Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Veldu tungumál

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Samantekt á eiginleikum lyfs - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsIbandronic acid Accord
ATC-kóðiM05BA06
Efniibandronic acid
FramleiðandiAccord Healthcare Ltd

1.HEITI LYFS

Ibandronic acid Accord 2 mg innrennslisþykkni, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Eitt hettuglas með 2 ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 2 mg af íbandrónsýru (sem natríum mónóhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær, litlaus lausn

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Íbandrónsýra er ætluð fullorðnum til

-Varnar beinkvillum (brotum sem stafa af sjúkdómum, fylgikvillum í beinum þegar þörf er á geislameðferð eða skurðaðgerð) hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

-Meðferðar á blóðkalsíumhækkun af völdum æxlis, með eða án meinvarpa

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Sjúklingum sem fá meðferð með íbandrónsýru skal afhenda fylgiseðil og áminningarkort sjúklings.

Einungis læknar með reynslu af meðferð við krabbameini ættu að hefja meðferð með íbandrónsýru.

Skammtar

Til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

Ráðlagður skammtur til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum er 6 mg í bláæð á 3 – 4 vikna fresti. Gefa skal skammtinn í innrennsli á a.m.k. 15 mínútum.

Styttri (þ.e. 15 mín.) innrennslistíma skal einungis nota hjá sjúklingum með eðlilega eða væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi sem einkenna notkun á styttri innrennslistíma hjá sjúklingum með kreatínín hreinsun lægri en 50 ml/mín. Þeir sem ávísa lyfinu eiga að taka mið af kaflanum Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2) varðandi ráðleggingar um skömmtun og gjöf hjá þessum sjúklingahópi.

Meðferð við blóðkalsíumhækkun af völdum æxlis

Fyrir meðferð með íbandrónsýru á sjúklingurinn að hafa fengið nægilega vökvagjöf með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn. Tekið skal tillit til þess hve alvarleg blóðkalsíumhækkunin er, svo og um hvers konar æxli er að ræða. Venjulega þurfa sjúklingar með beineyðandi meinvörp lægri skammta en sjúklingar með vessatengda (humoral type) blóðkalsíumhækkun. Hjá flestum sjúklingum með alvarlega blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi* > 3 mmól/l eða > 12 mg/dl) eru 4 mg hæfileg í einn skammt. Hjá sjúklingum með miðlungi mikla blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt

kalsíum í sermi < 3 mmól/l eða < 12 mg/dl) eru 2 mg nægilegur skammtur. Hæsti skammtur sem notaður hefur verið í klínískum rannsóknum er 6 mg, en þessi skammtur eykur ekki verkunina.

*Athugið albúmín-leiðrétt þéttni kalsíums í sermi er reiknuð á eftirfarandi hátt:

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi

 

=

kalsíum í sermi (mmól/l) - [0,02 x albúmín (g/l)] + 0,8

(mmól/l)

 

 

 

 

Eða

 

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi

 

=

kalsíum í sermi (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmín (g/dl)]

(mg/dl)

 

 

 

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi er breytt úr mmól/l í mg/dl með því að margfalda með 4.

Yfirleitt má koma hækkuðu kalsíumgildi í sermi í eðlilegt horf á 7 dögum. Meðaltími í að sjúklingur fengi bakslag (aftur hækkun albúmín-leiðrétts kalsíum í sermi í yfir 3 mmól/l) var 18-19 dagar fyrir 2 mg og 4 mg skammta. Meðaltími í bakslag við 6 mg skammt var 26 dagar.

Takmarkaður fjöldi sjúklinga (50 sjúklingar) hefur fengið tvær innrennslismeðferðir við óeðlilegri blóðkalsíumhækkun. Íhuga má að endurtaka meðferð ef blóðkalsíumhækkunin tekur sig upp eða ef áhrif eru ófullnægjandi. Ibandronic acid Accord innrennslisþykkni, lausn, á að gefa sem innrennsli í æð á 2 klukkustundum.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og <80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥30 og

<50 ml/mín.) eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem eru á forvarnarmeðferð við beinkvillum og eru með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum á að fylgja eftirfarandi skammtaleiðbeiningum (sjá kafla 5.2):

Kreatínín úthreinsun

Skammtur

Innrennslismagn 1 og tími 2

(ml/mín.)

 

 

≥50 CLcr <80

6 mg (6 ml af

100 ml á 15 mínútum

innrennslisþykkni, lausn)

 

 

≥30 CLcr <50

4 mg (4 ml af

500 ml á 1 klst.

innrennslisþykkni, lausn)

 

 

<30

2 mg (2 ml af

500 ml á 1 klst.

innrennslisþykkni, lausn)

 

 

10,9% natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn

2Gefið á 3 til 4 vikna fresti

15 mínútna innrennslistími hefur ekki verið rannsakaður hjá krabbameinssjúklingum með kreatínín hreinsun < 50 ml/mín.

Aldraðir (>65 ára)

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun íbandrónsýru hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 5.1 og kafla 5.2).

Lyfjagöf

Til notkunar í bláæð.

Nota skal innihald hettuglassins samkvæmt eftirfarandi:

Fyrirbyggjandi við beinkvillum – bætt út í 100 ml af ísótónískri natríumklóríðlausn eða 100 ml af 5% dextrósalausn og gefið sem innrennsli á að minnsta kosti 15 mínútum. Sjá einnig kafla hér að ofan um skammta handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi

Meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla – bætt út í 500 ml af ísótónískri natríumklóríðlausn eða 500 ml af 5% dextrósalausn og gefið sem innrennsli á 2 klukkustundum

Eingöngu einnota. Einungis á að nota tæra lausn án agna.

Ibrandonic acid Accord innrennslisþykkni, lausn, á að gefa sem innrennsli í æð.

Gæta skal þess að íbandrónsýra innrennslisþykkni, lausn sé ekki gefið í slagæð eða utan bláæðar, þar sem það getur valdið vefjaskemmdum.

4.3

Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Blóðkalsíumlækkun

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með truflanir á efnaskiptum beina og steinefna

Ná þarf árangri við meðferð á blóðkalsíumlækkun og öðrum truflunum á efnaskiptum beina og steinefna áður en meðferð með íbandrónsýru við meinvörpum í beinum hefst.

Nægileg inntaka kalsíums og D-vítamíns er mikilvæg fyrir alla sjúklinga. Sjúklingar eiga að fá viðbótar kalsíum og/eða D-vítamín ef inntaka í fæðu er ekki fullnægjandi.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll, hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Viðeigandi læknisaðstoð og eftirlitsbúnaður á að vera tiltækur þegar Ibandronic acid Accord er gefið í bláæð. Ef bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmiseinkenni koma fram skal hætta innrennsli samstundis og hefja viðeigandi meðferð.

Beindrep í kjálka

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um beindrep í kjálka eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fá íbandrónsýru við krabbameini (sjá kafla 4.8).

Seinka skal meðferð eða nýjum meðferðarkúr hjá sjúklingum með opnar meinsemdir í mjúkvef í munni sem ekki hafa gróið.

Mælt er með tannskoðun með forvarnartannlækningum og einstaklingsbundnu mati á ávinningi og áhættu áður en meðferð með íbandrónsýru hefst hjá sjúklingum með aðra áhættuþætti.

Íhuga skal eftirfarandi áhættuþætti við mat á hættu sjúklings á að fá beindrep í kjálka:

-Styrkur lyfs sem hamlar niðurbroti beina (aukin hætta með mjög öflugum efnasamböndum), íkomuleið (aukin hætta við lyfjagjöf í æð) og uppsafnaður skammtur af meðferð við niðurbroti beina

-Krabbamein, samhliða kvillar (t.d. blóðleysi, storkukvillar, sýking), reykingar

-Samhliða meðferðir: barksterar, krabbameinslyfjameðferð, hemlar á æðamyndun, geislameðferð á höfði og hálsi.

Léleg munnhirða, tannvegssjúkdómur, gervitennur sem passa illa, saga um tannsjúkdóm, tannaðgerðir t.d. tanndráttur.

Hvetja skal alla sjúklinga til að stunda góða tannumhirðu, fara reglulega í skoðun til tannlæknis og tilkynna tafarlaust um öll einkenni í munni, svo sem lausar tennur, verki eða bólgu, eða ef sár gróa ekki eða það vessar úr þeim við meðferð með íbandrónsýru. Meðan á meðferð stendur skal aðeins

framkvæma tannaðgerðir með inngripi að vandlegu mati loknu og forðast skal að framkvæma slíkt stuttu fyrir eða eftir lyfjagjöf með íbandrónsýru.

Umönnunaráætlun fyrir sjúklinga sem þróa með sér beindrep í kjálka skal ákveðin í náinni samvinnu milli læknisins sem sér um meðferðina og tannlæknis eða tannskurðlæknis sem hefur sérfræðiþekkingu á beindrepi í kjálka. Íhuga skal að gera tímabundið hlé á meðferð með íbandrónsýru þar til sjúkdómurinn hjaðnar og dregið hefur úr áhættuþáttum eins og hægt er.

Beindrep í ytri eyrnagöngum

Tilkynnt hefur verið um beindrep í ytri eyrnagöngum við notkun bisfosfónata, einkum í tengslum við langtímameðferð. Hugsanlegir áhættuþættir hvað varðar beindrep í ytri eyrnagöngum eru m.a. steranotkun og krabbameinslyfjameðferð og/eða staðbundnir áhættuþættir á borð við sýkingu eða áverkar. Íhuga skal möguleikann á beindrepi í ytri eyrnagöngum hjá sjúklingum sem fá bisfosfonöt og eru með einkenni í eyra á borð við langvinna sýkingu í eyru.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og

brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa. Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi. Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Klínískar rannsóknir hafa ekki gefið til kynna vísbendingar um skerðingu á nýrnastarfsemi við langtíma meðferð með íbandrónsýru. Samkvæmt klínísku mati á hverjum sjúklingi fyrir sig er þó ráðlagt að fylgjast með nýrnastarfsemi, kalsíum, fosfati og magnesíum í sermi hjá sjúklingum sem fá meðferð með íbandrónsýru (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er hægt að ráðleggja skammta handa sjúklingum með mikið skerta lifrarstarfsemi þar sem klínísk gögn eru ekki fyrirliggjandi (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta hjartastarfsemi

Forðast skal of mikla vökvagjöf hjá sjúklingum með hættu á hjartabilun.

Sjúklingar með þekkt ofnæmi fyrir öðrum bisfosfónötum

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir öðrum bisfosfónötum.

Hjálparefni með þekkta verkun

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverju hettuglasi, þ.e.a.s. er nánast „natríumfrítt“.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Umbrotamilliverkanir eru taldar ólíklegar þar sem íbandrónsýra hamlar ekki helstu P450 ísóensímum í lifur manna og sýnt hefur verið fram á að hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum (sjá kafla 5.2). Íbandrónsýra skilst eingöngu út um nýru og verður ekki fyrir neinum umbrotum.

Varúðar skal gætt þegar bisfosfónöt eru gefin með amínóglýkósíðum, þar sem bæði lyfin geta lækkað kalsíumþéttni í sermi í langan tíma. Veita skal athygli mögulegri samhliða lækkun á magnesíum í blóði.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun íbandrónsýru á meðgöngu. Rannsóknir á rottum hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Möguleg áhætta fyrir menn er óþekkt. Þar af leiðandi má ekki nota íbandrónsýru á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort íbandrónsýra skilst út í brjóstamjólk. Rannsóknir hjá mjólkandi rottum hafa sýnt að íbandrónsýra kemur fram í lágum styrk í mjólkinni eftir gjöf í æð. Íbandrónsýru á ekki að nota á meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar eru til um áhrif íbandrónsýru á menn. Í rannsókn á áhrifum íbandrónsýru til inntöku á æxlun rotta minnkaði frjósemi. Í rannsóknum á rottum þar sem lyfið var gefið í bláæð minnkaði íbandrónsýra frjósemi í háum daglegum skömmtum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á grundvelli upplýsinga um lyfhrif og lyfjahvörf og tilkynntra aukaverkana er talið að íbandrónsýra hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Alvarlegustu aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eru bráðaofnæmisviðbrögð/lost, afbrigðileg brot á lærlegg, beindrep í kjálka og augnbólga (sjá kaflann “Lýsing valinna aukaverkana” og

kafla 4.4).

Meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla er oftast tengd hækkun á líkamshita. Sjaldnar er tilkynnt um lækkun kalsíums í sermi undir eðlileg mörk (blóðkalsíumlækkun).

Yfirleitt er ekki þörf á sérstakri meðferð og það dregur úr einkennum eftir nokkrar klukkustundir/daga. Sem fyrirbyggjandi við beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum kemur oftast fram þróttleysi og þar á eftir hækkaður líkamshiti og höfuðverkur við meðferðina.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 1 koma fram aukaverkanir úr fasa III lykilrannsóknum (meðferð á blóðkalsíumhækkun vegna æxla: 311 sjúklingar meðhöndlaðir með 2 mg eða 4 mg; fyrirbyggjandi við beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum: 152 sjúklingar meðhöndlaðir með íbandrónsýru 6 mg), og frá reynslu eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærakerfum og tíðni.

Tíðni er skilgreind samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar (>1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥1 /1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir gjöf íbandrónsýru í bláæð

 

Flokkun

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

eftir

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

líffærum

 

 

 

 

 

fyrir

 

Sýkingar af

 

 

Sýking

Blöðrubólga,

 

 

 

völdum

 

 

 

leggangabólga,

 

 

 

sýkla og

 

 

 

sveppasýking í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sníkjudýra

 

 

munni

 

 

 

Æxli,

 

 

Góðkynja

 

 

 

góðkynja og

 

 

húðæxli

 

 

 

illkynja

 

 

 

 

 

 

(einnig

 

 

 

 

 

 

blöðrur og

 

 

 

 

 

 

separ)

 

 

 

 

 

 

Blóð og

 

 

Blóðleysi,

 

 

 

eitlar

 

 

alvarleg

 

 

 

 

 

 

blóðmein

 

 

 

Ónæmisker

 

 

 

 

Ofnæmi†,

Versnun

fi

 

 

 

 

berkjukramp

astma

 

 

 

 

 

ar†,

 

 

 

 

 

 

ofsabjúgur†,

 

 

 

 

 

 

bráðaofnæmi

 

 

 

 

 

 

/lost†**

 

Innkirtlar

 

Kalkkirtlar

 

 

 

 

 

 

öskun

 

 

 

 

Efnaskipti

 

Blóðkalsíu

Fosfatlækkun í

 

 

 

og næring

 

m-

blóði

 

 

 

 

 

lækkun**

 

 

 

 

Geðræn

 

 

Svefntruflanir,

 

 

 

vandamál

 

 

kvíði,

 

 

 

 

 

 

geðsveiflur

 

 

 

 

 

 

(affection

 

 

 

 

 

 

lability)

 

 

 

Taugakerfi

 

Höfuðverk

Heilaæðarösku

 

 

 

 

 

ur, sundl,

n, skemmd í

 

 

 

 

 

bragðtrufla

taugarót,

 

 

 

 

 

nir

minnisleysi,

 

 

 

 

 

 

mígreni,

 

 

 

 

 

 

taugaverkur,

 

 

 

 

 

 

ofstæling,

 

 

 

 

 

 

ofurtilfinninga

 

 

 

 

 

 

r, dofi

 

 

 

 

 

 

umhverfis

 

 

 

 

 

 

munninn,

 

 

 

 

 

 

lyktarglöp

 

 

 

Augu

 

Drer

 

Augnbólga†*

 

 

 

 

(cataract)

 

*

 

 

Eyru og

 

 

Heyrnarleysi

 

 

 

völundarhú

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

Greinrof

Blóðþurrð í

 

 

 

 

 

 

hjartavöðva,

 

 

 

 

 

 

hjarta- og

 

 

 

 

 

 

æðakvillar,

 

 

 

 

 

 

hjartsláttarónot

 

 

 

Öndunarfæ

 

Kokbólga

Lungnabjúgur,

 

 

 

ri, brjósthol

 

 

soghljóð

 

 

 

og miðmæti

 

 

(stridor)

 

 

 

Meltingarf

 

Niðurgangu

Maga- og

 

 

 

æri

 

r,

garnabólga,

 

 

 

 

 

uppköst,

magabólga,

 

 

 

 

 

meltingartr

munnsár,

 

 

 

 

 

uflanir,

kyngingartregð

 

 

 

 

 

sársauki í

a, varabólga

 

 

 

 

meltingarve

 

 

 

gi,

 

 

 

tannkvillar

 

 

Lifur og

 

Gallsteinaveiki

 

gall

 

 

 

Húð og

Húðvanda

Útbrot, hárlos

Stevens-

undirhúð

mál,

 

Johnson

 

flekkblæðin

 

heilkenni†,

 

g

 

regnbogaroði

 

 

 

†,

 

 

 

blöðruhúðból

 

 

 

ga†

Stoðkerfi og

Slitgigt,

Afbrigðileg

Beindrep í

stoðvefur

vöðvaþrauti

neðanlærhnút

kjálka†**

 

r,

ubrot og brot

Beindrep í

 

liðverkir,

á

ytri

 

liðvandamá

lærleggsbol†

eyrnagöngu

 

l,

 

m

 

beinverkir

 

(aukaverkun

 

 

 

af völdum

 

 

 

bisfosfonata)

 

 

 

Nýru og

 

Þvagteppa,

 

þvagfæri

 

blöðrumyndun

 

 

 

í nýrum

 

Æxlunarfæ

 

Verkur í

 

ri og brjóst

 

grindarholi

 

Almennar

Sótthiti,

Of lágur

 

aukaverkan

inflúensulík

líkamshiti

 

ir og

veikindi**,

 

 

aukaverkan

útlægur

 

 

ir á

bjúgur,

 

 

íkomustað

þróttleysi,

 

 

 

óeðlilegur

 

 

 

þorsti

 

 

Rannsókna

Aukið

Hækkun á

 

niðurstöður

gamma-

alkalískum

 

 

GT, aukið

fosfatasa í

 

 

kreatínín

blóði,

 

 

 

þyngdartap

 

Áverkar og

 

Meiðsli,

 

eitranir

 

verkur á

 

 

 

stungustað

 

**Sjá frekari upplýsingar hér fyrir neðan.

† Kom fram við reynslu eftir markaðssetningu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðkalsíumlækkun

Minnkaður útskilnaður kalsíums í nýrum getur fylgt lækkun á fosfatgildum í sermi sem ekki þarfnast meðferðar. Gildi kalsíums í sermi getur fallið niður í gildi blóðkalsíumlækkunar.

Inflúensulík veikindi

Inflúensulík veikindi sem samanstanda af hita, hrolli, bein og/eða vöðvaverkjum hafa komið fram. Í flestum tilvikum var ekki þörf á sérstakri meðferð og dró úr einkennum eftir nokkrar klukkustundir/daga.

Beindrep í kjálka

Tilkynnt hefur verið um tilvik beindreps í kjálka, einkum hjá krabbameinssjúklingum sem fá lyf sem hamla niðurbroti beina, svo sem íbandrónsýru (sjá kafla 4.4). Einnig hefur verið tilkynnt um tilvik beindreps í kjálka eftir markaðssetningu íbandrónsýru.

Augnbólga

Tilkynnt hefur verið um bólgu í auga, svo sem æðahjúpsbólgu, grunna hvítubólgu eða hvítubólgu í tengslum við notkun íbandrónsýru. Í sumum tilvikum gekk bólgan ekki til baka fyrr en notkun íbandrónsýru var hætt.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll, hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V*.

4.9Ofskömmtun

Enn er ekki fyrir hendi reynsla af bráðri eitrun af völdum íbandrónsýru innrennslisþykknis, lausnar. Þar sem það hefur sýnt sig að bæði nýru og lifur eru þau líffæri sem verða fyrir eituráhrifum við stóra skammta í forklínískum rannsóknum, á að fylgjast með nýrna- og lifrarstarfsemi. Klínískt mikilvæga blóðkalsíumlækkun á að leiðrétta með því að gefa kalsíumglúkonat í bláæð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfónöt, ATC flokkur: M 05B A 06.

Íbandrónsýra tilheyrir bisfosfónatflokknum sem hefur sérvirkni á bein. Þessi sérhæfða verkun á beinvef byggir á mikilli sækni bisfosfónata í steinefni beina. Bisfosfónöt verka með því að draga úr beinætuvirkni, þó að nákvæmur verkunarháttur sé enn ekki ljós.

In vivo kemur íbandrónsýra í veg fyrir beineyðingu framkallaða í tilraunum, vegna hlés á starfsemi kynkirtla, retínóíða, æxla eða efna sem æxli gefa frá sér. Sýnt hefur verið fram á bælingu á innra niðurbroti beina í 45Ca lyfjahvarfa rannsóknum og með losun á geislavirku tetrasýklíni sem áður var fellt inn í beinagrindina.

Við skammta sem voru töluvert stærri en lyfjafræðilega virkir skammtar hafði íbandrónsýra engin áhrif á steinefnaútfellingu í beinum.

Niðurbrot beina vegna illkynja sjúkdóma einkennist af of miklu niðurbroti beina sem helst ekki í hendur við eðlilega beinmyndun. Íbandrónsýra hamlar valbundið beinætuvirkni, sem dregur úr niðurbroti beina og dregur þannig úr fylgikvillum illkynja sjúkdómsins í beinagrind.

Klínískar rannsóknir á meðferð við blóðkalsíumhækkun af völdum æxla

Klínískar rannsóknir á blóðkalsíumhækkun af völdum æxla hafa sýnt að bælandi verkun íbandrónsýru á beineyðingu af völdum æxla og sérstaklega á blóðkalsíumhækkun af völdum æxla einkennist af lækkun á kalsíum í sermi og útskilnaði kalsíums í þvagi.

Við venjulega meðferðarskammta hefur verið sýnt í klínískum rannsóknum fram á eftirfarandi svarhlutfall með viðkomandi öryggismörk fyrir sjúklinga með grunngildi fyrir albúmín leiðrétt kalsíum í sermi upp á > 3,0 mmól/l eftir fullnægjandi vökvagjöf.

Skammtur

% sjúklinga sem

90%

íbandrónsýru

svara meðferð

vikmörk

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Miðgildi tímans sem það tók að ná kalsíum í blóði niður í eðlileg gildi hjá þessum sjúklingum

við þessa skammta var 4-7 dagar. Miðgildi tímans að bakslagi (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi fór aftur yfir 3 mmól/l) var 18-26 dagar.

Klínískar rannsóknir á meðferð til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum hefur verið sýnt fram á skammtaháð hamlandi áhrif á beineyðingu, sem koma fram í auðkennum niðurbrots á beinum, og skammtaháð áhrif á beinkvilla.

Meðferð til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum með íbandrónsýru 6 mg í bláæð var metin í einni III. stigs slembiraðaðri samanburðarrannsókn við lyfleysu sem stóð í 96 vikur. Konur með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum sem höfðu verið staðfest með geislagreiningu fengu af handahófi lyfleysu (158 sjúklingar) eða 6 mg íbandrónsýru (154 sjúklingar). Niðurstöður úr þessari rannsókn eru teknar saman hér fyrir neðan.

Aðalendapunktur virkni (efficacy)

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var tíðni tímabila þar sem sjúkdómseinkenni frá beinum komu fram (skeletal morbidity period rate = SMPR). Þetta var samsettur endapunktur sem hafði eftirfarandi einkenni frá beinum sem undirþætti:

-geislameðferð beina til þess að meðhöndla beinbrot/yfirvofandi beinbrot

-skurðaðgerð á beinum til meðferðar á beinbrotum

-hryggbrot

-beinbrot utan hryggjar

Greining á SMPR var aðlöguð tíma og talið að eitt eða fleiri einkenni sem komu fram á einu 12 vikna tímabili gætu hugsanlega verið tengd. Einkenni sem komu oft fram voru því einungis talin einu sinni vegna greiningarinnar. Upplýsingar úr þessari rannsókn sýndu marktækan ávinning íbandrónsýru 6 mg í bláæð umfram lyfleysu við fækkun einkenna frá beinum sem voru mæld með SMPR sem hafði verið aðlagað tíma (p=0.004). Fjöldi einkenna frá beinum var einnig marktækt minni fyrir íbandrónsýru

6 mg og 40% minnkun varð í hættu á einkennum frá beinum í samanburði við lyfleysu (hlutfallsleg áhætta 0,6, p=0.003). Virkniniðurstöður koma fram í töflu 2.

Tafla 2

Virkniniðurstöður (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

 

Öll einkenni frá beinum (SRE)

 

 

 

Lyfleysa

Íbandrónsýra 6 mg

p-gildi

 

 

n=158

n=154

 

SMPR (á hvert sjúklingaár)

1,48

1,19

p=0,004

Fjöldi einkenna (á hvern

3,64

2,65

p=0,025

sjúkling)

 

 

 

 

Hlutfallsleg áhætta SRE

-

0,60

p=0,003

Aukaendapunktar virkni

Tölfræðilega marktækur bati á beinverkjakvarða kom fram fyrir íbandrónsýru 6 mg í bláæð samanborið við lyfleysu. Minnkun verkja hélst stöðug undir grunnlínu á meðan á rannsókninni stóð og var fylgt af marktækri minnkun í notkun verkjalyfja. Minnkun á lífsgæðum var marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru borið saman við lyfleysu. Samantekt fyrir þessa aukaendapunkta má finna í töflu 3.

Tafla 3 Aukaendapunktar virkni (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

Lyfleysa

Íbandrónsýra 6 mg

p-gildi

 

n=158

n=154

 

Verkur í beinum*

0,21

-0,28

p< 0,001

Notkun verkjalyfja*

0,90

0,51

p=0,083

Lífsgæði *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Meðalbreyting frá grunnlínu að síðasta mati.

Veruleg minnkun varð á merkjum um niðurbrot beina í þvagi (pýridínólín og deoxýpýridínólín) hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru og var hún tölfræðilega marktæk í samanburði við lyfleysu.

Í rannsókn á 130 sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum var öryggi íbandrónsýru sem gefið var með innrennsli á 1 klukkustund borið saman við innrennsli á 15 mínútum. Enginn munur á nýrnastarfsemi kom fram. Aukaverkanir sem tengdust íbandrónsýru eftir innrennsli á 15 mínútum voru í samræmi við þær upplýsingar um öryggi sem þegar voru til fyrir lengri innrennslistíma og engar nýjar aukaverkanir í tengslum við 15 mínútna innrennslistíma komu fram.

15 mínútna innrennslistími hefur ekki verið rannsakaður hjá krabbameinssjúklingum með <50 ml/mín. kreatínín hreinsun.

Börn (sjá kafla 4.2 og kafla 5.2)

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun íbandrónsýru hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

5.2Lyfjahvörf

Eftir tveggja klukkustunda innrennslisgjöf 2, 4 og 6 mg af íbandrónsýru eru lyfjahvarfastuðlar í hlutfalli við skammt.

Dreifing

Eftir almenna útsetningu í upphafi binst íbandrónsýra hratt við bein eða er skilin út í þvagi. Í mönnum er sýnilegt endanlegt dreifingarrúmmál a.m.k. 90 l og sá hluti af skammti sem kemst í bein er áætlaður 40-50% af skammti í blóðrás. Próteinbinding í plasma manna er um 87% við lækningalega þéttni og því eru ekki miklir möguleikar á milliverkunum við önnur lyf af völdum tilfærslu.

Umbrot

Engar vísbendingar eru um að íbandrónsýra umbrotni í dýrum eða mönnum.

Brotthvarf

Þeir helmingunartímar sem hafa sést spanna vítt bil og eru háðir skömmtum og nákvæmni mæliaðferða, en sýnilegur helmingunartími brotthvarfs er yfirleitt á bilinu 10-60 klukkustundir. Fyrstu plasmagildi falla þó fljótt og eru 10% af hámarksgildi eftir 3 klukkustundir ef lyfið er gefið í æð og

8 klukkustundir ef lyfið er gefið til inntöku. Engin almenn uppsöfnun kom fram þegar íbandrónsýra var gefin í æð einu sinni á 4 vikna fresti í 48

vikur sjúklingum með meinvörp í beinum.

Heildarúthreinsun íbandrónsýru er lág og eru meðalgildi á bilinu 84-160 ml/mín. Nýrnaúthreinsun (um 60 ml/mín. hjá heilbrigðum konum eftir tíðahvörf) nemur 50-60% af heildarúthreinsun og er tengd kreatínínhreinsun. Munurinn á sýnilegri heildarúthreinsun og nýrnaúthreinsun er talinn endurspegla upptöku í bein.

Seytingarferlið fyrir brotthvarf um nýru virðist ekki fela í sér þekkt flutningskerfi fyrir sýrur eða basa sem taka þátt í útskilnaði annarra virkra efna. Að auki hindrar íbandrónsýra ekki helstu P450 ísóensím í lifur manna og hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Aðgengi og lyfjahvörf íbandrónsýru eru svipuð hjá bæði körlum og konum.

Kynþættir

Engin vísbending er um mun milli kynþátta sem skiptir klínísku máli milli einstaklinga af asískum uppruna og af hvítum kynþætti hvað varðar íbandrónsýru. Lítið er fyrirliggjandi af upplýsingum um sjúklinga af afrískum uppruna.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Áhrif íbandrónsýru á sjúklinga með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi er háð kreatínín hreinsun (CLcr). Hjá einstaklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (áætluð meðal

CLcr = 21,2 ml/mín.) hækkaði meðal skammtaaðlagað AUC0-24 um 110% samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða. Í klínísku lyfjafræðirannsókninni WP18551 hækkaði meðal AUC0-24 um 14% hjá einstaklingum með væga (áætluð meðal kreatínín hreinsun=68,1 ml/mín.) og miðlungi mikla (áætluð meðal kreatínín hreinsun=41,2 ml/mín.) skerðingu á nýrnastarfsemi og um 86% hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum (áætluð meðal kreatínín hreinsun=120 ml/mín.), eftir að einn 6 mg skammtur hafði verið gefinn í bláæð (15 mínútna innrennsli). Meðal Cmax hækkaði ekki hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi og hækkaði um 12% hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og <80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi

(CLcr ≥30 og <50 ml/mín.) eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem eru á forvarnarmeðferð við beinkvillum og eru með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum er skammtaaðlögun ráðlögð (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2)

Engar upplýsingar um lyfjahvörf íbandrónsýru liggja fyrir hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Lifrin gegnir ekki marktæku hlutverki við úthreinsun íbandrónsýru þar sem hún umbrotnar ekki, heldur hreinsast út með útskilnaði um nýru og upptöku í bein. Því er ekki nauðsynlegt að stilla skammta hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Enn fremur, þar sem próteinbinding íbandrónsýru

er um 87% við lækningalega þéttni er ólíklegt að próteinskortur í blóði við alvarlegan lifrarsjúkdóm leiði til klínískt marktækrar aukningar á þéttni óbundins efnis í plasma.

Aldraðir (sjá kafla 4.2)

Í greiningu með margar breytistærðir reyndist aldur ekki vera óháður áhrifaþáttur þeirra lyfjahvarfagilda sem rannsökuð voru. Þar sem nýrnastarfsemi minnkar með aldri er hún eini þátturinn sem taka þarf tillit til (sjá kaflann um skerta nýrnastarfsemi).

Börn (sjá kafla 4.2 og kafla 5.1)

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun íbandrónsýru hjá sjúklingum undir 18 ára aldri.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Íforklínískum rannsóknum komu eiturverkanir einungis fram við skömmtun sem talin er vera það langt yfir hámarksskömmtun fyrir menn að litlu skipti fyrir klíníska notkun. Eins og við á um önnur bisfosfónöt kom í ljós að nýrun voru helsta marklíffæri almennra eiturverkana í líkamanum.

Stökkbreytingarvaldar/Krabbameinsvaldar:

Ekki varð vart við vísbendingu um hugsanlega krabbameinsvalda. Prófanir á eiturverkunum á erfðaefni leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um verkun íbandrónsýru á erfðaefni.

Eiturverkanir á æxlun:

Engin vísbending var um beinar eiturverkanir á fóstur eða vansköpunaráhrif hjá rottum og kanínum sem fengu íbandrónsýru í æð. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf um munn voru áhrif á frjósemi þau að fengmissir fyrir hreiðrun jókst við skammta 1 mg/kg/dag og hærri. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf í bláæð, minnkaði íbandrónsýra sæðistölu við skammtana 0,3 og

1 mg/kg/dag og minnkaði frjósemi hjá karlkyns rottum við 1 mg/kg/dag og hjá kvenkyns rottum við 1,2 mg/kg/dag. Aukaverkanir íbandrónsýru í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun í rottum voru þær sem vænta mátti fyrir þennan lyfjaflokk (bisfosfónöt). Þær taka til færri bólfestustaða, truflana á eðlilegum burði (erfið fæðing), aukinna breytinga á innyflum (nýrna grindarhols þvagpípu heilkenni) og afbrigðileika í tönnum í F1 afkvæmum hjá rottum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumklóríð Natríumasetat tríhýdrat Ísedik

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Til þess að komast hjá hugsanlegum ósamrýmanleika á eingöngu að þynna íbandrónsýru innrennslisþykkni, lausn með ísótónískri natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn.

Íbandrónsýru innrennslisþykkni, lausn á ekki að blanda lausnum sem innihalda kalsíum.

6.3Geymsluþol

2 ár.

Eftir þynningu:

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir þynningu með 0,9% natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn í 36 klukkustundir við 25°C og 2°C til 8°C.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota innrennslislausnina tafarlaust. Ef hún er ekki notuð án tafar er geymslutími tilbúinnar lausnar og ástand fyrir notkun á ábyrgð notanda og ætti ekki að vera lengri en 24 klukkustundir við 2°C til 8°C, nema að þynning hafi átt sér stað undir eftirliti og við gildaða smitgát

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

6 ml hettuglas úr gleri (af gerð I) með fluorotec plus gúmmítappa og álinnsigli með fjólubláu smelluloki. Það er í pakkningum sem innihalda 1 hettuglas.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Halda skal losun lyfjaefna í umhverfið í lágmarki.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/798/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis : 19- nóvember -2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Ibandronic acid Accord 6 mg innrennslisþykkni, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Eitt hettuglas með 6 ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 6 mg af íbandrónsýru (sem natríum mónóhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær, litlaus lausn

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Íbandrónsýra er ætluð fullorðnum til

-Varnar beinkvillum (brotum sem stafa af sjúkdómum, fylgikvillum í beinum þegar þörf er á geislameðferð eða skurðaðgerð) hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

-Meðferðar á blóðkalsíumhækkun af völdum æxlis, með eða án meinvarpa

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Sjúklingum sem fá meðferð með íbandrónsýru skal afhenda fylgiseðil og áminningarkort sjúklings.

Einungis læknar með reynslu af meðferð við krabbameini ættu að hefja meðferð með íbandrónsýru.

Skammtar

Til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

Ráðlagður skammtur til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum er 6 mg í bláæð á 3 – 4 vikna fresti. Gefa skal skammtinn í innrennsli á a.m.k. 15 mínútum.

Styttri (þ.e. 15 mín.) innrennslistíma skal einungis nota hjá sjúklingum með eðlilega eða væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi sem einkenna notkun á styttri innrennslistíma hjá sjúklingum með kreatínín hreinsun lægri en 50 ml/mín. Þeir sem ávísa lyfinu eiga að taka mið af kaflanum Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2) varðandi ráðleggingar um skömmtun og gjöf hjá þessum sjúklingahópi.

Meðferð við blóðkalsíumhækkun af völdum æxlis

Fyrir meðferð með íbandrónsýru á sjúklingurinn að hafa fengið nægilega vökvagjöf með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn. Tekið skal tillit til þess hve alvarleg blóðkalsíumhækkunin er, svo og um hvers konar æxli er að ræða. Venjulega þurfa sjúklingar með beineyðandi meinvörp lægri skammta en sjúklingar með vessatengda (humoral type) blóðkalsíumhækkun. Hjá flestum sjúklingum með alvarlega blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi* > 3 mmól/l eða > 12 mg/dl) eru 4 mg hæfileg í einn skammt. Hjá sjúklingum með miðlungi mikla blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi < 3 mmól/l eða < 12 mg/dl) eru 2 mg nægilegur skammtur. Hæsti skammtur sem notaður hefur verið í klínískum rannsóknum er 6 mg, en þessi skammtur eykur ekki verkunina.

*Athugið albúmín-leiðrétt þéttni kalsíums í sermi er reiknuð á eftirfarandi hátt:

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi

 

=

kalsíum í sermi (mmól/l) - [0,02 x albúmín (g/l)] + 0,8

(mmól/l)

 

 

 

 

Eða

 

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi

 

=

kalsíum í sermi (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmín (g/dl)]

(mg/dl)

 

 

 

Albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi er breytt úr mmól/l í mg/dl með því að margfalda með 4.

Yfirleitt má koma hækkuðu kalsíumgildi í sermi í eðlilegt horf á 7 dögum. Meðaltími í að sjúklingur fengi bakslag (aftur hækkun albúmín-leiðrétts kalsíum í sermi í yfir 3mmól/l) var 18-19 dagar fyrir 2 mg og 4 mg skammta. Meðaltími í bakslag við 6 mg skammt var 26 dagar.

Takmarkaður fjöldi sjúklinga (50 sjúklingar) hefur fengið tvær innrennslismeðferðir við óeðlilegri blóðkalsíumhækkun. Íhuga má að endurtaka meðferð ef blóðkalsíumhækkunin tekur sig upp eða ef áhrif eru ófullnægjandi. Ibandronic acid Accord innrennslisþykkni, lausn, á að gefa sem innrennsli í æð á 2 klukkustundum.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og <80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥30 og

<50 ml/mín.) eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem eru á forvarnarmeðferð við beinkvillum og eru með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum á að fylgja eftirfarandi skammtaleiðbeiningum (sjá kafla 5.2):

Kreatínín úthreinsun

Skammtur

Innrennslismagn 1 og tími 2

(ml/mín.)

 

 

≥50 CLcr <80

6 mg (6 ml af

100 ml á 15 mínútum

innrennslisþykkni, lausn)

 

 

≥30 CLcr <50

4 mg (4 ml af

500 ml á 1 klst.

innrennslisþykkni, lausn)

 

 

<30

2 mg (2 ml af

500 ml á 1 klst.

innrennslisþykkni, lausn)

 

 

10,9% natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn

2Gefið á 3 til 4 vikna fresti

15 mínútna innrennslistími hefur ekki verið rannsakaður hjá krabbameinssjúklingum með kreatínín hreinsun < 50 ml/mín.

Aldraðir (>65 ára)

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun íbandrónsýru hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 5.1 og kafla 5.2).

Lyfjagöf

Til notkunar í bláæð.

Nota skal innihald hettuglassins samkvæmt eftirfarandi:

Fyrirbyggjandi við beinkvillum – bætt út í 100 ml af ísótónískri natríumklóríðlausn eða 100 ml af 5% dextrósalausn og gefið sem innrennsli á að minnsta kosti 15 mínútum. Sjá einnig kafla hér að ofan um skammta handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla – bætt út í 500 ml af ísótónískri natríumklóríðlausn eða 500 ml af 5% dextrósalausn og gefið sem innrennsli á 2 klukkustundum.

Eingöngu einnota. Einungis á að nota tæra lausn án agna.

Ibrandonic acid Accord innrennslisþykkni, lausn, á að gefa sem innrennsli í æð.

Gæta skal þess að íbandrónsýra innrennslisþykkni, lausn sé ekki gefið í slagæð eða utan bláæðar, þar sem það getur valdið vefjaskemmdum.

4.3

Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

Blóðkalsíumlækkun

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með truflanir á efnaskiptum beina og steinefna

Ná þarf árangri við meðferð á blóðkalsíumlækkun og öðrum truflunum á efnaskiptum beina og steinefna áður en meðferð með íbandrónsýru við meinvörpum í beinum hefst.

Nægileg inntaka kalsíums og D-vítamíns er mikilvæg fyrir alla sjúklinga. Sjúklingar eiga að fá viðbótar kalsíum og/eða D-vítamín ef inntaka í fæðu er ekki fullnægjandi.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll, hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Viðeigandi læknisaðstoð og eftirlitsbúnaður á að vera tiltækur þegar Ibandronic acid Accord er gefið í bláæð. Ef bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmiseinkenni koma fram skal hætta innrennsli samstundis og hefja viðeigandi meðferð.

Beindrep í kjálka

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um beindrep í kjálka eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fá íbandrónsýru við krabbameini (sjá kafla 4.8).

Seinka skal meðferð eða nýjum meðferðarkúr hjá sjúklingum með opnar meinsemdir í mjúkvef í munni sem ekki hafa gróið.

Mælt er með tannskoðun með forvarnartannlækningum og einstaklingsbundnu mati á ávinningi og áhættu áður en meðferð með íbandrónsýru hefst hjá sjúklingum með aðra áhættuþætti.

Íhuga skal eftirfarandi áhættuþætti við mat á hættu sjúklings á að fá beindrep í kjálka:

- Styrkur lyfs sem hamlar niðurbroti beina (aukin hætta með mjög öflugum efnasamböndum), íkomuleið (aukin hætta við lyfjagjöf í æð) og uppsafnaður skammtur af meðferð við niðurbroti beina - Krabbamein, samhliða kvillar (t.d. blóðleysi, storkukvillar, sýking), reykingar - Samhliða

meðferðir: barksterar, krabbameinslyfjameðferð, hemlar á æðamyndun, geislameðferð á höfði og hálsi.

Léleg munnhirða, tannvegssjúkdómur, gervitennur sem passa illa, saga um tannsjúkdóm, tannaðgerðir t.d. tanndráttur.

Hvetja skal alla sjúklinga til að stunda góða tannumhirðu, fara reglulega í skoðun til tannlæknis og tilkynna tafarlaust um öll einkenni í munni, svo sem lausar tennur, verki eða bólgu, eða ef sár gróa ekki eða það vessar úr þeim við meðferð með íbandrónsýru. Meðan á meðferð stendur skal aðeins framkvæma tannaðgerðir með inngripi að vandlegu mati loknu og forðast skal að framkvæma slíkt stuttu fyrir eða eftir lyfjagjöf með íbandrónsýru.

Umönnunaráætlun fyrir sjúklinga sem þróa með sér beindrep í kjálka skal ákveðin í náinni samvinnu milli læknisins sem sér um meðferðina og tannlæknis eða tannskurðlæknis sem hefur sérfræðiþekkingu á beindrepi í kjálka. Íhuga skal að gera tímabundið hlé á meðferð með íbandrónsýru þar til sjúkdómurinn hjaðnar og dregið hefur úr áhættuþáttum eins og hægt er.

Beindrep í ytri eyrnagöngum

Tilkynnt hefur verið um beindrep í ytri eyrnagöngum við notkun bisfosfónata, einkum í tengslum við langtímameðferð. Hugsanlegir áhættuþættir hvað varðar beindrep í ytri eyrnagöngum eru m.a. steranotkun og krabbameinslyfjameðferð og/eða staðbundnir áhættuþættir á borð við sýkingu eða áverkar. Íhuga skal möguleikann á beindrepi í ytri eyrnagöngum hjá sjúklingum sem fá bisfosfonöt og eru með einkenni í eyra á borð við langvinna sýkingu í eyru.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og

brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa. Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi. Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Klínískar rannsóknir hafa ekki gefið til kynna vísbendingar um skerðingu á nýrnastarfsemi við langtíma meðferð með íbandrónsýru. Samkvæmt klínísku mati á hverjum sjúklingi fyrir sig er þó ráðlagt að fylgjast með nýrnastarfsemi, kalsíum, fosfati og magnesíum í sermi hjá sjúklingum sem fá meðferð með íbandrónsýru (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er hægt að ráðleggja skammta handa sjúklingum með mikið skerta lifrarstarfsemi þar sem klínísk gögn eru ekki fyrirliggjandi (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta hjartastarfsemi

Forðast skal of mikla vökvagjöf hjá sjúklingum með hættu á hjartabilun.

Sjúklingar með þekkt ofnæmi fyrir öðrum bisfosfónötum

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir öðrum bisfosfónötum.

Hjálparefni með þekkta verkun

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverju hettuglasi, þ.e.a.s. er nær „natríumfrítt“.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Umbrotamilliverkanir eru taldar ólíklegar þar sem íbandrónsýra hamlar ekki helstu P450 ísóensímum í lifur manna og sýnt hefur verið fram á að hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum (sjá kafla 5.2). Íbandrónsýra skilst eingöngu út um nýru og verður ekki fyrir neinum umbrotum.

Varúðar skal gætt þegar bisfosfónöt eru gefin með amínóglýkósíðum, þar sem bæði lyfin geta lækkað kalsíumþéttni í sermi í langan tíma. Veita skal athygli mögulegri samhliða lækkun á magnesíum í blóði.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun íbandrónsýru á meðgöngu. Rannsóknir á rottum hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Möguleg áhætta fyrir menn er óþekkt. Þar af leiðandi má ekki nota íbandrónsýru á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort íbandrónsýra skilst út í brjóstamjólk. Rannsóknir hjá mjólkandi rottum hafa sýnt að íbandrónsýra kemur fram í lágum styrk í mjólkinni eftir gjöf í æð. Íbandrónsýru á ekki að nota á meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar eru til um áhrif íbandrónsýru á menn. Í rannsókn á áhrifum íbandrónsýru til inntöku á æxlun rotta minnkaði frjósemi. Í rannsóknum á rottum þar sem lyfið var gefið í bláæð minnkaði íbandrónsýra frjósemi í háum daglegum skömmtum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á grundvelli upplýsinga um lyfhrif og lyfjahvörf og tilkynntra aukaverkana er talið að íbandrónsýra hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Alvarlegustu aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eru bráðaofnæmisviðbrögð/lost, afbrigðileg brot á lærlegg, beindrep í kjálka og augnbólga (sjá kaflann “Lýsing valinna aukaverkana” og

kafla 4.4).

Meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla er oftast tengd hækkun á líkamshita. Sjaldnar er tilkynnt um lækkun kalsíums í sermi undir eðlileg mörk (blóðkalsíumlækkun).

Yfirleitt er ekki þörf á sérstakri meðferð og það dregur úr einkennum eftir nokkrar klukkustundir/daga.

Sem fyrirbyggjandi við beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum kemur oftast fram þróttleysi og þar á eftir hækkaður líkamshiti og höfuðverkur við meðferðina.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 1 koma fram aukaverkanir úr fasa III lykilrannsóknum (meðferð á blóðkalsíumhækkun vegna æxla: 311 sjúklingar meðhöndlaðir með 2 mg eða 4 mg; fyrirbyggjandi við beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum: 152 sjúklingar meðhöndlaðir með íbandrónsýru 6 mg), og frá reynslu eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærakerfum og tíðni.

Tíðni er skilgreind samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar (>1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥1 /1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir gjöf íbandrónsýru í bláæð

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

fyrir

 

Sýkingar af

 

Sýking

Blöðrubólga,

 

 

 

völdum sýkla

 

 

leggangabólga,

 

 

 

og sníkjudýra

 

 

sveppasýking í

 

 

 

 

 

 

munni

 

 

 

Æxli, góðkynja

 

 

Góðkynja

 

 

 

og illkynja

 

 

húðæxli

 

 

 

(einnig blöðrur

 

 

 

 

 

 

og separ)

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

Blóðleysi,

 

 

 

 

 

 

alvarleg

 

 

 

 

 

 

blóðmein

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

Ofnæmi†,

Versnun

 

 

 

 

 

berkjukram

astma

 

 

 

 

 

par†,

 

 

 

 

 

 

ofsabjúgur†

 

 

 

 

 

 

,

 

 

 

 

 

 

bráðaofnæ

 

 

 

 

 

 

mi/lost†**

 

Innkirtlar

 

Kalkkirtla

 

 

 

 

 

 

röskun

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

Blóðkalsí

Fosfatlækkun í

 

 

 

næring

 

um-

blóði

 

 

 

 

 

lækkun**

 

 

 

 

Geðræn

 

 

Svefntruflanir,

 

 

 

vandamál

 

 

kvíði,

 

 

 

 

 

 

geðsveiflur

 

 

 

 

 

 

(affection

 

 

 

 

 

 

lability)

 

 

 

Taugakerfi

 

Höfuðver

Heilaæðarösku

 

 

 

 

 

kur,

n, skemmd í

 

 

 

 

 

sundl,

taugarót,

 

 

 

 

 

bragðtrufl

minnisleysi,

 

 

 

 

 

anir

mígreni,

 

 

 

 

 

 

taugaverkur,

 

 

 

 

 

 

ofstæling,

 

 

 

 

 

 

ofurtilfinninga

 

 

 

 

 

 

r, dofi

 

 

 

 

 

 

umhverfis

 

 

 

 

 

 

munninn,

 

 

 

 

 

 

lyktarglöp

 

 

 

Augu

 

Drer

 

Augnbólga†**

 

 

 

 

(cataract)

 

 

 

 

Eyru og

 

 

Heyrnarleysi

 

 

 

völundarhús

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

Greinrof

Blóðþurrð í

 

 

 

 

 

 

hjartavöðva,

 

 

 

 

 

 

hjarta- og

 

 

 

 

 

 

æðakvillar,

 

 

 

 

 

 

hjartsláttarónot

 

 

 

Öndunarfæri,

 

Kokbólga

Lungnabjúgur,

 

 

 

brjósthol og

 

 

soghljóð

 

 

 

miðmæti

 

 

(stridor)

 

 

 

Meltingarfæri

 

Niðurgan

Maga- og

 

 

 

 

 

gur,

garnabólga,

 

 

 

 

 

uppköst,

magabólga,

 

 

 

 

 

meltingart

munnsár,

 

 

 

 

 

ruflanir,

kyngingartreg

 

 

 

 

sársauki í

ða, varabólga

 

 

meltingar

 

 

 

vegi,

 

 

 

tannkvilla

 

 

 

r

 

 

Lifur og gall

 

Gallsteinaveiki

 

Húð og

Húðvanda

Útbrot, hárlos

Stevens-

undirhúð

mál,

 

Johnson

 

flekkblæð

 

heilkenni†,

 

ing

 

regnbogaro

 

 

 

ði†,

 

 

 

blöðruhúðb

 

 

 

ólga†

Stoðkerfi og

Slitgigt,

Afbrigðileg

Beindrep í

stoðvefur

vöðvaþra

neðanlærhnútub

kjálka†**

 

utir,

rot og brot á

Beindrep í

 

liðverkir,

lærleggsbol†

ytri

 

liðvanda

 

eyrnagöngu

 

mál,

 

m

 

beinverkir

 

(aukaverku

 

 

 

n af

 

 

 

völdum

 

 

 

bisfosfonat

 

 

 

a)†

Nýru og

 

Þvagteppa,

 

þvagfæri

 

blöðrumyndun

 

 

 

í nýrum

 

Æxlunarfæri

 

Verkur í

 

og brjóst

 

grindarholi

 

Almennar

Sótthiti,

Of lágur

 

aukaverkanir

inflúensul

líkamshiti

 

og

ík

 

 

aukaverkanir á

veikindi*

 

 

íkomustað

*, útlægur

 

 

 

bjúgur,

 

 

 

þróttleysi,

 

 

 

óeðlilegur

 

 

 

þorsti

 

 

Rannsóknanið

Aukið

Hækkun á

 

urstöður

gamma-

alkalískum

 

 

GT, aukið

fosfatasa í

 

 

kreatínín

blóði,

 

 

 

þyngdartap

 

Áverkar og

 

Meiðsli,

 

eitranir

 

verkur á

 

 

 

stungustað

 

**Sjá frekari upplýsingar hér fyrir neðan.

† Kom fram við reynslu eftir markaðssetningu. Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðkalsíumlækkun

Minnkaður útskilnaður kalsíums í nýrum getur fylgt lækkun á fosfatgildum í sermi sem ekki þarfnast meðferðar. Gildi kalsíums í sermi getur fallið niður í gildi blóðkalsíumlækkunar.

Inflúensulík veikindi

Inflúensulík veikindi sem samanstanda af hita, hrolli, bein og/eða vöðvaverkjum hafa komið fram. Í flestum tilvikum var ekki þörf á sérstakri meðferð og dró úr einkennum eftir nokkrar klukkustundir/daga.

Beindrep í kjálka

Tilkynnt hefur verið um tilvik beindreps í kjálka, einkum hjá krabbameinssjúklingum sem fá lyf sem hamla niðurbroti beina, svo sem íbandrónsýru (sjá kafla 4.4). Einnig hefur verið tilkynnt umtilvik beindreps í kjálka eftir markaðssetningu íbandrónsýru.

Augnbólga

Tilkynnt hefur verið um bólgu í auga, svo sem æðahjúpsbólgu, grunna hvítubólgu eða hvítubólgu í tengslum við notkun íbandrónsýru. Í sumum tilvikum gekk bólgan ekki til baka fyrr en notkun íbandrónsýru var hætt.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll, hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V*.

4.9 Ofskömmtun

Enn er ekki fyrir hendi reynsla af bráðri eitrun af völdum íbandrónsýru innrennslisþykknis, lausnar. Þar sem það hefur sýnt sig að bæði nýru og lifur eru þau líffæri sem verða fyrir eituráhrifum við stóra skammta í forklínískum rannsóknum, á að fylgjast með nýrna- og lifrarstarfsemi. Klínískt mikilvæga blóðkalsíumlækkun á að leiðrétta með því að gefa kalsíumglúkonat í bláæð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfónöt, ATC flokkur: M 05B A 06.

Íbandrónsýra tilheyrir bisfosfónatflokknum sem hefur sérvirkni á bein. Þessi sérhæfða verkun á beinvef byggir á mikilli sækni bisfosfónata í steinefni beina. Bisfosfónöt verka með því að draga úr beinætuvirkni, þó að nákvæmur verkunarháttur sé enn ekki ljós.

In vivo kemur íbandrónsýra í veg fyrir beineyðingu framkallaða í tilraunum, vegna hlés á starfsemi kynkirtla, retínóíða, æxla eða efna sem æxli gefa frá sér. Sýnt hefur verið fram á bælingu á innra niðurbroti beina í 45Ca lyfjahvarfa rannsóknum og með losun á geislavirku tetrasýklíni sem áður var fellt inn í beinagrindina.

Við skammta sem voru töluvert stærri en lyfjafræðilega virkir skammtar hafði íbandrónsýra engin áhrif á steinefnaútfellingu í beinum.

Niðurbrot beina vegna illkynja sjúkdóma einkennist af of miklu niðurbroti beina sem helst ekki í hendur við eðlilega beinmyndun. Íbandrónsýra hamlar valbundið beinætuvirkni, sem dregur úr niðurbroti beina og dregur þannig úr fylgikvillum illkynja sjúkdómsins í beinagrind.

Klínískar rannsóknir á meðferð við blóðkalsíumhækkun af völdum æxla

Klínískar rannsóknir á blóðkalsíumhækkun af völdum æxla hafa sýnt að bælandi verkun íbandrónsýru á beineyðingu af völdum æxla og sérstaklega á blóðkalsíumhækkun af völdum æxla einkennist af lækkun á kalsíum í sermi og útskilnaði kalsíums í þvagi.

Við venjulega meðferðarskammta hefur verið sýnt í klínískum rannsóknum fram á eftirfarandi svarhlutfall með viðkomandi öryggismörk fyrir sjúklinga með grunngildi fyrir albúmín leiðrétt kalsíum í sermi upp á > 3,0 mmól/l eftir fullnægjandi vökvagjöf.

Skammtur

% sjúklinga sem

90%

íbandrónsýru

svara meðferð

vikmörk

2 mg

44-63

4 mg

62-86

6 mg

64-88

Miðgildi tímans sem það tók að ná kalsíum í blóði niður í eðlileg gildi hjá þessum sjúklingum

við þessa skammta var 4-7 dagar. Miðgildi tímans að bakslagi (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi fór aftur yfir 3 mmól/l) var 18-26 dagar.

Klínískar rannsóknir á meðferð til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum hefur verið sýnt fram á skammtaháð hamlandi áhrif á beineyðingu, sem koma fram í auðkennum niðurbrots á beinum, og skammtaháð áhrif á beinkvilla.

Meðferð til varnar beinkvillum hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum með íbandrónsýru 6 mg í bláæð var metin í einni III. stigs slembiraðaðri samanburðarrannsókn við lyfleysu sem stóð í 96 vikur. Konur með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum sem höfðu verið staðfest með geislagreiningu fengu af handahófi lyfleysu (158 sjúklingar) eða 6 mg íbandrónsýru (154 sjúklingar). Niðurstöður úr þessari rannsókn eru teknar saman hér fyrir neðan.

Aðalendapunktur virkni (efficacy)

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var tíðni tímabila þar sem sjúkdómseinkenni frá beinum komu fram (skeletal morbidity period rate = SMPR). Þetta var samsettur endapunktur sem hafði eftirfarandi einkenni frá beinum sem undirþætti:

-geislameðferð beina til þess að meðhöndla beinbrot/yfirvofandi beinbrot

-skurðaðgerð á beinum til meðferðar á beinbrotum

-hryggbrot

-beinbrot utan hryggjar

Greining á SMPR var aðlöguð tíma og talið að eitt eða fleiri einkenni sem komu fram á einu 12 vikna tímabili gætu hugsanlega verið tengd. Einkenni sem komu oft fram voru því einungis talin einu sinni vegna greiningarinnar. Upplýsingar úr þessari rannsókn sýndu marktækan ávinning íbandrónsýru 6 mg í bláæð umfram lyfleysu við fækkun einkenna frá beinum sem voru mæld með SMPR sem hafði verið aðlagað tíma (p=0.004). Fjöldi einkenna frá beinum var einnig marktækt minni fyrir íbandrónsýru

6 mg og 40% minnkun varð í hættu á einkennum frá beinum í samanburði við lyfleysu (hlutfallsleg áhætta 0,6, p=0.003). Virkniniðurstöður koma fram í töflu 2.

Tafla 2 Virkniniðurstöður (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

Öll einkenni frá beinum (SRE)

 

 

Lyfleysa

Íbandrónsýra 6 mg

p-gildi

 

n=158

n=154

 

SMPR (á hvert sjúklingaár)

1,48

1,19

p=0,004

Fjöldi einkenna (á hvern

3,64

2,65

p=0,025

sjúkling)

 

 

 

Hlutfallsleg áhætta SRE

-

0,60

p=0,003

Aukaendapunktar virkni

Tölfræðilega marktækur bati á beinverkjakvarða kom fram fyrir íbandrónsýru 6 mg í bláæð samanborið við lyfleysu. Minnkun verkja hélst stöðug undir grunnlínu á meðan á rannsókninni stóð og var fylgt af marktækri minnkun í notkun verkjalyfja. Minnkun á lífsgæðum var marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru borið saman við

lyfleysu. Samantekt fyrir þessa aukaendapunkta má finna í töflu 3.

Tafla 3 Aukaendapunktar virkni (Sjúklingar með brjóstakrabbamein með meinvörp í beinum)

 

Lyfleysa

Íbandrónsýra 6 mg

p-gildi

 

n=158

n=154

 

Verkur í beinum*

0,21

-0,28

p< 0,001

Notkun verkjalyfja*

0,90

0,51

p=0,083

Lífsgæði *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Meðalbreyting frá grunnlínu að síðasta mati.

Veruleg minnkun varð á merkjum um niðurbrot beina í þvagi (pýridínólín og deoxýpýridínólín) hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru og var hún tölfræðilega marktæk í samanburði við lyfleysu.

Í rannsókn á 130 sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum var öryggi íbandrónsýru sem gefið var með innrennsli á 1 klukkustund borið saman við innrennsli á 15 mínútum. Enginn munur á nýrnastarfsemi kom fram. Aukaverkanir sem tengdust íbandrónsýru eftir innrennsli á 15 mínútum voru í samræmi við þær upplýsingar um öryggi sem þegar voru til fyrir lengri innrennslistíma og engar nýjar aukaverkanir í tengslum við 15 mínútna innrennslistíma komu fram.

15 mínútna innrennslistími hefur ekki verið rannsakaður hjá krabbameinssjúklingum með <50 ml/mín. kreatínín hreinsun.

Börn (sjá kafla 4.2 og kafla 5.2)

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun íbandrónsýru hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

5.2 Lyfjahvörf

Eftir tveggja klukkustunda innrennslisgjöf 2, 4 og 6 mg af íbandrónsýru eru lyfjahvarfastuðlar í hlutfalli við skammt.

Dreifing

Eftir almenna útsetningu í upphafi binst íbandrónsýra hratt við bein eða er skilin út í þvagi. Í mönnum er sýnilegt endanlegt dreifingarrúmmál a.m.k. 90 l og sá hluti af skammti sem kemst í bein er áætlaður 40-50% af skammti í blóðrás. Próteinbinding í plasma manna er um 87% við lækningalega þéttni og því eru ekki miklir möguleikar á milliverkunum við önnur lyf af völdum tilfærslu.

Umbrot

Engar vísbendingar eru um að íbandrónsýra umbrotni í dýrum eða mönnum.

Brotthvarf

Þeir helmingunartímar sem hafa sést spanna vítt bil og eru háðir skömmtum og nákvæmni mæliaðferða, en sýnilegur helmingunartími brotthvarfs er yfirleitt á bilinu 10-60 klukkustundir. Fyrstu plasmagildi falla þó fljótt og eru 10% af hámarksgildi eftir 3 klukkustundir ef lyfið er gefið í æð og

8 klukkustundir ef lyfið er gefið til inntöku. Engin almenn uppsöfnun kom fram þegar íbandrónsýra var gefin í æð einu sinni á 4 vikna fresti í 48 vikur sjúklingum með meinvörp í beinum.

Heildarúthreinsun íbandrónsýru er lág og eru meðalgildi á bilinu 84-160 ml/mín. Nýrnaúthreinsun (um 60 ml/mín. hjá heilbrigðum konum eftir tíðahvörf) nemur 50-60% af heildarúthreinsun og er tengd kreatínínhreinsun. Munurinn á sýnilegri heildarúthreinsun og nýrnaúthreinsun er talinn endurspegla upptöku í bein.

Seytingarferlið fyrir brotthvarf um nýru virðist ekki fela í sér þekkt flutningskerfi fyrir sýrur eða basa sem taka þátt í útskilnaði annarra virkra efna. Að auki hindrar íbandrónsýra ekki helstu P450 ísóensím í lifur manna og hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kyn

Aðgengi og lyfjahvörf íbandrónsýru eru svipuð hjá bæði körlum og konum.

Kynþættir

Engin vísbending er um mun milli kynþátta sem skiptir klínísku máli milli einstaklinga af asískum uppruna og af hvítum kynþætti hvað varðar íbandrónsýru. Lítið er fyrirliggjandi af upplýsingum um sjúklinga af afrískum uppruna.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Áhrif íbandrónsýru á sjúklinga með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi er háð kreatínín hreinsun (CLcr). Hjá einstaklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (áætluð meðal

CLcr = 21,2 ml/mín.) hækkaði meðal skammtaaðlagað AUC0-24 um 110% samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða. Í klínísku lyfjafræðirannsókninni WP18551 hækkaði meðal AUC0-24 um 14% hjá einstaklingum með væga (áætluð meðal kreatínín hreinsun=68,1 ml/mín.) og miðlungi mikla (áætluð meðal kreatínín hreinsun=41,2 ml/mín.) skerðingu á nýrnastarfsemi og um 86% hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum (áætluð meðal kreatínín hreinsun=120 ml/mín.), eftir að einn 6 mg skammtur hafði verið gefinn í bláæð (15 mínútna innrennsli). Meðal Cmax hækkaði ekki hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi og hækkaði um 12% hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr ≥50 og <80 ml/mín.). Hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á nýrnastarfsemi

(CLcr ≥30 og <50 ml/mín.) eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem eru á forvarnarmeðferð við beinkvillum og eru með brjóstakrabbamein og meinvörp í beinum er skammtaaðlögun ráðlögð (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2)

Engar upplýsingar um lyfjahvörf íbandrónsýru liggja fyrir hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Lifrin gegnir ekki marktæku hlutverki við úthreinsun íbandrónsýru þar sem hún umbrotnar ekki, heldur hreinsast út með útskilnaði um nýru og upptöku í bein. Því er ekki nauðsynlegt að stilla skammta hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Enn fremur, þar sem próteinbinding íbandrónsýru er um 87% við lækningalega þéttni er ólíklegt að próteinskortur í blóði við alvarlegan lifrarsjúkdóm leiði til klínískt marktækrar aukningar á þéttni óbundins efnis í plasma.

Aldraðir (sjá kafla 4.2)

Í greiningu með margar breytistærðir reyndist aldur ekki vera óháður áhrifaþáttur þeirra lyfjahvarfagilda sem rannsökuð voru. Þar sem nýrnastarfsemi minnkar með aldri er hún eini þátturinn sem taka þarf tillit til (sjá kaflann um skerta nýrnastarfsemi).

Börn (sjá kafla 4.2 og kafla 5.1)

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun íbandrónsýru hjá sjúklingum undir 18 ára aldri.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í forklínískum rannsóknum komu eiturverkanir einungis fram við skömmtun sem talin er vera það langt yfir hámarksskömmtun fyrir menn að litlu skipti fyrir klíníska notkun. Eins og við á um önnur bisfosfónöt kom í ljós að nýrun voru helsta marklíffæri almennra eiturverkana í líkamanum.

Stökkbreytingarvaldar/Krabbameinsvaldar:

Ekki varð vart við vísbendingu um hugsanlega krabbameinsvalda. Prófanir á eiturverkunum á erfðaefni leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um verkun íbandrónsýru á erfðaefni.

Eiturverkanir á æxlun:

Engin vísbending var um beinar eiturverkanir á fóstur eða vansköpunaráhrif hjá rottum og kanínum sem fengu íbandrónsýru í æð. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf um munn voru áhrif á frjósemi þau að fengmissir fyrir hreiðrun jókst við skammta 1 mg/kg/dag og hærri. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf í bláæð, minnkaði íbandrónsýra sæðistölu við skammtana 0,3 og

1 mg/kg/dag og minnkaði frjósemi hjá karlkyns rottum við 1 mg/kg/dag og hjá kvenkyns rottum við 1,2 mg/kg/dag. Aukaverkanir íbandrónsýru í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun í rottum voru þær sem vænta mátti fyrir þennan lyfjaflokk (bisfosfónöt). Þær taka til færri bólfestustaða, truflana á eðlilegum burði (erfið fæðing), aukinna breytinga á innyflum (nýrna grindarhols þvagpípu heilkenni) og afbrigðileika í tönnum í F1 afkvæmum hjá rottum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumklóríð Natríumasetat tríhýdrat Ísedik

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Til þess að komast hjá hugsanlegum ósamrýmanleika á eingöngu að þynna íbandrónsýru innrennslisþykkni, lausn með ísótónískri natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn.

Íbandrónsýru innrennslisþykkni, lausn á ekki að blanda lausnum sem innihalda kalsíum.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Eftir þynningu:

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir þynningu með 0,9% natríumklóríðlausn eða 5% glúkósalausn í 36 klukkustundir við 25°C og 2°C til 8°C.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota innrennslislausnina tafarlaust. Ef hún er ekki notuð án tafar er geymslutími tilbúinnar lausnar og ástand fyrir notkun á ábyrgð notanda og ætti ekki að vera lengri en 24 klukkustundir við 2°C til 8°C, nema að þynning hafi átt sér stað undir eftirliti og við gildaða smitgát

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

6 ml hettuglas úr gleri (af gerð I) með fluorotec plus gúmmítappa og álinnsigli með bleiku smelluloki. Það er í pakkningum sem innihalda 1, 5 og 10 hettuglös.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Halda skal losun lyfjaefna í umhverfið í lágmarki.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis : 19- nóvember -2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Ibandronic acid Accord 3 mg stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta með 3 ml af lausn inniheldur 3 mg íbandrónsýru (sem natríum einhýdrat). Styrkleiki íbandrónsýru í stungulyfslausninni er 1 mg í ml.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (inndæling).

Tær, litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við beinþynningu hjá konum eftir tíðahvörf sem eru í aukinni hættu á beinbrotum (sjá kafla 5.1).

Sýnt hefur verið fram á að hætta á samfallsbrotum í hrygg minnkar, virkni gegn brotum á lærleggshálsi hefur ekki verið staðfest.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Sjúklingum sem fá meðferð með íbandrónsýru skal afhenda fylgiseðil og áminningarkort sjúklings.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af íbandrónsýru er 3 mg, gefið sem inndæling í bláæð á 15 - 30 sekúndum, á þriggja mánaða fresti.

Sjúklingar verða að fá viðbótarkalk og D-vítamín (sjá kafla 4.4 og kafla 4.5).

Ef gleymist að gefa skammt á inndæling að fara fram eins fljótt og mögulegt er. Síðan á að áætla inndælingar á þriggja mánaða fresti frá dagsetningu síðustu inndælingar.

Ekki er þekkt hver ákjósanlegasta lengd meðferðar með bisfosfonötum við beinþynningu er. Reglulega skal endurmeta þörf á áframhaldandi meðferð að teknu tilliti til ávinnings og hugsanlegrar áhættu af meðferð hjá hverjum sjúklingi fyrir sig, sérstaklega eftir að meðferð með íbandrónsýru hefur staðið í 5 ár eða lengur.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er mælt með inndælingu íbandrónsýru fyrir sjúklinga sem hafa kreatínín í sermi sem er meira en 200 míkrómól/l (2,3 mg/dl) eða sem hafa kreatínínhreinsun (mælda eða áætlaða) undir 30 ml/mín þar sem takmarkaðar klínískar upplýsingar eru fyrirliggjandi úr rannsóknum sem taka til þessara sjúklinga (sjá kafla 4.4 og kafla 5.2).

Ekki er þörf fyrir skammtaaðlögun hjá sjúklingum með lítið eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi þar sem kreatínín í sermi er 200 míkrómól/l (2,3 mg/dl) eða minna eða þar sem kreatínínhreinsun (mæld eða áætluð) er 30 ml/mín eða meira.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Aldraðir (>65 ára)

Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 5.2).

Börn

Ábendingar fyrir notkun íbandrónsýru eiga ekki við um börn yngri en 18 ára og íbandrónsýra var ekki rannsökuð hjá þessum aldurshópi (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Lyfjagjöf

Til notkunar í bláæð á 15 – 30 sekúndum, á þriggja mánaða fresti.

Eingöngu má gefa lyfið í bláæð (sjá kafla 4.4.).

4.3 Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka innihaldsefninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Blóðkalsíumlækkun.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mistök við lyfjagjöf

Gæta verður þess að gefa ekki íbandrónsýru með inndælingu í slagæð eða utan æðar þar sem það getur leitt til vefjaskemmda.

Blóðkalsíumlækkun

Íbandrónsýra getur líkt og önnur bisfosfónöt gefin í bláæð valdið tímabundinni lækkun kalsíumgilda í sermi.

Rétta verður blóðkalsíumlækkun sem fyrir er áður en meðferð með inndælingu íbandrónsýru hefst. Einnig þarf að ná árangri við meðhöndlun annarra truflana á umbroti beina og steinefna áður en meðferð með inndælingu íbandrónsýru hefst.

Allir sjúklingar þurfa að fá nægilega uppbót af kalki og D-vítamíni.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Viðeigandi læknisaðstoð og eftirlitsbúnaður á að vera tiltækur þegar íbandrónsýra er gefin í bláæð. Ef bráðaofnæmi eða önnur alvarleg ofnæmiseinkenni koma fram skal hætta inndælingu samstundis og hefja viðeigandi meðferð.

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklinga með aðra sjúkdóma eða sem nota lyf, þar sem aukaverkanir á nýru eru mögulegar, á að hafa í reglulegu eftirliti í samræmi við staðlaðar venjur á meðan á meðferð stendur.

Vegna takmarkaðrar klínískrar reynslu er ekki mælt með inndælingu íbandrónsýru fyrir sjúklinga með kreatínín í sermi yfir 200 míkról/l (2,3 mg/dl) eða með kreatínínhreinsun undir 30 ml/mín (sjá

kafla 4.2 og kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta hjartastarfsemi

Forðast á ofvökvun hjá sjúklingum sem eiga á hættu að fá hjartabilun.

Beindrep í kjálka

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um beindrep í kjálka eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fá íbandrónsýru við krabbameini (sjá kafla 4.8).

Seinka skal meðferð eða nýjum meðferðarkúr hjá sjúklingum með opnar meinsemdir í mjúkvef í munni sem ekki hafa gróið.

Mælt er með tannskoðun með forvarnartannlækningum og einstaklingsbundnu mati á ávinningi og áhættu áður en meðferð með íbandrónsýru hefst hjá sjúklingum með aðra áhættuþætti.

Íhuga skal eftirfarandi áhættuþætti við mat á hættu sjúklings á að fá beindrep í kjálka:

- Styrkur lyfs sem hamlar niðurbroti beina (aukin hætta með mjög öflugum efnasamböndum), íkomuleið (aukin hætta við lyfjagjöf í æð) og uppsafnaður skammtur af meðferð við niðurbroti beina - Krabbamein, samhliða kvillar (t.d. blóðleysi, storkukvillar, sýking), reykingar - Samhliða

meðferðir: barksterar, krabbameinslyfjameðferð, hemlar á æðamyndun, geislameðferð á höfði og hálsi.

Léleg munnhirða, tannvegssjúkdómur, gervitennur sem passa illa, saga um tannsjúkdóm, tannaðgerðir t.d. tanndráttur.

Hvetja skal alla sjúklinga til að stunda góða tannumhirðu, fara reglulega í skoðun til tannlæknis og tilkynna tafarlaust um öll einkenni í munni, svo sem lausar tennur, verki eða bólgu, eða ef sár gróa ekki eða það vessar úr þeim við meðferð með íbandrónsýru. Meðan á meðferð stendur skal aðeins framkvæma tannaðgerðir með inngripi að vandlegu mati loknu og forðast skal að framkvæma slíkt stuttu fyrir eða eftir lyfjagjöf með íbandrónsýru.

Umönnunaráætlun fyrir sjúklinga sem þróa með sér beindrep í kjálka skal ákveðin í náinni samvinnu milli læknisins sem sér um meðferðina og tannlæknis eða tannskurðlæknis sem hefur sérfræðiþekkingu á beindrepi í kjálka. Íhuga skal að gera tímabundið hlé á meðferð með íbandrónsýru þar til sjúkdómurinn hjaðnar og dregið hefur úr áhættuþáttum eins og hægt er.

Beindrep í ytri eyrnagöngum

Tilkynnt hefur verið um beindrep í ytri eyrnagöngum við notkun bisfosfónata, einkum í tengslum við langtímameðferð. Hugsanlegir áhættuþættir hvað varðar beindrep í ytri eyrnagöngum eru m.a. steranotkun og krabbameinslyfjameðferð og/eða staðbundnir áhættuþættir á borð við sýkingu eða áverkar. Íhuga skal möguleikann á beindrepi í ytri eyrnagöngum hjá sjúklingum sem fá bisfosfonöt og eru með einkenni í eyra á borð við langvinna sýkingu í eyru.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa. Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi.

Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Íbandrónsýra til inndælingar er nánast natríumlaus.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Umbrotamilliverkanir eru taldar ólíklegar þar sem íbandrónsýra hamlar ekki helstu P450 ísóensímum í lifur manna og sýnt hefur verið fram á að hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum (sjá kafla 5.2). Íbandrónsýra skilst eingöngu út um nýru og verður ekki fyrir neinum umbrotum.

4.6Frjósemi meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Íbandrónsýra er aðeins ætluð til notkunar hjá konum eftir tíðahvörf og konur á barneignaraldri mega ekki nota lyfið.

Fullnægjandi upplýsingar um notkun íbandrónsýru hjá þunguðum konum eru ekki fyrir hendi. Í rannsóknum á rottum hafa komið fram nokkur eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er óþekkt.

Íbandrónsýru á ekki að nota á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort íbandrónsýra berst í brjóstamjólk. Í rannsóknum á mjólkandi rottum hefur verið sýnt fram á íbandrónsýru í lágri þéttni í mjólkinni eftir gjöf í æð.

Íbandrónsýru á ekki að nota meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar eru til um áhrif íbandrónsýru á menn. Í rannsókn á áhrifum íbandrónsýru til inntöku á æxlun rotta minnkaði frjósemi. Í rannsóknum á rottum þar sem lyfið var gefið í bláæð minnkaði íbandrónsýra frjósemi í háum daglegum skömmtum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á grundvelli upplýsinga um lyfhrif og lyfjahvörf og tilkynntra aukaverkanna er talið að íbandrónsýra hafi engin eða hverfandi áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Alvarlegustu aukaverkanirnar sem tilkynntar hafa verið eru ofnæmisviðbrögð/lost, afbrigðleg brot á lærlegg, beindrep í kjálka og augnbólga (sjá kafla „Lýsing á völdum aukaverkunum“ og kafla 4.4). Aukaverkanir sem oftast eru tilkynntar eru liðverkir og inflúensulík einkenni. Þessi einkenni koma yfirleitt fram í tengslum við fyrsta skammt, vara yfirleitt stutt, eru væg eða miðlungs alvarleg og hverfa yfirleitt þegar meðferð er haldið áfram án þess að þörf sé á læknismeðferð (sjá málsgrein „Inflúensulík einkenni“).

Tafla yfir aukaverkanir

Ítöflu 1 er að finna tæmandi lista yfir þekktar aukaverkanir. Öryggi íbandrónsýru 2,5 mg daglega til inntöku var metið hjá 1251 meðhöndluðum sjúklingi í 4 klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu þar sem mikill meirihluti sjúklinga kom úr þriggja ára aðal beinbrotarannsókninni (MF4411).

Ítveggja ára aðalrannsókn hjá konum eftir tíðahvörf með beinþynningu (BM16550), var sýnt fram á að heildaröryggi 3 mg íbandrónsýru sem var dælt í bláæð á þriggja mánaða fresti og íbandrónsýru 2,5 mg til inntöku daglega var svipað. Heildarhlutfall sjúklinga sem fengu aukaverkanir, var 26,0 % eftir eitt ár og 28,6 % eftir tvö ár fyrir 3 mg inndælingu íbandrónsýru á þriggja mánaða fresti. Meirihluti aukaverkana voru vægar eða miðlungs alvarlegar. Í flestum tilvikum leiddu aukaverkanir ekki til þess að meðferð var hætt.

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærakerfum og tíðni.

Tíðni er skilgreind samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar (> 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir

(< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1: Aukaverkanir sem komu fram hjá konum eftir tíðahvörf sem fengu 3 mg inndælingu íbandrónsýru á þriggja mánaða fresti eða íbandrónsýru 2,5 mg daglega í III stigs rannsóknunum BM16550 og MF4411, og sem komu fram eftir markaðssetningu.

Flokkun eftir

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Koma örsjaldan

líffærum

 

 

 

fyrir

Ónæmiskerfi

 

Versnun astma

Ofnæmisviðbrögð

Bráðaofnæmi/lost

 

 

 

 

*†

Taugakerfi

Höfuðverkur

 

 

 

Augu

 

 

Augnbólga*†

 

Æðar

 

Æðabólga/

 

 

 

 

bláæðabólga

 

 

Meltingarfæri

Magabólga,

 

 

 

 

meltingartruflanir,

 

 

 

 

niðurgangur,

 

 

 

 

kviðverkur,

 

 

 

 

ógleði,

 

 

 

 

hægðatregða

 

 

 

Húð og undirhúð

Útbrot

 

Ofsabjúgur,

Stevens-Johnson

 

 

 

andlitsbjúgur/-

heilkenni†,

 

 

 

bólga, ofsakláði

regnbogaroði†,

 

 

 

 

blöðruhúðbólga†

Stoðkerfi og

Liðverkur,

Beinverkur

Afbrigðileg

Beindrep í

stoðvefur

vöðvaþrautir,

 

neðanlærhnútubrot

kjálka*†

 

verkir í stoðkerfi,

 

og brot á

Beindrep í ytri

 

bakverkur

 

lærleggsbol

eyrnagöngum

 

 

 

 

(aukaverkun af

 

 

 

 

völdum

 

 

 

 

bisfosfonata)†

Almennar

Inflúensulík

Viðbrögð á

 

 

aukaverkanir og

veikindi *, þreyta

stungustað,

 

 

aukaverkanir á

 

þróttleysi

 

 

íkomustað

 

 

 

 

*Sjá nánari upplýsingar fyrir neðan. †Hafa komið fram eftir markaðssetningu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Inflúensulík veikindi

Inflúensulík veikindi fela í sér tilkynningar um bráðatilfelli eða einkenni, þar á meðal eru vöðvaverkir, liðverkir, hiti, hrollur, þreyta, ógleði, lystarleysi og beinverkir.

Beindrep í kjálka

Tilkynnt hefur verið um tilvik beindreps í kjálka, einkum hjá krabbameinssjúklingum sem fá lyf sem hamla niðurbroti beina, svo sem íbandrónsýru (sjá kafla 4.4). Einnig hefur verið tilkynnt um tilvik beindreps í kjálka eftir markaðssetningu íbandrónsýru.

Augnbólga

Tilkynnt hefur verið um bólgu í auga, svo sem æðahjúpsbólgu, grunna hvítubólgu eða hvítubólgu í tengslum við notkun íbandrónsýru. Í sumum tilvikum gekk bólgan ekki til baka fyrr en notkun íbandrónsýru var hætt.

Bráðaofnæmi/lost

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð/lost, þar með talin dauðsföll hjá sjúklingum sem fengu íbandrónsýru í bláæð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Ekki eru fyrirliggjandi neinar sértækar upplýsingar varðandi meðferð við ofskömmtun vegna inndælingar íbandrónsýru.

Á grundvelli þekkingar á þessum flokki efnasambanda getur ofskömmtun stungulyfs valdið blóðkalsíumlækkun, blóðfosfatlækkun og blóðmagnesíumlækkun. Lækkun á gildum kalsíums, fosfats og magnesíums í sermi sem hafa klíníska þýðingu á að leiðrétta með gjöf kalsíumglúkónats, kalíums eða natríumfosfats og magnesíumsúlfats í bláæð, hvert um sig.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfónöt, ATC flokkur: M05B A06

Verkunarháttur

Íbandrónsýra er mjög öflugt bisfosfónat sem tilheyrir þeim flokki bisfosfónata sem innihalda köfnunarefni, sem verka valbundið á beinvef og hamla sértækt beinætuvirkni án þess að hafa bein áhrif á beinmyndun. Það truflar ekki fjölgun beinæta. Íbandrónsýra leiðir til stigvaxandi, hreinnar aukningar í beinmassa og minni tíðni beinbrota með því að draga úr aukinni umsetningu beina þannig að það nálgast gildi fyrir tíðahvörf hjá konum eftir tíðahvörf.

Lyfhrif

Lyfhrif íbandrónsýru felst í hömlun á uppsogi beina. In vivo kemur íbandrónsýra í veg fyrir beineyðingu framkallaða í tilraunum vegna stöðvunar á starfsemi kynkirtla, retínóíða, æxla eða efna sem æxli gefa frá sér. Í ungum (hraðvaxtar) rottum eru einnig hömlur á innra uppsogi beina sem veldur aukningu á eðlilegum beinmassa miðað við ómeðhöndluð dýr.

Í dýratilraunum hefur verið staðfest að íbandrónsýra er mjög öflugur hemill á beinætuvirkni. Í rottum í vexti voru engar vísbendingar um skerta steinefnaútfellingu, jafnvel við skammta sem voru meira en 5000 sinnum stærri en skammturinn sem þarf til meðferðar við beinþynningu.

Bæði dagleg og ósamfelld (með löngum skammtalausum tímabilum) langtímagjöf hjá rottum, hundum og öpum var tengd nýmyndun eðlilegra beina sem voru jafnsterk eða sterkari, jafnvel í skömmtum á því skammtabili sem eituráhrif koma fram. Hjá mönnum var virkni bæði daglegra og ósamfelldrar lyfjagjafar með skammalausum tímabilum sem nema 9-10 vikum af íbandrónsýru staðfest í klínískri rannsókn (MF 4411) þar sem sýnt var fram á virkni íbandrónsýru gegn beinbrotum.

Í dýratilraunum olli íbandrónsýra lífefnafræðilegum breytingum sem gáfu til kynna skammtaháða hömlun á beinauppsogi, að meðtalinni bælingu á lífefnafræðilegum merkjum um niðurbrot á kollageni beina (svo sem deoxýpýrídínólíni og krosstengdum N-telopeptíðum af I. gerð kollagens (NTX)) í þvagi.

Bæði daglegir, ósamfelldir (með skammtalausu tímabili sem nemur 9–10 vikum á hverjum fjórðungi) skammtar til inntöku sem og skammtar í bláæð af íbandrónsýru hjá konum eftir tíðahvörf leiddu til lífefnafræðilegra breytinga sem benda til skammtaháðrar hömlunar á beinauppsogi.

Inndæling íbandrónsýru í bláæð lækkaði gildi C-telópeptíðs í sermi í alfakeðju af I. gerð kollagens (CTX) innan 3–7 daga frá því að meðferð hefst og lækkaði gildi osteokalsíns innan þriggja mánaða.

Eftir að meðferð er hætt verður afturhvarf til þeirra meinafræðilegu gilda fyrir meðferð á hækkun beinauppsogs tengdu beinþynningu eftir tíðahvörf.

Vefjafræðileg greining beinasýna eftir tveggja og þriggja ára meðferð kvenna eftir tíðahvörf með skammta af íbandrónsýru 2,5 mg til inntöku og ósamfelldra skammta í bláæð sem nema allt að 1 mg á þriggja mánaða fresti sýndu bein af venjulegum gæðum og engar vísbendingar um galla í steinefnaútfellingu. Minnkun í umsetningu beina sem er vænst, eðlileg gæði beins og það að galli í steinefnaútfellingu er ekki fyrir hendi kom einnig fram eftir tveggja ára meðferð með 3 mg inndælingu íbandrónsýru.

Klínísk virkni

Óháða áhættuþætti, til dæmis lága steinefnaþéttni í beinum, aldur, sögu um fyrri brot, fjölskyldusögu um brot, hraða umsetningu beina og lágan líkamsþyngdarstuðull á að hafa í huga til þess að skilgreina konur sem eru í aukinni hættu á beinbrotum vegna beinþynningar.

Inndæling 3 mg íbandrónsýru á þriggja mánaða fresti

Steinefnaþéttni í beinum (BMD)

Sýnt var fram á að inndæling 3 mg íbandrónsýru í bláæð á þriggja mánaða fresti var að minnsta kosti jafn áhrifarík og íbandrónsýra 2,5 mg til inntöku daglega í 2 ár í slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra, „non-inferiority“ rannsókn (BM16550) hjá konum eftir tíðahvörf (1386 konur á aldrinum 55–80) með beinþynningu (BMD T-stig í lendarhrygg undir -2,5 SD við grunnlínu). Sýnt var fram á þetta í bæði frumgreiningu eftir eitt ár og í staðfestandi greiningu við tveggja ára endapunkt (tafla 2).

Frumgreining upplýsinga úr rannsókn BM16550 eftir eitt ár og staðfestandi greining eftir 2 ár sýndi fram á að ekki er munur á skömmtun 3 mg af stungulyfi á þriggja mánaða fresti borið saman við 2,5 mg daglega til inntöku, hvað varðar meðalaukningu á BMD í lendarhrygg, mjöðm í heild, lærleggshálsi eða lærhnútu (tafla 2).

Tafla 2: Meðal hlutfallsleg breyting frá grunnlínu á BMD í lendarhrygg, mjöðm í heild, lærleggshálsi og lærhnútu eftir eins árs (frumgreining) og tveggja ára meðferð (Per-Protocol Population) í rannsókn BM 16550

 

Upplýsingar eftir eitt ár í

Upplýsingar eftir 2 ár í rannsókn

 

rannsókn BM 16550

BM 16550

 

Meðaltal hlutfallslegra

Íbandrónsýra

Inndæling

Íbandrónsýra

Inndæling 3 mg

breytinga frá grunnlínu %

2,5 mg daglega

3 mg

2,5 mg

íbandrónsýru á

[95 % CI]

 

íbandrónsýru á

daglega

3 mánaða fresti

 

(N=377)

3 mánaða fresti

(N=334)

(N=334)

 

 

(N=365)

 

 

Steinefnaþéttni í

3,8 [3,4; 4,2]

4.8 [4,5; 5,2]

4.8 [4,3; 5,4]

6,3 [5,7; 6,8]

lendarhrygg L2-L4

 

 

 

 

Steinefnaþéttni mjaðmar í

1,8 [1,5; 2,1]

2,4 [2,0; 2,7]

2,2 [1,8; 2,6]

3,1 [2,6; 3,6]

heild

 

 

 

 

Steinefnaþéttni í

1,6 [1,2; 2,0]

2,3 [1,9; 2,7]

2,2 [1,8; 2,7]

2,8 [2,3; 3,3]

lærleggshálsi

 

 

 

 

Steinefnaþéttni í lærhnútu

3,0 [2,6; 3,4]

3,8 [3,2; 4,4]

3,5 [3,0; 4,0]

4,9 [4,1; 5,7]

Ennfremur reyndist inndæling 3 mg íbandrónsýru á þriggja mánaða fresti betra en íbandrónsýra 2,5 mg til inntöku daglega fyrir aukningu á steinefnaþéttni í lendarhrygg við fyrirfram ákveðna greiningu eftir eitt ár, p<0,001 og eftir tvö ár, p<0,001.

Hjá 92,1 % sjúklinga sem fengu 3 mg stungulyf á þriggja mánaða fresti jókst eða hélst steinefnaþéttni í lendarhrygg eftir eins árs meðferð (þ.e. sýndu svörun) borið saman við 84,9% sjúklinga sem fengu

2,5 mg daglega til inntöku (p=0,002). Eftir tveggja ára meðferð höfðu 92,8% sjúklinga sem fengu

3 mg stungulyf og 84,7% sjúklinga sem fengu 2,5 mg til inntöku aukið eða viðhaldið steinefnaþéttni í lendarhrygg (p=0,001).

Fyrir steinefnaþéttni í mjöðm í heild sýndu 82,3% sjúklinga sem fengu 3 mg stungulyf á þriggja mánaða fresti svörun eftir eitt ár, borið saman við 75,1% sjúklinga sem fengu 2,5 mg daglega til

inntöku (p=0,02). Eftir tveggja ára meðferð höfðu 85,6% sjúklinga sem fengu 3 mg stungulyf og 77,0% sjúklinga sem fengu 2,5 mg til inntöku aukið eða viðhaldið steinefnaþéttni í mjöðm (p=0,004).

Hlutfall sjúklinga sem juku eða héldu steinefnaþéttni eftir eitt ár bæði fyrir lendarhrygg og mjöðm í heild var 76,2% fyrir hópinn sem fékk 3 mg stungulyf á þriggja mánaða fresti og 67,2% fyrir hópinn sem fékk 2,5 mg til inntöku daglega (p=0,007). Að tveimur árum liðnum uppfylltu 80,1% sjúklinga í hópnum sem fékk 3 mg stungulyf á þriggja mánaða fresti þessa skilgreiningu og 68,8% í hópnum sem fékk 2,5 mg daglega (p=0,001).

Lífefnafræðileg merki umsetningar beina

Klínískt mikilvæg minnkun á CTX gildum í sermi kom fram við öll tímastig mælingar. Eftir

12 mánuði var miðgildi hlutfallslegra breytinga frá grunnlínu -58,6% fyrir 3 mg inndælingu í bláæð á þriggja mánaða fresti og -62,6% fyrir 2,5 mg til inntöku daglega. Auk þess sýndu 64,8% sjúklinga sem fengu 3 mg inndælingu á þriggja mánaða fresti svörun (skilgreint sem minnkun ≥50 % frá grunnlínu) borið saman við 64,9% sjúklinga sem fengu 2,5 mg daglega til inntöku. Minnkun CTX í sermi var viðhaldið á tveimur árum þar sem meira en helmingur sjúklinga sýndi svörun í báðum meðferðarhópunum.

Byggt á niðurstöðum rannsóknar BM 16550 er gert ráð fyrir að inndæling 3 mg íbandrónsýru í bláæð á þriggja mánaða fresti sé að minnsta kosti jafn áhrifarík við hindrun á beinbrotum og skömmtun íbandrónsýru í 2,5 mg til inntöku daglega.

Íbandrónsýra 2,5 mg töflur daglega

Í upphaflegri þriggja ára, slembiraðaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn með lyfleysu á beinbrotum (MF 4411), var sýnt fram á tölfræðilega marktæka lækkun í tíðni nýrra röntgenmyndastaðfestra, formmældra og klínískra samfallsbrota í hrygg sem skipti læknisfræðilegu máli (Tafla 3). Í þessari rannsókn var íbandrónsýru metin við skammta til inntöku sem námu 2,5 mg á dag og 20 mg öðru hvoru sem rannsóknarskammt. Íbandrónsýra var tekin 60 mínútum áður en fyrsta matar eða drykkjar dagsins var neytt (fasta eftir skammt). Í rannsókninni tóku þátt konur frá 55 til 80 ára aldri a.m.k.

5 árum eftir tíðahvörf þeirra, sem höfðu steinefnaþéttni (BMD) í lendarhrygg sem var -2 til

-5 staðalfrávikum undir meðaltali fyrir konur fyrir tíðahvörf (T-stig) í a.m.k. einum hryggjarlið [L1-L4] og sem höfðu orðið fyrir einu til fjórum samfallsbrotum í hrygg. Allir sjúklingarnir fengu 500 mg af kalki og 400 a.e. af D-vítamíni á dag. Virkni var metin hjá 2928 sjúklingum.

Með íbandrónsýru 2,5 mg gefin daglega var sýnt fram á tölfræðilega marktæka og læknisfræðilega mikilvæga lækkun á tíðni nýrra samfallsbrota í hrygg. Meðferðin dró úr tíðni nýrra, röntgenmyndastaðfestra samfallsbrota í hrygg um sem svaraði 62% (p=0,0001) á þeim þremur árum sem rannsóknin stóð. Vart varð við hlutfallslega minnkun á hættu sem svaraði 61% eftir 2 ár (p=0,0006). Enginn tölfræðilega marktækur munur kom fram eftir 1 ár meðferðar (p=0,056). Brotahindrandi áhrif héldust stöðug á rannsóknartímanum. Ekkert benti til að áhrifin minnkuðu eftir því sem á tímann leið.

Einnig dró marktækt úr tíðni klínískra samfallsbrota í hrygg um 49% eftir 3 ár (p=0,011). Öflug áhrif á samfallsbrot endurspeglast enn fremur í að tölfræðilega marktækt dró úr lækkun líkamshæðar hjá sjúklingum samanborið við lyfleysu (p<0,0001).

Tafla 3: Niðurstöður úr 3 ára beinbrotarannsókninni MF 4411 (%, 95% CI)

 

Lyfleysa

Íbandrónsýra 2,5 mg daglega

 

(N=974)

(N=977)

Hlutfallsleg minnkun áhættu

 

 

62% (40,9; 75,1)

Ný, formmæld samfallsbrot

 

 

 

Tíðni nýrra formmældra samfallsbrota

9,56%

(7,5; 11,7)

4,68% (3,2; 6,2)

Hlutfallsleg minnkun áhættu klínískra

 

 

49% (14,03; 69,49)

samfallsbrota

 

 

 

Tíðni klínískra samfallsbrota

5,33%

(3,73; 6,92)

2,75%

 

 

 

(1,61; 3,89)

Steinefnaþéttni í beinum –

1,26%

(0,8; 1,7)

6,54% (6,1; 7,0)

 

Lyfleysa

Íbandrónsýra 2,5 mg daglega

 

(N=974)

(N=977)

meðalbreyting í hlutfalli við grunnlínu

 

 

lendarhryggjarliða á 3. ári

 

 

Steinefnaþéttni í beinum –

-0,69%

3,36%

meðalbreyting í hlutfalli við grunnlínu

(-1,0; -0,4)

(3,0; 3,7)

mjaðmar í heild á 3. ári

 

 

Meðferðaráhrif íbandrónsýru voru metin frekar í greiningu á undirhópi sjúklinga sem höfðu við grunnlínu T-gildi steinefnaþéttni lendarhryggjarliða undir -2,5 (tafla 4). Minnkun í hættu á samfallsbrotum var í samræmi við það sem kemur fram hjá heildarhópnum.

Tafla 4: Niðurstöður úr 3 ára beinbrotarannsókninni MF 4411 (%, 95% CI) fyrir sjúklinga með T-gildi steinefnaþéttni lendarhryggjarliða undir -2,5 við grunnlínu.

 

Lyfleysa

Íbandrónsýra 2,5 mg daglega

 

(N=587)

(N=575)

Hlutfallsleg minnkun áhættu

 

59% (34,5; 74,3)

Ný, formmæld samfallsbrot

 

 

 

Tíðni nýrra formmældra

12,54% (9,53; 15,55)

5,36%

(3,31; 7,41)

samfallsbrota

 

 

 

Hlutfallsleg minnkun áhættu

 

50% (9,49; 71,91)

klínískra samfallsbrota

 

 

 

Tíðni klínískra samfallsbrota

6,97% (4.67; 9,27)

3,57%

(1,89; 5,24)

 

 

 

 

Steinefnaþéttni í beinum –

1,13% (0,6; 1,7)

7,01%

(6,5; 7,6)

meðalbreyting í hlutfalli við

 

 

 

grunnlínu lendarhryggjarliða á

 

 

 

3. ári

 

 

 

Steinefnaþéttni í beinum –

-0,70% (-1,1; -0,2)

3,59%

(3,1; 4,1)

meðalbreyting í hlutfalli við

 

 

 

grunnlínu mjaðmar í heild á 3.

 

 

 

ári

 

 

 

Í heildarþýði sjúklinga í rannsókninni MF4411 kom ekki fram fækkun á fjölda brota utan hryggs, hins vegar virtist dagleg gjöf íbandrónsýru vera áhrifarík hjá undirhópi í mikilli áhættu (BMD T-stig í lærleggshálsi < -3,0), þar sem fram kom að hætta á broti utan hryggjar minnkaði um 69%.

Dagleg meðferð með íbandrónsýru 2,5 mg töflum til inntöku olli stigvaxandi aukningu á beinasteinefnaþéttni hryggjarliða og annarra beina.

Aukning á steinefnaþéttni í lendarhrygg á þriggja ára tímabili samanborið við lyfleysu var 5,3% og 6,5% samanborið við grunnlínu. Aukning á mjaðmarsvæði samanborið við grunnlínu var 2,8% í lærleggshálsi, 3,4% í mjöðm og 5,5% í lærhnútu.

Eins og gert var ráð fyrir varð bæling á lífefnafræðilegum merkjum um umsetningu beina (svo sem CTX í þvagi og osteókalsín í sermi) niður í þau gildi sem voru fyrir tíðahvörf og náði bælingin hámarki innan 3–6 mánaða tímabils við notkun íbandrónsýru 2,5 mg daglega.

Klínískt mikilvæg lækkun á lífefnafræðilegum merkjum um umsetningu beina sem nam 50% kom fram strax einum mánuði eftir að meðferð með íbandrónsýru 2,5 mg hófst.

Börn (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Engar rannsóknir voru gerðar á íbandrónsýru hjá börnum, því eru engar upplýsingar til varðandi verkun eða öryggi hjá þessum sjúklingahópi.

5.2 Lyfjahvörf

Helstu lyfjafræðilegu áhrif íbandrónsýru á bein eru ekki í beinum tengslum við raunverulega plasmaþéttni, eins og sýnt hefur verið fram á í ýmsum rannsóknum á dýrum og mönnum.

Plasmaþéttni íbandrónsýru eykst í réttu hlutfalli við skammt eftir gjöf 0,5 mg til 6 mg í bláæð.

Frásog

Á ekki við.

Dreifing

Eftir almenna útsetningu í upphafi binst íbandrónsýra hratt við bein eða er skilin út í þvagi. Í mönnum er sýnilegt endanlegt dreifingarrúmmál a.m.k. 90 l og það magn skammts sem kemst í bein er áætlað 40–50% af skammti í blóðrás. Próteinbinding í plasma manna er um 85%–87% (ákvarðað in vitro við þéttni meðferðarskammta íbandrónsýru) og því eru ekki miklir möguleikar á milliverkunum við önnur lyf af völdum tilfærslu.

Umbrot

Engar vísbendingar eru um að íbandrónsýra umbrotni í dýrum eða mönnum.

Útskilnaður

Íbandrónsýra er fjarlægð úr blóðrásinni með beinafrásogi (áætlað um 40–50% hjá konum eftir tíðahvörf) og afgangurinn útskilst óbreyttur um nýru.

Þeir helmingunartímar sem vart hefur orðið við spanna vítt bil, sýnilegur helmingunartími er yfirleitt á bilinu 10–72 klukkustundir. Þar sem reiknuð gildi eru að mestu leyti fall af tímalengd rannsóknar, skammts sem er notaður og nákvæmni prófana er raunverulegur helmingunartími líklega talsvert lengri, eins og fyrir önnur bisfosfónöt. Fyrstu plasmagildi falla fljótt og ná 10% af hámarksgildunum á 3 og 8 klukkustundum, eftir því hvort lyfið er gefið í æð eða til inntöku.

Heildarúthreinsun íbandrónsýru er lág og eru meðalgildi á bilinu 84–160 ml/mín. Nýrnaúthreinsun (um 60 ml/mín. hjá heilbrigðum konum eftir tíðahvörf) nemur 50–60% af heildarúthreinsun og er háð kreatínínhreinsun. Munurinn á sýnilegri heildarúthreinsun og nýrnaúthreinsun er talinn endurspegla upptöku í bein.

Seytingarferlið virðist ekki fela í sér þekkt flutningskerf fyrir sýrur eða basa sem taka þátt í útskilnaði annarra virkra efna (sjá kafla 4.5). Að auki hindrar íbandrónsýra ekki helstu P450 ísóensím í lifur manna og hún örvar ekki cýtókróm P450 kerfið í lifur hjá rottum.

Lyfjahvörf við sérstakar klínískar aðstæður

Kyn

Lyfjahvörf íbandrónsýru eru svipuð hjá körlum og konum.

Kynþættir

Engin vísbending er um mun milli kynþátta sem skiptir klínísku máli milli einstaklinga af asískum uppruna og af hvítum kynþætti hvað varðar íbandrónsýru. Fyrirliggjandi upplýsingar um sjúklinga af afrískum uppruna eru takmarkaðar.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Nýrnaúthreinsun íbandrónsýru hjá sjúklingum með mismunandi mikla skerðingu í nýrnastarfsemi er línulega tengd kreatínínhreinsun (CLcr).

Ekki er nauðsynlegt að stilla skammta hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi (CLcr ≥ 30 ml/mín.).

Einstaklingar með alvarlega nýrnabilun (CLcr minna en 30 ml/mín.) sem fengu daglega 10 mg af íbandrónsýru til inntöku í 21 dag voru með tvisvar til þrisvar sinnum hærri plasmaþéttni en einstaklingar með eðlilega nýrnastarfsemi og heildarúthreinsun íbandrónsýru var 44 ml/mín. Eftir að 0,5 mg af íbandrónsýru höfðu verið gefin í æð, lækkaði heildarúthreinsun, nýrnaúthreinsun og úthreinsun utan nýrna um 67%, 77% og 50%, hver um sig, hjá sjúklingum með alvarlega nýrnabilun, en lyfið þoldist ekki verr þótt aukning væri á útsetningu. Vegna takmarkaðrar klínískrar reynslu er ekki mælt með íbandrónsýru fyrir einstaklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og kafla 4.4). Lyfjahvörf íbandrónsýru voru aðeins metin hjá fáum sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem meðhöndlaður var með blóðskilun, því eru lyfjahvörf íbandrónsýru hjá sjúklingum sem ekki fara í blóðskilun ekki þekkt. Þar sem takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir á ekki að nota íbandrónsýru hjá öllum sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2)

Engar upplýsingar um lyfjahvörf liggja fyrir varðandi íbandrónsýru hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Lifrin gegnir ekki marktæku hlutverki við úthreinsun íbandrónsýru sem umbrotnar ekki, heldur hreinsast út með útskilnaði um nýru og upptöku í bein. Því er ekki nauðsynlegt að stilla skammta hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Aldraðir (sjá kafla 4.2)

Í fjölbreytugreiningu reyndist aldur ekki vera sjálfstæður þáttur þeirra lyfjahvarfagilda sem rannsökuð voru. Þar sem nýrnastarfsemi minnkar með aldri er nýrnastarfsemi eini þátturinn sem taka þarf tillit til (sjá kaflann um skerta nýrnastarfsemi).

Börn (sjá kafla 4.2 og kafla 5.1)

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun íbandrónsýru hjá þessum aldurshópi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Eituráhrif, t.d. merki um nýrnaskemmdir, sáust aðeins hjá hundum við skammta sem er taldir eru vera það miklu stærri en hámarksskammtar fyrir menn, að litlu skipti fyrir klíníska notkun.

Stökkbreytingarvaldar/Krabbameinsvaldar:

Ekki varð vart við vísbendingu um hugsanlega krabbameinsvalda. Prófanir á eituráhrifum á erfðaefni leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um verkun íbandrónsýru á erfðaefni.

Eituráhrif á æxlun:

Sértækar rannsóknir á þriggja mánaða skammtaáætlun hafa ekki verið gerðar. Í rannsóknum á daglegri skömmtun í bláæð voru engar vísbendingar um bein eituráhrif á fóstur eða vansköpunaráhrif hjá rottum og kanínum sem fengu íbandrónsýru. Það dró úr aukningu líkamsþyngdar hjá F1 afkvæmum rotta. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf um munn voru áhrif á frjósemi þau að fengmissir fyrir hreiðrun jókst við skammta 1 mg/kg/dag og hærri. Í rannsóknum á æxlun rotta með lyfjagjöf í bláæð, minnkaði íbandrónsýra sæðistölu við skammtana 0,3 og 1 mg/kg/dag og minnkaði frjósemi hjá karlkyns rottum við 1 mg/kg/dag og hjá kvenkyns rottum við 1,2 mg/kg/dag. Aðrar aukaverkanir íbandrónsýru í rannsóknum á eituráhrifum á æxlun í rottum voru þær sömu og eiga við bisfosfónöt almennt. Þær taka til færri bólfestustaða, truflana á eðlilegum burði (erfið fæðing) og aukinna breytinga á innyflum (nýrnaskjóðu þvagpípu heilkenni/renal pelvis ureter syndrome).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumklóríð

Ísediksýra

Natríumacetat þríhýdrat

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Íbandrónsýru stungulyf, lausn, má ekki blanda með lausnum sem innihalda kalsíum eða öðrum lyfjum til lyfjagjafar í bláæð.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfylltar sprautur gerðar úr litlausu gleri, grár gúmmístimpillinn og hettan, innihalda 3 ml af stungulyfi, lausn.

Pakkar sem innihalda 1 áfyllta sprautu og 1 nál eða 4 áfylltar sprautur og 4 nálar.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Þegar lyfið er gefið í fyrirliggjandi innrennslislínu í bláæð, á innrennslislausnin að vera annað hvort jafnþrýstin saltlausn eða 50 mg/ml (5%) glúkósalausn. Þetta á einnig við um lausnir sem notaðar eru til þess að skola fiðrildið og önnur áhöld.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. Halda skal losun lyfjaefna í umhverfið í lágmarki.

Fylgja á eftirfarandi leiðbeiningum ítarlega við notkun og förgun sprautunála og annarra beittra hluta sem notaðir eru við lækningar eða lyfjagjöf:

Aldrei skal nota sprautur og nálar aftur.

Setjið allar notaðar nálar og sprautur í nálabox (einnota stunguhelt ílát).

Geymið boxið þar sem börn ná ekki til.

Setjið ekki nálabox í heimilissorp.

Fargið fullum nálaboxum í samræmi við gildandi reglur eða samkvæmt leiðbeiningum frá heilbrigðisstarfsmanni.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis. 19- nóvember -2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf