Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsHalaven
ATC-kóðiL01XX41
Efnieribulin
FramleiðandiEisai Europe Ltd

1.HEITI LYFS

HALAVEN 0,44 mg/ml stungulyf, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Einn ml inniheldur eribúlínmesýlat sem samsvarar 0,44 mg af eribúlíni.

Hvert 2 ml hettuglas inniheldur eribúlínmesýlat sem samsvarar 0,88 mg af eribúlíni. Hvert 3 ml hettuglas inniheldur eribúlínmesýlat sem samsvarar 1,32 mg af eribúlíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Tær, litlaus vatnslausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

HALAVEN er ætlað til meðferðar fyrir fullorðna sjúklinga með staðbundið, langt gengið brjóstakrabbamein, eða brjóstakrabbamein með meinvörpum, sem hefur farið versnandi eftir að minnsta kosti eina krabbameinslyfjameðferð við langt gengnum sjúkdómi (sjá kafla 5.1). Fyrri meðferð skal hafa innihaldið antracýklín og taxan, annaðhvort sem viðbótarmeðferð eða þegar um meinvörp er að ræða, nema sjúklingarnir hafi ekki getað gengist undir slíka meðferð.

HALAVEN er ætlað til meðferðar fyrir fullorðna sjúklinga með óskurðtækt fitusarkmein, sem áður hafa fengið meðferð sem fól í sér antracýklín (nema það hafi ekki verið ákjósanlegt) við langt gengnum sjúkdómi eða sjúkdómi með meinvörpum (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

HALAVEN á eingöngu að gefa undir eftirliti sérfræðings sem hefur reynslu af viðeigandi notkun frumudrepandi lyfja.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af eribúlíni, tilbúinni lausn, er 1,23 mg/m2 sem skal gefa í bláæð á 2 til 5 mínútum á 1. og 8. degi í hverri 21 sólarhrings meðferðarlotu.

Vinsamlegast athugið:

ÍESB eiga ráðlagðir skammtar við um basann af virka efninu (eribúlíni). Útreikningar á einstökum

skömmtum sem gefa skal sjúklingi verða að byggja á styrkleika tilbúinnar lausnar sem inniheldur 0,44 mg/ml af eribúlíni sem og ráðlögðum skammti sem er 1,23 mg/m2. Ráðleggingar um minnkun skammta sem sýndar eru hér fyrir neðan eiga einnig við um þann skammt af eribúlíni sem á að gefa og sem miðaður er við styrkleika tilbúinnar lausnar.

Ílykilrannsóknunum, birtum greinum í tengslum við þær og í ákveðnum öðrum heimshlutum, t.d. Bandaríkjunum og Sviss, er ráðlagur skammtur byggður á saltinu (eribúlínmesýlati).

Sjúklingar geta fundið fyrir ógleði eða uppköstum. Íhuga ætti fyrirbyggjandi meðferð með ógleðistillandi lyfjum, þ.m.t. barksterum.

Seinkun skammta meðan á meðferð stendur

Seinka skal gjöf HALAVEN á 1. eða 8. degi ef eitthvað af eftirfarandi er til staðar:

Heildarfjöldi daufkyrninga < 1 x 109/l

Blóðflögur < 75 x 109/l

Eiturverkanir aðrar en á blóð, af gráðu 3 eða gráðu 4

Minnkun skammta meðan á meðferð stendur

Ráðleggingar varðandi minnkun skammta við endurtekna meðferð eru settar fram í eftirfarandi töflu.

Ráðleggingar um minnkun skammta

Aukaverkanir eftir fyrri gjöf HALAVEN

Ráðlagður skammtur af

 

eribúlíni

Á blóð:

 

 

 

Heildarfjöldi daufkyrninga < 0,5 x 109/1 sem stendur lengur

 

en 7 sólarhringa

 

Heildarfjöldi daufkyrninga < 0,5 x 109/1 daufkyrningafæð

 

ásamt hita eða sýkingu

 

Blóðflögur < 25 x 109/1 blóðflagnafæð

 

0,97 mg/m

Blóðflögur < 50 x 109/1 blóðflagnafæð ásamt blæðingum eða

 

þörf fyrir blóðgjöf eða blóðflagnagjöf

 

Aðrar en á blóð:

 

Hvaða eiturverkun sem er af gráðu 3 eða gráðu 4 í síðustu

 

meðferðarlotu

 

Endurtekning aukaverkana á blóð eða aðrar eiturverkanir,

 

eins og tilgreint er hér að ofan

 

Þrátt fyrir minnkun niður í 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Þrátt fyrir minnkun niður í 0,62 mg/m2

Íhuga að stöðva meðferð

Skammtinn af eribúlíni skal ekki auka aftur eftir að hann hefur verið minnkaður.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Skert lifrarstarfsemi vegna meinvarpa

Ráðlagður skammtur af eribúlíni fyrir sjúklinga með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A) er 0,97 mg/m2 sem skal gefa í bláæð á 2–5 mínútum á 1. og 8. degi í hverri 21 sólarhrings meðferðarlotu. Ráðlagður skammtur af eribúlíni hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) er 0,62 mg/m2 sem skal gefa í bláæð á 2–5 mínútum á 1. og 8. degi í hverri

21 sólarhrings meðferðarlotu.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C), en gera má ráð fyrir að minnka þurfi skammtinn enn meira ef eribúlín er notað fyrir slíka sjúklinga.

Skert lifrarstarfsemi vegna skorpulifrar

Þessi hópur sjúklinga hefur ekki verið rannsakaður. Nota má ofangreinda skammta ef um væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi er að ræða, en mælt er með nánu eftirliti þar sem þörf gæti verið á að aðlaga skammtana að nýju.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Sumir sjúklingar með miðlungsmikið eða verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun

< 50 ml/mín.) gætu haft aukna útsetningu fyrir eribúlíni og þörf gæti verið á að minnka skammtinn. Gæta skal varúðar hjá öllum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og náið eftirlit með sjúklingum er ráðlagt. (Sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Engar sértækar ráðleggingar liggja fyrir um aðlögun skammta með tilliti til aldurs sjúklings (sjá kafla 4.8).

Börn

Notkun HALAVEN á ekki við hjá börnum og unglingum við ábendingunni við brjóstakrabbameini.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun HALAVEN hjá börnum frá fæðingu til 18 ára aldurs við mjúkvefjasarkmeini. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

HALAVEN er til notkunar í bláæð. Þynna má skammtinn í allt að 100 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn til inndælingar. Lyfið má ekki þynna í 5% glúkósa innrennslislausn. Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf. Tryggja skal gott aðgengi í bláæð, eða opinn miðlægan æðalegg, áður en lyfið er gefið. Ekkert bendir til þess að eribúlínmesýlat valdi blöðrumyndun eða ertingu. Ef lyf fer utan æðar skal veita meðferð við einkennum. Sjá upplýsingar í kafla 6.6 um meðhöndlun frumudrepandi lyfja.

4.3

Frábendingar

-

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-

 

Brjóstagjöf.

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Blóð

Mergbæling er skammtaháð og kemur aðallega fram með daufkyrningafæð (sjá kafla 4.8). Athuga skal heildarfjölda blóðkorna hjá öllum sjúklingum í hvert sinn áður en þeir fá skammt af eribúlíni. Meðferð með eribúlíni skal aðeins hefja hjá sjúklingum sem eru með heildarfjölda blóðkorna ≥ 1,5 x 109/l og blóðflögur > 100 x 109/l.

Daufkyrningafæð ásamt hita kom fyrir hjá < 5% sjúklinga sem fengu meðferð með eribúlíni. Sjúklingum sem fá daufkyrningafæð ásamt hita, verulega daufkyrningafæð eða blóðflagnafæð skal veita meðferð samkvæmt ráðleggingunum í kafla 4.2.

Sjúklingar með hærra gildi alanínamínótransferasa (ALT) eða aspartatamínótransferasa (AST) en sem nemur þreföldum eðlilegum efri mörkum (> 3 x ULN) höfðu hærri tíðni daufkyrningafæðar af gráðu 4 og daufkyrningafæðar ásamt hita. Þótt upplýsingar séu takmarkaðar höfðu sjúklingar með bílirúbín

> 1,5 x ULN einnig hærri tíðni daufkyrningafæðar af gráðu 4 og daufkyrningafæðar ásamt hita.

Tilkynnt hefur verið um dauðsföll af völdum daufkyrningafæðar ásamt hita, sýklasóttar ásamt daufkyrningafæð, sýklasóttar og sýklasóttarlosts.

Bregðast má við verulegri daufkyrningafæð með gjöf kyrningavaxtarþáttar (granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)) eða samsvarandi að mati læknis, samkvæmt viðeigandi leiðbeiningum (sjá kafla 5.1).

Úttaugakvilli

Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum með tilliti til einkenna úttaugakvilla í hreyfitaugum og skyntaugum. Ef um verulegar eiturverkanir á úttaugar er að ræða þarf að seinka skammtagjöf eða minnka skammta (sjá kafla 4.2).

Í klínískum rannsóknum voru þeir sjúklingar útilokaðir sem voru með taugakvilla sem var af hærri gráðu en gráðu 2. Samt sem áður voru sjúklingar með taugakvilla af gráðu 1 eða 2, þegar þeir voru teknir inn í rannsóknirnar, ekki líklegri til að fá ný eða aukin einkenni en þeir sem ekki höfðu taugakvilla við upphaf rannsóknanna.

Lenging QT bils

Í opinni rannsókn sem ekki var samanburðarrannsókn og gerð var á hjartalínuritum hjá 26 sjúklingum sem ekki voru með lengingu á QT bili á 1. degi var lenging QT bils greinileg á 8. degi, óháð blóðþéttni eribúlíns. Mælt er með eftirliti með hjartalínuriti ef hafin er meðferð hjá sjúklingum sem eru með hjartabilun, hægan hjartslátt eða eru á samhliða meðferð með lyfjum sem vitað er að lengja QT bil, þ.m.t. lyf við hjartsláttaróreglu í flokki Ia og III, eða eru með ójafnvægi á blóðsöltum. Áður en meðferð með HALAVEN er hafin þarf að leiðrétta of lág gildi kalíums og magnesíums og fylgjast þarf reglulega með þessum blóðsöltum meðan á meðferðinni stendur. Forðast skal notkun eribúlíns hjá sjúklingum sem hafa heilkenni meðfæddrar lengingar á QT bili.

Hjálparefni

Lyfið inniheldur etanól (alkóhól) í litlu magni, minna en 100 mg í hverjum skammti.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Brotthvarf eribúlíns verður aðallega með galli (allt að 70%). Flutningspróteinið í þessu ferli er óþekkt. Eribúlín er ekki hvarfefni flutningspróteina fyrir eftirfarandi: viðnámsprótein brjóstakrabbameins (BCRP), lífrænar anjónir (OAT1, OAT3, OATP1B1 og OATP1B3), fjöllyfjaónæmistengd prótein (MRP2 og MRP4) og útflæðisdælu gallsalta (BSEP).

Ekki er búist við neinum milliverkunum við CYP3A4 hemla eða örva. Ketókónazól, sem er CYP3A4 og P-glýkóprótein hemill og rifampisín, sem er CYP3A4 örvi, höfðu engin áhrif á útsetningu fyrir eribúlíni (AUC og Cmax).

Áhrif eribúlíns á lyfjahvörf annarra lyfja

In vitro rannsóknaniðurstöður sýna að eribúlín er vægur hemill á mikilvæga lyfjaumbrotsensímið CYP3A4. Engar in vivo upplýsingar eru fyrirliggjandi. Gæta skal varúðar og mælt er með eftirliti með aukaverkunum þegar lyf sem hafa þröngt lækningalegt bil eru gefin samhliða og þegar brotthvarf verður aðallega fyrir tilstilli CYP3A4-miðlaðs umbrots (t.d. alfentaníl, cýklósporín, ergtamín, fentanýl, pímozíð, kínidín, sírólímus og takrólímus).

Eribúlín hefur ekki hamlandi verkun á CYP ensímin CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 eða 2E1 við þá þéttni sem skiptir máli klínískt.

Við klínískt mikilvæga þéttni hamlaði eribúlín ekki BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 og OATP1B3 flutningspróteinamiðlaðri virkni.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun eribúlíns á meðgöngu. Hjá rottum hefur eribúlín eiturverkanir á fósturvísa/fóstur og veldur vansköpunum. Ekki skal nota HALAVEN á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til og að undangengnu ítarlegu mati á ávinningi fyrir móðurina og áhættu fyrir fóstrið.

Ráðleggja ber konum á barneignaraldri að forðast að verða þungaðar á meðan þær eða karlkyns maki þeirra er á meðferð með HALAVEN og einnig að nota verði örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í allt að 3 mánuði eftir að meðferð er hætt.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort eribúlín/umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk eða móðurmjólk dýra. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/ungbörn og því má ekki nota HALAVEN meðan á brjóstagjöf stendur (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Eiturverkanir á eistu hafa komið fram hjá rottum og hundum (sjá kafla 5.3). Karlkyns sjúklingar ættu að fá ráðleggingar varðandi varðveislu sæðis áður en meðferð er hafin vegna hugsanlegrar hættu á óafturkræfri ófrjósemi af völdum meðferðar með HALAVEN.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

HALAVEN getur valdið aukaverkunum, svo sem þreytu og sundli, sem geta leitt til minniháttar eða miðlungsmikilla áhrifa á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ráðleggja skal sjúklingum að aka hvorki né nota vélar ef þeir finna fyrir þreytu eða sundli.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi lyfs

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt hefur verið um í tengslum við HALAVEN eru vegna beinmergsbælingar, sem kemur fram með daufkyrningafæð, hvítkornafæð, blóðleysi, blóðflagnafæð og meðfylgjandi sýkingum. Einnig hefur verið greint frá nýjum tilvikum úttaugakvilla eða versnun úttaugakvilla sem þegar var fyrir hendi. Eiturverkanir á meltingarveg, sem koma fram með lystarleysi, ógleði, uppköstum, niðurgangi, hægðatregðu og bólgu í munni, eru meðal tilkynntra aukaverkana. Aðrar aukaverkanir eru m.a. þreyta, hármissir, hækkun lifrarensíma, sýklasótt og heilkenni stoðkerfisverkja.

Tafla yfir aukaverkanir

Nema annað sé tekið fram sýnir taflan tíðni aukaverkana sem fram komu hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og mjúkvefjasarkmein sem fengu ráðlagðan skammt í II. stigs og III. stigs rannsóknum.

Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Innan hvers tíðniflokks eru algengustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Þar sem tíðni aukaverkana var af gráðu 3 eða 4 er heildartíðni ásamt tíðni aukaverkana af gráðu 3 og 4 gefin upp.

Líffærakerfi

Aukaverkanir – af öllum gráðum

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar eða

 

(Tíðni %)

(Tíðni %)

(Tíðni %)

tíðni ekki þekkt

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum

 

Þvagfærasýking

Sýklasótt (0,5%)

 

sýkla og sníkjudýra

 

(8,5%) (G3/4: 0,7%)

(G3/4:0,5%)a

 

 

 

Lungnabólga (1,6%)

Sýklasótt með

 

 

 

(G3/4: 1,0%)

daufkyrningafæð

 

 

 

Þruska

(0,2%) (G3/4:

 

 

 

Áblástur

0,2%)a

 

 

 

Sýking í efri

Sýklasóttarlost

 

 

 

öndunarvegum

(0,2%) (G3/4:

 

 

 

Nefkoksbólga

0,2%)a

 

 

 

Bólga í nefslímhúð

 

 

 

 

Ristill

 

 

Blóð og eitlar

Daufkyrningafæð

Eitilfrumnafæð

 

*Blóðstorkusóttb

 

(53,6%) (G3/4:

(5,7%) (G3/4: 2,1%)

 

 

 

46,0%)

Daufkyrningafæð

 

 

 

Hvítkornafæð

ásamt hita (4,5%)

 

 

 

(27,9%) (G3/4:

(G3/4:4,4%)a

 

 

 

17,0%)

Blóðflagnafæð

 

 

 

Blóðleysi (21,8%)

(4,2%) (G3/4: 0,7%)

 

 

 

(G3/4: 3,0%)

 

 

 

Efnaskipti og

Minnkuð matarlyst

Blóðkalíumlækkun

 

 

næring

(22,5%) (G3/4:

(6,8%) (G3/4: 2,0%)

 

 

 

0,7%)d

Blóðmagnesíum-

 

 

 

 

lækkun (2,8%)

 

 

 

 

(G3/4: 0,3%)

 

 

 

 

Vökvaskortur

 

 

 

 

(2,8%) (G3/4:

 

 

 

 

0,5%)d

 

 

 

 

Blóðsykurshækkun

 

 

 

 

Blóðfosfatlækkun

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn vandamál

 

Svefnleysi

 

 

 

 

Þunglyndi

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Úttaugakvillic

Bragðskynstruflanir

 

 

 

(35,9%) (G3/4:

Sundl (9,0%)

 

 

 

7,3%)

(G3/4: 0,4%)d

 

 

 

Höfuðverkur

Skert snertiskyn

 

 

 

(17,5%) (G3/4:

Örmögnun

 

 

 

0,7%)

Eiturverkanir á

 

 

 

 

taugar

 

 

Augu

 

Aukin táramyndun

 

 

 

 

(5,8%) (G3/4:

 

 

 

 

0,1%)d

 

 

 

 

Augnslímhúðar-

 

 

 

 

bólga

 

 

Eyru og

 

Svimi

 

 

völundarhús

 

Eyrnasuð

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

Hraður hjartsláttur

 

 

 

 

 

 

 

Æðar

 

Hitakóf

Segamyndun í djúp

 

 

 

Lungnasegarek

bláæðum

 

 

 

(1,3%) (G3/4:

 

 

 

 

1,1%)a

 

 

Öndunarfæri,

Mæði (15,2%)a

Verkur í munni og

Millivefslungna-

 

brjósthol og

(G3/4: 3,5%)a

koki

sjúkdómur (0,2%)

 

miðmæti

Hósti (15,0%)

Blóðnasir

(G3/4: 0,1%)

 

 

(G3/4: 0,5%)d

Nefrennsli

 

 

 

 

 

 

 

Líffærakerfi

Aukaverkanir – af öllum gráðum

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar eða

 

(Tíðni %)

(Tíðni %)

(Tíðni %)

tíðni ekki þekkt

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði (35,7%)

Kviðverkir

Sár í munni

 

 

(G3/4: 1,1%)d

Munnbólga (11,1%)

Brisbólga

 

 

Hægðatregða

(G3/4: 1,0%)d

 

 

 

(22,3%)

Munnþurrkur

 

 

 

(G3/4: 0,7%)d

Meltingartruflanir

 

 

 

Niðurgangur

(6,5%)

 

 

 

(18,7%)

(G3/4: 0,3%)d

 

 

 

(G3/4: 0,8%)

Bakflæðissjúkdómur

 

 

 

Uppköst (18,1%)

í maga og vélinda

 

 

 

(G3/4: 1,0%)

Þaninn kviður

 

 

Lifur og gall

 

Hækkun aspartat

Eiturverkanir á lifur

 

 

 

amínótransferasa

(0,8%) (G3/4: 0,6%)

 

 

 

(7,7%) (G3/4:

 

 

 

 

1,4%)d

 

 

 

 

Hækkun alanín

 

 

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

(7,6%) (G3/4:

 

 

 

 

1,9%)d

 

 

 

 

Hækkun gamma

 

 

 

 

glútamýl transferasa

 

 

 

 

(1,7%) (G3/4:

 

 

 

 

0,9%)d

 

 

 

 

Of hátt bílirúbín í

 

 

 

 

blóði (1,4%) (G3/4:

 

 

 

 

0,4%)

 

 

Húð og undirhúð

Hármissir

Útbrot (4,9%)

Ofnæmisbjúgur

**Stevens-Johnson

 

 

(G3/4: 0,1%)

 

heilkenni/ Drep í

 

 

Kláði (3,9%)

 

húðþekjub

 

 

(G3/4: 0,1%)d

 

 

 

 

Sjúkdómur í nöglum

 

 

 

 

Nætursviti

 

 

 

 

Húðþurrkur

 

 

 

 

Roði

 

 

 

 

Aukin svitamyndun

 

 

 

 

Handa- og

 

 

 

 

fótaheilkenni (1,0%)

 

 

 

 

(G3/4: 0,1%)d

 

 

Stoðkerfi og

Liðverkir og

Beinverkir (6,7%)

 

 

stoðvefur

vöðvaverkir (20,4%)

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

(G3/4: 1,0%)

Vöðvakrampar

 

 

 

Bakverkir (12,8%)

(5,3%) (G3/4:

 

 

 

(G3/4: 1,5%)

0,1%)d

 

 

 

Verkur í útlim

Verkir í stoðkerfi

 

 

 

(10,0%) (G3/4:

Stoðkerfisverkir í

 

 

 

0,7%)d

brjósti

 

 

 

 

Vöðvamáttleysi

 

 

Nýru og þvagfæri

 

Sársauki eða tregða

Blóð í þvagi

 

 

 

við þvaglát

Prótein í þvagi

 

 

 

 

Nýrnabilun

 

Almennar

Þreyta/þróttleysi

Slímhúðarbólga

 

 

aukaverkanir og

(53,2%) (G3/4:

(6,4%) (G3/4:

 

 

aukaverkanir á

7,7%) Hiti (21,8%)

0,9%)d

 

 

íkomustað

(G3/4: 0,7%)

Bjúgur á útlimum

 

 

 

 

Verkir

 

 

 

 

Kuldahrollur

 

 

 

 

Brjóstverkur

 

 

 

 

Inflúensulík

 

 

 

 

einkenni

 

 

Líffærakerfi

Aukaverkanir – af öllum gráðum

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar eða

 

(Tíðni %)

(Tíðni %)

(Tíðni %)

tíðni ekki þekkt

 

 

 

 

 

Rannsókna-

Þyngdartap

 

 

 

niðurstöður

(11,4%) (G3/4:

 

 

 

 

0,4%)d

 

 

 

aÞ.m.t. tilvik af gráðu 5

bSamkvæmt almennum aukaverkanatilkynningum

cTekur einnig til valorða (preferred terms) fyrir úttaugakvilla, úttaugakvilli í hreyfitaugum, fjöltaugakvilli, húðskynstruflanir, úttaugakvilli í skyntaugum, úttaugakvilli í skynhreyfitaugum og afmýlingarfjöltaugakvilli

dEngin tilvik af gráðu 4

*Mjög sjaldgæfar

**Tíðni ekki þekkt

Á heildina litið var öryggi svipað hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og sjúklingum með mjúkvefjasarkmein.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Daufkyrningafæð

Daufkyrningafæðin sem átti sér stað var afturkræf, ekki var um uppsöfnun að ræða; meðaltíminn fram að lágmarksfjölda daufkyrninga var 13 sólarhringar og meðaltíminn að bata eftir verulega daufkyrningafæð (< 0,5 x 109/l) var 8 sólarhringar.

Daufkyrningafæð sem var < 0,5 x 109/l og stóð lengur en í 7 sólarhringa kom fyrir hjá 13% brjóstakrabbameinssjúklinga sem fengu meðferð með eribúlíni í EMBRACE rannsókninni.

Tilkynnt var um daufkyrningafæð sem aukaverkun sem fram kom meðan á meðferð stóð (e. Treatment Emergent Adverse Event [TEAE]) hjá 151/404 (37,4% af öllum stigum) hjá hópnum sem var með sarkmein samanborið við 902/1.559 (57,9% af öllum stigum) hjá hópnum sem var með brjóstakrabbamein. Sameinuð tíðni (úr báðum hópunum) aukaverkunarinnar sem kom fram meðan á meðferð stóð var 307/404 (76,0%) og sameinuð tíðni óeðlilegra gilda daufkyrninga var 1.314/1.559 (84,3%). Miðgildi tímalengdar meðferðar var 12,0 vikur hjá sjúklingum með sarkmein og 15,9 vikur hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein.

Tilkynnt hefur verið um dauðsföll af völdum daufkyrningafæðar ásamt hita, sýklasóttar ásamt daufkyrningafæð, sýklasóttar og sýklasóttarlosts. Af 1.963 sjúklingum með brjóstakrabbamein og sjúklingum með mjúkvefjasarkmein, sem fengu ráðlagða skammta af eribúlíni í klínískum rannsóknum, varð eitt dauðsfall af völdum sýklasóttar ásamt daufkyrningafæð (0,1%) og eitt dauðsfall af völdum daufkyrningafæðar ásamt hita (0,1%). Að auki urðu 3 dauðsföll af völdum sýklasóttar (0,2%) og eitt dauðsfall af völdum sýklasóttarlosts (0,1%).

Bregðast má við verulegri daufkyrningafæð með gjöf G-CSF eða samsvarandi að mati læknis, samkvæmt viðeigandi leiðbeiningum. Í III. stigs rannsóknunum tveimur á brjóstakrabbameini (rannsóknum 305 og 301) fengu 18% og 13% sjúklinga sem fengu meðferð með eribúlíni einnig G-CSF, talið upp í sömu röð. Í III. stigs rannsókninni á sarkmeini (rannsókn 309) fengu 26% sjúklinganna sem fengu meðferð með eribúlíni einnig G-CSF.

Daufkyrningafæð leiddi til þess að meðferð var hætt hjá < 1% sjúklinga sem fengu meðferð með eribúlíni.

Blóðstorkusótt

Greint hefur verið frá tilvikum af blóðstorkusótt, yfirleitt í tengslum við daufkyrningafæð og/eða sýklasótt.

Úttaugakvilli

Hjá 1.559 sjúklingum með brjóstakrabbamein var úttaugakvilli algengasta aukaverkunin sem leiddi til þess að meðferð með eribúlíni var hætt (3,4%). Miðgildi tímalengdar fram að úttaugakvilla af gráðu 2 var 12,6 vikur (eftir 4 meðferðarlotur). Af sarkmeinssjúklingunum 404 hættu 2 sjúklingar á meðferð með eribúlíni vegna úttaugakvilla. Miðgildi tímalengdar fram að úttaugakvilla af gráðu 2 var

18,4 vikur.

Taugakvilli af gráðu 3 eða 4 kom fyrir hjá 7,4% sjúklinga með brjóstakrabbamein og 3,5% sjúklinga með sarkmein. Í klínískum rannsóknum var jafn líklegt að sjúklingar sem höfðu úttaugakvilla og sjúklingar sem ekki höfðu úttaugakvilla, þegar þeir voru teknir inn í rannsóknina, fengju ný eða aukin einkenni.

Hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein sem voru fyrir með úttaugakvilla af gráðu 1 eða 2 var tíðni úttaugakvilla sem voru af gráðu 3 og komu fram meðan á rannsókninni stóð 14%.

Eiturverkanir á lifur

Hjá sumum sjúklingum með eðlileg/óeðlileg lifrarensím áður en meðferð með eribúlíni hófst, hefur verið greint frá hækkuðum gildum lifrarensíma eftir að meðferð með eribúlíni hófst. Slíkar hækkanir virðast hafa átt sér stað fljótlega eftir upphaf eribúlín meðferðar, í lotu 1-2 hjá flestum þessara sjúklinga, en þrátt fyrir að þetta sé álitið vera vegna þarfar á aðlögun lifrarinnar að meðferð með eribúlíni og ekki merki um marktækar eiturverkanir á lifur hjá flestum sjúklingum, hefur einnig verið tilkynnt um eiturverkanir á lifur.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Af þeim 1.559 sjúklingum með brjóstakrabbamein sem fengu meðferð með ráðlögðum skammti af eribúlíni voru 283 sjúklingar (18,2%) ≥ 65 ára. Í hópi 404 sjúklinga með sarkmein sem fengu meðferð með eribúlíni voru 90 sjúklingar (22,3%) ≥ 65 ára. Öryggi notkunar eribúlíns hjá öldruðum (≥ 65 ára) var svipað og hjá sjúklingum < 65 ára að undanskildu þróttleysi/þreytu sem var tíðari með hækkandi aldri. Engin aðlögun skammta er ráðlögð fyrir aldraða.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Sjúklingar með ALT eða AST hærra en sem nemur þreföldum eðlilegum efri mörkum (> 3 x ULN) höfðu hærri tíðni daufkyrningafæðar af gráðu 4 og daufkyrningafæðar ásamt hita. Þótt upplýsingar séu takmarkaðar höfðu sjúklingar með bílirúbín > 1,5 x ULN einnig hærri tíðni daufkyrningafæðar af gráðu 4 og daufkyrningafæðar ásamt hita (sjá einnig kafla 4.2 og 5.2).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í einu tilviki ofskömmtunar fékk sjúklingurinn 7,6 mg af eribúlíni fyrir slysni (um það bil fjórfaldan fyrirhugaðan skammt) og ofnæmisviðbrögð (af gráðu 3) komu fram á 3. degi og daufkyrningafæð (af gráðu 3) á 7. degi. Báðar aukaverkanirnar gengu yfir með stuðningsmeðferð.

Ekkert þekkt mótefni er til við ofskömmtun eribúlíns. Ef ofskömmtun á sér stað skal sjúklingurinn hafður undir nánu eftirliti. Meðferð ofskömmtunar felst í því að bregðast við klínískum einkennum með stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01XX41.

Eribúlínmesýlat er hemill á örpípluhreyfingar og tilheyrir halikondrínflokki æxlishemjandi lyfja. Það er byggingarlega einfölduð, samsett hliðstæða halikondríns B, náttúrulegs efnis sem er einangrað úr sjávarsvampinum Halichondria okadai.

Eribúlín hamlar vaxtarfasa örpípla án þess að hafa áhrif á styttingarfasann og raðar túbúlíni í óvirkar þyrpingar. Verkun eribúlíns verður með ferli sem byggist á túbúlíni og kemur í veg fyrir mítósu og leiðir til G2/M hömlunar á frumuhringnum, sundrun spólukerfa í mítósu, og að lokum til frumudauða með frumuniðurbroti eftir langvarandi og óafturkræfa hömlun á mítósu.

Verkun

Brjóstakrabbamein

Verkun HALAVEN gegn brjóstakrabbameini er fyrst og fremst studd af tveimur slembuðum III. stigs samanburðarrannsóknum.

Lykilrannsóknin EMBRACE (rannsókn 305) er III. stigs rannsókn sem tók til 762 sjúklinga með staðbundið, endurkomið brjóstakrabbamein eða brjóstakrabbamein með meinvörpum, sem áður höfðu fengið að lágmarki tvær og að hámarki fimm krabbameinslyfjameðferðir, þ.á m. antracýklín og taxan (nema um frábendingu hafi verið að ræða). Sjúklingunum varð að hafa versnað innan 6 mánaða frá síðustu krabbameinslyfjameðferð. HER2 staða sjúklinganna var: 16,1% jákvæðir, 74,2% neikvæðir og 9,7% ekki þekkt, en 18,9% sjúklinganna voru þrefalt neikvæðir. Sjúklingunum var slembiraðað 2:1 til að fá HALAVEN, eða meðferð að vali læknis (treatment of physician’s choice (TPC)), sem samanstóð af krabbameinslyfjameðferð 97% (26% vínórelbíni, 18% gemcítabíni, 18% capecítabíni, 16% taxani, 9% antracýklíni, 10% annarri krabbameinslyfjameðferð) og hormónameðferð 3%.

Rannsóknin leiddi í ljós að aðalendapunktur rannsóknarinnar, sem var heildarlifun, var tölfræðilega marktækt meiri í eribúlín hópnum samanborið við TPC í 55% tilvika.

Þessar niðurstöður voru staðfestar með uppfærðri greiningu á heildarlifun sem gerð var í 77% tilvika.

Rannsókn 305 – Uppfærð heildarlifun í hópnum sem áætlað var að meðhöndla (intention-to-treat (ITT))

 

1,0

 

0,9

LIFI

0,8

0,7

Á

 

SJÚKLINGA

0,4

 

0,6

HLUTFALL

0,5

0,3

 

 

0,2

0,1

0,0

HALAVEN

Meðferð að vali læknis (TPC)

 

Virknibreyta

HALAVEN

 

TPC

HALAVEN

 

(n=508)

 

(n=254)

 

 

 

 

 

Heildarlifun

 

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

 

 

 

 

Miðgildi (mánuðir)

13,2

10,5

Meðferð að vali

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)a

0,805 (0,677, 0,958)

læknis (TPC)

 

 

 

 

 

Tölulegt P-gildi (log-

 

0,014b

 

rank)a

 

 

 

 

(log rank)

 

 

 

aCox hlutfallsleg áhætta bLagskipt eftir landsvæðum, HER2/neu stöðu, og fyrri capecítabín meðferð.

 

 

 

Tími (mánuðir)

 

 

 

 

 

FJÖLDI SJÚKLINGA Í HÆTTU

 

 

 

Samkvæmt óháðu mati var miðgildi lifunar án sjúkdómsframgangs 3,7 mánuðir fyrir eribúlín samanborið við 2,2 mánuði fyrir TPC arminn (áhættuhlutfall 0,865; 95% CI: 0,714; 1,048, p=0,137). Hjá sjúklingum sem fengu HALAVEN og sem hægt var að meta svörun hjá var hlutlæg svörunartíðni metin eftir RECIST staðli 12,2% (95% CI: 9,4%; 15,5%) samkvæmt óháðu mati fyrir eribúlín arminn, samanborið við 4,7% (95% CI: 2,3%; 8,4%) fyrir TPC arminn.

Jákvæð áhrif á heildarlifun sáust hjá báðum hópum sjúklinga, þ.e. þeim sem svöruðu ekki meðferð með taxani og þeim sem svöruðu meðferð með taxani. Þegar heildarlifun var uppfærð var áhættuhlutfallið fyrir eribúlín samanborið við TPC 0,90 (95% CI 0,71; 1,14) eribúlíni í hag hjá sjúklingum sem svöruðu ekki taxanmeðferð og 0,73 (95% CI 0,56; 0,96) hjá sjúklingum sem svöruðu taxanmeðferð.

Jákvæð áhrif á heildarlifun sáust bæði hjá sjúklingum sem aldrei höfðu fengið meðferð með capecítabíni og sjúklingum sem höfðu fengið meðferð með capecítabíni. Greining á uppfærðri heildarlifun sýndi ávinning með tilliti til lifunar fyrir hópinn sem fékk eribúlín samanborið við TPC hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð með capecítabíni og var áhættuhlutfallið 0,787 (95% CI 0,645; 0,961) og fyrir sjúklingana sem ekki höfðu fengið meðferð með capecítabíni var samsvarandi áhættuhlutfall 0,865 (95% CI 0,606; 1,233).

Önnur III. stigs rannsókn á brjóstakrabbameini með meinvörpum. á fyrri stigum meðferðar, rannsókn 301, var opin, slembiröðuð rannsókn sem gerð var hjá sjúklingum (n=1.102) með langt gengið staðbundið brjóstakrabbamein eða brjóstakrabbamein með meinvörpum, til þess að rannsaka verkun HALAVEN einlyfjameðferðar samanborið við capecítabín einlyfjameðferð með tilliti til heildarlifunar og lifunar án versnunar sem samsetts aðalendapunkts. Sjúklingarnir höfðu áður fengið allt að þrjár fyrri krabbameinslyfjameðferðir, þ.m.t. bæði antracýklín og taxan og að hámarki tvær vegna langt gengins sjúkdóms. Hundraðshlutfall þeirra sem höfðu fengið 0, 1 eða 2 fyrri krabbameinslyfjameðferðir vegna brjóstakrabbameins með meinvörpum var 20,0%, 52,0% og 27,2% talið upp í sömu röð. HER2 staða sjúklinganna var: 15,3% jákvæð, 68,5% neikvæð og 16,2% ekki þekkt, en 25,8% sjúklinga voru þrefalt neikvæðir.

Rannsókn 301 - Heildarlifun (ITT-hópur)

LÍKUR Á LIFUN

1,0

 

0,9

HALAVEN

 

0,8

 

0,7

Capecitabine

 

0,6

 

0,5

 

0,4

 

0,3

 

0,2

 

0,1

 

0,0

 

Virknibreyta

 

Heildarlifun í ITT-hópnum

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

Capecitabine

 

 

(n=554)

 

(n=548)

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

 

 

Miðgildi (mánuðir)

15,9

14,5

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)a

0,879 (0,770, 1,003)

P-gildi (log rank)

 

 

0,056b

 

 

aCox hlutfallsleg áhætta

 

bLagskipt eftir landsvæðum, HER2/neu stöðu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TÍMI (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FJÖLDI SJÚKLINGA Í HÆTTU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

505 464

268 243

133 119

Capecitabine

466 426

242 214

122 108

Samkvæmt óháðu mati var lifun án versnunar svipuð af eribúlíni og capecítabíni, miðgildi

4,1 mánuður og 4,2 mánuðir talið upp í sömu röð, (áhættuhlutfall 1,08; [95% CI: 0,932; 1,250]). Samkvæmt óháðu mati var hlutlæg svörunartíðni einnig svipuð af eribúlíni og capecítabíni; 11,0% (95% CI: 8,5; 13,9) í eribúlín hópnum og 11,5% (95% CI: 8,9; 14,5) í capecítabín hópnum.

Heildarlifun hjá sjúklingum sem voru HER2 neikvæðir og HER2 jákvæðir í eribúlínhópnum og samanburðarhópnum í rannsókn 305 og rannsókn 301 fer hér á eftir:

Virknibreyta

Rannsókn 305 Uppfærð heildarlifun í ITT-hópnum

HER2 neikvæðir

HER2 jákvæðir

 

 

HALAVEN

TPC

HALAVEN

TPC

 

(n = 373)

(n = 192)

(n = 83)

(n = 40)

Fjöldi tilvika

 

Miðgildi mánaða

13,4

 

10,5

11,8

8,9

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (95%

0,849 (0,695; 1,036)

0,594 (0,389; 0,907)

CI)

 

 

 

 

 

p-gildi (log rank)

0,106

 

0,015

 

 

 

 

 

Virknibreyta

Rannsókn 301 Heildarlifun í ITT-hópnum

HER2 Negative

HER2 Positive

 

 

HALAVEN

 

Capecitabine

HALAVEN

Capecitabine

 

(n = 375)

 

(n = 380)

(n = 86)

(n = 83)

Fjöldi tilvika

 

Miðgildi mánaða

15,9

 

13,5

14,3

17,1

áhættuhlutfall (95%

0,838 (0,715; 0,983)

0,965 (0,688; 1,355)

CI)

 

 

 

 

 

p-gildi (log rank)

0,030

 

0,837

Athugið: Samhliða and-HER2 meðferð var ekki tekin með í rannsókn 305 og rannsókn 301.

Fitusarkmein

Verkun eribúlíns við fitusarkmeini er studd af III. stigs lykilrannsókninni á sarkmeini (rannsókn 309). Sjúklingarnir í þeirri rannsókn (n=452) voru með staðbundið, endurvakið mjúkvefjasarkmein, óskurðtækt og/eða með meinvörpum, af annarri af tveimur undirtegundum – sléttvöðvasarkmein eða fitusarkmein. Sjúklingarnir höfðu fengið að minnsta kosti tvær fyrri krabbameinslyfjameðferðir þar sem önnur varð að hafa verið antracýklínmeðferð (nema um frábendingu hafi verið að ræða).

Sjúklingunum varð að hafa versnað innan 6 mánaða frá síðustu krabbameinslyfjameðferð. Þeim var slembiraðað 1:1 til að fá annaðhvort 1,23 mg/m2 af eribúlíni á 1. og 8. degi í hverri 21 sólarhrings meðferðarlotu eða 850 mg/m2, 1.000 mg/m2 eða 1.200 mg/m2 af dakarbasíni (skammturinn er ákveðinn af rannsakandanum áður en slembiröðun fer fram) á 21. dags fresti.

Í rannsókn 309 sást tölfræðilega marktæk aukning á heildarlifun hjá sjúklingum sem var slembiraðað í eribúlínarminn samanborið við samanburðararminn. Þetta þýddi að miðgildi tímalengdar heildarlifunar jókst um 2 mánuði (13,5 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu meðferð með eribúlíni samanborið við 11,5 mánuði hjá sjúklingum sem fengu meðferð með dakarbasíni). Enginn marktækur munur var á lifun án versnunar eða heildartíðni svörunar milli meðferðararmanna í heildarhópnum.

Áhrif eribúlínmeðferðar takmörkuðust við sjúklinga með fitusarkmein (45% „dedifferentiated“, 37% „myxoid/round cell“ og 18% „pleomorphic“ í rannsókn 309) samkvæmt fyrirfram ákveðinni greiningu á heildarlifun og lifun án versnunar í undirhópunum. Enginn munur var á verkun eribúlíns og dakarbasíns hjá sjúklingum með langt gengið sléttvöðvasarkmein eða sléttvöðvasarkmein með meinvörpum.

 

Rannsókn 309

Rannsókn 309

Rannsókn 309

 

Undirhópur með

Undirhópur með

ITT-hópur

 

fitusarkmein

sléttvöðvasarkmein

 

 

 

HALAVEN

Dakarbasín

HALAVEN

Dakarbasín

HALAVEN

Dakarbasín

 

(n=71)

 

(n=72)

(n=157)

(n=152)

(n=228)

(n=224)

Heildarlifun

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

Miðgildi mánaða

15,6

 

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

 

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall

0,511 (0,346; 0,753)

0,927 (0,714; 1,203)

0,768 (0,618; 0,954)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi (tölulegt)

 

0,0006

0,5730

0,0169

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifun án versnunar

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

Miðgildi mánaða

2,9

 

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

Áhættuhlutfall

0,521 (0,346; 0,784)

1,072 (0,835; 1,375)

0,877 (0,710; 1,085)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi (tölulegt)

 

0,0015

0,5848

0,2287

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn 309 – Heildarlifun í undirhópnum með fitusarkmein

LÍKUR Á LIFUN

HALAVEN

Dakarbasín

HALAVEN

Dakarbasín

 

 

 

 

 

Tími (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FJÖLDI SJÚKLINGA Í HÆTTU:

 

 

 

 

 

 

Rannsókn 309 – Lifun án versnunar í undirhópnum með fitusarkmein

HALAVEN

LÍKUR Á LIFUN

Dakarbasín

 

 

 

 

Tími (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

FJÖLDI SJÚKLINGA Í HÆTTU:

 

 

 

 

HALAVEN

Dakarbasín

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á eribúlíni hjá öllum undirhópum barna við brjóstakrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á HALAVEN hjá einum eða fleiri undirhópum barna við rákvöðvasarkmeini og mjúkvefjasarkmeini sem ekki er rákvöðvasarkmein (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Dreifing

Lyfjahvörf eribúlíns einkennast af hröðum dreifingarfasa og eftirfarandi langvinnum brotthvarfsfasa með lokahelmingunartíma að meðaltali um það bil 40 klukkustundir. Dreifingarrúmmál lyfsins er mikið (að meðaltali á bilinu 43 til 114 l/m2).

Eribúlín er lauslega bundið plasmapróteinum. Próteinbinding eribúlíns í plasma (100–1.000 ng/ml) var á bilinu 49% til 65% í plasma hjá mönnum.

Umbrot

Eribúlín í plasma var að mestu leyti á óbreyttu formi eftir að sjúklingum var gefið 14C-eribúlín. Þéttni umbrotsefna var < 0,6% af upprunalega lyfinu sem staðfestir að engin meiriháttar umbrotsefni myndast af lyfinu hjá mönnum.

Brotthvarf

Eribúlín hefur hæga úthreinsun (meðaltal er á bilinu 1,16 til 2,42 l/klst./m2). Engin marktæk uppsöfnun verður á eribúlíni við vikulega gjöf. Lyfjahvarfafræðilegir eiginleikar eru hvorki háðir skammti né tíma á skammtabilinu 0,22 til 3,53 mg/m2 af eribúlíni.

Brotthvarf eribúlíns verður fyrst og fremst með útskilnaði í galli. Flutningspróteinið sem tekur þátt í útskilnaðinum er ekki þekkt eins og er. Forklínískar in vitro rannsóknir benda til þess að eribúlín sé flutt af P-glýkópróteini. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að við klínískt mikilvæga þéttni veldur eribúlín ekki hömlun á P-glýkópróteini in vitro. Að auki hefur samhliða gjöf ketókónazóls, sem er P-glýkóprótein hemill, engin áhrif á útsetningu fyrir eribúlíni (AUC og Cmax) in vivo. In vitro rannsóknir hafa einnig sýnt að eribúlín er ekki hvarfefni fyrir OCT1.

Eftir að sjúklingum var gefið 14C-eribúlín, útskildust um það bil 82% af skammtinum í saur og 9% í þvagi sem bendir til þess að úthreinsun um nýru sé ekki mikilvæg útskilnaðarleið fyrir eribúlín.

Stærsti hlutinn af heildargeislavirkni í saur og þvagi var frá óbreyttu eribúlíni.

Skert lifrarstarfsemi

Gerð var rannsókn til að meta lyfjahvörf eribúlíns hjá sjúklingum með væga (Child-Pugh A; n=7) og miðlungsmikla (Child-Pugh B; n=4) skerðingu á lifrarstarfsemi af völdum meinvarpa í lifur. Samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi (n=6) jókst útsetning fyrir eribúlíni 1,8-falt hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi og 3-falt hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Þegar sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi var gefinn

0,97 mg/m2 HALAVEN skammtur og sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi var gefinn 0,62 mg/m2 skammtur leiddi það til lítillega meiri útsetningar heldur en 1,23 mg/m2 skammtur hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. HALAVEN var ekki rannsakað hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C). Engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi vegna skorpulifrar. Sjá skammtaráðleggingar í kafla 4.2.

Skert nýrnastarfsemi

Aukin útsetning fyrir eribúlíni sást hjá sumum sjúklingum með miðlungsmikið eða verulega skerta nýrnastarfsemi, með miklum breytileika milli einstaklinga. Lyfjahvörf eribúlíns voru metin í 1. stigs rannsókn hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 80 ml/mín.; n=6), miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (30-50 ml/mín.; n=7) og verulega skerta nýrnastarfsemi

(15-< 30 ml/mín.; n=6). Kreatínínúthreinsun var metin með Cockcroft-Gault jöfnunni. Hjá sjúklingum með miðlungsmikið eða verulega skerta nýrnastarfsemi sást 1,5-falt (90% CI: 0,9-2,5) hærra skammtastaðlað (e. dose-normalised) AUC(0-inf) gildi. Sjá ráðleggingar um meðferð í kafla 4.2.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eribúlín var ekki stökkbreytingavaldandi in vitro á bakteríuprófi fyrir afturhvarfsstökkbreytingum (Ames prófi). Eribúlín var jákvætt á prófi fyrir stökkbreytingavaldandi áhrifum á eitilæxli í músum og olli litningasundrun í in vivo smákjarnaprófi hjá rottum.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á krabbameinsvaldandi áhrifum eribúlíns.

Ekki var gerð rannsókn á áhrifum eribúlíns á frjósemi, en samkvæmt niðurstöðum forklínískra rannsókna á endurteknum skömmtum komu í ljós eiturverkanir á eistu hjá bæði rottum (frumnafæð í sáðpípluþekju ásamt fáum sáðfrumum/sáðleysi) og hundum og því getur meðferð með eribúlíni haft áhrif á frjósemi hjá körlum. Rannsókn á þroska fósturvísa/fóstra hjá rottum staðfesti eiturverkanir á þroska og mögulegar vanskapanir af völdum eribúlíns. Ungafullar rottur fengu meðferð með eribúlínmesýlati sem samsvarar 0,009, 0,027, 0,088 og 0,133 mg/kg af eribúlíni á 8., 10. og 12. degi eftir getnað. Skammtaháð aukning á fjölda endurupptekinna fósturvísa og minnkuð fósturþyngd komu fram við skammta sem voru ≥ 0,088 mg/kg og aukin tíðni vanskapana (vöntun á neðri kjálka, tungu, maga og milta) var skráð við 0,133 mg/kg.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Vatnsfrítt etanól

Vatn fyrir stungulyf

Saltsýra (til stillingar á pH)

Natríumhýdroxíð (til stillingar á pH)

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

Óopnuð hettuglös

4 ár.

Geymsluþol við notkun

Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið strax nema aðferðin sem notuð er við að rjúfa umbúðir lyfsins útiloki hættu á örverumengun. Sé lyfið ekki notað strax eru geymslutími og geymsluaðstæður á ábyrgð notandans.

Ef lyfið er ekki notað strax á yfirleitt ekki að geyma óþynnta HALAVEN lausn í sprautu lengur en 4 klukkustundir við 25°C og í ljósi, eða 24 klukkustundir við 2°C – 8°C.

Þynntar lausnir af HALAVEN (0,018 mg/ml til 0,18 mg/ml af eribúlíni í 9 mg/ml (0,9%)) natríumklóríðlausn til inndælingar á ekki að geyma lengur en í 24 klst. við 2°C – 8°C, nema þynning hafi farið fram við staðlaða og viðurkennda smitgát.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Geymsluskilyrði eftir að pakkning lyfsins hefur verið rofin og eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

5 ml hettuglas úr gleri af gerð I, með teflonhúðuðum bútýlgúmmítappa og ytra álinnsigli sem smellt er af, sem inniheldur 2 ml af lausn.

5 ml hettuglas úr gleri af gerð I, með teflonhúðuðum bútýlgúmmítappa og ytra álinnsigli sem smellt er af, sem inniheldur 3 ml af lausn.

Pakkningastærðir: Öskjur sem innihalda 1 eða 6 hettuglös.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

HALAVEN er frumudrepandi lyf gegn krabbameini og eins og við á um önnur eiturefni skal gæta varúðar við meðhöndlun þess. Mælt er með notkun hanska, hlífðargleraugna og hlífðarfatnaðar. Ef lausnin kemst í snertingu við húð skal þvo húðina vandlega með vatni og sápu án tafar. Ef lyfið kemst í snertingu við slímhúðir skal skola slímhúðirnar vandlega með vatni. HALAVEN á eingöngu að

undirbúa og gefa af starfsfólki sem hefur fengið viðeigandi þjálfun í meðhöndlun frumudrepandi lyfja. Þungað starfsfólk á ekki að meðhöndla HALAVEN.

Við smitgát má þynna HALAVEN að 100 ml með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn til inndælingar. Eftir gjöf lyfsins er mælt með því að æðaleggurinn sé skolaður með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn til inndælingar til þess að tryggja að allur skammturinn hafi verið gefinn. Það má ekki blanda öðrum lyfjum og ekki þynna með 5% glúkósa innrennslislausn.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/678/001-004

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 17. mars 2011.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. nóvember 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf