Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Veldu tungumál

Imatinib Actavis (imatinib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Nafn lyfsImatinib Actavis
ATC-kóðiL01XE01
Efniimatinib
FramleiðandiActavis Group PTC ehf

1.HEITI LYFS

Imatinib Actavis 50 mg hörð hylki

Imatinib Actavis 100 mg hörð hylki

Imatinib Actavis 400 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Imatinib Actavis 50 mg hörð hylk

Hvert hart hylki inniheldur 50 mg af imatinibi (sem mesilat).

Imatinib Actavis 100 mg hörð hylk

Hvert hart hylki inniheldur 100 mg af imatinibi (sem mesilat).

Imatinib Actavis 400 mg hörð hylk

Hvert hart hylki inniheldur 400 mg af imatinibi (sem mesilat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Imatinib Actavis 50 mg hörð hylk

Hart hylki af stærð 3 með ljósgulan efri hluta og gulan neðri hluta merktan „50 mg“ með svörtu bleki.

Imatinib Actavis 100 mg hörð hylk

Hart hylki af stærð 1 með ljósappelsínugulan efri hluta og ljósappelsínugulan neðri hluta merktan „100 mg“ með svörtu bleki.

Imatinib Actavis 400 mg hörð hylk

Hart hylki af stærð 00 með ógagnsæjan appelsínugulan efri hluta og neðri hluta merktan „400 mg“ með svörtu bleki.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Imatinib Actavis er ætlað til meðferðar hjá

-börnum með nýlega greint Fíladelfíulitnings (bcr-abl) jákvætt (Ph+) langvarandi kyrningahvítblæði (chronic myeloid leukaemia [CML]), þar sem beinmergsskipti eru ekki talin eiga við sem fyrsta meðferð.

-börnum með Ph+ CML í stöðugum (chronic) fasa eftir að meðferð með interferon-alfa hefur ekki borið árangur, eða í hröðunarfasa (accelerated phase) eða bráðafasa (blast crisis).

-fullorðnum sjúklingum með Ph+ CNL í bráðafasa (blast crisis).

-fullorðnum sjúklingum með nýlega greint Fíladelfíulitnings jákvætt brátt eitilfrumuhvítblæði (acute lymphoblastic leukaemia) (Ph+ ALL) í tengslum við krabbameinslyfjameðferð.

-fullorðnum sjúklingum með endurkomið eða þrálátt Ph+ ALL, sem einlyfjameðferð.

-fullorðnum sjúklingum með mergrangvaxtarsjúkdóma/mergfrumnafjölgunarsjúkdóma (myelodysplastic/myeloproliferative diseases [MDS/MPD]) í tengslum við PDGFR (platelet- derived growth factor receptor) endurröðun erfðavísa.

-fullorðnum sjúklingum með langt gengið rauðkyrningagersheilkenni (hypereosinophilic syndrome [HES]) og/eða langvarandi rauðkyrningahvítblæði (chronic eosinophilic leukaemia [CEL]) með FIP1L1-PDGFRα endurröðun.

Áhrif imatinibs á niðurstöðu beinmergsskipta hafa ekki verið staðfest.

Imatinib Actavis er ætlað til

-meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með óskurðtækt gnúpahúðbandvefssarkmein (dermatofibrosarcoma protuberans [DFSP]) og fullorðnum sjúklingum með endurkomið DFSP og/eða DFSP með meinvörpum, ef skurðaðgerð á ekki við.

Hjá fullorðnum sjúklingum og börnum er verkun imatinibs byggð á heildar blóðgildasvörun (overall hematological response) og litningasvörun (cytogenetic response) og lifun án versnunar þegar um er að ræða CML, blóðgildasvörun og litningasvörun þegar um er að ræða Ph+ ALL, MDS/MPD, blóðgildasvörun þegar um er að ræða HES/CEL og á hlutlægri svörun hjá fullorðnum sjúklingum með óskurðtækt og/eða DFSP með meinvörpum. Reynsla af notkun imatinibs handa sjúklingum með MDS/MPD í tengslum við PDGFR endurröðun erfðavísa er mjög takmörkuð (sjá kafla 5.1). Engar samanburðarrannsóknir hafa verið gerðar sem sýna fram á klínískan ávinning eða lengda lifun fyrir þessa sjúkdóma.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu í meðferð sjúklinga með illkynja blóðsjúkdóma eða illkynja sarkmein, eftir því sem við á, á að hefja meðferðina.

Skammtar

Skammtar við CML hjá fullorðnum sjúklingum

Ráðlagður skammtur af imatinibi er 600 mg/sólarhring fyrir fullorðna sjúklinga í bráðafasa (blast crisis). Skilgreining á bráðafasa er kímfrumur (blasts) ≥ 30% í blóði eða beinmerg eða sjúkdómur utan beinmergs, annar en lifrar- og miltisstækkun.

Meðferðarlengd: Í klínískum rannsóknum var meðferð með imitanibi haldið áfram þar til sjúkdómurinn tók að versna. Ekki hefur verið rannsakað hvaða áhrif það hefur að stöðva meðferð eftir að fullkominni litningasvörun er náð.

Íhuga má aukningu skammta úr 600 mg í mest 800 mg (gefið sem 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring) hjá sjúklingum í bráðafasa, ef ekki koma fram alvarlegar aukaverkanir og ekki alvarleg daufkyrningafæð (neutropenia) eða blóðflagnafæð sem ekki tengjast hvítblæðinu, við eftirfarandi aðstæður: Versnun sjúkdóms (hvenær sem er); viðunandi blóðsvörun næst ekki þótt meðferð hafi staðið í a.m.k. 3 mánuði; litningasvörun hefur ekki náðst eftir 12 mánaða meðferð; eða tap á blóðsvörun og/eða litningasvörun sem áður hafði áunnist. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum eftir að skammtar hafa verið auknir vegna þess að hugsanlegt er að tíðni aukaverkana sé meiri við stærri skammta.

Skammtar við CML hjá börnum

Skammtar handa börnum og unglingum eiga að grundvallast á líkamsyfirborði (mg/m²). Mælt er með skammtinum 340 mg/m² á sólarhring handa börnum og unglingum með CML í stöðugum fasa og í langt gengnum fasa (ekki má nota stærri skammt en 800 mg á sólarhring). Gefa má lyfið í einum skammti á dag eða skipta sólarhringsskammtinum í tvennt – einn skammt að morgni og einn skammt að kvöldi. Skammtaráðleggingarnar eru þessa stundina byggðar á fáum börnum (sjá kafla 5.1 og 5.2). Engin reynsla er af notkun lyfsins handa börnum undir 2 ára aldri.

Íhuga má aukningu skammta úr 340 mg/m² daglega í 570 mg/m² daglega (þó má ekki fara yfir heildarskammtinn 800 mg) hjá börnum og unglingum ef ekki koma fram alvarlegar aukaverkanir og ekki alvarleg daufkyrningafæð (neutropenia) eða blóðflagnafæð sem ekki tengjast hvítblæðinu, við eftirfarandi aðstæður: Versnun sjúkdóms (hvenær sem er); viðunandi blóðsvörun næst ekki þótt meðferð hafi staðið í a.m.k. 3 mánuði; litningasvörun hefur ekki náðst eftir 12 mánaða meðferð; eða tap á blóðsvörun og/eða litningasvörun sem áður hafði áunnist. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum

eftir að skammtar hafa verið auknir vegna þess að hugsanlegt er að tíðni aukaverkana sé meiri við stærri skammta.

Skammtar við Ph+ ALL

Ráðlagður skammtur af imatinibi er 600 mg/sólarhring fyrir fullorðna sjúklinga með Ph+ ALL. Blóðsjúkdómafræðingar með sérþekkingu á meðferð við þessum sjúkdómi eiga að hafa yfirumsjón með öllum köflum meðferðarinnar.

Meðferðaráætlun: Á grundvelli fyrirliggjandi upplýsinga hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi imatinibs í skammtinum 600 mg/sólarhring samhliða innleiðslukafla meðferðar sem byggist á krabba- meinslyfjum (induction phase), upprætingarkafla krabbameinslyfjameðferðar (consolidation chemotherapy) og viðhaldskafla krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 5.1), hjá fullorðnum sjúklingum með nýlega greint Ph+ ALL. Lengd meðferðar með imatinibi getur verið breytileg eftir meðferðar- áætluninni sem valin er, en almennt gildir að lengri notkun imatinibs hefur skilað betri árangri.

Um fullorðna sjúklinga með endurkomið eða þrálátt Ph+ ALL gildir að meðferð með imatinibi einu sér, í skammtinum 600 mg/sólarhring, er örugg og virk og nota má lyfið þar til sjúkdómurinn tekur að versna.

Skammtar við MDS/MPD

Ráðlagður skammtur af imatinibi er 400 mg/sólarhring fyrir fullorðna sjúklinga með MDS/MPD.

Meðferðarlengd: Í einu klínísku rannsókninni sem gerð hefur verið hingað til var meðferð með imatinibi haldið áfram þar til sjúkdómurinn tók að versna (sjá kafla 5.1). Þegar greining upplýsinga fór fram var miðgildi meðferðarlengdar 47 mánuðir (24 dagar - 60 mánuðir).

Skammtar við HES/CEL

Ráðlagður skammtur af imatinibi er 100 mg/sólarhring handa fullorðnum sjúklingum með HES/CEL.

Íhuga má að stækka skammtinn úr 100 mg í 400 mg hafi ekki komið fram aukaverkanir, ef mat á sjúklingunum leiðir í ljós ófullnægjandi svörun við meðferðinni.

Halda skal meðferð áfram svo lengi sem sjúklingur hefur ávinning af henni.

Skammtar við DFSP

Ráðlagður skammtur af imatinibi er 800 mg/sólarhring fyrir fullorðna sjúklinga með DFSP.

Skammtabreytingar vegna aukaverkana

Aukaverkanir sem ekki tengjast blóðmynd

Ef fram kemur alvarleg aukaverkun við notkun imatinibs sem ekki tengist blóði, verður að bíða með meðferð þar til búið er að yfirvinna aukaverkunina. Þá má hefja meðferð að nýju, eins og þurfa þykir, eftir því hversu alvarleg aukaverkunin var í upphafi.

Ef bílirúbín hækkar > 3 x eðlileg efri mörk (institutional upper limit of normal, IULN) eða ef lifrartransamínasar hækka > 5 x IULN á að bíða með imatinib þar til gildi bílirúbíns eru orðin

< 1,5 x IULN og gildi transamínasa eru orðin < 2,5 x IULN. Þá má halda meðferð með imatinibi áfram með minni sólarhringsskömmtum. Hjá fullorðnum ætti að minnka skammtana úr 400 í 300 mg eða úr 600 mg í 400 mg, eða úr 800 mg í 600 mg og hjá börnum og unglingum úr 340 í

260 mg/m²/sólarhring.

Aukaverkanir sem tengjast blóðmynd

Mælt er með minnkun skammta eða meðferðarrofi vegna alvarlegrar daufkyrningafæðar og blóð- flagnafæðar, sbr. eftirfarandi töflu.

Skammtabreytingar við daufkyrningafæð og blóðflagnafæð:

HES/CEL (upp-

ANC < 1,0 x 109/l

 

1.

Hættið notkun imatinibs þar til ANC

hafsskammtur 100 mg)

og/eða

 

 

≥ 1,5 x 109/l og blóðflögur ≥ 75 x

 

 

 

 

 

blóðflögur < 50 x 109/l

 

109/l.

 

 

2.

Hefjið meðferð að nýju með fyrri

 

 

 

skammti af imatinibi (þ.e. þeim

 

 

 

skammti sem notaður var áður en

 

 

 

alvarleg aukaverkun kom fram).

MDS/MPD (upphafs-

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Hættið notkun imatinibs þar til ANC

skammtur 400 mg)

og/eða

 

≥ 1,5 x 109/l og blóðflögur

HES/CEL (við 400 mg

blóðflögur < 50 x 109/l

 

≥ 75 x 109/l.

skammt)

 

2.

Hefjið meðferð að nýju með fyrri

 

 

 

skammti af imatinibi (þ.e. þeim

 

 

 

skammti sem notaður var áður en

 

 

 

alvarleg aukaverkun kom fram).

 

 

3.

Verði ANC aftur < 1,0 x 109/l og/eða

 

 

 

blóðflögur < 50 x 109/l, skal

 

 

 

endurtaka lið 1 og halda áfram með

 

 

 

minni skammti af imatinibi, þ.e.

 

 

 

300 mg.

Stöðugur fasi CML hjá

ANC < 1,0 x 109/l og/eða

1.

Hættið notkun imatinibs þar til ANC

börnum (við skammtinn

blóðflögur < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l l og blóðflögur

340 mg/m²)

 

 

≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Hefjið meðferð að nýju með fyrri

 

 

 

skammti af imatinibi (þ.e. þeim

 

 

 

skammti sem notaður var áður en

 

 

 

alvarleg aukaverkun kom fram).

 

 

3.

Verði ANC aftur < 1,0 x 109/l og/eða

 

 

 

blóðflögur < 50 x 109/l, skal

 

 

 

endurtaka lið 1 og halda áfram með

 

 

 

minni skammti af imatinibi, þ.e.

 

 

 

260 mg/m2.

Bráðafasi CML og Ph+

aANC < 0,5 x 109/l og/eða

1.

Kannið hvort frumufæð tengist

ALL (upphafsskammtur

blóðflögur < 10 x 109/l

 

hvítblæði (mergsog eða vefjasýni).

600 mg)

 

2.

Ef frumufæð tengist ekki hvítblæði,

 

 

 

skal minnka skammt imatinibs í

 

 

 

400 mg.

 

 

3.

Ef frumufæð varir í 2 vikur, skal

 

 

 

minnka skammtinn enn frekar, í

 

 

 

300 mg.

 

 

4.

Ef frumufæð varir í 4 vikur og tengist

 

 

 

enn ekki hvítblæði, skal hætta notkun

 

 

 

imatinibs þar til ANC ≥ 1 x 109/l og

 

 

 

blóðflögur ≥ 20 x 109/l. Síðan skal

 

 

 

hefja meðferð aftur með 300 mg.

Hröðunarfasi CML og

aANC < 0,5 x 109/l og/eða

1.

Kannið hvort frumufæð tengist

bráðafasi, hjá börnum,

blóðflögur < 10 x 109/l

 

hvítblæði (mergsog eða vefjasýni).

(upphafsskammtur

 

2.

Ef frumufæð tengist ekki hvítblæði,

340 mg/m2)

 

 

skal minnka skammt imatinibs í

 

 

 

260 mg/m2.

 

 

3.

Ef frumufæð varir í 2 vikur, skal

 

 

 

minnka skammtinn enn frekar, í

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

4.

Ef frumufæð varir í 4 vikur og tengist

 

 

 

enn ekki hvítblæði, skal hætta notkun

 

 

 

imatinibs þar til ANC ≥ 1 x 109/l og

 

 

 

blóðflögur ≥ 20 x 109/l. Síðan skal

 

 

 

hefja meðferð aftur með 200 mg/m2.

DFSP (við 800 mg

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Hættið notkun imatinibs þar til ANC

skammt)

og/eða

 

≥ 1,5 x 109/l og blóðflögur ≥ 75 x

 

 

 

 

blóðflögur < 50 x 109/l

 

109/l.

 

 

2.

Hefjið meðferð að nýju með 600 mg

 

 

 

skammti af imatinibi.

 

 

3.

Verði ANC aftur < 1,0 x 109/l og/eða

 

 

 

blóðflögur < 50 x 109/l skal endurtaka

 

 

 

lið 1 og halda áfram með minni

 

 

 

skammti af imatinibi, þ.e. 400 mg.

ANC = heildarfjöldi daufkyrninga

 

a kemur fyrir eftir að minnsta kosti 1 mánaðar meðferð

 

Sérstakir sjúklingahópar

Notkun handa börnum: Engin reynsla er af notkun lyfsins handa börnum yngri en 2 ára sem eru með CML (sjá kafla 5.1). Takmörkuð reynsla er af notkun lyfsins hjá börnum og unglingum með Ph+ALL og mjög takmörkuð reynsla er af notkun lyfsins hjá börnum og unglingum með MDS/MPD, DFSP og HES/CEL.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun imatinibs hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára sem eru með MDS/MPD, DFSP og HES/CEL, í klínískum rannsóknum. Fyrirliggjandi birtar upplýsingar eru teknar saman í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Skert lifrarstarfsemi: Imatinib umbrotnar einkum í lifur. Nota á minnsta ráðlagðan skammt, þ.e. 400 mg á sólarhring, handa sjúklingum með væga, miðlungi alvarlega eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Gefa má minni skammt ef sjúklingurinn þolir ekki skammtinn (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.2).

Flokkun skerðingar á lifrarstarfsemi:

Skerðing lifrarstarfsemi

Lifrarpróf

Væg

Heildarbílirúbín: = 1,5 ULN

 

AST: >ULN (getur verið eðlilegt eða <ULN ef

 

heildarbílirúbín er >ULN)

Miðlungi alvarleg

Heildarbílirúbín: >1,5-3,0 ULN

 

AST: öll gildi

Alvarleg

Heildarbílirúbín: >3-10 ULN

 

AST: öll gildi

ULN = eðlileg efri mörk (upper limit of normal) fyrir viðkomandi stofnun

AST = aspartatamínótransferasi

Skert nýrnastarfsemi: Nota skal minnsta ráðlagðan upphafsskammt, þ.e. 400 mg á sólarhring, handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða í skilunarmeðferð. Hins vegar er mælt með að varúðar sé gætt hjá þessum sjúklingum. Ef skammturinn þolist ekki má minnka hann. Ef skammturinn þolist má stækka hann ef ekki fæst næg verkun (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Aldraðir sjúklingar: Lyfjahvörf imatinibs hafa ekki verið rannsökuð sérstaklega hjá öldruðum. Enginn marktækur aldurstengdur munur á lyfjahvörfum hefur komið fram hjá fullorðnum sjúklingum í klínískum rannsóknum þar sem yfir 20% sjúklinga voru 65 ára eða eldri. Engar sértækar ráðleggingar um skammta eru nauðsynlegar fyrir aldraða.

Lyfjagjöf

Ávísaðan skammt skal taka inn með mat og stóru glasi af vatni til að lágmarka hættu á ertingu í meltingarvegi. 400 mg og 600 mg skammta skal gefa einu sinni á sólarhring en 800 mg dagsskammta skal gefa sem 400 mg tvisvar á sólarhring, að morgni og að kvöldi.

Fyrir sjúklinga sem eiga erfitt með að kyngja hylkjunum má blanda innihaldi þeirra við glas af ókolsýrðu vatni eða eplasafa. Vegna þess að dýrarannsóknir hafa sýnt eituráhrif á æxlun og hugsanleg

áhætta fyrir mannsfóstur er óþekkt, skal ráðleggja konum á barneignaraldri sem opna hylkin að meðhöndla innihaldið með varúð og forðast snertingu við húð og augu sem og innöndun (sjá kafla 4.6). Þvo skal hendur strax eftir að opin hylki hafa verið meðhöndluð.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þegar imatinib er notað samhliða öðrum lyfjum geta komið fram lyfjahvarfamilliverkanir. Gæta skal varúðar þegar imatinib er notað samhliða próteasahemlum, azól sveppalyfjum, ákveðnum makrólíðum (sjá kafla 4.5), CYP3A4 hvarfefnum með þröngt meðferðarbil (t.d. ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, quinidin) eða warfarin og öðrum kúmarínafleiðum (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun imatinibs og lyfja sem hvetja CYP3A4 (t.d. dexametason, fenytoin, carbamazepin, rifampicin, fenobarbital eða Hypericum perforatum, einnig þekkt sem jóhannesarjurt) getur dregið marktækt úr útsetningu fyrir imatinibi, sem hugsanlega eykur hættu á meðferðarbresti. Því ætti að forðast samhliða notkun öflugra CYP3A4 hvata og imatinibs (sjá kafla 4.5).

Skjaldvakabrestur

Greint hefur verið frá klínískum tilvikum um skjaldvakabrest hjá sjúklingum sem gengist hafa undir skjaldkirtilsbrottnám og eru í uppbótarmeðferð með levotyroxini samhliða meðferð með imatinibi (sjá kafla 4.5). Fylgjast skal náið með þéttni skjaldvakahormóns (TSH) hjá þessum sjúklingum.

Eiturverkanir á lifur

Imatinib umbrotnar fyrst og fremst í lifur og einungis 13% skiljast út um nýrun. Fylgjast skal vandlega með blóðhag og lifrarensímum (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2) hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (væga, meðlungi alvarlega eða alvarlega skerðingu). Hafa ber í huga að GIST sjúklingar geta verið með meinvörp í lifur sem leitt gætu til skertrar lifrarstarfsemi.

Komið hafa fram tilvik lifrarskemmda, þar með talið lifrarbilunar og lifrardreps í tengslum við notkun imatinibs. Þegar imatinib er notað ásamt háskammta krabbameinslyfjameðferð, hefur komið fram aukning á alvarlegum viðbrögðum í lifur. Hafa skal náið eftirlit með lifrarstarfsemi þegar imatinib er notað ásamt krabbameinslyfjum sem þekkt er að tengjast vanstarfsemi lifrar (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Vökvasöfnun

Greint hefur verið frá alvarlegri vökvasöfnun (fleiðruvökvi, bjúgur, lungnabjúgur, kviðarholsvökvi, yfirborðslægur bjúgur) hjá um 2,5% sjúklinga með nýgreint CML sem nota imatinib. Því er eindregið mælt með að sjúklingar séu vigtaðir reglulega. Óvænta, hraða þyngdaraukningu á að rannsaka vandlega og ef þess gerist þörf skal veita viðeigandi stuðningsmeðferð og önnur meðferðarúrræði. Í klínískum rannsóknum kom fram aukin tíðni þessara atvika hjá öldruðum sjúklingum og hjá þeim sem höfðu sögu um hjartasjúkdóma. Því skal gæta varúðar hjá sjúklingum með skerta hjartastarfsemi.

Sjúklingar með hjartasjúkdóm

Fylgjast skal náið með sjúklingum með hjartasjúkdóm, áhættuþætti hjartabilunar eða sögu um nýrnabilun og leggja skal mat á sérhvern sjúkling sem fær einkenni sem tengst gætu hjartabilun eða nýrnabilun og veita viðeigandi meðferð.

Hjá sjúklingum með rauðkyrningagersheilkenni (hypereosinophilic syndrome [HES]) með dulda íferð HES fruma í hjartavöðva, hafa einstök tilvik um hjartalost/vanstarfsemi vinstri slegils verið tengd við losun úr kornum (degranulation) í HES frumum við upphaf imatinib meðferðar. Greint var frá því að þetta ástand gengi til baka þegar gefnir voru sterar til altækrar (systemic) verkunar, veitt var meðferð til að tryggja blóðrás og notkun imatinibs hætt tímabundið. Vegna þess að greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum um aukaverkanir á hjarta, í tengslum við imatinib, skal leggja ítarlegt mat á hlutfall áhættu og ávinnings hvað varðar sjúklinga með HES/CEL, áður en meðferð með imatinibi

hefst.

Vera má að mergrangvaxtarsjúkdómar/mergfrumnafjölgunarsjúkdómar (MDS/MPD) með PDGFR endurröðun erfðavísa tengist miklum fjölda rauðkyrninga. Því skal íhuga að fá mat hjartasérfræðings, hjartaómun og mælingu á troponini í sermi hjá sjúklingum með HES/CEL og hjá sjúklingum með MDS/MPD sem tengjast miklum fjölda rauðkyrninga, áður en meðferð með imatinibi hefst. Ef önnur hvor rannsóknin leiðir eitthvað óeðlilegt í ljós skal íhuga eftirfylgni í samráði við hjartasérfræðing og fyrirbyggjandi meðferð með sterum til altækrar verkunar (1-2 mg/kg) í eina til tvær vikur samhliða imatinibi, í upphafi meðferðar.

Maga- og þarmablæðingar

Í rannsókninni hjá sjúklingum með óskurðtækt GIST og/eða GIST með meinvörpum var greint frá bæði maga- og þarma- og innanæxlisblæðingum (sjá kafla 4.8). Á grundvelli fyrirliggjandi upplýsinga hafa ekki greinst neinir þættir (t.d. æxlisstærð, staðsetning æxlis, storkuraskanir) sem auka hættu GIST sjúklinga fyrir annarri hvorri blæðingunni. Vegna þess að fjölgun æða (increased vascularity) og blæðingartilhneiging er hluti af eðli og klínískum framgangi GIST, skal beita hefðbundnum aðferðum sem við eiga um eftirlit og meðferð blæðinga hjá öllum sjúklingum.

Að auki hefur verið greint frá GAVE (víkkun lítilla blóðæða í neðsta hluta magans [gastric antral vascular ectasia]), sem er mjög sjaldgæf orsök maga- og þarmablæðinga, eftir markaðssetningu lyfsins hjá sjúklingum með CML, ALL og aðra sjúkdóma (sjá kafla 4.8). Þegar þörf er á má íhuga að stöðva meðferð með imatinibi.

Æxlislýsuheilkenni

Mælt er með að bætt sé úr klínískt marktækum vökvaskorti og að há þvagsýra sé meðhöndluð áður en meðferð er hafin með imatinib vegna hugsanlegrar myndunar æxlislýsuheilkennis (tumour lysis syndrome) (sjá kafla 4.8).

Endurvirkjun á lifrarbólgu B

Endurvirkjun lifrarbólgu B veirusýkingar (HBV) hefur komið fyrir hjá sjúklingum sem bera í sér veiruna þegar þeim hafa verið gefnir BCR-ABL týrosínkínasahemlar. Sum tilvik enduðu með bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða.

Prófa á fyrir lifrarbólgu B veirusýkingu áður en meðferð með Imatinib Actavis er hafin.Leita skal álits sérfræðings í lifrarsjúkdómum og meðferð lifrarbólgu B áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem greinast sermisjákvæðir við lifrarbólgu B (að meðtöldum þeim sem eru með virkan sjúkdóm) og hjá þeim sem greinast með lifrarbólgu B veirusýkingu meðan á meðferð stendur. Hjá sjúklingum sem bera lifrarbólgu B veiru og þurfa á meðferð með Imatinib Actavis að halda skal fylgjast náið með einkennum virkrar lifrabólgu B sýkingar, bráðrar lifrarbilunar og svæsinnar lifrarbólgu, sem leitt getur til lifrarígræðslu eða dauða, yfir allt meðferðartímabilið og í nokkra mánuði eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.8).

Rannsóknastofupróf

Gera þarf heildar blóðkornatalningu reglulega meðan á meðferð með imatinibi stendur. Meðferð CML sjúklinga með imatinibi hefur verið tengd daufkyrningafæð og blóðflagnafæð. Hins vegar er líklegt að þessi frumufæð tengist stigi sjúkdómsins sem verið er að meðhöndla, og hún var algengari hjá sjúklingum með hröðunarfasa CML eða bráðafasa samanborið við sjúklinga með CML í stöðugum fasa. Rjúfa má meðferð með imatinibi eða minnka skammt, eins og fram kemur í kafla 4.2.

Fylgjast skal reglulega með lifrarstarfsemi (transamínasar, bílirúbín, alkaliskur fosfatasi) hjá sjúklingum sem nota imatinib.

Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi virðist útsetning fyrir imatinibi í plasma vera meiri en hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi, líklega vegna aukinnar plasmaþéttni alfa-sýruglýkópróteins (AGP), en það prótein bindur imatinib hjá þessum sjúklingum. Nota á minnsta upphafsskammt handa

sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Minnka má skammtinn ef hann þolist ekki (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Langtímameðferð með imatinibi getur tengst klínískt mikilvægri skerðingu á nýrnastarfsemi. Því skal leggja mat á nýrnastarfsemi áður en meðferð með imatinibi er hafin og hafa náið eftirlit með henni meðan á meðferð stendur og beina sérstakri athygli að þeim sjúklingum sem eru með áhættuþætti fyrir truflun á starfsemi nýrna. Ef truflun á starfsemi nýrna kemur fram skal veita viðeigandi meðferð í samræmi við hefðbundnar leiðbeiningar um meðferð.

Börn

Greint hefur verið frá vaxtarskerðingu hjá börnum og stálpuðum börnum (preadolecents) á meðferð með imatinibi. Langtímaáhrif langvarandi meðferðar með imatinibi á vöxt barna og unglinga eru ekki þekkt. Því er mælt með að haft sé náið eftirlit með vexti barna og unglinga á meðferð með imitanibi (sjá kafla 4.8).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Virk efni sem geta aukið plasmaþéttni imatinibs:

Efni sem hamla virkni cytochrom P450 ísóensímsins CYP3A4 (t.d. próteasahemlar eins og t.d. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir og boceprevir; azól sveppalyf þ.m.t. ketoconazol, itraconazol, posaconazol og voriconazol; ákveðnir makrólíðar eins og t.d. erytromycin, claritromycin og telithromycin) geta dregið úr umbrotum og aukið þéttni imatinibs. Marktæk aukning í útsetningu fyrir imatinibi (meðalgildi Cmax og AUC fyrir imatinib jukust um 26% og 40%, tilgreint í sömu röð) kom fram hjá heilbrigðum einstaklingum þegar það var gefið samtímis einum skammti af ketoconazoli (CYP3A4 hemill). Gæta skal varúðar þegar imatinib er notað samhliða lyfjum sem hamla CYP3A4 ensímunum.

Virk efni sem geta minnkað plasmaþéttni imatinibs:

Efni sem örva virkni CYP3A4 (t.d. dexametason, fenytoin, carbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon eða Hypericum perforatum, einnig þekkt sem jóhannesarjurt) geta dregið marktækt úr útsetningu fyrir imatinibi, sem hugsanlega eykur líkur á meðferðarbresti. Formeðferð með endurteknum skömmtum af rifampicini, 600 mg, fylgt eftir með einum 400 mg skammti af imatinibi leiddi til minnkunar Cmax og AUC(0-∞) um að minnsta kosti 54% og 74% fyrir samsvarandi gildi án meðferðar með rifampicin. Svipaðar niðurstöður komu fram hjá sjúklingum með illkynja tróðæxli (gliomas) sem fengu meðferð með imatinibi á sama tíma og þeir notuðu ensímhvetjandi flogaveikilyf, t.d. carbamazepin, oxcarbazepin og fenytoin. AUC gildi imatinibs í plasma minnkaði um 73% samanborið við sjúklinga sem ekki notuðu ensímhvetjandi flogaveikilyf. Forðast skal samhliða notkun imatinibs með rifampicini eða öðrum öflugum hvötum CYP3A4.

Virk efni sem imatinib getur breytt plasmaþéttni fyrir

Imatinib eykur meðaltalsgildi Cmax og AUC fyrir simvastatin (hvarfefni CYP3A4) 2 falt og 3,5 falt, tilgreint í sömu röð, sem gefur til kynna að imatinib hamli CYP3A4. Því er mælt með að varúðar sé gætt þegar imatinib er notað með CYP3A4 hvarfefnum sem hafa þröngt meðferðarbil (t.d. ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel og quinidin). Imatinib getur aukið plasmaþéttni annarra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. triazolo-benzodiazepin, kalsíumgangalokar af flokki dihydropyridina, ákveðnir HMG- CoA reductasahemlar, þ.e. statín, o.s.frv.).

Vegna þekktrar aukinnar hættu á blæðingum í tengslum við notkun imatinibs (t.d. mikilli blæðingu (haemorrhage)) eiga sjúklingar sem þurfa segavörn að nota heparin með lágri sameindarþyngd eða venjulegt heparin, í staðinn fyrir kúmarínafleiður svo sem warfarin.

In vitro hamlar imatinib virkni cytochrom P450 ísóensímsins CYP2D6 við þéttni svipaða þeirri sem hefur áhrif á virkni CYP3A4. Imatinib, í skammtinum 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring, hafði hamlandi áhrif á CYP2D6 miðluð umbrot metoprolols með þeirri afleiðingu að gildi Cmax og AUC fyrir metoprolol hækkuðu um u.þ.b. 23% (90%CI [1,16-1,30]). Ekki virðist nauðsynlegt að breyta skömmtum þegar imatinib er notað samhliða hvarfefnum CYP2D6, en gæta skal varúðar þegar um er

að ræða CYP2D6 hvarfefni með þröngt meðferðarbil, t.d. metoprolol. Íhuga skal klínískt eftirlit með sjúklingum sem eru í meðferð með metoprololi.

In vitro hamlar imatinib O-glucurontengingu paracetamols með Ki gildi sem er 58,5 míkrómól/l. Þessi hömlun hefur ekki komið fram in vivo eftir notkun imatinibs 400 mg og paracetamols 1000 mg. Stærri skammtar af imatinibi og paracetamoli hafa ekki verið rannsakaðir.

Því skal gæta varúðar þegar stórir skammtar af imatinib og paracetamoli eru notaðir samhliða.

Hjá sjúklingum sem gengist hafa undir skjaldkirtilsbrottnám og eru í meðferð með levotyroxini má vera að útsetning í plasma fyrir levotyroxini minnki við samhliða meðferð með imatinibi (sjá kafla 4.4). Því er mælt með að varúðar sé gætt. Hins vegar er orsök þessarar milliverkunar ekki enn þekkt.

Klínísk reynsla er af samhliða meðferð með imatinibi og krabbameinslyfjum hjá sjúklingum með Ph+ ALL (sjá kafla 5.1) en milliverkanir imatinibs og krabbameinslyfja eru ekki vel þekktar. Vera má að aukaverkanir imatinibs, þ.e. eiturverkanir á lifur, mergbæling og aðrar aukaverkanir, aukist og greint hefur verið frá því að samhliða notkun með L-asparaginasa gæti tengst auknum eiturverkunum á lifur (sjá kafla 4.8). Samhliða notkun imatinibs með öðrum lyfjum þarfnast því sérstakrar varúðar.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Ráðleggja verður konum á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun imatinibs á meðgöngu. Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá fósturlátum án þekktrar ástæðu (spontaneous abortion) og meðfæddum vansköpunum hjá konum á meðferð með imatinibi. Dýrarannsóknir hafa hins vegar sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3) og hugsanleg áhætta fyrir fóstur er ekki þekkt. Ekki má nota imatinib á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til. Ef það er notað á meðgöngu verður að upplýsa sjúklinginn um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um hvort imatinib berst í brjóstamjólk. Rannsóknir hjá tveimur konum með barn á brjósti sýndu að bæði imatinib og virkt umbrotsefni þess geta borist í brjóstamjólk. Reiknað hlutfall milli mjólkur og plasma, rannsakað hjá einum sjúklingi, var 0,5 fyrir imatinib og

0,9 fyrir umbrotsefnið, sem bendir til meiri dreifingar umbrotsefnisins yfir í mjólk. Þegar tekið er tillit til samanlagðrar þéttni imatinibs og umbrotsefnisins og hámarks mjólkurneyslu ungbarnsins má gera ráð fyrir að heildarútsetning sé lítil (~ 10% af ráðlögðum skammti). Hins vegar, í ljósi þess að áhrif útsetningar fyrir litlum skammti af imatinibi á ungbarnið eru ekki þekkt, eiga konur sem nota imatinib því ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Engin áhrif á frjósemi karlkyns og kvenkyns rotta komu fram í forklínískum rannsóknum (sjá

kafla 5.3). Rannsóknir á sjúklingum sem fá meðferð með imatinibi og áhrifum þess á frjósemi þeirra og kynfrumumyndun hafa ekki verið gerðar. Sjúklingar, sem er umhugað um frjósemi sína meðan á meðferð með imatinibi stendur, ættu að ráðfæra sig við lækninn.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Upplýsa skal sjúklinga um að þeir gætu fengið aukaverkanir eins og sundl, þokusýn eða svefnhöfga meðan á meðferð með imatinibi stendur. Því skal mæla með að varúðar sé gætt við akstur og notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggislýsingu

Sjúklingar með langt gengna illkynja sjúkdóma geta verið með ýmis konar truflandi sjúkdómsástand sem gerir erfitt um vik að meta orsakir aukaverkana vegna margs konar einkenna sem tengjast undirliggjandi sjúkdómnum, framvindu hans og samhliða notkun ýmissa lyfja.

Í klínískum rannsóknum á CML var notkun lyfsins hætt vegna lyfjatengdra aukaverkana hjá 2,4% nýlega greindra sjúklinga, 4% sjúklinga seint í stöðugum fasa eftir að meðferð með interferoni hafði brugðist, 4% sjúklinga í hröðunarfasa eftir að meðferð með interferoni hafði brugðist og hjá 5% sjúklinga í bráðafasa (blast crisis) eftir að meðferð með interferoni hafði brugðist. Í rannsóknum á GIST var notkun rannsóknarlyfsins stöðvuð hjá 4% sjúklinga vegna lyfjatengdra aukaverkana.

Aukaverkanir voru svipaðar fyrir allar ábendingarnar, með tveimur undantekningum. Meiri mergbæling kom fram hjá CML sjúklingum heldur en GIST sjúklingum, sem er líklega vegna undirliggjandi sjúkdómsins. Í rannsókninni hjá sjúklingum með óskurðtækt GIST og/eða GIST með meinvörpum fengu 7 (5%) sjúklinganna CTC (common toxicity criteria) gráðu 3/4 blæðingar í maga og þörmum (3 sjúklingar), innanæxlisblæðingar (3 sjúklingar) eða hvort tveggja (1 sjúklingur). Staðsetning æxlis í maga og þörmum kann að hafa verið upptök maga- og þarmablæðinga (sjá

kafla 4.4). Maga- og þarmablæðing og æxlisblæðing getur verið alvarleg og stundum banvæn. Algengustu (≥ 10%) lyfjatengdu aukaverkanirnar sem greint var frá hjá báðum hópunum voru væg ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkir, þreyta, vöðvaþrautir, vöðvakrampar og útbrot. Yfirborðsbjúgur var algengur í öllum rannsóknum og var honum aðallega lýst sem bjúgi í kringum augu eða á ganglimum. Bjúgmyndunin var þó mjög sjaldan alvarleg og hægt er að hafa stjórn á henni með þvagræsilyfjum, öðrum stuðningsaðgerðum eða með því að minnka skammtinn af imatinibi.

Þegar imatinib var notað í tengslum við háskammta krabbameinslyfjameðferð hjá sjúklingum með Ph+ ALL sáust tímabundnar eiturverkanir á lifur sem komu fram sem aukning transamínasa og hækkun á bílirúbíni í blóði.

Ýmiss konar aukaverkunum, svo sem fleiðruvökva, vökva í kviðarholi, lungnabjúg og hraðri þyngdaraukningu með eða án yfirborðsbjúgs, er sameiginlega lýst sem „vökvasöfnun“. Yfirleitt næst stjórn á þessum aukaverkunum með því að stöðva meðferð með imatinibi tímabundið og með þvagræsilyfjum og öðrum viðeigandi stuðningsaðgerðum. Hins vegar geta sumar þessara aukaverkana verið alvarlegar eða lífshættulegar og nokkrir sjúklingar í kímfrumukreppu dóu með flókna sjúkrasögu um fleiðruvökva, hjartabilun og nýrnabilun. Engar sértækar niðurstöður um öryggi komu fram í klínískum rannsóknum hjá börnum.

Aukaverkanir

Aukaverkanir sem greint var frá oftar en sem einstök tilvik eru tilgreindar hér á eftir, flokkaðar eftir líffærakerfi og tíðni. Tíðniflokkar eru skilgreindir á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru aukaverkanirnar taldar upp eftir tíðni, hinar algengustu fyrst.

Aukaverkanir og tíðni þeirra, er tilgreind í töflu 1.

Tafla 1 Tafla yfir aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar

 

Ristill, áblástur, nefkoksbólga, lungnabólga1, skútabólga, húðbeðsbólga,

 

 

sýking í efri öndunarvegum, inflúensa, þvagfærasýking, maga- og

 

 

garnabólga, sýklasótt.

Mjög sjaldgæfar

 

Sveppasýking.

Tíðni ekki þekkt

 

Endurvirkjun lifrarbólgu B*

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Mjög sjaldgæfar

 

Æxlislýsuheilkenni (tumour lysis syndrome).

Tíðni ekki þekkt:

 

Æxlisblæðing/æxlisdrep*.

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki þekkt:

Bráðaofnæmislost*.

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar

 

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi.

Algengar

 

Blóðfrumnafæð, daufkyrningafæð með hita.

Sjaldgæfar

 

Blóðflagnafjölgun, eitilfrumnafæð, beinmergsbæling, rauðkyrningager,

 

 

eitlakvilli.

Mjög sjaldgæfar

 

Rauðalosblóðleysi.

Efnaskipti og næring

 

Algengar

 

Lystarleysi.

Sjaldgæfar

 

Blóðkalíumlækkun, aukin matarlyst, blóðfosfatlækkun, minnkuð matarlyst,

 

 

vökvaskortur, þvagsýrugigt, blóðþvagsýruhækkun, blóðkalsíumhækkun,

 

 

blóðsykurshækkun, blóðnatríumlækkun.

Mjög sjaldgæfar

 

Blóðkalíumhækkun, blóðmagnesíumlækkun.

Geðræn vandamál

 

 

Algengar

 

Svefnleysi

Sjaldgæfar

 

Þunglyndi, skert kynhvöt, kvíði.

Mjög sjaldgæfar

 

Ruglástand

Taugakerfi

 

Mjög algengar

 

Höfuðverkur2

Algengar

 

Sundl, dofi/náladofi, truflanir á bragðskyni, minnkað snertiskyn.

Sjaldgæfar

 

Mígreni, svefnhöfgi, yfirlið, úttaugakvilli, minnisskerðing, þjótak, fótaóeirð,

 

 

skjálfti, heilablæðing.

Mjög sjaldgæfar

 

Aukinn innankúpuþrýstingur, krampar, sjóntaugarbólga.

Tíðni ekki þekkt:

 

Heilabjúgur*.

Augu

 

Algengar

 

Bjúgur á augnlokum, aukin táramyndun, tárublæðing, tárubólga, augnþurrkur,

 

 

þokusýn.

Sjaldgæfar

 

Augnerting, augnverkur, augntóttarbjúgur, hvítublæðing. sjónublæðing,

 

 

hvarmabólga, sjónudepilsbjúgur.

Mjög sjaldgæfar

 

Drer á auga, gláka, doppubjúgur.

Tíðni ekki þekkt:

 

Blæðing í glerhlaupi*.

Eyru og völundarhús

 

Sjaldgæfar

 

Svimi, eyrnasuð, heyrnartap.

Hjarta

 

Sjaldgæfar

 

Hjartsláttarónot, hraðsláttur, hjartabilun3, lungnabjúgur.

Mjög sjaldgæfar

 

Hjartsláttaróregla, gáttatif, hjartastopp, hjartadrep, hjartaöng,

 

 

gollurshússvökvi.

Æðar4

 

 

Algengar

 

Hitaroði í andliti og/eða á hálsi, blæðing.

Sjaldgæfar

 

Háþrýstingur, margúll, innanbastsmargúll, kaldir útlimir, lágþrýstingur,

 

 

æðakrampaheilkenni (Reynaud‘s phenomenon).

Tíðni ekki þekkt:

 

Gollurshússbólga*, gollurshússþrenging*.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

 

Mæði, blóðnasir, hósti.

Sjaldgæfar

 

Fleiðruvökvi5, verkur í koki og barkakýli, kokbólga.

Mjög sjaldgæfar

 

Fleiðruverkur, lungnatrefjun, lungnaháþrýstingur, lungnablæðing.

Tíðni ekki þekkt:

 

Bráð öndunarbilun11*, millivefslungnasjúkdómur*.

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

 

Ógleði, niðurgangur, uppköst, meltingartruflun, kviðverkir.6

Algengar

 

Vindgangur, þaninn kviður, maga-vélindabakflæði, hægðatregða,

 

 

munnþurrkur, magabólga.

Sjaldgæfar

 

Munnbólga, munnsæri, blæðing í meltingarfærum7, ropi, sortusaur,

 

 

vélindabólga, skinuholsvökvi, magasár, blóðug uppköst, varaþroti,

 

 

kyngingartregða, brisbólga.

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

Ristilbólga, garnastífla, garnabólgusjúkdómur.

Tíðni ekki þekkt:

 

Garnastífla/teppa í meltingarvegi*, garnarof*, sarpbólga*, GAVE (víkkun

 

 

lítilla blóðæða í neðsta hluta magans [gastric antral vascular ectasia])*.

Lifur og gall

 

Algengar

 

Hækkuð lifrarensím.

Sjaldgæfar

 

Blóðbílirúbínhækkun, lifrarbólga, gula.

Mjög sjaldgæfar

 

Lifrarbilun8, lifrardrep.

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar

 

Bjúgur umhverfis augu, húðbólga/exem/útbrot.

Algengar

 

Kláði, andlitsbjúgur, húðþurrkur, hörundsroði, hárlos, nætursviti, ljósnæmis-

 

 

viðbragð.

Sjaldgæfar

 

Bóluútbrot, mar, aukin svitamyndun, ofsakláði, flekkblæðingar, mar af minna

 

 

tilefni en áður, gisið hár, vanlitun í húð, skinnflagningsbólga, brotnar neglur,

 

 

hársekksbólga, depilblæðingar, sóri, purpuri, oflitun í húð, blöðruútsláttur.

Mjög sjaldgæfar

 

Bráð daufkyrningahúðsótt með sótthita (Sweets heilkenni), mislitun nagla,

 

 

ofsabjúgur, útbrot með blöðrum, regnbogaroði, ofnæmisæðabólga, Stevens-

 

 

Johnson heilkenni, bráð útbreidd bóluútbrot (AGEP).

Tíðni ekki þekkt:

 

Handa- og fótaheilkenni (palmoplantar erythrodysesthesia syndrome)*,

 

 

hornlagsskæningur (lichenoid keratosis)*, flatskæningur*, eitrunardreplos

 

 

húðþekju*, lyfjaútbrot ásamt rauðkyrningageri og altækum einkennum

 

 

(DRESS)

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Mjög algengar

 

Vöðvakippir og krampar, stoðkerfisverkir þar með taldir vöðvaverkir9,

 

 

liðverkir og beinverkir.10

Algengar

 

Liðbólga

Sjaldgæfar

 

Stífleiki í liðum og vöðvum.

Mjög sjaldgæfar

 

Vöðvamáttleysi, liðbólga, rákvöðvalýsa/vöðvakvilli.

Tíðni ekki þekkt:

 

Blóðþurrðardrep/drep í mjöðm*, vaxtarskerðing hjá börnum*.

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar

 

Nýrnaverkir, blóð í þvagi, bráð nýrnabilun, aukin tíðni þvagláta.

Tíðni ekki þekkt:

 

Langvarandi nýrnabilun.

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar

 

Brjóstastækkun hjá körlum, ristruflanir, miklar tíðablæðingar, óreglulegar

 

 

tíðablæðingar, truflanir á kynlífi, sárar geirvörtur, brjóstastækkun,

 

 

pungbjúgur.

Mjög sjaldgæfar

 

Blæðandi gulbú/blæðandi blaðra á eggjastokk.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar

 

Vökvasöfnun og bjúgur, þreyta.

Algengar

 

Máttleysi, hiti, holdbjúgur, kalda, kuldahrollur.

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur, lasleiki.

Rannsóknaniðurstöður

 

Mjög algengar

 

Þyngdaraukning.

Algengar

 

Þyngdartap.

Sjaldgæfar

 

Aukið kreatínín í blóði, aukinn kreatínfosfokinasi í blóði, aukinn lactat-

 

 

dehydrogenasi í blóði, aukinn alkalískur fosfatasi í blóði.

Mjög sjaldgæfar

 

Aukinn amylasi í blóði.

*Einkum hefur verið greint frá þessum aukaverkunum eftir markaðssetningu imatinibs. Hér er um að ræða tilvik sem greint hefur verið frá við notkun lyfsins utan klínískra rannsókna sem og alvarlegar aukaverkanir úr yfirstandandi rannsóknum, framlengdum áætlunum um aðgang að lyfinu, klínískum lyfjafræðirannsóknum og rannsóknum í tengslum við ósamþykktar ábendingar. Vegna þess að hér er um að ræða tilkynningar úr þýði af óþekktri stærð, er ekki alltaf unnt að meta tíðni þeirra með vissu eða staðfesta orsakasamhengi við útsetningu fyrir

imatinibi.

1Oftast var greint frá lungnabólgu hjá sjúklingum með umbreytt CML og hjá sjúklingum með GIST.

2Höfuðverkur var algengasta aukaverkunin hjá sjúklingum með GIST.

3Á grundvelli sjúklingsára tengdust hjartaatvik, þ.m.t. hjartabilun, oftar sjúklingum með umbreytt (transformed) CML en sjúklingum með langvarandi CML.

4Hitaroði í andliti og/eða á hálsi kom oftast fyrir hjá sjúklingum með GIST og blæðing (margúll, blæðing) kom oftast fyrir hjá sjúklingum með GIST og hjá sjúklingum með umbreytt CML

(CML-AP og CML-BC).

5Oftar var greint frá fleiðruvökva hjá sjúklingum með GIST og hjá sjúklingum með umbreytt CML (CML-AP og CML-BC) en hjá sjúklingum með langvarandi CML.

6+7 Kviðverkir og blæðingar í meltingarvegi sáust oftast sjá sjúklingum með GIST.

8Greint hefur verið frá nokkrum tilvikum um banvæna lifrarbólgu og lifrardrep.

9Stoðkerfisverkir meðan á meðferð með imatinibi stendur eða eftir að meðferð hefur verið hætt

hafa komið fram eftir markaðssetningu lyfsins.

10Stoðkerfisverkir og annað því um líkt kom oftar fyrir hjá sjúklingum með CML en hjá sjúklingum með GIST.

11Greint hefur verið frá banvænum tilvikum hjá sjúklingum með langt genginn sjúkdóm, alvarlegar sýkingar, alvarlega daufkyrningafæð og annað alvarlegt samhliða ástand.

Afbrigðileg rannsóknarstofupróf

Blóðmynd

Hjá CML hefur frumufæð, einkum daufkyrningafæð og blóðflagnafæð, komið fram í öllum rannsóknum og hefur bent til hærri tíðni við stóra skammta, ≥ 750 mg (I. stigs rannsókn). Frumufæð var þó greinilega háð sjúkdómsstigi, þar sem tíðni daufkyrningafæðar af gráðu 3 eða 4

(ANC < 1,0 x 109/l) og blóðflagnafæðar (blóðflagnafjöldi < 50 x 109/l) var milli 4 og 6 sinnum hærri í bráðafasa (blast crisis) og hröðunarfasa (daufkyrningafæð 59-64% og blóðflagnafæð 44-63%) samanborið við nýgreinda sjúklinga í stöðugum fasa CML (daufkyrningafæð 16,7% og blóðflagnafæð 8,9%). Í nýgreindum stöðugum fasa CML kom fram daufkyrningafæð af gráðu 4 (ANC < 0,5 x 109/l) hjá 3,6% sjúklinga og blóðflagnafæð (blóðflagnafjöldi < 10 x 109/l) hjá < 1% sjúklinga. Miðgildi þess tíma sem daufkyrningafæð stóð yfir var 2 til 3 vikur og 3 til 4 vikur fyrir blóðflagnafæð. Yfirleitt má ráða við þessar aukaverkanir með því annaðhvort að draga úr skammti eða rjúfa meðferð með imatinibi, en í einstöku tilvikum getur þurft að hætta meðferð alveg. Hjá börnum með CML voru algengustu eiturverkanirnar sem sáust frumufæð af gráðu 3 eða 4 og var um að ræða daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi. Þetta kom yfirleitt fram á fyrstu mánuðum meðferðar.

Í rannsókninni hjá sjúklingum með óskurðtækt GIST og/eða GIST með meinvörpum var greint frá blóðleysi af gráðu 3 og 4 hjá 5,4% og 0,7% sjúklinga, tilgreint í sömu röð, sem gæti hafa verið tengt maga-, þarma- eða innanæxlisblæðingum hjá að minnsta kosti sumum þessara sjúklinga. Daufkyrningafæð af gráðu 3 og 4 kom fram hjá 7,5% og 2,7% sjúklinga, tilgreint í sömu röð, og blóðflagnafæð af gráðu 3 kom fram hjá 0,7% sjúklinga. Enginn sjúklingur fékk blóðflagnafæð af gráðu 4. Fækkun á fjölda hvítra blóðkorna (WBC) og daufkyrninga kom aðallega fram fyrstu sex vikur meðferðar, með nokkuð stöðug gildi eftir það.

Lífefnafræði

Alvarleg hækkun transamínasa (< 5%) eða bílirúbíns (< 1%) kom fyrir hjá sjúklingum með CML og venjulega tókst að bregðast við henni með því að minnka skammt eða rjúfa meðferð (miðgildi tímalengdar þessara lota var u.þ.b. ein vika). Hjá innan við 1% sjúklinga með CML þurfti að hætta meðferð alveg vegna breytinga á lifrargildum. Hjá sjúklingum með GIST (rannsókn B2222) sást ALT (alaninaminotransferasi) hækkun af gráðu 3 eða 4 hjá 6,8% sjúklinga og AST (aspartataminotransferasi) hækkun af gráðu 3 eða 4 hjá 4,8% sjúklinga. Hækkun bílirúbíns kom fram hjá innan við 3% sjúklinga.

Komið hafa fram tilvik um frumueyðandi lifrarbólgu og gallteppulifrarbólgu og lifrarbilun; í sumum tilvikum leiddi það til dauða, þar á meðal hjá einum sjúklingi á stórum skömmtum af paracetamoli

Lýsing á völdum aukaverkunum

Endurvirkjun lifrarbólgu B

Í tengslum við BCR-ABL týrosínkínasahemla hefur verið greint frá endurvirkjun lifrarbólgu B. Sum tilvik enduðu í bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Takmörkuð reynsla er af stærri skömmtum en ráðlögðum meðferðarskömmtum. Greint hefur verið frá einstökum tilvikum um ofskömmtun með imatinibi með almennum aukaverkanatilkynningum og í rituðum heimildum. Ef ofskömmtun á sér stað skal fylgjast með sjúklingnum og veita honum viðeigandi meðferð við einkennum. Almennt var skráð niðurstaða þessara tilvika sú að ástand sjúklingsins batnaði eða hann náði sér að fullu. Greint hefur verið frá eftirtöldum tilvikum við mismunandi skammtabil:

Fullorðnir

1200 til 1600 mg (meðferðarlengd á bilinu 1 til 10 sólarhringar): Ógleði, uppköst, niðurgangur, útbrot, roðaþot, bjúgur, þroti, þreyta, vöðvakrampar, blóðflagnafæð, blóðfrumnafæð, kviðverkir, höfuðverkur, skert matarlyst.

1800 til 3200 mg (allt að 3200 mg á sólarhring í 6 daga): Þróttleysi, vöðvaverkir, hækkun kreatínfosfokínasa, hækkun bílirúbíns, kviðverkir.

6400 mg (stakur skammtur): Greint hefur verið frá einu tilviki um einn sjúkling sem fann fyrir ógleði, uppköstum, kviðverkjum, hita, þrota í andliti og greindist með fækkun hvítra blóðkorna og transamínasahækkun.

8 til 10 g (stakur skammtur): Greint hefur verið frá uppköstum og kviðverkjum.

Börn

Einn 3 ára drengur sem tók inn stakan 400 mg skammt kastaði upp, fékk niðurgang og lystarleysi og annar 3 ára drengur sem tók inn stakan 980 mg skammt greindist með fækkun hvítra blóðkorna og niðurgang.

Eigi ofskömmtun sér stað skal fylgjast með sjúklingnum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, prótein-týrosínkínasahemill, ATC-flokkur: L01XE01.

Verkunarháttur

Imatinib er prótein-týrosínkínasahemill sem er lítil sameind og veldur öflugri hömlun á virkni Bcr-Abl týrosínkínasa, sem og ýmissa viðtaka týrosínkínasa: Kit, viðtakinn fyrir stofnfrumuþátt sem c-Kit foræxlisgen (proto-oncogen) kóðar fyrir, DDR1 og DDR2 (discoidin domain receptors), vaxtarhvataviðtakinn (colony stimulating factor receptor) (CSF-1R) og blóðflagnaafleiddu vaxtarþáttarviðtakarnir alfa og beta (PDGFR-alfa og PDGFR-beta). Imatinib getur einnig hamlað frumuferlum sem stjórnast af virkjun þessara viðtakakínasa.

Lyfhrif

Imatinib er prótein-týrosínkínasahemill sem veldur öflugri hömlun á Bcr-Abl týrosínkínasa við in vitro, innan frumna og in vivo þéttni. Efnið veldur sértækri hömlun á frumufjölgun og kemur af stað stýrðum frumudauða (apoptosis) í Bcr-Abl jákvæðum frumulínum jafnt sem nýjum hvítblæðifrumum hjá sjúklingum með Fíladelfíulitnings jákvætt CML og brátt eitilfrumuhvítblæði (ALL).

In vivo hefur efnið æxlishamlandi verkun eitt og sér, í dýralíkönum þar sem notaðar eru Bcr-Abl jákvæðar æxlisfrumur.

Imatinib er einnig hemill týrosínkínasaviðtaka fyrir blóðflagnaafleidda vaxtarþáttinn (platelate-derived growth factor [PDGF]), PDGF-R og hamlar PDGF- miðluðum frumuferlum. Sívirk (constitutive) virkjun PDGF viðtaka eða Abl proteintyrosinkinasa sem afleiðing samruna við ýmis fylgiprótein (partner proteins) eða sívirk myndun PDGF hefur verið talin tengjast meinmyndun MDS/MPD, HES/CEL og DFSP. Imatinib hamlar frumuboðum og frumufjölgun sem knúin er áfram af PDGFR og Abl kinasa virkni sem ekki lætur að stjórn.

Klínískar rannsóknir á langvarandi kyrningahvítblæði

Verkun imatinibs grundvallast á heildar blóð- og litningasvörun og lifun án versnunar sjúkdóms. Engar klínískar samanburðarrannsóknir sýna fram á klínískan ávinning, svo sem bata á sjúkdómstengdum einkennum eða aukinni lifun.

Stór alþjóðleg, opin II. stigs rannsókn án samanburðar var gerð hjá sjúklingum með Fíladelfíulitnings jákvætt (Ph+) CML í bráðafasa sjúkdómsins. Að auki hafa börn og unglingar verið meðhöndluð í tveimur I. stigs rannsóknum (hjá sjúklingum með CML eða brátt Ph+ hvítblæði) og einni II. stigs rannsókn.

Í klínísku rannsóknunum voru 38% sjúklinga ≥ 60 ára og 12% sjúklinga voru ≥ 70 ára.

Kyrningabráðafasi (myeloid blast crisis): 260 sjúklingar með kyrningabráðafasa tóku þátt í rannsókninni. 95 (37%) höfðu áður fengið krabbameinslyfjameðferð, annaðhvort við hröðunarfasa eða bráðafasa (formeðhöndlaðir sjúklingar), en ekki 165 (63%) þeirra (ómeðhöndlaðir sjúklingar). Fyrstu 37 sjúklingarnir byrjuðu á 400 mg, en eftir það var rannsóknaráætlun breytt til að leyfa stærri skammta og þeir 223 sem eftir voru byrjuðu á 600 mg.

Fyrsta verkunarbreytan var hlutfall blóðsvörunar, sem annaðhvort var greint frá sem fullkominni blóðsvörun, engri vísbendingu um hvítblæði (þ.e. úthreinsun kímfrumna úr merg og blóði, en án þess að ná eðlilegum blóðgildum eins og við fullkomna svörun) eða afturhvarfi í stöðugan fasa CML. Í þessari rannsókn náðu 31% sjúklinga blóðsvörun (36% sjúklinga sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður og 22% sjúklinga sem höfðu áður fengið meðferð) (tafla 2). Hlutfall svörunar var einnig hærra hjá sjúklingum sem fengu 600 mg (33%) samanborið við sjúklinga sem fengu 400 mg (16%, p=0,0220). Fyrirliggjandi mat á miðgildi lifunar þeirra sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður var 7,7 mánuðir og 4,7 mánuðir hjá þeim sem fengið höfðu meðferð.

Eitilfrumuhvítblæði í bráðafasa (lymphoid blast crisis): Takmarkaður fjöldi sjúklinga var skráður í I. stigs rannsóknir (n=10). Hlutfall blóðsvörunar var 70% og stóð í 2-3 mánuði.

Tafla 2 Svörun í CML rannsóknum hjá fullorðnum

 

Rannsókn 0102

 

Upplýsingar eftir 38 mánuði

 

Kyrningabráðafasi,

 

(n=260)

 

% sjúklinga (CI95%)

Blóðsvörun1

31% (25,2-36,8)

Fullkomin blóðsvörun (CHR)

8%

Engar vísbendingar um hvítblæði

 

(NEL)

5%

Aftur í stöðugan fasa (RTC)

18%

 

Meiriháttar litningasvörun 2

15% (11,2-20,4)

Fullkomin

7%

(Staðfest3) [95% CI]

(2%) [0,6-4,4]

Að hluta

8%

 

1 Skilmerki blóðsvörunar (öll svörun skal staðfest eftir ≥ 4 vikur):

CHR: Í rannsókn 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, blóðflögur ≥ 100 x 109/l, engar blóðkímfrumur, BM kímfrumur (blasts) < 5% og enginn sjúkdómur utan mergs].

NEL Sömu skilmerki og fyrir CHR en ANC ≥ 1 x 109/l og blóðflögur ≥ 20 x 109/l

RTC < 15% BM og PB kímfrumur (blasts), < 30% kímfrumur (blasts)+formerglingar í BM og PB, < 20% blákyrningar í PB, enginn sjúkdómur utan mergs, milta og lifrar.

BM = beinmergur, PB = blóð (peripheral blood)

2 Skilmerki litningasvörunar:

Meiriháttar svörun sameinar bæði fullkomna svörun og svörun að hluta: Fullkomin (0% Ph+ metafasar), að hluta (1-35%).

3 Heildar litningasvörun staðfest af öðru beinmergs litningamati framkvæmd a.m.k. einum mánuði eftir fyrstu beinmergsrannsóknina.

Börn: Alls tóku 26 börn undir 18 ára aldri með annað hvort CML í stöðugum fasa (n=11) eða CML í bráðafasa eða Ph+ brátt hvítblæði (n=15) þátt í I. stigs rannsókn með skammtaaukningu smám saman. Þetta var hópur með mikla formeðhöndlun, þar sem 46% höfðu fengið áður BMT og 73% höfðu áður fengið fjöllyfja krabbameinslyfjameðferð. Sjúklingar fengu imatinib í skömmtunum

260 mg/m²/sólarhring (n=5), 340 mg/m²/sólarhring (n=9), 440 mg/m²/sólarhring (n=7) og

570 mg/m²/sólarhring (n=5). Af 9 sjúklingum með CML í stöðugum fasa og með fyrirliggjandi litningaupplýsingar fengu 4 (44%) fullkomna litningasvörun og 3 (33%) litningasvörun að hluta við MCyR tíðni af 77%.

Alls hefur 51 barn með nýlega greint og ómeðhöndlað CML í stöðugum fasa verið tekið inn í opna, fjölsetra II. stigs rannsókn á einum hópi (single arm). Sjúklingarnir fengu meðferð með imatinibi 340 mg/m²/sólarhring, án hléa ef engar skammtatakmarkandi eiturverkanir komu fram. Meðferð með imatinibi leiðir til skjótrar svörunar hjá nýlega greindum börnum með CML og eftir 8 vikna meðferð hafði náðst fullkomin blóðsvörun (complete haematological response: CHR) hjá 78% þeirra. Háu hlutfalli fullkominnar blóðsvörunar fylgir fullkomin litningasvörun (CCyR: complete cytogenetic response) hjá 65%, sem er sambærilegt við árangur hjá fullorðnum. Að auki náðist litningasvörun að hluta (PCyR: partial cytogenetic response) hjá 16%, þar af meiriháttar litningasvörun (MCyR: major cytogenetic response) hjá 81%. Hjá meirihluta sjúklinga sem náðu fullkominni litningasvörun kom

fullkomin litningasvörun fram á 3. til 10. mánuði og miðgildi tíma að svörun, skv. Kaplan-Meier mati, er 5,6 mánuðir.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á imatinibi hjá öllum undirhópum barna við Fíladelfíulitnings (bcr-abl yfirfærslu) jákvætt langvarandi kyrningahvítblæði (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Klínískar rannsóknir á Ph+ ALL

Nýgreint Ph+ ALL: Í samanburðarrannsókn (ADE10) þar sem imatinib var borið saman við meðferð sem byggðist á krabbameinslyfjum (chemotherapy induction) hjá 55 nýgreindum sjúklingum sem voru 55 ára eða eldri, hafði imatinib eitt sér í för með sér marktækt hærra hlutfall fullkominnar blóð- svörunar en krabbameinslyfjameðferð (96,3% samanborið við 50%; p=0,0001). Þegar imatinib var notað sem síðasta meðferðarúrræði (salvage therapy) handa sjúklingum sem svöruðu ekki eða illa krabbameinslyfjameðferð, kom fram fullkomin blóðsvörun hjá 9 sjúklingum (81,8%) af 11. Þessi klínísku áhrif tengdust meiri minnkun bcr-abl umritunar hjá sjúklingum sem fengu imatinib en þeim sem fengu krabbameinslyfjameðferð, eftir 2 vikna meðferð (p= 0,02). Allir sjúklingarnir fengu imatinib og upprætingarmeðferð með krabbameinslyfjum (consolidation chemotherapy) (sjá töflu 3) eftir aðalmeðferð (induction) og bcr-abl umritun var sambærileg hjá báðum hópunum eftir 8 vikur. Eins og ráð var fyrir gert, á grundvelli þess hvernig rannsóknin var hönnuð, sást enginn munur á lengd sjúkdómshlés, lifun án sjúkdómsins eða heildarlifun, enda þótt útkoman væri betri hjá sjúklingum með fullkomna sameindasvörun og lágmarks sjúkdómshreytur, bæði hvað varðar lengd sjúkdómshlés (p=0,01) og lifun án sjúkdómsins (p=0,02).

Niðurstöður úr hópi 211 sjúklinga með nýgreint Ph+ ALL, í fjórum klínískum rannsóknum án saman- burðar (AAU02, ADE04, AJP01 og AUS01) eru í samræmi við niðurstöðurnar sem lýst er hér að framan. Þegar imatinib var notað sem viðbót við meðferð sem byggist á krabbameinslyfjum

(chemotherapy induction) (sjá töflu 3) var hlutfall fullkominnar blóðsvörunar 93% (147 af 158 sjúklingum sem unnt var að leggja mat á) og hlutfall meiriháttar litningasvörunar var 90% (19 af 21 sjúklingi sem unnt var að leggja mat á). Hlutfall fullkominnar sameindasvörunar var 48% (49 af 102 sjúklingum sem unnt var að leggja mat á). Lifun án sjúkdóms (disease-free survival [DFS]) og heildarlifun (overall survival [OS]) var alltaf meiri en 1 ár og hafði yfirburði á sögulegan samanburð (DFS p<0,001; OS p< 0,0001) í tveimur rannsóknum (AJP01 og AUS01).

Tafla 3 Krabbameinslyfjameðferð samhliða imatinibi

Rannsókn ADE10

Forkafli

DEX 10 mg/m2 til inntöku, daga 1-5;

 

CP 200 mg/m2 i.v., daga 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg í mænuvökva, dag 1

 

 

Innleiðing

DEX 10 mg/m2 til inntöku, daga 6-7, 13-16;

sjúkdómshlés

VCR 1 mg i.v., daga 7, 14;

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 klst.), daga 7, 8, 14, 15;

 

CP 500 mg/m2 i.v.(1 klst.) dag 1;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., daga 22-25, 29-32

Upprætingarmeðferð

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 klst.), daga 1, 15;

I, III, V

6-MP 25 mg/m2 til inntöku, daga 1-20

 

 

Upprætingarmeðferð

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 klst.), daga 1-5;

II, IV

 

 

Rannsókn AAU02

 

 

 

Innleiðslumeðferð

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., daga 1-3, 15-16;

(de novo Ph+ ALL)

VCR 2 mg heildarskammtur i.v., daga 1, 8, 15, 22;

 

CP 750 mg/m2 i.v., daga 1, 8;

 

Prednison 60 mg/m2 til inntöku, daga 1-7, 15-21;

 

IDA 9 mg/m2 til inntöku, daga 1-28;

 

MTX 15 mg í mænuvökva, daga 1, 8, 15, 22;

 

Ara-C 40 mg í mænuvökva, daga 1, 8, 15, 22;

 

Metylprednisolon 40 mg í mænuvökva, daga 1, 8, 15, 22

 

 

Upprætingarmeðferð

Ara-C 1.000 mg/m2/12 klst. i.v.(3 klst.), daga 1-4;

(de novo Ph+ ALL)

Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. daga 3-5;

 

MTX 15 mg í mænuvökva, dag 1;

 

Metylprednisolon 40 mg í mænuvökva, dag 1

 

 

Rannsókn ADE04

 

 

 

Forkafli

DEX 10 mg/m2 til inntöku, daga 1-5;

 

CP 200 mg/m2 i.v., daga 3-5;

 

MTX 15 mg í mænuvökva, dag 1

 

 

Innleiðslumeðferð I

DEX 10 mg/m2 til inntöku, daga 1-5;

 

VCR 2 mg i.v., daga 6, 13, 20;

 

Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., daga 6-7, 13-14

 

 

Innleiðslumeðferð II

CP 1 g/m2 i.v. (1 klst.), daga 26, 46;

 

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 klst.), daga 28-31, 35-38, 42-45;

 

6-MP 60 mg/m2 til inntöku, daga 26-46

 

 

Upprætingarmeðferð

DEX 10 mg/m2 til inntöku, daga 1-5;

 

Vindesin 3 mg/m2 i.v., dag 1;

 

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 klst.), dag 1;

 

Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 klst.) daga 4-5;

 

Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 klst., með 12 klst. millibili), dag 5

 

 

Rannsókn AJP01

 

 

 

Innleiðslumeðferð

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 klst.), dag 1;

 

Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 klst.), daga 1-3;

 

Vincristin 1,3 mg/m2 i.v., daga 1, 8, 15, 21;

 

Prednisolon 60 mg/m2/dag til inntöku

 

 

Upprætingarmeðferð

Meðferðir þar sem krabbameinslyf eru gefin til skiptis (alternating

 

chemotherapy course): Háskammtakrabbameinslyfjameðferð með MTX

 

1 g/m2 i.v. (24 klst.), dag 1, og Ara-C 2 g/m2 i.v. (með 12 klst. millibili),

 

daga 2-3, í 4 meðferðarkafla

 

 

Viðhaldsmeðferð

VCR 1,3 g/m2 i.v., dag 1;

 

 

 

Rannsókn AUS01

 

 

 

Innleiðslu-

Ofur-CVAD-skömmtun (hyper-CVAD regimen): CP 300 mg/m2 i.v.

upprætingarmeðferð

(3 klst., með 12 klst. millibili), daga 1-3;

 

Vincristin 2 mg i.v., daga 4, 11;

 

Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 klst.), dag 4;

 

DEX 40 mg/sólarhring daga 1-4 og 11-14, til skiptis við MTX 1 g/m2 i.v.

 

(24 klst.), dag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 klst., með 12 klst. millibili), daga 2-

 

3 (samtals 8 meðferðarlotur)

Viðhaldsmeðferð

VCR 2 mg i.v. mánaðarlega í 13 mánuði;

 

Prednisolon 200 mg til inntöku, 5 daga í mánuði í 13 mánuði

Í öllum meðferðunum voru gefnir sterar til fyrirbyggjandi verkunar hvað varðar miðtaugakerfið.

Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: metotrexat; 6-MP: 6- mercaptopurin; VM26: Teniposid; VCR: vincristin; IDA: idarubicin; i.v.: í bláæð.

Endurkomið/þrálátt Ph+ ALL: Þegar imatinib var notað eitt sér handa sjúklingum með endur- komið/þrálátt Ph+ ALL hafði það í för með sér, hjá þeim 53 af 411 sjúklingum sem unnt var að leggja mat á, að hlutfall blóðsvörunar var 30% (hlutfall fullkominnar blóðsvörunar var 9%) og hlutfall meiriháttar litningasvörunar var 23%. (Haft skal í huga að af 411 sjúklingum fengu 353 meðferð í útvíkkaðri þátttökurannsókn, án þess að grunnupplýsingum um svörun væri safnað saman). Miðgildi tíma að versnun sjúkdóms hjá öllum 411 sjúklingunum með endurkomið/þrálátt Ph+ ALL var á bilinu 2,6 til 3,1 mánuður og miðgildi heildar lifunar hjá þeim 401 sjúklingi sem unnt var að leggja mat á, var á bilinu 4,9 til 9 mánuðir. Svipaðar niðurstöður komu fram við endurgreiningu upplýsinga þannig að einungis voru metnir þeir sjúklingar sem voru 55 ára eða eldri.

Klínískar rannsóknir á MDS/MPD

Reynsla af notkun imatinibs við þessari ábendingu er mjög takmörkuð og byggist á blóð- og

litningasvörunarhlutföllum. Ekki hafa verið gerðar neinar samanburðarrannsóknir sem sýna fram á klínískan ávinning eða lengri lifun. Í einni opinni, fjölsetra, II. stigs klínískri rannsókn (rannsókn B2225) var lagt mat á imatinib hjá fjölbreytilegu sjúklingaþýði með lífshættulega sjúkdóma sem tengjast Abl, Kit eða PDGFR proteintyrosinkinasa. Í þessari rannsókn tóku þátt 7 sjúklingar með MDS/MPD sem fengu meðferð með 400 mg af imatinib á sólarhring. Þrír sjúklingar náðu fullkominni blóðsvörun (CHR) og einn sjúklingur náði blóðsvörun að hluta (PHR). Þegar upphaflega greiningin fór fram höfðu þrír af fjórum sjúklingum með staðfesta PDGFR endurröðun erfðavísa náð blóðsvörun (2 CHR og 1 PHR). Sjúklingarnir voru á aldrinum 20 til 72 ára.

Gerð var áhorfsskrá (rannsókn L2401) til að safna saman upplýsingum um langtímaöryggi og -verkun hjá sjúklingum með æxli vegna mergfrumnafjölgunar með PDGFR- β endurröðun og sem fengu meðferð með imatinibi. Þeir 23 sjúklingar sem skráðir voru fengu imatinib skammta sem voru að miðgildi 264 mg á sólarhring (á bilinu 100 til 400 mg) í að miðgildi 7,2 ár (á bilinu 0,1 til 12,7 ár). Vegna eðlis áhorfsskrárinnar lágu upplýsingar um blóðfræðilegt, frumuerfðafræðilegt og sameindafræðilegt mat fyrir hjá 22, 9 og 17 af þeim 23 sjúklingum sem skráðir voru, tilgreint í sömu röð. Þegar varlega er áætlað að sjúklingar sem ekki liggja fyrir upplýsingar um svari ekki meðferð, kemur fram að fullkomin blóðsvörun sást hjá 20/23 (87%) sjúklingum, fullkomin litningasvörun (CCyR) hjá 9/23 (39,1%) sjúklingum og sameindasvörun (MR) hjá 11/23 (47,8%) sjúklingum, tilgreint í sömu röð. Þegar svörunarhlutfallið er reiknað hjá sjúklingum með að minnsta kosti eitt gilt mat er svörunarhlutfallið fyrir fullkomna blóðsvörun 20/22 (90,9%), fyrir fullkomna litningasvörun 9/9 (100%) og fyrir sameindasvörun 11/17 (64,7%).

Í 13 birtum heimildum var greint frá 24 sjúklingum til viðbótar, sem voru með MDS/MPD. Af þeim fékk 21 sjúklingur meðferð með imatinibi 400 mg á sólarhring en hinir 3 fengu minni skammta. Hjá 11 sjúklingum greindist PDGFR endurröðun erfðavísa og af þeim náðu 9 CHR og 1 PHR. Sjúklingarnir voru á aldrinum 2 til 79 ára. Uppfærðar upplýsingar vegna 6 sjúklinga af þessum 11 voru birtar nýlega og samkvæmt þeim eru allir sjúklingarnir í sjúkdómshléi hvað varðar litningasvörun (á bilinu 32-38 mánuðir). Í sömu birtu heimild er greint frá upplýsingum úr langtíma eftirfylgni 12 sjúklinga með MDS/MPD með PDGFR endurröðun erfðavísa (5 sjúklingar úr rannsókn B2225). Miðgildi tíma sem þessir sjúklingar höfðu notað imatinib var 47 mánuðir (á bilinu 24 dagar - 60 mánuðir). Hjá 6 sjúklinganna hefur eftirfylgni nú varað í meira en 4 ár. 11 sjúklingar náðu skjótri CHR, þar af voru 10 án allra litningafrávika og samrunaumritanir (fusion transcripts), metið samkvæmt RT-PCR, annaðhvort minnkuðu eða hurfu. Miðgildi þess tíma sem blóð- og litningasvörun hefur varað er 49 mánuðir (á bilinu 19-60) og 47 mánuðir (á bilinu 16-59), tilgreint í sömu röð. Heildarlifun er 65 mánuðir frá greiningu (á bilinu 25-234). Notkun imatinibs handa sjúklingum sem ekki eru með yfirfærslu í erfðaefni (genetic translocation) skilar yfirleitt ekki ávinningi.

Ekki hafa verið gerðar neinar samanburðarrannsóknir hjá börnum með MDS/MPD. Í 4 birtum heimildum var greint frá 5 sjúklingum með MDS/MPD í tengslum við PDGFR endurröðun erfðavísa. Sjúklingarnir voru á aldrinum 3 mánaða til 4 ára og fengu imatinib í skammtinum 50 mg á sólarhring eða í skömmtum á bilinu 92,5 til 340 mg/m2 á sólarhring. Allir sjúklingar náðu fullkominni blóðsvörun, litningasvörun og/eða klínískri svörun.

Klínískar rannsóknir á HES/CEL

Gerð var ein opin, fjölsetra, II. stigs klínísk rannsókn (B2225) þar sem notkun imatinibs var rannsökuð hjá fjölbreyttu sjúklingaþýði með lífshættulega sjúkdóma sem tengjast Abl, Kit eða PDGFR proteintyrosinkinasa. Í þessari rannsókn fengu 14 sjúklingar með HES/CEL meðferð með imatinibi 100 til 1.000 mg/sólarhring. Til viðbótar var greint frá 162 sjúklingum með HES/CEL í 35 birtum tilfellagreinum (case reports) og tilfellasyrpum (case series), sem fengu imatinib 75 mg til 800 mg á sólarhring. Lagt var mat á litningafrávik hjá 117 sjúklingum af heildarþýðinu sem var 176 sjúklingar. Hjá 61 sjúklingi af þessum 117 sjúklingum greindist FIP1L1-PDGFRα samrunakinasi. Fjórir HES sjúklingar til viðbótar voru FIP1L1-PDGFRα--jákvæðir í 3 öðrum birtum tilfellagreinum. Allir sjúklingarnir 65 sem voru FIP1L1-PDGFRα samrunakinasa-jákvæðir náðu CHR er stóð í marga

mánuði (á bilinu 1+ til 44+ mánuðir, miðað við þann tíma þegar upplýsingarnar voru birtar). Nýlega voru birtar upplýsingar um að 21 af þessum 65 sjúklingum hafi einnig náð fullkomnu sjúkdómshléi hvað varðar litninga (complete molecular remission), þar sem miðgildi eftirfylgni var 28 mánuðir (á bilinu 13-67 mánuðir). Sjúklingarnir voru á aldrinum 25 til 72 ára. Í tilvikagreinunum greindu rannsakendur að auki frá bata hvað varðar einkenni og aðra óeðlilega vanstarfsemi líffæra. Greint var frá ávinningi hvað varðar hjarta, taugar, húð/undirhúð, öndunarfæri/brjósthol/miðmæti, stoðkerfi/stoðvef/æðar og meltingarfæri.

Ekki hafa verið gerðar neinar samanburðarrannsóknir hjá börnum með HES/CEL. Í 3 birtum heimildum var greint var frá 3 sjúklingum með HES og CEL í tengslum við PDGFR endurröðun erfðavísa. Sjúklingarnir voru á aldrinum 2 ára til 16 ára og fengu imatinib í skammtinum 300 mg/m2 á sólarhring eða í skömmtum á bilinu 200 til 400 mg á sólarhring. Allir sjúklingar náðu fullkominni blóðsvörun, fullkominni litningasvörun og/eða fullkominni sameindasvörun.

Klínískar rannsóknir á DFSP

Fram fór ein opin, fjölsetra, II. stigs klínísk rannsókn (rannsókn B2225) sem í tóku þátt 12 sjúklingar með DFSP, sem fengu meðferð með imatinibi 800 mg á sólarhring. DFSP sjúklingarnir voru á aldrinum 23 til 75 ára, þeir voru með DFSP með meinvörpum, staðbundið endurkomið eftir brottnám með skurðaðgerð og ekki talið viðráðanlegt með frekari skurðaðgerðum þegar sjúklingurinn hóf þátttöku í rannsókninni. Grundvallarstaðfesting á verkun byggðist á hlutlægu svörunarhlutfalli. Af 12 sjúklingum sem tóku þátt í rannsókninni kom fram svörun hjá 9 þeirra, hjá 1 þeirra kom fram fullkomin svörun og hjá 8 þeirra kom fram svörun að hluta. Hjá 3 sjúklinganna sem sýndu svörun að hluta til tókst síðan að vinna bug á sjúkdómnum með skurðaðgerð. Miðgildi meðferðarlengdar í rannsókn B2225 var 6,2 mánuðir og lengsta meðferðin var 24,3 mánuðir. Greint var frá 6 DFSP sjúklingum til viðbótar, á aldrinum 18 mánaða til 49 ára, sem fengu meðferð með imatinibi, í 5 birtum tilfellagreinum. Fullorðnu sjúklingarnir sem greint var frá í birtum heimildum fengu annaðhvort

400 mg (4 tilvik) eða 800 mg (1 tilvik) af imatinibi á sólarhring. Svörun kom fram hjá 5 sjúklingum, fullkomin svörun hjá 3 sjúklingum og svörun að hluta til hjá 2 sjúklingum. Miðgildi meðferðarlengdar í birtum heimildum var á bilinu 4 vikur til meira en 20 mánuðir. Yfirfærslan (translocation) (t(17:22)[(q22:q13)] eða erfaðvísisafurð þess var til staðar hjá nær öllum þeim sem svöruðu meðferð með imatinibi.

Ekki hafa verið gerðar neinar samanburðarrannsóknir hjá börnum með DFSP. Í 3 birtum heimildum var greint frá 5 sjúklingum með DFSP og PDGFR endurröðun erfðavísa. Sjúklingarnir voru á aldrinum nýfæddir til 14 ára og fengu imatinib í skammtinum 50 mg á sólarhring eða í skömmtum á bilinu 400 til 520 mg/m2 á sólarhring. Allir sjúklingar náðu svörun að hluta og/eða fullkominni svörun.

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf imatinibs

Lyfjahvörf imatinibs hafa verið metin á skammtabilinu 25 til 1.000 mg. Lyfjahvörf í plasma voru greind á degi 1 og annaðhvort á degi 7 eða degi 28, en þá hafði plasmaþéttni náð jafnvægi.

Frásog

Nýting (absolute bioavailability) fyrir hylkin er að meðaltali 98%. Mikill breytileiki var á AUC gildum imatinibs í plasma milli sjúklinga eftir skammt til inntöku. Þegar imatinib var gefið með fituríkri máltíð dró aðeins óverulega úr frásogi (11% minnkun á Cmax og lenging á Tmax um 1,5 klst.) með smávægilegri minnkun á AUC (7,4%), samanborið við fastandi aðstæður. Áhrif fyrri maga- og þarmaskurðaðgerða á frásog lyfsins hafa ekki verið rannsökuð.

Dreifing

Við þéttni imatinibs sem skiptir klínísku máli var um 95% bundið plasmapróteinum, grundvallað á in vitro rannsóknum, einkum albúmíni og alfa-sýru-glýkópróteini, með litla bindingu við lípóprótein.

Umbrot

Aðalumbrotsefni í blóðrás manna er N-metýlsvipta piperazinafleiðan sem sýnir svipaða in vitro virkni og lyfið sjálft. AUC í plasma fyrir þetta umbrotsefni var einungis 16% af AUC fyrir imatinib. Binding

N-metýlsvipta umbrotsefnisins við prótein í plasma er svipuð og fyrir móðurefnið.

Imatinib og N-metýlsvipta umbrotsefnið svöruðu samanlagt til 65% af geislavirkninni í blóðrás (AUC(0-48 klst.)). Það sem eftir er af geislavirkninni í blóðrás eru mörg minni umbrotsefni.

In vitro niðurstöður sýndu að CYP3A4 var helsta P450 ensímið í mönnum sem hafði í för með sér umbrot á imatinibi. Af mörgum lyfjum sem hugsanlega eru notuð samhliða (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericin, cytarabin, erytromycin, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) sýndu einungis erytromycin (IC50 50 μM) og fluconazol (IC50 118 μM) hömlun á umbrotum imatinibs sem gæti haft klíníska þýðingu.

In vitro var sýnt fram á að imatinib væri samkeppnishemill markhvarfefna CYP2C9, CYP2D6 og CYP3A4/5. Ki gildi í lifrarfrymisögnum manna voru 27, 7,5 og 7,9 μmól/l, tilgreint í sömu röð. Hámarksþéttni imatinibs í plasma sjúklinga er 2-4 μmól/l og þar af leiðandi er hömlun á CYP2D6 og/eða CYP3A4/5 miðluðum umbrotum möguleg við samhliða notkun annarra lyfja. Imatinib truflaði ekki umbreytingu 5-fluorouracils, en hamlaði umbrotum paclitaxels vegna samkeppnishömlunar við CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Þetta Ki gildi er mun hærra en plasmaþéttni imatinibs sem búist er við hjá sjúklingum og þar af leiðandi er ekki gert ráð fyrir milliverkunum við samhliða notkun annaðhvort 5-fluorouracils eða paclitaxels og imatinibs.

Brotthvarf

Á grundvelli endurheimtra efnasambanda eftir inntöku 14C-merkts skammts af imatinibi til inntöku, skiluðu um 81% af skammtinum sér innan 7 daga í hægðum (68% af skammti) og þvagi (13% af skammti). Óbreytt imatinib var 25% af skammti (5% í þvagi, 20% í hægðum), afgangurinn er umbrotsefni.

Lyfjahvörf í plasma

Eftir inntöku hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var t½ um 18 klst. sem bendir til að skömmtun einu sinni á sólarhring sé hæfileg. Aukningin á meðalgildi AUC með stækkandi skammti var línuleg og í réttu hlutfalli við skammt á bilinu 25-1.000 mg af imatinibi eftir inntöku. Engin breyting varð á lyfjahvörfum imatinibs við endurtekna skammta og uppsöfnun var 1,5-2,5 föld við jafnvægi þegar gefinn var einn skammtur á sólarhring.

Lyfjahvörf hjá GIST sjúklingum

Útsetning við jafnvægi hjá sjúklingum með GIST var 1,5 sinnum meiri en fram kom hjá CML sjúklingum við sama skammt (400 mg á sólarhring). Á grundvelli bráðabirgða þýðisgreiningar á lyfjahvörfum hjá GIST sjúklingum reyndust þrjár breytur (albúmín, WBC og bílirúbín) hafa tölfræðilega marktæk tengsl við lyfjahvörf imatinibs. Minnkuð gildi albúmíns höfðu í för með sér minnkaða úthreinsun (CL/f) sem og hærri gildi WBC leiddu til þess að CL/f minnkaði. Hins vegar eru þessi tengsl ekki nægilega mikil til að breyta þurfi skömmtum. Hjá þessum sjúklingahópi gætu meinvörp í lifur hugsanlega leitt til skertrar lifrarstarfsemi og minnkaðra umbrota.

Lyfjahvörf sjúklingahópa

Á grundvelli þýðisgreiningar á lyfjahvörfum hjá CML sjúklingum hafði aldur lítils háttar áhrif á dreifingarrúmmál (12% aukning hjá sjúklingum > 65 ára). Ekki er litið svo á að breyting þessi sé klínískt marktæk. Áhrif líkamsþyngdar á úthreinsun imatinibs eru með þeim hætti að fyrir sjúkling sem er 50 kg að þyngd er búist við að úthreinsun sé að meðaltali 8,5 l/klst., en sé sjúklingur 100 kg eykst úthreinsunin í 11,8 l/klst. Ekki er talið að þessar breytingar séu það miklar að þær kalli á breytingar skammta á grundvelli líkamsþyngdar. Kynferði hefur engin áhrif á lyfjahvörf imatinibs.

Lyfjahvörf hjá börnum og unglingum

Eins og hjá fullorðnum sjúklingum frásogaðist imatinib hratt eftir inntöku hjá börnum í bæði I. stigs og II. stigs rannsóknum. Skammtar hjá börnum og unglingum sem nema 260 og 340 mg/m²/sólarhring náðu svipaðri útsetningu hlutfallslega og 400 mg og 600 mg skammtar handa fullorðnum sjúklingum. Samanburður AUC(0-24) á degi 8 og degi 1 við 340 mg/m²/sólarhring skammta leiddi í ljós 1,7 falda uppsöfnun lyfsins eftir endurtekna skammta einu sinni á dag.

Skert líffærastarfsemi

Imatinib og umbrotsefni þess skiljast ekki út um nýru í magni sem máli skiptir. Svo virðist sem útsetning fyrir imatinibi í plasma sé meiri hjá sjúklingum með væga og miðlungi alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi en hjá þeim sem eru með eðlilega nýrnastarfsemi. Aukningin er um það bil 1,5 til 2-föld, sem jafngildir 1,5-faldri hækkun AGP í plasma, en imatinib er mikið bundið AGP. Úthreinsun óbundins imatinibs er líklega svipuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og hjá þeim sem eru með eðlilega nýrnastarfsemi, því útskilnaður um nýru er einungis óverulegur þáttur í brotthvarfi imatinibs (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Enda þótt niðurstöður úr greiningu á lyfjahvörfum sýndu umtalsverðan mun frá einum einstaklingi til annars, jókst meðaltalsútsetning fyrir imatinibi ekki við ýmis stig skertrar lifrarstarfsemi, samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.8).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískt öryggi imatinibs var metið hjá rottum, hundum, öpum og kanínum.

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta sýndu litlar til í meðallagi miklar breytingar á blóðmynd hjá rottum, hundum og öpum, sem og breytingar á beinmerg hjá rottum og hundum.

Marklíffærið hjá rottum og hundum var lifrin. Væg til í meðallagi mikil aukning transamínasa og smávægileg lækkun á kólesteróli, þríglýseríðum, heildarpróteinum og albúmíni sáust hjá báðum tegundunum. Engar vefjameinafræðilegar breytingar sáust í rottulifur. Alvarlegar eiturverkanir á lifur komu fram hjá hundum sem fengu 2 vikna meðferð og var um að ræða hækkanir á lifrarensímum, drep í lifrarfrumum, drep í gallrás og vefjaauka í gallrás.

Eiturverkanir á nýru sáust hjá öpum sem fengu 2 vikna meðferð og var um að ræða staðbundna steinefnaútfellingu og útvíkkun á nýrnapíplum og drep í píplum. Hækkað blóðnitur (BUN) og hækkað kreatínín sást í nokkrum dýranna. Í 13 vikna rannsókn á rottum kom fram ofvöxtur á breytiþekju (transitional epithelium) nýrnavartanna og ofvöxtur í þvagblöðru við skammta ≥ 6 mg/kg án breytinga á sermis- eða þvaggildum. Við langvarandi meðferð með imatinibi sást aukning á tíðni tækifærissýkinga.

Í 39 vikna rannsókn á öpum var ekkert NOAEL (no observed adverse effect level/mörk þess að engar aukaverkanir finnast) staðfest við lægstu skammtana 15 mg/kg, u.þ.b. einn þriðji af 800 mg hámarksskammti handa mönnum, byggt á líkamsyfirborði. Meðferðin leiddi til versnunar á almennt bældum malaríusýkingum hjá þessum dýrum.

Talið var að imatinib hefði ekki eiturverkanir á erfðaefni þegar það var prófað í in vitro bakteríufrumuprófi (Ames próf), í in vitro spendýrafrumuprófi (eitilfrumuæxli músa) og in vivo smákjarnaprófi í rottum. Staðfest var í in vitro spendýrafrumuprófi fyrir imatinib að það hefur eiturverkanir á erfðaefni (eggjastokkar kínahamstra) hvað varðar litningaskemmdir við örvuð umbrot (metabolic activation). Tvö milliefni í framleiðsluferlinu, sem eru einnig til staðar í fullbúnu lyfinu, eru jákvæð í stökkbreytingaprófi Ames. Annað af þessum milliefnum er einnig jákvætt í eitilfrumuæxlaprófi músa.

Ífrjósemirannsókn hjá karlkyns rottum sem fengu lyfið í 70 daga fyrir mökun minnkaði þyngd eistna og eistalyppna og hlutfall hreyfanlegra sáðfrumna þegar gefinn var skammturinn 60 mg/kg, sem er u.þ.b. jafngilt stærsta ráðlagða skammti sem er 800 mg/sólarhring, byggt á líkamsyfirborði. Þetta sást ekki við skammta ≤ 20 mg/kg. Lítil til í meðallagi mikil minnkun á sæðismyndun sást einnig hjá hundum við inntöku skammta ≥ 30 mg/kg. Þegar kvenkyns rottur fengu lyfið í 14 daga fyrir mökun og fram að 6. degi meðgöngu sáust engin áhrif á mökun eða fjölda dýra með fangi. Hjá kvenkyns rottum komu fram marktækt fleiri fósturlát eftir hreiðrun og fækkun lifandi fóstra við skammta sem voru

60 mg/kg. Þetta sást ekki við skammta ≤ 20 mg/kg.

Írannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum þar sem lyfið var gefið til inntöku kom fram rauð útferð frá legi hjá hópnum sem fékk 45 mg/kg/sólarhring á annað hvort 14. eða 15. degi meðgöngu.

Við sama skammt jókst fjöldi unga sem fæddust dauðir, sem og þeirra sem drepast frá 0. til 4. dags eftir fæðingu. Hjá F1 afkvæmunum, við sama skammt, minnkaði meðaltal líkamsþyngdar frá fæðingu til aflífunar og fjöldi gota sem ná viðmiðum fyrir aðskilnað forhúðar frá slímhúðinni (preputial separation) var lítillega minnkaður. Ekki komu fram áhrif á frjósemi F1 en fósturvisnun (resorption) jókst og lífvænlegum fóstrum fækkaði við 45 mg/kg/sólarhring. NOEL (no observed effect level/mörk þess að engin verkun sést) fyrir bæði móðurdýrin og F1 kynslóðina var 15 mg/kg/sólarhring (fjórðungur af 800 mg hámarksskammti fyrir menn).

Imatinib olli fósturskemmdum þegar það var gefið á tímabili líffæramyndunar hjá rottum við skammta ≥ 100 mg/kg sem er u.þ.b. jafnt stærsta ráðlögðum 800 mg/sólarhring skammti, á grundvelli líkamsyfirborðs. Fósturskemmdirnar eru útheili (exencephaly) eða heilahaull, vöntun/minnkun á ennisbeini og vöntun á hvirfilbeini. Þessi áhrif sáust ekki við skammta ≤ 30 mg/kg.

Engin ný marklíffæri komu fram í rannsókninni á eiturverkunum á þroska hjá ungum rottum (dagur 10 til 70 eftir got) með tilliti til þekktra marklíffæra hjá fullorðnum rottum. Í rannsókninni á eiturverkunum hjá ungviði komu fram áhrif á vöxt, seinkun á opnun legganga og seinkun kynþroska (preputial separation) við 0,3 til 2 falda meðalútsetningu hjá börnum við hæsta ráðlagðan skammt sem er 340 mg/m2. Að auki kom fram aukin dánartíðni hjá ungum dýrum (í kringum þann tíma sem þau hættu á spena) við um það bil 2 falda meðalútsetningu hjá börnum við hæsta ráðlagðan skammt sem er 340 mg/m2.

Í 2 ára rotturannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum leiddi gjöf imatinibs í skömmtunum 15, 30 og 60 mg/kg/dag til tölfræðilega marktækt styttri ævilengdar hjá karldýrum við 60 mg/kg/dag og hjá kvendýrum við ≥ 30 mg/kg/dag. Vefjameinafræðileg skoðun á dauðum dýrum leiddi í ljós að hjartavöðvakvilli (hjá báðum kynjum), langvarandi versnandi nýrnakvilli (kvendýr) og totuæxli í forhúð voru helstu orsakir dauða eða grundvöllur aflífunar. Marklíffæri hvað æxlisbreytingar varðar voru nýru, þvagblaðra, þvagrás, forhúðar- og snípkirtill (preputial and clitoral gland), mjógirni, kalkkirtlar, nýrnahettur og kirtlafrír hluti maga.

Totuæxli/krabbamein í forhúðar-/snípkirtli sáust við skammta sem voru 30 mg/kg/dag eða stærri, sem jafngildir um það bil 0,5 faldri eða 0,3 faldri daglegri útsetningu hjá mönnum (á grundvelli AUC) við 400 mg/sólarhring eða 800 mg/sólarhring, tilgreint í sömu röð, og 0,4 faldri daglegri útsetningu hjá börnum og unglingum (á grundvelli AUC) við 340 mg/m²/sólarhring. NOEL (no observed effect level/mörk þess að engin verkun sést) var 15 mg/kg/dag. Kirtilæxli/krabbamein í nýrum, totuæxli í þvagblöðru og þvagrás, kirtilkrabbamein í mjógirni, kirtilæxli í kalkkirtlum, góðkynja og illkynja mergæxli í nýrnahettum og totuæxli/krabbamein í kirtlafríum hluta maga, sáust við 60 mg/kg/dag, sem jafngildir um það bil 1,7 til 1 faldri daglegri útsetningu hjá mönnum (á grundvelli AUC) við

400 mg/sólarhring eða 800 mg/sólarhring, tilgreint í sömu röð og 1,2 faldri daglegri útsetningu hjá börnum og unglingum (á grundvelli AUC) við 340 mg/m²/sólarhring. NOEL (no observed effect level/mörk þess að engin verkun sést) var 30 mg/kg/dag.

Ekki hefur enn verið leitt í ljós hver sé orsök þessara niðurstaðna úr rannsóknum á krabbameins- valdandi eiginleikum hjá rottum og ekki hefur heldur verið leitt í ljós hvort þær skipta máli fyrir menn.

Vefjabreytingar, aðrar en æxli, sem ekki höfðu sést í fyrri forklínískum rannsóknum, voru í hjarta og æðakerfi, brisi, innkirtlalíffærum og tönnum. Meðal mikilvægustu breytinganna eru ofstækkun hjarta og hjartavíkkun sem leiðir til einkenna hjartabilunar hjá sumum dýrum.

Virka efnið imatinib hefur í för með sér áhættu fyrir lífríki lífvera í setlögum (sediment organisms).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Imatinib Actavis 50 mg hörð hylki

Innihald hylkis

Örkristallaður sellulósi Kópóvídón Krospóvídón Natríumsterýlfúmarat Vatnsfælin kísilkvoða Vatnsfrí kísilkvoða

Hylkið sjálft

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Prentblek

Gljálakk

Svart járnoxíð (E172)

Própýlenglýkól

Ammóníumlausn

Kalíumhýdroxíð

Imatinib Actavis 100 mg hörð hylki

Innihald hylkis

Örkristallaður sellulósi Kópóvídón Krospóvídón Natríumsterýlfúmarat Vatnsfælin kísilkvoða Vatnsfrí kísilkvoða

Hylkið sjálft

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Prentblek

Gljálakk

Svart járnoxíð (E172)

Própýlenglýkól

Ammóníumlausn

Kalíumhýdroxíð

Imatinib Actavis 400 mg hörð hylki

Innihald hylkis

Örkristallaður sellulósi Kópóvídón Krospóvídón Natríumsterýlfúmarat Vatnsfælin kísilkvoða Vatnsfrí kísilkvoða

Hylkið sjálft

Hýprómellósi

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Svart járnoxíð (E172)

Prentblek

Gljálakk-45%

Svart járnoxíð (E172)

Própýlenglýkól

Ammóníumhýdroxíð 28%

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Imatinib Actavis 50 mg hörð hylki

Ál/PVC/Aclar þynnur. Ein þynna inniheldur 10 hylki. Pakkningin inniheldur 30 eða 90 hylki

Imatinib Actavis 100 mg hörð hylki

Ál/PVC/Aclar þynnur. Ein þynna inniheldur annað hvort 8 eða 10 hylki. Pakkningin inniheldur 24, 48, 60, 96, 120 eða 180 hylki

Imatinib Actavis 400 mg hörð hylki

Ál/PVC-PVDC þynnur. Ein þynna inniheldur 10 hylki. Pakkningin inniheldur 10, 30, 60 eða 90 hylki

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Meðhöndlun opinna hylkja af konum á barneignaraldri

Vegna þess að rannsóknir á dýrum hafa sýnt fram á eiturverkanir á æxlun og vegna þess að hugsanleg áhætta fyrir fóstur manna er ekki þekkt, skal ráðleggja konum á barneignaraldri sem opna hylki að gæta varúðar og forðast snertingu við húð eða augu og innöndun (sjá kafla 4.6). Hendur skal þvo strax eftir meðhöndlun opinna hylkja.

Engin sérstök fyrirmæli eru um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 IS-220 Hafnarfjörður Ísland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Imatinib Actavis 50 mg hörð hylki

EU/1/13/825/001

EU/1/13/825/002

Imatinib Actavis 100 mg hörð hylki

EU/1/13/825/003

EU/1/13/825/004

EU/1/13/825/005

EU/1/13/825/006

EU/1/13/825/007

EU/1/13/825/019

Imatinib Actavis 400 mg hörð hylki

EU/1/13/825/020

EU/1/13/825/021

EU/1/13/825/022

EU/1/13/825/023

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Imatinib Actavis 50 mg hörð hylki

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 17. apríl 2013

Imatinib Actavis 100 mg hörð hylki

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 17. apríl 2013

Imatinib Actavis 400 mg hörð hylki

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12. júní 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Imatinib Actavis 100 mg filmuhúðaðar töflur

Imatinib Actavis 400 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Imatinib Actavis 100 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg af imatinibi (sem mesilat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 0,19 mg af lesitíni (soja) (E322).

Imatinib Actavis 400 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 400 mg af imatinibi (sem mesilat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 0,75 mg af lesitíni (soja) (E322).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Imatinib Actavis 100 mg filmuhúðaðar töflur

Kringlótt, 9,2 mm í þvermál, tvíkúpt, dökkgul til brúnleit filmuhúðuð tafla, merkt með merki fyrirtækisins á annarri hliðinni og „36“ með deiliskoru á hinni hliðinni.

Töflunni má skipta í jafna skammta.

Imatinib Actavis 400 mg filmuhúðaðar töflur

Sporöskjulaga, 18,6x6,6 mm, tvíkúpt dökkgul til brúnleit filmuhúðuð tafla, merkt með merki fyrirtækisins á annarri hliðinni og „37“ með deiliskoru á hinni hliðinni.

Deiliskoran er ekki ætluð til að brjóta töfluna.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Imatinib Actavis er ætlað til meðferðar hjá

-börnum með nýlega greint Fíladelfíulitnings (bcr-abl) jákvætt (Ph+) langvarandi kyrningahvítblæði (chronic myeloid leukaemia [CML]), þar sem beinmergsskipti eru ekki talin eiga við sem fyrsta meðferð.

-börnum með Ph+ CML í stöðugum (chronic) fasa eftir að meðferð með interferon-alfa hefur ekki borið árangur, eða í hröðunarfasa (accelerated phase) eða bráðafasa (blast crisis).

-fullorðnum sjúklingum með Ph+ CNL í bráðafasa (blast crisis).

-fullorðnum sjúklingum með nýlega greint Fíladelfíulitnings jákvætt brátt eitilfrumuhvítblæði (acute lymphoblastic leukaemia) (Ph+ ALL) í tengslum við krabbameinslyfjameðferð.

-fullorðnum sjúklingum með endurkomið eða þrálátt Ph+ ALL, sem einlyfjameðferð.

-fullorðnum sjúklingum með mergrangvaxtarsjúkdóma/mergfrumnafjölgunarsjúkdóma (myelodysplastic/myeloproliferative diseases [MDS/MPD]) í tengslum við PDGFR (platelet- derived growth factor receptor) endurröðun erfðavísa.

-fullorðnum sjúklingum með langt gengið rauðkyrningagersheilkenni (hypereosinophilic syndrome [HES]) og/eða langvarandi rauðkyrningahvítblæði (chronic eosinophilic leukaemia [CEL]) með FIP1L1-PDGFRα endurröðun.

Áhrif imatinibs á niðurstöðu beinmergsskipta hafa ekki verið staðfest.

Imatinib Actavis er ætlað til

-meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með óskurðtækt gnúpahúðbandvefssarkmein (dermatofibrosarcoma protuberans [DFSP]) og fullorðnum sjúklingum með endurkomið DFSP og/eða DFSP með meinvörpum, ef skurðaðgerð á ekki við.

Hjá fullorðnum sjúklingum og börnum er verkun imatinibs byggð á heildar blóðgildasvörun (overall hematological response) og litningasvörun (cytogenetic response) og lifun án versnunar þegar um er að ræða CML, blóðgildasvörun og litningasvörun þegar um er að ræða Ph+ ALL, MDS/MPD, blóðgildasvörun þegar um er að ræða HES/CEL og á hlutlægri svörun hjá fullorðnum sjúklingum með óskurðtækt og/eða DFSP með meinvörpum. Reynsla af notkun imatinibs handa sjúklingum með MDS/MPD í tengslum við PDGFR endurröðun erfðavísa er mjög takmörkuð (sjá kafla 5.1). Engar samanburðarrannsóknir hafa verið gerðar sem sýna fram á klínískan ávinning eða lengda lifun fyrir þessa sjúkdóma.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu í meðferð sjúklinga með illkynja blóðsjúkdóma eða illkynja sarkmein, eftir því sem við á, á að hefja meðferðina.

Skammtar

Skammtar við CML hjá fullorðnum sjúklingum

Ráðlagður skammtur af imatinibi er 600 mg/sólarhring fyrir fullorðna sjúklinga í bráðafasa (blast crisis). Skilgreining á bráðafasa er kímfrumur (blasts) ≥ 30% í blóði eða beinmerg eða sjúkdómur utan beinmergs, annar en lifrar- og miltisstækkun.

Meðferðarlengd: Í klínískum rannsóknum var meðferð með imitanibi haldið áfram þar til sjúkdómurinn tók að versna. Ekki hefur verið rannsakað hvaða áhrif það hefur að stöðva meðferð eftir að fullkominni litningasvörun er náð.

Íhuga má aukningu skammta úr 600 mg í mest 800 mg (gefið sem 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring) hjá sjúklingum í bráðafasa, ef ekki koma fram alvarlegar aukaverkanir og ekki alvarleg daufkyrningafæð (neutropenia) eða blóðflagnafæð sem ekki tengjast hvítblæðinu, við eftirfarandi aðstæður: Versnun sjúkdóms (hvenær sem er); viðunandi blóðsvörun næst ekki þótt meðferð hafi staðið í a.m.k. 3 mánuði; litningasvörun hefur ekki náðst eftir 12 mánaða meðferð; eða tap á blóðsvörun og/eða litningasvörun sem áður hafði áunnist. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum eftir að skammtar hafa verið auknir vegna þess að hugsanlegt er að tíðni aukaverkana sé meiri við stærri skammta.

Skammtar við CML hjá börnum

Skammtar handa börnum og unglingum eiga að grundvallast á líkamsyfirborði (mg/m²). Mælt er með skammtinum 340 mg/m² á sólarhring handa börnum og börnum með CML í stöðugum fasa og í langt gengnum fasa (ekki má nota stærri skammt en 800 mg á sólarhring). Gefa má lyfið í einum skammti á dag eða skipta sólarhringsskammtinum í tvennt – einn skammt að morgni og einn skammt að kvöldi. Skammtaráðleggingarnar eru þessa stundina byggðar á fáum börnum (sjá kafla 5.1 og 5.2). Engin reynsla er af notkun lyfsins handa börnum undir 2 ára aldri.

Íhuga má aukningu skammta úr 340 mg/m² daglega í 570 mg/m² daglega (þó má ekki fara yfir heildarskammtinn 800 mg) hjá börnum og unglingum ef ekki koma fram alvarlegar aukaverkanir og ekki alvarleg daufkyrningafæð (neutropenia) eða blóðflagnafæð sem ekki tengjast hvítblæðinu, við eftirfarandi aðstæður: Versnun sjúkdóms (hvenær sem er); viðunandi blóðsvörun næst ekki þótt

meðferð hafi staðið í a.m.k. 3 mánuði; litningasvörun hefur ekki náðst eftir 12 mánaða meðferð; eða tap á blóðsvörun og/eða litningasvörun sem áður hafði áunnist. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum eftir að skammtar hafa verið auknir vegna þess að hugsanlegt er að tíðni aukaverkana sé meiri við stærri skammta.

Skammtar við Ph+ ALL

Ráðlagður skammtur af imatinibi er 600 mg/sólarhring fyrir fullorðna sjúklinga með Ph+ ALL. Blóðsjúkdómafræðingar með sérþekkingu á meðferð við þessum sjúkdómi eiga að hafa yfirumsjón með öllum köflum meðferðarinnar.

Meðferðaráætlun: Á grundvelli fyrirliggjandi upplýsinga hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi imatinibs í skammtinum 600 mg/sólarhring samhliða innleiðslukafla meðferðar sem byggist á krabba- meinslyfjum (induction phase), upprætingarkafla krabbameinslyfjameðferðar (consolidation chemotherapy) og viðhaldskafla krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 5.1), hjá fullorðnum sjúklingum með nýlega greint Ph+ ALL. Lengd meðferðar með imatinibi getur verið breytileg eftir meðferðar- áætluninni sem valin er, en almennt gildir að lengri notkun imatinibs hefur skilað betri árangri.

Um fullorðna sjúklinga með endurkomið eða þrálátt Ph+ ALL gildir að meðferð með imatinibi einu sér, í skammtinum 600 mg/sólarhring, er örugg og virk og nota má lyfið þar til sjúkdómurinn tekur að versna.

Skammtar við MDS/MPD

Ráðlagður skammtur af imatinibi er 400 mg/sólarhring fyrir fullorðna sjúklinga með MDS/MPD.

Meðferðarlengd: Í einu klínísku rannsókninni sem gerð hefur verið hingað til var meðferð með imatinibi haldið áfram þar til sjúkdómurinn tók að versna (sjá kafla 5.1). Þegar greining upplýsinga fór fram var miðgildi meðferðarlengdar 47 mánuðir (24 dagar - 60 mánuðir).

Skammtar við HES/CEL

Ráðlagður skammtur af imatinibi er 100 mg/sólarhring handa fullorðnum sjúklingum með HES/CEL.

Íhuga má að stækka skammtinn úr 100 mg í 400 mg hafi ekki komið fram aukaverkanir, ef mat á sjúklingunum leiðir í ljós ófullnægjandi svörun við meðferðinni.

Halda skal meðferð áfram svo lengi sem sjúklingur hefur ávinning af henni.

Skammtar við DFSP

Ráðlagður skammtur af imatinibi er 800 mg/sólarhring fyrir fullorðna sjúklinga með DFSP.

Skammtabreytingar vegna aukaverkana

Aukaverkanir sem ekki tengjast blóðmynd

Ef fram kemur alvarleg aukaverkun við notkun imatinibs sem ekki tengist blóði, verður að bíða með meðferð þar til búið er að yfirvinna aukaverkunina. Þá má hefja meðferð að nýju, eins og þurfa þykir, eftir því hversu alvarleg aukaverkunin var í upphafi.

Ef bílirúbín hækkar > 3 x eðlileg efri mörk (institutional upper limit of normal, IULN) eða ef lifrartransamínasar hækka > 5 x IULN á að bíða með imatinib þar til gildi bílirúbíns eru orðin

< 1,5 x IULN og gildi transamínasa eru orðin < 2,5 x IULN. Þá má halda meðferð með imatinibi áfram með minni sólarhringsskömmtum. Hjá fullorðnum ætti að minnka skammtana úr 400 í 300 mg eða úr 600 mg í 400 mg, eða úr 800 mg í 600 mg og hjá börnum og unglingum úr 340 í

260 mg/m²/sólarhring.

Aukaverkanir sem tengjast blóðmynd

Mælt er með minnkun skammta eða meðferðarrofi vegna alvarlegrar daufkyrningafæðar og blóð- flagnafæðar, sbr. eftirfarandi töflu.

Skammtabreytingar við daufkyrningafæð og blóðflagnafæð:

HES/CEL (upp-

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Hættið notkun imatinibs þar til ANC

hafsskammtur 100 mg)

og/eða

 

≥ 1,5 x 109/l og blóðflögur ≥ 75 x

 

blóðflögur < 50 x 109/l

 

109/l.

 

 

2.

Hefjið meðferð að nýju með fyrri

 

 

 

skammti af imatinibi (þ.e. þeim

 

 

 

skammti sem notaður var áður en

 

 

 

alvarleg aukaverkun kom fram).

MDS/MPD (upphafs-

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Hættið notkun imatinibs þar til ANC

skammtur 400 mg)

og/eða

 

≥ 1,5 x 109/l og blóðflögur

HES/CEL (við 400 mg

blóðflögur < 50 x 109/l

 

≥ 75 x 109/l.

skammt)

 

2.

Hefjið meðferð að nýju með fyrri

 

 

 

skammti af imatinibi (þ.e. þeim

 

 

 

skammti sem notaður var áður en

 

 

 

alvarleg aukaverkun kom fram).

 

 

3.

Verði ANC aftur < 1,0 x 109/l og/eða

 

 

 

blóðflögur < 50 x 109/l, skal

 

 

 

endurtaka lið 1 og halda áfram með

 

 

 

minni skammti af imatinibi, þ.e.

 

 

 

300 mg.

Stöðugur fasi CML hjá

ANC < 1,0 x 109/l og/eða

1.

Hættið notkun imatinibs þar til ANC

börnum (við skammtinn

blóðflögur < 50 x 109/l

 

≥ 1,5 x 109/l l og blóðflögur

340 mg/m²)

 

 

≥ 75 x 109/l.

 

 

2.

Hefjið meðferð að nýju með fyrri

 

 

 

skammti af imatinibi (þ.e. þeim

 

 

 

skammti sem notaður var áður en

 

 

 

alvarleg aukaverkun kom fram).

 

 

3.

Verði ANC aftur < 1,0 x 109/l og/eða

 

 

 

blóðflögur < 50 x 109/l, skal

 

 

 

endurtaka lið 1 og halda áfram með

 

 

 

minni skammti af imatinibi, þ.e.

 

 

 

260 mg/m2.

Bráðafasi CML og Ph+

aANC < 0,5 x 109/l og/eða

1.

Kannið hvort frumufæð tengist

ALL (upphafsskammtur

blóðflögur < 10 x 109/l

 

hvítblæði (mergsog eða vefjasýni).

600 mg)

 

2.

Ef frumufæð tengist ekki hvítblæði,

 

 

 

skal minnka skammt imatinibs í

 

 

 

400 mg.

 

 

3.

Ef frumufæð varir í 2 vikur, skal

 

 

 

minnka skammtinn enn frekar, í

 

 

 

300 mg.

 

 

4.

Ef frumufæð varir í 4 vikur og tengist

 

 

 

enn ekki hvítblæði, skal hætta notkun

 

 

 

imatinibs þar til ANC ≥ 1 x 109/l og

 

 

 

blóðflögur ≥ 20 x 109/l. Síðan skal

 

 

 

hefja meðferð aftur með 300 mg.

Hröðunarfasi CML og

aANC < 0,5 x 109/l og/eða

1.

Kannið hvort frumufæð tengist

bráðafasi, hjá börnum,

blóðflögur < 10 x 109/l

 

hvítblæði (mergsog eða vefjasýni).

(upphafsskammtur

 

2.

Ef frumufæð tengist ekki hvítblæði,

340 mg/m2)

 

 

skal minnka skammt imatinibs í

 

 

 

260 mg/m2.

 

 

3.

Ef frumufæð varir í 2 vikur, skal

 

 

 

minnka skammtinn enn frekar, í

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

4.

Ef frumufæð varir í 4 vikur og tengist

 

 

 

enn ekki hvítblæði, skal hætta notkun

 

 

 

imatinibs þar til ANC ≥ 1 x 109/l og

 

 

 

blóðflögur ≥ 20 x 109/l. Síðan skal

 

 

 

 

 

 

hefja meðferð aftur með 200 mg/m2.

DFSP (við 800 mg

ANC < 1,0 x 109/l

1.

Hættið notkun imatinibs þar til ANC

skammt)

og/eða

 

≥ 1,5 x 109/l og blóðflögur ≥ 75 x

 

blóðflögur < 50 x 109/l

 

109/l.

 

 

2.

Hefjið meðferð að nýju með 600 mg

 

 

 

skammti af imatinibi.

 

 

3.

Verði ANC aftur < 1,0 x 109/l og/eða

 

 

 

blóðflögur < 50 x 109/l skal endurtaka

 

 

 

lið 1 og halda áfram með minni

 

 

 

skammti af imatinibi, þ.e. 400 mg.

ANC = heildarfjöldi daufkyrninga

 

 

a kemur fyrir eftir að minnsta kosti 1 mánaðar meðferð

 

 

Sérstakir sjúklingahópar

Notkun handa börnum: Engin reynsla er af notkun lyfsins handa börnum yngri en 2 ára sem eru með CML (sjá kafla 5.1). Takmörkuð reynsla er af notkun lyfsins hjá börnum og unglingum með Ph+ALL og mjög takmörkuð reynsla er af notkun lyfsins hjá börnum og unglingum með MDS/MPD, DFSP og HES/CEL.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun imatinibs hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára sem eru með MDS/MPD, DFSP og HES/CEL, í klínískum rannsóknum. Fyrirliggjandi birtar upplýsingar eru teknar saman í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Skert lifrarstarfsemi: Imatinib umbrotnar einkum í lifur. Nota á minnsta ráðlagðan skammt, þ.e. 400 mg á sólarhring, handa sjúklingum með væga, miðlungi alvarlega eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Gefa má minni skammt ef sjúklingurinn þolir ekki skammtinn (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.2).

Flokkun skerðingar á lifrarstarfsemi:

Skerðing lifrarstarfsemi

Lifrarpróf

Væg

Heildarbílirúbín: = 1,5 ULN

 

AST: >ULN (getur verið eðlilegt eða <ULN ef

 

heildarbílirúbín er >ULN)

Miðlungi alvarleg

Heildarbílirúbín: >1,5-3,0 ULN

 

AST: öll gildi

Alvarleg

Heildarbílirúbín: >3-10 ULN

 

AST: öll gildi

ULN = eðlileg efri mörk (upper limit of normal) fyrir viðkomandi stofnun

AST = aspartatamínótransferasi

Skert nýrnastarfsemi: Nota skal minnsta ráðlagðan upphafsskammt, þ.e. 400 mg á sólarhring, handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða í skilunarmeðferð. Hins vegar er mælt með að varúðar sé gætt hjá þessum sjúklingum. Ef skammturinn þolist ekki má minnka hann. Ef skammturinn þolist má stækka hann ef ekki fæst næg verkun (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Aldraðir sjúklingar: Lyfjahvörf imatinibs hafa ekki verið rannsökuð sérstaklega hjá öldruðum. Enginn marktækur aldurstengdur munur á lyfjahvörfum hefur komið fram hjá fullorðnum sjúklingum í klínískum rannsóknum þar sem yfir 20% sjúklinga voru 65 ára eða eldri. Engar sértækar ráðleggingar um skammta eru nauðsynlegar fyrir aldraða.

Lyfjagjöf

Fyrir skammta 400 mg og stærri (sjá skammtaleiðbeiningar hér fyrir ofan) er hægt að fá 400 mg töflu (sem ekki er hægt að skipta).

Fyrir aðra skammta en 400 mg eða 800 mg (sjá skammtaráðleggingar hér á eftir) er fáanleg 100 mg tafla með deiliskoru.

Ávísaðan skammt skal taka inn með mat og stóru glasi af vatni til að lágmarka hættu á ertingu í meltingarvegi. 400 mg og 600 mg skammta skal gefa einu sinni á sólarhring en 800 mg dagsskammta skal gefa sem 400 mg tvisvar á sólarhring, að morgni og að kvöldi.

Fyrir sjúklinga sem geta ekki kyngt töflunum má blanda innihaldi þeirra við glas af kolsýrðu eða venjulegu vatni eða eplasafa. Réttan fjölda af töflum skal setja í viðeigandi rúmmál af drykk (u.þ.b. 50 ml fyrir 100 mg töflu og 200 ml fyrir 400 mg töflu) og hrært í með skeið. Dreifuna skal gefa strax og taflan (töflurnar) hafa sundrast að fullu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ofnæmi fyrir soja eða jarðhnetum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þegar imatinib er notað samhliða öðrum lyfjum geta komið fram lyfjahvarfamilliverkanir. Gæta skal varúðar þegar imatinib er notað samhliða próteasahemlum, azól sveppalyfjum, ákveðnum makrólíðum (sjá kafla 4.5), CYP3A4 hvarfefnum með þröngt meðferðarbil (t.d. ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, quinidin) eða warfarin og öðrum kúmarínafleiðum (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun imatinibs og lyfja sem hvetja CYP3A4 (t.d. dexametason, fenytoin, carbamazepin, rifampicin, fenobarbital eða Hypericum perforatum, einnig þekkt sem jóhannesarjurt) getur dregið marktækt úr útsetningu fyrir imatinibi, sem hugsanlega eykur hættu á meðferðarbresti. Því ætti að forðast samhliða notkun öflugra CYP3A4 hvata og imatinibs (sjá kafla 4.5).

Skjaldvakabrestur

Greint hefur verið frá klínískum tilvikum um skjaldvakabrest hjá sjúklingum sem gengist hafa undir skjaldkirtilsbrottnám og eru í uppbótarmeðferð með levotyroxini samhliða meðferð með imatinibi (sjá kafla 4.5). Fylgjast skal náið með þéttni skjaldvakahormóns (TSH) hjá þessum sjúklingum.

Eiturverkanir á lifur

Imatinib umbrotnar fyrst og fremst í lifur og einungis 13% skiljast út um nýrun. Fylgjast skal vandlega með blóðhag og lifrarensímum (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2) hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (væga, meðlungi alvarlega eða alvarlega skerðingu). Hafa ber í huga að GIST sjúklingar geta verið með meinvörp í lifur sem leitt gætu til skertrar lifrarstarfsemi.

Komið hafa fram tilvik lifrarskemmda, þar með talið lifrarbilunar og lifrardreps í tengslum við notkun imatinibs. Þegar imatinib er notað ásamt háskammta krabbameinslyfjameðferð, hefur komið fram aukning á alvarlegum viðbrögðum í lifur. Hafa skal náið eftirlit með lifrarstarfsemi þegar imatinib er notað ásamt krabbameinslyfjum sem þekkt er að tengjast vanstarfsemi lifrar (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Vökvasöfnun

Greint hefur verið frá alvarlegri vökvasöfnun (fleiðruvökvi, bjúgur, lungnabjúgur, kviðarholsvökvi, yfirborðslægur bjúgur) hjá um 2,5% sjúklinga með nýgreint CML sem nota imatinib. Því er eindregið mælt með að sjúklingar séu vigtaðir reglulega. Óvænta, hraða þyngdaraukningu á að rannsaka vandlega og ef þess gerist þörf skal veita viðeigandi stuðningsmeðferð og önnur meðferðarúrræði. Í klínískum rannsóknum kom fram aukin tíðni þessara atvika hjá öldruðum sjúklingum og hjá þeim sem höfðu sögu um hjartasjúkdóma. Því skal gæta varúðar hjá sjúklingum með skerta hjartastarfsemi.

Sjúklingar með hjartasjúkdóm

Fylgjast skal náið með sjúklingum með hjartasjúkdóm, áhættuþætti hjartabilunar eða sögu um

nýrnabilun og leggja skal mat á sérhvern sjúkling sem fær einkenni sem tengst gætu hjartabilun eða nýrnabilun og veita viðeigandi meðferð.

Hjá sjúklingum með rauðkyrningagersheilkenni (hypereosinophilic syndrome [HES])með dulda íferð HES fruma í hjartavöðva, hafa einstök tilvik um hjartalost/vanstarfsemi vinstri slegils verið tengd við losun úr kornum (degranulation) í HES frumum við upphaf imatinib meðferðar. Greint var frá því að þetta ástand gengi til baka þegar gefnir voru sterar til altækrar (systemic) verkunar, veitt var meðferð til að tryggja blóðrás og notkun imatinibs hætt tímabundið. Vegna þess að greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum um aukaverkanir á hjarta, í tengslum við imatinib, skal leggja ítarlegt mat á hlutfall áhættu og ávinnings hvað varðar sjúklinga með HES/CEL, áður en meðferð með imatinibi hefst.

Vera má að mergrangvaxtarsjúkdómar/mergfrumnafjölgunarsjúkdómar (MDS/MPD) með PDGFR endurröðun erfðavísa tengist miklum fjölda rauðkyrninga. Því skal íhuga að fá mat hjartasérfræðings, hjartaómun og mælingu á troponini í sermi hjá sjúklingum með HES/CEL og hjá sjúklingum með MDS/MPD sem tengjast miklum fjölda rauðkyrninga, áður en meðferð með imatinibi hefst. Ef önnur hvor rannsóknin leiðir eitthvað óeðlilegt í ljós skal íhuga eftirfylgni í samráði við hjartasérfræðing og fyrirbyggjandi meðferð með sterum til altækrar verkunar (1-2 mg/kg) í eina til tvær vikur samhliða imatinibi, í upphafi meðferðar.

Maga- og þarmablæðingar

Í rannsókninni hjá sjúklingum með óskurðtækt GIST og/eða GIST með meinvörpum var greint frá bæði maga- og þarma- og innanæxlisblæðingum (sjá kafla 4.8). Á grundvelli fyrirliggjandi upplýsinga hafa ekki greinst neinir þættir (t.d. æxlisstærð, staðsetning æxlis, storkuraskanir) sem auka hættu GIST sjúklinga fyrir annarri hvorri blæðingunni. Vegna þess að fjölgun æða (increased vascularity) og blæðingartilhneiging er hluti af eðli og klínískum framgangi GIST, skal beita hefðbundnum aðferðum sem við eiga um eftirlit og meðferð blæðinga hjá öllum sjúklingum.

Að auki hefur verið greint frá GAVE (víkkun lítilla blóðæða í neðsta hluta magans [gastric antral vascular ectasia]), sem er mjög sjaldgæf orsök maga- og þarmablæðinga, eftir markaðssetningu lyfsins hjá sjúklingum með CML, ALL og aðra sjúkdóma (sjá kafla 4.8). Þegar þörf er á má íhuga að stöðva meðferð með imatinib.

Æxlislýsuheilkenni

Mælt er með að bætt sé úr klínískt marktækum vökvaskorti og að há þvagsýra sé meðhöndluð áður en meðferð er hafin með imatinib vegna hugsanlegrar myndunar æxlislýsuheilkennis (tumour lysis syndrome) (sjá kafla 4.8).

Endurvirkjun á lifrarbólgu B

Endurvirkjun lifrarbólgu B veirusýkingar (HBV) hefur komið fyrir hjá sjúklingum sem bera í sér veiruna þegar þeim hafa verið gefnir BCR-ABL týrosínkínasahemlar. Sum tilvik enduðu með bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða.

Prófa á fyrir lifrarbólgu B veirusýkingu áður en meðferð með Imatinib Actavis er hafin.

Leita skal álits sérfræðings í lifrarsjúkdómum og meðferð lifrarbólgu B áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum sem greinast sermisjákvæðir við lifrarbólgu B (að meðtöldum þeim sem eru með virkan sjúkdóm) og hjá þeim sem greinast með lifrarbólgu B veirusýkingu meðan á meðferð stendur. Hjá sjúklingum sem bera lifrarbólgu B veiru og þurfa á meðferð með Imatinib Actavis að halda skal fylgjast náið með einkennum virkrar lifrabólgu B sýkingar, bráðrar lifrarbilunar og svæsinnar lifrarbólgu, sem leitt getur til lifrarígræðslu eða dauða, yfir allt meðferðartímabilið og í nokkra mánuði eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.8).

Rannsóknastofupróf

Gera þarf heildar blóðkornatalningu reglulega meðan á meðferð með imatinibi stendur. Meðferð CML sjúklinga með imatinibi hefur verið tengd daufkyrningafæð og blóðflagnafæð. Hins vegar er líklegt að þessi frumufæð tengist stigi sjúkdómsins sem verið er að meðhöndla, og hún var algengari hjá

sjúklingum með hröðunarfasa CML eða bráðafasa samanborið við sjúklinga með CML í stöðugum fasa. Rjúfa má meðferð með imatinibi eða minnka skammt, eins og fram kemur í kafla 4.2.

Fylgjast skal reglulega með lifrarstarfsemi (transamínasar, bílirúbín, alkaliskur fosfatasi) hjá sjúklingum sem nota imatinib.

Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi virðist útsetning fyrir imatinibi í plasma vera meiri en hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi, líklega vegna aukinnar plasmaþéttni alfa-sýruglýkópróteins (AGP), en það prótein bindur imatinib hjá þessum sjúklingum. Nota á minnsta upphafsskammt handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Minnka má skammtinn ef hann þolist ekki (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Langtímameðferð með imatinibi getur tengst klínískt mikilvægri skerðingu á nýrnastarfsemi. Því skal leggja mat á nýrnastarfsemi áður en meðferð með imatinibi er hafin og hafa náið eftirlit með henni meðan á meðferð stendur og beina sérstakri athygli að þeim sjúklingum sem eru með áhættuþætti fyrir truflun á starfsemi nýrna. Ef truflun á starfsemi nýrna kemur fram skal veita viðeigandi meðferð í samræmi við hefðbundnar leiðbeiningar um meðferð.

Börn

Greint hefur verið frá vaxtarskerðingu hjá börnum og stálpuðum börnum (preadolecents) á meðferð með imatinibi. Langtímaáhrif langvarandi meðferðar með imatinibi á vöxt barna og unglinga eru ekki þekkt. Því er mælt með að haft sé náið eftirlit með vexti barna og unglinga á meðferð með imitanibi (sjá kafla 4.8).

Hjálparefni

Þetta lyf inniheldur lesitín (soja). Sjúklingar sem eru með ofnæmi fyrir jarðhnetum eða soja mega ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Virk efni sem geta aukið plasmaþéttni imatinibs:

Efni sem hamla virkni cytochrom P450 ísóensímsins CYP3A4 (t.d. próteasahemlar eins og t.d. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir og boceprevir; azól sveppalyf þ.m.t. ketoconazol, itraconazol, posaconazol og voriconazol; ákveðnir makrólíðar eins og t.d. erytromycin, claritromycin og telithromycin) geta dregið úr umbrotum og aukið þéttni imatinibs. Marktæk aukning í útsetningu fyrir imatinibi (meðalgildi Cmax og AUC fyrir imatinib jukust um 26% og 40%, tilgreint í sömu röð) kom fram hjá heilbrigðum einstaklingum þegar það var gefið samtímis einum skammti af ketoconazoli (CYP3A4 hemill). Gæta skal varúðar þegar imatinib er notað samhliða lyfjum sem hamla CYP3A4 ensímunum.

Virk efni sem geta minnkað plasmaþéttni imatinibs:

Efni sem örva virkni CYP3A4 (t.d. dexametason, fenytoin, carbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon eða Hypericum perforatum, einnig þekkt sem jóhannesarjurt) geta dregið marktækt úr útsetningu fyrir imatinibi, sem hugsanlega eykur líkur á meðferðarbresti. Formeðferð með endurteknum skömmtum af rifampicini, 600 mg, fylgt eftir með einum 400 mg skammti af imatinibi leiddi til minnkunar Cmax og AUC(0-∞) um að minnsta kosti 54% og 74% fyrir samsvarandi gildi án meðferðar með rifampicin. Svipaðar niðurstöður komu fram hjá sjúklingum með illkynja tróðæxli (gliomas) sem fengu meðferð með imatinibi á sama tíma og þeir notuðu ensímhvetjandi flogaveikilyf, t.d. carbamazepin, oxcarbazepin og fenytoin. AUC gildi imatinibs í plasma minnkaði um 73% samanborið við sjúklinga sem ekki notuðu ensímhvetjandi flogaveikilyf. Forðast skal samhliða notkun imatinibs með rifampicini eða öðrum öflugum hvötum CYP3A4.

Virk efni sem imatinib getur breytt plasmaþéttni fyrir

Imatinib eykur meðaltalsgildi Cmax og AUC fyrir simvastatin (hvarfefni CYP3A4) 2 falt og 3,5 falt, tilgreint í sömu röð, sem gefur til kynna að imatinib hamli CYP3A4. Því er mælt með að varúðar sé gætt þegar imatinib er notað með CYP3A4 hvarfefnum sem hafa þröngt meðferðarbil (t.d. ciclosporin, pimozid, tacrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib,

docetaxel og quinidin). Imatinib getur aukið plasmaþéttni annarra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. triazolo-benzodiazepin, kalsíumgangalokar af flokki dihydropyridina, ákveðnir HMG- CoA reductasahemlar, þ.e. statín, o.s.frv.).

Vegna þekktrar aukinnar hættu á blæðingum í tengslum við notkun imatinibs (t.d. mikilli blæðingu (haemorrhage)) eiga sjúklingar sem þurfa segavörn að nota heparin með lágri sameindarþyngd eða venjulegt heparin, í staðinn fyrir kúmarínafleiður svo sem warfarin.

In vitro hamlar imatinib virkni cytochrom P450 ísóensímsins CYP2D6 við þéttni svipaða þeirri sem hefur áhrif á virkni CYP3A4. Imatinib, í skammtinum 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring, hafði hamlandi áhrif á CYP2D6 miðluð umbrot metoprolols með þeirri afleiðingu að gildi Cmax og AUC fyrir metoprolol hækkuðu um u.þ.b. 23% (90%CI [1,16-1,30]). Ekki virðist nauðsynlegt að breyta skömmtum þegar imatinib er notað samhliða hvarfefnum CYP2D6, en gæta skal varúðar þegar um er að ræða CYP2D6 hvarfefni með þröngt meðferðarbil, t.d. metoprolol. Íhuga skal klínískt eftirlit með sjúklingum sem eru í meðferð með metoprololi.

In vitro hamlar imatinib O-glucurontengingu paracetamols með Ki gildi sem er 58,5 míkrómól/l. Þessi hömlun hefur ekki komið fram in vivo eftir notkun imatinibs 400 mg og paracetamols 1000 mg. Stærri skammtar af imatinibi og paracetamoli hafa ekki verið rannsakaðir.

Því skal gæta varúðar þegar stórir skammtar af imatinib og paracetamoli eru notaðir samhliða.

Hjá sjúklingum sem gengist hafa undir skjaldkirtilsbrottnám og eru í meðferð með levotyroxini má vera að útsetning í plasma fyrir levotyroxini minnki við samhliða meðferð með imatinibi (sjá kafla 4.4). Því er mælt með að varúðar sé gætt. Hins vegar er orsök þessarar milliverkunar ekki enn þekkt.

Klínísk reynsla er af samhliða meðferð með imatinibi og krabbameinslyfjum hjá sjúklingum með Ph+ ALL (sjá kafla 5.1) en milliverkanir imatinibs og krabbameinslyfja eru ekki vel þekktar. Vera má að aukaverkanir imatinibs, þ.e. eiturverkanir á lifur, mergbæling og aðrar aukaverkanir, aukist og greint hefur verið frá því að samhliða notkun með L-asparaginasa gæti tengst auknum eiturverkunum á lifur (sjá kafla 4.8). Samhliða notkun imatinibs með öðrum lyfjum þarfnast því sérstakrar varúðar.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Ráðleggja verður konum á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun imatinibs á meðgöngu. Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá fósturlátum án þekktrar ástæðu (spontaneous abortion) og meðfæddum vansköpunum hjá konum á meðferð með imatinibi. Dýrarannsóknir hafa hins vegar sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3) og hugsanleg áhætta fyrir fóstur er ekki þekkt. Ekki má nota imatinib á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til. Ef það er notað á meðgöngu verður að upplýsa sjúklinginn um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um hvort imatinib berst í brjóstamjólk. Rannsóknir hjá tveimur konum með barn á brjósti sýndu að bæði imatinib og virkt umbrotsefni þess geta borist í brjóstamjólk. Reiknað hlutfall milli mjólkur og plasma, rannsakað hjá einum sjúklingi, var 0,5 fyrir imatinib og 0,9 fyrir umbrotsefnið, sem bendir til meiri dreifingar umbrotsefnisins yfir í mjólk. Þegar tekið er tillit til samanlagðrar þéttni imatinibs og umbrotsefnisins og hámarks mjólkurneyslu ungbarnsins má gera ráð fyrir að heildarútsetning sé lítil (~ 10% af ráðlögðum skammti). Hins vegar, í ljósi þess að áhrif útsetningar fyrir litlum skammti af imatinibi á ungbarnið eru ekki þekkt, eiga konur sem nota imatinib því ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Engin áhrif á frjósemi karlkyns og kvenkyns rotta komu fram í forklínískum rannsóknum (sjá

kafla 5.3). Rannsóknir á sjúklingum sem fá meðferð með imatinibi og áhrifum þess á frjósemi þeirra og kynfrumumyndun hafa ekki verið gerðar. Sjúklingar, sem er umhugað um frjósemi sína meðan á meðferð með imatinibi stendur, ættu að ráðfæra sig við lækninn.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Upplýsa skal sjúklinga um að þeir gætu fengið aukaverkanir eins og sundl, þokusýn eða svefnhöfga meðan á meðferð með imatinibi stendur. Því skal mæla með að varúðar sé gætt við akstur og notkun véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggislýsingu

Sjúklingar með langt gengna illkynja sjúkdóma geta verið með ýmis konar truflandi sjúkdómsástand sem gerir erfitt um vik að meta orsakir aukaverkana vegna margs konar einkenna sem tengjast undirliggjandi sjúkdómnum, framvindu hans og samhliða notkun ýmissa lyfja.

Í klínískum rannsóknum á CML var notkun lyfsins hætt vegna lyfjatengdra aukaverkana hjá 2,4% nýlega greindra sjúklinga, 4% sjúklinga seint í stöðugum fasa eftir að meðferð með interferoni hafði brugðist, 4% sjúklinga í hröðunarfasa eftir að meðferð með interferoni hafði brugðist og hjá 5% sjúklinga í bráðafasa (blast crisis) eftir að meðferð með interferoni hafði brugðist. Í rannsóknum á GIST var notkun rannsóknarlyfsins stöðvuð hjá 4% sjúklinga vegna lyfjatengdra aukaverkana.

Aukaverkanir voru svipaðar fyrir allar ábendingarnar, með tveimur undantekningum. Meiri mergbæling kom fram hjá CML sjúklingum heldur en GIST sjúklingum, sem er líklega vegna undirliggjandi sjúkdómsins. Í rannsókninni hjá sjúklingum með óskurðtækt GIST og/eða GIST með meinvörpum fengu 7 (5%) sjúklinganna CTC (common toxicity criteria) gráðu 3/4 blæðingar í maga og þörmum (3 sjúklingar), innanæxlisblæðingar (3 sjúklingar) eða hvort tveggja (1 sjúklingur). Staðsetning æxlis í maga og þörmum kann að hafa verið upptök maga- og þarmablæðinga (sjá

kafla 4.4). Maga- og þarmablæðing og æxlisblæðing getur verið alvarleg og stundum banvæn. Algengustu (≥ 10%) lyfjatengdu aukaverkanirnar sem greint var frá hjá báðum hópunum voru væg ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkir, þreyta, vöðvaþrautir, vöðvakrampar og útbrot. Yfirborðsbjúgur var algengur í öllum rannsóknum og var honum aðallega lýst sem bjúgi í kringum augu eða á ganglimum. Bjúgmyndunin var þó mjög sjaldan alvarleg og hægt er að hafa stjórn á henni með þvagræsilyfjum, öðrum stuðningsaðgerðum eða með því að minnka skammtinn af imatinibi.

Þegar imatinib var notað í tengslum við háskammta krabbameinslyfjameðferð hjá sjúklingum með Ph+ ALL sáust tímabundnar eiturverkanir á lifur sem komu fram sem aukning transamínasa og hækkun á bílirúbíni í blóði.

Ýmiss konar aukaverkunum, svo sem fleiðruvökva, vökva í kviðarholi, lungnabjúg og hraðri þyngdaraukningu með eða án yfirborðsbjúgs, er sameiginlega lýst sem „vökvasöfnun“. Yfirleitt næst stjórn á þessum aukaverkunum með því að stöðva meðferð með imatinibi tímabundið og með þvagræsilyfjum og öðrum viðeigandi stuðningsaðgerðum. Hins vegar geta sumar þessara aukaverkana verið alvarlegar eða lífshættulegar og nokkrir sjúklingar í kímfrumukreppu dóu með flókna sjúkrasögu um fleiðruvökva, hjartabilun og nýrnabilun. Engar sértækar niðurstöður um öryggi komu fram í klínískum rannsóknum hjá börnum.

Aukaverkanir

Aukaverkanir sem greint var frá oftar en sem einstök tilvik eru tilgreindar hér á eftir, flokkaðar eftir líffærakerfi og tíðni. Tíðniflokkar eru skilgreindir á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru aukaverkanirnar taldar upp eftir tíðni, hinar algengustu fyrst.

Aukaverkanir og tíðni þeirra, er tilgreind í töflu 1.

Tafla 1 Tafla yfir aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar

Ristill, áblástur, nefkoksbólga, lungnabólga1, skútabólga, húðbeðsbólga,

 

sýking í efri öndunarvegum, inflúensa, þvagfærasýking, maga- og

 

garnabólga, sýklasótt.

Mjög sjaldgæfar

Sveppasýking.

Tíðni ekki þekkt

Endurvirkjun lifrarbólgu B*

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Mjög sjaldgæfar

Æxlislýsuheilkenni (tumour lysis syndrome).

Tíðni ekki þekkt:

Æxlisblæðing/æxlisdrep*.

 

Ónæmiskerfi

 

 

Tíðni ekki þekkt:

Bráðaofnæmislost*.

 

Blóð og eitlar

 

 

Mjög algengar

Daufkyrningafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi.

Algengar

Blóðfrumnafæð, daufkyrningafæð með hita.

Sjaldgæfar

Blóðflagnafjölgun, eitilfrumnafæð, beinmergsbæling, rauðkyrningager,

 

eitlakvilli.

Mjög sjaldgæfar

Rauðalosblóðleysi.

Efnaskipti og næring

 

 

Algengar

Lystarleysi.

Sjaldgæfar

Blóðkalíumlækkun, aukin matarlyst, blóðfosfatlækkun, minnkuð matarlyst,

 

vökvaskortur, þvagsýrugigt, blóðþvagsýruhækkun, blóðkalsíumhækkun,

 

blóðsykurshækkun, blóðnatríumlækkun.

Mjög sjaldgæfar

Blóðkalíumhækkun, blóðmagnesíumlækkun.

Geðræn vandamál

 

 

Algengar

Svefnleysi

Sjaldgæfar

Þunglyndi, skert kynhvöt, kvíði.

Mjög sjaldgæfar

Ruglástand

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar

Höfuðverkur2

Algengar

Sundl, dofi/náladofi, truflanir á bragðskyni, minnkað snertiskyn.

Sjaldgæfar

Mígreni, svefnhöfgi, yfirlið, úttaugakvilli, minnisskerðing, þjótak, fótaóeirð,

 

skjálfti, heilablæðing.

Mjög sjaldgæfar

Aukinn innankúpuþrýstingur, krampar, sjóntaugarbólga.

Tíðni ekki þekkt:

Æxlisblæðing/æxlisdrep*.

Augu

 

 

Algengar

Bjúgur á augnlokum, aukin táramyndun, tárublæðing, tárubólga, augnþurrkur,

 

þokusýn.

Sjaldgæfar

Augnerting, augnverkur, augntóttarbjúgur, hvítublæðing. sjónublæðing,

 

hvarmabólga, sjónudepilsbjúgur.

Mjög sjaldgæfar

Drer á auga, gláka, doppubjúgur.

Tíðni ekki þekkt:

Blæðing í glerhlaupi*.

Eyru og völundarhús

 

 

Sjaldgæfar

Svimi, eyrnasuð, heyrnartap.

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar

Hjartsláttarónot, hraðsláttur, hjartabilun3, lungnabjúgur.

Mjög sjaldgæfar

Hjartsláttaróregla, gáttatif, hjartastopp, hjartadrep, hjartaöng,

 

gollurshússvökvi.

Tíðni ekki þekkt:

Gollurshússbólga*, gollurshússþrenging*.

Æðar4

 

 

Algengar

Hitaroði í andliti og/eða á hálsi, blæðing.

Sjaldgæfar

Háþrýstingur, margúll, innanbastsmargúll, kaldir útlimir, lágþrýstingur,

 

 

 

 

æðakrampaheilkenni (Reynaud‘s phenomenon).

Tíðni ekki þekkt:

 

Segamyndun/segarek*.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

 

Mæði, blóðnasir, hósti.

Sjaldgæfar

 

Fleiðruvökvi5, verkur í koki og barkakýli, kokbólga.

Mjög sjaldgæfar

 

Fleiðruverkur, lungnatrefjun, lungnaháþrýstingur, lungnablæðing.

Tíðni ekki þekkt:

 

Bráð öndunarbilun11*, millivefslungnasjúkdómur*.

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

 

Ógleði, niðurgangur, uppköst, meltingartruflun, kviðverkir.6

Algengar

 

Vindgangur, þaninn kviður, maga-vélindabakflæði, hægðatregða,

 

 

munnþurrkur, magabólga.

Sjaldgæfar

 

Munnbólga, munnsæri, blæðing í meltingarfærum7, ropi, sortusaur,

 

 

vélindabólga, skinuholsvökvi, magasár, blóðug uppköst, varaþroti,

 

 

kyngingartregða, brisbólga.

Mjög sjaldgæfar

 

Ristilbólga, garnastífla, garnabólgusjúkdómur.

Tíðni ekki þekkt:

 

Garnastífla/teppa í meltingarvegi*, garnarof*, sarpbólga*, GAVE (víkkun

 

 

lítilla blóðæða í neðsta hluta magans [gastric antral vascular ectasia])*.

Lifur og gall

 

 

Algengar

 

Hækkuð lifrarensím.

Sjaldgæfar

 

Blóðbílirúbínhækkun, lifrarbólga, gula.

Mjög sjaldgæfar

 

Lifrarbilun8, lifrardrep.

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar

 

Bjúgur umhverfis augu, húðbólga/exem/útbrot.

Algengar

 

Kláði, andlitsbjúgur, húðþurrkur, hörundsroði, hárlos, nætursviti, ljósnæmis-

 

 

viðbragð.

Sjaldgæfar

 

Bóluútbrot, mar, aukin svitamyndun, ofsakláði, flekkblæðingar, mar af minna

 

 

tilefni en áður, gisið hár, vanlitun í húð, skinnflagningsbólga, brotnar neglur,

 

 

hársekksbólga, depilblæðingar, sóri, purpuri, oflitun í húð, blöðruútsláttur.

Mjög sjaldgæfar

 

Bráð daufkyrningahúðsótt með sótthita (Sweets heilkenni), mislitun nagla,

 

 

ofsabjúgur, útbrot með blöðrum, regnbogaroði, ofnæmisæðabólga, Stevens-

 

 

Johnson heilkenni, bráð útbreidd bóluútbrot (AGEP).

Tíðni ekki þekkt:

 

Handa- og fótaheilkenni (palmoplantar erythrodysesthesia syndrome)*,

 

 

hornlagsskæningur (lichenoid keratosis)*, flatskæningur*, eitrunardreplos

 

 

húðþekju*, lyfjaútbrot ásamt rauðkyrningageri og altækum einkennum

 

 

(DRESS)

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar

 

Vöðvakippir og krampar, stoðkerfisverkir þar með taldir vöðvaverkir9,

 

 

liðverkir og beinverkir.10

Algengar

 

Liðbólga

Sjaldgæfar

 

Stífleiki í liðum og vöðvum.

Mjög sjaldgæfar

 

Vöðvamáttleysi, liðbólga, rákvöðvalýsa/vöðvakvilli.

Tíðni ekki þekkt:

 

Blóðþurrðardrep/drep í mjöðm*, vaxtarskerðing hjá börnum*.

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar

 

Nýrnaverkir, blóð í þvagi, bráð nýrnabilun, aukin tíðni þvagláta.

Tíðni ekki þekkt:

 

Langvarandi nýrnabilun.

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar

 

Brjóstastækkun hjá körlum, ristruflanir, miklar tíðablæðingar, óreglulegar

 

 

tíðablæðingar, truflanir á kynlífi, sárar geirvörtur, brjóstastækkun,

 

 

pungbjúgur.

Mjög sjaldgæfar

 

Blæðandi gulbú/blæðandi blaðra á eggjastokk.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar

 

Vökvasöfnun og bjúgur, þreyta.

Algengar

 

Máttleysi, hiti, holdbjúgur, kalda, kuldahrollur.

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur, lasleiki.

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

Mjög algengar

Þyngdaraukning.

Algengar

Þyngdartap.

Sjaldgæfar

Aukið kreatínín í blóði, aukinn kreatínfosfokinasi í blóði, aukinn lactat-

 

dehydrogenasi í blóði, aukinn alkalískur fosfatasi í blóði.

Mjög sjaldgæfar

Aukinn amylasi í blóði.

*Einkum hefur verið greint frá þessum aukaverkunum eftir markaðssetningu imatinibs. Hér er um að ræða tilvik sem greint hefur verið frá við notkun lyfsins utan klínískra rannsókna sem og alvarlegar aukaverkanir úr yfirstandandi rannsóknum, framlengdum áætlunum um aðgang að lyfinu, klínískum lyfjafræðirannsóknum og rannsóknum í tengslum við ósamþykktar ábendingar. Vegna þess að hér er um að ræða tilkynningar úr þýði af óþekktri stærð, er ekki alltaf unnt að meta tíðni þeirra með vissu eða staðfesta orsakasamhengi við útsetningu fyrir imatinibi.

1Oftast var greint frá lungnabólgu hjá sjúklingum með umbreytt CML og hjá sjúklingum með GIST.

2Höfuðverkur var algengasta aukaverkunin hjá sjúklingum með GIST.

3Á grundvelli sjúklingsára tengdust hjartaatvik, þ.m.t. hjartabilun, oftar sjúklingum með umbreytt (transformed) CML en sjúklingum með langvarandi CML.

4Hitaroði í andliti og/eða á hálsi kom oftast fyrir hjá sjúklingum með GIST og blæðing (margúll, blæðing) kom oftast fyrir hjá sjúklingum með GIST og hjá sjúklingum með umbreytt CML (CML-AP og CML-BC).

5Oftar var greint frá fleiðruvökva hjá sjúklingum með GIST og hjá sjúklingum með umbreytt CML (CML-AP og CML-BC) en hjá sjúklingum með langvarandi CML.

6+7 Kviðverkir og blæðingar í meltingarvegi sáust oftast sjá sjúklingum með GIST.

8Greint hefur verið frá nokkrum tilvikum um banvæna lifrarbólgu og lifrardrep.

9Stoðkerfisverkir meðan á meðferð með imatinibi stendur eða eftir að meðferð hefur verið hætt

hafa komið fram eftir markaðssetningu lyfsins.

10Stoðkerfisverkir og annað því um líkt kom oftar fyrir hjá sjúklingum með CML en hjá sjúklingum með GIST.

11Greint hefur verið frá banvænum tilvikum hjá sjúklingum með langt genginn sjúkdóm, alvarlegar sýkingar, alvarlega daufkyrningafæð og annað alvarlegt samhliða ástand.

Afbrigðileg rannsóknarstofupróf

Blóðmynd

Hjá CML hefur frumufæð, einkum daufkyrningafæð og blóðflagnafæð, komið fram í öllum rannsóknum og hefur bent til hærri tíðni við stóra skammta, ≥ 750 mg (I. stigs rannsókn). Frumufæð var þó greinilega háð sjúkdómsstigi, þar sem tíðni daufkyrningafæðar af gráðu 3 eða 4

(ANC < 1,0 x 109/l) og blóðflagnafæðar (blóðflagnafjöldi < 50 x 109/l) var milli 4 og 6 sinnum hærri í bráðafasa (blast crisis) og hröðunarfasa (daufkyrningafæð 59-64% og blóðflagnafæð 44-63%) samanborið við nýgreinda sjúklinga í stöðugum fasa CML (daufkyrningafæð 16,7% og blóðflagnafæð 8,9%). Í nýgreindum stöðugum fasa CML kom fram daufkyrningafæð af gráðu 4 (ANC < 0,5 x 109/l) hjá 3,6% sjúklinga og blóðflagnafæð (blóðflagnafjöldi < 10 x 109/l) hjá < 1% sjúklinga. Miðgildi þess tíma sem daufkyrningafæð stóð yfir var 2 til 3 vikur og 3 til 4 vikur fyrir blóðflagnafæð. Yfirleitt má ráða við þessar aukaverkanir með því annaðhvort að draga úr skammti eða rjúfa meðferð með imatinibi, en í einstöku tilvikum getur þurft að hætta meðferð alveg. Hjá börnum með CML voru algengustu eiturverkanirnar sem sáust frumufæð af gráðu 3 eða 4 og var um að ræða daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi. Þetta kom yfirleitt fram á fyrstu mánuðum meðferðar.

Í rannsókninni hjá sjúklingum með óskurðtækt GIST og/eða GIST með meinvörpum var greint frá blóðleysi af gráðu 3 og 4 hjá 5,4% og 0,7% sjúklinga, tilgreint í sömu röð, sem gæti hafa verið tengt maga-, þarma- eða innanæxlisblæðingum hjá að minnsta kosti sumum þessara sjúklinga. Daufkyrningafæð af gráðu 3 og 4 kom fram hjá 7,5% og 2,7% sjúklinga, tilgreint í sömu röð, og blóðflagnafæð af gráðu 3 kom fram hjá 0,7% sjúklinga. Enginn sjúklingur fékk blóðflagnafæð af gráðu 4. Fækkun á fjölda hvítra blóðkorna (WBC) og daufkyrninga kom aðallega fram fyrstu sex vikur meðferðar, með nokkuð stöðug gildi eftir það.

Lífefnafræði

Alvarleg hækkun transamínasa (< 5%) eða bílirúbíns (< 1%) kom fyrir hjá sjúklingum með CML og venjulega tókst að bregðast við henni með því að minnka skammt eða rjúfa meðferð (miðgildi tímalengdar þessara lota var u.þ.b. ein vika). Hjá innan við 1% sjúklinga með CML þurfti að hætta meðferð alveg vegna breytinga á lifrargildum. Hjá sjúklingum með GIST (rannsókn B2222) sást ALT (alaninaminotransferasi) hækkun af gráðu 3 eða 4 hjá 6,8% sjúklinga og AST (aspartataminotransferasi) hækkun af gráðu 3 eða 4 hjá 4,8% sjúklinga. Hækkun bílirúbíns kom fram hjá innan við 3% sjúklinga.

Komið hafa fram tilvik um frumueyðandi lifrarbólgu og gallteppulifrarbólgu og lifrarbilun; í sumum tilvikum leiddi það til dauða, þar á meðal hjá einum sjúklingi á stórum skömmtum af paracetamoli

Lýsing á völdum aukaverkunum

Endurvirkjun lifrarbólgu B

Í tengslum við BCR-ABL týrosínkínasahemla hefur verið greint frá endurvirkjun lifrarbólgu B. Sum tilvik enduðu í bráðri lifrarbilun eða svæsinni lifrarbólgu sem leiddi til lifrarígræðslu eða dauða (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Takmörkuð reynsla er af stærri skömmtum en ráðlögðum meðferðarskömmtum. Greint hefur verið frá einstökum tilvikum um ofskömmtun með imatinibi með almennum aukaverkanatilkynningum og í rituðum heimildum. Ef ofskömmtun á sér stað skal fylgjast með sjúklingnum og veita honum viðeigandi meðferð við einkennum. Almennt var skráð niðurstaða þessara tilvika sú að ástand sjúklingsins batnaði eða hann náði sér að fullu. Greint hefur verið frá eftirtöldum tilvikum við mismunandi skammtabil:

Fullorðnir

1200 til 1600 mg (meðferðarlengd á bilinu 1 til 10 sólarhringar): Ógleði, uppköst, niðurgangur, útbrot, roðaþot, bjúgur, þroti, þreyta, vöðvakrampar, blóðflagnafæð, blóðfrumnafæð, kviðverkir, höfuðverkur, skert matarlyst.

1800 til 3200 mg (allt að 3200 mg á sólarhring í 6 daga): Þróttleysi, vöðvaverkir, hækkun kreatínfosfokínasa, hækkun bílirúbíns, kviðverkir.

6400 mg (stakur skammtur): Greint hefur verið frá einu tilviki um einn sjúkling sem fann fyrir ógleði, uppköstum, kviðverkjum, hita, þrota í andliti og greindist með fækkun hvítra blóðkorna og transamínasahækkun.

8 til 10 g (stakur skammtur): Greint hefur verið frá uppköstum og kviðverkjum.

Börn

Einn 3 ára drengur sem tók inn stakan 400 mg skammt kastaði upp, fékk niðurgang og lystarleysi og annar 3 ára drengur sem tók inn stakan 980 mg skammt greindist með fækkun hvítra blóðkorna og niðurgang.

Eigi ofskömmtun sér stað skal fylgjast með sjúklingnum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, prótein-týrosínkínasahemill, ATC-flokkur: L01XE01.

Verkunarháttur

Imatinib er prótein-týrosínkínasahemill sem er lítil sameind og veldur öflugri hömlun á virkni Bcr-Abl týrosínkínasa, sem og ýmissa viðtaka týrosínkínasa: Kit, viðtakinn fyrir stofnfrumuþátt sem c-Kit foræxlisgen (proto-oncogen) kóðar fyrir, DDR1 og DDR2 (discoidin domain receptors), vaxtarhvataviðtakinn (colony stimulating factor receptor) (CSF-1R) og blóðflagnaafleiddu vaxtarþáttarviðtakarnir alfa og beta (PDGFR-alfa og PDGFR-beta). Imatinib getur einnig hamlað frumuferlum sem stjórnast af virkjun þessara viðtakakínasa.

Lyfhrif

Imatinib er prótein-týrosínkínasahemill sem veldur öflugri hömlun á Bcr-Abl týrosínkínasa við in vitro, innan frumna og in vivo þéttni. Efnið veldur sértækri hömlun á frumufjölgun og kemur af stað stýrðum frumudauða (apoptosis) í Bcr-Abl jákvæðum frumulínum jafnt sem nýjum hvítblæðifrumum hjá sjúklingum með Fíladelfíulitnings jákvætt CML og brátt eitilfrumuhvítblæði (ALL).

In vivo hefur efnið æxlishamlandi verkun eitt og sér, í dýralíkönum þar sem notaðar eru Bcr-Abl jákvæðar æxlisfrumur.

Imatinib er einnig hemill týrosínkínasaviðtaka fyrir blóðflagnaafleidda vaxtarþáttinn (platelate-derived growth factor [PDGF]), PDGF-R og hamlar PDGF- miðluðum frumuferlum. Sívirk (constitutive) virkjun PDGF viðtaka eða Abl proteintyrosinkinasa sem afleiðing samruna við ýmis fylgiprótein (partner proteins) eða sívirk myndun PDGF hefur verið talin tengjast meinmyndun MDS/MPD, HES/CEL og DFSP. Imatinib hamlar frumuboðum og frumufjölgun sem knúin er áfram af PDGFR og Abl kinasa virkni sem ekki lætur að stjórn.

Klínískar rannsóknir á langvarandi kyrningahvítblæði

Verkun imatinibs grundvallast á heildar blóð- og litningasvörun og lifun án versnunar sjúkdóms. Engar klínískar samanburðarrannsóknir sýna fram á klínískan ávinning, svo sem bata á sjúkdómstengdum einkennum eða aukinni lifun.

Stór alþjóðleg, opin II. stigs rannsókn án samanburðar var gerð hjá sjúklingum með Fíladelfíulitnings jákvætt (Ph+) CML í bráðafasa sjúkdómsins. Að auki hafa börn og unglingar verið meðhöndluð í tveimur I. stigs rannsóknum (hjá sjúklingum með CML eða brátt Ph+ hvítblæði) og einni II. stigs rannsókn.

Í klínísku rannsóknunum voru 38% sjúklinga ≥ 60 ára og 12% sjúklinga voru ≥ 70 ára.

Kyrningabráðafasi (myeloid blast crisis): 260 sjúklingar með kyrningabráðafasa tóku þátt í rannsókninni. 95 (37%) höfðu áður fengið krabbameinslyfjameðferð, annaðhvort við hröðunarfasa eða bráðafasa (formeðhöndlaðir sjúklingar), en ekki 165 (63%) þeirra (ómeðhöndlaðir sjúklingar). Fyrstu 37 sjúklingarnir byrjuðu á 400 mg, en eftir það var rannsóknaráætlun breytt til að leyfa stærri skammta og þeir 223 sem eftir voru byrjuðu á 600 mg.

Fyrsta verkunarbreytan var hlutfall blóðsvörunar, sem annaðhvort var greint frá sem fullkominni blóðsvörun, engri vísbendingu um hvítblæði (þ.e. úthreinsun kímfrumna úr merg og blóði, en án þess að ná eðlilegum blóðgildum eins og við fullkomna svörun) eða afturhvarfi í stöðugan fasa CML. Í þessari rannsókn náðu 31% sjúklinga blóðsvörun (36% sjúklinga sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður og 22% sjúklinga sem höfðu áður fengið meðferð) (tafla 2). Hlutfall svörunar var einnig hærra hjá sjúklingum sem fengu 600 mg (33%) samanborið við sjúklinga sem fengu 400 mg (16%, p=0,0220). Fyrirliggjandi mat á miðgildi lifunar þeirra sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður var 7,7 mánuðir og 4,7 mánuðir hjá þeim sem fengið höfðu meðferð.

Eitilfrumuhvítblæði í bráðafasa (lymphoid blast crisis): Takmarkaður fjöldi sjúklinga var skráður í I. stigs rannsóknir (n=10). Hlutfall blóðsvörunar var 70% og stóð í 2-3 mánuði.

Tafla 2 Svörun í CML rannsóknum hjá fullorðnum

Rannsókn 0102

Upplýsingar eftir 38 mánuði

 

Kyrningabráðafasi,

 

(n=260)

 

% sjúklinga (CI95%)

Blóðsvörun1

31% (25,2-36,8)

Fullkomin blóðsvörun (CHR)

8%

Engar vísbendingar um hvítblæði

 

(NEL)

5%

Aftur í stöðugan fasa (RTC)

18%

 

Meiriháttar litningasvörun 2

15% (11,2-20,4)

Fullkomin

7%

(Staðfest3) [95% CI]

(2%) [0,6-4,4]

Að hluta

8%

1 Skilmerki blóðsvörunar (öll svörun skal staðfest eftir ≥ 4 vikur):

CHR: Í rannsókn 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, blóðflögur ≥ 100 x 109/l, engar blóðkímfrumur, BM kímfrumur (blasts) < 5% og enginn sjúkdómur utan mergs].

NEL Sömu skilmerki og fyrir CHR en ANC ≥ 1 x 109/l og blóðflögur ≥ 20 x 109/l

RTC < 15% BM og PB kímfrumur (blasts), < 30% kímfrumur (blasts)+formerglingar í BM og PB, < 20% blákyrningar í PB, enginn sjúkdómur utan mergs, milta og lifrar.

BM = beinmergur, PB = blóð (peripheral blood)

2 Skilmerki litningasvörunar:

Meiriháttar svörun sameinar bæði fullkomna svörun og svörun að hluta: Fullkomin (0% Ph+ metafasar), að hluta (1-35%).

3 Heildar litningasvörun staðfest af öðru beinmergs litningamati framkvæmd a.m.k. einum mánuði eftir fyrstu beinmergsrannsóknina.

Börn: Alls tóku 26 börn undir 18 ára aldri með annað hvort CML í stöðugum fasa (n=11) eða CML í bráðafasa eða Ph+ brátt hvítblæði (n=15) þátt í I. stigs rannsókn með skammtaaukningu smám saman. Þetta var hópur með mikla formeðhöndlun, þar sem 46% höfðu fengið áður BMT og 73% höfðu áður fengið fjöllyfja krabbameinslyfjameðferð. Sjúklingar fengu imatinib í skömmtunum

260 mg/m²/sólarhring (n=5), 340 mg/m²/sólarhring (n=9), 440 mg/m²/sólarhring (n=7) og

570 mg/m²/sólarhring (n=5). Af 9 sjúklingum með CML í stöðugum fasa og með fyrirliggjandi litningaupplýsingar fengu 4 (44%) fullkomna litningasvörun og 3 (33%) litningasvörun að hluta við MCyR tíðni af 77%.

Alls hefur 51 barn með nýlega greint og ómeðhöndlað CML í stöðugum fasa verið tekið inn í opna, fjölsetra II. stigs rannsókn á einum hópi (single arm). Sjúklingarnir fengu meðferð með imatinibi 340 mg/m²/sólarhring, án hléa ef engar skammtatakmarkandi eiturverkanir komu fram. Meðferð með imatinibi leiðir til skjótrar svörunar hjá nýlega greindum börnum með CML og eftir 8 vikna meðferð hafði náðst fullkomin blóðsvörun (complete haematological response: CHR) hjá 78% þeirra. Háu hlutfalli fullkominnar blóðsvörunar fylgir fullkomin litningasvörun (CCyR: complete cytogenetic response) hjá 65%, sem er sambærilegt við árangur hjá fullorðnum. Að auki náðist litningasvörun að hluta (PCyR: partial cytogenetic response) hjá 16%, þar af meiriháttar litningasvörun (MCyR: major cytogenetic response) hjá 81%. Hjá meirihluta sjúklinga sem náðu fullkominni litningasvörun kom

fullkomin litningasvörun fram á 3. til 10. mánuði og miðgildi tíma að svörun, skv. Kaplan-Meier mati, er 5,6 mánuðir.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á imatinibi hjá öllum undirhópum barna við Fíladelfíulitnings (bcr-abl yfirfærslu) jákvætt langvarandi kyrningahvítblæði (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Klínískar rannsóknir á Ph+ ALL

Nýgreint Ph+ ALL: Í samanburðarrannsókn (ADE10) þar sem imatinib var borið saman við meðferð sem byggðist á krabbameinslyfjum (chemotherapy induction) hjá 55 nýgreindum sjúklingum sem voru 55 ára eða eldri, hafði imatinib eitt sér í för með sér marktækt hærra hlutfall fullkominnar blóð- svörunar en krabbameinslyfjameðferð (96,3% samanborið við 50%; p=0,0001). Þegar imatinib var notað sem síðasta meðferðarúrræði (salvage therapy) handa sjúklingum sem svöruðu ekki eða illa

krabbameinslyfjameðferð, kom fram fullkomin blóðsvörun hjá 9 sjúklingum (81,8%) af 11. Þessi klínísku áhrif tengdust meiri minnkun bcr-abl umritunar hjá sjúklingum sem fengu imatinib en þeim sem fengu krabbameinslyfjameðferð, eftir 2 vikna meðferð (p= 0,02). Allir sjúklingarnir fengu imatinib og upprætingarmeðferð með krabbameinslyfjum (consolidation chemotherapy) (sjá töflu 3) eftir aðalmeðferð (induction) og bcr-abl umritun var sambærileg hjá báðum hópunum eftir 8 vikur. Eins og ráð var fyrir gert, á grundvelli þess hvernig rannsóknin var hönnuð, sást enginn munur á lengd sjúkdómshlés, lifun án sjúkdómsins eða heildarlifun, enda þótt útkoman væri betri hjá sjúklingum með fullkomna sameindasvörun og lágmarks sjúkdómshreytur, bæði hvað varðar lengd sjúkdómshlés (p=0,01) og lifun án sjúkdómsins (p=0,02).

Niðurstöður úr hópi 211 sjúklinga með nýgreint Ph+ ALL, í fjórum klínískum rannsóknum án saman- burðar (AAU02, ADE04, AJP01 og AUS01) eru í samræmi við niðurstöðurnar sem lýst er hér að framan. Þegar imatinib var notað sem viðbót við meðferð sem byggist á krabbameinslyfjum (chemotherapy induction) (sjá töflu 3) var hlutfall fullkominnar blóðsvörunar 93% (147 af 158 sjúklingum sem unnt var að leggja mat á) og hlutfall meiriháttar litningasvörunar var 90% (19 af 21 sjúklingi sem unnt var að leggja mat á). Hlutfall fullkominnar sameindasvörunar var 48% (49 af 102 sjúklingum sem unnt var að leggja mat á). Lifun án sjúkdóms (disease-free survival [DFS]) og heildarlifun (overall survival [OS]) var alltaf meiri en 1 ár og hafði yfirburði á sögulegan samanburð (DFS p<0,001; OS p< 0,0001) í tveimur rannsóknum (AJP01 og AUS01).

Tafla 3 Krabbameinslyfjameðferð samhliða imatinibi

Rannsókn ADE10

Forkafli

DEX 10 mg/m2 til inntöku, daga 1-5;

 

CP 200 mg/m2 i.v., daga 3, 4, 5;

 

MTX 12 mg í mænuvökva, dag 1

 

 

Innleiðing

DEX 10 mg/m2 til inntöku, daga 6-7, 13-16;

sjúkdómshlés

VCR 1 mg i.v., daga 7, 14;

 

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 klst.), daga 7, 8, 14, 15;

 

CP 500 mg/m2 i.v.(1 klst.) dag 1;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., daga 22-25, 29-32

Upprætingarmeðferð

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 klst.), daga 1, 15;

I, III, V

6-MP 25 mg/m2 til inntöku, daga 1-20

 

 

Upprætingarmeðferð

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 klst.), daga 1-5;

II, IV

 

 

Rannsókn AAU02

 

 

 

Innleiðslumeðferð

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., daga 1-3, 15-16;

(de novo Ph+ ALL)

VCR 2 mg heildarskammtur i.v., daga 1, 8, 15, 22;

 

CP 750 mg/m2 i.v., daga 1, 8;

 

Prednison 60 mg/m2 til inntöku, daga 1-7, 15-21;

 

IDA 9 mg/m2 til inntöku, daga 1-28;

 

MTX 15 mg í mænuvökva, daga 1, 8, 15, 22;

 

Ara-C 40 mg í mænuvökva, daga 1, 8, 15, 22;

 

Metylprednisolon 40 mg í mænuvökva, daga 1, 8, 15, 22

 

 

Upprætingarmeðferð

Ara-C 1.000 mg/m2/12 klst. i.v.(3 klst.), daga 1-4;

(de novo Ph+ ALL)

Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. daga 3-5;

 

MTX 15 mg í mænuvökva, dag 1;

 

Metylprednisolon 40 mg í mænuvökva, dag 1

 

 

 

Rannsókn ADE04

Forkafli

DEX 10 mg/m2 til inntöku, daga 1-5;

 

CP 200 mg/m2 i.v., daga 3-5;

 

MTX 15 mg í mænuvökva, dag 1

 

 

Innleiðslumeðferð I

DEX 10 mg/m2 til inntöku, daga 1-5;

 

VCR 2 mg i.v., daga 6, 13, 20;

 

Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., daga 6-7, 13-14

 

 

Innleiðslumeðferð II

CP 1 g/m2 i.v. (1 klst.), daga 26, 46;

 

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 klst.), daga 28-31, 35-38, 42-45;

 

6-MP 60 mg/m2 til inntöku, daga 26-46

 

 

Upprætingarmeðferð

DEX 10 mg/m2 til inntöku, daga 1-5;

 

Vindesin 3 mg/m2 i.v., dag 1;

 

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 klst.), dag 1;

 

Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 klst.) daga 4-5;

 

Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 klst., með 12 klst. millibili), dag 5

 

 

Rannsókn AJP01

 

 

 

Innleiðslumeðferð

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 klst.), dag 1;

 

Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 klst.), daga 1-3;

 

Vincristin 1,3 mg/m2 i.v., daga 1, 8, 15, 21;

 

Prednisolon 60 mg/m2/dag til inntöku

 

 

Upprætingarmeðferð

Meðferðir þar sem krabbameinslyf eru gefin til skiptis (alternating

 

chemotherapy course): Háskammtakrabbameinslyfjameðferð með MTX

 

1 g/m2 i.v. (24 klst.), dag 1, og Ara-C 2 g/m2 i.v. (með 12 klst. millibili),

 

daga 2-3, í 4 meðferðarkafla

 

 

Viðhaldsmeðferð

VCR 1,3 g/m2 i.v., dag 1;

 

 

 

Rannsókn AUS01

 

 

 

Innleiðslu-

Ofur-CVAD-skömmtun (hyper-CVAD regimen): CP 300 mg/m2 i.v.

upprætingarmeðferð

(3 klst., með 12 klst. millibili), daga 1-3;

 

Vincristin 2 mg i.v., daga 4, 11;

 

Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 klst.), dag 4;

 

DEX 40 mg/sólarhring daga 1-4 og 11-14, til skiptis við MTX 1 g/m2 i.v.

 

(24 klst.), dag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 klst., með 12 klst. millibili), daga 2-

 

3 (samtals 8 meðferðarlotur)

Viðhaldsmeðferð

VCR 2 mg i.v. mánaðarlega í 13 mánuði;

 

Prednisolon 200 mg til inntöku, 5 daga í mánuði í 13 mánuði

Í öllum meðferðunum voru gefnir sterar til fyrirbyggjandi verkunar hvað varðar miðtaugakerfið.

Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: metotrexat; 6-MP: 6- mercaptopurin; VM26: Teniposid; VCR: vincristin; IDA: idarubicin; i.v.: í bláæð.

Endurkomið/þrálátt Ph+ ALL: Þegar imatinib var notað eitt sér handa sjúklingum með endur- komið/þrálátt Ph+ ALL hafði það í för með sér, hjá þeim 53 af 411 sjúklingum sem unnt var að leggja

mat á, að hlutfall blóðsvörunar var 30% (hlutfall fullkominnar blóðsvörunar var 9%) og hlutfall meiriháttar litningasvörunar var 23%. (Haft skal í huga að af 411 sjúklingum fengu 353 meðferð í útvíkkaðri þátttökurannsókn, án þess að grunnupplýsingum um svörun væri safnað saman). Miðgildi tíma að versnun sjúkdóms hjá öllum 411 sjúklingunum með endurkomið/þrálátt Ph+ ALL var á bilinu 2,6 til 3,1 mánuður og miðgildi heildar lifunar hjá þeim 401 sjúklingi sem unnt var að leggja mat á, var á bilinu 4,9 til 9 mánuðir. Svipaðar niðurstöður komu fram við endurgreiningu upplýsinga þannig að einungis voru metnir þeir sjúklingar sem voru 55 ára eða eldri.

Klínískar rannsóknir á MDS/MPD

Reynsla af notkun imatinibs við þessari ábendingu er mjög takmörkuð og byggist á blóð- og litningasvörunarhlutföllum. Ekki hafa verið gerðar neinar samanburðarrannsóknir sem sýna fram á klínískan ávinning eða lengri lifun. Í einni opinni, fjölsetra, II. stigs klínískri rannsókn (rannsókn B2225) var lagt mat á imatinib hjá fjölbreytilegu sjúklingaþýði með lífshættulega sjúkdóma sem tengjast Abl, Kit eða PDGFR proteintyrosinkinasa. Í þessari rannsókn tóku þátt 7 sjúklingar með MDS/MPD sem fengu meðferð með 400 mg af imatinib á sólarhring. Þrír sjúklingar náðu fullkominni blóðsvörun (CHR) og einn sjúklingur náði blóðsvörun að hluta (PHR). Þegar upphaflega greiningin fór fram höfðu þrír af fjórum sjúklingum með staðfesta PDGFR endurröðun erfðavísa náð blóðsvörun (2 CHR og 1 PHR). Sjúklingarnir voru á aldrinum 20 til 72 ára.

Gerð var áhorfsskrá (rannsókn L2401) til að safna saman upplýsingum um langtímaöryggi og -verkun hjá sjúklingum með æxli vegna mergfrumnafjölgunar með PDGFR- β endurröðun og sem fengu meðferð með imatinibi. Þeir 23 sjúklingar sem skráðir voru fengu imatinib skammta sem voru að miðgildi 264 mg á sólarhring (á bilinu 100 til 400 mg) í að miðgildi 7,2 ár (á bilinu 0,1 til 12,7 ár). Vegna eðlis áhorfsskrárinnar lágu upplýsingar um blóðfræðilegt, frumuerfðafræðilegt og sameindafræðilegt mat fyrir hjá 22, 9 og 17 af þeim 23 sjúklingum sem skráðir voru, tilgreint í sömu röð. Þegar varlega er áætlað að sjúklingar sem ekki liggja fyrir upplýsingar um svari ekki meðferð, kemur fram að fullkomin blóðsvörun sást hjá 20/23 (87%) sjúklingum, fullkomin litningasvörun (CCyR) hjá 9/23 (39,1%) sjúklingum og sameindasvörun (MR) hjá 11/23 (47,8%) sjúklingum, tilgreint í sömu röð. Þegar svörunarhlutfallið er reiknað hjá sjúklingum með að minnsta kosti eitt gilt mat er svörunarhlutfallið fyrir fullkomna blóðsvörun 20/22 (90,9%), fyrir fullkomna litningasvörun 9/9 (100%) og fyrir sameindasvörun 11/17 (64,7%).

Í 13 birtum heimildum var greint frá 24 sjúklingum til viðbótar, sem voru með MDS/MPD. Af þeim fékk 21 sjúklingur meðferð með imatinibi 400 mg á sólarhring en hinir 3 fengu minni skammta. Hjá 11 sjúklingum greindist PDGFR endurröðun erfðavísa og af þeim náðu 9 CHR og 1 PHR. Sjúklingarnir voru á aldrinum 2 til 79 ára. Uppfærðar upplýsingar vegna 6 sjúklinga af þessum 11 voru birtar nýlega og samkvæmt þeim eru allir sjúklingarnir í sjúkdómshléi hvað varðar litningasvörun (á bilinu 32-38 mánuðir). Í sömu birtu heimild er greint frá upplýsingum úr langtíma eftirfylgni 12 sjúklinga með MDS/MPD með PDGFR endurröðun erfðavísa (5 sjúklingar úr rannsókn B2225). Miðgildi tíma sem þessir sjúklingar höfðu notað imatinib var 47 mánuðir (á bilinu 24 dagar - 60 mánuðir). Hjá 6 sjúklinganna hefur eftirfylgni nú varað í meira en 4 ár. 11 sjúklingar náðu skjótri CHR, þar af voru 10 án allra litningafrávika og samrunaumritanir (fusion transcripts), metið samkvæmt RT-PCR, annaðhvort minnkuðu eða hurfu. Miðgildi þess tíma sem blóð- og litningasvörun hefur varað er 49 mánuðir (á bilinu 19-60) og 47 mánuðir (á bilinu 16-59), tilgreint í sömu röð. Heildarlifun er 65 mánuðir frá greiningu (á bilinu 25-234). Notkun imatinibs handa sjúklingum sem ekki eru með yfirfærslu í erfðaefni (genetic translocation) skilar yfirleitt ekki ávinningi.

Ekki hafa verið gerðar neinar samanburðarrannsóknir hjá börnum með MDS/MPD. Í 4 birtum heimildum var greint frá 5 sjúklingum með MDS/MPD í tengslum við PDGFR endurröðun erfðavísa. Sjúklingarnir voru á aldrinum 3 mánaða til 4 ára og fengu imatinib í skammtinum 50 mg á sólarhring eða í skömmtum á bilinu 92,5 til 340 mg/m2 á sólarhring. Allir sjúklingar náðu fullkominni blóðsvörun, litningasvörun og/eða klínískri svörun.

Klínískar rannsóknir á HES/CEL

Gerð var ein opin, fjölsetra, II. stigs klínísk rannsókn (B2225) þar sem notkun imatinibs var rannsökuð hjá fjölbreyttu sjúklingaþýði með lífshættulega sjúkdóma sem tengjast Abl, Kit eða PDGFR proteintyrosinkinasa. Í þessari rannsókn fengu 14 sjúklingar með HES/CEL meðferð með imatinibi 100 til 1.000 mg/sólarhring. Til viðbótar var greint frá 162 sjúklingum með HES/CEL í 35 birtum tilfellagreinum (case reports) og tilfellasyrpum (case series), sem fengu imatinib 75 mg til 800 mg á sólarhring. Lagt var mat á litningafrávik hjá 117 sjúklingum af heildarþýðinu sem var 176 sjúklingar. Hjá 61 sjúklingi af þessum 117 sjúklingum greindist FIP1L1-PDGFRα samrunakinasi. Fjórir HES sjúklingar til viðbótar voru FIP1L1-PDGFRα--jákvæðir í 3 öðrum birtum tilfellagreinum. Allir sjúklingarnir 65 sem voru FIP1L1-PDGFRα samrunakinasa-jákvæðir náðu CHR er stóð í marga mánuði (á bilinu 1+ til 44+ mánuðir, miðað við þann tíma þegar upplýsingarnar voru birtar). Nýlega voru birtar upplýsingar um að 21 af þessum 65 sjúklingum hafi einnig náð fullkomnu sjúkdómshléi hvað varðar litninga (complete molecular remission), þar sem miðgildi eftirfylgni var 28 mánuðir (á bilinu 13-67 mánuðir). Sjúklingarnir voru á aldrinum 25 til 72 ára. Í tilvikagreinunum greindu rannsakendur að auki frá bata hvað varðar einkenni og aðra óeðlilega vanstarfsemi líffæra. Greint var frá ávinningi hvað varðar hjarta, taugar, húð/undirhúð, öndunarfæri/brjósthol/miðmæti, stoðkerfi/stoðvef/æðar og meltingarfæri.

Ekki hafa verið gerðar neinar samanburðarrannsóknir hjá börnum með HES/CEL. Í 3 birtum heimildum var greint var frá 3 sjúklingum með HES og CEL í tengslum við PDGFR endurröðun erfðavísa. Sjúklingarnir voru á aldrinum 2 ára til 16 ára og fengu imatinib í skammtinum 300 mg/m2 á sólarhring eða í skömmtum á bilinu 200 til 400 mg á sólarhring. Allir sjúklingar náðu fullkominni blóðsvörun, fullkominni litningasvörun og/eða fullkominni sameindasvörun.

Klínískar rannsóknir á DFSP

Fram fór ein opin, fjölsetra, II. stigs klínísk rannsókn (rannsókn B2225) sem í tóku þátt 12 sjúklingar með DFSP, sem fengu meðferð með imatinibi 800 mg á sólarhring. DFSP sjúklingarnir voru á aldrinum 23 til 75 ára, þeir voru með DFSP með meinvörpum, staðbundið endurkomið eftir brottnám með skurðaðgerð og ekki talið viðráðanlegt með frekari skurðaðgerðum þegar sjúklingurinn hóf þátttöku í rannsókninni. Grundvallarstaðfesting á verkun byggðist á hlutlægu svörunarhlutfalli. Af 12 sjúklingum sem tóku þátt í rannsókninni kom fram svörun hjá 9 þeirra, hjá 1 þeirra kom fram fullkomin svörun og hjá 8 þeirra kom fram svörun að hluta. Hjá 3 sjúklinganna sem sýndu svörun að hluta til tókst síðan að vinna bug á sjúkdómnum með skurðaðgerð. Miðgildi meðferðarlengdar í rannsókn B2225 var 6,2 mánuðir og lengsta meðferðin var 24,3 mánuðir. Greint var frá 6 DFSP sjúklingum til viðbótar, á aldrinum 18 mánaða til 49 ára, sem fengu meðferð með imatinibi, í 5 birtum tilfellagreinum. Fullorðnu sjúklingarnir sem greint var frá í birtum heimildum fengu annaðhvort

400 mg (4 tilvik) eða 800 mg (1 tilvik) af imatinibi á sólarhring. Svörun kom fram hjá 5 sjúklingum, fullkomin svörun hjá 3 sjúklingum og svörun að hluta til hjá 2 sjúklingum. Miðgildi meðferðarlengdar í birtum heimildum var á bilinu 4 vikur til meira en 20 mánuðir. Yfirfærslan (translocation) (t(17:22)[(q22:q13)] eða erfaðvísisafurð þess var til staðar hjá nær öllum þeim sem svöruðu meðferð með imatinibi.

Ekki hafa verið gerðar neinar samanburðarrannsóknir hjá börnum með DFSP. Í 3 birtum heimildum var greint frá 5 sjúklingum með DFSP og PDGFR endurröðun erfðavísa. Sjúklingarnir voru á aldrinum nýfæddir til 14 ára og fengu imatinib í skammtinum 50 mg á sólarhring eða í skömmtum á bilinu 400 til 520 mg/m2 á sólarhring. Allir sjúklingar náðu svörun að hluta og/eða fullkominni svörun.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf imatinibs

Lyfjahvörf imatinibs hafa verið metin á skammtabilinu 25 til 1.000 mg. Lyfjahvörf í plasma voru greind á degi 1 og annaðhvort á degi 7 eða degi 28, en þá hafði plasmaþéttni náð jafnvægi.

Frásog

Nýting (absolute bioavailability) fyrir hylkin er að meðaltali 98%. Mikill breytileiki var á AUC gildum imatinibs í plasma milli sjúklinga eftir skammt til inntöku. Þegar imatinib var gefið með fituríkri máltíð dró aðeins óverulega úr frásogi (11% minnkun á Cmax og lenging á Tmax um 1,5 klst.) með

smávægilegri minnkun á AUC (7,4%), samanborið við fastandi aðstæður. Áhrif fyrri maga- og þarmaskurðaðgerða á frásog lyfsins hafa ekki verið rannsökuð.

Dreifing

Við þéttni imatinibs sem skiptir klínísku máli var um 95% bundið plasmapróteinum, grundvallað á in vitro rannsóknum, einkum albúmíni og alfa-sýru-glýkópróteini, með litla bindingu við lípóprótein.

Umbrot

Aðalumbrotsefni í blóðrás manna er N-metýlsvipta piperazinafleiðan sem sýnir svipaða in vitro virkni og lyfið sjálft. AUC í plasma fyrir þetta umbrotsefni var einungis 16% af AUC fyrir imatinib. Binding N-metýlsvipta umbrotsefnisins við prótein í plasma er svipuð og fyrir móðurefnið.

Imatinib og N-metýlsvipta umbrotsefnið svöruðu samanlagt til 65% af geislavirkninni í blóðrás (AUC(0-48 klst.)). Það sem eftir er af geislavirkninni í blóðrás eru mörg minni umbrotsefni.

In vitro niðurstöður sýndu að CYP3A4 var helsta P450 ensímið í mönnum sem hafði í för með sér umbrot á imatinibi. Af mörgum lyfjum sem hugsanlega eru notuð samhliða (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericin, cytarabin, erytromycin, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) sýndu einungis erytromycin (IC50 50 μM) og fluconazol (IC50 118 μM) hömlun á umbrotum imatinibs sem gæti haft klíníska þýðingu.

In vitro var sýnt fram á að imatinib væri samkeppnishemill markhvarfefna CYP2C9, CYP2D6 og CYP3A4/5. Ki gildi í lifrarfrymisögnum manna voru 27, 7,5 og 7,9 μmól/l, tilgreint í sömu röð. Hámarksþéttni imatinibs í plasma sjúklinga er 2-4 μmól/l og þar af leiðandi er hömlun á CYP2D6 og/eða CYP3A4/5 miðluðum umbrotum möguleg við samhliða notkun annarra lyfja. Imatinib truflaði ekki umbreytingu 5-fluorouracils, en hamlaði umbrotum paclitaxels vegna samkeppnishömlunar við CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Þetta Ki gildi er mun hærra en plasmaþéttni imatinibs sem búist er við hjá sjúklingum og þar af leiðandi er ekki gert ráð fyrir milliverkunum við samhliða notkun annaðhvort 5-fluorouracils eða paclitaxels og imatinibs.

Brotthvarf

Á grundvelli endurheimtra efnasambanda eftir inntöku 14C-merkts skammts af imatinibi til inntöku, skiluðu um 81% af skammtinum sér innan 7 daga í hægðum (68% af skammti) og þvagi (13% af skammti). Óbreytt imatinib var 25% af skammti (5% í þvagi, 20% í hægðum), afgangurinn er umbrotsefni.

Lyfjahvörf í plasma

Eftir inntöku hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var t½ um 18 klst. sem bendir til að skömmtun einu sinni á sólarhring sé hæfileg. Aukningin á meðalgildi AUC með stækkandi skammti var línuleg og í réttu hlutfalli við skammt á bilinu 25-1.000 mg af imatinibi eftir inntöku. Engin breyting varð á lyfjahvörfum imatinibs við endurtekna skammta og uppsöfnun var 1,5-2,5 föld við jafnvægi þegar gefinn var einn skammtur á sólarhring.

Lyfjahvörf hjá GIST sjúklingum

Útsetning við jafnvægi hjá sjúklingum með GIST var 1,5 sinnum meiri en fram kom hjá CML sjúklingum við sama skammt (400 mg á sólarhring). Á grundvelli bráðabirgða þýðisgreiningar á lyfjahvörfum hjá GIST sjúklingum reyndust þrjár breytur (albúmín, WBC og bílirúbín) hafa tölfræðilega marktæk tengsl við lyfjahvörf imatinibs. Minnkuð gildi albúmíns höfðu í för með sér minnkaða úthreinsun (CL/f) sem og hærri gildi WBC leiddu til þess að CL/f minnkaði. Hins vegar eru þessi tengsl ekki nægilega mikil til að breyta þurfi skömmtum. Hjá þessum sjúklingahópi gætu meinvörp í lifur hugsanlega leitt til skertrar lifrarstarfsemi og minnkaðra umbrota.

Lyfjahvörf sjúklingahópa

Á grundvelli þýðisgreiningar á lyfjahvörfum hjá CML sjúklingum hafði aldur lítils háttar áhrif á dreifingarrúmmál (12% aukning hjá sjúklingum > 65 ára). Ekki er litið svo á að breyting þessi sé klínískt marktæk. Áhrif líkamsþyngdar á úthreinsun imatinibs eru með þeim hætti að fyrir sjúkling sem er 50 kg að þyngd er búist við að úthreinsun sé að meðaltali 8,5 l/klst., en sé sjúklingur 100 kg

eykst úthreinsunin í 11,8 l/klst. Ekki er talið að þessar breytingar séu það miklar að þær kalli á breytingar skammta á grundvelli líkamsþyngdar. Kynferði hefur engin áhrif á lyfjahvörf imatinibs.

Lyfjahvörf hjá börnum og unglingum

Eins og hjá fullorðnum sjúklingum frásogaðist imatinib hratt eftir inntöku hjá börnum í bæði I. stigs og II. stigs rannsóknum. Skammtar hjá börnum og unglingum sem nema 260 og 340 mg/m²/sólarhring náðu svipaðri útsetningu hlutfallslega og 400 mg og 600 mg skammtar handa fullorðnum sjúklingum. Samanburður AUC(0-24) á degi 8 og degi 1 við 340 mg/m²/sólarhring skammta leiddi í ljós 1,7 falda uppsöfnun lyfsins eftir endurtekna skammta einu sinni á dag.

Skert líffærastarfsemi

Imatinib og umbrotsefni þess skiljast ekki út um nýru í magni sem máli skiptir. Svo virðist sem útsetning fyrir imatinibi í plasma sé meiri hjá sjúklingum með væga og miðlungi alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi en hjá þeim sem eru með eðlilega nýrnastarfsemi. Aukningin er um það bil 1,5 til 2-föld, sem jafngildir 1,5-faldri hækkun AGP í plasma, en imatinib er mikið bundið AGP. Úthreinsun óbundins imatinibs er líklega svipuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og hjá þeim sem eru með eðlilega nýrnastarfsemi, því útskilnaður um nýru er einungis óverulegur þáttur í brotthvarfi imatinibs (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Enda þótt niðurstöður úr greiningu á lyfjahvörfum sýndu umtalsverðan mun frá einum einstaklingi til annars, jókst meðaltalsútsetning fyrir imatinibi ekki við ýmis stig skertrar lifrarstarfsemi, samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.8).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískt öryggi imatinibs var metið hjá rottum, hundum, öpum og kanínum.

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta sýndu litlar til í meðallagi miklar breytingar á blóðmynd hjá rottum, hundum og öpum, sem og breytingar á beinmerg hjá rottum og hundum.

Marklíffærið hjá rottum og hundum var lifrin. Væg til í meðallagi mikil aukning transamínasa og smávægileg lækkun á kólesteróli, þríglýseríðum, heildarpróteinum og albúmíni sáust hjá báðum tegundunum. Engar vefjameinafræðilegar breytingar sáust í rottulifur. Alvarlegar eiturverkanir á lifur komu fram hjá hundum sem fengu 2 vikna meðferð og var um að ræða hækkanir á lifrarensímum, drep í lifrarfrumum, drep í gallrás og vefjaauka í gallrás.

Eiturverkanir á nýru sáust hjá öpum sem fengu 2 vikna meðferð og var um að ræða staðbundna steinefnaútfellingu og útvíkkun á nýrnapíplum og drep í píplum. Hækkað blóðnitur (BUN) og hækkað kreatínín sást í nokkrum dýranna. Í 13 vikna rannsókn á rottum kom fram ofvöxtur á breytiþekju (transitional epithelium) nýrnavartanna og ofvöxtur í þvagblöðru við skammta ≥ 6 mg/kg án breytinga á sermis- eða þvaggildum. Við langvarandi meðferð með imatinibi sást aukning á tíðni tækifærissýkinga.

Í 39 vikna rannsókn á öpum var ekkert NOAEL (no observed adverse effect level/mörk þess að engar aukaverkanir finnast) staðfest við lægstu skammtana 15 mg/kg, u.þ.b. einn þriðji af 800 mg hámarksskammti handa mönnum, byggt á líkamsyfirborði. Meðferðin leiddi til versnunar á almennt bældum malaríusýkingum hjá þessum dýrum.

Talið var að imatinib hefði ekki eiturverkanir á erfðaefni þegar það var prófað í in vitro bakteríufrumuprófi (Ames próf), í in vitro spendýrafrumuprófi (eitilfrumuæxli músa) og in vivo smákjarnaprófi í rottum. Staðfest var í in vitro spendýrafrumuprófi fyrir imatinib að það hefur eiturverkanir á erfðaefni (eggjastokkar kínahamstra) hvað varðar litningaskemmdir við örvuð umbrot (metabolic activation). Tvö milliefni í framleiðsluferlinu, sem eru einnig til staðar í fullbúnu lyfinu, eru jákvæð í stökkbreytingaprófi Ames. Annað af þessum milliefnum er einnig jákvætt í eitilfrumuæxlaprófi músa.

Ífrjósemirannsókn hjá karlkyns rottum sem fengu lyfið í 70 daga fyrir mökun minnkaði þyngd eistna og eistalyppna og hlutfall hreyfanlegra sáðfrumna þegar gefinn var skammturinn 60 mg/kg, sem er u.þ.b. jafngilt stærsta ráðlagða skammti sem er 800 mg/sólarhring, byggt á líkamsyfirborði. Þetta sást ekki við skammta ≤ 20 mg/kg. Lítil til í meðallagi mikil minnkun á sæðismyndun sást einnig hjá hundum við inntöku skammta ≥ 30 mg/kg. Þegar kvenkyns rottur fengu lyfið í 14 daga fyrir mökun og fram að 6. degi meðgöngu sáust engin áhrif á mökun eða fjölda dýra með fangi. Hjá kvenkyns rottum komu fram marktækt fleiri fósturlát eftir hreiðrun og fækkun lifandi fóstra við skammta sem voru

60 mg/kg. Þetta sást ekki við skammta ≤ 20 mg/kg.

Írannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum þar sem lyfið var gefið til inntöku kom fram rauð útferð frá legi hjá hópnum sem fékk 45 mg/kg/sólarhring á annað hvort 14. eða 15. degi meðgöngu. Við sama skammt jókst fjöldi unga sem fæddust dauðir, sem og þeirra sem drepast frá 0. til 4. dags eftir fæðingu. Hjá F1 afkvæmunum, við sama skammt, minnkaði meðaltal líkamsþyngdar frá fæðingu til aflífunar og fjöldi gota sem ná viðmiðum fyrir aðskilnað forhúðar frá slímhúðinni (preputial separation) var lítillega minnkaður. Ekki komu fram áhrif á frjósemi F1 en fósturvisnun (resorption) jókst og lífvænlegum fóstrum fækkaði við 45 mg/kg/sólarhring. NOEL (no observed effect level/mörk þess að engin verkun sést) fyrir bæði móðurdýrin og F1 kynslóðina var 15 mg/kg/sólarhring (fjórðungur af 800 mg hámarksskammti fyrir menn).

Imatinib olli fósturskemmdum þegar það var gefið á tímabili líffæramyndunar hjá rottum við skammta ≥ 100 mg/kg sem er u.þ.b. jafnt stærsta ráðlögðum 800 mg/sólarhring skammti, á grundvelli líkamsyfirborðs. Fósturskemmdirnar eru útheili (exencephaly) eða heilahaull, vöntun/minnkun á ennisbeini og vöntun á hvirfilbeini. Þessi áhrif sáust ekki við skammta ≤ 30 mg/kg.

Engin ný marklíffæri komu fram í rannsókninni á eiturverkunum á þroska hjá ungum rottum (dagur 10 til 70 eftir got) með tilliti til þekktra marklíffæra hjá fullorðnum rottum. Í rannsókninni á eiturverkunum hjá ungviði komu fram áhrif á vöxt, seinkun á opnun legganga og seinkun kynþroska (preputial separation) við 0,3 til 2 falda meðalútsetningu hjá börnum við hæsta ráðlagðan skammt sem er 340 mg/m2. Að auki kom fram aukin dánartíðni hjá ungum dýrum (í kringum þann tíma sem þau hættu á spena) við um það bil 2 falda meðalútsetningu hjá börnum við hæsta ráðlagðan skammt sem er 340 mg/m2.

Í 2 ára rotturannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum leiddi gjöf imatinibs í skömmtunum 15, 30 og 60 mg/kg/dag til tölfræðilega marktækt styttri ævilengdar hjá karldýrum við 60 mg/kg/dag og hjá kvendýrum við ≥ 30 mg/kg/dag. Vefjameinafræðileg skoðun á dauðum dýrum leiddi í ljós að hjartavöðvakvilli (hjá báðum kynjum), langvarandi versnandi nýrnakvilli (kvendýr) og totuæxli í forhúð voru helstu orsakir dauða eða grundvöllur aflífunar. Marklíffæri hvað æxlisbreytingar varðar voru nýru, þvagblaðra, þvagrás, forhúðar- og snípkirtill (preputial and clitoral gland), mjógirni, kalkkirtlar, nýrnahettur og kirtlafrír hluti maga.

Totuæxli/krabbamein í forhúðar-/snípkirtli sáust við skammta sem voru 30 mg/kg/dag eða stærri, sem jafngildir um það bil 0,5 faldri eða 0,3 faldri daglegri útsetningu hjá mönnum (á grundvelli AUC) við 400 mg/sólarhring eða 800 mg/sólarhring, tilgreint í sömu röð, og 0,4 faldri daglegri útsetningu hjá börnum og unglingum (á grundvelli AUC) við 340 mg/m²/sólarhring. NOEL (no observed effect level/mörk þess að engin verkun sést) var 15 mg/kg/dag. Kirtilæxli/krabbamein í nýrum, totuæxli í þvagblöðru og þvagrás, kirtilkrabbamein í mjógirni, kirtilæxli í kalkkirtlum, góðkynja og illkynja mergæxli í nýrnahettum og totuæxli/krabbamein í kirtlafríum hluta maga, sáust við 60 mg/kg/dag, sem jafngildir um það bil 1,7 til 1 faldri daglegri útsetningu hjá mönnum (á grundvelli AUC) við

400 mg/sólarhring eða 800 mg/sólarhring, tilgreint í sömu röð og 1,2 faldri daglegri útsetningu hjá börnum og unglingum (á grundvelli AUC) við 340 mg/m²/sólarhring. NOEL (no observed effect level/mörk þess að engin verkun sést) var 30 mg/kg/dag.

Ekki hefur enn verið leitt í ljós hver sé orsök þessara niðurstaðna úr rannsóknum á krabbameins- valdandi eiginleikum hjá rottum og ekki hefur heldur verið leitt í ljós hvort þær skipta máli fyrir menn.

Vefjabreytingar, aðrar en æxli, sem ekki höfðu sést í fyrri forklínískum rannsóknum, voru í hjarta og æðakerfi, brisi, innkirtlalíffærum og tönnum. Meðal mikilvægustu breytinganna eru ofstækkun hjarta og hjartavíkkun sem leiðir til einkenna hjartabilunar hjá sumum dýrum.

Virka efnið imatinib hefur í för með sér áhættu fyrir lífríki lífvera í setlögum (sediment organisms).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi Kópóvídón Krospóvídón Natríumsterýlfúmarat Vatnsfælin kísilkvoða Vatnsfrí kísilkvoða

Töfluhúð

Pólývínýlalkóhól, að hluta vatnsrofið

Talkúm

Gult járnoxíð (E172)

Títantvíoxíð (E171)

Rautt járnoxíð (E172)

Lesitín (soja) (E322)

Xantangúmmí (E415)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

Imatinib Actavis 100 mg filmuhúðaðar töflur 2 ár.

Imatinib Actavis 400 mg filmuhúðaðar töflur 21 mánuður.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Ál/PVC/Aclar þynnur. Ein þynna inniheldur 10 töflur.

Imatinib Actavis 100 mg filmuhúðaðar töflur

Pakkningin inniheldur 10, 20, 30, 60, 90, 120 eða 180 filmuhúðaðar töflur.

Imatinib Actavis 400 mg filmuhúðaðar töflur

Pakkningin inniheldur 10, 30, 60 eða 90 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 IS-220 Hafnarfjörður Ísland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

Imatinib Actavis 100 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/825/008

EU/1/13/825/009

EU/1/13/825/010

EU/1/13/825/011

EU/1/13/825/012

EU/1/13/825/013

EU/1/13/825/014

Imatinib Actavis 400 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/825/015

EU/1/13/825/016

EU/1/13/825/017

EU/1/13/825/018

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 17. apríl 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf