Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gardasil (human papillomavirus type 6 L1 protein...) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J07BM01

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsGardasil
ATC-kóðiJ07BM01
Efnihuman papillomavirus type 6 L1 protein / human papillomavirus type 11 L1 protein / human papillomavirus type 16 L1 protein / human papillomavirus type 18 L1 protein
FramleiðandiMSD VACCINS

1.HEITI LYFS

Gardasil stungulyf, dreifa.

Gardasil stungulyf, dreifa í áfylltri sprautu.

Bóluefni gegn mannapapillomaveiru (HPV) [af gerðum 6, 11, 16, 18] (raðbrigða, aðsogað).

2.INNIHALDSLÝSING

1 skammtur (0,5 ml) inniheldur u.þ.b.:

Mannapapillomaveira1

af gerð 6 L1 prótein2,3

20 míkrógrömm

Mannapapillomaveira1

af gerð 11 L1 prótein2,3

40 míkrógrömm

Mannapapillomaveira1

af gerð 16 L1 prótein2,3

40 míkrógrömm

Mannapapillomaveira1

af gerð 18 L1 prótein2,3

20 míkrógrömm.

1Mannapapillomaveira = HPV.

2L1 prótein í formi veirulíkra agna framleiddra í gerfrumum Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-

5(stofn 1895) með raðbrigða erfðatækni.

3aðsogað á myndlaust ál-hýdroxý-fosfat-súlfat hjálparefni (0,225 milligrömm Al).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Gardasil stungulyf, dreifa.

Gardasil stungulyf, dreifa í áfylltri sprautu.

Áður en Gardasil er hrist getur það litið út sem tær vökvi með hvítu botnfalli. Eftir að hafa verið hrist vandlega kemur Gardasil fram sem hvítur, ógagnsær vökvi.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Gardasil er bóluefni til notkunar frá 9 ára aldri til forvarnar gegn:

forstigum krabbameins í vefskemmdum á kynfærum (leghálsi, sköpum og leggöngum), forstigum krabbameins í vefskemmdum á endaþarmi, leghálskrabbameini og krabbameini í endaþarmi sem orsakast af vissum æxlisvaldandi mannapapillomaveirum (HPV gerðum)

kynfæravörtum (condyloma acuminata) sem orsakast af ákveðnum HPV gerðum

Sjá mikilvægar upplýsingar sem styðja þessa notkun í köflum 4.4 og 5.1

Þar sem við á skal notkun Gardasil ákvörðuð samkvæmt opinberum tilmælum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Einstaklingar 9 ára til og með 13 ára

Gardasil má gefa samkvæmt tveggja skammta bólusetningaráætlun (0,5 ml við 0, 6 mánuði) (sjá kafla 5.1).

Ef seinni skammturinn af bóluefninu er gefinn innan 6 mánuða frá fyrsta skammti, á alltaf að gefa

þriðja skammt.

Einnig má gefa Gardasil samkvæmt þriggja skammta bólusetningaráætlun (0,5 ml við 0, 2, 6 mánuði). Gefa ætti annan skammtinn minnst 1 mánuði eftir fyrsta skammt og þriðja skammtinn minnst

3 mánuðum eftir annan skammt. Gefa skal alla skammtana þrjá á 1 árs tímabili.

Einstaklingar 14 ára og eldri

Gardasil skal gefið samkvæmt þriggja skammta bólusetningaráætlun (0,5 ml við 0, 2, 6 mánuði).

Gefa ætti annan skammtinn minnst 1 mánuði eftir fyrsta skammt og þriðja skammtinn minnst 3 mánuðum eftir annan skammt. Gefa skal alla skammtana þrjá á 1 árs tímabili.

Nota skal Gardasil samkvæmt opinberum leiðbeiningum.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Gardasil hjá börnum yngri en 9 ára. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi (sjá kafla 5.1).

Mælt er með því að einstaklingar sem fá fyrsta skammt af Gardasil ljúki bólusetningaráætluninni með Gardasil (sjá kafla 4.4).

Þörfin fyrir örvunarskammt hefur ekki verið metin.

Lyfjafjöf

Bóluefnið á að gefa í vöðva. Kjörstungustaður er axlarvöðvi eða hliðlægt framan í lærvöðva.

Gardasil má ekki sprauta í æð. Hvorki hafa verið gerðar rannsóknir á lyfjagjöf undir húð né í húð og því er slíkt ekki talið ráðlegt (sjá kafla 6.6).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefna bóluefnisins.

Einstaklingar sem fá einkenni sem gefa til kynna ofnæmi eftir að hafa fengið skammt af Gardasil ættu ekki að fá fleiri skammta af Gardasil.

Fresta skyldi inngjöf Gardasil hjá einstaklingum sem þjást af bráðum og alvarlegum sjúkdómi sem fylgir hiti. Hins vegar er sýking eins og væg öndunarfærasýking eða vægur hiti ekki frábending hvað varðar ónæmisaðgerð.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Við ákvörðun um að bólusetja einstakling ætti að taka tillit til áhættu vegna fyrri útsetningar fyrir HPV og mögulegs ávinnings af bólusetningunni.

Eins og á við um öll bóluefni í formi stungulyfja skyldi viðeigandi læknismeðferð ávallt vera til reiðu ef upp koma sjaldgæf bráðaofnæmisviðbrögð eftir að bóluefnið gefið.

Yfirlið (aðsvif), stundum ásamt falli, getur komið fyrir í kjölfarið á eða jafnvel á undan hvaða bólusetningu sem er, sérstaklega hjá unglingum sem sálræn viðbrögð við inndælingu með nál. Þeim geta fylgt ýmis konar taugafræðileg einkenni eins og skammvinn sjóntruflun, tilfinningaglöp og vöðvakippa- og vöðvaþanshreyfingar (tonic-clonic movements) meðan á bata stendur. Því skal fylgjast með bólusettum einstaklingum í um15 mínútur eftir bólusetningu. Mikilvægt er að gera ráðstafanir til að koma í veg fyrir meiðsli vegna aðsvifa.

Eins og á við um öll bóluefni er hugsanlegt að bólusetning með Gardasil veiti ekki sjúkdómsvörn hjá

öllum bólusettum einstaklingum.

Gardasil veitir aðeins vörn gegn sjúkdómum af völdum mannapapillomaveiru af gerð 6, 11, 16 og 18 og að takmörkuðu leyti gegn sjúkdómum af völdum mannapapillomaveiru af skyldum gerðum (sjá kafla 5.1). Því skal nota áfram allar viðeigandi varnir gegn kynsjúkdómum.

Gardasil er eingöngu ætlað sem fyrirbyggjandi meðferð og hefur engin áhrif á virkar HPV sýkingar eða staðfestan klínískan sjúkdóm. Ekki hefur verið sýnt fram á lækningagildi Gardasil. Því er bóluefnið ekki ætlað til meðferðar á leghálskrabbameini, vefskemmdum á háu stigi í leghálsi, sköpum og leggöngum eða kynfæravörtum. Það er heldur ekki ætlað til að hindra framgang annarra meinsemda af völdum mannapapillomaveiru.

Gardasil kemur ekki í veg fyrir vefskemmdir vegna HPV gerðar bóluefnisins hjá einstaklingum sem eru sýktar af þeirri HPV gerð við bólusetningu (sjá kafla 5.1).

Við notkun Gardasil hjá fullorðnum konum ætti að taka tillit til breytilegrar útbreiðslu HPV gerðar á mismunandi landsvæðum.

Bólusetning kemur ekki í stað reglulegrar leghálsskoðunar. þar sem ekkert bóluefni hefur 100% virkni og Gardasil veitir ekki vörn gegn hverjum HPV stofni eða gegn núverandi HPV sýkingum, er mikilvægt að fara í reglulega leghálsskoðun samkvæmt skipulagi í hverju landi.

Öryggi og ónæmingargeta bóluefnisins hefur verið metin hjá einstaklingum á aldrinum 7 til 12 ára sem vitað er að eru smitaðir af eyðniveiru (HIV) (sjá kafla 5.1). Einstaklingar með skerta ónæmissvörun annað hvort vegna ónæmisbælandi meðferðar, erfðagalla eða af öðrum orsökum sýna hugsanlega enga svörun við bóluefninu.

Aðgát skal viðhöfð þegar bóluefnið er gefið einstaklingum með blóðflagnafæð eða storknunarraskanir af einhverjum toga þar sem hugsanlegt er að blæðing eigi sér stað eftir lyfjagjöf í vöðva hjá þessum einstaklingum.

Langtímarannsóknir standa nú yfir til að ákvarða hve lengi verndin varir (sjá kafla 5.1).

Ekki eru nein öryggis-, ónæmingargetu- eða verkunargögn sem styðja það að hægt sé að skipta Gardasil út fyrir önnur HPV bóluefni sem ná ekki yfir sömu gerðir HPV. Þess vegna er mikilvægt að sama bóluefnið sé notað í öllum skömmtum sem gefnir eru.skv. áætluninni.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í öllum klínískum rannsóknum voru einstaklingar sem fengið höfðu immúnóglóbúlín eða blóðafurðir á 6 mánaða tímabili fyrir fyrsta bólusetningarskammtinn undanskildir.

Notkun ásamt öðrum bóluefnum

Samtímis lyfjagjöf með Gardasil (en á annan stungustað hvað varðar bóluefni sem stungulyf) og bóluefni gegn lifrarbólgu B (raðbrigða-) hafði ekki áhrif á ónæmissvörun við HPV gerðum. Hlutfall mótefnavarnar (hlutfall einstaklinga sem ná mótefnavörn gegn lifrarbólgu B >10 ma.e./ml) var óbreytt (96,5% fyrir samtímis bólusetningu og 97,5% fyrir bólefni gegn lifrarbólgu B eingöngu). Meðaltals mótefnatítrar gegn lifrarbólgu voru lægri við samtímis gjöf, klínískt mikilvægi þess er þó ekki þekkt.

Gardasil má gefa samhliða endurbólusetningu með samsettu bóluefni við barnaveiki (d) og stífkrampa (T), með annað hvort kíghósta [ekki frumutengt] (ap) og/eða mænusótt [óvirkjuð] (IPV) (dTap, dT- IPV, dTap-IPV bóluefni) án marktækra áhrifa á mótefnasvar hvors bóluefnis fyrir sig. Samt sem áður, var tilhneiging til lægri margfeldismeðaltalstítra (GMT) gegn HPV hjá hópnum sem fékk samhliða bólusetningu. Klínísk gildi þessa eru ekki þekkt. Þessar niðurstöður byggja á útkomu klínískra rannsókna þar sem samhliða bólusetning með samsettu dTap-IPV bóluefni var gefið samhliða fyrsta skammti af Gardasil (sjá kafla 4.8).

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á samhliða lyfjagjöf Gardasil og annarra bóluefna en þeirra sem eru nefnd hér að ofan.

Notkun samhliða hormónagetnaðarvarnar

Í klínískum rannsóknum notuðu 57,5% kvenna á aldrinum 16 til 26 og 31,2% kvenna á aldrinum 24 til 45 ára sem fengu Gardasil hormónagetnaðarvörn á bólusetningartímabilinu. Notkun hormónagetnaðarvarna virtist ekki hafa áhrif á ónæmissvörun við Gardasil.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki voru framkvæmdar sértækar rannsóknir á bóluefninu hjá þunguðum konum. Meðan á klínískri þróunaráætlun fyrir skráningu stóð var tilkynnt um að minnsta kosti eina þungun hjá 3.819 konum (bóluefni = 1.894, lyfleysa = 1.925). Ekki var marktækur munur á frávikum eða á hlutfalli þungana, sem reiddi illa af hjá þeim sem fengu Gardasil og einstaklingum sem fengu lyfleysu. Þessi gögn um þungaðar konur (fleiri en 1.000 niðurstöður) bentu ekki til neinnar vansköpunar né eiturverkunar á fóstur/nýbura.

Engin hættumerki komu fram við notkun Gardasil á meðgöngu. Hins vegar eru þetta ekki nægileg gögn til að mæla með notkun Gardasil á meðgöngu. Bólusetningu ætti að fresta þar til eftir meðgöngu.

Brjóstagjöf

Hjá konum með börn á brjósti sem var gefið Gardasil eða lyfleysa á bólusetningartímabili í klínískum rannsóknum var tíðni aukaverkana hjá móður og barni á brjósti sambærileg hjá bólusetningar- og lyfleysuhópunum. Auk þess var ónæmissvörun við bóluefninu sambærileg hjá konum með börn á brjósti og konum sem ekki gáfu brjóst meðan á bólusetningunni stóð.

Gardasil má því nota við brjóstagjöf.

Frjósemi

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa með tilliti til eiturverkunar á æxlun (sjá kafla 5.3). Ekki komu fram áhrif á frjósemi hjá karlkynsrottum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

A. Samantekt um öryggi

Í 7 klínískum rannsóknum (6 samanburðarrannsóknir með lyfleysu) fengu einstaklingar Gardasil eða lyfleysu á fyrsta degi rannsóknarinnar og svo u.þ.b. 2 og 6 mánuðum seinna. Fáir einstaklingar (0,2%) hættu þátttöku vegna aukaverkana. Öryggi var metið, annað hvort hjá rannsóknarþýðinu í heild

(6 rannsóknir) eða hjá fyrirfram ákveðnu undirúrtaki (ein rannsókn) rannsóknarþýðisins með eftirliti þar sem notuð voru tilkynningarspjöld í tengslum við bólusetningu (VRC) í 14 daga eftir hvern skammt af Gardasil eða lyfleysu. Fylgst var með 10.088 einstaklingum (6.995 konur á aldrinum 9 til 45 ára og 3.093 karlmenn á aldrinum 9 til 26 ára við upphaf rannsóknarinnar) sem fengu Gardasil og 7.995 einstaklingum (5.692 konur og 2.303 karlar) sem fengu lyfleysu með VRC-studdu eftirliti.

Algengustu aukaverkanirnar sem fram komu voru viðbrögð á stungustað (77,1% þeirra sem voru bólusettir innan 5 daga eftir læknisheimsókn vegna bólusetningar) og höfuðverkur (16,6% þeirra sem

voru bólusettir). Þessar aukaverkanir voru yfirleitt vægar til miðlungs alvarlegar.

B. Tafla með samantekt aukaverkana

Klínískar rannsóknir

Taflan 1 sýnir bóluefnistengdar aukaverkanir sem komu fram hjá þátttakendum sem fengu Gardasil með tíðni minnst 1,0% og einnig hærri en fram kom hjá þeim þátttakendum sem fengu lyfleysu. Aukaverkanirnar eru flokkaðar eftir mismunandi tíðnifyrirsögnum á eftirfarandi hátt:

[Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000)]

Reynsla eftir markaðssetningu

Taflan 1 sýnir einnig aukaverkanir sem tilkynnt var um eftir markaðssetningu Gardasil um heim allan. Vegna þess að aukaverkanatilkynningarnar eru frá hópi af óþekktri stærð, er ekki alltaf hægt að meta með áreiðanlegum hætti tíðni þeirra eða ganga úr skugga um orsakasamhengi við notkun bóluefnisins. Þar af leiðandi er tíðni þessara aukaverkana merkt með „ekki þekkt“.

Tafla 1: Aukaverkanir eftir lyfjagjöf með Gardasil sem fram komu í klínískum rannsóknum og við eftirlit eftir markaðssetningu

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Tíðni ekki þekkt

Netjubólga á stungustað*

sníkjudýra

 

 

Blóð og eitlar

Tíðni ekki þekkt

Sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpuri*,

 

 

eitlastækkun*

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki þekkt

Ónæmisviðbrögð, m.a.

 

 

bráðaofnæmi/bráðaofnæmislík viðbrögð*

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur

 

Tíðni ekki þekkt

Bráð, dreifð heila- og mænubólga*, sundl1 *,

 

 

Guillain-Barré heilkenni*, aðsvif sem

 

 

stundum fylgir vöðvakippa-

 

 

vöðvaþanshreyfingar*

Meltingarfæri

Algengar

Ógleði

 

Tíðni ekki þekkt

Uppköst*

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

Verkir í útlimum

 

Tíðni ekki þekkt

Liðverkir*, vöðvaverkir*

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar

Á stungustað: roði, verkir, bólga

aukaverkanir á íkomustað

 

 

Algengar

Sótthiti

 

 

 

Á stungustað: margúll, kláði

 

Tíðni ekki þekkt

Þróttleysi*, kuldahrollur*, þreyta*, lasleiki*

 

 

 

* Aukaverkanir eftir markaðssetningu (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

1 Í klínískum rannsóknum var sundl algeng aukaverkun hjá konum. Hjá körlum kom sundl ekki fram með meiri tíðni hjá þeim sem fengu bóluefni en hjá þeim sem fengu lyfleysu.

Að auki komu fram aukaverkanir í klínískum rannsóknum sem taldar voru tengjast bóluefni eða lyfleysu, en þær komu fram hjá færri en 1%.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti: Örsjaldan koma fyrir: Berkjukrampi.

Húð og undirhúð:

Mjög sjaldgæfar: Ofsakláði.

Tilkynnt var um níu tilfelli (0,06%) um ofsakláða í Gardasil hópnum og 20 tilfelli (0,15%) í lyfleysu hópnum sem einnig innihélt ónæmisglæði.

Einstaklingar í klínísku rannsókninni skráðu læknisfræðilegt ástand sitt í eftirfylgni. Af þeim 15.706 einstaklingum sem fengu Gardasil og þeim 13.617 einstaklingum sem fengu lyfleysu komu fram

39 tilvik af ósértækri gigt/liðsjúkdómi, 24 í Gardasil hópnum og 15 í lyfleysuhópnum.

Í klínískri rannsókn með 843 heilbrigðum körlum og konum á aldrinum 11-17 ára, komu fram meiri bólgur á stungustað og aukinn höfuðverkur eftir samhliða bólusetningu með fyrsta skammti af Gardasil, þegar bólusetningin var gefin samhliða endurbólusetningu með samsettu bóluefni við barnaveiki, stífkrampa, kíghósta [ekki frumutengt] og mænusótt [óvirkjuð]. Mismunurinn var

< 10% og hjá flestum einstaklingum voru aukaverkanirnar sagðar vera vægar til miðlungsmiklar.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Tilkynnt hefur verið um að gefnir hafi verið stærri skammtar af Gardasil en ráðlagt er.

Yfirleitt voru aukaverkanir sem tilkynnt var um í sambandi við ofskömmtun sambærilegar við þær sem fram komu eftir ráðlagða staka skammta af Gardasil.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirubóluefni, ATC flokkur: J07BM01

Verkunarháttur

Gardasil er raðbrigða ónæmisglætt bóluefni sem veldur ekki sýkingu, er fjórþætt og er framleitt úr háhreinsuðum veirulíkum ögnum (VLP) úr mikilvægum próteinum veiruskurnar HPV gerða 6, 11, 16 og 18. VLP agnirnar innihalda ekkert veiru DNA, þær geta ekki smitað frumur, fjölgað sér eða valdið sjúkdómi. HPV smitast aðeins hjá mönnum en dýrarannsóknir á samskonar papillomaveirum gefa til kynna að virkni LI VLP bóluefna er háð vessaónæmissvörun.

Áætlað er að HPV 16 og HPV 18 valdi u.þ.b. 70% tilfella leghálskrabbameina og 75-80% tilfella krabbameina í endaþarmi; 80% staðbundinna kirtilþekjukrabbameina (AIS); 45-70% leghálsfrumubreytinga á háu stigi (CIN 2/3); 25% leghálsfrumubreytinga á lágu stigi (CIN 1); u.þ.b. 70% HPV tengdra frumubreytinga í sköpum (VIN 2/3) og leggöngum (VaIN 2/3) á háu stigi og 80% HPV tengdra þekjufrumubreytinga í endaþarmi á háu stigi (AIN 2/3). HPV 6 og 11 valda u.þ.b. 90% tilfella af kynfæravörtum og 10 % leghálsfrumubreytinga á lágu stigi (CIN 1). CIN 3 og staðbundið kirtilþekjukrabbamein (AIS) eru viðurkenndir undanfarar ífarandi leghálskrabbameins.

Hugtakið „forstig krabbameins í vefskemmdum á kynfærum“ í kafla 4.1 samsvarar leghálsfrumubreytingum á háu stigi (CIN 2/3), frumubreytingum í sköpum á háu stigi (VIN 2/3) og frumubreytingum í leggöngum á háu stigi (VaIN 2/3).

Hugtakið „forstig krabbameins í vefskemmdum á endaþarmi“ í kafla 4.1 vísar til þekjufrumubreytinga í endaþarmi á háu stigi (AIN 2/3).

Ábendingin byggir á virkni sem sýnt hefur verið fram á hjá konum 16 til 45 ára og hjá körlum 16 til 26 ára og á ónæmingargetu Gardasil hjá 9 til 15 ára börnum og unglingum.

Klínískar rannsóknir

Virkni hjá konum á aldrinum 16 til 26 ára

Virkni Gardasil hjá konum á aldrinum 16 til 26 ára var metin í 4 tvíblindum lyfleysustýrðum, slembuðum samanburðarrannsóknum á stigi II og III sem samanstóðu af 20.541 konum sem var gefið Gardasil án þess að áður hafi farið fram leit að HPV sýkingu.

Aðal lokaviðmið virkni var tíðni HPV 6, 11, 16 eða 18 tengdra sjúkdóma (kynfæravörtur, VIN, VaIN) og CIN af öllum gerðum og leghálskrabbamein (rannsóknaráætlun 013, FUTURE I). HPV 16- eða 18- tengd CIN 2/3 og AIS og leghálskrabbamein (rannsóknaráætlun 015, FUTURE II), HPV 6, 11, 16, eða 18 tengd þrálát sýking og sjúkdómur (rannsóknaráætlun 007) og HPV 16 tengd þrálát sýking (rannsóknaráætlun 005). Fyrstu greiningar á virkni með tilliti til HPV-gerða í bóluefninu (HPV 6, 11, 16 og 18) voru gerðar hjá rannsóknarþýði samkvæmt rannsóknaráætlun um virkni (þ.e. hjá einstaklingum þar sem allar 3 bólusetningarnar voru gerðar innan árs frá skráningu, engin mikilvæg frávik voru frá rannsóknaráætlun og viðkomandi höfðu ekki smitast af viðkomandi HPV gerð fyrir fyrsta skammtinn og í 1 mánuð eftir 3. skammtinn ( 7. mánuð)).

Niðurstöður um virkni eru sýndar fyrir sameiginlega greiningu á rannsóknaráætlunum. Virkni fyrir HPV 16/18 tengd CIN 2/3 eða AIS er byggð á upplýsingum úr rannsóknaráætlunum 005 (einungis lokaviðmið sem tengist 16), 007, 013 og 015. Virknin fyrir öll önnur lokaviðmið er byggð á rannsóknaráætlunum 007, 013 og 015. Miðgildi fyrir eftirfylgnitímabil fyrir þessar rannsóknir var 4,0 ár fyrir rannsóknaráætlun 005, 3,0 ár fyrir rannsóknaráætlun 007, 3,0 ár fyrir rannsóknaráætlun 013 og 3,0 ár fyrir rannsóknaráætlun 015. Miðgildi fyrir eftirfylgnitímabil fyrir sameinaðar rannsóknaráætlanir (005, 007, 013 og 015) var 3,6 ár. Niðurstöður úr einstökum rannsóknum studdu niðurstöðurnar úr sameinuðu greiningunni. Gardasil var árangursríkt gegn HPV sjúkdómi af völdum allra fjögurra gerða HPV í bóluefninu. Í lok rannsóknar var einstaklingum sem tóku þátt í III stigs rannsóknunum tveimur (rannsóknaráætlun 013 og rannsóknaráætlun 015) fylgt eftir í allt að 4 ár (miðgildi 3,7 ár).

Leghálsfrumubreytingar (CIN) á stigi 2/3 (á miðstigi til háu stigi) og staðbundið kirtilþekjukrabbamein (AIS) voru notaðar sem klínískt kennileiti fyrir leghálskrabbamein.

Í langtímaframhaldshluta rannsóknaráætlunar 015 var fylgst með 2.084 konum sem bólusettar voru með Gardasil á aldrinum 16-23 ára í grunnrannsókninni. Hjá rannsóknarþýði skv. rannsóknaráætlun komu ekki fram nein tilvik HPV-sjúkdóma (HPV-6/11/16/18 tengdar leghálsfrumubreytingar á háu stigi) í allt að u.þ.b. 12 ár. Í rannsókninni var sýnt fram á með tölfræðilega marktækum hætti að varanleg vernd varir í allt að 10 ár.

Virkni hjá konum sem ekki höfðu áður fengið viðkomandi HPV gerð bóluefnis

Byrjað var að mæla virkni eftir heimsókn í 7. mánuði. Alls höfðu 73% konur ekki áður fengið neinar af 4 HPV gerðunum (PCR neikvæðar og mótefnaneikvæðar) við skráningu.

Niðurstöður um virkni fyrir viðkomandi lokaviðmið 2 árum eftir skráningu í rannsókn og í lok rannsóknar (miðgildi eftirfylgnitímabils = 3,6 ár) hjá einstaklingum sem fylgdu rannsóknaráætlun eru sýndar í töflu 2.

Virkni Gardasil var metin gegn CIN 3 og AIS sem tengdust HPV 16/18 í viðbótargreiningu.

Tafla 2: Greining á virkni Gardasil gegn vefskemmdum í leghálsi á háu stigi í hjá sjúklingum sem fylgdu rannsóknaráætlun

 

 

Gardasil

 

 

Lyfleysa

%

 

Gardasil

 

 

Lyfleysa

%

 

 

Fjöldi

 

 

Fjöldi tilfella

Virkni

 

Fjöldi tilfella

 

 

Fjöldi tilfella

 

 

 

 

 

 

 

Virkni***

 

 

tilfella

 

 

Fjöldi

eftir 2

 

Fjöldi

 

 

Fjöldi

 

 

 

 

 

 

 

í lok

 

 

Fjöldi

 

 

einstaklinga*

ár

 

einstaklinga*

 

 

einstaklinga*

 

 

 

 

 

 

 

rannsóknar

 

 

einstaklinga

 

 

 

 

(95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

*

 

 

 

 

CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV

 

 

 

100,0

2**

 

 

98,2

16/18-

 

 

 

 

 

 

(92,9,

 

 

 

 

 

 

(93,5; 99,8)

 

tengd CIN

 

 

 

 

 

 

100,0)

 

 

 

 

 

 

 

2/3 eða

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AIS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV

 

 

 

2**

 

 

96,9

16/18-

 

 

 

 

 

 

(86,5,

 

 

 

 

 

 

(88,4; 99,6)

 

 

 

tengd CIN

 

 

 

 

 

 

100,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV

 

 

 

 

 

16/18-

 

 

 

 

 

 

(14,8,

 

 

 

 

 

 

(30,6;

 

 

 

tengd AIS

 

 

 

 

 

 

100,0)

 

 

 

 

 

 

100,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Fjöldi einstaklinga með minnst eina eftirfylgni eftir sjöunda mánuð

**Byggt á veirufræðiummerkjum fyrsta tilfellis af CIN 3 í sjúklingi með þráláta sýkingu af HPV 52 líklega tengt HPV 52. Í einungis 1 af 11 sýnum fannst HPV 16 (tekið eftir 32,5 mánuði) og fannst ekki í vef sem var fjarlægður með keiluskurði (LEEP). Í hinu tilfellinu af CIN 3 sem sást hjá sjúklingi sem var með sýkingu af HPV 51 á degi 1 (fannst í 2 af 9 sýnum); greindist HPV 16 í vefjasýni eftir 51 mánuð (fannst í 1 af 9 sýnum) og HPV 56 greindist í 3 af 9 sýnum sem tekin voru á 52. mánuði í vef sem fjarlægður var með keiluskurði (LEEP).

***Sjúklingum var fylgt eftir í allt að 4 ár (miðgildi 3,6 ár)

Ath.: Metin tölugildi (point estimates) og öryggisbil eru leiðrétt fyrir eftirfylgnitíma hvers einstaklings.

Í lok rannsóknar og í sameinuðu rannsóknaráætlunum,

virkni Gardasil gegn HPV 6-, 11-, 16-, 18-tengdum CIN 1 var 95,9% (95% CI: 91,4; 98,4),

virkni Gardasil gegn HPV 6-, 11-, 16-, 18-tengdum CIN (1, 2, 3) eða AIS var 96,0% (95% CI: 92,3; 98,2),

virkni Gardasil gegn HPV 6-, 11-, 16-, 18-tengdum VIN2/3 og VaIN 2/3 var 100% (95% CI: 67,2; 100) og 100% (95% CI: 55,4; 100) í þessari röð,

virkni Gardasil gegn HPV 6-, 11-, 16-, 18-tengdum kynfæravörtum var 99,0% (95% CI: 96,2; 99,9).

Í rannsóknaráætlun 012 þar sem virkni Gardasil gegn viðvarandi sýkingu var skilgreind var með 6 mánaða tímabili [jákvæð sýni í 2 eða fleiri heimsóknum í röð með 6 mánuðum á milli (±1 mánuð) eða lengur] þá var virkni gegn HPV 16 sýkingu 98,7% (95% CI: 95,1; 99,8) og gegn HPV 18 sýkingu 100,0% (95% CI: 93,2, 100,0), með eftirfylgni í allt að 4 ár (meðaltal 3,6 ár). Ef litið er til 12 mánaða skilgreiningar á viðvarandi sýkingu, þá var virkni gegn HPV 16 sýkingu 100,0% (95% CI: 93,9; 100,0) og 100,0% (95% CI: 79,9; 100,0) fyrir HPV 18 sýkingu.

Virkni hjá konum með HPV 6, 11, 16 eða 18 sýkingu eða sjúkdóm á 1. degi.

Ekki var hægt að sýna fram á vörn gegn sjúkdómum af völdum HPV gerða bóluefnisins sem konur voru PCR jákvæðar fyrir á fyrsta degi. Konur sem voru þegar sýktar af HPV stofnum (einum eða fleirum), sem eru í bóluefninu fyrir bólusetningu, verndaðar gegn sýkingum af völdum annarra HPV stofna í bóluefninu.

Virkni hjá konum með eða án fyrri sýkingar eða sjúkdóms af völdum HPV 6, 11, 16 eða 18

Aðlagað meðferðarákvörðunar (ITT) þýði innihélt konur án tillits til HPV ástands á 1. degi, sem fengu a.m.k. eina bólusetningu og hjá þeim sem talning sýkinga hófst 1 mánuði eftir fyrsta skammt. Þetta

þýði endurspeglar algengi HPV sýkinga eða sjúkdóma hjá konum almennt við skráningu í rannsóknina. Niðurstöður eru dregnar saman í töflu 3.

Tafla 3: Virkni Gardasil gegn vefskemmdum í leghálsi á háu stigi hjá aðlöguðu ITT þýði án tillits til HPV ástands í byrjun

 

 

Gardasi

 

 

Lyfleysa

%

 

Gardasil

 

 

Lyfleysa

%

 

 

l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virkni*

 

 

 

 

 

 

Virkni**

 

 

Fjöldi

 

 

Fjöldi tilfella

 

Fjöldi tilfella

 

 

Fjöldi tilfella

 

 

 

 

*

 

 

 

í lok

 

 

tilfella

 

 

Fjöldi

 

Fjöldi

 

 

Fjöldi

 

 

 

 

eftir 2 ár

 

 

 

rannsókna

 

 

Fjöldi

 

 

einstaklinga*

 

einstaklinga*

 

 

einstaklinga*

 

 

 

 

(95%

 

 

 

r

 

 

einstakl

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CI)

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

inga*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV 16- eða

 

 

 

39,0

 

 

51,8

HPV 18-

 

 

 

 

(23,3,

 

 

 

 

(41,1; 60,7)

tengd CIN

 

 

 

 

 

 

51,7)

 

 

 

 

 

 

 

2/3 eða AIS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV 16/18-

 

 

 

34,3

 

 

46,0

tengd CIN 3

 

 

 

 

(12,7,

 

 

 

 

(31,0; 57,9)

 

 

 

 

 

 

 

50,8)

 

 

 

 

 

 

 

HPV 16/18-

 

 

 

54,3

 

 

60,0

tengd AIS

 

 

 

 

 

 

(<0,

 

 

 

 

 

 

(<0; 87,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

87,6)

 

 

 

 

 

 

 

*Fjöldi einstaklinga með minnst eina eftirfylgni eftir 30 daga eftir 1. dag

**Prósentuvirkni er reiknuð út frá sameinuðum rannsóknaráætlunum. Virkni gegn HPV 16/18 tengdum CIN 2/3 eða AIS er byggð á gögnum úr rannsóknaráætlun 005 (einungis lokaviðmið sem tengjast HPV 16), 007, 013 og 015. Sjúklingum var fylgt eftir í allt að 4 ár (miðgildi 3,6 ár).

Ath.: metin tölugildi (point estimates) og öryggisbilbil eru leiðrétt fyrir eftirfylgnitími hvers einstaklings.

Virkni gegn HPV 6-, 11-, 16-, 18-tengdum VIN 2/3 var 73,3% (95% CI: 40,3; 89,4), gegn HPV 6-, 11- , 16-, 18-tengdum VaIN 2/3 var virknin 85,7% (95% CI: 37,6; 98,4), og gegn HPV 6-, 11-, 16-, 18- tengdum kynfæravörtum var virknin 80,3% (95% CI: 73,9; 85,3) í sameinuðum rannsóknaráætlunum í lok rannsóknar.

Alls voru 12% heildarþýðisins með óeðlilegt Pap próf sem gaf til kynna CIN á 1. degi. Meðal kvenna með óeðlilegt Pap próf á 1. degi sem höfðu ekki áður fengið bóluefnisstofna HPV á 1. degi, var virkni bóluefnisins áfram mikil. Meðal kvenna með óeðlilegt Pap próf á 1. degi sem voru þegar með sýkingu af völdum bóluefnisstofna HPV á 1. degi, kom ekki fram nein virkni bóluefnisins.

Vörn gegn almennu álagi af HPV leghálssjúkdómum hjá 16 til 26 ára konum

Áhrif Gardasil á heildaráhættu á HPV sjúkdómi í leghálsi (þ.e. sjúkdómi af völdum hvaða gerðar HPV sem er) voru metin hjá 17.599 einstaklingum sem tóku þátt í III. stigs virknirannsóknunum tveimur (rannsóknaráætlanir 013 og 015) og hófst matið 30 dögum eftir að fyrsti skammtur var gefinn. Á meðal kvenna sem höfðu ekki áður fengið 14 algengar gerðir HPV og fengu neikvætt Pap próf á 1. degi, minnkaði gjöf Gardasil tíðni CIN 2/3 eða AIS af völdum HPV gerða í bóluefninu eða gerða sem ekki eru í bóluefninu um 42,7% (95% CI : 23,7; 57,3) og tíðni af kynfæravörtum um 82,8% (95% CI: 74,3; 88,8) í lok rannsóknar.

Í aðlagaða meðferðarákvörðunar ITT þýðinu var ávinningur af bóluefninu með tilliti til heildartíðni CIN 2/3 eða AIS (af völdum allra HPV gerða) og kynfæravartna miklu minni, með lækkun um 18,4% (95% CI: 7,0; 28,4) og 62,5% (95% CI: 54,0; 69,5), í þessari röð, þar sem Gardasil hefur ekki áhrif á gang sýkingar eða sjúkdóms sem er þegar fyrir í byrjun bólusetningar.

Áhrif á leghálsaðgerðir

Áhrif Gardasil á tíðni leghálsaðgerða án tillits til HPV gerða voru metin hjá 18.150 einstaklingum í rannsóknaráætlunum 007, 013 og 015. Hjá þýði sem hafði ekki áður fengið HPV (hafði ekki fengið 14

algengar HPV gerðir og var með neikvætt Pap próf á degi 1) lækkaði Gardasil hlutfall kvenna sem fór í leghálsaðgerð (Loop Electro-Excision Procedure or Cold-Knife Conization) um 41,9% (95% CI: 27,7; 53,5;) í lok rannsóknar. Hjá ITT þýði var samsvarandi lækkun 23,9% (95% CI: 15,2; 31,7).

Krossverndandi verkun (cross-protective efficacy)

Verkun Gardasil gegn CIN (öllum tegundum) og CIN 2/3 eða AIS af völdum 10 HPV gerða sem ekki var bólusett fyrir (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) og eru byggingarlega skyldar HPV 16 eða HPV 18 var metin í sameinuðum gagnagrunni III. stigs virknirannsókna (combined Phase III efficacy database) (N = 17.599) eftir miðgildiseftirfylgni í 3,7 ár (í lok rannsóknar). Mæld var verkun gegn endapunktum sjúkdóms sem var af völdum fyrirfram skilgreindra samsetninga af HPV gerðum sem ekki var bólusett fyrir. Rannsóknirnar voru ekki sniðnar til að meta verkun gegn sjúkdómum einstakra HPV gerða.

Aðal greiningin var gerð á einstaklingum með tilteknar gerðir og voru fengnar til þess konur sem voru neikvæðar fyrir gerðinni sem var greind, en gátu verið jákvæðar fyrir öðrum HPV gerðum (96% af heildarrannsóknarþýði). Á aðal tímapunkti greiningar eftir 3 ár fengust ekki marktækar niðurstöður fyrir öllum fyrirfram skilgreindum endapunktum. Loka rannsóknaniðurstöður fyrir sameinaða tíðni CIN 2/3 eða AIS hjá þessu rannsóknarþýði með eftirfylgni að miðgildi 3,7 ár eru sýndar í Töflu 4. Fyrir samsetta endapunkta var tölfræðilega marktæk verkun gegn sjúkdómum sýnd gegn HPV gerðum sem voru þróunarlega skyldar HPV 16 (aðallega HPV 31) aftur á móti sást ekki tölfræðilega marktæk verkun gegn HPV gerðum sem voru þróunarlega skyldar HPV 18 (þar með talið HPV 45). Fyrir 10 einstakar HPV gerðir voru niðurstöður einungis tölfræðilega marktækar fyrir HPV 31.

Tafla 4: Niðurstöður fyrir CIN 2/3 eða AIS hjá einstaklingum sem höfðu ekki fengið HPV gerðina sem var greind(lokaniðurstöður rannsóknar)

Hafa ekki fengið ≥ 1 HPV gerð

 

Samsettur endapunktur

 

Gardasil

Lyfleysa

 

% Verkun

 

 

95% CI

 

 

 

tilfelli

tilfelli

 

 

 

 

 

(HPV 31/45)

43,2%

 

12,1; 63,9

 

 

(HPV 31/33/45/52/58) §

25,8%

 

4,6; 42,5

 

 

10 ekki bóluefnis HPV

23,0%

 

5,1; 37,7

 

 

gerðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16 skyldar gerðir

29,1%

 

9,1; 44,9

 

 

(A9 tegundir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV 31

55,6%

 

 

26,2; 74,1

 

HPV 33

19,1%

 

 

<0; 52,1

 

HPV 35

13,0%

 

 

<0; 61,9

 

HPV 52

14,7%

 

 

<0; 44,2

 

HPV 58

31,5%

 

 

<0; 61,0

 

HPV-18 skyldar gerðir

25,9%

 

<0; 53,9

 

 

( A7 tegundir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV 39

37,5%

 

 

<0; 69,5

 

HPV 45

0,0%

 

 

<0; 60,7

 

HPV 59

39,9%

 

 

<0; 76,8

 

A5 tegundir (HPV 51)

16,3%

 

 

<0; 48,5

 

A6 tegundir (HPV 56)

-13,7%

 

 

<0; 32,5

Rannsóknin var ekki sniðin til að meta verkun gegn sjúkdómum af völdum einstakra HPV gerða.

Verkun var byggð á lækkun á HPV 31- tengdum CIN 2/3 eða AIS

§Verkun var byggð á lækkun á HPV 31-, 33-, 52-, og 58 tengdum CIN 2/3 eða AIS

Innifelur aðferðagreiningu sem ekki er í bóluefni HPV gerðir 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, og 59.

Virkni hjá konum á aldrinum 24 til 45 ára

Virkni Gardasil hjá konum á aldrinum 24 til 45 ára var metin í einni tvíblindri, slembiraðaðri III. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsóknaráætlun 019, FUTURE III) hjá 3.817 konum, sem voru

skráðar og bólusettar án þess að áður hafi farið fram leit að HPV sýkingu.

Aðal endapunktar tóku til samanlagðrar tíðni HPV 6-, 11-, 16- eða 18-tengdra og samanlagðrar tíðni HPV 16- eða HPV-18 tengdra þrálátra sýkinga (6 mánaða skilgreining), kynfæravarta, vefskemmda á sköpum og leggöngum, CIN af öllum gerðum AIS og leghálskrabbameins. Miðgildi tímalengdar eftirfylgni var 4,0 ár í þessari rannsókn.

Í langtímaframhaldshluta rannsóknaráætlunar 019 var fylgst með 685 konum sem bólusettar voru með Gardasil á aldrinum 24–45 ára í grunnrannsókninni. Hjá rannsóknarþýði skv. rannsóknaráætlun komu ekki fram nein tilvik HPV-sjúkdóma (HPV 6/11/16/18 tengdar leghálsfrumubreytingar af öllum gerðum og kynfæravörtur) í 10,2 ár (við eftirfylgni með miðgildi 9,2 ár).

Virkni hjá konum sem ekki höfðu áður fengið viðkomandi HPV gerðir bóluefnis

Fyrstu greiningar á virkni voru gerðar samkvæmt rannsóknaráætlun (þ.e. allar 3 bólusetningarnar innan árs frá skráningu, engin mikilvæg frávik frá rannsóknaráætlun og höfðu ekki áður smitast af viðkomandi HPV gerð fyrir fyrsta skammtinn og í 1 mánuð eftir 3. skammtinn (7. mánuð)). Byrjað var að mæla virkni eftir heimsókn í 7. mánuði. Samtals höfðu 67% einstaklingar ekki áður fengið neinar af 4 HPV gerðunum (PCR neikvæðir og mótefnaneikvæðir) við skráningu.

Virkni Gardasil gegn samanlagðri tíðni HPV 6-, 11-, 16-, eða 18-tengdum þrálátum sýkingum, kynfæravörtum, vefskemmdum á sköpum og leggöngum, CIN af öllum gerðum, AIS og leghálskrabbameini var 88,7% (95% CI: 78,1; 94,8).

Virkni Gardasil gegn samanlagðri tíðni HPV 16-, eða 18-tengdum þrálátum sýkingum, kynfæravörtum, vefskemmdum á sköpum og leggöngum, CIN af öllum gerðum, AIS og leghálskrabbameini var 84,7% (95% CI: 67,5; 93,7).

Virkni hjá konum með eða án fyrri sýkingar eða sjúkdóms vegna HPV 6, 11, 16 eða 18.

Heildar þýðið (einnig þekkt sem Intent To Treat (ITT) hópur) samanstóð af konum án tillits til HPVgrunnlínugildis á fyrsta degi, sem fengu a.m.k. eina bólusetningu og þar sem talning tilfella hófst á fyrsta degi. Þetta þýði endurspeglar almennan fjölda kvenna með tillitit til tíðni HPV sýkinga eða sjúkdóma við skráningu í rannsóknina.

Virkni Gardasil gegn samanlagðri tíðni HPV 6-, 11-, 16-, eða 18-tengdum þrálátum sýkingum, kynfæravörtum, vefskemmdum á sköpum og leggöngum, CIN af öllum gerðum, AIS og leghálskrabbameini var 47,2% (95% CI: 33,5; 58,2).

Virkni Gardasil gegn samanlagðri tíðni af HPV 16- eða 18- tengdum þrálátum sýkingum, kynfæravörtum, vefskemmdum á sköpum og leggöngum, CIN af öllum gerðum AIS og leghálskrabbameini var 41,6% (95% CI: 24,3; 55,2).

Virkni hjá konum (16 til 45 ára) með vísbendingu um fyrri sýkingu með HPV bóluefnisgerð (sermisjákvæðar) sem ekki var lengur greinanlegt við upphaf bólusetningar (PCR neikvæðar)

Í post hoc greiningu á einstaklingum (sem fengu minnst eina bólusetningu) með vísbendingu um fyrri sýkingu með bóluefni af HPV gerð (sermisjákvæðir) sem ekki var lengur greinanleg (PCR neikvæðir) við upphaf bólusetningar, var virkni Gardasil til að koma í veg fyrir ástand vegna endurkomu sömu gerðar HPV 100% (95% CI: 62,8, 100,0; 0 á móti 12 tilfellum) [n = 2.572 úr nokkrum rannsóknum hjá ungum konum]) gegn HPV 6-, 11-, 16- og 18-tengdum CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 og kynfæravörtum hjá konum 16 til 26 ára. Virkni var 68,2% (95% CI: 17,9; 89,5; 6 á móti 20 tilfellum [n= 832 úr rannsóknum hjá yngri og eldri konum samanlagt]) gegn HPV 16- og 18-tengdum þrálátum sýkingum hjá konum 16 til 45 ára.

Virkni hjá körlum á aldrinum 16 til 26 ára

Virkni var metin með tilliti til HPV 6-, 11-, 16- og 18-tengdra kynfæravarta, þekjufrumubreytinga við reður/spöng/umhverfis endaþarm á 1/2/3 stigi og þrálátrar sýkingar.

Virkni Gardasil hjá körlum á aldrinum 16 til 26 ára var metin í í einni tvíblindri, slembiraðaðri III. stigs klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsóknaráætlun 020) hjá samtals 4.055 körlum sem voru skráðir og bólusettir á þess að áður hafi farið fram skimun að HPV sýkingu. Meðaltími eftirfylgni var 2,9 ár.

Virkni gegn þekjufrumubreytingum í endaþarmi (AIN stig 1/2/3) og krabbameini í endaþarmi og þrálátri sýkingu í endaþarmi var metin í undirhópi 598 karla (GARDASIL = 299; lyfleysa = 299) í rannsóknaráætlun 020 sem sögðust sjálfir hafa kynmök við karla (samkynhneigðir).

Samkynhneigðir karlar eru í meiri hættu á að fá HPV sýkingu í endaþarm samanborið við almenning, hreinn ávinningur af bólusetningu sem forvörn gegn krabbameini í endaþarmi hjá almenningi er talinn vera afar lítill.

HIV sýking var útilokunarskilyrði (sjá einnig kafla 4.4).

Virkni hjá körlum sem ekki höfðu áður fengið HPV bóluefnisstofna

Fyrstu greiningar á virkni með tilliti til HPV bóluefnisstofna (HPV 6, 11, 16 og 18) voru gerðar á þátttakendum sem fylgdu rannsóknaráætlun (PPE) (þ.e. fengu allar 3 bólusetningarnar innan árs frá inntöku í rannsóknina, engin mikilvæg frávik frá rannsóknaráætlun og höfðu ekki áður smitast af viðkomandi HPV stofni (stofnum) fyrir fyrsta skammtinn og í 1 mánuð eftir 3. skammtinn (7. mánuð)). Byrjað var að mæla virkni eftir heimsókn í 7. mánuði. Alls höfðu 83% karla (87% gagnkynhneigðra og 61% samkynhneigðra) ekki áður fengið neinn af HPV stofnunum (PCR neikvæðir og mótefnaneikvæðir) við inntöku í rannsóknina.

Þekjufrumubreytingar í endaþarmi (AIN) á stigi 2/3 (á miðstigi til háu stigi) voru notaðar sem klínískt auðkenni fyrir krabbamein í endaþarmi.

Niðurstöður um virkni fyrir viðkomandi endapunkt í lok rannsóknar (miðgildi eftirfylgnitímabils

2,4 ár) hjá einstaklingum sem fylgdu rannsóknaráætlun eru sýndar í töflu 5. Ekki var sýnt fram á virkni gegn þekjufrumubreytingum við reður/spöng/umhverfis endaþarm (PIN) á stigum 1/2/3.

Tafla 5: Greining á virkni Gardasil gegn vefskemmdum á kynfærum hjá körlum á aldrinum 16-26 ára sem fylgdu rannsóknaráætlun (PPE)*

Endapunktur

 

 

Gardasil

 

Lyfleysa

% Virkni (95%CI)

 

N

 

Fjöldi

N

 

Fjöldi

 

 

 

 

 

einstaklinga

 

 

einstaklinga

 

 

 

HPV 6/11/16/18-tengdar vefskemmdir á kynfærum

 

Vefskemmdir

á

1.394

 

1.404

 

90,6 (70,1; 98,2)

kynfærum

 

 

 

 

 

 

 

 

Kynfæravörtur

 

1.394

 

1.404

 

89,3 (65,3; 97,9)

 

1.394

 

1.404

 

100,0 (-52,1; 100,0)

*Einstaklingarnir í hópnum sem fylgdu rannsóknaráætluninni fengu allar 3 bólusetningarnar innan árs frá inntöku í rannsóknina, voru ekki með nein meiriháttar frávik frá rannsóknaráætlun og höfðu ekki áður komist í snertingu við viðkomandi HPV stofna fyrir fyrsta skammt og fram að 1 mánuði eftir 3 skammt (7 mánuður).

Greining á niðurstöðum í lok rannsóknar á vefskemmdum hjá samkynhneigðum karlmönnum (miðgildi eftirfylgnitímabils var allt að 2,15 ár) voru verndandi áhrif gegn HPV 6, 11, 16, 18 tengdum AIN 2/3, 74,9% (95% CI: 88; 95,4; 3/194 miðað við 13/208) og gegn HPV 16 eða 18 tengdum AIN 2/3, 86,6% (95% CI 0,0, 99,7; 1/194 miðað við 8/208).

Enn sem komið er, er ekki vitað hversu lengi vörn gegn krabbameini í endaþarmi varir. Í

langtímaframhaldshluta rannsóknar samkvæmt rannsóknaráætlun 020 var fylgst með 918 karlmönnum sem bólusettir voru með Gardasil á aldrinum 16-26 ára í upphaflegu rannsókninni. Hjá rannsóknarþýði skv. rannsóknaráætlun komu ekki fram nein tilvik af HPV 6/11 tengdum kynfæravörtum, HPV 6/11/16/18 tengdum ytri kynfærasárum eða þekjufrumubreytingum í endaþarmi (AIN) á háu stigi hjá samkynhneigðum karlmönnum af gerð HPV 6/11/16/18 í 9,6 ár (við eftirfylgni með miðgildi 8,5 ár).

Virkni hjá körlum með eða án fyrri sýkingar eða sjúkdóms vegna HPV 6, 11, 16 eða 18

Heildarþýðið samanstóð af körlum án tillits til HPV grunnlínugildis á fyrsta degi, sem fengu a.m.k. eina bólusetningu og þar sem talning tilfella hófst á fyrsta degi. Þetta þýði endurspeglar almennan fjölda karla með tilliti til tíðni HPV sýkinga eða sjúkdóma við inntöku í rannsóknina.

Virkni GARDASIL gegn HPV 6-, 11-, 16-, 18-tengdum kynfæravörtum var 68,1% (95% CI: 48,8; 79,3).

Virkni GARDASIL gegn HPV 6-, 11-, 16- ,18-tengdum AIN 2/3 og HPV 16- eða 18 tengdum AIN 2/3, í undirrannsókninni hjá samkynhneigðum var 54,2% (95% CI: 18,0; 75,3; 18/275 á móti 39/276) og 57,5% (95% CI: -1,8, 83,9; 8/275 á móti 19/276 tilfelli) í þessari röð.

Vernd gegn samanlagðri tíðni HPV sjúkdóma hjá körlum á aldrinum 16 til 26 ára

Áhrif Gardasil gegn heildaráhættu vegna vefskemmda á kynfærum voru metin eftir fyrsta skammtinn hjá 2.545 einstaklingum sem teknir voru inn í III. stigs rannsókn á virkni (rannsóknaráætlun 020). Á meðal karla sem ekki höfðu fengið 14 algengar gerðir HPV, dró lyfjagjöf með Gardasil úr tilfellum vefskemmda á kynfærum af völdum HPV gerða sem er bólusett fyrir og ekki bólusett fyrir um 81,5% (95% CI: 58,0; 93,0). Hjá heildarþýðinu (FAS) var ávinningur bóluefnisins með tilliti til heildartíðni vefskemmda á kynfærum minni, og minnkaði um 59,3% (95% CI: 40,0; 72,9), þar sem Gardasil hefur ekki áhrif á framgang sýkingar eða sjúkdóms sem er til staðar þegar bólusett er.

Áhrif á töku vefjasýna og meðferð

Áhrif Gardasil á tíðni vefjasýnatöku og meðferða vegna vefskemmda á kynfærum án tillits til orsakavaldandi HPV gerða voru metin hjá 2.545 einstaklingum sem voru teknir inn í rannsóknaráætlun 020. Hjá þýðinu sem hafði ekki áður fengið HPV (hafði ekki fengið 14 algengar HPV gerðir) lækkaði Gardasil það hlutfall karla sem fór í vefjasýnatöku um 54,2% (95% CI: 28,3; 71,4) og sem fengu meðferð um 47,7% (95% CI: 18,4; 67,1) í lok rannsóknarinnar. Hjá heildarþýðinu var samsvarandi lækkun 45,7% (95% CI: 29,0; 58,7) og 38,1% (95% CI: 19,4; 52,6).

Ónæmingargeta

Aðferðir til að mæla ónæmissvörun

Ekki er vitað um lágmarksstyrk mótefna sem veita vörn með tilliti til HPV bóluefna.

Ónæmingargeta Gardasil var metin hjá 20.132 (Gardasil n = 10.723, lyfleysa n = 9.409) stúlkum og konum á aldrinum 9 til 26 ára, 5.417 (Gardasil n = 3.109, lyfleysa n = 2.308) drengjum og körlum á aldrinum 9 til 26 ára og 3.819 konum á aldrinum 24 til 45 ára (Gardasil n = 1.911, lyfleysa n = 1.908).

Stofnasértæk ónæmismæling (competitive-based immunoassay (cLIA)) með stofnasértækum stöðlum var notuð til að ákvarða ónæmingargetu hvers bóluefnastofns fyrir sig. Þetta próf mælir hlutleysandi mótefni gegn einu tengiseti hverrar einstakrar gerðar af mannapapillomaveiru fyrir sig.

Ónæmissvörun við Gardasil 1 mánuði eftir 3. skammt

Í klínísku rannsóknunum á konum á aldrinum 16 til 26 ára, urðu 99,8%, 99,8%, 99,8% og 99,5% þeirra einstaklinga sem fengu Gardasil sermisjákvæðir varðandi mótefni gegn HPV 6, HPV 11, HPV 16 og HPV 18, í þessari röð, 1 mánuði eftir 3. skammt. Í klínísku rannsókninni á konum á aldrinum 24

til 45 ára, urðu 98,4%, 98,1%, 98,8% og 97,4% þeirra einstaklinga sem fengu Gardasil sermisjákvæðir varðandi mótefni gegn HPV 6, HPV 11, HPV 16 og HPV 18, í þessari röð, 1 mánuði eftir 3. skammt. Í klínísku rannsókninni hjá körlum á aldrinum 16 til 26 ára, urðu 98,9%, 99,2%, 98,8% og 97,4% þeirra einstaklinga sem fengu Gardasil urðu sermisjákvæðir varðandi mótefni gegn HPV 6, HPV 11, HPV 16 og HPV 18, í þessari röð, 1 mánuði eftir 3. skammt. Gardasil kallaði fram háa HPV mótefnatítra (GMT) 1 mánuði eftir 3. skammt í öllum aldurshópum sem prófaðir voru.

Eins og búist var við hjá konum á aldrinum 24 til 45 (rannsóknaráætlun 019) sáust lægri mótefnatítrar en hjá konum á aldrinum 16 til 26 ára.

Það magn mótefna gegn HPV sem bóluefnið kallaði fram var töluvert hærra en það sem fram kom hjá einstaklingum í lyfleysuhópnum sem hlotið höfðu góðan bata af HPV sýkingu (sermisjákvæðar og PCR neikvæðar) Magn mótefna gegn HPV (GMT) hélst ennfremur við eða yfir viðmiðunarmörkum í sermi hjá bólusettum einstaklingum á langtíma fylgiskeiði eftir III. stigs rannsóknirnar (sjá Varanleika ónæmissvars með Gardasil hér að neðan).

Bilið milli virkni Gardasil hjá konum og stúlkum brúað

Í klínískri rannsókn (rannsóknaráætlun 016) var ónæmingargeta Gardasil borin saman hjá stúlkum á aldrinum 10 til 15 ára við ónæmingargetu hjá konum á aldrinum 16 til 23 ára. Í bólusetningarhópnum urðu 99,1 til 100% mótefnajákvæðir hvað varðar mótefni gegn öllum bóluefnisstofnum 1 mánuði eftir 3. skammt.

Tafla 6 ber saman HPV 6, HPV 11, HPV 16 og HPV 18 1 mánuði eftir 3. skammt hjá 15- 19 ára gömlum stúlkum við 16- 26 ára konur.

Tafla 6: Samanburður á ónæmingargetu 9 til 15 ára gamalla stúlkna og 16 til 26 ára kvenna (þýði samkvæmt rannsóknaráætlun) byggt á títrum mælt með cLIA

 

 

9- til 15- ára stúlkur

 

 

16- til 26- ára konur

 

(Rannsóknaráætlun 016 og 018)

 

(Rannsóknaráætlun 013 og 015)

 

n

GMT (95% CI)

n

 

GMT (95% CI)

HPV 6

(874, 987)

 

543 (526, 560)

HPV 11

1303 (1223, 1388)

 

762 (735, 789)

HPV 16

4909 (4548, 5300)

 

2294 (2185, 2408)

HPV 18

(965, 1120)

 

462 (444, 480)

GMT- Margfeldismeðaltalstítri sem mMU/ml (mMU= milli-Merck einingar)

Mótefnasvörun gegn HPV eftir 7 mánuði hjá 9-15 ára stúlkum var ekki síðri en mótefnasvörun gegn HPV hjá 16-26 ára konum þar sem virkni hafði verið staðfest í III. stigs rannsókn. Ónæmingargeta tengdist aldri og voru HPV mótefnagildi eftir 7 mánuði marktækt hærri hjá ungum þátttakendum undir 12 ára aldri en þeim sem eldri voru.

Á grundvelli þessarar miklu, staðfestu ónæmingargetu er búist við að virkni Gardasil hjá 9 til 15 ára stúlkum sé sambærileg við það sem gerist hjá ungum konum á aldrinum 16 til 26 ára.

Í langtímaframhaldshluta rannsóknaráætlunar 018 var fylgst með 369 stúlkum sem bólusettar voru með Gardasil á aldrinum 9–15 ára í grunnrannsókninni. Hjá rannsóknarþýði skv. rannsóknaráætlun komu ekki fram nein tilvik HPV-sjúkdóma (HPV-6/11/16/18 tengdar leghálsfrumubreytingar af öllum gerðum og kynfæravörtur) í 10,7 ár (við eftirfylgni með miðgildi 10,0 ár).

Bilið milli virkni Gardasil hjá drengjum og körlum brúað

Þrjár klínískar rannsóknir (rannsóknaráætlanir 016, 018 og 020) voru notaðar til að bera saman ónæmingargetu Gardasil hjá drengjum 9 til 15 ára og hjá körlum 16 til 26 ára. Í bólusetningarhópnum urðu 97,4 til 99,9% mótefnajákvæðir hvað varðar mótefni gegn öllum bóluefnisstofnunum 1 mánuði eftir 3. skammtinn.

Í töflu 7 eru borin saman margfeldismeðaltöl mótefna gegn HPV 6, 11, 16 og 18 hjá drengjum 9 til 15 ára samanborið við karla 16 til 26 ára.

Tafla 7: Bilið milli ónæmingargetu hjá drengjum 9 til 15 ára og körlum 16 til 26 ára (þýði samkvæmt rannsóknaráætlun) byggt á títrum mælt með cLIA

 

 

Drengir 9 til 15 ára

 

Karlar 16 til 26 ára

 

 

 

 

 

 

 

 

n)

 

GMT (95% CI)

n)

 

GMT (95% CI)

HPV 6

 

1.038 (964, 1.117)

1.093

 

448 (419, 479)

HPV 11

 

1.387 (1.299, 1.481)

1.093

 

624 (588, 662)

HPV 16

 

6.057 (5.601, 6.549)

1.136

 

2.403 (2.243, 2.575)

HPV 18

 

1.357 (1.249, 1.475)

1.175

 

403 (375, 433)

GMT- Margfeldismeðaltalstítri sem mMU/ml (mMU= milli-Merck einingar)

Mótefnasvörun gegn HPV eftir 7 mánuði hjá 9-15 ára drengjum var ekki síðri en mótefnasvörun gegn HPV hjá 16-26 ára körlum þar sem virkni hafði verið staðfest í III. stigs rannsóknum. Ónæmingargeta tengdist aldri og voru HPV mótefnagildi eftir 7 mánuði marktækt hærri hjá yngri einstaklingum.

Á grundvelli samtengingu þessarar ónæmingargetu er dregin ályktun um virkni Gardasil hjá drengjum 9 til 15 ára.

Í langtímaframhaldshluta rannsóknaráætlunar 018 var fylgst með 326 drengjum sem bólusettir voru með Gardasil á aldrinum 9–15 ára í grunnrannsókninni. Hjá rannsóknarþýði skv. rannsóknaráætlun komu ekki fram nein tilvik HPV-sjúkdóma (HPV- 6/11/16/18 tengd sár á ytri kynfærum) í 10,6 ár (við eftirfylgni með miðgildi 9,9 ár).

Varanleiki ónæmissvars við Gardasil

Undirhópi einstaklinga sem var skráður í III. stigs rannsóknir var fylgt eftir í langt tímabil til að leggja mat á öryggi, ónæmingargetu og virkni. Heildar IgG Luminex ónæmispróf (IgG LIA) var notað til að meta varanleika ónæmissvars auk cLIA.

Í öllum hópunum (konur 9–45 ára, karlar 9–26 ára) sáust hágildi margfeldismeðaltalstítra mótefna (GMT) gegn HPV 6, HPV 11, HPV 16 og HPV 18 mæld með cLIA á 7. mánuði. Eftir það lækkuðu GMT á mánuðum 24 til 48 og urðu síðan yfirleitt stöðugir. Ekki hefur verið sýnt fram á nákvæma lengd ónæmis eftir 3 skammta bólusetningu og er unnið að rannóknum á því.

Stúlkum og drengjum sem voru bólusett með Gardasil við 9–15 ára aldur skv. rannsóknaráætlun 018 í grunnrannsókninni var fylgt eftir í framhaldsrannsókn. Breytilegt eftir HPV stofnum voru 60–96% þátttakenda sermisjákvæðir mælt með cLIA og og 78–98% þátttakenda voru sermisjákvæðir í IgG LIA mælingu, 10 árum eftir bólusetningu (sjá töflu 8).

Tafla 8: Langtímaniðurstöður um ónæmingargetu (hjá þýði sem fylgdi rannsóknaráætlun) byggðar á hlutfalli sermisjákvæðra þátttakenda samkvæmt mælingu með cLIA og IgG LIA (rannsóknaráætlun 018) eftir 10 ár hjá 9–15 ára stúlkum og drengjum.

 

 

cLIA

 

IgG LIA

 

 

 

 

 

 

n

% sermisjákvæðra

n

% sermisjákvæðra

 

þátttakenda

þátttakenda

 

 

 

HPV 6

89%

93%

HPV 11

89%

90%

HPV 16

96%

98%

HPV 18

60%

78%

Konum sem voru bólusettar með Gardasil á aldrinum 16–23 ára skv. rannsóknaráætlun 015 í grunnrannsókninni verður fylgt eftir í framhaldsrannsókn í allt að 14 ár.

Níu árum eftir bólusetningu voru 94% þeirra sermisjákvæðar hvað varðar HPV 6 mótefni, 96% hvað varðar HPV 11 mótefni, 99% hvað varðar HPV 16-mótefni og 60% hvað varðar HPV 18-mótefni mælt með cLIA. Einnig voru 98% þeirra sermisjákvæðar hvað varðar HPV 6-mótefni, 96% hvað varðar HPV 11 mótefni, 100% hvað varðar HPV 16 mótefni og og 91% hvað varðar HPV 18 mótefni mælt með IgG LIA.

Konum sem voru bólusettar með Gardasil á aldrinum 24-45 ára skv. rannsóknaráætlun 019 í grunnrannsókninni var fylgt eftir í framhaldsrannsókn í allt að 10 ár. Tíu árum eftir bólusetningu voru 79% þeirra sermisjákvæðar hvað varðar HPV 6-mótefni, 85% hvað varðar HPV 11-mótefni, 94% hvað varðar HPV 16 mótefni og 36% hvað varðar HPV 18 mótefni mælt með cLIA. Einnig voru 86%, sermisjákvæðar hvað varðar HPV 6 mótefni, 79% hvað varðar, HPV 11 mótefni, 100% hvað varðar HPV 16 mótefni og 83% hvað varðar HPV 18 mótefni mælt með IgG LIA.

Körlum sem voru bólusettir með Gardasil á aldrinum 16-26 ára skv. rannsóknaráætlun 020 í grunnrannsókninni verður fylgt eftir í framhaldsrannsókn í allt að 10 ár. Sex árum eftir bólusetningu voru 84% þeirra sermisjákvæðir hvað varðarHPV 6-mótefni, 87% hvað varðar HPV 11 mótefni, 97% hvað varðar HPV 16-mótefni og 48% sermisjákvæðir hvað varðar HPV 18 mótefni mælt með cLIA. Einnig voru 89% sermisjákvæðir hvað varðar HPV 6 mótefni, 86% hvað varðar HPV 11 mótefni, 100% hvað varðar HPV 16 mótefni og 82% voru sermisjákvæðir hvað varðar HPV 18 mótefni mælt með IgG LIA.

Í þessum rannsóknum höfðu einstaklingar sem voru sermisneikvæðir hvað varðar HPV 6-mótefni, HPV 11-mótefni, HPV 16-mótefni og HPV 18 mótefni mælt með cLIA samt sem áður vörn gegn klínískum sjúkdómum, eftir að þeim hafði verið fylgt eftir í 9 ár hjá 16–23 ára gömlum konum, 10 ár hjá 24–45 ára gömlum konum og 6 ár hjá 16–26 ára gömlum körlum.

Vísbending um ónæmisminnissvörun

Vísbending um ónæmisminnissvörun kom fram hjá bólusettum konum sem voru sermisjákvæðar gagnvart viðkomandi gerð(um) mannapapillomaveiru fyrir bólusetningu. Auk þess sýndu bólusettar konur sem fengu ögrunarskammt af Gardasil 5 árum eftir upphaf bólusetningar fram á snögga og sterka ónæmisminnissvörun sem fór fram úr HPV-mótefnatítrum sem fram komu einum mánuði eftir 3. skammt.

HIV sýktir einstaklingar

Í vísindarannsókn sem framkvæmd var á 126 HIV sýktum einstaklingum á aldrinum 7-12 ára (þar af fengu 96 þeirra Gardasil) var öryggi og ónæmingargeta Gardasil skráð. Myndun mótefna

gegn öllum fjórum mótefnavökunum kom fram hjá meira en 96 prósent þátttakenda, GMT var aðeins lægri en hjá einstaklingum í öðrum rannsóknum sem voru á sama aldri og ekki voru smitaðir af HIV. Klínískt gildi lægri svörunar er ekki þekkt. Öryggissnið var svipað og hjá einstaklingum í öðrum rannsóknum sem ekki voru smitaðir af HIV. Bólusetningin hafði ekki áhrif á CD4% eða HIV RNA í

plasma.

Ónæmissvörun við Gardasil í tveggja skammta bólusetningaráætlun hjá einstaklingum á aldrinum 9-13 ára

Í klínískri rannsókn kom fram að stúlkur sem fengu tvo skammta af HPV bóluefni með 6 mánaða millibili, höfðu ekki síðri mótefnasvörun gegn öllum fjórum HPV gerðum, einum mánuði eftir seinni skammtinn en ungar konur sem fengu þrjá skammta af bóluefninu á innan við 6 mánuðum.

Á 7. mánuði var ónæmissvörun hjá stúlkum í rannsóknarhópnum á aldrinum 9-13 ára (n = 241) sem fengu tvo skammta af Gardasil (við 0, 6 mánuði) ekki síðri og tölulega hærri en ónæmissvörun hjá ungum konum á aldrinum 16-26 ára (n = 246) sem fengu þrjá skammta af Gardasil (við 0, 2,

6 mánuði).

Við 36 mánaða eftirfylgni var GMT hjá stúlkum (2 skammtar, n = 86) ekki síðra en GMT hjá konum (3 skammtar, n = 86) fyrir allar fjórar HPV gerðirnar.

Í sömu rannsókn var ónæmissvörun hjá stúlkum á aldrinum 9-13 ára eftir tveggja skammta bólusetningaráætlun, lægri að tölugildi en eftir þriggja skammta áætlun (n = 248 í 7. mánuði, n = 82 í 36. mánuði). Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna er óþekkt.

Lengd verndandi áhrifa tveggja skammta bólusetningaráætlunar með Gardasil hefur ekki verið staðfest.

5.2Lyfjahvörf

Á ekki við.

5.3Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum eftir staka eða endurtekna skammta og staðbundin þolpróf benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn.

Gardasil kallaði fram ákveðna mótefnasvörun gegn HPV af gerð 6, 11, 16 og 18 í þunguðum rottum eftir eina eða fleiri gjafir í vöðva. Mótefni gegn öllum fjórum HPV gerðum bóluefnisins bárust til afkvæmis á meðgöngu og hugsanlega við mjólkurgjöf. Ekki komu fram nein meðferðartengd áhrif á þroskamerki, hegðun, æxlunargetu eða frjósemi afkvæmis

GARDASIL sem var gefið karlkyns rottum í skammtastærðum fyrir menn (120 míkróg prótein alls) hafði engin áhrif á æxlunargetu þar með talið frjósemi, fjölda sæðisfrumna, hreyfanleika sæðisfrumna og ekki komu fram neinar vefjafræðilegar breytingar á eistu eða áhrif á þyngd eistna sem talið var að tengdust bóluefninu.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumklóríð

L-histidín

Pólýsorbat 80

Natríumbórat

Vatn fyrir stungulyf

Sjá ónæmisglæði í kafla 2.

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Gardasil stungulyf, dreifa:

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa. Geymið hettuglasið í ytri öskju til varnar gegn ljósi.

Gardasil skal gefið eins fljótt og unnt er eftir að það er tekið úr kæli.

Gögn úr stöðugleikarannsóknum sýna að bóluefnisþættirnir haldast stöðugir í 72 klukkustundir þegar það er geymt við hitastig á bilinu 8°C til 42°C. Í lok þess tímabils skal nota Gardasil eða farga því. Þessar upplýsingar eru einungis ætlaðar til leiðbeininga fyrir heilbrigðisstarfsfólk ef um tímabundnar breytingar á hitastigi er að ræða.

Gardasil stungulyf, dreifa í áfylltri sprautu:

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa. Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskjunni til varnar gegn ljósi.

Gardasil skal gefið eins fljótt og unnt er eftir að það er tekið úr kæli.

Gögn úr stöðugleikarannsóknum sýna að bóluefnisþættirnir haldast stöðugir í 72 klukkustundir þegar það er geymt við hitastig á bilinu 8°C til 42°C. Í lok þess tímabils skal nota Gardasil eða farga því. Þessar upplýsingar eru einungis ætlaðar til leiðbeininga fyrir heilbrigðisstarfsfólk ef um tímabundnar breytingar á hitastigi er að ræða.

6.5Gerð íláts og innihald

Gardasil stungulyf, dreifa:

0,5 ml dreifa í hettuglasi (gler) með tappa (klóróbútýl) og plastloki sem hægt er að fletta af (smelluinnsigli úr áli) í pakkningastærð með 1, 10 eða 20 einingum.

Gardasil stungulyf, dreifa í áfylltri sprautu:

0,5 ml dreifa í áfylltri sprautu (gler) með bullutappa (silíkon-FluroTec-húðaður brómóbútýl-elastómer eða óhúðaður klóróbútýl-elastómer) og hettulok (brómóbútýl) án nálar eða með einni eða tveimur nálum – pakkningastærð 1, 10 eða 20 einingar.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Gardasil stungulyf, dreifa:

Gardasil getur litið út sem tær vökvi með hvítu botnfalli áður en það er hrist.

Hristið vel fyrir notkun til að útbúa dreifu. Eftir að hafa verið hrist vandlega er það hvítur, ógagnsær vökvi.

Skoðið dreifuna með tilliti til agna og upplitunar fyrir gjöf. Fargið bóluefninu ef agnir eru til staðar og/eða ef það virðist upplitað.

Dragið 0,5 ml skammt af bóluefninu úr stakskammta hettuglasinu með sæfðri nál og sprautu.

Sprautið lyfinu strax í vöðva (i.m.), helst í axlarvöðva upphandleggs eða hliðlægt ofarlega framan á lærvöðva.

Nota skal bóluefnið eins og það kemur fyrir. Nota skal allan ráðlagðan skammt bóluefnisins.

Farga skal öllum bóluefnisleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Gardasil stungulyf, dreifa í áfylltri sprautu:

Gardasil getur litið út sem tær vökvi með hvítu botnfalli áður en það er hrist.

Hristið áfylltu sprautuna vel fyrir notkun til að útbúa dreifu. Eftir að hafa verið hrist vandlega er það hvítur, ógagnsær vökvi.

Skoðið dreifuna sjónrænt með tilliti til agna og upplitunar fyrir gjöf. Fargið bóluefninu ef agnir eru til staðar og/eða ef það virðist upplitað.

Tvær nálar af mismunandi lengd fylgja með pakkanum, veljið viðeigandi nál til að tryggt sé að sprautað sé í vöðva (i.m.) með hliðsjón af stærð og þyngd sjúklings.

Skrúfið nálina í sprautuhólkinn réttsælis þar til nálin er tryggilega föst á sprautunni. Sprautið heildarskammtinum í samræmi við hefðbundnar verklagsreglur.

Sprautið lyfinu strax í vöðva (i.m.), helst í axlarvöðva upphandleggs eða hliðlægt ofarlega framan á lærvöðva.

Nota skal bóluefnið eins og það kemur fyrir. Nota skal allan ráðlagðan skammt bóluefnisins.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

MSD VACCINS, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Frakkland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Gardasil stungulyf, dreifa:

EU/1/06/357/001

EU/1/06/357/002

EU/1/06/357/018

Gardasil stungulyf, dreifa í áfylltri sprautu:

EU/1/06/357/003

EU/1/06/357/004

EU/1/06/357/005

EU/1/06/357/006

EU/1/06/357/007

EU/1/06/357/008

EU/1/06/357/019

EU/1/06/357/020

EU/1/06/357/021

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. september 2006

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. september 2011

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar (http:/www.serlyfjaskra.is).

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf