Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

GONAL-f (follitropin alfa) – Samantekt á eiginleikum lyfs - G03GA05

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsGONAL-f
ATC-kóðiG03GA05
Efnifollitropin alfa
FramleiðandiMerck Serono Europe Ltd.

1.HEITI LYFS

GONAL-f 75 a.e. (5,5 míkrógrömm) stungulyfsstofn og leysir, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 5,5 míkrógrömm af follitrópíni alfa*, samsvarandi 75 a.e. Hver ml af blandaðri lausn inniheldur 75 a.e.

* raðbrigða FSH manna (recombinant human follicle stimulating hormone (r-hFSH)) framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggjafrumum kínverskra hamstra (CHO).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Útlit stungulyfsstofns: hvít frostþurrkuð pilla. Útlit leysis: tær, litlaus lausn.

Sýrustig (pH) fullbúinnar lausnar er 6,5-7,5.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Hjá fullorðnum konum

Ófrjósemi hjá konum (þ.m.t. þeim, sem hafa fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum), sem hafa ekki svarað meðferð með klómífen sítrati.

Örvun margra eggbúa samtímis hjá konum við tæknifrjóvgun (assisted reproductive technologies; ART) eins og við glasafrjóvgun (IVF), ísetningu kynfrumna í legpípur (gamete intra-fallopian transfer) og ísetningu okfrumna í legpípur (zygote intra-fallopian transfer).

Mælt er með GONAL-f ásamt gulbúsörvandi hormóni (LH) til örvunar á eggbúsmyndun hjá konum sem hafa mikinn skort á LH og FSH. Í klínískum rannsóknum voru þessir sjúklingar skilgreindir ef innrænt (endogenous) LH gildi í sermi var < 1,2 a.e./l.

Hjá fullorðnum karlmönnum

GONAL-f er gefið með kóríogónadótrópíni (hCG) til örvunar sæðismyndunar hjá mönnum sem hafa meðfædda eða áunna kynkirtlavanseytingu (hypogonadotrophic hypogonadism).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með GONAL-f skal vera undir eftirliti sérfræðings í meðferð frjósemisraskana.

Skammtar

Mælt er með sömu skömmtum fyrir GONAL-f og FSH unnu úr þvagi. Klínískt mat á GONAL-f gefur til kynna að dagskammtar, lyfjagjafir og eftirfylgni meðferðar ættu ekki að vera öðruvísi en það, sem notað er, þegar lyf sem innihalda FSH unnið úr þvagi eru annars vegar. Mælt er með að farið sé eftir ráðlögðum upphafsskömmtum sem tilgreindir eru hér fyrir neðan.

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa sýnt að sjúklingar þurfa að meðaltali lægri uppsafnaða skammta og meðferð í styttri tíma með GONAL-f en FSH unnu úr þvagi. Því þykir viðeigandi að gefa lægri heildarskammta af GONAL-f en venjulega eru notaðir af FSH unnu úr þvagi, ekki aðeins til að hámarka þroska eggbúa, heldur einnig til að lágmarka hættu á óæskilegri oförvun eggjastokka. Sjá kafla 5.1.

Konur sem hafa ekkert egglos (anovulation) (þ.m.t. fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum)

Gefa má GONAL-f daglega um nokkurt skeið. Hjá konum sem hafa tíðir ætti meðferð að hefjast innan 7 daga frá upphafi tíðahrings.

Algengt er að meðferð sé hafin með 75-150 a.e. FSH daglega og skammtastærð síðan aukin með 37,5 a.e., eða 75 a.e. með 7 en helst 14 daga millibili, ef nauðsyn krefur til að ná fram nægilegri en ekki of mikilli svörun. Meðferð ætti að sníða að svörun einstakra sjúklinga samkvæmt eggbússtærð sem ákvörðuð er með ómskoðun og/eða estrógenseytingu. Hámarksdagsskammtur er venjulega ekki stærri en 225 a.e. FSH. Ef sjúklingur sýnir ekki nægjanlega svörun eftir fjögurra vikna meðferð, skal meðferð hætt og sjúklingur skal gangast undir frekara mat, en í kjölfarið má hefja nýja meðferð, í næsta tíðahring, með stærri skömmtum en í þeim fyrri.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG 24-48 klst. eftir síðustu gjöf með GONAL-f. Mælt er með að sjúklingurinn hafi samfarir sama dag og daginn eftir hCG gjöf. Annar kostur er að framkvæma tæknisæðingu (IUI) í legi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og ekki gefa hCG (sjá kafla 4.4). Meðferð skal þá hafin að nýju í næsta tíðahring með lægri skammti en í þeim fyrri.

Konur sem eru í meðferð til að örva eggjastokkana til að framleiða mörg eggbú fyrir glasafrjóvgun eða annars konar tæknifrjóvgun.

Algengt er að meðferð til að ná fram fjölda fullþroskaðra eggja sé hafin með 150-225 a.e. af GONAL-f á dag, á öðrum eða þriðja degi tíðahrings. Meðferð er framhaldið, þar til nægileg örvun eggbúa er tryggð (ákvarðað með estrógenmagni í sermi og/eða ómskoðun) og skammtarnir stilltir af eftir því, hvernig svörun konunnar er, en sjaldan meira en 450 a.e./dag. Að jafnaði fæst nægileg örvun eggbúa eftir u.þ.b. 10 daga (milli 5-20 dagar).

Einum til tveimur sólarhringum eftir síðustu GONAL-f gjöfina eru gefin stök inndæling með 250 míkróg af r-hCG eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG til að ná fram fullum eggbúsþroska.

Til að ná fram stýrðri fækkun (down-regulation) er nú algengt að nota örva (agonist) eða blokka (antagonist) gónadótrópín-losunarhormóns (GnRH) til að bæla innræna (endogenous) LH seytingu (surge) og til að stjórna styrk (tonic levels) LH. Algeng meðferð er sú að hefja gjöf GONAL-f u.þ.b. 2 vikum eftir upphaf meðferðar með örvanum og samhliða meðferð haldið áfram, þar til nægilegum eggbúsþroska er náð. Til dæmis eru gefnar 150-225 a.e. af GONAL-f fyrstu sjö dagana eftir tveggja vikna meðferðina með örvanum. Skammturinn er síðan stilltur af í samræmi við svörun eggjastokkanna.

Reynsla af glasafrjóvgunarmeðferð bendir til að árangur meðferðarinnar sé hinn sami í fyrstu fjórum tilraununum en dali smám saman eftir það.

Konur sem hafa ekki egglos vegna mikils skorts á LH og FSH.

Hjá konum með skort á LH og FSH (hypogonadotrophic hypogonadism), er markmið með GONAL-f meðferð ásamt lútrópín alfa að mynda stakt blöðrueggbú (Graafian follicle) þar sem eggfruman leysist úr læðingi eftir hCG (human chorionic gonadotropin) gjöf. Gefa á GONAL-f daglega með inndælingu samtímis lútrópín alfa. Þar sem þessir sjúklingar hafa tíðateppu og hafa lága innræna (endogenous) estrógenseytingu, er hægt að hefja meðferð á hvaða tíma sem er.

Mælt er með að upphafsskammtur af lútrópín alfa sé 75 a.e. daglega með 75-150 a.e. FSH. Meðferð ætti að sníða að svörun hvers sjúklings með mælingu á stærð eggbúa með ómskoðun eða estrógen svörun.

Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun. Það getur verið ásættanlegt að lengja örvunartímann í hverjum hring í allt að 5 vikur.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. hCG gefin 24-48 klst. eftir síðustu GONAL-f og lútrópín alfa gjöf. Sjúklingnum er ráðlagt að hafa samfarir sama dag eða næsta dag eftir hCG gjöf.

Annar kostur er að koma fyrir sæði í leginu (með tæknisæðingu).

Aðstoð við gulbúsfasa gæti komið til greina þar sem skortur á efnum með gulbúsvirkni (LH/hCG) eftir egglos gæti leitt til ótímabærrar bilunar á gulbúi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og einnig með hCG. Meðferð ætti að hefja aftur í næsta hring með lægri skammti af FSH en var í síðasta hring.

Karlar með kynkirtlavanseytingu

Gefa skal skammta sem nemur 150 a.e. af GONAL-f þrisvar í viku samhliða hCG í minnst 4 mánuði. Ef sjúklingurinn hefur ekki svarað að þessum tíma liðnum, má framlengja samsettu meðferðina. Fyrirliggjandi klínískar rannsóknir benda til að nauðsynlegt geti verið að halda meðferðinni áfram í allt að 18 mánuði til að ná upp framleiðslu sæðisfrumna.

Sérstakir sjúklingahópar

Eldra fólk

Notkun GONAL-f á ekki við hjá öldruðum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun GONAL-f hjá öldruðum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi eða verkun GONAL-f eða lyfjahvörf þess skilgreind hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi.

Börn

Notkun GONAL-f á ekki við hjá börnum.

Lyfjagjöf

GONAL-f er ætlað til notkunar undir húð. Fyrsta inndælingin með GONAL-f skal fara fram í undir eftirliti læknis. Sjúklingar skulu aðeins sjá um lyfjagjöf GONAL-f sjálfir ef þeir eru nægilega öruggir með sig, hafa hlotið fullnægjandi þjálfun og hafa aðgang að leiðbeiningum sérfræðings.

Skipta skal um stungustað daglega.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 og fylgiseðli um blöndun og lyfjagjöf GONAL-f stungulyfsstofns og leysis, lausnar.

4.3Frábendingar

ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

æxli í undirstúku eða heiladingli

stækkun eggjastokka og blöðrur á eggjastokkum sem ekki eru vegna fjölblöðruheilkennis í eggjastokkum

blæðingar af óþekktum uppruna

krabbamein í eggjastokkum, legi eða brjóstum

Ekki má nota GONAL-f, þegar sýnt þykir að meðferðin beri ekki árangur eins og t.d.:

bilun í eggjastokkum

missmíð á kynfærum, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bandvefsæxli í legi, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bilun í eistum

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

GONAL-f er öflugt gónadótrópínlyf sem getur valdið vægum eða miklum aukaverkunum og ætti því einungis sérfræðingar sem eru kunnugir frjósemisvandamálum og meðhöndlun þeirra að ávísa því.

Gónadótrópín meðferð krefst þess að sérfræðingar og annað heilbrigðisstarfsfólk gefi sér nægan tíma og að til staðar sé viðunandi aðstaða til eftirlits. Til að tryggja árangursríka meðferð hjá konum með GONAL-f þarf að fylgjast reglulega með viðbrögðum eggjastokka með ómskoðun einni sér, en helst samhliða mælingum á magni estródíóls í sermi. Það getur verið munur á svörun við FSH gjöf milli sjúklinga, þar sem sumir sjúklingar svara FSH illa og aðrir óeðlilega vel. Nota skal lægsta skammt sem dugar til meðferðar bæði hjá körlum og konum.

Porfýría

Fylgjast skal gaumgæfilega með sjúklingum með porfýríu eða fjölskyldusögu um porfýríu meðan á meðferð með GONAL-f stendur. Ef slíkt ástand versnar eða kemur fram í fyrsta sinn, getur þurft að hætta meðferð.

Meðferð hjá konum

Áður en meðferð hefst er nauðsynlegt að athuga ófrjósemi parsins með viðeigandi hætti og athuga hvort meintar frábendingar þungunar séu fyrir hendi. Sérstaklega skal gæta að vanstarfsemi skjaldkirtils (hypothyroidism), barksteraskorti (adrenocortical deficiency), aukningu á prólaktíni í blóði (hyperprolactinemia) og meðhöndla slíkt.

Sjúklingar sem fá meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, hvort sem um er að ræða konur sem ekki fá egglos eða við tæknifrjóvgun (ART), geta átt hættu á stækkun eggjastokka eða oförvun. Hægt er að minnka þessa áhættu með góðu eftirliti og með því að halda sig við ráðlagða skammta við GONAL-f meðferð og fylgja ráðleggingum um notkun. Til þess að geta metið rétt þroska eggbúa skal læknir hafa hlotið þjálfun í að meta niðurstöður viðeigandi rannsókna.

Í klínískum rannsóknum, sást aukning á næmni eggjastokka við GONAL-f þegar það er gefið með lútrópín alfa. Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun.

Engin beinn samanburður hefur verið gerður á GONAL-f/LH gagnvart hMG (human menopausal gonadotropin). Samanburður á sögulegum gögnum benda til þess að hraði egglosunar sé svipaður þegar GONAL-f/LH er gefið og fæst við hMG.

Oförvunarheilkenni eggjastokka (OHSS)

Búist er við nokkurri stækkun á eggjastokkum vegna örvunar eggjastokka. Þetta kemur oftar fram hjá konum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum og gengur oftast til baka án meðferðar.

Ólíkt stækkun eggjastokka er oförvunarheilkenni eggjastokka sjúkdómur sem getur haft mismunandi alvarlegar afleiðingar. Um er að ræða mikla stækkun eggjastokka, hækkun kynhormóna (sex steroids) í sermi og aukningu á gegndræpi í æðakerfi, sem getur valdið vökvasöfnun í kviðarholi, brjóstholi og, mjög sjaldan, gollurshúsi.

Vart getur orðið við eftirfarandi einkenni í alvarlegum tilfellum af oförvun eggjastokka: kviðverki, kviðþan, mikla stækkun eggjastokka, þyngdaraukningu, andnauð, þvagþurrð og einkenni frá meltingarvegi þ.m.t. ógleði, uppsölur og niðurgangur. Skoðun getur leitt í ljós blóðþurrð, blóðstyrkt, elektrólýtaójafnvægi, skinuholsvökvasöfnun, skinuholsblóð, brjósthimnuútflæði, vatnsbrjóst eða bráða lungnabilun. Örsjaldan geta fylgt alvarlegu oförvunarheilkenni eggjastokka eggjastokksvindingur og segarek, svo sem lungnasegarek, heilablóðfall eða hjartadrep.

Óháðir áhættuþættir varðandi myndun oförvunarheilkennis eggjastokka eru há heildar- eða hraðhækkandi östradíól gildi í sermi vegna fjölblöðruheilkennis í eggjastokkum (t.d. > 900 pg/ml eða > 3.300 pmól/l ef ekkert egglos er fyrir hendi; > 3.000 pg/ml eða > 11.000 pmól/l við tæknifrjóvgun), mikill fjöldi eggbúa í vexti (t.d. > 3 eggbú ≥ 14 mm í þvermál ef ekkert egglos er fyrir hendi;

≥ 20 eggbú ≥ 12 mm í þvermál við tæknifrjóvgun).

Ef farið er eftir ráðleggingum um skammta og lyfjagjafaáætlun GONAL-f getur það dregið úr hættu á oförvun eggjastokka (sjá kafla 4.2 og 4.8). Mælt er með eftirliti örvunarlota með ómskoðun og mælingum á östradíóli til þess að hægt sé að koma snemma auga á áhættuþætti.

Heimildir eru fyrir því að hCG gegni mikilvægu hlutverki við að hrinda af stað oförvunarheilkenni eggjastokka og að heilkennið kunni að verða alvarlegra og vara lengur ef þungun verður. Ef merki um oförvunarheilkenni eggjastokka koma fram, svo sem östradíól gildi í sermi > 5.500 pg/ml eða

> 20.200 pmól/l og/eða ≥ 40 eggbú alls, er því mælt með að nota ekki hCG og sjúklingi ráðlagt að hafa ekki samfarir eða nota viðeigandi getnaðarvarnir í a.m.k. 4 daga. Oförvunarheilkenni eggjastokka getur þróast hratt (innan sólarhrings) eða á nokkrum dögum yfir í að verða alvarlegur kvilli. Það kemur oftast fram eftir að hormónameðferð er hætt og nær hámarki u.þ.b. sjö til tíu dögum eftir meðferð. Því er nauðsynlegt að fylgjast vel með sjúklingum í a.m.k 2 vikur eftir hCG gjöf.

Hægt er að minnka líkurnar á oförvun við tæknifrjóvgun með því að fjarlægja eggbúin fyrir egglos.

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka lagast venjulega af sjálfu sér. Ef vart verður við alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er mælt með því að hætta gónadótrópínmeðferð, ef hún stendur enn yfir, og leggja sjúklinginn inn og hefja viðeigandi meðhöndlun.

Fjölburaþungun

Hjá sjúklingum sem undirgangast meðferð til örvunar eggloss má búast við hærri tíðni fjölburaþungana samanborið við náttúrulegan getnað. Tvíburar eru algengastir við fjölburagetnað. Fjölburaþungun, einkum ef fóstrin eru mörg, eykur á áhættu móður og nýbura.

Til að minnka líkurnar á fjölburaþungun er mælt með nákvæmu eftirliti með svörun eggjastokka.

Hættan á fjölburaþungun við tæknifrjóvgun er í hlutfalli við fjölda fósturvísa, gæðum þeirra sem komið er fyrir og aldri sjúklings.

Gera skal sjúklingunum grein fyrir hættunni á fjölburafæðingum, áður en meðferð hefst.

Fósturlát

Fósturlát eru tíðari hjá sjúklingum, sem undirgangast meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, eggloss eða tæknifrjóvgun en við venjulegan getnað.

Utanlegsþykkt

Líkur á utanlegsþykkt eru meiri hjá konum með sögu um sjúkdóma í eggleiðurum, hvort sem þungun er af völdum venjubundins getnaðar eða frjósemismeðferðar. Tíðni utanlegsþykktar eftir tæknifrjóvgun var hærri en almennt gerist.

Æxli í æxlunarfærum

Það hafa verið skráð tilfelli um æxli í eggjastokkum eða æxlunarfærum, bæði góð- og illkynja í konum sem hafa gengist undir margar meðferðir við ófrjósemi. Það er ekki staðfest hvort meðferð með gónadótrópín eykur hættu á æxli eða ekki í ófrjóum konum.

Meðfædd vansköpun

Algengi meðfæddrar vansköpunar eftir tæknifrjóvgun er aðeins hærri en eftir náttúrulegan getnað. Þetta er talið vera vegna mismunandi eiginleika foreldra (aldur móður, eiginleikar sæðisfruma) og fjölburaþungana.

Segarek

Hjá konum sem hafa nýlega verið með eða eru með segarekssjúkdóma eða konur með almennt þekkta áhættuþætti fyrir að fá segarek, svo sem að hafa áður fengið segarek eða segarek er í fjölskyldunni getur meðferð með gónadótrópíni aukið enn frekar hættu á að slíkt versni eða komi fram. Hjá þessum konum þarf að vega hag af gónadótrópín gjöf á móti mögulegri áhættu. Það þarf að hafa í huga að meðgangan sjálf og oförvunarheilkenni eggjastokka auka einnig hættu á segareki.

Meðferð hjá körlum

Hækkun á innrænu (endogenous) FSH bendir til bilunar í eistum. Slíkir sjúklingar bregðast ekki við meðferð með GONAL-f/hCG. Ekki skal nota GONAL-f ef ekki er unnt að fá fram árangursríka svörun.

Mælt er með sæðisgreiningu 4 til 6 mánuðum eftir að meðferð hefst sem hluta af mati á viðbrögðunum.

Natríuminnihald

GONAL-f inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða notkun GONAL-f með öðrum lyfjum, sem notuð eru til örvunar eggloss (s.s. hCG, klómifen sítrat), getur eflt svörun eggbúanna, á meðan samhliða notkun GnRH örva (agonist) eða blokka (antagonist) til afnæmingar (desensitisation) heiladinguls getur valdið því að auka þurfi skammta GONAL-f til að ná tilætlaðri svörun eggbúa. Ekki hefur verið skýrt frá öðrum klínískum milliverkunum á meðan GONAL-f meðferð stendur.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Það eru engar ábendingar til fyrir notkun GONAL-f á meðgöngu. Upplýsingar um takmarkaðan fjölda útsetninga á meðgöngu (innan við 300 þunganir) benda til þess að follitróopín alfa valdi hvorki vansköpun né eiturverkunum á fóstur/nýbura.

Ekki hefur orðið vart við vansköpunarvaldandi áhrif í dýratilraunum (sjá kafla 5.3).

Ef útsetning verður á meðgöngu liggja ekki fyrir nægilegar klínískar upplýsingar til að útiloka vansköpunarvaldandi áhrif GONAL-f.

Brjóstagjöf

GONAL-f á ekki að gefa konum með barn á brjósti.

Frjósemi

GONAL-f er ætlað til notkunar við ófrjósemi (sjá kafla 4.1)

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Búist er við að GONAL-f hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um voru höfuðverkur, blöðrur á eggjastokkum og viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað).

Algengt var að tilkynnt væri um vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka og líta skal á það sem augljósa áhættu við örvunarferlið. Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er sjaldgæft (sjá kafla 4.4).

Segarek kemur örsjaldan fyrir (sjá kafla 4.4).

Listi yfir aukaverkanir

Eftirfarandi skilgreiningar eru notaðar við flokkun á tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Meðferð hjá konum

 

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Æðar

 

Koma örsjaldan fyrir:

Segarek (bæði í tengslum við og ótengt oförvunarheilkenni eggjastokka)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Meltingarfæri

 

Algengar:

Kviðverkir, þaninn kviður, ónot í kvið, ógleði, uppköst, niðurgangur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Mjög algengar:

Blöðrur á eggjastokkum

Algengar:

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt

 

tengdum einkennum)

Sjaldgæfar:

Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt tengdum einkennum) (sjá

 

kafla 4.4)

Mjög sjaldgæfar:

Fylgikvillar tengdir alvarlegu oförvunarheilkenni

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað)

Meðferð hjá karlmönnum

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Þrymlabólur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

Stækkuð karlmannsbrjóst, kólfsæðavíkkun

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað)

Rannsóknarniðurstöður

Algengar:Þyngdaraukning

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Áhrif ofskömmtunar með GONAL-f eru ekki þekkt, en mögulegt er að oförvunarheilkenni eggjastokka komi fram (sjá kafla 4.4).

5.LYFJAFRÆÐILEGIR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Kynhormón og lyf, sem hafa mótandi áhrif á kynfæri, gónadótrópín, ATC-flokkur: G03GA05.

Mikilvægustu áhrif þess að sprauta inn FSH er myndun þroskaðra blöðrueggbúa hjá konum. Hjá konum sem ekki fá egglos er tilgangurinn með GONAL-f meðferðinni að mynda stakt þroskað blöðrueggbú sem losar egg eftir lyfjagjöf með hCG.

Verkun og öryggi hjá konum

Í klínískum rannsóknum, voru sjúklingar með innrænt (endogenous) LH gildi í sermi < 1,2 a.e./l, mælt á sömu rannsóknastofu, skilgreindir með alvarlegan skort á FSH og LH. Þrátt fyrir það ætti að taka með í reikninginn að breytileiki er á milli LH mælinga sem gerðar eru á mismunandi rannsóknastofum.

Í klínískum rannsóknum sem báru saman r-hFSH (follitrópín alfa) og FSH unnið úr þvagi við tæknifrjóvgun (sjá töfluna hér fyrir neðan) og til að örva egglos var GONAL-f öflugra en FSH unnið úr þvagi hvað varðar lægri heildarskammt og styttri meðferðartíma sem þurfti til að koma af stað þroskun eggbúa.

Við tæknifrjóvgun leiddi notkun GONAL-f í lægri heildarskömmtum og meðferð í styttri tíma en FSH unnið úr þvagi til þess að fleiri eggfrumur náðust samanborið við FSH unnið úr þvagi.

Tafla: Niðurstöður úr rannsókn GF 8407 (rannsókn á slembiröðuðum sambærilegum (parallel) hópum sem bar saman verkun og öryggi fyrir GONAL-f og FSH unnið úr þvagi (u-FSH) við tæknifrjóvgun)

 

GONAL-f

FSH unnið úr

 

(n=130)

þvagi

 

 

(n=116)

Fjöldi eggfruma sem náðist

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nauðsynlegur fjöldi daga með

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

FSH örvun

 

 

Heildarskammtur af FSH (fjöldi

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

lykja af FSH 75 a.e.)

 

 

Þörf fyrir skammtahækkun (%)

56,2

85,3

Munurinn á milli hópanna tveggja var tölfræðilega marktækur (p< 0,05) fyrir öll gildin.

Verkun og öryggi hjá karlmönnum

GONAL-f gefið samhliða hCG í a.m.k. 4 mánuði getur það örvað sæðisfrumumyndun hjá körlum, sem skortir FSH.

5.2Lyfjahvörf

Eftir gjöf í æð (i.v.) berst follitrópín alfa út í utanfrumuvökvann með helmingunartíma sem er u.þ.b. 2 klst. (dreifingarfasa) og helmingunartími brotthvarfs er um 24 klst. Dreifingarrúmmál í jafnvægi (steady state) er 10 l og heildar úthreinsun er 0,6 l/klst. Um 1/8 af follitrópíni alfa skammtinum skilst út með þvagi.

Eftir gjöf undir húð er aðgengi um 70%. Eftir síendurteknar lyfjagjafir safnast follitrópín alfa fyrir, allt að þrefalt, en síðan næst jafnvægi eftir 3-4 daga. Þó að konur hafi bælda innræna seytingu gónadótrópíns hefur verið sýnt fram á að follitrópín alfa örvar þroska eggbúa og steramyndun hjá konum, þrátt fyrir að LH magn sé ekki mælanlegt.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni, umfram það sem kemur fram í öðrum köflum þessarar samantektar.

Vart varð minnkandi frjósemi hjá rottum, sem fengu stóra skammta (pharmacological doses) af follitrópín alfa (≥ 40 a.e/kg/dag) í lengri tíma.

Stórir skammtar (≥ 5 a.e./kg/dag) af follitrópín alfa leiddu til lækkunar í fjölda lífvænlegra fóstra, án fósturskemmda, og goterfiðleika svipuðum þeim og menn hafa séð með gónadótrópín tengt tíðahvörfum (hMG) unnu úr þvagi. Þar sem þungun er frábending fyrir gjöf GONAL-f, hafa þessar upplýsingar takmarkaða klíníska þýðingu.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Súkrósi

Natríumtvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Tvínatríumfosfat tvíhýdrat

Metíónín

Pólýsorbat 20

Fosfórsýra, óþynnt

Natríumhýdroxíð

Leysir

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

2 ár.

Fullbúna einnota lausn skal nota strax og aðeins einu sinni.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

GONAL-f kemur sem stungulyfsstofn og leysir, lausn. Stungulyfsstofninn kemur í 3 ml hettuglösum (Tegund 1 gler). Hettuglösin eru lokuð með gúmmítöppum (brómóbútýlgúmmí) og álhettu með flipaloki. 1 ml leysirinn er annaðhvort pakkaður í 2 eða 3 ml hettuglös (Tegund 1 gler) með gúmmítappa (teflónhúðuðu gúmmíi) eða í 1 ml áfylltar sprautur (Tegund 1 gler) með gúmmítappa.

Lyfið er selt í pakkningum með 1 hettuglasi ásamt 1 hettuglasi af leysi eða pakkningum með 1, 5 eða 10 hettuglösum með 1, 5 eða 10 áfylltum sprautum með leysi.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ætlað til notkunar einu sinni.

Útbúa verður fullbúna lausn af GONAL-f fyrir notkun (sjá kaflann „Hvernig undirbúa og nota á GONAL-f stofn og leysií fylgiseðlinum).

GONAL-f má blanda upp með lútrópín alfa og gefa sem staka inndælingu. Í þeim tilvikum ætti að byrja á að blanda upp lútrópín alfa og nota það síðan til að blanda upp GONAL-f stungulyfsstofninn. Rannsóknir hafa sýnt fram á að samhliða lyfjagjöf með lútrópíni alfa breytir ekki merkjanlega verkun, stöðugleika, lyfjahvörfum eða lyfhrifum virka efnisins.

Fullbúna lausn má ekki nota ef hún inniheldur agnir eða er ekki tær.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8.MARKAĐLEYFISNÚMER

EU/1/95/001/005

EU/1/95/001/025

EU/1/95/001/026

EU/1/95/001/027

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. október 1995.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. október 2010.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

GONAL-f 1050 a.e./1,75 ml (77 míkrógrömm/1,75 ml), stungulyfsstofn og leysir, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert fjölskammta hettuglas inniheldur 87 míkrógrömm af follitrópíni alfa*(samsvarandi 1.200 a.e), til að gefa 77 míkrógrömm (samsvarandi 1.050 a.e.) í 1,75 ml. Hver ml af blandaðri lausn inniheldur 600 a.e.

* raðbrigða FSH manna (recombinant human follicle stimulating hormone (r-hFSH)) framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggjafrumum kínverskra hamstra (CHO).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Útlit stungulyfsstofns: hvít frostþurrkuð pilla. Útlit leysis: tær, litlaus lausn.

Sýrustig (pH) fullbúinnar lausnar er 6,5-7,5.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Hjá fullorðnum konum

Ófrjósemi hjá konum (þ.m.t. þeim, sem hafa fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum), sem hafa ekki svarað meðferð með klómífen sítrati.

Örvun margra eggbúa samtímis hjá konum við tæknifrjóvgun (assisted reproductive technologies; ART) eins og við glasafrjóvgun (IVF), ísetningu kynfrumna í legpípur (gamete intra-fallopian transfer) og ísetningu okfrumna í legpípur (zygote intra-fallopian transfer).

Mælt er með GONAL-f ásamt gulbúsörvandi hormóni (LH) til örvunar á eggbúsmyndun hjá konum sem hafa mikinn skort á LH og FSH. Í klínískum rannsóknum voru þessir sjúklingar skilgreindir ef innrænt (endogenous) LH gildi í sermi var < 1,2 a.e./l.

Hjá fullorðnum karlmönnum

GONAL-f er gefið með kóríogónadótrópíni (hCG) til örvunar sæðismyndunar hjá mönnum sem hafa meðfædda eða áunna kynkirtlavanseytingu (hypogonadotrophic hypogonadism).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með GONAL-f skal vera undir eftirliti sérfræðings í meðferð frjósemisraskana.

Skammtar

Mælt er með sömu skömmtum fyrir GONAL-f og FSH unnu úr þvagi. Klínískt mat á GONAL-f gefur til kynna að dagskammtar, lyfjagjafir og eftirfylgni meðferðar ættu ekki að vera öðruvísi en það, sem notað er, þegar lyf sem innihalda FSH unnið úr þvagi eru annars vegar. Mælt er með að farið sé eftir ráðlögðum upphafsskömmtum sem tilgreindir eru hér fyrir neðan.

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa sýnt að sjúklingar þurfa að meðaltali lægri uppsafnaða skammta og meðferð í styttri tíma með GONAL-f en FSH unnu úr þvagi. Því þykir viðeigandi að gefa lægri heildarskammta af GONAL-f en venjulega eru notaðir af FSH unnu úr þvagi, ekki aðeins til að hámarka þroska eggbúa, heldur einnig til að lágmarka hættu á óæskilegri oförvun eggjastokka. Sjá kafla 5.1.

Sýnt hefur verið fram á líffræðilegt jafngildi (bioequivalence) milli samskonar skammta af einskammta og fjölskammta GONAL-f.

Í eftirfarandi töflu má sjá það rúmmál sem þarf að gefa til að ná ávísuðum skammti:

Skammtur (a.e.)

Inndælingarrúmmál (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

0,63

0,75

Næsta inndæling skal fara fram á sama tíma daginn eftir.

Konur sem hafa ekkert egglos (anovulation) (þ.m.t. fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum)

Gefa má GONAL-f daglega um nokkurt skeið. Hjá konum sem hafa tíðir ætti meðferð að hefjast innan 7 daga frá upphafi tíðahrings.

Algengt er að meðferð sé hafin með 75-150 a.e. FSH daglega og skammtastærð síðan aukin með 37,5 a.e., eða 75 a.e. með 7 en helst 14 daga millibili, ef nauðsyn krefur til að ná fram nægilegri en ekki of mikilli svörun. Meðferð ætti að sníða að svörun einstakra sjúklinga samkvæmt eggbússtærð sem ákvörðuð er með ómskoðun og/eða estrógenseytingu. Hámarksdagsskammtur er venjulega ekki stærri en 225 a.e. FSH. Ef sjúklingur sýnir ekki nægjanlega svörun eftir fjögurra vikna meðferð, skal meðferð hætt og sjúklingur skal gangast undir frekara mat, en í kjölfarið má hefja nýja meðferð, í næsta tíðahring, með stærri skömmtum en í þeim fyrri.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG 24-48 klst. eftir síðustu gjöf með GONAL-f. Mælt er með að sjúklingurinn hafi samfarir sama dag og daginn eftir hCG gjöf. Annar kostur er að framkvæma tæknisæðingu (IUI) í legi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og ekki gefa hCG (sjá kafla 4.4). Meðferð skal þá hafin að nýju í næsta tíðahring með lægri skammti en í þeim fyrri.

Konur sem eru í meðferð til að örva eggjastokkana til að framleiða mörg eggbú fyrir glasafrjóvgun eða annars konar tæknifrjóvgun.

Algengt er að meðferð til að ná fram fjölda fullþroskaðra eggja sé hafin með 150-225 a.e. af GONAL-f á dag, á öðrum eða þriðja degi tíðahrings. Meðferð er framhaldið, þar til nægileg örvun eggbúa er tryggð (ákvarðað með estrógenmagni í sermi og/eða ómskoðun) og skammtarnir stilltir af eftir því, hvernig svörun konunnar er, en sjaldan meira en 450 a.e./dag. Að jafnaði fæst nægileg örvun eggbúa eftir u.þ.b. 10 daga (milli 5-20 dagar).

Einum til tveimur sólarhringum eftir síðustu GONAL-f gjöfina eru gefin stök inndæling með 250 míkróg af r-hCG eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG til að ná fram fullum eggbúsþroska.

Til að ná fram stýrðri fækkun (down-regulation) er nú algengt að nota örva (agonist) eða blokka (antagonist) gónadótrópín-losunarhormóns (GnRH) til að bæla innræna (endogenous) LH seytingu (surge) og til að stjórna styrk (tonic levels) LH. Algeng meðferð er sú að hefja gjöf GONAL-f u.þ.b. 2 vikum eftir upphaf meðferðar með örvanum og samhliða meðferð haldið áfram, þar til nægilegum

eggbúsþroska er náð. Til dæmis eru gefnar 150-225 a.e. af GONAL-f fyrstu sjö dagana eftir tveggja vikna meðferðina með örvanum. Skammturinn er síðan stilltur af í samræmi við svörun eggjastokkanna.

Reynsla af glasafrjóvgunarmeðferð bendir til að árangur meðferðarinnar sé hinn sami í fyrstu fjórum tilraununum en dali smám saman eftir það.

Konur sem hafa ekki egglos vegna mikils skorts á LH og FSH.

Hjá konum með skort á LH og FSH (hypogonadotrophic hypogonadism), er markmið með GONAL-f meðferð ásamt lútrópín alfa að mynda stakt blöðrueggbú (Graafian follicle) þar sem eggfruman leysist úr læðingi eftir hCG (human chorionic gonadotropin) gjöf. Gefa á GONAL-f daglega með inndælingu samtímis lútrópín alfa. Þar sem þessir sjúklingar hafa tíðateppu og hafa lága innræna (endogenous) estrógenseytingu, er hægt að hefja meðferð á hvaða tíma sem er.

Mælt er með að upphafsskammtur af lútrópín alfa sé 75 a.e. daglega með 75-150 a.e. FSH. Meðferð ætti að sníða að svörun hvers sjúklings með mælingu á stærð eggbúa með ómskoðun eða estrógen svörun.

Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun. Það getur verið ásættanlegt að lengja örvunartímann í hverjum hring í allt að 5 vikur.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. hCG gefin 24-48 klst. eftir síðustu GONAL-f og lútrópín alfa gjöf. Sjúklingnum er ráðlagt að hafa samfarir sama dag eða næsta dag eftir hCG gjöf.

Annar kostur er að koma fyrir sæði í leginu (með tæknisæðingu).

Aðstoð við gulbúsfasa gæti komið til greina þar sem skortur á efnum með gulbúsvirkni (LH/hCG) eftir egglos gæti leitt til ótímabærrar bilunar á gulbúi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og einnig með hCG. Meðferð ætti að hefja aftur í næsta hring með lægri skammti af FSH en var í síðasta hring.

Karlar með kynkirtlavanseytingu

Gefa skal skammta sem nemur 150 a.e. af GONAL-f þrisvar í viku samhliða hCG í minnst 4 mánuði. Ef sjúklingurinn hefur ekki svarað að þessum tíma liðnum, má framlengja samsettu meðferðina. Fyrirliggjandi klínískar rannsóknir benda til að nauðsynlegt geti verið að halda meðferðinni áfram í allt að 18 mánuði til að ná upp framleiðslu sæðisfrumna.

Sérstakir sjúklingahópar

Eldra fólk

Notkun GONAL-f á ekki við hjá öldruðum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun GONAL-f hjá öldruðum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi eða verkun GONAL-f eða lyfjahvörf þess skilgreind hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi.

Börn

Notkun GONAL-f á ekki við hjá börnum.

Lyfjagjöf

GONAL-f er ætlað til notkunar undir húð. Fyrsta inndælingin með GONAL-f skal fara fram í undir eftirliti læknis. Sjúklingar skulu aðeins sjá um lyfjagjöf GONAL-f sjálfir ef þeir eru nægilega öruggir með sig, hafa hlotið fullnægjandi þjálfun og hafa aðgang að leiðbeiningum sérfræðings.

Þar sem fjölskammta GONAL-f er ætlað fyrir fleiri en eina inndælingu skal gefa sjúklingum skýrar leiðbeiningar til þess að koma í veg fyrir ranga notkun fjölskammta lyfs.

Þar sem staðbundin viðbrögð kunna að koma fram vegna bensýl alkóhóls, skal ekki nota sömu stungustaði dag eftir dag.

Aðeins skal nota hvert blandað hettuglas fyrir einn sjúkling.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 og fylgiseðli um blöndun og lyfjagjöf GONAL-f stungulyfsstofns og leysis, lausnar.

4.3 Frábendingar

ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

æxli í undirstúku eða heiladingli

stækkun eggjastokka og blöðrur á eggjastokkum sem ekki eru vegna fjölblöðruheilkennis í eggjastokkum

blæðingar af óþekktum uppruna

krabbamein í eggjastokkum, legi eða brjóstum

Ekki má nota GONAL-f, þegar sýnt þykir að meðferðin beri ekki árangur eins og t.d.:

bilun í eggjastokkum

missmíð á kynfærum, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bandvefsæxli í legi, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bilun í eistum

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

GONAL-f er öflugt gónadótrópínlyf sem getur valdið vægum eða miklum aukaverkunum og ætti því einungis sérfræðingar sem eru kunnugir frjósemisvandamálum og meðhöndlun þeirra að ávísa því.

Gónadótrópín meðferð krefst þess að sérfræðingar og annað heilbrigðisstarfsfólk gefi sér nægan tíma og að til staðar sé viðunandi aðstaða til eftirlits. Til að tryggja árangursríka meðferð hjá konum með GONAL-f þarf að fylgjast reglulega með viðbrögðum eggjastokka með ómskoðun einni sér, en helst samhliða mælingum á magni estródíóls í sermi. Það getur verið munur á svörun við FSH gjöf milli sjúklinga, þar sem sumir sjúklingar svara FSH illa og aðrir óeðlilega vel. Nota skal lægsta skammt sem dugar til meðferðar bæði hjá körlum og konum.

Porfýría

Fylgjast skal gaumgæfilega með sjúklingum með porfýríu eða fjölskyldusögu um porfýríu meðan á meðferð með GONAL-f stendur. Ef slíkt ástand versnar eða kemur fram í fyrsta sinn, getur þurft að hætta meðferð.

Meðferð hjá konum

Áður en meðferð hefst er nauðsynlegt að athuga ófrjósemi parsins með viðeigandi hætti og athuga hvort meintar frábendingar þungunar séu fyrir hendi. Sérstaklega skal gæta að vanstarfsemi skjaldkirtils (hypothyroidism), barksteraskorti (adrenocortical deficiency), aukningu á prólaktíni í blóði (hyperprolactinemia) og meðhöndla slíkt.

Sjúklingar sem fá meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, hvort sem um er að ræða konur sem ekki fá egglos eða við tæknifrjóvgun (ART), geta átt hættu á stækkun eggjastokka eða oförvun. Hægt er að minnka þessa áhættu með góðu eftirliti og með því að halda sig við ráðlagða skammta við GONAL-f meðferð og fylgja ráðleggingum um notkun. Til þess að geta metið rétt þroska eggbúa skal læknir hafa hlotið þjálfun í að meta niðurstöður viðeigandi rannsókna.

Í klínískum rannsóknum, sást aukning á næmni eggjastokka við GONAL-f þegar það er gefið með lútrópín alfa. Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun.

Engin beinn samanburður hefur verið gerður á GONAL-f/LH gagnvart hMG (human menopausal gonadotropin). Samanburður á sögulegum gögnum benda til þess að hraði egglosunar sé svipaður þegar GONAL-f/LH er gefið og fæst við hMG.

Oförvunarheilkenni eggjastokka (OHSS)

Búist er við nokkurri stækkun á eggjastokkum vegna örvunar eggjastokka. Þetta kemur oftar fram hjá konum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum og gengur oftast til baka án meðferðar.

Ólíkt stækkun eggjastokka er oförvunarheilkenni eggjastokka sjúkdómur sem getur haft mismunandi alvarlegar afleiðingar. Um er að ræða mikla stækkun eggjastokka, hækkun kynhormóna (sex steroids) í sermi og aukningu á gegndræpi í æðakerfi, sem getur valdið vökvasöfnun í kviðarholi, brjóstholi og, mjög sjaldan, gollurshúsi.

Vart getur orðið við eftirfarandi einkenni í alvarlegum tilfellum af oförvun eggjastokka: kviðverki, kviðþan, mikla stækkun eggjastokka, þyngdaraukningu, andnauð, þvagþurrð og einkenni frá meltingarvegi þ.m.t. ógleði, uppsölur og niðurgangur. Skoðun getur leitt í ljós blóðþurrð, blóðstyrkt, elektrólýtaójafnvægi, skinuholsvökvasöfnun, skinuholsblóð, brjósthimnuútflæði, vatnsbrjóst eða bráða lungnabilun. Örsjaldan geta fylgt alvarlegu oförvunarheilkenni eggjastokka eggjastokksvindingur og segarek, svo sem lungnasegarek, heilablóðfall eða hjartadrep.

Óháðir áhættuþættir varðandi myndun oförvunarheilkennis eggjastokka eru há heildar- eða hraðhækkandi östradíól gildi í sermi vegna fjölblöðruheilkennis í eggjastokkum (t.d. > 900 pg/ml eða > 3.300 pmól/l ef ekkert egglos er fyrir hendi; > 3.000 pg/ml eða > 11.000 pmól/l við tæknifrjóvgun), mikill fjöldi eggbúa í vexti (t.d. > 3 eggbú ≥ 14 mm í þvermál ef ekkert egglos er fyrir hendi;

≥ 20 eggbú ≥ 12 mm í þvermál við tæknifrjóvgun).

Ef farið er eftir ráðleggingum um skammta og lyfjagjafaáætlun GONAL-f getur það dregið úr hættu á oförvun eggjastokka (sjá kafla 4.2 og 4.8). Mælt er með eftirliti örvunarlota með ómskoðun og mælingum á östradíóli til þess að hægt sé að koma snemma auga á áhættuþætti.

Heimildir eru fyrir því að hCG gegni mikilvægu hlutverki við að hrinda af stað oförvunarheilkenni eggjastokka og að heilkennið kunni að verða alvarlegra og vara lengur ef þungun verður. Ef merki um oförvunarheilkenni eggjastokka koma fram, svo sem östradíól gildi í sermi > 5.500 pg/ml eða

> 20.200 pmól/l og/eða ≥ 40 eggbú alls, er því mælt með að nota ekki hCG og sjúklingi ráðlagt að hafa ekki samfarir eða nota viðeigandi getnaðarvarnir í a.m.k. 4 daga. Oförvunarheilkenni eggjastokka getur þróast hratt (innan sólarhrings) eða á nokkrum dögum yfir í að verða alvarlegur kvilli. Það kemur oftast fram eftir að hormónameðferð er hætt og nær hámarki u.þ.b. sjö til tíu dögum eftir meðferð. Því er nauðsynlegt að fylgjast vel með sjúklingum í a.m.k 2 vikur eftir hCG gjöf.

Hægt er að minnka líkurnar á oförvun við tæknifrjóvgun með því að fjarlægja eggbúin fyrir egglos.

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka lagast venjulega af sjálfu sér. Ef vart verður við alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er mælt með því að hætta gónadótrópínmeðferð, ef hún stendur enn yfir, og leggja sjúklinginn inn og hefja viðeigandi meðhöndlun.

Fjölburaþungun

Hjá sjúklingum sem undirgangast meðferð til örvunar eggloss má búast við hærri tíðni fjölburaþungana samanborið við náttúrulegan getnað. Tvíburar eru algengastir við fjölburagetnað. Fjölburaþungun, einkum ef fóstrin eru mörg, eykur á áhættu móður og nýbura.

Til að minnka líkurnar á fjölburaþungun er mælt með nákvæmu eftirliti með svörun eggjastokka.

Hættan á fjölburaþungun við tæknifrjóvgun er í hlutfalli við fjölda fósturvísa, gæðum þeirra sem komið er fyrir og aldri sjúklings.

Gera skal sjúklingunum grein fyrir hættunni á fjölburafæðingum, áður en meðferð hefst.

Fósturlát

Fósturlát eru tíðari hjá sjúklingum, sem undirgangast meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, eggloss eða tæknifrjóvgun en við venjulegan getnað.

Utanlegsþykkt

Líkur á utanlegsþykkt eru meiri hjá konum með sögu um sjúkdóma í eggleiðurum, hvort sem þungun er af völdum venjubundins getnaðar eða frjósemismeðferðar. Tíðni utanlegsþykktar eftir tæknifrjóvgun var hærri en almennt gerist.

Æxli í æxlunarfærum

Það hafa verið skráð tilfelli um æxli í eggjastokkum eða æxlunarfærum, bæði góð- og illkynja í konum sem hafa gengist undir margar meðferðir við ófrjósemi. Það er ekki staðfest hvort meðferð með gónadótrópín eykur hættu á æxli eða ekki í ófrjóum konum.

Meðfædd vansköpun

Algengi meðfæddrar vansköpunar eftir tæknifrjóvgun er aðeins hærri en eftir náttúrulegan getnað. Þetta er talið vera vegna mismunandi eiginleika foreldra (aldur móður, eiginleikar sæðisfruma) og fjölburaþungana.

Segarek

Hjá konum sem hafa nýlega verið með eða eru með segarekssjúkdóma eða konur með almennt þekkta áhættuþætti fyrir að fá segarek, svo sem að hafa áður fengið segarek eða segarek er í fjölskyldunni getur meðferð með gónadótrópíni aukið enn frekar hættu á að slíkt versni eða komi fram. Hjá þessum konum þarf að vega hag af gónadótrópín gjöf á móti mögulegri áhættu. Það þarf að hafa í huga að meðgangan sjálf og oförvunarheilkenni eggjastokka auka einnig hættu á segareki.

Meðferð hjá körlum

Hækkun á innrænu (endogenous) FSH bendir til bilunar í eistum. Slíkir sjúklingar bregðast ekki við meðferð með GONAL-f/hCG. Ekki skal nota GONAL-f ef ekki er unnt að fá fram árangursríka svörun.

Mælt er með sæðisgreiningu 4 til 6 mánuðum eftir að meðferð hefst sem hluta af mati á viðbrögðunum.

Natríuminnihald

GONAL-f inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða notkun GONAL-f með öðrum lyfjum, sem notuð eru til örvunar eggloss (s.s. hCG, klómifen sítrat), getur eflt svörun eggbúanna, á meðan samhliða notkun GnRH örva (agonist) eða blokka (antagonist) til afnæmingar (desensitisation) heiladinguls getur valdið því að auka þurfi skammta

GONAL-f til að ná tilætlaðri svörun eggbúa. Ekki hefur verið skýrt frá öðrum klínískum milliverkunum á meðan GONAL-f meðferð stendur.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Það eru engar ábendingar til fyrir notkun GONAL-f á meðgöngu. Upplýsingar um takmarkaðan fjölda útsetninga á meðgöngu (innan við 300 þunganir) benda til þess að follitróopín alfa valdi hvorki vansköpun né eiturverkunum á fóstur/nýbura.

Ekki hefur orðið vart við vansköpunarvaldandi áhrif í dýratilraunum (sjá kafla 5.3).

Ef útsetning verður á meðgöngu liggja ekki fyrir nægilegar klínískar upplýsingar til að útiloka vansköpunarvaldandi áhrif GONAL-f.

Brjóstagjöf

GONAL-f á ekki að gefa konum með barn á brjósti.

Frjósemi

GONAL-f er ætlað til notkunar við ófrjósemi (sjá kafla 4.1)

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Búist er við að GONAL-f hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um voru höfuðverkur, blöðrur á eggjastokkum og viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað).

Algengt var að tilkynnt væri um vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka og líta skal á það sem augljósa áhættu við örvunarferlið. Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er sjaldgæft (sjá kafla 4.4).

Segarek kemur örsjaldan fyrir (sjá kafla 4.4).

Listi yfir aukaverkanir

Eftirfarandi skilgreiningar eru notaðar við flokkun á tíðni: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Meðferð hjá konum

 

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Æðar

 

Koma örsjaldan fyrir:

Segarek (bæði í tengslum við og ótengt oförvunarheilkenni eggjastokka)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Meltingarfæri

 

Algengar:

Kviðverkir, þaninn kviður, ónot í kvið, ógleði, uppköst, niðurgangur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Mjög algengar:

Blöðrur á eggjastokkum

Algengar:

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt

 

tengdum einkennum)

Sjaldgæfar:

Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt tengdum einkennum) (sjá

 

kafla 4.4)

Mjög sjaldgæfar:

Fylgikvillar tengdir alvarlegu oförvunarheilkenni

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað)

Meðferð hjá karlmönnum

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Þrymlabólur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

Stækkuð karlmannsbrjóst, kólfsæðavíkkun

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað)

Rannsóknarniðurstöður

Algengar:Þyngdaraukning

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Áhrif ofskömmtunar með GONAL-f eru ekki þekkt, en mögulegt er að oförvunarheilkenni eggjastokka komi fram (sjá kafla 4.4).

5. LYFJAFRÆÐILEGIR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Kynhormón og lyf, sem hafa mótandi áhrif á kynfæri, gónadótrópín, ATC-flokkur: G03GA05.

Mikilvægustu áhrif þess að sprauta inn FSH er myndun þroskaðra blöðrueggbúa hjá konum. Hjá konum sem ekki fá egglos er tilgangurinn með GONAL-f meðferðinni að mynda stakt þroskað blöðrueggbú sem losar egg eftir lyfjagjöf með hCG.

Verkun og öryggi hjá konum

Íklínískum rannsóknum, voru sjúklingar með innrænt (endogenous) LH gildi í sermi < 1,2 a.e./l, mælt á sömu rannsóknastofu, skilgreindir með alvarlegan skort á FSH og LH. Þrátt fyrir það ætti að taka með í reikninginn að breytileiki er á milli LH mælinga sem gerðar eru á mismunandi rannsóknastofum.

Íklínískum rannsóknum sem báru saman r-hFSH (follitrópín alfa) og FSH unnið úr þvagi við tæknifrjóvgun (sjá töfluna hér fyrir neðan) og til að örva egglos var GONAL-f öflugra en FSH unnið

úr þvagi hvað varðar lægri heildarskammt og styttri meðferðartíma sem þurfti til að koma af stað þroskun eggbúa.

Við tæknifrjóvgun leiddi notkun GONAL-f í lægri heildarskömmtum og meðferð í styttri tíma en FSH unnið úr þvagi til þess að fleiri eggfrumur náðust samanborið við FSH unnið úr þvagi.

Tafla: Niðurstöður úr rannsókn GF 8407 (rannsókn á slembiröðuðum sambærilegum (parallel) hópum sem bar saman verkun og öryggi fyrir GONAL-f og FSH unnið úr þvagi (u-FSH) við tæknifrjóvgun)

 

GONAL-f

FSH unnið úr

 

(n=130)

þvagi

 

 

(n=116)

Fjöldi eggfruma sem náðist

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nauðsynlegur fjöldi daga með

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

FSH örvun

 

 

Heildarskammtur af FSH (fjöldi

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

lykja af FSH 75 a.e.)

 

 

Þörf fyrir skammtahækkun (%)

56,2

85,3

Munurinn á milli hópanna tveggja var tölfræðilega marktækur (p< 0,05) fyrir öll gildin.

Verkun og öryggi hjá karlmönnum

GONAL-f gefið samhliða hCG í a.m.k. 4 mánuði getur það örvað sæðisfrumumyndun hjá körlum, sem skortir FSH.

5.2 Lyfjahvörf

Eftir gjöf í æð (i.v.) berst follitrópín alfa út í utanfrumuvökvann með helmingunartíma sem er u.þ.b. 2 klst. (dreifingarfasa) og helmingunartími brotthvarfs er um 24 klst. Dreifingarrúmmál í jafnvægi (steady state) er 10 l og heildar úthreinsun er 0,6 l/klst. Um 1/8 af follitrópíni alfa skammtinum skilst út með þvagi.

Eftir gjöf undir húð er aðgengi um 70%. Eftir síendurteknar lyfjagjafir safnast follitrópín alfa fyrir, allt að þrefalt, en síðan næst jafnvægi eftir 3-4 daga. Þó að konur hafi bælda innræna seytingu gónadótrópíns hefur verið sýnt fram á að follitrópín alfa örvar þroska eggbúa og steramyndun hjá konum, þrátt fyrir að LH magn sé ekki mælanlegt.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni, umfram það sem kemur fram í öðrum köflum þessarar samantektar.

Í tilraun þar sem lyfinu var blandað saman við 0,9% bensýlalkóhól og gefið kanínum og 0,9% bensýlalkóhól gefið eitt og sér, ollu báðar inngjafirnar smávægilegri blæðingu og meðalbráðri bólgu eftir staka gjöf undir húð eða vægri bólgu og hrörnunarbreytingum eftir staka gjöf í vöðva.

Vart varð minnkandi frjósemi hjá rottum, sem fengu stóra skammta (pharmacological doses) af follitrópín alfa (≥ 40 a.e/kg/dag) í lengri tíma.

Stórir skammtar (≥ 5 a.e./kg/dag) af follitrópín alfa leiddu til lækkunar í fjölda lífvænlegra fóstra, án fósturskemmda, og goterfiðleika svipuðum þeim og menn hafa séð með gónadótrópín tengt tíðahvörfum (hMG) unnu úr þvagi. Þar sem þungun er frábending fyrir gjöf GONAL-f, hafa þessar upplýsingar takmarkaða klíníska þýðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Súkrósi

Natríumtvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Tvínatríumfosfat tvíhýdrat

Fosfórsýra, óþynnt

Natríumhýdroxíð

Leysir

Vatn fyrir stungulyf

Bensýlalkóhól

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Fullbúin lausn er stöðug í 28 daga við eða undir 25°C.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 25°C, áður en fullbúin lausn er útbúin. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Fullbúna lausn skal geyma við lægri hita en 25°C. Má ekki frjósa. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

GONAL-f kemur sem stungulyfsstofn og leysir, lausn. Stungulyfsstofninn kemur í 3 ml hettuglösum (tegund 1 gler). Hettuglösin eru lokuð með brómóbútýltöppum og álhettu með flipaloki. Leysirinn er í 2 ml áfylltum sprautum (tegund 1 gler) með gúmmítappa. Lyfjagjafarsprautur úr pólýprópýleni með áfastri ryðfrírri nál fylgja með.

Hver pakkning af lyfinu inniheldur eitt hettuglas með stungulyfsstofni og eina áfyllta sprautu með leysi og 15 einnota sprautur til gjafar kvarðaðar í FSH einingum.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Útbúa skal fullbúna lausn af GONAL-f 1050 a.e./1,75 ml (77 míkrógrömm/1,75 ml) með meðfylgjandi 2 ml af leysi fyrir notkun.

GONAL-f 1050 a.e./1,75 ml (77 míkrógrömm/1,75 ml) má ekki útbúa með öðrum GONAL-f ílátum. Einungis skal nota áfylltu sprautuna með leysinum til að útbúa fullbúna lausn og farga henni síðan samkvæmt gildandi reglum. Pakki með sprautum til lyfjagjafar, kvarðaðar í FSH einingum kemur með GONAL-f fjölskammta öskjunnu. Einnig má nota 1 ml sprautu, kvarðaða í ml, með áfastri nál til gjafar undir húð (sjá kaflann „Hvernig undirbúa og nota á GONAL-f stofn og leysií fylgiseðlinum).

Fullbúna lausn má ekki nota ef hún inniheldur agnir eða er ekki tær.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAĐLEYFISNÚMER

EU/1/95/001/021

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. október 1995.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. október 2010.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

GONAL-f 450 a.e./0,75 ml (33 míkrógrömm/0,75 ml), stungulyfsstofn og leysir, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert fjölskammta hettuglas inniheldur 44 míkrógrömm af follitrópíni alfa*(samsvarandi 600 a.e), til að gefa 33 míkrógrömm (samsvarandi 450 a.e.) í 0,75 ml. Hver ml af blandaðri lausn inniheldur

600 a.e.

* raðbrigða FSH manna (recombinant human follicle stimulating hormone (r-hFSH)) framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggjafrumum kínverskra hamstra (CHO).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Útlit stungulyfsstofns: hvít frostþurrkuð pilla. Útlit leysis: tær, litlaus lausn.

Sýrustig (pH) fullbúinnar lausnar er 6,5-7,5.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Hjá fullorðnum konum

Ófrjósemi hjá konum (þ.m.t. þeim, sem hafa fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum), sem hafa ekki svarað meðferð með klómífen sítrati.

Örvun margra eggbúa samtímis hjá konum við tæknifrjóvgun (assisted reproductive technologies; ART) eins og við glasafrjóvgun (IVF), ísetningu kynfrumna í legpípur (gamete intra-fallopian transfer) og ísetningu okfrumna í legpípur (zygote intra-fallopian transfer).

Mælt er með GONAL-f ásamt gulbúsörvandi hormóni (LH) til örvunar á eggbúsmyndun hjá konum sem hafa mikinn skort á LH og FSH. Í klínískum rannsóknum voru þessir sjúklingar skilgreindir ef innrænt (endogenous) LH gildi í sermi var < 1,2 a.e./l.

Hjá fullorðnum karlmönnum

GONAL-f er gefið með kóríogónadótrópíni (hCG) til örvunar sæðismyndunar hjá mönnum sem hafa meðfædda eða áunna kynkirtlavanseytingu (hypogonadotrophic hypogonadism).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með GONAL-f skal vera undir eftirliti sérfræðings í meðferð frjósemisraskana.

Skammtar

Mælt er með sömu skömmtum fyrir GONAL-f og FSH unnu úr þvagi. Klínískt mat á GONAL-f gefur til kynna að dagskammtar, lyfjagjafir og eftirfylgni meðferðar ættu ekki að vera öðruvísi en það, sem notað er, þegar lyf sem innihalda FSH unnið úr þvagi eru annars vegar. Mælt er með að farið sé eftir ráðlögðum upphafsskömmtum sem tilgreindir eru hér fyrir neðan.

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa sýnt að sjúklingar þurfa að meðaltali lægri uppsafnaða skammta og meðferð í styttri tíma með GONAL-f en FSH unnu úr þvagi. Því þykir viðeigandi að gefa lægri heildarskammta af GONAL-f en venjulega eru notaðir af FSH unnu úr þvagi, ekki aðeins til að hámarka þroska eggbúa, heldur einnig til að lágmarka hættu á óæskilegri oförvun eggjastokka. Sjá kafla 5.1.

Sýnt hefur verið fram á líffræðilegt jafngildi (bioequivalence) milli samskonar skammta af einskammta og fjölskammta GONAL-f.

Í eftirfarandi töflu má sjá það rúmmál sem þarf að gefa til að ná ávísuðum skammti:

Skammtur (a.e.)

Inndælingarrúmmál (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

0,63

0,75

Næsta inndæling skal fara fram á sama tíma daginn eftir.

Konur sem hafa ekkert egglos (anovulation) (þ.m.t. fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum)

Gefa má GONAL-f daglega um nokkurt skeið. Hjá konum sem hafa tíðir ætti meðferð að hefjast innan 7 daga frá upphafi tíðahrings.

Algengt er að meðferð sé hafin með 75-150 a.e. FSH daglega og skammtastærð síðan aukin með 37,5 a.e., eða 75 a.e. með 7 en helst 14 daga millibili, ef nauðsyn krefur til að ná fram nægilegri en ekki of mikilli svörun. Meðferð ætti að sníða að svörun einstakra sjúklinga samkvæmt eggbússtærð sem ákvörðuð er með ómskoðun og/eða estrógenseytingu. Hámarksdagsskammtur er venjulega ekki stærri en 225 a.e. FSH. Ef sjúklingur sýnir ekki nægjanlega svörun eftir fjögurra vikna meðferð, skal meðferð hætt og sjúklingur skal gangast undir frekara mat, en í kjölfarið má hefja nýja meðferð, í næsta tíðahring, með stærri skömmtum en í þeim fyrri.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG 24-48 klst. eftir síðustu gjöf með GONAL-f. Mælt er með að sjúklingurinn hafi samfarir sama dag og daginn eftir hCG gjöf. Annar kostur er að framkvæma tæknisæðingu (IUI) í legi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og ekki gefa hCG (sjá kafla 4.4). Meðferð skal þá hafin að nýju í næsta tíðahring með lægri skammti en í þeim fyrri.

Konur sem eru í meðferð til að örva eggjastokkana til að framleiða mörg eggbú fyrir glasafrjóvgun eða annars konar tæknifrjóvgun.

Algengt er að meðferð til að ná fram fjölda fullþroskaðra eggja sé hafin með 150-225 a.e. af GONAL-f á dag, á öðrum eða þriðja degi tíðahrings. Meðferð er framhaldið, þar til nægileg örvun eggbúa er tryggð (ákvarðað með estrógenmagni í sermi og/eða ómskoðun) og skammtarnir stilltir af eftir því, hvernig svörun konunnar er, en sjaldan meira en 450 a.e./dag. Að jafnaði fæst nægileg örvun eggbúa eftir u.þ.b. 10 daga (milli 5-20 dagar).

Einum til tveimur sólarhringum eftir síðustu GONAL-f gjöfina eru gefin stök inndæling með 250 míkróg af r-hCG eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG til að ná fram fullum eggbúsþroska.

Til að ná fram stýrðri fækkun (down-regulation) er nú algengt að nota örva (agonist) eða blokka (antagonist) gónadótrópín-losunarhormóns (GnRH) til að bæla innræna (endogenous) LH seytingu (surge) og til að stjórna styrk (tonic levels) LH. Algeng meðferð er sú að hefja gjöf GONAL-f u.þ.b. 2 vikum eftir upphaf meðferðar með örvanum og samhliða meðferð haldið áfram, þar til nægilegum

eggbúsþroska er náð. Til dæmis eru gefnar 150-225 a.e. af GONAL-f fyrstu sjö dagana eftir tveggja vikna meðferðina með örvanum. Skammturinn er síðan stilltur af í samræmi við svörun eggjastokkanna.

Reynsla af glasafrjóvgunarmeðferð bendir til að árangur meðferðarinnar sé hinn sami í fyrstu fjórum tilraununum en dali smám saman eftir það.

Konur sem hafa ekki egglos vegna mikils skorts á LH og FSH.

Hjá konum með skort á LH og FSH (hypogonadotrophic hypogonadism), er markmið með GONAL-f meðferð ásamt lútrópín alfa að mynda stakt blöðrueggbú (Graafian follicle) þar sem eggfruman leysist úr læðingi eftir hCG (human chorionic gonadotropin) gjöf. Gefa á GONAL-f daglega með inndælingu samtímis lútrópín alfa. Þar sem þessir sjúklingar hafa tíðateppu og hafa lága innræna (endogenous) estrógenseytingu, er hægt að hefja meðferð á hvaða tíma sem er.

Mælt er með að upphafsskammtur af lútrópín alfa sé 75 a.e. daglega með 75-150 a.e. FSH. Meðferð ætti að sníða að svörun hvers sjúklings með mælingu á stærð eggbúa með ómskoðun eða estrógen svörun.

Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun. Það getur verið ásættanlegt að lengja örvunartímann í hverjum hring í allt að 5 vikur.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. hCG gefin 24-48 klst. eftir síðustu GONAL-f og lútrópín alfa gjöf. Sjúklingnum er ráðlagt að hafa samfarir sama dag eða næsta dag eftir hCG gjöf.

Annar kostur er að koma fyrir sæði í leginu (með tæknisæðingu).

Aðstoð við gulbúsfasa gæti komið til greina þar sem skortur á efnum með gulbúsvirkni (LH/hCG) eftir egglos gæti leitt til ótímabærrar bilunar á gulbúi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og einnig með hCG. Meðferð ætti að hefja aftur í næsta hring með lægri skammti af FSH en var í síðasta hring.

Karlar með kynkirtlavanseytingu

Gefa skal skammta sem nemur 150 a.e. af GONAL-f þrisvar í viku samhliða hCG í minnst 4 mánuði. Ef sjúklingurinn hefur ekki svarað að þessum tíma liðnum, má framlengja samsettu meðferðina. Fyrirliggjandi klínískar rannsóknir benda til að nauðsynlegt geti verið að halda meðferðinni áfram í allt að 18 mánuði til að ná upp framleiðslu sæðisfrumna.

Sérstakir sjúklingahópar

Eldra fólk

Notkun GONAL-f á ekki við hjá öldruðum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun GONAL-f hjá öldruðum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi eða verkun GONAL-f eða lyfjahvörf þess skilgreind hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi.

Börn

Notkun GONAL-f á ekki við hjá börnum.

Lyfjagjöf

GONAL-f er ætlað til notkunar undir húð. Fyrsta inndælingin með GONAL-f skal fara fram í undir eftirliti læknis. Sjúklingar skulu aðeins sjá um lyfjagjöf GONAL-f sjálfir ef þeir eru nægilega öruggir með sig, hafa hlotið fullnægjandi þjálfun og hafa aðgang að leiðbeiningum sérfræðings.

Þar sem fjölskammta GONAL-f er ætlað fyrir fleiri en eina inndælingu skal gefa sjúklingum skýrar leiðbeiningar til þess að koma í veg fyrir ranga notkun fjölskammta lyfs.

Þar sem staðbundin viðbrögð kunna að koma fram vegna bensýl alkóhóls, skal ekki nota sömu stungustaði dag eftir dag.

Aðeins skal nota hvert blandað hettuglas fyrir einn sjúkling.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 og fylgiseðli um blöndun og lyfjagjöf GONAL-f stungulyfsstofns og leysis, lausnar.

4.3 Frábendingar

ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

æxli í undirstúku eða heiladingli

stækkun eggjastokka og blöðrur á eggjastokkum sem ekki eru vegna fjölblöðruheilkennis í eggjastokkum

blæðingar af óþekktum uppruna

krabbamein í eggjastokkum, legi eða brjóstum

Ekki má nota GONAL-f, þegar sýnt þykir að meðferðin beri ekki árangur eins og t.d.:

bilun í eggjastokkum

missmíð á kynfærum, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bandvefsæxli í legi, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bilun í eistum

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

GONAL-f er öflugt gónadótrópínlyf sem getur valdið vægum eða miklum aukaverkunum og ætti því einungis sérfræðingar sem eru kunnugir frjósemisvandamálum og meðhöndlun þeirra að ávísa því.

Gónadótrópín meðferð krefst þess að sérfræðingar og annað heilbrigðisstarfsfólk gefi sér nægan tíma og að til staðar sé viðunandi aðstaða til eftirlits. Til að tryggja árangursríka meðferð hjá konum með GONAL-f þarf að fylgjast reglulega með viðbrögðum eggjastokka með ómskoðun einni sér, en helst samhliða mælingum á magni estródíóls í sermi. Það getur verið munur á svörun við FSH gjöf milli sjúklinga, þar sem sumir sjúklingar svara FSH illa og aðrir óeðlilega vel. Nota skal lægsta skammt sem dugar til meðferðar bæði hjá körlum og konum.

Porfýría

Fylgjast skal gaumgæfilega með sjúklingum með porfýríu eða fjölskyldusögu um porfýríu meðan á meðferð með GONAL-f stendur. Ef slíkt ástand versnar eða kemur fram í fyrsta sinn, getur þurft að hætta meðferð.

Meðferð hjá konum

Áður en meðferð hefst er nauðsynlegt að athuga ófrjósemi parsins með viðeigandi hætti og athuga hvort meintar frábendingar þungunar séu fyrir hendi. Sérstaklega skal gæta að vanstarfsemi skjaldkirtils (hypothyroidism), barksteraskorti (adrenocortical deficiency), aukningu á prólaktíni í blóði (hyperprolactinemia) og meðhöndla slíkt.

Sjúklingar sem fá meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, hvort sem um er að ræða konur sem ekki fá egglos eða við tæknifrjóvgun (ART), geta átt hættu á stækkun eggjastokka eða oförvun. Hægt er að minnka þessa áhættu með góðu eftirliti og með því að halda sig við ráðlagða skammta við GONAL-f meðferð og fylgja ráðleggingum um notkun. Til þess að geta metið rétt þroska eggbúa skal læknir hafa hlotið þjálfun í að meta niðurstöður viðeigandi rannsókna.

Í klínískum rannsóknum, sást aukning á næmni eggjastokka við GONAL-f þegar það er gefið með lútrópín alfa. Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun.

Engin beinn samanburður hefur verið gerður á GONAL-f/LH gagnvart hMG (human menopausal gonadotropin). Samanburður á sögulegum gögnum benda til þess að hraði egglosunar sé svipaður þegar GONAL-f/LH er gefið og fæst við hMG.

Oförvunarheilkenni eggjastokka (OHSS)

Búist er við nokkurri stækkun á eggjastokkum vegna örvunar eggjastokka. Þetta kemur oftar fram hjá konum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum og gengur oftast til baka án meðferðar.

Ólíkt stækkun eggjastokka er oförvunarheilkenni eggjastokka sjúkdómur sem getur haft mismunandi alvarlegar afleiðingar. Um er að ræða mikla stækkun eggjastokka, hækkun kynhormóna (sex steroids) í sermi og aukningu á gegndræpi í æðakerfi, sem getur valdið vökvasöfnun í kviðarholi, brjóstholi og, mjög sjaldan, gollurshúsi.

Vart getur orðið við eftirfarandi einkenni í alvarlegum tilfellum af oförvun eggjastokka: kviðverki, kviðþan, mikla stækkun eggjastokka, þyngdaraukningu, andnauð, þvagþurrð og einkenni frá meltingarvegi þ.m.t. ógleði, uppsölur og niðurgangur. Skoðun getur leitt í ljós blóðþurrð, blóðstyrkt, elektrólýtaójafnvægi, skinuholsvökvasöfnun, skinuholsblóð, brjósthimnuútflæði, vatnsbrjóst eða bráða lungnabilun. Örsjaldan geta fylgt alvarlegu oförvunarheilkenni eggjastokka eggjastokksvindingur og segarek, svo sem lungnasegarek, heilablóðfall eða hjartadrep.

Óháðir áhættuþættir varðandi myndun oförvunarheilkennis eggjastokka eru há heildar- eða hraðhækkandi östradíól gildi í sermi vegna fjölblöðruheilkennis í eggjastokkum (t.d. > 900 pg/ml eða > 3.300 pmól/l ef ekkert egglos er fyrir hendi; > 3.000 pg/ml eða > 11.000 pmól/l við tæknifrjóvgun), mikill fjöldi eggbúa í vexti (t.d. > 3 eggbú ≥ 14 mm í þvermál ef ekkert egglos er fyrir hendi;

≥ 20 eggbú ≥ 12 mm í þvermál við tæknifrjóvgun).

Ef farið er eftir ráðleggingum um skammta og lyfjagjafaáætlun GONAL-f getur það dregið úr hættu á oförvun eggjastokka (sjá kafla 4.2 og 4.8). Mælt er með eftirliti örvunarlota með ómskoðun og mælingum á östradíóli til þess að hægt sé að koma snemma auga á áhættuþætti.

Heimildir eru fyrir því að hCG gegni mikilvægu hlutverki við að hrinda af stað oförvunarheilkenni eggjastokka og að heilkennið kunni að verða alvarlegra og vara lengur ef þungun verður. Ef merki um oförvunarheilkenni eggjastokka koma fram, svo sem östradíól gildi í sermi > 5.500 pg/ml eða

> 20.200 pmól/l og/eða ≥ 40 eggbú alls, er því mælt með að nota ekki hCG og sjúklingi ráðlagt að hafa ekki samfarir eða nota viðeigandi getnaðarvarnir í a.m.k. 4 daga. Oförvunarheilkenni eggjastokka getur þróast hratt (innan sólarhrings) eða á nokkrum dögum yfir í að verða alvarlegur kvilli. Það kemur oftast fram eftir að hormónameðferð er hætt og nær hámarki u.þ.b. sjö til tíu dögum eftir meðferð. Því er nauðsynlegt að fylgjast vel með sjúklingum í a.m.k 2 vikur eftir hCG gjöf.

Hægt er að minnka líkurnar á oförvun við tæknifrjóvgun með því að fjarlægja eggbúin fyrir egglos.

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka lagast venjulega af sjálfu sér. Ef vart verður við alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er mælt með því að hætta gónadótrópínmeðferð, ef hún stendur enn yfir, og leggja sjúklinginn inn og hefja viðeigandi meðhöndlun.

Fjölburaþungun

Hjá sjúklingum sem undirgangast meðferð til örvunar eggloss má búast við hærri tíðni fjölburaþungana samanborið við náttúrulegan getnað. Tvíburar eru algengastir við fjölburagetnað. Fjölburaþungun, einkum ef fóstrin eru mörg, eykur á áhættu móður og nýbura.

Til að minnka líkurnar á fjölburaþungun er mælt með nákvæmu eftirliti með svörun eggjastokka.

Hættan á fjölburaþungun við tæknifrjóvgun er í hlutfalli við fjölda fósturvísa, gæðum þeirra sem komið er fyrir og aldri sjúklings.

Gera skal sjúklingunum grein fyrir hættunni á fjölburafæðingum, áður en meðferð hefst.

Fósturlát

Fósturlát eru tíðari hjá sjúklingum, sem undirgangast meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, eggloss eða tæknifrjóvgun en við venjulegan getnað.

Utanlegsþykkt

Líkur á utanlegsþykkt eru meiri hjá konum með sögu um sjúkdóma í eggleiðurum, hvort sem þungun er af völdum venjubundins getnaðar eða frjósemismeðferðar. Tíðni utanlegsþykktar eftir tæknifrjóvgun var hærri en almennt gerist.

Æxli í æxlunarfærum

Það hafa verið skráð tilfelli um æxli í eggjastokkum eða æxlunarfærum, bæði góð- og illkynja í konum sem hafa gengist undir margar meðferðir við ófrjósemi. Það er ekki staðfest hvort meðferð með gónadótrópín eykur hættu á æxli eða ekki í ófrjóum konum.

Meðfædd vansköpun

Algengi meðfæddrar vansköpunar eftir tæknifrjóvgun er aðeins hærri en eftir náttúrulegan getnað. Þetta er talið vera vegna mismunandi eiginleika foreldra (aldur móður, eiginleikar sæðisfruma) og fjölburaþungana.

Segarek

Hjá konum sem hafa nýlega verið með eða eru með segarekssjúkdóma eða konur með almennt þekkta áhættuþætti fyrir að fá segarek, svo sem að hafa áður fengið segarek eða segarek er í fjölskyldunni getur meðferð með gónadótrópíni aukið enn frekar hættu á að slíkt versni eða komi fram. Hjá þessum konum þarf að vega hag af gónadótrópín gjöf á móti mögulegri áhættu. Það þarf að hafa í huga að meðgangan sjálf og oförvunarheilkenni eggjastokka auka einnig hættu á segareki.

Meðferð hjá körlum

Hækkun á innrænu (endogenous) FSH bendir til bilunar í eistum. Slíkir sjúklingar bregðast ekki við meðferð með GONAL-f/hCG. Ekki skal nota GONAL-f ef ekki er unnt að fá fram árangursríka svörun.

Mælt er með sæðisgreiningu 4 til 6 mánuðum eftir að meðferð hefst sem hluta af mati á viðbrögðunum.

Natríuminnihald

GONAL-f inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða notkun GONAL-f með öðrum lyfjum, sem notuð eru til örvunar eggloss (s.s. hCG, klómifen sítrat), getur eflt svörun eggbúanna, á meðan samhliða notkun GnRH örva (agonist) eða blokka (antagonist) til afnæmingar (desensitisation) heiladinguls getur valdið því að auka þurfi skammta

GONAL-f til að ná tilætlaðri svörun eggbúa. Ekki hefur verið skýrt frá öðrum klínískum milliverkunum á meðan GONAL-f meðferð stendur.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Það eru engar ábendingar til fyrir notkun GONAL-f á meðgöngu. Upplýsingar um takmarkaðan fjölda útsetninga á meðgöngu (innan við 300 þunganir) benda til þess að follitróopín alfa valdi hvorki vansköpun né eiturverkunum á fóstur/nýbura.

Ekki hefur orðið vart við vansköpunarvaldandi áhrif í dýratilraunum (sjá kafla 5.3).

Ef útsetning verður á meðgöngu liggja ekki fyrir nægilegar klínískar upplýsingar til að útiloka vansköpunarvaldandi áhrif GONAL-f.

Brjóstagjöf

GONAL-f á ekki að gefa konum með barn á brjósti.

Frjósemi

GONAL-f er ætlað til notkunar við ófrjósemi (sjá kafla 4.1)

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Búist er við að GONAL-f hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um voru höfuðverkur, blöðrur á eggjastokkum og viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað).

Algengt var að tilkynnt væri um vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka og líta skal á það sem augljósa áhættu við örvunarferlið. Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er sjaldgæft (sjá kafla 4.4).

Segarek kemur örsjaldan fyrir (sjá kafla 4.4).

Listi yfir aukaverkanir

Eftirfarandi skilgreiningar eru notaðar við flokkun á tíðni: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Meðferð hjá konum

 

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Æðar

 

Koma örsjaldan fyrir:

Segarek (bæði í tengslum við og ótengt oförvunarheilkenni eggjastokka)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Meltingarfæri

 

Algengar:

Kviðverkir, þaninn kviður, ónot í kvið, ógleði, uppköst, niðurgangur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Mjög algengar:

Blöðrur á eggjastokkum

Algengar:

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt

 

tengdum einkennum)

Sjaldgæfar:

Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt tengdum einkennum) (sjá

 

kafla 4.4)

Mjög sjaldgæfar:

Fylgikvillar tengdir alvarlegu oförvunarheilkenni

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað)

Meðferð hjá karlmönnum

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Þrymlabólur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

Stækkuð karlmannsbrjóst, kólfsæðavíkkun

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað)

Rannsóknarniðurstöður

Algengar:Þyngdaraukning

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Áhrif ofskömmtunar með GONAL-f eru ekki þekkt, en mögulegt er að oförvunarheilkenni eggjastokka komi fram (sjá kafla 4.4).

5. LYFJAFRÆÐILEGIR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Kynhormón og lyf, sem hafa mótandi áhrif á kynfæri, gónadótrópín, ATC-flokkur: G03GA05.

Mikilvægustu áhrif þess að sprauta inn FSH er myndun þroskaðra blöðrueggbúa hjá konum. Hjá konum sem ekki fá egglos er tilgangurinn með GONAL-f meðferðinni að mynda stakt þroskað blöðrueggbú sem losar egg eftir lyfjagjöf með hCG.

Verkun og öryggi hjá konum

Íklínískum rannsóknum, voru sjúklingar með innrænt (endogenous) LH gildi í sermi < 1,2 a.e./l, mælt á sömu rannsóknastofu, skilgreindir með alvarlegan skort á FSH og LH. Þrátt fyrir það ætti að taka með í reikninginn að breytileiki er á milli LH mælinga sem gerðar eru á mismunandi rannsóknastofum.

Íklínískum rannsóknum sem báru saman r-hFSH (follitrópín alfa) og FSH unnið úr þvagi við tæknifrjóvgun (sjá töfluna hér fyrir neðan) og til að örva egglos var GONAL-f öflugra en FSH unnið

úr þvagi hvað varðar lægri heildarskammt og styttri meðferðartíma sem þurfti til að koma af stað þroskun eggbúa.

Við tæknifrjóvgun leiddi notkun GONAL-f í lægri heildarskömmtum og meðferð í styttri tíma en FSH unnið úr þvagi til þess að fleiri eggfrumur náðust samanborið við FSH unnið úr þvagi.

Tafla: Niðurstöður úr rannsókn GF 8407 (rannsókn á slembiröðuðum sambærilegum (parallel) hópum sem bar saman verkun og öryggi fyrir GONAL-f og FSH unnið úr þvagi (u-FSH) við tæknifrjóvgun)

 

GONAL-f

FSH unnið úr

 

(n=130)

þvagi

 

 

(n=116)

Fjöldi eggfruma sem náðist

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nauðsynlegur fjöldi daga með

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

FSH örvun

 

 

Heildarskammtur af FSH (fjöldi

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

lykja af FSH 75 a.e.)

 

 

Þörf fyrir skammtahækkun (%)

56,2

85,3

Munurinn á milli hópanna tveggja var tölfræðilega marktækur (p< 0,05) fyrir öll gildin.

Verkun og öryggi hjá karlmönnum

GONAL-f gefið samhliða hCG í a.m.k. 4 mánuði getur það örvað sæðisfrumumyndun hjá körlum, sem skortir FSH.

5.2 Lyfjahvörf

Eftir gjöf í æð (i.v.) berst follitrópín alfa út í utanfrumuvökvann með helmingunartíma sem er u.þ.b. 2 klst. (dreifingarfasa) og helmingunartími brotthvarfs er um 24 klst. Dreifingarrúmmál í jafnvægi (steady state) er 10 l og heildar úthreinsun er 0,6 l/klst. Um 1/8 af follitrópíni alfa skammtinum skilst út með þvagi.

Eftir gjöf undir húð er aðgengi um 70%. Eftir síendurteknar lyfjagjafir safnast follitrópín alfa fyrir, allt að þrefalt, en síðan næst jafnvægi eftir 3-4 daga. Þó að konur hafi bælda innræna seytingu gónadótrópíns hefur verið sýnt fram á að follitrópín alfa örvar þroska eggbúa og steramyndun hjá konum, þrátt fyrir að LH magn sé ekki mælanlegt.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni, umfram það sem kemur fram í öðrum köflum þessarar samantektar.

Í tilraun þar sem lyfinu var blandað saman við 0,9% bensýlalkóhól og gefið kanínum og 0,9% bensýlalkóhól gefið eitt og sér, ollu báðar inngjafirnar smávægilegri blæðingu og meðalbráðri bólgu eftir staka gjöf undir húð eða vægri bólgu og hrörnunarbreytingum eftir staka gjöf í vöðva.

Vart varð minnkandi frjósemi hjá rottum, sem fengu stóra skammta (pharmacological doses) af follitrópín alfa (≥ 40 a.e/kg/dag) í lengri tíma.

Stórir skammtar (≥ 5 a.e./kg/dag) af follitrópín alfa leiddu til lækkunar í fjölda lífvænlegra fóstra, án fósturskemmda, og goterfiðleika svipuðum þeim og menn hafa séð með gónadótrópín tengt tíðahvörfum (hMG) unnu úr þvagi. Þar sem þungun er frábending fyrir gjöf GONAL-f, hafa þessar upplýsingar takmarkaða klíníska þýðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Súkrósi

Natríumtvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Tvínatríumfosfat tvíhýdrat

Fosfórsýra, óþynnt

Natríumhýdroxíð

Leysir

Vatn fyrir stungulyf

Bensýlalkóhól

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Fullbúin lausn er stöðug í 28 daga við eða undir 25°C.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 25°C, áður en fullbúin lausn er útbúin. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Fullbúna lausn skal geyma við lægri hita en 25°C. Má ekki frjósa. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

GONAL-f kemur sem stungulyfsstofn og leysir, lausn. Stungulyfsstofninn kemur í 3 ml hettuglösum (tegund 1 gler). Hettuglösin eru lokuð með brómóbútýltöppum og álhettu með flipaloki. Leysirinn er í 1 ml áfylltum sprautum (tegund 1 gler) með gúmmítappa. Lyfjagjafarsprautur úr pólýprópýleni með áfastri ryðfrírri nál fylgja með.

Hver pakkning af lyfinu inniheldur eitt hettuglas með stungulyfsstofni og eina áfyllta sprautu með leysi og 6 einnota sprautur til gjafar kvarðaðar í FSH einingum.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Útbúa skal fullbúna lausn af GONAL-f 450 a.e./0,75 ml (33 míkrógrömm/0,75 ml) með meðfylgjandi 1 ml af leysi fyrir notkun.

GONAL-f 450 a.e./0,75 ml (33 míkrógrömm/0,75 ml) má ekki útbúa með öðrum GONAL-f ílátum.

Einungis skal nota áfylltu sprautuna með leysinum til að útbúa fullbúna lausn og farga henni síðan samkvæmt gildandi reglum. Pakki með sprautum til lyfjagjafar, kvörðuðum í FSH einingum kemur með GONAL-f fjölskammta öskjunni. Einnig má nota 1 ml sprautu, kvarðaða í ml, með áfastri nál til gjafar undir húð (sjá kaflann „Hvernig undirbúa og nota á GONAL-f stofn og leysi“ í fylgiseðlinum).

Fullbúna lausn má ekki nota ef hún inniheldur agnir eða er ekki tær.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAĐLEYFISNÚMER

EU/1/95/001/031

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. október 1995.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. október 2010.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

GONAL-f 300 a.e./0,50 ml (22 míkrógrömm/0,50 ml), stungulyfsstofn og leysir, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert fjölskammta hettuglas inniheldur 33 míkrógrömm af follitrópíni alfa*(samsvarandi 450 a.e), til að gefa 22 míkrógrömm (samsvarandi 300 a.e.) í 0,50 ml. Hver ml af blandaðri lausn inniheldur

600 a.e.

* raðbrigða FSH manna (recombinant human follicle stimulating hormone (r-hFSH)) framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggjafrumum kínverskra hamstra (CHO).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Útlit stungulyfsstofns: hvít frostþurrkuð pilla. Útlit leysis: tær, litlaus lausn.

Sýrustig (pH) fullbúinnar lausnar er 6,5-7,5.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Hjá fullorðnum konum

Ófrjósemi hjá konum (þ.m.t. þeim, sem hafa fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum), sem hafa ekki svarað meðferð með klómífen sítrati.

Örvun margra eggbúa samtímis hjá konum við tæknifrjóvgun (assisted reproductive technologies; ART) eins og við glasafrjóvgun (IVF), ísetningu kynfrumna í legpípur (gamete intra-fallopian transfer) og ísetningu okfrumna í legpípur (zygote intra-fallopian transfer).

Mælt er með GONAL-f ásamt gulbúsörvandi hormóni (LH) til örvunar á eggbúsmyndun hjá konum sem hafa mikinn skort á LH og FSH. Í klínískum rannsóknum voru þessir sjúklingar skilgreindir ef innrænt (endogenous) LH gildi í sermi var < 1,2 a.e./l.

Hjá fullorðnum karlmönnum

GONAL-f er gefið með kóríogónadótrópíni (hCG) til örvunar sæðismyndunar hjá mönnum sem hafa meðfædda eða áunna kynkirtlavanseytingu (hypogonadotrophic hypogonadism).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með GONAL-f skal vera undir eftirliti sérfræðings í meðferð frjósemisraskana.

Skammtar

Mælt er með sömu skömmtum fyrir GONAL-f og FSH unnu úr þvagi. Klínískt mat á GONAL-f gefur til kynna að dagskammtar, lyfjagjafir og eftirfylgni meðferðar ættu ekki að vera öðruvísi en það, sem notað er, þegar lyf sem innihalda FSH unnið úr þvagi eru annars vegar. Mælt er með að farið sé eftir ráðlögðum upphafsskömmtum sem tilgreindir eru hér fyrir neðan.

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa sýnt að sjúklingar þurfa að meðaltali lægri uppsafnaða skammta og meðferð í styttri tíma með GONAL-f en FSH unnu úr þvagi. Því þykir viðeigandi að gefa lægri heildarskammta af GONAL-f en venjulega eru notaðir af FSH unnu úr þvagi, ekki aðeins til að hámarka þroska eggbúa, heldur einnig til að lágmarka hættu á óæskilegri oförvun eggjastokka. Sjá kafla 5.1.

Sýnt hefur verið fram á líffræðilegt jafngildi (bioequivalence) milli samskonar skammta af einskammta og fjölskammta GONAL-f.

Í eftirfarandi töflu má sjá það rúmmál sem þarf að gefa til að ná ávísuðum skammti:

Skammtur (a.e.)

Inndælingarrúmmál (ml)

0,13

0,25

0,38

0,50

Næsta inndæling skal fara fram á sama tíma daginn eftir.

Konur sem hafa ekkert egglos (anovulation) (þ.m.t. fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum)

Gefa má GONAL-f daglega um nokkurt skeið. Hjá konum sem hafa tíðir ætti meðferð að hefjast innan 7 daga frá upphafi tíðahrings.

Algengt er að meðferð sé hafin með 75-150 a.e. FSH daglega og skammtastærð síðan aukin með 37,5 a.e., eða 75 a.e. með 7 en helst 14 daga millibili, ef nauðsyn krefur til að ná fram nægilegri en ekki of mikilli svörun. Meðferð ætti að sníða að svörun einstakra sjúklinga samkvæmt eggbússtærð sem ákvörðuð er með ómskoðun og/eða estrógenseytingu. Hámarksdagsskammtur er venjulega ekki stærri en 225 a.e. FSH. Ef sjúklingur sýnir ekki nægjanlega svörun eftir fjögurra vikna meðferð, skal meðferð hætt og sjúklingur skal gangast undir frekara mat, en í kjölfarið má hefja nýja meðferð, í næsta tíðahring, með stærri skömmtum en í þeim fyrri.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG 24-48 klst. eftir síðustu gjöf með GONAL-f. Mælt er með að sjúklingurinn hafi samfarir sama dag og daginn eftir hCG gjöf. Annar kostur er að framkvæma tæknisæðingu (IUI) í legi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og ekki gefa hCG (sjá kafla 4.4). Meðferð skal þá hafin að nýju í næsta tíðahring með lægri skammti en í þeim fyrri.

Konur sem eru í meðferð til að örva eggjastokkana til að framleiða mörg eggbú fyrir glasafrjóvgun eða annars konar tæknifrjóvgun.

Algengt er að meðferð til að ná fram fjölda fullþroskaðra eggja sé hafin með 150-225 a.e. af GONAL-f á dag, á öðrum eða þriðja degi tíðahrings. Meðferð er framhaldið, þar til nægileg örvun eggbúa er tryggð (ákvarðað með estrógenmagni í sermi og/eða ómskoðun) og skammtarnir stilltir af eftir því, hvernig svörun konunnar er, en sjaldan meira en 450 a.e./dag. Að jafnaði fæst nægileg örvun eggbúa eftir u.þ.b. 10 daga (milli 5-20 dagar).

Einum til tveimur sólarhringum eftir síðustu GONAL-f gjöfina eru gefin stök inndæling með 250 míkróg af r-hCG eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG til að ná fram fullum eggbúsþroska.

Til að ná fram stýrðri fækkun (down-regulation) er nú algengt að nota örva (agonist) eða blokka (antagonist) gónadótrópín-losunarhormóns (GnRH) til að bæla innræna (endogenous) LH seytingu (surge) og til að stjórna styrk (tonic levels) LH. Algeng meðferð er sú að hefja gjöf GONAL-f u.þ.b. 2 vikum eftir upphaf meðferðar með örvanum og samhliða meðferð haldið áfram, þar til nægilegum eggbúsþroska er náð. Til dæmis eru gefnar 150-225 a.e. af GONAL-f fyrstu sjö dagana eftir tveggja

vikna meðferðina með örvanum. Skammturinn er síðan stilltur af í samræmi við svörun eggjastokkanna.

Reynsla af glasafrjóvgunarmeðferð bendir til að árangur meðferðarinnar sé hinn sami í fyrstu fjórum tilraununum en dali smám saman eftir það.

Konur sem hafa ekki egglos vegna mikils skorts á LH og FSH.

Hjá konum með skort á LH og FSH (hypogonadotrophic hypogonadism), er markmið með GONAL-f meðferð ásamt lútrópín alfa að mynda stakt blöðrueggbú (Graafian follicle) þar sem eggfruman leysist úr læðingi eftir hCG (human chorionic gonadotropin) gjöf. Gefa á GONAL-f daglega með inndælingu samtímis lútrópín alfa. Þar sem þessir sjúklingar hafa tíðateppu og hafa lága innræna (endogenous) estrógenseytingu, er hægt að hefja meðferð á hvaða tíma sem er.

Mælt er með að upphafsskammtur af lútrópín alfa sé 75 a.e. daglega með 75-150 a.e. FSH. Meðferð ætti að sníða að svörun hvers sjúklings með mælingu á stærð eggbúa með ómskoðun eða estrógen svörun.

Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun. Það getur verið ásættanlegt að lengja örvunartímann í hverjum hring í allt að 5 vikur.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. hCG gefin 24-48 klst. eftir síðustu GONAL-f og lútrópín alfa gjöf. Sjúklingnum er ráðlagt að hafa samfarir sama dag eða næsta dag eftir hCG gjöf.

Annar kostur er að koma fyrir sæði í leginu (með tæknisæðingu).

Aðstoð við gulbúsfasa gæti komið til greina þar sem skortur á efnum með gulbúsvirkni (LH/hCG) eftir egglos gæti leitt til ótímabærrar bilunar á gulbúi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og einnig með hCG. Meðferð ætti að hefja aftur í næsta hring með lægri skammti af FSH en var í síðasta hring.

Karlar með kynkirtlavanseytingu

Gefa skal skammta sem nemur 150 a.e. af GONAL-f þrisvar í viku samhliða hCG í minnst 4 mánuði. Ef sjúklingurinn hefur ekki svarað að þessum tíma liðnum, má framlengja samsettu meðferðina. Fyrirliggjandi klínískar rannsóknir benda til að nauðsynlegt geti verið að halda meðferðinni áfram í allt að 18 mánuði til að ná upp framleiðslu sæðisfrumna.

Sérstakir sjúklingahópar

Eldra fólk

Notkun GONAL-f á ekki við hjá öldruðum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun GONAL-f hjá öldruðum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi eða verkun GONAL-f eða lyfjahvörf þess skilgreind hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi.

Börn

Notkun GONAL-f á ekki við hjá börnum.

Lyfjagjöf

GONAL-f er ætlað til notkunar undir húð. Fyrsta inndælingin með GONAL-f skal fara fram í undir eftirliti læknis. Sjúklingar skulu aðeins sjá um lyfjagjöf GONAL-f sjálfir ef þeir eru nægilega öruggir með sig, hafa hlotið fullnægjandi þjálfun og hafa aðgang að leiðbeiningum sérfræðings.

Þar sem fjölskammta GONAL-f er ætlað fyrir fleiri en eina inndælingu skal gefa sjúklingum skýrar leiðbeiningar til þess að koma í veg fyrir ranga notkun fjölskammta lyfs.

Þar sem staðbundin viðbrögð kunna að koma fram vegna bensýl alkóhóls, skal ekki nota sömu stungustaði dag eftir dag.

Aðeins skal nota hvert blandað hettuglas fyrir einn sjúkling.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 og fylgiseðli um blöndun og lyfjagjöf GONAL-f stungulyfsstofns og leysis, lausnar.

4.3 Frábendingar

ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

æxli í undirstúku eða heiladingli

stækkun eggjastokka og blöðrur á eggjastokkum sem ekki eru vegna fjölblöðruheilkennis í eggjastokkum

blæðingar af óþekktum uppruna

krabbamein í eggjastokkum, legi eða brjóstum

Ekki má nota GONAL-f, þegar sýnt þykir að meðferðin beri ekki árangur eins og t.d.:

bilun í eggjastokkum

missmíð á kynfærum, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bandvefsæxli í legi, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bilun í eistum

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

GONAL-f er öflugt gónadótrópínlyf sem getur valdið vægum eða miklum aukaverkunum og ætti því einungis sérfræðingar sem eru kunnugir frjósemisvandamálum og meðhöndlun þeirra að ávísa því.

Gónadótrópín meðferð krefst þess að sérfræðingar og annað heilbrigðisstarfsfólk gefi sér nægan tíma og að til staðar sé viðunandi aðstaða til eftirlits. Til að tryggja árangursríka meðferð hjá konum með GONAL-f þarf að fylgjast reglulega með viðbrögðum eggjastokka með ómskoðun einni sér, en helst samhliða mælingum á magni estródíóls í sermi. Það getur verið munur á svörun við FSH gjöf milli sjúklinga, þar sem sumir sjúklingar svara FSH illa og aðrir óeðlilega vel. Nota skal lægsta skammt sem dugar til meðferðar bæði hjá körlum og konum.

Porfýría

Fylgjast skal gaumgæfilega með sjúklingum með porfýríu eða fjölskyldusögu um porfýríu meðan á meðferð með GONAL-f stendur. Ef slíkt ástand versnar eða kemur fram í fyrsta sinn, getur þurft að hætta meðferð.

Meðferð hjá konum

Áður en meðferð hefst er nauðsynlegt að athuga ófrjósemi parsins með viðeigandi hætti og athuga hvort meintar frábendingar þungunar séu fyrir hendi. Sérstaklega skal gæta að vanstarfsemi skjaldkirtils (hypothyroidism), barksteraskorti (adrenocortical deficiency), aukningu á prólaktíni í blóði (hyperprolactinemia) og meðhöndla slíkt.

Sjúklingar sem fá meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, hvort sem um er að ræða konur sem ekki fá egglos eða við tæknifrjóvgun (ART), geta átt hættu á stækkun eggjastokka eða oförvun. Hægt er að minnka þessa áhættu með góðu eftirliti og með því að halda sig við ráðlagða skammta við GONAL-f meðferð og fylgja ráðleggingum um notkun. Til þess að geta metið rétt þroska eggbúa skal læknir hafa hlotið þjálfun í að meta niðurstöður viðeigandi rannsókna.

Í klínískum rannsóknum, sást aukning á næmni eggjastokka við GONAL-f þegar það er gefið með lútrópín alfa. Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun.

Engin beinn samanburður hefur verið gerður á GONAL-f/LH gagnvart hMG (human menopausal gonadotropin). Samanburður á sögulegum gögnum benda til þess að hraði egglosunar sé svipaður þegar GONAL-f/LH er gefið og fæst við hMG.

Oförvunarheilkenni eggjastokka (OHSS)

Búist er við nokkurri stækkun á eggjastokkum vegna örvunar eggjastokka. Þetta kemur oftar fram hjá konum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum og gengur oftast til baka án meðferðar.

Ólíkt stækkun eggjastokka er oförvunarheilkenni eggjastokka sjúkdómur sem getur haft mismunandi alvarlegar afleiðingar. Um er að ræða mikla stækkun eggjastokka, hækkun kynhormóna (sex steroids) í sermi og aukningu á gegndræpi í æðakerfi, sem getur valdið vökvasöfnun í kviðarholi, brjóstholi og, mjög sjaldan, gollurshúsi.

Vart getur orðið við eftirfarandi einkenni í alvarlegum tilfellum af oförvun eggjastokka: kviðverki, kviðþan, mikla stækkun eggjastokka, þyngdaraukningu, andnauð, þvagþurrð og einkenni frá meltingarvegi þ.m.t. ógleði, uppsölur og niðurgangur. Skoðun getur leitt í ljós blóðþurrð, blóðstyrkt, elektrólýtaójafnvægi, skinuholsvökvasöfnun, skinuholsblóð, brjósthimnuútflæði, vatnsbrjóst eða bráða lungnabilun. Örsjaldan geta fylgt alvarlegu oförvunarheilkenni eggjastokka eggjastokksvindingur og segarek, svo sem lungnasegarek, heilablóðfall eða hjartadrep.

Óháðir áhættuþættir varðandi myndun oförvunarheilkennis eggjastokka eru há heildar- eða hraðhækkandi östradíól gildi í sermi vegna fjölblöðruheilkennis í eggjastokkum (t.d. > 900 pg/ml eða > 3.300 pmól/l ef ekkert egglos er fyrir hendi; > 3.000 pg/ml eða > 11.000 pmól/l við tæknifrjóvgun), mikill fjöldi eggbúa í vexti (t.d. > 3 eggbú ≥ 14 mm í þvermál ef ekkert egglos er fyrir hendi;

≥ 20 eggbú ≥ 12 mm í þvermál við tæknifrjóvgun).

Ef farið er eftir ráðleggingum um skammta og lyfjagjafaáætlun GONAL-f getur það dregið úr hættu á oförvun eggjastokka (sjá kafla 4.2 og 4.8). Mælt er með eftirliti örvunarlota með ómskoðun og mælingum á östradíóli til þess að hægt sé að koma snemma auga á áhættuþætti.

Heimildir eru fyrir því að hCG gegni mikilvægu hlutverki við að hrinda af stað oförvunarheilkenni eggjastokka og að heilkennið kunni að verða alvarlegra og vara lengur ef þungun verður. Ef merki um oförvunarheilkenni eggjastokka koma fram, svo sem östradíól gildi í sermi > 5.500 pg/ml eða

> 20.200 pmól/l og/eða ≥ 40 eggbú alls, er því mælt með að nota ekki hCG og sjúklingi ráðlagt að hafa ekki samfarir eða nota viðeigandi getnaðarvarnir í a.m.k. 4 daga. Oförvunarheilkenni eggjastokka getur þróast hratt (innan sólarhrings) eða á nokkrum dögum yfir í að verða alvarlegur kvilli. Það kemur oftast fram eftir að hormónameðferð er hætt og nær hámarki u.þ.b. sjö til tíu dögum eftir meðferð. Því er nauðsynlegt að fylgjast vel með sjúklingum í a.m.k 2 vikur eftir hCG gjöf.

Hægt er að minnka líkurnar á oförvun við tæknifrjóvgun með því að fjarlægja eggbúin fyrir egglos.

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka lagast venjulega af sjálfu sér. Ef vart verður við alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er mælt með því að hætta gónadótrópínmeðferð, ef hún stendur enn yfir, og leggja sjúklinginn inn og hefja viðeigandi meðhöndlun.

Fjölburaþungun

Hjá sjúklingum sem undirgangast meðferð til örvunar eggloss má búast við hærri tíðni fjölburaþungana samanborið við náttúrulegan getnað. Tvíburar eru algengastir við fjölburagetnað. Fjölburaþungun, einkum ef fóstrin eru mörg, eykur á áhættu móður og nýbura.

Til að minnka líkurnar á fjölburaþungun er mælt með nákvæmu eftirliti með svörun eggjastokka.

Hættan á fjölburaþungun við tæknifrjóvgun er í hlutfalli við fjölda fósturvísa, gæðum þeirra sem komið er fyrir og aldri sjúklings.

Gera skal sjúklingunum grein fyrir hættunni á fjölburafæðingum, áður en meðferð hefst.

Fósturlát

Fósturlát eru tíðari hjá sjúklingum, sem undirgangast meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, eggloss eða tæknifrjóvgun en við venjulegan getnað.

Utanlegsþykkt

Líkur á utanlegsþykkt eru meiri hjá konum með sögu um sjúkdóma í eggleiðurum, hvort sem þungun er af völdum venjubundins getnaðar eða frjósemismeðferðar. Tíðni utanlegsþykktar eftir tæknifrjóvgun var hærri en almennt gerist.

Æxli í æxlunarfærum

Það hafa verið skráð tilfelli um æxli í eggjastokkum eða æxlunarfærum, bæði góð- og illkynja í konum sem hafa gengist undir margar meðferðir við ófrjósemi. Það er ekki staðfest hvort meðferð með gónadótrópín eykur hættu á æxli eða ekki í ófrjóum konum.

Meðfædd vansköpun

Algengi meðfæddrar vansköpunar eftir tæknifrjóvgun er aðeins hærri en eftir náttúrulegan getnað. Þetta er talið vera vegna mismunandi eiginleika foreldra (aldur móður, eiginleikar sæðisfruma) og fjölburaþungana.

Segarek

Hjá konum sem hafa nýlega verið með eða eru með segarekssjúkdóma eða konur með almennt þekkta áhættuþætti fyrir að fá segarek, svo sem að hafa áður fengið segarek eða segarek er í fjölskyldunni getur meðferð með gónadótrópíni aukið enn frekar hættu á að slíkt versni eða komi fram. Hjá þessum konum þarf að vega hag af gónadótrópín gjöf á móti mögulegri áhættu. Það þarf að hafa í huga að meðgangan sjálf og oförvunarheilkenni eggjastokka auka einnig hættu á segareki.

Meðferð hjá körlum

Hækkun á innrænu (endogenous) FSH bendir til bilunar í eistum. Slíkir sjúklingar bregðast ekki við meðferð með GONAL-f/hCG. Ekki skal nota GONAL-f ef ekki er unnt að fá fram árangursríka svörun.

Mælt er með sæðisgreiningu 4 til 6 mánuðum eftir að meðferð hefst sem hluta af mati á viðbrögðunum.

Natríuminnihald

GONAL-f inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða notkun GONAL-f með öðrum lyfjum, sem notuð eru til örvunar eggloss (s.s. hCG, klómifen sítrat), getur eflt svörun eggbúanna, á meðan samhliða notkun GnRH örva (agonist) eða blokka (antagonist) til afnæmingar (desensitisation) heiladinguls getur valdið því að auka þurfi skammta

GONAL-f til að ná tilætlaðri svörun eggbúa. Ekki hefur verið skýrt frá öðrum klínískum milliverkunum á meðan GONAL-f meðferð stendur.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Það eru engar ábendingar til fyrir notkun GONAL-f á meðgöngu. Upplýsingar um takmarkaðan fjölda útsetninga á meðgöngu (innan við 300 þunganir) benda til þess að follitróopín alfa valdi hvorki vansköpun né eiturverkunum á fóstur/nýbura.

Ekki hefur orðið vart við vansköpunarvaldandi áhrif í dýratilraunum (sjá kafla 5.3).

Ef útsetning verður á meðgöngu liggja ekki fyrir nægilegar klínískar upplýsingar til að útiloka vansköpunarvaldandi áhrif GONAL-f.

Brjóstagjöf

GONAL-f á ekki að gefa konum með barn á brjósti.

Frjósemi

GONAL-f er ætlað til notkunar við ófrjósemi (sjá kafla 4.1)

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Búist er við að GONAL-f hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um voru höfuðverkur, blöðrur á eggjastokkum og viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað).

Algengt var að tilkynnt væri um vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka og líta skal á það sem augljósa áhættu við örvunarferlið. Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er sjaldgæft (sjá kafla 4.4).

Segarek kemur örsjaldan fyrir (sjá kafla 4.4).

Listi yfir aukaverkanir

Eftirfarandi skilgreiningar eru notaðar við flokkun á tíðni: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Meðferð hjá konum

 

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Æðar

 

Koma örsjaldan fyrir:

Segarek (bæði í tengslum við og ótengt oförvunarheilkenni eggjastokka)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Meltingarfæri

 

Algengar:

Kviðverkir, þaninn kviður, ónot í kvið, ógleði, uppköst, niðurgangur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Mjög algengar:

Blöðrur á eggjastokkum

Algengar:

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt

 

tengdum einkennum)

Sjaldgæfar:

Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt tengdum einkennum) (sjá

 

kafla 4.4)

Mjög sjaldgæfar:

Fylgikvillar tengdir alvarlegu oförvunarheilkenni

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað)

Meðferð hjá karlmönnum

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Þrymlabólur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

Stækkuð karlmannsbrjóst, kólfsæðavíkkun

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað)

Rannsóknarniðurstöður

Algengar:Þyngdaraukning

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Áhrif ofskömmtunar með GONAL-f eru ekki þekkt, en mögulegt er að oförvunarheilkenni eggjastokka komi fram (sjá kafla 4.4).

5. LYFJAFRÆÐILEGIR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Kynhormón og lyf, sem hafa mótandi áhrif á kynfæri, gónadótrópín, ATC-flokkur: G03GA05.

Mikilvægustu áhrif þess að sprauta inn FSH er myndun þroskaðra blöðrueggbúa hjá konum. Hjá konum sem ekki fá egglos er tilgangurinn með GONAL-f meðferðinni að mynda stakt þroskað blöðrueggbú sem losar egg eftir lyfjagjöf með hCG.

Verkun og öryggi hjá konum

Íklínískum rannsóknum, voru sjúklingar með innrænt (endogenous) LH gildi í sermi < 1,2 a.e./l, mælt á sömu rannsóknastofu, skilgreindir með alvarlegan skort á FSH og LH. Þrátt fyrir það ætti að taka með í reikninginn að breytileiki er á milli LH mælinga sem gerðar eru á mismunandi rannsóknastofum.

Íklínískum rannsóknum sem báru saman r-hFSH (follitrópín alfa) og FSH unnið úr þvagi við tæknifrjóvgun (sjá töfluna hér fyrir neðan) og til að örva egglos var GONAL-f öflugra en FSH unnið

úr þvagi hvað varðar lægri heildarskammt og styttri meðferðartíma sem þurfti til að koma af stað þroskun eggbúa.

Við tæknifrjóvgun leiddi notkun GONAL-f í lægri heildarskömmtum og meðferð í styttri tíma en FSH unnið úr þvagi til þess að fleiri eggfrumur náðust samanborið við FSH unnið úr þvagi.

Tafla: Niðurstöður úr rannsókn GF 8407 (rannsókn á slembiröðuðum sambærilegum (parallel) hópum sem bar saman verkun og öryggi fyrir GONAL-f og FSH unnið úr þvagi (u-FSH) við tæknifrjóvgun)

 

GONAL-f

FSH unnið úr

 

(n=130)

þvagi

 

 

(n=116)

Fjöldi eggfruma sem náðist

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nauðsynlegur fjöldi daga með

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

FSH örvun

 

 

Heildarskammtur af FSH (fjöldi

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

lykja af FSH 75 a.e.)

 

 

Þörf fyrir skammtahækkun (%)

56,2

85,3

Munurinn á milli hópanna tveggja var tölfræðilega marktækur (p< 0,05) fyrir öll gildin.

Verkun og öryggi hjá karlmönnum

GONAL-f gefið samhliða hCG í a.m.k. 4 mánuði getur það örvað sæðisfrumumyndun hjá körlum, sem skortir FSH.

5.2 Lyfjahvörf

Eftir gjöf í æð (i.v.) berst follitrópín alfa út í utanfrumuvökvann með helmingunartíma sem er u.þ.b. 2 klst. (dreifingarfasa) og helmingunartími brotthvarfs er um 24 klst. Dreifingarrúmmál í jafnvægi (steady state) er 10 l og heildar úthreinsun er 0,6 l/klst. Um 1/8 af follitrópíni alfa skammtinum skilst út með þvagi.

Eftir gjöf undir húð er aðgengi um 70%. Eftir síendurteknar lyfjagjafir safnast follitrópín alfa fyrir, allt að þrefalt, en síðan næst jafnvægi eftir 3-4 daga. Þó að konur hafi bælda innræna seytingu gónadótrópíns hefur verið sýnt fram á að follitrópín alfa örvar þroska eggbúa og steramyndun hjá konum, þrátt fyrir að LH magn sé ekki mælanlegt.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni, umfram það sem kemur fram í öðrum köflum þessarar samantektar.

Í tilraun þar sem lyfinu var blandað saman við 0,9% bensýlalkóhól og gefið kanínum og 0,9% bensýlalkóhól gefið eitt og sér, ollu báðar inngjafirnar smávægilegri blæðingu og meðalbráðri bólgu eftir staka gjöf undir húð eða vægri bólgu og hrörnunarbreytingum eftir staka gjöf í vöðva.

Vart varð minnkandi frjósemi hjá rottum, sem fengu stóra skammta (pharmacological doses) af follitrópín alfa (≥ 40 a.e/kg/dag) í lengri tíma.

Stórir skammtar (≥ 5 a.e./kg/dag) af follitrópín alfa leiddu til lækkunar í fjölda lífvænlegra fóstra, án fósturskemmda, og goterfiðleika svipuðum þeim og menn hafa séð með gónadótrópín tengt tíðahvörfum (hMG) unnu úr þvagi. Þar sem þungun er frábending fyrir gjöf GONAL-f, hafa þessar upplýsingar takmarkaða klíníska þýðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Súkrósi

Natríumtvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Tvínatríumfosfat tvíhýdrat

Fosfórsýra, óþynnt

Natríumhýdroxíð

Leysir

Vatn fyrir stungulyf

Bensýlalkóhól

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Fullbúin lausn er stöðug í 28 daga við eða undir 25°C.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 25°C, áður en fullbúin lausn er útbúin. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Fullbúna lausn skal geyma við lægri hita en 25°C. Má ekki frjósa. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

GONAL-f kemur sem stungulyfsstofn og leysir, lausn. Stungulyfsstofninn kemur í 3 ml hettuglösum (tegund 1 gler). Hettuglösin eru lokuð með brómóbútýltöppum og álhettu með flipaloki. Leysirinn er í 1 ml áfylltum sprautum (tegund 1 gler) með gúmmítappa. Lyfjagjafarsprautur úr pólýprópýleni með áfastri ryðfrírri nál fylgja með.

Hver pakkning af lyfinu inniheldur eitt hettuglas með stungulyfsstofni og eina áfyllta sprautu með leysi og 4 einnota sprautur til gjafar kvarðaðar í FSH einingum.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Útbúa skal fullbúna lausn af GONAL-f 300 a.e./0,50 ml (22 míkrógrömm/0,50 ml) með meðfylgjandi 0,75 ml af leysi fyrir notkun.

GONAL-f 300 a.e./0,50 ml (22 míkrógrömm/0,50 ml) má ekki útbúa með öðrum GONAL-f ílátum.

Einungis skal nota áfylltu sprautuna með leysinum til að útbúa fullbúna lausn og farga henni síðan samkvæmt gildandi reglum. Pakki með sprautum til lyfjagjafar, kvörðuðum í FSH einingum kemur með GONAL-f fjölskammta öskjunni. Einnig má nota 1 ml sprautu, kvarðaða í ml, með áfastri nál til gjafar undir húð. (sjá kaflann „Hvernig undirbúa og nota á GONAL-f stofn og leysi“ í fylgiseðlinum).

Fullbúna lausn má ekki nota ef hún inniheldur agnir eða er ekki tær.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAĐLEYFISNÚMER

EU/1/95/001/032

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. október 1995.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. október 2010.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

GONAL-f 300 a.e./0,5 ml (22 míkrógrömm/0,5 ml), stungulyf, lausn, í áfylltum lyfjapenna

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af lausninni inniheldur 600 a.e. af follitrópíni alfa* (jafngildir 44 míkrógrömmum).

Hver áfylltur fjölskammta lyfjapenni gefur 300 a.e. (jafngildir 22 míkrógrömmum) í 0,5 ml.

* raðbrigða FSH manna (recombinant human follicle stimulating hormone (r-hFSH)) framleitt með raðbrigða DNA tækni í eggjafrumum kínverskra hamstra (CHO).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna.

Tær litlaus lausn.

Sýrustig (pH) fullbúinnar lausnar er 6,7-7,3.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Hjá fullorðnum konum

Ófrjósemi hjá konum (þ.m.t. þeim, sem hafa fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum), sem hafa ekki svarað meðferð með klómífen sítrati.

Örvun margra eggbúa samtímis hjá konum við tæknifrjóvgun (assisted reproductive technologies; ART) eins og við glasafrjóvgun (IVF), ísetningu kynfrumna í legpípur (gamete intra-fallopian transfer) og ísetningu okfrumna í legpípur (zygote intra-fallopian transfer).

Mælt er með GONAL-f ásamt gulbúsörvandi hormóni (LH) til örvunar á eggbúsmyndun hjá konum sem hafa mikinn skort á LH og FSH. Í klínískum rannsóknum voru þessir sjúklingar skilgreindir ef innrænt (endogenous) LH gildi í sermi var < 1,2 a.e./l.

Hjá fullorðnum karlmönnum

GONAL-f er gefið með kóríogónadótrópíni (hCG) til örvunar sæðismyndunar hjá mönnum sem hafa meðfædda eða áunna kynkirtlavanseytingu (hypogonadotrophic hypogonadism).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með GONAL-f skal vera undir eftirliti sérfræðings í meðferð frjósemisraskana.

Sjúklingar þurfa að fá réttan fjölda lyfjapenna fyrir meðferð sína og leiðbeiningar um rétta aðferð við inndælingu.

Skammtar

Mælt er með sömu skömmtum fyrir GONAL-f og FSH unnu úr þvagi. Klínískt mat á GONAL-f gefur til kynna að dagskammtar, lyfjagjafir og eftirfylgni meðferðar ættu ekki að vera öðruvísi en það, sem

notað er, þegar lyf sem innihalda FSH unnið úr þvagi eru annars vegar. Mælt er með að farið sé eftir ráðlögðum upphafsskömmtum sem tilgreindir eru hér fyrir neðan.

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa sýnt að sjúklingar þurfa að meðaltali lægri uppsafnaða skammta og meðferð í styttri tíma með GONAL-f en FSH unnu úr þvagi. Því þykir viðeigandi að gefa lægri heildarskammta af GONAL-f en venjulega eru notaðir af FSH unnu úr þvagi, ekki aðeins til að hámarka þroska eggbúa, heldur einnig til að lágmarka hættu á óæskilegri oförvun eggjastokka. Sjá kafla 5.1.

Sýnt hefur verið fram á líffræðilegt jafngildi (bioequivalence) milli samskonar skammta af einskammta og fjölskammta GONAL-f.

Konur sem hafa ekkert egglos (anovulation) (þ.m.t. fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum)

Gefa má GONAL-f daglega um nokkurt skeið. Hjá konum sem hafa tíðir ætti meðferð að hefjast innan 7 daga frá upphafi tíðahrings.

Algengt er að meðferð sé hafin með 75-150 a.e. FSH daglega og skammtastærð síðan aukin með 37,5 a.e., eða 75 a.e. með 7 en helst 14 daga millibili, ef nauðsyn krefur til að ná fram nægilegri en ekki of mikilli svörun. Meðferð ætti að sníða að svörun einstakra sjúklinga samkvæmt eggbússtærð sem ákvörðuð er með ómskoðun og/eða estrógenseytingu. Hámarksdagsskammtur er venjulega ekki stærri en 225 a.e. FSH. Ef sjúklingur sýnir ekki nægjanlega svörun eftir fjögurra vikna meðferð, skal meðferð hætt og sjúklingur skal gangast undir frekara mat, en í kjölfarið má hefja nýja meðferð, í næsta tíðahring, með stærri skömmtum en í þeim fyrri.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG 24-48 klst. eftir síðustu gjöf með GONAL-f. Mælt er með að sjúklingurinn hafi samfarir sama dag og daginn eftir hCG gjöf. Annar kostur er að framkvæma tæknisæðingu (IUI) í legi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og ekki gefa hCG (sjá kafla 4.4). Meðferð skal þá hafin að nýju í næsta tíðahring með lægri skammti en í þeim fyrri.

Konur sem eru í meðferð til að örva eggjastokkana til að framleiða mörg eggbú fyrir glasafrjóvgun eða annars konar tæknifrjóvgun.

Algengt er að meðferð til að ná fram fjölda fullþroskaðra eggja sé hafin með 150-225 a.e. af GONAL-f á dag, á öðrum eða þriðja degi tíðahrings. Meðferð er framhaldið, þar til nægileg örvun eggbúa er tryggð (ákvarðað með estrógenmagni í sermi og/eða ómskoðun) og skammtarnir stilltir af eftir því, hvernig svörun konunnar er, en sjaldan meira en 450 a.e./dag. Að jafnaði fæst nægileg örvun eggbúa eftir u.þ.b. 10 daga (milli 5-20 dagar).

Einum til tveimur sólarhringum eftir síðustu GONAL-f gjöfina eru gefin stök inndæling með 250 míkróg af r-hCG eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG til að ná fram fullum eggbúsþroska.

Til að ná fram stýrðri fækkun (down-regulation) er nú algengt að nota örva (agonist) eða blokka (antagonist) gónadótrópín-losunarhormóns (GnRH) til að bæla innræna (endogenous) LH seytingu (surge) og til að stjórna styrk (tonic levels) LH. Algeng meðferð er sú að hefja gjöf GONAL-f u.þ.b. 2 vikum eftir upphaf meðferðar með örvanum og samhliða meðferð haldið áfram, þar til nægilegum eggbúsþroska er náð. Til dæmis eru gefnar 150-225 a.e. af GONAL-f fyrstu sjö dagana eftir tveggja vikna meðferðina með örvanum. Skammturinn er síðan stilltur af í samræmi við svörun eggjastokkanna.

Reynsla af glasafrjóvgunarmeðferð bendir til að árangur meðferðarinnar sé hinn sami í fyrstu fjórum tilraununum en dali smám saman eftir það.

Konur sem hafa ekki egglos vegna mikils skorts á LH og FSH.

Hjá konum með skort á LH og FSH (hypogonadotrophic hypogonadism), er markmið með GONAL-f meðferð ásamt lútrópín alfa að mynda stakt blöðrueggbú (Graafian follicle) þar sem eggfruman leysist

úr læðingi eftir hCG (human chorionic gonadotropin) gjöf. Gefa á GONAL-f daglega með inndælingu samtímis lútrópín alfa. Þar sem þessir sjúklingar hafa tíðateppu og hafa lága innræna (endogenous) estrógenseytingu, er hægt að hefja meðferð á hvaða tíma sem er.

Mælt er með að upphafsskammtur af lútrópín alfa sé 75 a.e. daglega með 75-150 a.e. FSH. Meðferð ætti að sníða að svörun hvers sjúklings með mælingu á stærð eggbúa með ómskoðun eða estrógen svörun.

Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun. Það getur verið ásættanlegt að lengja örvunartímann í hverjum hring í allt að 5 vikur.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. hCG gefin 24-48 klst. eftir síðustu GONAL-f og lútrópín alfa gjöf. Sjúklingnum er ráðlagt að hafa samfarir sama dag eða næsta dag eftir hCG gjöf.

Annar kostur er að koma fyrir sæði í leginu (með tæknisæðingu).

Aðstoð við gulbúsfasa gæti komið til greina þar sem skortur á efnum með gulbúsvirkni (LH/hCG) eftir egglos gæti leitt til ótímabærrar bilunar á gulbúi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og einnig með hCG. Meðferð ætti að hefja aftur í næsta hring með lægri skammti af FSH en var í síðasta hring.

Karlar með kynkirtlavanseytingu

Gefa skal skammta sem nemur 150 a.e. af GONAL-f þrisvar í viku samhliða hCG í minnst 4 mánuði. Ef sjúklingurinn hefur ekki svarað að þessum tíma liðnum, má framlengja samsettu meðferðina. Fyrirliggjandi klínískar rannsóknir benda til að nauðsynlegt geti verið að halda meðferðinni áfram í allt að 18 mánuði til að ná upp framleiðslu sæðisfrumna.

Sérstakir sjúklingahópar

Eldra fólk

Notkun GONAL-f á ekki við hjá öldruðum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun GONAL-f hjá öldruðum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi eða verkun GONAL-f eða lyfjahvörf þess skilgreind hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi.

Börn

Notkun GONAL-f á ekki við hjá börnum.

Lyfjagjöf

GONAL-f er ætlað til notkunar undir húð. Fyrsta inndælingin með GONAL-f skal fara fram undir eftirliti læknis. Sjúklingar skulu aðeins sjá um lyfjagjöf GONAL-f sjálfir ef þeir eru nægilega öruggir með sig, hafa hlotið fullnægjandi þjálfun og hafa aðgang að leiðbeiningum sérfræðings.

Þar sem nota skal GONAL-f áfylltan lyfjapenna með fjölskammta rörlykju fyrir nokkrar inndælingar skal veita sjúklingi skýrar leiðbeiningar til þess að forðast ranga notkun fjölskammta lyfs.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 og „Leiðbeiningar um notkun“ með áfylltum lyfjapenna.

4.3 Frábendingar

ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

æxli í undirstúku eða heiladingli

stækkun eggjastokka og blöðrur á eggjastokkum sem ekki eru vegna fjölblöðruheilkennis

blæðingar af óþekktum uppruna

krabbamein í eggjastokkum, legi eða brjóstum

Ekki má nota GONAL-f, þegar sýnt þykir að meðferðin beri ekki árangur eins og t.d.:

bilun í eggjastokkum

missmíð á kynfærum, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bandvefsæxli í legi, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bilun í eistum

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

GONAL-f er öflugt gónadótrópínlyf sem getur valdið vægum eða miklum aukaverkunum og ætti því einungis sérfræðingar sem eru kunnugir frjósemisvandamálum og meðhöndlun þeirra að ávísa því.

Gónadótrópín meðferð krefst þess að sérfræðingar og annað heilbrigðisstarfsfólk gefi sér nægan tíma og að til staðar sé viðunandi aðstaða til eftirlits. Til að tryggja árangursríka meðferð hjá konum með GONAL-f þarf að fylgjast reglulega með viðbrögðum eggjastokka með ómskoðun einni sér, en helst samhliða mælingum á magni estródíóls í sermi. Það getur verið munur á svörun við FSH gjöf milli sjúklinga, þar sem sumir sjúklingar svara FSH illa og aðrir óeðlilega vel. Nota skal lægsta skammt sem dugar til meðferðar bæði hjá körlum og konum.

Porfýría

Fylgjast skal gaumgæfilega með sjúklingum með porfýríu eða fjölskyldusögu um porfýríu meðan á meðferð með GONAL-f stendur. Ef slíkt ástand versnar eða kemur fram í fyrsta sinn, getur þurft að hætta meðferð.

Meðferð hjá konum

Áður en meðferð hefst er nauðsynlegt að athuga ófrjósemi parsins með viðeigandi hætti og athuga hvort meintar frábendingar þungunar séu fyrir hendi. Sérstaklega skal gæta að vanstarfsemi skjaldkirtils (hypothyroidism), barksteraskorti (adrenocortical deficiency), aukningu á prólaktíni í blóði (hyperprolactinemia) og meðhöndla slíkt.

Sjúklingar sem fá meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, hvort sem um er að ræða konur sem ekki fá egglos eða við tæknifrjóvgun (ART), geta átt hættu á stækkun eggjastokka eða oförvun. Hægt er að minnka þessa áhættu með góðu eftirliti og með því að halda sig við ráðlagða skammta við GONAL-f meðferð og fylgja ráðleggingum um notkun. Til þess að geta metið rétt þroska eggbúa skal læknir hafa hlotið þjálfun í að meta niðurstöður viðeigandi rannsókna.

Í klínískum rannsóknum, sást aukning á næmni eggjastokka við GONAL-f þegar það er gefið með lútrópín alfa. Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun.

Engin beinn samanburður hefur verið gerður á GONAL-f/LH gagnvart hMG (human menopausal gonadotropin). Samanburður á sögulegum gögnum benda til þess að hraði egglosunar sé svipaður þegar GONAL-f/LH er gefið og fæst við hMG.

Oförvunarheilkenni eggjastokka (OHSS)

Búist er við nokkurri stækkun á eggjastokkum vegna örvunar eggjastokka. Þetta kemur oftar fram hjá konum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum og gengur oftast til baka án meðferðar.

Ólíkt stækkun eggjastokka er oförvunarheilkenni eggjastokka sjúkdómur sem getur haft mismunandi alvarlegar afleiðingar. Um er að ræða mikla stækkun eggjastokka, hækkun kynhormóna (sex steroids) í sermi og aukningu á gegndræpi í æðakerfi, sem getur valdið vökvasöfnun í kviðarholi, brjóstholi og, mjög sjaldan, gollurshúsi.

Vart getur orðið við eftirfarandi einkenni í alvarlegum tilfellum af oförvun eggjastokka: kviðverki, kviðþan, mikla stækkun eggjastokka, þyngdaraukningu, andnauð, þvagþurrð og einkenni frá meltingarvegi þ.m.t. ógleði, uppsölur og niðurgangur. Skoðun getur leitt í ljós blóðþurrð, blóðstyrkt, elektrólýtaójafnvægi, skinuholsvökvasöfnun, skinuholsblóð, brjósthimnuútflæði, vatnsbrjóst eða bráða lungnabilun. Örsjaldan geta fylgt alvarlegu oförvunarheilkenni eggjastokka eggjastokksvindingur og segarek, svo sem lungnasegarek, heilablóðfall eða hjartadrep.

Óháðir áhættuþættir varðandi myndun oförvunarheilkennis eggjastokka eru há heildar- eða hraðhækkandi östradíól gildi í sermi vegna fjölblöðruheilkennis í eggjastokkum (t.d. > 900 pg/ml eða > 3.300 pmól/l ef ekkert egglos er fyrir hendi; > 3.000 pg/ml eða > 11.000 pmól/l við tæknifrjóvgun), mikill fjöldi eggbúa í vexti (t.d. > 3 eggbú ≥ 14 mm í þvermál ef ekkert egglos er fyrir hendi;

≥ 20 eggbú ≥ 12 mm í þvermál við tæknifrjóvgun).

Ef farið er eftir ráðleggingum um skammta og lyfjagjafaáætlun GONAL-f getur það dregið úr hættu á oförvun eggjastokka (sjá kafla 4.2 og 4.8). Mælt er með eftirliti örvunarlota með ómskoðun og mælingum á östradíóli til þess að hægt sé að koma snemma auga á áhættuþætti.

Heimildir eru fyrir því að hCG gegni mikilvægu hlutverki við að hrinda af stað oförvunarheilkenni eggjastokka og að heilkennið kunni að verða alvarlegra og vara lengur ef þungun verður. Ef merki um oförvunarheilkenni eggjastokka koma fram, svo sem östradíól gildi í sermi > 5.500 pg/ml eða

> 20.200 pmól/l og/eða ≥ 40 eggbú alls, er því mælt með að nota ekki hCG og sjúklingi ráðlagt að hafa ekki samfarir eða nota viðeigandi getnaðarvarnir í a.m.k. 4 daga. Oförvunarheilkenni eggjastokka getur þróast hratt (innan sólarhrings) eða á nokkrum dögum yfir í að verða alvarlegur kvilli. Það kemur oftast fram eftir að hormónameðferð er hætt og nær hámarki u.þ.b. sjö til tíu dögum eftir meðferð. Því er nauðsynlegt að fylgjast vel með sjúklingum í a.m.k 2 vikur eftir hCG gjöf.

Hægt er að minnka líkurnar á oförvun við tæknifrjóvgun með því að fjarlægja eggbúin fyrir egglos.

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka lagast venjulega af sjálfu sér. Ef vart verður við alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er mælt með því að hætta gónadótrópínmeðferð, ef hún stendur enn yfir, og leggja sjúklinginn inn og hefja viðeigandi meðhöndlun.

Fjölburaþungun

Hjá sjúklingum sem undirgangast meðferð til örvunar eggloss má búast við hærri tíðni fjölburaþungana samanborið við náttúrulegan getnað. Tvíburar eru algengastir við fjölburagetnað. Fjölburaþungun, einkum ef fóstrin eru mörg, eykur á áhættu móður og nýbura.

Til að minnka líkurnar á fjölburaþungun er mælt með nákvæmu eftirliti með svörun eggjastokka.

Hættan á fjölburaþungun við tæknifrjóvgun er í hlutfalli við fjölda fósturvísa, gæðum þeirra sem komið er fyrir og aldri sjúklings.

Gera skal sjúklingunum grein fyrir hættunni á fjölburafæðingum, áður en meðferð hefst.

Fósturlát

Fósturlát eru tíðari hjá sjúklingum, sem undirgangast meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, eggloss eða tæknifrjóvgun en við venjulegan getnað.

Utanlegsþykkt

Líkur á utanlegsþykkt eru meiri hjá konum með sögu um sjúkdóma í eggleiðurum, hvort sem þungun er af völdum venjubundins getnaðar eða frjósemismeðferðar. Tíðni utanlegsþykktar eftir tæknifrjóvgun var hærri en almennt gerist.

Æxli í æxlunarfærum

Það hafa verið skráð tilfelli um æxli í eggjastokkum eða æxlunarfærum, bæði góð- og illkynja í konum sem hafa gengist undir margar meðferðir við ófrjósemi. Það er ekki staðfest hvort meðferð með gónadótrópín eykur hættu á æxli eða ekki í ófrjóum konum.

Meðfædd vansköpun

Algengi meðfæddrar vansköpunar eftir tæknifrjóvgun er aðeins hærri en eftir náttúrulegan getnað. Þetta er talið vera vegna mismunandi eiginleika foreldra (aldur móður, eiginleikar sæðisfruma) og fjölburaþungana.

Segarek

Hjá konum sem hafa nýlega verið með eða eru með segarekssjúkdóma eða konur með almennt þekkta áhættuþætti fyrir að fá segarek, svo sem að hafa áður fengið segarek eða segarek er í fjölskyldunni getur meðferð með gónadótrópíni aukið enn frekar hættu á að slíkt versni eða komi fram. Hjá þessum konum þarf að vega hag af gónadótrópín gjöf á móti mögulegri áhættu. Það þarf að hafa í huga að meðgangan sjálf og oförvunarheilkenni eggjastokka auka einnig hættu á segareki.

Meðferð hjá körlum

Hækkun á innrænu (endogeous) FSH bendir til bilunar í eistum. Slíkir sjúklingar bregðast ekki við meðferð með GONAL-f/hCG. Ekki skal nota GONAL-f ef ekki er unnt að fá fram árangursríka svörun.

Mælt er með sæðisgreiningu 4 til 6 mánuðum eftir að meðferð hefst sem hluta af mati á viðbrögðunum.

Natríuminnihald

GONAL-f inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða notkun GONAL-f með öðrum lyfjum, sem notuð eru til örvunar eggloss (s.s. hCG, klómifen sítrat), getur eflt svörun eggbúanna, á meðan samhliða notkun GnRH örva (agonist) eða blokka (antagonist) til afnæmingar (desensitisation) heiladinguls getur valdið því að auka þurfi skammta GONAL-f til að ná tilætlaðri svörun eggbúa. Ekki hefur verið skýrt frá öðrum klínískum milliverkunum á meðan GONAL-f meðferð stendur.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Það eru engar ábendingar til fyrir notkun GONAL-f á meðgöngu. Upplýsingar um takmarkaðan fjölda útsetninga á meðgöngu (innan við 300 þunganir) benda til þess að follitróopín alfa valdi hvorki vansköpun né eiturverkunum á fóstur/nýbura.

Ekki hefur orðið vart við vansköpunarvaldandi áhrif í dýratilraunum (sjá kafla 5.3).

Ef útsetning verður á meðgöngu liggja ekki fyrir nægilegar klínískar upplýsingar til að útiloka vansköpunarvaldandi áhrif GONAL-f.

Brjóstagjöf

GONAL-f á ekki að gefa konum með barn á brjósti.

Frjósemi

GONAL-f er ætlað til notkunar við ófrjósemi (sjá kafla 4.1)

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Búist er við að GONAL-f hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um voru höfuðverkur, blöðrur á eggjastokkum og viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað).

Algengt var að tilkynnt væri um vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka og líta skal á það sem augljósa áhættu við örvunarferlið. Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er sjaldgæft (sjá kafla 4.4).

Segarek kemur örsjaldan fyrir (sjá kafla 4.4).

Listi yfir aukaverkanir

Eftirfarandi skilgreiningar eru notaðar við flokkun á tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Meðferð hjá konum

 

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Æðar

 

Koma örsjaldan fyrir:

Segarek (bæði í tengslum við og ótengt oförvunarheilkenni eggjastokka)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Meltingarfæri

 

Algengar:

Kviðverkir, þaninn kviður, ónot í kvið, ógleði, uppköst, niðurgangur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Mjög algengar:

Blöðrur á eggjastokkum

Algengar:

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt

 

tengdum einkennum)

Sjaldgæfar:

Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt tengdum einkennum) (sjá

 

kafla 4.4)

Mjög sjaldgæfar:

Fylgikvillar tengdir alvarlegu oförvunarheilkenni

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað)

Meðferð hjá karlmönnum

 

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Þrymlabólur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

Stækkuð karlmannsbrjóst, kólfsæðavíkkun

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á

 

stungustað)

Rannsóknarniðurstöður

 

Algengar:

Þyngdaraukning

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Áhrif ofskömmtunar með GONAL-f eru ekki þekkt, en mögulegt er að oförvunarheilkenni eggjastokka komi fram (sjá kafla 4.4).

5. LYFJAFRÆÐILEGIR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Kynhormón og lyf, sem hafa mótandi áhrif á kynfæri, gónadótrópín, ATC-flokkur: G03GA05.

Mikilvægustu áhrif þess að sprauta inn FSH er myndun þroskaðra blöðrueggbúa hjá konum. Hjá konum sem ekki fá egglos er tilgangurinn með GONAL-f meðferðinni að mynda stakt þroskað blöðrueggbú sem losar egg eftir lyfjagjöf með hCG.

Verkun og öryggi hjá konum

Í klínískum rannsóknum, voru sjúklingar með innrænt (endogenous) LH gildi í sermi < 1,2 a.e./l, mælt á sömu rannsóknastofu, skilgreindir með alvarlegan skort á FSH og LH. Þrátt fyrir það ætti að taka með í reikninginn að breytileiki er á milli LH mælinga sem gerðar eru á mismunandi rannsóknastofum.

Í klínískum rannsóknum sem báru saman r-hFSH (follitrópín alfa) og FSH unnið úr þvagi við tæknifrjóvgun (sjá töfluna hér fyrir neðan) og til að örva egglos var GONAL-f öflugra en FSH unnið úr þvagi hvað varðar lægri heildarskammt og styttri meðferðartíma sem þurfti til að koma af stað þroskun eggbúa.

Við tæknifrjóvgun leiddi notkun GONAL-f í lægri heildarskömmtum og meðferð í styttri tíma en FSH unnið úr þvagi til þess að fleiri eggfrumur náðust samanborið við FSH unnið úr þvagi.

Tafla: Niðurstöður úr rannsókn GF 8407 (rannsókn á slembiröðuðum sambærilegum (parallel) hópum sem bar saman verkun og öryggi fyrir GONAL-f og FSH unnið úr þvagi (u-FSH) við tæknifrjóvgun)

 

GONAL-f

FSH unnið úr

 

(n=130)

þvagi

 

 

(n=116)

Fjöldi eggfruma sem náðist

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nauðsynlegur fjöldi daga með

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

FSH örvun

 

 

Heildarskammtur af FSH (fjöldi

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

lykja af FSH 75 a.e.)

 

 

Þörf fyrir skammtahækkun (%)

56,2

85,3

Munurinn á milli hópanna tveggja var tölfræðilega marktækur (p< 0,05) fyrir öll gildin.

Verkun og öryggi hjá karlmönnum

GONAL-f gefið samhliða hCG í a.m.k. 4 mánuði getur það örvað sæðisfrumumyndun hjá körlum, sem skortir FSH.

5.2 Lyfjahvörf

Eftir gjöf í æð (i.v.) berst follitrópín alfa út í utanfrumuvökvann með helmingunartíma sem er u.þ.b. 2 klst. (dreifingarfasa) og helmingunartími brotthvarfs er um 24 klst. Dreifingarrúmmál í jafnvægi (steady state) er 10 l og heildar úthreinsun er 0,6 l/klst. Um 1/8 af follitrópíni alfa skammtinum skilst út með þvagi.

Eftir gjöf undir húð er aðgengi um 70%. Eftir síendurteknar lyfjagjafir safnast follitrópín alfa fyrir, allt að þrefalt, en síðan næst jafnvægi eftir 3-4 daga. Þó að konur hafi bælda innræna seytingu gónadótrópíns hefur verið sýnt fram á að follitrópín alfa örvar þroska eggbúa og steramyndun hjá konum, þrátt fyrir að LH magn sé ekki mælanlegt.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni, umfram það sem kemur fram í öðrum köflum þessarar samantektar.

Vart varð minnkandi frjósemi hjá rottum, sem fengu stóra skammta (pharmacological doses) af follitrópín alfa (≥ 40 a.e/kg/dag) í lengri tíma.

Stórir skammtar (≥ 5 a.e./kg/dag) af follitrópín alfa leiddu til lækkunar í fjölda lífvænlegra fóstra, án fósturskemmda, og goterfiðleika svipuðum þeim og menn hafa séð með gónadótrópín tengt tíðahvörfum (hMG) unnu úr þvagi. Þar sem þungun er frábending fyrir gjöf GONAL-f, hafa þessar upplýsingar takmarkaða klíníska þýðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Póloxamer 188

Súkrósi

Metíónín

Natríumtvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Tvínatríumfosfat tvíhýdrat m-kresól

Fosfórsýra, óþynnt Natríumhýdroxíð Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Eftir að lyfið hefur verið opnað má geyma það í að hámarki 28 daga við eða undir 25°C. Sjúklingur skal skrá dagsetningu fyrstu notkunar á GONAL-f áfyllta pennann.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C). Má ekki frjósa.

Áður en umbúðir eru rofnar og fram að fyrningardegi lyfsins má taka lyfið úr kæli, án þess að setja það aftur í kæli, í allt að 3 mánuði við 25°C eða lægri hita. Farga skal lyfinu ef það hefur ekki verið notað eftir 3 mánuði.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Sjá kafla 6.3 varðandi geymsluaðstæður við notkun.

6.5 Gerð íláts og innihald

0,5 ml af stungulyfi, lausn, í 3 ml rörlykju (gler, teg.1), með stimpiltappa (halóbútýlgúmmí) og álhettu með svartri gúmmífóðringu.

Pakkning sem inniheldur 1 áfylltan lyfjapenna og 8 nálar sem nota á með lyfjapennanum við inndælingu.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Sjá „Leiðbeiningar um notkun“.

Lausnina á ekki að nota ef hún inniheldur agnir eða er ekki tær.

Ónotaðri lausn skal farga eigi síðar en 28 dögum eftir að umbúðir voru rofnar.

GONAL-f 300 a.e./0,5 ml (22 míkrógrömm/0,5 ml) er ekki hannað þannig að fjarlægja megi rörlykjuna.

Fargið notuðum nálum strax eftir inndælingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAĐLEYFISNÚMER

EU/1/95/001/033

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. október 1995.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. október 2010.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

GONAL-f 450 a.e./0,75 ml (33 míkrógrömm/0,75 ml), stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af lausninni inniheldur 600 a.e. af follitrópíni alfa* (jafngildir 44 míkrógrömmum).

Hver áfylltur fjölskammta lyfjapenni gefur 450 a.e. (jafngildir 33 míkrógrömmum) í 0,75 ml.

* raðbrigða FSH manna (recombinant human follicle stimulating hormone (r-hFSH)) framleitt með raðbrigða DNA tækni í eggjafrumum kínverskra hamstra (CHO).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna.

Tær litlaus lausn.

Sýrustig (pH) fullbúinnar lausnar er 6,7-7,3.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Hjá fullorðnum konum

Ófrjósemi hjá konum (þ.m.t. þeim, sem hafa fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum), sem hafa ekki svarað meðferð með klómífen sítrati.

Örvun margra eggbúa samtímis hjá konum við tæknifrjóvgun (assisted reproductive technologies; ART) eins og við glasafrjóvgun (IVF), ísetningu kynfrumna í legpípur (gamete intra-fallopian transfer) og ísetningu okfrumna í legpípur (zygote intra-fallopian transfer).

Mælt er með GONAL-f ásamt gulbúsörvandi hormóni (LH) til örvunar á eggbúsmyndun hjá konum sem hafa mikinn skort á LH og FSH. Í klínískum rannsóknum voru þessir sjúklingar skilgreindir ef innrænt (endogenous) LH gildi í sermi var < 1,2 a.e./l.

Hjá fullorðnum karlmönnum

GONAL-f er gefið með kóríogónadótrópíni (hCG) til örvunar sæðismyndunar hjá mönnum sem hafa meðfædda eða áunna kynkirtlavanseytingu (hypogonadotrophic hypogonadism).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með GONAL-f skal vera undir eftirliti sérfræðings í meðferð frjósemisraskana.

Sjúklingar þurfa að fá réttan fjölda lyfjapenna fyrir meðferð sína og leiðbeiningar um rétta aðferð við inndælingu.

Skammtar

Mælt er með sömu skömmtum fyrir GONAL-f og FSH unnu úr þvagi. Klínískt mat á GONAL-f gefur til kynna að dagskammtar, lyfjagjafir og eftirfylgni meðferðar ættu ekki að vera öðruvísi en það, sem

notað er, þegar lyf sem innihalda FSH unnið úr þvagi eru annars vegar. Mælt er með að farið sé eftir ráðlögðum upphafsskömmtum sem tilgreindir eru hér fyrir neðan.

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa sýnt að sjúklingar þurfa að meðaltali lægri uppsafnaða skammta og meðferð í styttri tíma með GONAL-f en FSH unnu úr þvagi. Því þykir viðeigandi að gefa lægri heildarskammta af GONAL-f en venjulega eru notaðir af FSH unnu úr þvagi, ekki aðeins til að hámarka þroska eggbúa, heldur einnig til að lágmarka hættu á óæskilegri oförvun eggjastokka. Sjá kafla 5.1.

Sýnt hefur verið fram á líffræðilegt jafngildi (bioequivalence) milli samskonar skammta af einskammta og fjölskammta GONAL-f.

Konur sem hafa ekkert egglos (anovulation) (þ.m.t. fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum)

Gefa má GONAL-f daglega um nokkurt skeið. Hjá konum sem hafa tíðir ætti meðferð að hefjast innan 7 daga frá upphafi tíðahrings.

Algengt er að meðferð sé hafin með 75-150 a.e. FSH daglega og skammtastærð síðan aukin með 37,5 a.e., eða 75 a.e. með 7 en helst 14 daga millibili, ef nauðsyn krefur til að ná fram nægilegri en ekki of mikilli svörun. Meðferð ætti að sníða að svörun einstakra sjúklinga samkvæmt eggbússtærð sem ákvörðuð er með ómskoðun og/eða estrógenseytingu. Hámarksdagsskammtur er venjulega ekki stærri en 225 a.e. FSH. Ef sjúklingur sýnir ekki nægjanlega svörun eftir fjögurra vikna meðferð, skal meðferð hætt og sjúklingur skal gangast undir frekara mat, en í kjölfarið má hefja nýja meðferð, í næsta tíðahring, með stærri skömmtum en í þeim fyrri.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG 24-48 klst. eftir síðustu gjöf með GONAL-f. Mælt er með að sjúklingurinn hafi samfarir sama dag og daginn eftir hCG gjöf. Annar kostur er að framkvæma tæknisæðingu (IUI) í legi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og ekki gefa hCG (sjá kafla 4.4). Meðferð skal þá hafin að nýju í næsta tíðahring með lægri skammti en í þeim fyrri.

Konur sem eru í meðferð til að örva eggjastokkana til að framleiða mörg eggbú fyrir glasafrjóvgun eða annars konar tæknifrjóvgun.

Algengt er að meðferð til að ná fram fjölda fullþroskaðra eggja sé hafin með 150-225 a.e. af GONAL-f á dag, á öðrum eða þriðja degi tíðahrings. Meðferð er framhaldið, þar til nægileg örvun eggbúa er tryggð (ákvarðað með estrógenmagni í sermi og/eða ómskoðun) og skammtarnir stilltir af eftir því, hvernig svörun konunnar er, en sjaldan meira en 450 a.e./dag. Að jafnaði fæst nægileg örvun eggbúa eftir u.þ.b. 10 daga (milli 5-20 dagar).

Einum til tveimur sólarhringum eftir síðustu GONAL-f gjöfina eru gefin stök inndæling með 250 míkróg af r-hCG eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG til að ná fram fullum eggbúsþroska.

Til að ná fram stýrðri fækkun (down-regulation) er nú algengt að nota örva (agonist) eða blokka (antagonist) gónadótrópín-losunarhormóns (GnRH) til að bæla innræna (endogenous) LH seytingu (surge) og til að stjórna styrk (tonic levels) LH. Algeng meðferð er sú að hefja gjöf GONAL-f u.þ.b. 2 vikum eftir upphaf meðferðar með örvanum og samhliða meðferð haldið áfram, þar til nægilegum eggbúsþroska er náð. Til dæmis eru gefnar 150-225 a.e. af GONAL-f fyrstu sjö dagana eftir tveggja vikna meðferðina með örvanum. Skammturinn er síðan stilltur af í samræmi við svörun eggjastokkanna.

Reynsla af glasafrjóvgunarmeðferð bendir til að árangur meðferðarinnar sé hinn sami í fyrstu fjórum tilraununum en dali smám saman eftir það.

Konur sem hafa ekki egglos vegna mikils skorts á LH og FSH.

Hjá konum með skort á LH og FSH (hypogonadotrophic hypogonadism), er markmið með GONAL-f meðferð ásamt lútrópín alfa að mynda stakt blöðrueggbú (Graafian follicle) þar sem eggfruman leysist

úr læðingi eftir hCG (human chorionic gonadotropin) gjöf. Gefa á GONAL-f daglega með inndælingu samtímis lútrópín alfa. Þar sem þessir sjúklingar hafa tíðateppu og hafa lága innræna (endogenous) estrógenseytingu, er hægt að hefja meðferð á hvaða tíma sem er.

Mælt er með að upphafsskammtur af lútrópín alfa sé 75 a.e. daglega með 75-150 a.e. FSH. Meðferð ætti að sníða að svörun hvers sjúklings með mælingu á stærð eggbúa með ómskoðun eða estrógen svörun.

Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun. Það getur verið ásættanlegt að lengja örvunartímann í hverjum hring í allt að 5 vikur.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. hCG gefin 24-48 klst. eftir síðustu GONAL-f og lútrópín alfa gjöf. Sjúklingnum er ráðlagt að hafa samfarir sama dag eða næsta dag eftir hCG gjöf.

Annar kostur er að koma fyrir sæði í leginu (með tæknisæðingu).

Aðstoð við gulbúsfasa gæti komið til greina þar sem skortur á efnum með gulbúsvirkni (LH/hCG) eftir egglos gæti leitt til ótímabærrar bilunar á gulbúi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og einnig með hCG. Meðferð ætti að hefja aftur í næsta hring með lægri skammti af FSH en var í síðasta hring.

Karlar með kynkirtlavanseytingu

Gefa skal skammta sem nemur 150 a.e. af GONAL-f þrisvar í viku samhliða hCG í minnst 4 mánuði. Ef sjúklingurinn hefur ekki svarað að þessum tíma liðnum, má framlengja samsettu meðferðina. Fyrirliggjandi klínískar rannsóknir benda til að nauðsynlegt geti verið að halda meðferðinni áfram í allt að 18 mánuði til að ná upp framleiðslu sæðisfrumna.

Sérstakir sjúklingahópar

Eldra fólk

Notkun GONAL-f á ekki við hjá öldruðum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun GONAL-f hjá öldruðum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi eða verkun GONAL-f eða lyfjahvörf þess skilgreind hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi.

Börn

Notkun GONAL-f á ekki við hjá börnum.

Lyfjagjöf

GONAL-f er ætlað til notkunar undir húð. Fyrsta inndælingin með GONAL-f skal fara fram undir eftirliti læknis. Sjúklingar skulu aðeins sjá um lyfjagjöf GONAL-f sjálfir ef þeir eru nægilega öruggir með sig, hafa hlotið fullnægjandi þjálfun og hafa aðgang að leiðbeiningum sérfræðings.

Þar sem nota skal GONAL-f áfylltan lyfjapenna með fjölskammta rörlykju fyrir nokkrar inndælingar skal veita sjúklingi skýrar leiðbeiningar til þess að forðast ranga notkun fjölskammta lyfs.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 og „Leiðbeiningar um notkun“ með áfylltum lyfjapenna.

4.3 Frábendingar

ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

æxli í undirstúku eða heiladingli

stækkun eggjastokka og blöðrur á eggjastokkum sem ekki eru vegna fjölblöðruheilkennis

blæðingar af óþekktum uppruna

krabbamein í eggjastokkum, legi eða brjóstum

Ekki má nota GONAL-f, þegar sýnt þykir að meðferðin beri ekki árangur eins og t.d.:

bilun í eggjastokkum

missmíð á kynfærum, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bandvefsæxli í legi, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bilun í eistum

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

GONAL-f er öflugt gónadótrópínlyf sem getur valdið vægum eða miklum aukaverkunum og ætti því einungis sérfræðingar sem eru kunnugir frjósemisvandamálum og meðhöndlun þeirra að ávísa því.

Gónadótrópín meðferð krefst þess að sérfræðingar og annað heilbrigðisstarfsfólk gefi sér nægan tíma og að til staðar sé viðunandi aðstaða til eftirlits. Til að tryggja árangursríka meðferð hjá konum með GONAL-f þarf að fylgjast reglulega með viðbrögðum eggjastokka með ómskoðun einni sér, en helst samhliða mælingum á magni estródíóls í sermi. Það getur verið munur á svörun við FSH gjöf milli sjúklinga, þar sem sumir sjúklingar svara FSH illa og aðrir óeðlilega vel. Nota skal lægsta skammt sem dugar til meðferðar bæði hjá körlum og konum.

Porfýría

Fylgjast skal gaumgæfilega með sjúklingum með porfýríu eða fjölskyldusögu um porfýríu meðan á meðferð með GONAL-f stendur. Ef slíkt ástand versnar eða kemur fram í fyrsta sinn, getur þurft að hætta meðferð.

Meðferð hjá konum

Áður en meðferð hefst er nauðsynlegt að athuga ófrjósemi parsins með viðeigandi hætti og athuga hvort meintar frábendingar þungunar séu fyrir hendi. Sérstaklega skal gæta að vanstarfsemi skjaldkirtils (hypothyroidism), barksteraskorti (adrenocortical deficiency), aukningu á prólaktíni í blóði (hyperprolactinemia) og meðhöndla slíkt.

Sjúklingar sem fá meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, hvort sem um er að ræða konur sem ekki fá egglos eða við tæknifrjóvgun (ART), geta átt hættu á stækkun eggjastokka eða oförvun. Hægt er að minnka þessa áhættu með góðu eftirliti og með því að halda sig við ráðlagða skammta við GONAL-f meðferð og fylgja ráðleggingum um notkun. Til þess að geta metið rétt þroska eggbúa skal læknir hafa hlotið þjálfun í að meta niðurstöður viðeigandi rannsókna.

Í klínískum rannsóknum, sást aukning á næmni eggjastokka við GONAL-f þegar það er gefið með lútrópín alfa. Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun.

Engin beinn samanburður hefur verið gerður á GONAL-f/LH gagnvart hMG (human menopausal gonadotropin). Samanburður á sögulegum gögnum benda til þess að hraði egglosunar sé svipaður þegar GONAL-f/LH er gefið og fæst við hMG.

Oförvunarheilkenni eggjastokka (OHSS)

Búist er við nokkurri stækkun á eggjastokkum vegna örvunar eggjastokka. Þetta kemur oftar fram hjá konum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum og gengur oftast til baka án meðferðar.

Ólíkt stækkun eggjastokka er oförvunarheilkenni eggjastokka sjúkdómur sem getur haft mismunandi alvarlegar afleiðingar. Um er að ræða mikla stækkun eggjastokka, hækkun kynhormóna (sex steroids) í sermi og aukningu á gegndræpi í æðakerfi, sem getur valdið vökvasöfnun í kviðarholi, brjóstholi og, mjög sjaldan, gollurshúsi.

Vart getur orðið við eftirfarandi einkenni í alvarlegum tilfellum af oförvun eggjastokka: kviðverki, kviðþan, mikla stækkun eggjastokka, þyngdaraukningu, andnauð, þvagþurrð og einkenni frá meltingarvegi þ.m.t. ógleði, uppsölur og niðurgangur. Skoðun getur leitt í ljós blóðþurrð, blóðstyrkt, elektrólýtaójafnvægi, skinuholsvökvasöfnun, skinuholsblóð, brjósthimnuútflæði, vatnsbrjóst eða bráða lungnabilun. Örsjaldan geta fylgt alvarlegu oförvunarheilkenni eggjastokka eggjastokksvindingur og segarek, svo sem lungnasegarek, heilablóðfall eða hjartadrep.

Óháðir áhættuþættir varðandi myndun oförvunarheilkennis eggjastokka eru há heildar- eða hraðhækkandi östradíól gildi í sermi vegna fjölblöðruheilkennis í eggjastokkum (t.d. > 900 pg/ml eða > 3.300 pmól/l ef ekkert egglos er fyrir hendi; > 3.000 pg/ml eða > 11.000 pmól/l við tæknifrjóvgun), mikill fjöldi eggbúa í vexti (t.d. > 3 eggbú ≥ 14 mm í þvermál ef ekkert egglos er fyrir hendi;

≥ 20 eggbú ≥ 12 mm í þvermál við tæknifrjóvgun).

Ef farið er eftir ráðleggingum um skammta og lyfjagjafaáætlun GONAL-f getur það dregið úr hættu á oförvun eggjastokka (sjá kafla 4.2 og 4.8). Mælt er með eftirliti örvunarlota með ómskoðun og mælingum á östradíóli til þess að hægt sé að koma snemma auga á áhættuþætti.

Heimildir eru fyrir því að hCG gegni mikilvægu hlutverki við að hrinda af stað oförvunarheilkenni eggjastokka og að heilkennið kunni að verða alvarlegra og vara lengur ef þungun verður. Ef merki um oförvunarheilkenni eggjastokka koma fram, svo sem östradíól gildi í sermi > 5.500 pg/ml eða

> 20.200 pmól/l og/eða ≥ 40 eggbú alls, er því mælt með að nota ekki hCG og sjúklingi ráðlagt að hafa ekki samfarir eða nota viðeigandi getnaðarvarnir í a.m.k. 4 daga. Oförvunarheilkenni eggjastokka getur þróast hratt (innan sólarhrings) eða á nokkrum dögum yfir í að verða alvarlegur kvilli. Það kemur oftast fram eftir að hormónameðferð er hætt og nær hámarki u.þ.b. sjö til tíu dögum eftir meðferð. Því er nauðsynlegt að fylgjast vel með sjúklingum í a.m.k 2 vikur eftir hCG gjöf.

Hægt er að minnka líkurnar á oförvun við tæknifrjóvgun með því að fjarlægja eggbúin fyrir egglos.

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka lagast venjulega af sjálfu sér. Ef vart verður við alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er mælt með því að hætta gónadótrópínmeðferð, ef hún stendur enn yfir, og leggja sjúklinginn inn og hefja viðeigandi meðhöndlun.

Fjölburaþungun

Hjá sjúklingum sem undirgangast meðferð til örvunar eggloss má búast við hærri tíðni fjölburaþungana samanborið við náttúrulegan getnað. Tvíburar eru algengastir við fjölburagetnað. Fjölburaþungun, einkum ef fóstrin eru mörg, eykur á áhættu móður og nýbura.

Til að minnka líkurnar á fjölburaþungun er mælt með nákvæmu eftirliti með svörun eggjastokka.

Hættan á fjölburaþungun við tæknifrjóvgun er í hlutfalli við fjölda fósturvísa, gæðum þeirra sem komið er fyrir og aldri sjúklings.

Gera skal sjúklingunum grein fyrir hættunni á fjölburafæðingum, áður en meðferð hefst.

Fósturlát

Fósturlát eru tíðari hjá sjúklingum, sem undirgangast meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, eggloss eða tæknifrjóvgun en við venjulegan getnað.

Utanlegsþykkt

Líkur á utanlegsþykkt eru meiri hjá konum með sögu um sjúkdóma í eggleiðurum, hvort sem þungun er af völdum venjubundins getnaðar eða frjósemismeðferðar. Tíðni utanlegsþykktar eftir tæknifrjóvgun var hærri en almennt gerist.

Æxli í æxlunarfærum

Það hafa verið skráð tilfelli um æxli í eggjastokkum eða æxlunarfærum, bæði góð- og illkynja í konum sem hafa gengist undir margar meðferðir við ófrjósemi. Það er ekki staðfest hvort meðferð með gónadótrópín eykur hættu á æxli eða ekki í ófrjóum konum.

Meðfædd vansköpun

Algengi meðfæddrar vansköpunar eftir tæknifrjóvgun er aðeins hærri en eftir náttúrulegan getnað. Þetta er talið vera vegna mismunandi eiginleika foreldra (aldur móður, eiginleikar sæðisfruma) og fjölburaþungana.

Segarek

Hjá konum sem hafa nýlega verið með eða eru með segarekssjúkdóma eða konur með almennt þekkta áhættuþætti fyrir að fá segarek, svo sem að hafa áður fengið segarek eða segarek er í fjölskyldunni getur meðferð með gónadótrópíni aukið enn frekar hættu á að slíkt versni eða komi fram. Hjá þessum konum þarf að vega hag af gónadótrópín gjöf á móti mögulegri áhættu. Það þarf að hafa í huga að meðgangan sjálf og oförvunarheilkenni eggjastokka auka einnig hættu á segareki.

Meðferð hjá körlum

Hækkun á innrænu (endogeous) FSH bendir til bilunar í eistum. Slíkir sjúklingar bregðast ekki við meðferð með GONAL-f/hCG. Ekki skal nota GONAL-f ef ekki er unnt að fá fram árangursríka svörun.

Mælt er með sæðisgreiningu 4 til 6 mánuðum eftir að meðferð hefst sem hluta af mati á viðbrögðunum.

Natríuminnihald

GONAL-f inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða notkun GONAL-f með öðrum lyfjum, sem notuð eru til örvunar eggloss (s.s. hCG, klómifen sítrat), getur eflt svörun eggbúanna, á meðan samhliða notkun GnRH örva (agonist) eða blokka (antagonist) til afnæmingar (desensitisation) heiladinguls getur valdið því að auka þurfi skammta GONAL-f til að ná tilætlaðri svörun eggbúa. Ekki hefur verið skýrt frá öðrum klínískum milliverkunum á meðan GONAL-f meðferð stendur.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Það eru engar ábendingar til fyrir notkun GONAL-f á meðgöngu. Upplýsingar um takmarkaðan fjölda útsetninga á meðgöngu (innan við 300 þunganir) benda til þess að follitróopín alfa valdi hvorki vansköpun né eiturverkunum á fóstur/nýbura.

Ekki hefur orðið vart við vansköpunarvaldandi áhrif í dýratilraunum (sjá kafla 5.3).

Ef útsetning verður á meðgöngu liggja ekki fyrir nægilegar klínískar upplýsingar til að útiloka vansköpunarvaldandi áhrif GONAL-f.

Brjóstagjöf

GONAL-f á ekki að gefa konum með barn á brjósti.

Frjósemi

GONAL-f er ætlað til notkunar við ófrjósemi (sjá kafla 4.1)

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Búist er við að GONAL-f hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um voru höfuðverkur, blöðrur á eggjastokkum og viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað).

Algengt var að tilkynnt væri um vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka og líta skal á það sem augljósa áhættu við örvunarferlið. Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er sjaldgæft (sjá kafla 4.4).

Segarek kemur örsjaldan fyrir (sjá kafla 4.4).

Listi yfir aukaverkanir

Eftirfarandi skilgreiningar eru notaðar við flokkun á tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Meðferð hjá konum

 

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Æðar

 

Koma örsjaldan fyrir:

Segarek (bæði í tengslum við og ótengt oförvunarheilkenni eggjastokka)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Meltingarfæri

 

Algengar:

Kviðverkir, þaninn kviður, ónot í kvið, ógleði, uppköst, niðurgangur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Mjög algengar:

Blöðrur á eggjastokkum

Algengar:

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt

 

tengdum einkennum)

Sjaldgæfar:

Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt tengdum einkennum) (sjá

 

kafla 4.4)

Mjög sjaldgæfar:

Fylgikvillar tengdir alvarlegu oförvunarheilkenni

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað)

Meðferð hjá karlmönnum

 

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Þrymlabólur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

Stækkuð karlmannsbrjóst, kólfsæðavíkkun

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á

 

stungustað)

Rannsóknarniðurstöður

 

Algengar:

Þyngdaraukning

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Áhrif ofskömmtunar með GONAL-f eru ekki þekkt, en mögulegt er að oförvunarheilkenni eggjastokka komi fram (sjá kafla 4.4).

5. LYFJAFRÆÐILEGIR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Kynhormón og lyf, sem hafa mótandi áhrif á kynfæri, gónadótrópín, ATC-flokkur: G03GA05.

Mikilvægustu áhrif þess að sprauta inn FSH er myndun þroskaðra blöðrueggbúa hjá konum. Hjá konum sem ekki fá egglos er tilgangurinn með GONAL-f meðferðinni að mynda stakt þroskað blöðrueggbú sem losar egg eftir lyfjagjöf með hCG.

Verkun og öryggi hjá konum

Í klínískum rannsóknum, voru sjúklingar með innrænt (endogenous) LH gildi í sermi < 1,2 a.e./l, mælt á sömu rannsóknastofu, skilgreindir með alvarlegan skort á FSH og LH. Þrátt fyrir það ætti að taka með í reikninginn að breytileiki er á milli LH mælinga sem gerðar eru á mismunandi rannsóknastofum.

Í klínískum rannsóknum sem báru saman r-hFSH (follitrópín alfa) og FSH unnið úr þvagi við tæknifrjóvgun (sjá töfluna hér fyrir neðan) og til að örva egglos var GONAL-f öflugra en FSH unnið úr þvagi hvað varðar lægri heildarskammt og styttri meðferðartíma sem þurfti til að koma af stað þroskun eggbúa.

Við tæknifrjóvgun leiddi notkun GONAL-f í lægri heildarskömmtum og meðferð í styttri tíma en FSH unnið úr þvagi til þess að fleiri eggfrumur náðust samanborið við FSH unnið úr þvagi.

Tafla: Niðurstöður úr rannsókn GF 8407 (rannsókn á slembiröðuðum sambærilegum (parallel) hópum sem bar saman verkun og öryggi fyrir GONAL-f og FSH unnið úr þvagi (u-FSH) við tæknifrjóvgun)

 

GONAL-f

FSH unnið úr

 

(n=130)

þvagi

 

 

(n=116)

Fjöldi eggfruma sem náðist

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nauðsynlegur fjöldi daga með

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

FSH örvun

 

 

Heildarskammtur af FSH (fjöldi

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

lykja af FSH 75 a.e.)

 

 

Þörf fyrir skammtahækkun (%)

56,2

85,3

Munurinn á milli hópanna tveggja var tölfræðilega marktækur (p< 0,05) fyrir öll gildin.

Verkun og öryggi hjá karlmönnum

GONAL-f gefið samhliða hCG í a.m.k. 4 mánuði getur það örvað sæðisfrumumyndun hjá körlum, sem skortir FSH.

5.2 Lyfjahvörf

Eftir gjöf í æð (i.v.) berst follitrópín alfa út í utanfrumuvökvann með helmingunartíma sem er u.þ.b. 2 klst. (dreifingarfasa) og helmingunartími brotthvarfs er um 24 klst. Dreifingarrúmmál í jafnvægi (steady state) er 10 l og heildar úthreinsun er 0,6 l/klst. Um 1/8 af follitrópíni alfa skammtinum skilst út með þvagi.

Eftir gjöf undir húð er aðgengi um 70%. Eftir síendurteknar lyfjagjafir safnast follitrópín alfa fyrir, allt að þrefalt, en síðan næst jafnvægi eftir 3-4 daga. Þó að konur hafi bælda innræna seytingu gónadótrópíns hefur verið sýnt fram á að follitrópín alfa örvar þroska eggbúa og steramyndun hjá konum, þrátt fyrir að LH magn sé ekki mælanlegt.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni, umfram það sem kemur fram í öðrum köflum þessarar samantektar.

Vart varð minnkandi frjósemi hjá rottum, sem fengu stóra skammta (pharmacological doses) af follitrópín alfa (≥ 40 a.e/kg/dag) í lengri tíma.

Stórir skammtar (≥ 5 a.e./kg/dag) af follitrópín alfa leiddu til lækkunar í fjölda lífvænlegra fóstra, án fósturskemmda, og goterfiðleika svipuðum þeim og menn hafa séð með gónadótrópín tengt tíðahvörfum (hMG) unnu úr þvagi. Þar sem þungun er frábending fyrir gjöf GONAL-f, hafa þessar upplýsingar takmarkaða klíníska þýðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Póloxamer 188

Súkrósi

Metíónín

Natríumtvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Tvínatríumfosfat tvíhýdrat m-kresól

Fosfórsýra, óþynnt Natríumhýdroxíð Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Eftir að lyfið hefur verið opnað má geyma það í að hámarki 28 daga við eða undir 25°C. Sjúklingur skal skrá dagsetningu fyrstu notkunar á GONAL-f áfyllta pennann.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C). Má ekki frjósa.

Áður en umbúðir eru rofnar og fram að fyrningardegi lyfsins má taka lyfið úr kæli, án þess að setja það aftur í kæli, í allt að 3 mánuði við 25°C eða lægri hita. Farga skal lyfinu ef það hefur ekki verið notað eftir 3 mánuði.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Sjá kafla 6.3 varðandi geymsluaðstæður við notkun.

6.5 Gerð íláts og innihald

0,75 ml af stungulyfi, lausn, í 3 ml rörlykju (gler, teg. 1), með stimpiltappa (halóbútýlgúmmí) og álhettu með svartri gúmmífóðringu.

Pakkning sem inniheldur 1 áfylltan lyfjapenna og 12 nálar sem nota á með lyfjapennanum við inndælingu.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Sjá „Leiðbeiningar um notkun“.

Lausnina á ekki að nota ef hún inniheldur agnir eða er ekki tær.

Ónotaðri lausn skal farga eigi síðar en 28 dögum eftir að umbúðir voru rofnar.

GONAL-f 450 a.e./0,75 ml (33 míkrógrömm/0,75 ml) er ekki hannað þannig að fjarlægja megi rörlykjuna.

Fargið notuðum nálum strax eftir inndælingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAĐLEYFISNÚMER

EU/1/95/001/034

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. október 1995.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. október 2010.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

GONAL-f 900 a.e./1,5 ml (66 míkrógrömm/1,5 ml), stungulyf, lausn, í áfylltum lyfjapenna

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af lausninni inniheldur 600 a.e. af follitrópíni alfa* (jafngildir 44 míkrógrömmum).

Hver áfylltur fjölskammta lyfjapenni gefur 900 a.e.(jafngildir 66 míkrógrömmum) í 1,5 ml.

* raðbrigða FSH manna (recombinant human follicle stimulating hormone (r-hFSH)) framleitt með raðbrigða DNA tækni í eggjafrumum kínverskra hamstra (CHO).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna.

Tær litlaus lausn.

Sýrustig (pH) fullbúinnar lausnar er 6,7-7,3.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Hjá fullorðnum konum

Ófrjósemi hjá konum (þ.m.t. þeim, sem hafa fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum), sem hafa ekki svarað meðferð með klómífen sítrati.

Örvun margra eggbúa samtímis hjá konum við tæknifrjóvgun (assisted reproductive technologies; ART) eins og við glasafrjóvgun (IVF), ísetningu kynfrumna í legpípur (gamete intra-fallopian transfer) og ísetningu okfrumna í legpípur (zygote intra-fallopian transfer).

Mælt er með GONAL-f ásamt gulbúsörvandi hormóni (LH) til örvunar á eggbúsmyndun hjá konum sem hafa mikinn skort á LH og FSH. Í klínískum rannsóknum voru þessir sjúklingar skilgreindir ef innrænt (endogenous) LH gildi í sermi var < 1,2 a.e./l.

Hjá fullorðnum karlmönnum

GONAL-f er gefið með kóríogónadótrópíni (hCG) til örvunar sæðismyndunar hjá mönnum sem hafa meðfædda eða áunna kynkirtlavanseytingu (hypogonadotrophic hypogonadism).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með GONAL-f skal vera undir eftirliti sérfræðings í meðferð frjósemisraskana.

Sjúklingar þurfa að fá réttan fjölda lyfjapenna fyrir meðferð sína og leiðbeiningar um rétta aðferð við inndælingu.

Skammtar

Mælt er með sömu skömmtum fyrir GONAL-f og FSH unnu úr þvagi. Klínískt mat á GONAL-f gefur til kynna að dagskammtar, lyfjagjafir og eftirfylgni meðferðar ættu ekki að vera öðruvísi en það, sem

notað er, þegar lyf sem innihalda FSH unnið úr þvagi eru annars vegar. Mælt er með að farið sé eftir ráðlögðum upphafsskömmtum sem tilgreindir eru hér fyrir neðan.

Klínískar samanburðarrannsóknir hafa sýnt að sjúklingar þurfa að meðaltali lægri uppsafnaða skammta og meðferð í styttri tíma með GONAL-f en FSH unnu úr þvagi. Því þykir viðeigandi að gefa lægri heildarskammta af GONAL-f en venjulega eru notaðir af FSH unnu úr þvagi, ekki aðeins til að hámarka þroska eggbúa, heldur einnig til að lágmarka hættu á óæskilegri oförvun eggjastokka. Sjá kafla 5.1.

Sýnt hefur verið fram á líffræðilegt jafngildi (bioequivalence) milli samskonar skammta af einskammta og fjölskammta GONAL-f.

Konur sem hafa ekkert egglos (anovulation) (þ.m.t. fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum)

Gefa má GONAL-f daglega um nokkurt skeið. Hjá konum sem hafa tíðir ætti meðferð að hefjast innan 7 daga frá upphafi tíðahrings.

Algengt er að meðferð sé hafin með 75-150 a.e. FSH daglega og skammtastærð síðan aukin með 37,5 a.e., eða 75 a.e. með 7 en helst 14 daga millibili, ef nauðsyn krefur til að ná fram nægilegri en ekki of mikilli svörun. Meðferð ætti að sníða að svörun einstakra sjúklinga samkvæmt eggbússtærð sem ákvörðuð er með ómskoðun og/eða estrógenseytingu. Hámarksdagsskammtur er venjulega ekki stærri en 225 a.e. FSH. Ef sjúklingur sýnir ekki nægjanlega svörun eftir fjögurra vikna meðferð, skal meðferð hætt og sjúklingur skal gangast undir frekara mat, en í kjölfarið má hefja nýja meðferð, í næsta tíðahring, með stærri skömmtum en í þeim fyrri.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG 24-48 klst. eftir síðustu gjöf með GONAL-f. Mælt er með að sjúklingurinn hafi samfarir sama dag og daginn eftir hCG gjöf. Annar kostur er að framkvæma tæknisæðingu (IUI) í legi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og ekki gefa hCG (sjá kafla 4.4). Meðferð skal þá hafin að nýju í næsta tíðahring með lægri skammti en í þeim fyrri.

Konur sem eru í meðferð til að örva eggjastokkana til að framleiða mörg eggbú fyrir glasafrjóvgun eða annars konar tæknifrjóvgun.

Algengt er að meðferð til að ná fram fjölda fullþroskaðra eggja sé hafin með 150-225 a.e. af GONAL-f á dag, á öðrum eða þriðja degi tíðahrings. Meðferð er framhaldið, þar til nægileg örvun eggbúa er tryggð (ákvarðað með estrógenmagni í sermi og/eða ómskoðun) og skammtarnir stilltir af eftir því, hvernig svörun konunnar er, en sjaldan meira en 450 a.e./dag. Að jafnaði fæst nægileg örvun eggbúa eftir u.þ.b. 10 daga (milli 5-20 dagar).

Einum til tveimur sólarhringum eftir síðustu GONAL-f gjöfina eru gefin stök inndæling með 250 míkróg af r-hCG eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. af hCG til að ná fram fullum eggbúsþroska.

Til að ná fram stýrðri fækkun (down-regulation) er nú algengt að nota örva (agonist) eða blokka (antagonist) gónadótrópín-losunarhormóns (GnRH) til að bæla innræna (endogenous) LH seytingu (surge) og til að stjórna styrk (tonic levels) LH. Algeng meðferð er sú að hefja gjöf GONAL-f u.þ.b. 2 vikum eftir upphaf meðferðar með örvanum og samhliða meðferð haldið áfram, þar til nægilegum eggbúsþroska er náð. Til dæmis eru gefnar 150-225 a.e. af GONAL-f fyrstu sjö dagana eftir tveggja vikna meðferðina með örvanum. Skammturinn er síðan stilltur af í samræmi við svörun eggjastokkanna.

Reynsla af glasafrjóvgunarmeðferð bendir til að árangur meðferðarinnar sé hinn sami í fyrstu fjórum tilraununum en dali smám saman eftir það.

Konur sem hafa ekki egglos vegna mikils skorts á LH og FSH.

Hjá konum með skort á LH og FSH (hypogonadotrophic hypogonadism), er markmið með GONAL-f meðferð ásamt lútrópín alfa að mynda stakt blöðrueggbú (Graafian follicle) þar sem eggfruman leysist

úr læðingi eftir hCG (human chorionic gonadotropin) gjöf. Gefa á GONAL-f daglega með inndælingu samtímis lútrópín alfa. Þar sem þessir sjúklingar hafa tíðateppu og hafa lága innræna (endogenous) estrógenseytingu, er hægt að hefja meðferð á hvaða tíma sem er.

Mælt er með að upphafsskammtur af lútrópín alfa sé 75 a.e. daglega með 75-150 a.e. FSH. Meðferð ætti að sníða að svörun hvers sjúklings með mælingu á stærð eggbúa með ómskoðun eða estrógen svörun.

Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun. Það getur verið ásættanlegt að lengja örvunartímann í hverjum hring í allt að 5 vikur.

Þegar besta svörun hefur náðst, skal gefa staka inndælingu með 250 míkróg af raðbrigða kóríogónadótrópíni alfa (r-hCG) eða frá 5.000 a.e. til allt að 10.000 a.e. hCG gefin 24-48 klst. eftir síðustu GONAL-f og lútrópín alfa gjöf. Sjúklingnum er ráðlagt að hafa samfarir sama dag eða næsta dag eftir hCG gjöf.

Annar kostur er að koma fyrir sæði í leginu (með tæknisæðingu).

Aðstoð við gulbúsfasa gæti komið til greina þar sem skortur á efnum með gulbúsvirkni (LH/hCG) eftir egglos gæti leitt til ótímabærrar bilunar á gulbúi.

Ef svörun er of mikil, skal hætta meðferð og einnig með hCG. Meðferð ætti að hefja aftur í næsta hring með lægri skammti af FSH en var í síðasta hring.

Karlar með kynkirtlavanseytingu

Gefa skal skammta sem nemur 150 a.e. af GONAL-f þrisvar í viku samhliða hCG í minnst 4 mánuði. Ef sjúklingurinn hefur ekki svarað að þessum tíma liðnum, má framlengja samsettu meðferðina. Fyrirliggjandi klínískar rannsóknir benda til að nauðsynlegt geti verið að halda meðferðinni áfram í allt að 18 mánuði til að ná upp framleiðslu sæðisfrumna.

Sérstakir sjúklingahópar

Eldra fólk

Notkun GONAL-f á ekki við hjá öldruðum. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun GONAL-f hjá öldruðum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi eða verkun GONAL-f eða lyfjahvörf þess skilgreind hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi.

Börn

Notkun GONAL-f á ekki við hjá börnum.

Lyfjagjöf

GONAL-f er ætlað til notkunar undir húð. Fyrsta inndælingin með GONAL-f skal fara fram undir eftirliti læknis. Sjúklingar skulu aðeins sjá um lyfjagjöf GONAL-f sjálfir ef þeir eru nægilega öruggir með sig, hafa hlotið fullnægjandi þjálfun og hafa aðgang að leiðbeiningum sérfræðings.

Þar sem nota skal GONAL-f áfylltan lyfjapenna með fjölskammta rörlykju fyrir nokkrar inndælingar skal veita sjúklingi skýrar leiðbeiningar til þess að forðast ranga notkun fjölskammta lyfs.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 og „Leiðbeiningar um notkun“ með áfylltum lyfjapenna.

4.3 Frábendingar

ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

æxli í undirstúku eða heiladingli

stækkun eggjastokka og blöðrur á eggjastokkum sem ekki eru vegna fjölblöðruheilkennis

blæðingar af óþekktum uppruna

krabbamein í eggjastokkum, legi eða brjóstum

Ekki má nota GONAL-f, þegar sýnt þykir að meðferðin beri ekki árangur eins og t.d.:

bilun í eggjastokkum

missmíð á kynfærum, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bandvefsæxli í legi, sem kemur í veg fyrir meðgöngu

bilun í eistum

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

GONAL-f er öflugt gónadótrópínlyf sem getur valdið vægum eða miklum aukaverkunum og ætti því einungis sérfræðingar sem eru kunnugir frjósemisvandamálum og meðhöndlun þeirra að ávísa því.

Gónadótrópín meðferð krefst þess að sérfræðingar og annað heilbrigðisstarfsfólk gefi sér nægan tíma og að til staðar sé viðunandi aðstaða til eftirlits. Til að tryggja árangursríka meðferð hjá konum með GONAL-f þarf að fylgjast reglulega með viðbrögðum eggjastokka með ómskoðun einni sér, en helst samhliða mælingum á magni estródíóls í sermi. Það getur verið munur á svörun við FSH gjöf milli sjúklinga, þar sem sumir sjúklingar svara FSH illa og aðrir óeðlilega vel. Nota skal lægsta skammt sem dugar til meðferðar bæði hjá körlum og konum.

Porfýría

Fylgjast skal gaumgæfilega með sjúklingum með porfýríu eða fjölskyldusögu um porfýríu meðan á meðferð með GONAL-f stendur. Ef slíkt ástand versnar eða kemur fram í fyrsta sinn, getur þurft að hætta meðferð.

Meðferð hjá konum

Áður en meðferð hefst er nauðsynlegt að athuga ófrjósemi parsins með viðeigandi hætti og athuga hvort meintar frábendingar þungunar séu fyrir hendi. Sérstaklega skal gæta að vanstarfsemi skjaldkirtils (hypothyroidism), barksteraskorti (adrenocortical deficiency), aukningu á prólaktíni í blóði (hyperprolactinemia) og meðhöndla slíkt.

Sjúklingar sem fá meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, hvort sem um er að ræða konur sem ekki fá egglos eða við tæknifrjóvgun (ART), geta átt hættu á stækkun eggjastokka eða oförvun. Hægt er að minnka þessa áhættu með góðu eftirliti og með því að halda sig við ráðlagða skammta við GONAL-f meðferð og fylgja ráðleggingum um notkun. Til þess að geta metið rétt þroska eggbúa skal læknir hafa hlotið þjálfun í að meta niðurstöður viðeigandi rannsókna.

Í klínískum rannsóknum, sást aukning á næmni eggjastokka við GONAL-f þegar það er gefið með lútrópín alfa. Sé talin þörf á aukningu á FSH skammti, skal viðeigandi skammtaaðlögun helst fara fram með 7-14 daga millibili og helst með 37,5-75 a.e. hækkun.

Engin beinn samanburður hefur verið gerður á GONAL-f/LH gagnvart hMG (human menopausal gonadotropin). Samanburður á sögulegum gögnum benda til þess að hraði egglosunar sé svipaður þegar GONAL-f/LH er gefið og fæst við hMG.

Oförvunarheilkenni eggjastokka (OHSS)

Búist er við nokkurri stækkun á eggjastokkum vegna örvunar eggjastokka. Þetta kemur oftar fram hjá konum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum og gengur oftast til baka án meðferðar.

Ólíkt stækkun eggjastokka er oförvunarheilkenni eggjastokka sjúkdómur sem getur haft mismunandi alvarlegar afleiðingar. Um er að ræða mikla stækkun eggjastokka, hækkun kynhormóna (sex steroids) í sermi og aukningu á gegndræpi í æðakerfi, sem getur valdið vökvasöfnun í kviðarholi, brjóstholi og, mjög sjaldan, gollurshúsi.

Vart getur orðið við eftirfarandi einkenni í alvarlegum tilfellum af oförvun eggjastokka: kviðverki, kviðþan, mikla stækkun eggjastokka, þyngdaraukningu, andnauð, þvagþurrð og einkenni frá meltingarvegi þ.m.t. ógleði, uppsölur og niðurgangur. Skoðun getur leitt í ljós blóðþurrð, blóðstyrkt, elektrólýtaójafnvægi, skinuholsvökvasöfnun, skinuholsblóð, brjósthimnuútflæði, vatnsbrjóst eða bráða lungnabilun. Örsjaldan geta fylgt alvarlegu oförvunarheilkenni eggjastokka eggjastokksvindingur og segarek, svo sem lungnasegarek, heilablóðfall eða hjartadrep.

Óháðir áhættuþættir varðandi myndun oförvunarheilkennis eggjastokka eru há heildar- eða hraðhækkandi östradíól gildi í sermi vegna fjölblöðruheilkennis í eggjastokkum (t.d. > 900 pg/ml eða > 3.300 pmól/l ef ekkert egglos er fyrir hendi; > 3.000 pg/ml eða > 11.000 pmól/l við tæknifrjóvgun), mikill fjöldi eggbúa í vexti (t.d. > 3 eggbú ≥ 14 mm í þvermál ef ekkert egglos er fyrir hendi;

≥ 20 eggbú ≥ 12 mm í þvermál við tæknifrjóvgun).

Ef farið er eftir ráðleggingum um skammta og lyfjagjafaáætlun GONAL-f getur það dregið úr hættu á oförvun eggjastokka (sjá kafla 4.2 og 4.8). Mælt er með eftirliti örvunarlota með ómskoðun og mælingum á östradíóli til þess að hægt sé að koma snemma auga á áhættuþætti.

Heimildir eru fyrir því að hCG gegni mikilvægu hlutverki við að hrinda af stað oförvunarheilkenni eggjastokka og að heilkennið kunni að verða alvarlegra og vara lengur ef þungun verður. Ef merki um oförvunarheilkenni eggjastokka koma fram, svo sem östradíól gildi í sermi > 5.500 pg/ml eða

> 20.200 pmól/l og/eða ≥ 40 eggbú alls, er því mælt með að nota ekki hCG og sjúklingi ráðlagt að hafa ekki samfarir eða nota viðeigandi getnaðarvarnir í a.m.k. 4 daga. Oförvunarheilkenni eggjastokka getur þróast hratt (innan sólarhrings) eða á nokkrum dögum yfir í að verða alvarlegur kvilli. Það kemur oftast fram eftir að hormónameðferð er hætt og nær hámarki u.þ.b. sjö til tíu dögum eftir meðferð. Því er nauðsynlegt að fylgjast vel með sjúklingum í a.m.k 2 vikur eftir hCG gjöf.

Hægt er að minnka líkurnar á oförvun við tæknifrjóvgun með því að fjarlægja eggbúin fyrir egglos.

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka lagast venjulega af sjálfu sér. Ef vart verður við alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er mælt með því að hætta gónadótrópínmeðferð, ef hún stendur enn yfir, og leggja sjúklinginn inn og hefja viðeigandi meðhöndlun.

Fjölburaþungun

Hjá sjúklingum sem undirgangast meðferð til örvunar eggloss má búast við hærri tíðni fjölburaþungana samanborið við náttúrulegan getnað. Tvíburar eru algengastir við fjölburagetnað. Fjölburaþungun, einkum ef fóstrin eru mörg, eykur á áhættu móður og nýbura.

Til að minnka líkurnar á fjölburaþungun er mælt með nákvæmu eftirliti með svörun eggjastokka.

Hættan á fjölburaþungun við tæknifrjóvgun er í hlutfalli við fjölda fósturvísa, gæðum þeirra sem komið er fyrir og aldri sjúklings.

Gera skal sjúklingunum grein fyrir hættunni á fjölburafæðingum, áður en meðferð hefst.

Fósturlát

Fósturlát eru tíðari hjá sjúklingum, sem undirgangast meðferð til örvunar eggbúsvaxtar, eggloss eða tæknifrjóvgun en við venjulegan getnað.

Utanlegsþykkt

Líkur á utanlegsþykkt eru meiri hjá konum með sögu um sjúkdóma í eggleiðurum, hvort sem þungun er af völdum venjubundins getnaðar eða frjósemismeðferðar. Tíðni utanlegsþykktar eftir tæknifrjóvgun var hærri en almennt gerist.

Æxli í æxlunarfærum

Það hafa verið skráð tilfelli um æxli í eggjastokkum eða æxlunarfærum, bæði góð- og illkynja í konum sem hafa gengist undir margar meðferðir við ófrjósemi. Það er ekki staðfest hvort meðferð með gónadótrópín eykur hættu á æxli eða ekki í ófrjóum konum.

Meðfædd vansköpun

Algengi meðfæddrar vansköpunar eftir tæknifrjóvgun er aðeins hærri en eftir náttúrulegan getnað. Þetta er talið vera vegna mismunandi eiginleika foreldra (aldur móður, eiginleikar sæðisfruma) og fjölburaþungana.

Segarek

Hjá konum sem hafa nýlega verið með eða eru með segarekssjúkdóma eða konur með almennt þekkta áhættuþætti fyrir að fá segarek, svo sem að hafa áður fengið segarek eða segarek er í fjölskyldunni getur meðferð með gónadótrópíni aukið enn frekar hættu á að slíkt versni eða komi fram. Hjá þessum konum þarf að vega hag af gónadótrópín gjöf á móti mögulegri áhættu. Það þarf að hafa í huga að meðgangan sjálf og oförvunarheilkenni eggjastokka auka einnig hættu á segareki.

Meðferð hjá körlum

Hækkun á innrænu (endogeous) FSH bendir til bilunar í eistum. Slíkir sjúklingar bregðast ekki við meðferð með GONAL-f/hCG. Ekki skal nota GONAL-f ef ekki er unnt að fá fram árangursríka svörun.

Mælt er með sæðisgreiningu 4 til 6 mánuðum eftir að meðferð hefst sem hluta af mati á viðbrögðunum.

Natríuminnihald

GONAL-f inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða notkun GONAL-f með öðrum lyfjum, sem notuð eru til örvunar eggloss (s.s. hCG, klómifen sítrat), getur eflt svörun eggbúanna, á meðan samhliða notkun GnRH örva (agonist) eða blokka (antagonist) til afnæmingar (desensitisation) heiladinguls getur valdið því að auka þurfi skammta GONAL-f til að ná tilætlaðri svörun eggbúa. Ekki hefur verið skýrt frá öðrum klínískum milliverkunum á meðan GONAL-f meðferð stendur.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Það eru engar ábendingar til fyrir notkun GONAL-f á meðgöngu. Upplýsingar um takmarkaðan fjölda útsetninga á meðgöngu (innan við 300 þunganir) benda til þess að follitróopín alfa valdi hvorki vansköpun né eiturverkunum á fóstur/nýbura.

Ekki hefur orðið vart við vansköpunarvaldandi áhrif í dýratilraunum (sjá kafla 5.3).

Ef útsetning verður á meðgöngu liggja ekki fyrir nægilegar klínískar upplýsingar til að útiloka vansköpunarvaldandi áhrif GONAL-f.

Brjóstagjöf

GONAL-f á ekki að gefa konum með barn á brjósti.

Frjósemi

GONAL-f er ætlað til notkunar við ófrjósemi (sjá kafla 4.1)

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Búist er við að GONAL-f hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um voru höfuðverkur, blöðrur á eggjastokkum og viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað).

Algengt var að tilkynnt væri um vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka og líta skal á það sem augljósa áhættu við örvunarferlið. Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka er sjaldgæft (sjá kafla 4.4).

Segarek kemur örsjaldan fyrir (sjá kafla 4.4).

Listi yfir aukaverkanir

Eftirfarandi skilgreiningar eru notaðar við flokkun á tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Meðferð hjá konum

 

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur

Æðar

 

Koma örsjaldan fyrir:

Segarek (bæði í tengslum við og ótengt oförvunarheilkenni eggjastokka)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Meltingarfæri

 

Algengar:

Kviðverkir, þaninn kviður, ónot í kvið, ógleði, uppköst, niðurgangur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Mjög algengar:

Blöðrur á eggjastokkum

Algengar:

Vægt eða í meðallagi alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt

 

tengdum einkennum)

Sjaldgæfar:

Alvarlegt oförvunarheilkenni eggjastokka (ásamt tengdum einkennum) (sjá

 

kafla 4.4)

Mjög sjaldgæfar:

Fylgikvillar tengdir alvarlegu oförvunarheilkenni

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á stungustað)

Meðferð hjá karlmönnum

 

Ónæmiskerfi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Væg til alvarleg ofnæmisviðbrögð, svo sem bráðaofnæmisviðbrögð og lost

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Koma örsjaldan fyrir:

Versnun astma

Húð og undirhúð

 

Algengar:

Þrymlabólur

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

Stækkuð karlmannsbrjóst, kólfsæðavíkkun

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Viðbrögð á stungustað (t.d. verkir, roði, margúll, þroti og/eða erting á

 

stungustað)

Rannsóknarniðurstöður

 

Algengar:

Þyngdaraukning

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Áhrif ofskömmtunar með GONAL-f eru ekki þekkt, en mögulegt er að oförvunarheilkenni eggjastokka komi fram (sjá kafla 4.4).

5. LYFJAFRÆÐILEGIR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Kynhormón og lyf, sem hafa mótandi áhrif á kynfæri, gónadótrópín, ATC-flokkur: G03GA05.

Mikilvægustu áhrif þess að sprauta inn FSH er myndun þroskaðra blöðrueggbúa hjá konum. Hjá konum sem ekki fá egglos er tilgangurinn með GONAL-f meðferðinni að mynda stakt þroskað blöðrueggbú sem losar egg eftir lyfjagjöf með hCG.

Verkun og öryggi hjá konum

Í klínískum rannsóknum, voru sjúklingar með innrænt (endogenous) LH gildi í sermi < 1,2 a.e./l, mælt á sömu rannsóknastofu, skilgreindir með alvarlegan skort á FSH og LH. Þrátt fyrir það ætti að taka með í reikninginn að breytileiki er á milli LH mælinga sem gerðar eru á mismunandi rannsóknastofum.

Í klínískum rannsóknum sem báru saman r-hFSH (follitrópín alfa) og FSH unnið úr þvagi við tæknifrjóvgun (sjá töfluna hér fyrir neðan) og til að örva egglos var GONAL-f öflugra en FSH unnið úr þvagi hvað varðar lægri heildarskammt og styttri meðferðartíma sem þurfti til að koma af stað þroskun eggbúa.

Við tæknifrjóvgun leiddi notkun GONAL-f í lægri heildarskömmtum og meðferð í styttri tíma en FSH unnið úr þvagi til þess að fleiri eggfrumur náðust samanborið við FSH unnið úr þvagi.

Tafla: Niðurstöður úr rannsókn GF 8407 (rannsókn á slembiröðuðum sambærilegum (parallel) hópum sem bar saman verkun og öryggi fyrir GONAL-f og FSH unnið úr þvagi (u-FSH) við tæknifrjóvgun)

 

GONAL-f

FSH unnið úr

 

(n=130)

þvagi

 

 

(n=116)

Fjöldi eggfruma sem náðist

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nauðsynlegur fjöldi daga með

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

FSH örvun

 

 

Heildarskammtur af FSH (fjöldi

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

lykja af FSH 75 a.e.)

 

 

Þörf fyrir skammtahækkun (%)

56,2

85,3

Munurinn á milli hópanna tveggja var tölfræðilega marktækur (p< 0,05) fyrir öll gildin.

Verkun og öryggi hjá karlmönnum

GONAL-f gefið samhliða hCG í a.m.k. 4 mánuði getur það örvað sæðisfrumumyndun hjá körlum, sem skortir FSH.

5.2 Lyfjahvörf

Eftir gjöf í æð (i.v.) berst follitrópín alfa út í utanfrumuvökvann með helmingunartíma sem er u.þ.b. 2 klst. (dreifingarfasa) og helmingunartími brotthvarfs er um 24 klst. Dreifingarrúmmál í jafnvægi (steady state) er 10 l og heildar úthreinsun er 0,6 l/klst. Um 1/8 af follitrópíni alfa skammtinum skilst út með þvagi.

Eftir gjöf undir húð er aðgengi um 70%. Eftir síendurteknar lyfjagjafir safnast follitrópín alfa fyrir, allt að þrefalt, en síðan næst jafnvægi eftir 3-4 daga. Þó að konur hafi bælda innræna seytingu gónadótrópíns hefur verið sýnt fram á að follitrópín alfa örvar þroska eggbúa og steramyndun hjá konum, þrátt fyrir að LH magn sé ekki mælanlegt.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni, umfram það sem kemur fram í öðrum köflum þessarar samantektar.

Vart varð minnkandi frjósemi hjá rottum, sem fengu stóra skammta (pharmacological doses) af follitrópín alfa (≥ 40 a.e/kg/dag) í lengri tíma.

Stórir skammtar (≥ 5 a.e./kg/dag) af follitrópín alfa leiddu til lækkunar í fjölda lífvænlegra fóstra, án fósturskemmda, og goterfiðleika svipuðum þeim og menn hafa séð með gónadótrópín tengt tíðahvörfum (hMG) unnu úr þvagi. Þar sem þungun er frábending fyrir gjöf GONAL-f, hafa þessar upplýsingar takmarkaða klíníska þýðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Póloxamer 188

Súkrósi

Metíónín

Natríumtvíhýdrógenfosfat einhýdrat

Tvínatríumfosfat tvíhýdrat m-kresól

Fosfórsýra, óþynnt Natríumhýdroxíð Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Eftir að lyfið hefur verið opnað má geyma það í að hámarki 28 daga við eða undir 25°C. Sjúklingur skal skrá dagsetningu fyrstu notkunar á GONAL-f áfyllta pennann.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C). Má ekki frjósa.

Áður en umbúðir eru rofnar og fram að fyrningardegi lyfsins má taka lyfið úr kæli, án þess að setja það aftur í kæli, í allt að 3 mánuði við 25°C eða lægri hita. Farga skal lyfinu ef það hefur ekki verið notað eftir 3 mánuði.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Sjá kafla 6.3 varðandi geymsluaðstæður við notkun.

6.5 Gerð íláts og innihald

1,5 ml af stungulyfi, lausn, í 3 ml rörlykju (gler, teg. 1), með stimpiltappa (halóbútýlgúmmí) og álhettu með svartri gúmmífóðringu.

Pakkning sem inniheldur 1 áfylltan lyfjapenna og 20 nálar sem nota á með lyfjapennanum við inndælingu.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Sjá „Leiðbeiningar um notkun“.

Lausnina á ekki að nota ef hún inniheldur agnir eða er ekki tær.

Ónotaðri lausn skal farga eigi síðar en 28 dögum eftir að umbúðir voru rofnar.

GONAL-f 900 a.e./1,5 ml (66 míkrógrömm/1,5 ml) er ekki hannað þannig að fjarlægja megi rörlykjuna.

Fargið notuðum nálum strax eftir inndælingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Bretland

8. MARKAĐLEYFISNÚMER

EU/1/95/001/035

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. október 1995.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. október 2010.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf