Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Veldu tungumál

Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N07XX05

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsFirdapse (Zenas)
ATC-kóðiN07XX05
Efniamifampridine
FramleiðandiBioMarin Europe Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

FIRDAPSE 10 mg töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur amífampridínfosfat sem samsvarar 10 mg af amífampridíni. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla.

Hvít, kringlótt tafla, flöt öðrum megin með deiliskoru hinum megin.

Töflunum má skipta í jafna helminga.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Einkennameðferð við Lambert-Eaton vöðvaslensheilkenni (Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS) hjá fullorðnum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferðina undir eftirliti læknis sem hefur reynslu í meðhöndlun sjúkdómsins.

Skammtar

Deila skal skammtinum af FIRDAPSE niður í þrjár eða fjórar lyfjagjafir á dag. Ráðlagður upphafsskammtur er 15 mg af amífampridíni á dag, sem auka má í 5 mg þrepum á fjögurra til fimm daga fresti í að hámarki 60 mg á dag. Stakur skammtur má aldrei vera hærri en 20 mg.

Taka ber töflurnar með mat. Sjá kafla 5.2 til að fá frekari upplýsingar um aðgengi amífampridíns með mat og á fastandi maga.

Erfðabreytileiki í N-acetýl-transferasa ensímum getur legið að baki mismuni á altækri útsetningu fyrir amífampridíni (sjá kafla 4.4 og kafla 5.2).

Ef meðferð er hætt

Sjúklingar geta fundið fyrir sumum einkennum LEMS-sjúkdóms.

Skert nýrna- eða lifrarstarfsemi

Gæta skal varúðar þegar FIRDAPSE er notað fyrir sjúklinga með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi. Mælt er með að nota 5 mg upphafsskammt af amífampridíni (hálf tafla) einu sinni á dag fyrir sjúklinga með miðlungi eða alvarlega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi. Fyrir sjúklinga með vægt skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi er mælt með 10 mg upphafsskammti af amífampridíni á dag (5 mg tvisvar á dag). Hækka skal skammtinn hægar hjá þessum sjúklingum en þeim sem ekki eru með skerta nýrna- eða

lifrarstarfsemi með því að auka hann í 5 mg þrepum á sjö daga fresti. Ef vart verður við aukaverkun skal ekki hækka skammtinn frekar (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun FIRDAPSE hjá börnum á aldrinum 0 til 17 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Eingöngu til inntöku.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Flogaveiki.

Astmi sem ekki hefur svarað meðferð nægilega vel.

Samtímis notkun með súltópríði (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Samtímis notkun með lyfjum með þröngt meðferðarskammtabil (sjá kafla 4.5).

Samtímis notkun með lyfjum sem vitað er að geti valdið QTc-lengingu.

Notkun fyrir sjúklinga með meðfædd QT-heilkenni (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf amífampridíns voru metin í 1. stigs rannsókn með gjöf á stökum skammti til sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Með hliðsjón af hættu á umtalsverðri aukningu á útsetningu fyrir lyfinu er nauðsynlegt að fylgjast náið með sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi. Hækka ber skammtinn af amífampridíni hægar hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi en hjá þeim sem eru með eðlilega nýrna- og lifrarstarfsemi. Ekki skal hækka skammtinn frekar ef vart verður við aukaverkun (sjá kafla 4.2).

Flogaköst

Útsetning fyrir amífampridíni hefur í för með sér aukna hættu á krampaköstum. Hættan á krampaköstum er skammtaháð og meiri hjá sjúklingum með áhættuþætti sem lækka krampaþröskuldinn; þar með er einnig átt við notkun samtímis öðrum lyfjum sem vitað er að lækki krampaþröskuldinn (sjá kafla 4.5). Ef vart verður við krampakast skal hætta meðferð.

Hætta á krabbameinsvaldandi áhrifum

Í 2 ára krabbameinsrannsókn á mataræði, sáust góðkynja og illkynja taugaslíðursæxli hjá rottum sem fengu meðferð með amífampridíni (sjá kafla 5.3). Amífampridín var ekki krabbameinsvaldandi í stöðluðum samstæðuprófum in vitro og in vivo. Fylgnin á milli notkunar amífampridíns og þróunar á æxlum hjá mönnum er ekki þekkt sem stendur.

Flest taugaslíðursæxli eru góðkynja og einkennalaus. Þau geta verið til staðar víða. Þess vegna getur klínísk birtingarmynd verið breytileg. Til greina kemur að gera greiningu á taugaslíðursæxli hjá sjúklingum sem sýna einkenni svo sem aumt þykkildi við þreifingu eða einkenni svipuð klemmdri taug. Taugaslíðursæxli eru venjulega hægvaxta og geta verið til staðar mánuðum og árum saman án einkenna. Endurskoða skal ávinninginn af því að halda áfram að nota amífampridín hjá þeim sjúklingum sem þróa með sér taugaslíðursæxli.

Nota skal amífampridín af varkárni hjá sjúklingum með aukna áhættu á taugaslíðursæxlum, svo sem sjúklingum með sjúkrasögu um slík æxli, taugatrefjaæxlager af gerð 2 eða taugaslíðursæxli.

Áhrif á hjarta

Hafa ber eftirlit með sjúklingnum, bæði klínískt og með hjartarafriti, við upphaf meðferðar og árlega upp frá því. Ef vart verður við einkenni sem benda til hjartsláttartruflana skal tafarlaust taka hjartarafrit. Engar klínískt marktækar vefjafræðilegar breytingar komu fram í hjartarafriti eftir lyfjagjöf með amifampridínfosfati í rannsókn sem gerð var á heilbrigðum sjálfboðaliðum (sjá kafla 5.1).

Samhliðasjúkdómar

Brýna ber fyrir sjúklingum að láta alla lækna sem þeir leita til vita að þeir taki þetta lyf, þar sem nauðsynlegt kann að vera að fylgjast náið með samhliða sjúkdómum, einkum astma.

Staða acetýltengingar

Lyfjahvörf og altæk útsetning fyrir amífampridíni verða fyrir greinilegum áhrifum af heildarafköstum fjölbreyttra N-acetýl-transferasa (NAT) ensíma við acetýltengingu í efnaskiptum (svipgerð acetýls) og af NAT2 arfgerð, sem er háð erfðabreytileika (sjá kafla 5.2), eins og fram kom í rannsókninni á heilbrigðum sjálfboðaliðum. Í þeirri rannsókn varð fleiri aukaverkana vart hjá einstaklingum með hæga acetýltengingu en einstaklingum með hraða acetýltengingu. Öryggismynstur í þeirri rannsókn samræmist þeim aukaverkunum sem vart hefur orðið hjá sjúklingum sem nota FIRDAPSE.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfjahvarfamilliverkanir

Lyf sem hverfa brott með umbrotum eða virkri seytingu

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif amífampridíns á umbrot eða virka seytingu annarra lyfja. Því skal gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum sem eru á meðferð með lyfjum sem hverfa brott með umbrotum eða virkri seytingu. Mælt er með að hafa eftirlit með sjúklingnum þegar þess er kostur. Skammturinn af því lyfi sem gefið er samtímis skal aðlagaður ef nauðsyn þykir. Ekki má nota lyfið samtímis lyfjum með þröngt meðferðarskammtabil (sjá kafla 4.3).

Lyf sem hafa öflug hamlandi áhrif á ensím sem sjá um umbrot lyfja (sjá kafla 5.2)

Öflugir cýtókróm P450 (CYP450) ensímhemlar, t.d. címetidín og ketókónazól, eru ekki líklegir til að hamla umbrotum amífampridíns, sem gerast fyrir tilstilli N-acetýltransferasa (NAT) úr mönnum, og leiða þannig til aukinnar útsetningar fyrir amífampridíni. Niðurstöður úr CYP450 hömlunarrannsókn in vitro benda til þess að amífampridín sé ólíklegt til að eiga þátt í umbrotatengdum klínískum milliverkunum við lyf sem gefin eru samtímis vegna hamlandi áhrifa á umbrot sem gerast fyrir tilstilli CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4. Samt sem áður skal fylgjast náið með hvort vart verði við aukaverkanir hjá sjúklingum þegar hafin er meðferð með öflugum ensímhemli eða nýrnaflutningshemli. Ef meðferð með öflugum hemli er hætt skal fylgjast með verkun hjá sjúklingnum þar sem nauðsynlegt kann að vera að hækka skammtinn af amífampridíni.

Lyf sem hafa öflug örvandi áhrif á ensím sem sjá um umbrot lyfja (sjá kafla 5.2)

Niðurstöður úr rannsóknum in vitro benda til þess að litlar líkur séu á lyfjamilliverkunum vegna örvandi áhrifa á ensímin CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4 af völdum amífampridíns.

Lyfhrifamilliverkanir

Með hliðsjón af lyfhrifum amífampridíns má ekki nota lyfið samtímis súltópríði né önnur lyf sem vitað er að lengja QT-bil (t.d. dísópýramíð, cispríð, dómperídón, rífampisín og ketókónasól) þar sem

sú samsetning gæti aukið hættuna á sleglahraðslætti, einkum af TdP-gerð (Torsade de Pointes) (sjá kafla 4.3 og 5.1).

Samsetningar sem krefjast varúðar við notkun

Lyf sem þekkt eru fyrir að lækka krampaþröskuld

Samtímis notkun amífampridíns og lyfja sem þekkt eru fyrir að lækka krampaþröskuld gæti aukið hættuna á krampaköstum. Íhuga skal málið vandlega áður en tekin er ákvörðun um að gefa krampaþröskuldslækkandi lyf samtímis í ljósi þess hve alvarlegar hættur það getur haft í för með sér. Meðal þessara lyfja eru flest þunglyndislyf (þríhringlaga þunglyndislyf, sérhæfðir serótónínupptökuhemlar), sefandi lyf (fenótíazín og bútýrófenón), meflókvín, búprópíón og tramadól (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Samsetningar sem þarfnast íhugunar

Atrópínvirk lyf

Samtímis notkun FIRDAPSE og atrópínvirkra lyfja getur dregið úr áhrifum beggja virku efnanna og þarfnast því íhugunar. Meðal atrópínvirkra lyfja eru þríhringlaga þunglyndislyf, flest atrópínvirk H1- andhistamín, andkólínvirk lyf, Parkinsonlyf, atrópínvirk krampalyf, dísópýramíð, sefandi fenótíazínlyf og klózapín.

Kólínvirk lyf

Samtímis notkun FIRDAPSE og kólínvirkra lyfja (t.d. beinir eða óbeinir kólínestarasahemlar) getur aukið verkun beggja lyfja og þarfnast því íhugunar.

Vöðvaslakandi lyf án afskautunar

Samtímis notkun FIRDAPSE og lyfja sem hafa vöðvaslakandi áhrif án afskautunar (t.d. mívakúríum, píperkúríum) getur minnkað verkun beggja lyfja og þarfnast því íhugunar.

Vöðvaslakandi lyf með afskautun

Samtímis notkun FIRDAPSE og lyfja sem hafa vöðvaslakandi áhrif með afskautun (t.d. súxametóníum) getur minnkað verkun beggja lyfja og þarfnast því íhugunar.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki má nota FIRDAPSE á meðgöngu. Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn á meðan FIRDAPSE meðferð stendur. Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi klínískar upplýsingar um notkun amífampridíns á meðgöngu. Amífampridín hefur ekki haft nein sýnileg áhrif á lífslíkur eða þroska fósturs eða fósturvísa í kanínum. Þeim rottuafkvæmum sem fæddust andvana fjölgaði hinsvegar ásjáanlega. (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort amífampridín skilst út í brjóstamjólk. Þær upplýsingar sem liggja fyrir eftir rannsóknir á dýrum sýna að amífampridín sé til staðar í brjóstamjólk mjólkandi kvendýra. Rannsóknir á spenagjöf til nýfæddra dýra sýna engar neikvæðar aukaverkanir eftir inntöku amífampridíns. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með FIRDAPSE.

Frjósemi

Óklínískar öryggisupplýsingar um áhrif amífampridíns á æxlun liggja fyrir. Engin skerðing á frjósemi hefur komið fram í óklínískum rannsóknum á amífampridíni. (sjá kafla 5.3.)

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Vegna aukaverkana á borð við svefndrunga, sundl, flog og óskýra sjón gæti amífampridín haft lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Lambert-Eaton vöðvaslensheilkenni er sjúkdómur sem kemur örsjaldan fyrir. Af því leiðir að litlar upplýsingar liggja fyrir um aukaverkanir af meðferð með amífampridíni vegna þess hve fáir sjúklingar eiga í hlut.

Algengustu aukaverkanir samkvæmt tilkynningum eru truflanir á snertiskyni (t.d. dofi eða náladofi í útlimum og umhverfis munn) og meltingartruflanir (t.d. uppmagálsverkir, niðurgangur, ógleði og magaverkur). Alvarleikastig og tíðni flestra aukaverkana eru skammtaháð.

Í töflu 1 hér á eftir eru taldar upp aukaverkanir FIRDAPSE sem tilkynnt var um.

Tafla sem sýnir aukaverkanir

Tíðni er skilgreind sem hér segir: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tíðni var metin út frá klínískri rannsókn þar sem lagt var mat á áhrif amífampridíns á endurskautun hjarta við gjöf staks 30 mg eða 60 mg skammts hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Tafla 1: Aukaverkanir sem greint var frá með FIRDAPSE

MedDRA

MedDRA

Tíðni

Líffæraflokkur

Staðlað heiti

 

Geðræn vandamál:

Svefntruflanir, kvíði

Ekki þekkt

Taugakerfi:

Krampaköst, skrykkjóttar hreyfingar, vöðvakippir,

Ekki þekkt

 

svefnhöfgi, þróttleysi, þreyta, höfuðverkur

 

 

Sundl1, snertiskynsminnkun1, náladofi1

Mjög algengar

Augu:

Þokusýn

Ekki þekkt

 

 

 

Hjarta:

Óreglulegur hjartsláttur, sláttarónot

Ekki þekkt

 

 

 

Æðar:

Raynauds-heilkenni

Ekki þekkt

 

 

 

 

Útlimakuldi1

Algengar

Öndunarfæri, brjósthol

Berkjuofseyting, astmaköst hjá astmasjúklingum eða

Ekki þekkt

og miðmæti:

sjúklingum með sögu um astma, hósti

 

 

 

 

Meltingarfæri:

Snertiskynsminnkun í munni1, náladofi í munni1, náladofi í

Mjög algengar

 

úttaugum og kringum munn (peribucal paraesthesia),

 

 

ógleði1

 

 

Kviðverkir

Algengar

 

 

 

 

Niðurgangur, uppmagálsverkur

Ekki þekkt

 

 

 

Lifur og gall:

Hækkuð gildi lifrarensíma (transamínasar)

Ekki þekkt

 

 

 

Húð og undirhúð:

Ofsvitnun1, kaldur sviti1

Mjög algengar

1 Aukaverkanir sem tilkynnt var um í klínískri rannsókn til að meta áhrif amifampridíns á endurskautun í hjarta við staka skammtastærð upp á 30 mg eða 60 mg hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Lítil reynsla hefur fengist af ofskömmtun. Einkenni bráðrar ofskömmtunar eru m.a. uppköst og magaverkur. Ef ofskömmtun hendir skal sjúklingur hætta meðferðinni. Ekkert sérstakt mótlyf er þekkt. Veita ber stuðningsmeðferð eftir því sem klínískt tilefni er til, þ.m.t. að fylgjast náið með lífsmörkum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur lyf með verkun á taugakerfið, ATC flokkur: N07XX05.

Verkunarháttur

Amífampridín blokkar spennuháð kalíumgöng og framlengir þannig afskautun frumuhimnu framan taugamóta. Framlenging á boðspennunni eykur flutning á kalsíum inn í taugarendann. Sú aukning sem af þessu hlýst á kalsíumþéttni inni í frumunni greiðir fyrir útfrymingu blöðrunga sem innihalda acetýlkólín og við það aukast boðskipti frá taugum til vöðva.

Við þetta batnar vöðvastyrkur og sveifluvídd á samsettri vöðvaboðspennu í hvíld (CMAP – compound muscle action potential) þannig að veginn meðalmismunur er í heild 1,69 mV (95% öryggisbil 0,60 til 2,77).

Lyfhrif

Lyfhrifamynstur amífampridíns hefur verið rannsakað fyrir ýmsa skammta. Í framsýnni og slembiraðaðri rannsókn með samanburði við lyfleysu á 26 sjúklingum með Lambert-Eaton heilkenni var greint frá að notkun hefðbundins hámarksskammts af amífampridíni á dag, þ.e. 60 mg/dag, gæfi klíníska verkun (Sanders et al 2000). Úr tveimur frekari rannsóknum á alls 57 sjúklingum með Lambert-Eaton heilkenni fengust upplýsingar um notkun hærri skammta af amífampridíni. McEvoy et al 1989 greindu frá upplýsingum úr skammtímarannsókn á 12 sjúklingum með Lambert-Eaton heilkenni. Þar kom í ljós að allt að 100 mg skammtar á dag af amífampridíni í 3 daga verkuðu vel við þeim einkennum sem tengjast ósjálfráða taugakerfinu og hreyfitaugum í Lambert-Eaton heilkenni. Sanders et al 1998 birtu upplýsingar um verkun og öryggi meðferðar með amífampridíni í skömmtum allt upp í 100 mg/dag hjá 45 sjúklingum með Lambert-Eaton heilkenni sem meðhöndlaðir voru að meðaltali í 31 mánuð. Í undantekningartilvikum gæti því verið gagnlegt að gefa hærri skammta, upp í að hámarki 80 mg/dag, ef samhliða er sinnt viðeigandi öryggiseftirliti. Mælt er með að skammturinn sé hækkaður úr 60 mg/dag í 80 mg/dag í 5 mg þrepum á 7 daga fresti. Ekki skal hækka skammtinn frekar ef vart verður við aukaverkun eða frávik á hjartarafriti.

Áhrif staks skammts af 30 mg eða 60 mg af amifampridínfosfati voru notuð til að meta lyfjahvarfa – QTc tengsl á milli þéttni amífampridíns og útsetningar gegn endurskautun í hjarta hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Þetta mat var framkvæmt með 1. stigs, tvíblindri, slembiraðaðri, víxlrannsókn til að meta áhrif amifampridínfosfats á hjartarafrit við þessar skammtastærðir samanborið við lyfleysu og moxifloxacín (jákvætt viðmið) hjá heilbrigðum karlmönnum og konum sem asetýlera hægt við

efnaskipti (n=52). Engin áhrif komu fram af völdum amifampridínfosfats á hraða hjartsláttar, gáttasleglaleiðni (atrioventricular conduction) eða endurskautun í hjarta eins og hún er mæld með hraða hjartsláttar og millibil á milli PR og QRS. Engir þátttakendur þróuðu með sér klínískt marktækar vefjafræðilegar breytingar í hjartarafriti eftir lyfjagjöf með amifampridínfosfati. Engin áhrif komu fram af amifamipridínfosati á endurskautun í hjarta eins og slíkt er metið með því að nota QTc bil.

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi samkvæmt ferli um „undantekningartilvik“. Það þýðir að vegna þess hve sjaldgæfur sjúkdómurinn er hefur ekki reynst mögulegt að afla allra tilskilinna upplýsinga um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu metur árlega allar nýjar upplýsingar sem hugsanlega koma fram og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Amífampridín til inntöku frásogast hratt hjá mönnum og nær hámarksþéttni í plasma eftir 0,6 til 1,3 klst. (meðalgildi).

Hjá mönnum hefur matur áhrif á hversu hratt og hversu mikið magn af amífampridíni frásogast (sjá töflu 2). Lækkunar varð vart á Cmax og AUC og lenging varð á tímanum þar til hámarks plasmaþéttni var náð þegar amífampridín fosfat var gefið með mat samanborið við án matar. Við gjöf með mat var

tíminn þar til Cmax (Tmax) var náð 2-falt lengri. Á sama hátt var Cmax og AUC0-∞ hærra á fastandi maga heldur en með mat. Að jafnaði hægði matur á og minnkaði frásog amífampridíns með lækkun Cmax

meðaltali um ~44% og lækkun AUC um ~20% byggt á hlutfalli margfeldismeðaltals (úr fastandi maga yfir í með mat).

Mismunurinn á sýnilegum lokahelmingunartíma brotthvarfs úr plasma var 3-4 faldur milli einstaklinga í rannsókninni á áhrifum matar. Aðgengi er u.þ.b. 93-100% miðað við endurheimtur óumbrotins amífampridíns og meginumbrotsefnisins, 3-N-acetýlaðs amífampridíns í þvagi.

Tafla 2: Lyfjahvarfabreytur fyrir amífampridín með mat og á fastandi maga eftir að gefinn hefur verið stakur skammtur til inntöku af amífampridín fosfati

 

Cmax

 

AUC0-∞

Tmax

Amífampridín

(ng/ml)

(ng∙klst./ml)

(klst.)

(mín.)

20 mg

meðaltal

meðaltal

meðaltal

meðaltal

 

(staðalfrávik), bil

(staðalfrávik), bil

(staðalfrávik), bil

(staðalfrávik), bil

 

 

 

 

 

 

Á fastandi

59,1

(34,4), 16-137

117 (76,6),

0,637 (0,247),

2,5 (0,73), 1,23-4,31

maga (N=45)

 

 

22,1-271

0,25-1,5

 

 

 

 

 

 

 

Með mat *

40,6

(31,3),

109 (76,4),

1,31 (0,88), 0,5-4,0

2,28 (0,704),

(N=46)

2,81-132

9,66-292

 

0,822-3,78

 

 

 

 

 

 

* Eftir neyslu á staðlaðri fituríkri máltíð.

Í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum varð altæk útsetning fyrir amífampridíni fyrir greinilegum áhrifum af heildarafköstum n-acetýl-transferasa (NAT) ensíma við acetýltengingu í efnaskiptum og af NAT2 arfgerð. Fjölbreytni NAT erfðavísa er afar mikil og af því hljótast svipgerðir með mishraða acetýltengingu, frá hægri til hraðrar. Í rannsókninni á heilbrigðum sjálfboðaliðum voru einstaklingar með hraða acetýltengingu skilgreindir með efnaskiptahlutfall koffíns >0,3 og einstaklingar með hæga acetýltengingu með efnaskiptahlutfall koffíns <0,2. Útsetning fyrir amífampridíni var marktækt hærri hjá einstaklingum með hæga acetýltengingu samanborið við einstaklinga með hraða acetýltengingu. Tölfræðilega marktækur mismunur á lyfjahvarfabreytum amífampridíns, þ.e. Cmax, AUC0-∞, t1/2 og

sýnilegri úthreinsun, sást milli einstaklinga með hraða og hæga acetýltengingu við notkun á öllum skammtastærðum.

Tafla 3: Meðalbreytur lyfjahvarfa amífampridíns hjá heilbrigðum einstaklingum eftir staka skammta til inntöku (5-30 mg) flokkaðar eftir svipgerð með hæga og hraða acetýltengingu.

Skammtur af

 

 

 

 

amífampridíni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Einstaklingar

 

 

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svipgerð

Hröð

Hæg

Hröð

 

Hæg

Hröð

 

Hæg

Hröð

 

Hæg

acetýltengingar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalbreytur lyfjahvarfa

amífampridíns

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-t

2,89

30,1

9,55

66,3

24,7

 

43,5

(ng·klst./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

3,57

32,1

11,1

68,9

26,2

 

45,2

(ng·klst./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

16,2

 

56,7

25,5

89,6

Tmax (klst.)

0,750

0,830

0,805

1,14

1,04

 

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (klst.)

0,603

2,22

1,21

2,60

1,23

 

2,93

1,65

3,11

Acetýltengingarhlutfall koffíns hjá þessum 12 einstaklingum sem fengu fjóra stighækkandi skammta var að meðaltali 0,408 hjá þeim sem acetýltenging var hröð og 0,172 hjá þeim sem hún var hæg.

Dreifing

Dreifing amífampridíns var rannsökuð hjá rottum. Eftir inntöku geislamerkts [14C] amífampridíns frásogast geislavirka efnið hratt úr meltingarveginum og dreifist vítt og breitt um líkamann. Þéttni í vefjum er venjulega svipuð eða meiri en þéttni í plasma og hæst er þéttnin í líffærum sem sjá um útskilnað (lifur, nýrum og meltingarvegi) og sumum vefjum sem sjá um kirtlastarfsemi (tárakirtlum, munnvatnskirtlum, slímkirtlum, heiladingli og skjaldkirtli).

Umbrot

Rannsóknir in vitro og in vivo hjá mönnum benda til þess að amífampridín umbrotni í eitt meginumbrotsefni, 3-N-acetýlað amífampridín.

Brotthvarf

Hjá mönnum skiljast 93,2% til 100% af amífampridíni út í þvagi innan sólarhrings eftir skammtagjöf sem amífampridín (19%) og umbrotsefnið 3-N-acetýlað amífampridín (74,0% til 81,7%). Helmingunartími brotthvarfs úr plasma er u.þ.b. 2,5 klst. fyrir amífampridín og 4 klst. fyrir umbrotsefnið 3-N-acetýlað amífampridín.

Heildarúthreinsun amífampridíns er aðallega vegna umbrota með N-acetýltengingu og svipgerð acetýls hefur meiri áhrif á umbrot og brotthvarf amífampridíns í sjúklingnum en nýrnaútskilnaður (sjá töflu 4).

Skert nýrnastarfsemi

Útsetning amífampridíns var almennt meiri hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi en hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi; hins vegar hafði NAT2 svipgerðin meiri áhrif á útsetningu einstaklingsins fyrir amífampridíni en staða nýrnastarfsemi (sjá töflu 4). Amífampridínútsetning með AUC0–∞ var allt að 2-falt meiri hjá einstaklingum með hæga acetýltengingu og allt að 3-falt meiri hjá einstaklingum með hraða acetýltengingu með alvarlega skerta nýrnastarfsemi en hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Skert nýrnastarfsemi hafði lítilsháttar áhrif á útsetningu á Cmax, óháð stöðu acetýltengingar.

Aftur á móti hafði skert nýrnastarfsemi meiri áhrif á útsetningu 3-N-acetýl-umbrotsefnisins en amífampridíns. Útsetning 3-N-acetýl-umbrotsefnisins með AUC0–∞ var allt að 6,8-falt meiri hjá

einstaklingum með hægar tengingar og allt að 4-falt meiri hjá einstaklingum með hraðar tengingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Skert nýrnastarfsemi hafði einungis lítilsháttar áhrif á útsetningu með Cmax, óháð stöðu acetýltengingar. Jafnvel þótt umbrotsefnið sé óvirkt í kalíumgöngum eru hugsanleg áhrif vegna uppsöfnunar á aðra þætti en markþætti ekki þekkt.

Tafla 4: Meðalbreytur lyfjahvarfa amífampridíns hjá einstaklingum með eðlilega og skerta nýrnastarfsemi eftir staka skammta til inntöku (10 mg) eftir svipgerð með hæga og hraða acetýltengingu

Staða nýrna

 

Eðlileg

Væg

 

Miðlungs

Alvarleg

Einstaklingar

 

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NAT2

Hrö

 

Hæg

Hröð

 

Hæg

Hröð

Hæg

Hröð

Hæg

svipgerð

ð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalbreytur lyfjahvarfa amífampridíns

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0-∞

10,7

 

59,1

16,1

 

81,3

14,3

32,8

(ng·klst./ml)

 

 

Cmax (ng/ml)

7,65

 

38,6

11,1

 

33,5

8,33

52,5

9,48

44,1

Tmax (klst.)

0,44

 

0,43

0,88

 

0,88

0,51

0,55

0,56

0,63

t1/2 (klst.)

1,63

 

2,71

1,86

 

2,95

1,72

3,89

1,64

3,17

 

 

 

Meðalbreytur lyfjahvarfa 3-N-acetýl amífampridíns

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0 -∞

 

 

(ng·klst./ml)

 

 

Cmax (ng/ml)

 

 

Tmax (klst.)

1,13

 

0,75

1,44

 

1,38

2,00

1,13

1,63

2,81

t 1/2 (klst.)

4,32

 

4,08

5,35

 

7,71

13,61

6,99

18,22

15,7

Skert lifrarstarfsemi

Ekki liggja fyrir nein gögn um lyfjahvarfafræði amífampridíns hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Börn

Engar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf amífampridíns hjá sjúklingum á barnsaldri (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Áhrif aldurs á lyfjahvörf amífampridíns hafa ekki verið rannsökuð.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á öryggi lyfsins hjá rottum varð ekki vart við nein áhrif sem tengjast öndunarkerfinu allt upp í 10 mg/kg eða miðtaugakerfinu allt upp í 40 mg/kg.

Írannsóknum á eiturverkunum af endurteknum skömmtum hjá rottum og hundum varð vart við áhrif á miðtaugakerfið og ósjálfráða taugakerfið, aukna lifrar- og nýrnaþyngd og áhrif á hjartað (annarrar

gráðu gáttasleglarof). Ekki tókst að ákvarða öryggisbil skömmtunar fyrir menn í dýrarannsóknum vegna næmni þeirra dýralíkana sem notuð voru.

Í 2 ára krabbameinsrannsókn á mataræði rotta olli amífampridín lítils háttar en tölfræðilega marktækri skammtaháðri aukningu með tilkomu taugaslíðursæxla hjá báðum kynjum og legslímukrabbameins hjá kvendýrum. Klíniskt mikilvægi þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Amífampridín hafði ekki eiturverkanir á erfðaefni í hefðbundinni prófaröð in vitro og in vivo, en niðurstöður úr fullkomnum rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum liggja enn ekki fyrir.

Rannsóknir til að meta eituráhrif amífampridíns á frjósemi og vöxt dýra voru gerðar á rottum og kanínum með skömmtum upp að 75 mg/kg/dag. Amífampridín hafði engar aukaverkanir á frjósemi kven- eða karlkyns rottna í skömmtum uppí 75 mg/kg/dag, og engin neikvæð áhrif á nýbura eða frjósemi sáust í afkvæmum dýra sem fengu meðferð. Rannsókn á frjósemi rottna meðan á meðgöngu stóð og eftir meðgöngu, þar sem rotturnar voru meðhöndlaðar með amífampridíni, sýndi skammtaháð vensl við aukinn fjölda mæðra sem fæddu andvana afkvæmi (16,7% - 20%) fyrir skammta á bilinu 22,5 mg/kg/dag og 75 mg/kg/dag (1,1 til 2,7 sinnum stærri en 80 mg skammtur á dag fyrir menn samkvæmt Cmax). Í svipaðri rannsókn á kanínum með fangi voru hins vegar engin áhrif á lífslíkur fósturvísis-fósturs greind rétt fyrir got við skammta að 57 mg/kg skammti á dag.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Örkristallaður sellulósi. Vatnsfrí kísilkvoða. Kalsíumsterat.

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Hitamótaðar, rifgataðar stakskammtaþynnur (hitamótaðar ál-PVC/PVDC lagskiptar þynnur) sem innihalda 10 töflur.

Ein askja inniheldur 100 töflur í 10 þynnum með 10 töflum hver.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

BioMarin Europe Limited,

10 Bloomsbury Way

London, WC1A 2SL

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/601/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23. desember 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 1. desember 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf