Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iasibon (ibandronic acid) – Samantekt á eiginleikum lyfs - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsIasibon
ATC-kóðiM05BA06
Efniibandronic acid
FramleiðandiPharmathen S.A.

1.HEITI LYFS

Iasibon 1 mg innrennslisþykkni, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Ein lykja með 1 ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 1 mg af íbandrónsýru (semnatríum einhýdrat)

Hjálparefni:

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær, litlaus lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Iasibon er ætlað fullorðnum til:

-Varnar beinkvillum (brotum sem stafa af sjúkdómum, fylgikvillum í beinum þegar þörf er á geislaeðferð eða skurðaðgerð) hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

-Meðferðar á blóðkalsíumhækkun af völdum æxlis, með eða án meinvarpa

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknar með reynslu af meðferð við krabbameini ættu að hefja meðferð með Iasibon.

Skammtar

Til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

Ráðlagður skammtur til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum er 6 mg í bláæð á 3 – 4 vikna fresti. Gefa skal skammtinn í innrennsli á a.m.k. 15 mínútum. Styttri (þ.e. 15 mín.) innrennslistíma skal einungis nota hjá sjúklingum með eðlilega eða væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi sem einkenna notkun á styttri innrennslistíma hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun lægri en 50 ml/mín. Þeir sem ávísa lyfinu eiga að taka mið af kaflanum Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2) varðandi ráðleggingar um skömmtun og gjöf hjá þessum sjúklingahópi.

Meðferð við blóðkalsíumhækkun af völdum æxlis

Fyrir meðferð með Iasibon á sjúklingurinn að hafa fengið nægilega vökvagjöf með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn. Tekið skal tillit til þess hve alvarleg blóðkalsíumhækkunin er, svo og um hvers konar æxli er að ræða. Venjulega þurfa sjúklingar með beineyðandi meinvörp lægri skammta en sjúklingar með vessatengda (humoral type) blóðkalsíumhækkun. Hjá flestum sjúklingum með alvarlega blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi* > 3 mmól/l eða > 12 mg/dl) eru 4 mg hæfileg í einn skammt. Hjá sjúklingum með miðlungi mikla blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi < 3 mmól/l eða < 12 mg/dl) eru 2 mg nægilegur skammtur. Hæsti skammtur sem notaður hefur verið í klínískum rannsóknum er 6 mg, en þessi skammtur eykur ekki verkunina.

*Athugið albúmín leiðrétt þéttni kalsíums í sermi er reiknuð á eftirfarandi hátt:

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi (mmól/l)

=

kalsíum í sermi (mmól/l) - [0,02 x albúmín (g/l)] + 0,8

Eða

 

 

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi (mg/dl)

=

kalsíum í sermi (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmín (g/dl)]

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi er breytt úr mmól/l í mg/dl með því að margfalda með 4.

Yfirleitt má koma hækkuðu kalsíumgildi í sermi í eðlilegt horf á 7 dögum. Meðaltími í að sjúklingur fengi bakslag (aftur hækkun albúmín-leiðrétts kalsíum í sermi í yfir 3 mmól/l) var 18-19 dagar fyrir 2 mg og 4 mg skammta. Meðaltími í bakslag við 6 mg skammt var 26 dagar.

Takmarkaður fjöldi sjúklinga (50 sjúklingar) hefur fengið tvær innrennslismeðferðir við óeðlilegri blóðkalsíumhækkun. Íhuga má að endurtaka meðferð ef blóðkalsíumhækkunin tekur sig upp eða ef áhrif eru ófullnægjandi.

Iasibon innrennslisþykkni, lausn, á að gefa sem innrennsli í æð á 2 klukkustundum.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og <80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥30 og

<50 ml/mín.) eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem eru á forvarnarmeðferð við beinkvillum og eru með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum á að fylgja eftirfarandi skammtaleiðbeiningum (sjá kafla 5.2):

Kreatínínhreinsun

Skammtur

Innrennslismagn 1 og tími 2

(ml/mín.)

 

 

 

 

 

50 CLcr<80

6 mg (6 ml af innrennslisþykkni,

100 ml á 15 mínútum

lausn)

 

 

30 CLcr <50

4 mg (4 ml af innrennslisþykkni,

500 ml á 1 klst.

lausn)

 

 

<30

2 mg (2 ml af innrennslisþykkni,

500 ml á 1 klst.

lausn)

 

 

10,9% natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn

2Gefið á 3 til 4 vikna fresti

15 mínútna innrennslistími hefur ekki verið rannsakaður hjá krabbameinssjúklingum með kreatínín úthreinsun < 50 ml/mín.

Aldraðir (>65 ára)

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Iasibons hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 5.1 og kafla 5.2).

Lyfjagöf

Til notkunar í bláæð.

Nota skal innihald hettuglassins samkvæmt eftirfarandi:

Fyrirbyggjandi við beinkvillum - bætt út í 100 ml af ísótónískri natríumklóríðlausn eða 100 ml af 5% glúkósalausn og gefið sem innrennsli á að minnsta kosti 15 mínútum. Sjá kafla hér að ofan um skammta handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi

Meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla - bætt út í 500 ml af ísótónískri natríumklóríðlausn eða 500 ml af 5% glúkósalausn og gefið sem innrennsli á 2 klukkustundum

Eingöngu einnota. Einungis á að nota tæra lausn án agna. Iasibon innrennslisþykkni, lausn á að gefa sem innrennsli í æð.

Gæta skal sjá til þess að tryggt sé að Iasibon innrennslisþykkni, lausn sé ekki gefið í slagæð eða utan bláæðar, þar sem það getur valdið vefjaskemmdum.

4.3

Frábendingar

-

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

-

Blóðkalsíumlækkun

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með truflanir á efnaskiptum beina og steinefna

Ná þarf árangri við meðferð á blóðkalsíumlækkun og öðrum truflunum á efnaskiptum beina og steinefna áður en meðferð með Iasibon við meinvörpum í beinum hefst.

Nægileg inntaka kalsíums og D-vítamíns er mikilvæg fyrir alla sjúklinga. Sjúklingar eiga að fá viðbótar kalsíum og/eða D-vítamín ef inntaka í fæðu er ekki fullnægjandi.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Viðeigandi læknisaðstoð og eftirlitsbúnaður á að vera tiltækur þegar Iasibon er gefið í bláæð. Ef bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmiseinkenni koma fram skal hætta innrennsli samstundis og hefja viðeigandi meðferð.

Beindrep í kjálka

Tilkynnt hefur verið um beindrep í kjálka sem yfirleitt tengist tanndrætti og/eða staðbundinni sýkingu (m.a. bein- og mergbólgu (osteomyelitis)) hjá krabbameinssjúklingum í meðferðaráætlunum m.a. með bisfosfónötum sem eru aðallega gefin í bláæð. Margir þessara sjúklinga fengu jafnframt krabbameinslyfjameðferð og barkstera. Einnig hefur verið tilkynnt um beindrep í kjálka hjá sjúklingum með beinþynningu sem fengu bisfosfónöt til inntöku.

Íhuga á tannskoðun með viðeigandi forvarnartannlækningum áður en meðferð með bisfosfónötum hefst hjá sjúklingum með aðra áhættuþætti (t.d. krabbamein, krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð, barkstera, lélega munnhirðu).

Meðan á meðferð stendur eiga þessir sjúklingar að forðast tannaðgerðir ef kostur er. Ef sjúklingar þróa með sér beindrep í kjálka meðan á meðferð með bisfosfónötum stendur, geta skurðaðgerðir á tönnum gert illt verra. Hvað varðar sjúklinga sem þurfa í tannaðgerðir liggja ekki fyrir upplýsingar sem gefa til kynna hvort það dregur úr hættu á beindrepi í kjálka að stöðva meðferð með bisfosfónötum. Taka á mið af klínísku mati meðferðarlæknis við áætlun um hvað gera skuli í hverju tilviki á grundvelli mats á ávinningi/áhættu hjá hverjum og einum.

Beindrep í ytra eyra

Skýrt hefur verið frá beindrepi í ytra eyra við notkun bisfosfónata, einkum í tengslum við langtíma meðferð. Hugsanlegir áhættuþættir fyrir beindrepi í ytra eyra eru meðal annars notkun stera og krabbameinslyfjameðferð og/eða staðbundnir áhættuþættir svo sem sýking eða áverki. Hafa skal í huga hugsanlegt breindrep í ytra eyra hjá sjúklingum sem nota bisfosfónöt og fá einkenni frá eyra þ.m.t. langvinnar sýkingar í eyra.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot, hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa. Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi. Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Klínískar rannsóknir hafa ekki gefið til kynna vísbendingar um skerðingu á nýrnastarfsemi við langtíma meðferð með Iasibon. Samkvæmt klínísku mati á hverjum sjúklingi fyrir sig er þó ráðlagt að fylgjast með nýrnastarfsemi, kalsíum, fosfati og magnesíum í sermi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Iasibon (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er hægt að ráðleggja skammta handa sjúklingum með mikið skerta lifrarstarfsemi þar sem klínísk gögn eru ekki fyrirliggjandi (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta hjartastarfsemi

Forðast skal of mikla vökvagjöf hjá sjúklingum með hættu á hjartabilun.

Sjúklingar með þekkt ofnæmi fyrir bisfosfónötum

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyirr öðrum bisfosfónötum.

Hjálparefni með þekkta verkun

Iasibon inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum lykju, þ.eas er nær natríumfrítt.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Umbrotamilliverkanir eru taldar ólíklegar þar sem íbandrónsýra hamlar ekki helstu P450 ísóensímum í lifur manna og sýnt hefur verið fram á að hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum (sjá kafla 5.2). Íbandrónsýra skilst eingöngu út um nýru og verður ekki fyrir neinum umbrotum.

Varúðar skal gætt þegar bisfosfónöt eru gefin með amínóglýkósíðum, þar sem bæði lyfin geta lækkað kalsíumþéttni í sermi í langan tíma. Veita skal athygli mögulegri samhliða lækkun á magnesíum í blóði.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Fullnægjandi upplýsingar um notkun íbandrónsýru hjá þungðum konum eru ekki fyrir hendi. Rannsóknir á rottum hafa sýnt eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3). Möguleg áhætta fyrir menn er óþekkt. Þar af leiðandi ætti ekki að nota Iasibon á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort íbandrónsýra er skilin út í brjóstamjólk. Rannsóknir hjá mjólkandi rottum hafa sýnt að íbandrónsýra kemur fram í lágum styrk í mjólkinni eftir gjöf í æð. Iasibon á ekki að nota á meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar eru til um áhrif íbandrónsýru á menn. Í rannsókn á áhrifum íbandrónsýru til inntöku á æxlun rotta minnkaði frjósemi. Í rannsóknum á rottum þar sem lyfið var gefið í bláæð minnkaði íbandrónsýra frjósemi í háum daglegum skömmtum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á grundvelli upplýsinga um lyfhrif og lyfjahvörf og tilkynntra aukaverkana er talið að Iasibon hafi engin eða hverfandi áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Alvarlegustu aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eru bráðaofnæmisviðbrögð/lost, afbrigðileg brot á lærlegg, beindrep í kjálka og augnbólga (sjá kaflann “Lýsing valinna aukaverkana” og kafla

4.4).

Meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla er oftast tengd hækkun á líkamshita. Sjaldnar er tilkynnt um lækkun kalsíums í sermi undir eðlileg mörk (blóðkalsíumlækkun). Yfirleitt er ekki þörf á sérstakri meðferð og það dregur úr einkennum eftir nokkrar klukkustundir/daga.

Sem fyrirbyggjandi við beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum kemur oftast fram, þróttleysi og þar á eftir hækkaður líkamshiti og höfuðverkur, við meðferðina.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 1 koma fram aukaverkanir úr fasa III lykilrannsóknum ( meðferð á blóðkalsíumhækkun vegna æxla: 311 sjúklingar meðhöndlaðir með 2 mg eða 4 mg; fyrirbyggjandi við beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum: 152 sjúklingar meðhöndlaðir með íbandrónsýru 6 mg), og frá reynslu eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærakerfum og tíðni.

Tíðni er skilgreind samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar (>1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥1 /1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir gjöf íbandrónsýru í bláæð.

 

 

 

 

 

 

 

Flokkun

 

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

Tíðni ekki þekkt

eftir

 

 

 

sjaldgæfar

fyrir

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

Sýkingar

 

Sýking

Blöðrubólga,

 

 

 

af völdum

 

 

leggangabólga,

 

 

 

sýkla og

 

 

sveppasýking í

 

 

 

sníkjudýra

 

 

munni

 

 

 

Æxli,

 

 

Góðkynja

 

 

 

góðkynja

 

 

húðæxli

 

 

 

Flokkun

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

Tíðni ekki þekkt

eftir

 

 

sjaldgæfar

fyrir

 

líffærum

 

 

 

 

 

og illkynja

 

 

 

 

 

(einnig

 

 

 

 

 

blöðrur og

 

 

 

 

 

separ)

 

 

 

 

 

Blóð og

 

Blóðleysi,

 

 

 

eitlar

 

alvarleg

 

 

 

 

 

blóðmein

 

 

 

Ónæmiske

 

 

 

Ofnæmi†,

Versnun astma

rfi

 

 

 

berkjukrampar†,

 

 

 

 

 

ofsabjúgur†,

 

 

 

 

 

Bráðaofnæmi/los

 

 

 

 

 

t†**

 

Innkirtlar

Kalkkirtlarös

 

 

 

 

 

kun

 

 

 

 

Efnaskipti

Blóðkalsíuml

Fosfatlækkun í

 

 

 

og næring

ækkun**

blóði

 

 

 

Geðræn

 

Svefntruflanir,

 

 

 

vandamál

 

kvíði,

 

 

 

 

 

geðsveiflur

 

 

 

 

 

(affection

 

 

 

 

 

lability)

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur,

Heilaæðaröskun

 

 

 

 

sundl,

, skemmd í

 

 

 

 

bragðtruflanir

taugarót,

 

 

 

 

 

minnisleysi,

 

 

 

 

 

mígreni,

 

 

 

 

 

taugaverkur,

 

 

 

 

 

ofstæling,

 

 

 

 

 

ofurtilfinningar,

 

 

 

 

 

dofi umhverfis

 

 

 

 

 

munninn,

 

 

 

 

 

lyktarglöp

 

 

 

Augu

Drer

 

Augnbólga†**

 

 

 

(cataract)

 

 

 

 

Eyru og

 

Heyrnarleysi

 

 

 

völundarh

 

 

 

 

 

ús

 

 

 

 

 

Hjarta

Greinrof

Blóðþurrð í

 

 

 

 

 

hjartavöðva,

 

 

 

 

 

hjarta- og

 

 

 

 

 

æðakvillar,

 

 

 

 

 

hjartsláttarónot

 

 

 

Öndunarf

Kokbólga

Lungnabjúgur,

 

 

 

æri,

 

soghljóð

 

 

 

brjósthol

 

(stridor)

 

 

 

og

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

Meltingarf

Niðurgangur,

Maga- og

 

 

 

æri

uppköst,

garnabólga,

 

 

 

 

meltingartrufl

magabólga

 

 

 

 

anir,

munnsár,

 

 

 

 

sársauki í

kyngingartregða

 

 

 

 

meltingarvegi

, varabólga

 

 

 

 

,

 

 

 

 

Flokkun

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

Tíðni ekki þekkt

eftir

 

 

sjaldgæfar

fyrir

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

tannkvillar

 

 

 

 

Lifur og

 

Gallsteinaveiki

 

 

 

gall

 

 

 

 

 

Húð og

Húðvandamá

Útbrot, hárlos

 

Stevens-Johnson

 

undirhúð

l,

 

 

heilkenni†,

 

 

flekkblæðing

 

 

regnbogaroði†,

 

 

 

 

 

blöðruhúðbólga†

 

Stoðkerfi

Slitgigt,

 

Afbrigðileg

Beindrep í

 

og

vöðvaþrautir,

 

neðanlærhnútub

kjálka†**,

 

stoðvefur

liðverkir,

 

rot og brot á

Beindrep í ytra

 

 

liðvandamál

 

lærleggsbol†

eyra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(aukaverkanir

 

 

 

 

 

tengdar

 

 

 

 

 

lyfjaflokki

 

 

 

 

 

bisfosfónata)

 

Nýru og

 

Þvagteppa,

 

 

 

þvagfæri

 

blöðrumyndun í

 

 

 

 

 

nýrum

 

 

 

Æxlunarfæ

 

Verkur í

 

 

 

ri og brjóst

 

grindarholi

 

 

 

Almennar

Sótthiti,

Of lágur

 

 

 

aukaverka

inflúensulík

líkamshiti

 

 

 

nir og

veikindi**,

 

 

 

 

aukaverka

útlægur

 

 

 

 

nir á

bjúgur,

 

 

 

 

íkomustað

þróttleysi,

 

 

 

 

 

óeðlilegur

 

 

 

 

 

þorsti

 

 

 

 

Rannsókna

Aukið

Hækkun á

 

 

 

rniðurstöð

gamma-GT,

alkalískum

 

 

 

ur

aukið

fosfatasa í

 

 

 

 

kreatínín

blóði,

 

 

 

 

 

þyngdartap

 

 

 

Áverkar og

 

Meiðsli, verkur

 

 

 

eitranir

 

á stungustað

 

 

 

**Sjá frekari upplýsingar hér fyrir neðan.

† Kom fram við í reynslu eftir markaðssetningu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðkalsíumlækkun

Minnkaður útskilnaður kalsíums í nýrum getur fylgt lækkun á fosfatgildum í sermi sem ekki þarfnast meðferðar. Gildi kalsíums í sermi getur fallið niður í gildi blóðkalsíumlækkunar.

Inflúensulík veikindi

Inflúensulík veikindi sem samanstanda af hita, hrolli, bein og/eða vöðvaverkjum hafa komið fram. Í flestum tilvikum var ekki þörf á sérstakri meðferð og dró úr einkennum eftir nokkrar klukkustundir/daga.

Beindrep í kjálka

Tilkynnt hefur verið um beindrep í kjálka hjá sjúklingum í meðferð með bisfosfónötum. Meirihluti tilkynninganna á við um krabbameinssjúklinga, en einnig hefur verið tilkynnt um slíkt hjá sjúklingum í meðferð við beinþynningu. Beindrep í kjálka tengist yfirleitt tanndrætti og/eða staðbundinni sýkingu

(m.a. bein- og mergbólgu (osteomyelitis)). Greining krabbameins, krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð, barksterar og léleg munnhirða eru einnig taldir vera áhættuþættir (sjá kafla 4.4).

Augnbólga

Tilkynnt hefur verið um bólgu í auga, svo sem æðahjúpsbólgu, grunna hvítubólgu eða hvítubólgu í tengslum við notkun íbandrónsýru. Í sumum tilvikum gekk bólgan ekki til baka fyrr en notkun íbandrónsýru var hætt.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V*

4.9Ofskömmtun

Enn er ekki fyrir hendi reynsla af bráðri eitrun af völdum Iasibon innrennslisþykknis, lausnar. Þar sem það hefur sýnt sig að bæði nýru og lifur eru þau líffæri sem verða fyrir eituráhrifum við stóra skammta í forklínískum rannsóknum, á að fylgjast með nýrna- og lifrarstarfsemi. Klínískt mikilvæga blóðkalsíumlækkun á að leiðrétta með því að gefa kalsíumglúkonat í bláæð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfónöt, ATC flokkur: M 05 BA 06

Íbandrónsýra tilheyrir bisfosfónatflokknum sem hefur sérvirkni á bein. Þessi sérhæfða verkun á beinvef byggir á mikilli sækni bisfosfónata í steinefni beina. Bisfosfónöt verka með því að draga úr beinætuvirkni, þó að nákvæmur verkunarháttur sé enn ekki ljós.

In vivo kemur íbandrónsýra í veg fyrir beineyðingu framkallaða í tilraunum, vegna hlés á starfsemi kynkirtla, retínóíða, æxla eða efna sem æxli gefa frá sér. Sýnt hefur verið fram á bælingu á innra niðurbroti beina í 45Ca lyfjahvarfa rannsóknum og með losun á geislavirku tetrasýklíni sem áður var fellt inn í beinagrindina.

Við skammta sem voru töluvert stærri en lyfjafræðilega virkir skammtar hafði íbandrónsýra engin áhrif á steinefnaútfellingu í beinum.

Niðurbrot beina vegna illkynja sjúkdóma einkennist af of miklu niðurbroti beina sem helst ekki í hendur við eðlilega beinmyndun. Íbandrónsýra hamlar valbundið beinætuvirkni, sem dregur úr niðurbroti beina og dregur þannig úr fylgikvillum illkynja sjúkdómsins í beinagrind.

Klínískar rannsóknir á meðferð við blóðkalsíumhækkun af völdum æxla

Klínískar rannsóknir á blóðkalsíumhækkun af völdum æxla hafa sýnt að bælandi verkun íbandrónsýru á beineyðingu af völdum æxla og sérstaklega á blóðkalsíumhækkun af völdum æxla einkennist af lækkun á kalsíum í sermi og útskilnaði kalsíums í þvagi.

Við venjulega meðferðarskammta hefur verið sýnt í klínískum rannsóknum fram á eftirfarandi svarhlutfall með viðkomandi öryggismörk fyrir sjúklinga með grunngildi fyrir albúmínleiðrétt kalsíum í sermi upp á > 3,0 mmól/l eftir fullnægjandi vökvagjöf.

Skammtur

% sjúklinga sem

90%

íbandrónsýru

svara meðferð

vikmörk

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Miðgildi tímans sem það tók að ná kalsíum í blóði niður í eðlileg gildi hjá þessum sjúklingum við þessa skammta var 4-7 dagar. Miðgildi tímans að bakslagi (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi fór aftur yfir 3 mmól/l) var 18-26 dagar.

Klínískar rannsóknir á meðferð til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum.

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum hefur verið sýnt fram á skammtaháð hamlandi áhrif á beineyðingu, sem koma fram í auðkennum niðurbrots á beinum, og skammtaháð áhrif á beinkvilla.

Meðferð til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum með íbandrónsýru 6 mg í bláæð var metin í einni III. stigs slembiraðaðri samanburðarrannsókn við lyfleysu sem stóð í 96 vikur. Konur með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum sem höfðu verið staðfest með geislagreiningu fengu af handahófi lyfleysu (158 sjúklingar) eða 6 mg íbandrónsýru (154 sjúklingar). Niðurstöður úr þessari rannsókn eru teknar saman hér fyrir neðan.

Aðalendapunktur virkni (efficacy)

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var tíðni tímabila þar sem sjúkdómseinkenni frá beinum komu fram (skeletal morbidity period rate = SMPR). Þetta var samsettur endapunktur sem hafði eftirfarandi einkenni frá beinum sem undirþætti:

-geislameðferð beina til þess að meðhöndla beinbrot/yfirvofandi beinbrot

-skurðaðgerð á beinum til meðferðar á beinbrotum

-hryggbrot

-beinbrot utan hryggjar

Greining á SMPR var aðlöguð tíma og talið að eitt eða fleiri einkenni sem komu fram á einu 12 vikna tímabili gætu hugsanlega verið tengd. Einkenni sem komu oft fram voru því einungis talin einu sinni vegna greiningarinnar. Upplýsingar úr þessari rannsókn sýndu marktækan ávinning íbandrónsýru 6 mg í bláæð umfram lyfleysu við fækkun einkenna frá beinum sem voru mæld með SMPR sem hafði verið aðlagað tíma (p=0.004). Fjöldi einkenna frá beinum var einnig marktækt minni fyrir íbandrónsýru mg og 40% minnkun varð í hættu á einkennum frá beinum í samanburði við lyfleysu (hlutfallsleg áhætta 0,6, p=0.003). Virkniniðurstöður koma fram í töflu 2.

Tafla 2 Virkniniðurstöður (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

 

Öll einkenni frá beinum (SRE)

 

 

Lyfleysa

 

Íbandrónsýru 6 mg

p-gildi

 

n=158

 

n=154

 

SMPR (á hvert

1,48

 

1,19

p=0,004

sjúklingaár)

 

 

 

 

Fjöldi einkenna (á

3,64

 

2,65

p=0,025

hvern sjúkling)

 

 

 

 

Hlutfallsleg áhætta

-

 

0,60

p=0,003

SRE

 

 

 

 

Aukaendapunktar virkni

Tölfræðilega marktækur bati á beinverkjakvarða kom fram fyrir íbandrónsýru 6 mg í bláæð samanborið við lyfleysu. Minnkun verkja hélst stöðug undir grunnlínu á meðan á rannsókninni stóð og var fylgt af marktækri minnkun í notkun verkjalyfja. Minnkun á lífsgæðum var marktækt minni hjá

sjúklingum sem fengu íbandrónsýru borið saman við lyfleysu. Samantekt fyrir þessa aukaendapunkta má finna í töflu 3.

Tafla 3 Aukaendapunktar virkni (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

Lyfleysa

Íbandrónsýru 6 mg

p-gildi

 

n=158

n=154

 

Verkur í beinum*

0,21

-0,28

p< 0,001

 

 

 

 

Notkun verkjalyfja*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Lífsgæði *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Meðalbreyting frá grunnlínu að síðasta mati.

Veruleg minnkun varð á merkjum um niðurbrot beina í þvagi (pýridínólín og deoxýpýridínólín) hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru og var hún tölfræðilega marktæk í samanburði við lyfleysu.

Í rannsókn á 130 sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum var öryggi íbandrónsýru sem gefið var með innrennsli á 1 klukkustund borið saman við innrennsli á 15 mínútum. Enginn munur á nýrnastarfsemi kom fram. Aukaverkanir sem tengdust íbandrónsýru eftir innrennsli á 15 mínútum voru í samræmi við þær upplýsingar um öryggi sem þegar voru til fyrir lengri innrennslistíma og engar nýjar aukaverkanir í tengslum við 15 mínútna innrennslistíma komu fram.

15 mínútna innrennslistími hefur ekki verið rannsakaður hjá krabbameinssjúklingum með < 50 ml/mín. kreatínín úthreinsun.

Börn (sjá kafla 4.2 og 5.2)

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Iasibons hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára.

Engar upplýsingar liggja fyrir.

5.2Lyfjahvörf

Eftir tveggja klukkustunda innrennslisgjöf 2, 4 og 6 mg af íbandrónsýru eru lyfjahvarfastuðlar í hlutfalli við skammt.

Dreifing

Eftir almenna útsetningu í upphafi binst íbandrónsýra hratt við bein eða er skilin út í þvagi. Í mönnum er sýnilegt endanlegt dreifingarrúmmál a.m.k. 90 l og sá hluti af skammti sem kemst í bein er áætlaður 40-50% af skammti í blóðrás. Próteinbinding í plasma manna er um 87% við lækningalega þéttni og því eru ekki miklir möguleikar á milliverkunum við önnur lyf af völdum tilfærslu.

Umbrot

Engar vísbendingar eru um að íbandrónsýra umbrotni í dýrum eða mönnum.

Brotthvarf

Þeir helmingunartímar sem hafa sést spanna vítt bil og eru háðir skömmtum og nákvæmni mæliaðferða, en sýnilegur helmingunartími brotthvarfs er yfirleitt á bilinu 10-60 klukkustundir. Fyrstu plasmagildi falla þó fljótt og eru 10% af hámarksgildi eftir 3 klukkustundir ef lyfið er gefið í æð og

8 klukkustundir ef lyfið er gefið til inntöku. Engin almenn uppsöfnun kom fram þegar íbandrónsýra var gefin í æð einu sinni á 4 vikna fresti í 48 vikur sjúklingum með meinvörp í beinum.

Heildarúthreinsun íbandrónsýru er lág og eru meðalgildi á bilinu 84-160 ml/mín. Nýrnaúthreinsun (um 60 ml/mín. hjá heilbrigðum konum eftir tíðahvörf) nemur 50-60% af heildarúthreinsun og er tengd kreatínínúthreinsun. Munurinn á sýnilegri heildarúthreinsun og nýrnaúthreinsun er talinn endurspegla upptöku í bein.

Seytingarferlið fyrir brotthvarf um nýru virðist ekki fela í sér þekkt flutningskerfi fyrir sýrur eða basa sem taka þátt í útskilnaði annarra virkra efna. Að auki hindrar íbandrónsýra ekki helstu P450 ísóensím í lifur manna og hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Aðgengi og lyfjahvörf íbandrónsýru eru svipuð hjá bæði körlum og konum.

Kynþættir

Engin vísbending er um mun milli kynþátta sem skiptir klínísku máli milli einstaklinga af asískum uppruna og af hvítum kynþætti hvað varðar íbandrónsýru. Lítið er fyrirliggjandi af upplýsingum um sjúklinga af afrískum uppruna.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Áhrif íbandrónsýru á sjúklinga með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi er háð kreatínín úthreinsun (CLcr). Hjá einstaklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (áætluð meðal

CLcr = 21,2 ml/mín.) hækkaði meðal skammtaaðlagað AUC0-24 um 110% samanaborið við heilbrigða sjálfboðaliða. Í klínísku lyfjafræðirannsókninni WP18551 hækkaði meðal AUC0-24 um 14% hjá einstaklingum með væga (áætluð meðal kreatínín úthreinsun=68,1 ml/mín.) og miðlungi mikla (áætluð meðal kreatínín úthreinsun=41,2 ml/mín.) skerðingu á nýrnastarfsemi og um 86% hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum (áætluð meðal kreatínín úthreinsun=120 ml/mín.), eftir að einn 6 mg skammtur hafði verið gefinn í bláæð (15 mínútna innrennsli). Meðal Cmax hækkaði ekki hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi og hækkaði um 12% hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og <80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi

(CLcr ≥30 og < 50 ml/mín.) eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem eru á forvarnarmeðferð við beinkvillum og eru með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum er skammtaaðlögun ráðlögð (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2)

Engar upplýsingar um lyfjahvörf íbandrónsýru liggja fyrir hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Lifrin gegnir ekki marktæku hlutverki við úthreinsun íbandrónsýru þar sem hún umbrotnar ekki, heldur hreinsast út með útskilnaði um nýru og upptöku í bein. Því er ekki nauðsynlegt að stilla skammta hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Enn fremur, þar sem próteinbinding íbandrónsýru er um 87% við lækningalega þéttni er ólíklegt að próteinskortur í blóði við alvarlegan lifrarsjúkdóm leiði til klínískt marktækrar aukningar á þéttni óbundins efnis í plasma.

Aldraðir (sjá kafla 4.2)

Í greiningu með margar breytistærðir reyndist aldur ekki vera óháður áhrifaþáttur þeirra lyfjahvarfagilda sem rannsökuð voru. Þar sem nýrnastarfsemi minnkar með aldri er hún eini þátturinn sem taka þarf tillit til (sjá kaflann um skerta nýrnastarfsemi).

Börn (sjá kafla 4.2 og 5.1)

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Iasibon hjá sjúklingum undir 18 ára aldri.

5.3Forklínískar upplýsingar

Áhrif í öðrum rannsóknum en klínískum sáust aðeins við skammta sem taldir eru vera það miklu stærri en hámarks skammtar fyrir menn, að litlu skipti fyrir klíníska notkun. Eins og við á um önnur bisfosfónöt kom í ljós að nýrun voru helsta marklíffæri almennra eituráhrifa í líkamanum.

Stökkbreytingarvaldar/Krabbameinsvaldar:

Ekki varð vart við vísbendingu um hugsanlega krabbameinsvalda. Prófanir á eituráhrifum á erfðaefni leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um verkun íbandrónsýru á erfðaefni.

Eituráhrif á æxlun:

Engin vísbending var um bein eituráhrif á fóstur eða vansköpunaráhrif hjá rottum og kanínum sem fengu íbandrónsýru í æð. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf um munn voru áhrif á frjósemi þau að fengmissir fyrir hreiðrun jókst við skammta 1 mg/kg/dag og hærri. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf í bláæð, minnkaði íbandrónsýra sæðistölu við skammtana 0,3 og 1 mg/kg/dag og minnkaði frjósemi hjá karlkyns rottum við 1 mg/kg/dag og hjá kvenkyns rottum við 1,2 mg/kg/dag. Aukaverkanir íbandrónsýru í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun í rottum voru þær sem vænta mátti fyrir þennan lyfjaflokk (bisfosfónöt). Þær taka til færri bólfestustaða, truflana á eðlilegum burði (erfið fæðing), aukinna breytinga á innyflum (nýrna grindarhols þvagpípu heilkenni) og afbrigðileika í tönnum í F1 afkvæmum hjá rottum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumklóríð

Ísedik

Natríumasetat þríhýdrat Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Til þess að komast hjá hugsanlegum ósamrýmanleika á eingöngu að þynna Iasibon innrennslisþykkni, lausn með ísótónískri natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn.

Iasibon á ekki að blanda lausnum sem innihalda kalsíum.

6.3Geymsluþol

5 ár.

Eftir blöndun: 24 klukkustundir.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins fyrir blöndun. Eftir blöndun: Geymið við 2 °C – 8 °C (í kæli).

Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið tafarlaust. Ef það er ekki notað án tafar er geymslutími tilbúinnar lausnar og ástand fyrir notkun á ábyrgð notanda og ætti ekki að vera lengri en 24 klukkustundir við 2 til 8 °C, nema að blöndun hafi átt sér stað undir eftirliti og við gildaða smitgát.

6.5Gerð íláts og innihald

Iasibon 1 mg er í pakkningum sem innihalda 1 lykju (2 ml glerlykja af tegund I).

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grikkland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/10/659/003

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21 jan 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 30 september 2015.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Iasibon 2 mg innrennslisþykkni, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Ein lykja með 2 ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 2 mg af íbandrónsýru (sem natríum einhýdrat)

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær, litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Iasibon er ætlað fullorðnum til:

-Varnar beinkvillum (brotum sem stafa af sjúkdómum, fylgikvillum í beinum þegar þörf er á geislameðferð eða skurðaðgerð) hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

-Meðferðar á blóðkalsíumhækkun af völdum æxlis, með eða án meinvarpa

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknar með reynslu af meðferð við krabbameini ættu að hefja meðferð með Iasibon.

Skammtar

Til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

Ráðlagður skammtur til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum er 6 mg í bláæð á 3 – 4 vikna fresti. Gefa skal skammtinn í innrennsli á a.m.k. 15 mínútum..

Styttri (þ.e. 15 mín.) innrennslistíma skal einungis nota hjá sjúklingum með eðlilega eða væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi sem einkenna notkun á styttri innrennslistíma hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun lægri en 50 ml/mín. Þeir sem ávísa lyfinu eiga að taka mið af kaflanum Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2) varðandi ráðleggingar um skömmtun og gjöf hjá þessum sjúklingahópi.

Meðferð við blóðkalsíumhækkun af völdum æxlis

Fyrir meðferð með Iasibon á sjúklingurinn að hafa fengið nægilega vökvagjöf með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn. Tekið skal tillit til þess hve alvarleg blóðkalsíumhækkunin er, svo og um hvers konar æxli er að ræða. Venjulega þurfa sjúklingar með beineyðandi meinvörp lægri skammta en sjúklingar með vessatengda (humoral type) blóðkalsíumhækkun. Hjá flestum sjúklingum með alvarlega blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi* > 3 mmól/l eða > 12 mg/dl) eru 4 mg hæfileg í einn skammt. Hjá sjúklingum með miðlungi mikla blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi < 3 mmól/l eða < 12 mg/dl) eru 2 mg nægilegur skammtur. Hæsti skammtur sem notaður hefur verið í klínískum rannsóknum er 6 mg, en þessi skammtur eykur ekki verkunina.

*Athugið albúmín leiðrétt þéttni kalsíums í sermi er reiknuð á eftirfarandi hátt:

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi (mmól/l)

=

kalsíum í sermi (mmól/l) - [0,02 x albúmín (g/l)] +

 

 

0,8

Eða

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi (mg/dl) = kalsíum í sermi (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmín (g/dl)]

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi er breytt úr mmól/l í mg/dl með því að margfalda með 4.

Yfirleitt má koma hækkuðu kalsíumgildi í sermi í eðlilegt horf á 7 dögum. Meðaltími í að sjúklingur fengi bakslag (aftur hækkun albúmín-leiðrétts kalsíum í sermi í yfir 3 mmól/l) var 18-19 dagar fyrir 2 mg og 4 mg skammta. Meðaltími í bakslag við 6 mg skammt var 26 dagar.

Takmarkaður fjöldi sjúklinga (50 sjúklingar) hefur fengið tvær innrennslismeðferðir við óeðlilegri blóðkalsíumhækkun. Íhuga má að endurtaka meðferð ef blóðkalsíumhækkunin tekur sig upp eða ef áhrif eru ófullnægjandi.

Iasibon innrennslisþykkni, lausn, á að gefa sem innrennsli í æð á 2 klukkustundum.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og <80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥30 og

<50 ml/mín.) eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem eru á forvarnarmeðferð við beinkvillum og eru með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum á að fylgja eftirfarandi skammtaleiðbeiningum (sjá kafla 5.2):

Kreatínínhreinsun

Skammtur

Innrennslismagn 1 og tími 2

(ml/mín.)

 

 

 

 

 

50 CLcr<80

6 mg (6 ml af innrennslisþykkni,

100 ml á 15 mínútum

lausn)

 

 

30 CLcr <50

4 mg (4 ml af innrennslisþykkni,

500 ml á 1 klst.

lausn)

 

 

<30

2 mg (2 ml af innrennslisþykkni,

500 ml á 1 klst.

lausn)

 

 

10,9% natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn

2Gefið á 3 til 4 vikna fresti

15 mínútna innrennslistími hefur ekki verið rannsakaður hjá krabbameinssjúklingum með kreatínín úthreinsun < 50 ml/mín.

Aldraðir (>65 ára)

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Iasibons hjá börnum og unglingumfyrir yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Lyfjagöf

Til notkunar í bláæð.

Nota skal innihald hettuglassins samkvæmt eftirfarandi:

Fyrirbyggjandi við beinkvillum – bætt út í 100 ml af ísótónískri natríumklóríðlausn eða 100 ml af 5% glúkósalausn og gefið sem innrennsli á að minnsta kosti 15 mínútum. Sjá kafla hér að ofan um skammta handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi

Meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla – bætt út í 500 ml af ísótónískri natríumklóríðlausn eða 500 ml af 5% glúkósalausn og gefið sem innrennsli á 2 klukkustundum

Eingöngu einnota. Einungis á að nota tæra lausn án agna. Iasibon innrennslisþykkni, lausn á að gefa sem innrennsli í æð.

Gæta skal sjá til þess að tryggt sé að Iasibon innrennslisþykkni, lausn sé ekki gefið í slagæð eða utan bláæðar, þar sem það getur valdið vefjaskemmdum.

4.3

Frábendingar

-

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-

Blóðkalsíumlækkun.

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með truflanir á efnaskiptum beina og steinefna

Ná þarf árangri við meðferð á blóðkalsíumlækkun og öðrum truflunum á efnaskiptum beina og steinefna áður en meðferð með Iasibon við meinvörpum í beinum hefst.

Nægileg inntaka kalsíums og D-vítamíns er mikilvæg fyrir alla sjúklinga. Sjúklingar eiga að fá viðbótar kalsíum og/eða D-vítamín ef inntaka í fæðu er ekki fullnægjandi.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Viðeigandi læknisaðstoð og eftirlitsbúnaður á að vera tiltækur þegar Iasibon er gefið í bláæð. Ef bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmiseinkenni koma fram skal hætta innrennsli samstundis og hefja viðeigandi meðferð.

Beindrep í kjálka

Tilkynnt hefur verið um beindrep í kjálka sem yfirleitt tengist tanndrætti og/eða staðbundinni sýkingu (m.a. bein- og mergbólgu (osteomyelitis)) hjá krabbameinssjúklingum í meðferðaráætlunum m.a. með bisfosfónötum sem eru aðallega gefin í bláæð. Margir þessara sjúklinga fengu jafnframt krabbameinslyfjameðferð og barkstera. Einnig hefur verið tilkynnt um beindrep í kjálka hjá sjúklingum með beinþynningu sem fengu bisfosfónöt til inntöku.

Íhuga á tannskoðun með viðeigandi forvarnartannlækningum áður en meðferð með bisfosfónötum hefst hjá sjúklingum með aðra áhættuþætti (t.d. krabbamein, krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð, barkstera, lélega munnhirðu).

Meðan á meðferð stendur eiga þessir sjúklingar að forðast tannaðgerðir ef kostur er. Ef sjúklingar þróa með sér beindrep í kjálka meðan á meðferð með bisfosfónötum stendur, geta skurðaðgerðir á tönnum gert illt verra. Hvað varðar sjúklinga sem þurfa í tannaðgerðir liggja ekki fyrir upplýsingar sem gefa til kynna hvort það dregur úr hættu á beindrepi í kjálka að stöðva meðferð með bisfosfónötum. Taka á mið af klínísku mati meðferðarlæknis við áætlun um hvað gera skuli í hverju tilviki á grundvelli mats á ávinningi/áhættu hjá hverjum og einum.

Beindrep í ytra eyra

Skýrt hefur verið frá beindrepi í ytra eyra við notkun bisfosfónata, einkum í tengslum við langtíma meðferð. Hugsanlegir áhættuþættir fyrir beindrepi í ytra eyra eru meðal annars notkun stera og krabbameinslyfjameðferð og/eða staðbundnir áhættuþættir svo sem sýking eða áverki. Hafa skal í

huga hugsanlegt breindrep í ytra eyra hjá sjúklingum sem nota bisfosfónöt og fá einkenni frá eyra þ.m.t. langvinnar sýkingar í eyra.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot, hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa. Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi. Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Klínískar rannsóknir hafa ekki gefið til kynna vísbendingar um skerðingu á nýrnastarfsemi við langtíma meðferð með Iasibon. Samkvæmt klínísku mati á hverjum sjúklingi fyrir sig er þó ráðlagt að fylgjast með nýrnastarfsemi, kalsíum, fosfati og magnesíum í sermi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Iasibon (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er hægt að ráðleggja skammta handa sjúklingum með mikið skerta lifrarstarfsemi þar sem klínísk gögn eru ekki fyrirliggjandi (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta hjartastarfsemi

Forðast skal of mikla vökvagjöf hjá sjúklingum með hættu á hjartabilun.

Sjúklingar með þekkt ofnæmi fyrir bisfosfónötum

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir öðrum bisfosfónötum.

Hjálparefni með þekkta verkun.

Iasibon inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum lykju, þ.eas er nær natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Umbrotamilliverkanir eru taldar ólíklegar þar sem íbandrónsýra hamlar ekki helstu P450 ísóensímum í lifur manna og sýnt hefur verið fram á að hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum (sjá kafla 5.2). Íbandrónsýra skilst eingöngu út um nýru og verður ekki fyrir neinum umbrotum.

Varúðar skal gætt þegar bisfosfónöt eru gefin með amínóglýkósíðum, þar sem bæði lyfin geta lækkað kalsíumþéttni í sermi í langan tíma. Veita skal athygli mögulegri samhliða lækkun á magnesíum í blóði.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Fullnægjandi upplýsingar um notkun íbandrónsýru hjá þungðum konum eru ekki fyrir hendi. Rannsóknir á rottum hafa sýnt eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3). Möguleg áhætta fyrir menn er óþekkt. Þar af leiðandi ætti ekki að nota Iasibon á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort íbandrónsýra er skilin út í brjóstamjólk. Rannsóknir hjá mjólkandi rottum hafa sýnt að íbandrónsýra kemur fram í lágum styrk í mjólkinni eftir gjöf í æð. Iasibon á ekki að nota á meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar eru til um áhrif íbandrónsýru á menn. Í rannsókn á áhrifum íbandrónsýru til inntöku á æxlun rotta minnkaði frjósemi. Í rannsóknum á rottum þar sem lyfið var gefið í bláæð minnkaði íbandrónsýra frjósemi í háum daglegum skömmtum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á grundvelli upplýsinga um lyfhrif og lyfjahvörf og tilkynntra aukaverkanna er talið að Iasibon hafi engin eða hverfandi áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Alvarlegustu aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eru bráðaofnæmisviðbrögð/lost, afbrigðileg brot á lærlegg, beindrep í kjálka og augnbólga (sjá kaflann “Lýsing valinna aukaverkana” og

kafla 4.4).

Meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla er oftast tengd hækkun á líkamshita. Sjaldnar er tilkynnt um lækkun kalsíums í sermi undir eðlileg mörk (blóðkalsíumlækkun). Yfirleitt er ekki þörf á sérstakri meðferð og það dregur úr einkennum eftir nokkrar klukkustundir/daga.

Sem fyrirbyggjandi við beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum kemur oftast fram, þróttleysi og þar á eftir hækkaður líkamshiti og höfuðverkur, við meðferðina.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 1 koma fram aukaverkanir úr fasa III lykilrannsóknum ( meðferð á blóðkalsíumhækkun vegna æxla: 311 sjúklingar meðhöndlaðir með 2 mg eða 4 mg; fyrirbyggjandi við beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum: 152 sjúklingar meðhöndlaðir með íbandrónsýru 6 mg), og frá reynslu eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærakerfum og tíðni.

Tíðni er skilgreind samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar (>1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥1 /1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir gjöf íbandrónsýru í bláæð.

 

 

 

 

 

 

 

Flokkun

 

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

Tíðni ekki þekkt

eftir

 

 

 

sjaldgæfar

fyrir

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

Sýkingar

 

Sýking

Blöðrubólga,

 

 

 

af völdum

 

 

leggangabólga,

 

 

 

sýkla og

 

 

sveppasýking í

 

 

 

sníkjudýra

 

 

munni

 

 

 

Æxli,

 

 

Góðkynja

 

 

 

góðkynja

 

 

húðæxli

 

 

 

og illkynja

 

 

 

 

 

 

(einnig

 

 

 

 

 

 

blöðrur og

 

 

 

 

 

 

separ)

 

 

 

 

 

 

Blóð og

 

 

Blóðleysi,

 

 

 

Flokkun

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

Tíðni ekki þekkt

eftir

 

 

sjaldgæfar

fyrir

 

líffærum

 

 

 

 

 

eitlar

 

alvarleg

 

 

 

 

 

blóðmein

 

 

 

Ónæmiske

 

 

 

Ofnæmi†,

Versnun astma

rfi

 

 

 

berkjukrampar†,

 

 

 

 

 

ofsabjúgur†,

 

 

 

 

 

Bráðaofnæmi/los

 

 

 

 

 

t†**

 

Innkirtlar

Kalkkirtlarös

 

 

 

 

 

kun

 

 

 

 

Efnaskipti

Blóðkalsíuml

Fosfatlækkun í

 

 

 

og næring

ækkun**

blóði

 

 

 

Geðræn

 

Svefntruflanir,

 

 

 

vandamál

 

kvíði,

 

 

 

 

 

geðsveiflur

 

 

 

 

 

(affection

 

 

 

 

 

lability)

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur,

Heilaæðaröskun

 

 

 

 

sundl,

, skemmd í

 

 

 

 

bragðtruflanir

taugarót,

 

 

 

 

 

minnisleysi,

 

 

 

 

 

mígreni,

 

 

 

 

 

taugaverkur,

 

 

 

 

 

ofstæling,

 

 

 

 

 

ofurtilfinningar,

 

 

 

 

 

dofi umhverfis

 

 

 

 

 

munninn,

 

 

 

 

 

lyktarglöp

 

 

 

Augu

Drer

 

Augnbólga†**

 

 

 

(cataract)

 

 

 

 

Eyru og

 

Heyrnarleysi

 

 

 

völundarh

 

 

 

 

 

ús

 

 

 

 

 

Hjarta

Greinrof

Blóðþurrð í

 

 

 

 

 

hjartavöðva,

 

 

 

 

 

hjarta- og

 

 

 

 

 

æðakvillar,

 

 

 

 

 

hjartsláttarónot

 

 

 

Öndunarf

Kokbólga

Lungnabjúgur,

 

 

 

æri,

 

soghljóð

 

 

 

brjósthol

 

(stridor)

 

 

 

og

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

Meltingarf

Niðurgangur,

Maga- og

 

 

 

æri

uppköst,

garnabólga,

 

 

 

 

meltingartrufl

magabólga

 

 

 

 

anir,

munnsár,

 

 

 

 

sársauki í

kyngingartregða

 

 

 

 

meltingarvegi

, varabólga

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

tannkvillar

 

 

 

 

Lifur og

 

Gallsteinaveiki

 

 

 

gall

 

 

 

 

 

Húð og

Húðvandamá

Útbrot, hárlos

 

Stevens-Johnson

 

undirhúð

l,

 

 

heilkenni†,

 

Flokkun

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

Tíðni ekki þekkt

eftir

 

 

sjaldgæfar

fyrir

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

flekkblæðing

 

 

regnbogaroði†,

 

 

 

 

 

blöðruhúðbólga†

 

Stoðkerfi

Slitgigt,

 

Afbrigðileg

Beindrep í

 

og

vöðvaþrautir,

 

neðanlærhnútub

kjálka†**,

 

stoðvefur

liðverkir,

 

rot og brot á

Beindrep í ytra

 

 

liðvandamál

 

lærleggsbol†

eyra

 

 

 

 

 

(aukaverkanir

 

 

 

 

 

tengdar

 

 

 

 

 

lyfjaflokki

 

 

 

 

 

bisfosfónata)

 

Nýru og

 

Þvagteppa,

 

 

 

þvagfæri

 

blöðrumyndun í

 

 

 

 

 

nýrum

 

 

 

Æxlunarfæ

 

Verkur í

 

 

 

ri og brjóst

 

grindarholi

 

 

 

Almennar

Sótthiti,

Of lágur

 

 

 

aukaverka

inflúensulík

líkamshiti

 

 

 

nir og

veikindi**,

 

 

 

 

aukaverka

útlægur

 

 

 

 

nir á

bjúgur,

 

 

 

 

íkomustað

þróttleysi,

 

 

 

 

 

óeðlilegur

 

 

 

 

 

þorsti

 

 

 

 

Rannsókna

Aukið

Hækkun á

 

 

 

rniðurstöð

gamma-GT,

alkalískum

 

 

 

ur

aukið

fosfatasa í

 

 

 

 

kreatínín

blóði,

 

 

 

 

 

þyngdartap

 

 

 

Áverkar og

 

Meiðsli, verkur

 

 

 

eitranir

 

á stungustað

 

 

 

**Sjá frekari upplýsingar hér fyrir neðan.

† Kom fram við í reynslu eftir markaðssetningu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðkalsíumlækkun

Minnkaður útskilnaður kalsíums í nýrum getur fylgt lækkun á fosfatgildum í sermi sem ekki þarfnast meðferðar. Gildi kalsíums í sermi getur fallið niður í gildi blóðkalsíumlækkunar.

Inflúensulík veikindi

Inflúensulík veikindi sem samanstanda af hita, hrolli, bein og/eða vöðvaverkjum hafa komið fram. Í flestum tilvikum var ekki þörf á sérstakri meðferð og dró úr einkennum eftir nokkrar klukkustundir/daga.

Beindrep í kjálka

Tilkynnt hefur verið um beindrep í kjálka hjá sjúklingum í meðferð með bisfosfónötum. Meirihluti tilkynninganna á við um krabbameinssjúklinga, en einnig hefur verið tilkynnt um slíkt hjá sjúklingum í meðferð við beinþynningu. Beindrep í kjálka tengist yfirleitt tanndrætti og/eða staðbundinni sýkingu (m.a. bein- og mergbólgu (osteomyelitis)). Greining krabbameins, krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð, barksterar og léleg munnhirða eru einnig taldir vera áhættuþættir (sjá kafla 4.4).

Augnbólga

Tilkynnt hefur verið um bólgu í auga, svo sem æðahjúpsbólgu, grunna hvítubólgu eða hvítubólgu í tengslum við notkun íbandrónsýru. Í sumum tilvikum gekk bólgan ekki til baka fyrr en notkun íbandrónsýru var hætt.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V*.

4.9 Ofskömmtun

Enn er ekki fyrir hendi reynsla af bráðri eitrun af völdum Iasibon innrennslisþykknis, lausnar. Þar sem það hefur sýnt sig að bæði nýru og lifur eru þau líffæri sem verða fyrir eituráhrifum við stóra skammta í forklínískum rannsóknum, á að fylgjast með nýrna- og lifrarstarfsemi. Klínískt mikilvæga blóðkalsíumlækkun á að leiðrétta með því að gefa kalsíumglúkonat í bláæð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfónöt, ATC flokkur: M 05 BA 06

Íbandrónsýra tilheyrir bisfosfónatflokknum sem hefur sérvirkni á bein. Þessi sérhæfða verkun á beinvef byggir á mikilli sækni bisfosfónata í steinefni beina. Bisfosfónöt verka með því að draga úr beinætuvirkni, þó að nákvæmur verkunarháttur sé enn ekki ljós.

In vivo kemur íbandrónsýra í veg fyrir beineyðingu framkallaða í tilraunum, vegna hlés á starfsemi kynkirtla, retínóíða, æxla eða efna sem æxli gefa frá sér. Sýnt hefur verið fram á bælingu á innra niðurbroti beina í 45Ca lyfjahvarfa rannsóknum og með losun á geislavirku tetrasýklíni sem áður var fellt inn í beinagrindina.

Við skammta sem voru töluvert stærri en lyfjafræðilega virkir skammtar hafði íbandrónsýra engin áhrif á steinefnaútfellingu í beinum.

Niðurbrot beina vegna illkynja sjúkdóma einkennist af of miklu niðurbroti beina sem helst ekki í hendur við eðlilega beinmyndun. Íbandrónsýra hamlar valbundið beinætuvirkni, sem dregur úr niðurbroti beina og dregur þannig úr fylgikvillum illkynja sjúkdómsins í beinagrind.

Klínískar rannsóknir á meðferð við blóðkalsíumhækkun af völdum æxla

Klínískar rannsóknir á blóðkalsíumhækkun af völdum æxla hafa sýnt að bælandi verkun íbandrónsýru á beineyðingu af völdum æxla og sérstaklega á blóðkalsíumhækkun af völdum æxla einkennist af lækkun á kalsíum í sermi og útskilnaði kalsíums í þvagi.

Við venjulega meðferðarskammta hefur verið sýnt í klínískum rannsóknum fram á eftirfarandi svarhlutfall með viðkomandi öryggismörk fyrir sjúklinga með grunngildi fyrir albúmínleiðrétt kalsíum í sermi upp á > 3,0 mmól/l eftir fullnægjandi vökvagjöf.

Skammtur

% sjúklinga sem

90%

íbandrónsýru

svara meðferð

vikmörk

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Miðgildi tímans sem það tók að ná kalsíum í blóði niður í eðlileg gildi hjá þessum sjúklingum við þessa skammta var 4-7 dagar. Miðgildi tímans að bakslagi (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi fór aftur yfir 3 mmól/l) var 18-26 dagar.

Klínískar rannsóknir á meðferð til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum.

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum hefur verið sýnt fram á skammtaháð hamlandi áhrif á beineyðingu, sem koma fram í auðkennum niðurbrots á beinum, og skammtaháð áhrif á beinkvilla.

Meðferð til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum með íbandrónsýra 6 mg í bláæð var metin í einni III. stigs slembiraðaðri samanburðarrannsókn við lyfleysu sem stóð í 96 vikur. Konur með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum sem höfðu verið staðfest með geislagreiningu fengu af handahófi lyfleysu (158 sjúklingar) eða 6 mg íbandrónsýru (154 sjúklingar). Niðurstöður úr þessari rannsókn eru teknar saman hér fyrir neðan.

Aðalendapunktur virkni (efficacy)

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var tíðni tímabila þar sem sjúkdómseinkenni frá beinum komu fram (skeletal morbidity period rate = SMPR). Þetta var samsettur endapunktur sem hafði eftirfarandi einkenni frá beinum sem undirþætti:

-geislameðferð beina til þess að meðhöndla beinbrot/yfirvofandi beinbrot

-skurðaðgerð á beinum til meðferðar á beinbrotum

-hryggbrot

-beinbrot utan hryggjar

Greining á SMPR var aðlöguð tíma og talið að eitt eða fleiri einkenni sem komu fram á einu 12 vikna tímabili gætu hugsanlega verið tengd. Einkenni sem komu oft fram voru því einungis talin einu sinni vegna greiningarinnar. Upplýsingar úr þessari rannsókn sýndu marktækan ávinning Iasibon 6 mg í bláæð umfram lyfleysu við fækkun einkenna frá beinum sem voru mæld með SMPR sem hafði verið aðlagað tíma (p=0.004). Fjöldi einkenna frá beinum var einnig marktækt minni fyrir íbandrónsýru

6 mg og 40% minnkun varð í hættu á einkennum frá beinum í samanburði við lyfleysu (hlutfallsleg áhætta 0,6, p=0.003). Virkniniðurstöður koma fram í töflu 2.

Tafla 2 Virkniniðurstöður (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

 

Öll einkenni frá beinum (SREs)

 

 

Lyfleysa

 

Íbandrónsýra 6 mg

 

p-gildi

 

n=158

 

n=154

 

 

SMPR (á hvert

1,48

 

1,19

 

p=0,004

sjúklingaár)

 

 

 

 

 

Fjöldi einkenna (á

3,64

 

2,65

 

p=0,025

hvern sjúkling)

 

 

 

 

 

Hlutfallsleg áhætta

-

 

0,60

 

p=0,003

SRE

 

 

 

 

 

Aukaendapunktar virkni

Tölfræðilega marktækur bati á beinverkjakvarða kom fram fyrir íbandrónsýru 6 mg í bláæð samanborið við lyfleysu. Minnkun verkja hélst stöðug undir grunnlínu á meðan á rannsókninni stóð og var fylgt af marktækri minnkun í notkun verkjalyfja. Minnkun á lífsgæðum var marktækt minni hjá

sjúklingum sem fengu íbandrónsýru borið saman við lyfleysu. Samantekt fyrir þessa aukaendapunkta má finna í töflu 3.

Tafla 3 Aukaendapunktar virkni (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

Lyfleysa

Íbandrónsýra 6 mg

p-gildi

 

n=158

n=154

 

Verkur í beinum*

0,21

-0,28

p< 0,001

 

 

 

 

Notkun verkjalyfja*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Lífsgæði *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Meðalbreyting frá grunnlínu að síðasta mati.

Veruleg minnkun varð á merkjum um niðurbrot beina í þvagi (pýridínólín og deoxýpýridínólín) hjá sjúklingum sem fengu Iasibon og var hún tölfræðilega marktæk í samanburði við lyfleysu.

Í rannsókn á 130 sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum var öryggi íbandrónsýru sem gefið var með innrennsli á 1 klukkustund borið saman við innrennsli á 15 mínútum. Enginn munur á nýrnastarfsemi kom fram. Aukaverkanir sem tengdust íbandrónsýru eftir innrennsli á 15 mínútum voru í samræmi við þær upplýsingar um öryggi sem þegar voru til fyrir lengri innrennslistíma og engar nýjar aukaverkanir í tengslum við 15 mínútna innrennslistíma komu fram.

15 mínútna innrennslistími hefur ekki verið rannsakaður hjá krabbameinssjúklingum með < 50 ml/mín. kreatínín úthreinsun.

Börn (sjá kafla 4.2 og 5.2)

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Iasibons hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

5.2 Lyfjahvörf

Eftir tveggja klukkustunda innrennslisgjöf 2, 4 og 6 mg af íbandrónsýru eru lyfjahvarfastuðlar í hlutfalli við skammt.

Dreifing

Eftir almenna útsetningu í upphafi binst íbandrónsýra hratt við bein eða er skilin út í þvagi. Í mönnum er sýnilegt endanlegt dreifingarrúmmál a.m.k. 90 l og sá hluti af skammti sem kemst í bein er áætlaður 40-50% af skammti í blóðrás. Próteinbinding í plasma manna er um 87% við lækningalega þéttni og því eru ekki miklir möguleikar á milliverkunum við önnur lyf af völdum tilfærslu.

Umbrot

Engar vísbendingar eru um að íbandrónsýra umbrotni í dýrum eða mönnum.

Brotthvarf

Þeir helmingunartímar sem hafa sést spanna vítt bil og eru háðir skömmtum og nákvæmni mæliaðferða, en sýnilegur helmingunartími brotthvarfs er yfirleitt á bilinu 10-60 klukkustundir. Fyrstu plasmagildi falla þó fljótt og eru 10% af hámarksgildi eftir 3 klukkustundir ef lyfið er gefið í æð og

8 klukkustundir ef lyfið er gefið til inntöku. Engin almenn uppsöfnun kom fram þegar íbandrónsýra var gefin í æð einu sinni á 4 vikna fresti í 48 vikur sjúklingum með meinvörp í beinum.

Heildarúthreinsun íbandrónsýru er lág og eru meðalgildi á bilinu 84-160 ml/mín. Nýrnaúthreinsun (um 60 ml/mín. hjá heilbrigðum konum eftir tíðahvörf) nemur 50-60% af heildarúthreinsun og er tengd kreatínínúthreinsun. Munurinn á sýnilegri heildarúthreinsun og nýrnaúthreinsun er talinn endurspegla upptöku í bein.

Seytingarferlið fyrir brotthvarf um nýru virðist ekki fela í sér þekkt flutningskerfi fyrir sýrur eða basa sem taka þátt í útskilnaði annarra virkra efna. Að auki hindrar íbandrónsýra ekki helstu P450 ísóensím í lifur manna og hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Aðgengi og lyfjahvörf íbandrónsýru eru svipuð hjá bæði körlum og konum.

Kynþættir

Engin vísbending er um mun milli kynþátta sem skiptir klínísku máli milli einstaklinga af asískum uppruna og af hvítum kynþætti hvað varðar íbandrónsýru. Lítið er fyrirliggjandi af upplýsingum um sjúklinga af afrískum uppruna.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Áhrif íbandrónsýru á sjúklinga með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi er háð kreatínín úthreinsun (CLcr). Hjá einstaklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (áætluð meðal

CLcr = 21,2 ml/mín.) hækkaði meðal skammtaaðlagað AUC0-24 um 110% samanaborið við heilbrigða sjálfboðaliða. Í klínísku lyfjafræðirannsókninni WP18551 hækkaði meðal AUC0-24 um 14% hjá einstaklingum með væga (áætluð meðal kreatínín úthreinsun=68,1 ml/mín.) og miðlungi mikla (áætluð meðal kreatínín úthreinsun=41,2 ml/mín.) skerðingu á nýrnastarfsemi og um 86% hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum (áætluð meðal kreatínín úthreinsun=120 ml/mín.), eftir að einn 6 mg skammtur hafði verið gefinn í bláæð (15 mínútna innrennsli). Meðal Cmax hækkaði ekki hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi og hækkaði um 12% hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og <80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi

(CLcr ≥30 og < 50 ml/mín.) eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem eru á forvarnarmeðferð við beinkvillum og eru með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum er skammtaaðlögun ráðlögð (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2)

Engar upplýsingar um lyfjahvörf íbandrónsýru liggja fyrir hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Lifrin gegnir ekki marktæku hlutverki við úthreinsun íbandrónsýru þar sem hún umbrotnar ekki, heldur hreinsast út með útskilnaði um nýru og upptöku í bein. Því er ekki nauðsynlegt að stilla skammta hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Enn fremur, þar sem próteinbinding íbandrónsýru er um 87% við lækningalega þéttni er ólíklegt að próteinskortur í blóði við alvarlegan lifrarsjúkdóm leiði til klínískt marktækrar aukningar á þéttni óbundins efnis í plasma.

Aldraðir (sjá kafla 4.2)

Í greiningu með margar breytistærðir reyndist aldur ekki vera óháður áhrifaþáttur þeirra lyfjahvarfagilda sem rannsökuð voru. Þar sem nýrnastarfsemi minnkar með aldri er hún eini þátturinn sem taka þarf tillit til (sjá kaflann um skerta nýrnastarfsemi).

Börn (sjá kafla 4.2 og 5.1)

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Iasibon hjá sjúklingum undir 18 ára aldri.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Áhrif í öðrum rannsóknum en klínískum sáust aðeins við skammta sem taldir eru vera það miklu stærri en hámarks skammtar fyrir menn, að litlu skipti fyrir klíníska notkun. Eins og við á um önnur bisfosfónöt kom í ljós að nýrun voru helsta marklíffæri almennra eituráhrifa í líkamanum.

Stökkbreytingarvaldar/Krabbameinsvaldar:

Ekki varð vart við vísbendingu um hugsanlega krabbameinsvalda. Prófanir á eituráhrifum á erfðaefni leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um verkun íbandrónsýru á erfðaefni.

Eituráhrif á æxlun:

Engin vísbending var um bein eituráhrif á fóstur eða vansköpunaráhrif hjá rottum og kanínum sem fengu íbandrónsýru í æð. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf um munn voru áhrif á frjósemi þau að fengmissir fyrir hreiðrun jókst við skammta 1 mg/kg/dag og hærri. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf í bláæð, minnkaði íbandrónsýra sæðistölu við skammtana 0,3 og 1 mg/kg/dag og minnkaði frjósemi hjá karlkyns rottum við 1 mg/kg/dag og hjá kvenkyns rottum við 1,2 mg/kg/dag. Aukaverkanir íbandrónsýru í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun í rottum voru þær sem vænta mátti fyrir þennan lyfjaflokk (bisfosfónöt). Þær taka til færri bólfestustaða, truflana á eðlilegum burði (erfið fæðing), aukinna breytinga á innyflum (nýrna grindarhols þvagpípu heilkenni) og afbrigðileika í tönnum í F1 afkvæmum hjá rottum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumklóríð Ísedik

Natríumasetat þríhýdrat

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Til þess að komast hjá hugsanlegum ósamrýmanleika á eingöngu að þynna Iasibon innrennslisþykkni, lausn með ísótónískri natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn.

Iasibon á ekki að blanda lausnum sem innihalda kalsíum.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

Eftir blöndun: 24 klukkustundir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins fyrir blöndun. Eftir blöndun: Geymið við 2 °C – 8 °C (í kæli).

Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið tafarlaust. Ef það er ekki notað án tafar er geymslutími tilbúinnar lausnar og ástand fyrir notkun á ábyrgð notanda og ætti ekki að vera lengri en 24 klukkustundir við 2 til 8 °C, nema að blöndun hafi átt sér stað undir eftirliti og við gildaða smitgát.

6.5 Gerð íláts og innihald

Iasibon 2 mg er í pakkningum sem innihalda 1 lykju (4 ml glerlykja af tegund I).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grikkland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/10/659/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21 jan 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 30 september 2015.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Iasibon 6 mg innrennslisþykkni, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Eitt hettuglas með 6 ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 6 mg af íbandrónsýru (sem natríum einhýdrat)

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær, litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Iasibon er ætlað fullorðnum til:

-Varnar beinkvillum (brotum sem stafa af sjúkdómum, fylgikvillum í beinum þegar þörf er á geislameðferð eða skurðaðgerð) hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

-Meðferðar á blóðkalsíumhækkun af völdum æxlis, með eða án meinvarpa

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknar með reynslu af meðferð við krabbameini ættu að hefja meðferð með Iasibon.

Skammtar

Til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

Ráðlagður skammtur til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum er 6 mg í bláæð á 3 – 4 vikna fresti. Gefa skal skammtinn í innrennsli á a.m.k. 15 mínútum. Styttri (þ.e. 15 mín.) innrennslistíma skal einungis nota hjá sjúklingum með eðlilega eða væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi sem einkenna notkun á styttri innrennslistíma hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun lægri en 50 ml/mín. Þeir sem ávísa lyfinu eiga að taka mið af kaflanum Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (kafli 4.2) varðandi ráðleggingar um skömmtun og gjöf hjá þessum sjúklingahópi.

Meðferð við blóðkalsíumhækkun af völdum æxlis

Fyrir meðferð með Iasibon á sjúklingurinn að hafa fengið nægilega vökvagjöf með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn. Tekið skal tillit til þess hve alvarleg blóðkalsíumhækkunin er, svo og um hvers konar æxli er að ræða. Venjulega þurfa sjúklingar með beineyðandi meinvörp lægri skammta en sjúklingar með vessatengda (humoral type) blóðkalsíumhækkun. Hjá flestum sjúklingum með alvarlega blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi* > 3 mmól/l eða > 12 mg/dl) eru 4 mg hæfileg í einn skammt. Hjá sjúklingum með miðlungi mikla blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi < 3 mmól/l eða < 12 mg/dl) eru 2 mg nægilegur skammtur. Hæsti skammtur sem notaður hefur verið í klínískum rannsóknum er 6 mg, en þessi skammtur eykur ekki verkunina.

*Athugið albúmín leiðrétt þéttni kalsíums í sermi er reiknuð á eftirfarandi hátt:

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi

=

kalsíum í sermi (mmól/l) - [0,02 x albúmín (g/l)]

(mmól/l)

 

+ 0,8

Eða

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi

=

kalsíum í sermi (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmín

(mg/dl)

 

(g/dl)]

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi er breytt úr mmól/l í mg/dl með því að margfalda með 4.

Yfirleitt má koma hækkuðu kalsíumgildi í sermi í eðlilegt horf á 7 dögum. Meðaltími í að sjúklingur fengi bakslag (aftur hækkun albúmín-leiðrétts kalsíum í sermi í yfir 3 mmól/l) var 18-19 dagar fyrir 2 mg og 4 mg skammta. Meðaltími í bakslag við 6 mg skammt var 26 dagar.

Takmarkaður fjöldi sjúklinga (50 sjúklingar) hefur fengið tvær innrennslismeðferðir við óeðlilegri blóðkalsíumhækkun. Íhuga má að endurtaka meðferð ef blóðkalsíumhækkunin tekur sig upp eða ef áhrif eru ófullnægjandi.

Iasibon innrennslisþykkni, lausn, á að gefa sem innrennsli í æð á 2 klukkustundum.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og <80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥30 og

<50 ml/mín.) eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem eru á forvarnarmeðferð við beinkvillum og eru með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum á að fylgja eftirfarandi skammtaleiðbeiningum (sjá kafla 5.2):

Kreatínínhreinsun

Skammtur

Innrennslismagn 1 og tími 2

(ml/mín.)

 

 

 

 

 

50 CLcr<80

6 mg (6 ml af innrennslisþykkni,

100 ml á 15 mínútum

lausn)

 

 

30 CLcr <50

4 mg (4 ml af innrennslisþykkni,

500 ml á 1 klst.

lausn)

 

 

<30

2 mg (2 ml af innrennslisþykkni,

500 ml á 1 klst.

lausn)

 

 

10,9% natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn

2Gefið á 3 til 4 vikna fresti

15 mínútna innrennslistími hefur ekki verið rannsakaður hjá krabbameinssjúklingum með kreatínín úthreinsun < 50 ml/mín.

Aldraðir (>65 ára)

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Iasibons hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Lyfjagjöf

Til notkunar í bláæð.

Nota skal innihald hettuglassins samkvæmt eftirfarandi:

Fyrirbyggjandi við beinkvillum – bætt út í 100 ml af ísótónískri natríumklóríðlausn eða 100 ml af 5% glúkósalausn og gefið sem innrennsli á að minnsta kosti 15 mínútum. Sjá kafla hér að ofan um skammta handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi

Meðferð á blóðkalsíumhækkun vegna æxla– bætt út í 500 ml af ísótónískri natríumklóríðlausn eða 500 ml af 5% glúkósalausn og gefið sem innrennsli á 2 klukkustundum

Eingöngu einnota. Einungis á að nota tæra lausn án agna

Iasibon innrennslisþykkni, lausn á að gefa sem innrennsli í æð.

Gæta skal sjá til þess að tryggt sé að Iasibon innrennslisþykkni, lausn sé ekki gefið í slagæð eða utan bláæðar, þar sem það getur valdið vefjaskemmdum.

4.3

Frábendingar

-

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-

Blóðkalsíumlækkun

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með truflanir á efnaskiptum beina og steinefna

Ná þarf árangri við meðferð á blóðkalsíumlækkun og öðrum truflunum á efnaskiptum beina og steinefna áður en meðferð með Iasibon við meinvörpum í beinum hefst.

Nægileg inntaka kalsíums og D-vítamíns er mikilvæg fyrir alla sjúklinga. Sjúklingar eiga að fá viðbótar kalsíum og/eða D-vítamín ef inntaka í fæðu er ekki fullnægjandi.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Viðeigandi læknisaðstoð og eftirlitsbúnaður á að vera tiltækur þegar Iasibon er gefið í bláæð. Ef bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmiseinkenni koma fram skal hætta innrennsli samstundis og hefja viðeigandi meðferð.

Beindrep í kjálka

Tilkynnt hefur verið um beindrep í kjálka sem yfirleitt tengist tanndrætti og/eða staðbundinni sýkingu (m.a. bein- og mergbólgu (osteomyelitis)) hjá krabbameinssjúklingum í meðferðaráætlunum m.a. með bisfosfónötum sem eru aðallega gefin í bláæð. Margir þessara sjúklinga fengu jafnframt krabbameinslyfjameðferð og barkstera. Einnig hefur verið tilkynnt um beindrep í kjálka hjá sjúklingum með beinþynningu sem fengu bisfosfónöt til inntöku.

Íhuga á tannskoðun með viðeigandi forvarnartannlækningum áður en meðferð með bisfosfónötum hefst hjá sjúklingum með aðra áhættuþætti (t.d. krabbamein, krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð, barkstera, lélega munnhirðu).

Meðan á meðferð stendur eiga þessir sjúklingar að forðast tannaðgerðir ef kostur er. Ef sjúklingar þróa með sér beindrep í kjálka meðan á meðferð með bisfosfónötum stendur, geta skurðaðgerðir á tönnum gert illt verra. Hvað varðar sjúklinga sem þurfa í tannaðgerðir liggja ekki fyrir upplýsingar sem gefa til kynna hvort það dregur úr hættu á beindrepi í kjálka að stöðva meðferð með bisfosfónötum. Taka á mið af klínísku mati meðferðarlæknis við áætlun um hvað gera skuli í hverju tilviki á grundvelli mats á ávinningi/áhættu hjá hverjum og einum.

Beindrep í ytra eyra

Skýrt hefur verið frá beindrepi í ytra eyra við notkun bisfosfónata, einkum í tengslum við langtíma meðferð. Hugsanlegir áhættuþættir fyrir beindrepi í ytra eyra eru meðal annars notkun stera og

krabbameinslyfjameðferð og/eða staðbundnir áhættuþættir svo sem sýking eða áverki. Hafa skal í huga hugsanlegt breindrep í ytra eyra hjá sjúklingum sem nota bisfosfónöt og fá einkenni frá eyra þ.m.t. langvinnar sýkingar í eyra.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa. Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi.

Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Klínískar rannsóknir hafa ekki gefið til kynna vísbendingar um skerðingu á nýrnastarfsemi við langtíma meðferð með Iasibon. Samkvæmt klínísku mati á hverjum sjúklingi fyrir sig er þó ráðlagt að fylgjast með nýrnastarfsemi, kalsíum, fosfati og magnesíum í sermi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Iasibon (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er hægt að ráðleggja skammta handa sjúklingum með mikið skerta lifrarstarfsemi þar sem klínísk gögn eru ekki fyrirliggjandi (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta hjartastarfsemi

Forðast skal of mikla vökvagjöf hjá sjúklingum með hættu á hjartabilun.

Sjúklingar með þekkt ofnæmi fyrir bisfosfónötum

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir öðrum bisfosfónötum.

Hjálparefni með þekkta verkun.

Iasibon inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum lykju, þ.eas er nær natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Umbrotamilliverkanir eru taldar ólíklegar þar sem íbandrónsýra hamlar ekki helstu P450 ísóensímum í lifur manna og sýnt hefur verið fram á að hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum (sjá kafla 5.2). Íbandrónsýra skilst eingöngu út um nýru og umbrotnar ekki.

Varúðar skal gætt þegar bisfosfónöt eru gefin með amínóglýkósíðum, þar sem bæði lyfin geta lækkað kalsíumþéttni í sermi í langan tíma. Veita skal athygli mögulegri samhliða lækkun á magnesíum í blóði.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Fullnægjandi upplýsingar um notkun íbandrónsýru hjá þungðum konum eru ekki fyrir hendi. Rannsóknir á rottum hafa sýnt eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3). Möguleg áhætta fyrir menn er óþekkt. Þar af leiðandi ætti ekki að nota Iasibon á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort íbandrónsýra er skilin út í brjóstamjólk. Rannsóknir hjá mjólkandi rottum hafa sýnt að íbandrónsýra kemur fram í lágum styrk í mjólkinni eftir gjöf í æð. Iasibon á ekki að nota á meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar eru til um áhrif íbandrónsýru á menn. Í rannsókn á áhrifum íbandrónsýru til inntöku á æxlun rotta minnkaði frjósemi. Í rannsóknum á rottum þar sem lyfið var gefið í bláæð minnkaði íbandrónsýra frjósemi í háum daglegum skömmtum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á grundvelli upplýsinga um lyfhrif og lyfjahvörf og tilkynntra aukaverkanna er talið að Iasibon hafi engin eða hverfandi áhrif á hæfni til aksturs eða notkun véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Alvarlegustu aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eru bráðaofnæmisviðbrögð/lost, afbrigðileg brot á lærlegg, beindrep í kjálka og augnbólga (sjá kaflann “Lýsing valinna aukaverkana” og kafla

4.4).

Meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla er oftast tengd hækkun á líkamshita. Sjaldnar er tilkynnt um lækkun kalsíums í sermi undir eðlileg mörk (blóðkalsíumlækkun). Yfirleitt er ekki þörf á sérstakri meðferð og það dregur úr einkennum eftir nokkrar klukkustundir/daga.

Sem fyrirbyggjandi við beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum kemur oftast fram, þróttleysi og þar á eftir hækkaður líkamshiti og höfuðverkur, við meðferðina.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 1 koma fram aukaverkanir úr fasa III lykilrannsóknum ( meðferð á blóðkalsíumhækkun vegna æxla: 311 sjúklingar meðhöndlaðir með 2 mg eða 4 mg; fyrirbyggjandi við beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum: 152 sjúklingar meðhöndlaðir með íbandrónsýru 6 mg), og frá reynslu eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærakerfum og tíðni.

Tíðni er skilgreind samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar (>1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥1 /1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir gjöf íbandrónsýru í bláæð.

 

 

 

 

 

 

 

Flokkun

 

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

Tíðni ekki þekkt

eftir

 

 

 

sjaldgæfar

fyrir

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

Sýkingar

 

Sýking

Blöðrubólga,

 

 

 

af völdum

 

 

leggangabólga,

 

 

 

sýkla og

 

 

sveppasýking í

 

 

 

sníkjudýra

 

 

munni

 

 

 

Æxli,

 

 

Góðkynja

 

 

 

góðkynja

 

 

húðæxli

 

 

 

og illkynja

 

 

 

 

 

 

(einnig

 

 

 

 

 

 

blöðrur og

 

 

 

 

 

 

separ)

 

 

 

 

 

 

Blóð og

 

 

Blóðleysi,

 

 

 

eitlar

 

 

alvarleg

 

 

 

Flokkun

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

Tíðni ekki þekkt

eftir

 

 

sjaldgæfar

fyrir

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

 

blóðmein

 

 

 

Ónæmiske

 

 

 

Ofnæmi†,

Versnun astma

rfi

 

 

 

berkjukrampar†,

 

 

 

 

 

ofsabjúgur†,

 

 

 

 

 

Bráðaofnæmi/los

 

 

 

 

 

t†**

 

Innkirtlar

Kalkkirtlarös

 

 

 

 

 

kun

 

 

 

 

Efnaskipti

Blóðkalsíuml

Fosfatlækkun í

 

 

 

og næring

ækkun**

blóði

 

 

 

Geðræn

 

Svefntruflanir,

 

 

 

vandamál

 

kvíði,

 

 

 

 

 

geðsveiflur

 

 

 

 

 

(affection

 

 

 

 

 

lability)

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur,

Heilaæðaröskun

 

 

 

 

sundl,

, skemmd í

 

 

 

 

bragðtruflanir

taugarót,

 

 

 

 

 

minnisleysi,

 

 

 

 

 

mígreni,

 

 

 

 

 

taugaverkur,

 

 

 

 

 

ofstæling,

 

 

 

 

 

ofurtilfinningar,

 

 

 

 

 

dofi umhverfis

 

 

 

 

 

munninn,

 

 

 

 

 

lyktarglöp

 

 

 

Augu

Drer

 

Augnbólga†**

 

 

 

(cataract)

 

 

 

 

Eyru og

 

Heyrnarleysi

 

 

 

völundarh

 

 

 

 

 

ús

 

 

 

 

 

Hjarta

Greinrof

Blóðþurrð í

 

 

 

 

 

hjartavöðva,

 

 

 

 

 

hjarta- og

 

 

 

 

 

æðakvillar,

 

 

 

 

 

hjartsláttarónot

 

 

 

Öndunarf

Kokbólga

Lungnabjúgur,

 

 

 

æri,

 

soghljóð

 

 

 

brjósthol

 

(stridor)

 

 

 

og

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

Meltingarf

Niðurgangur,

Maga- og

 

 

 

æri

uppköst,

garnabólga,

 

 

 

 

meltingartrufl

magabólga

 

 

 

 

anir,

munnsár,

 

 

 

 

sársauki í

kyngingartregða

 

 

 

 

meltingarvegi

, varabólga

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

tannkvillar

 

 

 

 

Lifur og

 

Gallsteinaveiki

 

 

 

gall

 

 

 

 

 

Húð og

Húðvandamá

Útbrot, hárlos

 

Stevens-Johnson

 

undirhúð

l,

 

 

heilkenni†,

 

 

flekkblæðing

 

 

regnbogaroði†,

 

Flokkun

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

Tíðni ekki þekkt

eftir

 

 

sjaldgæfar

fyrir

 

líffærum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blöðruhúðbólga†

 

Stoðkerfi

Slitgigt,

 

Afbrigðileg

Beindrep í

 

og

vöðvaþrautir,

 

neðanlærhnútub

kjálka†**,

 

stoðvefur

liðverkir,

 

rot og brot á

Beindrep í ytra

 

 

liðvandamál

 

lærleggsbol†

eyra

 

 

 

 

 

(aukaverkanir

 

 

 

 

 

tengdar

 

 

 

 

 

lyfjaflokki

 

 

 

 

 

bisfosfónata)

 

Nýru og

 

Þvagteppa,

 

 

 

þvagfæri

 

blöðrumyndun í

 

 

 

 

 

nýrum

 

 

 

Æxlunarfæ

 

Verkur í

 

 

 

ri og brjóst

 

grindarholi

 

 

 

Almennar

Sótthiti,

Of lágur

 

 

 

aukaverka

inflúensulík

líkamshiti

 

 

 

nir og

veikindi**,

 

 

 

 

aukaverka

útlægur

 

 

 

 

nir á

bjúgur,

 

 

 

 

íkomustað

þróttleysi,

 

 

 

 

 

óeðlilegur

 

 

 

 

 

þorsti

 

 

 

 

Rannsókna

Aukið

Hækkun á

 

 

 

rniðurstöð

gamma-GT,

alkalískum

 

 

 

ur

aukið

fosfatasa í

 

 

 

 

kreatínín

blóði,

 

 

 

 

 

þyngdartap

 

 

 

Áverkar og

 

Meiðsli, verkur

 

 

 

eitranir

 

á stungustað

 

 

 

**Sjá frekari upplýsingar hér fyrir neðan.

† Kom fram við í reynslu eftir markaðssetningu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðkalsíumlækkun

Minnkaður útskilnaður kalsíums í nýrum getur fylgt lækkun á fosfatgildum í sermi sem ekki þarfnast meðferðar. Gildi kalsíums í sermi getur fallið niður í gildi blóðkalsíumlækkunar.

Inflúensulík veikindi

Inflúensulík veikindi sem samanstanda af hita, hrolli, bein og/eða vöðvaverkjum hafa komið fram. Í flestum tilvikum var ekki þörf á sérstakri meðferð og dró úr einkennum eftir nokkrar klukkustundir/daga.

Beindrep í kjálka

Tilkynnt hefur verið um beindrep í kjálka hjá sjúklingum í meðferð með bisfosfónötum. Meirihluti tilkynninganna á við um krabbameinssjúklinga, en einnig hefur verið tilkynnt um slíkt hjá sjúklingum í meðferð við beinþynningu. Beindrep í kjálka tengist yfirleitt tanndrætti og/eða staðbundinni sýkingu (m.a. bein- og mergbólgu (osteomyelitis)). Greining krabbameins, krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð, barksterar og léleg munnhirða eru einnig taldir vera áhættuþættir (sjá kafla 4.4).

Augnbólga

Tilkynnt hefur verið um bólgu í auga, svo sem æðahjúpsbólgu, grunna hvítubólgu eða hvítubólgu í tengslum við íbandrónsýru. Í sumum tilvikum gekk bólgan ekki til baka fyrr en notkun íbandrónsýru var hætt.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V*.

4.9 Ofskömmtun

Enn er ekki fyrir hendi reynsla af bráðri eitrun af völdum Iasibon innrennslisþykknis, lausnar. Þar sem það hefur sýnt sig að bæði nýru og lifur eru þau líffæri sem verða fyrir eituráhrifum við stóra skammta í forklínískum rannsóknum, á að fylgjast með nýrna- og lifrarstarfsemi. Klínískt mikilvæga blóðkalsíumlækkun á að leiðrétta með því að gefa kalsíumglúkonat í bláæð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfónöt, ATC flokkur: M 05B A 06

Íbandrónsýra tilheyrir bisfosfónatflokknum sem hefur sérvirkni á bein. Þessi sérhæfða verkun á beinvef byggir á mikilli sækni bisfosfónata í steinefni beina. Bisfosfónöt verka með því að draga úr beinætuvirkni, þó að nákvæmur verkunarháttur sé enn ekki ljós.

In vivo kemur íbandrónsýra í veg fyrir beineyðingu framkallaða í tilraunum, vegna hlés á starfsemi kynkirtla, retínóíða, æxla eða efna sem æxli gefa frá sér. Sýnt hefur verið fram á bælingu á innra niðurbroti beina í 45Ca lyfjahvarfa rannsóknum og með losun á geislavirku tetrasýklíni sem áður var fellt inn í beinagrindina.

Við skammta sem voru töluvert stærri en lyfjafræðilega virkir skammtar hafði íbandrónsýra engin áhrif á steinefnaútfellingu í beinum.

Niðurbrot beina vegna illkynja sjúkdóma einkennist af of miklu niðurbroti beina sem helst ekki í hendur við eðlilega beinmyndun. Íbandrónsýra hamlar valbundið beinætuvirkni, sem dregur úr niðurbroti beina og dregur þannig úr fylgikvillum illkynja sjúkdómsins í beinagrind.

Klínískar rannsóknir á meðferð við blóðkalsíumhækkun af völdum æxla

Klínískar rannsóknir á blóðkalsíumhækkun af völdum æxla hafa sýnt að bælandi verkun íbandrónsýru á beineyðingu af völdum æxla og sérstaklega á blóðkalsíumhækkun af völdum æxla einkennist af lækkun á kalsíum í sermi og útskilnaði kalsíums í þvagi.

Við venjulega meðferðarskammta hefur verið sýnt í klínískum rannsóknum fram á eftirfarandi svarhlutfall með viðkomandi öryggismörk fyrir sjúklinga með grunngildi fyrir albúmínleiðrétt kalsíum í sermi upp á > 3,0 mmól/l eftir fullnægjandi vökvagjöf.

Skammtur

% sjúklinga sem

90%

íbandrónsýru

svara meðferð

vikmörk

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Miðgildi tímans sem það tók að ná kalsíum í blóði niður í eðlileg gildi hjá þessum sjúklingum við þessa skammta var 4-7 dagar. Miðgildi tímans að bakslagi (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi fór aftur yfir 3 mmól/l) var 18-26 dagar.

Klínískar rannsóknir á meðferð til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum.

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum hefur verið sýnt fram á skammtaháð hamlandi áhrif á beineyðingu, sem koma fram í auðkennum niðurbrots á beinum, og skammtaháð áhrif á beinkvilla.

Meðferð til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum með íbandrónsýru 6 mg í bláæð var metin í einni III. stigs slembiraðaðri samanburðarrannsókn við lyfleysu sem stóð í 96 vikur. Konur með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum sem höfðu verið staðfest með geislagreiningu fengu af handahófi lyfleysu (158 sjúklingar) eða 6 mg íbandrónsýru (154 sjúklingar). Niðurstöður úr þessari rannsókn eru teknar saman hér fyrir neðan.

Aðalendapunktur virkni (efficacy)

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var tíðni tímabila þar sem sjúkdómseinkenni frá beinum komu fram (skeletal morbidity period rate = SMPR). Þetta var samsettur endapunktur sem hafði eftirfarandi einkenni frá beinum sem undirþætti:

-geislameðferð beina til þess að meðhöndla beinbrot/yfirvofandi beinbrot

-skurðaðgerð á beinum til meðferðar á beinbrotum

-hryggbrot

-beinbrot utan hryggjar

Greining á SMPR var aðlöguð tíma og talið að eitt eða fleiri einkenni sem komu fram á einu 12 vikna tímabili gætu hugsanlega verið tengd. Einkenni sem komu oft fram voru því einungis talin einu sinni vegna greiningarinnar. Upplýsingar úr þessari rannsókn sýndu marktækan ávinning íbandrónsýru 6 mg í bláæð umfram lyfleysu við fækkun einkenna frá beinum sem voru mæld með SMPR sem hafði verið aðlagað tíma (p=0.004). Fjöldi einkenna frá beinum var einnig marktækt minni fyrir íbandrónsýra

6 mg og 40% minnkun varð í hættu á einkennum frá beinum í samanburði við lyfleysu (hlutfallsleg áhætta 0,6, p=0.003). Virkniniðurstöður koma fram í töflu 2.

Tafla 2 Virkniniðurstöður (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

 

Öll einkenni frá beinum (SRE)

 

 

Lyfleysa

 

Íbandrónsýra 6 mg

p-gildi

 

n=158

 

n=154

 

SMPR (á hvert

1,48

 

1,19

p=0,004

sjúklingaár)

 

 

 

 

Fjöldi einkenna (á

3,64

 

2,65

p=0,025

hvern sjúkling)

 

 

 

 

Hlutfallsleg áhætta

-

 

0,60

p=0,003

SRE

 

 

 

 

Aukaendapunktar virkni

Tölfræðilega marktækur bati á beinverkjakvarða kom fram fyrir íbandrónsýru 6 mg í bláæð samanborið við lyfleysu. Minnkun verkja hélst stöðug undir grunnlínu á meðan á rannsókninni stóð og var fylgt af marktækri minnkun í notkun verkjalyfja. Minnkun á lífsgæðum var marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýra borið saman við lyfleysu. Samantekt fyrir þessa aukaendapunkta má finna í töflu 3.

Tafla 3 Aukaendapunktar virkni (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

Lyfleysa

Íbandrónsýra 6 mg

p-gildi

 

n=158

n=154

 

Verkur í beinum*

0,21

-0,28

p< 0,001

 

 

 

 

Notkun verkjalyfja*

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Lífsgæði *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Meðalbreyting frá grunnlínu að síðasta mati.

Veruleg minnkun varð á merkjum um niðurbrot beina í þvagi (pýridínólín og deoxýpýridínólín) hjá sjúklingum sem fengu Iasibon og var hún tölfræðilega marktæk í samanburði við lyfleysu.

Í rannsókn á 130 sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum var öryggi íbandrónsýru sem gefið var með innrennsli á 1 klukkustund borið saman við innrennsli á 15 mínútum. Enginn munur á nýrnastarfsemi kom fram. Aukaverkanir sem tengdust íbandrónsýru eftir innrennsli á 15 mínútum voru í samræmi við þær upplýsingar um öryggi sem þegar voru til fyrir lengri innrennslistíma og engar nýjar aukaverkanir í tengslum við 15 mínútna innrennslistíma komu fram.

15 mínútna innrennslistími hefur ekki verið rannsakaður hjá krabbameinssjúklingum með < 50 ml/mín. kreatínín úthreinsun.

Börn (sjá kafla 4.2 og kafla 5.2)

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Iasibons hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir

5.2 Lyfjahvörf

Eftir tveggja klukkustunda innrennslisgjöf 2, 4 og 6 mg af íbandrónsýru eru lyfjahvarfastuðlar í hlutfalli við skammt.

Dreifing

Eftir almenna útsetningu í upphafi binst íbandrónsýra hratt við bein eða er skilin út í þvagi. Í mönnum er sýnilegt endanlegt dreifingarrúmmál a.m.k. 90 l og sá hluti af skammti sem kemst í bein er áætlaður 40-50% af skammti í blóðrás. Próteinbinding í plasma manna er um 87% við lækningalega þéttni og því eru ekki miklir möguleikar á milliverkunum við önnur lyf af völdum tilfærslu.

Umbrot

Engar vísbendingar eru um að íbandrónsýra umbrotni í dýrum eða mönnum.

Brotthvarf

Þeir helmingunartímar sem hafa sést spanna vítt bil og eru háðir skömmtum og nákvæmni mæliaðferða, en sýnilegur helmingunartími brotthvarfs er yfirleitt á bilinu 10-60 klukkustundir. Fyrstu plasmagildi falla þó fljótt og eru 10% af hámarksgildi eftir 3 klukkustundir ef lyfið er gefið í æð og

8 klukkustundir ef lyfið er gefið til inntöku. Engin almenn uppsöfnun kom fram þegar íbandrónsýra var gefin í æð einu sinni á 4 vikna fresti í 48 vikur sjúklingum með meinvörp í beinum.

Heildarúthreinsun íbandrónsýru er lág og eru meðalgildi á bilinu 84-160 ml/mín. Nýrnaúthreinsun (um 60 ml/mín. hjá heilbrigðum konum eftir tíðahvörf) nemur 50-60% af heildarúthreinsun og er tengd kreatínínúthreinsun. Munurinn á sýnilegri heildarúthreinsun og nýrnaúthreinsun er talinn endurspegla upptöku í bein.

Seytingarferlið fyrir brotthvarf um nýru virðist ekki fela í sér þekkt flutningskerfi fyrir sýrur eða basa sem taka þátt í útskilnaði annarra virkra efna. Að auki hindrar íbandrónsýra ekki helstu P450 ísóensím í lifur manna og hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Aðgengi og lyfjahvörf íbandrónsýru eru svipuð hjá bæði körlum og konum.

Kynþættir

Engin vísbending er um mun milli kynþátta sem skiptir klínísku máli milli einstaklinga af asískum uppruna og af hvítum kynþætti hvað varðar íbandrónsýru. Lítið er fyrirliggjandi af upplýsingum um sjúklinga af afrískum uppruna.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Áhrif íbandrónsýru á sjúklinga með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi er háð kreatínín úthreinsun (CLcr). Hjá einstaklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (áætluð meðal

CLcr = 21,2 ml/mín.) hækkaði meðal skammtaaðlagað AUC0-24 um 110% samanaborið við heilbrigða sjálfboðaliða. Í klínísku lyfjafræðirannsókninni WP18551 hækkaði meðal AUC0-24 um 14% hjá einstaklingum með væga (áætluð meðal kreatínín úthreinsun=68,1 ml/mín.) og miðlungi mikla (áætluð meðal kreatínín úthreinsun=41,2 ml/mín.) skerðingu á nýrnastarfsemi og um 86% hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum (áætluð meðal kreatínín úthreinsun=120 ml/mín.), eftir að einn 6 mg skammtur hafði verið gefinn í bláæð (15 mínútna innrennsli). Meðal Cmax hækkaði ekki hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi og hækkaði um 12% hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og <80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi

(CLcr ≥30 og < 50 ml/mín.) eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem eru á forvarnarmeðferð við beinkvillum og eru með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum er skammtaaðlögun ráðlögð (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2)

Engar upplýsingar um lyfjahvörf íbandrónsýru liggja fyrir hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Lifrin gegnir ekki marktæku hlutverki við úthreinsun íbandrónsýru þar sem hún umbrotnar ekki, heldur hreinsast út með útskilnaði um nýru og upptöku í bein. Því er ekki nauðsynlegt að stilla skammta hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Enn fremur, þar sem próteinbinding íbandrónsýru er um 87% við lækningalega þéttni er ólíklegt að próteinskortur í blóði við alvarlegan lifrarsjúkdóm leiði til klínískt marktækrar aukningar á þéttni óbundins efnis í plasma.

Aldraðir (sjá kafla 4.2)

Í greiningu með margar breytistærðir reyndist aldur ekki vera óháður áhrifaþáttur þeirra lyfjahvarfagilda sem rannsökuð voru. Þar sem nýrnastarfsemi minnkar með aldri er hún eini þátturinn sem taka þarf tillit til (sjá kaflann um skerta nýrnastarfsemi).

Börn (sjá kafla 4.2 og 5.1)

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Iasibon hjá sjúklingum undir 18 ára aldri.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Áhrif í öðrum rannsóknum en klínískum sáust aðeins við skammta sem taldir eru vera það miklu stærri en hámarks skammtar fyrir menn, að litlu skipti fyrir klíníska notkun. Eins og við á um önnur bisfosfónöt kom í ljós að nýrun voru helsta marklíffæri almennra eituráhrifa í líkamanum.

Stökkbreytingarvaldar/Krabbameinsvaldar:

Ekki varð vart við vísbendingu um hugsanlega krabbameinsvalda. Prófanir á eituráhrifum á erfðaefni leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um verkun íbandrónsýru á erfðaefni.

Eituráhrif á æxlun:

Engin vísbending var um bein eituráhrif á fóstur eða vansköpunaráhrif hjá rottum og kanínum sem fengu íbandrónsýru í æð. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf um munn voru áhrif á frjósemi þau að fengmissir fyrir hreiðrun jókst við skammta 1 mg/kg/dag og hærri. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf í bláæð, minnkaði íbandrónsýra sæðistölu við skammtana 0,3 og 1 mg/kg/dag og minnkaði frjósemi hjá karlkyns rottum við 1 mg/kg/dag og hjá kvenkyns rottum við 1,2 mg/kg/dag. Aukaverkanir íbandrónsýru í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun í rottum voru þær sem vænta mátti fyrir þennan lyfjaflokk (bisfosfónöt). Þær taka til færri bólfestustaða, truflana á eðlilegum burði (erfið

fæðing), aukinna breytinga á innyflum (nýrna grindarhols þvagpípu heilkenni) og afbrigðileika í tönnum í F1 afkvæmum hjá rottum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumklóríð

Ísedik

Natríumasetat þríhýdrat

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Til þess að komast hjá hugsanlegum ósamrýmanleika á eingöngu að þynna Iasibon innrennslisþykkni, lausn með ísótónískri natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn.

Iasibon á ekki að blanda lausnum sem innihalda kalsíum.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

Eftir blöndun: 24 klukkustundir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins fyrir blöndun. Eftir blöndun: Geymið við 2 °C – 8 °C (í kæli).

Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið tafarlaust. Ef það er ekki notað án tafar er geymslutími tilbúinnar lausnar og ástand fyrir notkun á ábyrgð notanda og ætti ekki að vera lengri en 24 klukkustundir við 2 til 8 °C, nema að blöndun hafi átt sér stað undir eftirliti og við gildaða smitgát.

6.5 Gerð íláts og innihald

Iasibon 6 mg er í pakkningum sem innihalda 1, 5 og 10 hettuglös (9 ml hettuglas úr gleri af tegund I með brómóbútýl gúmmítappa).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grikkland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21 jan 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 30 september 2015.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Iasibon 50 mg filmuhúðaðar töflur

2.VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 50 mg af íbandrónsýru (sem natríum einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Inniheldur 0,90 mg af mjólkursykri (sem mjólkursykurseinhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðaðar töflur.

Hvítar kringlóttar tvíkúptar töflur.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Iasibon er ætlað til varnar beinkvillum hjá fullorðnum (brotum sem stafa af sjúkdómum, fylgikvillum í beinum þegar þörf er á geislameðferð eða skurðaðgerð) hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknar með reynslu af meðferð við krabbameini ættu að hefja meðferð með Iasibon.

Skammtar

Ráðlagður skammtur er ein 50 mg filmuhúðuð tafla á dag.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf fyrir skammtaaðlögun hjá sjúklingum með lítið skerta nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og <80 ml/mín.).

Hjá sjúklingum með miðlungi skerta nýrnastarfsemi (CLcr ≥30 og <50 ml/mín.) er mælt með skammtaaðlögun í eina 50 mg filmuhúðaða töflu annan hvorn dag (sjá kafla 5.2).

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) er ráðlagður skammtur ein 50 mg filmuhúðuð tafla einu sinni í viku. Sjá skammtaleiðbeiningar framar.

Aldraðir (>65 ára)

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Börn og unglinga

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Iasibons hjá börnum og unglingumIasibon yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Taka á Iasibon töflur eftir næturföstu (a.m.k. 6 klst.) og áður en fyrsta matar eða drykkjar dagsins er neytt. Á sama hátt á að forðast lyf og fæðubótarefni (þar með talið kalsíum) áður en Iasibon töflur eru teknar. Halda á föstu áfram í a.m.k. 30 mínútur eftir að taflan er tekin. Drekka má vatn hvenær sem er meðan á meðferð með Iasibon stendur (sjá kafla 4.5). Ekki má nota kalsíumríkt vatn. Ef mikið magn kalsíums í kranavatni er talið vera áhyggjuefni er ráðlagt að nota vatn á flöskum sem inniheldur lítið magn steinefna

-Töflurnar á að gleypa heilar með fullu glasi af vatni (180 til 240 ml) meðan sjúklingurinn stendur eða situr uppréttur.

-Sjúklingar skulu ekki leggjast í 60 mínútur eftir töku Iasibon.

-Sjúklingar skulu ekki tyggja,sjúga eða mylja töfluna vegna möguleika á sáramyndun í munni og koki.

-Vatn er eini drykkurinn sem neyta má með Iasibon.

4.3 Frábendingar

-Ofnæmi fyrir íbandrónsýru eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

-Blóðkalsíumlækkun

-Frábrigði í vélinda sem seinka vélindatæmingu, svo sem þrengsli eða vélindalokakrampi

(achalasia)

-Vangeta til að standa eða sitja uppréttur í a.m.k. 60 mínútur

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með truflanir á efnaskiptum beina eða steinefna

Rétta verður blóðkalsíumlækkun og aðrar truflanir á umbroti beina og steinefna áður en meðferð með Iasibon hefst. Brýnt er að allir sjúklingar fái nóg af kalki og D-vítamíni. Sjúklingar eiga að fá uppbót af kalki og/eða D-vítamíni ef ekki er nóg af því í fæðunni.

Erting í meltingarfærum

Bisfosfónöt sem gefin eru til inntöku geta valdið staðbundinni ertingu slímhúðar í efri hluta meltingarfæra. Vegna þessara hugsanlegu ertingaráhrifa og mögulegrar versnunar á undirliggjandi sjúkdómi, á að gæta varúðar þegar Iasibon er gefið sjúklingum með virka kvilla í efri hluta meltingarfæra (t.d. þekkt Barretts vélinda, kyngingartregða, aðrir sjúkdómar í vélinda, magabólga, skeifugarnarbólga eða sár).

Hjá sjúklingum sem fá meðferð með bisfosfónötum til inntöku hefur verið tilkynnt um aukaverkanir svo sem vélindabólgu, vélindasár og vélindafleiður sem eru stundum alvarleg og krefjast sjúkrahússinnlagnar, í mjög sjaldgæfum tilvikum með blæðingu eða þar sem vélindaþrenging eða -rof fylgir í kjölfarið. Hættan á alvarlegum aukaverkunum í vélinda virðist vera meiri hjá sjúklingum sem fara ekki eftir skammtaleiðbeiningum og/eða halda áfram að taka bisfosfónöt eftir að fram eru komin einkenni sem benda til vélindaertingar. Sjúklingar eiga að fara að öllu með gát og vera færir um að fylgja skammtaleiðbeiningum (sjá kafla 4.2).

Læknar eiga að vera vakandi fyrir öllum merkjum eða einkennum sem gefa til kynna hugsanleg viðbrögð frá vélinda og leiðbeina á sjúklingum um að hætta að nota Iasibon og leita læknis ef þeir finna fyrir kyngingartregðu, sársauka við kyngingu, verk aftan brjóstbeins eða ef brjóstsviði kemur fram eða versnar.

Ekki varð vart við aukna hættu í klínískum samanburðarrannsóknum, en eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um maga- og skeifugarnarsár við notkun bisfosfónata til inntöku og eru þau stundum alvarleg og með fylgikvillum.

Acetylsalicylsýra og bólgueyðandi lyf sem ekki eru sterar (NSAID)

Þar sem acetylsalicylsýra, bólgueyðandi lyf sem ekki eru sterar (NSAID) og bisfosfónöt tengjast ertingu í meltingarvegi, á að gæta varúðar við samhliða gjöf þessara lyfja.

Beindrep í kjálka

Tilkynnt hefur verið um beindrep í kjálka sem yfirleitt tengist tanndrætti og/eða staðbundinni sýkingu (m.a. bein- og mergbólgu (osteomyelitis)) hjá krabbameinssjúklingum í meðferðaráætlunum m.a. með bisfosfónötum sem eru aðallega gefin í bláæð. Margir þessara sjúklinga fengu jafnframt krabbameinslyfjameðferð og barkstera. Einnig hefur verið tilkynnt um beindrep í kjálka hjá sjúklingum með beinþynningu sem fengu bisfosfónöt til inntöku.

Íhuga á tannskoðun með viðeigandi forvarnartannlækningum áður en meðferð með bisfosfónötum hefst hjá sjúklingum með aðra áhættuþætti (t.d. krabbamein, krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð, barkstera, lélega munnhirðu).

Meðan á meðferð stendur eiga þessir sjúklingar að forðast tannaðgerðir ef kostur er. Ef sjúklingar þróa með sér beindrep í kjálka meðan á meðferð með bisfosfónötum stendur, geta skurðaðgerðir á tönnum gert illt verra. Hvað varðar sjúklinga sem þurfa í tannaðgerðir liggja ekki fyrir upplýsingar sem gefa til kynna hvort það dregur úr hættu á beindrepi í kjálka að stöðva meðferð með bisfosfónötum. Taka á mið af klínísku mati meðferðarlæknis við áætlun um hvað gera skuli í hverju tilviki á grundvelli mats á ávinningi/áhættu hjá hverjum og einum.

Beindrep í ytra eyra

Skýrt hefur verið frá beindrepi í ytra eyra við notkun bisfosfónata, einkum í tengslum við langtíma meðferð. Hugsanlegir áhættuþættir fyrir beindrepi í ytra eyra eru meðal annars notkun stera og krabbameinslyfjameðferð og/eða staðbundnir áhættuþættir svo sem sýking eða áverki. Hafa skal í huga hugsanlegt breindrep í ytra eyra hjá sjúklingum sem nota bisfosfónöt og fá einkenni frá eyra þ.m.t. langvinnar sýkingar í eyra.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa.

Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi.

Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Nýrnastarfsemi

Klínískar rannsóknir hafa ekki gefið til kynna vísbendingar um skerðingu á nýrnastarfsemi við langtíma meðferð með íbandrónsýru. Samkvæmt klínísku mati á hverjum sjúklingi fyrir sig er þó

ráðlagt að fylgjast með nýrnastarfsemi, kalsíum, fosfati og magnesíum í sermi, hjá sjúklingum sem fá meðferð með íbandrónsýru.

Sjaldgæfir, arfgengir sjúkdómar

Iasibon töflur innihalda laktósa og þær á ekki að gefa sjúklingum með sjaldgæft, arfgengt galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog.

Sjúklingar með þekkt ofnæmi fyrir öðrum bisfosfónötum

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir öðrum bisfosfónötum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyf-milliverkanir við fæðu

Afurðir sem innihalda kalsíum og aðrar fjölgildar katjónir (svo sem ál, magnesíum, járn), að meðtalinni mjólk og fæðu, eru líklegar til að trufla frásog Iasibon taflna. Því verður að seinka neyslu slíkra afurða, að meðtaldri fæðu, um a.m.k. 30 mínútur eftir inntöku lyfsins.

Aðgengi minnkaði um u.þ.b. 75% þegar Iasibon töflur voru gefnar 2 klukkustundum eftir venjulega máltíð. Því er mælt með því að töflurnar séu teknar eftir næturföstu (6 klst. hið minnsta) og að fasta haldi áfram í a.m.k. 30 mínútur eftir að skammtur hefur verið tekinn (sjá kafla 4.2).

Milliverkanir við önnur lyf

Umbrotamilliverkanir eru taldar ólíklegar þar sem íbandrónsýra hamlar ekki helstu P450 ísóensímum í lifur manna og sýnt hefur verið fram á að hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum (sjá kafla 5.2). Íbandrónsýra skilst eingöngu út um nýru og umbrotnar ekki.

H2 hindrar eða önnur lyf sem auka sýrustig (pH) í maga

Í heilbrigðum karlkyns sjálfboðaliðum og konum eftir tíðahvörf olli ranítídín í bláæð aukningu á aðgengi íbandrónsýru sem nam um 20% (sem er innan eðlilegs breytileika fyrir aðgengi íbandrónsýru), sennilega vegna minnkaðrar sýru í maga. Þó er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta þegar Iasibon er gefið með H2-hemlum eða öðrum lyfjum sem auka pH-gildi í maga.

Acetylsalicylsýra og bólgueyðandi lyf sem ekki eru sterar (NSAID)

Þar sem acetylsalicylsýra, bólgueyðandi lyf sem ekki eru sterar (NSAID) og bisfosfónöt tengjast ertingu í meltingarvegi, á að gæta varúðar við samhliða gjöf þessara lyfja (sjá kafla 4.4).

Amínóglýkósíðar

Varúðar skal gætt þegar bisfosfónöt eru gefin með amínóglýkósíðum, þar sem bæði lyfin geta lækkað kalsíumþéttni í sermi í langan tíma. Veita skal athygli mögulegri samhliða lækkun á magnesíum í blóði.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Fullnægjandi upplýsingar um notkun íbandrónsýru hjá þungðum konum eru ekki fyrir hendi. Rannsóknir á rottum hafa sýnt eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3). Möguleg áhætta fyrir menn er óþekkt. Iasibon á því ekki að nota á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort íbandrónsýra skilst út í brjóstamjólk. Rannsóknir hjá mjólkandi rottum hafa sýnt að íbandrónsýra kemur fram í lágum styrk í mjólkinni eftir gjöf í æð. Iasibon á ekki að nota á meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar eru til um áhrif íbandrónsýru á menn. Í rannsókn á áhrifum íbandrónsýru til inntöku á æxlun rotta minnkaði frjósemi. Í rannsóknum á rottum þar sem lyfið var gefið í bláæð minnkaði íbandrónsýra frjósemi í háum daglegum skömmtum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á grundvelli upplýsinga um lyfhrif og lyfjahvörf og tilkynntra aukaverkanna er talið að Iasibon hafi engin eða hverfandi áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Alvarlegustu aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eru bráðaofnæmisviðbrögð/lost, afbrigðileg brot á lærlegg, beindrep í kjálka, erting í meltingarvegi og augnbólga (sjá kaflann “Lýsing valinna aukaverkana” og kafla 4.4).

Í tengslum við meðferðina kom oftast fram lækkað blóðkalsíum magn undir eðlileg mörk (blóðkalsíumlækkun) og meltingartruflanir fylgdu í kjölfarið.

Listi yfir aukaverkanir

Í töflu 1 koma fram aukaverkanir úr 2 fasa III lykilrannsóknum (fyrirbyggjandi við beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum: 286 sjúklingar meðhöndlaðir með íbandrónsýru 50 mg), og frá reynslu eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærakerfum og tíðni.

Tíðni er skilgreind samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar (>1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥1 /1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir inntöku íbandrónats

Flokkun eftir

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

fyrir

 

Blóð og eitlar

 

Blóðleysi

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

Ofnæmi,

Versnun astma

 

 

 

 

berkjukrampi†,

 

 

 

 

 

ofsabjúgur†,

 

 

 

 

 

bráðaofnæmi/l

 

 

 

 

 

ost†**

 

Efnaskipti og

Blóðkalsíu

 

 

 

 

næring

mlækkun*

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

Taugakerfi

 

Náladofi,

 

 

 

 

 

bragðtruflanir

 

 

 

Augu

 

 

Augnbólga†*

 

 

 

 

 

*

 

 

Meltingarfæri

Vélindabó

Blæðing,

 

 

 

 

lga,

skeifugarnarsár,

 

 

 

 

kviðverkir

magabólga,

 

 

 

 

,

kyngingartregða,

 

 

 

 

meltingart

munnþurrkur

 

 

 

 

ruflanir,

 

 

 

 

 

ógleði

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Kláði

 

Stevens-

 

 

 

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

heilkenni†,

 

 

 

 

 

regnbogaroði†,

 

Flokkun eftir

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

blöðruhúðbólga

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

 

Afbrigðileg

Beindrep í

 

stoðvefur

 

 

neðanlærhnút

kjálka†**,

 

 

 

 

ubrot og brot

Beindrep í ytra

 

 

 

 

á

eyra

 

 

 

 

lærleggsbol

(aukaverkanir

 

 

 

 

 

tengdar

 

 

 

 

 

lyfjaflokki

 

 

 

 

 

bisfosfónata)

 

Nýru og þvagfæri

 

Blóðnitur-

 

 

 

 

 

aukning

 

 

 

 

 

(azotaemia,

 

 

 

 

 

þvageitrun)

 

 

 

Almennar

Þróttleysi

Brjóstverkur,

 

 

 

aukaverkanir og

 

inflúensulík

 

 

 

aukaverkanir á

 

einkenni,

 

 

 

íkomustað

 

vanlíðan, verkur

 

 

 

Rannsóknarniðurst

 

Aukin þéttni

 

 

 

öður

 

kalkkirtla-

 

 

 

 

 

hormóns í blóði

 

 

 

**Sjá frekari upplýsingar hér fyrir neðan.

† Kom fram við í reynslu eftir markaðssetningu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðkalsíumlækkun

Minnkaður útskilnaður kalsíums í nýrum getur fylgt lækkun á fosfatgildum í sermi sem ekki þarfnast meðferðar. Gildi kalsíums í sermi getur fallið niður í gildi blóðkalsíumlækkunar.

Beindrep í kjálka

Tilkynnt hefur verið um beindrep í kjálka hjá sjúklingum í meðferð með bisfosfónötum. Meirihluti tilkynninganna á við um krabbameinssjúklinga, en einnig hefur verið tilkynnt um slíkt hjá sjúklingum í meðferð við beinþynningu. Beindrep í kjálka tengist yfirleitt tanndrætti og/eða staðbundinni sýkingu (m.a. bein- og mergbólgu (osteomyelitis)). Greining krabbameins, krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð, barksterar og léleg munnhirða eru einnig taldir vera áhættuþættir (sjá kafla 4.4).

Augnbólga

Tilkynnt hefur verið um bólgu í auga, svo sem æðahjúpsbólgu, grunna hvítubólgu eða hvítubólgu í tengslum við notkun íbandrónsýru. Í sumum tilvikum gekk i bólgan ekki til baka fyrr en notkun íbandrónsýru var hætt.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V*.

4.9 Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun.

Ekki eru fyrirliggjandi nákvæmar upplýsingar varðandi meðferð við ofskömmtun Iasibon. Ofskömmtun við inntöku getur þó valdið aukaverkunum í efri hluta meltingarvegar, svo sem ólgu í maga, brjóstsviða, vélindabólgu, magabólgu eða sári. Gefa á mjólk eða sýrubindandi lyf til að binda Iasibon. Vegna hættu á ertingu í vélinda á ekki að framkalla uppköst og sjúklingurinn á að vera í uppréttri stöðu.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfónöt, ATC flokkur: M05B A 06

Íbandrónsýra tilheyrir bisfosfónatflokknum sem hefur sérvirkni á bein. Þessi sérhæfða verkun á beinvef byggir á mikilli sækni bisfosfónata í steinefni beina. Bisfosfónöt verka með því að draga úr beinætuvirkni, þó að nákvæmur verkunarháttur sé enn ekki ljós.

In vivo kemur íbandrónsýra í veg fyrir beineyðingu framkallaða í tilraunum, vegna hlés á starfsemi kynkirtla, retínóíða, æxla eða efna sem æxli gefa frá sér. Einnig hefur verið sýnt fram á bælingu á innra niðurbroti beina í 45Ca lyfjahvarfa rannsóknum og með losun á geislavirku tetrasýklíni sem áður var fellt inn í beinagrindina.

Við skammta sem voru töluvert stærri en lyfjafræðilega virkir skammtar hafði íbandrónsýra engin áhrif á steinefnaútfellingu í beinum.

Niðurbrot beina vegna illkynja sjúkdóms einkennist af of miklu niðurbroti beina sem helst ekki í hendur við eðlilega beinmyndun. Íbandrónsýra hamlar valbundið beinætuvirkni sem dregur úr beinauppsogi og dregur þannig úr fylgikvillum illkynja sjúkdómsins í beinagrind.

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum hefur verið sýnt fram á skammtaháð, hamlandi áhrif á beineyðingu, sem koma fram í auðkennum niðurbrots á beinum, og skammtaháð áhrif á beinkvilla.

Meðferð til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum með Iasibon 50 mg töflum var metin í tveimur slembiröðuðum III. stigs samanburðarrannsóknum við lyfleysu sem stóðu yfir í 96 vikur. Konur með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum sem höfðu verið staðfest með geislagreiningu fengu af handahófi lyfleysu (277 sjúklingar) eða 50 mg Iasibon (287 sjúklingar). Niðurstöður úr þessum rannsóknum eru teknar saman hér fyrir neðan.

Aðalendapunktur virkni

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var tíðni tímabila þar sem sjúkdómseinkenni frá beinum komu fram (Skeletal morbidity period rate, SMPR). Þetta var samsettur endapunktur sem hafði eftirfarandi einkenni frá beinum sem undirþætti (SRE):

-geislameðferð beina til þess að meðhöndla beinbrot/yfirvofandi beinbrot

-skurðaðgerð á beinum til meðferðar á beinbrotum

-hryggbrot

-beinbrot utan hryggjar

Greining á SMPR var aðlöguð tíma og talið að eitt eða fleiri einkenni sem komu fram á einu 12 vikna tímabili gætu hugsanlega verið tengd. Einkenni sem komu oft fram voru því einungis talin einu sinni vegna greiningarinnar. Sameiginlegar niðurstöður úr þessum rannsóknum sýndu marktækan ávinning af íbandrónsýru 50 mg til inntöku umfram lyfleysu við fækkun einkenna frá beinum mældum af SMPR (p=0,041). Einnig varð 38% minnkun í áhættu á myndun einkenna frá beinum hjá sjúklingum

sem fengu íbandrónsýru í samanburði við lyfleysu (hlutfallsleg áhætta 0,62, p=0,003). Niðurstöður virkni koma fram í töflu 2.

Tafla 2 Niðurstöður virkni (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

 

Öll einkenni frá beinum

 

 

Lyfleysa

Íbandrónsýru 50 mg

p-gildi

 

n=277

n=287

 

SMPR (á hvert

1,15

0,99

p=0,041

sjúklingaár)

 

 

 

Hlutfallsleg áhætta

-

0,62

p=0,003

SRE

 

 

 

Aukaendapunktar virkni

Tölfræðilega marktækur bati á beinverkjakvarða kom fram fyrir íbandrónsýru 50 mg samanborið við lyfleysu. Minnkun verkja hélst stöðug undir grunnlínu á meðan á rannsókninni stóð og var fylgt af marktækri minnkun í notkun verkjalyfja samanborið við lyfleysu. Minnkun á lífsgæðum og WHO- færniskori var marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru borið saman við lyfleysu. Þéttni í þvagi á auðkenni um niðurbrot beina CTx (C-terminal telópeptíð losað úr kollageni af gerð I) var marktækt minni hjá íbandrónsýruhópnum en lyfleysuhópnum. Þessi minnkun á CTx gildum í þvagi hafði marktæka fylgni við SMPR aðalendapunkt virkni (Kendall-tau-b (p< 0,001)). Töfluyfirlit um aukaendapunkta virkni kemur fram í töflu 3.

Tafla 3 Aukaendapunktar virkni (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

Lyfleysa

Íbandrónsýra 50 mg

p-gildi

 

n=277

n=287

 

Verkur í beinum*

0,20

-0,10

p=0,001

Notkun verkjalyfja*

0,85

0,60

p=0,019

Lífsgæði*

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

WHO færniskor*

0,54

0,33

p=0,008

CTx í þvagi**

10,95

-77,32

p=0,001

*Meðalbreyting frá grunnínu að síðasta mati **Miðgildisbreyting frá grunnlínu að síðasta mati

Börn (sjá kafla 4.2 og 5.2)

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Iasibons hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára.

Engar upplýsingar liggja fyrir.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Frásog íbandrónsýru í efri hluta meltingarvegar er hratt eftir gjöf til inntöku. Hámarks plasmaþéttni sem kom fram náðist innan 0,5 til 2 klukkustunda (miðgildi 1 klst.) á fastandi maga og heildaraðgengi var um 0,6%. Umfang frásogs er skert þegar lyfið er tekið með mat eða drykk (að undanskildu venjulegu vatni). Aðgengi minnkar um u.þ.b. 90% þegar íbandrónsýra er gefin með hefðbundnum morgunmat samanborið við það aðgengi sem sést hjá fastandi einstaklingum. Þegar lyfið fer tekið

30 mínútum fyrir máltíð, minnkar aðgengi um u.þ.b. 30%. Ekki er um neina minnkun á aðgengi að ræða sem máli skiptir, ef íbandrónsýra er tekin 60 mínútum fyrir máltíð.

Aðgengi minnkaði um u.þ.b. 75% þegar Iasibon töflur voru gefnar 2 klukkustundum eftir venjulega máltíð. Því er mælt með því að töflurnar séu teknar eftir næturföstu (að lágmarki 6 klst.) og halda á föstu áfram í a.m.k. 30 mínútur eftir að búið er að taka skammtinn (sjá kafla 4.2).

Dreifing

Eftir almenna útsetningu í upphafi binst íbandrónsýra hratt við bein eða er skilin út í þvagi. Í mönnum er sýnilegt endanlegt dreifingarrúmmál a.m.k. 90 l og sá hluti af skammti sem kemst í bein er áætlaður 40-50% af skammti í blóðrás. Próteinbinding í plasma manna er um 87% við lækningalega þéttni og því eru ekki miklir möguleikar á milliverkunum við önnur lyf af völdum tilfærslu.

Umbrot

Engar vísbendingar eru um að íbandrónsýra umbrotni í dýrum eða mönnum.

Brotthvarf

Frásogaður hluti íbandrónsýru færist úr blóðrásinni með beinafrásogi (áætlað 40-50%) og afgangurinn útskilst óbreyttur um nýru. Sá hluti íbandrónsýru sem frásogast ekki skilst óbreyttur út í saur.

Þeir helmingunartímar sem hafa sést spanna vítt bil og eru háðir skömmtum og nákvæmni mæliaðferða, en sýnilegur helmingunartími brotthvarfs er yfirleitt á bilinu 10-60 klukkustundir. Fyrstu plasmagildi falla þó fljótt og eru 10% af hámarksgildi eftir 3 klukkustundir ef lyfið er gefið í æð og

8 klukkustundiref lyfið er gefið til inntöku.

Heildarúthreinsun íbandrónsýru er lág og eru meðalgildi á bilinu 84-160 ml/mín. Nýrnaúthreinsun (um 60 ml/mín. hjá heilbrigðum konum eftir tíðahvörf) nemur 50-60% af heildarúthreinsun og er háð kreatínínúthreinsun. Munurinn á sýnilegri heildarúthreinsun og nýrnaúthreinsun er talinn endurspegla upptöku í bein.

Seytingarferlið fyrir brotthvarf um nýru virðist ekki fela í sér þekkt flutningskerfi fyrir sýrur eða basa sem taka þátt í útskilnaði annarra virkra efna. Að auki hindrar íbandrónsýra ekki helstu P450 ísóensím í lifur manna og hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Aðgengi og lyfjahvörf íbandrónsýru eru svipuð hjá körlum og konum.

Kynþættir

Engin vísbending er um mun milli kynþátta sem skiptir klínísku máli milli einstaklinga af asískum uppruna og af hvítum kynþætti hvað varðar íbandrónsýru. Lítið er fyrirliggjandi af upplýsingum um sjúklinga af afrískum uppruna.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Útsetning fyrir íbandrónsýru hjá sjúklingum með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi er tengd kreatínínúthreinsun (CLcr). Einstaklingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem fengu daglega 10 mg af íbandrónsýru til inntöku í 21 dag voru með tvisvar til þrisvar sinnum hærri plasmaþéttni en einstaklingar með eðlilega nýrnastarfsemi (CLcr ≥80 ml/mín.). Heildarúthreinsun íbandrónsýru fór niður í 44 ml/mín hjá þeim sem voru með alvarlega skerta nýrnastarfsemi samanborið við 129 ml/mín. hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og

<80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥30 og <50 ml/mín.) eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) er skammtaaðlögun ráðlögð (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2)

Engar upplýsingar um lyfjahvörf íbandrónsýru liggja fyrir hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Lifrin gegnir engu marktæku hlutverki við úthreinsun íbandrónsýru þar sem hún umbrotnar ekki, heldur hreinsast út með útskilnaði um nýru og upptöku í bein. Því er ekki nauðsynlegt að stilla skammta hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Þar sem próteinbinding íbandrónsýru er um 87% við lækningalega þéttni, er jafnframt ólíklegt að próteinskortur í blóði við alvarlegan lifrarsjúkdóm leiði til klínískt marktækrar aukningar á þéttni óbundins efnis í plasma.

Aldraðir (sjá kafla 4.2)

Í greiningu með margar breytistærðir reyndist aldur ekki vera óháður áhrifaþáttur þeirra lyfjahvarfagilda sem rannsökuð voru. Þar sem nýrnastarfsemi minnkar með aldri er hún eini þátturinn sem taka þarf tillit til (sjá kaflann um skerta nýrnastarfsemi).

Börn og unglingar (sjá kafla 4.2 og 5.1)

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Iasibon hjá sjúklingum undir 18 ára aldri.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Áhrif í öðrum rannsóknum en klínískum sáust aðeins við skammta sem taldir eru vera það miklu stærri en hámarks skammtar fyrir menn, að litlu skipti fyrir klíníska notkun. Eins og við á um önnur bisfosfónöt kom í ljós að nýrun voru helsta marklíffæri almennra eituráhrifa í líkamanum.

Stökkbreytingarvaldar/Krabbameinsvaldar:

Ekki varð vart við vísbendingu um hugsanlega krabbameinsvalda. Prófanir á eituráhrifum á erfðaefni leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um verkun íbandrónsýru á erfðaefni.

Eituráhrif á æxlun:

Engin vísbending var um bein eituráhrif á fóstur eða vansköpunaráhrif hjá rottum og kanínum sem fengu íbandrónsýru í æð. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf um munn voru áhrif á frjósemi þau að fengmissir fyrir hreiðrun jókst við skammta 1 mg/kg/dag og hærri. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf í bláæð, minnkaði íbandrónsýra sæðistölu við skammtana 0,3 og 1 mg/kg/dag og minnkaði frjósemi hjá karlkyns rottum við 1 mg/kg/dag og hjá kvenkyns rottum við 1,2 mg/kg/dag. Aukaverkanir íbandrónsýru í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun í rottum voru þær sem vænta mátti fyrir þennan lyfjaflokk (bisfosfónöt). Þær taka til færri bólfestustaða, truflana á eðlilegum burði (erfið fæðing), aukinna breytinga á innyflum (nýrna grindarhols þvagpípu heilkenni) og afbrigðileika í tönnum í F1 afkvæmum hjá rottum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

Póvídón Örkristallaður sellulósi Krospóvídón Forhleypt maíssterkja Glýseról díbehenat Vatnsfrí kísilkvoða

Töfluhúð:

Laktósi einhýdrat

Makrógól 4000

Hýprómellósa (E464)

Títan tvíoxíð E171

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Iasibon 50 mg filmuhúðaðar töflur eru í Pólýamíð/ál/PVC - álþynnum sem innihalda 3, 6, 9, 28 eða 84 töflur, í pappaöskjum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grikkland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21 jan 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 30 september 2015.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf