áhrifa á afkvæmið. Ekki er þekkt hvort deferasirox skilst út í brjóstamjólk. Ekki er mælt með því að barn sé haft á brjósti á meðan EXJADE er notað.

Frjósemi

Engin gögn eru til um áhrif á frjósemi hjá mönnum. Hjá dýrum komu ekki fram neinar aukaverkanir á frjósemi karlkyns og kvenkyns dýra (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

EXJADE hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sjúklingar sem finna fyrir sundli, sem er sjaldgæf aukaverkun, eiga að gæta varúðar við akstur og notkun véla (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu aukaverkanir sem greint var frá í langtímameðferð með deferasirox dreifitöflum hjá fullorðnum og börnum voru meltingarfæratruflanir (aðallega ógleði, uppköst, niðurgangur eða kviðverkir) og húðútbrot. Oftar er greint frá niðurgangi hjá börnum á aldrinum 2 til 5 ára og hjá öldruðum. Þessar aukaverkanir eru skammtaháðar, yfirleitt vægar til í meðallagi slæmar, yfirleitt tímabundnar og hverfa, jafnvel þótt meðferð sé haldið áfram.

Í klínískum rannsóknum kom fram skammtaháð hækkun á sermisþéttni kreatíníns hjá um 36% sjúklinga þótt hún væri í flestum tilvikum innan eðlilegra marka. Lækkun á meðalkreatínínúthreinsun hefur komið fram hjá bæði börnum og fullorðnum með beta-dvergkornablóðleysi og járnofhleðslu á fyrsta ári meðferðar, en vísbendingar eru um að hún geti ekki lækkað enn frekar á næstu árum meðferðar. Greint hefur verið frá aukningu lifrartransamínasa. Mælt er með áætlun um öryggiseftirlit hvað varðar mæligildi nýrna- og lifrarstarfsemi. Raskanir á heyrn (heyrnarskerðing) og sjón (ógegnsær augasteinn) eru sjaldgæfar og einnig eru árlegar rannsóknir ráðlagðar (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir settar upp í töflu

Aukaverkanirnar eru flokkaðar hér á eftir, samkvæmt eftirfarandi venju: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 5

Blóð og eitlar

 

Tíðni ekki þekkt:

Blóðfrumnafæð1, blóðflagnafæð1, versnun blóðleysis1,

 

daufkyrningafæð1.

Ónæmiskerfi

 

Tíðni ekki þekkt:

Ofnæmisviðbrögð (þar með talið bráðaofnæmisviðbrögð og

 

ofsabjúgur)1.

Efnaskipti og næring

 

Tíðni ekki þekkt:

Efnaskiptablóðsýring1.

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar:

Kvíði, svefntruflanir.

Taugakerfi

 

Algengar:

Höfuðverkur.

Sjaldgæfar:

Sundl.

Augu

 

Sjaldgæfar:

Drer, sjónudepilskvilli (maculopathy).

Mjög sjaldgæfar:

Sjóntaugarbólga.

Eyru og völundarhús

 

Sjaldgæfar:

Heyrnarleysi.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Verkur í barkakýli.

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, hægðatregða, uppköst, ógleði, kviðverkir, uppþemba,

 

meltingartruflun.

Sjaldgæfar:

Blæðingar í meltingarvegi, magasár (þar með talið mörg sár),

 

skeifugarnarsár, magabólga.

Mjög sjaldgæfar:

Vélindabólga.

Tíðni ekki þekkt:

Rof í meltingarvegi1, bráð brisbólga1.

Lifur og gall

 

Algengar:

Hækkuð gildi transamínasa.

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga, gallsteinar.

Tíðni ekki þekkt:

Lifrarbilun1.

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Útbrot, kláði.

Sjaldgæfar:

Breyting á húðlit.

Tíðni ekki þekkt:

Stevens-Johnson heilkenni1, ofnæmisæðabólga1, ofsakláði1,

 

regnbogaroðasótt (erythema multiforme)1, hárlos1, eitrunardreplos

 

húðþekju1.

Nýru og þvagfæri

 

Mjög algengar:

Aukið kreatínín í blóði.

Algengar:

Prótein í þvagi.

Sjaldgæfar:

Nýrnapíplukvilli (áunnið Fanconi heilkenni), sykur í þvagi.

Tíðni ekki þekkt:

Bráð nýrnabilun1, píplu- og millivefsnýrnabólga1, nýrasteinkvilli1,

 

nýrnapípludrep1.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar:

Hiti, bjúgur, þreyta.

1Aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins. Þessar upplýsingar fengust með aukaverkanatilkynningum og þá er ekki alltaf mögulegt að áætla tíðni aukaverkananna eða orsakasamhengi við notkun lyfsins á áreiðanlegan hátt.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Greint var frá gallsteinum og tengdum gallsjúkdómum hjá um 2% sjúklinganna. Greint var frá hækkun lifrartransamínasa sem aukaverkun hjá 2% sjúklinga. Hækkun transamínasa um meira en 10 föld efri mörk eðlilegra gilda, sem bendir til lifrarbólgu, kom fyrir í sjaldgæfum tilvikum (0,3%). Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá lifrarbilun, sem í sumum tilvikum hefur verið banvæn, hjá þeim sem fengið hafa deferasirox sem dreifitöflur, einkum sjúklingum með undirliggjandi skorpulifur (sjá kafla 4.4). Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá efnaskiptablóðsýringu. Meirihluti þessara sjúklinga var með skerta nýrnastarfsemi, nýrnapíplukvilla (Fanconi heilkenni) eða niðurgang eða sjúkdóma þar sem sýru-basa ójafnvægi er þekktur fylgikvilli (sjá kafla 4.4). Fram komu tilvik alvarlegrar bráðrar brisbólgu án staðfests undirliggjandi gallsjúkdóms. Eins og við á um aðra meðferð sem klóbindur járn, var greint frá hátíðni heyrnarskerðingu og ógegnsæi augasteins (byrjandi drer) hjá sjúklingum í meðferð með deferasirox (sjá kafla 4.4), en þetta var sjaldgæft.

Kreatínínúthreinsun við járnofhleðslu vegna blóðgjafa

Í afturvirkri safngreiningu hjá 2.102 fullorðnum og börnum með beta-dvergkornablóðleysi og járnofhleðslu vegna blóðgjafa sem fengu meðferð með deferasirox dreifitöflum í tveimur slembuðum og fjórum opnum rannsóknum sem stóðu yfir í allt að fimm ár, minnkaði meðalúthreinsun kreatíníns um 13,2% hjá fullorðnum sjúklingum (95% CI: -14,4% til -12,1%; n=935) og 9,9% hjá börnum (95% CI: -11,1% til -8,6%; n=1.142) á fyrsta ári meðferðarinnar. Hjá 250 sjúklingum sem fylgt var eftir í allt að fimm ár kom engin frekari minnkun á meðalúthreinsun kreatíníns fram.

Klínísk rannsókn hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum

Í rannsókn sem stóð yfir í 1 ár hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi, sem ekki er háð blóðgjöfum, og járnofhleðslu (dreifitöflur í skammtinum 10 mg/kg/sólarhring), voru niðurgangur (9,1%), útbrot (9,1%) og ógleði (7,3%) algengustu aukaverkanirnar sem tengdust rannsóknarlyfinu. Greint var frá óeðlilegri sermisþéttni kreatíníns hjá 5,5% sjúklinga og óeðlilegum gildum fyrir úthreinsun kreatíníns hjá 1,8% sjúklinga. Greint var frá hækkuðum gildum lifrartransamínasa umfram 2 falt upphafsgildi og 5 föld eðlileg efri mörk hjá 1,8% sjúklinga.

Börn

Í tveimur klínískum rannsóknum komu ekki fram áhrif á vöxt og kynþroska sjúklinga á barnsaldri sem fengu meðferð með deferasirox í allt að 5 ár (sjá kafla 4.4).

Oftar er greint frá niðurgangi hjá börnum á aldrinum 2 til 5 ára en hjá eldri sjúklingum.

Greint hefur verið frá nýrnapíplukvilla, einkum hjá börnum og unglingum með beta- dvergkornablóðleysi sem eru á meðferð með deferasirox. Í tilkynningum eftir markaðssetningu lyfsins hefur hátt hlutfall tilvika efnaskiptablóðsýringar komið fram hjá börnum í tengslum við Fanconi heilkenni.

Greint hefur verið frá bráðri brisbólgu, einkum hjá börnum og unglingum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Greint hefur verið frá tilvikum um ofskömmtun (2-3 faldur ávísaður skammtur í nokkrar vikur). Í einu tilviki leiddi þetta til lifrarbólgu, án greinilegra klínískra einkenna (subclinical), sem gekk til baka eftir að gert hafði verið hlé á meðferðinni. Stakur 80 mg/kg skammtur af deferasirox dreifitöflum handa sjúklingum með dvergkornablóðleysi og járnofhleðslu, olli vægri ógleði og niðurgangi.

Bráðaeinkenni ofskömmtunar gætu verið ógleði, uppköst, höfuðverkur og niðurgangur. Ofskömmtun mætti meðhöndla með því að framkalla uppköst, með magaskolun og með meðferð í samræmi við einkenni.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Járnbindiefni, ATC-flokkur: V03AC03.

Verkunarháttur

Deferasirox er klóbindandi lyf, virkt eftir inntöku, sem er mjög sértækt fyrir járni (III). Það er þrígildur bindill sem bindur járn með mikilli sækni, í hlutfallinu 2:1. Deferasirox stuðlar að útskilnaði járns, einkum í hægðum. Deferasirox hefur litla sækni í sink og kopar og veldur ekki viðvarandi lágri sermisþéttni þessara málma.

Lyfhrif

Í efnaskiptarannsókn á járnjafnvægi hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi og járnofhleðslu, stuðlaði deferasirox í dagsskömmtunum 10, 20 og 40 mg/kg (sem dreifitöflur), að viðbótarútskilnaði sem var að meðaltali um 0,119, 0,329 og 0,445 mg Fe/kg líkamsþunga/dag, tilgreint í sömu röð.

Verkun og öryggi

Rannsóknir á verkun voru gerðar með deferasirox dreifitöflum.

Deferasirox hefur verið rannsakað hjá 411 fullorðnum (≥16 ára) og 292 börnum (á aldrinum 2 til <16 ára) með langvarandi járnofhleðslu vegna blóðgjafa. Af börnunum voru 52 á aldrinum 2 til 5 ára. Undirliggjandi ástæður fyrir blóðgjöfunum voru meðal annars beta-dvergkornablóðleysi, sigðkorna- blóðleysi og annað meðfætt eða áunnið blóðleysi (mergrangvaxtarheilkenni, Diamond-Blackfan heilkenni, vanmyndunarblóðleysi og annað mjög sjaldgæft blóðleysi).

Dagleg meðferð með deferasirox dreifitöflum í skömmtunum 20 og 30 mg/kg í eitt ár hjá bæði fullorðnum og börnum með beta-dvergkornablóðleysi, sem fengu oft blóðgjafir, leiddi til minnkunar á mæligildum heildarjárns í líkamanum; magn járns í lifrinni minnkaði að meðaltali um um það bil -0,4 og -8,9 mg Fe/g lifrar (vigtun þurrkaðs vefjasýnis), tilgreint í sömu röð, og ferritin í sermi minnkaði að meðaltali um um það bil -36 og -926 μg/l, tilgreint í sömu röð. Við sömu skammta var hlutfall

útskilnaðar járns : inntöku járns 1,02 (gefur til kynna óbreytt járnjafnvægi) og 1,67 (gefur til kynna aukið brotthvarf járns), tilgreint í sömu röð. Deferasirox leiddi til svipaðrar svörunar hjá sjúklingum með járnofhleðslu af völdum annars blóðleysis. Dagsskammtar sem nema 10 mg/kg (sem dreifitöflur) í eitt ár gætu komið í veg fyrir aukningu járns í lifur og hækkaða sermisþéttni ferritins, auk þess að auka brotthvarf járns hjá sjúklingum sem fá sjaldan blóðgjafir eða gangast undir blóðskipti (exchange

transfusions). Ferritin í sermi, sem metið var með mánaðarlegum mælingum, endurspeglaði breytingar á járnmagni í lifur, sem bendir til þess að nota megi breytingar á ferritini í sermi til að meta svörun við meðferðinni. Takmörkuð klínísk gögn (29 sjúklingar með eðlilega hjartastarfsemi í upphafi) úr MRI rannsóknum benda til þess að meðferð með deferasirox 10-30 mg/kg/dag (sem dreifitöflur) í 1 ár geti einnig dregið úr járnmagni í hjarta (MRI T2* jókst úr 18,3 í 23,0 millísekúndur, að meðaltali).

Helsta greiningin á lykilsamanburðarrannsókninni sem í tóku þátt 586 sjúklingar með beta- dvergkornablóðleysi og járnofhleðslu vegna blóðgjafa, sýndi ekki fram á að deferasirox dreifitöflur væru jafnvirkar (non inferior) og deferoxamin í greiningu á öllu sjúklingaþýðinu. Í post-hoc greiningu

á rannsókninni virtist sem að í undirhópi sjúklinga, sem var með járnþéttni í lifur ≥7 mg Fe/g þurrvigt, og fékk meðferð með deferasirox dreifitöflum (20 og 30 mg/kg) eða deferoxamini (35 til ≥50 mg/kg) væri sýnt fram á að hvorugt lyfið hefði yfirburði á hitt. Hjá sjúklingum með járnþéttni í lifur

<7 mg Fe/g þurrvigt, sem fengu meðferð með deferasirox dreifitöflum (5 og 10 mg/kg) eða deferoxamini (20 til 35 mg/kg), náðist hins vegar ekki að sýna fram á að lyfin væru jafngild vegna ójafnvægis í skömmtum milli þessara tveggja klóbinda. Þetta ójafnvægi kom til vegna þess að sjúklingum í meðferð með deferoxamini var leyft að halda áfram að nota sömu skammta og þeir notuðu fyrir rannsóknina jafnvel þótt þeir hafi verið stærri en tilgreint var í rannsóknarlýsingunni. Fimmtíuogsex sjúklingar yngri en 6 ára tóku þátt í lykilrannsókninni og 28 þeirra fengu deferasirox dreifitöflur.

Samkvæmt forklínískum og klínískum rannsóknum virtist sem deferasirox dreifitöflur gætu verið eins virkar og deferoxamin þegar þær voru notaðar í skammtahlutfallinu 2:1 (þ.e. skammtur af deferasirox dreifitöflum sem er tölulega helmingi minni en skammtur deferoxamins). Hins vegar var þessi skömmtun ekki metin framvirkt í klínískum rannsóknum.

Hjá sjúklingum með járnþéttni í lifur ≥7 mg Fe/g þurrvigt og margskonar sjaldgæft blóðleysi eða sigðkornablóðleysi höfðu deferasirox dreifitöflur í skömmtum allt að 20 og 30 mg/kg þar að auki í för með sér minnkun járns í lifur og ferritins í sermi sem var sambærileg við þá lækkun sem fékkst hjá sjúklingum með beta-dvergkornablóðleysi.

Í5 ára áhorfsrannsókn þar sem 267 börn á aldrinum 2 til <6 ára (við skráningu í rannsóknina) með vefjajárnsútfellingar (haemosiderosis) vegna blóðgjafa fengu deferasirox var enginn klínískt mikilvægur munur á öryggi og þoli fyrir Exjade hjá börnum á aldrinum 2 til <6 ára samanborið við fullorðna og eldri börn, þar með talið aukning á kreatíníni í sermi um >33% og upp fyrir efri mörk eðlilegra gilda í ≥2 tilvikum í röð (3,1%) og aukning á alanínamínótransferasa (ALT) meira en 5 föld efri mörk eðlilegra gilda (4,3%). Greint var frá stökum tilvikum aukningar á ALT og aspartatamínótransferasa hjá 20% og 8,3%, tilgreint í sömu röð, hjá 145 sjúklingum sem luku rannsókninni.

Írannsókn til að meta öryggi deferasirox filmuhúðaðra og dreifitaflna fengu 173 sjúklingar, bæði fullorðnir og börn, með dvergkornablóðleysi sem er háð blóðgjöfum eða mergrangvaxtarheilkenni meðferð í 24 vikur. Fram kom að öryggi filmuhúðaðra taflna og dreifitaflna var sambærilegt.

Hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum, og járnofhleðslu, var lagt mat á meðferð með deferasirox dreifitöflum í slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 1 ár. Í rannsókninni var borin saman verkun tveggja mismunandi meðferða með deferasirox dreifitöflum (upphafsskammtar 5 og 10 mg/kg/sólarhring, 55 sjúklingar í hvorum hóp) og samsvarandi lyfleysu (56 sjúklingar). Í rannsókninni tóku þátt 145 fullorðnir og 21 barn. Meginmæligildi verkunar var breytingin á þéttni járns í lifur frá upphafsgildi eftir 12 mánaða meðferð. Eitt af aukamæligildum verkunar var breytingin á sermisþéttni ferritins frá upphafsgildi og að síðasta fjórðungi. Meðferð með upphafsskammti af deferasirox dreifitöflum, 10 mg/kg/sólarhring, olli lækkun mæligilda fyrir heildarjárnmagn í líkamanum. Járnþéttni í lifur minnkaði að meðaltali um 3,80 mg Fe/g þurrvigt hjá sjúklingum sem fengu meðferð með deferasirox dreifitöflum (upphafsskammtur 10 mg/kg/sólarhring) og jókst um 0,38 mg Fe/g þurrvigt hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p<0,001). Sermisþéttni ferritins minnkaði um að meðaltali 222,0 µg/l hjá sjúklingum á meðferð með deferasirox dreifitöflum (upphafsskammtur 10 mg/kg/sólarhring) og jókst um 115 µg/l hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p<0,001).

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á EXJADE hjá einum eða fleiri undirhópum barna við langvarandi járnofhleðslu sem þarfnast klóbindingarmeðferðar (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Deferasirox (sem dreifitöflur) frásogast eftir inntöku og miðgildi tíma að þéttnitoppi í plasma (tmax) er um það bil 1,5 til 4 klst. Heildaraðgengi (AUC) deferasirox (sem dreifitöflur) er um 70% samanborð við gjöf í bláæð. Heildarútsetning (AUC) var um það bil tvöföld þegar lyfið var tekið með fituríkum morgunverði (fituinnihald >50% hitaeininganna) og jókst um um það bil 50% þegar lyfið var tekið með hefðbundnum morgunverði. Aðgengi (AUC) deferasirox jókst lítillega (um það bil 13-25%) þegar það var tekið 30 mínútum fyrir eðlilega eða fituríka máltíð.

Dreifing

Deferasirox er mikið (99%) bundið við plasmaprótein, nær eingöngu við albumin í sermi, og hefur lítið dreifingarrúmmál, eða um það bil 14 lítra hjá fullorðnum.

Umbrot

Helsta umbrotaleið deferasirox er glucuronsamtenging og síðan útskilnaður í galli. Líklegt er að glucuronhlutinn klofni frá í þörmunum og lyfið frásogist síðan að nýju (þarma-lifrar hringrás); í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, olli notkun colestyramins eftir stakan skammt af deferasiroxi 45% minnkun á útsetningu fyrir deferasiroxi (AUC).

Glucuronsamtenging deferasirox verður aðallega fyrir tilstilli UGT1A1 og í minna mæli fyrir tilstilli UGT1A3. CYP450-hvötuð (oxun) efnaskipti deferasirox virðast vera lítil í mönnum (um 8%). Þess varð ekki vart að hydroxyurea hefði nein hamlandi áhrif á umbrot deferasirox in vitro.

Brotthvarf

Útskilnaður deferasirox og umbrotsefna þess verður aðallega í hægðum (84% af skammtinum). Útskilnaður deferasirox og umbrotsefna þess um nýru er lítill (8% af skammtinum). Helmingunartími brotthvarfs (t½) var að meðaltali á bilinu 8-16 klst. Flutningspróteinin MRP2 og MXR (BCRP) koma við sögu í útskilnaði deferasirox í galli.

Línulegt/ólínulegt samband

Gildi Cmax og AUC0-24 klst. fyrir deferasirox aukast því sem næst línulega með skammti þegar jafnvægi er náð. Við endurtekna skammta jókst útsetning með uppsöfnunarstuðlinum 1,3-2,3.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Heildarútsetning fyrir deferasiroxi hjá unglingum (12 til ≤17 ára) og börnum (2 til <12 ára) eftir staka og endurtekna skammta var minni en hjá fullorðnum sjúklingum. Hjá börnum yngri en 6 ára var útsetningin um 50% minni en hjá fullorðnum. Vegna þess að skömmtun er einstaklingsbundin, í samræmi við svörun, er ekki gert ráð fyrir að þetta hafi klínískar afleiðingar.

Kyn

Brotthvarf deferasirox er lítið eitt minna (17,5%) hjá konum en hjá körlum. Vegna þess að skömmtun er einstaklingsbundin, í samræmi við svörun, er ekki búist við að þetta hafi klínískar afleiðingar.

Aldraðir

Lyfjahvörf deferasirox hafa ekki verið rannsökuð hjá öldruðum sjúklingum (65 ára og eldri).

Skert nýrna- eða lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf deferasirox hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Hækkun lifrartransamínasa í allt að 5 föld efri mörk eðlilegra gilda, hafði ekki áhrif á lyfjahvörf deferasirox.

Í klínískri rannsókn þar sem gefnir voru stakir 20 mg/kg skammtar af deferasirox dreifitöflum, jókst meðalútsetningin um 16% hjá einstaklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) og um 76% hjá einstaklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Meðaltal Cmax fyrir deferasirox hjá einstaklingum með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi jókst um 22%. Útsetning jókst 2,8 falt hjá einum einstaklingi með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Helstu niðurstöðurnar voru eiturverkanir á nýru og ógegnsær augasteinn (drer). Svipaðar niðurstöður komu fram í nýfæddum og ungum dýrum. Talið er að eiturverkanir á nýru verði aðallega vegna járnskorts í dýrum sem ekki voru með járnofhleðslu.

In vitro rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni voru neikvæðar (Ames próf, próf á litningaskemmdum) en deferasirox í banvænum skömmtum olli myndun smákjarna in vivo í beinmerg, en ekki í lifur, hjá rottum sem ekki voru með járnofhleðslu. Slík áhrif komu ekki fram í rottum sem voru með járnofhleðslu. Deferasirox var ekki krabbameinsvaldandi þegar það var gefið rottum í 2 ára rannsókn og erfðabreyttum p53+/- arfblendnum (heterozygous) músum í 6 mánaða rannsókn.

Hugsanlegar eiturverkanir á æxlun voru metnar hjá rottum og kanínum. Deferasirox reyndist ekki valda fósturskemmdum, en olli aukinni tíðni afbrigðileika í beinagrind og fjölgun dauðra unga í rottugoti, við stóra skammta sem höfðu eiturverkanir á móðurina ef hún var ekki með járnofhleðslu. Deferasirox hafði ekki önnur áhrif á frjósemi eða æxlun.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mjólkursykureinhýdrat Krospovidon A Örkristallaður sellulósi Povidon Natríumlárýlsúlfat Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki er mælt með því að lyfið sé leyst upp í kolsýrðum drykkjum vegna froðumyndunar, eða mjólk vegna þess að taflan leysist hægar upp.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/PE/PVDC/álþynnur.

EXJADE 125 mg dreifitöflur

Pakkningar með 28, 84 eða 252 dreifitöflum.

EXJADE 250 mg dreifitöflur

Pakkningar með 28, 84 eða 252 dreifitöflum.

EXJADE 500 mg dreifitöflur

Stakar pakkningar sem innihalda 28, 84 eða 252 dreifitöflur og fjölpakkningar sem innihalda 294 (3 pakkningar sem hver inniheldur 98) dreifitöflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EXJADE 125 mg dreifitöflur

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg dreifitöflur

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg dreifitöflur

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. ágúst 2006

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18. apríl 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

EXJADE 90 mg filmuhúðaðar töflur

EXJADE 180 mg filmuhúðaðar töflur

EXJADE 360 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

EXJADE 90 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 90 mg deferasirox.

EXJADE 180 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 180 mg deferasirox.

EXJADE 360 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 360 mg deferasirox.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

EXJADE 90 mg filmuhúðaðar töflur

Ljósbláar, sporöskjulaga filmuhúðaðar töflur, kúptar báðum megin með sniðbrún og áletrun (NVR á annarri hliðinni og 90 á hinni hliðinni). Stærð töflunnar er u.þ.b. 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg filmuhúðaðar töflur

Millibláar, sporöskjulaga filmuhúðaðar töflur, kúptar báðum megin með sniðbrún og áletrun (NVR á annarri hliðinni og 180 á hinni hliðinni). Stærð töflunnar er u.þ.b. 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg filmuhúðaðar töflur

Dökkbláar, sporöskjulaga filmuhúðaðar töflur, kúptar báðum megin með sniðbrún og áletrun (NVR á annarri hliðinni og 360 á hinni hliðinni). Stærð töflunnar er u.þ.b. 17 mm x 6,7 mm.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

EXJADE er ætlað til meðferðar við langvarandi járnofhleðslu (iron overload) vegna tíðra blóðgjafa ( 7 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum) hjá sjúklingum, 6 ára og eldri, með alvarlegt beta-dvergkornablóðleysi.

EXJADE er einnig ætlað til meðferðar við langvarandi járnofhleðslu vegna blóðgjafa þegar ekki má nota deferoxamin eða meðferð með deferoxamini er ófullnægjandi, handa eftirfarandi sjúklinga- hópum:

-börn á aldrinum 2 til 5 ára með alvarlegt beta-dvergkornablóðleysi ásamt járnofhleðslu vegna tíðra blóðgjafa ( 7 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum),

-fullorðnir og börn 2 ára og eldri með alvarlegt beta-dvergkornablóðleysi ásamt járnofhleðslu vegna blóðgjafa sem ekki eru tíðar (<7 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum),

-fullorðnir og börn 2 ára og eldri með aðrar tegundir blóðleysis.

EXJADE er einnig ætlað til meðferðar við langvarandi járnofhleðslu sem þarfnast klóbindingarmeðferðar þegar ekki má nota deferoxamin eða meðferð með deferoxamini er ófullnægjandi, hjá sjúklingum, 10 ára og eldri, með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af meðferð við langvarandi járnofhleðslu á að hefja og hafa umsjón með meðferð með EXJADE.

Skammtar

Járnofhleðsla vegna blóðgjafa

Mælt er með því að meðferð sé hafin eftir að gefnar hafa verið um það bil 20 einingar (u.þ.b.

100 ml/kg) af pökkuðum rauðum blóðkornum eða þegar klínískt eftirlit gefur til kynna að langvarandi járnofhleðsla sé til staðar (t.d. sermisþéttni ferritins >1.000 μg/l). Reikna skal skammta (í mg/kg) og laga þá að næsta styrkleika heillar töflu.

Markmið meðferðar til klóbindingar járns eru að fjarlægja járnið sem fylgir blóðgjöfinni og, eftir því sem þörf krefur, að draga úr járnmagni.

EXJADE filmuhúðaðar töflur hafa meira aðgengi en EXJADE dreifitöflur (sjá kafla 5.2). Ef skipt er úr dreifitöflum yfir í filmuhúðaðar töflur á skammturinn af filmuhúðuðu töflunum að vera 30% lægri en skammturinn af dreifitöflunum, námundað að skammti í heilli töflu.

Samsvarandi skammtar fyrir bæði lyfjaformin eru sýndir í töflunni hér fyrir neðan.

Tafla 1

Ráðlagðir skammtar við járnofhleðslu vegna blóðgjafa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Filmuhúðaðar

Dreifitöflur

Blóðgjafir

 

Ferritin í

 

 

töflur

 

 

 

sermi

Upphafs-

 

14 mg/kg/sólar-

20 mg/kg/sólar-

Eftir 20 einingar

eða

>1.000 µg/l

skammtur

 

hring

hring

(u.þ.b. 100 ml/kg af

 

 

 

 

 

 

pökkuðum rauðum

 

 

 

 

 

 

blóðkornum

 

 

Aðrir

 

21 mg/kg/sólar-

30 mg/kg/sólar-

>14 ml/kg/mánuði

 

 

upphafs-

 

hring

hring

af pökkuðum

 

 

skammtar

 

 

 

rauðum

 

 

 

 

 

 

blóðkornum (u.þ.b.

 

 

 

 

 

 

>4 einingar/mánuði

 

 

 

 

 

 

fyrir fullorðinn)

 

 

 

 

7 mg/kg/sólarhring

10 mg/kg/sólar-

<7 ml/kg/mánuði af

 

 

 

 

 

hring

pökkuðum rauðum

 

 

 

 

 

 

blóðkornum (u.þ.b.

 

 

 

 

 

 

<2 einingar/mánuði

 

 

 

 

 

 

fyrir fullorðinn)

 

 

Fyrir sjúklinga

Einn þriðji af

Helmingur af

 

 

 

á fullnægjandi

deferoxamin

deferoxamin

 

 

 

meðferð með

skammti

skammti

 

 

 

deferoxamini

 

 

 

 

 

Eftirlit

 

 

 

 

 

Mánaðarlega

Tilætluð

 

 

 

 

 

500-1.000 µg/l

mörk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aðlögunar-

Aukning

 

 

>2.500 µg/l

skref

 

3,5 - 7 mg/kg/sólar-

5-10 mg/kg/sólar-

 

 

 

3-6 mánaða

hring

hring

 

 

 

fresti)

 

Allt að

Allt að

 

 

 

 

 

28 mg/kg/sólar-

40 mg/kg/sólar-

 

 

 

 

 

hring

hring

 

 

 

 

 

Minnkun

 

 

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/sólar-

5-10 mg/kg/sólar-

 

 

<2.500 µg/l

 

 

hring

hring

 

 

 

 

 

Hjá sjúklingum á

Hjá sjúklingum á

 

 

 

 

 

meðferð með

meðferð með

 

 

 

 

 

skömmtum

skömmtum

 

 

 

 

 

>21 mg/kg/sólar-

>30 mg/kg/sólar-

 

 

 

 

 

hring

hring

 

 

 

 

 

- Þegar tilætlaðri þéttni er náð

 

 

500-1.000 µg/l

Hámarks-

 

28 mg/kg/sólar-

40 mg/kg/sólar-

 

 

 

skammtur

 

hring

hring

 

 

 

Íhuga hlé á

 

 

 

 

<500 µg/l

meðferð

 

 

 

 

 

 

Upphafsskammtur

Ráðlagður upphafsskammtur af EXJADE filmuhúðuðum töflum er 14 mg/kg líkamsþunga.

Íhuga má að nota upphafsskammtinn 21 mg/kg handa sjúklingum ef draga þarf úr auknu járnmagni í líkama þeirra og þeir fá einnig meira en 14 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum (um það bil >4 einingar/mánuð handa fullorðnum).

Íhuga má að nota upphafsskammtinn 7 mg/kg handa sjúklingum ef ekki þarf að draga úr auknu járn- magni í líkama þeirra og þeir fá einnig minna en 7 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum (um það bil <2 einingar/mánuð handa fullorðnum). Fylgjast skal með svörun sjúklingsins og íhuga skammtaaukningu ef nægileg verkun fæst ekki (sjá kafla 5.1).

Um sjúklinga sem eru í fullnægjandi meðferð með deferoxamini gildir, að íhuga skal upphafsskammt af EXJADE filmuhúðuðum töflum sem er tölulega einn þriðji af skammtinum af deferoxamini (sjúklingur sem fær t.d. 40 mg/kg/dag af deferoxamini 5 daga í viku (eða samsvarandi) getur byrjað á daglegum upphafsskammti af EXJADE filmuhúðuðum töflum sem er 14 mg/kg/dag). Þegar þetta leiðir af sér skammta sem eru innan við 14 mg/kg líkamsþunga, skal fylgjast með svörun sjúklingsins og íhuga skammtaaukningu ef nægileg verkun fæst ekki (sjá kafla 5.1).

Breytingar á skömmtum

Mælt er með að fylgst sé með sermisþéttni ferritins mánaðarlega og skammti EXJADE breytt, ef þörf krefur, á 3 til 6 mánaða fresti, byggt á breytingum á ferritini í sermi. Breyta má skömmtum í 3,5 til

7 mg/kg skrefum og sníða skal breytingarnar að svörun og meðferðarmarkmiðum (viðhald eða minnkun á járnmagni) hvers og eins sjúklings. Hjá sjúklingum sem ekki fá fullnægjandi meðhöndlun með 21 mg/kg skömmtum (t.d. viðvarandi sermisþéttni ferritins yfir 2.500 μg/l sem ekki hefur tilhneigingu til lækkunar með tímanum), má íhuga 28 mg/kg skammta. Upplýsingar um verkun og öryggi við langtímanotkun EXJADE dreifitaflna í stærri skömmtum en 30 mg/kg eru takmarkaðar enn sem komið er (fylgst hefur verið með 264 sjúklingum í að meðaltali 1 ár eftir skammtaaukningu). Ef einungis næst óveruleg stjórn á vefjajárnsútfellingum (haemosiderosis) með skömmtum sem eru allt að 21 mg/kg er ekki víst að frekari aukning (allt að hámarki 28 mg/kg) gefi fullnægjandi stjórn og íhuga má aðra meðferðakosti. Ef ekki næst fullnægjandi stjórn með stærri skömmtum en 21 mg/kg skal ekki halda áfram meðferð með slíkum skömmtum og íhuga skal aðra meðferðarkosti sé þess kostur. Ekki er mælt með stærri skömmtum en 28 mg/kg vegna þess að reynsla af stærri skömmtum er takmörkuð.

Hjá sjúklingum sem eru á meðferð með stærri skömmtum en 21 mg/kg, skal íhuga skammtaminnkun í 3,5 til 7 mg/kg skrefum, eftir að fullnægjandi stjórn hefur verið náð (t.d. viðvarandi sermisþéttni ferritins undir 2.500 μg/l og tilhneiging til lækkunar með tímanum). Hjá sjúklingum sem hafa náð tilætlaðri sermisþéttni ferritins (yfirleitt á bilinu 500 til 1.000 μg/l), skal íhuga skammtaminnkun í 3,5 til 7 mg/kg skrefum, til að viðhalda sermisþéttni ferritins innan tilætlaðra marka. Ef sermisþéttni ferritins er þrálátt undir 500 μg/l, skal íhuga að gera hlé á meðferðinni (sjá kafla 4.4).

Dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum

Einungis skal hefja klóbindingarmeðferð þegar vísbendingar eru um járnofhleðslu (þéttni járns í lifur ≥5 mg Fe/g þurrvigt eða sermisþéttni ferritins er viðvarandi >800 µg/l). Mæling á þéttni járns í lifur er ákjósanlegasta aðferðin við að ákvarða járnofhleðslu og skal nota hana ef hægt er. Gæta skal varúðar við klóbindingarmeðferð til að draga úr hættu á of mikilli klóbindingu hjá sjúklingum.

EXJADE filmuhúðaðar töflur hafa meira aðgengi en EXJADE dreifitöflur (sjá kafla 5.2). Ef skipt er úr dreifitöflum yfir í filmuhúðaðar töflur á skammturinn af filmuhúðuðu töflunum að vera 30% lægri en skammturinn af dreifitöflunum, námundað að skammti í heilli töflu.

Samsvarandi skammtar fyrir bæði lyfjaformin eru sýndir í töflunni hér fyrir neðan.

Tafla 2 Ráðlagðir skammtar við dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum

 

Filmuhúðaðar

Dreifitöflur

Þéttni járns í

 

Ferritin í

 

töflur

 

lifur*

 

sermi

Upphafs-

7 mg/kg/sólar-

10 mg/kg/sólar-

≥5 mg Fe/g

eða

>800 µg/l

skammtur

hring

hring

þurrvigt

 

 

Eftirlit

 

 

 

 

Mánaðarlega

Aðlögunar-

Aukning

≥7 mg Fe/g

eða

>2.000 µg/l

skref

 

 

þurrvigt

 

 

3-6 mánaða

3,5 - 7 mg/kg/sólar-

5-10 mg/kg/sólar-

 

 

 

fresti)

hring

hring

 

 

 

 

Minnkun

<7 mg Fe/g

eða

≤2.000 µg/l

 

 

 

þurrvigt

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/sólar-

5-10 mg/kg/sólar-

 

 

 

 

hring

hring

 

 

 

Hámarks-

14 mg/kg/sólar-

20 mg/kg/sólar-

 

 

 

skammtur

hring

hring

 

 

 

 

7 mg/kg/sólar-

10 mg/kg/sólar-

 

 

 

 

hring

hring

 

 

 

 

Fyrir fullorðna

ekki metið

og

2.000 µg/l

 

Fyrir börn

 

 

 

Hlé á meðferð

 

 

<3 mg Fe/g

eða

<300 µg/l

 

 

 

þurrvigt

 

 

Endurtekin

 

 

 

Ekki ráðlögð

meðferð

 

 

 

 

 

*Mæling á þéttni járns í lifur er ákjósanlegasta aðferðin við að ákvarða járnofhleðslu.

Upphafsskammtur

Ráðlagður upphafsskammtur af EXJADE filmuhúðuðum töflum á sólarhring, hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum, er 7 mg/kg líkamsþunga.

Breytingar á skömmtum

Ráðlagt er að mæla sermisþéttni ferritins mánaðarlega. Eftir hverja 3 til 6 mánuði meðferðar skal íhuga að auka skammta í 3,5 til 7 mg/kg skrefum ef þéttni járns í lifur hjá sjúklingum er ≥7 mg Fe/g þurrvigt eða ef sermisþéttni ferritins er viðvarandi >2.000 µg/l og fer ekki lækkandi, og sjúklingurinn þolir lyfið vel. Stærri skammtar en 14 mg/kg eru ekki ráðlagðir vegna þess að engin reynsla er af stærri skömmtum en það hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum.

Hjá sjúklingum sem þéttni járns í lifur hefur ekki verið mæld hjá og sermisþéttni ferritins er ≤2.000 µg/l á ekki að nota stærri skammta en 7 mg/kg.

Ráðlagt er að minnka skammta í 7 mg/kg eða minna hjá sjúklingum sem skammtur hefur verið aukinn í >7 mg/kg hjá, þegar þéttni járns í lifur er <7 mg Fe/g þurrvigt eða sermisþéttni ferritins er

≤2.000 µg/l.

Stöðvun meðferðar

Þegar viðunandi járnþéttni hefur náðst í líkamanum (þéttni járns í lifur <3 mg Fe/g þurrvigt eða sermisþéttni ferritins <300 µg/l) skal stöðva meðferð. Engar upplýsingar liggja fyrir um endurtekna meðferð hjá sjúklingum sem fá járnofhleðslu að nýju eftir að hafa náð viðunandi járnþéttni í líkamanum og því er ekki hægt að ráðleggja endurtekna meðferð.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥65 ára)

Ráðlagðir skammtar fyrir aldraða sjúklinga eru þeir sömu og lýst er að framan. Í klínískum rannsóknum komu aukaverkanir oftar fram hjá öldruðum sjúklingum en hjá yngri sjúklingum (einkum niðurgangur) og skal því fylgjast náið með þeim hvað varðar aukaverkanir sem geta kallað á skammtabreytingar.

Börn

Járnofhleðsla vegna blóðgjafa:

Ráðlagðir skammtar fyrir börn á aldrinum 2 til 17 ára, með járnofhleðslu vegna blóðgjafa, eru þeir sömu og fyrir fullorðna. Þegar skammtur er reiknaður út verður að taka tillit til breytinga sem verða á líkamsþyngd barnsins.

Hjá börnum á aldrinum 2 til 5 ára, með járnofhleðslu vegna blóðgjafa, er útsetning minni en hjá fullorðnum (sjá kafla 5.2). Því getur verið þörf fyrir stærri skammta hjá þessum aldurshópi en hjá fullorðnum. Samt sem áður skal upphafsskammturinn vera sá sami og hjá fullorðnum og skammturinn síðan stilltur af fyrir hvern og einn.

Dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum:

Hjá börnum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum á ekki að nota stærri skammta en 7 mg/kg. Nauðsynlegt er að hafa nánara eftirlit með þéttni járns í lifur og sermisþéttni ferritins hjá þessum sjúklingum til að koma í veg fyrir of mikla klóbindingu. Til viðbótar við mánaðarlegar mælingar á sermisþéttni ferritins skal mæla þéttni járns í lifur á þriggja mánaða fresti þegar sermisþéttni ferritins er ≤800 µg/l.

Börn frá fæðingu til 23 mánaða aldurs:

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun EXJADE hjá börnum frá fæðingu til 23 mánaða aldurs. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

EXJADE hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og ekki má nota það handa sjúklingum með áætlaða úthreinsun kreatíníns <60 ml/mín. (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

EXJADE er ekki ráðlagt handa sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh

flokkur C). Hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) skal minnka skammtinn umtalsvert og auka hann síðan stig af stigi upp að markskammti sem er 50% (sjá kafla 4.4 og 5.2) og nota skal EXJADE með varúð handa slíkum sjúklingum. Fylgjast skal með lifrarstarfsemi hjá öllum sjúklingum fyrir meðferð, á 2 vikna fresti fyrsta mánuðinn og síðan mánaðarlega (sjá

kafla 4.4).

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Gleypa á filmuhúðuðu töflurnar í heilu lagi með vatni. Handa sjúklingum sem ekki geta gleypt töflurnar í heilu lagi má mylja filmuhúðuðu töflurnar og gefa þær með því að dreifa öllum skammtinum í mjúkan mat, t.d. jógúrt eða eplamauk (maukuð epli). Neyta verður alls skammtsins strax og hann má ekki geyma til notkunar síðar.

Taka á filmuhúðuðu töflurnar einu sinni á sólarhring, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins og þær má taka á fastandi maga eða með léttri máltíð (sjá kafla 4.5 og 5.2).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Samhliða notkun annarra lyfja sem klóbinda járn vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi við slíka samhliða notkun (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með áætlaða úthreinsun kreatíníns <60 ml/mín.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nýrnastarfsemi

Deferasirox hefur aðeins verið rannsakað hjá sjúklingum með upphafsþéttni kreatíníns í sermi innan eðlilegra gilda að teknu tilliti til aldurs.

Í klínískum rannsóknum kom fram >33% aukning í sermisþéttni kreatíníns í 2 mælingum í röð hjá um það bil 36% sjúklinga, og fór hún stundum yfir efri mörk eðlilegra gilda. Aukningin var skammtaháð. Hjá um það bil tveimur þriðju sjúklinga með aukna sermisþéttni kreatíníns fór þéttnin niður fyrir 33% mörkin án þess að skömmtunum væri breytt. Hjá þriðjungi sjúklinganna lækkaði sermisþéttni kreatíníns ekki alltaf við skammtaminnkun eða meðferðarhlé. Í sumum tilvikum hefur aðeins náðst jafnvægi á sermisþéttni kreatíníns eftir minnkun skammta. Greint hefur verið frá tilvikum um bráða nýrnabilun eftir markaðssetningu deferasirox (sjá kafla 4.8). Í nokkrum tilvikum sem komið hafa fram eftir markaðssetningu, hefur skerðing á nýrnastarfsemi leitt til nýrnabilunar sem þarfnast tímabundinnar eða varanlegrar skilunarmeðferðar.

Ástæður aukinnar sermisþéttni kreatíníns hafa ekki enn verið skýrðar. Því skal fylgjast sérstaklega með sermisþéttni kreatíníns hjá sjúklingum sem einnig eru á öðrum lyfjum sem bæla nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum sem fá stóra skammta af deferasiroxi og/eða ef tíðni blóðgjafa er lág

(<7 ml/kg/mánuð af pökkuðum rauðum blóðkornum eða <2 einingar/mánuð handa fullorðnum). Þrátt fyrir að engin aukning á aukaverkunum á nýru hafi komið fram eftir skammtaaukningu EXJADE dreifitaflna í stærri skammta en 30 mg/kg í klínískum rannsóknum, er ekki hægt að útiloka aukna hættu á aukaverkunum á nýru við stærri skammta en 21 mg/kg af filmuhúðuðum töflum.

Mælt er með því að sermisþéttni kreatíníns sé mæld tvisvar sinnum áður en meðferð er hafin. Mæla skal sermisþéttni kreatíníns, úthreinsun kreatíníns (metin með Cockcroft-Gault eða MDRD reiknireglu hjá fullorðnum og með Schwartz reiknireglu hjá börnum) og/eða þéttni cystatin C í plasma

áður en meðferð er hafin, vikulega fyrsta mánuðinn eftir að meðferð með EXJADE er hafin eða henni breytt (þar með talið þegar skipt er um lyfjaform), og mánaðarlega þaðan í frá. Vera má að sjúklingar með sjúkdóma í nýrum og sjúklingar sem nota lyf sem bæla nýrnastarfsemi séu í aukinni hættu á að fá fylgikvilla. Gæta skal þess að viðhalda fullnægjandi vökvun hjá sjúklingum sem fá niðurgang eða uppköst.

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá efnaskiptablóðsýringu sem kom fram meðan á meðferð með deferasirox stóð. Meirihluti þessara sjúklinga var með skerta nýrnastarfsemi, nýrnapíplukvilla (Fanconi heilkenni) eða niðurgang eða sjúkdóma þar sem sýru-basa ójafnvægi er þekktur fylgikvilli. Hafa skal eftirlit með sýru-basa jafnvægi ef klínísk ábending er til staðar hjá þessum sjúklingum. Íhuga skal að gera hlé á meðferð með EXJADE hjá sjúklingum sem fá efnaskiptablóðsýringu.

Tafla 3

Breytingar á skömmtum og hlé á meðferð vegna eftirlits með nýrnastarfsemi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kreatínín í sermi

 

Úthreinsun kreatíníns

 

Áður en meðferð er

Tvisvar (2x)

og

Einu sinni (1x)

 

hafin

 

 

 

 

 

Frábending

 

 

<60 ml/mín.

 

Eftirlit

 

 

 

 

 

-

Fyrsta mánuðinn

Vikulega

og

Vikulega

 

 

eftir að meðferð er

 

 

 

 

 

hafin eða skammti

 

 

 

 

 

breytt (þar með

 

 

 

 

 

talið þegar breytt er

 

 

 

 

 

um lyfjaform)

 

 

 

 

-

Eftir það

Mánaðarlega

og

Mánaðarlega

 

Sólarhringsskammtar minnkaðir um 7 mg/kg/sólarhring (filmuhúðaðar töflur),

 

ef eftirfarandi mæligildi nýrnastarfsemi koma fram í tveimur læknisheimsóknum í röð og ekki er

 

hægt að rekja þau til annarra orsaka

 

 

 

Fullorðnir sjúklingar

>33% yfir meðaltali fyrir

og

Lækkar <LLN* (<90 ml/mín.)

 

 

 

 

meðferð

 

 

 

Sjúklingar á barnsaldri

>ULN** í samræmi við

og/eða

Lækkar <LLN* (<90 ml/mín.)

 

 

 

 

aldur

 

 

 

Eftir að skammtar hafa verið minnkaðir, gera hlé á meðferð, ef

 

Fullorðnir og börn

Er ennþá >33% yfir

og/eða

Lækkar <LLN* (<90 ml/mín.)

 

 

 

 

meðaltali fyrir meðferð

 

 

 

*LLN: neðri mörk eðlilegra gilda

 

 

 

**ULN: efri mörk eðlilegra gilda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hefja má meðferð að nýju, háð einstaklingsbundnum klínískum aðstæðum.

Einnig má íhuga að minnka skammta eða gera hlé á meðferð ef merkiefni fyrir starfsemi nýrnapípla eru óeðlileg og/eða ef slíkt á við frá klínísku sjónarmiði:

Próteinmiga (gera skal rannsóknir áður en meðferð er hafin og mánaðarlega eftir það)

Sykurmiga hjá sjúklingum sem ekki eru með sykursýki og lág sermisþéttni kalíums, fosfats, magnesíums eða þvagsýru, fosfatmiga, amínósýrumiga (eftirlit eftir þörfum).

Aðallega hefur verið greint frá nýrnapíplukvilla (renal tubulopathy) hjá börnum og unglingum með beta-dvergkornablóðleysi á meðferð með EXJADE.

Vísa skal sjúklingnum til nýrnasérfræðings og íhuga má sértækari rannsóknir (t.d. vefjasýni úr nýrum) ef eftirtalið kemur fram þrátt fyrir skammtaminnkun og hlé á meðferð:

Marktæk hækkun kreatíníns í sermi er enn til staðar og

Annað merkiefni fyrir nýrnastarfsemi (t.d. próteinmiga, Fanconi heilkenni) er viðvarandi óeðlilegt.

Lifrarstarfsemi

Komið hafa fram hækkuð gildi í rannsóknum á lifrarstarfsemi, hjá sjúklingum á meðferð með deferasirox. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá tilvikum um lifrarbilun, stundum banvæna, hjá sjúklingum á meðferð með deferasirox. Flest tilvik lifrarbilunar komu fram hjá sjúklingum með alvarlega sjúkdóma, þar með talið undirliggjandi skorpulifur. Þrátt fyrir það er ekki hægt að útiloka að deferasirox eigi þátt í þessu eða leiði til þess að ástandið versni (sjá kafla 4.8).

Mælt er með því að mæla magn transamínasa, bilirubins og alkalísks fosfatasa í sermi áður en meðferð hefst, á tveggja vikna fresti fyrsta mánuðinn og svo mánaðarlega eftir það. Ef til staðar er þrálát og vaxandi hækkun transamínasa í sermi, sem ekki er hægt að rekja til annarra orsaka, skal gera hlé á meðferð með EXJADE. Þegar fundin er skýring á óeðlilegum niðurstöðum rannsókna á lifrarstarfsemi eða þegar gildin eru aftur orðin eðlileg, má með varúð hefja meðferðina aftur með minni skömmtum, sem síðan eru auknir smám saman.

Ekki er mælt með notkun EXJADE handa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) (sjá kafla 5.2).

Tafla 4

Samantekt á ráðleggingum um öryggiseftirlit

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn

Tíðni

 

 

Kreatínín í sermi

Tvítekið fyrir meðferð.

 

 

 

Vikulega fyrsta mánuð meðferðar eða eftir

 

 

 

breytingar á skömmtum (þar með talið

 

 

 

þegar skipt er um lyfjaform).

 

 

 

Mánaðarlega eftir það.

 

 

Úthreinsun kreatíníns og/eða cystatin C í

Áður en meðferð hefst.

 

 

plasma

Vikulega fyrsta mánuð meðferðar eða eftir

 

 

 

breytingar á skömmtum (þar með talið

 

 

 

þegar skipt er um lyfjaform).

 

 

 

Mánaðarlega eftir það.

 

 

Próteinmiga

Áður en meðferð hefst.

 

 

 

Mánaðarlega eftir það.

 

 

Önnur merkiefni um nýrnapíplustarfsemi

Eftir þörfum.

 

 

(svo sem sykurmiga hjá einstaklingum

 

 

 

 

sem ekki eru með sykursýki og lág þéttni

 

 

 

 

kalíums, fosfats, magnesíums eða

 

 

 

 

þvagsýru í sermi, fosfatmiga,

 

 

 

 

amínósýrumiga)

 

 

 

 

Transamínasar, bilirúbín og alkalískur

Áður en meðferð hefst.

 

 

fosfatasi í sermi

Á 2 vikna fresti á fyrsta mánuði meðferðar.

 

 

 

Mánaðarlega eftir það.

 

 

Heyrnar- og sjónskoðun

Áður en meðferð hefst.

 

 

 

Árlega eftir það.

 

 

Líkamsþyngd, hæð og kynþroski

Áður en meðferð hefst.

 

 

 

Árlega hjá börnum.

Hjá sjúklingum með litlar lífslíkur (t.d. sjúklingar með mergmisþroskun (myelodysplastic syndromes [MDS]) sem eru í mikilli áhættu), sérstaklega þegar aðrir samfarandi sjúkdómar geta aukið hættu á aukaverkunum, má vera að ávinningur af meðferð með EXJADE sé takmarkaður og minni en áhættan af meðferðinni. Þar af leiðandi er meðferð með EXJADE ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingum.

Gæta skal varúðar hjá öldruðum sjúklingum vegna hærri tíðni aukaverkana (einkum niðurgangs).

Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um meðferð hjá börnum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum (sjá kafla 5.1). Því skal hafa náið eftirlit með meðferð með EXJADE til að greina

aukaverkanir og til að fylgjast með járnmagni hjá börnum. Að auki, áður en meðferð með EXJADE er hafin hjá börnum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum, sem eru með mikla járnofhleðslu, skal læknirinn vera meðvitaður um að afleiðingar langvarandi útsetningar hjá slíkum sjúklingum eru enn sem komið er ekki þekktar.

Meltingarfærakvillar

Greint hefur verið frá sáramyndun og blæðingum í efri hluta meltingarvegar hjá sjúklingum, þar með talið börnum og unglingum, sem fengið hafa deferasirox. Hjá sumum sjúklingum hafa komið fram mörg sár (sjá kafla 4.8). Greint hefur verið frá sárum sem fylgir rof í meltingarvegi. Einnig hefur verið greint frá tilvikum um banvænar blæðingar í meltingarvegi, einkum hjá öldruðum sjúklingum með illkynja sjúkdóma í blóði og/eða fáar blóðflögur. Læknar og sjúklingar ættu að vera á verði gagnvart einkennum sáramyndunar og blæðinga í meltingarvegi, meðan á meðferð með EXJADE stendur, og ef grunur er um alvarlegar aukaverkanir á meltingarveg skal leggja mat á það án tafar og hefja meðferð. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem nota EXJADE ásamt lyfjum sem þekkt er að geti valdið sáramyndun, svo sem bólgueyðandi gigtarlyfjum, barksterum og bisfosfonötum til inntöku, hjá sjúklingum sem fá segavarnarlyf og hjá sjúklingum með fjölda blóðflagna undir 50.000/mm3 (50 x 109/l) (sjá kafla 4.5).

Breytingar á húð

Húðútbrot geta komið fram við meðferð með EXJADE. Útbrotin hverfa í flestum tilvikum af sjálfu sér. Þegar gera þarf hlé á meðferðinni má hefja hana að nýju, þegar útbrotin eru horfin, með minni skömmtum sem síðan eru auknir smám saman. Í alvarlegum tilvikum mætti hefja meðferðina aftur í tengslum við samhliða notkun barkstera til inntöku í stuttan tíma. Greint hefur verið frá tilvikum Stevens-Johnson heilkennis og eitrunardreploss húðþekju eftir markaðssetningu. Ekki er hægt að útiloka hættu á öðrum alvarlegri viðbrögðum í húð þar með talið lyfjaútbrot með eósínfíklafjöld og altækum einkennum (DRESS). Ef grunur er um Stevens-Johnson heilkenni eða einhver önnur alvarleg viðbrögð í húð skal tafarlaust hætta meðferð með EXJADE og ekki hefja hana að nýju.

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá alvarlegum ofnæmisviðbrögðum (t.d. bráðaofnæmi og ofsabjúgur) hjá sjúklingum á meðferð með deferasirox, og í flestum tilvikum koma viðbrögðin fyrst fram á fyrstu mánuðum meðferðarinnar (sjá kafla 4.8). Ef slík viðbrögð koma fram skal stöðva meðferð með EXJADE og hefja viðeigandi læknismeðferð. Vegna hættu á bráðaofnæmislosti skal ekki hefja meðferð með deferasirox að nýju hjá sjúklingum sem fengið hafa ofnæmisviðbrögð (sjá kafla 4.3).

Sjón og heyrn

Greint hefur verið frá heyrnar- (skert heyrn) og sjónröskunum (ógegnsær augasteinn) (sjá kafla 4.8). Mælt er með mælingu á heyrn og sjón (þar með talin augnspeglun) áður en meðferð er hafin og með reglulegu millibili eftir það (á 12 mánaða fresti). Ef raskana verður vart meðan á meðferðinni stendur skal íhuga að minnka skammta eða gera hlé á meðferðinni.

Sjúkdómar í blóði

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá hvítfrumnafæð, blóðflagnafæð eða blóðfrumnafæð (eða versnun þessara frumufæða) og versnun blóðleysis hjá sjúklingum á meðferð með deferasirox. Flestir sjúklinganna höfðu undirliggjandi blóðsjúkdóma, sem oft tengjast beinmergsbilun. Hins vegar er ekki hægt að útiloka að lyfið hafi áhrif á ástandið eða geri það verra. Íhuga skal að gera hlé á meðferð hjá sjúklingum sem fá óútskýrða frumufæð.

Annað sem taka þarf tillit til

Mælt er með mánaðarlegu eftirliti með ferritini í sermi til að meta svörun sjúklingsins við meðferðinni (sjá kafla 4.2). Ef sermisþéttni ferritins er þrálátt undir 500 μg/l (þegar um járnofhleðslu vegna blóðgjafa er að ræða) eða undir 300 µg/l (þegar um dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum er að ræða), skal íhuga að gera hlé á meðferðinni.

Skrá skal niðurstöður mælinga á sermisþéttni kreatíníns, ferritins og transamínasa og meta þær reglulega með tilliti til þess hvort þær bendi til einhverrar sérstakrar þróunar.

Í tveimur klínískum rannsóknum komu ekki fram áhrif á vöxt og kynþroska sjúklinga á barnsaldri sem fengu meðferð með deferasirox í allt að 5 ár (sjá kafla 4.8). Á grundvelli almennra varúðarráðstafana í tengslum við meðferð hjá börnum með járnofhleðslu vegna blóðgjafa, skal þó áður en meðferð er hafin og með reglulegu millibili (á 12 mánaða fresti) fylgjast með líkamsþyngd, hæð og kynþroska sjúklinga.

Vanstarfsemi hjarta er þekktur fylgikvilli alvarlegrar járnofhleðslu. Fylgjast skal með hjartastarfsemi hjá sjúklingum með alvarlega járnofhleðslu meðan á langtímameðferð með EXJADE stendur.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Öryggi við notkun deferasirox samhliða öðrum lyfjum sem klóbinda járn hefur ekki verið staðfest. Því má ekki nota það samhliða öðrum lyfjum sem klóbinda járn (sjá kafla 4.3).

Milliverkun við mat

Hámarksþéttnin (Cmax) fyrir deferasirox filmuhúðaðar töflur jókst (um 29%) þegar það var tekið með fituríkri máltíð. EXJADE filmuhúðaðar töflur má taka inn annaðhvort á fastandi maga eða með léttri máltíð, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Lyf sem geta dregið úr altækri útsetningu fyrir EXJADE

Umbrot deferasirox eru háð UGT ensímum. Í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi samhliða notkun deferasirox (stakur 30 mg/kg skammtur sem dreifitöflur) og öfluga UGT örvans rifampicins (endurteknir 600 mg/sólarhring skammtar) til 44% lækkunar á útsetningu fyrir deferasiroxi (90% CI: 37%-51%). Því getur samhliða notkun EXJADE og öflugra UGT örva (t.d. rifampicin, carbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) leitt til minni verkunar EXJADE. Fylgjast skal með sermisþéttni ferritins hjá sjúklingunum á meðan lyfin eru notuð samhliða og þegar samhliða notkun er hætt, og skammtar EXJADE stilltir af ef þörf krefur.

Colestyramin dró marktækt úr útsetningu fyrir deferasiroxi í rannsókn á verkunarmáta sem gerð var til að ákvarða umfang þarma- og lifrarhringrásar (sjá kafla 5.2).

Milliverkun við midazolam og önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3AA4

Í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi samhliða notkun deferasirox dreifitaflna og midazolams (rannsóknarhvarfefni fyrir CYP3A4) til 17% lækkunar á útsetningu fyrir midazolami (90% CI: 8%-26%). Við klínískar aðstæður má vera að þessi áhrif séu meira áberandi. Því skal, vegna hugsanlegrar minnkunar á virkni, gæta varúðar þegar deferasirox er notað með efnum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. ciclosporini, simvastatini, getnaðarvörnum sem innihalda hormóna, bepridili og ergotamini).

Milliverkun við repaglinid og önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2C8

Í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum jók samhliða notkun deferasirox, sem er vægur CYP2C8 hemill, (30 mg/kg/sólarhring sem dreifitöflur) og repaglinids, sem er CYP2C8 hvarfefni, gefið sem stakur 0,5 mg skammtur, flatarmál undir ferli (AUC) fyrir repaglinid 2,3-falt (90% CI [2,03-2,63]) og hámarksþéttni (Cmax) 1,6-falt (90% CI [1,42-1,84]). Þar sem milliverkunin hefur ekki verið staðfest fyrir stærri skammta en 0,5 mg af repaglinidi, skal forðast samhliða notkun deferasirox og repaglinids. Ef nauðsynlegt virðist að nota lyfin samhliða, skal hafa náið klínískt eftirlit og fylgjast vel með blóðsykri (sjá kafla 4.4). Ekki er hægt að útiloka milliverkun milli deferasirox og annarra hvarfefna CYP2C8, t.d. paclitaxel.

Milliverkun við teofyllin og önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP1A2

Í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum olli samhliða notkun deferasirox, sem er CYP1A2 hemill, (endurteknir 30 mg/kg/sólarhring skammtar sem dreifitöflur) og CYP1A2 hvarfefnisins teofyllins (stakur 120 mg skammtur) aukningu á AUC fyrir teofyllin um 84% (90% CI: 73% til 95%). Cmax fyrir stakan skammt varð ekki fyrir áhrifum, en búast má við aukningu á Cmax fyrir teofyllin eftir langvarandi skömmtun. Því er ekki mælt með samhliða notkun deferasirox og teofyllins. Ef deferasirox og teofyllin eru notuð samhliða skal íhuga að hafa eftirlit með þéttni teofyllins og minnka skammta þess. Ekki er hægt að útiloka milliverkun milli deferasirox og annarra CYP1A2 hvarfefna. Sömu ráðleggingar og gilda fyrir teofyllin eiga við um efni sem umbrotna að mestu leyti fyrir tilstilli CYP1A2 og eru með þröngan lækningalegan stuðul (t.d. clozapin, tizanidin).

Aðrar upplýsingar

Samhliða notkun deferasirox og sýrubindandi lyfja sem innihalda ál hefur ekki verið rannsökuð form- lega. Þó svo að deferasirox hafi minni sækni í ál en járn, er ekki mælt með því að deferasirox töflur séu notaðar samhliða sýrubindandi lyfjum sem innihalda ál.

Samhliða notkun deferasirox og lyfja sem þekkt er að geti valdið sáramyndun, eins og bólgueyðandi gigtarlyfja (þar með talið asetýlsalisýlsýra í stórum skömmtum), barkstera og bisfosfonata til inntöku, getur aukið hættu á eiturverkunum á meltingarveg (sjá kafla 4.4). Samhliðanotkun deferasirox og segavarnarlyfja getur einnig aukið hættu á blæðingum í meltingarvegi. Nauðsynlegt er að viðhafa náið klínískt eftirlit þegar deferasirox er notað með þessum lyfjum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin klínísk gögn liggja fyrir um notkun deferasirox á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun í skömmtum sem hafa eiturverkanir á móðurina (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Til öryggis er mælt með því að EXJADE sé ekki notað á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

EXJADE getur dregið úr verkun getnaðarvarna sem innihalda hormóna (sjá kafla 4.5). Konum á barneignaraldri er ráðlagt að nota viðbótargetnaðarvörn eða aðra getnaðarvörn sem ekki inniheldur hormóna meðan á meðferð með EXJADE stendur.

Brjóstagjöf

Í dýrarannsóknum kom í ljós að deferasirox skilst hratt og mikið út í móðurmjólk. Ekki varð vart áhrifa á afkvæmið. Ekki er þekkt hvort deferasirox skilst út í brjóstamjólk. Ekki er mælt með því að barn sé haft á brjósti á meðan EXJADE er notað.

Frjósemi

Engin gögn eru til um áhrif á frjósemi hjá mönnum. Hjá dýrum komu ekki fram neinar aukaverkanir á frjósemi karlkyns og kvenkyns dýra (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

EXJADE hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sjúklingar sem finna fyrir sundli, sem er sjaldgæf aukaverkun, eiga að gæta varúðar við akstur og notkun véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu aukaverkanir sem greint var frá í langtímameðferð með deferasirox dreifitöflum hjá fullorðnum og börnum voru meltingarfæratruflanir (aðallega ógleði, uppköst, niðurgangur eða kviðverkir) og húðútbrot. Oftar er greint frá niðurgangi hjá börnum á aldrinum 2 til 5 ára og hjá öldruðum. Þessar aukaverkanir eru skammtaháðar, yfirleitt vægar til í meðallagi slæmar, yfirleitt tímabundnar og hverfa, jafnvel þótt meðferð sé haldið áfram.

Í klínískum rannsóknum kom fram skammtaháð hækkun á sermisþéttni kreatíníns hjá um 36% sjúklinga þótt hún væri í flestum tilvikum innan eðlilegra marka. Lækkun á meðalkreatínínúthreinsun hefur komið fram hjá bæði börnum og fullorðnum með beta-dvergkornablóðleysi og járnofhleðslu á fyrsta ári meðferðar, en vísbendingar eru um að hún geti ekki lækkað enn frekar á næstu árum meðferðar. Greint hefur verið frá aukningu lifrartransamínasa. Mælt er með áætlun um öryggiseftirlit hvað varðar mæligildi nýrna- og lifrarstarfsemi. Raskanir á heyrn (heyrnarskerðing) og sjón (ógegnsær augasteinn) eru sjaldgæfar og einnig eru árlegar rannsóknir ráðlagðar (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir settar upp í töflu

Aukaverkanirnar eru flokkaðar hér á eftir, samkvæmt eftirfarandi venju: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til

<1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 5

Blóð og eitlar

 

Tíðni ekki þekkt:

Blóðfrumnafæð1, blóðflagnafæð1, versnun blóðleysis1,

 

daufkyrningafæð1.

Ónæmiskerfi

 

Tíðni ekki þekkt:

Ofnæmisviðbrögð (þar með talið bráðaofnæmisviðbrögð og

 

ofsabjúgur)1.

Efnaskipti og næring

 

Tíðni ekki þekkt:

Efnaskiptablóðsýring1.

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar:

Kvíði, svefntruflanir.

Taugakerfi

 

Algengar:

Höfuðverkur.

Sjaldgæfar:

Sundl.

Augu

 

Sjaldgæfar:

Drer, sjónudepilskvilli (maculopathy).

Mjög sjaldgæfar:

Sjóntaugarbólga.

Eyru og völundarhús

 

Sjaldgæfar:

Heyrnarleysi.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Verkur í barkakýli.

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur, hægðatregða, uppköst, ógleði, kviðverkir, uppþemba,

 

meltingartruflun.

Sjaldgæfar:

Blæðingar í meltingarvegi, magasár (þar með talið mörg sár),

 

skeifugarnarsár, magabólga.

Mjög sjaldgæfar:

Vélindabólga.

Tíðni ekki þekkt:

Rof í meltingarvegi1, bráð brisbólga1

Lifur og gall

 

Algengar:

Hækkuð gildi transamínasa.

Sjaldgæfar:

Lifrarbólga, gallsteinar.

Tíðni ekki þekkt:

Lifrarbilun1.

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Útbrot, kláði.

Sjaldgæfar:

Breyting á húðlit.

Tíðni ekki þekkt:

Stevens-Johnson heilkenni1, ofnæmisæðabólga1, ofsakláði1,

 

regnbogaroðasótt (erythema multiforme)1, hárlos1, eitrunardreplos

 

húðþekju1.

Nýru og þvagfæri

 

Mjög algengar:

Aukið kreatínín í blóði.

Algengar:

Prótein í þvagi.

Sjaldgæfar:

Nýrnapíplukvilli (áunnið Fanconi heilkenni), sykur í þvagi.

Tíðni ekki þekkt:

Bráð nýrnabilun1, píplu- og millivefsnýrnabólga1, nýrasteinkvilli1,

 

nýrnapípludrep1.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar:

Hiti, bjúgur, þreyta.

1Aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins. Þessar upplýsingar fengust með aukaverkanatilkynningum og þá er ekki alltaf mögulegt að áætla tíðni aukaverkananna eða orsakasamhengi við notkun lyfsins á áreiðanlegan hátt.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Greint var frá gallsteinum og tengdum gallsjúkdómum hjá um 2% sjúklinganna. Greint var frá hækkun lifrartransamínasa sem aukaverkun hjá 2% sjúklinga. Hækkun transamínasa um meira en 10 föld efri mörk eðlilegra gilda, sem bendir til lifrarbólgu, kom fyrir í sjaldgæfum tilvikum (0,3%). Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá lifrarbilun, sem í sumum tilvikum hefur verið banvæn, hjá þeim sem fengið hafa deferasirox sem dreifitöflur, einkum sjúklingum með undirliggjandi skorpulifur (sjá kafla 4.4). Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá efnaskiptablóðsýringu. Meirihluti þessara sjúklinga var með skerta nýrnastarfsemi, nýrnapíplukvilla (Fanconi heilkenni) eða niðurgang eða sjúkdóma þar sem sýru-basa ójafnvægi er þekktur fylgikvilli (sjá kafla 4.4). Fram komu tilvik alvarlegrar bráðrar brisbólgu án staðfests undirliggjandi gallsjúkdóms. Eins og við á um aðra meðferð sem klóbindur járn, var greint frá hátíðni heyrnarskerðingu og ógegnsæi augasteins (byrjandi drer) hjá sjúklingum í meðferð með deferasirox (sjá kafla 4.4), en þetta var sjaldgæft.

Kreatínínúthreinsun við járnofhleðslu vegna blóðgjafa

Í afturvirkri safngreiningu hjá 2.102 fullorðnum og börnum með beta-dvergkornablóðleysi og járnofhleðslu vegna blóðgjafa sem fengu meðferð með deferasirox dreifitöflum í tveimur slembuðum og fjórum opnum rannsóknum sem stóðu yfir í allt að fimm ár, minnkaði meðalúthreinsun kreatíníns um 13,2% hjá fullorðnum sjúklingum (95% CI: -14,4% til -12,1%; n=935) og 9,9% hjá börnum (95% CI: -11,1% til -8,6%; n=1.142) á fyrsta ári meðferðarinnar. Hjá 250 sjúklingum sem fylgt var eftir í allt að fimm ár kom engin frekari minnkun á meðalúthreinsun kreatíníns fram.

Klínísk rannsókn hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum

Í rannsókn sem stóð yfir í 1 ár hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi, sem ekki er háð blóðgjöfum, og járnofhleðslu (dreifitöflur í skammtinum 10 mg/kg/sólarhring), voru niðurgangur (9,1%), útbrot (9,1%) og ógleði (7,3%) algengustu aukaverkanirnar sem tengdust rannsóknarlyfinu. Greint var frá óeðlilegri sermisþéttni kreatíníns hjá 5,5% sjúklinga og óeðlilegum gildum fyrir úthreinsun kreatíníns hjá 1,8% sjúklinga. Greint var frá hækkuðum gildum lifrartransamínasa umfram 2 falt upphafsgildi og 5 föld eðlileg efri mörk hjá 1,8% sjúklinga.

Börn

Í tveimur klínískum rannsóknum komu ekki fram áhrif á vöxt og kynþroska sjúklinga á barnsaldri sem fengu meðferð með deferasirox í allt að 5 ár (sjá kafla 4.4).

Oftar er greint frá niðurgangi hjá börnum á aldrinum 2 til 5 ára en hjá eldri sjúklingum.

Greint hefur verið frá nýrnapíplukvilla, einkum hjá börnum og unglingum með beta- dvergkornablóðleysi sem eru á meðferð með deferasirox. Í tilkynningum eftir markaðssetningu lyfsins hefur hátt hlutfall tilvika efnaskiptablóðsýringar komið fram hjá börnum í tengslum við Fanconi heilkenni.

Greint hefur verið frá bráðri brisbólgu, einkum hjá börnum og unglingum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Greint hefur verið frá tilvikum um ofskömmtun (2-3 faldur ávísaður skammtur í nokkrar vikur). Í einu tilviki leiddi þetta til lifrarbólgu, án greinilegra klínískra einkenna (subclinical), sem gekk til baka eftir að gert hafði verið hlé á meðferðinni. Stakur 80 mg/kg skammtur af deferasirox dreifitöflum (samsvarar 56 mg/kg skammti af filmuhúðuðum töflum) handa sjúklingum með dvergkornablóðleysi og járnofhleðslu, olli vægri ógleði og niðurgangi.

Bráðaeinkenni ofskömmtunar gætu verið ógleði, uppköst, höfuðverkur og niðurgangur. Ofskömmtun mætti meðhöndla með því að framkalla uppköst, með magaskolun og með meðferð í samræmi við einkenni.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Járnbindiefni, ATC-flokkur: V03AC03.

Verkunarháttur

Deferasirox er klóbindandi lyf, virkt eftir inntöku, sem er mjög sértækt fyrir járni (III). Það er þrígildur bindill sem bindur járn með mikilli sækni, í hlutfallinu 2:1. Deferasirox stuðlar að útskilnaði járns, einkum í hægðum. Deferasirox hefur litla sækni í sink og kopar og veldur ekki viðvarandi lágri sermisþéttni þessara málma.

Lyfhrif

Í efnaskiptarannsókn á járnjafnvægi hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi og járnofhleðslu, stuðlaði deferasirox í dagsskömmtunum 10, 20 og 40 mg/kg (sem dreifitöflur), að viðbótarútskilnaði sem var að meðaltali um 0,119, 0,329 og 0,445 mg Fe/kg líkamsþunga/dag, tilgreint í sömu röð.

Verkun og öryggi

Rannsóknir á verkun voru gerðar með deferasirox dreifitöflum.

Deferasirox hefur verið rannsakað hjá 411 fullorðnum (≥16 ára) og 292 börnum (á aldrinum 2 til <16 ára) með langvarandi járnofhleðslu vegna blóðgjafa. Af börnunum voru 52 á aldrinum 2 til 5 ára. Undirliggjandi ástæður fyrir blóðgjöfunum voru meðal annars beta-dvergkornablóðleysi, sigðkorna- blóðleysi og annað meðfætt eða áunnið blóðleysi (mergrangvaxtarheilkenni, Diamond-Blackfan heilkenni, vanmyndunarblóðleysi og annað mjög sjaldgæft blóðleysi).

Dagleg meðferð með deferasirox dreifitöflum í skömmtunum 20 og 30 mg/kg í eitt ár hjá bæði fullorðnum og börnum með beta-dvergkornablóðleysi, sem fengu oft blóðgjafir, leiddi til minnkunar á mæligildum heildarjárns í líkamanum; magn járns í lifrinni minnkaði að meðaltali um um það bil -0,4 og -8,9 mg Fe/g lifrar (vigtun þurrkaðs vefjasýnis), tilgreint í sömu röð, og ferritin í sermi minnkaði að meðaltali um um það bil -36 og -926 μg/l, tilgreint í sömu röð. Við sömu skammta var hlutfall

útskilnaðar járns : inntöku járns 1,02 (gefur til kynna óbreytt járnjafnvægi) og 1,67 (gefur til kynna aukið brotthvarf járns), tilgreint í sömu röð. Deferasirox leiddi til svipaðrar svörunar hjá sjúklingum með járnofhleðslu af völdum annars blóðleysis. Dagsskammtar sem nema 10 mg/kg (sem dreifitöflur) í eitt ár gætu komið í veg fyrir aukningu járns í lifur og hækkaða sermisþéttni ferritins, auk þess að

auka brotthvarf járns hjá sjúklingum sem fá sjaldan blóðgjafir eða gangast undir blóðskipti (exchange transfusions). Ferritin í sermi, sem metið var með mánaðarlegum mælingum, endurspeglaði breytingar á járnmagni í lifur, sem bendir til þess að nota megi breytingar á ferritini í sermi til að meta svörun við meðferðinni. Takmörkuð klínísk gögn (29 sjúklingar með eðlilega hjartastarfsemi í upphafi) úr MRI rannsóknum benda til þess að meðferð með deferasirox 10-30 mg/kg/dag (sem dreifitöflur) í 1 ár geti einnig dregið úr járnmagni í hjarta (MRI T2* jókst úr 18,3 í 23,0 millísekúndur, að meðaltali).

Helsta greiningin á lykilsamanburðarrannsókninni sem í tóku þátt 586 sjúklingar með beta- dvergkornablóðleysi og járnofhleðslu vegna blóðgjafa, sýndi ekki fram á að deferasirox dreifitöflur væru jafnvirkar (non inferior) og deferoxamin í greiningu á öllu sjúklingaþýðinu. Í post-hoc greiningu

á rannsókninni virtist sem að í undirhópi sjúklinga, sem var með járnþéttni í lifur ≥7 mg Fe/g þurrvigt, og fékk meðferð með deferasirox dreifitöflum (20 og 30 mg/kg) eða deferoxamini (35 til ≥50 mg/kg) væri sýnt fram á að hvorugt lyfið hefði yfirburði á hitt. Hjá sjúklingum með járnþéttni í lifur

<7 mg Fe/g þurrvigt, sem fengu meðferð með deferasirox dreifitöflum (5 og 10 mg/kg) eða deferoxamini (20 til 35 mg/kg), náðist hins vegar ekki að sýna fram á að lyfin væru jafngild vegna ójafnvægis í skömmtum milli þessara tveggja klóbinda. Þetta ójafnvægi kom til vegna þess að sjúklingum í meðferð með deferoxamini var leyft að halda áfram að nota sömu skammta og þeir notuðu fyrir rannsóknina jafnvel þótt þeir hafi verið stærri en tilgreint var í rannsóknarlýsingunni. Fimmtíuogsex sjúklingar yngri en 6 ára tóku þátt í lykilrannsókninni og 28 þeirra fengu deferasirox dreifitöflur.

Samkvæmt forklínískum og klínískum rannsóknum virtist sem deferasirox dreifitöflur gætu verið eins virkar og deferoxamin þegar þær voru notaðar í skammtahlutfallinu 2:1 (þ.e. skammtur af deferasirox dreifitöflum sem er tölulega helmingi minni en skammtur deferoxamins). Fyrir deferasirox filmuhúðaðar töflur má íhuga skammtahlutfallið 3:1 (þ.e. skammtur af deferasirox filmuhúðuðum töflum sem er tölulega einn þriðji af deferoxamin skammtinum). Hins vegar var þessi skömmtun ekki metin framvirkt í klínískum rannsóknum.

Hjá sjúklingum með járnþéttni í lifur ≥7 mg Fe/g þurrvigt og margskonar sjaldgæft blóðleysi eða sigðkornablóðleysi höfðu deferasirox dreifitöflur, í skömmtum allt að 20 og 30 mg/kg, þar að auki í för með sér minnkun járns í lifur og ferritins í sermi sem var sambærileg við þá lækkun sem fékkst hjá sjúklingum með beta-dvergkornablóðleysi.

Í5 ára áhorfsrannsókn þar sem 267 börn á aldrinum 2 til <6 ára (við skráningu í rannsóknina) með vefjajárnsútfellingar (haemosiderosis) vegna blóðgjafa fengu deferasirox var enginn klínískt mikilvægur munur á öryggi og þoli fyrir Exjade hjá börnum á aldrinum 2 til <6 ára samanborið við fullorðna og eldri börn, þar með talið aukning á kreatíníni í sermi um >33% og upp fyrir efri mörk eðlilegra gilda í ≥2 tilvikum í röð (3,1%) og aukning á alanínamínótransferasa (ALT) meira en 5 föld efri mörk eðlilegra gilda (4,3%). Greint var frá stökum tilvikum aukningar á ALT og aspartatamínótransferasa hjá 20% og 8,3%, tilgreint í sömu röð, hjá 145 sjúklingum sem luku rannsókninni.

Írannsókn til að meta öryggi deferasirox filmuhúðaðra og dreifitaflna fengu 173 sjúklingar, bæði fullorðnir og börn, með dvergkornablóðleysi sem er háð blóðgjöfum eða mergrangvaxtarheilkenni meðferð í 24 vikur. Fram kom að öryggi filmuhúðaðra taflna og dreifitaflna var sambærilegt.

Hjá sjúklingum með dvergkornablóðleysi sem ekki er háð blóðgjöfum, og járnofhleðslu, var lagt mat á meðferð með deferasirox dreifitöflum í slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 1 ár. Í rannsókninni var borin saman verkun tveggja mismunandi meðferða með deferasirox dreifitöflum (upphafsskammtar 5 og 10 mg/kg/sólarhring, 55 sjúklingar í hvorum hóp) og samsvarandi lyfleysu (56 sjúklingar). Í rannsókninni tóku þátt 145 fullorðnir og 21 barn. Meginmæligildi verkunar var breytingin á þéttni járns í lifur frá upphafsgildi eftir 12 mánaða meðferð. Eitt af aukamæligildum verkunar var breytingin á sermisþéttni ferritins frá upphafsgildi og að síðasta fjórðungi. Meðferð með upphafsskammti af deferasirox dreifitöflum, 10 mg/kg/sólarhring, olli lækkun mæligilda fyrir heildarjárnmagn í líkamanum. Járnþéttni í lifur minnkaði að meðaltali um 3,80 mg Fe/g þurrvigt hjá sjúklingum sem fengu meðferð með deferasirox dreifitöflum (upphafsskammtur 10 mg/kg/sólarhring) og jókst um 0,38 mg Fe/g þurrvigt hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p<0,001). Sermisþéttni ferritins

minnkaði um að meðaltali 222,0 µg/l hjá sjúklingum á meðferð með deferasirox dreifitöflum (upphafsskammtur 10 mg/kg/sólarhring) og jókst um 115 µg/l hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p<0,001).

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á EXJADE hjá einum eða fleiri undirhópum barna við langvarandi járnofhleðslu sem þarfnast klóbindingarmeðferðar (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

EXJADE filmuhúðaðar töflur hafa meira aðgengi en EXJADE dreifitöflur. Eftir að aðlagað hefur verið að styrkleika voru filmuhúðuðu töflurnar (360 mg styrkleikinn) jafngildar EXJADE dreifitöflum

(500 mg styrkleikanum) með tilliti til meðaltalsflatarmáls undir plasmaþéttniferli (AUC) við fastandi ástand. Cmax jókst um 30% (90% CI: 20,3% - 40,0%); hinsvegar sýndi greining á klínískri útsetningu/svörun engin merki um klínískt mikilvæg áhrif slíkrar aukningar.

Frásog

Deferasirox (sem dreifitöflur) frásogast eftir inntöku og miðgildi tíma að þéttnitoppi í plasma (tmax) er um það bil 1,5 til 4 klst. Heildaraðgengi (AUC) deferasirox (sem dreifitöflur) er um 70% samanborð við gjöf í bláæð. Nýting filmuhúðuðu taflnanna hefur ekki verið ákvörðuð. Aðgengi deferasirox filmuhúðaðra taflna var 36% meira en dreifitaflna.

Rannsókn á áhrifum fæðu þar sem heilbrigðir sjálfboðaliðar fengu filmuhúðaðar töflur þegar þeir voru fastandi og með fitusnauðri (fituinnihald <10% af hitaeiningum) eða fituríkri (fituinnihald >50% af hitaeiningum) máltíð gaf til kynna að AUC og Cmax minnkaði lítillega eftir fitusnauða máltíð (um 11% og 16%, tilgreint í sömu röð). Eftir fituríka máltíð jukust AUC og Cmax (um 18% og 29%, tilgreint í sömu röð). Samlegðaráhrif geta orðið á hámarksþéttnina (Cmax) vegna breytingar á lyfjaformi og fituríkrar máltíðar og því er ráðlagt að taka filmuhúðuðu töflurnar annaðhvort á fastandi maga eða með léttri máltíð.

Dreifing

Deferasirox er mikið (99%) bundið við plasmaprótein, nær eingöngu við albumin í sermi, og hefur lítið dreifingarrúmmál, eða um það bil 14 lítra hjá fullorðnum.

Umbrot

Helsta umbrotaleið deferasirox er glucuronsamtenging og síðan útskilnaður í galli. Líklegt er að glucuronhlutinn klofni frá í þörmunum og lyfið frásogist síðan að nýju (þarma-lifrar hringrás); í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, olli notkun colestyramins eftir stakan skammt af deferasiroxi 45% minnkun á útsetningu fyrir deferasiroxi (AUC).

Glucuronsamtenging deferasirox verður aðallega fyrir tilstilli UGT1A1 og í minna mæli fyrir tilstilli UGT1A3. CYP450-hvötuð (oxun) efnaskipti deferasirox virðast vera lítil í mönnum (um 8%). Þess varð ekki vart að hydroxyurea hefði nein hamlandi áhrif á umbrot deferasirox in vitro.

Brotthvarf

Útskilnaður deferasirox og umbrotsefna þess verður aðallega í hægðum (84% af skammtinum). Útskilnaður deferasirox og umbrotsefna þess um nýru er lítill (8% af skammtinum). Helmingunartími brotthvarfs (t½) var að meðaltali á bilinu 8-16 klst. Flutningspróteinin MRP2 og MXR (BCRP) koma við sögu í útskilnaði deferasirox í galli.

Línulegt/ólínulegt samband

Gildi Cmax og AUC0-24 klst. fyrir deferasirox aukast því sem næst línulega með skammti þegar jafnvægi er náð. Við endurtekna skammta jókst útsetning með uppsöfnunarstuðlinum 1,3-2,3.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Heildarútsetning fyrir deferasiroxi hjá unglingum (12 til ≤17 ára) og börnum (2 til <12 ára) eftir staka og endurtekna skammta var minni en hjá fullorðnum sjúklingum. Hjá börnum yngri en 6 ára var útsetningin um 50% minni en hjá fullorðnum. Vegna þess að skömmtun er einstaklingsbundin, í samræmi við svörun, er ekki gert ráð fyrir að þetta hafi klínískar afleiðingar.

Kyn

Brotthvarf deferasirox er lítið eitt minna (17,5%) hjá konum en hjá körlum. Vegna þess að skömmtun er einstaklingsbundin, í samræmi við svörun, er ekki búist við að þetta hafi klínískar afleiðingar.

Aldraðir

Lyfjahvörf deferasirox hafa ekki verið rannsökuð hjá öldruðum sjúklingum (65 ára og eldri).

Skert nýrna- eða lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf deferasirox hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Hækkun lifrartransamínasa í allt að 5 föld efri mörk eðlilegra gilda, hafði ekki áhrif á lyfjahvörf deferasirox.

Í klínískri rannsókn þar sem gefnir voru stakir 20 mg/kg skammtar af deferasirox dreifitöflum, jókst meðalútsetningin um 16% hjá einstaklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) og um 76% hjá einstaklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Meðaltal Cmax fyrir deferasirox hjá einstaklingum með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi jókst um 22%. Útsetning jókst 2,8 falt hjá einum einstaklingi með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Helstu niðurstöðurnar voru eiturverkanir á nýru og ógegnsær augasteinn (drer). Svipaðar niðurstöður komu fram í nýfæddum og ungum dýrum. Talið er að eiturverkanir á nýru verði aðallega vegna járnskorts í dýrum sem ekki voru með járnofhleðslu.

In vitro rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni voru neikvæðar (Ames próf, próf á litningaskemmdum) en deferasirox í banvænum skömmtum olli myndun smákjarna in vivo í beinmerg, en ekki í lifur, hjá rottum sem ekki voru með járnofhleðslu. Slík áhrif komu ekki fram í rottum sem voru með járnofhleðslu. Deferasirox var ekki krabbameinsvaldandi þegar það var gefið rottum í 2 ára rannsókn og erfðabreyttum p53+/- arfblendnum (heterozygous) músum í 6 mánaða rannsókn.

Hugsanlegar eiturverkanir á æxlun voru metnar hjá rottum og kanínum. Deferasirox reyndist ekki valda fósturskemmdum, en olli aukinni tíðni afbrigðileika í beinagrind og fjölgun dauðra unga í rottugoti, við stóra skammta sem höfðu eiturverkanir á móðurina ef hún var ekki með járnofhleðslu. Deferasirox hafði ekki önnur áhrif á frjósemi eða æxlun.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni: Örkristallaður sellulósi Krospovidon

Povidon (K30) Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða Poloxamer 188

Efni til húðunar:

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Macrogol (4000)

Talkúm

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC/álþynnur.

Stakar pakkningar sem innihalda 30 eða 90 filmuhúðaðar töflur eða fjölpakkningar sem innihalda 300 (10 pakkningar sem hver inniheldur 30) filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EXJADE 90 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/356/014

EU/1/06/356/015

EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/356/017

EU/1/06/356/018

EU/1/06/356/019

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. ágúst 2006

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18. apríl 2016

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf