Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Hycamtin (topotecan) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XX17

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsHycamtin
ATC-kóðiL01XX17
Efnitopotecan
FramleiðandiNovartis Europharm Limited

1.HEITI LYFS

HYCAMTIN 1 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 1 mg af tópótecani (sem hýdróklóríð). 10% umframmagn er sett á glösin. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Ljósgult til grænleitt duft.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Tópótecan, notað eitt sér, er ætlað til meðferðar hjá:

sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum með meinvörpum, eftir að upphafsmeðferð (first-line) eða framhaldsmeðferð hefur brugðist.

sjúklingum þar sem smáfrumukrabbamein í lungum hefur tekið sig upp að nýju þegar ekki er talið henta að endurtaka upphafsmeðferð (sjá kafla 5.1).

Tópótecan, í samsettri meðferð með cisplatíni, er ætlað sjúklingum með krabbamein í leghálsi sem hefur tekið sig upp að nýju eftir geislameðferð og sjúklingum með sjúkdóm á stigi IVB. Samsett meðferð er einungis réttlætanleg hjá sjúklingum sem hafa áður hafa verið útsettir fyrir cisplatíni, ef hlé hefur verið gert á meðferð þeirra í ákveðinn tíma (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Lyfjagjöf

Einungis skal nota tópótecan á deildum sem eru sérhæfðar til krabbameinsmeðferðar og undir eftirliti læknis sem hefur reynslu í notkun frumueyðandi lyfja (sjá kafla 6.6).

Tópótecan þarf að leysa upp og þynna frekar áður en það er notað (sjá kafla 6.6).

Skammtar

Þegar tópótecan er notað í samsettri meðferð með cisplatíni, skulu allar leiðbeiningar um ávísun cisplatíns hafðar til hliðsjónar.

Áður en fyrsta meðferð með tópótecani er hafin verður fjöldi daufkyrninga hjá sjúklingum að vera

1,5 x 109/l, fjöldi blóðflagna 100 x 109/l og hemóglóbíngildi 9 g/dl (eftir blóðgjöf ef þörf krefur).

Krabbamein í eggjastokkum og smáfrumukrabbamein í lungum

Upphafsskammtur

Ráðlagður skammtur af tópótecani er 1,5 mg/m2 líkamsyfirborðs/dag gefið sem innrennsli í æð á meira en 30 mínútum, daglega fimm daga í röð með þriggja vikna bili milli upphafs hverrar meðferðar. Ef lyfið þolist vel má halda meðferð áfram þar til sjúkdómurinn versnar (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Síðari skammtar

Ekki skal gefa tópótecan aftur nema fjöldi daufkyrninga sé 1 x 109/l, fjöldi blóðflagna 100 x 109/l og hemóglóbíngildi sé 9 g/dl (eftir blóðgjöf ef þörf krefur).

Í krabbameinslækningum eru almenn viðbrögð við daufkyrningafæð annað hvort að gefa tópótecan með öðrum lyfjum (t.d. G-CSF) eða að lækka skammta til að viðhalda fjölda daufkyrninga.

Ef valið er að lækka skammta hjá sjúklingum sem fá alvarlega daufkyrningafæð (fjöldi daufkyrninga < 0,5 x 109/l) í sjö daga eða lengur, eða alvarlega daufkyrningafæð samfara hita eða sýkingu, eða ef meðferð hefur verið frestað vegna daufkyrningafæðar, skal minnka skammt tópótecans um

0,25 mg/m2/dag í 1,25 mg/m2/dag (og síðan jafnvel niður í 1,0 mg/m2/dag ef nauðsyn krefur).

Skammta skal minnka á sambærilegan hátt ef fjöldi blóðflagna fer niður fyrir 25 x 109/l. Við klínískar rannsóknir var hætt að gefa tópótecan ef skammturinn hafði verið minnkaður niður í 1,0 mg/m2 og nauðsynlegt var að minnka hann enn frekar til að draga úr aukaverkunum.

Krabbamein í leghálsi

Upphafsskammtur

Ráðlagður skammtur af tópótecani er 0,75 mg/m2/dag, gefinn daglega, með innrennsli í æð á 30 mínútum, á degi 1, 2 og 3. Cisplatín er gefið með innrennsli í æð á degi 1, skammturinn er

50 mg/m2/dag og gefinn í kjölfarið á tópótecan-skammtinum. Þessi meðferðaráætlun er endurtekin með 21-dags millibili í sex skipti eða þar til að sjúkdómurinn fer að sækja á.

Síðari skammtar

Tópótecan á ekki að gefa aftur nema að fjöldi daufkyrninga sé 1,5 x 109/l, fjöldi blóðflagna100 x 109/l og hemóglóbíngildi 9 g/dl (eftir blóðgjöf ef þörf krefur).

Í krabbameinslækningum eru almenn viðbrögð við daufkyrningafæð annað hvort að gefa tópótecan með öðrum lyfjum (t.d. G-CSF) eða að lækka skammta til að viðhalda fjölda daufkyrninga.

Ef valið er að lækka skammta hjá sjúklingum sem fá alvarlega daufkyrningafæð (fjöldi daufkyrninga < 0,5 x 109/l) í sjö daga eða lengur, eða alvarlega daufkyrningafæð samfara hita eða sýkingu eða ef meðferð hefur verið frestað vegna daufkyrningafæðar skal minnka skammt tópótecans um 20%, í 0,60 mg/m2/dag í seinni lotum (og síðan jafnvel niður í 0,45 mg/m2/ dag ef nauðsyn krefur).

Skammta skal minnka á sambærilegan hátt ef fjöldi blóðflagna fer niður fyrir 25 x 109/l.

Skammtar handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi

Meðferð með lyfinu einu sér (krabbamein í eggjastokkum og smáfrumukrabbamein í lungum)

Ekki er næg vitneskja fyrir hendi til að ráðleggja stærð skammta handa sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 20 ml/mín. Takmarkaðar upplýsingar benda til þess að minnka ætti skammta hjá sjúklingum með miðlungsskerta nýrnastarfsemi. Ráðlagður skammtur af tópótecani þegar það er notað eitt sér, handa sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum eða smáfrumukrabbamein í lungum og kreatínínúthreinsun milli 20 og 39 ml/mín., er 0,75 mg/m2/dag í fimm daga samfleytt.

Samsett meðferð (krabbamein í leghálsi)

Í klínískum rannsóknum á tópótecani, í samsettri meðferð með cisplatíni gegn krabbameini í leghálsi, var meðferð aðeins hafin hjá sjúklingum sem voru með kreatínín í sermi 1,5 mg/dl. Ef kreatínín í sermi fer yfir 1,5 mg/dl meðan á samsettri meðferð með tópótecani/cisplatíni stendur er mælt með því að allar upplýsingar um ávísun cisplatíns séu hafðar til hliðsjónar varðandi ráðleggingar um minnkun skammta og/eða áframhaldandi meðferð með cisplatíni. Sé gjöf cisplatíns hætt, eru ekki fyrirliggjandi fullnægjandi upplýsingar varðandi áframhaldandi meðferð með tópótecani einu sér hjá sjúklingum með krabbamein í leghálsi.

Börn

Vegna takmarkaðrar reynslu hjá börnum, er ekki hægt að veita ráðleggingar varðandi notkun HYCAMTIN hjá börnum (sjá kafla 5.1 og 5.2).

4.3Frábendingar

HYCAMTIN má ekki gefa sjúklingum sem

-eru með sögu um alvarlegt ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna

-eru með barn á brjósti (sjá kafla 4.6)

-eru þegar með alvarlega beinmergsbælingu áður en fyrsta meðferð er hafin, sem kemur þannig fram að fjöldi daufkyrninga er < 1,5 x 109/l og/eða fjöldi blóðflagna er < 100 x 109/l.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eituráhrif á blóðmynd eru skammtaháð og fylgjast skal reglulega með fjölda blóðfrumna, þ.m.t. blóðflögum (sjá kafla 4.2).

Eins og á við um önnur frumudrepandi lyf getur tópótecan valdið alvarlegri mergbælingu. Greint hefur verið frá mergbælingu, sem veldur blóðsýkingu og dauðsföllum vegna blóðsýkingar, hjá sjúklingum í meðferð með tópótecani (sjá kafla 4.8).

Daufkyrningafæð af völdum tópótecans getur valdið ristilbólgu (neutropenic colitis). Í klínískum rannsóknum með tópótecani hefur verið greint frá dauðsföllum af völdum ristilbólgu. Hjá sjúklingum sem eru með hita, daufkyrningafæð og kviðverki samtímis, skal hugsanleg ristilbólga höfð í huga.

Tópótecan hefur tengst tilkynningum um millivefslungnasjúkdóm, sem í sumum tilvikum hefur verið banvænn (sjá kafla 4.8). Undirliggjandi áhættuþættir eru m.a. saga um millivefslungnasjúkdóm, bandvefsmyndun í lungum (pulmonary fibrosis), lungnakrabbamein, geislun á brjósthol og notkun lyfja með eituráhrif á lungu og/eða stofnfrumuvaxtarþátta (colony stimulating factors). Fylgjast skal með einkennum frá lungum sem benda til millivefslungnasjúkdóms hjá sjúklingum (t.d. hósta, hita, mæði og/eða súrefnisskorti í vefjum) og hætta notkun tópótecans ef ný greining á millivefslungnasjúkdómi er staðfest.

Tópótecan eitt sér og tópótecan í samsettri meðferð með cisplatíni hafa oft verið tengd við blóðflagnafæð af klínískri þýðingu. Þetta skal haft í huga þegar HYCAMTIN er ávísað, t.d. þegar meðferð er fyrirhuguð hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá æxlisblæðingar.

Eins og við er að búast er tíðni svörunar lægri hjá sjúklingum í lélegu líkamsástandi (performance status, PS > 1) og tíðni fylgikvilla eins og hita, sýkinga og blóðsýkinga hærri (sjá kafla 4.8). Nákvæmt mat á líkamsástandi meðan á meðferð stendur er mikilvægt, til að tryggja að sjúklingi hafi ekki hrakað í líkamsástand 3.

Ekki er nægileg reynsla af notkun tópótecans hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 20 ml/mín.) eða verulega skerta lifrarstarfsemi (bílirúbín í sermi 10 mg/dl) vegna skorpulifrar. Ekki er mælt með notkun tópótecans hjá þessum sjúklingum.

Nokkrir sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (bílírúbín í sermi á milli 1,5 og 10 mg/dl) fengu tópótecan í bláæð, 1,5 mg/m2 í fimm daga á þriggja vikna fresti. Í ljós kom að úthreinsun tópótecans minnkaði, en hins vegar liggja ekki fyrir nægjanlegar upplýsingar til að hægt sé að ráðleggja varðandi skammta fyrir þennan sjúklingahóp.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar in vivo rannsóknir á milliverkunum sem tengjast lyfjahvörfum hafa verið gerðar hjá mönnum.

Tópótecan hindrar ekki P450-ensím í mönnum (sjá kafla 5.2). Við rannsókn hjá hópi sem fékk lyfið í bláæð, virtist það ekki hafa marktæk áhrif á lyfjahvörf heildartópótecans (virkt eða óvirkt form) þótt granísetrón, ondansetrón, morfín eða barksterar væru gefin samtímis.

Þegar tópótecan er gefið í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum getur þurft að minnka skammt af hverju lyfi fyrir sig til að stuðla að því að lyfin þolist. Sé tópótecan hins vegar gefið í samsettri meðferð með platínu-efnasamböndum er milliverkunin greinilega háð því hvort platínu- efnasambandið er gefið á 1. degi skömmtunar tópótecans eða 5. degi. Ef annað hvort cisplatín eða karbóplatín er gefið á 1. degi tópótecanmeðferðar, þarf að minnka skammta beggja lyfja til að stuðla að því að lyfin þolist betur, samanborið við þann skammt af hvoru lyfi sem gefa má ef platínu- efnasambandið er gefið á 5. degi tópótecanmeðferðar.

Þegar tópótecan (0,75 mg/m2/dag í fimm daga samfleytt) og cisplatín (60 mg/m2/dag á 1. degi) voru gefin 13 sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum, greindist smávægileg aukning á AUC (12%, n=9) og Cmax (23%, n=11) á 5. degi. Ólíklegt er talið að þessi aukning hafi klíníska þýðingu.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Eins og á við í allri meðferð með frumudrepandi lyfjum er notkun öruggra getnaðarvarna ráðlögð ef annar hvor aðilinn er í meðferð með tópótecani.

Konur á barneignaraldri

Í forklínískum rannsóknum hefur tópótecan reynst valda dauða fósturvísis/fósturs og vansköpunum (sjá kafla 5.3). Eins og á við um önnur frumudrepandi lyf getur tópótecan valdið fósturskaða og því skal ráðleggja konum að forðast þungun meðan á meðferð með tópótecani stendur.

Meðganga

Ef tópótecan er notað á meðgöngu, eða ef kona verður þunguð meðan á meðferð með tópótecani stendur, skal vara konuna við hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Tópótecan má ekki gefa konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.3). Þótt ekki sé vitað hvort tópótecan skilst út í brjóstamjólk, skal hætta brjóstagjöf þegar meðferð hefst.

Frjósemi

Engin áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra hafa komið fram í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun hjá rottum (sjá kafla 5.3). Hins vegar, eins og á við um önnur frumueyðandi lyf hefur tópótecan eituráhrif á erfðaefni og því er ekki hægt að útiloka áhrif á frjósemi, þ.m.t. frjósemi hjá karlmönnum.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar skal gæta varúðar við akstur og meðferð vinnuvéla ef þreyta og þróttleysi verða þrálát.

4.8Aukaverkanir

Í rannsóknum á skammtastærðum hjá 523 sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum sem hefur tekið sig upp að nýju og 631 sjúklingi með smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju kom í ljós að það voru eituráhrif lyfsins á blóð sem takmörkuðu stærð skammta þegar tópótecan var notað eitt sér. Eituráhrif voru fyrirsjáanleg og afturkræf. Engin merki voru um uppsöfnuð eituráhrif á blóð eða önnur eituráhrif.

Aukaverkanir tópótecans, þegar það var gefið í samsettri meðferð með cisplatíni í klínískum rannsóknum á krabbameini í leghálsi, eru í samræmi við þær aukaverkanir sem koma fram við notkun á tópótecani einu sér. Eituráhrif á blóð eru á heildina litið minni hjá sjúklingum sem fá tópótecan í samsettri meðferð með cisplatíni í samanburði við tópótecan eitt sér, en meiri en þegar cisplatín er gefið eitt sér.

Aðrar aukaverkanir komu einnig fram þegar tópótecan var gefið í samsettri meðferð með cisplatíni, en þær aukaverkanir sáust einnig þegar cisplatín var gefið eitt sér og voru ekki raktar til tópótecans. Leita ætti upplýsinga í samantekt um eiginleika lyfsins fyrir cisplatín varðandi lista yfir allar aukaverkanir í tengslum við notkun cisplatíns.

Hér á eftir er samantekt á upplýsingum varðandi öryggi meðferðar með tópótecani einu sér.

Eftirfarandi aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni (öll tilkynnt tilvik). Tíðni er skilgreind sem; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

< 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) þar með talin einstök tilvik og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Blóð og eitlar

Mjög algengar: daufkyrningafæð með hita, daufkyrningafæð (sjá Meltingarfæri), blóðflagnafæð, blóðleysi, hvítkornafæð

Algengar: blóðfrumnafæð

Tíðni ekki þekkt: alvarlegar blæðingar (í tengslum við blóðflagnafæð)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög sjaldgæfar: millivefslungnasjúkdómur (sum tilfelli hafa verið banvæn)

Meltingarfæri

Mjög algengar: ógleði, uppköst og niðurgangur (sem allt getur verið alvarlegt), hægðatregða, kviðverkir1, slímhúðarbólga

1Greint hefur verið frá ristilbólgu (neutropenic colitis), þar á meðal banvænni ristilbólgu, sem fylgikvilla við daufkyrningafæð af völdum tópótecans (sjá kafla 4.4)

Húð og undirhúð

Mjög algengar: hármissir

Algengar: kláði

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: lystarleysi (sem getur verið alvarlegt)

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar: sýking Algengar: blóðsýking2

2 Greint hefur verið frá dauðsföllum af völdum blóðsýkingar hjá sjúklingum í meðferð með tópótecani (sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: hiti, þróttleysi, þreyta Algengar: lasleiki

Koma örsjaldan fyrir: utanæðablæðing3

3Utanæðablæðing hefur örsjaldan verið skráð. Viðbrögð hafa verið væg og yfirleitt hefur ekki þurft sérstaka meðferð.

Ónæmiskerfi

Algengar: ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. útbrot

Mjög sjaldgæfar: bráðaofnæmisviðbrögð, ofsabjúgur, ofsakláði

Lifur og gall

Algengar: hækkun bilírúbíns í blóði

Tíðni aukaverkana sem kemur fram hér að framan getur orðið hærri hjá sjúklingum í lélegu líkamsástandi (sjá kafla 4.4).

Tíðni aukaverkana á blóðmynd og annarra aukaverkana sem taldar eru upp hér að neðan byggist á tilkynningum um aukaverkanir sem taldar eru tengjast/hugsanlega tengjast meðferð með tópótecani.

Blóðmynd

Daufkyrningafæð: Alvarleg (fjöldi daufkyrninga < 0,5 x 109/l) í fyrstu meðferð kom fram hjá 55% sjúklinga og stóð í sjö daga hjá 20% og í heild hjá 77% sjúklinga (39% meðferða). Í tengslum við alvarlega daufkyrningafæð fengu 16% sjúklinga hita eða sýkingu við fyrstu meðferð og í heild 23% sjúklinga (6% meðferða). Miðgildi tíma fram að alvarlegri daufkyrningafæð var níu dagar og hún stóð yfir í sjö daga (miðgildi). Í 11% meðferða stóð alvarleg daufkyrningafæð lengur yfir en í sjö daga. Af öllum sjúklingunum sem fengu meðferð við klínískar rannsóknir (bæði þeim sem fengu alvarlega daufkyrningafæð og hinum sem fengu hana ekki), fengu 11% (4% meðferða) hita og 26% (9% meðferða) fengu sýkingu. Auk þess fengu 5% allra meðhöndlaðra sjúklinga (1% meðferða) blóðsýkingu (sjá kafla 4.4).

Blóðflagnafæð: Alvarleg (blóðflögur færri en 25 x 109/l) hjá 25% sjúklinga (8% meðferða); miðlungs (blóðflögur milli 25,0 og 50,0 x 109/l) hjá 25% sjúklinga (15% meðferða). Miðgildi tíma fram að alvarlegri blóðflagnafæð var 15. dagur og stóð hún í fimm daga (miðgildi). Blóðflögur voru gefnar í 4% meðferða. Skráð tilvik um veruleg eftirköst tengd blóðflagnafæð, þ. á m. dauðsföll vegna æxlisblæðinga, hafa verið fátíð.

Blóðleysi: Miðlungs eða alvarlegt (Hb 8,0 g/dl) hjá 37% sjúklinga (14% meðferða). Rauð blóðkorn voru gefin 52% sjúklinga (21% meðferða).

Aðrar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir sem greint var frá og tengdust ekki blóðmynd voru frá meltingarvegi, svo sem ógleði (52%), uppköst (32%), og niðurgangur (18%), hægðatregða (9%) og slímhúðarbólga (14%). Tíðni alvarlegra áhrifa (af 3. eða 4. stigi) ógleði var 4%, uppkasta 3%, niðurgangs 2% og slímhúðarbólgu 1%.

Vægir verkir í kviðarholi komu líka fram hjá um 4% sjúklinga.

Þreyta kom fram hjá um 25% sjúklinga og þróttleysi hjá 16% þeirra meðan þeir fengu tópótecan. Tíðni alvarlegrar þreytu og þróttleysis (af 3. eða 4. stigi) var 3% fyrir hvort um sig.

Algjör eða áberandi hármissir kom fram hjá 30% sjúklinga og missir hárs að hluta hjá 15% sjúklinga.

Aðrar alvarlegar aukaverkanir sem komu fram hjá sjúklingum sem voru taldar tengjast eða með hugsanleg tengsl við tópótecanmeðferð voru lystarleysi (12%), lasleiki (3%) og aukið bílirúbín í blóði (1%).

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum í mjög sjaldgæfum tilvikum, þ.m.t. útbrot, ofsakláði, ofsabjúgur og bráðaofnæmi. Í klínískum rannsóknum var greint frá útbrotum hjá 4% sjúklinga og kláða hjá 1,5% sjúklinga.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Tilkynnt hefur verið um ofskömmtun hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með tópótecani í bláæð (allt að tífaldur ráðlagður skammtur) og tópótecan hylkjum (allt að fimmfaldur ráðlagður skammtur). Einkenni ofskömmtunar voru í samræmi við þekktar aukaverkanir tengdar tópótecani (sjá kafla 4.8). Helstu áhrif ofskömmtunar eru bæling beinmergs og slímhúðarbólga. Þar að auki hefur verið tilkynnt um hækkuð gildi lifrarensíma við ofskömmtun þegar tópótecan er gefið í bláæð.

Mótefni gegn tópótecani er ekki þekkt. Frekari meðhöndlun skal vera í samræmi við klínísk einkenni eða samkvæmt ráðleggingum eitrunarmiðstöðvar.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur æxlishemjandi lyf: ATC-flokkur: L01XX17.

Í æxlishemjandi verkun tópótecans felst hömlun á tópóísómerasa-I, ensími sem tekur náinn þátt í eftirmyndun DNA þar sem það losar um snúningsspennu sem verður framan við staðinn þar sem DNA-keðjan opnast. Tópótecan hamlar tópóísómerasa-I með tengingu ensímsins og DNA-þáttanna (covalent complex) sem er millistig í efnaferlinu. Hömlun tópótecans á tópóísómerasa-I kemur af stað rofi stakra próteintengdra DNA-þráða í frumunni.

Krabbamein í eggjastokkum sem hefur tekið sig upp að nýju

Í samanburðarrannsókn á tópótecani (n=112) og paclitaxeli (n=114) hjá sjúklingum sem áður höfðu verið meðhöndlaðir vegna krabbameins í eggjastokkum með lyfjameðferð byggða á platínu var svörunartíðni (95% CI) 20,5% (13%, 28%) á móti 14% (8%, 20%) og miðgildi tíma fram að svörun 19 vikur á móti 15 vikum (áhættuhlutfall 0,7 0,6; 1,0 ), fyrir tópótecan annars vegar og paclitaxel hins vegar. Í heild var miðgildi lifunar 62 vikur fyrir tópótecan á móti 53 vikum fyrir paclitaxel (áhættuhlutfall 0,9 0,6; 1,3 ).

Svörun í öllu ferlinu fyrir krabbamein í eggjastokkum (n=392, allar höfðu áður verið meðhöndlaðar með cisplatíni eða cisplatíni og paclitaxel) var 16%. Miðgildi tíma fram að svörun í klínískum rannsóknum var 7,6-11,6 vikur. Hjá sjúklingum sem voru ónæmir fyrir cisplatínmeðferð eða sem fengu bakslag innan þriggja mánaða (n=186) var svörun 10%.

Þessar niðurstöður ætti að meta í samhengi við öryggi lyfsins í heild, sérstaklega við hin mikilvægu eituráhrif á blóð (sjá kafla 4.8).

Viðbótaryfirlitsgreining var gerð á gögnum frá 523 sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum sem hafði tekið sig upp að nýju. Í heildina greindist full eða hlutasvörun hjá 87, þar af 13 sem áttu sér stað við 5. eða 6. meðferðarlotu og 3 sem áttu sér stað seinna. Hjá sjúklingum sem fengu fleiri en sex meðferðarlotur lauk 91% rannsókninni eins og gert hafði verið ráð fyrir eða fékk meðferð þar til sjúkdómurinn ágerðist. Aðeins 3% hættu vegna aukaverkana.

Smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju

Í III. stigs rannsókn (rannsókn 478) var tópótecan til inntöku ásamt bestu stuðningsmeðferð (Best Supportive Care -BSC) (n=71) borið saman við bestu stuðningsmeðferð eina sér (n=70) hjá sjúklingum með sjúkdóm, sem hafði tekið sig upp að nýju eftir fyrstu meðferð (miðgildi tíma fram að versnun [TTP] eftir fyrstu meðferð: 84 dagar fyrir tópótecan til inntöku + BSC, 90 dagar fyrir BSC) þegar ekki var talið henta að gefa aftur krabbameinslyfjameðferð í æð. Í hópnum sem fékk tópótecan til inntöku og BSC kom fram tölfræðilega marktæk aukning í heildarlifun samanborið við hópinn sem fékk BSC eingöngu (Log-rank p=0,0104). Óleiðrétt áhættuhlutfall hópsins sem fékk tópótecan og BSC miðað við hópinn sem fékk BSC eingöngu var 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Miðgildi lifunar hjá sjúklingum sem fengu tópótecan + BSC var 25,9 vikur (95% C.I. 18,3; 31,6) í samanburði við

13,9 vikur (95% C.I. 11,1; 18,6) hjá sjúklingum sem fengu BSC eingöngu (p=0,0104).

Tilkynningar frá sjúklingum sjálfum varðandi einkenni samkvæmt opnu (unblinded) mati sýndu skýra tilhneigingu hvað varðar einkennabundinn ávinning af tópótecani til inntöku + BSC.

Ein II. stigs rannsókn (rannsókn 065) og ein III. stigs rannsókn (rannsókn 396) voru framkvæmdar til að meta verkun tópótecans til inntöku í samanburði við tópótecan til notkunar í bláæð hjá sjúklingum með sjúkdóm sem hafði tekið sig upp að nýju ≥ 90 dögum eftir að einni fyrri meðferðaráætlun með krabbameinslyfjum var lokið (sjá töflu 1). Samkvæmt sjúklingum sjálfum við opið (unblinded) mat samkvæmt einkennaskala, í báðum þessum rannsóknum, dró álíka mikið úr einkennum eftir notkun tópótecans til inntöku og tópótecans í bláæð hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju og svaraði meðferðinni.

Tafla 1. Samantekt á niðurstöðum varðandi lifun, tíðni svörunar og tíma fram að versnun hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem fengu meðferð með HYCAMTIN til inntöku eða HYCAMTIN til notkunar í bláæð.

 

Rannsókn 065

Rannsókn 396

 

Tópótecan til

Tópótecan til

Tópótecan til

Tópótecan til

 

inntöku

notkunar í

inntöku

notkunar í

 

 

bláæð

 

bláæð

 

(N=52)

(N=54)

(N=153)

(N=151)

Lifun, miðgildi (vikur)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95% CI)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Tíðni svörunar (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(95% CI)

(11,6; 34,5)

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

Munur í tíðni svörunar

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

(95% CI)

 

 

 

 

Tími fram að versnun,

14,9

13,1

11,9

14,6

miðgildi (vikur)

 

 

 

 

(95% CI)

(8,3; 21,3)

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = Heildarfjöldi sjúklinga sem fékk meðferð.

CI = Öryggismörk.

Í annarri slembiraðaðri, III. stigs rannsókn var borin saman virkni tópótecans sem gefið var í bláæð og cýclófosfamíðs, Adriamycin (doxórúbicín) og vincristíns (CAV) hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem var næmt fyrir meðferð og tekið hefur sig upp að nýju. Heildarsvörunarhlutfall var 24,3% hjá tópótecani samanborið við 18,3% hjá CAV hópnum. Miðgildi tíma þar til sjúkdómurinn tók að versna var svipaður í hópunum tveimur (annars vegar 13,3 vikur og hins vegar 12,3 vikur). Miðgildi lifunar í hópunum tveimur var annars vegar 25,0 vikur og hins vegar 24,7 vikur. Áhættuhlutfall (hazard ratio) lifunar með tópótecani í bláæð samanborið við CAV var 1,04 (95% CI 0,78-1,40).

Heildarsvörunarhlutfall fyrir tópótecan í rannsóknum á smáfrumukrabbameini (n = 480) hjá sjúklingum með sjúkdóm sem var næmur fyrir upphafsmeðferð en hafði tekið sig upp að nýju, var 20,2%. Miðgildi lifunar var 30,3 vikur (95% CI: 27,6; 33,4).

Í hópi sjúklinga með smáfrumukrabbamein í lungum sem var erfitt viðureignar (þeir sem ekki svöruðu upphafsmeðferð) var svörunarhlutfall fyrir tópótecan 4.0 %.

Krabbamein í leghálsi

Í slembaðri III. stigs samanburðarrannsókn, sem gerð var af „Gynaecological Oncology Group“ (GOG

0179), var tópótecan ásamt cisplatíni (n=147) borið saman við cisplatín eitt sér (n=146) við meðferð á krabbameini í leghálsi sem var vefjafræðilega staðfest, þrálátt, endurtekið eða skilgreint á stigi IVB, þar sem lækning með skurðaðgerð og/eða geislameðferð var ekki talin henta. Tópótecan ásamt cisplatíni var tölfræðilega marktækt árangursríkara m.t.t. heildarlifunar, í samanburði við cisplatín eitt sér, eftir að leiðrétt hafði verið fyrir milligreiningu (Log-rank p =0,033).

Tafla 2. Rannsóknarniðurstöður Rannsókn GOG-0179

Þýði skv. meðferðaráætlun (ITT)

 

Cisplatín

Cisplatín

 

50 mg/m2 á degi

50 mg/m2 á degi 1 +

 

1 á 21 dags

tópótecan

 

fresti

0,75 mg/m2 á degi 1, 2

 

 

og 3 á 21 dags fresti

Lifun (mánuðir)

(n= 146)

(n = 147)

Miðgildi (95% C.I.)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Áhættuhlutfall (95% C.I.)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank p-gildi

 

0,033

 

 

 

Sjúklingar sem ekki hafa áður fengið meðferð með cisplatíni og

 

geislum

 

 

Cisplatín

Tópótecan/cisplatín

Lifun(mánuðir)

(n= 46)

(n = 44)

Miðgildi (95% C.I.)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Áhættuhlutfall (95% C.I.)

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

 

Sjúklingar sem hafa áður fengið meðferð með cisplatíni og geislum

 

Cisplatín

Tópótecan/cisplatín

Lifun(mánuðir)

(n= 72)

(n = 69)

Miðgildi (95% C.I.)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Áhættuhlutfall (95% C.I.)

0,85 (0,59; 1,21)

Hjá sjúklingum (n=39) þar sem sjúkdómurinn tók sig upp að nýju innan 180 daga eftir meðferð með cisplatíni og geislum, var miðgildi lifunar hjá þeim sem fengu tópótecan ásamt cisplatíni 4,6 mánuðir (95% C.I.: 2,6; 6,1) á móti 4,5 mánuðum (95% C.I.: 2,9; 9,6) hjá þeim sem fengu cisplatín og áhættuhlutfallið var 1,15 (0,59; 2,23). Hjá þeim sjúklingum (n=102) þar sem sjúkdómurinn tók sig upp að nýju eftir 180 daga, var miðgildi lifunar hjá þeim sem fengu tópótecan ásamt cisplatíni 9,9 mánuðir (95% C.I.: 7; 12,6) á móti 6,3 mánuðum (95% C.I.: 4,9; 9,5) hjá þeim sem fengu cisplatín og áhættuhlutfallið var 0,75 (0,49; 1,16).

Börn

Tópótecan var einnig metið hjá börnum, en aðeins takmarkaðar upplýsingar um öryggi og verkun liggja fyrir.

Í opinni rannsókn á börnum (n=108, aldurshópur: ungbörn til 16 ára) með endurtekin eða vaxandi æxli, var tópótecan gefið með upphafsskammti 2,0 mg/m2 í innrennsli á 30 mínútum í fimm daga og endurtekið með þriggja vikna millibili í allt að eitt ár eftir því hver svörunin við meðferðinni var. Á meðal æxlistegunda voru Ewing sarkmein (Ewing's Sarcoma/primitive neuroectodermal tumour), taugakímfrumuæxli (neuroblastoma), beinkímfrumuæxli (osteoblastoma), og rákvöðvasarkmein (rhabdomyosarcoma). Æxlishemjandi áhrif sáust fyrst og fremst hjá sjúklingum með taugakímfrumuæxli. Eituráhrif tópótecans hjá börnum með endurtekin æxli og æxli sem tóku sig upp aftur voru svipuð þeim sem áður hafa sést hjá fullorðnum sjúklingum. Í þessari rannsókn, fengu 46 (43%) sjúklingar G-CSF í 192 (42,1%) lotum; 65 (60%) fengu rauðkornaþykkni í 139 (30,5%) lotum og 50 (46%) fengu blóðflögur í 159 (34,9%) lotum. Með hliðsjón af skammtatakmarkandi eituráhrifum vegna beinmergsbælingar hefur hámarksskammtur sem þolist verið skilgreindur

2,0 mg/m2/dag með G-CSF og 1,4 mg/m2/dag án G-CSF, í rannsóknum á lyfjahvörfum hjá börnum með æxli sem taka sig upp að nýju (sjá kafla 5.2).

5.2Lyfjahvörf

Eftir gjöf skammta frá 0,5 til 1,5 mg/m2 af tópótecani í æð sem innrennsli á 30 mínútum daglega í fimm daga, var plasmaúthreinsun tópótecans há, 62 l/klst. (SD 22), samsvarandi um það bil 2/3 af blóðstreymi um lifur. Tópótecan hafði líka stórt dreifirúmmál eða um 132 l (SD 57) og tiltölulega stuttan helmingunartíma eða 2-3 klukkustundir. Samanburður á gildum lyfjahvarfa benti ekki til neinna breytinga þá fimm daga sem tópótecan var gefið. Flatarmál undir ferli (AUC) jókst um það bil í hlutfalli við aukinn skammt. Lítil eða engin uppsöfnun verður á tópótecani við endurtekna daglega skömmtun og ekkert bendir til að breytingar verði á fosfókínasa eftir endurtekna skömmtun. Forklínískar rannsóknir benda til lítillar próteinbindingar tópótecans í plasma (35%) og dreifing á milli blóðfrumna og plasma var nokkuð einsleit.

Brotthvarf tópótecans hefur einungis verið rannsakað að hluta í mönnum. Helsta úthreinsunarleið tópótecans er með vatnsrofi laktónhringsins, til myndunar á karboxýlati, þar sem hringurinn hefur opnast.

Innan við 10% af brotthvarfi tópótecans er vegna umbrota. N-desmetýl umbrotsefni sem mælst hefur með svipaða eða minni virkni en óbreytta efnið við mælingar í frumum, greindist í þvagi, plasma og hægðum. Meðalhlutfall á milli flatarmáls undir ferli (AUC) fyrir umbrotsefni:óbreytt efni var innan við 10% bæði fyrir heildartópótecan og tópótecanlaktón. O-glúkúróníð umbrotsefni tópótecans og N-desmetýltópótecans hafa greinst í þvagi.

Heildarheimtur lyfjatengds efnis eftir fimm daglega skammta af tópótecani voru 71 til 76% af gefnum skömmtum í bláæð. Um það bil 51% var skilið út sem heildartópótecan og 3% voru skilin út sem N-desmetýltópótecan í þvagi. 18% af brotthvarfi heildartópótecans var með hægðum á meðan brotthvarf N-desmetýltópótecans í hægðum var 1,7%. Í heildina var N-desmetýl umbrotsefnið að meðaltali innan við 7% (á bilinu 4-9%) af öllu lyfjatengdu efni sem greindist í þvagi og hægðum. Tópótecan-O-glúkúróníð og N-desmetýltópótecan-O-glúkúróníð í þvagi voru innan við 2,0%.

In vitro gögn þar sem lifrarfrymisagnir úr mönnum voru notaðar, sýna fram á myndun lítils magns af N-afmetýleruðu tópótecani. Við tilraunir in vitro hindraði tópótecan hvorki P450-ensímin CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A eða CYP4A í mönnum, né frumuensímin tvíhýdrópýrimidín- eða xantín-oxídasa.

Þegar tópótecan var gefið í samsettri meðferð með cisplatíni (cisplatín á degi 1, tópótecan á degi 1 til 5) hafði úthreinsun tópótecans minnkað á degi 5 í samanburði við dag 1 (19,1 l/klst./m2 í samanburði við 21,3 l/klst./m2 n=9 ) (sjá kafla 4.5).

Plasmaúthreinsun hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (bílirúbín í sermi á bilinu 1,5 til 10 mg/dl) minnkaði í um 67% borið saman við samanburðarhóp sjúklinga. Helmingunartími tópótecans lengdist um 30% en engin greinileg breyting varð á dreifingarrúmmáli. Plasmaúthreinsun á heildartópótecani (virkt og óvirkt form) hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi minnkaði aðeins um 10% miðað við samanburðarhóp.

Plasmaúthreinsun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 41-60 ml/mín.) minnkaði í um 67% miðað við samanburðarhóp. Dreifingarrúmmál minnkaði lítillega og helmingunartími lengdist þannig aðeins um 14%. Hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi minnkaði plasmaúthreinsun tópótecans í 34% þess gildis sem hann hafði hjá samanburðarhópnum. Meðalhelmingunartíminn jókst úr 1,9 klukkustundum í 4,9 klukkustundir.

Við rannsóknir á ákveðnum hópum fólks hafði fjöldi þátta, meðal annars aldur, líkamsþyngd og skinuholsvökvi, engin mikilvæg áhrif á úthreinsun tópótecans í heild (á virku og óvirku formi).

Börn

Lyfjahvörf tópótecans, sem gefið var í innrennsli á 30 mínútum í fimm daga, voru metin í tveimur rannsóknum. Í annarri rannsókninni voru skammtar á bilinu 1,4 mg/m2 til 2,4 mg/m2 gefnir börnum (2 ára að 12 ára, n=18), unglingum (12 ára að 16 ára, n=9) og ungum fullorðnum (á aldrinum 16 til 21 árs, n=9), sem höfðu æxli sem tóku sig upp að nýju. Í hinni rannsókninni voru skammtar á bilinu 2,0 mg/m2 til 5,2 mg/m2 gefnir börnum (n=8), unglingum (n=3) og ungum fullorðnum (n=3) með hvítblæði. Í þessum rannsóknum var enginn sýnilegur munur á lyfjahvörfum tópótecans hjá börnum, unglingum og ungum fullorðnum sjúklingum með æxli eða hvítblæði, en upplýsingarnar eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga afdráttarlausar ályktanir.

5.3Forklínískar upplýsingar

Vegna verkunarháttar, hefur tópótecan eituráhrif á erfðaefni í frumum spendýra (eitlaæxlafrumur í músum og eitlafrumur í mönnum) in vitro og frumum í beinmerg músa in vivo. Tópótecan olli einnig dauða fósturvísis/fósturs þegar það var gefið rottum og kanínum.

Í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun með tópótecani hjá rottum komu ekki fram nein áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra; hins vegar kom fyrir að mörg egg losnuðu samtímis (super-ovulation) og missir fyrir hreiðrun jókst svolítið.

Hættan á krabbameinsvaldandi áhrifum tópótecans hefur ekki verið rannsökuð.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Vínsýra (E334)

Mannitól (E421)

Saltsýra (E507)

Natríumhýdroxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki þekkt.

6.3Geymsluþol

Hettuglös

3 ár.

Uppleyst duft og þynntar lausnir

Nota á lyfið strax eftir að það hefur verið leyst upp þar sem það inniheldur engin bakteríudrepandi rotvarnarefni. Ef blöndun og þynning fer fram við ströngustu smitgát (t.d. LAF-bekk), á að nota lyfið (innrennsli lokið) innan 12 klst. við stofuhita eða 24 klst. ef það er geymt við 2-8°C eftir að umbúðir eru rofnar.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið hettuglasið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

HYCAMTIN 1 mg fæst í 5 ml hettuglösum úr harðgleri (type I) með 13 mm gráum tappa úr bútýlgúmmíi og 13 mm álinnsigli með plastloki sem er smellt af.

HYCAMTIN 1 mg fæst í pappaöskjum með 1 eða 5 hettuglösum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

1 mg af HYCAMTIN í hettuglasi skal leysa upp í 1,1 ml af vatni fyrir stungulyf. Þar sem HYCAMTIN inniheldur 10% umframmagn, gefur tær, gul til gulgræn upplausnin 1 mg/ml af tópótecani. Nauðsynlegt er að þynna upplausnina frekar með annað hvort 0,9% saltvatni eða 5% glúkósa til innrennslis þar til styrkur hennar verður milli 25 og 50 míkróg/ml.

Beita skal venjulegum aðferðum við rétta meðhöndlun og förgun krabbameinslyfja, en þær eru:

-Kenna skal starfsfólki að blanda lyfið.

-Barnshafandi konur eiga ekki að vinna með lyfið.

-Starfsfólk sem vinnur við blöndun lyfsins skal klæðast hlífðarfötum, bera grímur, hlífðargleraugu og hanska.

-Allt sem notað er við gjöf lyfsins eða hreinsun, þar á meðal hanskar, skal sett í sérstaklega merkta poka og brennt við háan hita. Fljótandi úrgangi má skola niður með miklu vatni.

-Komist lyfið fyrir slysni í snertingu við húð eða augu skal strax skola það burt með miklu vatni.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

1 mg hettuglös:

 

5 hettuglös

EU/1/96/027/004

1 hettuglas

EU/1/96/027/005

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12. nóvember 1996.

Dagsetning síðustu endurnýjunar: 13. nóvember 2006.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

HYCAMTIN 4 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 4 mg af tópótecani (sem hýdróklóríð).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Ljósgult til grænleitt duft.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Tópótecan, notað eitt sér, er ætlað til meðferðar hjá:

sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum með meinvörpum, eftir að upphafsmeðferð (first-line) eða framhaldsmeðferð hefur brugðist.

sjúklingum þar sem smáfrumukrabbamein í lungum hefur tekið sig upp að nýju þegar ekki er talið henta að endurtaka upphafsmeðferð (sjá kafla 5.1).

Tópótecan, í samsettri meðferð með cisplatíni, er ætlað sjúklingum með krabbamein í leghálsi sem hefur tekið sig upp að nýju eftir geislameðferð og sjúklingum með sjúkdóm á stigi IVB. Samsett meðferð er einungis réttlætanleg hjá sjúklingum sem áður hafa verið útsettir fyrir cisplatíni, ef hlé hefur verið gert á meðferð þeirra í ákveðinn tíma (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Lyfjagjöf

Einungis skal nota tópótecan á deildum sem eru sérhæfðar til krabbameinsmeðferðar og undir eftirliti læknis sem hefur reynslu í notkun frumueyðandi lyfja (sjá kafla 6.6).

Tópótecan þarf að leysa upp og þynna frekar áður en það er notað (sjá kafla 6.6).

Skammtar

Þegar tópótecan er notað í samsettri meðferð með cisplatíni, skulu allar leiðbeiningar um ávísun cisplatíns hafðar til hliðsjónar.

Áður en fyrsta meðferð með tópótecani er hafin verður fjöldi daufkyrninga hjá sjúklingum að vera

1,5 x 109/l, fjöldi blóðflagna 100 x 109/l og hemóglóbíngildi 9g/dl (eftir blóðgjöf ef þörf krefur).

Krabbamein í eggjastokkum og smáfrumukrabbamein í lungum

Upphafsskammtur

Ráðlagður skammtur af tópótecani er 1,5 mg/m2 líkamsyfirborðs/dag gefið sem innrennsli í æð á meira en 30 mínútum, daglega fimm daga í röð með þriggja vikna bili milli upphafs hverrar meðferðar. Ef lyfið þolist vel má halda meðferð áfram þar til sjúkdómurinn versnar (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Síðari skammtar

Ekki skal gefa tópótecan aftur nema fjöldi daufkyrninga sé 1 x 109/l, fjöldi blóðflagna 100 x 109/l og hemóglóbíngildi sé 9 g/dl (eftir blóðgjöf ef þörf krefur).

Í krabbameinslækningum eru almenn viðbrögð við daufkyrningafæð annað hvort að gefa tópótecan með öðrum lyfjum (t.d. G-CSF) eða að lækka skammta til að viðhalda fjölda daufkyrninga.

Ef valið er að lækka skammta hjá sjúklingum sem fá alvarlega daufkyrningafæð (fjöldi daufkyrninga < 0,5 x 109/l) í sjö daga eða lengur, eða alvarlega daufkyrningafæð samfara hita eða sýkingu, eða ef meðferð hefur verið frestað vegna daufkyrningafæðar, skal minnka skammt tópótecans um

0,25 mg/m2/dag, í 1,25 mg/m2/dag (og síðan jafnvel niður í 1,0 mg/m2/dag ef nauðsyn krefur).

Skammta skal minnka á sambærilegan hátt ef fjöldi blóðflagna fer niður fyrir 25 x 109/l. Við klínískar rannsóknir var hætt að gefa tópótecan ef skammturinn hafði verið minnkaður niður í 1,0 mg/m2 og nauðsynlegt var að minnka hann enn frekar til að draga úr aukaverkunum.

Krabbamein í leghálsi

Upphafsskammtur

Ráðlagður skammtur af tópótecani er 0,75 mg/m2/dag, gefinn daglega, með innrennsli í æð á 30 mínútum, á degi 1, 2 og 3. Cisplatín er gefið með innrennsli í æð á degi 1, skammturinn er

50 mg/m2/dag og gefinn í kjölfarið á tópótecan-skammtinum. Þessi meðferðaráætlun er endurtekin með 21-dags millibili í sex skipti eða þar til að sjúkdómurinn fer að sækja á.

Síðari skammtar

Tópótecan á ekki að gefa aftur nema að fjöldi daufkyrninga sé 1,5 x 109/l, fjöldi blóðflagna100 x 109/l og hemóglóbíngildi 9 g/dl (eftir blóðgjöf ef þörf krefur).

Í krabbameinslækningum eru almenn viðbrögð við daufkyrningafæð annað hvort að gefa tópótecan með öðrum lyfjum (t.d. G-CSF) eða að lækka skammta til að viðhalda fjölda daufkyrninga.

Ef valið er að lækka skammta hjá sjúklingum sem fá alvarlega daufkyrningafæð (fjöldi daufkyrninga < 0,5 x 109/l) í sjö daga eða lengur, eða alvarlega daufkyrningafæð samfara hita eða sýkingu eða ef meðferð hefur verið frestað vegna daufkyrningafæðar skal minnka skammt tópótecans um 20%, í 0,60 mg/m2/dag í seinni lotum (og síðan jafnvel niður í 0,45 mg/m2/dag ef nauðsyn krefur).

Skammta skal minnka á sambærilegan hátt ef fjöldi blóðflagna fer niður fyrir 25 x 109/l.

Skammtar handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi

Meðferð með lyfinu einu sér (krabbamein í eggjastokkum og smáfrumukrabbamein í lungum)

Ekki er næg vitneskja fyrir hendi til að ráðleggja stærð skammta handa sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 20 ml/mín. Takmarkaðar upplýsingar benda til þess að minnka ætti skammta hjá sjúklingum með miðlungsskerta nýrnastarfsemi. Ráðlagður skammtur af tópótecani þegar það er notað eitt sér handa sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum eða smáfrumukrabbamein í lungum og kreatínínúthreinsun milli 20 og 39 ml/mín., er 0,75 mg/m2/dag í fimm daga samfleytt.

Samsett meðferð (krabbamein í leghálsi)

Í klínískum rannsóknum á tópótecani, í samsettri meðferð með cisplatíni gegn krabbameini í leghálsi, var meðferð aðeins hafin hjá sjúklingum sem voru með kreatínín í sermi 1,5 mg/dl. Ef kreatínín í sermi fer yfir 1,5 mg/dl meðan á samsettri meðferð með tópótecani/cisplatíni stendur er mælt með því að allar upplýsingar um ávísun cisplatíns séu hafðar til hliðsjónar varðandi ráðleggingar um minnkun skammta og/eða áframhaldandi meðferð með cisplatíni. Sé gjöf cisplatíns hætt, eru ekki fyrirliggjandi fullnægjandi upplýsingar varðandi áframhaldandi meðferð með tópótecani einu sér hjá sjúklingum með krabbamein í leghálsi.

Börn

Vegna takmarkaðrar reynslu hjá börnum, er ekki hægt að veita ráðleggingar varðandi notkun HYCAMTIN hjá börnum (sjá kafla 5.1 og 5.2).

4.3 Frábendingar

HYCAMTIN má ekki gefa sjúklingum sem

-eru með sögu um alvarlegt ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna

-eru með barn á brjósti (sjá kafla 4.6)

-eru þegar með alvarlega beinmergsbælingu áður en fyrsta meðferð er hafin, sem kemur þannig fram að fjöldi daufkyrninga er < 1,5 x 109/l og/eða fjöldi blóðflagna er < 100 x 109/l.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eituráhrif á blóðmynd eru skammtaháð og fylgjast skal reglulega með fjölda blóðfrumna, þ.m.t. blóðflögum (sjá kafla 4.2).

Eins og á við um önnur frumudrepandi lyf getur tópótecan valdið alvarlegri mergbælingu. Greint hefur verið frá mergbælingu, sem veldur blóðsýkingu og dauðsföllum vegna blóðsýkingar, hjá sjúklingum í meðferð með tópótecani (sjá kafla 4.8).

Daufkyrningafæð af völdum tópótecans getur valdið ristilbólgu (neutropenic colitis). Í klínískum rannsóknum með tópótecani hefur verið greint frá dauðsföllum af völdum ristilbólgu. Hjá sjúklingum sem eru með hita, daufkyrningafæð og kviðverki samtímis, skal hugsanleg ristilbólga höfð í huga.

Tópótecan hefur tengst tilkynningum um millivefslungnasjúkdóm, sem í sumum tilvikum hefur verið banvænn (sjá kafla 4.8). Undirliggjandi áhættuþættir eru m.a. saga um millivefslungnasjúkdóm, bandvefsmyndun í lungum (pulmonary fibrosis), lungnakrabbamein, geislun á brjósthol og notkun lyfja með eituráhrif á lungu og/eða stofnfrumuvaxtarþátta (colony stimulating factors). Fylgjast skal með einkennum frá lungum sem benda til millivefslungnasjúkdóms hjá sjúklingum (t.d. hósta, hita, mæði og/eða súrefnisskorti í vefjum) og hætta notkun tópótecans ef ný greining á millivefslungnasjúkdómi er staðfest.

Tópótecan eitt sér og tópótecan í samsettri meðferð með cisplatíni hafa oft verið tengd við blóðflagnafæð af klínískri þýðingu. Þetta skal haft í huga þegar HYCAMTIN er ávísað, t.d. þegar meðferð er fyrirhuguð hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá æxlisblæðingar.

Eins og við er að búast er tíðni svörunar lægri hjá sjúklingum í lélegu líkamsástandi (performance status, PS > 1) og tíðni fylgikvilla eins og hita, sýkinga og blóðsýkinga hærri (sjá kafla 4.8). Nákvæmt mat á líkamsástandi meðan á meðferð stendur er mikilvægt, til að tryggja að sjúklingi hafi ekki hrakað í líkamsástand 3.

Ekki er nægileg reynsla af notkun tópótecans hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 20 ml/mín.) eða verulega skerta lifrarstarfsemi (bílirúbín í sermi 10 mg/dl) vegna skorpulifrar. Ekki er mælt með notkun tópótecans hjá þessum sjúklingum.

Nokkrir sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (bílírúbín í sermi á milli 1,5 og 10 mg/dl) fengu tópótecan í bláæð, 1,5 mg/m2 í fimm daga á þriggja vikna fresti. Í ljós kom að úthreinsun tópótecans minnkaði, en hins vegar liggja ekki fyrir nægjanlegar upplýsingar til að hægt sé að ráðleggja varðandi skammta fyrir þennan sjúklingahóp.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar in vivo rannsóknir á milliverkunum sem tengjast lyfjahvörfum hafa verið gerðar hjá mönnum.

Tópótecan hindrar ekki P450-ensím í mönnum (sjá kafla 5.2). Við rannsókn hjá hópi sem fékk lyfið í bláæð, virtist það ekki hafa marktæk áhrif á lyfjahvörf heildartópótecans (virkt eða óvirkt form) þótt granísetrón, ondansetrón, morfín eða barksterar væru gefin samtímis.

Þegar tópótecan er gefið í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum getur þurft að minnka skammt af hverju lyfi fyrir sig til að stuðla að því að lyfin þolist. Sé tópótecan hins vegar gefið í samsettri meðferð með platínu-efnasamböndum er milliverkunin greinilega háð því hvort platínu- efnasambandið er gefið á 1. degi skömmtunar tópótecans eða 5. degi. Ef annað hvort cisplatín eða karbóplatín er gefið á 1. degi tópótecanmeðferðar, þarf að minnka skammta beggja lyfja, til að stuðla að því að lyfin þolist betur, samanborið við þann skammt af hvoru lyfi sem gefa má ef platínu- efnasambandið er gefið á 5. degi tópótecanmeðferðar.

Þegar tópótecan (0,75 mg/m2/dag í fimm daga samfleytt) og cisplatín (60 mg/m2/dag á 1. degi) voru gefin 13 sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum, greindist smávægileg aukning á AUC (12%, n=9) og Cmax (23%, n=11) fram á 5. degi. Ólíklegt er talið að þessi aukning hafi klíníska þýðingu.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Eins og á við í allri meðferð með frumudrepandi lyfjum er notkun öruggra getnaðarvarna ráðlögð ef annar hvor aðilinn er í meðferð með tópótecani.

Konur á barneignaraldri

Í forklínískum rannsóknum hefur tópótecan reynst valda dauða fósturvísis/fósturs og vansköpunum (sjá kafla 5.3). Eins og á við um önnur frumudrepandi lyf getur tópótecan valdið fósturskaða og því skal ráðleggja konum að forðast þungun meðan á meðferð með tópótecani stendur.

Meðganga

Ef tópótecan er notað á meðgöngu, eða ef kona verður þunguð meðan á meðferð með tópótecani stendur, skal vara konuna við hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Tópótecan má ekki gefa konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.3). Þótt ekki sé vitað hvort tópótecan skilst út í brjóstamjólk, skal hætta brjóstagjöf þegar meðferð hefst.

Frjósemi

Engin áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra hafa komið fram í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun hjá rottum (sjá kafla 5.3). Eins og á við um önnur frumueyðandi lyf hefur tópótecan hins vegar eituráhrif á erfðaefni og því er ekki hægt að útiloka áhrif á frjósemi, þ.m.t. frjósemi hjá karlmönnum.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar skal gæta varúðar við akstur og meðferð vinnuvéla ef þreyta og þróttleysi verða þrálát.

4.8 Aukaverkanir

Í rannsóknum á skammtastærðum hjá 523 sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum sem hefur tekið sig upp að nýju og 631 sjúklingi með smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju kom í ljós að það voru eituráhrif lyfsins á blóð sem takmörkuðu stærð skammta þegar tópótecan var notað eitt sér. Eituráhrif voru fyrirsjáanleg og afturkræf. Engin merki voru um uppsöfnuð eituráhrif á blóð eða önnur eituráhrif.

Aukaverkanir tópótecans, þegar það var gefið í samsettri meðferð með cisplatíni í klínískum rannsóknum á krabbameini í leghálsi, eru í samræmi við þær aukaverkanir sem koma fram við notkun á tópótecani einu sér. Eituráhrif á blóð eru á heildina litið minni hjá sjúklingum sem fá tópótecan í samsettri meðferð með cisplatíni í samanburði við tópótecan eitt sér, en meiri en þegar cisplatín er gefið eitt sér.

Aðrar aukaverkanir komu einnig fram þegar tópótecan var gefið í samsettri meðferð með cisplatíni, en þær aukaverkanir sáust einnig þegar cisplatín var gefið eitt sér og voru ekki raktar til tópótecans. Leita ætti upplýsinga í samantekt um eiginleika lyfsins fyrir cisplatín varðandi lista yfir allar aukaverkanir í tengslum við notkun cisplatíns.

Hér á eftir er samantekt á upplýsingum varðandi öryggi meðferðar með tópótecani einu sér.

Eftirfarandi aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni (öll tilkynnt tilvik). Tíðni er skilgreind sem; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

< 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) þar með talin einstök tilvik og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Blóð og eitlar

Mjög algengar: daufkyrningafæð með hita, daufkyrningafæð (sjá Meltingarfæri), blóðflagnafæð, blóðleysi, hvítkornafæð

Algengar: blóðfrumnafæð

Tíðni ekki þekkt: alvarlegar blæðingar (í tengslum við blóðflagnafæð)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög sjaldgæfar: millivefslungnasjúkdómur (sum tilfelli hafa verið banvæn)

Meltingarfæri

Mjög algengar: ógleði, uppköst og niðurgangur (sem allt getur verið alvarlegt), hægðatregða, kviðverkir1, slímhúðarbólga

1Greint hefur verið frá ristilbólgu (neutropenic colitis), þar á meðal banvænni ristilbólgu, sem fylgikvilla við daufkyrningafæð af völdum tópótecans (sjá kafla 4.4)

Húð og undirhúð

Mjög algengar: hármissir

Algengar: kláði

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: lystarleysi (sem getur verið alvarlegt)

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar: sýking Algengar: blóðsýking2

2 Greint hefur verið frá dauðsföllum af völdum blóðsýkingar hjá sjúklingum í meðferð með tópótecani (sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: hiti, þróttleysi, þreyta Algengar: lasleiki

Koma örsjaldan fyrir: utanæðablæðing3

3Utanæðablæðing hefur örsjaldan verið skráð. Viðbrögð hafa verið væg og yfirleitt hefur ekki þurft sérstaka meðferð.

Ónæmiskerfi

Algengar: ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. útbrot

Mjög sjaldgæfar: bráðaofnæmisviðbrögð, ofsabjúgur, ofsakláði

Lifur og gall

Algengar: hækkun bilírúbíns í blóði

Tíðni aukaverkana sem kemur fram hér að framan getur orðið hærri hjá sjúklingum í lélegu líkamsástandi (sjá kafla 4.4).

Tíðni aukaverkana á blóðmynd og annarra aukaverkana sem taldar eru upp hér að neðan byggist á tilkynningum um aukaverkanir sem taldar eru tengjast/hugsanlega tengjast meðferð með tópótecani.

Blóðmynd

Daufkyrningafæð: Alvarleg, (fjöldi daufkyrninga <0,5 x 109/l) í fyrstu meðferð kom fram hjá 55% sjúklinga og stóð í sjö daga hjá 20% og í heild hjá 77% sjúklinga (39% meðferða). Í tengslum við alvarlega daufkyrningafæð fengu 16% sjúklinga hita eða sýkingu við fyrstu meðferð og í heild

23% sjúklinga (6% meðferða). Miðgildi tíma fram að alvarlegri daufkyrningafæð var níu dagar og hún stóð yfir í sjö daga (miðgildi). Í 11% meðferða stóð alvarleg daufkyrningafæð lengur yfir en í sjö daga. Af öllum sjúklingunum sem fengu meðferð við klínískar rannsóknir (bæði þeim sem fengu alvarlega daufkyrningafæð og hinum sem fengu hana ekki), fengu 11% (4% meðferða) hita og 26% (9% meðferða) fengu sýkingu. Auk þess fengu 5% allra meðhöndlaðra sjúklinga (1% meðferða) blóðsýkingu (sjá kafla 4.4).

Blóðflagnafæð: Alvarleg (blóðflögur færri en 25 x 109/l) hjá 25% sjúklinga (8% meðferða); miðlungs (blóðflögur milli 25,0 og 50,0 x 109/l) hjá 25% sjúklinga (15% meðferða).

Miðgildi tíma fram að alvarlegri blóðflagnafæð var 15. dagur og stóð hún í fimm daga (miðgildi). Blóðflögur voru gefnar í 4% meðferða. Skráð tilvik um veruleg eftirköst tengd blóðflagnafæð, þ. á m. dauðsföll vegna æxlisblæðinga, hafa verið fátíð.

Blóðleysi: Miðlungs eða alvarlegt (Hb 8,0 g/dl) hjá 37% sjúklinga (14% meðferða). Rauð blóðkorn voru gefin 52% sjúklinga (21% meðferða).

Aðrar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir sem greint var frá og tengdust ekki blóðmynd voru frá meltingarvegi, svo sem ógleði (52%), uppköst (32%) og niðurgangur (18%), hægðatregða (9%) og slímhúðarbólga (14%). Tíðni alvarlegra áhrifa (af 3. eða 4. stigi) ógleði var 4%, uppkasta 3%, niðurgangs 2% og slímhúðarbólgu 1%.

Vægir verkir í kviðarholi komu líka fram hjá um 4% sjúklinga.

Þreyta kom fram hjá um 25% sjúklinga og þróttleysi hjá 16% þeirra meðan þeir fengu tópótecan. Tíðni alvarlegrar þreytu og þróttleysis (af 3. eða 4. stigi) var 3% fyrir hvort um sig.

Algjör eða áberandi hármissir kom fram hjá 30% sjúklinga og missir hárs að hluta hjá 15% sjúklinga.

Aðrar alvarlegar aukaverkanir sem komu fram hjá sjúklingum sem voru taldar tengjast eða með hugsanleg tengsl við tópótecanmeðferð voru lystarleysi (12%), lasleiki (3%) og aukið bílirúbín í blóði (1%).

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum í mjög sjaldgæfum tilvikum, þ.m.t. útbrot, ofsakláði, ofsabjúgur og bráðaofnæmi. Í klínískum rannsóknum var greint frá útbrotum hjá 4% sjúklinga og kláða hjá 1,5% sjúklinga.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Tilkynnt hefur verið um ofskömmtun hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með tópótecani í bláæð (allt að tífaldur ráðlagður skammtur) og tópótecan hylkjum (allt að fimmfaldur ráðlagður skammtur). Einkenni ofskömmtunar voru í samræmi við þekktar aukaverkanir tengdar tópótecani (sjá kafla 4.8). Helstu áhrif ofskömmtunar eru bæling beinmergs og slímhúðarbólga. Þar að auki hefur verið tilkynnt um hækkuð gildi lifrarensíma við ofskömmtun þegar tópótecan er gefið í bláæð.

Mótefni gegn tópótecani er ekki þekkt. Frekari meðhöndlun skal vera í samræmi við klínísk einkenni eða samkvæmt ráðleggingum eitrunarmiðstöðvar.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur æxlishemjandi lyf: ATC-flokkur: L01XX17.

Í æxlishemjandi verkun tópótecans felst hömlun á tópóísómerasa-I, ensími sem tekur náinn þátt í eftirmyndun DNA þar sem það losar um snúningsspennu sem verður framan við staðinn þar sem DNA-keðjan opnast. Tópótecan hamlar tópóísómerasa-I með tengingu ensímsins og DNA-þáttanna (covalent complex) sem er millistig í efnaferlinu. Hömlun tópótecans á tópóísómerasa-I kemur af stað rofi stakra próteintengdra DNA-þráða í frumunni.

Krabbamein í eggjastokkum sem hefur tekið sig upp að nýju

Í samanburðarrannsókn á tópótecani (n=112) og paclitaxeli (n=114) hjá sjúklingum sem áður höfðu verið meðhöndlaðir vegna krabbameins í eggjastokkum með lyfjameðferð byggða á platínu var svörunartíðni (95% CI) 20,5% (13%, 28%) á móti 14% (8%, 20%) og miðgildi tíma fram að svörun 19 vikur á móti 15 vikum (áhættuhlutfall 0,7 0,6; 1,0 ), fyrir tópótecan annars vegar og paclitaxel hins vegar. Í heild var miðgildi lifunar 62 vikur fyrir tópótecan á móti 53 vikum fyrir paclitaxel (áhættuhlutfall 0,9 0,6; 1,3 ).

Svörun í öllu ferlinu fyrir krabbamein í eggjastokkum (n=392, allar höfðu áður verið meðhöndlaðar með cisplatíni eða cisplatíni og paclitaxel) var 16%. Miðgildi tíma fram að svörun í klínískum rannsóknum var 7,6-11,6 vikur. Hjá sjúklingum sem voru ónæmir fyrir cisplatínmeðferð eða sem fengu bakslag innan þriggja mánaða (n=186) var svörun 10%.

Þessar niðurstöður ætti að meta í samhengi við öryggi lyfsins í heild, sérstaklega við hin mikilvægu eituráhrif á blóð (sjá kafla 4.8).

Viðbótaryfirlitsgreining var gerð á gögnum frá 523 sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum sem hafði tekið sig upp að nýju. Í heildina greindist full eða hlutasvörun hjá 87, þar af 13 sem áttu sér stað við 5. eða 6. meðferðarlotu og 3 sem áttu sér stað seinna. Hjá sjúklingum sem fengu fleiri en sex meðferðarlotur lauk 91% rannsókninni eins og gert hafði verið ráð fyrir eða fékk meðferð þar til sjúkdómurinn ágerðist. Aðeins 3% hættu vegna aukaverkana.

Smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju

Í III. stigs rannsókn (rannsókn 478) var tópótecan til inntöku ásamt bestu stuðningsmeðferð (Best Supportive Care -BSC) (n=71) borið saman við bestu stuðningsmeðferð eina sér (n=70) hjá sjúklingum með sjúkdóm, sem hafði tekið sig upp að nýju eftir fyrstu meðferð (miðgildi tíma fram að versnun [TTP] eftir fyrstu meðferð: 84 dagar fyrir tópótecan til inntöku + BSC, 90 dagar fyrir BSC) þegar ekki var talið henta að gefa aftur krabbameinslyfjameðferð í æð. Í hópnum sem fékk tópótecan til inntöku og BSC kom fram tölfræðilega marktæk aukning í heildarlifun samanborið við hópinn sem fékk BSC eingöngu (Log-rank p=0,0104). Óleiðrétt áhættuhlutfall hópsins sem fékk tópótecan og BSC miðað við hópinn sem fékk BSC eingöngu var 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Miðgildi lifunar hjá sjúklingum sem fengu tópótecan + BSC var 25,9 vikur (95% C.I. 18,3; 31,6) í samanburði við

13,9 vikur (95% C.I. 11,1; 18,6) hjá sjúklingum sem fengu BSC eingöngu (p=0,0104).

Tilkynningar frá sjúklingum sjálfum varðandi einkenni samkvæmt opnu (unblinded) mati sýndu skýra tilhneigingu hvað varðar einkennabundinn ávinning af tópótecani til inntöku + BSC.

Ein II. stigs rannsókn (rannsókn 065) og ein III. stigs rannsókn (rannsókn 396) voru framkvæmdar til að meta verkun tópótecans til inntöku í samanburði við tópótecan til notkunar í bláæð hjá sjúklingum með sjúkdóm sem hafði tekið sig upp að nýju ≥ 90 dögum eftir að einni fyrri meðferðaráætlun með krabbameinslyfjum var lokið (sjá töflu 1). Samkvæmt sjúklingum sjálfum við opið (unblinded) mat samkvæmt einkennaskala, í báðum þessum rannsóknum, dró álíka mikið úr einkennum eftir notkun tópótecans til inntöku og tópótecans í bláæð hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju og svaraði meðferðinni.

Tafla 1. Samantekt á niðurstöðum varðandi lifun, tíðni svörunar og tíma fram að versnun hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem fengu meðferð með HYCAMTIN til inntöku eða HYCAMTIN til notkunar í bláæð.

 

Rannsókn 065

Rannsókn 396

 

Tópótecan til

Tópótecan til

Tópótecan til

Tópótecan til

 

inntöku

notkunar í

inntöku

notkunar í

 

 

bláæð

 

bláæð

 

(N=52)

(N=54)

(N=153)

(N=151)

Lifun, miðgildi (vikur)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95% CI)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,88 (0,59; 1,131)

0,88 (0,7; 1,11)

Tíðni svörunar (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(95% CI)

(11,6; 34,5)

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

Munur í tíðni svörunar

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

(95% CI)

 

 

 

 

Tími fram að versnun,

14,9

13,1

11,9

14,6

miðgildi (vikur)

 

 

 

 

(95% CI)

(8,3; 21,3)

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = Heildarfjöldi sjúklinga sem fékk meðferð.

CI = Öryggismörk.

Í annarri slembiraðaðri, III. stigs rannsókn var borin saman virkni tópótecans sem gefið var í bláæð og cýclófosfamíðs, Adriamycin (doxórúbicín) og vincristíns (CAV) hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem var næmt fyrir meðferð og tekið hefur sig upp að nýju. Heildarsvörunarhlutfall var 24,3% hjá tópótecani samanborið við 18,3% hjá CAV hópnum. Miðgildi tíma þar til sjúkdómurinn tók að versna var svipaður í hópunum tveimur (annars vegar 13,3 vikur og hins vegar 12,3 vikur). Miðgildi lifunar í hópunum tveimur var annars vegar 25,0 vikur og hins vegar 24,7 vikur. Áhættuhlutfall (hazard ratio) lifunar með tópótecani í bláæð samanborið við CAV var 1,04 (95% CI 0,78-1,40).

Heildarsvörunarhlutfall fyrir tópótecan í rannsóknum á smáfrumukrabbameini (n = 480) hjá sjúklingum með sjúkdóm sem var næmur fyrir upphafsmeðferð en hafði tekið sig upp að nýju, var 20,2%. Miðgildi lifunar var 30,3 vikur (95% CI: 27,6; 33,4).

Í hópi sjúklinga með smáfrumukrabbamein í lungum sem var erfitt viðureignar (þeir sem ekki svöruðu upphafsmeðferð) var svörunarhlutfall fyrir tópótecan 4%.

Krabbamein í leghálsi

Í slembaðri III. stigs samanburðarrannsókn, sem gerð var af „Gynaecological Oncology Group“ (GOG

0179), var tópótecan ásamt cisplatíni (n=147) borið saman við cisplatín eitt sér (n=146) við meðferð á krabbameini í leghálsi sem var vefjafræðilega staðfest, þrálátt, endurtekið eða skilgreint á stigi IVB, þar sem lækning með skurðaðgerð og/eða geislameðferð var ekki talin henta. Tópótecan ásamt cisplatíni var tölfræðilega marktækt árangursríkara m.t.t. heildarlifunar, í samanburði við cisplatín eitt sér, eftir að leiðrétt hafði verið fyrir milligreiningu (Log-rank p =0,033).

Tafla 2. Rannsóknarniðurstöður Rannsókn GOG-0179

Þýði skv. meðferðaráætlun (ITT)

 

Cisplatín

Cisplatín

 

50 mg/m2 á degi

50 mg/m2 degi 1 +

 

1 á 21 dags

tópótecan

 

fresti

0,75 mg/m2 á degi 1, 2

 

 

og 3 á 21 dags fresti

Lifun (mánuðir)

(n= 146)

(n = 147)

Miðgildi (95% C.I.)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Áhættuhlutfall (95% C.I.)

0,76 (0,59-0,98)

Log rank p-gildi

 

0,033

 

 

 

Sjúklingar sem ekki hafa áður fengið meðferð með cisplatíni og

 

geislum

 

 

Cisplatín

Tópótecan/cisplatín

Lifun(mánuðir)

(n= 46)

(n = 44)

Miðgildi (95% C.I.)

8,8 (6,4; 11,5)

15,7 (11,9; 17,7)

Áhættuhlutfall (95% C.I.)

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

 

Sjúklingar sem hafa áður fengið meðferð með cisplatíni og geislum

 

Cisplatín

Tópótecan/cisplatín

Lifun(mánuðir)

(n= 72)

(n = 69)

Miðgildi (95% C.I.)

5,9 (4,7; 8,8)

7,9 (5,5; 10,9)

Áhættuhlutfall (95% C.I.)

0,85 (0,59; 1,21)

Hjá sjúklingum (n=39) þar sem sjúkdómurinn tók sig upp að nýju innan 180 daga eftir meðferð með cisplatíni og geislum, var miðgildi lifunar hjá þeim sem fengu tópótecan ásamt cisplatíni 4,6 mánuðir (95% C.I.: 2,6; 6,1) á móti 4,5 mánuðum (95% C.I.: 2,9; 9,6) hjá þeim sem fengu cisplatín og áhættuhlutfallið var 1,15 (0,59; 2,23). Hjá þeim sjúklingum (n=102) þar sem sjúkdómurinn tók sig upp að nýju eftir 180 daga, var miðgildi lifunar hjá þeim sem fengu tópótecan ásamt cisplatíni 9,9 mánuðir (95% C.I.: 7; 12,6) á móti 6,3 mánuðum (95% C.I.: 4,9; 9,5) hjá þeim sem fengu cisplatín og áhættuhlutfallið var 0,75 (0,49; 1,16).

Börn

Tópótecan var einnig metið hjá börnum, en aðeins takmarkaðar upplýsingar um öryggi og verkun liggja fyrir.

Í opinni rannsókn á börnum (n=108, aldurshópur: ungbörn – 16 ára) með endurtekin eða vaxandi æxli, var tópótecan gefið með upphafsskammti 2,0 mg/m2 í innrennsli á 30 mínútum í fimm daga og endurtekið með þriggja vikna millibili í allt að eitt ár eftir því hver svörunin við meðferðinni var. Á meðal æxlistegunda voru Ewing sarkmein (Ewing's Sarcoma/primitive neuroectodermal tumour), taugakímfrumuæxli (neuroblastoma), beinkímfrumuæxli (osteoblastoma), og rákvöðvasarkmein (rhabdomyosarcoma). Æxlishemjandi áhrif sáust fyrst og fremst hjá sjúklingum með taugakímfrumuæxli. Eituráhrif tópótecans hjá börnum með endurtekin æxli og æxli sem tóku sig upp aftur voru svipuð þeim sem áður hafa sést hjá fullorðnum sjúklingum. Í þessari rannsókn, fengu 46 (43%) sjúklingar G-CSF í 192 (42,1%) lotum; 65 (60%) fengu rauðkornaþykkni í 139 (30,5%) lotum og 50 (46%) fengu blóðflögur í 159 (34,9%) lotum. Með hliðsjón af skammtatakmarkandi eituráhrifum vegna beinmergsbælingar hefur hámarksskammtur sem þolist verið skilgreindur

2,0 mg/m2/dag með G-CSF og 1,4 mg/m2/dag án G-CSF, í rannsóknum á lyfjahvörfum hjá börnum með æxli sem taka sig upp að nýju (sjá kafla 5.2).

5.2 Lyfjahvörf

Eftir gjöf skammta frá 0,5 til 1,5 mg/m2 af tópótecani í æð sem innrennsli á 30 mínútum daglega í fimm daga, var plasmaúthreinsun tópótecans há, 62 l/klst. (SD 22), samsvarandi um það bil 2/3 af blóðstreymi um lifur. Tópótecan hafði líka stórt dreifirúmmál eða um 132 l (SD 57) og tiltölulega stuttan helmingunartíma eða 2-3 klukkustundir. Samanburður á gildum lyfjahvarfa benti ekki til neinna breytinga þá fimm daga sem tópótecan var gefið. Flatarmál undir ferli (AUC) jókst um það bil í hlutfalli við aukinn skammt. Lítil eða engin uppsöfnun verður á tópótecani við endurtekna daglega skömmtun og ekkert bendir til að breytingar verði á fosfókínasa eftir endurtekna skömmtun. Forklínískar rannsóknir benda til lítillar próteinbindingar tópótecans í plasma (35%) og dreifing á milli blóðfrumna og plasma var nokkuð einsleit.

Brotthvarf tópótecans hefur einungis verið rannsakað að hluta í mönnum. Helsta úthreinsunarleið tópótecans er með vatnsrofi laktónhringsins, til myndunar á karboxýlati, þar sem hringurinn hefur opnast.

Innan við 10% af brotthvarfi tópótecans er vegna umbrota. N --desmetýl umbrotsefni sem mælst hefur með svipaða eða minni virkni en óbreytta efnið við mælingar í frumum, greindist í þvagi, plasma og hægðum. Meðalhlutfall á milli flatarmáls undir ferli (AUC) fyrir umbrotsefni:óbreytt efni var innan við 10% bæði fyrir heildartópótecan og tópótecanlaktón. O-glúkúróníð umbrotsefni tópótecans og N-desmetýltópótecans hafa greinst í þvagi.

Heildarheimtur lyfjatengds efnis eftir fimm daglega skammta af tópótecani voru 71 til 76% af gefnum skömmtum í bláæð. Um það bil 51% var skilið út sem heildartópótecan og 3% voru skilin út sem N-desmetýltópótecan í þvagi. 18% af brotthvarfi heildartópótecans var með hægðum á meðan brotthvarf N-desmetýltópótecans í hægðum var 1,7%. Í heildina var N-desmetýl umbrotsefnið að meðaltali innan við 7% (á bilinu 4-9%) af öllu lyfjatengdu efni sem greindist í þvagi og hægðum. Tópótecan-O-glúkúróníð og N-desmetýltópótecan-O-glúkúróníð í þvagi voru innan við 2,0%.

In vitro gögn þar sem lifrarfrymisagnir úr mönnum voru notaðar, sýna fram á myndun lítils magns af N-afmetýleruðu tópótecani. Við tilraunir in vitro hindraði tópótecan hvorki P450-ensímin CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A eða CYP4A í mönnum, né frumuensímin tvíhýdrópýrimidín- eða xantín-oxídasa.

Þegar tópótecan var gefið í samsettri meðferð með cisplatíni (cisplatín á degi 1, tópótecan á degi 1 til 5) hafði úthreinsun tópótecans minnkað á degi 5 í samanburði við dag 1 (19,1 l/klst./m2 í samanburði við 21,3 l/klst./m2 n=9 ) (sjá kafla 4.5).

Plasmaúthreinsun hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (bílirúbín í sermi á bilinu 1,5 til 10 mg/dl) minnkaði í um 67% borið saman við samanburðarhóp sjúklinga. Helmingunartími tópótecans lengdist um 30% en engin greinileg breyting varð á dreifingarrúmmáli. Plasmaúthreinsun á heildartópótecani (virkt og óvirkt form) hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi minnkaði aðeins um 10% miðað við samanburðarhóp.

Plasmaúthreinsun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 41-60 ml/mín.) minnkaði í um 67% miðað við samanburðarhóp. Dreifingarrúmmál minnkaði lítillega og helmingunartími lengdist þannig aðeins um 14%. Hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi minnkaði plasmaúthreinsun tópótecans í 34% þess gildis sem hann hafði hjá samanburðarhópnum. Meðalhelmingunartíminn jókst úr 1,9 klukkustundum í 4,9 klukkustundir.

Við rannsóknir á ákveðnum hópum fólks hafði fjöldi þátta, meðal annars aldur, líkamsþyngd og skinuholsvökvi, engin mikilvæg áhrif á úthreinsun tópótecans í heild (á virku og óvirku formi).

Börn

Lyfjahvörf tópótecans, sem gefið var í innrennsli á 30 mínútum í fimm daga, voru metin í tveimur rannsóknum. Í annarri rannsókninni voru skammtar á bilinu 1,4 mg/m2 til 2,4 mg/m2 gefnir börnum (2 ára að 12 ára, n=18), unglingum (12 ára að 16 ára, n=9) og ungum fullorðnum (á aldrinum 16 til 21 árs, n=9), sem höfðu æxli sem tóku sig upp að nýju. Í hinni rannsókninni voru skammtar á bilinu 2,0 mg/m2 til 5,2 mg/m2 gefnir börnum (n=8), unglingum (n=3) og ungum fullorðnum (n=3) með hvítblæði. Í þessum rannsóknum var enginn sýnilegur munur á lyfjahvörfum tópótecans hjá börnum, unglingum og ungum fullorðnum sjúklingum með æxli eða hvítblæði, en upplýsingarnar eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga afdráttarlausar ályktanir.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Vegna verkunarháttar, hefur tópótecan eituráhrif á erfðaefni í frumum spendýra (eitlaæxlafrumur í músum og eitlafrumur í mönnum) in vitro og frumum í beinmerg músa in vivo. Tópótecan olli einnig dauða fósturvísis/fósturs þegar það var gefið rottum og kanínum.

Í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun með tópótecani hjá rottum komu ekki fram nein áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra; hins vegar kom fyrir að mörg egg losnuðu samtímis (super-ovulation) og missir fyrir hreiðrun jókst svolítið.

Hættan á krabbameinsvaldandi áhrifum tópótecans hefur ekki verið rannsökuð.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Vínsýra (E334)

Mannitól (E421)

Saltsýra (E507)

Natríumhýdroxíð

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki þekkt.

6.3 Geymsluþol

Hettuglös

3 ár.

Uppleyst duft og þynntar lausnir

Nota á lyfið strax eftir að það hefur verið leyst upp þar sem það inniheldur engin bakteríudrepandi rotvarnarefni. Ef blöndun og þynning fer fram við ströngustu smitgát (t.d. LAF-bekk), á að nota lyfið (innrennsli lokið) innan 12 klst. við stofuhita eða 24 klst. ef það er geymt við 2-8°C eftir að umbúðir eru rofnar.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið hettuglasið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

HYCAMTIN 4 mg fæst í 17 ml hettuglösum úr harðgleri (type I) með 20 mm gráum tappa úr bútýlgúmmíi og 20 mm álinnsigli með plastloki sem er smellt af.

HYCAMTIN 4 mg fæst í pappaöskjum með 1 eða 5 hettuglösum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

4 mg af HYCAMTIN í hettuglasi skal leysa upp í 4 ml af vatni fyrir stungulyf. Upplausnin er tær, gul til gulgræn að lit og gefur 1 mg/ml af tópótecani. Nauðsynlegt er að þynna upplausnina frekar með annað hvort 0,9% saltvatni eða 5% glúkósa til innrennslis þar til styrkur hennar verður milli 25 og

50 míkróg/ml.

Beita skal venjulegum aðferðum við rétta meðhöndlun og förgun krabbameinslyfja, en þær eru:

-Kenna skal starfsfólki að blanda lyfið.

-Barnshafandi konur eiga ekki að vinna með lyfið.

-Starfsfólk sem vinnur við blöndun lyfsins skal klæðast hlífðarfötum, bera grímur, hlífðargleraugu og hanska.

-Allt sem notað er við gjöf lyfsins eða hreinsun, þar á meðal hanskar, skal sett í sérstaklega merkta poka og brennt við háan hita. Fljótandi úrgangi má skola niður með miklu vatni.

-Komist lyfið fyrir slysni í snertingu við húð eða augu skal strax skola það burt með miklu vatni.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

4 mg hettuglös:

5 hettuglös EU/1/96/027/001

1 hettuglas EU/1/96/027/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12. nóvember 1996.

Dagsetning síðustu endurnýjunar: 13. nóvember 2006.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

HYCAMTIN 0,25 mg hörð hylki.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur tópótecanhýdróklóríð sem jafngildir 0,25 mg af tópótecani.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hörð hylki.

Hylkin eru ógagnsæ, hvít til gulhvít með áletrununum „HYCAMTIN“ og „0,25 mg“.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

HYCAMTIN hylki eru ætluð til einlyfjameðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju þegar ekki er talið henta að endurtaka upphafsmeðferð (first-line) (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Lyfjagjöf

Aðeins læknir með reynslu af notkun krabbameinslyfja skal ávísa HYCAMTIN hylkjum og hafa umsjón með meðferðinni.

Skammtar

Upphafsskammtur

Ráðlagður skammtur af HYCAMTIN hylkjum er 2,3 mg/m2 líkamsyfirborðs/dag gefinn í fimm daga í röð með þriggja vikna hléi milli upphafs hverrar meðferðarlotu. Ef meðferðin þolist vel má halda henni áfram þar til sjúkdómurinn versnar (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Hylkjunum skal kyngja heilum og þau má ekki tyggja, mylja eða opna.

Hycamtin hylki má taka með eða án fæðu (sjá kafla 5.2).

Áður en fyrsta meðferðarlota með tópótecani er hafin verður fjöldi daufkyrninga hjá sjúklingum að vera 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna 100 x 109/l og hemóglóbíngildi 9g/dl (eftir blóðgjöf ef þörf krefur).

Síðari skammtar

Ekki skal gefa tópótecan aftur nema fjöldi daufkyrninga sé 1 x 109/l, fjöldi blóðflagna 100 x 109/l og hemóglóbín gildi sé 9 g/dl (eftir blóðgjöf ef þörf krefur).

Í krabbameinslækningum eru almenn viðbrögð við daufkyrningafæð annað hvort að gefa tópótecan með öðrum lyfjum (t.d. G-CSF) eða að lækka skammta til að viðhalda fjölda daufkyrninga.

Ef valið er að lækka skammta hjá sjúklingum sem fá alvarlega daufkyrningafæð (fjöldi daufkyrninga < 0,5 x 109/l) í sjö daga eða lengur, eða alvarlega daufkyrningafæð samfara hita eða sýkingu, eða ef meðferð hefur verið frestað vegna daufkyrningafæðar, skal minnka skammt tópótecans um

0,4 mg/m2/dag, í 1,9 mg/m2/dag (og síðan jafnvel niður í 1,5 mg/m2/dag ef nauðsyn krefur).

Skammta skal minnka á sambærilegan hátt ef fjöldi blóðflagna fer niður fyrir 25 x 109/l. Í klínískum rannsóknum var hætt að gefa tópótecan ef lækka þurfti skammtinn niður fyrir 1,5 mg/m2.

Hjá sjúklingum sem fá niðurgang af stigi 3 eða 4 skal lækka skammta um 0,4 mg/m2/dag í síðari lotum (sjá kafla 4.4). Sjúklingar sem fá niðurgang af stigi 2 gætu þurftað fylgja sömu ráðlegginum um lækkun skammta.

Fyrirbyggjandi meðferð gegn niðurgangi með stoppandi lyfjum er mikilvæg. Í alvarlegum tilvikum gæti þurft að meðhöndla niðurganginn með söltum og vökva, til inntöku eða í bláæð og gera hlé eða stöðva meðferð með tópótecani (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Skammtar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi

Ráðlagður skammtur við einlyfjameðferð með tópótecani til inntöku hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum, með kreatínínúthreinsun á milli 30 og 49 ml/mín. er 1,9 mg/m2/dag í fimm daga í röð. Ef hann þolist vel, má stækka skammtinn í 2,3 mg/m2/dag í seinni meðferðarlotum (sjá kafla 5.2).

Takmarkaðar upplýsingar varðandi kóreanska sjúklinga með kreatínínúthreinsun minni en 50 ml/mín. benda til að þurft geti að minnka skammtinn enn frekar (sjá kafla 5.2).

Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar til að hægt sé að setja fram ráðleggingar fyrir sjúklinga með kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.

Skammtar hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf HYCAMTIN hylkja hafa ekki verið rannsökuð sérstaklega hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Gögn er liggja fyrir varðandi notkun HYCAMTIN hylkja nægja ekki til að hægt sé að gefa ráðleggingar varðandi skömmtun hjá þessum hópi sjúklinga (sjá kafla 4.4).

Börn

Vegna takmarkaðrar reynslu hjá börnum, er ekki hægt að veita ráðleggingar varðandi notkun HYCAMTIN hjá börnum (sjá kafla 5.1).

Aldraðir

Enginn munur á verkun almennt kom fram á milli sjúklinga eldri en 65 ára og yngri fullorðinna sjúklinga. Hins vegar kom fram í tveimur rannsóknum sem gerðar voru á tópótecani bæði til inntöku og til notkunar í bláæð, að niðurgangur tengdur lyfinu kom oftar fram hjá sjúklingum eldri en 65 ára sem fengu lyfið til inntöku, en þeim sem voru yngri en 65 ára (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.3 Frábendingar

HYCAMTIN má ekki gefa sjúklingum sem

-eru með sögu um alvarlegt ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna

-eru með barn á brjósti (sjá kafla 4.6)

-eru þegar með alvarlega beinmergsbælingu áður en fyrsta meðferð er hafin, sem kemur þannig fram að fjöldi daufkyrninga er < 1,5 x 109/l og/eða fjöldi blóðflagna er < 100 x 109/l.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eituráhrif á blóðmynd eru skammtaháð og fylgjast skal reglulega með fjölda blóðfrumna, þ.m.t. blóðflögum (sjá kafla 4.2).

Eins og á við um önnur frumudrepandi lyf getur tópótecan valdið alvarlegri mergbælingu. Greint hefur verið frá mergbælingu sem veldur blóðsýkingu og dauðsföllum vegna blóðsýkingar hjá sjúklingum í meðferð með tópótecani (sjá kafla 4.8).

Daufkyrningafæð af völdum tópótecans getur valdið ristilbólgu (neutropenic colitis). Í klínískum rannsóknum með tópótecani hefur verið greint frá dauðsföllum af völdum ristilbólgu. Hjá sjúklingum sem eru með hita, daufkyrningafæð og kviðverki samtímis, skal hugsanleg ristilbólga höfð í huga.

Tópótecan hefur tengst tilkynningum um millivefslungnasjúkdóm, sem í sumum tilvikum hefur verið banvænn (sjá kafla 4.8). Undirliggjandi áhættuþættir eru m.a. saga um millivefslungnasjúkdóm, bandvefsmyndun í lungum (pulmonary fibrosis), lungnakrabbamein, geislun á brjósthol og notkun lyfja með eituráhrif á lungu og/eða stofnfrumuvaxtarþátta (colony stimulating factors). Fylgjast skal með einkennum frá lungum sem benda til millivefslungnasjúkdóms hjá sjúklingum (t.d. hósta, hita, mæði og/eða súrefnisskorti í vefjum) og hætta notkun tópótecans ef ný greining á millivefslungnasjúkdómi er staðfest.

Tópótecan eitt sér og tópótecan í samsettri meðferð með cisplatíni hafa oft verið tengd við blóðflagnafæð af klínískri þýðingu. Þetta skal haft í huga þegar HYCAMTIN er ávísað, t.d. þegar meðferð er fyrirhuguð hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá æxlisblæðingar.

Eins og við er að búast er tíðni svörunar lægri hjá sjúklingum í lélegu líkamsástandi (performance status, PS > 1) og tíðni fylgikvilla eins og hita, sýkinga og blóðsýkinga hærri (sjá kafla 4.8). Nákvæmt mat á líkamsástandi meðan á meðferð stendur er mikilvægt, til að tryggja að sjúklingi hafi ekki hrakað í líkamsástand 3.

Brotthvarf tópótecans er að hluta með útskilnaði um nýru og skerðing á nýrnastarfsemi gæti valdið aukinni útsetningu fyrir tópótecani. Ráðleggingar varðandi skömmtun hjá sjúklingum sem fá tópótecan til inntöku og hafa kreatínínúthreinsun minni en 30 ml/mín. hafa ekki verið settar fram. Ekki er mælt með notkun tópótecans hjá þessum sjúklingum.

Nokkrir sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (bílírúbín í sermi á milli 1,5 og 10 mg/dl) fengu tópótecan í bláæð, 1,5 mg/m2 í fimm daga á þriggja vikna fresti. Í ljós kom að úthreinsun tópótecans minnkaði, en hins vegar liggja ekki fyrir nægjanlegar upplýsingar til að hægt sé að ráðleggja varðandi skammta fyrir þennan sjúklingahóp. Ekki er nægileg reynsla af notkun tópótecans hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (þéttni bilírúbíns í sermi ≥ 10 mg/dl). Notkun tópótecans er ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingum.

Greint hefur verið frá niðurgangi, þ.m.t. alvarlegum niðurgangi sem leiddi til innlagnar á sjúkrahús, við meðferð með tópótecani til inntöku. Niðurgangur er tengist tópótecani til inntöku getur komið fram á sama tíma og lyfjatengd daufkyrningafæð og afleiðingar hennar. Mikilvægt er að ræða við sjúkling fyrir lyfjagjöf varðandi þessar aukaverkanir og fyrirbyggjandi aðgerðir við fyrstu og öllum einkennum tengdum niðurgangi. Niðurgangur af völdum krabbameinslyfjameðferðar getur valdið alvarlegu sjúkdómsástandi og getur verið lífshættulegur. Komi niðurgangur fram meðan á meðferð með tópótecani til inntöku stendur, er læknum ráðlagt að beita öflugri meðferð gegn niðurganginum. Klínískar ráðleggingar sem lýsa hinni öflugu meðferð gegn niðurgangi af völdum krabbameinslyfjameðferðar fela í sér sértækar ráðleggingar varðandi samskipti við sjúkling og skilning hans, greiningu fyrstu viðvörunareinkenna, notkun stemmandi lyfja og sýklalyfja, breytingar á inntöku vökva og mataræði og þörf fyrir innlögn á sjúkrahús (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Íhuga skal notkun tópótecans í bláæð við eftirfarandi klínískar aðstæður: Óviðráðanleg uppköst, kyngingarörðugleika, óviðráðanlegan niðurgang, klínískt ástand og lyfjagjöf sem getur breytt hreyfanleika í meltingarvegi og frásogi lyfja.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar in vivo rannsóknir á milliverkunum sem tengjast lyfjahvörfum hafa verið gerðar hjá mönnum.

Tópótecan hindrar ekki P450-ensím í mönnum (sjá kafla 5.2). Við rannsókn hjá hópi sem fékk lyfið í bláæð, virtist það ekki hafa marktæk áhrif á lyfjahvörf heildartópótecans (virkt eða óvirkt form) þótt granísetrón, ondansetrón, morfín eða barksterar væru gefin samtímis.

Tópótecan er hvarfefni bæði fyrir ABCB1 (P-glýkóprótein) og ABCG2 (BCRP). ABCB1 og ABCG2 hemlar gefnir samhliða tópótecani hafa reynst auka útsetningu tópótecans.

Ciclósporín A (ABCB1, ABCC1 [MRP-1] og CYP3A4-hemill) gefið ásamt tópótecani til inntöku jók AUC fyrir tópótecan í u.þ.b. 2 - 2,5 falt viðmiðunargildi.

Fylgjast skal vandlega með aukaverkunum hjá sjúklingum þegar tópótecan til inntöku er gefið ásamt lyfi sem vitað er að hindrar ABCB1 eða ABCG2 (sjá kafla 5.2).

Þegar tópótecan er gefið í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum getur þurft að minnka skammt af hverju lyfi fyrir sig til að stuðla að því að lyfin þolist. Sé tópótecan hins vegar gefið í samsettri meðferð með platínu-efnasamböndum er milliverkunin greinilega háð því hvort platínu- efnasambandið er gefið á 1. degi skömmtunar tópótecans eða 5. degi. Ef annað hvort cisplatín eða karbóplatín er gefið á 1. degi tópótecanmeðferðar, þarf að minnka skammta beggja lyfja til að stuðla að því að lyfin þolist betur, samanborið við þann skammt af hvoru lyfi sem gefa má ef platínu- efnasambandið er gefið á 5. degi tópótecanmeðferðar. Enn er aðeins takmörkuð reynsla af notkun tópótecans til inntöku í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum.

Lyfjahvörf tópótecans voru almennt óbreytt við samhliða gjöf ranitidíns.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Eins og á við í allri meðferð með frumudrepandi lyfjum er notkun öruggra getnaðarvarna ráðlögð ef annar hvor aðilinn er í meðferð með tópótecani.

Konur á barneignaraldri

Í forklínískum rannsóknum hefur tópótecan reynst valda dauða fósturvísis/fósturs og vansköpunum (sjá kafla 5.3). Eins og á við um önnur frumudrepandi lyf getur tópótecan valdið fósturskaða og því skal ráðleggja konum að forðast þungun meðan á meðferð með tópótecani stendur.

Meðganga

Ef tópótecan er notað á meðgöngu, eða ef kona verður þunguð meðan á meðferð með tópótecani stendur, skal vara konuna við hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Tópótecan má ekki gefa konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.3). Þótt ekki sé vitað hvort tópótecan skilst út í brjóstamjólk, skal hætta brjóstagjöf þegar meðferð hefst.

Frjósemi

Engin áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra hafa komið fram í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun hjá rottum (sjá kafla 5.3). Eins og á við um önnur frumueyðandi lyf hefur tópótecan hins vegar eituráhrif á erfðaefni og því er ekki hægt að útiloka áhrif á frjósemi, þ.m.t. frjósemi hjá karlmönnum.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar skal gæta varúðar við akstur og meðferð vinnuvéla ef þreyta og þróttleysi verða þrálát.

4.8 Aukaverkanir

Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju kom í ljós að það voru eituráhrif lyfsins á blóð sem takmörkuðu stærð skammta af tópótecani til inntöku þegar það er notað eitt sér. Eituráhrif voru fyrirsjáanleg og afturkræf. Engin merki voru um uppsöfnuð eituráhrif á blóð eða önnur eituráhrif.

Tíðni aukaverkana á blóðmynd og annarra aukaverkana sem taldar eru upp hér á eftir byggist á aukaverkunum sem taldar eru tengjast/hugsanlega tengjast meðferð með tópótecani til inntöku.

Eftirfarandi aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni (öll tilkynnt tilvik). Tíðni er skilgreind sem; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

< 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) þar með talin einstök tilvik og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Blóð og eitlar

Mjög algengar: daufkyrningafæð með hita, daufkyrningafæð (sjá Meltingarfæri), blóðflagnafæð, blóðleysi, hvítkornafæð

Algengar: blóðfrumnafæð

Tíðni ekki þekkt: alvarlegar blæðingar (í tengslum við blóðflagnafæð)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög sjaldgæfar: millivefslungnasjúkdómur (sum tilfelli hafa verið banvæn)

Meltingarfæri

Mjög algengar: ógleði, uppköst og niðurgangur (sem allt getur verið alvarlegt), sem getur leitt til ofþornunar (sjá kafla 4.2 og 4.4)

Algengar: kviðverkir1, hægðatregða, slímhúðarbólga, meltingartruflanir

1Greint hefur verið frá ristilbólgu (neutropenic colitis), þar á meðal banvænni ristilbólgu, sem fylgikvilla við daufkyrningafæð af völdum tópótecans (sjá kafla 4.4)

Húð og undirhúð

Mjög algengar: hármissir

Algengar: kláði

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: lystarleysi (sem getur verið alvarlegt)

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar: sýking Algengar: blóðsýking2

2Greint hefur verið frá dauðsföllum af völdum blóðsýkingar hjá sjúklingum í meðferð með tópótecani (sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: þreyta

Algengar: þróttleysi, hiti, lasleiki

Ónæmiskerfi

Algengar: ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. útbrot

Tíðni ekki þekkt: bráðaofnæmisviðbrögð, ofsabjúgur, ofsakláði

Lifur og gall

Sjaldgæfar: hækkun bilírúbíns í blóði

Tíðni aukaverkana sem kemur fram hér að framan getur orðið hærri hjá sjúklingum í lélegu líkamsástandi (sjá kafla 4.4).

Gögn varðandi öryggi sem sett eru fram byggjast á samþættingu gagna frá 682 sjúklingum með krabbamein í lungum sem hafði tekið sig upp að nýju, sem fengu 2.536 meðferðarlotur með tópótecani til inntöku einu sér (275 sjúklingar með smáfrumukrabbamein í lungum sem tekið hafði sig upp og 407 sjúklingar með annað krabbamein sem tekið hafði sig upp að nýju).

Blóðmynd

Daufkyrningafæð: Alvarleg daufkyrningafæð, (stig 4 - fjöldi daufkyrninga <0,5 x 109/l) kom fram hjá 32% sjúklinga í 13% meðferðarlotna. Miðgildi tíma fram að alvarlegri daufkyrningafæð var dagur 12, með miðgildi tíma sem ástandið varði 7 dagar. Í 34% meðferðarlotna þar sem alvarleg daufkyrningafæð kom fram, stóð hún í > 7 daga. Í lotu 1 var tíðnin 20%, þegar komið var að lotu 4 var tíðnin 8%. Sýking kom fram hjá 17% sjúklinga, blóðsýking hjá 2% og daufkyrningafæð með hita hjá 4% sjúklinga. Blóðsýkingar urðu banvænar hjá 1% sjúklinga. Greint hefur verið frá blóðfrumnafæð. Vaxtarþættir voru gefnir 19% sjúklinga í 8% meðferðarlotna.

Blóðflagnafæð: Alvarleg blóðflagnafæð (stig 4 - fjöldi blóðflagna minni en 10 x 109/l) kom fram hjá 6% sjúklinga í 2% meðferðarlotna. Miðgildi tíma fram að alvarlegri blóðflagnafæð var dagur 15, með miðgildi tíma sem ástandið varði 2,5 dagar. Í 18% lotna þar sem alvarleg blóðflagnafæð kom fram stóð hún í > 7 daga. Miðlungi alvarleg blóðflagnafæð (stig 3 - blóðflögur á milli 10,0 og 50,0 x 109/l) kom fram hjá 29% sjúklinga í 14% meðferðarlota. Blóðflögur voru gefnar 10% sjúklinga í 4% meðferðarlota. Skráð tilvik um veruleg eftirköst tengd blóðflagnafæð, þ.á m. dauðsföll vegna æxlisblæðinga, hafa verið fátíð.

Blóðleysi: Miðlungi alvarlegt til alvarlegt blóðleysi (stig 3 og 4 - Hb ≤ 8,0 g/dl) kom fram hjá 25% sjúklinga (12% meðferðarlotna). Miðgildi tíma fram að miðlungi alvarlegu eða alvarlegu

blóðleysi var dagur 12, með miðgildi tíma sem ástandið varði 7 dagar. Í 46% meðferðarlotna þar sem miðlungi alvarlegt eða alvarlegt blóðleysi kom fram stóð það í > 7 daga. Rauð blóðkorn voru gefin 30% sjúklinga (13% meðferðarlotna). Rauðkornavakar voru gefnir 10% sjúklinga í 8% meðferðarlotna.

Aðrar aukaverkanir

Algengustu aukaverkanir sem greint var frá og tengdust ekki blóðmynd voru ógleði (37%), niðurgangur (29%), þreyta (26%), uppköst (24%), hármissir (21%) og lystarleysi (18%). Ekkert tillit var tekið til þess hvort um orsakasamband væri að ræða. Tíðni alvarlegra tilvika (CTC stig 3/4) sem greint var frá sem tengdust/hugsanlega tengdust gjöf tópótecans var niðurgangur 5% (sjá kafla 4.4), þreyta 4%, uppköst 3%, ógleði 3% og lystarleysi 2%.

Heildartíðni lyfjatengds niðurgangs var 22%, þ.m.t. 4% á stigi 3 og 0,4% á stigi 4. Lyfjatengdur niðurgangur var algengari hjá sjúklingum ≥ 65 ára (28%) samanborið við þá sem voru yngri en 65 ára (19%).

Alger hármissir tengdur/hugsanlega tengdur gjöf tópótecans kom fram hjá 9% sjúklinga og missir hárs að hluta tengdur/hugsanlega tengdur gjöf tópótecans hjá 11% sjúklinga.

Meðferð gegn aukaverkunum er ekki tengdust blóðmynd var m.a. ógleðilyf, sem gefin voru 47% sjúklinga í 38% meðferðarlotna og stemmandi lyf, sem gefin voru 15% sjúklinga í

6% meðferðarlotna. 5-HT3-hemill var gefinn 30% sjúklinga í 24% meðferðarlotna. Lóperamíð var gefið 13% sjúklinga í 5% meðferðarlotna. Miðgildi tíma að niðurgangi á stigi 2 eða verri var 9 dagar.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Tilkynnt hefur verið um ofskömmtun hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með tópótecan hylkjum (allt að fimmfaldur ráðlagður skammtur) og tópótecani í bláæð (allt að tífaldur ráðlagður skammtur). Einkenni ofskömmtunar voru í samræmi við þekktar aukaverkanir tengdar tópótecani (sjá kafla 4.8).

Helstu áhrif ofskömmtunar eru bæling beinmergs og slímhúðarbólga. Þar að auki hefur verið tilkynnt um hækkuð gildi lifrarensíma við ofskömmtun þegar tópótecan er gefið í bláæð.

Mótefni gegn tópótecani er ekki þekkt. Frekari meðhöndlun skal vera í samræmi við klínísk einkenni eða samkvæmt ráðleggingum eitrunarmiðstöðvar.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01XX17

Í æxlishemjandi verkun tópótecans felst hömlun á tópóísómerasa-I, ensími sem tekur náinn þátt í eftirmyndun DNA þar sem það losar um snúningsspennu sem verður framan við staðinn þar sem DNA-keðjan opnast. Tópótecan hamlar tópóísómerasa-I með tengingu ensímsins og DNA-þáttanna (covalent complex) sem er millistig í efnaferlinu. Hömlun tópótecans á tópóísómerasa-I kemur af stað rofi stakra próteintengdra DNA-þráða í frumunni.

Smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju

Í III. stigs rannsókn (rannsókn 478) var tópótecan til inntöku ásamt bestu stuðningsmeðferð (Best Supportive Care - BSC) (n=71) borið saman við bestu stuðningsmeðferð eina sér (n=70) hjá sjúklingum með sjúkdóm, sem hafði tekið sig upp að nýju eftir fyrstu meðferð (miðgildi tíma fram að versnun [TTP] eftir fyrstu meðferð: 84 dagar fyrir tópótecan til inntöku + BSC, 90 dagar fyrir BSC) þegar ekki var talið henta að gefa aftur krabbameinslyfjameðferð í æð. Í hópnum sem fékk tópótecan til inntöku og BSC kom fram tölfræðilega marktæk aukning í heildarlifun samanborið við hópinn sem fékk BSC eingöngu (Log-rank p=0,0104). Óleiðrétt áhættuhlutfall hópsins sem fékk tópótecan og BSC miðað við hópinn sem fékk BSC eingöngu var 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Miðgildi lifunar hjá sjúklingum sem fengu tópótecan + BSC var 25,9 vikur (95% C.I. 18,3; 31,6) í samanburði við

13,9 vikur (95% C.I. 11,1; 18,6) hjá sjúklingum sem fengu BSC eingöngu (p=0,0104).

Tilkynningar frá sjúklingum sjálfum varðandi einkenni samkvæmt opnu (unblinded) mati sýndu skýra tilhneigingu hvað varðar einkennabundinn ávinning af tópótecani til inntöku + BSC.

Ein II. stigs rannsókn (rannsókn 065) og ein III. stigs rannsókn (rannsókn 396) voru framkvæmdar til að meta verkun tópótecans til inntöku í samanburði við tópótecan til notkunar í bláæð hjá sjúklingum með sjúkdóm sem hafði tekið sig upp að nýju ≥ 90 dögum eftir að einni fyrri meðferðaráætlun með krabbameinslyfjum var lokið (sjá töflu 1). Samkvæmt sjúklingum sjálfum við opið (unblinded) mat samkvæmt einkennaskala, í báðum þessum rannsóknum, dró álíka mikið úr einkennum eftir notkun tópótecans til inntöku og tópótecans í bláæð hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju og svaraði meðferðinni.

Tafla 1. Samantekt á niðurstöðum varðandi lifun, tíðni svörunar og tíma fram að versnun hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem fengu meðferð með HYCAMTIN til inntöku eða HYCAMTIN til notkunar í bláæð.

 

Rannsókn 065

Rannsókn 396

 

Tópótecan til

Tópótecan til

Tópótecan til

Tópótecan til

 

inntöku

notkunar í

inntöku

notkunar í

 

 

bláæð

 

bláæð

 

(N=52)

(N=54)

(N=153)

(N=151)

Lifun, miðgildi (vikur)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95% CI)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,88 (0,59; 1,131)

0,88 (0,7; 1,11)

Tíðni svörunar (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(95% CI)

(11,6; 34,5)

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

Munur í tíðni svörunar

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

(95% CI)

 

 

 

 

Tími fram að versnun,

14,9

13,1

11,9

14,6

miðgildi (vikur)

 

 

 

 

(95% CI)

(8,3; 21,3)

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = Heildarfjöldi sjúklinga sem fékk meðferð.

CI = Öryggismörk.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf tópótecans eftir inntöku hafa verið metin hjá krabbameinssjúklingum eftir skammta sem voru 1,2 til 3,1 mg/m2/dag og 4 mg/m2/dag, gefnir daglega í fimm daga. Aðgengi tópótecans til inntöku (heildar og laktóns) hjá mönnum er u.þ.b. 40%. Heildarþéttni tópótecans í plasma (þ.e. sem laktón og karboxýlöt) nær hámarki eftir u.þ.b. 2,0 klst. og tópótecanlaktóns (virki hlutinn) eftir u.þ.b. 1,5 klst. og lækkar síðan samkvæmt veldisfalli í tveimur þrepum (bi-exponential) með meðal lokahelmingunartíma 3,0 til 6,0 klst. Heildarútsetning (AUC) eykst nokkurn veginn í réttu hlutfalli miðað við skammta. Lítil eða engin uppsöfnun verður á tópótecani við endurtekna daglega skömmtun og ekkert bendir til að breytingar verði á fosfókínasa eftir endurtekna skömmtun. Forklínískar rannsóknir benda til lítillar próteinbindingar tópótecans í plasma (35%) og dreifing á milli blóðfrumna og plasma var nokkuð einsleit.

Helsta úthreinsunarleið tópótecans er með vatnsrofi laktónhringsins, til myndunar á karboxýlati, þar sem hringurinn hefur opnast. Fyrir utan vatnsrof er tópótecan hreinsað út aðallega um nýru, með lítinn þátt sem er umbrotinn í N-desmetýl umbrotsefnið (SB-209780) sem greinist í plasma, þvagi og hægðum. Heildarheimtur efna er tengjast tópótecani eftir fimm daglega skammta af tópótecani var 49 til 72% (meðaltal 57%) af skammti gefnum til inntöku. U.þ.b. 20% voru skilin út sem heildartópótecan og 2% sem N-desmetýltópótecan í þvagi. Útskilnaður heildartópótecans með hægðum svaraði til 33% en útskilnaður N-desmetýltópótecans í hægðum var 1,5%. N-desmetýltópótecan umbrotsefnið var að meðaltali innan við 6% (á bilinu 4-8%) af heildar tópótecantengdum efnum sem komu fram í þvagi og hægðum. O-glúkúróníð bæði tópótecans og N-desmetýltópótecans hafa greinst í þvagi. Meðalhlutfall á

milli flatarmáls undir ferli (AUC) fyrir umbrotsefni: óbreytt efni var innan við 10% bæði fyrir heildartópótecan og tópótecanlaktón.

Við tilraunir in vitro hindraði tópótecan hvorki P450-ensímin CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A eða CYP4A í mönnum, né frumuensímin tvíhýdrópýrimidín- eða xantín-oxídasa.

Eftir samhliða gjöf ABCB1 (P-gp)- og ABCG2 (BCRP)-hemils, 100 til 1.000 mg elacridar (GF120918) og tópótecans til inntöku, jókst AUC-∞ fyrir tópótecanlaktón og heildartópótecan u.þ.b.

2,5-falt (sjá leiðbeiningar í kafla 4.5).

Gjöf ciclósporíns A til inntöku (15 mg/kg), hemils flutningsefna ABCB1 (P-gp) og ABCC1 (MRP-1) auk umbrotsensímsins CYP3A4, innan 4 klst. frá inntöku tópótecans jók AUC0-24 klst. aðlagað að skammti, u.þ.b. 2-faldaði það fyrir tópótecanlaktón og u.þ.b. 2,5-faldaði það fyrir heildartópótecan (sjá kafla 4.5).

Útsetning var svipuð eftir fituríka máltíð og í fastandi ástandi, en tmax seinkaði um 1,5 til 3 klst. (tópótecanlaktón) og frá 3 til 4 klst. (heildartópótecan).

Lyfjahvörf tópótecans til inntöku hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Niðurstöður víxlgreiningar á rannsóknum benda til að útsetning fyrir tópótecanlaktóni, virka hlutans eftir gjöf tópótecans, aukist við skerta nýrnastarfsemi. Margfeldismeðaltöl fyrir AUC(0- ) fyrir tópótecanlaktón, aðlöguð að skömmtum, voru 9,4 ng*klst./ml hjá einstaklingum með kreatínínúthreinsun meiri en 80 ml/mín., 11,1 ng*klst./ml ef hún var 50-80 ml/mín. og 12,1 ng*klst./ml fyrir 30 til 49 ml/mín. Í þessari greiningu var kreatínínúthreinsun reiknuð út samkvæmt Cockcroft-Gault aðferðinni. Svipaðar niðurstöður fengust ef gaukulsíunarhraði (ml/mín.) var metinn með MDRD formúlunni og leiðréttur miðað við líkamsþyngd. Sjúklingar með kreatínínúthreinsun >60 ml/mín. hafa tekið þátt í rannsóknum á verkun/öryggi tópótecans. Því er talið að sýnt hafi verið fram á að nota megi venjulegan upphafsskammt hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Útsetning hjá kóreönskum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi var almennt meiri en hjá sjúklingum sem ekki voru af asískum uppruna en voru með sambærilega skerðingu á nýrnastarfsemi. Klínísk þýðing þessarar niðurstöðu er ekki ljós. Margfeldismeðaltöl fyrir AUC(0- ) fyrir tópótecanlaktón, aðlöguð að skömmtum, hjá kóreönskum sjúklingum voru 7,9 ng*klst./ml hjá einstaklingum með kreatínínúthreinsun meiri en 80 ml/mín., 12,9 ng*klst./ml ef hún var 50-80 ml/mín. og 19,7 ng*klst./ml fyrir 30 til 49 ml/mín. (sjá kafla 4.2 og 4.4). Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga af asískum uppruna með skerta nýrnastarfsemi, öðrum en kóreönskum.

Rannsókn með víxlgreiningu hjá 217 sjúklingum með langt gengin fastaæxli (solid tumours) benti til að kyn hefði ekki áhrif á lyfjahvörf HYCAMTIN hylkja að því marki að það hefði klíníska þýðingu.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Vegna verkunarháttar, hefur tópótecan eituráhrif á erfðaefni í frumum spendýra (eitlaæxlafrumur í músum og eitlafrumur í mönnum) in vitro og frumum í beinmerg músa in vivo. Tópótecan olli einnig dauða fósturvísis/fósturs þegar það var gefið rottum og kanínum.

Í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun með tópótecani hjá rottum komu ekki fram nein áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra; hins vegar kom fyrir að mörg egg losnuðu samtímis (super-ovulation) og missir fyrir hreiðrun jókst svolítið.

Hættan á krabbameinsvaldandi áhrifum tópótecans hefur ekki verið rannsökuð.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis:

Hert jurtaolía

Glýcerýleinsterat

Skel hylkis:

Gelatín

Títantvíoxíð (E171)

Innsiglisborði:

Gelatín

Svart blek sem inniheldur: svart járnoxíð (E172) gljálakk

vatnsfrítt etanól - sjá nánar í fylgiseðli própýlenglýkól

ísóprópýlalkóhól

bútanól

óþynnta ammoníaklausn kalíumhýdroxíð

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C).

Geymið þynnuspjaldið í öskjunni til varnar gegn ljósi.

Má ekki frjósa.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hvítar pólývínýlklóríð/pólýklórótríflúoróetýlen-þynnur lokaðar með ál/pólýetýlentereþalat (PET)/ pappírsþynnu.

Þynnurnar eru með barnaöryggislokun, þannig að fyrst þarf að rífa af og síðan þrýsta í gegnum. Hvert þynnuspjald inniheldur 10 hylki.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

HYCAMTIN hylki skal hvorki opna né mylja.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/96/027/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12. nóvember 1996.

Dagsetning síðustu endurnýjunar: 13. nóvember 2006.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

HYCAMTIN 1 mg hörð hylki.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur tópótecanhýdróklóríð sem jafngildir 1 mg af tópótecani.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hörð hylki.

Hylkin eru ógagnsæ, bleik með áletrununum „HYCAMTIN“ og „1 mg“.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

HYCAMTIN hylki eru ætluð til einlyfjameðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju þegar ekki er talið henta að endurtaka upphafsmeðferð (first-line) (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Lyfjagjöf

Aðeins læknir með reynslu af notkun krabbameinslyfja skal ávísa HYCAMTIN hylkjum og hafa umsjón með meðferðinni.

Skammtar

Upphafsskammtur

Ráðlagður skammtur af HYCAMTIN hylkjum er 2,3 mg/m2 líkamsyfirborðs/dag gefinn í fimm daga í röð með þriggja vikna hléi milli upphafs hverrar meðferðarlotu. Ef meðferðin þolist vel má halda henni áfram þar til sjúkdómurinn versnar (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Hylkjunum skal kyngja heilum og þau má ekki tyggja, mylja eða opna.

Hycamtin hylki má taka með eða án fæðu (sjá kafla 5.2).

Áður en fyrsta meðferðarlota með tópótecani er hafin verður fjöldi daufkyrninga hjá sjúklingum að vera 1,5 x 109/l og fjöldi blóðflagna 100 x 109/l og hemóglóbíngildi 9g/dl (eftir blóðgjöf ef þörf krefur).

Síðari skammtar

Ekki skal gefa tópótecan aftur nema fjöldi daufkyrninga sé 1 x 109/l, fjöldi blóðflagna 100 x 109/l og hemóglóbín gildi sé 9 g/dl (eftir blóðgjöf ef þörf krefur).

Í krabbameinslækningum eru almenn viðbrögð við daufkyrningafæð annað hvort að gefa tópótecan með öðrum lyfjum (t.d. G-CSF) eða að lækka skammta til að viðhalda fjölda daufkyrninga.

Ef valið er að lækka skammta hjá sjúklingum sem fá alvarlega daufkyrningafæð (fjöldi daufkyrninga < 0,5 x 109/l) í sjö daga eða lengur, eða alvarlega daufkyrningafæð samfara hita eða sýkingu, eða ef meðferð hefur verið frestað vegna daufkyrningafæðar, skal minnka skammt tópótecans um

0,4 mg/m2/dag, í 1,9 mg/m2/dag (og síðan jafnvel niður í 1,5 mg/m2/dag ef nauðsyn krefur).

Skammta skal minnka á sambærilegan hátt ef fjöldi blóðflagna fer niður fyrir 25 x 109/l. Í klínískum rannsóknum var hætt að gefa tópótecan ef lækka þurfti skammtinn niður fyrir 1,5 mg/m2.

Hjá sjúklingum sem fá niðurgang af stigi 3 eða 4 skal lækka skammta um 0,4 mg/m2/dag í síðari lotum (sjá kafla 4.4). Sjúklingar sem fá niðurgang af stigi 2 gætu þurftað fylgja sömu ráðlegginum um lækkun skammta.

Fyrirbyggjandi meðferð gegn niðurgangi með stoppandi lyfjum er mikilvæg. Í alvarlegum tilvikum gæti þurft að meðhöndla niðurganginn með söltum og vökva, til inntöku eða í bláæð og gera hlé eða stöðva meðferð með tópótecani (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Skammtar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi

Ráðlagður skammtur við einlyfjameðferð með tópótecani til inntöku hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum, með kreatínínúthreinsun á milli 30 og 49 ml/mín. er 1,9 mg/m2/dag í fimm daga í röð. Ef hann þolist vel má stækka skammtinn í 2,3 mg/m2/dag í seinni meðferðarlotum (sjá kafla 5.2).

Takmarkaðar upplýsingar varðandi kóreanska sjúklinga með kreatínínúthreinsun minni en 50 ml/mín. benda til að þurft geti að minnka skammtinn enn frekar (sjá kafla 5.2).

Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar til að hægt sé að setja fram ráðleggingar fyrri sjúklinga með kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.

Skammtar hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf HYCAMTIN hylkja hafa ekki verið rannsökuð sérstaklega hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Gögn er liggja fyrir varðandi notkun HYCAMTIN hylkja nægja ekki til að hægt sé að gefa ráðleggingar varðandi skömmtun hjá þessum hópi sjúklinga (sjá kafla 4.4).

Börn

Vegna takmarkaðrar reynslu hjá börnum, er ekki hægt að veita ráðleggingar varðandi notkun HYCAMTIN hjá börnum (sjá kafla 5.1).

Aldraðir

Enginn munur á verkun almennt kom fram á milli sjúklinga eldri en 65 ára og yngri fullorðinna sjúklinga. Hins vegar kom fram í tveimur rannsóknum sem gerðar voru á tópótecani bæði til inntöku og til notkunar í bláæð, að niðurgangur tengdur lyfinu kom oftar fram hjá sjúklingum eldri en 65 ára sem fengu lyfið til inntöku, en þeim sem voru yngri en 65 ára (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.3 Frábendingar

HYCAMTIN má ekki gefa sjúklingum sem

-eru með sögu um alvarlegt ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna

-eru með barn á brjósti (sjá kafla 4.6)

-eru þegar með alvarlega beinmergsbælingu áður en fyrsta meðferð er hafin sem kemur þannig fram að fjöldi daufkyrninga er < 1,5 x 109/l og/eða fjöldi blóðflagna er < 100 x 109/l.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eituráhrif á blóðmynd eru skammtaháð og fylgjast skal reglulega með fjölda blóðfrumna, þ.m.t. blóðflögum (sjá kafla 4.2).

Eins og á við um önnur frumudrepandi lyf getur tópótecan valdið alvarlegri mergbælingu. Greint hefur verið frá mergbælingu sem veldur blóðsýkingu og dauðsföllum vegna blóðsýkingar hjá sjúklingum í meðferð með tópótecani (sjá kafla 4.8).

Daufkyrningafæð af völdum tópótecans getur valdið ristilbólgu (neutropenic colitis). Í klínískum rannsóknum með tópótecani hefur verið greint frá dauðsföllum af völdum ristilbólgu. Hjá sjúklingum sem eru með hita, daufkyrningafæð og kviðverki samtímis, skal hugsanleg ristilbólga höfð í huga.

Tópótecan hefur tengst tilkynningum um millivefslungnasjúkdóm, sem í sumum tilvikum hefur verið banvænn (sjá kafla 4.8). Undirliggjandi áhættuþættir eru m.a. saga um millivefslungnasjúkdóm, bandvefsmyndun í lungum (pulmonary fibrosis), lungnakrabbamein, geislun á brjósthol og notkun lyfja með eituráhrif á lungu og/eða stofnfrumuvaxtarþátta (colony stimulating factors). Fylgjast skal með einkennum frá lungum sem benda til millivefslungnasjúkdóms hjá sjúklingum (t.d. hósta, hita, mæði og/eða súrefnisskorti í vefjum) og hætta notkun tópótecans ef ný greining á millivefslungnasjúkdómi er staðfest.

Tópótecan eitt sér og tópótecan í samsettri meðferð með cisplatíni hafa oft verið tengd við blóðflagnafæð af klínískri þýðingu. Þetta skal haft í huga þegar HYCAMTIN er ávísað, t.d. þegar meðferð er fyrirhuguð hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá æxlisblæðingar.

Eins og við er að búast er tíðni svörunar lægri hjá sjúklingum í lélegu líkamsástandi (performance status, PS > 1) og tíðni fylgikvilla eins og hita, sýkinga og blóðsýkinga hærri (sjá kafla 4.8). Nákvæmt mat á líkamsástandi meðan á meðferð stendur er mikilvægt, til að tryggja að sjúklingi hafi ekki hrakað í líkamsástand 3.

Brotthvarf tópótecans er að hluta með útskilnaði um nýru og skerðing á nýrnastarfsemi gæti valdið aukinni útsetningu fyrir tópótecani. Ráðleggingar varðandi skömmtun hjá sjúklingum sem fá tópótecan til inntöku og hafa kreatínínúthreinsun minni en 30 ml/mín. hafa ekki verið settar fram. Ekki er mælt með notkun tópótecans hjá þessum sjúklingum.

Nokkrir sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (bílírúbín í sermi á milli 1,5 og 10 mg/dl) fengu tópótecan í bláæð, 1,5 mg/m2 í fimm daga á þriggja vikna fresti. Í ljós kom að úthreinsun tópótecans minnkaði, en hins vegar liggja ekki fyrir nægjanlegar upplýsingar til að hægt sé að ráðleggja varðandi skammta fyrir þennan sjúklingahóp. Ekki er nægileg reynsla af notkun tópótecans hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (þéttni bílírúbíns í sermi ≥ 10 mg/dl). Notkun tópótecans er ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingum.

Greint hefur verið frá niðurgangi, þ.m.t. alvarlegum niðurgangi sem leiddi til innlagnar á sjúkrahús, við meðferð með tópótecani til inntöku. Niðurgangur er tengist tópótecani til inntöku getur komið fram á sama tíma og lyfjatengd daufkyrningafæð og afleiðingar hennar. Mikilvægt er að ræða við sjúkling fyrir lyfjagjöf varðandi þessar aukaverkanir og fyrirbyggjandi aðgerðir við fyrstu og öllum einkennum tengdum niðurgangi. Niðurgangur af völdum krabbameinslyfjameðferðar getur valdið alvarlegu sjúkdómsástandi og getur verið lífshættulegur. Komi niðurgangur fram meðan á meðferð með tópótecani til inntöku stendur, er læknum ráðlagt að beita öflugri meðferð gegn niðurganginum. Klínískar ráðleggingar sem lýsa hinni öflugu meðferð gegn niðurgangi af völdum krabbameinslyfjameðferðar fela í sér sértækar ráðleggingar varðandi samskipti við sjúkling og skilning hans, greiningu fyrstu viðvörunareinkenna, notkun stemmandi lyfja og sýklalyfja, breytingar á inntöku vökva og mataræði og þörf fyrir innlögn á sjúkrahús (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Íhuga skal notkun tópótecans í bláæð við eftirfarandi klínískar aðstæður: Óviðráðanleg uppköst, kyngingarörðugleika, óviðráðanlegan niðurgang, klínískt ástand og lyfjagjöf sem getur breytt hreyfanleika í meltingarvegi og frásogi lyfja.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar in vivo rannsóknir á milliverkunum sem tengjast lyfjahvörfum hafa verið gerðar hjá mönnum.

Tópótecan hindrar ekki P450-ensím í mönnum (sjá kafla 5.2). Við rannsókn hjá hópi sem fékk lyfið í bláæð, virtist það ekki hafa marktæk áhrif á lyfjahvörf heildartópótecans (virkt eða óvirkt form) þótt granísetrón, ondansetrón, morfín eða barksterar væru gefin samtímis.

Tópótecan er hvarfefni bæði fyrir ABCB1 (P-glýkóprótein) og ABCG2 (BCRP). ABCB1 og ABCG2 hemlar gefnir samhliða tópótecani hafa reynst auka útsetningu tópótecans.

Ciclósporín A (ABCB1, ABCC1 [MRP-1] og CYP3A4-hemill) gefið ásamt tópótecani til inntöku jók AUC fyrir tópótecan í u.þ.b. 2 - 2,5 falt viðmiðunargildi.

Fylgjast skal vandlega með aukaverkunum hjá sjúklingum þegar tópótecan til inntöku er gefið ásamt lyfi sem vitað er að hindrar ABCB1 eða ABCG2 (sjá kafla 5.2).

Þegar tópótecan er gefið í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum getur þurft að minnka skammt af hverju lyfi fyrir sig til að stuðla að því að lyfin þolist. Sé tópótecan hins vegar gefið í samsettri meðferð með platínu-efnasamböndum er milliverkunin greinilega háð því hvort platínu- efnasambandið er gefið á 1. degi skömmtunar tópótecans eða 5. degi. Ef annað hvort cisplatín eða karbóplatín er gefið á 1. degi tópótecanmeðferðar, þarf að minnka skammta beggja lyfja til að stuðla að því að lyfin þolist betur, samanborið við þann skammt af hvoru lyfi sem gefa má ef platínu- efnasambandið er gefið á 5. degi tópótecanmeðferðar. Enn er aðeins takmörkuð reynsla af notkun tópótecans til inntöku í samsettri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum.

Lyfjahvörf tópótecans voru almennt óbreytt við samhliða gjöf ranitidíns.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Eins og á við í allri meðferð með frumudrepandi lyfjum er notkun öruggra getnaðarvarna ráðlögð ef annar hvor aðilinn er í meðferð með tópótecani.

Konur á barneignaraldri

Í forklínískum rannsóknum hefur tópótecan reynst valda dauða fósturvísis/fósturs og vansköpunum (sjá kafla 5.3). Eins og á við um önnur frumudrepandi lyf getur tópótecan valdið fósturskaða og því skal ráðleggja konum að forðast þungun meðan á meðferð með tópótecani stendur.

Meðganga

Ef tópótecan er notað á meðgöngu, eða ef kona verður þunguð meðan á meðferð með tópótecani stendur, skal vara konuna við hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Tópótecan má ekki gefa konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.3). Þótt ekki sé vitað hvort tópótecan skilst út í brjóstamjólk, skal hætta brjóstagjöf þegar meðferð hefst.

Frjósemi

Engin áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra hafa komið fram í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun hjá rottum (sjá kafla 5.3). Eins og á við um önnur frumueyðandi lyf hefur tópótecan hins vegar eituráhrif á erfðaefni og því er ekki hægt að útiloka áhrif á frjósemi, þ.m.t. frjósemi hjá karlmönnum.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar skal gæta varúðar við akstur og meðferð vinnuvéla ef þreyta og þróttleysi verða þrálát.

4.8 Aukaverkanir

Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju kom í ljós að það voru eituráhrif lyfsins á blóð sem takmörkuðu stærð skammta af tópótecani til inntöku þegar það er notað eitt sér. Eituráhrif voru fyrirsjáanleg og afturkræf. Engin merki voru um uppsöfnuð eituráhrif á blóð eða önnur eituráhrif.

Tíðni aukaverkana á blóðmynd og annarra aukaverkana sem taldar eru upp hér á eftir byggist á aukaverkunum sem taldar eru tengjast/hugsanlega tengjast meðferð með tópótecani til inntöku.

Eftirfarandi aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni (öll tilkynnt tilvik). Tíðni er skilgreind sem; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til

< 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) þar með talin einstök tilvik og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Blóð og eitlar

Mjög algengar: daufkyrningafæð með hita, daufkyrningafæð (sjá Meltingarfæri), blóðflagnafæð, blóðleysi, hvítkornafæð

Algengar: blóðfrumnafæð

Tíðni ekki þekkt: alvarlegar blæðingar (í tengslum við blóðflagnafæð)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög sjaldgæfar: millivefslungnasjúkdómur (sum tilfelli hafa verið banvæn)

Meltingarfæri

Mjög algengar: ógleði, uppköst og niðurgangur (sem allt getur verið alvarlegt), sem getur leitt til ofþornunar (sjá kafla 4.2 og 4.4)

Algengar: kviðverkir1, hægðatregða, slímhúðarbólga, meltingartruflanir

1Greint hefur verið frá ristilbólgu (neutropenic colitis), þar á meðal banvænni ristilbólgu, sem fylgikvilla við daufkyrningafæð af völdum tópótecans (sjá kafla 4.4)

Húð og undirhúð

Mjög algengar: hármissir

Algengar: kláði

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: lystarleysi (sem getur verið alvarlegt)

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar: sýking Algengar: blóðsýking2

2Greint hefur verið frá dauðsföllum af völdum blóðsýkingar hjá sjúklingum í meðferð með tópótecani (sjá kafla 4.4)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar: þreyta

Algengar: þróttleysi, hiti, lasleiki

Ónæmiskerfi

Algengar: ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. útbrot

Tíðni ekki þekkt: bráðaofnæmisviðbrögð, ofsabjúgur, ofsakláði

Lifur og gall

Sjaldgæfar: hækkun bilírúbíns í blóði

Tíðni aukaverkana sem kemur fram hér að framan getur orðið hærri hjá sjúklingum í lélegu líkamsástandi (sjá kafla 4.4).

Gögn varðandi öryggi sem sett eru fram byggjast á samþættingu gagna frá 682 sjúklingum með krabbamein í lungum sem hafði tekið sig upp að nýju, sem fengu 2.536 meðferðarlotur með tópótecani til inntöku einu sér (275 sjúklingar með smáfrumukrabbamein í lungum sem tekið hafði sig upp og 407 sjúklingar með annað krabbamein sem tekið hafði sig upp að nýju).

Blóðmynd

Daufkyrningafæð: Alvarleg daufkyrningafæð, (stig 4 - fjöldi daufkyrninga < 0,5 x 109/l) kom fram hjá 32% sjúklinga í 13% meðferðarlotna. Miðgildi tíma fram að alvarlegri daufkyrningafæð var dagur 12, með miðgildi tíma sem ástandið varði 7 dagar. Í 34% meðferðarlotna þar sem alvarleg daufkyrningafæð kom fram, stóð hún í > 7 daga. Í lotu 1 var tíðnin 20%, þegar komið var að lotu 4 var tíðnin 8%. Sýking kom fram hjá 17% sjúklinga, blóðsýking hjá 2% og daufkyrningafæð með hita hjá 4% sjúklinga. Blóðsýkingar urðu banvænar hjá 1% sjúklinga. Greint hefur verið frá blóðfrumnafæð. Vaxtarþættir voru gefnir 19% sjúklinga í 8% meðferðarlotna.

Blóðflagnafæð: Alvarleg blóðflagnafæð (stig 4 - fjöldi blóðflagna minni en 10 x 109/l) kom fram hjá 6% sjúklinga í 2% meðferðarlotna. Miðgildi tíma fram að alvarlegri blóðflagnafæð var dagur 15, með miðgildi tíma sem ástandið varði 2,5 dagar. Í 18% lotna þar sem alvarleg blóðflagnafæð kom fram stóð hún í > 7 daga. Miðlungi alvarleg blóðflagnafæð (stig 3 - blóðflögur á milli 10,0 og 50,0 x 109/l kom fram hjá 29% sjúklinga í 14% meðferðarlota. Blóðflögur voru gefnar 10% sjúklinga í 4% meðferðarlota. Skráð tilvik um veruleg eftirköst tengd blóðflagnafæð, þ. á m. dauðsföll vegna æxlisblæðinga, hafa verið fátíð.

Blóðleysi: Miðlungi alvarlegt til alvarlegt blóðleysi (stig 3 og 4 - Hb ≤ 8,0 g/dl) kom fram hjá 25% sjúklinga (12% meðferðarlotna). Miðgildi tíma fram að miðlungi alvarlegu eða alvarlegu blóðleysi var dagur 12, með miðgildi tíma sem ástandið varði sjö dagar. Í 46% meðferðarlotna þar sem miðlungi alvarlegt eða alvarlegt blóðleysi kom fram stóð það í > 7 daga. Rauð blóðkorn voru gefin 30% sjúklinga (13% meðferðarlotna). 10% sjúklinga í 8% meðferðarlotna fengu rauðkornavaka.

Aðrar aukaverkanir

Algengustu aukaverkanir sem greint var frá og tengdust ekki blóðmynd voru, ógleði (37%), niðurgangur (29%), þreyta (26%), uppköst (24%), hármissir (21%) og lystarleysi (18%). Ekkert tillit var tekið til þess hvort um orsakasamband væri að ræða. Tíðni alvarlegra tilvika (CTC stig 3/4) sem greint var frá sem tengdust/hugsanlega tengdust gjöf tópótecans var, niðurgangur 5% (sjá kafla 4.4), þreyta 4%, uppköst 3%, ógleði 3% og lystarleysi 2%.

Heildartíðni lyfjatengds niðurgangs var 22%, þ.m.t. 4% á stigi 3 og 0,4% á stigi 4. Lyfjatengdur niðurgangur var algengari hjá sjúklingum ≥ 65 ára (28%) samanborið við þá sem voru yngri en 65 ára (19%).

Alger hármissir tengdur/hugsanlega tengdur gjöf tópótecans kom fram hjá 9% sjúklinga og missir hárs að hluta tengdur/hugsanlega tengdur gjöf tópótecans hjá 11% sjúklinga.

Meðferð gegn aukaverkunum er ekki tengdust blóðmynd var m.a. ógleðilyf, sem gefin voru 47% sjúklinga í 38% meðferðarlotna og stemmandi lyf, sem gefin voru 15% sjúklinga í 6% meðferðarlotna. 5-HT3-hemill var gefinn 30% sjúklinga í 24% meðferðarlotna. Lóperamíð var gefið 13% sjúklinga í 5% meðferðarlotna. Miðgildi tíma að niðurgangi á stigi 2 eða verri var níu dagar.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Tilkynnt hefur verið um ofskömmtun hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með tópótecan hylkjum (allt að fimmfaldur ráðlagður skammtur) og tópótecani í bláæð (allt að tífaldur ráðlagður skammtur). Einkenni ofskömmtunar voru í samræmi við þekktar aukaverkanir tengdar tópótecani (sjá kafla 4.8).

Helstu áhrif ofskömmtunar eru bæling beinmergs og slímhúðarbólga. Þar að auki hefur verið tilkynnt um hækkuð gildi lifrarensíma við ofskömmtun þegar tópótecan er gefið í bláæð.

Mótefni gegn tópótecani er ekki þekkt. Frekari meðhöndlun skal vera í samræmi við klínísk einkenni eða samkvæmt ráðleggingum eitrunarmiðstöðvar.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01XX17

Í æxlishemjandi verkun tópótecans felst hömlun á tópóísómerasa-I, ensími sem tekur náinn þátt í eftirmyndun DNA þar sem það losar um snúningsspennu sem verður framan við staðinn þar sem DNA-keðjan opnast. Tópótecan hamlar tópóísómerasa-I með tengingu ensímsins og DNA-þáttanna (covalent complex) sem er millistig í efnaferlinu. Hömlun tópótecans á tópóísómerasa-I kemur af stað rofi stakra próteintengdra DNA-þráða í frumunni.

Smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju

Í III. stigs rannsókn (rannsókn 478) var tópótecan til inntöku ásamt bestu stuðningsmeðferð (Best Supportive Care (BSC)) (n=71) borið saman við bestu stuðningsmeðferð eina sér (n=70) hjá sjúklingum með sjúkdóm, sem hafði tekið sig upp að nýju eftir fyrstu meðferð (miðgildi tíma fram að versnun [TTP] eftir fyrstu meðferð: 84 dagar fyrir tópótecan til inntöku + BSC, 90 dagar fyrir BSC) þegar ekki var talið henta að gefa aftur krabbameinslyfjameðferð í æð. Í hópnum sem fékk tópótecan til inntöku og BSC kom fram tölfræðilega marktæk aukning í heildarlifun samanborið við hópinn sem fékk BSC eingöngu (Log-rank p=0,0104). Óleiðrétt áhættuhlutfall hópsins sem fékk tópótecan og BSC miðað við hópinn sem fékk BSC eingöngu var 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Miðgildi lifunar hjá sjúklingum sem fengu tópótecan + BSC var 25,9 vikur (95% C.I. 18,3; 31,6) í samanburði við

13,9 vikur [95% C.I. 11,1; 18,6] hjá sjúklingum sem fengu BSC eingöngu (p=0,0104).

Tilkynningar frá sjúklingum sjálfum varðandi einkenni samkvæmt opnu (unblinded) mati sýndu skýra tilhneigingu hvað varðar einkennabundinn ávinning af tópótecani til inntöku + BSC.

Ein II. stigs rannsókn (rannsókn 065) og ein III. stigs rannsókn (rannsókn 396) voru framkvæmdar til að meta verkun tópótecans til inntöku í samanburði við tópótecan til notkunar í bláæð hjá sjúklingum með sjúkdóm sem hafði tekið sig upp að nýju ≥ 90 dögum eftir að einni fyrri meðferðaráætlun með krabbameinslyfjum var lokið (sjá töflu 1). Samkvæmt sjúklingum sjálfum við opið (unblinded) mat samkvæmt einkennaskala, í báðum þessum rannsóknum, dró álíka mikið úr einkennum eftir notkun tópótecans til inntöku og tópótecans í bláæð hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem hefur tekið sig upp að nýju og svaraði meðferðinni.

Tafla 1. Samantekt á niðurstöðum varðandi lifun, tíðni svörunar og tíma fram að versnun hjá sjúklingum með smáfrumukrabbamein í lungum sem fengu meðferð með HYCAMTIN til inntöku eða HYCAMTIN til notkunar í bláæð.

 

Rannsókn 065

Rannsókn 396

 

Tópótecan til

Tópótecan til

Tópótecan til

Tópótecan til

 

inntöku

notkunar í

inntöku

notkunar í

 

 

bláæð

 

bláæð

 

(N=52)

(N=54)

(N=153)

(N=151)

Lifun, miðgildi (vikur)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95% CI)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,88 (0,59; 1,131)

0,88 (0,7; 1,11)

Tíðni svörunar (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(95% CI)

(11,6; 34,5)

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

Munur í tíðni svörunar

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

(95% CI)

 

 

 

 

Tími fram að versnun,

14,9

13,1

11,9

14,6

miðgildi (vikur)

 

 

 

 

(95% CI)

(8,3; 21,3)

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = Heildarfjöldi sjúklinga sem fékk meðferð.

CI = Öryggismörk.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf tópótecans eftir inntöku hafa verið metin hjá krabbameinssjúklingum eftir skammta sem voru 1,2 til 3,1 mg/m2/dag og 4 mg/m2/dag, gefnir daglega í fimm daga. Aðgengi tópótecans til inntöku (heildar og laktóns) hjá mönnum er u.þ.b. 40%. Heildarþéttni tópótecans í plasma (þ.e. sem laktón og karboxýlöt) nær hámarki eftir u.þ.b. 2,0 klst. og tópótecanlaktóns (virki hlutinn) eftir u.þ.b. 1,5 klst. og lækkar síðan samkvæmt veldisfalli í tveimur þrepum (bi-exponential) með meðal lokahelmingunartíma 3,0 klst. til 6,0 klst. Heildarútsetning (AUC) eykst nokkurn veginn í réttu hlutfalli miðað við skammta. Lítil eða engin uppsöfnun verður á tópótecani við endurtekna daglega skömmtun og ekkert bendir til að breytingar verði á fosfókínasa eftir endurtekna skömmtun. Forklínískar rannsóknir benda til lítillar próteinbindingar tópótecans í plasma (35%) og dreifing á milli blóðfrumna og plasma var nokkuð einsleit.

Helsta úthreinsunarleið tópótecans er með vatnsrofi laktónhringsins, til myndunar á karboxýlati, þar sem hringurinn hefur opnast. Fyrir utan vatnsrof er tópótecan hreinsað út aðallega um nýru, með lítinn þátt sem er umbrotinn í N-desmetýl umbrotsefnið (SB-209780) sem greinist í plasma, þvagi og hægðum. Heildarheimtur efna er tengjast tópótecani eftir fimm daglega skammta af tópótecani var 49 til 72% (meðaltal 57%) af skammti gefnum til inntöku. U.þ.b. 20% voru skilin út sem heildartópótecan og 2% sem N-desmetýltópótecan í þvagi. Útskilnaður heildartópótecans með hægðum svaraði til 33% en útskilnaður N-desmetýltópótecans í hægðum var 1,5%. N-desmetýltópótecan umbrotsefnið var að meðaltali innan við 6% (á bilinu 4-8%) af heildartópótecantengdum efnum sem komu fram í þvagi og hægðum. O-glúkúróníð bæði tópótecans og N-desmetýltópótecans hafa greinst í þvagi. Meðalhlutfall á

milli flatarmáls undir ferli (AUC) fyrir umbrotsefni:óbreytt efni var innan við 10% bæði fyrir heildartópótecan og tópótecanlaktón.

Við tilraunir in vitro hindraði tópótecan hvorki P450-ensímin CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A eða CYP4A í mönnum, né frumuensímin tvíhýdrópýrimidín- eða xantín-oxídasa.

Eftir samhliða gjöf ABCB1 (P-gp)- og ABCG2 (BCRP)-hemils, 100 til 1.000 mg elacridar (GF120918) og tópótecans til inntöku, jókst AUC-∞ fyrir tópótecanlaktón og heildartópótecan u.þ.b.

2,5-falt (sjá leiðbeiningar í kafla 4.5).

Gjöf ciclósporíns A til inntöku (15 mg/kg), hemils flutningsefna ABCB1 (P-gp) og ABCC1 (MRP-1) auk umbrotsensímsins CYP3A4, innan 4 klst. frá inntöku tópótecans jók AUC0-24 klst. aðlagað að skammti, u.þ.b. 2-faldaði það fyrir tópótecanlaktón og u.þ.b. 2,5-faldaði það fyrir heildartópótecan (sjá kafla 4.5).

Útsetning var svipuð eftir fituríka máltíð og í fastandi ástandi, en tmax seinkaði um 1,5 til 3 klst. (tópótecanlaktón) og frá 3 til 4 klst. (heildartópótecan).

Lyfjahvörf tópótecans til inntöku hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Niðurstöður víxlgreiningar á rannsóknum benda til að útsetning fyrir tópótecanlaktóni, virka hlutans eftir gjöf tópótecans, aukist við skerta nýrnastarfsemi. Margfeldismeðaltöl fyrir AUC(0- ) fyrir tópótecanlaktón, aðlöguð að skömmtum, voru 9,4 ng*klst./ml hjá einstaklingum með kreatínínúthreinsun meiri en 80 ml/mín., 11,1 ng*klst./ml ef hún var 50-80 ml/mín. og 12,1 ng*klst./ml fyrir 30 til 49 ml/mín. Í þessari greiningu var kreatínínúthreinsun reiknuð út samkvæmt Cockcroft-Gault aðferðinni. Svipaðar niðurstöður fengust ef gaukulsíunarhraði (ml/mín) var metinn með MDRD formúlunni og leiðréttur miðað við líkamsþyngd. Sjúklingar með kreatínínúthreinsun >60 ml/mín. hafa tekið þátt í rannsóknum á verkun/öryggi tópótecans. Því er talið að sýnt hafi verið fram á að nota megi venjulegan upphafsskammt hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Útsetning hjá kóreönskum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi var almennt meiri en hjá sjúklingum sem ekki voru af asískum uppruna en voru með sambærilega skerðingu á nýrnastarfsemi. Klínísk þýðing þessarar niðurstöðu er ekki ljós. Margfeldismeðaltöl fyrir AUC(0- ) fyrir tópótecanlaktón, aðlöguð að skömmtum, hjá kóreönskum sjúklingum voru 7,9 ng*klst./ml hjá einstaklingum með kreatínínúthreinsun meiri en 80 ml/mín., 12,9 ng*klst./ml ef hún var 50-80 ml/mín. og 19,7 ng*klst./ml fyrir 30 til 49 ml/mín. (sjá kafla 4.2 og 4.4). Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga af asískum uppruna með skerta nýrnastarfsemi, öðrum en kóreönskum.

Rannsókn með víxlgreiningu hjá 217 sjúklingum með langt gengin fastaæxli (solid tumours) benti til að kyn hefði ekki áhrif á lyfjahvörf HYCAMTIN hylkja að því marki að það hefði klíníska þýðingu.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Vegna verkunarháttar, hefur tópótecan eituráhrif á erfðaefni í frumum spendýra (eitlaæxlafrumur í músum og eitlafrumur í mönnum) in vitro og frumum í beinmerg músa in vivo. Tópótecan olli einnig dauða fósturvísis/fósturs þegar það var gefið rottum og kanínum.

Í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun með tópótecani hjá rottum komu ekki fram nein áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra; hins vegar kom fyrir að mörg egg losnuðu samtímis (super-ovulation) og missir fyrir hreiðrun jókst svolítið.

Hættan á krabbameinsvaldandi áhrifum tópótecans hefur ekki verið rannsökuð.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis:

Hert jurtaolía

Glýcerýleinsterat

Skel hylkis:

Gelatín

Títantvíoxíð (E171)

Rautt járnoxíð (E172)

Innsiglisborði:

Gelatín

Svart blek: Inniheldur svart járnoxíð (E172) gljálakk

vatnsfrítt etanól - sjá nánar í fylgiseðli própýlenglýkól

ísóprópýlalkóhól

bútanól

óþynnta ammoníaklausn kalíumhýdroxíð

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C).

Geymið þynnuspjaldið í öskjunni til varnar gegn ljósi.

Má ekki frjósa.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hvítar pólývínýlklóríð/pólýklórótríflúoróetýlen-þynnur lokaðar með ál/pólýetýlentereþalat (PET)/ pappírsþynnu.

Þynnurnar eru með barnaöryggislokun, þannig að fyrst þarf að rífa af og síðan þrýsta í gegnum. Hvert þynnuspjald inniheldur 10 hylki.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

HYCAMTIN hylki skal hvorki opna né mylja.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/96/027/007

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12. nóvember 1996.

Dagsetning síðustu endurnýjunar: 13. nóvember 2006.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf