Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsHarvoni
ATC-kóðiJ05AX65
Efniledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
FramleiðandiGilead Sciences International Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Harvoni 90 mg/400 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 90 mg ledípasvír og 400 mg sófosbúvír.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 156,8 mg af laktósa (sem einhýdrat) og 261 míkrógrömm af appelsínugulu litarefni (sunset yellow FCF).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Appelsínugul, tígullaga, filmuhúðuð tafla af stærðinni 19 mm x 10 mm, ígreypt með „GSI“ á annarri hliðinni og „7985“ á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Harvoni er ætlað til meðferðar gegn langvinnri lifrarbólgu C (CHC) hjá fullorðnum (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1).

Hvað varðar virkni gegn tilteknum arfgerðum lifrarbólguveiru C (HCV), sjá kafla 4.4 og 5.1.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Harvoni skal hefja og vera undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð sjúklinga með langvinna lifrarbólgu C.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Harvoni er ein tafla einu sinni á dag með eða án matar (sjá kafla 5.2).

Tafla 1: Ráðlögð meðferðarlengd fyrir Harvoni og ráðlögð notkun ríbavírins sem gefið er samhliða hjá völdum undirhópum

Þýði

 

Meðferð og lengd

(meðal annars sjúklingar sem eru samhliða

 

 

sýktir af HIV)

 

 

Sjúklingar með CHC af arfgerð 1, 4, 5 eða 6

 

 

 

 

 

 

Harvoni í 12 vikur.

Sjúklingar sem eru ekki með skorpulifur

 

- Íhuga má Harvoni í 8 vikur hjá sjúklingum sem eru sýktir

 

af arfgerð 1 og hafa ekki fengið meðferð (sjá kafla 5.1,

 

 

 

 

ION-3 rannsóknin).

 

 

Harvoni + ríbavírin A í 12 vikur

 

 

eða

 

 

Harvoni (án ríbavírins) í 24 vikur.

Sjúklingar með tempraða skorpulifur

 

- Íhuga má Harvoni (án ríbavírins) í 12 vikur hjá

 

 

 

 

sjúklingum sem taldir eru eiga litla hættu á klínískum

 

 

framgangi sjúkdóms og sem hafa síðari möguleika á

 

 

endurmeðferð (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar sem hafa gengist undir

 

Harvoni + ríbavírin A í 12 vikur (sjá kafla 5.1).

 

- Íhuga má Harvoni (án ríbavírins) í 12 vikur (hjá

lifrarígræðslu, sem eru ekki með

 

 

sjúklingum sem eru ekki með skorpulifur) eða í 24 vikur

skorpulifur eða eru með tempraða

 

 

(hjá sjúklingum með skorpulifur) hjá sjúklingum sem ekki

skorpulifur

 

 

mega fá eða eru með óþol fyrir ríbavírini.

 

 

Sjúklingar með vantempraða skorpulifur

 

Harvoni + ríbavírin B í 12 vikur (sjá kafla 5.1).

 

- Íhuga má Harvoni (án ríbavírins) í 24 vikur hjá sjúklingum

burtséð frá stöðu ígræðslu

 

 

sem ekki mega fá eða eru með óþol fyrir ríbavírini.

 

 

Sjúklingar með CHC af arfgerð 3

 

 

 

Sjúklingar með tempraða skorpulifur

 

Harvoni + ríbavírin A í 24 vikur (sjá kafla 4.4 og 5.1).

og/eða fyrri meðferðarbrest

 

 

 

 

 

 

ARíbavírín skammtur byggður á þyngd (< 75 kg = 1.000 mg og ≥ 75 kg = 1.200 mg), gefinn til inntöku í tveimur aðskildum skömmtum með mat.

BRáðleggingar um skömmtun ríbavíríns hjá sjúklingum með vantempraða skorpulifur koma fram í töflu 2 hér á eftir.

Tafla 2: Leiðbeiningar fyrir skömmtun ríbavírins þegar það er gefið ásamt Harvoni sjúklingum með vantempraða skorpulifur

Sjúklingur

Ríbavirín skammtur*

Child-Pugh-Turcotte (CPT) flokkur B 1.000 mg á dag hjá sjúklingum < 75 kg og 1.200 mg fyrir þá sem

skorpulifur fyrir ígræðslu

vega ≥ 75 kg

 

 

CPT flokkur C skorpulifur fyrir

Upphafsskammtur sem nemur 600 mg, sem má stilla smám saman

ígræðslu

upp í að hámarki 1.000/1.200 mg (1.000 mg fyrir sjúklinga sem

 

vega < 75 kg og 1.200 mg fyrir sjúklinga sem vega ≥ 75 kg) ef hann

CPT flokkur B eða C skorpulifur eftir

þolist vel. Ef upphafsskammturinn þolist ekki vel skal minnka

skammtinn eftir því sem klínískt tilefni er til miðað við

ígræðslu

blóðrauðagildi

 

* - Ef ekki er unnt að ná stöðluðum ríbavirín skömmtum (miðað við þyngd og nýrnastarfsemi) vegna þess hve það þolist illa skal íhuga 24 vikur með Harvoni + ríbaviríni til að lágmarka hættuna á bakslagi.

Sjá einnig samantekt á eiginleikum lyfs fyrir ríbavírin þegar ríbavíríni er bætt við Harvoni.

Breytingar skammta af ríbavírini hjá sjúklingum sem taka 1.000-1.200 mg daglega

Ef Harvoni er notað ásamt ríbavírini og sjúklingur er með alvarlega aukaverkun sem hugsanlega tengist ríbavírini skal breyta skammtinum af ríbavírini eða hætta tökunni, ef við á, þar til aukaverkunin gengur til baka eða verður vægari. Tafla 3 veitir leiðbeiningar um breytingar á skömmtum og hvernig hætta skal töku á grundvelli blóðrauðastyrks og ástands hjarta sjúklings.

Tafla 3: Leiðbeiningar fyrir breytingar á skömmtum af ríbavírini við samhliða lyfjagjöf með Harvoni

Rannsóknargildi

Minnkið skammt ríbavírins í

Hættið töku ríbavírins ef:

 

600 mg/dag ef:

 

Blóðrauði hjá sjúklingum sem ekki

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

eru með hjartasjúkdóm

 

 

Blóðrauði hjá sjúklingum með sögu

≥ 2 g/dl lækkun blóðrauða á

< 12 g/dl þrátt fyrir lægri

um stöðugan hjartasjúkdóm

4 vikna meðferðartímabili

skammt í 4 vikur

Þegar búið er að gera hlé á notkun ríbavírins, ýmist vegna frávika á blóðgildum eða vegna klínískra einkenna, má reyna að hefja notkun ríbavírins á ný með 600 mg á dag og auka svo skammtinn í

800 mg á dag. Þó er ekki mælt með því að auka ríbavírin í upphaflegan ráðlagðan skammt (1.000 mg til 1.200 mg á dag).

Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að ef uppköst verða innan 5 tíma frá skömmtun skal taka aðra töflu. Verði uppköst meira en 5 tímum eftir skömmtun þarf ekki að taka annan skammt (sjá kafla 5.1).

Ef skammtur gleymist og er tekinn innan við 18 klst. eftir eðlilegan tíma skal gefa sjúklingum fyrirmæli um að taka töfluna eins fljótt og mögulegt er og síðan skulu sjúklingar taka næsta skammt á venjulegum tíma. Ef meira en 18 klst. hafa liðið skal gefa sjúklingum fyrirmæli um að bíða og taka næsta skammt á venjulegum tíma. Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að taka ekki tvöfaldan skammt.

Aldraðir

Ekki er ástæða til að breyta skömmtum hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á neinni aðlögun skammta af Harvoni fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki hefur verið lagt mat á öryggi ledípasvírs/sófosbúvírs hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (áætlaðan gauklasíunarhraða [eGFR] < 30 ml/mín./1,73 m2) eða lokastigs nýrnabilun (ESRD, end stage renal disease) sem krefst blóðskilunar (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á neinni aðlögun skammta af Harvoni hjá sjúklingum með vægt, í meðallagi alvarlega eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-Turcotte [CPT] flokkur A, B eða C) (sjá kafla 5.2). Sýnt hefur verið fram á öryggi og verkun ledípasvírs/sófosbúvírs hjá sjúklingum með vantempraða skorpulifur (sjá kafla 5.1).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Harvoni hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að gleypa töfluna í heilu lagi með eða án matar. Vegna beiska bragðsins er ekki mælt með að tyggja eða mylja filmuhúðaða töfluna (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Samhliða lyfjagjöf með rósúvastatíni (sjá kafla 4.5).

Notkun ásamt öflugum P-gp virkjum

Lyf sem eru öflugir P-glýkóprótein (P-gp) virkjar í þörmum (t.d. rifampicín, rifabútín, jóhannesarjurt [Hypericum perforatum], karbamasepín, fenóbarbítal og fenýtoín). Samhliða lyfjagjöf mun draga verulega úr plasmaþéttni ledípasvírs og sófosbúvírs sem getur leitt til minnkaðrar verkunar Harvoni (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Harvoni skal ekki gefa samhliða öðrum lyfjum sem innihalda sófosbúvír.

Virkni gegn tilteknum arfgerðum

Varðandi ráðlagðar meðferðaráætlanir með mismunandi HCV arfgerðum, sjá kafla 4.2. Varðandi veirufræðilega og klíníska virkni gegn tilteknum arfgerðum, sjá kafla 5.1.

Klínskar upplýsingar til stuðnings notkunar Harvoni hjá sjúklingum sem sýktir eru af HCV af arfgerð 3 eru takmarkaðar (sjá kafla 5.1). Hlutfallsleg verkun 12 vikna áætlunar sem felur í sér ledípasvír/sófosbúvír + ríbavírin, samanborið við 24 vikna áætlun með sófosbúvíri + ríbavírini, hefur

ekki verið rannsökuð. Mælt er með því að veita hefðbundna 24 vikna meðferð hjá öllum sjúklingum af arfgerð 3 sem hafa fengið meðferð og hjá þeim sjúklingum af arfgerð 3 sem hafa ekki fengið meðferð og eru með skorpulifur (sjá kafla 4.2). Við sýkingu af arfgerð 3 ætti eingöngu að íhuga notkun Harvoni (alltaf í samsetningu með ríbavírini) hjá sjúklingum sem taldir eru eiga mikla hættu á klínískum framgangi sjúkdóms og sem hafa ekki aðra meðferðarmöguleika.

Klínskar upplýsingar til stuðnings notkunar Harvoni hjá sjúklingum sem sýktir eru af HCV af arfgerðum 2 og 6 eru takmarkaðar (sjá kafla 5.1).

Alvarlegur hægtaktur og gáttasleglarof

Tilvik um alvarlegan hægtakt og gáttasleglarof hafa komið fram þegar Harvoni er notað samhliða amíódaróni með eða án annarra lyfja sem minnka hjartsláttarhraða. Verkunarhátturinn hefur ekki verið staðfestur.

Samhliða notkun amíódaróns var takmörkuð í klíníska fasanum við þróun sófosbúvírs ásamt veirulyfjum með beina verkun. Tilvikin eru hugsanlega lífshættuleg og því skal aðeins nota amíódarón hjá sjúklingum sem fá Harvoni þegar önnur lyf við hjartsláttartruflunum þolast ekki eða ef notkun þeirra er frábending.

Sé samhliða notkun amíódaróns talin nauðsynleg er mælt með nánu eftirliti með sjúklingum við upphaf notkunar Harvoni. Sjúklingar, sem staðfest hefur verið að séu í mikilli hættu á að fá hægtakt, skulu vera undir stöðugu eftirliti í 48 klst. við viðunandi aðstæður fyrir klínískt eftirlit.

Vegna langs helmingunartíma amíódaróns skal einnig hafa viðeigandi eftirlit með sjúklingum sem hafa hætt að nota amíódarón á síðustu mánuðum þegar þeir hefja notkun Harvoni.

Einnig skal láta alla sjúklinga sem fá Harvoni í samsetningu með amíódaróni með eða án annarra lyfja sem minnka hjartsláttarhraða vita af einkennum hægtakts og gáttaslegalrofs og þeim ráðlagt að leita læknisaðstoðar án tafar ef þeir fá þessi einkenni.

Meðferð sjúklinga með fyrri útsetningu hvað varðar HCV beinvirk andveirulyf

Hjá sjúklingum sem verða fyrir meðferðarbresti með ledípasvíri/sófosbúvíri verður í flestum tilvikum vart við val stökkbreytinga hvað varðar ónæmi fyrir NS5A, sem dregur verulega úr næmi fyrir ledipasvíri (sjá kafla 5.1). Takmörkuð gögn gefa til kynna að slíkar NS5A stökkbreytingar gangi ekki til baka við langtíma eftirfylgni. Sem stendur liggja ekki fyrir neinar upplýsingar til stuðnings árangurs af endurmeðferð hjá sjúklingum sem hafa orðið fyrir meðferðarbresti með ledípasvíri/sófosbúvíri með síðari áætlun sem fól í sér NS5A hemil. Á sama hátt liggja ekki fyrir neinar upplýsingar til stuðnings árangurs af NS3/4A próteasahemlum hjá sjúklingum sem hafa orðið fyrir meðferðarbresti við fyrri meðferð sem fól í sér NS3/4A próteasahemil. Slíkir sjúklingar geta því þurft á öðrum flokkum lyfja að halda til þess að losna við HCV sýkingu. Í kjölfarið skal íhuga lengri meðferð handa sjúklingum þar sem óvíst er um síðari möguleika á endurmeðferð.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á neinni aðlögun skammta af Harvoni fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki hefur verið lagt mat á öryggi Harvoni hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (áætlaðan gauklasíunarhraða [eGFR] < 30 ml/mín./1,73 m2) eða lokastigs

nýrnabilun (ESRD, end stage renal disease) sem krefst blóðskilunar. Við samhliða notkun Harvoni með ríbavírini, sjá einnig samantekt á eiginleikum lyfs fyrir ríbavírin fyrir sjúklinga með kreatínínúthreinsun (CrCl) < 50 ml/mín. (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar sem eru með vantempraða skorpulifur og/eða bíða eftir lifrarígræðslu eða hafa gengist undir lifrarígræðslu

Verkun ledípasvírs/sófosbúvírs hjá HCV sýktum sjúklingum af arfgerð 5 og arfgerð 6 með vantempraða skorpulifur og/eða sem bíða eftir lifrarígræðslu eða hafa gengist undir lifrarígræðslu hefur ekki verið rannsökuð. Meðferð með Harvoni skal taka mið af mati á hugsanlegum ávinningi og áhættu hjá hverjum sjúklingi.

Notkun ásamt miðlungi öflugum P-gp virkjum

Lyf sem eru miðlungi öflugir P-gp virkjar í þörmum (t.d. oxkarbasepín) kunna að draga úr styrk ledípasvírs og sófosbúvírs í blóðvökva sem leiðir til minnkaðrar verkunar Harvoni. Samhliða gjöf slíkra lyfja með Harvoni er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

Notkun ásamt tilteknum meðferðaráætlunum gegn HIV retróveirum

Harvoni hefur reynst auka útsetningu fyrir tenófóvíri, einkum þegar það er notað ásamt HIV meðferðaráætlun sem felur í sér notkun á tenófóvír dísóproxíl fúmarati og lyfi sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf (ritonavír eða kóbísistat). Öryggi tenófóvír dísóproxíl fúmarats þegar það er notað ásamt Harvoni og lyfjum sem hafa jákvæð áhrif á lyfjahvörf hefur ekki verið staðfest. Meta þarf hugsanlega áhættu og ávinning í tengslum við samhliða lyfjagjöf Harvoni ásamt samsettri töflu með föstum skammti sem inniheldur elvitegravír/ kóbísistat/ emtricitabín/ tenófóvír dísóproxíl fúmarat eða tenófóvír dísóproxíl fúmarati sem gefið er samhliða örvuðum HIV próteasahemli (t.d. atazanavíri eða darunavíri), einkum hjá sjúklingum sem eiga aukna hættu á vanstarfsemi nýrna. Fylgjast skal með sjúklingum sem fá Harvoni samhliða elvitegravíri/ kóbísistati/ emtricitabíni/ tenófóvír dísóproxíl fúmarati eða tenófóvír dísóproxíl fúmarati og örvuðum HIV próteasahemli með tilliti til aukaverkana sem tengjast tenófóvíri. Sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir tenófóvír dísóproxíl fúmarat, emtricitabín/ tenófóvír dísóproxíl fúmarat eða elvitegravír/ kóbísistat/ emtricitabín/ tenófóvír dísóproxíl fúmarat hvað varðar ráðleggingar um eftirlit með nýrnastarfsemi.

Notkun ásamt HMG-CoA redúktasahemlum

Samhliða lyfjagjöf Harvoni og HMG-CoA redúktasahemla (statína) getur aukið verulega styrk statínsins, sem eykur hættu á vöðvakvillum og rákvöðvalýsu (sjá kafla 4.5).

Samhliða sýking HCV (lifrarbólguveira C)/HBV (lifrarbólguveira B)

Tilfelli um endurvirkjun lifrarbólguveiru B (HBV), sem sum hafa leitt til dauða, hafa verið tilkynnt meðan á meðferð stóð eða strax eftir meðferð með veirulyfjum með beina verkun. Áður en meðferð er hafin ætti að framkvæma HBV skimun hjá öllum sjúklingum. Hætta er á endurvirkjun HBV hjá sjúklingum með HBV/HCV samsýkingu og ættu þeir því að vera undir eftirliti og meðhöndlaðir í samræmi við klínískar leiðbeiningar.

Börn

Harvoni er ekki ráðlagt fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá þessum hópi sjúklinga.

Hjálparefni

Harvoni inniheldur azólitarefnið (sunset yellow FCF) (E110), sem kann að valda ofnæmisviðbrögðum. Það inniheldur einnig laktósa. Þar af leiðandi skulu sjúklingar með galaktósaóþol, Lapp-laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, ekki taka þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem Harvoni inniheldur ledípasvír og sófosbúvír kunna þær milliverkanir sem vart hefur orðið við í tengslum við þessi virku efni að koma fram með Harvoni.

Möguleikar á því að Harvoni hafi áhrif á önnur lyf

Ledípasvír er in vitro hemill lyfjaflutningsefnisins P-gp og BCRP-prótínsins og kann að auka frásog hvarfefna þessara flutningsefna sem gefin eru samhliða í þörmum. In vitro upplýsingar gefa til kynna að ledípasvír kunni að vera veikur virkir umbrotsensíma á borð við CYP3A4, CYP2C og UGT1A1.

Dregið getur úr styrk efnasambanda sem eru hvarfefni þessara ensíma í blóðvökva þegar þau voru gefin samhliða ledípasvíri/sófosbúvíri. Ledípasvír in vitro hamlar CYP3A4 og UGT1A1 í þörmum. Lyf sem hafa þröngt lækningabil og umbrotna fyrir tilstilli þessara ísóensíma skal nota með varúð og hafa skal vandlegt eftirlit með þeim.

Möguleikar á því að önnur lyf hafi áhrif á Harvoni

Ledípasvír og sófosbúvír eru hvarfefni lyfjaflutningsefnisins P-gp og BCRP en það er GS-331007 ekki.

Lyf sem eru öflugir P-gp virkjar (rifampicín, rifabútín, jóhannesarjurt, karbamasepín, fenóbarbítal og fenýtoín) kunna að draga verulega úr styrk ledípasvírs og sófosbúvírs í blóðvökva sem leiðir til minnkaðrar verkunar ledípasvírs/sófosbúvírs og því er notkun þeirra með Harvoni frábending (sjá kafla 4.3). Lyf sem eru miðlungi öflugir P-gp virkjar í þörmum (t.d. oxkarbasepín) kunna að draga úr plasmaþéttni ledípasvírs og sófosbúvírs sem leiðir til minnkaðrar verkunar Harvoni. Samtímis lyfjagjöf slíkra lyfja með Harvoni er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4). Samhliða lyfjagjöf Harvoni með lyfjum sem hamla P-gp og/eða BCRP kann að auka styrk ledípasvírs og sófosbúvírs í blóðvökva án þess að auka styrk GS-331007 í blóðvökva; gefa má því Harvoni samhliða P-gp og/eða

BCRP hemlum. Ekki er búist við klínískt mikilvægum lyfjamilliverkunum við ledípasvír/sófosbúvír af völdum CYP450 eða UGT1A1 ensíma.

Sjúklingar sem fá meðferð með K-vítamínhemlum

Ráðlagt er að hafa náið eftirlit með INR-gildum þar sem lifrarstarfsemi getur breyst meðan á meðferð með Harvoni stendur.

Milliverkanir milli Harvoni og annarra lyfja

Tafla 4 veitir lista yfir viðurkenndar eða hugsanlega klínískt mikilvægar lyfjamilliverkanir (þar sem 90% öryggismörk [CI] hlutfalls margfeldismeðaltals minnstu fervika [GLSM] voru innan við „↔“, ofan við „↑“ eða neðan við „↓“ fyrirfram ákveðin jafngildismörk). Þær lyfjamilliverkanir sem lýst er eru byggðar á rannsóknum sem voru annað hvort gerðar með ledípasvíri/sófosbúvíri, eða ledípasvíri og sófosbúvíri sem stökum efnum, eða þær eru fyrirsjáanlegar lyfjamilliverkanir sem kunna að koma fram með ledípasvíri/sófosbúvíri. Ekki kemur allt fram í töflunni.

Tafla 4: Milliverkanir milli Harvoni og annarra lyfja

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á lyfjastyrk.

Ráðleggingar varðandi samhliða lyfjagjöf með

 

Meðalhlutfall (90%

Harvoni

 

öryggismörk) fyrir AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

LYF SEM DRAGA ÚR SÝRUMYNDUN

 

 

 

Leysni ledípasvírs minnkar eftir því sem pH gildi

 

 

hækkar. Búist er við því að lyf sem hækka pH gildi í

 

 

maga lækki styrk ledípasvírs.

Sýrubindandi lyf

 

 

T.d. ál- eða

Milliverkun ekki

Mælt er með að gefa sýrubindandi lyf og Harvoni

magnesíumhýdroxíð;

rannsökuð.

með 4 klst. millibili.

kalsíumkarbónat

Áætluð:

 

 

↓ Ledípasvír

 

 

↔ Sófosbúvír

 

 

GS-331007

 

 

(Hækkun pH gildis í maga)

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á lyfjastyrk.

Ráðleggingar varðandi samhliða lyfjagjöf með

 

Meðalhlutfall (90%

Harvoni

 

öryggismörk) fyrir AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

H2-viðtakablokkar

 

 

Famótidín

Ledípasvír

H2-viðtakablokka má gefa samtímis eða á svipuðum

(40 mg stakur skammtur)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

tíma og Harvoni, í skammti sem ekki er stærri en

ledípasvír (90 mg stakur

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

sem nemur skömmtum sambærilegum við famótidín

skammtur)c/ sófosbúvír

 

40 mg tvisvar á dag.

(400 mg stakur skammtur)c,d

Sófosbúvír

 

 

Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famótidín skammtað

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

samtímis Harvonid

GS-331007

 

 

 

Cimetidíne

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Nizatidíne

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

Ranitidíne

(Hækkun pH gildis í maga)

 

 

 

Famótidín

Ledípasvír

 

 

(40 mg stakur skammtur)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledípasvír (90 mg stakur

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

skammtur)c/ sófosbúvír

 

 

(400 mg stakur skammtur)c,d

Sófosbúvír

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famótidín skammtað

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

12 klst. fyrir Harvonid

GS-331007

 

 

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(Hækkun pH gildis í maga)

 

 

 

 

Prótonpumpuhemlar

 

 

Ómeprazól

Ledípasvír

Gefa má prótonpumpuhemla sem nemur skömmtum

(20 mg einu sinni á dag)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

sambærilegum við ómeprazól 20 mg samtímis

ledípasvír (90 mg stakur

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

Harvoni. Ekki skal taka prótonpumpuhemla á undan

skammtur)c/ sófosbúvír

 

Harvoni.

(400 mg stakur skammtur)c

Sófosbúvír

 

 

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Ómeprazól skammtað

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

samtímis Harvoni

GS-331007

 

 

 

Lansóprazóle

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Rabeprazóle

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Pantóprazóle

 

 

Esómeprazóle

(Hækkun pH gildis í maga)

 

LYF VIÐ HJARTSLÁTTARTRUFLUNUM

 

Amíódarón

Milliverkun ekki

Notið aðeins ef enginn annar valkostur er fyrir

 

rannsökuð.

hendi. Mælt er með nánu eftirliti ef lyfið er notað

 

 

samhliða Harvoni (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Dígoxín

Milliverkun ekki

Samhliða lyfjagjöf Harvoni með dígoxíni kann að

 

rannsökuð.

auka styrk dígoxíns. Sýna ber aðgát og mælt er með

 

Áætluð:

að hafa eftirlit með meðferðarstyrk dígoxíns við

 

↑ Dígoxín

samhliða lyfjagjöf með Harvoni.

 

↔ Ledípasvír

 

 

↔ Sófosbúvír

 

 

GS-331007

 

 

(Hemlun P-gp)

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á lyfjastyrk.

Ráðleggingar varðandi samhliða lyfjagjöf með

 

Meðalhlutfall (90%

Harvoni

 

öryggismörk) fyrir AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

SEGAVARNARLYF

 

 

Dabigatran etexilat

Milliverkun ekki

Mælt er með klínísku eftirliti, þar sem fylgst er með

 

rannsökuð.

merkjum um blæðingu og blóðleysi, þegar

 

Áætluð:

dabigatran etexilat er gefið samhliða Harvoni.

 

↑ Dabigatran

Blóðstorkupróf hjálpar til við að auðkenna sjúklinga

 

↔ Ledípasvír

með aukna hættu á blæðingu vegna aukinnar

 

↔ Sófosbúvír

útsetningar fyrir dabigatran.

 

GS-331007

 

 

(Hemlun P-gp)

 

K-vítamínhemlar

Milliverkun ekki

Ráðlagt er að hafa náið eftirlit með INR-gildum

 

rannsökuð.

fyrir alla K-vítamínhemla. Þetta er vegna breytinga

 

 

á starfsemi lifrar meðan á meðferð með Harvoni

 

 

stendur.

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

Karbamasepín

Milliverkun ekki

Notkun Harvoni með karbamasepíni, fenóbarbítali,

Fenóbarbítal

rannsökuð.

fenýtóíni, öflugum P-gp virkjum í þörmum, er

Fenýtóín

Áætluð:

frábending (sjá kafla 4.3).

 

↓ Ledípasvír

 

 

↓ Sófosbúvír

 

 

GS-331007

 

 

(Virkjun P-gp)

 

Oxkarbasepín

Milliverkun ekki

Samhliða lyfjagjöf Harvoni með oxkarbasepíni er

 

rannsökuð.

talin draga úr styrk ledípasvírs og sófosbúvírs, sem

 

Áætluð:

leiðir til minnkaðrar verkunar Harvoni. Ekki er

 

↓ Ledípasvír

mælt með slíkri samhliða lyfjagjöf (sjá kafla 4.4).

 

↓ Sófosbúvír

 

 

GS-331007

 

 

(Virkjun P-gp)

 

LYF VIÐ MYKOBAKTERÍUM

 

 

Rifampicín (600 mg einu

Milliverkun ekki

Notkun Harvoni með rifampicíni, öflugum P-gp

sinni á dag)/ ledípasvír

rannsökuð.

virki í þörmum, er frábending (sjá kafla 4.3).

(90 mg stakur skammtur)d

Áætluð:

 

 

Rifampicín

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

Staðfest:

Ledípasvír

Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

AUC 0,41 (0,36; 0,48)

(Virkjun P-gp)

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á lyfjastyrk.

Ráðleggingar varðandi samhliða lyfjagjöf með

 

Meðalhlutfall (90%

Harvoni

 

öryggismörk) fyrir AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Rifampicín (600 mg einu

Milliverkun ekki

 

sinni á dag)/ sófosbúvír

rannsökuð.

 

(400 mg stakur skammtur)d

Áætluð:

 

 

Rifampicín

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Staðfest:

 

 

Sófosbúvír

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(Virkjun P-gp)

 

Rifabútín

Milliverkun ekki

Notkun Harvoni með rifabútíni, öflugum P-gp

Rifapentín

rannsökuð.

virkja í þörmum, er frábending (sjá kafla 4.3).

 

Áætluð:

 

 

↓ Ledípasvír

Samhliða lyfjagjöf Harvoni með rifapentíni er talin

 

↓ Sófosbúvír

draga úr styrk ledípasvírs og sófosbúvírs sem leiðir

 

GS-331007

til minnkaðrar verkunar Harvoni. Ekki er mælt með

 

(Virkjun P-gp)

slíkri samhliða lyfjagjöf.

 

 

HCV LYF

 

 

Símeprevír (150 mg einu

Simeprevir

Styrkur ledípasvírs, sófosbúvírs og símeprevírs

sinni á dag)/ ledípasvír

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

eykst þegar símeprevír er gefið samhliða Harvoni.

(30 mg einu sinni á dag)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

Ekki er mælt með slíkri samhliða lyfjagjöf.

 

Ledípasvír

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Símeprevírh

Símeprevír

 

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sófosbúvír

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á lyfjastyrk.

Ráðleggingar varðandi samhliða lyfjagjöf með

 

Meðalhlutfall (90%

Harvoni

 

öryggismörk) fyrir AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

HIV ANDVEIRULYF: BAKRITAHEMLAR

 

Efavírenz/ emtricitabín/

Efavírenz

Engrar skammtaaðlögunar Harvoni eða efavírenz/

tenófóvír dísóproxíl fúmarat

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

emtricitabíns/ tenófóvír dísóproxíl fúmarats er þörf.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

 

einu sinni á dag)/ ledípasvír

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

(90 mg einu sinni á dag)c/

 

 

sófosbúvír (400 mg einu

Emtricitabín

 

sinni á dag)c, d

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

 

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenófóvír

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledípasvír

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sófosbúvír

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Emtricitabín/ rilpivirín/

Emtricitabín

Engrar skammtaaðlögunar Harvoni eða

tenófóvír dísóproxíl fúmarat

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

emtricitabíns/ rilpiviríns/ tenófóvír dísóproxíl

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

fúmarats er þörf.

einu sinni á dag)/ ledípasvír

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

(90 mg einu sinni á dag)c/

 

 

sófosbúvír (400 mg einu

Rilpivirín

 

sinni á dag)c, d

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenófóvír

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledípasvír

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sófosbúvír

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á lyfjastyrk.

Ráðleggingar varðandi samhliða lyfjagjöf með

 

Meðalhlutfall (90%

Harvoni

 

öryggismörk) fyrir AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Abakavír/ lamivúdín

Abakavír

Engrar skammtaaðlögunar Harvoni eða abakavírs/

(600 mg/ 300 mg einu sinni

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

lamivúdíns er þörf.

á dag)/ ledípasvír (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

einu sinni á dag)c/

 

 

sófosbúvír (400 mg einu

Lamivúdín

 

sinni á dag)c, d

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledípasvír

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sófosbúvír

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

HIV ANDVEIRULYF: HIV PRÓTEASAHEMLAR

 

Atazanavír örvað með

Atazanavír

Engrar skammtaaðlögunar Harvoni eða atazanavírs

ritonavíri

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

(örvað með ritonavíri) er þörf.

(300 mg/ 100 mg einu sinni

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

á dag)/ ledípasvír (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

Varðandi samsetninguna tenófóvír/emtricitabín +

einu sinni á dag)c/

 

atazanavír/ritonavír, sjá upplýsingar hér á eftir.

sófosbúvír (400 mg einu

Ledípasvír

 

sinni á dag)c, d

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sófosbúvír

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á lyfjastyrk.

Ráðleggingar varðandi samhliða lyfjagjöf með

 

Meðalhlutfall (90%

Harvoni

 

öryggismörk) fyrir AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Atazanavír örvað með

Atazanavír

Þegar það var gefið með tenófóvír dísóproxíl

ritonavíri

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

fúmarati sem notað var samhliða

(300 mg/ 100 mg einu sinni

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

atazanavíri/ritonavíri jók Harvoni styrk tenófóvírs.

á dag) + emtricitabín/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

 

tenófóvír dísóproxíl fúmarat

Ritonavír

Öryggi tenófóvír dísóproxíl fúmarats þegar það er

(200 mg/ 300 mg einu sinni

notað ásamt Harvoni og lyfjum sem hafa jákvæð

á dag)/ ledípasvír (90 mg

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

áhrif á lyfjahvörf (t.d. ritonavíri eða kóbísistati)

einu sinni á dag)c/

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

hefur ekki verið staðfest.

sófosbúvír (400 mg einu

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

 

sinni á dag)c, d

Emtricitabín

Þessa samsetningu skal nota með varúð samhliða

 

tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, ef aðrir

Skammtað samtímisf

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

valmöguleikar eru ekki fyrir hendi (sjá kafla 4.4).

 

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

Styrkur atazanavírs eykst einnig og hætta er á

 

Tenófóvír

hækkun bílirúbíngilda/gulu. Sú hætta er jafnvel

 

meiri ef ríbavírin er notað sem hluti af HCV

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

meðferð.

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

 

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

 

 

Ledípasvír

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sófosbúvír

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Darunavír örvað með

Darunavír

Engrar skammtaaðlögunar Harvoni eða darunavírs

ritonavíri

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

(örvað með ritonavíri) er þörf.

(800 mg/ 100 mg einu sinni

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

á dag)/ ledípasvír (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

Varðandi samsetninguna tenófóvír/emtricitabín +

einu sinni á dag)d

Ledípasvír

darunavír/ritonavír, sjá upplýsingar hér á eftir.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Darunavír örvað með

Darunavír

 

ritonavíri

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg einu sinni

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

á dag)/ sófosbúvír (400 mg

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

einu sinni á dag)

Sófosbúvír

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á lyfjastyrk.

Ráðleggingar varðandi samhliða lyfjagjöf með

 

Meðalhlutfall (90%

Harvoni

 

öryggismörk) fyrir AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Darunavír örvað með

Darunavír

Þegar það var gefið með darunavíri/ritonavíri sem

ritonavíri (800 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

notað var samhliða tenófóvír dísóproxíl fúmarati jók

einu sinni á dag) +

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

Harvoni styrk tenófóvírs.

emtricitabín/ tenófóvír

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

 

dísóproxíl fúmarat (200 mg/

Ritonavír

Öryggi tenófóvír dísóproxíl fúmarats þegar það er

300 mg einu sinni á dag)/

notað ásamt Harvoni og lyfjum sem hafa jákvæð

ledípasvír (90 mg einu sinni

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

áhrif á lyfjahvörf (t.d. ritonavíri eða kóbísistati)

á dag)c/ sófosbúvír (400 mg

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

hefur ekki verið staðfest.

einu sinni á dag)c, d

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

Þessa samsetningu skal nota með varúð samhliða

Skammtað samtímisf

Emtricitabín

tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, ef aðrir

 

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

valmöguleikar eru ekki fyrir hendi (sjá kafla 4.4).

 

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

 

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenófóvír

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipasvír

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sófosbúvír

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Lopinavír örvað með

Milliverkun ekki

Þegar það er gefið með lopinavíri/ritonavíri sem

ritonavíri + emtricitabín/

rannsökuð.

notað var samhliða tenófóvír dísóproxíl fúmarati er

tenófóvír dísóproxíl fúmarat

Áætluð:

búist við að Harvoni auki styrk tenófóvírs.

 

↑ Lopinavír

 

 

↑ Ritonavír

Öryggi tenófóvír dísóproxíl fúmarats þegar það er

 

 

notað ásamt Harvoni og lyfjum sem hafa jákvæð

 

↔ Emtricitabín

áhrif á lyfjahvörf (t.d. ritonavíri eða kóbísistati)

 

↑ Tenófóvír

hefur ekki verið staðfest.

 

↑ Ledipasvir

Þessa samsetningu skal nota með varúð samhliða

 

↔ Sófosbúvír

tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, ef aðrir

 

GS-331007

valmöguleikar eru ekki fyrir hendi (sjá kafla 4.4).

Tipranavír örvað með

Milliverkun ekki

Samhliða lyfjagjöf Harvoni með tipranavíri (örvað

ritonavíri

rannsökuð.

með ritonavíri) er talin draga úr styrk ledípasvírs

 

Áætluð:

sem leiðir til minnkaðrar verkunar Harvoni. Ekki er

 

↓ Ledipasvir

mælt með slíkri samhliða lyfjagjöf.

 

Sófosbúvír

 

 

GS-331007

 

 

(Örvun P-gp)

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á lyfjastyrk.

Ráðleggingar varðandi samhliða lyfjagjöf með

 

Meðalhlutfall (90%

Harvoni

 

öryggismörk) fyrir AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

HIV ANDVEIRULYF: INTEGRASAHEMLAR

 

Raltegravír

Raltegravír

Engrar skammtaaðlögunar Harvoni eða raltegravírs

(400 mg tvisvar á dag)/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

er þörf.

ledípasvír (90 mg einu sinni

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

á dag)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledípasvír

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegravír

Raltegravír

 

(400 mg tvisvar á dag)/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

sófosbúvír (400 mg einu

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

sinni á dag)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sófosbúvír

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Elvitegravír/ kóbísistat/

Milliverkun ekki

Þegar það er gefið með elvitegravíri/ kóbísistati/

emtricitabín/ tenófóvír

rannsökuð.

emtricitabíni/ tenófóvír dísóproxíl fúmarati er búist

dísóproxíl fúmarat

Áætluð:

við að Harvoni auki styrk tenófóvírs.

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↔ Emtricitabín

 

300 mg einu sinni á dag)/

↑ Tenófóvír

Öryggi tenófóvír dísóproxíl fúmarats þegar það er

ledípasvír (90 mg einu sinni

Staðfest:

notað ásamt Harvoni og lyfjum sem hafa jákvæð

á dag)c/ sófosbúvír (400 mg

áhrif á lyfjahvörf (t.d. ritonavíri eða kóbísistati)

einu sinni á dag)c

Elvitegravír

hefur ekki verið staðfest.

 

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

Þessa samsetningu skal nota með varúð samhliða

 

↑ Cmin 1,36 (1,23;1,49)

tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, ef aðrir

 

Kóbísistat

valmöguleikar eru ekki fyrir hendi (sjá kafla 4.4).

 

 

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

 

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledípasvír

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sófosbúvír

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegravír

Milliverkun ekki

Engrar skammtaaðlögunar er þörf.

 

rannsökuð.

 

 

Áætluð:

 

 

↔ Dolutegravír

 

 

↔ Ledípasvír

 

 

↔ Sófosbúvír

 

 

GS-331007

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á lyfjastyrk.

Ráðleggingar varðandi samhliða lyfjagjöf með

 

Meðalhlutfall (90%

Harvoni

 

öryggismörk) fyrir AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

JURTALYF

 

 

Jóhannesarjurt

Milliverkun ekki

Notkun Harvoni með jóhannesarjurt, öflugum P-gp

 

rannsökuð.

virkja í þörmum, er frábending (sjá kafla 4.3).

 

Áætluð:

 

 

↓ Ledípasvír

 

 

↓ Sófosbúvír

 

 

GS-331007

 

 

(Virkjun P-gp)

 

HMG-CoA REDÚKTASAHEMLAR

 

Rósúvastatíng

↑ Rósúvastatín

Samhliða lyfjagjöf Harvoni með rósúvastatíni kann

 

 

að auka verulega styrk rósúvastatíns (margföld

 

(Hemlun

aukning AUC) sem tengist aukinni hættu á

 

lyfjaflutningsefnanna

vöðvakvillum á borð við rákvöðvalýsu. Samhliða

 

OATP og BCRP)

lyfjagjöf Harvoni með rósúvastatíni er frábending

 

 

(sjá kafla 4.3).

Pravastatíng

↑ Pravastatín

Samhliða lyfjagjöf Harvoni með pravastatíni kann

 

 

að auka verulega styrk pravastatíns, sem tengist

 

 

aukinni hættu á vöðvakvillum. Mælt er með

 

 

klínísku og lífeðlisfræðilegu eftirliti hjá þessum

 

 

sjúklingum og skammtaaðlögunar getur reynst þörf

 

 

(sjá kafla 4.4).

Önnur statín

Áætluð:

Ekki er hægt að útiloka milliverkanir með öðrum

 

↑ Statín

HMG-CoA redúktasahemlum. Þegar þeir eru gefnir

 

 

samhliða Harvoni skal íhuga að minnka skammt

 

 

statína og framkvæma skal vandlegt eftirlit með

 

 

aukaverkunum af völdum statína (sjá kafla 4.4).

DEYFANDI VERKJALYF

 

 

Metadon

Milliverkun ekki

Engrar skammtaaðlögunar Harvoni eða metadons er

 

rannsökuð.

þörf.

 

Áætluð:

 

 

↔ Ledípasvír

 

Metadon

R-metadon

 

(Metadon viðhaldsmeðferð

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

[30 til 130 mg/daglega])/

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

sófosbúvír (400 mg einu

↔ Cmin 0,94 (0,77: 1,14)

 

sinni á dag)d

S-metadon

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sófosbúvír

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

Cíklósporíng

Milliverkun ekki

Engrar skammtaaðlögunar Harvoni eða cíklósporíns

 

rannsökuð.

er þörf.

 

Áætluð:

 

 

↑ Ledípasvír

 

 

↔ Ciclosporin

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Áhrif á lyfjastyrk.

Ráðleggingar varðandi samhliða lyfjagjöf með

 

Meðalhlutfall (90%

Harvoni

 

öryggismörk) fyrir AUC,

 

 

Cmax, Cmina,b

 

Cíklósporín

Cíklósporín

 

(600 mg stakur skammtur)/

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

sófosbúvír (400 mg stakur

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

skammtur)h

Sófosbúvír

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Takrólímus

Milliverkun ekki

Engrar skammtaaðlögunar Harvoni eða takrólímus

 

rannsökuð.

er þörf.

 

Áætluð:

 

 

↔ Ledípasvír

 

Takrólímus

Takrólímus

 

(5 mg stakur skammtur)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sófosbúvír (400 mg stakur

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

skammtur)h

Sófosbúvír

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

GS-331007

Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

AUC 1,00 (0,87; 1,13)

GETNAÐARVARNARLYF TIL INNTÖKU

Norgestimat/etinýl estradíól

Nórelgestrómín

Engrar skammtaaðlögunar getnaðarvarnarlyfja til

(norgestimat 0,180 mg/

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

inntöku er þörf.

0,215 mg/ 0,25 mg/etinýl

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

estradíól 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

ledípasvír (90 mg einu sinni

 

 

á dag)d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Etinýl estradíól

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestimat/ etinýl estradíól

Nórelgestrómín

 

(norgestimat 0,180 mg/

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/ etinýl

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

estradíól 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

sófosbúvír (400 mg einu

 

 

sinni á dag)d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

Etinýl estradíól

Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

AUC 1,09 (0,94; 1,26)

Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a.Meðalhlutfall (90% CI) lyfjahvarfa lyfja sem gefin eru samhliða öðru rannsóknarlyfinu eða báðum. Engin áhrif = 1,00.

b.Allar rannsóknir á milliverkunum voru gerðar á heilbrigðum sjálfboðaliðum.

c.Gefið sem Harvoni.

d.Mörk skorts á milliverkunum á lyfjahvörf 70-143%.

e.Þetta eru lyf innan sama flokks þar sem búast má við svipuðum milliverkunum.

f.Aðskilin lyfjagjöf (með 12 klst. millibili) með atazanavíri/ritonavíri + emtricitabíni/tenófóvír dísóproxíl fúmarati eða darunavíri/ritonavíri + emtricitabíni/tenófóvír dísóproxíl fúmarati og Harvoni gaf svipaðar niðurstöður.

g.Þessi rannsókn var framkvæmd með öðrum tveimur beinvirkum andveirulyfjum.

h.Lífjafngildi/jafngildismörk 80-125%.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / getnaðarvarnir fyrir karla og konur

Þegar Harvoni er notað ásamt ríbavírini þarf að gæta ýtrustu varúðar til þess að forðast þungun hjá kvenkyns sjúklingum og kvenkyns mökum karlkyns sjúklinga. Sýnt hefur verið fram á veruleg áhrif sem valda vansköpunum og/eða fósturdauða hjá öllum dýrategundum sem útsettar hafa verið fyrir ríbavírini. Konur á barneignaraldri eða karlkyns makar þeirra verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í nokkurn tíma eftir að henni lýkur eins og ráðlagt er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir ríbavírin. Frekari upplýsingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir ríbavírin.

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun ledípasvír, sófosbúvír eða Harvoni á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda ekki til beinna skaðlegra áhrifa á æxlun. Engin veruleg áhrif á þroska fósturs hafa komið fram með ledípasvíri eða sófosbúvíri hjá rottum og kanínum. Þó hefur ekki tekist að meta fyllilega útsetningarmörk sem fram komu með sófosbúvíri hjá rottum í hlutfalli við útsetningu af ráðlögðum klínískum skammti fyrir menn (sjá kafla 5.3).

Til öryggis ætti að forðast notkun Harvoni á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort ledípasvír eða sófosbúvír og umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk.

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturefnafræði hjá dýrum sýna að ledípasvír og umbrotsefni sófosbúvírs skiljast út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3).

Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/ungabörn sem eru á brjósti. Þess vegna ættu konur sem hafa barn á brjósti eiga ekki að nota Harvoni.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um menn hvað varðar áhrif Harvoni á frjósemi. Dýrarannsóknir benda ekki til skaðlegra áhrifa ledípasvírs eða sófosbúvírs á frjósemi.

Ef ríbavírin er gefið samhliða Harvoni gilda frábendingar varðandi notkun ríbavírins á meðgöngu og við brjóstagjöf (sjá einnig samantekt á eiginleikum lyfs fyrir ríbavírin).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Harvoni (gefið eitt og sér eða ásamt ríbavírini) hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hins vegar skal upplýsa sjúklinga um það að þreyta var algengari hjá sjúklingum sem fengu ledípasvír/sófosbúvír en þeim sem fengu lyfleysu.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Mat á öryggi ledípasvírs/sófosbúvírs er byggt á uppsöfnuðum upplýsingum úr þremur 3. stigs klínískum rannsóknum, (ION-3, ION-1 og ION-2), þar sem þátt tóku 215, 539 og 326 sjúklingar sem fengu ledípasvír/sófosbúvír í 8, 12 og 24 vikur, í þessari röð; og 216, 328 og 328 sjúklingar sem fengu ledípasvír/sófosbúvír + ríbavírin í samsettri meðferð í 8, 12 og 24 vikur, í þessari röð. Þessar rannsóknir fólu ekki í sér neinn samanburðarhóp sem fékk ekki ledípasvír/sófosbúvír. Frekari

upplýsingar fólu í sér tvíblindan samanburð á öryggi ledípasvírs/sófosbúvírs (12 vikur) og lyfleysu hjá 155 sjúklingum með skorpulifur (sjá kafla 5.1).

Hlutfall sjúklinga sem hætti meðferð til frambúðar vegna aukaverkana var 0%, < 1% og 1% hjá sjúklingum sem fengu ledípasvír/sófosbúvír í 8, 12 og 24 vikur, í þessari röð; og < 1%, 0% og 2% hjá sjúklingum sem fengu ledípasvír/sófosbúvír + ríbavírin í samsettri meðferð í 8, 12 og 24 vikur, í þessari röð.

Í klínískum rannsóknum voru þreyta og höfuðverkur algengari hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með ledípasvíri/sófosbúvíri samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Þegar ledípasvír/sófosbúvír var rannsakað ásamt ríbavírini voru algengustu aukaverkanirnar í samsettri meðferð ledípasvír/sófosbúvír + ríbavírin í samræmi við þekktar öryggisupplýsingar varðandi meðferð með ríbavírini, án þess að vart yrði við aukna tíðni eða aukinn alvarleika aukaverkana sem búist er við.

Vart hefur orðið við eftirfarandi aukaverkanir með Harvoni (Tafla 5). Aukaverkanirnar eru skráðar hér á eftir samkvæmt líffæraflokkun og tíðni. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar

(≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Tafla 5: Aukaverkanir sem komið hafa fram í meðferð með Harvoni

Tíðni

Aukaverkun

Taugakerfi:

 

Mjög algengar

höfuðverkur

Húð og undirhúð:

 

Algengar

útbrot

Tíðni ekki þekkt

ofnæmisbjúgur

Almennar aukaverkanir:

 

Mjög algengar

þreyta

Sjúklingar sem eru með vantempraða skorpulifur og/eða bíða eftir lifrarígræðslu eða hafa gengist undir lifrarígræðslu

Öryggisupplýsingar varðandi ledípasvír/sófosbúvír með ríbavírini í 12 eða 24 vikur hjá sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm og/eða sem hafa gengist undir lifrarígræðslu voru metnar í tveimur opnum rannsóknum (SOLAR-1 og SOLAR-2). Engar nýjar aukaverkanir komu fram hjá sjúklingum sem voru með vantempraða skorpulifur og/eða höfðu gengist undir lifrarígræðslu og fengu ledípasvír/sófosbúvír með ríbavírini. Þrátt fyrir að aukaverkanir, þ.m.t. alvarlegar aukaverkanir, kæmu oftar fram í þessari rannsókn en í rannsóknum þar sem sjúklingar með vantempraðan sjúkdóm og/eða sjúklingar sem höfðu gengist undir lifrarígræðslu voru ekki hafðir með, voru þær aukaverkanir sem fram komu eins og þær sem búist var við sem klínískum afleiðingum af langt gengnum lifrarsjúkdómi og/eða ígræðslu eða í samræmi við þekktar öryggisupplýsingar varðandi meðferð með ríbavírini (sjá nákvæmar upplýsingar um rannsóknina í kafla 5.1).

Lækkun blóðrauða í < 10 g/dl og < 8,5 g/dl meðan á meðferð stóð kom fram hjá 39% og 13% af sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með ledípasvíri/sófosbúvíri með ríbavírini, í þessari röð. Notkun ríbavírins var hætt hjá 15% sjúklinga.

Skipt var um ónæmisbælandi lyf hjá 7% þeirra sem fengu lifrarígræðslu.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Harvoni hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Takttruflanir

Tilvik um alvarlegan hægtakt og gáttasleglarof hafa komið fram þegar Harvoni er notað samhliða amíódaróni og/eða öðrum lyfjum sem minnka hjartsláttarhraða (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stærstu skráðu skammtarnir af ledípasvíri og sófosbúvíri voru 120 mg tvisvar daglega í 10 daga og stakur 1.200 mg skammtur, í þessari röð. Í þessum rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum varð ekki vart við nein óæskileg áhrif við þessa skammta og aukaverkanir voru af svipaðri tíðni og alvarleika og tilkynnt var um í hópnunum sem fengu lyfleysu. Áhrif af stærri skömmtum eru ekki þekkt.

Ekki er til neitt sérstakt mótefni gegn ofskömmtun Harvoni. Ef ofskömmtun verður þarf að hafa eftirlit með sjúklingi hvað varðar merki um eiturverkanir. Meðferð vegna ofskömmtunar Harvoni felst í almennum stuðningsaðgerðum svo sem eftirliti með lífsmörkum og klínísku ástandi sjúklings. Ólíklegt er að blóðskilun fjarlægi ledípasvír að miklu leyti þar sem ledípasvír binst verulega prótínum í blóðvökva. Með blóðskilun er hægt að fjarlægja megin umbrotsefni sófosbúvírs, GS-331007, á árangursríkan hátt, með 53% útdráttarhlutfalli.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Beinvirkt andveirulyf; ATC-flokkur: J05AX65

Verkunarháttur

Ledípasvír er HCV hemill sem hefur áhrif á HCV NS5A prótínið, sem skiptir megin máli fyrir bæði RNA afritun og byggingu HCV veirueinda. Lífefnafræðileg staðfesting á hemlun NS5A af völdum ledípasvírs er ekki möguleg á þessu stigi þar sem NS5A hefur enga ensímvirkni. In vitro rannsóknir á ónæmi og víxlónæmi gefa til kynna að virkni ledípasvírs hafi fyrst og fremst áhrif á NS5A.

Sófosbúvír er hemill hjá öllum arfgerðum hvað varðar HCV NS5B RNA-háða RNA fjölliðu, sem skiptir megin máli við veirufjölgun. Sófosbúvír er núkleótíðaforlyf sem umbrotnar í frumum og myndar síðan lyfjafræðilega virkt úridínhliðstæðuþrífosfat (GS-461203), sem getur sameinast HCV RNA fyrir tilstilli NS5B fjölliðunnar og stöðvar keðjuna. GS-461203 (virkt umbrotsefni sófosbúvírs) virkar ekki sem hemill á DNA manna og RNA fjölliðu og er heldur ekki hemill fyrir RNA fjölliðu hvatbera.

Virkni gegn veirum

EC50 gildi ledípasvírs og sófosbúvírs gegn afritum í fullri lengd eða blendningsafritum sem fólu í sér NS5A og NS5B raðir úr klínískum stofnum koma fram á töflu 6. 40% sermi manna hafði engin áhrif á virkni sófosbúvírs gegn HCV en minnkaði virkni ledípasvírs gegn HCV 12-falt gegn HCV afritum af arfgerð 1a.

Tafla 6: Virkni ledípasvírs og sófosbúvírs gegn blendningsafritum

Arfgerð afrita

Virkni ledípasvírs (EC50, nM)

Virkni sófosbúvírs (EC50, nM)

 

Stöðug afrit

NS5A tímabundin

Stöðug afrit

NS5B tímabundin

 

 

afrit

 

afrit

 

 

Miðgildi (á bilinu)a

 

Miðgildi (á bilinu)a

Arfgerð 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

(29-128)

Arfgerð 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Arfgerð 2a

21-249

-

(14-81)

Arfgerð 2b

16-530b

-

15b

-

 

Arfgerð 3a

-

(24-181)

Arfgerð 4a

0,39

-

-

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 4d

0,60

-

-

-

Arfgerð 5a

0,15b

-

15b

-

Arfgerð 6a

1,1b

-

14b

-

Arfgerð 6e

264b

-

-

-

a.Tímabundin afrit sem bera NS5A eða NS5B úr stofnum sjúklinga.

b.Blendingsafrit sem bera NS5A gen af arfgerð 2b, 5a, 6a og 6e voru notuð til þess að prófa ledípasvír en blendingsafrit sem bera NS5B gen af arfgerð 2b, 5a eða 6a voru notuð til þess að prófa sófosbúvír.

Ónæmi

Við frumuræktun

HCV afrit með minnkað næmi gagnvart ledípasvíri hafa verið valin í frumuræktun fyrir arfgerðir 1a og 1b. Minnkað næmi fyrir ledipasviri var sett í samhengi við megin NS5A skiptihvarfið Y93H bæði hjá arfgerð 1a og 1b. Auk þess myndaðist Q30E skiptihvarf hjá afritum af arfgerð 1a. Stökkbreytingar NS5A RAV með endurröðun sýndu að skiptihvörf sem ollu vægi breytingar sem nam > 100 og

≤ 1.000 hvað varðar næmi gagnvart ledípasvíri eru Q30H/R, L31I/M/V, P32L og Y93T í arfgerð 1a og P58D og Y93S í arfgerð 1b; og skiptihvörf sem ollu vægi breytingar sem nam > 1.000 eru M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S í arfgerð 1a og A92K og Y93H í arfgerð 1b.

HCV afrit með minnkað næmi gagnvart sófosbúvíri hafa verið valin í frumuræktun fyrir margar arfgerðir, svo sem 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a og 6a. Minnkað næmi fyrir sófosbúvíri var sett í samhengi við megin NS5B skiptihvarfið S282T hjá öllum arfgerðum afrita sem rannsakaðar voru. Stökkbreytingar S282T skiptihvarfsins með endurröðun í afritum á 8 arfgerðum dró 2 til 18-falt úr næmi fyrir sófosbúvíri og dró úr veirufjölgun sem nam 89% til 99% samanborið við samsvarandi villigerð.

Íklínískum rannsóknum – Arfgerð 1

Ísafngreiningu á sjúklingum sem fengu ledípasvír/sófosbúvír í 3. stigs rannsóknum, (ION-3, ION-1 og ION-2), gátu 37 sjúklingar (29 með arfgerð 1a og 8 með arfgerð 1b) tekið þátt í greiningu á ónæmi vegna veirubrests eða vegna þess að notkun rannsóknarlyfsins var hætt snemma og þar sem þeir voru með HCV RNA > 1.000 a.e./ml. NS5A og NS5B upplýsingar um djúpa raðgreiningu (viðmiðunargildi mælingar var 1%) eftir grunnviðmið lágu fyrir hjá 37/37 og 36/37 sjúklingum, í þessari röð.

Afbrigði NS5A sem tengjast ónæmi (resistance-associated variants [RAV]) komu fram í stofnum eftir grunnviðmið úr 29/37 (22/29 af arfgerð 1a og 7/8 af arfgerð 1b) sjúklingum sem náðu ekki varanlegri veirusvörun (SVR). Af þeim 29 sjúklingum sem voru með arfgerð 1a og voru tækir í ónæmisprófun voru 22/29 (76%) sjúklingar með eitt eða fleiri NS5A RAV staðsett á K24, M28, Q30, L31, S38 og Y93 þegar brestur átti sér stað, en þeir 7/29 sem eftir voru sýndu ekkert NS5A RAV þegar brestur átti sér stað. Algengustu afbrigðin voru Q30R, Y93H og L31M. Af þeim 8 sjúklingum með arfgerð 1b sem voru tækir í prófun á ónæmi voru 7/8 (88%) með eitt eða fleiri NS5A RAV staðsett á L31 og Y93 þegar brestur átti sér stað, en 1/8 sjúklingur hafði ekkert NS5A RAV þegar brestur átti sér stað. Algengasta afbrigðið var Y93H. Af þeim 8 sjúklingum sem höfðu ekkert NS5A RAV þegar brestur átti sér stað fengu 7 sjúklingar meðferð í 8 vikur (n = 3 með ledípasvíri/sófosbúvíri; n = 4 með ledípasvíri/sófosbúvíri + ríbavírin) og 1 sjúklingur fékk ledípasvír/sófosbúvír í 12 vikur. Í svipgerðargreiningum sýndu stofnar eftir grunnviðmið úr sjúklingum sem voru með NS5A RAV þegar brestur átti sér stað 20- til að minnsta kosti 243-falt (stærsti skammtur sem var prófaður) minnkað næmi gagnvart ledípasvíri. Stökkbreytingar Y93H skiptihvarfsins með endurröðun bæði hjá arfgerð 1a og 1b auk Q30R og L31M skiptihvarfsins í arfgerð 1a dró verulega úr næmi fyrir ledípasvíri (vægi breytingar á EC50 gildi var á bilinu 544-falt til 1.677-falt).

Hjá einstaklingum eftir ígræðslu með tempraðan lifrarsjúkdóm eða einstaklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm annað hvort fyrir eða eftir ígræðslu (SOLAR-1 og SOLAR-2 rannsóknir), var bakslag tengt því að eitt eða fleiri af eftirfarandi NS5A RAV greindist: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D og Y93H/C í 12/14 einstaklingum með arfgerð 1a og L31M, Y93H/N í 6/6 einstaklingum með arfgerð 1b.

NS5B skiptihvarfið E237G greindist hjá 3 einstaklingum (1 með arfgerð 1b og 2 með arfgerð 1a) í 3. stigs rannsóknum (ION-3, ION-1 og ION-2) og hjá 3 einstaklingum með sýkingu af arfgerð 1a í SOLAR-1 og SOLAR-2 rannsóknunum við bakslag. E237G skiptihvarfið sýndi 1,3-falda lækkun á

næmi fyrir sófosbúvíri samkvæmt magngreiningu afrita af arfgerð 1a. Klínískt mikilvægi þessa skiptihvarfs er ekki þekkt sem stendur.

Skiptihvarf S282T sem tengist ónæmi gagnvart sófosbúvíri í NS5B greindist ekki í neinum stofnum með veirubrest úr 3. stigs rannsóknunum. Hins vegar greindist NS5B S282T skiptihvarf ásamt NS5A skiptihvörfunum L31M, Y93H og Q30L hjá einum sjúklingi þegar brestur átti sér stað eftir 8 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri í 2. stigs rannsókn (LONESTAR). Þessi sjúklingur var í kjölfarið meðhöndlaður að nýju með ledípasvíri/sófosbúvíri + ríbavírin í 24 vikur og náði SVR að lokinni endurmeðferð.

ÍSIRIUS rannsókninni (sjá „Verkun og öryggi“, hér á eftir) fengu 5 sjúklingar með sýkingu af arfgerð 1 bakslag eftir meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri, með eða án ríbavírins. Vart varð við NS5A RAV við bakslag hjá 5/5 sjúklingum (fyrir arfgerð 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] og Q30R [n = 1]; fyrir arfgerð 1b: Y93H [n = 3]).

Íklínískum rannsóknum Arfgerðir 2, 3, 4, 5 og 6

NS5A RAV: Enginn sjúklingur með sýkingu af arfgerð 2 fékk bakslag í klínísku rannsókninni og því liggja engin gögn fyrir um NS5A RAV þegar brestur átti sér stað.

Hjá sjúklingum með sýkingu af arfgerð 3 og með veirubrest, kom myndun NS5A RAV (þ.m.t. aukning á RAV við grunnviðmið) yfirleitt ekki fram þegar brestur átti sér stað (n = 17).

Aðeins fáir sjúklingar með sýkingu af arfgerð 4, 5 og 6 hafa verið metnir (samtals 5 sjúklingar með brest). NS5A skiptihvarfið Y93C kom fram í HCV hjá 1 sjúklingi (arfgerð 4) en NS5A RAV við grunnviðmið kom fram þegar brestur átti sér stað hjá öllum sjúklingum. Í SOLAR-2 rannsókninni greindist einn einstaklingur með arfgerð 4d með NS5B skiptihvarfið E237G við bakslag. Klínískt mikilvægi þessa skiptihvarfs er ekki þekkt sem stendur.

NS5B RAV: NS5B skiptihvarfið S282T kom fram hjá 1/17 sjúklingum með HCV af arfgerð 3 og veirubrest og hjá 1/3, 1/1 og 1/1 sjúklingum með HCV af arfgerðum 4, 5 og 6 og veirubrest, í þeirri röð.

Áhrif afbrigða HCV í tengslum við ónæmi við grunnviðmið á meðferðarárangur

Arfgerð 1

Greiningar voru framkvæmdar til þess að kanna tengsl milli NS5A RAV við grunnviðmið og meðferðarárangurs. Í safngreiningu á 3. stigs rannsóknunum voru 16% sjúklinga með greinanleg NS5A RAV við grunnviðmið í þýðisraðgreiningu eða djúpri raðgreiningu, burtséð frá undirflokki. NS5A RAV við grunnviðmið voru til staðar í of miklu magni hjá sjúklingum sem fengu bakslag í 3. stigs rannsóknunum (sjá „Verkun og öryggi“).

Eftir 12 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri (án ríbavírins) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð (armur 1 í ION-2 rannsókninni) náðist SVR hjá 4/4 sjúklingum með NS5A RAV við grunnviðmið sem olli vægi breytingar með ledípasvíri sem nam ≤ 100. Í sama meðferðararmi varð bakslag hjá 4/13 (31%) sjúklingum með NS5A RAV við grunnviðmið sem olli vægi breytingar sem nam > 100, samanborið við 3/95 (3%) hjá þeim höfðu ekkert RAV við grunnviðmið eða sem höfðu RAV sem olli vægi breytingar sem nam ≤ 100.

Eftir 12 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri með ríbavírini hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð og voru með tempraða skorpulifur (SIRIUS, n = 77) náðist SVR12 hjá 8/8 sjúklingum með NS5A RAV við grunnviðmið sem olli > 100-falt minnkuðu næmi fyrir ledípasvíri.

Hjá einstaklingum eftir ígræðslu með tempraðan lifrarsjúkdóm (SOLAR-1 og SOLAR-2 rannsóknir), varð ekkert bakslag hjá sjúklinum með NS5A RAV (n = 23) við grunnviðmið eftir 12 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri + ríbaviríni. Hjá einstaklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm (fyrir og eftir ígræðslu), varð bakslag hjá 4/16 (25%) einstaklingum með NS5A RAV, sem olli > 100-földu ónæmi, eftir 12 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri + ríbaviríni samanborið við 7/120 (6%) hjá þeim sem ekki voru með neitt NS5A RAV eða RAV við grunnviðmið sem olli ≤ 100-földu ónæmi.

NS5A RAV hópurinn sem sýndi > 100-falda breytingu voru eftirfarandi skiptihvörf í arfgerð 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) eða í arfgerð 1b (Y93H). Hlutfall þeirra sem sýndu slík NS5A RAV við grunnviðmið við djúpa raðgreiningu var allt frá því að vera mjög lágt (viðmiðunargildi mælingar = 1%) í það að vera hátt (meginhluti í blóðvökva).

Skiptihvarf S282T í tengslum við ónæmi gagnvart sófosbúvíri greindist ekki í NS5B röð við grunnviðmið hjá neinum sjúklingi í 3. stigs rannsóknunum við þýðisraðgreiningu eða djúpa raðgreiningu. SVR var náð hjá öllum 24 sjúklingunum (n = 20 með L159F+C316N; n = 1 með L159F; og n = 3 með N142T) sem voru með afbrigði við grunnviðmið í tengslum við ónæmi gagnvart NS5B núkleósíðahemlum.

Arfgerðir 2, 3, 4, 5 og 6

Vegna smæðar rannsóknanna hafa áhrif NS5A RAV við grunnviðmið á meðferðarárangur sjúklinga með arfgerðir 2, 3, 4, 5 eða 6 CHC ekki verið metin að fullu. Enginn verulegur munur á niðurstöðum kom fram eftir því hvort NS5A RAV við grunnviðmið var til staðar eða ekki.

Víxlónæmi

Ledípasvír hafði fulla virkni gegn skiptihvarfi S282T í tengslum við ónæmi gagnvart sófosbúvíri í NS5B en öll skiptihvörf í tengslum við ónæmi gagnvart ledípasvíri í NS5A voru fullkomlega næm fyrir sófosbúvíri. Bæði sófosbúvír og ledípasvír voru fyllilega virk gegn skiptihvörfum sem tengdust ónæmi fyrir öðrum beinvirkun andveirulyfjum með aðra verkunarhætti, svo sem NS5B sem ekki eru núkleósíðahemlar og NS3 próteasahemlar. NS5A skiptihvörf sem valda ónæmi gagnvart ledípasvíri kunna að draga úr virkni annarra NS5A hemla gegn veirum.

Verkun og öryggi

Verkun Harvoni (ledípasvír [LDV]/sófosbúvír [SOF]) var metin í þremur opnum 3. stigs rannsóknum þar sem upplýsingar lágu fyrir um alls 1.950 sjúklinga með arfgerð 1 CHC. Ein af 3. stigs rannsóknunum þremur var framkvæmd á sjúklingum sem voru ekki með skorpulifur og sem höfðu ekki fengið meðferð (ION-3); ein rannsókn á sjúklingum sem voru með eða voru ekki með skorpulifur og sem höfðu ekki fengið meðferð (ION-1); og ein rannsókn á sjúklingum sem voru með eða voru ekki með skorpulifur sem fengu meðferðarbrest með fyrri meðferðaráætlun með interferóni, þar með taldar meðferðaráætlunum með HCV próteasahemli (ION-2). Sjúklingar í þessum rannsóknum voru með tempraðan lifrarsjúkdóm. Í öllum þremur 3. stigs rannsóknunum var verkun ledípasvírs/sófosbúvírs með eða án ríbavírins metin.

Lengd meðferðar var fyrirfram ákveðin í hverri rannsókn. HCV RNA gildi í blóðvökva voru mæld í klínískum rannsóknum þar sem stuðst var við COBAS TaqMan HCV próf (útgáfu 2.0), til notkunar ásamt High Pure System. Prófið hafði lægri magngreiningarmörkin (LLOQ, lower limit of quantification) 25 a.e./ml. Varanleg veirusvörun (SVR, sustained virologic response) var megin endapunkturinn við að ákvarða lækningarhlutfall HCV og var skilgreind sem HCV RNA innan við LLOQ 12 vikum eftir að meðferð var hætt.

Fullorðnir sem hafa ekki fengið meðferð og eru ekki með skorpulifur – ION-3 (rannsókn 0108) – arfgerð 1

Í ION-3 var mat lagt á 8 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri, með eða án ríbavírins og 12 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð og eru ekki með skorpulifur af arfgerð 1 CHC. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1:1 í einn af þremur meðferðarhópum og lagskipt eftir HCV arfgerð (1a samanborið við 1b).

Tafla 7: Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni við grunnviðmið í ION-3 rannsókninni

Upplýsingar um sjúkling

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

ALLS

 

8 vikur

8 vikur

12 vikur

 

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Aldur (ár): miðgildi (á bilinu)

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

Karlkyn

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58%

(375)

Kynþáttur: Svartir/

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19%

(123)

Bandaríkjamenn

 

 

 

 

 

 

 

 

af afrískum

 

 

 

 

 

 

 

 

uppruna

 

 

 

 

 

 

 

 

Hvítir

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78%

(507)

Arfgerð 1a

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80%

(515)a

IL28CC arfgerð

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27%

(172)

METAVIR skor mælt með FibroTest prófib

 

 

 

 

 

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35%

(225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30%

(191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37%

(79)

35%

(227)

Ekki hægt að túlka

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

a.Einn sjúklingur í LDV/SOF 8 vikna meðferðararminum var ekki með staðfesta undirgerð af arfgerð 1.

b.Þegar niðurstöður FibroTest prófs vantaði ekki voru þær skráðar eftir Metavir skori samkvæmt: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tafla 8: Svörunartíðni í ION-3 rannsókninni

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 vikur

8 vikur

12 vikur

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Árangur sjúklinga án SVR

 

 

 

 

 

 

Veirufræðilegur

0/215

0/216

0/216

meðferðarbrestur meðan á

 

 

 

 

 

 

meðferð stóð

 

 

 

 

 

 

Bakslaga

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Annaðb

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Arfgerð

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 1a

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

Arfgerð 1b

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

a.Nefnari fyrir bakslag er fjöldi sjúklinga með HCV RNA < LLOQ við síðasta mat meðan á meðferð stóð.

b.Annað felur í sér sjúklinga sem ekki náðu SVR og stóðust ekki viðmið varðandi veirufræðilegan meðferðarbrest (t.d. komu ekki í eftirfylgni).

8 vikna meðferðin með ledípasvíri/sófosbúvíri án ríbavírins reyndist ekki síðri en 8 vikna meðferðin með ledípasvíri/sófosbúvíri ásamt ríbavírini (meðferðarmunur 0,9%; 95% öryggisbil: -3,9% til 5,7%) og 12 vikna meðferðin með ledípasvíri/sófosbúvíri (meðferðarmunur -2.3%; 97,5% öryggisbil: -7.2% til 3,6%). Hjá sjúklingum með HCV RNA < 6 milljón a.e./ml við grunnviðmið reyndist SVR vera 97% (119/123) eftir 8 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri og 96% (126/131) eftir 12 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri.

Tafla 9: Bakslagstíðni eftir einkennum við grunnviðmið í ION-3 rannsókninni, þýði með veirufræðilegan meðferðarbrest*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 vikur

8 vikur

12 vikur

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Kyn

 

 

 

 

 

 

Karlkyn

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

Kvenkyn

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

IL28 arfgerð

 

 

 

 

 

 

CC

4%

(2/56)

0%

(0/57)

0%

(0/54)

Annað en CC

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

HCV RNA við grunnviðmiða

 

 

 

 

 

 

HCV RNA < 6 milljón a.e./ml

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

HCV RNA ≥ 6 milljón a.e./ml

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

*Sjúklingar sem komu ekki í eftirfylgni eða drógu samþykki til baka eru ekki hafðir með.

a. HCV RNA gildi voru metin með Roche TaqMan prófi. HCV RNA gildi sjúklings geta verið mismunandi frá einni skoðun til annarrar.

Fullorðnir sem hafa ekki fengið meðferð og eru með eða án skorpulifrar – ION-1 (rannsókn 0102) – arfgerð 1

ION-1 var slembiröðuð, opin rannsókn þar sem verið var að meta 12 og 24 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri með eða án ríbavírins hjá 865 sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð með CHC af arfgerð 1, þar með talið þeim sem eru með skorpulifur (slembiraðað 1:1:1:1). Slembiröðunin var lagskipt eftir því hvort skorpulifur var til staðar og HCV arfgerð (1a samanborið við 1b).

Tafla 10: Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni við grunnviðmið í ION-1 rannsókninni

Upplýsingar um sjúkling

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

ALLS

 

12 vikur

RBV

24 vikur

RBV

 

 

(n = 214)

12 vikur

(n = 217)

24 vikur

(n = 865)

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217)

 

Aldur (ár): miðgildi (á bilinu)

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

Karlkyn

59%

(127)

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59% (513)

Kynþáttur: Svartir/

11%

(24)

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12% (108)

Bandaríkjamenn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

af afrískum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uppruna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hvítir

87%

(187)

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85% (735)

Arfgerð 1aa

68%

(145)

68%

(148)

67%

(146)

66%

(143)

67% (582)

IL28CC arfgerð

26%

(55)

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30% (256)

METAVIR skor mælt með FibroTest prófib

 

 

 

 

 

 

 

F0-F1

27%

(57)

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28% (241)

F2

26%

(56)

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25% (218)

F3-F4

47%

(100)

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46% (402)

Ekki hægt að túlka

< 1% (1)

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

a.Tveir sjúklingar í LDV/SOF 12 vikna meðferðararminum, einn sjúklingur í LDV/SOF+RBV 12 vikna meðferðararminum, tveir sjúklingar í LDV/SOF 24 vikna meðferðararminum og tveir sjúklingar í LDV/SOF+RBV 24 vikna meðferðararminum voru ekki með staðfesta undirgerð af arfgerð 1.

b.Þegar niðurstöður FibroTest prófs vantaði ekki voru þær skráðar eftir Metavir skori samkvæmt: 0-0,31 = F0-F1;

0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tafla 11: Svörunartíðni í ION-1 rannsókninni

 

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

 

12 vikur

12 vikur

24 vikur

24 vikur

 

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVR

 

99%

(210/213)

97%

(211/217)

98%

(213/217)

99% (215/217)

Árangur sjúklinga án SVR

 

 

 

 

 

 

 

 

Veirufræðilegur

 

0/213a

0/217

< 1% (1/217)

0/216

meðferðarbrestur meðan

 

 

 

 

 

 

 

 

á meðferð stóð

 

 

 

 

 

 

 

 

Bakslagb

 

< 1% (1/212)

0/217

< 1% (1/215)

0/216

Annaðc

 

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1% (2/217)

< 1% (2/217)

SVR tíðni fyrir valda undirhópa

 

 

 

 

 

 

 

 

Arfgerð

 

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 1a

 

98%

(142/145)

97%

(143/148)

99%

(144/146)

99% (141/143)

Arfgerð 1b

 

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Skorpulifurd

 

 

 

 

 

 

 

 

Nei

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

a.Einn sjúklingur var útilokaður frá LDV/SOF 12 vikna meðferðararminum og einn sjúklingur var útilokaður frá LDV/SOF+RBV 24 vikna meðferðararminum þar sem báðir sjúklingarnir voru sýktir af CHC af arfgerð 4.

b.Nefnari fyrir bakslag er fjöldi sjúklinga með HCV RNA < LLOQ við síðasta mat meðan á meðferð stóð.

c.Annað felur í sér sjúklinga sem ekki náðu SVR og stóðust ekki viðmið varðandi veirufræðilegan meðferðarbrest (t.d. komu ekki í eftirfylgni).

d.Sjúklingar þar sem ekki lágu fyrir upplýsingar um stöðu skorpulifur voru útilokaðir frá þessari greiningu á undirhópum.

Fullorðnir sem hafa þegar fengið meðferð og eru með eða án skorpulifrar – ION-2 (rannsókn 0109) – arfgerð 1

ION-2 var slembiröðuð, opin rannsókn þar sem metin var 12 og 24 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri með eða án ríbavírins (slembiraðað 1:1:1:1) hjá HCV sýktum sjúklingum af arfgerð 1, með eða án skorpulifrar, sem fengu meðferðarbrest með fyrri meðferðaráætlun með interferóni, þar með talið meðferðaráætlunum með HCV próteasahemli. Slembiröðunin var lagskipt eftir því hvort skorpulifur var til staðar, eftir HCV arfgerð (1a samanborið við 1b) og svörun við fyrri HCV meðferð (bakslag/gegnumbrot samanborið við skort á svörun).

Tafla 12: Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni við grunnviðmið í ION-2 rannsókninni

Upplýsingar um sjúkling

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

ALLS

 

12 vikur

RBV

24 vikur

RBV

 

 

 

(n = 109)

12 vikur

(n = 109)

24 vikur

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Aldur (ár): miðgildi (á

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

bilinu)

 

 

 

 

 

 

Karlkyn

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Kynþáttur: Svartir/

22% (24)

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

Bandaríkjamenn

 

 

 

 

 

 

af afrískum

 

 

 

 

 

 

uppruna

 

 

 

 

 

 

Hvítir

77% (84)

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

Arfgerð 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Fyrri HCV meðferð

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)a

HCV próteasahemill +

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)a

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

IL28CC arfgerð

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

METAVIR skor mælt með FibroTest prófib

 

 

 

 

 

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Ekki hægt að túlka

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

a.Einn sjúklingur í LDV/SOF 24 vikna meðferðararminum og einn sjúklingur í LDV/SOF+RBV 24 vikna meðferðararminum höfðu áður orðið fyrir meðferðarbresti í meðferðaráætlun með ópegýleruðu interferóni.

b.Þegar niðurstöður FibroTest prófs vantaði ekki voru þær skráðar eftir Metavir skori samkvæmt: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Table 13: Svörunartíðni í ION-2 rannsókninni

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 vikur

12 vikur

24 vikur

24 vikur

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

94%

(102/109)

96%

(107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Árangur sjúklinga án SVR

 

 

 

 

 

 

Veirufræðilegur

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

meðferðarbrestur meðan

 

 

 

 

 

 

á meðferð stóð

 

 

 

 

 

 

Bakslaga

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Annaðb

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

SVR tíðni hjá völdum undirhópum

 

 

 

 

 

Arfgerð

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 1a

95%

(82/86)

95%

(84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Arfgerð 1b

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Skorpulifur

 

 

 

 

 

 

Nei

95%

(83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

d

86%

(19/22)

82%

(18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Fyrri HCV meðferð

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93%

(40/43)

96%

(45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

HCV próteasahemill +

94%

(62/66)

97%

(62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

a.Nefnari fyrir bakslag er fjöldi sjúklinga með HCV RNA < LLOQ við síðasta mat meðan á meðferð stóð.

b.Annað felur í sér sjúklinga sem ekki náðu SVR og stóðust ekki viðmið varðandi veirufræðilegan meðferðarbrest (t.d. komu ekki í eftirfylgni).

c.Sjúklingar þar sem ekki lágu fyrir upplýsingar um stöðu skorpulifur voru útilokaðir frá þessari greiningu á undirhópum.

d.Metavir skor = 4 eða Ishak skor ≥ 5 samkvæmt lifrarsýni, eða FibroTest skor sem nemur > 0,75 og (APRI) > 2.

Tafla 14 sýnir bakslagstíðni 12 vikna meðferðaráætlana (með eða án ríbavírins) fyrir valda undirhópa (sjá einnig kafla hér á undan, „Áhrif afbrigða HCV í tengslum við ónæmi við grunnviðmið á meðferðarárangur“). Hjá sjúklingum án skorpulifrar kom bakslag aðeins fram ef um var að ræða NS5A RAV við grunnviðmið og meðan á meðferð stóð með ledípasvíri/sófosbúvíri án ríbavírins. Hjá sjúklingum með skorpulifur kom bakslag fram með báðum meðferðaráætlunum og burtséð frá því hvort um var að ræða NS5A RAV við grunnviðmið eða ekki.

Tafla 14: Bakslagstíðni fyrir valda undirhópa í rannsókn ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 vikur

12 vikur

24 vikur

24 vikur

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Fjöldi einstaklinga sem sýndu

 

 

svörun við lok meðferðar

 

 

 

 

 

 

Skorpulifur

 

 

 

 

 

 

Nei

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0%

(0/86)b

0%

(0/88)

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Skiptihvarf í NS5A við grunnviðmið í tengslum við ónæmic

 

 

 

 

Nei

3% (3/91)d

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)f

24% (4/17)e

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

a.Þessir 4 einstaklingar sem fengu bakslag en voru ekki með skorpulifur sýndu allir fjölbrigðni við grunnviðmið í tengslum við ónæmi.

b.Sjúklingar þar sem ekki lágu fyrir upplýsingar um stöðu skorpulifur voru útilokaðir frá þessari greiningu á undirhópum.

c.Í greiningunni (með djúpri raðgreiningu) kom fram fjölbrigðni í NS5A í tengslum við ónæmi sem olli > 2,5-faldri

breytingu á EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T ogY93C/F/H/N/S fyrir arfgerð 1a og L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K og Y93C/H/N/S fyrir arfgerð 1b HCV sýkingar).

d.3/3 af þessum sjúklingum voru með skorpulifur.

e.0/4 af þessum sjúklingum voru með skorpulifur.

f.Fyrir einn sjúkling sem náði veiruálagi < LLOQ í lok meðferðar skorti NS5A upplýsingar við grunnviðmið og var hann útilokaður frá greiningunni.

Fullorðnir með skorpulifur sem hafa þegar fengið meðferð – SIRIUS – arfgerð 1

ÍSIRIUS tóku þátt sjúklingar með tempraða skorpulifur sem fyrst höfðu fengið meðferðarbrest með pegýleruðu interferóni (PEG-IFN) + ríbavírini og síðan fengið meðferðarbrest með pegýleruðu interferóni + ríbavírini + NS3/4A próteasahemli. Skorpulifur var skilgreind samkvæmt sýni, Fibroscan (> 12,5 kPa) eða FibroTest > 0,75 og AST:hlutfallsstuðli blóðflagna (APRI) sem nam > 2.

Írannsókninni (tvíblindri og með samanburði við lyfleysu) var lagt mat á 24 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri (með lyfleysu í stað ríbavírins) samanborið við 12 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri með ríbavírini. Sjúklingar í seinni meðferðararminum fengu lyfleysu (í stað ledípasvírs/sófosbúvírs og ríbavírins) fyrstu 12 vikurnar og síðan virka blindaða meðferð næstu 12 vikurnar. Sjúklingum var lagskipt eftir HCV arfgerð (1a samanborið við 1b) og fyrri meðferðarsvörun (hvort HCV RNA < LLOQ var náð).

Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni við grunnviðmið voru svipuð í meðferðarhópunum tveimur. Miðgildi aldurs var 56 ár (á bilinu: 23 til 77); 74% sjúklinga voru karlkyns; 97% voru hvítir; 63% voru með sýkingu af arfgerð 1a HCV og 94% voru með IL28B samsætur aðrar en CC (CT eða TT).

Af þeim 155 sjúklingum sem voru skráðir hætti 1 sjúklingur meðferð meðan hann fékk lyfleysu. Af þeim 154 sem eftir voru náðu alls 149 sjúklingar SVR12 í báðum meðferðarhópum; 96% (74/77) sjúklinga í hópnum sem fékk ledípasvír/sófosbúvír með ríbavírini í 12 vikur og 97% (75/77) sjúklinga í hópnum sem fékk ledípasvír/sófosbúvír í 24 vikur. Allir sjúklingarnir 5 sem ekki náðu SVR12 fengu bakslag eftir að hafa sýnt svörun í lok meðferðar (sjá kaflann „Ónæmi“ – „Í klínískum rannsóknum“ hér að ofan).

Fullorðnir sem hafa þegar fengið meðferð en fengið meðferðarbrest með sófosbúvíri + ríbavírini

± PEG-IFN

Verkun ledípasvírs/sófosbúvírs hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferðarbrest með sófosbúvíri + ríbavírini ± PEG-IFN er staðfest af tveimur klínískum rannsóknum. Í rannsókn 1118 voru

44 sjúklingar með sýkingu af arfgerð 1, þ.m.t. 12 sjúklingar með skorpulifur, sem áður höfðu fengið meðferðarbrest með sófosbúvíri + ríbavírini + PEG-IFN eða með sófosbúvíri + ríbavírini meðhöndlaðir með ledípasvíri/sófosbúvíri + ríbavírini í 12 vikur; SVR var 100% (44/44). Í

rannsókn ION-4 tóku þátt 13 sjúklingar sem voru samhliða sýktir af HCV/HIV-1 af arfgerð 1, þ.m.t. 1 sjúklingur með skorpulifur, og fengu meðferðarbrest með meðferðaráætlun með sófosbúvíri + ríbavírini; SVR var 100% (13/13) eftir 12 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri.

Fullorðnir sem eru samhliða sýktir af HCV/HIV– ION-4

ION-4 var opin klínísk rannsókn til þess að meta öryggi og verkun 12 vikna meðferðar með ledípasvíri/sófosbúvíri án ríbavírins hjá sjúklingum með HCV sem höfðu ekki fengið meðferð og sem höfðu fengið meðferð. Sjúklingarnir voru með CHC af arfgerð 1 eða 4 og voru einnig sýktir af HIV-1. Sjúklingar sem höfðu fengið meðferð höfðu fengið meðferðarbrest með PEG-IFN + ríbavírini ± HCV próteasahemli eða sófosbúvíri + ríbavírini ± PEG-IFN. Sjúklingarnir voru í stöðugri HIV-1 andretróveirumeðferð sem fól í sér emtricitabín/tenófóvír dísóproxíl fúmarat gefið ásamt efavírenz, rilpiviríni eða raltegravíri.

Miðgildi aldurs var 52 ár (á bilinu: 26 til 72); 82% sjúklinganna voru karlkyns; 61% voru hvítir; 34% voru svartir; 75% voru með HCV sýkingu af arfgerð 1a; 2% voru með sýkingu af arfgerð 4; 76% voru með IL28B samsætur aðrar en CC (CT eða TT); og 20% voru með tempraða skorpulifur. Fimmtíu og fimm prósent (55%) sjúklinganna höfðu fengið meðferð.

Tafla 15: Svörunartíðni í ION-4 rannsókninni.

 

LDV/SOF

 

12 vikur

 

(n = 335)

SVR

96%

(321/335)a

Árangur sjúklinga án SVR

 

 

Veirufræðilegur meðferðarbrestur meðan á

< 1% (2/335)

meðferð stóð

 

 

Bakslagb

3% (10/333)

Annaðc

< 1% (2/335)

SVR tíðni hjá völdum undirhópum

 

 

Sjúklingar með skorpulifur

94%

(63/67)

Sjúklingar sem hafa fengið meðferð og eru

98%

(46/47)

með skorpulifur

 

 

a.8 sjúklingar með HCV sýkingu af arfgerð 4 voru skráðir í rannsóknina þar sem 8/8 náðu SVR12.

b.Nefnari fyrir bakslag er fjöldi sjúklinga með HCV RNA < LLOQ við síðasta mat meðan á meðferð stóð.

c.Annað felur í sér sjúklinga sem ekki náðu SVR og stóðust ekki viðmið varðandi veirufræðilegan meðferðarbrest (t.d. komu ekki í eftirfylgni).

Fullorðnir sem eru samhliða sýktir af HCV/HIV – ERADICATE

ERADICATE var opin rannsókn til þess að meta 12 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri hjá

50 sjúklingum með CHC af arfgerð 1 sem voru samhliða sýktir af HIV. Enginn sjúklingur hafði fengið HCV meðferð og enginn var með skorpulifur, 26% (13/50) sjúklingar höfðu ekki fengið retróveirulyf gegn HIV og 74% (37/50) sjúklinga fengu samhliða retróveirulyf gegn HIV. Þegar bráðabrigðagreiningin fór fram höfðu 40 sjúklingar náð 12 vikum eftir meðferð og SVR12 var 98% (39/40).

Sjúklingar sem bíða eftir lifrarígræðslu og hafa gengist undir lifrarígræðslu – SOLAR-1 og SOLAR-2

SOLAR-1 og SOLAR-2 voru tvær opnar klínískar rannsóknir þar sem lagt var mat á 12 og 24 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri samhliða ríbaviríni hjá einstaklingum með HCV sýkingu af arfgerð 1 og 4 sem hafa gengist undir lifrarígræðslu og/eða eru með vantempraðan lifrarsjúkdóm. Báðar rannsóknir voru með sama rannsóknarsniði. Einstaklingar voru valdir í einn af sjö hópum byggt á stöðu lifrarígræðslu og alvarleika skerðingar lifrarstarfseminnar (sjá töflu 16). Einstaklingar með CPT skor > 12 voru ekki hafðir með. Innan hvers hóps var sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til að fá ledípasvír/sófosbúvír + ríbavirín í 12 eða 24 vikur.

Lýðfræðilegar upplýsingar og eiginleikar við grunnviðmið voru svipuð í meðferðarhópunum. Hjá þeim 670 einstaklingum sem fengu meðferð var miðgildi aldurs 59 ár (á bilinu: 21 til 81 árs); 77% einstaklinga voru karlar; 91% voru hvítir; meðaltal líkamsþyngdarstuðuls var 28 kg/m2 (á bilinu: 18 til 49 kg/m2); 94% voru með HCV sýkingu af arfgerð 1 og 6% af arfgerð 4; 78% einstaklinga fengu meðferðarbrest með fyrri HCV meðferð. Hjá einstaklingum með vantempraða skorpulifur (fyrir eða eftir ígræðslu), voru 64% með CPT flokk B og og 36% með CPT flokk C við skimun, 24% voru með MELD skor (Model for End Stage Liver Disease) grunngildi hærri en 15.

Tafla 16: Samsett svörunartíðni (SVR12) í SOLAR-1 og SOLAR-2 rannsóknunum

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 vikur

 

24 vikur

 

 

(n = 307)a b

 

(n = 307)a b

 

SVR

 

SVR

 

Fyrir ígræðslu

 

 

 

 

CPT B

87%

(45/52)

92%

(46/50)

CPT C

88%

(35/40)

83%

(38/46)

Eftir ígræðslu

 

 

 

 

Metavir skor F0-F3

95%

(94/99)

99%

(99/100)

CPT Ac

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bc

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cc

57%

(4/7)

78%

(7/9)

FCH

100% (7/7)

100% (4/4)

a. Tólf einstaklingar sem fengu ígræðslu fyrir viku 12 eftir meðferð sem höfðu HCV RNA<LLOQ við síðustu mælingu fyrir ígræðslu voru ekki hafðir með.

b.Tveir einstaklingar sem ekki voru með vantempraða skorpulifur og höfðu heldur ekki fengið lifrarígræðslu voru ekki hafðir með vegna þess að þeir uppfylltu ekki þátttökuskilyrði í neinum af meðferðarhópunum.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = gallteppulifrarbólga ásamt bandvefsmyndun. CPT A = CPT skor 5-6 (temprað),

CPT B = CPT skor 7-9 (vantemprað), CPT C = CPT skor 10-12 (vantemprað).

Fjörtíu einstaklingar með CHC sýkingu af arfgerð 4 voru skráðir í SOLAR-1 og SOLAR-2 rannsóknirnar, af þeim einstaklingum eftir ígræðslu sem ekki voru með vantempraða skorpulifur voru 92% (11/12) sem fengu meðferð í 12 vikur sem náðu SVR12 og 100% (10/10) þeirra sem fengu meðferð í 24 vikur. Af einstaklingum með vantempraða skorpulifur (fyrir og eftir lifrarígræðslu) voru 60% (6/10) sem fengu meðferð í 12 vikur sem náðu SVR12 og 75% (6/8) þeirra sem fengu meðferð í 24 vikur. Af þeim 7 einstaklingum sem ekki náðu SVR12, fengu 3 bakslag, allir voru með vantempraða skorpulifur og höfðu fengið meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri + ríbaviríni í 12 vikur.

Breytingar á MELD og CPT skori frá grunnviðmiði fram að viku 12 eftir meðferð voru rannsakaðar hjá öllum sjúklingum með vantempraða skorpulifur (fyrir eða eftir ígræðslu) sem náðu SVR12 og sem upplýsingar voru til um (n = 123) til að meta áhrif SVR12 á lifrarstarfsemi.

Breyting á MELD skori: Meðal þeirra sem náðu SVR12 með 12 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri + ríbaviríni, sýndu 57% (70/123) fram á framför og 19% (23/123) sýndu enga breytingu á MELD skori frá grunnviðmiði fram að viku 12 eftir meðferð. Af þeim 32 einstaklingum sem höfðu MELD skor ≥ 15 við grunnviðmið voru 59% (19/32) með MELD skor < 15 í viku 12 eftir meðferð. Framför MELD skora var að miklu leyti vegna framfarar hvað varðar heildarbílirúbíngildi.

Breyting á CPT skori og flokki: Meðal þeirra sem náðu SVR12 með 12 vikna meðferð með ledípasvíri/sófosbúvíri með ríbaviríni, sýndu 60% (74/123) fram á framför og 34% (42/123) sýndu enga breytingu á CPT skorum frá grunnviðmiði fram að viku 12 eftir meðferð. Af þeim

32 einstaklingum sem voru með CPT C skorpulifur við grunnviðmið voru 53% (17/32) með CPT B skorpulifur í viku 12 eftir meðferð; af þeim 88 einstaklingum sem voru með CPT B skorpulifur við grunngildi voru 25% (22/88) með CPT A skorpulifur í viku 12 eftir meðferð. Framför CPT skora var að miklu leyti vegna framfarar hvað varðar heildarbílirúbíngildi og albúmín.

Verkun og öryggi ‒ hvað varðar arfgerðir 2, 3, 4, 5 og 6 (sjá einnig kafla 4.4)

Ledípasvír/sófosbúvír hefur verið metið m.t.t. meðferðar við sýkingum sem ekki eru af arfgerð 1 í litlum 2. stigs rannsóknum, eins og tekið er saman hér á eftir.

Sjúklingar með eða án skorpulifrar, sem höfðu ekki fengið meðferð áður eða sem höfðu áður fengið meðferðarbrest eftir meðferð með PEG-IFN + ríbavírini +/- HCV próteasahemlum, voru skráðir í klínísku rannsóknirnar.

Meðferð við sýkingu af arfgerðum 2, 4, 5 og 6 samanstóð af ledípasvíri/sófosbúvíri án ríbavírins, gefnu í 12 vikur (tafla 17). Við sýkingu af arfgerð 3 var ledípasvír/sófosbúvír gefið með eða án ríbavírins, einnig í 12 vikur (tafla 18).

Tafla 17: Svörunartíðni (SVR12) með ledípasvíri/sófosbúvíri í 12 vikur hjá sjúklingum með HCV sýkingu af arfgerðum 2, 4, 5 og 6

Rannsókn

GT

n

TEa

 

SVR12

 

Bakslagb

 

 

 

 

 

Heildar

Skorpulifur

 

Rannsókn 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Rannsókn 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Rannsókn 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Rannsókn 0122 (ELECTRON-2)

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

a.TE: Fjöldi sjúklinga sem höfðu fengið meðferð.

b.Nefnari fyrir bakslag er fjöldi sjúklinga með HCV RNA < LLOQ við síðasta mat meðan á meðferð stóð.

Tafla 18: Svörunartíðni (SVR12) hjá sjúklingum með sýkingu af arfgerð 3 (ELECTRON-2)

 

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

 

12 vikur

 

12 vikur

 

 

 

 

 

 

 

SVR

 

Bakslaga

SVR

Bakslaga

Hafa ekki fengið meðferð

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

Sjúklingar án skorpulifrar

100%

(20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Sjúklingar með skorpulifur

100%

(6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Hafa fengið meðferð

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

NS

Sjúklingar án skorpulifrar

89% (25/28)

7%

(2/27)

NS

NS

Sjúklingar með skorpulifur

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

NS

NS: Ekki rannsakað (Not studied).

a. Nefnari fyrir bakslag er fjöldi sjúklinga með HCV RNA < LLOQ við síðasta mat meðan á meðferð stóð.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ledípasvíri/sófosbúvíri hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð langvinnrar lifrarbólgu C (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Í kjölfar inntöku ledípasvírs/sófosbúvírs hjá sjúklingum með HCV sýkingu kom miðgildi hámarksstyrks ledípasvírs í blóðvökva fram 4,0 klst. eftir skömmtun. Sófosbúvír frásogaðist hratt og miðgildi hámarksstyrks í blóðvökva kom fram ~ 1 klst. eftir skömmtun. Miðgildi hámarksstyrks GS 331007 í blóðvökva kom fram 4 klst. eftir skömmtun.

Byggt á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með HCV sýkingu var faldmeðaltal AUC0-24 við stöðugt ástand fyrir ledípasvír (n = 2.113), sófosbúvír (n = 1.542) og GS-331007 (n = 2.113) 7.290, 1.320 og 12.000 ng•klst./ml, í þessari röð. Cmax við stöðugt ástand fyrir ledípasvír, sófosbúvír og GS-331007 var 323, 618 og 707 ng/ml, í þessari röð. Sófosbúvír og GS-331007 sýndu svipað AUC0-24 og Cmax hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum og sjúklingum með HCV sýkingu. Í samanburði við heilbrigða einstaklinga (n = 191) sýndi ledípasvír AUC0-24 og Cmax sem voru 24% og 32% lægri, í þessari röð, hjá HCV sýktum sjúklingum. AUC gildi ledípasvírs er í hlutfalli við skammta

áskammtabilinu 3 til 100 mg. AUC gildi sófosbúvírs og GS-331007 eru nánast í hlutfalli við skammta

áskammtabilinu 200 mg til 400 mg.

Áhrif matar

Samanborið við töku á fastandi maga jók lyfjagjöf staks skammts af ledípasvíri/sófosbúvíri með miðlungs fituríkri eða fituríkri máltíð AUC0-inf gildi sófosbúvírs u.þ.b. 2-falt, en hafði ekki mikil áhrif á Cmax gildi sófosbúvírs. Útsetning fyrir GS-331007 og ledípasvíri varð ekki fyrir breytingum við þessar gerðir máltíða. Harvoni má gefa án hliðsjónar af mat.

Dreifing

Ledípasvír binst prótínum manna í blóðvökva sem nemur > 99,8%. Í kjölfar staks 90 mg skammts af [14C]-ledípasvíri hjá heilbrigðum einstaklingum var hlutfall 14C-geislavirkni í blóði miðað við blóðvökva á bilinu 0,51 til 0,66.

Sófosbúvír binst prótínum manna í blóðvökva sem nemur u.þ.b. 61-65% og bindingin er óháð lyfjastyrk sem er yfir bilinu 1 μg/ml til 20 μg/ml. Prótínbinding GS-331007 var í lágmarki í blóðvökva manna. Í kjölfar staks 400 mg skammts af [14C]-sófosbúvíri hjá heilbrigðum einstaklingum var hlutfall [14C]-geislavirkni í blóði miðað við blóðvökva u.þ.b. 0,7.

Umbrot

In vitro varð ekki vart við nein greinanleg umbrot ledípasvírs í CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 hjá mönnum. Komið hefur í ljós að það verður fyrir hægu oxandi umbroti fyrir tilstilli óþekkts verkunarmáta. Í kjölfar staks 90 mg skammts af [14C]-ledípasvíri var almenn útsetning fyrir ledípasvíri nánast eingöngu af völdum móðurlyfsins (> 98%). Óbreytt ledípasvír er einnig megin efnið sem kemur fram í hægðum.

Sófosbúvír umbrotnar verulega í lifur og myndar lyfjafræðilega virkt núkleósíðahliðstæðuþrífosfat GS-461203. Virka umbrotsefnið kemur ekki fram. Virkjunarleið umbrota felur í sér raðvatnsrof karboxýester hlutans sem hvatast fyrir tilstilli katepsíns A úr mönnum eða karboxýlesterasa 1 og klofnun fosfóramídats fyrir tilstilli histidíntríad núkleótíðbindiprótíns 1 og síðan fyrir tilstilli fosfórunar af völdum tillífunarleiðar pýrimídín núkleótíða. Affosfórun veldur myndun núkleósíðaumbrotsefnisins GS-331007 sem ekki getur endurfosfórast á viðunandi hátt og skortir verkun gegn HCV in vitro. Hvað varðar ledípasvír/sófosbúvír er GS-331007 u.þ.b. 85% heildarútsetningar.

Brotthvarf

Íkjölfar staks skammts sem nam 90 mg til inntöku af [14C]-ledípasvíri, endurheimtist að meðaltali 87% af [14C]-geislavirkni í hægðum og þvagi, en mestur hluti geislavirks skammts endurheimtist í hægðum (86%). Óbreytt ledípasvír sem skildist út með hægðum var að meðaltali 70% af gefnum skammti og oxandi umbrotsefnið M19 var 2,2% af skammtinum. Þessar upplýsingar gefa til kynna að útskilnaður óbreytts ledípasvírs með galli sé megin brotthvarfsleið en að útskilnaður um nýru sé minniháttar leið (u.þ.b. 1%). Meðal helmingunartími ledípasvírs hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum í kjölfar lyfjagjafar með ledípasvíri/sófosbúvíri á fastandi maga var 47 klst.

Íkjölfar staks skammts sem nam 400 mg til inntöku af [14C]-sófosbúvíri, endurheimtist að meðaltali meira en 92% af skammtinum í heild, eða u.þ.b. 80%, 14% og 2,5% í þvagi, hægðum og útöndun, í þessari röð. Meirihluti þess skammts sófosbúvírs sem kom fram í þvagi var GS-331007 (78%) en 3,5% voru endurheimt sem sófosbúvír. Þessar upplýsingar gefa til kynna að úthreinsun um nýru sé megin brotthvarfsleið GS-331007 þar sem stór hluti verður fyrir virkri seytingu. Meðal helmingunartími sófosbúvírs og GS-331007 í kjölfar lyfjagjafar með ledípasvíri/sófosbúvíri var 0,5 og 27 klst., í þessari röð.

Hvorki ledípasvír né sófosbúvír eru hvarfefni fyrir flutningsefni upptöku í lifur, lífrænna katjóna (OCT) 1, fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir (OATP) 1B1 eða OATP1B3. GS-331007 er ekki hvarfefni fyrir flutningsefni í nýrum, þ.m.t. flutningsefni fyrir lífrænar anjónir (OAT)1, OAT3 eða OCT2.

Möguleikar á því að ledípasvír/sófosbúvír hafi áhrif á önnur lyf in vitro

Við styrk sem kemur fram í klíníska fasanum er ledípasvír ekki hemill á flutningsefni lifrar, þ.m.t. OATP 1B1 eða 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 flutningsefni (multidrug and toxic compound extrusion transporter), MRP-prótín 2 (multidrug resistance protein) eða MRP4. Sófosbúvír og GS-331007 eru ekki hemlar lyfjaflutningsefnanna P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 og GS-331007 er ekki hemill OAT1, OCT2 og MATE1.

Sófosbúvír og GS-331007 eru ekki hemlar eða virkjar CYP eða úridín tvífosfat glúkúronósýltransferasa (UGT) 1A1 ensíma.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kynþáttur og kyn

Ekki hefur komið fram neinn klínískt marktækur munur á lyfjahvörfum vegna kynþáttar hvað varðar ledípasvír, sófosbúvír eða GS-331007. Ekki hefur komið fram neinn klínískt marktækur munur á lyfjahvörfum vegna kyns hvað varðar sófosbúvír eða GS-331007. AUC og Cmax gildi ledípasvírs voru 77% og 58% hærri, í þessari röð, hjá konum en körlum; hins vegar var samhengið milli kyns og ledípasvírs ekki talið klínískt marktækt.

Aldraðir

Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá HCV sýktum sjúklingum sýndi að á aldursbilinu (18 til 80 ára) sem skoðað var hafði aldur ekki klínískt marktæk áhrif á útsetningu fyrir ledípasvíri, sófosbúvíri eða GS-331007. Klínískar rannsóknir á ledípasvíri/sófosbúvíri fóru fram á 235 sjúklingum (8,6% af heildarfjölda sjúklinga) sem voru 65 ára og eldri.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf ledípasvírs voru rannsökuð með stökum 90 mg skammti af ledípasvíri hjá

HCV neikvæðum sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (eGFR < 30 ml/mín. samkvæmt Cockcroft-Gault, miðgildi [á bilinu] CrCl 22 [17-29] ml/mín.). Ekki varð vart við neinn klínískt marktækan mun á lyfjahvörfum ledípasvírs hjá heilbrigðum sjúklingum annars vegar og einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi hins vegar.

Lyfjahvörf sófosbúvírs voru rannsökuð hjá HCV neikvæðum sjúklingum með vægt (eGFR ≥ 50 og < 80 ml/mín./1,73m2), í meðallagi alvarlega (eGFR ≥ 30 og < 50 ml/mín./1,73 m2), alvarlega skerta nýrnastarfsemi (eGFR < 30 ml/mín./1,73 m2) og sjúklingum með lokastigs nýrnabilun (ESRD) sem krefst blóðskilunar í kjölfar staks 400 mg skammts af sófosbúvíri. Samanborið við sjúklinga með

eðlilega nýrnastarfsemi (eGFR > 80 ml/mín./1,73 m2), voru AUC0-inf gildi fyrir sófosbúvír 61%, 107% og 171% hærri við vægt, í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta nýrnastarfsemi, en AUC0-inf gildi fyrir GS-331007 voru 55%, 88% og 451% hærri, í þessari röð. Hjá sjúklingum með lokastigs nýrnabilun (ESRD), samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi, reyndust AUC0-inf gildi fyrir sófosbúvír vera 28% hærri þegar sófosbúvír var skammtað 1 klst. fyrir blóðskilun samanborið við 60% hærri þegar sófosbúvír var skammtað 1 klst. eftir blóðskilun. AUC0-inf fyrir GS-331007 hjá sjúklingum með lokastig nýrnabilunar (ESRD), skammtað ásamt sófosbúvíri 1 klst. fyrir eða 1 klst. eftir blóðskilun var að minnsta kosti 10-falt og 20-falt hærra, í þessari röð. GS-331007 er fjarlægt á árangursríkan hátt með blóðskilun og hefur útdráttarstuðul sem nemur u.þ.b. 53%. Í kjölfar staks

400 mg skammts af sófosbúvíri fjarlægir blóðskilun í 4 klst. u.þ.b. 18% af gefnum skammti. Öryggi og verkun sófosbúvírs hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða lokastigs nýrnabilun (ESRD).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf ledípasvírs voru rannsökuð með stökum 90 mg skammti af ledípasvíri hjá

HCV neikvæðum sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (CPT flokkur C). Útsetning ledípasvírs í blóðvökva (AUCinf) var svipuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi í samanburðarhóp. Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum hjá HCV sýktum sjúklingum sýndu að skorpulifur (þar með talin vantempruð skorpulifur) hafði engin klínískt marktæk áhrif á útsetningu fyrir ledípasvíri.

Lyfjahvörf sófosbúvírs voru rannsökuð í kjölfar 7 daga skömmtunar 400 mg sófosbúvírs hjá

HCV sýktum sjúklingum með í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta lifrarstarfsemi (CPT flokkur B og C). Samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi, voru AUC0-24 gildi fyrir sófosbúvír 126% og 143% hærri við meðallagi alvarlega og alvarlega skerta lifrarstarfsemi, en AUC0-24 gildi fyrir GS-331007 voru 18% og 9% hærri, í þessari röð. Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum hjá HCV sýktum sjúklingum sýndu að skorpulifur (þar með talin vantempruð skorpulifur) hafði engin klínískt marktæk áhrif á útsetningu fyrir sófosbúvíri og GS-331007.

Líkamsþyngd

Líkamsþyngd hafði ekki veruleg áhrif á útsetningu fyrir sófosbúvíri samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum. Útsetning fyrir ledípasvíri minnkar eftir því sem líkamsþyngd eykst en þessi áhrif eru ekki talin klínískt marktæk.

Börn

Lyfjahvörf ledípasvírs, sófosbúvírs og GS-331007 hafa ekki verið staðfest hjá börnum (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Ledípasvír

Ekki varð vart við eiturverkanir í neinu marklíffæri í rannsóknum með ledípasvíri hjá rottum og hundum við AUC útsetningu sem nam u.þ.b. 7 sinnum útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan klínískan skammt.

Ledípasvír olli ekki eiturverkunum á erfðaefni í in vitro eða in vivo prófunarlotum, á borð við stökkbreytingar baktería og litningabreytingar þegar notast var við eitilfrumur úr útlægu blóði úr mönnum og við in vivo prófanir á smákjörnum úr rottum.

Ledípasvír olli ekki krabbameinsvaldandi áhrifum í rasH2 rannsókninni á genskeyttum músum sem stóð í 6 mánuði, við útsetningu sem var allt að 26-falt meiri en útsetning hjá mönnum. Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum eru enn í gangi.

Ledípasvír hafði engar aukaverkanir á æxlun og frjósemi. Hjá kvenkyns rottum dró lítillega úr meðalfjölda gulbúa og hreiðrunarstöðum við útsetningu móður sem var 6-föld á við útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan klínískan skammt. Á því stigi þar sem ekki varð vart við nein áhrif nam AUC útsetning fyrir ledípasvíri u.þ.b. 7- og 3-faldri útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan klínískan skammt, hjá karldýrum og kvendýrum, í þessari röð.

Ekki varð vart við nein fósturskemmandi áhrif í rannsóknum á eiturverkunum á þroska með ledípasvíri hjá rottum og kanínum.

Í rannsóknum á rottum fyrir og eftir fæðingu, við skammta sem ollu eiturverkunum á móður, varð vart við minni meðallíkamsþyngd og þyngdaraukningu hjá afkvæmum rotta ef um útsetningu var að ræða í legi (með skömmtun móður) og við mjólkurgjöf (með móðurmjólk) við útsetningu móður sem nam

4 sinnum útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan klínískan skammt. Engin áhrif komu fram á lifun, líkamlegan þroska og atferlisþroska og æxlunargetu hjá afkvæmum þegar móðir varð fyrir svipaðri útsetningu og útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan klínískan skammt.

Við lyfjagjöf hjá mjólkandi rottum greindist ledípasvír í blóðvökva rotta sem voru á spena, líklega vegna útskilnaðar ledípasvírs með mjólk.

Sófosbúvír

Í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum og hundum, ollu stórir skammtar af 1:1 fjölhverfublöndu aukaverkunum á lifur (hundar) og hjarta (rottur) og aukaverkunum í þörmum (hundar). Ekki var hægt að greina útsetningu fyrir sófosbúvíri í rannsóknum á nagdýrum, líklega vegna mikillar esteravirkni; hins vegar var útsetning fyrir megin umbrotsefninu GS-331007 við skammta sem valda aukaverkunum 16 sinnum (rottur) og 71 sinnum (hundar) meiri en klínísk útsetning við 400 mg af sófosbúvíri. Ekkert kom fram varðandi lifur eða hjarta í rannsóknum á langvinnum eiturverkunum við útsetningu sem var 5 sinnum (rottur) og 16 sinnum (hundar) meiri en klínísk útsetning. Ekkert kom fram varðandi lifur eða hjarta í 2 ára rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum við útsetningu sem var 17 sinnum (mýs) og 9 sinnum (rottur) meiri en klínísk útsetning.

Sófosbúvír olli ekki eiturverkunum á erfðaefni í in vitro eða in vivo prófunarlotum, á borð við stökkbreytingar baktería og litningabreytingar þegar notast var við eitilfrumur úr útlægu blóði úr mönnum og við in vivo prófanir á smákjörnum úr músum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá músum og rottum gáfu ekki til kynna nein krabbameinsvaldandi áhrif sófosbúvírs þegar það er gefið í skömmtum allt að 600 mg/kg/dag hjá músum og 750 mg/kg/dag hjá rottum. Útsetning fyrir GS-331007 í þessum rannsóknum var allt að 17 sinnum (mýs) og 9 sinnum (rottur) meiri en klínísk útsetning við 400 mg af sófosbúvíri.

Sófosbúvír hafði engin áhrif á lífvænleika fóstra eða fósturvísa eða á frjósemi hjá rottum og reyndist ekki hafa vanskapandi áhrif í rannsóknum á þroska hjá rottum og kanínum. Ekki var tilkynnt um neinar aukaverkanir á hegðun, æxlun eða þroska hjá afkvæmum rotta. Í rannsóknum á kanínum var útsetningin fyrir sófosbúvíri 6 sinnum sú útsetning sem búist var við. Í rannsóknum á rottum var ekki unnt að ákvarða útsetningu fyrir sófosbúvíri en útsetningarmörk byggð á megin umbrotsefni hjá mönnum voru u.þ.b. 5 sinnum meiri en klínísk útsetning við 400 mg af sófosbúvíri.

Afleitt efni sófosbúvírs fluttist í gegnum legköku hjá þunguðum rottum og yfir í mjólk hjá mjólkandi rottum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Kópóvidon

Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellúlósi Króskarmellósanatríum Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat

Filmuhúð

Pólývínylalkóhól

Títantvíoxíð

Makrógól 3350

Talkúm

Appelsínugult litarefni (sunset yellow FCF) (E110)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Harvoni töflur fást í (HDPE) glösum úr þéttu pólýetýleni með pólýprópýlen barnaöryggisloki sem inniheldur 28 filmuhúðaðar töflur með þurrkefni úr kísilhlaupi og pólýester vafning.

Eftirfarandi pakkningastærðir eru fáanlegar: ytri öskjur með 1 glasi með 28 filmuhúðuðum töflum og ytri öskjur með 84 (3 glös með 28) filmuhúðuðum töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 17. nóvember 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf