Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

INOmax (nitric oxide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - R07AX

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsINOmax
ATC-kóðiR07AX
Efninitric oxide
FramleiðandiLinde Healthcare AB

1.HEITI LYFS

INOmax 400 ppm mól/mól innöndunargas.

2.INNIHALDSLÝSING

Nituroxíð (NO) 400 ppm mól/mól.

Þegar 2 lítra gashylki er fyllt við 155 bara raunþrýsting fást 307 lítrar af gasi við 1 bars þrýsting við 15°C.

Þegar 10 lítra gashylki er fyllt við 155 bara raunþrýsting fást 1535 lítrar af gasi við 1 bars þrýsting við 15°C.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innöndunargas

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

INOmax, ásamt öndunaraðstoð og öðrum viðeigandi virkum innihaldsefnum, er ætlað:

til meðferðar á nýburum, gengnir 34 vikur, með öndunarbilun ásamt súrefnisskorti eftir að klínísk athugun eða hjartaómskoðun hefur leitt í ljós háþrýsting í lungum, til þess að bæta súrefnisupptöku og draga úr þörf á súrefnismeðferð með hjarta- og lungnavél (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO).

sem hluti af meðferð við lungnaháþrýstingi í, fyrir og eftir aðgerð hjá fullorðnum og nýburum, ungbörnum og smábörnum, börnum og unglingum, á aldrinum 0-17 ára, í tengslum við hjartaskurðaðgerð, til þess að draga á valbundinn hátt úr þrýstingi í lungnaslagæðum og bæta virkni og súrefnismettun í hægri slegli.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Viðvarandi lungnaháþrýstingur hjá nýburum (Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN)

Læknir sem hefur reynslu í meðferð nýbura á gjörgæsludeild skal ávallt hafa yfirumsjón með ávísun nituroxíðs. Takmarka ætti ávísun lyfsins við þær nýburadeildir þar sem starfsfólk hefur fengið nægilega þjálfun til að gefa nituroxíð með hjálp öndunarvélar. Einungis skyldi gefa INOmax samkvæmt ávísun nýburalæknis.

Nota ætti INOmax fyrir nýbura sem vænta má að þurfiöndunaraðstoð >24 klukkustundir. Einungis ætti að nota INOmax eftir að öndunarbúnaður hefur verið fínstilltur. Í því felst að fínstilla

flæðisstyrk/þrýsting og lungnanýliðun (yfirborðsvirka, hátíðniöndun og jákvæðan lokaútöndunarþrýsting).

Lungnaháþrýstingur í tengslum við hjartaskurðaðgerð

Ávísun á nituroxíð skal vera undir umsjá læknis sem hefur reynslu af svæfingum og gjörgæslu í tengslum við skurðaðgerðir á hjarta og brjóstholi. Takmarka skal ávísun við þær hjarta- og

brjóstholsskurðdeildir þar sem starfsmenn hafa hlotið nægilega þjálfun við notkun nituroxíðs- skömmtunarkerfis. INOmax skal aðeins gefa samkvæmt ávísun svæfinga- eða gjörgæslulæknis.

Skammtar

Viðvarandi lungnaháþrýstingur hjá nýburum

Mælt er með 20 ppm hámarksskammti af INOmax. Í mikilvægustu klínísku prófunum var byrjunarskammturinn 20 ppm. Byrja skal eins fljótt og auðið er og innan 4-24 klukkustunda frá byrjun meðferðar ættiað minnka skammtinn í 5 ppm, að því gefnu að súrefnismettun í slagæðum sé fullnægjandi við þennan litla skammt. Viðhalda skal skammti innandaðs nituroxíðs við 5 ppm þar til súrefnisupptaka nýburans hefur batnað þannig að FiO2 (hlutfall af innönduðu lofti) verði < 0,60.

Halda má meðferð áfram íallt að 96 klukkustundir eða þar til undirliggjandi súrefnisafmettun hefur

lagast og nýburinn er tilbúinn til að vera vaninn af INOmax-meðferð. Meðferðartímier mislangur en venjulega styttri en fjórir dagar. Fáist engin svörun við innöndun á nituroxíði, sjá 4.4.

Afvenslun

Hefja ætti tilraunir til að venja barn af INOmax þegar öndunaraðstoð er í lágmarki eða eftir

96 klukkustunda meðferð. Þegar ákvörðun hefur verið tekin um að hætta innöndunarmeðferð með nituroxíði skal minnka skammtinn í 1 ppm í 30 mínútur til eina klukkustund. Verðiengin breyting á

súrefnisupptöku við að gefa 1 ppm af INOmax ber að auka FiO2 um 10 %, hætta INOmax gjöf og fylgjast vel með því hvort nýburinn sýni merki um súrefnisskort. Falli súrefnisupptaka um >20 % ber

að gefa 5 ppm af INOmax og endurmeta síðan hvort hætta skuli meðferð eftir 12 til 24 klukkustundir. Þau ungbörn sem ekki er hægt að venja af INOmax innan 4 daga skal rannsaka ítarlega með tilliti til annarra sjúkdóma.

Lungnaháþrýstingur í tengslum við hjartaskurðaðgerð

INOmax á einungis að nota þegar búið er að koma venjulegri meðferð íákjósanlegasta horf. Í

klínískum rannsóknum hefur INOmax verið gefið ásamt staðlaðri meðferð fyrir skurðaðgerðir, ásamt lyfjum sem auka samdráttarkraft hjartans og hafa áhrif á æðar. Fylgjast skal vel með

blóðaflfræðilegum þáttum og súrefnismettun þegar INOmax er gefið.

Nýburar, ungbörn og smábörn, börn og unglingar á aldrinum 0-17 ára:

Upphafsskammtur nituroxíðs er 10 ppm (milljónarhluti) í innandaðri lofttegund. Auka má skammtinn í allt að 20 ppm ef minni skammtur hefur ekki veitt nægileg klínísk áhrif. Gefa skal minnsta virka

skammt og minnka hann svo smám saman niður í 5 ppm að því tilskyldu að þrýstingur í lungnaslagæðum og súrefnismettun í almennum slagæðum haldist innan eðlilegra marka við þennan

minni skammt.

Takmörkuð klínísk gögn liggja fyrir til stuðnings þeim skammti sem mælt er fyrir um hjá einstaklingum á aldrinum 12-17 ára.

Fullorðnir

Upphafsskammtur nituroxíðs er 20 ppm (milljónarhluti) af innandaðri lofttegund. Auka má skammtinn í allt að 40 ppm ef minni skammtur hefur ekki veitt nægileg klínísk áhrif. Gefa skal minnsta virka skammt og minnka hann svo smám saman niður í 5 ppm að því tilskyldu að þrýstingur í lungnaslagæðum og súrefnismettun í almennum slagæðum haldist innan eðlilegra marka við þennan minni skammt.

Áhrif innandaðs nituroxíðs er hröð, lækkun þrýstings í lungnaslagæð og bætt súrefnismettun koma

fram innan 5-20 mínútna. Ef ekki kemur fram nægileg svörun gagnvart skammtinum má auka hann eftir að 10 mínútur eru liðnar.

Íhuga skal að hætta meðferð ef ekki verður vart við lífeðlisfræðilegan ávinning þegar meðferð hefur verið reynd í 30 mínútur.

Hefja má meðferðina hvenær sem er í, fyrir og eftir aðgerð til þess að minnka þrýsting í lungum. Í

klínískum rannsóknum var meðferð oft hafin þegar sjúklingur var tekinn af hjarta- og lungnavél. NO til innöndunar hefur verið gefið í allt að 7 daga samfleytt í sambandi við skurðaðgerðir en algengur

meðferðartími er 24-48 klst.

Afvenslun

Hefja skal tilraun til að venja einstaklinga af INOmax um leið og blóðaflfræðilegir þættir eru í jafnvægi samtímis því að notkun öndunarvélar og lyfja sem auka samdráttarkraft hjartans er hætt. Hætta skal notkun nituroxíðs til innöndunar smám saman. Minnka skal skammtinn smám saman í 1 ppm á 30 mínútum og fylgjast vel með almennum og miðlægum þrýstingi og síðan hætt.

Reyna skal afvenslun a.m.k. á 12 klst. fresti þegar sjúklingur er í jafnvægi á lágum skammti af INOmax.

Ef dregið er úr innönduðu nituroxíði of hratt, er hætta á að slagæðaþrýstingur í lungum aukist á ný og að blóðrásin komist úr jafnvægi.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun INOmax hjá fyrirburum sem fæðast áður en 34 vikna meðgöngu er náð. Þau gögn sem fyrir liggja eru nefnd í kafla 5.1 en ekki er hægt að gefa neinar ráðleggingar um skömmtun.

Lyfjagjöf

Til notkunar í barka og lungu.

Nituroxíð berst sjúklingnum í gegnum öndunarvél eftir að það hefur verið þynnt með súrefnis- /loftblöndu þar sem notað er viðurkennt (CE-merkt) nituroxíð-skömmtunarkerfi. Við uppsetningu áður en meðferð er hafin skal ganga úr skugga um að stilling búnaðarins sé í samræmi við styrk lofttegunda hylkisins.

Skammtarinn þarf að viðhalda stöðugum innöndunarstyrk INOmax óháð öndunarvélinni. Þegar notuð er nýburaöndunarvél með stöðugu flæði er þetta venjulega gert með því að dæla litlu magni af INOmax inn í innöndunarslöngu rásarinnar. Ójafnt flæði í öndunarvélinni getur tengst toppum í nituroxíðstyrk. Nituroxíð-skömmtunarkerfið fyrir ójafnt flæði í öndunarvél ætti að geta komið í veg fyrir toppa nituroxíðstyrks.

Stöðugt verður að mæla styrk INOmax, sem dælt er inn í innöndunarslönguna, nálægt sjúklingnum. Á sama stað þarf einnig að mæla styrk niturdíoxíðs (NO2) og FiO2 með rétt stilltum og viðurkenndum

(CE-merktum) eftirlitsbúnaði. Til að tryggja öryggi sjúklingsins ber að setja upp viðeigandi viðvaranir um INOmax (± 2 ppm af ávísuðum skammti), NO2 (1 ppm), og FiO2 (± 0,05). Þrýstingurinn í

INOmax-gashylkinu þarf að sjást svo hægt sé að skipta um gashylki tímanlega svo meðferð raskist

ekki af gáleysi og auka gashylki skulu ávallt vera tiltæk. Unnt skal vera að beita INOmax-meðferð með handstýrðum loftskiptum svo sem útsogi, við flutning sjúklings og við endurlífgun.

Bregðist kerfið eða rafmagnsinnstunga skulu vararafhlöður og nituroxíðskömmtunarkerfi ávallt vera til taks. Orkugjafi eftirlitsbúnaðarins á að vera óháður öndunarvélinni.

Efri mörk nituroxíðskammts sem starfsmenn mega verða fyrir (meðaltal) samkvæmt vinnumálalöggjöf flestra landa eru 25 ppm í 8 klukkustundir (30 mg/m3) og samsvarandi mörk fyrir NO2 eru 2-3 ppm (4-6 mg/m3).

Þjálfun í inngjöf

Lykilatriðin í þjálfun starfsfólks sjúkrahúsa eru eftirfarandi:

Rétt uppsetning og tenging

- Tengingar við gashylkið og við öndunarhringrás sjúklings.

Notkun

-Gátlisti fyrir notkun (röð aðgerða sem þarf að framkvæma rétt áður en meðferð hvers sjúklings hefst til að ganga úr skugga um að kerfið starfi rétt og sé hreinsað af NO2).

-Styrkur nituroxíðs til inngjafar rétt stilltur.

-Hærri og lægri viðvörunarmörk fyrir NO, NO2 og O2 á tækinu rétt stillt.

-Notkun handvirka varaskömmtunarkerfisins.

-Réttar aðferðir við að skipta um gashylki og að hreinsa kerfið.

-Bilanaleit fyrir viðvörunarkerfið.

-

Stilling eftirlitsbúnaðar fyrir NO, NO2 og O2.

-Mánaðarlegt eftirlit með kerfi.

Eftirlit með myndun methemóglóbíns (MetHb)

Vitað er að nýburar og ungabörn hafa lækkaða MetHb-redúktasavirkni samanborið við fullorðna.

Mæla skal methemóglóbínstigið

innan klukkustundar frá því að INOmax-meðferð hefst með tækisem

greinir á áreiðanlegan hátt á milli

fósturhemóglóbíns og methemóglóbíns. Sé það > 2,5% á að minnka

INOmax-skammtinn og til greina kemur að nota afoxunarlyf, svo sem metýlenbláma. Þótt óvenjulegt sé að methemóglóbínstigið aukist marktækt, ef það er lágt frá upphafi, ber að mæla það daglega eða

annan hvern dag.

Hjá fullorðnum sem gangast undir hjartaskurðaðgerð skalmæla methemóglóbín gildi innan klukkustundar eftir að INOmax meðferð er hafin. Ef brot methemóglóbíns hækkar svo mikið að hætta sé á að það hamli nægilegu súrefnismagni skal minnka skammtinn af INOmax og íhuga lyfjagjöf með afoxunarlyfjum, svo sem metýlen bláum.

Eftirlit með myndun niturdíoxíðs (NO2)

Rétt fyrir meðferð hvers sjúklings skal fara í gegnum tiltekinn aðgerðaferiltil að hreinsa kerfið af NO2. Halda á styrk NO2 eins lágum og hægt er og alltaf < 0,5 ppm. Sé NO2 > 0,5 ppm ber að kanna hvort búnaðurinn sé bilaður, endurstilla á NO2-greiningartækið og draga skal úr INOmax og/eða FiO2 sé það hægt. Ef óvænt breyting verður á styrk INOmax skal athuga hvort skömmtunarbúnaðurinn sé bilaður og endurstilla greiningartækið.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Nýburar sem vitað er að hafi hægra-vinstra, eða mikið vinstra-hægra blóðflæði.

4.4 Sérstökvarnaðarorð og varúðarreglurvið notkun

 

Ónóg svörun

 

Ef álitið er að klínísk svörun sé ófullnægjandi 4-6 klukkustundum

eftir að notkun á INOmax hófst ber

að hafa eftirfarandi í huga.

 

Tryggja ber að nituroxíð sé fyrir hendi þegar sjúklingar eru fluttir

milli sjúkrahúsa til að koma í veg

fyrir að ástand þeirra versni ef INOmax-meðferð sé skyndilega hætt. Íhuga ber að beita björgunaraðgerðum, eins og hjarta- og lungnavél (ECMO) þar sem við á, ef sjúklingi heldur áfram að hraka eða hann sýnir enga framför miðað við aðstæður hverju sinni.

Sérstakir sjúklingahópar

Klínísk próf hafa ekki leitt í ljós nein gagnleg áhrif nituroxíðmeðferðar á sjúklinga með meðfætt þindarslit.

Meðferð fólgin í nituroxíðinnöndun kann að gera hjartabilunarástand enn verra ef um er að ræða vinstra-hægra blóðflæði. Þetta stafar af þvíað nituroxíðið veldur óæskilegri æðavíkkun í lungum sem

leiðir til þess að gegnflæðií lungum, sem þegar er of mikið, eykst enn frekar og kann því að valda framvirkri eða afturvirkri hjartabilun (forward or backward failure). Þess vegna er mælt með því að

blóðaflfræði hjarta og lungna séu könnuð með þræðingu lungnaslagæða eða með hjartaómskoðun áður en nituroxíð er gefið. Sýna skal aðgát þegar nituroxíð til innöndunar er notað fyrir sjúklinga með flókna hjartagalla en í slíkum tilvikum skiptir háþrýstingur í lungnaslagæð máli við að viðhalda blóðrás.

Einnig skal sýna aðgát þegar nituroxíð til innöndunar er notað fyrir sjúklinga með skerta starfsemi

vinstri slegils og hækkaðan þrýsting frá grunngildi í lungnaháræðum (PCWP) þar sem aukin hætta kann að vera á hjartabilun (t.d. lungnabjúgur).

Meðferð hætt

Ekki skal hætta snögglega að gefa INOmax þar sem það getur aukið þrýsting í lungnaæðum (PAP) og/eða dregið úr súrefnisstyrk blóðs (PaO2). Súrefnisstyrkur kann að minnka og PAP kann að aukast í börnum sem sýna engin viðbrögð við INOmax. Gæta skal varúðar þegar þau börn eru vanin af því að anda að sér nituroxíði. Tryggja ber að sjúklingar sem þurfa áframhaldandi nituroxíðmeðferð, og flytja þarf á aðrar deildir til frekari meðferðar, fáinituroxíðinngjöf meðan á flutningi stendur. Læknir skal hafa aðgang að nituroxíð-skömmtunarkerfi til vara við rúmstokk sjúklings.

Myndun methemóglóbíns

Stór hluti þess nituroxíðs sem sjúklingurinn andar að sér frásogast í líkamanum. Þau lokaumbrotsefni nituroxíðs sem berast inn í blóðrásina eru aðallega methemóglóbín og nítrat. Fylgjast skal með styrk methemóglóbíns í blóðinu (sjá 4.2).

Myndun NO2

NO2 myndast hratt í gasblöndum sem innihalda nituroxíð og O2, og nituroxíð getur á þann hátt valdið hugsanlegum bólgum og skemmdum í öndunarveginum. Minnka ber nituroxíðskammtinn ef styrkur

NO2 fer yfir 0,5 ppm.

Áhrif á blóðflögur

Rannsóknir á dýrum hafa sýnt að nituroxíð getur haft áhrif á blóðstorknun og þannig lengt blæðingartímann. Gögn um fullorðið fólk eru mótsagnakennd og rannsóknir með slembiúrtaki sýndu enga aukningu á blæðingum hjá nýburum, sem ekki voru fyrirburar, og voru með öndunarbilun með súrefnisskorti.

Mælt er með reglulegu eftirliti með blóðstorknun og mælingu blæðingartíma ef INOmax er gefið lengur en 24 klst. hjá sjúklingum með óeðlilega blóðflöguvirkni og –fjölda, sjúklingum með lágan storkuþátt eða sjúklingum sem fá blóðþynningarmeðferð.

4.5Milliverkanirvið önnurlyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar formlegar rannsóknir á milliverkunum.

Út frá fyrirliggjandi gögnum er ekki hægt að útiloka klínískt marktækar milliverkanir við önnur lyf sem notuð eru við meðferð á öndunarbilun með súrefnisskorti. INOmax kann að valda viðbótaráhrifum sem felast í hættu á methemóglóbíndreyra vegna nituroxíðgjafar, þ.m.t. natríumnítróprússíð og nítróglýserín. INOmax hefur verið notað á öruggan hátt með tólasólíni, dópamíni, dóbútamíni, sterum, yfirborðsvirkum efnum og hátíðniöndunarvél.

Notkun samhliða öðrum æðavíkkandi lyfjum (t.d. síldenafíl) hefur ekki verið rannsökuð til hlítar. Fyrirliggjandi upplýsingar gefa til kynna auka áhrif á miðlæga blóðrás, þrýsting lungnaslagæðar og starfsemi hægri slegils. Sýna skal aðgát ef nituroxíð til innöndunar er gefið ásamt öðrum æðavíkkandi lyfjum sem verka í cGMP eða cAMP kerfunum.

Aukin hætta er á methemóglóbínmyndun ef samtímis nituroxíði eru gefin lyf sem vitað er að hafi tilhneigingu til að auka methemóglóbínstyrk (t.d. alkýlnítröt og súlfónamíð). Því skal sýna varkárni

við notkun efna sem valda hækkun á methemóglóbíni meðan á nituroxíðmeðferð stendur. Prílókaín, hvort sem það er gefið til inntöku, sem stungulyf eða staðbundið, getur valdið methemóglóbíndreyra.

Gæta verður varúðar þegar INOmax er gefið samtímis lyfjum sem innihalda prílókaín.

Þegar súrefni er til staðar oxast nituroxíð hratt í afleiður sem hafa eituráhrif á berkjuþekju og háræðalungnablöðruvegginn. Aðallega myndast NO2 sem kann að valda bólgu og skaða í öndunarfærum. Einnig liggja fyrir gögn varðandi dýr sem gefa til kynna aukið næmi fyrir sýkingum í

öndunarfærum við útsetningu fyrir litlum skömmtum af NO2. Meðan á nituroxíðsmeðferð stendur á NO2-styrkurinn að vera < 0,5 ppm miðað við nituroxíðskammt sem er < 20 ppm. Ef NO2-styrkurinn

fer yfir 1 ppm skal þegar í stað minnka nituroxíðskammtinn. Sjá 4.2 varðandi upplýsingar til að hafa eftirlit með NO2.

4.6Frjósemi, meðgangaogbrjóstagjöf

Ekki liggja fyrir nægilegar upplýsingar um notkun nituroxíðs hjá þunguðum konum. Hugsanleg hætta fyrir menn er ekki þekkt.

Ekki er vitað hvort nituroxíð skilst út í brjóstamjólk.

Ekki skal nota INOmax meðan á meðgöngu og brjóstagjöf stendur.

Engar rannsóknir hafa verið framkvæmdar á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á ekki við.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Ef lyfjagjöf nituroxíðs til innöndunar er skyndilega hætt getur slíkt valdið bakslagi; minnkuðum súrefnisstyrk, auknum miðlægum þrýstingi og síðan lækkuðum slagæðablóðþrýstingi. Afturkippur er algengasta aukaverkunin í tengslum við klíníska notkun INOmax. Slíkur afturkippur kann að koma fram hvort sem er snemma í meðferðinni eða síðar.

Í einni klínískri rannsókn (NINOS) voru meðferðarhóparnir svipaðir með tilliti til nýgengis og alvarleika blæðinga innan hauskúpu, 4-gráðu blæðinga, ónógs súrefnisflutnings umhverfis hliðarhólf

heilans (PVL), heilafleygdreps, floga sem þörfnuðust meðferðar með krampaleysandi lyfi, lungnablæðinga eða maga- og garnablæðinga.

Tafla yfir aukaverkanir

Taflan hér á eftir sýnir aukaverkanir sem tilkynnt var um við notkun INOmax, ýmist úr CINRGI rannsókninni á 212 nýburum eða samkvæmt reynslu hjá nýburum (<1 mánaða að aldri). Tíðniflokkarnir sem fram koma eru byggðir á eftirfarandi flokkun: mjög algengar (1/10), algengar

(1/100 til <1/10), sjaldgæfar (1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæf

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

ar

fyrir

 

Blóð og eitlar

Blóðflagna

-

Methemó-

-

-

-

 

-fæða

 

glóbíndreyria

 

 

Hægtakturb

Hjarta

-

-

-

-

-

 

 

 

 

 

 

(eftir að

 

 

 

 

 

 

meðferð er

 

 

 

 

 

 

skyndilega

 

 

 

 

 

 

hætt)

Æðar

-

Lágur

-

-

-

-

 

 

blóðþrýstingura,b

 

 

 

 

Öndunar-færi,

-

Vanþensla

-

-

-

Vefildis-

brjóstholog

 

lungna

 

 

 

skortur, b,d

miðmæti

 

 

 

 

 

Mæðic

 

 

 

 

 

 

Óþægindi fyrir

 

 

 

 

 

 

brjóstic

 

 

 

 

 

 

Þurrkur í hálsic

Taugakerfi

-

-

-

-

-

Höfuð-verkurc

 

 

 

 

 

 

Sundlc

a: Kom fram í klínísku rannsókninni

 

 

 

 

b: Kom fram við reynslu eftir markaðssetningu.

c: Kom fram við reynslu eftir markaðssetningu, hjá heilbrigðisstarfsfólki í kjölfar útsetningar fyrir slysni

d: Gögn um lyfjagátarupplýsingar eftir markaðssetningu (PMSS), áhrif í tengslum við það þegar notkun lyfsins

er skyndilega hætt og/eða bilun í skömmtunarbúnaði. Orðið hefur vart við skyndileg bakslagsviðbrögð, svo sem aukna æðaþrengingu í lungum og vefildisskortur, þegar meðferð með nituroxíði til innöndunar hefur skyndilega verið hætt, sem síðan veldur blóðrásarlosti.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Meðferð með nituroxíði til innöndunar kann að valda hækkuðu methemóglóbíni.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

4.9Ofskömmtun

Ofskömmtun INOmax veldur hækkuðu methemóglóbíni og NO2. Hækkað NO2 getur valdið bráðum lungnaskaða. Hækkaður methemóglóbíndreyri dregur úr getu blóðrásarinnar til að flytja súrefni. Í klínískum rannsóknum var NO2 > 3 ppm og methemóglóbín > 7 % meðhöndlað með því að minnka INOmax-skammt eða hætta meðferð.

Meðhöndla má methemóglóbíndreyra, sem hverfur ekki eftir að skammturinn hefur verið minnkaður eða meðferð hætt, með C-vítamíngjöf í æð, metýlenbláma í æð eða blóðgjöf, eftir því hver klíníska staðan er.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur öndunarfæralyf, ATC-flokkur: R07AX01

Nituroxíð er efni sem margar frumur líkamans framleiða. Það slakar á sléttum æðavöðvum með því að bindast hemhelft sýtósólgúanýlatsýklasa, virkja gúanýlatsýklasa og auka innanfrumumagn hringtengds

gúanósín 3’,5’-mónófosfats, sem veldur síðan æðavíkkun. Við innöndun veldur það valbundinni æðavíkkun í lungum.

INOmax virðist auka hlutaþrýsting súrefnis í slagæðum (PaO2) með þvíað þenja út lungnaæðar í virkari hlutum lungans og beina blóðflæðinu frá þeim svæðum lungans þar sem loftskipti/gegnflæði (V/Q) er lágt til svæða þar sem það er eðlilegt.

Stöðugur háþrýstingur í lungum hjá nýbura (PPHN) á sér annars vegar stað sem fæðingargalli eða er af völdum annarra sjúkdóma svo sem barnabiksásvelgingu (MAS), lungnabólgu, blóðsýkingu,

fyrirburaandnauð, meðfæddu þindarsliti (CDH) og vefjavanþroska í lungum. Í þeim tilvikum er æðamótstaða ílungum (PVR) há sem veldur súrefnisskorti af völdum hægri-vinstri samleiðslu blóðs í gegnum opna slagæðarás og sporgat. Hjá nýburum með PPHN bætir INOmax súrefnisupptöku (eins og sést af marktækri aukningu á PaO2).

Virkni INOmax hefur verið rannsökuð í nýburum, fæddum á tíma og nálægt tíma, sem þjáðust af öndunarbilun ásamt súrefnisskorti af mismunandi ástæðum.

Í NINOS-rannsókninni kom fram að 235 nýburar með öndunarbilun ásamt súrefnisskorti sem fengu af handahófi 100% O2 með (n=114) eða án (n=121) nituroxíðs, flestir með upphafsstyrkleikann 20 ppm, voru vandir eftir föngum á lægri skammt þar sem meðferðartíminn var að meðaltali 40 klukkustundir.

Tilgangur þessarar tvíblindu slembiröðuðu samanburðarrannsóknar með lyfleysu var að ákvarða hvort notkun nituroxíðs til innöndunar gæti dregið úr dauðsföllum og/eða súrefnismeðferðum (ECMO).

Nýburar sem sýndu minna en full viðbrögð við 20 ppm voru rannsakaðir með tilliti til viðbragða við 80 ppm af nituroxíði eða samanburðargasi. Samanlögð tíðni dauðsfalla og/eða upphafsmeðferð með

ECMO (áætlaður skilgreindur endapunktur) sýndi marktæk góð áhrif hjá þeim sem fengu nituroxíð (46% á móti 64%, p=0,006). Gögnin bentu einnig til að við hærri skammta af nituroxíði komu ekki fram aukin jákvæð áhrif. Vart var við svipaða tíðni aukaverkana hjá báðum hópum. Frekari rannsóknir á 18-24 mánaða gömlum börnum leiddu svipaðar niðurstöður í ljós hjá báðum hópunum þegar metinn var andlegur þroski ásamt hreyfi-, hljóð- og taugaþroska.

Í CINRGI-rannsókninni voru 186 nýburar, fæddir á tíma og nálægt tíma, með öndunarbilun ásamt súrefnisskorti en án vanþroska lungna, valdir af handahófi til að fá annað hvort INOmax (n=97) eða

niturgas (lyfleysa; n=89) með upphafsskammt 20 ppm og því næst vandir niður í 5 ppm á 4 til 24 klukkustundum þar sem meðalmeðferðartíminn var 44 klukkustundir. Áætlaður skilgreindur endapunktur miðaðist við upphaf ECMO-meðferðar. Marktækt færri nýburar í INOmax-hópnum

þörfnuðust ECMO samanborið við hinn hópinn (31% á móti 57%, p<0,001). INOmax-hópurinn hafði marktækt bætt súrefnisupptökuna eins og það mældist með PaO2, OI og lungnablöðru-slagæðastigli

(p<0,001 fyrir allar breytur). Af 97 sjúklingum sem gengust undir INOmax-meðferð voru 2 (2%) látnir hætta meðferð vegna methemóglóbínstyrks >4%. Tíðni og fjöldi aukaverkana var svipaður hjá þessum

tveimur hópum.

Hjá sjúklingum sem gangast undir hjartaskurðaðgerð verður oft vart við aukinn þrýsting í lungnaslagæð vegna æðaþrengingar í lungum. Sýnt hefur verið fram á að nituroxíð til innöndunar dregur sértækt úr æðaviðnámi í lungum og auknum þrýstingi í lungnaslagæð. Þetta kann að auka útfallsbrot hægra slegils. Þessi áhrif bæta svo blóðrás og súrefnismettun í blóðrás lungna.

Í INOT27 rannsókninni var 795 fyrirburum (meðgöngutími <29 vikur) með öndunarbilun vegna súrefnisskorts slembiraðað til að fá annað hvort INOmax (n=395) í 5 ppm skömmtum eða köfnunarefni (lyfleysa n=400) frá fyrstu 24 klst. eftir fæðingu og meðhöndlaðir í a.m.k. 7 daga, og upp í allt að 21 dag. Ekki var verulega mikill munur á meginniðurstöðu samsettu endapunktanna, sem voru dauði eða BPD eftir 36 vikna meðgöngu, jafnvel ef aðlögun meðgöngutíma var notuð sem skýribreyta (p=0,40) eða ef fæðingarþyngd var notuð sem skýribreyta (p=0,41). Heildartíðni blæðingar í slegla var

114 (28,9%) hjá þeim nýburum sem fengu iNO samaborið við 91 (22,9%) hjá samanburðarhópnum. Heildarfjöldi dauðsfalla í viku 36 var örlítið hærri hjá iNO hópnum; 53/395 (13,4%) samanborið við

42/397 (10,6%) hjá samanburðarhópnum. Í INOT25 rannsókninni voru áhrif iNO rannsökuð hjá fyrirburum með súrefnisskort en engin aukning kom fram á lifun án BPD. Hins vegar varð ekki vart við mun á nýgengi IVH eða dauða í þessari rannsókn. Í BALLR1 rannsókninni voru áhrif iNO á fyrirbura einnig metin en iNO var gefið frá degi 7 í 20 ppm skömmtum og veruleg aukning kom fram á lifun án BPD eftir 36 vikna meðgöngu, 121 (45% samanborið við 95 (35,4%)) p<0,028. Engin merki komu fram um auknar aukaverkanir í rannsókninni.

Nituroxíð hvarfast við súrefni og myndar niturdíoxíð.

Nituroxíð hefur óparaða rafeind sem gerir efnasambandið hvarfgjarnt. Í lifandi vefjum getur nituroxíð myndað peroxýnítrít með súperoxíði (O2-), sem er óstöðugt efni sem getur valdið skaða á vefjum með fleiri redoxhvörfum. Að auki er nituroxíð hvarfsækið í metallóprótín og getur einnig hvarfast við SH- hópa í prótínmyndandi nitrósýlefnum. Klínísk marktækni með tilliti til hvarfgirni nituroxíðs í vefjum

er óþekkt. Rannsóknir gefa til kynna að nituroxíð veldur lyfhrifum í lungum við styrkleika í öndunarvegi allt niður í 1 ppm.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á INOmax hjá öllum undirhópum barna með viðvarandi lungnaháþrýsting og aðra hjarta- og lungnasjúkdóma. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf nituroxíðs hafa verið rannsökuð hjá fullorðnum. Nituroxíð frásogast í líkamanum eftir innöndun. Megnið af því fer um háræðakerfilungna þar sem það sameinast hemóglóbíni sem er 60 % - 100 % súrefnismettað. Þegar súrefnismettunin er svo mikil binst nituroxíðið aðallega oxýhemóglóbíni

og myndar þá methemóglóbín og nítrat. Þegar súrefnismettunin er lítil getur nituroxíðið sameinast deoxýhemóglóbíni sem skammvinnt myndar nítrósýlhemóglóbín sem umbreytist í nituroxíð og

methemóglóbín þegar það kemst ísamband við súrefni. Í lungunum getur nituroxíðið sameinast súrefni og vatni og myndað annars vegar niturdíoxíð og hins vegar nítrít sem milliverka með oxýhemóglóbíni við myndun methemóglóbíns og nítrats. Lokaumbrotsefni nituroxíðs sem fara út í blóðrásina eru þannig aðallega methemóglóbín og nítrat.

Methemóglóbínhneigð hefur verið rannsökuð með tilliti til tíma og styrks í nýburum með

öndunarbilun. Styrkur methemóglóbíns eykst fyrstu 8 klukkustundirnar sem þeir anda því að sér. Methemóglóbínstigið var að meðaltali undir 1 % í hópnum sem fékk lyfleysu og í 5 ppm og 20 ppm

INOmax hópunum en náði um 5 % í 80 ppm INOmax-hópnum. Einungis var vart við methemóglóbínstig > 7 % hjá sjúklingum sem fengu 80 ppm en þeir voru um 35 % af hópnum. Að meðaltali þurfti 10 ± 9 (SD) klukkustundir til að ná hámarksmethemóglóbíni (miðtala 8 klukkustundir) hjá þessum 13 sjúklingum en einn sjúklingur komst ekki yfir 7 % fyrr en eftir 40 klukkustundir.

Nítrat sem er aðalumbrotsefni nituroxíðs skilst út með þvagi, það er um > 70 % af því nituroxíði sem andað er inn. Nítrat skilst úr blóðvökva í nýrum með hraða sem er nálægt gauklasíunarhraða.

5.3Forklínískarupplýsingar

Aukaverkanir í dýrarannsóknum komu einungis fram við skammta sem voru mikið stærri en hámarksskammtar fyrir menn, sem bendir til lítils vægis fyrir klíníska notkun.

Alvarlegar eiturverkanir eru tengdar súrefnisskorti vegna hækkunar methemóglóbíns.

Nituroxíð hefur eiturverkandi áhrif á erfðaefnií sumum prófunum. Engar vísbendingar um krabbameinsvaldandi áhrif voru greinilegar þegar útsetning við innöndun var upp að ráðlögðum skammti (20 milljónarhlutar, ppm) hjá rottum í 20 klst./dag í allt að tvö ár. Aukin útsetning hefur ekki verið rannsökuð.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á eiturverkun á æxlun.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Nitur

6.2Ósamrýmanleiki

Ef súrefni er til staðar myndar NO hratt NO2 (sjá kafla 4.5).

6.3Geymsluþol

3ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Fara verður eftir öllum reglum um geymslu þrýstihylkja.

Geymið gashylkin innandyra í vel loftræstum rýmum eða utandyra í loftræstum skýlum þar sem þau eru varin fyrir regni og beinu sólarljósi.

Verndið gashylkin fyrir hnjaski, áföllum, tæringu og eldfimum efnum, raka, hita- eða íkveikjuvöldum.

Geymsla í lyfjabúri

Gashylkin á að geyma í rúmgóðum, hreinum og læstum rýmum sem eru einungis notuð til að geyma gas til lækninga. Innan þeirra á að vera aðgreint athafnasvæði, einungis til geymslu á

nituroxíðhylkjum.

Geymsla á sjúkradeildum

Koma á gashylkjunum fyrir á viðeigandi stað með búnaði þannig að þau standi upprétt.

Flutningur á gashylkjum

Flytja á gashylkin með viðeigandi efnum til að vernda þau gegn hnjaski og áföllum.

Meðan á flutningi sjúklings stendur, sem þarf INOmax-meðferð innan sjúkrahúss eða milli sjúkrahúsa, ætti að festa gashylkin þannig að þau standi lóðrétt til að tryggja að útstreymi sé jafnt. Athuga ber sérstaklega að festa þrýstijafnarann til að koma í veg fyrir að bilun verðiaf slysni.

6.5Gerð íláts og innihald

2 lítra eða 10 lítra gashylki úr áli (þekkist á sægrænum hálsi og hvítum búk) fyllt við 155 bara þrýsting, búið jákvæðum (afgangs) þrýstiloka úr ryðfríu stáli með sérstakri frárásartengingu.

Pakkningastærðir:

2 lítra gashylki úr áli

10 lítra gashylki úr áli

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Leiðbeiningar um notkun/meðhöndlun INOmax

Til að komast hjá vandkvæðum skal fylgja eftirfarandi leiðbeiningum út í ystu æsar:

-

athuga skal hvort ástand efnisins sé í lagi fyrir notkun,

-

festa skal gashylkin tryggilega í geymslu til að koma í veg fyrir að þau falli um koll,

-

lokinn á að vera alveg opinn þegar hann er í notkun og skal ekki opna hann með afli,

-

loka sem er gallaður skal hvorki nota né gera við. Honum skal skilað til söluaðila,

-ekki skal nota gashylki með loka sem er ekki verndaður með hlíf eða hettu,

-nota skal sértengingu, með 30 mm gengjum sem eru sérhannaðar fyrir heilbrigðisstofnanir , í samræmi við ISO 5145 staðalinn og þrýstijafnara sem þolir að minnsta kosti 1,5 faldan notkunarþrýsting gashylkisins (155 bar),

-hreinsa á alla nituroxíðblöndu úr þrýstijafnaranum fyrir hverja notkun til að koma í veg fyrir innöndun á NO2,

-ekki skal herða þrýstijafnarann með töng svo ekki sé hætta á að þéttið eyðileggist.

Allur búnaður, þar með taldir tenglar, slöngur og rafrásir, sem notaður eru til að leiða nituroxíðið skal gerður úr efnum sem samrýmast gasinu. Skipta má kerfinu í tvö svæði með tilliti til tæringar: 1) frá loku gashylkisins til rakatækisins (þurrt gas) og 2) frá rakatækinu til frárásarinnar (rakt gas sem

hugsanlega inniheldur NO2). Próf sýna að þurra nituroxíðblöndu má nota með flestum efnum. Hins vegar skapar nærvera niturdíoxíðs og raka skaðlegt andrúmsloft. Einungis er hægt að mæla með

ryðfríu stáli sem smíðaefni úr málmi. Þær prófuðu fjölliður sem hægt er að nota í nituroxíð- skömmtunarkerfum eru polýetýlen (PE) og pólýprópýlen (PP). Ekki ætti að nota bútýlgúmmí, pólýamíð og pólýúretan. Pólýtríflúorklóróetýlen , hexaflúorprópen-vínýlidensamfjölliður og pólýtetraflúoretýlen hafa verið notuð mikið með hreinu nituroxíði og öðrum tærandi lofttegundum. Þessiefni voru talin svo óhvarfgjörn að ekki þótti nauðsynlegt að framkvæma próf á þeim.

Bannað er að tengja gashylkin við hvers konar gasdreifikerfi þar sem nituroxíð er leitt úr hylkjunum í útstöðvar.

Almennt er ekki þörf á hreinsun á umfram gasi en þó skal huga að gæðum andrúmslofts á vinnustaðnum og styrkur NO eða NO2/NOx má ekki fara yfir viðmiðunarmörk fyrir váhrif í starfi

.samkvæmt gildandi reglum. Aukaverkanir hjá heilbrigðisstarfsfólki hafa verið tengdar útsetningu INOmax fyrir slysni (sjá kafla 4.8).

Leiðbeiningar um förgun gashylkis

Ekki skal henda gashylki þegar það er tómt. Birgðasali sækir tóm gashylki.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Svíþjóð

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

9. DAGSETNINGFYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 01. ágúst 2001.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 01. júní 2006.

10.DAGSETNINGENDURSKOÐUNARTEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

INOmax 800 ppm mól/mól innöndunargas.

2. INNIHALDSLÝSING

Nituroxíð (NO) 800 ppm mól/mól.

Þegar 2 lítra gashylki er fyllt við 155 bara raunþrýsting fást 307 lítrar af gasi við 1 bars þrýsting við 15°C.

Þegar 10 lítra gashylki er fyllt við 155 bara raunþrýsting fást 1535 lítrar af gasi við 1 bars þrýsting við 15°C.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innöndunargas

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

INOmax, ásamt öndunaraðstoð og öðrum viðeigandi virkum innihaldsefnum, er ætlað:

til meðferðar á nýburum, gengnir 34 vikur, með öndunarbilun ásamt súrefnisskorti eftir að klínísk athugun eða hjartaómskoðun hefur leitt í ljós háþrýsting í lungum, til þess að bæta súrefnisupptöku og draga úr þörf á súrefnismeðferð með hjarta- og lungnavél (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO).

sem hluti af meðferð við lungnaháþrýstingi í, fyrir og eftir aðgerð hjá fullorðnum og nýburum, ungbörnum og smábörnum, börnum og unglingum, á aldrinum 0-17 ára, í tengslum við hjartaskurðaðgerð, til þess að draga á valbundinn hátt úr þrýstingi í lungnaslagæðum og bæta virkni og súrefnismettun í hægri slegli.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Viðvarandi lungnaháþrýstingur hjá nýburum (Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN)

Læknir sem hefur reynslu í meðferð nýbura á gjörgæsludeild skal ávallt hafa yfirumsjón með ávísun nituroxíðs. Takmarka ætti ávísun lyfsins við þær nýburadeildir þar sem starfsfólk hefur fengið nægilega þjálfun til að gefa nituroxíð með hjálp öndunarvélar. Einungis skyldi gefa INOmax samkvæmt ávísun nýburalæknis.

Nota ætti INOmax fyrir nýbura sem vænta má að þurfiöndunaraðstoð >24 klukkustundir. Einungis ætti að nota INOmax eftir að öndunarbúnaður hefur verið fínstilltur. Í því felst að fínstilla

flæðisstyrk/þrýsting og lungnanýliðun (yfirborðsvirka, hátíðniöndun og jákvæðan lokaútöndunarþrýsting).

Lungnaháþrýstingur í tengslum við hjartaskurðaðgerð

Ávísun á nituroxíð skal vera undir umsjá læknis sem hefur reynslu af svæfingum og gjörgæslu í tengslum við skurðaðgerðir á hjarta og brjóstholi. Takmarka skal ávísun við þær hjarta- og

brjóstholsskurðdeildir þar sem starfsmenn hafa hlotið nægilega þjálfun við notkun nituroxíðs- skömmtunarkerfis. INOmax skal aðeins gefa samkvæmt ávísun svæfinga- eða gjörgæslulæknis.

Skammtar

Viðvarandi lungnaháþrýstingur hjá nýburum

Mælt er með 20 ppm hámarksskammti af INOmax. Í mikilvægustu klínísku prófunum var byrjunarskammturinn 20 ppm. Byrja skal eins fljótt og auðið er og innan 4-24 klukkustunda frá byrjun meðferðar ættiað minnka skammtinn í 5 ppm, að því gefnu að súrefnismettun í slagæðum sé fullnægjandi við þennan litla skammt. Viðhalda skal skammti innandaðs nituroxíðs við 5 ppm þar til súrefnisupptaka nýburans hefur batnað þannig að FiO2 (hlutfall af innönduðu lofti) verði < 0,60.

Halda má meðferð áfram íallt að 96 klukkustundir eða þar til undirliggjandi súrefnisafmettun hefur

lagast og nýburinn er tilbúinn til að vera vaninn af INOmax-meðferð. Meðferðartímier mislangur en venjulega styttri en fjórir dagar. Fáist engin svörun við innöndun á nituroxíði, sjá 4.4.

Afvenslun

Hefja ætti tilraunir til að venja barn af INOmax þegar öndunaraðstoð er í lágmarki eða eftir

96 klukkustunda meðferð. Þegar ákvörðun hefur verið tekin um að hætta innöndunarmeðferð með nituroxíði skal minnka skammtinn í 1 ppm í 30 mínútur til eina klukkustund. Verði engin breyting á

súrefnisupptöku við að gefa 1 ppm af INOmax ber að auka FiO2 um 10 %, hætta INOmax gjöf og fylgjast vel með því hvort nýburinn sýni merki um súrefnisskort. Falli súrefnisupptaka um >20 % ber

að gefa 5 ppm af INOmax og endurmeta síðan hvort hætta skuli meðferð eftir 12 til 24 klukkustundir. Þau ungbörn sem ekki er hægt að venja af INOmax innan 4 daga skal rannsaka ítarlega með tilliti til annarra sjúkdóma.

Lungnaháþrýstingur í tengslum við hjartaskurðaðgerð

INOmax á einungis að nota þegar búið er að koma venjulegri meðferð íákjósanlegasta horf. Í

klínískum rannsóknum hefur INOmax verið gefið ásamt staðlaðrimeðferð fyrir skurðaðgerðir, ásamt lyfjum sem auka samdráttarkraft hjartans og hafa áhrif á æðar. Fylgjast skal vel með

blóðaflfræðilegum þáttum og súrefnismettun þegar INOmax er gefið.

Nýburar, ungbörn og smábörn, börn og unglingar á aldrinum 0-17 ára:

Upphafsskammtur nituroxíðs er 10 ppm (milljónarhluti) í innandaðri lofttegund. Auka má skammtinn í allt að 20 ppm ef minni skammtur hefur ekki veitt nægileg klínísk áhrif. Gefa skal minnsta virka

skammt og minnka hann svo smám saman niður í 5 ppm að því tilskyldu að þrýstingur í lungnaslagæðum og súrefnismettun í almennum slagæðum haldist innan eðlilegra marka við þennan

minni skammt.

Takmörkuð klínísk gögn liggja fyrir til stuðnings þeim skammti sem mælt er fyrir um hjá einstaklingum á aldrinum 12-17 ára.

Fullorðnir

Upphafsskammtur nituroxíðs er 20 ppm (milljónarhluti) af innandaðri lofttegund. Auka má skammtinn í allt að 40 ppm ef minni skammtur hefur ekki veitt nægileg klínísk áhrif. Gefa skal minnsta virka skammt og minnka hann svo smám saman niður í 5 ppm að því tilskyldu að þrýstingur í lungnaslagæðum og súrefnismettun í almennum slagæðum haldist innan eðlilegra marka við þennan minni skammt.

Áhrif innandaðs nituroxíðs er hröð, lækkun þrýstings í lungnaslagæð og bætt súrefnismettun koma

fram innan 5-20 mínútna. Ef ekki kemur fram nægileg svörun gagnvart skammtinum má auka hann eftir að 10 mínútur eru liðnar.

Íhuga skal að hætta meðferð ef ekki verður vart við lífeðlisfræðilegan ávinning þegar meðferð hefur verið reynd í 30 mínútur.

Hefja má meðferðina hvenær sem er í, fyrir og eftir aðgerð til þess að minnka þrýsting í lungum. Í

klínískum rannsóknum var meðferð oft hafin þegar sjúklingur var tekinn af hjarta- og lungnavél. NO til innöndunar hefur verið gefið í allt að 7 daga samfleytt í sambandi við skurðaðgerðir en algengur

meðferðartími er 24-48 klst.

Afvenslun

Hefja skal tilraun til að venja einstaklinga af INOmax um leið og blóðaflfræðilegir þættir eru í jafnvægi samtímis því að notkun öndunarvélar og lyfja sem auka samdráttarkraft hjartans er hætt. Hætta skal notkun nituroxíðs til innöndunar smám saman. Minnka skal skammtinn smám saman í 1 ppm á 30 mínútum og fylgjast vel með almennum og miðlægum þrýstingi og síðan hætt.

Reyna skal afvenslun a.m.k. á 12 klst. fresti þegar sjúklingur er í jafnvægi á lágum skammti af INOmax.

Ef dregið er úr innönduðu nituroxíði of hratt, er hætta á að slagæðaþrýstingur í lungum aukist á ný og að blóðrásin komist úr jafnvægi.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun INOmax hjá fyrirburum sem fæðast áður en 34 vikna meðgöngu er náð. Þau gögn sem fyrir liggja eru nefnd í kafla 5.1 en ekki er hægt að gefa neinar ráðleggingar um skömmtun.

Lyfjagjöf

Til notkunar í barka og lungu.

Nituroxíð berst sjúklingnum í gegnum öndunarvél eftir að það hefur verið þynnt með súrefnis- /loftblöndu þar sem notað er viðurkennt (CE-merkt) nituroxíð-skömmtunarkerfi. Við uppsetningu áður en meðferð er hafin skal ganga úr skugga um að stilling búnaðarins sé í samræmi við styrk lofttegunda hylkisins.

Skammtarinn þarf að viðhalda stöðugum innöndunarstyrk INOmax óháð öndunarvélinni. Þegar notuð er nýburaöndunarvél með stöðugu flæði er þetta venjulega gert með því að dæla litlu magni af INOmax inn í innöndunarslöngu rásarinnar. Ójafnt flæði í öndunarvélinni getur tengst toppum í nituroxíðstyrk. Nituroxíð-skömmtunarkerfið fyrir ójafnt flæði í öndunarvél ætti að geta komið í veg fyrir toppa nituroxíðstyrks.

Stöðugt verður að mæla styrk INOmax, sem dælt er inn í innöndunarslönguna, nálægt sjúklingnum. Á sama stað þarf einnig að mæla styrk niturdíoxíðs (NO2) og FiO2 með rétt stilltum og viðurkenndum

(CE-merktum) eftirlitsbúnaði. Til að tryggja öryggi sjúklingsins ber að setja upp viðeigandi viðvaranir um INOmax (± 2 ppm af ávísuðum skammti), NO2 (1 ppm), og FiO2 (± 0,05). Þrýstingurinn í

INOmax-gashylkinu þarf að sjást svo hægt sé að skipta um gashylki tímanlega svo meðferð raskist

ekki af gáleysi og auka gashylki skulu ávallt vera tiltæk. Unnt skal vera að beita INOmax-meðferð með handstýrðum loftskiptum svo sem útsogi, við flutning sjúklings og við endurlífgun.

Bregðist kerfið eða rafmagnsinnstunga skulu vararafhlöður og nituroxíðskömmtunarkerfi ávallt vera til taks. Orkugjafi eftirlitsbúnaðarins á að vera óháður öndunarvélinni.

Efri mörk nituroxíðskammts sem starfsmenn mega verða fyrir (meðaltal) samkvæmt vinnumálalöggjöf flestra landa eru 25 ppm í 8 klukkustundir (30 mg/m3) og samsvarandi mörk fyrir NO2 eru 2-3 ppm (4-6 mg/m3).

Þjálfun í inngjöf

Lykilatriðin í þjálfun starfsfólks sjúkrahúsa eru eftirfarandi:

Rétt uppsetning og tenging

- Tengingar við gashylkið og við öndunarhringrás sjúklings.

Notkun

-Gátlisti fyrir notkun (röð aðgerða sem þarf að framkvæma rétt áður en meðferð hvers sjúklings hefst til að ganga úr skugga um að kerfið starfi rétt og sé hreinsað af NO2).

-Styrkur nituroxíðs til inngjafar rétt stilltur.

-Hærri og lægri viðvörunarmörk fyrir NO, NO2 og O2 á tækinu rétt stillt.

-Notkun handvirka varaskömmtunarkerfisins.

-Réttar aðferðir við að skipta um gashylki og að hreinsa kerfið.

-Bilanaleit fyrir viðvörunarkerfið.

-

Stilling eftirlitsbúnaðar fyrir NO, NO2 og O2.

-Mánaðarlegt eftirlit með kerfi.

Eftirlit með myndun methemóglóbíns (MetHb)

Vitað er að nýburar og ungabörn hafa lækkaða MetHb-redúktasavirkni samanborið við fullorðna.

Mæla skal methemóglóbínstigið

innan klukkustundar frá því að INOmax-meðferð hefst með tækisem

greinir á áreiðanlegan hátt á milli

fósturhemóglóbíns og methemóglóbíns. Sé það > 2,5% á að minnka

INOmax-skammtinn og til greina kemur að nota afoxunarlyf, svo sem metýlenbláma. Þótt óvenjulegt sé að methemóglóbínstigið aukist marktækt, ef það er lágt frá upphafi, ber að mæla það daglega eða

annan hvern dag.

Hjá fullorðnum sem gangast undir hjartaskurðaðgerð skalmæla methemóglóbín gildi innan klukkustundar eftir að INOmax meðferð er hafin. Ef brot methemóglóbíns hækkar svo mikið að hætta sé á að það hamli nægilegu súrefnismagni skal minnka skammtinn af INOmax og íhuga lyfjagjöf með afoxunarlyfjum, svo sem metýlen bláum.

Eftirlit með myndun niturdíoxíðs (NO2)

Rétt fyrir meðferð hvers sjúklings skal fara í gegnum tiltekinn aðgerðaferiltil að hreinsa kerfið af NO2. Halda á styrk NO2 eins lágum og hægt er og alltaf < 0,5 ppm. Sé NO2 > 0,5 ppm ber að kanna hvort búnaðurinn sé bilaður, endurstilla á NO2-greiningartækið og draga skal úr INOmax og/eða FiO2 sé það hægt. Ef óvænt breyting verður á styrk INOmax skal athuga hvort skömmtunarbúnaðurinn sé bilaður og endurstilla greiningartækið.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Nýburar sem vitað er að hafi hægra-vinstra, eða mikið vinstra-hægra blóðflæði.

4.4 Sérstökvarnaðarorð og varúðarreglurvið notkun

 

Ónóg svörun

 

Ef álitið er að klínísk svörun sé ófullnægjandi 4-6 klukkustundum

eftir að notkun á INOmax hófst ber

að hafa eftirfarandi í huga.

 

Tryggja ber að nituroxíð sé fyrir hendi þegar sjúklingar eru fluttir

milli sjúkrahúsa til að koma í veg

fyrir að ástand þeirra versni ef INOmax-meðferð sé skyndilega hætt. Íhuga ber að beita björgunaraðgerðum, eins og hjarta- og lungnavél (ECMO) þar sem við á, ef sjúklingi heldur áfram að hraka eða hann sýnir enga framför miðað við aðstæður hverju sinni.

Sérstakir sjúklingahópar

Klínísk próf hafa ekki leitt í ljós nein gagnleg áhrif nituroxíðmeðferðar á sjúklinga með meðfætt þindarslit.

Meðferð fólgin í nituroxíðinnöndun kann að gera hjartabilunarástand enn verra ef um er að ræða vinstra-hægra blóðflæði. Þetta stafar af þvíað nituroxíðið veldur óæskilegri æðavíkkun í lungum sem

leiðir til þess að gegnflæðií lungum, sem þegar er of mikið, eykst enn frekar og kann því að valda framvirkri eða afturvirkri hjartabilun (forward or backward failure). Þess vegna er mælt með því að

blóðaflfræði hjarta og lungna séu könnuð með þræðingu lungnaslagæða eða með hjartaómskoðun áður en nituroxíð er gefið. Sýna skal aðgát þegar nituroxíð til innöndunar er notað fyrir sjúklinga með flókna hjartagalla en í slíkum tilvikum skiptir háþrýstingur í lungnaslagæð máli við að viðhalda blóðrás.

Einnig skal sýna aðgát þegar nituroxíð til innöndunar er notað fyrir sjúklinga með skerta starfsemi

vinstri slegils og hækkaðan þrýsting frá grunngildi í lungnaháræðum (PCWP) þar sem aukin hætta kann að vera á hjartabilun (t.d. lungnabjúgur).

Meðferð hætt

Ekki skal hætta snögglega að gefa INOmax þar sem það getur aukið þrýsting í lungnaæðum (PAP) og/eða dregið úr súrefnisstyrk blóðs (PaO2). Súrefnisstyrkur kann að minnka og PAP kann að aukast í börnum sem sýna engin viðbrögð við INOmax. Gæta skal varúðar þegar þau börn eru vanin af því að anda að sér nituroxíði. Tryggja ber að sjúklingar sem þurfa áframhaldandi nituroxíðmeðferð, og flytja þarf á aðrar deildir til frekari meðferðar, fáinituroxíðinngjöf meðan á flutningi stendur. Læknir skal hafa aðgang að nituroxíð-skömmtunarkerfi til vara við rúmstokk sjúklings.

Myndun methemóglóbíns

Stór hluti þess nituroxíðs sem sjúklingurinn andar að sér frásogast í líkamanum. Þau lokaumbrotsefni nituroxíðs sem berast inn í blóðrásina eru aðallega methemóglóbín og nítrat. Fylgjast skal með styrk methemóglóbíns í blóðinu (sjá 4.2).

Myndun NO2

NO2 myndast hratt í gasblöndum sem innihalda nituroxíð og O2, og nituroxíð getur á þann hátt valdið hugsanlegum bólgum og skemmdum í öndunarveginum. Minnka ber nituroxíðskammtinn ef styrkur

NO2 fer yfir 0,5 ppm.

Áhrif á blóðflögur

Rannsóknir á dýrum hafa sýnt að nituroxíð getur haft áhrif á blóðstorknun og þannig lengt blæðingartímann. Gögn um fullorðið fólk eru mótsagnakennd og rannsóknir með slembiúrtaki sýndu enga aukningu á blæðingum hjá nýburum, sem ekki voru fyrirburar, og voru með öndunarbilun með súrefnisskorti.

Mælt er með reglulegu eftirliti með blóðstorknun og mælingu blæðingartíma ef INOmax er gefið lengur en 24 klst. hjá sjúklingum með óeðlilega blóðflöguvirkni og –fjölda, sjúklingum með lágan storkuþátt eða sjúklingum sem fá blóðþynningarmeðferð.

4.5 Milliverkanirvið önnurlyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar formlegar rannsóknir á milliverkunum.

Út frá fyrirliggjandi gögnum er ekki hægt að útiloka klínískt marktækar milliverkanir við önnur lyf sem notuð eru við meðferð á öndunarbilun með súrefnisskorti. INOmax kann að valda viðbótaráhrifum sem felast í hættu á methemóglóbíndreyra vegna nituroxíðgjafar, þ.m.t. natríumnítróprússíð og nítróglýserín. INOmax hefur verið notað á öruggan hátt með tólasólíni, dópamíni, dóbútamíni, sterum, yfirborðsvirkum efnum og hátíðniöndunarvél.

Notkun samhliða öðrum æðavíkkandi lyfjum (t.d. síldenafíl) hefur ekki verið rannsökuð til hlítar. Fyrirliggjandi upplýsingar gefa til kynna auka áhrif á miðlæga blóðrás, þrýsting lungnaslagæðar og starfsemihægri slegils. Sýna skal aðgát ef nituroxíð til innöndunar er gefið ásamt öðrum æðavíkkandi lyfjum sem verka í cGMP eða cAMP kerfunum.

Aukin hætta er á methemóglóbínmyndun ef samtímis nituroxíði eru gefin lyf sem vitað er að hafi tilhneigingu til að auka methemóglóbínstyrk (t.d. alkýlnítröt og súlfónamíð). Því skal sýna varkárni

við notkun efna sem valda hækkun á methemóglóbíni meðan á nituroxíðmeðferð stendur. Prílókaín, hvort sem það er gefið til inntöku, sem stungulyf eða staðbundið, getur valdið methemóglóbíndreyra.

Gæta verður varúðar þegar INOmax er gefið samtímis lyfjum sem innihalda prílókaín.

Þegar súrefnier til staðar oxast nituroxíð hratt í afleiður sem hafa eituráhrif á berkjuþekju og háræðalungnablöðruvegginn. Aðallega myndast NO2 sem kann að valda bólgu og skaða í öndunarfærum. Einnig liggja fyrir gögn varðandi dýr sem gefa til kynna aukið næmi fyrir sýkingum í

öndunarfærum við útsetningu fyrir litlum skömmtum af NO2. Meðan á nituroxíðsmeðferð stendur á NO2-styrkurinn að vera < 0,5 ppm miðað við nituroxíðskammt sem er < 20 ppm. Ef NO2-styrkurinn

fer yfir 1 ppm skal þegar í stað minnka nituroxíðskammtinn. Sjá 4.2 varðandi upplýsingar til að hafa eftirlit með NO2.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki liggja fyrir nægilegar upplýsingar um notkun nituroxíðs hjá þunguðum konum. Hugsanleg hætta fyrir menn er ekki þekkt.

Ekki er vitað hvort nituroxíð skilst út í brjóstamjólk.

Ekki skal nota INOmax meðan á meðgöngu og brjóstagjöf stendur.

Engar rannsóknir hafa verið framkvæmdar á frjósemi.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á ekki við.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Ef lyfjagjöf nituroxíðs til innöndunar er skyndilega hætt getur slíkt valdið bakslagi; minnkuðum súrefnisstyrk, auknum miðlægum þrýstingi og síðan lækkuðum slagæðablóðþrýstingi. Afturkippur er algengasta aukaverkunin í tengslum við klíníska notkun INOmax. Slíkur afturkippur kann að koma fram hvort sem er snemma í meðferðinni eða síðar.

Í einni klínískri rannsókn (NINOS) voru meðferðarhóparnir svipaðir með tilliti til nýgengis og alvarleika blæðinga innan hauskúpu, 4-gráðu blæðinga, ónógs súrefnisflutnings umhverfis hliðarhólf

heilans (PVL), heilafleygdreps, floga sem þörfnuðust meðferðar með krampaleysandi lyfi, lungnablæðinga eða maga- og garnablæðinga.

Tafla yfir aukaverkanir

Taflan hér á eftir sýnir aukaverkanir sem tilkynnt var um við notkun INOmax, ýmist úr CINRGI rannsókninni á 212 nýburum eða samkvæmt reynslu hjá nýburum (< 1 mánaða að aldri). Tíðniflokkarnir sem fram koma eru byggðir á eftirfarandi flokkun: mjög algengar (1/10), algengar

(1/100 til <1/10), sjaldgæfar (1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæf

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

ar

fyrir

 

Blóð og eitlar

Blóðflagna

-

Methemó-

-

-

-

 

-fæða

 

glóbíndreyria

 

 

Hægtakturb

Hjarta

-

-

-

-

-

 

 

 

 

 

 

(eftir að

 

 

 

 

 

 

meðferð er

 

 

 

 

 

 

skyndilega

 

 

 

 

 

 

hætt)

Æðar

-

Lágur

-

-

-

-

 

 

blóðþrýstingura,b

 

 

 

 

Öndunar-færi,

-

Vanþensla

-

-

-

Vefildis-

brjóstholog

 

lungna

 

 

 

skortur, d

miðmæti

 

 

 

 

 

Mæðic

 

 

 

 

 

 

Óþægindi fyrir

 

 

 

 

 

 

brjóstic

 

 

 

 

 

 

Þurrkur í hálsic

Taugakerfi

-

-

-

-

-

Höfuð-verkurc

 

 

 

 

 

 

Sundlc

a: Kom fram í klínísku rannsókninni

 

 

 

 

b: Kom fram við reynslu eftir markaðssetningu

c: Kom fram við reynslu eftir markaðssetningu, hjá heilbrigðisstarfsfólki í kjölfar útsetningar fyrir slysni.

d: Gögn um lyfjagátarupplýsingar eftir markaðssetningu (PMSS), áhrif í tengslum við það þegar notkun lyfsins

er skyndilega hætt og/eða bilun í skömmtunarbúnaði. Orðið hefur vart við skyndileg bakslagsviðbrögð, svo sem aukna æðaþrengingu í lungum og vefildisskortur þegar meðferð með nituroxíði til innöndunar hefur skyndilega verið hætt sem síðan veldur blóðrásarlosti.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Meðferð með nituroxíði til innöndunar kann að valda hækkuðu methemóglóbíni.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

4.9 Ofskömmtun

Ofskömmtun INOmax veldur hækkuðu methemóglóbíni og NO2. Hækkað NO2 getur valdið bráðum lungnaskaða. Hækkaður methemóglóbíndreyri dregur úr getu blóðrásarinnar til að flytja súrefni. Í klínískum rannsóknum var NO2 > 3 ppm og methemóglóbín > 7 % meðhöndlað með því að minnka INOmax-skammt eða hætta meðferð.

Meðhöndla má methemóglóbíndreyra, sem hverfur ekki eftir að skammturinn hefur verið minnkaður eða meðferð hætt, með C-vítamíngjöf í æð, metýlenbláma í æð eða blóðgjöf, eftir því hver klíníska staðan er.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur öndunarfæralyf, ATC-flokkur: R07AX01

Nituroxíð er efni sem margar frumur líkamans framleiða. Það slakar á sléttum æðavöðvum með því að bindast hemhelft sýtósólgúanýlatsýklasa, virkja gúanýlatsýklasa og auka innanfrumumagn hringtengds gúanósín 3’,5’-mónófosfats, sem veldur síðan æðavíkkun. Við innöndun veldur það valbundinni æðavíkkun í lungum.

INOmax virðist auka hlutaþrýsting súrefnis í slagæðum (PaO2) með þvíað þenja út lungnaæðar í virkari hlutum lungans og beina blóðflæðinu frá þeim svæðum lungans þar sem loftskipti/gegnflæði (V/Q) er lágt til svæða þar sem það er eðlilegt.

Stöðugur háþrýstingur í lungum hjá nýbura (PPHN) á sér annars vegar stað sem fæðingargalli eða er af

völdum annarra sjúkdóma svo sem barnabiksásvelgingu (MAS), lungnabólgu, blóðsýkingu, fyrirburaandnauð, meðfæddu þindarsliti (CDH) og vefjavanþroska í lungum. Í þeim tilvikum er

æðamótstaða ílungum (PVR) há sem veldur súrefnisskorti af völdum hægri-vinstri samleiðslu blóðs í gegnum opna slagæðarás og sporgat. Hjá nýburum með PPHN bætir INOmax súrefnisupptöku (eins og sést af marktækri aukningu á PaO2).

Virkni INOmax hefur verið rannsökuð í nýburum, fæddum á tíma og nálægt tíma, sem þjáðust af öndunarbilun ásamt súrefnisskorti af mismunandi ástæðum.

Í NINOS-rannsókninni kom fram að 235 nýburar með öndunarbilun ásamt súrefnisskorti sem fengu af handahófi 100% O2 með (n=114) eða án (n=121) nituroxíðs, flestir með upphafsstyrkleikann 20 ppm, voru vandir eftir föngum á lægri skammt þar sem meðferðartíminn var að meðaltali 40 klukkustundir.

Tilgangur þessarar tvíblindu slembiröðuðu samanburðarrannsóknar með lyfleysu var að ákvarða hvort notkun nituroxíðs til innöndunar gæti dregið úr dauðsföllum og/eða súrefnismeðferðum (ECMO). Nýburar sem sýndu minna en full viðbrögð við 20 ppm voru rannsakaðir með tilliti til viðbragða við

80 ppm af nituroxíði eða samanburðargasi. Samanlögð tíðni dauðsfalla og/eða upphafsmeðferð með ECMO (áætlaður skilgreindur endapunktur) sýndi marktæk góð áhrif hjá þeim sem fengu nituroxíð

(46% á móti 64%, p=0,006). Gögnin bentu einnig til að við hærri skammta af nituroxíði komu ekki fram aukin jákvæð áhrif. Vart var við svipaða tíðni aukaverkana hjá báðum hópum. Frekari rannsóknir á 18-24 mánaða gömlum börnum leiddu svipaðar niðurstöður í ljós hjá báðum hópunum þegar metinn var andlegur þroski ásamt hreyfi-, hljóð- og taugaþroska.

Í CINRGI-rannsókninni voru 186 nýburar, fæddir á tíma og nálægt tíma, með öndunarbilun ásamt

súrefnisskorti en án vanþroska lungna, valdir af handahófi til að fá annað hvort INOmax (n=97) eða niturgas (lyfleysa; n=89) með upphafsskammt 20 ppm og því næst vandir niður í 5 ppm á 4 til

24 klukkustundum þar sem meðalmeðferðartíminn var 44 klukkustundir. Áætlaður skilgreindur endapunktur miðaðist við upphaf ECMO-meðferðar. Marktækt færrinýburar í INOmax-hópnum þörfnuðust ECMO samanborið við hinn hópinn (31% á móti 57%, p<0,001). INOmax-hópurinn hafði marktækt bætt súrefnisupptökuna eins og það mældist með PaO2, OI og lungnablöðru-slagæðastigli (p<0,001 fyrir allar breytur). Af 97 sjúklingum sem gengust undir INOmax-meðferð voru 2 (2%) látnir

hætta meðferð vegna methemóglóbínstyrks >4%. Tíðni og fjöldi aukaverkana var svipaður hjá þessum tveimur hópum.

Hjá sjúklingum sem gangast undir hjartaskurðaðgerð verður oft vart við aukinn þrýsting í lungnaslagæð vegna æðaþrengingar í lungum. Sýnt hefur verið fram á að nituroxíð til innöndunar dregur sértækt úr æðaviðnámi í lungum og auknum þrýstingi í lungnaslagæð. Þetta kann að auka útfallsbrot hægra slegils. Þessi áhrif bæta svo blóðrás og súrefnismettun í blóðrás lungna.

Í INOT27 rannsókninni var 795 fyrirburum (meðgöngutími <29 vikur) með öndunarbilun vegna súrefnisskorts slembiraðað til að fá annað hvort INOmax (n=395) í 5 ppm skömmtum eða

köfnunarefni (lyfleysa n=400) frá fyrstu 24 klst. eftir fæðingu og meðhöndlaðir í a.m.k. 7 daga, og upp í allt að 21 dag. Ekki var verulega mikill munur á meginniðurstöðu samsettu endapunktanna, sem voru dauði eða BPD eftir 36 vikna meðgöngu, jafnvel ef aðlögun meðgöngutíma var notuð sem skýribreyta (p=0,40) eða ef fæðingarþyngd var notuð sem skýribreyta (p=0,41). Heildartíðni blæðingar í slegla var 114 (28,9%) hjá þeim nýburum sem fengu iNO samaborið við 91 (22,9%) hjá samanburðarhópnum.

Heildarfjöldi dauðsfalla í viku 36 var örlítið hærri hjá iNO hópnum; 53/395 (13,4%) samanborið við 42/397 (10,6%) hjá samanburðarhópnum. Í INOT25 rannsókninni voru áhrif iNO rannsökuð hjá

fyrirburum með súrefnisskort en engin aukning kom fram á lifun án BPD. Hins vegar varð ekki vart við mun á nýgengi IVH eða dauða í þessari rannsókn. Í BALLR1 rannsókninni voru áhrif iNO á fyrirbura einnig metin en iNO var gefið frá degi 7 í 20 ppm skömmtum og veruleg aukning kom fram á lifun án BPD eftir 36 vikna meðgöngu, 121 (45% samanborið við 95 (35,4%)) p<0,028. Engin merki komu fram um auknar aukaverkanir í rannsókninni.

Nituroxíð hvarfast við súrefni og myndar niturdíoxíð.

Nituroxíð hefur óparaða rafeind sem gerir efnasambandið hvarfgjarnt. Í lifandi vefjum getur nituroxíð myndað peroxýnítrít með súperoxíði (O2-), sem er óstöðugt efni sem getur valdið skaða á vefjum með fleiri redoxhvörfum. Að auki er nituroxíð hvarfsækið í metallóprótín og getur einnig hvarfast við SH- hópa í prótínmyndandi nitrósýlefnum. Klínísk marktækni með tilliti til hvarfgirni nituroxíðs í vefjum er óþekkt. Rannsóknir gefa til kynna að nituroxíð veldur lyfhrifum í lungum við styrkleika í öndunarvegi allt niður í 1 ppm.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á INOmax hjá öllum undirhópum barna með viðvarandi lungnaháþrýsting og aðra hjarta- og lungnasjúkdóma. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf nituroxíðs hafa verið rannsökuð hjá fullorðnum. Nituroxíð frásogast í líkamanum eftir innöndun. Megnið af því fer um háræðakerfi lungna þar sem það sameinast hemóglóbíni sem er 60 % - 100 % súrefnismettað. Þegar súrefnismettunin er svo mikil binst nituroxíðið aðallega oxýhemóglóbíni og myndar þá methemóglóbín og nítrat. Þegar súrefnismettunin er lítil getur nituroxíðið sameinast

deoxýhemóglóbíni sem skammvinnt myndar nítrósýlhemóglóbín sem umbreytist í nituroxíð og methemóglóbín þegar það kemst ísamband við súrefni. Í lungunum getur nituroxíðið sameinast

súrefni og vatni og myndað annars vegar niturdíoxíð og hins vegar nítrít sem milliverka með oxýhemóglóbíni við myndun methemóglóbíns og nítrats. Lokaumbrotsefni nituroxíðs sem fara út í blóðrásina eru þannig aðallega methemóglóbín og nítrat.

Methemóglóbínhneigð hefur verið rannsökuð með tilliti til tíma og styrks í nýburum með öndunarbilun. Styrkur methemóglóbíns eykst fyrstu 8 klukkustundirnar sem þeir anda því að sér.

Methemóglóbínstigið var að meðaltali undir 1 % í hópnum sem fékk lyfleysu og í 5 ppm og 20 ppm INOmax hópunum en náði um 5 % í 80 ppm INOmax-hópnum. Einungis var vart við

methemóglóbínstig > 7 % hjá sjúklingum sem fengu 80 ppm en þeir voru um 35 % af hópnum. Að meðaltali þurfti 10 ± 9 (SD) klukkustundir til að ná hámarksmethemóglóbíni (miðtala 8 klukkustundir) hjá þessum 13 sjúklingum en einn sjúklingur komst ekki yfir 7 % fyrr en eftir 40 klukkustundir.

Nítrat sem er aðalumbrotsefni nituroxíðs skilst út með þvagi, það er um > 70 % af því nituroxíði sem andað er inn. Nítrat skilst úr blóðvökva í nýrum með hraða sem er nálægt gauklasíunarhraða.

5.3 Forklínískarupplýsingar

Aukaverkanir í dýrarannsóknum komu einungis fram við skammta sem voru mikið stærri en hámarksskammtar fyrir menn, sem bendir til lítils vægis fyrir klíníska notkun.

Alvarlegar eiturverkanir eru tengdar súrefnisskorti vegna hækkunar methemóglóbíns.

Nituroxíð hefur eiturverkandi áhrif á erfðaefni í sumum prófunum. Engar vísbendingar um krabbameinsvaldandi áhrif voru greinilegar þegar váhrif við innöndun voru upp að ráðlögðum skammti (20 milljónarhlutar, ppm) hjá rottum í 20 klst./dag í allt að tvö ár. Aukin váhrif hafa ekki verið rannsökuð.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á eiturverkun á æxlun.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Nitur

6.2 Ósamrýmanleiki

Ef súrefni er til staðar myndar NO hratt NO2 (sjá kafla 4.5).

6.3 Geymsluþol

3ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Fara verður eftir öllum reglum um geymslu þrýstihylkja.

Geymið gashylkin innandyra í vel loftræstum rýmum eða utandyra í loftræstum skýlum þar sem þau eru varin fyrir regni og beinu sólarljósi.

Verndið gashylkin fyrir hnjaski, áföllum, tæringu og eldfimum efnum, raka, hita- eða íkveikjuvöldum.

Geymsla í lyfjabúri

Gashylkin á að geyma í rúmgóðum, hreinum og læstum rýmum sem eru einungis notuð til að geyma gas til lækninga. Innan þeirra á að vera aðgreint athafnasvæði, einungis til geymslu á

nituroxíðhylkjum.

Geymsla á sjúkradeildum

Koma á gashylkjunum fyrir á viðeigandi stað með búnaði þannig að þau standi upprétt.

Flutningur á gashylkjum

Flytja á gashylkin með viðeigandi efnum til að vernda þau gegn hnjaski og áföllum.

Meðan á flutningi sjúklings stendur, sem þarf INOmax-meðferð innan sjúkrahúss eða milli sjúkrahúsa, ætti að festa gashylkin þannig að þau standi lóðrétt til að tryggja að útstreymi sé jafnt. Athuga ber sérstaklega að festa þrýstijafnarann til að koma í veg fyrir að bilun verðiaf slysni.

6.5 Gerð íláts og innihald

2 lítra eða 10 lítra gashylki úr áli (þekkist á sægrænum hálsi og hvítum búk) fyllt við 155 bara þrýsting, búið jákvæðum (afgangs) þrýstiloka úr ryðfríu stáli með sérstakrifrárásartengingu.

Pakkningastærðir:

2 lítra gashylki úr áli

10 lítra gashylki úr áli

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Leiðbeiningar um notkun/meðhöndlun INOmax

Til að komast hjá vandkvæðum skal fylgja eftirfarandi leiðbeiningum út í ystu æsar:

-

athuga skal hvort ástand efnisins sé í lagi fyrir notkun,

-

festa skal gashylkin tryggilega í geymslu til að koma í veg fyrir að þau falli um koll,

-

lokinn á að vera alveg opinn þegar hann er í notkun og skal ekki opna hann með afli,

-

loka sem er gallaður skal hvorki nota né gera við. Honum skal skilað til söluaðila,

-ekki skal nota gashylki með loka sem er ekki verndaður með hlíf eða hettu,

-nota skal sértengingu, með 30 mm gengjum sem eru sérhannaðar fyrir heilbrigðisstofnanir , í samræmi við ISO 5145 staðalinn og þrýstijafnara sem þolir að minnsta kosti 1,5 faldan notkunarþrýsting gashylkisins (155 bar),

-hreinsa á alla nituroxíðblöndu úr þrýstijafnaranum fyrir hverja notkun til að koma í veg fyrir innöndun á NO2,

-ekki skal herða þrýstijafnarann með töng svo ekki sé hætta á að þéttið eyðileggist.

Allur búnaður, þar með taldir tenglar, slöngur og rafrásir, sem notaður eru til að leiða nituroxíðið skal gerður úr efnum sem samrýmast gasinu. Skipta má kerfinu í tvö svæði með tilliti til tæringar: 1) frá loku gashylkisins til rakatækisins (þurrt gas) og 2) frá rakatækinu til frárásarinnar (rakt gas sem

hugsanlega inniheldur NO2). Próf sýna að þurra nituroxíðblöndu má nota með flestum efnum. Hins vegar skapar nærvera niturdíoxíðs og raka skaðlegt andrúmsloft. Einungis er hægt að mæla með

ryðfríu stáli sem smíðaefni úr málmi. Þær prófuðu fjölliður sem hægt er að nota í nituroxíð- skömmtunarkerfum eru polýetýlen (PE) og pólýprópýlen (PP). Ekki ætti að nota bútýlgúmmí, pólýamíð og pólýúretan. Pólýtríflúorklóróetýlen , hexaflúorprópen-vínýlidensamfjölliður og pólýtetraflúoretýlen hafa verið notuð mikið með hreinu nituroxíði og öðrum tærandi lofttegundum. Þessiefni voru talin svo óhvarfgjörn að ekki þótti nauðsynlegt að framkvæma próf á þeim.

Bannað er að tengja gashylkin við hvers konar gasdreifikerfi þar sem nituroxíð er leitt úr hylkjunum í útstöðvar.

Almennt er ekki þörf á hreinsun á umfram gasi en þó skal huga að gæðum andrúmslofts á vinnustaðnum og styrkur NO eða NO2/NOx má ekki fara yfir viðmiðunarmörk fyrir váhrif í starfi samkvæmt gildandi reglum. Aukaverkanir hjá heilbrigðisstarfsfólki hafa verið tengdar útsetningu INOmax fyrir slysni. (sjá kafla 4.8).

Leiðbeiningar um förgun gashylkis

Ekki skal henda gashylki þegar það er tómt. Birgðasali sækir tóm gashylki.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Svíþjóð

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/001/194/003, EU/1/001/194/004

9. DAGSETNINGFYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 01. ágúst 2001.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 01. júní 2006.

10. DAGSETNINGENDURSKOÐUNARTEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf