Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eylea (aflibercept) – Samantekt á eiginleikum lyfs - S01LA05

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEylea
ATC-kóðiS01LA05
Efniaflibercept
FramleiðandiBayer AG

1.HEITI LYFS

Eylea 40 mg/ml stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2.INNIHALDSLÝSING

1 ml af stungulyfi, lausn inniheldur 40 mg af aflibercept*.

Ein áfyllt sprauta inniheldur 90 míkrólítra, sem jafngilda 3,6 mg af aflibercepti. Þetta veitir nýtanlegt magn sem nemur stökum 50 míkrólítra skammti og inniheldur 2 mg af aflibercept.

*Samrunaprótein sem myndað er úr hlutum af utanfrumusvæðum 1 og 2 úr mannaviðtaka fyrir æðaþelsvaxtarþátt (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), sem skeytt er saman við Fc hluta úr manna IgG1 og framleitt í K1-frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra (CHO-K1) með raðbrigða DNA tækni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn

Tær, litlaus eða ljósgul, jafnþrýstin lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Eylea er ætlað fullorðnum til meðferðar á

aldurstengdri (votri) sjónudepilsrýrnun (augnbotnahrörnun, AMD, age-related macular degeneration) (sjá kafla 5.1),

sjónskerðingu vegna sjónudepilsbjúgs sem fylgikvilla lokunar í bláæð í sjónu (í meginbláæð (central retinal vein occlusion, CRVO) eða bláæðargrein, (branch retinal vein occlusion, BRVO)) (sjá kafla 5.1),

sjónskerðingu vegna sjónudepilsbjúgs af völdum sykursýki (DME, diabetic macular oedema) (sjá kafla 5.1),

sjónskerðingu vegna nýæðamyndunar í æðu í tengslum við nærsýni (CNV í tengslum við nærsýni, myopic choroidal neovascularisation) (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Eylea er aðeins ætlað til inndælingar í glerhlaup.

Eylea skal aðeins gefið af sérhæfðum lækni sem reynslu hefur af því að gefa inndælingar í glerhlaup.

Skammtar

Vot AMD

Ráðlagður skammtur af Eylea er 2 mg af aflibercepti, sem jafngildir 50 míkrólítrum.

Eylea meðferð er hafin með einni inndælingu á mánuði þrisvar í röð og eftir það er ein inndæling gefin á 2 mánaða fresti. Ekki er þörf á eftirliti á milli inndælinga.

Eftir fyrstu 12 mánuði meðferðar með Eylea má lengja bilið á milli inndælinga með hliðsjón af sjónmælingum og/eða skoðun á augnbotni, svo sem með framlengdri meðferð, þar sem tíminn sem líður milli inndælinga er lengdur smám saman til að viðhalda stöðugri sjón og/eða ástandi augnbotns; ekki liggja þó fyrir fullnægjandi gögn til að álykta hve langur tími á að líða milli inndælinga. Ef sjón og/eða ástand augnbotns versna á að stytta tímann sem líður milli inndælinga til að bregðast við því.

Læknirinn sem annast meðferðina á því að ákveða tíðni eftirlits og getur það verið oftar en tíðni inndælinga.

Sjónudepilsbjúgur sem fylgikvilli lokunar í bláæð í sjónu (CRVO eða BRVO)

Ráðlagður skammtur af Eylea er 2 mg af aflibercepti, sem jafngildir 50 míkrólítrum.

Eftir fyrstu inndælingu er meðferð haldið áfram einu sinni í mánuð. Bilið milli tveggja skammta skal ekki vera minna en einn mánuður.

Ef sjónmælingar og mat á augnbotni benda ekki til þess að sjúklingurinn hafi gagn af meðferðinni á að hætta meðferð með Eylea.

Meðferð einu sinni í mánuði er haldið áfram þar til hámarks sjónskerpu er náð og/eða engin merki eru um sjúkdómsvirkni. Nauðsynlegt getur verið að gefa mánaðarlegar inndælingar þrjá eða fleiri mánuði í röð.

Eftir það má halda meðferð áfram (framlengd meðferð) og lengja tímann sem líður milli inndælinga smám saman, til að viðhalda stöðugri sjón og/eða ástandi augnbotns, en ekki liggja fyrir fullnægjandi gögn til að álykta hve langur tími á að líða milli inndælinga. Ef sjón og/eða ástand augnbotns versna á að stytta tímann sem líður milli inndælinga til að bregðast við því.

Læknirinn sem veitir meðferðina ákveður tíðni eftirlits og meðferðar með tilliti til þess hvernig sjúklingurinn svarar meðferðinni.

Eftirlit með sjúkdómsvirkni getur m.a. falist í klínískri skoðun, starfrænum prófunum eða notkun myndgreiningartækni (t.d. sjónhimnusneiðmynd (optical coherence tomography, OCT) eða æðamyndun með flúrljómun).

Sjónudepilsbjúgur af völdum sykursýki (Diabetic macular oedema - DME)

Ráðlagður skammtur af Eylea er 2 mg af aflibercepti, sem jafngildir 50 míkrólítrum.

Eylea meðferð er hafin með einni inndælingu á mánuði fimm sinnum í röð og eftir það er ein inndæling gefin á 2 mánaða fresti. Ekki er þörf á eftirliti á milli inndælinga.

Eftir fyrstu 12 mánuði meðferðar með Eylea má lengja bilið á milli inndælinga með hliðsjón af sjónmælingum og/eða skoðun á augnbotni, svo sem með framlengdri meðferð, þar sem tíminn sem líður milli inndælinga er lengdur smám saman til að viðhalda stöðugri sjón og/eða ástandi augnbotns; ekki liggja þó fyrir fullnægjandi gögn til að álykta hve langur tími á að líða milli inndælinga. Ef sjón og/eða ástand augnbotns versna á að stytta tímann sem líður milli inndælinga til að bregðast við því.

Læknirinn sem annast meðferðina á því að ákveða tíðni eftirlits og getur það verið oftar en tíðni inndælinga.

Ef sjónmælingar og skoðun á augnbotni benda til þess að sjúklingurinn hafi ekki gagn af áframhaldandi meðferð á að hætta notkun Eylea.

Nýæðamyndun í æðu í tengslum við nærsýni

Ráðlagður skammtur af Eylea er stök inndæling með 2 mg af aflibercepti í glerhlaup, sem jafngildir 50 míkrólítrum.

Gefa má fleiri skammta ef sjónmælingar og/eða skoðun á augnbotni gefa til kynna að sjúkdómur sé enn til staðar. Meðhöndla skal endurkomu sjúkdóms eins og um nýtt sjúkdómstilfelli væri að ræða.

Læknirinn sem annast meðferðina á að ákveða tíðni eftirlits.

Bilið á milli tveggja skammta ætti ekki að vera styttra en sem nemur einum mánuði.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrar- og/eða nýrnastarfsemi

Engar sérstakar rannsóknir hafa verið framkvæmdar á Eylea hjá sjúklingum með skerta lifrar- og/eða nýrnastarfsemi.

Fyrirliggjandi gögn gefa ekki til kynna þörf á aðlögun skammta af Eyleahjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Ekki er þörf á sérstökum breytingum. Takmörkuð reynsla liggur fyrir hjá sjúklingum eldri en 75 ára með DME.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Eylea hjá börnum og unglingum. Engin viðeigandi not eru fyrir Eylea við votri AMD, CRVO, BRVO, DME eða CNV í tengslum við nærsýni hjá þessum aldurshópum.

Lyfjagjöf

Inndælingar í glerhlaup skulu framkvæmdar samkvæmt læknisfræðilegum stöðlum og samþykktum notkunarráðleggingum, af sérhæfðum lækni sem reynslu hefur af því að gefa inndælingar í glerhlaup. Almennt skal tryggja nægilega deyfingu og smitgát, m.a. með staðbundnu örverudrepandi efni sem hefur breiða verkun (t.d. póvidon joð borið á húð kringum augað, augnlok og yfirborð augans). Mælt er með að sótthreinsa hendur og nota sæfða hanska, sæfðan dúk og sæfða augnlokaklemmu (vökustaur).

Stinga á sprautunálinni inn í glerhlaupið 3,5-4,0 mm aftan við glærubrún (limbus), forðast láréttu miðlínu augans, og miða að miðju augnknattarins. Inndælingarrúmmálinu, 0,05 ml, er síðan sprautað inn; nota ætti aðra stungustaði fyrir síðari inndælingar.

Hafa skal eftirlit með sjúklingum strax eftir inndælingu í glerhlaup með tilliti til aukins augnþrýstings. Viðeigandi eftirlit getur falist í því að fylgjast með gegnflæði í sjóntaugarhöfði eða nota spennumæli. Sæfður ástungubúnaður skal vera til taks er á þarf að halda.

Í kjölfar inndælingar í glerhlaup skal gefa sjúklingum fyrirmæli um að tilkynna tafarlaust um einkenni sem kunna að gefa til kynna augnknattarbólgu (t.d. augnverk, augnroða, ljósfælni, þokusýn).

Hverja áfyllta sprautu skal aðeins nota til meðferðar á einu auga.

Áfyllt sprauta inniheldur meira en ráðlagðan 2 mg skammt af aflibercepti. Ekki á að nota allt nýtanlegt rúmmál sprautunnar (90 míkrólítra). Sprauta á umframrúmmáli út áður en lyfið er gefið.

Ef öllu rúmmáli áfylltu sprautunnar er sprautað inn getur það leitt til ofskömmtunar. Til að sprauta loftbólunni út ásamt umframrúmmáli af lyfinu á að þrýsta bullunni hægt inn þar til hringlaga brún hins

kúpta toppstykkis hennar ber við svörtu skömmtunarlínuna á sprautunni (jafngildir 50 míkrólítrum, þ.e. 2 mg af aflibercepti).

Í kjölfar inndælingar á að farga ónotuðu lyfi.

Sjá leiðbeiningar um meðhöndlun lyfsins fyrir gjöf í kafla 6.6.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu aflibercept eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Sýking í auga eða kringum auga, eða grunur um slíka sýkingu.

Alvarleg, virk bólga í auga.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Viðbrögð sem tengjast inndælingu í glerhlaup

Inndæling í glerhlaup, meðal annars með Eylea, hefur tengst augnknattarbólgu, bólgu innan augans, sjónulosi með rifun (rhegmatogenous retinal detachment), sjónurofi og dreri vegna aðgerðartengds áverka (sjá kafla 4.8). Ávallt skal nota rétta smitgátartækni við inndælingu Eylea. Auk þess á að fylgjast með sjúklingum vikuna eftir inndælingu svo hægt sé að meðhöndla sýkingu fljótt ef hún kemur upp. Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að greina tafarlaust frá einkennum sem bent geta til augnknattarbólgu eða annarra ofangreindra kvilla.

Aukinn þrýstingur innan augans hefur komið fram innan 60 mínútna eftir inndælingu í glerhlaup, meðal annars með Eylea (sjá kafla 4.8). Viðhafa skal sérstaka aðgát hjá sjúklingum með gláku sem ekki hefur tekist að meðhöndla nægilega vel (gefið ekki inndælingu með Eylea þegar augnþrýstingur er ≥ 30 mmHg). Í öllum tilvikum þarf því að hafa eftirlit með augnþrýstingnum og gegnflæði í sjóntaugarhöfði og meðhöndla á viðeigandi hátt.

Ónæmisvaldandi áhrif

Þar sem um próteinlyf er að ræða er hugsanlegt að Eylea hafi ónæmisvaldandi áhrif (sjá kafla 4.8). Ráðleggja á sjúklingum að tilkynna öll einkenni bólgu í auga, t.d. verk, ljósfælni eða roða, sem geta verið klínísk einkenni ofnæmis.

Almenn áhrif

Tilkynnt hefur verið um áhrif annars staðar í líkamanum, m.a. blæðingar og segarek í slagæðum, eftir inndælingu VEGF hemla í glerhlaup og fræðileg áhætta er að þessi tilvik tengist hömlun á virkni VEGF. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi við meðferð sjúklinga með CRVO, BRVO, DME eða CNV í tengslum við nærsýni sem hafa sögu um heilaslag eða skammvinn blóðþurrðarköst, eða hjartadrep á síðustu 6 mánuðum. Sýna ber aðgát við meðferð slíkra sjúklinga.

Annað

Eins og á við um aðrar meðferðir í glerhlaup við AMD, CRVO, BRVO, DME og CNV í tengslum við nærsýni sem vinna gegn VEGF, gildir eftirfarandi:

Ekki hafa verið gerðar kerfisbundnar rannsóknir á öryggi og verkun þess að veita meðferð með Eylea samtímis í bæði augu (sjá kafla 5.1). Ef veitt er meðferð samtímis í bæði augu getur það leitt til aukinnar almennrar útsetningar, sem getur aukið hættuna á almennum aukaverkunum.

Samtímis notkun annarra lyfja sem vinna gegn virkni vaxtarþáttar nýæðamyndunar (vascular endothelial growth factor, VEGF). Engin gögn liggja fyrir um notkun Eylea samtímis öðrum lyfjum sem vinna gegn virkni VEGF (til altækrar notkunar eða notkunar í auga).

Áhættuþættir í tengslum við myndun rofs í litþekju sjónhimnu í kjölfar meðferðar við votri AMD sem vinna gegn VEGF, eru meðal annars stórt og/eða hátt los á litþekju sjónhimnu. Þegar meðferð með Eylea er hafin skal sýna aðgát hvað varðar sjúklinga með þessa áhættuþætti fyrir rofi í litþekju sjónhimnu.

Stöðva skal meðferð hjá sjúklingum með sjónulos (rhegmatogenous retinal detachment) eða 3. eða 4. stigs götum í miðgróf.

Ef vart verður við sjónurof á að hætta skömmtun og ekki hefja meðferð á ný fyrr en það er gróið á fullnægjandi hátt.

Hætta á að nota lyfið og ekki hefja notkun þess aftur fyrr en við næsta áætlaða skammt ef:

ominnkun verður á bestu leiðréttu sjónskerpu (best-corrected visual acuity, BCVA) um ≥30 stafi borið saman við síðustu mælingu á sjónskerpu;

oBlæðing verður undir sjónu og nær inn í miðju sjóngrófar (fovea) eða ef blæðingin er ≥50% af samanlögðu skemmda svæðinu.

Ekki á að nota lyfið í 28 daga fyrir eða eftir áætlaða eða framkvæmda skurðaðgerð innan auga.

Ekki á að nota Eylea á meðgöngu nema ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur (sjá kafla 4.6)

Konur á barneignaraldri þurfa að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og a.m.k. í 3 mánuði eftir síðustu inndælingu aflibercepts í glerhlaup (sjá kafla 4.6).

Takmörkuð reynsla er af meðferð sjúklinga með blóðþurrð vegna CRVO eða BRVO. Ekki er mælt með meðferðinni hjá sjúklingum með klínísk merki um óafturkræft sjóntap vegna skerts blóðflæðis.

Sjúklingahópar með takmarkaðar upplýsingar

Aðeins er takmörkuð reynsla af meðferð einstaklinga með DME af völdum sykursýki af gerð I eða sjúklinga með sykursýki sem eru með HbA1c yfir 12% eða með sjónukvilla af völdum sykursýki með nýæðamyndun.

Eylea hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með virkar almennar sýkingar eða hjá sjúklingum með aðra augnsjúkdóma samtímis, svo sem sjónulos eða gat í miðgróf sjónu. Ekki er heldur nein reynsla af meðferð með Eylea hjá sjúklingum með sykursýki ef ekki hefur tekist að meðhöndla háþrýsting. Læknirinn skal hafa þennan skort á upplýsingum í huga við meðferð slíkra sjúklinga. Engin reynsla liggur fyrir varðandi Eylea til meðferðar við CNV í tengslum við nærsýni hjá sjúklingum sem ekki eru af asískum uppruna, sjúklingum sem hafa þegar fengið meðferð við CNV í tengslum við nærsýni eða sjúklingum með skemmdir utan miðjudældar.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum.

Notkun ljósvirknimeðferðar (PDT) með verteporfíni sem viðbótarmeðferð með Eylea hefur ekki verið rannsökuð og því liggja ekki fyrir upplýsingar um öryggi hennar.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur og a.m.k. í 3 mánuði eftir síðustu inndælingu aflibercepts í glerhlaup (sjá kafla 4.4).

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun aflibercepts á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkanir á fóstur og fósturvísa (sjá kafla 5.3).

Þó útsetning sé lítil í öðrum líkamshlutum í kjölfar lyfjagjafar í auga skal ekki nota Eylea á meðgöngu nema hugsanlegur árangur af meðferð vegi þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort aflibercept skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti.

Ekki er mælt með notkun Eylea við brjóstagjöf. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta meðferð með Eylea.

Frjósemi

Niðurstöður úr dýrarannsóknum þar sem altæk útsetning var mikil gefa til kynna að aflibercept geti skert frjósemi karla og kvenna (sjá kafla 5.3). Ekki er búist við slíkum áhrifum í kjölfar lyfjagjafar í auga með litla útsetningu annars staðar.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Inndæling Eylea hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna tímabundinna sjóntruflana sem tengjast inndælingunni eða augnskoðuninni. Sjúklingar ættu ekki að aka eða nota vélar fyrr en sjónin er orðin nægilega góð á ný.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Heildar öryggisþýði í átta III. stigs rannsóknunum var 3.102 sjúklingar. Þar af voru 2.501 sjúklingar meðhöndlaðir með ráðlögðum skammti sem nam 2 mg.

Augnrannsókn hefur sýnt að alvarlegar aukaverkanir tengdar inndælingarferlinu, hafa komið fram hjá færri en 1 af hverjum 1.900 inndælingum í glerhlaup með Eylea og voru meðal annars blinda, augnknattarbólga, sjónulos, drer vegna áverka, drer, blæðing í glerhlaupi, glerhlaupslos og hækkaður augnþrýstingur (sjá kafla 4.4).

Þær aukaverkanir sem oftast varð vart við (hjá að minnsta kosti 5% sjúklinga sem fengu meðferð með Eylea) voru tárublæðing (25%), minnkuð sjónskerpa (11%), augnverkur (10%), drer (8%), hækkaður augnþrýstingur (8%), glerhlaupslos (7%) og augngrugg (7%).

Tafla yfir aukaverkanir

Þær öryggisupplýsingar sem fram koma hér á eftir fela í sér allar aukaverkanir úr átta III. stigs rannsóknum við ábendingunum votri AMD, CRVO, BRVO, DME og CNV í tengslum við nærsýni sem geta hugsanlega tengst inndælingarferlinu eða notkun lyfsins.

Aukaverkanirnar eru skráðar samkvæmt flokkun eftir líffærum á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000).

Innan hvers tíðniflokks er aukaverkunum raðað eftir minnkandi alvarleika.

Tafla 1: Allar aukaverkanir meðferðar með lyfinu, sem tilkynnt var um hjá sjúklingum í III. stigs rannsóknum (samansafnaðar upplýsingar úr III. stigs rannsóknum við ábendingunum votri AMD, CRVO, BRVO, DME og CNV í tengslum við nærsýni) og við eftirlit eftir markaðssetningu.

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

líffærum

sjaldgæfar

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi***

 

Augu

Skert sjónskerpa

Rof í litþekju

Innri

Blinda,

 

Tárublæðing

sjónhimnu*,

augnknattarbólga**,

Drer af völdum

 

Losun litþekju

Sjónulos,

áverka,

 

Augnverkur

 

sjónhimnu,

Rof sjónu,

Glerhlaupsbólga

 

 

 

 

Sjónurýrnun,

Lithimnubólga

(vitritis),

 

 

Blæðing í

(iritis),

Framhólfsgröftur

 

 

glerhlaupi,

Æðahjúpsbólga

 

 

 

Drer,

(uveitis),

 

 

 

Drer á

Litu- og

 

 

 

augasteinsberki,

brárkleggjabólga,

 

 

 

Drer á augasteini,

Ógegnsæi

 

 

 

Drer innan

augasteins,

 

 

 

augasteinshýðis,

Skemmd í

 

 

 

Glærufleiður,

glæruþekju,

 

 

 

Skrámur á

Erting á stungustað,

 

 

 

hornhimnu,

Óeðlileg tilfinning í

 

 

 

Aukinn

auganu,

 

 

 

augnþrýstingur,

Erting í augnloki,

 

 

 

Þokusýn,

Roði í framhólfi

 

 

 

Augngrugg,

augans,

 

 

 

Losun glerhlaups,

Glærubjúgur

 

Verkur á stungustað, Tilfinning um aðskotahlut í auga,

Aukin táramyndun, Bjúgur á augnloki, Blæðing á stungustað, Depilglærubólga, Blóðsöfnun við táru,

Blóðhlaupið auga

*Sjúkdómar sem vitað er að tengist votri AMD. Kom aðeins fram í rannsóknunum á votri AMD.

**Augnknattarbólga, hvort sem bakteríur ræktast úr henni eða ekki

***Tilkynningar eftir markaðssetningu um ofnæmi fólu í sér útbrot, kláða, ofsakláða og einstök tilvik af alvarlegum bráðaofnæmis/bráðaofnæmislíkum viðbrögðum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Í III. stigs rannsóknum á votri AMD var tíðni tárublæðingar aukin hjá sjúklingum sem fengu segavarnarlyf. Þessi aukna tíðni var sambærileg hjá sjúklingum sem fengu ranibizumab og Eylea.

Slagæðasegarek (ATE) er aukaverkun sem hugsanlega tengist hemlun VEGF. Fræðilegur möguleiki á slagæðasegareki, þ.m.t. heilablóðfalli og hjartadrepi, er fyrir hendi í kjölfar notkunar VEGF hemla í glerhlaup.

Tíðni slagæðasegareks var lítil í klínískum rannsóknum á Eylea hjá sjúklingum með vota AMD, CRVO, BRVO, DME eða CNV í tengslum við nærsýni. Enginn teljandi munur sást milli hópa sem fengu aflibercept og samanburðarhópa, óháð ábendingu.

Eins og á við um öll prótein sem notuð eru til meðferðar er möguleiki á mótefnamyndun við notkun Eylea.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum voru notaðir skammtar allt að 4 mg með mánaðar millibili og vart varð við einstök tilvik ofskömmtunar með 8 mg.

Ofskömmtun með auknu inndælingarmagni kann að hækka augnþrýsting. Ef vart verður við ofskömmtun skal því fylgjast með augnþrýstingi og hefja viðeigandi meðferð ef læknirinn sem meðferðina annast telur slíkt nauðsynlegt.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til augnlækninga/lyf sem draga úr nýmyndun æða

ATC-flokkur: S01LA05

Aflibercept er raðbrigða samrunaprótein, myndað úr hlutum af utanfrumusvæðum 1 og 2 úr manna VEGF viðtaka sem skeytt er saman við Fc hluta úr manna IgG1

Aflibercept er framleitt í K1-frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra (CHO-K1) með raðbrigða DNA tækni.

Aflibercept virkar sem leysanlegur agnviðtaki (decoy receptor) sem binst VEGF-A og PlGF með meiri sækni en náttúrulegir viðtakar þeirra og getur þar með hamið bindingu og virkjun þessara sammerktu VEGF viðtaka.

Verkunarháttur

Æðaþelsvaxtarþáttur-A (VEGF-A) og fylgjuvaxtarþáttur (PlGF) tilheyra VEGF hópi æðamyndandi þátta sem geta virkað sem öflugir vaxtarhvetjandi þættir, efnasæknir þættir og þættir sem tengjast æðagegndræpi fyrir æðaþelsfrumur. VEGF virkar fyrir tilstilli tveggja týrosínkínasaviðtaka; VEGFR-1 og VEGFR-2 sem er að finna á yfirborði æðaþelsfrumna. PlGF binst aðeins VEGFR-1, sem er einnig að finna á yfirborði hvítkorna. Of mikil virkjun þessara viðtaka fyrir tilstilli VEGF-A getur valdið sjúklegri nýæðamyndun og of miklu gegndræpi æða. PlGF getur haft samvirkandi áhrif með VEGF-A við þessi ferli og einnig er vitað til þess að það örvar hvítkornaíferð og bólgu í æðum.

Lyfhrif

Vot AMD

Vot AMD lýsir sér í sjúklegri nýæðamyndun í æðu (CNV, pathological choroidal neovascularisation). Leki blóðs og vökva vegna sjúklegrar nýæðamyndun í æðu getur valdið þykknun eða bjúg í sjónu og/eða blæðingu undir/innan sjónu sem veldur skertri sjónskerpu.

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Eylea (ein inndæling á mánuði þrisvar í röð og eftir það ein inndæling á 2 mánaða fresti) minnkaði þykkt í miðri sjónhimnu (central retinal thickness, CRT) fljótlega eftir að meðferð var hafin og meðalstærð meinsemda vegna sjúklegrar nýæðamyndun í æðu minnkaði og var sambærileg við þær niðurstöður sem fram komu með 0,5 mg af ranibizumab í hverjum mánuði.

Í VIEW1 rannsókninni minnkaði CRT að meðaltali samkvæmt sjónusneiðmyndun (OCT, optical coherence tomography) (-130 í 52. viku hjá rannsóknarhópnum sem fékk 2 mg af Eylea á tveggja mánaða fresti og -129 míkron í 52. viku hjá rannsóknarhópnum sem fékk 0,5 mg ranibizumab í hverjum mánuði,). Við þennan 52 vikna tímapunkt minnkaði CRT einnig að meðaltali samkvæmt sjónusneiðmyndun í VIEW2 rannsókninni (-149 hjá rannsóknarhópnum sem fékk 2 mg Eylea á tveggja mánaða fresti og -139 míkron hjá rannsóknarhópnum sem fékk 0,5 mg ranibizumab í hverjum mánuði). Þessi minnkun á sjúklegri nýæðamyndun í æðu og minnkun CRT hélst yfirleitt á öðru ári rannsóknanna.

Sjónudepilsbjúgur sem fylgikvilli CRVO eða BRVO

Við CRVO og BRVO verður blóðþurrð í sjónu sem veldur losun á VEGF og sem veldur ójafnvægi á þétttengi og örvar fjölgun þekjufrumna. Aukning VEGF tengist niðurbroti á blóð-sjónuþröskuldi, auknu gegnflæði æða, bjúg í sjónu og fylgikvilla nýæðamyndunar.

Hjá sjúklingum sem fengu mánaðarlega inndælingu með 2 mg af Eylea 6 mánuði í röð sást jöfn, hröð og sterk formfræðileg svörun (mæld með bætingu á meðalgildi CRT). Í viku 24 var minnkun á meðalgildi CRT marktækt betri en hjá samanburðarhópum í öllum þremur rannsóknunum (COPERNICUS hjá sjúklingum með CRVO: -457 míkron borið saman við -145 míkron; GALILEO hjá sjúklingum með CRVO: -449 míkron borið saman við -169 míkron; VIBRANT hjá sjúklingum með BRVO: -280 míkron borið saman við -128 míkron). Þessi minnkun á CRT hélst til loka hverrar rannsóknar, viku 100 í COPERNICUS rannsókninni, viku 76 í GALILEO rannsókninni og viku 52 í VIBRANT rannsókninni..

Sjónudepilsbjúgur af völdum sykursýki

Sjónudepilsbjúgur af völdum sykursýki er afleiðing af sjónukvilla af völdum sykursýki og einkennist af auknu gegndræpi æða og skemmdum í háræðum sjónu sem geta dregið úr sjónskerpu.

Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Eylea, en meirihluti þeirra var flokkaður með sykursýki af tegund II, sást hröð og sterk formfræðileg svörun (CRT, DRSS-stig).

Í VIVIDDME og VISTADME rannsóknunum varð tölfræðilega marktækt meiri minnkun á meðalgildi CRT frá upphafi rannsóknarinnar fram í viku 52 hjá sjúklingum sem fengu Eylea en hjá samanburðarhópnum sem fékk lasermeðferð, -192,4 og -183,1 míkrón hjá 2Q8 Eylea hópunum og -66,2 og -73,3 míkrón hjá samanburðarhópunum, í þessari röð. Í viku 100 var minnkuninni viðhaldið með -195,8 og -191,1 míkrónum hjá 2Q8 Eylea hópunum og -85,7 og -83,9 míkrónum hjá samanburðarhópunum, í VIVIDDME og VISTADME rannsóknunum, í þessari röð.

Framför um ≥ 2 stig hvað varðar DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Score) var metin á fyrirfram tilgreindan hátt í VIVIDDME og VISTADME. DRSS-stigin voru metanleg hjá 73,7% sjúklinga í VIVIDDME og 98,3% sjúklinga í VISTADME. Í viku 52 sýndu 27,7% og 29,1% í Eylea 2Q8 hópunum

og 7,5% og 14,3% í samanburðarhópunum fram á framför um ≥2 stig hvað varðar DRSS. Í viku 100 voru þessar sömu prósentutölur 32,6% og 37,1% í Eylea 2Q8 hópunum og 8,2% og 15,6% í samanburðarhópunum.

Nýæðamyndun í æðu í tengslum við nærsýni

Nýæðamyndun í æðu í tengslum við nærsýni (CNV í tengslum við nærsýni) er algeng orsök sjóntaps hjá fullorðnum með nærsýni. Hún kemur fram sem viðbragð til sáragræðslu eftir rof á Bruchs himnu og er það sem getur valdið mestri sjónskerðingu hjá nærsýnum einstaklingum.

Hjá sjúklingum sem fengu Eylea í MYRROR rannsókninni (ein inndæling gefin við upphaf meðferðar og fleiri inndælingar gefnar ef sjúkdómur reyndist þrálátur eða tók sig upp að nýju) minnkaði CRT stuttu eftir að meðferð hófst og voru niðurstöður betri hjá hópnum sem fékk Eylea í viku 24

(-79 míkrón hjá meðferðarhópnum sem fékk Eylea 2 mg og -4 míkrón hjá samanburðarhópnum), og hélst það út viku 48. Einnig dró úr meðalstærð CNV skemmda.

Klínísk verkun og öryggi

Vot AMD

Öryggi og verkun Eylea voru metin í tveimur slembiröðuðum, fjölsetra, tvíblindum rannsóknum með virkum samanburði hjá sjúklingum með vota AMD (VIEW1 og VIEW2). Alls voru 2.412 sjúklingar meðhöndlaðir og metnir með tilliti til verkunar (1.817 með Eylea). Aldur sjúklinga var á bilinu 49 til 99 ára en meðalaldur var 76 ár. Í þessum klínísku rannsóknum voru u.þ.b. 89% (1.616/1.817) þeirra sjúklinga sem var slembiraðað til að fá meðferð með Eylea 65 ára eða eldri og u.þ.b.

63% (1.139/1.817) voru 75 ára eða eldri. Í hvorri rannsókn fyrir sig var sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 1:1:1:1 til að fylgja 1 af 4 skömmtunaráætlunum:

1)Eylea gefið sem 2 mg á 8 vikna fresti í kjölfar 3 fyrstu mánaðarskammtanna (Eylea 2Q8);

2)Eylea gefið sem 2 mg á 4 vikna fresti (Eylea 2Q4);

3)Eylea gefið sem 0,5 mg á 4 vikna fresti (Eylea 0,5Q4); og

4)ranibizumab gefið sem 0,5 mg á 4 vikna fresti (ranibizumab 0,5Q4).

Á öðru ári rannsóknarinnar fengu sjúklingar áfram þann skammt sem þeim var ætlaður samkvæmt upphaflegri slembiröðun, en með breyttri skammtaáætlun í samræmi við mat á sjón og ástandi vefja og hámarksbil á milli skammta var 12 vikur samkvæmt skilgreiningu í aðferðalýsingu.

Íbáðum rannsóknunum var megin endapunkturinn það hlutfall sjúklinga sem meðhöndlaðir voru samkvæmt rannsóknaráætlun sem héldu sjón,þ.e. misstu færri en 15 stafi í sjónskerpu frá upphafi fram

í52. viku.

Í52. viku í VIEW1 rannsókninni héldu 95,1% sjúklinga í Eylea 2Q8 hópnum sjón samanborið

við 94,4% sjúklinga í ranibizumab 0,5Q4 hópnum. Í 52. viku í VIEW2 rannsókninni héldu 95,6% sjúklinga í Eylea 2Q8 hópnum sjón samanborið við 94,4% sjúklinga í ranibizumab 0,5Q4 hópnum. Í báðum rannsóknum reyndist meðferð með Eylea ekki síðri og klínískt sambærileg við það sem fram kom hjá ranibizumab 0,5Q4 hópnum.

Nákvæmar niðurstöður sameiginlegrar greiningar á báðum rannsóknum koma fram í töflu 2 og á mynd 1 hér á eftir.

Tafla 2: Verkunarniðurstöður í 52. viku (frumgreining) og 96. viku; sameiginleg gögn úr VIEW1 og VIEW2 rannsóknunumB)

Verkunarniðurstöður

Eylea 2Q8 E)

Ranibizumab 0,5Q4

 

(Eylea 2 mg á 8 vikna fresti í

(ranibizumab 0,5 mg á 4 vikna

 

kjölfar fyrstu 3 mánaðarlegu

 

fresti)

 

skammtanna)

 

 

 

 

(N = 607)

 

(N = 595)

 

52. vika

96. vika

52. vika

 

96. vika

Meðalfjöldi inndælinga frá

7,6

11,2

12,3

 

16,5

upphafi

 

 

 

 

 

 

Meðalfjöldi inndælinga á

 

4,2

 

 

4,7

vikum 52 til 96

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga þar sem

 

 

 

 

 

sjónskerpa minnkaði um

 

 

 

 

 

< 15 stafi frá upphafi

95,33%B)

92,42%

94,42% B)

 

91,60%

(sjúklingar meðhöndlaðir

 

 

 

 

 

 

samkvæmt

 

 

 

 

 

rannsóknaráætlunA))

 

 

 

 

 

MunurC)

0,9%

0,8%

 

 

 

(95% CI)D)

(-1,7; 3,5)F)

(-2,3; 3,8)F)

 

 

 

Meðaltal breytingar á

 

 

 

 

 

BCVA samkvæmt mælingu

8,40

7,62

8,74

 

7,89

stafafjölda í ETDRSA) við

 

 

 

 

 

 

grunngildi

 

 

 

 

 

Munur á meðaltali

 

 

 

 

 

breytinga LS A) (stöfum í

-0,32

-0,25

 

 

 

ETDRS)C)

(-1,87; 1,23)

(-1,98; 1,49)

 

 

 

(95% CI)D)

 

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga þar sem

 

 

 

 

 

sjónskerpa jókst um

30,97%

33,44%

32,44%

 

31,60%

≥15 stafi frá upphafi

 

 

 

 

 

MunurC)

-1,5%

1,8%

 

 

 

(95% CI)D)

(-6,8; 3,8)

(-3,5; 7,1)

 

 

 

A)BCVA: Besta leiðrétta sjónskerpa (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Rannsókn á snemmkominni meðferð við sjónukvilla af völdum sykursýki (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

LS: Meðaltal minnstu fervika samkvæmt ANCOVA

B)Greining á heildarþýði (FAS, Full Analysis Set) og tölur við síðustu skoðun (LOCF, Last Observation Carried Forward) hvað varðar allar greiningar nema það hlutfall sjúklinga sem hélt sjónskerpu í 52. viku, þ.e. sjúklingar sem meðhöndlaðir voru samkvæmt rannsóknaráætlun

C)Munurinn er gildi hópsins sem fékk Eylea að frádregnu gildi hópsins sem fékk ranibizumab. Eylea kom betur út.

D)Öryggisbil (CI, Confidence interval) reiknað út með venjulegri nálgun

E)Eftir að meðferð var hafin með þremur mánaðarlegum skömmtum

F)Öryggisbil yfir -10% gefur til kynna að Eylea reynist ekki síður en ranibizumab

Mynd 1. Meðaltal breytingar á sjónskerpu frá grunngildi til 96. viku samantekin gögn úr VIEW1 og VIEW2 rannsóknunum

Meðaltal breytinga á sjónskerpu

Vikur

EYLEA 2 mg Q8 vikur

 

Ranibizumab 0,5 mg Q4 vikur

Í greiningu á samanteknum gögnum úr VIEW1 og VIEW2 var sýnt fram á klínískt mikilvægar breytingar frá grunngildi við fyrirfram tiltekinn aukalegan endapunkt verkunar sem var spurningalistinn National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), en engan klínískt mikilvægan mun á því sem sást við notkun ranibizumabs. Umfang þessara breytinga var svipað því sem fram hefur komið í birtum rannsóknum, sem samsvaraði 15 stafa aukningu við bestu leiðréttu sjónskerpu (BCVA).

Á öðru ári rannsóknanna hélst verkun yfirleitt fram yfir síðustu skoðun í viku 96 og þurftu 2-4% sjúklinganna alltaf að fá mánaðarlegar inndælingar, en þriðjungur sjúklinganna þurfti a.m.k. einu sinni að fá inndælingu eftir að aðeins hafði liðið einn mánuður frá síðustu inndælingu.

Greinilega dró úr meðalgildi sjúklegrar nýæðamyndunar í æðu hjá öllum skammtahópum í báðum rannsóknum.

Verkunarniðurstöður hjá öllum undirhópum sem unnt var að meta (t.d. aldur, kyn, kynþáttur, sjónskerpa við grunngildi, tegund meinsemdar, stærð meinsemdar) í hverri rannsókn og við samsetta greiningu voru í samræmi við niðurstöður hjá heildarþýðinu.

Sjónudepilsbjúgur sem fylgikvilli CRVO

Öryggi og verkun Eylea voru metin í tveimur slembiröðuðum, fjölsetra, tvíblindum rannsóknum með sýndarsamanburði á sjúklingum með sjónudepilsbjúg sem fylgikvilla CRVO (COPERNICUS og GALILEO) en í þeim voru alls 358 sjúklingar meðhöndlaðir og metanlegir með tilliti til verkunar (217 með Eylea). Aldur sjúklinga var á bilinu 22 til 89 ára en meðalaldur var 64 ár. Í klínískum rannsóknum á CRVO voru u.þ.b. 52% (112/217) þeirra sjúklinga sem var slembiraðað til að fá meðferð með Eylea 65 ára eða eldri og u.þ.b. 18% (38/217) voru 75 ára eða eldri. Í báðum rannsóknunum var sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 3:2 ýmist til að fá 2 mg Eylea á 4 vikna fresti (2Q4) eða í samanburðarhóp sem fékk sýndarinndælingar á 4 vikna fresti með alls 6 inndælingum.

Eftir mánaðarlegar inndælingar 6 mánuði í röð fengu sjúklingar aðeins meðferð ef þeir stóðust sérstök viðmið varðandi endurmeðferð, nema sjúklingar í samanburðarhóp í GALILEO rannsókninni sem héldu áfram að fá sýndarlyf (samanburðarhópar samanborið við samanburðarhóp) fram að viku 52. Frá þeim tímapunkti fengu allir sjúklingar meðferð ef þeir stóðust fyrirfram ákveðin viðmið.

Í báðum rannsóknunum var megin verkunarendapunkturinn það hlutfall sjúklinga sem fékk aukningu um minnst 15 stafi í BCVA í viku 24 samanborið við grunngildi. Önnur mælibreyta fyrir verkun var breyting á sjónskerpu í viku 24 miðað við upphaflegt gildi.

Munurinn á meðferðarhópunum var tölfræðilega marktækur, Eylea í hag í báðum rannsóknunum. Hámarksaukning sjónskerpu náðist eftir 3 mánuði en stöðugleiki sjónskerpu og CRT héldu áfram að aukast þar til eftir 6 mánuði. Tölfræðilega marktækum mun var viðhaldið út viku 52.

Nákvæmar niðurstöður úr greiningum á báðum rannsóknum er að finna í töflu 3 og á mynd 2 hér á eftir.

Tafla 3:

Verkunarniðurstöður í viku 24, viku 52 og viku 76/100 (heildar greiningarþýði með LOCFC)) í COPERNICUS og GALILEO rannsóknunum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verkunarniðurstöður

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 vikur

52 vikur

100 vikur

24 vikur

52 vikur

76 vikur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Saman-

Eylea

Saman-

Eylea F)

Saman-

Eylea

Saman-

Eylea

Saman-

Eylea G)

Saman-

 

 

2 mg Q4

burður

2 mg

burður

2 mg

burður

2 mg Q4

Burður

2 mg

Burður

2 mg

burður

 

 

 

 

 

E)

 

E,F)

 

 

 

 

 

G)

 

 

(N=114)

(N=73)

(N=114)

(N=73)

(N=114)

(N=73)

(N=103)

(N=68)

(N=103)

(N=68)

(N=103)

(N=68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga þar sem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjónskerpa jókst um ≥15 stafi

56%

12%

55%

30%

49,1%

23,3%

60%

22%

60%

32%

57,3%

29,4%

frá upphafi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veginn munurA,B)

44,8%

 

25,9%

 

26,7%

 

38,3%

 

27,9%

 

28,0%

 

(95% CI)

 

(33,0; 56,6)

 

(11,8; 40,1)

 

(13,1; 40,3)

 

(24,4; 52,1)

 

(13,0;

 

(13,3;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

42,7)

 

42,6)

 

p-gildi

 

p < 0,0001

 

p =

 

p=0,0003

 

p < 0,0001

 

p =

 

p=0,0004

 

 

 

 

 

0,0006

 

 

 

 

 

0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðaltal breytingar á BCVAC)

17,3

-4,0

16,2

3,8

13,0

1,5

18,0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

samkvæmt mælingu ETDRSC)

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12,2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

stafastigs frá grunngildi (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Munurinn á LS meðaltaliA,C,D,E)

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

(95% CI)

 

(17,4; 26,0)

 

(7,7;

 

(6,7;

 

(10,8;

 

(8,2;

 

(2,1; 13,1)

 

 

 

 

 

17,7)

 

17,0)

 

18,7)

 

18,2)

 

 

 

p-gildi

 

p < 0,0001

 

p <

 

p <

 

p < 0,0001

 

p <

 

p=0,0070

 

 

 

 

 

0,0001

 

0,0001

 

 

 

0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A)Munurinn er Eylea 2 mg Q4 að frádregnum samanburði

B)Munur og öryggisbil (CI) eru reiknuð með Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) prófi sem aðlagað er viðkomandi svæði (Ameríka samanborið við heiminn í COPERNICUS og Evrópa samanborið við Asíu/Kyrrahafið í GALILEO) og BCVA flokk við grunnviðmið (> 20/200 og ≤ 20/200)

C)BCVA: Besta leiðrétta sjónskerpa (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Rannsókn á snemmkominni meðferð við sjónukvilla af völdum sykursýki (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: Tölur við síðustu skoðun

SD: Staðalfrávik

LS: Meðaltal minnstu fervika samkvæmt ANCOVA

D)Meðaltal fyrir mun minnstu fervika og öryggisbil byggt á ANCOVA líkani með meðferðarhóp og svæði sem þætti (Ameríka samanborið við heiminn í COPERNICUS og Evrópa samanborið við Asíu/Kyrrahafið í GALILEO) og BCVA flokk við grunnviðmið (> 20/200 og ≤ 20/200)

E)Í COPERNICUS rannsókninni gátu sjúklingar í samanburðarhóp fengið Eylea eftir þörfum, á allt að 4 vikna fresti í vikum 24 til 52; Sjúklingar komu í eftirlit á 4 vikna fresti.

F)Í COPERNICUS rannsókninni fengu bæði samanburðarhópurinn og sjúklingar í Eylea 2 mg hópnum Eylea 2 mg eftir þörfum, á allt að 4 vikna fresti í vikum 52 til 96; Sjúklingar komu í eftirlit á ársfjórðungsfresti en gátu komið allt að því á 4 vikna fresti ef á þurfti að halda.

G)Í GALILEO rannsókninni fengu bæði samanburðarhópurinn og sjúklingar í Eylea 2 mg hópnum Eylea 2 mg eftir þörfum, á allt að 8 vikna fresti í vikum frá viku 52 til viku 68; Sjúklingar komu í eftirlit á 8 vikna fresti.

Mynd 2: Meðalbreyting frá grunngildi til viku 76/100 hvað varðar sjónskerpu eftir rannsóknarhópum í COPERNICUS og GALILEO rannsóknunum (heildar greiningarþýði)

breytinga á sjónskerpu

(stafir)

Meðaltal

 

 

 

Fastur

 

 

 

 

 

Skömmtun eftir þörfum

 

Skömmtun eftir þörfum

mánaðarskamm

 

 

 

með mánaðarlegu

 

með lengra bili á milli

tur

 

 

 

eftirliti

 

eftirlits

 

 

 

 

 

 

 

 

Vikur

breytinga á sjónskerpu

(stafir)

Meðaltal

 

 

 

Fastur

Skömmtun eftir þörfum Skömmtun eftir

mánaðarskamm

með mánaðarlegu

þörfum

með lengra bili á milli

tur

eftirliti

 

eftirlits

Vikur

Samanburðarhópur

Táknar skipti úr samanburðarhóp yfir í meðferð með skömmtun eftir þörfum með EYLEA

2mg

ÍGALILEO rannsókninni voru 86,4% sjúklinga (n=89) í Eylea hópnum og 79,4% (n=54) í lyfleysuhópnum með CRVO með gegnflæði (perfused CRVO) í upphafi. Í viku 24 var þetta hlutfall 91,8% (n=89) í Eylea hópnum og 85,5% (n=47) í lyfleysuhópnum. Hlutfallið hélst fram í viku 76, þegar það var 84,3% (n=75) í Eylea hópnum og 84,0% (n=42) í lyfleysuhópnum.

Í COPERNICUS rannsókninni voru 67,5% sjúklinga (n=77) í Eylea hópnum og 68,5% (n=50) í lyfleysuhópnum með CRVO með gegnflæði í upphafi. Í viku 24 var þetta hlutfall 87,4% (n=90) í Eylea hópnum og 58,6% (n=34) í lyfleysuhópnum. Hlutfallið hélst fram í viku 100, þegar það var 76,8% (n=76) í Eylea hópnum og 78% (n=39) í lyfleysuhópnum. Sjúklingar í lyfleysuhópnum gátu fengið Eylea frá og með viku 24.

Ávinningur af Eylea meðferð á sjón var svipuð í upphaflegu undirhópunum tveimur, sjúklingar með CRVO með gegnflæði og sjúklingar með CRVO án gegnflæðis (non-perfused). Meðferðaráhrif í öðrum undirhópum sem unnt var að meta í hvorri rannsókn (t.d. eftir aldri, kyni, kynþætti, sjónskerpu í upphafi eða tíma frá því að CRVO kom fram) voru yfirleitt í samræmi við niðurstöður fyrir heildarþýðið.

Heildargreining á gögnum úr GALILEO og COPERNICUS rannsóknunum, sýndu klínískt mikilvægar breytingar frá upphafi í fyrirfram skilgreindum viðbótar virkniendapunkti National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Umfang þessara breytinga var svipað því sem sést í birtum rannsóknum sem samsvaraði 15 stöfum í hámarks leiðréttingu á sjónskerpu (Best Corrected Visual Acuity).

Sjónudepilsbjúgur sem fylgikvilli BRVO

Mat var lagt á öryggi og verkun Eylea í slembiraðaðri, fjölsetra, tvíblindri rannsókn með samanburði við virka meðferð hjá sjúklingum með sjónudepilsbjúg sem fylgikvilla BRVO (VIBRANT- rannsóknin), þar á meðal helftarlokun bláæðar í sjónu (hemiretinal vein occlusion). Alls var

181 sjúklingur meðhöndlaður og metanlegur með tilliti til verkunar (91 með Eylea). Aldur sjúklinga var á bilinu 42 til 94 ára en meðalaldur var 65 ár. Í klínísku rannsókninni á BRVO voru u.þ.b. 58% (53/91) þeirra sjúklinga sem var slembiraðað til að fá meðferð með Eylea 65 ára eða eldri og u.þ.b.

23% (21/91) voru 75 ára eða eldri. Í rannsókninni var sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til að fá ýmist 2 mg Eylea á 8 vikna fresti eftir 6 upphaflegar inndælingar á mánaðar fresti eða ljóshleypingu (photocoagulation) með leysigeisla við upphaf rannsóknarinnar (leysisamanburðarhópur). Sjúklingar í leysisamanburðarhópnum gátu fengið frekari ljóshleypingu með leysigeisla (svonefnda leysibjörgunarmeðferð) frá og með viku 12 og var lágmarkstími sem líða þurfti milli meðferða

12 vikur. Ef fyrirfram skilgreind skilyrði voru uppfyllt gátu sjúklingar í leysimeðferðarhópnum fengið björgunarmeðferð með Eylea 2 mg frá og með viku 24, sem gefin var á 4 vikna fresti í 3 mánuði og síðan á 8 vikna fresti.

Aðalmælibreyta fyrir verkun í VIBRANT-rannsókninni var það hlutfall sjúklinga sem fékk aukningu um minnst 15 stafi í BCVA í viku 24 samanborið við upphafsgildi og náðist betri árangur hjá hópnum sem fékk Eylea en hjá leysisamanburðarhópnum.

Breyting á sjónskerpu í viku 24 frá upphafi var viðbótarmælibreyta fyrir verkun í VIBRANT- rannsókninni og var tölfræðilega marktækur munur á hópunum, Eylea í hag. Sjónin batnaði hratt og var hámarksávinningi náð eftir 3 mánuði og hélst hann síðan við þar til í 12. mánuði.

Í leysisamanburðarhópnum fengu 67 sjúklingar björgunarmeðferð með Eylea frá og með viku 24 (hópur sem fékk virka samanburðarmeðferð/Eylea 2 mg), sem varð til þess að sjónskerpa batnaði um u.þ.b. 5 stafi frá viku 24 til viku 52.

Ítarlegar niðurstöður úr greiningu á VIBRANT-rannsókninni eru sýndar í töflu 4 og á mynd 3 hér fyrir neðan.

Tafla 4: Niðurstöður varðandi verkun eftir 24 og 52 vikur (heildar greiningarþýði með LOCF) í VIBRANT-rannsókninni

Niðurstöður varðandi verkun

 

VIBRANT

 

 

24 vikur

52 vikur

 

 

 

 

 

 

Eylea 2 mg Q4

Virk saman-

Eylea 2 mg Q8

Virk saman-

 

(N = 91)

burðarmeðferð

(N = 91)D)

burðarmeðferð

 

 

(leysigeisli)

 

(leysigeisli)

 

 

(N = 90)

 

/Eylea 2 mgE)

 

 

 

 

(N = 90)

Hlutfall sjúklinga þar sem sjónskerpa

52,7%

26,7%

57,1%

41,1%

jókst um ≥15 stafi frá upphafi. (%)

 

 

 

 

Veginn mismunurA,B) (%)

26,6%

 

16,2%

 

(95% öryggismörk)

(13,0; 40,1)

 

(2,0; 30,5)

 

p-gildi

p=0,0003

 

p=0,0296

 

Meðalbreyting á BCVA frá upphafi,

17,0

6,9

17,1

12,2 (11,9)

mæld með ETDRS stafakvarða (SD)

(11,9)

(12,9)

(13,1)

 

Mismunur á meðaltali minnstu fervikaA,C)

10,5

 

5,2

 

(95% öryggismörk)

(7,1; 14,0)

 

(1,7; 8,7)

 

p- gildi

p<0,0001

 

p=0,0035F)

 

A)Munurinn er gildi fyrir hópinn sem fékk Eylea 2 mg Q4 að frádregnu gildi fyrir leysisamanburðarhópinn

B)Munur og 95% öryggismörk voru reiknuð með veginni Mantel-Haenszel aðferð og leiðrétt fyrir heimshluta (Norður-Ameríka vs. Japan) og BCVA flokkun við upphaf rannsóknar (> 20/200 og ≤ 20/200)

C)Mismunur á meðaltali minnstu fervika og 95% öryggismörk voru byggð á ANCOVA líkani þar sem meðferðarhópar, BCVA flokkun við upphaf rannsóknar (> 20/200 og ≤ 20/200) og heimshluti (Norður- Ameríka vs. Japan) voru fastar áhrifastærðir (fixed effects) og BCVA flokkun við upphaf rannsóknar var skýribreyta (covariate).

D)Frá og með viku 24 og til og með viku 48 var tímabil milli meðferða lengt úr 4 vikum í 8 vikur hjá öllum sjúklingum í hónum sem fékk Eylea.

E)Frá og með viku 24 gátu sjúklingar í leysimeðferðarhópnum fengið björgunarmeðferð með Eylea, ef a.m.k. eitt fyrirfram skilgreint skilyrði fyrir gjaldgengi var uppfyllt. Alls fengu fengu 67 sjúklingar í þessum hóp björgunarmeðferð með Eylea. Við björgunarmeðferð með Eylea voru gefin 2 mg af Eylea 3 sinnum á 4 vikna fresti og síðan inndæling á 8 vikna fresti.

F)Nafngildi p (nominal p-value)

Mynd 3: Meðalbreyting á BCVA frá upphafi rannsóknar að viku 52, mæld með ETDRS stafakvarða í VIBRANT-rannsókninni

Í upphafi rannsóknar var hlutfall sjúklinga með gegnflæði 60% í Eylea hópnum og 68% í hópnum sem fékk meðferð með leysigeisla. Í viku 24 var þetta hlutfall 80% í Eylea hópnum og 67% í leysigeislahópnum. Hlutfall sjúklinga með gegnflæði hélst stöðugt í Eylea hópnum fram í viku 52. Í leysigeislahópnum, þar sem sjúklingar voru gjaldgengir til að fá björgunarmeðferð með Eylea frá og með viku 24, hafði hlutfall sjúklinga með gegnflæði hækkað í 78% í viku 52.

Sjónudepilsbjúgur af völdum sykursýki

Öryggi og verkun Eylea voru metin í tveimur slembiröðuðum, fjölsetra, tvíblindum rannsóknum með virkum samanburði hjá sjúklingum með DME (VIVIDDME og VISTADME). Alls voru 862 sjúklingar meðhöndlaðir og metnir með tilliti til verkunar, af þeim fengu 576 Eylea. Aldur sjúklinga var á bilinu 23 til 87 ára en meðalaldur var 63 ár. Í klínískum rannsóknum á DME voru u.þ.b. 47% (268/576) þeirra sjúklinga sem var slembiraðað til að fá meðferð með Eylea 65 ára eða eldri og u.þ.b.

9% (52/576) voru 75 ára eða eldri. Meirihluti sjúklinga í hvorri rannsókn var með sykursýki af tegund II.

Í báðum rannsóknum var sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 1:1:1 til að fylgja 1 af 3 skömmtunaráætlunum:

1)Eylea gefið sem 2 mg á 8 vikna fresti í kjölfar 5 fyrstu mánaðarlegu inndælinganna (Eylea 2Q8);

2)Eylea gefið sem 2 mg á 4 vikna fresti (Eylea 2Q4); og

3)ljósbrennsla sjónudepils með leysitækni (virkur samanburður).

Frá viku 24 gátu sjúklingar sem náðu fyrirfram ákveðnum mörkum hvað varðar sjóntap fengið frekari meðferð: sjúklingar í Eylea hópunum gátu fengið meðferð með leysitækni og sjúklingar í samanburðarhópnum gátu fengið Eylea.

Í báðum rannsóknunum var megin virkniendapunkturinn meðaltal breytingarinnar á BCVA frá upphafi í viku 52 og sýndu bæði Eylea 2Q8 og Eylea 2Q4 hóparnir tölfræðilega marktækt meiri verkun en í samanburðarhópnum. Þessum ávinningi var viðhaldið út viku 100.

Nákvæmar niðurstöður úr greiningu á VIVIDDME og VISTADME rannsóknunum koma fram í töflu 5 og á mynd 4 hér á eftir.

Tafla 5:

Verkunarniðurstöður í viku 52 og viku 100 (heildar greiningarþýði með LOCF) í VIVIDDME og VISTADME rannsóknunum

 

 

Verkunar-

 

 

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

VISTADME

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52 vikur

 

 

100 vikur

 

 

52 vikur

 

 

100 vikur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eylea

Eylea

 

Virkur

Eylea

Eylea

Virkur

Eylea

Eylea

Virkur

Eylea

Eylea

Virkur

 

 

2 mg Q8

2 mg Q4

 

samanburður

2 mg Q8 A

2 mg Q4

samanburður

2 mg Q8 A

2 mg Q4

samanburður

2 mg Q8 A

2 mg Q4

samanburður

 

 

A

(N = 13

 

(leysitækni)

(N = 135)

(N = 136)

(leysitækni)

(N = 151)

(N = 154)

(leysitækni)

(N = 151

(N = 154)

(leysitækni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 13

6)

 

(N = 132)

 

 

(N = 132)

 

 

(N = 154)

)

 

(N = 154)

 

 

5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðaltal breytingar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

á BCVA samkvæmt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mælingu ETDRSE

 

10,7

10,5

 

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

stafastigs frá

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

upphafsgildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Munurinn á LS

 

9,1

9,3

 

 

8,2

10,7

 

10,45

12,19

 

10,1

10,6

 

meðaltaliB, C, E

 

(6,4;

(6,5;

 

 

 

 

 

 

 

 

(5,2; 11,3)

(7,6; 13,8)

 

(7,7; 13,2)

(9,4; 15,0)

 

(7,0; 13,3)

(7,1; 14,2)

 

(97,5% CI)

 

11,8)4

12,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þar sem sjónskerpa

33%

32%

 

9%

31,1%

38,2%

12,1%

31%

42%

8%

33,1%

38,3%

13,0%

jókst um ≥15 stafi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frá upphafi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aðlagaður munur

 

24%

23%

 

 

19,0%

26,1%

 

23%

34%

 

20,1%

25,8%

 

D,C,E

 

(13,5;

(12,6;

 

 

 

 

(24,1;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(8,0; 29,9)

(14,8; 37,5)

 

(13,5; 33,1)

 

(9,6; 30,6)

(15,1; 36,6)

 

(97,5% CI)

 

34,9)

33,9)

 

 

 

44,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Eftir að meðferð var hafin með 5 mánaðarlegum inndælingum

B LS meðaltal og CI byggt á ANCOVA líkani með mælingu BCVA við grunngildi sem skýribreyta og þáttur fyrir meðferðarhóp. Auk þess hefur svæði (Evrópa/Ástralía samanborið við Japan) verið notað sem þáttur fyrir VIVIDDME og saga MI og/eða CVA sem stuðull fyrir VISTADME.

C Munurinn er Eylea hópurinn að frádregnum virka samanburðarhópnum (leysitækni)

D Munur með öryggisbili (CI) og tölfræðiprófi er reiknaður með Mantel-Haenszel matsáætlun sem er aðlöguð svæði (Evrópa/Ástralía samanborið við Japan) fyrir VIVIDDME og sjúkrasaga MI eða CVA fyrir VISTADME

EBCVA: Besta leiðrétta sjónskerpa

ETDRS: Rannsókn á snemmkominni meðferð við sjónukvilla af völdum sykursýki LOCF: Tölur við síðustu skoðun

LS: Meðaltal minnstu fervika samkvæmt ANCOVA CI: Öryggisbil

Mynd 4: Meðaltal breytingar á BCVA samkvæmt mælingu ETDRS stafastigs frá grunngildi fram í viku 100 í VIVIDDME og VISTADME rannsóknunum

breytinga á sjónskerpu

(stafir)

Meðaltal

 

breytinga á sjónskerpu

(stafir)

Meðaltal

 

+10,7

+11,4

+9,4 +10,5

+1,2

+0,7

Vikur

+12,5

+11,5

+11,1

+10,7

+0,2

+0,9

 

Vikur

EYLEA 2 mg Q8 vikur

EYLEA 2 mg Q4 vikur

 

 

Virkur samanburður (leysitækni)

Meðferðaráhrif hjá metanlegum undirhópum (t.d. aldur, kyn, kynþáttur, HbA1c við grunngildi, sjónskerpa við grunngildi, fyrri meðferð gegn VEGF) í hverri rannsókn og í samsettri greiningu voru almennt í samræmi við niðurstöður hvað varðar heildarþýði.

Í VIVIDDME rannsókninni höfðu 36 (9%) fengið fyrri meðferð gegn VEGF og 197 (43%) í VISTADME rannsókninni, með 3 mánaða eða lengra útskilnaðartímabili. Meðferðaráhrif hjá undirhópi sjúklinga sem höfðu áður fengið meðferð með VEGF hemli voru svipuð og hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð með VEGF hemli.

Sjúklingar með sjúkdóminn beggja megin máttu fá meðferð gegn VEGF í hitt augað ef læknirinn taldi það nauðsynlegt. Í VISTADME rannsókninni fengu 217 (70,7%) af Eylea sjúklingunum inndælingar báðu megin fram að viku 100; í VIVIDDME rannsókninni fengu 97 (35,8%) af Eylea sjúklingunum aðra meðferð gegn VEGF í hitt augað.

Í óháðri samanburðarrannsókn (DRCR.net Protocol T) var notuð skömmtunaráætlun þar sem skilyrði fyrir endurmeðferð byggðust eingöngu á OCT og sjón. Þessi meðferðaráætlun leiddi til þess að sjúklingar í hópnum sem fékk meðferð með aflibercept (n=224) höfðu að meðaltali fengið

9,2 inndælingar í viku 52, sem er svipaður fjöldi skammta og í Eylea 2Q8 hópunum í VIVIDDME og

VISTADME, en heildarverkun af meðferð í hópnum sem fékk aflibercept í Protocol T rannsókninni var sambærileg við verkun í Eylea 2Q8 hópnum í VIVIDDME og VISTADME. Í Protocol T rannsókninni batnaði sjónskerpa að meðaltali um 13,3 stafi frá upphafi og batnaði hún um a.m.k. 15 stafi hjá 42% sjúklinga. Öryggissnið, bæði fyrir augu og almennt (þ.m.t. segarek í slagæðum) var svipað og í VIVIDDME og VISTADME.

Nýæðamyndun í æðu í tengslum við nærsýni

Öryggi og verkun Eylea voru metin í slembiraðaðri, fjölsetra, tvíblindri, rannsókn með samanburði við óvirka meðferð hjá sjúklingum af asískum uppruna með CNV í tengslum við nærsýni sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Alls var 121 sjúklingur meðhöndlaður og metinn með tilliti til verkunar (90 þeirra fengu Eylea). Aldur sjúklinga var á bilinu 27 til 83 ára en meðalaldur var 58 ár. Í klínísku rannsókninni á CNV í tengslum við nærsýni voru u.þ.b. 36% (33/91) þeirra sjúklinga sem var slembiraðað til að fá meðferð með Eylea 65 ára eða eldri og u.þ.b. 10% (9/91) voru 75 ára eða eldri.

Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 3:1 til þess að fá annaðhvort 2 mg Eylea í glerhlaup eða óvirkar inndælingar, einu sinni við upphaf meðferðar og síðan fleiri inndælingar mánaðarlega ef sjúkdómur reyndist þrálátur eða kom fram að nýju fram að viku 24 þegar megin endapunktur var metin. Í viku 24 gátu sjúklingar sem upphaflega var slembiraðað til að fá óvirka meðferð fengið fyrsta skammtinn af Eylea. Eftir þetta gátu sjúklingar í báðum hópum áfram fengið fleiri inndælingar ef sjúkdómur reyndist þrálátur eða kom fram að nýju.

Munurinn á meðferðarhópunum var tölfræðilega marktækur og sýndi fram á yfirburði Eylea hvað varðar meginendapunktinn (breyting á BCVA) og aukaendapunktinn sem var staðfesting á verkun (hlutfall sjúklinga sem náði aukningu um minnst 15 stafi í BCVA) frá upphafi meðferðar fram í viku 24. Muninum var viðhaldið fyrir báða endapunkta út viku 48.

Nákvæmar niðurstöður greiningar á MYRROR rannsókninni koma fram í töflu 6 og á mynd 5 hér fyrir neðan.

Tafla 6: Verkunarniðurstöður í viku 24 (frumgreining) og viku 48 í MYRROR rannsókninni (heildar greiningarþýði með LOCFA))

Verkunarniðurstöður

 

 

MYRROR

 

 

24 vikur

 

48 vikur

 

Eylea 2 mgB)

Óvirk meðferð

Eylea 2 mgC)

Óvirk meðferð/

 

(N = 90)

 

(N = 31)

(N = 90)

Eylea 2 mgD)

 

 

 

 

 

(N = 31)

Meðaltal breytingar á BCVAB) frá

12,1

 

-2,0

13,5

3,9

upphafsgildi samkvæmt ETDRS

 

(8,3)

 

(9,7)

(8,8)

(14,3)

stafastigun (SD) B)

 

 

 

 

 

 

Munur á LS meðaltali C,D,E)

14,1

 

 

9,5

 

(95% CI)

(10,8; 17,4)

 

 

(5,4; 13,7)

 

Hlutfall sjúklinga þar sem

 

 

 

 

 

sjónskerpa jókst um ≥15 stafi frá

38.,9%

 

9,7%

50,0%

29,0%

upphafi.

 

 

 

 

 

Veginn munur D,F)

29,2%

 

 

21,0%

 

(95% CI)

(14,4; 44,0)

 

 

(1,9; 40,1)

 

A)LOCF: Tölur við síðustu skoðun

B)BCVA: Besta leiðrétta sjónskerpa

ETDRS: Rannsókn á snemmkominni meðferð við sjónukvilla af völdum sykursýki SD: Staðalfrávik

C)LS mean: Meðaltal minnstu fervika samkvæmt ANCOVA

D)CI: Öryggisbil

E)LS meðaltalsmunur og 95% CI byggt á ANCOVA líkani þar sem meðferðarhópur og land (landsauðkenni) voru bundin áhrif og með BCVA við grunngildi var skýribreyta.

F)Munur og 95% CI eru reiknuð út með Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) prófi sem er aðlagað hverju landi (landsauðkenni).

Mynd 5: Meðal breyting frá upphafi rannsóknar til viku 48 hvað varðar sjónskerpu eftir meðferðarhópum í MYRROR rannsókninni (heildargreiningarþýði, LOCF)

breytinga á sjónskerpu

(stafir)

Meðaltal

 

 

 

Vikur

Samanburðarhópur

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Eylea hjá öllum undirhópum barna við votri AMD, CRVO, BRVO, DME og CNV í tengslum við nærsýni (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Eylea er gefið beint í glerhlaup til þess að hafa staðbundin áhrif á augað.

Frásog/dreifing

Aflibercept frásogast hægt úr auga inn í blóðrásina eftir lyfjagjöf í glerhlaup og kemur að mestu leyti fram í blóðrásinni sem óvirkur, stöðugur efnaflóki ásamt VEGF; hins vegar getur aðeins „frítt aflibercept“ bundist innrænu VEGF.

Íundirrannsóknum á lyfjahvörfum hjá 6 sjúklingum með vota AMD og nýæðamyndun þar sem sýni

voru tekin með stuttu millibili reyndist hámarksstyrkur fyrir frítt aflibercept í blóðvökva (Cmax) lágur, eða að meðalgildi u.þ.b. 0,02 míkrógrömm/ml (á bilinu 0 til 0,054) innan 1 til 3 daga eftir 2 mg inndælingu í glerhlaup, og ógreinanlegur tveimur vikum eftir skömmtum hjá nánast öllum sjúklingum. Aflibercept safnast ekki fyrir í blóðvökva þegar það er gefið í glerhlaup á 4 vikna fresti.

Ídýralíkönum var meðaltal hámarksstyrks fyrir frítt aflibercept í blóðvökva u.þ.b. 50 til 500 sinnum minni en sá styrkur aflibercepts sem nauðsynlegur er til að hamla líffræðilegri virkni VEGF í blóðrásinni um 50%, en þar varð vart við breytingar á blóðþrýstingi eftir að frítt aflibercept í blóðrás náði u.þ.b. 10 míkrógrömmum/ml og náði grunngildi á ný þegar gildin fóru niður fyrir u.þ.b.

1 míkrógramm/ml. Áætlað er að eftir að sjúklingar fá 2 mg lyfjagjöf í glerhlaup verði meðaltal hámarksstyrks fyrir frítt aflibercept í blóðvökva meira en 100 falt lægra en sá styrkur aflibercepts sem nauðsynlegur var til að bindast VEGF í blóðrásinni (2,91 míkrógrömm/ml) í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Því eru litlar líkur á altækum lyfhrifum, svo sem breytingum á blóðþrýstingi.

Í undirrannsóknum á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með CRVO, BRVO, DME eða CNV í tengslum við nærsýni, var meðalgildi Cmax fyrir frítt aflibercept í blóðvökva svipað og voru gildin á bilinu: 0,03 til 0,05 míkrógrömm/ml og einstök gildi voru ekki hærri en 0,14 míkrógrömm/ml. Eftir það minnkaði þéttni frís aflibercepts í blóðvökva yfirleitt í gildi undir eða nálægt neðri mörkum þess sem unnt var að magngreina innan einnar viku; þéttni var komin undir greinanleg mörk fyrir næstu lyfjagjöf 3 vikum síðar hjá öllum sjúklingum.

Brotthvarf

Þar sem Eylea inniheldur prótein hafa engar rannsóknir verið framkvæmdar á umbrotum þess.

Frítt aflibercept binst VEGF og myndar stöðugan og óvirkan efnaflóka. Eins og á við um önnur stór prótein er gert ráð fyrir því að bæði frítt og bundið aflibercept hreinsist út með próteinkljúfandi niðurbroti.

Skert nýrnastarfsemi

Engar sérstakar rannsóknir voru framkvæmdar með Eylea á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Við lyfjahvarfagreiningu á sjúklingum í VIEW2 rannsókninni, þar sem 40% voru með skerta nýrnastarfsemi (24% væga, 15% miðlungs mikla og 1% alvarlega), varð ekki vart við neinn mun hvað varðar styrk virks lyfs í blóðvökva í kjölfar lyfjagjafar í glerhlaup á 4 eða 8 vikna fresti.

Svipaðar niðurstöður sáust hjá sjúklingum með CRVO í GALILEO rannsókninni og hjá sjúklingum með DME í VIVIDDME rannsókninni og hjá sjúklingum með CNV í tengslum við nærsýni í MYRROR rannsókninni.

5.3Forklínískar upplýsingar

Í forklínískum rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta komu eiturverkanir einungis fram við skömmtun sem talin er vera það langt yfir hámarksskömmtun fyrir menn eftir lyfjagjöf í glerhlaup að litlu skipti fyrir klíníska notkun.

Tæring og sáramyndun komu fram í stuðlaþekju (respiratory epithelium) í nefskeljum hjá öpum sem fengu aflibercept í glerhlaup við meiri altæka útsetningu en sem nemur hámarksútsetningu fyrir menn. Hámarksútsetning byggð á Cmax og AUC gildum fyrir frítt aflibercept var u.þ.b. 200- og 700-falt meiri, í þessari röð, en sambærileg gildi sem fram kom hjá mönnum í kjölfar 2 mg skammts í glerhlaup. Við skammta án mælanlegra aukaverkana (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) sem nemur

0,5 mg/auga hjá öpum var kerfisbundin útsetning 42- og 56-falt meiri byggt á Cmax og AUC gildum, í þessari röð.

Engar rannsóknir hafa verið framkvæmdar á stökkbreytingar- eða krabbameinsvaldandi áhrifum aflibercepts.

Áhrif aflibercepts á þroska í móðurkviði kom fram í rannsóknum á þroska fóstra og fósturvísa hjá ungafullum kanínum við lyfjagjöf í bláæð sem nam (3 til 60 mg/kg) og undir húð (0,1 til 1 mg/kg). NOAEL gildi móður komu fram við skammt sem nam 3 mg/kg eða 1 mg/kg, í þessari röð. Ekki komu fram NOAEL gildi varðandi þroska. Við 0,1 mg/kg skammtana var altæk útsetning byggð á Cmax og heildar AUC gildum fyrir frítt aflibercept u.þ.b. 17- og 10-falt meiri, í þessari röð, en sambærileg gildi sem fram kom hjá mönnum í kjölfar 2 mg skammts í glerhlaup.

Áhrif á frjósemi karl- og kvendýra voru metin í 6 mánaða rannsókn á öpum þar sem aflibercept var gefið í bláæð í skömmtum á bilinu 3 til 30 mg/kg. Vart varð við tíðaleysi og óreglulegar tíðir í tengslum við breytingar á æxlunarhormónum hjá kvendýrum og breytingar á byggingu og hreyfigetu sáðfrumna við allar skammtastærðir. Byggt á Cmax og AUC gildum fyrir frítt aflibercept við 3 mg/kg skammta í bláæð var altæk útsetning u.þ.b. 4.900-falt og 1.500-falt meiri, í þessari röð, en útsetning sem fram kom hjá mönnum í kjölfar 2 mg skammts í glerhlaup. Allar breytingar voru afturkræfar.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Pólýsorbat 20

Natríum tvívetnisfosfat einhýdrat (til pH aðlögunar)

Tvínatríum vetnisfosfat sjöhýdrat (til pH aðlögunar)

Natríumklóríð

Súkrósi

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

2 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprautuna í þynnupakkningunni og ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Fyrir notkun má geyma órofna þynnu með Eylea við stofuhita (lægri en 25°C) í allt að 24 klst. Eftir opnun þynnupakkningar skal meðhöndla lyfið að viðhafðri smitgát.

6.5Gerð íláts og innihald

90 míkrólítrar af lausn í áfylltri sprautu (gler af gerð I), merktri með svarti skömmtunarlínu, með bullutappa (elastómer gúmmí) og tengi fyrir Luer læsingu með oddhlíf (elastómer gúmmí). Pakkningastærð með 1 einingu.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllta sprautan er einnota og eingöngu til inndælingar í eitt auga.

Opnið ekki sæfðar, áfylltar þynnur annars staðar en í hreinu herbergi sem ætlað er til lyfjagjafar.

Þar sem áfyllta sprautan inniheldur meira rúmmál (90 míkrólítra) en ráðlagður skammtur (50 míkrólítrar) þarf að farga hluta rúmmálsins í sprautunni áður en lyfið er gefið.

Skoða á lausnina með tilliti til agna og/eða mislitunar eða annarra útlitsbreytinga áður en lyfið er gefið. Ef vart verður við eitthvað af þessu á að farga lyfinu.

Við inndælingu í glerhlaup skal nota 30 G x ½ tommu inndælingarnál.

Leiðbeiningar um notkun áfylltrar sprautu:

1.Þegar þú ert reiðubúin/n að gefa Eylea skaltu opna öskjuna og fjarlægja sæfðu

þynnuna. Flettu varlega ofan af þynnunni til þess að opna hana og gættu þess að innihaldið haldist sæft. Geymdu sprautuna í sæfða bakkanum þar til þú ert reiðubúin/n fyrir uppsetninguna.

2.Fjarlægðu sprautuna úr sæfðu þynnunni að viðhafðri smitgát.

3.Til þess að fjarlægja lokið af sprautunni skaltu halda sprautunni í annarri hendi og grípa um lok sprautunnar með þumli og vísifingri hinnar handarinnar. Athugið: Þú skalt kippa loki sprautunnar af (ekki snúa því eða skrúfa).

4.Til þess að koma í veg fyrir að sæfing vörunnar skerðist skal forðast að toga í bulluna.

5.Skrúfaðu inndælingarnálina með þéttu handtaki á sprautuoddinn með Luer læsingunni, að viðhafðri smitgát.

6.Haltu sprautunni þannig að nálin snúi upp og athugaðu hvort loftbólur eru í sprautunni. Ef loftbólur eru fyrir hendi skaltu slá varlega á sprautuna með fingrinum þar til loftbólurnar fljóta alla leið upp.

7.Fjarlægðu loftbólur og þrýstu út umfram magni lyfs með því að þrýsta hægt á bulluna þannig að hringlaga brún hins kúpta toppstykkis hennar beri við svörtu skömmtunarlínuna á sprautunni (jafngildir 50 míkrólítrum).

 

 

 

 

Lausn eftir að

 

 

 

Toppstykki bullu

loftbólum og umfram magni

 

 

 

lyfs er þrýst út

 

 

 

 

 

 

 

Brún

 

 

 

 

toppstykkis

Skömmtunarlína

Loftbóla

 

bullu

Skömmtunarlína

 

 

 

 

 

Lausn

 

 

 

 

 

 

Brún

 

 

 

 

 

 

 

 

toppstykkis

 

 

 

 

bullu

 

 

8.Áfyllta sprautan er einnota.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Bayer AG

51368 Leverkusen Þýskaland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/797/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. nóvember 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

11/2015

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Eylea 40 mg/ml stungulyf, lausn í hettuglasi

2. INNIHALDSLÝSING

1 ml af stungulyfi, lausn inniheldur 40 mg af aflibercept*.

Hvert hettuglas inniheldur 100 míkrólítra, sem jafngilda 4 mg af aflibercepti. Þetta veitir nýtanlegt magn sem nemur stökum 50 míkrólítra skammti og inniheldur 2 mg af aflibercept.

*Samrunaprótein sem myndað er úr hlutum af utanfrumusvæðum 1 og 2 úr mannaviðtaka fyrir æðaþelsvaxtaþátt (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), sem skeytt er saman við Fc hluta úr manna IgG1 og framleitt í K1-frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra (CHO-K1) með raðbrigða DNA tækni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn

Tær, litlaus eða ljósgul, jafnþrýstin lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Eylea er ætlað fullorðnum til meðferðar á

aldurstengdri (votri) sjónudepilsrýrnun (augnbotnahrörnun, AMD, age-related macular degeneration) (sjá kafla 5.1),

sjónskerðingu vegna sjónudepilsbjúgs sem fylgikvilla lokunar í bláæð í sjónu (í meginbláæð (central retinal vein occlusion, CRVO) eða bláæðargrein, (branch retinal vein occlusion, BRVO)) (sjá kafla 5.1),

sjónskerðingu vegna sjónudepilsbjúgs af völdum sykursýki (DME, diabetic macular oedema) (sjá kafla 5.1),

sjónskerðingu vegna nýæðamyndunar í æðu í tengslum við nærsýni (CNV í tengslum við nærsýni, myopic choroidal neovascularisation) (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Eylea er aðeins ætlað til inndælingar í glerhlaup.

Eylea skal aðeins gefið af sérhæfðum lækni sem reynslu hefur af því að gefa inndælingar í glerhlaup.

Skammtar

Vot AMD

Ráðlagður skammtur af Eylea er 2 mg af aflibercepti, sem jafngildir 50 míkrólítrum.

Eylea meðferð er hafin með einni inndælingu á mánuði þrisvar í röð og eftir það er ein inndæling gefin á 2 mánaða fresti. Ekki er þörf á eftirliti á milli inndælinga.

Eftir fyrstu 12 mánuði meðferðar með Eylea má lengja bilið á milli inndælinga með hliðsjón af sjónmælingum og/eða skoðun á augnbotni, svo sem með framlengdri meðferð, þar sem tíminn sem líður milli inndælinga er lengdur smám saman til að viðhalda stöðugri sjón og/eða ástandi augnbotns; ekki liggja þó fyrir fullnægjandi gögn til að álykta hve langur tími á að líða milli inndælinga. Ef sjón og/eða ástand augnbotns versna á að stytta tímann sem líður milli inndælinga til að bregðast við því.

Læknirinn sem annast meðferðina á því að ákveða tíðni eftirlits og getur það verið oftar en tíðni inndælinga.

Sjónudepilsbjúgur sem fylgikvilli lokunar í bláæð í sjónu (CRVO eða BRVO)

Ráðlagður skammtur af Eylea er 2 mg af aflibercepti, sem jafngildir 50 míkrólítrum.

Eftir fyrstu inndælingu er meðferð haldið áfram einu sinni í mánuð. Bilið milli tveggja skammta skal ekki vera minna en einn mánuður.

Ef sjónmælingar og mat á augnbotni benda ekki til þess að sjúklingurinn hafi gagn af meðferðinni á að hætta meðferð með Eylea.

Meðferð einu sinni í mánuði er haldið áfram þar til hámarks sjónskerpu er náð og/eða engin merki eru um sjúkdómsvirkni. Nauðsynlegt getur verið að gefa mánaðarlegar inndælingar þrjá eða fleiri mánuði í röð.

Eftir það má halda meðferð áfram (framlengd meðferð) og lengja tímann sem líður milli inndælinga smám saman, til að viðhalda stöðugri sjón og/eða ástandi augnbotns, en ekki liggja fyrir fullnægjandi gögn til að álykta hve langur tími á að líða milli inndælinga. Ef sjón og/eða ástand augnbotns versna á að stytta tímann sem líður milli inndælinga til að bregðast við því.

Læknirinn sem veitir meðferðina ákveður tíðni eftirlits og meðferðar með tilliti til þess hvernig sjúklingurinn svarar meðferðinni.

Eftirlit með sjúkdómsvirkni getur m.a. falist í klínískri skoðun, starfrænum prófunum eða notkun myndgreiningartækni (t.d. sjónhimnusneiðmynd (optical coherence tomography, OCT) eða æðamyndun með flúrljómun).

Sjónudepilsbjúgur af völdum sykursýki (Diabetic macular oedema - DME)

Ráðlagður skammtur af Eylea er 2 mg af aflibercepti, sem jafngildir 50 míkrólítrum.

Eylea meðferð er hafin með einni inndælingu á mánuði fimm sinnum í röð og eftir það er ein inndæling gefin á 2 mánaða fresti. Ekki er þörf á eftirliti á milli inndælinga.

Eftir fyrstu 12 mánuði meðferðar með Eylea má lengja bilið á milli inndælinga með hliðsjón af sjónmælingum og/eða skoðun á augnbotni, svo sem með framlengdri meðferð, þar sem tíminn sem líður milli inndælinga er lengdur smám saman til að viðhalda stöðugri sjón og/eða ástandi augnbotns; ekki liggja þó fyrir fullnægjandi gögn til að álykta hve langur tími á að líða milli inndælinga. Ef sjón og/eða ástand augnbotns versna á að stytta tímann sem líður milli inndælinga til að bregðast við því.

Læknirinn sem annast meðferðina á því að ákveða tíðni eftirlits og getur það verið oftar en tíðni inndælinga.

Ef sjónmælingar og skoðun á augnbotni benda til þess að sjúklingurinn hafi ekki gagn af áframhaldandi meðferð á að hætta notkun Eylea.

Nýæðamyndun í æðu í tengslum við nærsýni

Ráðlagður skammtur af Eylea er stök inndæling 2 mg af aflibercepti í glerhlaup, sem jafngildir 50 míkrólítrum.

Gefa má fleiri skammta ef sjónmælingar og/eða skoðun á augnbotni gefa til kynna að sjúkdómur sé enn til staðar. Meðhöndla skal endurkomu sjúkdóms eins og um nýtt sjúkdómstilfelli væri að ræða.

Læknirinn sem annast meðferðina á að ákveða tíðni eftirlits.

Bilið á milli tveggja skammta ætti ekki að vera styttra en sem nemur einum mánuði.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrar- og/eða nýrnastarfsemi

Engar sérstakar rannsóknir hafa verið framkvæmdar á Eylea hjá sjúklingum með skerta lifrar- og/eða nýrnastarfsemi.

Fyrirliggjandi gögn gefa ekki til kynna þörf á aðlögun skammta af Eyleahjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Ekki er þörf á sérstökum breytingum. Takmörkuð reynsla liggur fyrir hjá sjúklingum eldri en 75 ára með DME.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Eylea hjá börnum og unglingum. Engin viðeigandi not eru fyrir Eylea við votri AMD, CRVO, BRVO, DME eða CNV í tengslum við nærsýni hjá þessum aldurshópum.

Lyfjagjöf

Inndælingar í glerhlaup skulu framkvæmdar samkvæmt læknisfræðilegum stöðlum og samþykktum notkunarráðleggingum, af sérhæfðum lækni sem reynslu hefur af því að gefa inndælingar í glerhlaup. Almennt skal tryggja nægilega deyfingu og smitgát, m.a. með staðbundnu örverudrepandi efni sem hefur breiða verkun (t.d. póvidon joð borið á húð kringum augað, augnlok og yfirborð augans). Mælt er með að sótthreinsa hendur og nota sæfða hanska, sæfðan dúk og sæfða augnlokaklemmu (vökustaur).

Stinga á sprautunálinni inn í glerhlaupið 3,5-4,0 mm aftan við glærubrún (limbus), forðast láréttu miðlínu augans, og miða að miðju augnknattarins. Inndælingarrúmmálinu, 0,05 ml, er síðan sprautað inn; nota ætti aðra stungustaði fyrir síðari inndælingar.

Hafa skal eftirlit með sjúklingum strax eftir inndælingu í glerhlaup með tilliti til aukins augnþrýstings. Viðeigandi eftirlit getur falist í því að fylgjast með gegnflæði í sjóntaugarhöfði eða nota spennumæli. Sæfður ástungubúnaður skal vera til taks er á þarf að halda.

Í kjölfar inndælingar í glerhlaup skal gefa sjúklingum fyrirmæli um að tilkynna tafarlaust um einkenni sem kunna að gefa til kynna augnknattarbólgu (t.d. augnverk, augnroða, ljósfælni, þokusýn).

Hvert hettuglas skal aðeins nota til meðferðar á einu auga.

Hettuglasið inniheldur meira en ráðlagðan 2 mg skammt af aflibercepti. Ekki á að nota allt nýtanlegt rúmmál hettuglassins (100 míkrólítra). Sprauta á umframrúmmáli út áður en lyfið er gefið.

Ef öllu rúmmálinu úr hettuglasinu er sprautað inn getur það leitt til ofskömmtunar. Til að sprauta loftbólunni út ásamt umframrúmmáli af lyfinu á að þrýsta bullunni hægt inn þar til hringlaga brún hins

kúpta toppstykkis hennar ber við svörtu skömmtunarlínuna á sprautunni (jafngildir 50 míkrólítrum, þ.e. 2 mg af aflibercepti).

Í kjölfar inndælingar á að farga ónotuðu lyfi.

Sjá leiðbeiningar um meðhöndlun lyfsins fyrir gjöf í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu aflibercept eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Sýking í auga eða kringum auga, eða grunur um slíka sýkingu.

Alvarleg, virk bólga í auga.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Viðbrögð sem tengjast inndælingu í glerhlaup

Inndæling í glerhlaup, meðal annars með Eylea, hefur tengst augnknattarbólgu, bólgu innan augans, sjónulosi með rifun (rhegmatogenous retinal detachment), sjónurofi og dreri vegna aðgerðartengds áverka (sjá kafla 4.8). Ávallt skal nota rétta smitgátartækni við inndælingu Eylea. Auk þess á að fylgjast með sjúklingum vikuna eftir inndælingu svo hægt sé að meðhöndla sýkingu fljótt ef hún kemur upp. Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að greina tafarlaust frá einkennum sem bent geta til augnknattarbólgu eða annarra ofangreindra kvilla.

Aukinn þrýstingur innan augans hefur komið fram innan 60 mínútna eftir inndælingu í glerhlaup, meðal annars með Eylea (sjá kafla 4.8). Viðhafa skal sérstaka aðgát hjá sjúklingum með gláku sem ekki hefur tekist að meðhöndla nægilega vel (gefið ekki inndælingu með Eylea þegar augnþrýstingur er ≥ 30 mmHg). Í öllum tilvikum þarf því að hafa eftirlit með augnþrýstingnum og gegnflæði í sjóntaugarhöfði og meðhöndla á viðeigandi hátt.

Ónæmisvaldandi áhrif

Þar sem um próteinlyf er að ræða er hugsanlegt að Eylea hafi ónæmisvaldandi áhrif (sjá kafla 4.8). Ráðleggja á sjúklingum að tilkynna öll einkenni bólgu í auga, t.d. verk, ljósfælni eða roða, sem geta verið klínísk einkenni ofnæmis.

Almenn áhrif

Tilkynnt hefur verið um áhrif annars staðar í líkamanum, m.a. blæðingar og segarek í slagæðum, eftir inndælingu VEGF hemla í glerhlaup og fræðileg áhætta er að þessi tilvik tengist hömlun á virkni VEGF. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi við meðferð sjúklinga með CRVO, BRVO, DME eða CNV í tengslum við nærsýni sem hafa sögu um heilaslag eða skammvinn blóðþurrðarköst, eða hjartadrep á síðustu 6 mánuðum. Sýna ber aðgát við meðferð slíkra sjúklinga.

Annað

Eins og á við um aðrar meðferðir í glerhlaup við AMD, CRVO, BRVO, DME og CNV í tengslum við nærsýni sem vinna gegn VEGF, gildir eftirfarandi:

Ekki hafa verið gerðar kerfisbundnar rannsóknir á öryggi og verkun þess að veita meðferð með Eylea samtímis í bæði augu (sjá kafla 5.1). Ef veitt er meðferð samtímis í bæði augu getur það leitt til aukinnar almennrar útsetningar, sem getur aukið hættuna á almennum aukaverkunum.

Samtímis notkun annarra lyfja sem vinna gegn virkni vaxtarþáttar nýæðamyndunar (vascular endothelial growth factor, VEGF).

Engin gögn liggja fyrir um notkun Eylea samtímis öðrum lyfjum sem vinna gegn virkni VEGF (til altækrar notkunar eða notkunar í auga).

Áhættuþættir í tengslum við myndun rofs í litþekju sjónhimnu í kjölfar meðferðar við votri AMD sem vinna gegn VEGF, eru meðal annars stórt og/eða hátt los á litþekju sjónhimnu. Þegar meðferð með Eylea er hafin skal sýna aðgát hvað varðar sjúklinga með þessa áhættuþætti fyrir rofi í litþekju sjónhimnu.

Stöðva skal meðferð hjá sjúklingum með sjónulos (rhegmatogenous retinal detachment) eða 3. eða 4. stigs götum í miðgróf.

Ef vart verður við sjónurof á að hætta skömmtun og ekki hefja meðferð á ný fyrr en það er gróið á fullnægjandi hátt.

Hætta á að nota lyfið og ekki hefja notkun þess aftur fyrr en við næsta áætlaða skammt ef:

ominnkun verður á bestu leiðréttu sjónskerpu (best-corrected visual acuity, BCVA) um ≥30 stafi borið saman við síðustu mælingu á sjónskerpu;

oBlæðing verður undir sjónu og nær inn í miðju sjóngrófar (fovea) eða ef blæðingin er ≥50% af samanlögðu skemmda svæðinu.

Ekki á að nota lyfið í 28 daga fyrir eða eftir áætlaða eða framkvæmda skurðaðgerð innan auga.

Ekki á að nota Eylea á meðgöngu nema ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur (sjá kafla 4.6).

Konur á barneignaraldri þurfa að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og a.m.k. í 3 mánuði eftir síðustu inndælingu aflibercepts í glerhlaup (sjá kafla 4.6).

Takmörkuð reynsla er af meðferð sjúklinga með blóðþurrð vegna CRVO eða BRVO. Ekki er mælt með meðferðinni hjá sjúklingum með klínísk merki um óafturkræft sjóntap vegna skerts blóðflæðis.

Sjúklingahópar með takmarkaðar upplýsingar

Aðeins er takmörkuð reynsla af meðferð einstaklinga með DME af völdum sykursýki af gerð I eða sjúklinga með sykursýki sem eru með HbA1c yfir 12% eða með sjónukvilla af völdum sykursýki með nýæðamyndun.

Eylea hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með virkar almennar sýkingar eða hjá sjúklingum með aðra augnsjúkdóma samtímis, svo sem sjónulos eða gat í miðgróf sjónu. Ekki er heldur nein reynsla af meðferð með Eylea hjá sjúklingum með sykursýki ef ekki hefur tekist að meðhöndla háþrýsting. Læknirinn skal hafa þennan skort á upplýsingum í huga við meðferð slíkra sjúklinga.

Engin reynsla liggur fyrir varðandi Eylea til meðferðar við CNV í tengslum við nærsýni hjá sjúklingum sem ekki eru af asískum uppruna, sjúklingum sem hafa þegar fengið meðferð við CNV í tengslum við nærsýni eða sjúklingum með skemmdir utan miðjudældar.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum.

Notkun ljósvirknimeðferðar (PDT) með verteporfíni sem viðbótarmeðferð með Eylea hefur ekki verið rannsökuð og því liggja ekki fyrir upplýsingar um öryggi hennar.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur og a.m.k. í 3 mánuði eftir síðustu inndælingu aflibercepts í glerhlaup (sjá kafla 4.4).

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun aflibercepts á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkanir á fóstur og fósturvísa (sjá kafla 5.3).

Þó útsetning sé lítil í öðrum líkamshlutum í kjölfar lyfjagjafar í auga skal ekki nota Eylea á meðgöngu nema hugsanlegur árangur af meðferð vegi þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort aflibercept skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti.

Ekki er mælt með notkun Eylea við brjóstagjöf. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta meðferð með Eylea.

Frjósemi

Niðurstöður úr dýrarannsóknum þar sem altæk útsetning var mikil gefa til kynna að aflibercept geti skert frjósemi karla og kvenna (sjá kafla 5.3). Ekki er búist við slíkum áhrifum í kjölfar lyfjagjafar í auga með litla útsetningu annars staðar.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Inndæling Eylea hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna tímabundinna sjóntruflana sem tengjast inndælingunni eða augnskoðuninni. Sjúklingar ættu ekki að aka eða nota vélar fyrr en sjónin er orðin nægilega góð á ný.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Heildar öryggisþýði í átta III. stigs rannsóknunum var 3.102 sjúklingar. Þar af voru 2.501 sjúklingar meðhöndlaðir með ráðlögðum skammti sem nam 2 mg.

Augnrannsókn hefur sýnt að alvarlegar aukaverkanir tengdar inndælingarferlinu, hafa komið fram hjá færri en 1 af hverjum 1.900 inndælingum í glerhlaup með Eylea og voru meðal annars blinda, augnknattarbólga, sjónulos, drer vegna áverka, drer, blæðing í glerhlaupi, glerhlaupslos og hækkaður augnþrýstingur (sjá kafla 4.4).

Þær aukaverkanir sem oftast varð vart við (hjá að minnsta kosti 5% sjúklinga sem fengu meðferð með Eylea) voru tárublæðing (25%), minnkuð sjónskerpa (11%), augnverkur (10%), drer (8%), hækkaður augnþrýstingur (8%), glerhlaupslos (7%) og augngrugg (7%).

Tafla yfir aukaverkanir

Þær öryggisupplýsingar sem fram koma hér á eftir fela í sér allar aukaverkanir úr átta III. stigs rannsóknum við ábendingunum votri AMD, CRVO, BRVO, DME og CNV í tengslum við nærsýni sem geta hugsanlega tengst inndælingarferlinu eða notkun lyfsins.

Aukaverkanirnar eru skráðar samkvæmt flokkun eftir líffærum á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000).

Innan hvers tíðniflokks er aukaverkunum raðað eftir minnkandi alvarleika.

Tafla 1: Allar aukaverkanir meðferðar með lyfinu, sem tilkynnt var um hjá sjúklingum í III. stigs rannsóknum (samansafnaðar upplýsingar úr III. stigs rannsóknum við ábendingunum votri AMD, CRVO, BRVO, DME og CNV í tengslum við nærsýni) og við eftirlit eftir markaðssetningu.

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

líffærum

sjaldgæfar

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi***

 

Augu

Skert sjónskerpa

Rof í litþekju

Innri

Blinda,

 

Tárublæðing

sjónhimnu*,

augnknattarbólga**,

Drer af völdum

 

Losun litþekju

Sjónulos,

áverka,

 

Augnverkur

 

sjónhimnu,

Rof sjónu,

Glerhlaupsbólga

 

 

 

 

Sjónurýrnun,

Lithimnubólga

(vitritis),

 

 

Blæðing í

(iritis),

Framhólfsgröftur

 

 

glerhlaupi,

Æðahjúpsbólga

 

 

 

Drer,

(uveitis),

 

 

 

Drer á

Litu- og

 

 

 

augasteinsberki,

brárkleggjabólga,

 

 

 

Drer á augasteini,

Ógegnsæi

 

 

 

Drer innan

augasteins,

 

 

 

augasteinshýðis,

Skemmd í

 

 

 

Glærufleiður,

glæruþekju,

 

 

 

Skrámur á

Erting á stungustað,

 

 

 

hornhimnu,

Óeðlileg tilfinning í

 

 

 

Aukinn

auganu,

 

 

 

augnþrýstingur,

Erting í augnloki,

 

 

 

Þokusýn,

Roði í framhólfi

 

 

 

Augngrugg,

augans,

 

 

 

Losun glerhlaups,

Glærubjúgur

 

Verkur á stungustað, Tilfinning um aðskotahlut í auga,

Aukin táramyndun, Bjúgur á augnloki, Blæðing á stungustað, Depilglærubólga, Blóðsöfnun við táru,

Blóðhlaupið auga

*Sjúkdómar sem vitað er að tengist votri AMD. Kom aðeins fram í rannsóknunum á votri AMD.

**Augnknattarbólga, hvort sem bakteríur ræktast úr henni eða ekki

***Tilkynningar eftir markaðssetningu um ofnæmi fólu í sér útbrot, kláða, ofsakláða og einstök tilvik af alvarlegum bráðaofnæmis/bráðaofnæmislíkum viðbrögðum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Í III. stigs rannsóknum á votri AMD var tíðni tárublæðingar aukin hjá sjúklingum sem fengu segavarnarlyf. Þessi aukna tíðni var sambærileg hjá sjúklingum sem fengu ranibizumab og Eylea.

Slagæðasegarek (ATE) er aukaverkun sem hugsanlega tengist hemlun VEGF. Fræðilegur möguleiki á slagæðasegareki, þ.m.t. heilablóðfalli og hjartadrepi, er fyrir hendi í kjölfar notkunar VEGF hemla í glerhlaup.

Tíðni slagæðasegareks var lítil í klínískum rannsóknum á Eylea hjá sjúklingum með vota AMD, CRVO, BRVO, DME eða CNV í tengslum við nærsýni. Enginn teljandi munur sást milli hópa sem fengu aflibercept og samanburðarhópa, óháð ábendingu.

Eins og á við um öll prótein sem notuð eru til meðferðar er möguleiki á mótefnamyndun við notkun Eylea.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum voru notaðir skammtar allt að 4 mg með mánaðar millibili og vart varð við einstök tilvik ofskömmtunar með 8 mg.

Ofskömmtun með auknu inndælingarmagni kann að hækka augnþrýsting. Ef vart verður við ofskömmtun skal því fylgjast með augnþrýstingi og hefja viðeigandi meðferð ef læknirinn sem meðferðina annast telur slíkt nauðsynlegt.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til augnlækninga/lyf sem draga úr nýmyndun æða

ATC-flokkur: S01LA05

Aflibercept er raðbrigða samrunaprótein, myndað úr hlutum af utanfrumusvæðum 1 og 2 úr manna VEGF viðtaka sem skeytt er saman við Fc hluta úr manna IgG1

Aflibercept er framleitt í K1-frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra (CHO-K1) með raðbrigða DNA tækni.

Aflibercept virkar sem leysanlegur agnviðtaki (decoy receptor) sem binst VEGF-A og PlGF með meiri sækni en náttúrulegir viðtakar þeirra og getur þar með hamið bindingu og virkjun þessara sammerktu VEGF viðtaka.

Verkunarháttur

Æðaþelsvaxtarþáttur-A (VEGF-A) og fylgjuvaxtarþáttur (PlGF) tilheyra VEGF hópi æðamyndandi þátta sem geta virkað sem öflugir vaxtarhvetjandi þættir, efnasæknir þættir og þættir sem tengjast æðagegndræpi fyrir æðaþelsfrumur. VEGF virkar fyrir tilstilli tveggja týrosínkínasaviðtaka; VEGFR-1 og VEGFR-2 sem er að finna á yfirborði æðaþelsfrumna. PlGF binst aðeins VEGFR-1, sem er einnig að finna á yfirborði hvítkorna. Of mikil virkjun þessara viðtaka fyrir tilstilli VEGF-A getur valdið sjúklegri nýæðamyndun og of miklu gegndræpi æða. PlGF getur haft samvirkandi áhrif með VEGF-A við þessi ferli og einnig er vitað til þess að það örvar hvítkornaíferð og bólgu í æðum.

Lyfhrif

Vot AMD

Vot AMD lýsir sér í sjúklegri nýæðamyndun í æðu (CNV, pathological choroidal neovascularisation). Leki blóðs og vökva vegna sjúklegrar nýæðamyndun í æðu getur valdið þykknun eða bjúg í sjónu og/eða blæðingu undir/innan sjónu sem veldur skertri sjónskerpu.

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Eylea (ein inndæling á mánuði þrisvar í röð og eftir það ein inndæling á 2 mánaða fresti) minnkaði þykkt í miðri sjónhimnu (central retinal thickness, CRT)

fljótlega eftir að meðferð var hafin og meðalstærð meinsemda vegna sjúklegrar nýæðamyndun í æðu minnkaði og var sambærileg við þær niðurstöður sem fram komu með 0,5 mg af ranibizumab í hverjum mánuði.

Í VIEW1 rannsókninni minnkaði CRT að meðaltali samkvæmt sjónusneiðmyndun (OCT, optical coherence tomography) (-130 í 52. viku hjá rannsóknarhópnum sem fékk 2 mg af Eylea á tveggja mánaða fresti og -129 míkron í 52. viku hjá rannsóknarhópnum sem fékk 0,5 mg ranibizumab í hverjum mánuði,). Við þennan 52 vikna tímapunkt minnkaði CRT einnig að meðaltali samkvæmt sjónusneiðmyndun í VIEW2 rannsókninni (-149 hjá rannsóknarhópnum sem fékk 2 mg Eylea á tveggja mánaða fresti og -139 míkron hjá rannsóknarhópnum sem fékk 0,5 mg ranibizumab í hverjum mánuði).

Þessi minnkun á sjúklegri nýæðamyndun í æðu og minnkun CRT hélst yfirleitt á öðru ári rannsóknanna.

Sjónudepilsbjúgur sem fylgikvilli CRVO eða BRVO

Við CRVO og BRVO verður blóðþurrð í sjónu sem veldur losun á VEGF og sem veldur ójafnvægi á þétttengi og örvar fjölgun þekjufrumna. Aukning VEGF tengist niðurbroti á blóð-sjónuþröskuldi, auknu gegnflæði æða, bjúg í sjónu og fylgikvilla nýæðamyndunar.

Hjá sjúklingum sem fengu mánaðarlega inndælingu með 2 mg af Eylea 6 mánuði í röð sást jöfn, hröð og sterk formfræðileg svörun (mæld með bætingu á meðalgildi CRT). Í viku 24 var minnkun á meðalgildi CRT marktækt betri en hjá samanburðarhópum í öllum þremur rannsóknunum (COPERNICUS hjá sjúklingum með CRVO: -457 míkron borið saman við -145 míkron; GALILEO hjá sjúklingum með CRVO: -449 míkron borið saman við -169 míkron; VIBRANT hjá sjúklingum með BRVO: -280 míkron borið saman við -128 míkron).

Þessi minnkun á CRT hélst til loka hverrar rannsóknar, viku 100 í COPERNICUS rannsókninni, viku 76 í GALILEO rannsókninni og viku 52 í VIBRANT rannsókninni.

Sjónudepilsbjúgur af völdum sykursýki

Sjónudepilsbjúgur af völdum sykursýki er afleiðing af sjónukvilla af völdum sykursýki og einkennist af auknu gegndræpi æða og skemmdum í háræðum sjónu sem geta dregið úr sjónskerpu.

Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Eylea, en meirihluti þeirra var flokkaður með sykursýki af tegund II, sást hröð og sterk formfræðileg svörun (CRT, DRSS-stig).

Í VIVIDDME og VISTADME rannsóknunum varð tölfræðilega marktækt meiri minnkun á meðalgildi CRT frá upphafi rannsóknarinnar fram í viku 52 hjá sjúklingum sem fengu Eylea en hjá samanburðarhópnum sem fékk lasermeðferð, -192,4 og -183,1 míkrón hjá 2Q8 Eylea hópunum og -66,2 og -73,3 míkrón hjá samanburðarhópunum, í þessari röð. Í viku 100 var minnkuninni viðhaldið með -195,8 og -191,1 míkrónum hjá 2Q8 Eylea hópunum og -85,7 og -83,9 míkrónum hjá samanburðarhópunum, í VIVIDDME og VISTADME rannsóknunum, í þessari röð.

Framför um ≥ 2 stig hvað varðar DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Score) var metin á fyrirfram tilgreindan hátt í VIVIDDME og VISTADME. DRSS-stigin voru metanleg hjá 73,7% sjúklinga í VIVIDDME og 98,3% sjúklinga í VISTADME. Í viku 52 sýndu 27,7% og 29,1% í Eylea 2Q8 hópunum og 7,5% og 14,3% í samanburðarhópunum fram á framför um ≥2 stig hvað varðar DRSS. Í viku 100 voru þessar sömu prósentutölur 32,6% og 37,1% í Eylea 2Q8 hópunum og 8,2% og 15,6% í samanburðarhópunum.

Nýæðamyndun í æðu í tengslum við nærsýni

Nýæðamyndun í æðu í tengslum við nærsýni (CNV í tengslum við nærsýni) er algeng orsök sjóntaps hjá fullorðnum með nærsýni. Hún kemur fram sem viðbragð til sáragræðslu eftir rof á Bruchs himnu og er það sem getur valdið mestri sjónskerðingu hjá nærsýnum einstaklingum.

Hjá sjúklingum sem fengu Eylea í MYRROR rannsókninni (ein inndæling gefin við upphaf meðferðar og fleiri inndælingar gefnar ef sjúkdómur reyndist þrálátur eða tók sig upp að nýju) minnkaði CRT stuttu eftir að meðferð hófst og voru niðurstöður betri hjá hópnum sem fékk Eylea í viku 24

(-79 míkrón hjá meðferðarhópnum sem fékk Eylea 2 mg og -4 míkrón hjá samanburðarhópnum), og hélst það út viku 48. Einnig dró úr meðalstærð CNV skemmda.

Klínísk verkun og öryggi

Vot AMD

Öryggi og verkun Eylea voru metin í tveimur slembiröðuðum, fjölsetra, tvíblindum rannsóknum með virkum samanburði hjá sjúklingum með vota AMD (VIEW1 og VIEW2). Alls voru 2.412 sjúklingar meðhöndlaðir og metnir með tilliti til verkunar (1.817 með Eylea). Aldur sjúklinga var á bilinu 49 til 99 ára en meðalaldur var 76 ár. Í þessum klínísku rannsóknum voru u.þ.b. 89% (1.616/1.817) þeirra sjúklinga sem var slembiraðað til að fá meðferð með Eylea 65 ára eða eldri og u.þ.b.

63% (1.139/1.817) voru 75 ára eða eldri. Í hvorri rannsókn fyrir sig var sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 1:1:1:1 til að fylgja 1 af 4 skömmtunaráætlunum:

1)Eylea gefið sem 2 mg á 8 vikna fresti í kjölfar 3 fyrstu mánaðarskammtanna (Eylea 2Q8);

2)Eylea gefið sem 2 mg á 4 vikna fresti (Eylea 2Q4);

3)Eylea gefið sem 0,5 mg á 4 vikna fresti (Eylea 0,5Q4); og

4)ranibizumab gefið sem 0,5 mg á 4 vikna fresti (ranibizumab 0,5Q4).

Á öðru ári rannsóknarinnar fengu sjúklingar áfram þann skammt sem þeim var ætlaður samkvæmt upphaflegri slembiröðun, en með breyttri skammtaáætlun í samræmi við mat á sjón og ástandi vefja og hámarksbil á milli skammta var 12 vikur samkvæmt skilgreiningu í aðferðalýsingu.

Íbáðum rannsóknunum var megin endapunkturinn það hlutfall sjúklinga sem meðhöndlaðir voru samkvæmt rannsóknaráætlun sem héldu sjón,þ.e. misstu færri en 15 stafi í sjónskerpu frá upphafi fram í 52. viku.

Í52. viku í VIEW1 rannsókninni héldu 95,1% sjúklinga í Eylea 2Q8 hópnum sjón samanborið

við 94,4% sjúklinga í ranibizumab 0,5Q4 hópnum.

Í 52. viku í VIEW2 rannsókninni héldu 95,6% sjúklinga í Eylea 2Q8 hópnum sjón samanborið við 94,4% sjúklinga í ranibizumab 0,5Q4 hópnum. Í báðum rannsóknum reyndist meðferð með Eylea ekki síðri og klínískt sambærileg við það sem fram kom hjá ranibizumab 0,5Q4 hópnum.

Nákvæmar niðurstöður sameiginlegrar greiningar á báðum rannsóknum koma fram í töflu 2 og á mynd 1 hér á eftir.

Tafla 2: Verkunarniðurstöður í 52. viku (frumgreining) og 96. viku; sameiginleg gögn úr VIEW1 og VIEW2 rannsóknunumB)

Verkunarniðurstöður

Eylea 2Q8 E)

Ranibizumab 0,5Q4

 

(Eylea 2 mg á 8 vikna fresti í

(ranibizumab 0,5 mg á 4 vikna

 

kjölfar fyrstu 3 mánaðarlegu

 

fresti)

 

skammtanna)

 

 

 

 

(N = 607)

 

(N = 595)

 

52. vika

96. vika

52. vika

 

96. vika

Meðalfjöldi inndælinga frá

7,6

11,2

12,3

 

16,5

upphafi

 

 

 

 

 

 

Meðalfjöldi inndælinga á

 

4,2

 

 

4,7

vikum 52 til 96

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga þar sem

 

 

 

 

 

sjónskerpa minnkaði um

 

 

 

 

 

< 15 stafi frá upphafi

95,33%B)

92,42%

94,42% B)

 

91,60%

(sjúklingar meðhöndlaðir

 

 

 

 

 

 

samkvæmt

 

 

 

 

 

rannsóknaráætlun)

 

 

 

 

 

MunurC)

0,9%

0,8%

 

 

 

(95% CI)D)

(-1,7; 3,5)F)

(-2,3; 3,8)F)

 

 

 

Meðaltal breytingar á

 

 

 

 

 

BCVA samkvæmt mælingu

8,40

7,62

8,74

 

7,89

stafafjölda í ETDRSA) við

 

 

 

 

 

 

grunngildi

 

 

 

 

 

Munur á meðaltali

 

 

 

 

 

breytinga LS A) (stöfum í

-0,32

-0,25

 

 

 

ETDRS)C)

(-1,87; 1,23)

(-1,98; 1,49)

 

 

 

(95% CI)D)

 

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga þar sem

 

 

 

 

 

sjónskerpa jókst um

30,97%

33,44%

32,44%

 

31,60%

≥15 stafi frá upphafi

 

 

 

 

 

MunurC)

-1,5%

1,8%

 

 

 

(95% CI)D)

(-6,8; 3,8)

(-3,5; 7,1)

 

 

 

A)BCVA: Besta leiðrétta sjónskerpa (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Rannsókn á snemmkominni meðferð við sjónukvilla af völdum sykursýki (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

LS: Meðaltal minnstu fervika samkvæmt ANCOVA

B)Greining á heildarþýði (FAS, Full Analysis Set) og tölur við síðustu skoðun (LOCF, Last Observation Carried Forward) hvað varðar allar greiningar nema það hlutfall sjúklinga sem hélt sjónskerpu í 52. viku, þ.e. sjúklingar sem meðhöndlaðir voru samkvæmt rannsóknaráætlun

C)Munurinn er gildi hópsins sem fékk Eylea að frádregnu gildi hópsins sem fékk ranibizumab. Eylea kom betur út.

D)Öryggisbil (CI, Confidence interval) reiknað út með venjulegri nálgun

E)Eftir að meðferð var hafin með þremur mánaðarlegum skömmtum

F)Öryggisbil yfir -10% gefur til kynna að Eylea reynist ekki síður en ranibizumab

Mynd 1. Meðaltal breytingar á sjónskerpu frá grunngildi til 96. viku samantekin gögn úr VIEW1 og VIEW2 rannsóknunum

Meðaltal breytinga á sjónskerpu

Vikur

EYLEA 2 mg Q8 vikur

 

Ranibizumab 0,5 mg Q4 vikur

Í greiningu á samanteknum gögnum úr VIEW1 og VIEW2 var sýnt fram á klínískt mikilvægar breytingar frá grunngildi við fyrirfram tiltekinn aukalegan endapunkt verkunar sem var spurningalistinn National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), en engan klínískt mikilvægan mun á því sem sást við notkun ranibizumabs. Umfang þessara breytinga var svipað því sem fram hefur komið í birtum rannsóknum, sem samsvaraði 15 stafa aukningu við bestu leiðréttu sjónskerpu (BCVA).

Á öðru ári rannsóknanna hélst verkun yfirleitt fram yfir síðustu skoðun í viku 96 og þurftu 2-4% sjúklinganna alltaf að fá mánaðarlegar inndælingar, en þriðjungur sjúklinganna þurfti a.m.k. einu sinni að fá inndælingu eftir að aðeins hafði liðið einn mánuður frá síðustu inndælingu.

Greinilega dró úr meðalgildi sjúklegrar nýæðamyndunar í æðu hjá öllum skammtahópum í báðum rannsóknum.

Verkunarniðurstöður hjá öllum undirhópum sem unnt var að meta (t.d. aldur, kyn, kynþáttur, sjónskerpa við grunngildi, tegund meinsemdar, stærð meinsemdar) í hverri rannsókn og við samsetta greiningu voru í samræmi við niðurstöður hjá heildarþýðinu.

Sjónudepilsbjúgur sem fylgikvilli CRVO

Öryggi og verkun Eylea voru metin í tveimur slembiröðuðum, fjölsetra, tvíblindum rannsóknum með sýndarsamanburði á sjúklingum með sjónudepilsbjúg sem fylgikvilla CRVO (COPERNICUS og GALILEO) en í þeim voru alls 358 sjúklingar meðhöndlaðir og metanlegir með tilliti til verkunar (217 með Eylea). Aldur sjúklinga var á bilinu 22 til 89 ára en meðalaldur var 64 ár. Í klínískum rannsóknum á CRVO voru u.þ.b. 52% (112/217) þeirra sjúklinga sem var slembiraðað til að fá meðferð með Eylea 65 ára eða eldri og u.þ.b. 18% (38/217) voru 75 ára eða eldri. Í báðum rannsóknunum var sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 3:2 ýmist til að fá 2 mg Eylea á 4 vikna fresti (2Q4) eða í samanburðarhóp sem fékk sýndarinndælingar á 4 vikna fresti með alls 6 inndælingum.

Eftir mánaðarlegar inndælingar 6 mánuði í röð fengu sjúklingar aðeins meðferð ef þeir stóðust sérstök viðmið varðandi endurmeðferð, nema sjúklingar í samanburðarhóp í GALILEO rannsókninni sem héldu áfram að fá sýndarlyf (samanburðarhópar samanborið við samanburðarhóp) fram að viku 52. Frá þeim tímapunkti fengu allir sjúklingar meðferð ef þeir stóðust fyrirfram ákveðin viðmið.

Í báðum rannsóknunum var megin verkunarendapunkturinn það hlutfall sjúklinga sem fékk aukningu um minnst 15 stafi í BCVA í viku 24 samanborið við grunngildi. Önnur mælibreyta fyrir verkun var breyting á sjónskerpu í viku 24 miðað við upphaflegt gildi.

Munurinn á meðferðarhópunum var tölfræðilega marktækur, Eylea í hag í báðum rannsóknunum. Hámarksaukning sjónskerpu náðist eftir 3 mánuði en stöðugleiki sjónskerpu og CRT héldu áfram að aukast þar til eftir 6 mánuði. Tölfræðilega marktækum mun var viðhaldið út viku 52.

Nákvæmar niðurstöður úr greiningum á báðum rannsóknum er að finna í töflu 3 og á mynd 2 hér á eftir.

Tafla 3: Verkunarniðurstöður í viku 24, viku 52 og viku 76/100 (heildar greiningarþýði með LOCFC)) í COPERNICUS og GALILEO rannsóknunum

Verkunarniðurstöður

 

 

COPERNICUS

 

 

 

 

GALILEO

 

 

 

24 vikur

52 vikur

100 vikur

24 vikur

52 vikur

76 vikur

 

Eylea

Saman-

Eylea

Saman-

Eylea F)

Saman-

Eylea

Saman-

 

Saman-

 

Saman-

 

burður

burður

burður

Eylea

Eylea G)

burður

 

2 mg Q4

2 mg

2 mg

2 mg Q4

burður

burður

 

 

E)

E,F)

2 mg

2 mg

G)

 

(N =

 

(N =

 

(N =

 

(N =

(N =

 

 

 

(N = 73)

(N = 73)

 

(N = 103)

 

(N = 103)

 

 

114)

114)

114)

(N = 73)

103)

68)

(N = 68)

(N = 68)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga þar sem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjónskerpa jókst um ≥15 stafi frá

56%

12%

55%

30%

49,1%

23,3%

60%

22%

60%

32%

57,3%

29,4%

upphafi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veginn munurA,B)

44,8%

 

25,9%

 

26,7%

 

38,3%

 

27,9%

 

28,0%

 

(95% CI)

(33,0;

 

(11,8;

 

 

 

(13,0;

 

(13,3;

 

 

 

(13,1; 40,3)

 

(24,4; 52,1)

 

 

 

 

56,6)

 

40,1)

 

 

 

42,7)

 

42,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

p <

 

p =

 

p=0,0003

 

p <

 

p =

 

p=0,0004

 

 

0,0001

 

0,0006

 

 

0,0001

 

0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðaltal breytingar á BCVAC)

17,3

-4,0

16,2

3,8

13,0

1,5

18,0

3,3

16,9

3,8

13,7

6,2

samkvæmt mælingu ETDRSC)

(12,8)

(18,0)

(17,4)

(17,1)

(17,7)

(17,7)

(12,2)

(14,1)

(14,8)

(18,1)

(17,8)

(17,7)

stafastigs frá grunngildi (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Munurinn á LS

21,7

 

12,7

 

11,8

 

14,7

 

13,2

 

7,6

 

meðaltaliA,C,D,E)

(17,4;

 

(7,7;

 

(6,7;

 

(10,8;

 

(8,2;

 

 

 

 

 

 

 

(2,1; 13,1)

 

(95% CI)

26,0)

 

17,7)

 

17,0)

 

18,7)

 

18,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

p < 0,0001

 

p <

 

p <

 

p <

 

p <

 

p=0,0070

 

 

 

0,0001

 

0,0001

 

0,0001

 

0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A)Munurinn er Eylea 2 mg Q4 að frádregnum samanburði

B)Munur og öryggisbil (CI) eru reiknuð með Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) prófi sem aðlagað er viðkomandi svæði (Ameríka samanborið við heiminn í COPERNICUS og Evrópa samanborið við Asíu/Kyrrahafið í GALILEO) og BCVA flokk við grunnviðmið (> 20/200 og ≤ 20/200)

C)BCVA: Besta leiðrétta sjónskerpa (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Rannsókn á snemmkominni meðferð við sjónukvilla af völdum sykursýki (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: Tölur við síðustu skoðun

SD: Staðalfrávik

LS: Meðaltal minnstu fervika samkvæmt ANCOVA

D)Meðaltal fyrir mun minnstu fervika og öryggisbil byggt á ANCOVA líkani með meðferðarhóp og svæði sem þætti (Ameríka samanborið við heiminn í COPERNICUS og Evrópa

samanborið við Asíu/Kyrrahafið í GALILEO) og BCVA flokk við grunnviðmið (> 20/200 og ≤ 20/200)

E) Í COPERNICUS rannsókninni gátu sjúklingar í samanburðarhóp fengið Eylea eftir þörfum, á allt að 4 vikna fresti í vikum 24 til 52; Sjúklingar komu í eftirlit á 4 vikna fresti.

F)Í COPERNICUS rannsókninni fengu bæði samanburðarhópurinn og sjúklingar í Eylea 2 mg hópnum Eylea 2 mg eftir þörfum, á allt að 4 vikna fresti í vikum 52 til 96; Sjúklingar komu í eftirlit á ársfjórðungsfresti en gátu komið allt að því á 4 vikna fresti ef á þurfti að halda.

G)Í GALILEO rannsókninni fengu bæði samanburðarhópurinn og sjúklingar í Eylea 2 mg hópnum Eylea 2 mg eftir þörfum, á allt að 8 vikna fresti í vikum frá viku 52 til viku 68; Sjúklingar komu í eftirlit á 8 vikna fresti.

Mynd 2: Meðalbreyting frá grunngildi til viku 76/100 hvað varðar sjónskerpu eftir rannsóknarhópum í COPERNICUS og GALILEO rannsóknunum (heildar greiningarþýði)

breytinga á sjónskerpu

(stafir)

Meðaltal

 

 

 

Fastur

 

 

 

 

 

Skömmtun eftir þörfum

 

Skömmtun eftir þörfum

mánaðarskamm

 

 

 

með mánaðarlegu

 

með lengra bili á milli

tur

 

 

 

eftirliti

 

eftirlits

 

 

 

 

 

 

 

 

Vikur

breytinga á sjónskerpu

(stafir)

Meðaltal

 

 

 

Fastur

Skömmtun eftir þörfum Skömmtun eftir

mánaðarskamm

með mánaðarlegu

þörfum

með lengra bili á milli

tur

eftirliti

 

eftirlits

Vikur

Samanburðarhópur

Táknar skipti úr samanburðarhóp yfir í meðferð með skömmtun eftir þörfum með EYLEA

2mg

ÍGALILEO rannsókninni voru 86,4% sjúklinga (n=89) í Eylea hópnum og 79,4% (n=54) í lyfleysuhópnum með CRVO með gegnflæði (perfused CRVO) í upphafi. Í viku 24 var þetta hlutfall 91,8% (n=89) í Eylea hópnum og 85,5% (n=47) í lyfleysuhópnum. Hlutfallið hélst fram í viku 76, þegar það var 84,3% (n=75) í Eylea hópnum og 84,0% (n=42) í lyfleysuhópnum.

ÍCOPERNICUS rannsókninni voru 67,5% sjúklinga (n=77) í Eylea hópnum og 68,5% (n=50) í lyfleysuhópnum með CRVO með gegnflæði í upphafi. Í viku 24 var þetta hlutfall 87,4% (n=90) í Eylea hópnum og 58,6% (n=34) í lyfleysuhópnum. Hlutfallið hélst fram í viku 100, þegar það var

76,8% (n=76) í Eylea hópnum og 78% (n=39) í lyfleysuhópnum. Sjúklingar í lyfleysuhópnum gátu fengið Eylea frá og með viku 24.

Ávinningur af Eylea meðferð á sjón var svipuð í upphaflegu undirhópunum tveimur, sjúklingar með CRVO með gegnflæði og sjúklingar með CRVO án gegnflæðis (non-perfused). Meðferðaráhrif í öðrum undirhópum sem unnt var að meta í hvorri rannsókn (t.d. eftir aldri, kyni, kynþætti, sjónskerpu í upphafi eða tíma frá því að CRVO kom fram) voru yfirleitt í samræmi við niðurstöður fyrir heildarþýðið.

Heildargreining á gögnum úr GALILEO og COPERNICUS rannsóknunum, sýndu klínískt mikilvægar breytingar frá upphafi í fyrirfram skilgreindum viðbótar virkniendapunkti National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Umfang þessara breytinga var svipað því sem sést í birtum rannsóknum sem samsvaraði 15 stöfum í hámarks leiðréttingu á sjónskerpu (Best Corrected Visual Acuity).

Sjónudepilsbjúgur sem fylgikvilli BRVO

Mat var lagt á öryggi og verkun Eylea í slembiraðaðri, fjölsetra, tvíblindri rannsókn með samanburði við virka meðferð hjá sjúklingum með sjónudepilsbjúg sem fylgikvilla BRVO (VIBRANT- rannsóknin), þar á meðal helftarlokun bláæðar í sjónu (hemiretinal vein occlusion). Alls var

181 sjúklingur meðhöndlaður og metanlegur með tilliti til verkunar (91 með Eylea). Aldur sjúklinga var á bilinu 42 til 94 ára en meðalaldur var 65 ár. Í klínísku rannsókninni á BRVO voru u.þ.b. 58% (53/91) þeirra sjúklinga sem var slembiraðað til að fá meðferð með Eylea 65 ára eða eldri og u.þ.b.

23% (21/91) voru 75 ára eða eldri. Í rannsókninni var sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til að fá ýmist 2 mg Eylea á 8 vikna fresti eftir 6 upphaflegar inndælingar á mánaðar fresti eða ljóshleypingu (photocoagulation) með leysigeisla við upphaf rannsóknarinnar (leysisamanburðarhópur). Sjúklingar í leysisamanburðarhópnum gátu fengið frekari ljóshleypingu með leysigeisla (svonefnda leysibjörgunarmeðferð) frá og með viku 12 og var lágmarkstími sem líða þurfti milli meðferða

12 vikur. Ef fyrirfram skilgreind skilyrði voru uppfyllt gátu sjúklingar í leysimeðferðarhópnum fengið björgunarmeðferð með Eylea 2 mg frá og með viku 24, sem gefin var á 4 vikna fresti í 3 mánuði og síðan á 8 vikna fresti.

Aðalmælibreyta fyrir verkun í VIBRANT-rannsókninni var það hlutfall sjúklinga sem fékk aukningu um minnst 15 stafi í BCVA í viku 24 samanborið við upphafsgildi og náðist betri árangur hjá hópnum sem fékk Eylea en hjá leysisamanburðarhópnum.

Breyting á sjónskerpu í viku 24 frá upphafi var viðbótarmælibreyta fyrir verkun í VIBRANT- rannsókninni og var tölfræðilega marktækur munur á hópunum, Eylea í hag. Sjónin batnaði hratt og var hámarksávinningi náð eftir 3 mánuði og hélst hann síðan við þar til í 12. mánuði.

Í leysisamanburðarhópnum fengu 67 sjúklingar björgunarmeðferð með Eylea frá og með viku 24 (hópur sem fékk virka samanburðarmeðferð/Eylea 2 mg), sem varð til þess að sjónskerpa batnaði um u.þ.b. 5 stafi frá viku 24 til viku 52.

Ítarlegar niðurstöður úr greiningu á VIBRANT-rannsókninni eru sýndar í töflu 4 og á mynd 3 hér fyrir neðan.

Tafla 4: Niðurstöður varðandi verkun eftir 24 og 52 vikur (heildar greiningarþýði með LOCF) í VIBRANT-rannsókninni

Niðurstöður varðandi verkun

 

VIBRANT

 

 

24 vikur

52 vikur

 

 

 

 

 

 

Eylea 2 mg Q4

Virk saman-

Eylea 2 mg Q8

Virk saman-

 

(N = 91)

burðarmeðferð

(N = 91)D)

burðarmeðferð

 

 

(leysigeisli)

 

(leysigeisli)

 

 

(N = 90)

 

/Eylea 2 mgE)

 

 

 

 

(N = 90)

Hlutfall sjúklinga þar sem sjónskerpa

52,7%

26,7%

57,1%

41,1%

jókst um ≥15 stafi frá upphafi. (%)

 

 

 

 

Veginn mismunurA,B) (%)

26,6%

 

16,2%

 

(95% öryggismörk)

(13,0; 40,1)

 

(2,0; 30,5)

 

p-gildi

p=0,0003

 

p=0,0296

 

Meðalbreyting á BCVA frá upphafi,

17,0

6,9

17,1

12,2 (11,9)

mæld með ETDRS stafakvarða (SD)

(11,9)

(12,9)

(13,1)

 

Mismunur á meðaltali minnstu fervikaA,C)

10,5

 

5,2

 

(95% öryggismörk)

(7,1; 14,0)

 

(1,7; 8,7)

 

p- gildi

p<0,0001

 

p=0,0035F)

 

A)Munurinn er gildi fyrir hópinn sem fékk Eylea 2 mg Q4 að frádregnu gildi fyrir leysisamanburðarhópinn

B)Munur og 95% öryggismörk voru reiknuð með veginni Mantel-Haenszel aðferð og leiðrétt fyrir heimshluta (Norður-Ameríka vs. Japan) og BCVA flokkun við upphaf rannsóknar (> 20/200 og ≤ 20/200)

C)Mismunur á meðaltali minnstu fervika og 95% öryggismörk voru byggð á ANCOVA líkani þar sem meðferðarhópar, BCVA flokkun við upphaf rannsóknar (> 20/200 og ≤ 20/200) og heimshluti (Norður- Ameríka vs. Japan) voru fastar áhrifastærðir (fixed effects) og BCVA flokkun við upphaf rannsóknar var skýribreyta (covariate).

D)Frá og með viku 24 og til og með viku 48 var tímabil milli meðferða lengt úr 4 vikum í 8 vikur hjá öllum sjúklingum í hónum sem fékk Eylea.

E)Frá og með viku 24 gátu sjúklingar í leysimeðferðarhópnum fengið björgunarmeðferð með Eylea, ef a.m.k. eitt fyrirfram skilgreint skilyrði fyrir gjaldgengi var uppfyllt. Alls fengu fengu 67 sjúklingar í þessum hóp björgunarmeðferð með Eylea. Við björgunarmeðferð með Eylea voru gefin 2 mg af Eylea 3 sinnum á 4 vikna fresti og síðan inndæling á 8 vikna fresti.

F)Nafngildi p (nominal p-value)

Mynd 3: Meðalbreyting á BCVA frá upphafi rannsóknar að viku 52, mæld með ETDRS stafakvarða í VIBRANT-rannsókninni.

Í upphafi rannsóknar var hlutfall sjúklinga með gegnflæði 60% í Eylea hópnum og 68% í hópnum sem fékk meðferð með leysigeisla. Í viku 24 var þetta hlutfall 80% í Eylea hópnum og 67% í leysigeislahópnum. Hlutfall sjúklinga með gegnflæði hélst stöðugt í Eylea hópnum fram í viku 52. Í leysigeislahópnum, þar sem sjúklingar voru gjaldgengir til að fá björgunarmeðferð með Eylea frá og með viku 24, hafði hlutfall sjúklinga með gegnflæði hækkað í 78% í viku 52.

Sjónudepilsbjúgur af völdum sykursýki

Öryggi og verkun Eylea voru metin í tveimur slembiröðuðum, fjölsetra, tvíblindum rannsóknum með virkum samanburði hjá sjúklingum með DME (VIVIDDME og VISTADME). Alls voru 862 sjúklingar meðhöndlaðir og metnir með tilliti til verkunar, af þeim fengu 576 Eylea. Aldur sjúklinga var á bilinu 23 til 87 ára en meðalaldur var 63 ár. Í klínískum rannsóknum á DME voru u.þ.b. 47% (268/576) þeirra sjúklinga sem var slembiraðað til að fá meðferð með Eylea 65 ára eða eldri og u.þ.b.

9% (52/576) voru 75 ára eða eldri. Meirihluti sjúklinga í hvorri rannsókn var með sykursýki af tegund II.

Í báðum rannsóknum var sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 1:1:1 til að fylgja 1 af 3 skömmtunaráætlunum:

1)Eylea gefið sem 2 mg á 8 vikna fresti í kjölfar 5 fyrstu mánaðarlegu inndælinganna (Eylea 2Q8);

2)Eylea gefið sem 2 mg á 4 vikna fresti (Eylea 2Q4); og

3)ljósbrennsla sjónudepils með leysitækni (virkur samanburður).

Frá viku 24 gátu sjúklingar sem náðu fyrirfram ákveðnum mörkum hvað varðar sjóntap fengið frekari meðferð: sjúklingar í Eylea hópunum gátu fengið meðferð með leysitækni og sjúklingar í samanburðarhópnum gátu fengið Eylea.

Í báðum rannsóknunum var megin virkniendapunkturinn meðaltal breytingarinnar á BCVA frá upphafi í viku 52 og sýndu bæði Eylea 2Q8 og Eylea 2Q4 hóparnir tölfræðilega marktækt meiri verkun en í samanburðarhópnum. Þessum ávinningi var viðhaldið út viku 100.

Nákvæmar niðurstöður úr greiningu á VIVIDDME og VISTADME rannsóknunum koma fram í töflu 5 og á mynd 4 hér á eftir.

Tafla 5: Verkunarniðurstöður í viku 52 og viku 100 (heildar greiningarþýði með LOCF) í VIVIDDME og VISTADME rannsóknunum

Verkunar-

 

 

VIVIDDME

 

 

 

 

VISTADME

 

 

niðurstöður

 

52 vikur

 

 

100 vikur

 

 

52 vikur

 

 

100 vikur

 

 

Eylea

Eylea

Virkur

Eylea

Eylea

Virkur

Eylea

Eylea

Virkur

Eylea

Eylea

Virkur

 

2 mg Q8 A

2 mg Q4

samanburður

2 mg Q8 A

2 mg Q4

samanburður

2 mg Q8 A

2 mg Q4

samanburður

2 mg Q8 A

2 mg Q4

samanburður

 

(N = 135)

(N = 136)

(leysitækni)

(N = 135)

(N = 136)

(leysitækni)

(N = 151)

(N = 154)

(leysitækni)

(N = 151)

(N = 154)

(leysitækni)

 

 

 

(N = 132)

 

 

(N = 132)

 

 

(N = 154)

 

 

(N = 154)

Meðaltal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

breytingar á

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BCVA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

samkvæmt

10,7

10,5

1,2

9,4

11,4

0,7

10,7

12,5

0,2

11,1

11,5

0,9

mælingu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ETDRSE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stafastigs frá

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

upphafsgildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Munurinn á LS

9,1

9,3

 

8,2

10,7

 

10,45

12,19

 

10,1

10,6

 

meðaltaliB, C, E

(6,4;

 

 

 

 

(6,5; 12,0)

 

(5,2; 11,3)

(7,6; 13,8)

 

(7,7; 13,2)

(9,4; 15,0)

 

(7,0; 13,3)

(7,1; 14,2)

 

(97,5% CI)

11,8)4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúklinga þar

 

 

 

31,1%

38,2%

12,1%

 

 

 

33,1%

38,3%

13,0%

sem sjónskerpa

33%

32%

9%

 

 

 

31%

42%

8%

 

 

 

jókst um

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥15 stafi frá

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

upphafi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aðlagaður

24%

23%

 

19,0%

26,1%

 

23%

34%

 

20,1%

25,8%

 

munur D,C,E

(13,5;

(12,6;

 

(14,8;

 

(24,1;

 

(9,6; 30,6)

(15,1; 36,6)

 

 

(8,0; 29,9)

 

(13,5; 33,1)

 

 

(97,5% CI)

34,9)

33,9)

 

37,5)

 

44,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A Eftir að meðferð var hafin með 5 mánaðarlegum inndælingum

 

 

 

 

 

 

 

 

B LS meðaltal og CI byggt á ANCOVA líkani með mælingu BCVA við grunngildi sem skýribreyta og þáttur fyrir meðferðarhóp. Auk þess hefur svæði (Evrópa/Ástralía samanborið við Japan) verið notað sem þáttur fyrir VIVIDDME og saga MI og/eða CVA sem stuðull fyrir VISTADME.

C Munurinn er Eylea hópurinn að frádregnum virka samanburðarhópnum (leysitækni)

D Munur með öryggisbili (CI) og tölfræðiprófi er reiknaður með Mantel-Haenszel matsáætlun sem er aðlöguð svæði (Evrópa/Ástralía samanborið við Japan) fyrir VIVIDDME og sjúkrasaga MI eða CVA fyrir VISTADME

EBCVA: Besta leiðrétta sjónskerpa

ETDRS: Rannsókn á snemmkominni meðferð við sjónukvilla af völdum sykursýki LOCF: Tölur við síðustu skoðun

LS: Meðaltal minnstu fervika samkvæmt ANCOVA CI: Öryggisbil

Mynd 4: Meðaltal breytingar á BCVA samkvæmt mælingu ETDRS stafastigs frá grunngildi fram í viku 100 í VIVIDDME og VISTADME rannsóknunum

breytinga á sjónskerpu

(stafir)

Meðaltal

 

breytinga á sjónskerpu

(stafir)

Meðaltal

 

+10,7

+11,4

+9,4 +10,5

+1,2

+0,7

Vikur

+12,5

+11,5

+11,1

+10,7

+0,2

+0,9

 

Vikur

EYLEA 2 mg Q8 vikur

EYLEA 2 mg Q4 vikur

 

 

Virkur samanburður (leysitækni)

Meðferðaráhrif hjá metanlegum undirhópum (t.d. aldur, kyn, kynþáttur, HbA1c við grunngildi, sjónskerpa við grunngildi, fyrri meðferð gegn VEGF) í hverri rannsókn og í samsettri greiningu voru almennt í samræmi við niðurstöður hvað varðar heildarþýði.

Í VIVIDDME rannsókninni höfðu 36 (9%) fengið fyrri meðferð gegn VEGF og 197 (43%) í VISTADME rannsókninni, með 3 mánaða eða lengra útskilnaðartímabili. Meðferðaráhrif hjá undirhópi sjúklinga sem höfðu áður fengið meðferð með VEGF hemli voru svipuð og hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð með VEGF hemli.

Sjúklingar með sjúkdóminn beggja megin máttu fá meðferð gegn VEGF í hitt augað ef læknirinn taldi það nauðsynlegt. Í VISTADME rannsókninni fengu 217 (70,7%) af Eylea sjúklingunum inndælingar báðu megin fram að viku 100; í VIVIDDME rannsókninni fengu 97 (35,8%) af Eylea sjúklingunum aðra meðferð gegn VEGF í hitt augað.

Í óháðri samanburðarrannsókn (DRCR.net Protocol T) var notuð skömmtunaráætlun þar sem skilyrði fyrir endurmeðferð byggðust eingöngu á OCT og sjón. Þessi meðferðaráætlun leiddi til þess að sjúklingar í hópnum sem fékk meðferð með aflibercept (n=224) höfðu að meðaltali fengið

9,2 inndælingar í viku 52, sem er svipaður fjöldi skammta og í Eylea 2Q8 hópunum í VIVIDDME og VISTADME, en heildarverkun af meðferð í hópnum sem fékk aflibercept í Protocol T rannsókninni var sambærileg við verkun í Eylea 2Q8 hópnum í VIVIDDME og VISTADME. Í Protocol T rannsókninni

batnaði sjónskerpa að meðaltali um 13,3 stafi frá upphafi og batnaði hún um a.m.k. 15 stafi hjá 42% sjúklinga. Öryggissnið, bæði fyrir augu og almennt (þ.m.t. segarek í slagæðum) var svipað og í VIVIDDME og VISTADME.

Nýæðamyndun í æðu í tengslum við nærsýni

Öryggi og verkun Eylea voru metin í slembiraðaðri, fjölsetra, tvíblindri, rannsókn með samanburði við óvirka meðferð hjá sjúklingum af asískum uppruna með CNV í tengslum við nærsýni sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Alls var 121 sjúklingur meðhöndlaður og metinn með tilliti til verkunar (90 þeirra fengu Eylea). Aldur sjúklinga var á bilinu 27 til 83 ára en meðalaldur var 58 ár. Í klínísku rannsókninni á CNV í tengslum við nærsýni voru u.þ.b. 36% (33/91) þeirra sjúklinga sem var slembiraðað til að fá meðferð með Eylea 65 ára eða eldri og u.þ.b. 10% (9/91) voru 75 ára eða eldri.

Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 3:1 til þess að fá annaðhvort 2 mg Eylea í glerhlaup eða óvirkar inndælingar, einu sinni við upphaf meðferðar og síðan fleiri inndælingar mánaðarlega ef sjúkdómur reyndist þrálátur eða kom fram að nýju fram að viku 24 þegar megin endapunktur var metin. Í viku 24 gátu sjúklingar sem upphaflega var slembiraðað til að fá óvirka meðferð fengið fyrsta skammtinn af Eylea. Eftir þetta gátu sjúklingar í báðum hópum áfram fengið fleiri inndælingar ef sjúkdómur reyndist þrálátur eða kom fram að nýju.

Munurinn á meðferðarhópunum var tölfræðilega marktækur og sýndi fram á yfirburði Eylea hvað varðar meginendapunktinn (breyting á BCVA) og aukaendapunktinn sem var staðfesting á verkun (hlutfall sjúklinga sem náði aukningu um minnst 15 stafi í BCVA) frá upphafi meðferðar fram í viku 24. Muninum var viðhaldið fyrir báða endapunkta út viku 48.

Nákvæmar niðurstöður greiningar á MYRROR rannsókninni koma fram í töflu 6 og á mynd 5 hér fyrir neðan.

Tafla 6: Verkunarniðurstöður í viku 24 (frumgreining) og viku 48 í MYRROR rannsókninni (heildar greiningarþýði með LOCFA))

Verkunarniðurstöður

 

 

MYRROR

 

 

24 vikur

 

48 vikur

 

Eylea 2 mgB)

Óvirk meðferð

Eylea 2 mgC)

Óvirk meðferð/

 

(N = 90)

 

(N = 31)

(N = 90)

Eylea 2 mgD)

 

 

 

 

 

(N = 31)

Meðaltal breytingar á BCVAB) frá

12,1

 

-2,0

13,5

3,9

upphafsgildi samkvæmt ETDRS

 

(8,3)

 

(9,7)

(8,8)

(14,3)

stafastigun (SD) B)

 

 

 

 

 

 

Munur á LS meðaltali C,D,E)

14,1

 

 

9,5

 

(95% CI)

(10,8; 17,4)

 

 

(5,4; 13,7)

 

Hlutfall sjúklinga þar sem

 

 

 

 

 

sjónskerpa jókst um ≥15 stafi frá

38.,9%

 

9,7%

50,0%

29,0%

upphafi.

 

 

 

 

 

Veginn munur D,F)

29,2%

 

 

21,0%

 

(95% CI)

(14,4; 44,0)

 

 

(1,9; 40,1)

 

A)LOCF: Tölur við síðustu skoðun

B)BCVA: Besta leiðrétta sjónskerpa

ETDRS: Rannsókn á snemmkominni meðferð við sjónukvilla af völdum sykursýki SD: Staðalfrávik

C)LS mean: Meðaltal minnstu fervika samkvæmt ANCOVA

D)CI: Öryggisbil

E)LS meðaltalsmunur og 95% CI byggt á ANCOVA líkani þar sem meðferðarhópur og land (landsauðkenni) voru bundin áhrif og með BCVA við grunngildi var skýribreyta.

F)Munur og 95% CI eru reiknuð út með Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) prófi sem er aðlagað hverju landi (landsauðkenni).

Mynd 5: Meðal breyting frá upphafi rannsóknar til viku 48 hvað varðar sjónskerpu eftir meðferðarhópum í MYRROR rannsókninni (heildargreiningarþýði, LOCF)

breytinga á sjónskerpu

(stafir)

Meðaltal

 

 

 

Vikur

Samanburðarhópur

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Eylea hjá öllum undirhópum barna við votri AMD, CRVO, BRVO, DME og CNV í tengslum við nærsýni (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Eylea er gefið beint í glerhlaup til þess að hafa staðbundin áhrif á augað.

Frásog/dreifing

Aflibercept frásogast hægt úr auga inn í blóðrásina eftir lyfjagjöf í glerhlaup og kemur að mestu leyti fram í blóðrásinni sem óvirkur, stöðugur efnaflóki ásamt VEGF; hins vegar getur aðeins „frítt aflibercept“ bundist innrænu VEGF.

Íundirrannsóknum á lyfjahvörfum hjá 6 sjúklingum með vota AMD og nýæðamyndun þar sem sýni

voru tekin með stuttu millibili reyndist hámarksstyrkur fyrir frítt aflibercept í blóðvökva ( Cmax) lágur, eða að meðalgildi u.þ.b. 0,02 míkrógrömm/ml (á bilinu 0 til 0,054) innan 1 til 3 daga eftir 2 mg inndælingu í glerhlaup, og ógreinanlegur tveimur vikum eftir skömmtum hjá nánast öllum sjúklingum. Aflibercept safnast ekki fyrir í blóðvökva þegar það er gefið í glerhlaup á 4 vikna fresti.

Ídýralíkönum var meðaltal hámarksstyrks fyrir frítt aflibercept í blóðvökva u.þ.b. 50 til 500 sinnum minni en sá styrkur aflibercepts sem nauðsynlegur er til að hamla líffræðilegri virkni VEGF í blóðrásinni um 50%, en þar varð vart við breytingar á blóðþrýstingi eftir að frítt aflibercept í blóðrás náði u.þ.b. 10 míkrógrömmum/ml og náði grunngildi á ný þegar gildin fóru niður fyrir u.þ.b.

1 míkrógramm/ml. Áætlað er að eftir að sjúklingar fá 2 mg lyfjagjöf í glerhlaup verði meðaltal hámarksstyrks fyrir frítt aflibercept í blóðvökva meira en 100 falt lægra en sá styrkur aflibercepts sem nauðsynlegur var til að bindast VEGF í blóðrásinni (2,91 míkrógrömm/ml) í rannsókn hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Því eru litlar líkur á altækum lyfhrifum, svo sem breytingum á blóðþrýstingi.

Íundirrannsóknum á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með CRVO, BRVO, DME eða CNV í tengslum við

nærsýni, var meðalgildi Cmax fyrir frítt aflibercept í blóðvökva svipað og voru gildin á bilinu: 0,03 til 0,05 míkrógrömm/ml og einstök gildi voru ekki hærri en 0,14 míkrógrömm/ml. Eftir það minnkaði þéttni frís aflibercepts í blóðvökva yfirleitt í gildi undir eða nálægt neðri mörkum þess sem unnt var að magngreina innan einnar viku; þéttni var komin undir greinanleg mörk fyrir næstu lyfjagjöf 3 vikum síðar hjá öllum sjúklingum.

Brotthvarf

Þar sem Eylea inniheldur prótein hafa engar rannsóknir verið framkvæmdar á umbrotum þess.

Frítt aflibercept binst VEGF og myndar stöðugan og óvirkan efnaflóka. Eins og á við um önnur stór prótein er gert ráð fyrir því að bæði frítt og bundið aflibercept hreinsist út með próteinkljúfandi niðurbroti.

Skert nýrnastarfsemi

Engar sérstakar rannsóknir voru framkvæmdar með Eylea á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Við lyfjahvarfagreiningu á sjúklingum í VIEW2 rannsókninni, þar sem 40% voru með skerta nýrnastarfsemi (24% væga, 15% miðlungs mikla og 1% alvarlega), varð ekki vart við neinn mun hvað varðar styrk virks lyfs í blóðvökva í kjölfar lyfjagjafar í glerhlaup á 4 eða 8 vikna fresti.

Svipaðar niðurstöður sáust hjá sjúklingum með CRVO í GALILEO rannsókninni og hjá sjúklingum með DME í VIVIDDME rannsókninni og hjá sjúklingum með CNV í tengslum við nærsýni í MYRROR rannsókninni.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í forklínískum rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta komu eiturverkanir einungis fram við skömmtun sem talin er vera það langt yfir hámarksskömmtun fyrir menn eftir lyfjagjöf í glerhlaup að litlu skipti fyrir klíníska notkun.

Tæring og sáramyndun komu fram í stuðlaþekju (respiratory epithelium) í nefskeljum hjá öpum sem fengu aflibercept í glerhlaup við meiri altæka útsetningu en sem nemur hámarksútsetningu fyrir menn. Hámarksútsetning byggð á Cmax og AUC gildum fyrir frítt aflibercept var u.þ.b. 200- og 700-falt meiri, í þessari röð, en sambærileg gildi sem fram kom hjá mönnum í kjölfar 2 mg skammts í glerhlaup. Við skammta án mælanlegra aukaverkana (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) sem nemur

0,5 mg/auga hjá öpum var kerfisbundin útsetning 42- og 56-falt meiri byggt á Cmax og AUC gildum, í þessari röð.

Engar rannsóknir hafa verið framkvæmdar á stökkbreytingar- eða krabbameinsvaldandi áhrifum aflibercepts.

Áhrif aflibercepts á þroska í móðurkviði kom fram í rannsóknum á þroska fóstra og fósturvísa hjá ungafullum kanínum við lyfjagjöf í bláæð sem nam (3 til 60 mg/kg) og undir húð (0,1 til 1 mg/kg). NOAEL gildi móður komu fram við skammt sem nam 3 mg/kg eða 1 mg/kg, í þessari röð. Ekki komu fram NOAEL gildi varðandi þroska. Við 0,1 mg/kg skammtana var altæk útsetning byggð á Cmax og heildar AUC gildum fyrir frítt aflibercept u.þ.b. 17- og 10-falt meiri, í þessari röð, en sambærileg gildi sem fram kom hjá mönnum í kjölfar 2 mg skammts í glerhlaup.

Áhrif á frjósemi karl- og kvendýra voru metin í 6 mánaða rannsókn á öpum þar sem aflibercept var gefið í bláæð í skömmtum á bilinu 3 til 30 mg/kg. Vart varð við tíðaleysi og óreglulegar tíðir í tengslum við breytingar á æxlunarhormónum hjá kvendýrum og breytingar á byggingu og hreyfigetu sáðfrumna við allar skammtastærðir. Byggt á Cmax og AUC gildum fyrir frítt aflibercept við 3 mg/kg skammta í bláæð var altæk útsetning u.þ.b. 4.900-falt og 1.500-falt meiri, í þessari röð, en útsetning sem fram kom hjá mönnum í kjölfar 2 mg skammts í glerhlaup. Allar breytingar voru afturkræfar.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Pólýsorbat 20

Natríum tvívetnisfosfat einhýdrat (til pH aðlögunar)

Tvínatríum vetnisfosfat sjöhýdrat (til pH aðlögunar)

Natríumklóríð

Súkrósi

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið hettuglasið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Fyrir notkun má geyma órofið hettuglas með Eylea við stofuhita (lægri en 25°C) í allt að 24 klst. Eftir opnun hettuglassins skal meðhöndla lyfið að viðhafðri smitgát.

6.5 Gerð íláts og innihald

100 míkrólítrar af lausn í hettuglasi (gler af gerð I), með bullutappa (elastómer gúmmí) og 18 G síunál. Pakkningastærð með 1 einingu.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Hettuglasið er einnota og eingöngu til inndælingar í eitt auga.

Þar sem hettuglasið inniheldur meira rúmmál (100 míkrólítra) en ráðlagður skammtur (50 míkrólítrar) þarf að farga hluta rúmmálsins í hettuglasinu áður en lyfið er gefið.

Skoða á lausnina með tilliti til agna og/eða mislitunar eða annarra útlitsbreytinga áður en lyfið er gefið. Ef vart verður við eitthvað af þessu á að farga lyfinu.

Við inndælingu í glerhlaup skal nota 30 G x ½ tommu inndælingarnál.

Leiðbeiningar um notkun hettuglass:

1.Fjarlægðu plastlokið og sótthreinsaðu ytra borð gúmmítappa hettuglassins.

2.Festu 18 G, 5-míkron síunálina sem fylgir

öskjunni á sæfða 1 ml sprautu með Luer læsingu.

3.Þrýstu síunálinni niður í miðjan tappann á hettuglasinu þar til nálin er komin alveg á kaf og oddur hennar nær botni hettuglassins eða brúninni á botni hettuglassins.

4.Dragðu allt innihald Eylea hettuglassins upp í sprautuna að viðhafðri smitgát, haltu hettuglasinu uppréttu og hallaðu því örlítið til þess að auðvelt sé að ná öllu lyfinu upp. Tryggið að skáskorinn oddur síunálarinnar sé á kafi í lausninni, til að draga úr því að loft berist í sprautuna. Hallaðu hettuglasinu sitt á hvað meðan lyfið er dregið upp þannig að oddur nálarinnar haldist á kafi í lausninni.

Brún nálar snýr niður á við

Lausn

5.Gakktu úr skugga um að bullustöngin sé nægilega langt dregin út þegar hettuglasið er tæmt svo síunálin tæmist alveg.

6.Fjarlægðu síunálina og fargaðu henni á viðeigandi hátt.

Athugið: Ekki skal nota síunál til inndælingar í glerhlaup.

7.Skrúfaðu 30 G x ½ tommu inndælingarnál með þéttu handtaki á sprautuoddinn með Luer læsingunni, að viðhafðri smitgát.

8.Haltu sprautunni þannig að nálin snúi upp og athugaðu hvort loftbólur eru í sprautunni. Ef loftbólur eru fyrir hendi skaltu slá varlega á sprautuna með fingrinum þar til loftbólurnar fljóta alla leið upp.

9.Fjarlægðu loftbólur og þrýstu út umfram magni lyfs með því að þrýsta hægt á bulluna

þannig að bulluoddinn beri við línuna sem merkt er 0,05 ml á sprautunni.

 

Lausn eftir að

 

loftbólum og umfram magni

Skömmtunarlína fyrir

lyfs er þrýst út

0,05 ml

 

 

Bein

 

bullubrún

 

 

10.Hettuglasið er einnota.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Bayer AG

51368 Leverkusen Þýskaland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/797/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. nóvember 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

11/2015

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf