Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incresync (alogliptin / pioglitazone) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BD09

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsIncresync
ATC-kóðiA10BD09
Efnialogliptin / pioglitazone
FramleiðandiTakeda Pharma A/S

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Incresync 12,5 mg/30 mg filmuhúðaðar töflur

Incresync 12,5 mg/45 mg filmuhúðaðar töflur

Incresync 25 mg/30 mg filmuhúðaðar töflur

Incresync 25 mg/45 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Incresync 12,5 mg/30 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur alógliptínbensóat og píóglítasónhýdróklóríð sem jafngildir 12,5 mg af alógliptíni og 30 mg af píóglítasóni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 121 mg af laktósa (sem mónóhýdrat).

Incresync 12,5 mg/45 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur alógliptínbensóat og píóglítasónhýdróklóríð sem jafngildir 12,5 mg af alógliptíni og 45 mg af píóglítasóni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 105 mg af laktósa (sem mónóhýdrat).

Incresync 25 mg/30 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur alógliptínbensóat og píóglítasónhýdróklóríð sem jafngildir 25 mg af alógliptíni og 30 mg af píóglítasóni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 121 mg af laktósa (sem mónóhýdrat).

Incresync 25 mg/45 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur alógliptínbensóat og píóglítasónhýdróklóríð sem jafngildir 25 mg af alógliptíni og 45 mg af píóglítasóni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 105 mg af laktósa (sem mónóhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Incresync 12,5 mg/30 mg filmuhúðaðar töflur

Með ljósum ferskjulit, kringlóttar (um það bil 8,7 mm í þvermál), tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur með bæði „A/P“ og „12.5/30“ prentuðu með rauðu bleki á annarri hliðinni.

Incresync 12,5 mg/45 mg filmuhúðaðar töflur

Ljósrauðar, kringlóttar (um það bil 8,7 mm í þvermál), tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur með bæði „A/P“ og „12.5/45“ prentuðu með rauðu bleki á annarri hliðinni.

Incresync 25 mg/30 mg filmuhúðaðar töflur

Ferskjulitaðar, kringlóttar (um það bil 8,7 mm í þvermál), tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur með bæði „A/P“ og „25/30“ prentuðu með gráu bleki á annarri hliðinni.

Incresync 25 mg/45 mg filmuhúðaðar töflur

Rauðar, kringlóttar (um það bil 8,7 mm í þvermál), tvíkúptar, filmuhúðaðar töflur með bæði „A/P“ og „25/45“ prentuðu með gráu bleki á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Incresync er ætlað sem annað eða þriðja meðferðarúrræði hjá fullorðnum sjúklingum á aldrinum 18 ára og eldri sem eru með sykursýki af gerð 2:

sem viðbót við sérhæft mataræði og hreyfingu í því skyni að bæta stjórn á blóðsykri hjá fullorðnum sjúklingum (einkum hjá sjúklingum í yfirþyngd) þar sem píóglítasón eitt sér dugði ekki til stjórnunar og hjá sjúklingum þar sem metformín hentar ekki vegna frábendinga eða óþols.

ásamt metformíni (þ.e. sem þriggja lyfja samsett meðferð) er ætlað sem viðbót við sérhæft mataræði og hreyfingu í því skyni að bæta stjórn á blóðsykri hjá fullorðnum sjúklingum (einkum hjá sjúklingum í yfirþyngd) þar sem metformín og píóglítasón í stærstu þolanlegum skömmtum dugðu ekki til stjórnunar.

Auk þess getur Incresync komið í stað tveggja stakra taflna af alógliptíni og píóglítasóni hjá fullorðnum sjúklingum sem eru 18 ára eða eldri með sykursýki af gerð 2 og eru nú þegar meðhöndlaðir með þessari samsetningu.

Skoða skal sjúklinga 3 til 6 mánuðum frá því að Incresync-meðferð hófst, til að meta hversu fullnægjandi svörun sjúklinga við meðferðinni er (t.d. lækkun á HbA1c-gildi). Hjá sjúklingum sem ekki sýna viðunandi svörun skal hætta Incresync-gjöf. Í ljósi hugsanlegrar hættu af langtímameðferð með píóglítasóni skulu þeir sem ávísa lyfinu staðfesta með reglubundnum hætti ávinninginn af Incresync (sjá kafla 4.4).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Vegna mismunandi skammtaáætlana er Incresync fáanlegt í styrkleikunum 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg og 12,5 mg/45 mg filmuhúðaðar töflur.

Fullorðnir (≥18 ára)

Incresync-skammtinn skal laga að meðferð sérhvers sjúklings hverju sinni.

Hjá sjúklingum með óþol gegn metformíni eða þar sem ekki má nota metformín eða þar sem stjórnun með píóglítasóni einu og sér er ábótavant er mælt er með því að gefa Incresync sem eina 25 mg/30 mg eða 25 mg/45 mg töflu eftir því hve hár skammturinn af píóglítasóni var fyrir.

Hjá sjúklingum þar sem stjórnun er ábótavant í tveggja lyfja meðferð með píóglítasóni og stærsta þolanlega skammti af metformíni skal halda metformínskömmtunum og gefa Incresync samhliða. Ráðlagður skammtur er ein tafla 25 mg/30 mg eða 25 mg/45 mg einu sinni á sólarhring, eftir því hve hár skammturinn af píóglítasóni var fyrir.

Sýna skal varúð þegar alógliptín er notað samhliða metformíni og tíasólídíndíónlyfi þar eð vart hefur orðið við aukna hættu á blóðsykurslækkun með þessari þriggja lyfja meðferð (sjá kafla 4.4). Íhuga má minni skammt af tíasólídíndíónlyfinu eða metformíni ef blóðsykurslækkun kemur upp.

Sjúklingum sem skipta úr stökum alógliptíntöflum og píóglítasóntöflum skal gefa bæði alógliptín og píóglítasón í sömu skömmtum og þá þegar voru teknir.

Ekki skal gefa meira en stærsta ráðlagða sólarhringsskammt sem er 25 mg af alógliptíni og 45 mg af píóglítasóni.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥65 ára)

Ekki er þörf á aldurstengdri skammtaaðlögun (sjá kafla 4.4). Samt skal gæta hófs við skömmtun alógliptíns hjá rosknu fólki vegna þess að hjá þessum sjúklingahópi er hugsanlegt að um skerta nýrnastarfsemi sé að ræða.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun >50 til ≤80 ml/mín.) er ekki þörf á að aðlaga skammta Incresync (sjá kafla 5.2).

Hjá sjúklingum með miðlungs skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun ≥30 til ≤50 ml/mín.) skal gefa helming af ráðlögðum skammti af alógliptíni. Því er mælt með einni töflu 12,5 mg/30 mg eða 12,5 mg/45 mg einu sinni á sólarhring allt eftir því hve hár skammturinn af píóglítasóni var fyrir hjá sjúklingum með miðlungsskerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Ekki er mælt með Incresync hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun <30 ml/mín.) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast skilunarmeðferðar.

Mælt er með viðeigandi mati á nýrnastarfsemi áður en meðferð með Incresync hefst og síðan reglulega eftir það (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki má gefa sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi Incresync (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Incresync hjá börnum og unglingum <18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Incresync skal taka einu sinni á sólarhring með eða án fæðu. Töflurnar á að gleypa heilar ásamt vatni.

Ef gleymist að taka einn skammt skal hann tekinn um leið og sjúklingur man eftir. Ekki skal taka tvöfaldan skammt á einum sólarhring.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða saga um alvarleg ofnæmisviðbrögð, þar á meðal bráðaofnæmisviðbrögð, bráðaofnæmislost og ofsabjúg eftir gjöf hvers kyns dípeptídýl-peptíðasa-4 (DPP-4) hemils (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Hjartabilun eða saga um hjartabilun (stig I til IV á NYHA-kvarða; sjá kafla 4.4)

Skert lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4)

Ketónblóðsýring af sykursýkitoga

Núverandi krabbamein í blöðru eða saga um krabbamein í blöðru (sjá kafla 4.4)

Órannsakað sýnilegt blóð í þvagi (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almenn atriði

Ekki skal nota Incresync hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 1. Incresync kemur ekki í stað insúlíns hjá sjúklingum sem þurfa á insúlíni að halda.

Vökvasöfnun og hjartabilun

Píóglítasón getur valdið vökvasöfnun sem kann að auka hjartabilun eða hrinda henni af stað. Þegar meðhöndla skal sjúklinga með að minnsta kosti einn áhættuþátt hjartabilunar (t.d. fyrra hjartadrep eða einkenni tengd kransæðasjúkdómi eða aldraðir) skal læknir hefja meðferð með píóglítasóni í smæstu fáanlegu skömmtum og auka síðan skammtinn smám saman. Hafa skal gát á einkennum hjartabilunar, þyngdaraukningar eða bjúgs, einkum hjá þeim sem eru með skerta aukagetu hjartans. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá tilvikum hjartabilunar þegar píóglítasón var notað ásamt insúlíni eða hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun. Hafa skal gát á einkennum hjartabilunar, þyngdaraukningar og bjúgs þegar píóglítasón er notað ásamt insúlíni. Vegna þess að bæði insúlín og píóglítasón tengjast vökvasöfnun getur samhliða gjöf aukið hættu á bjúgmyndun. Eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá tilvikum um útlægan bjúg og hjartabilun hjá sjúklingum sem nota samhliða píóglítasón og bólgueyðandi gigtarlyf, þ.m.t. COX-2 hemla. Hætta skal notkun Incresync ef fram koma einhver merki um versnandi ástand hjartans.

Rannsókn á hjarta- og æðasjúkdómum með tilliti til píóglítasóns var gerð hjá sjúklingum yngri en 75 ára með sykursýki af gerð 2 og fyrri, alvarlega sjúkdóma í stórum æðum. Píóglítasóni eða lyfleysu

var bætt við meðferð við sykursýki og hjarta- og æðasjúkdómum í allt að 3,5 ár. Þessi rannsókn leiddi í ljós aukinn fjölda tilkynninga um hjartabilun, en þetta leiddi þó ekki til hærri dánartíðni í þessari rannsókn.

Aldraðir

Í ljósi aldurstengdrar áhættu (einkum krabbameins í blöðru, beinbrota og hjartabilunar í tengslum við píóglítasónþáttinn) skal vega og meta af gaumgæfni ávinning og áhættu bæði fyrir og meðan á Incresync-meðferð stendur hjá öldruðum.

Krabbamein í þvagblöðru:

Í heildargreiningu á klínískum tilraunum með píóglítasóni og samanburðarhópi var oftar tilkynnt um tilvik krabbameins í þvagblöðru hjá píóglítasónhópnum (19 tilvik á meðal 12.506 sjúklinga, 0,15%) heldur en í samanburðarhópum (7 tilvik á meðal 10.212 sjúklinga, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31; P=0,029). Eftir að frá voru taldir sjúklingar sem höfðu fengið lyfið skemur en í eitt ár þegar krabbamein í þvagblöðru greindist voru 7 tilvik (0,06%) á píóglítasóni og 2 tilvik (0,02%) í samanburðarhópum. Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa einnig bent til lítils háttar aukningar krabbameins í þvagblöðru hjá sjúklingum með sykursýki sem meðhöndlaðir voru með píóglítasóni, þó svo að tölfræðilega marktæk aukin áhætta hafi ekki verið staðfest í öllum rannsóknunum.

Meta skal áhættuþætti krabbameins í þvagblöðru áður en meðferð með Incresync hefst (meðal áhættuþátta eru aldur, saga um reykingar, nálægð við tiltekin starfstengd efni eða krabbameinslyf svo sem sýklófosfamíð eða fyrri geislameðferð á mjaðmagrindarsvæði). Rannsaka skal alla með sýnilegt blóð í þvagi áður en meðferð hefst.

Hvetja skal sjúklinga til að hafa umsvifalaust samband við lækni ef fram kemur sýnilegt blóð í þvagi eða önnur einkenni svo sem þvaglátstregða eða bráð þvaglátsþörf meðan á meðferð stendur.

Fylgst með lifrarstarfsemi

Eftir markaðssetningu píóglítasóns hefur verið tilkynnt um vanstarfsemi lifrarfrumna í mjög sjaldgæfum tilvikum (sjá kafla 4.8). Tilkynningar eftir markaðssetningu um truflun á lifrarstarfsemi, þar á meðal lifrarbilun, hafa borist vegna alógliptíns. Því er mælt með því að fylgst sé reglulega með lifrarensímum sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með Incresync. Athuga skal lifrarensím hjá öllum sjúklingum áður en meðferð hefst. Ekki skal hefja meðferð með Incresync hjá sjúklingum með hækkuð gildi lifrarensíma í upphafi meðferðar (ALT >2,5 x eðlileg efri mörk) eða með einhver önnur merki lifrarsjúkdóms.

Eftir að meðferð með Incresync er hafin er mælt með því að fylgst sé reglulega með lifrarensímum út frá klínísku mati. Ef ALT-gildi hækka upp í 3 x eðlileg efri mörk meðan á meðferð stendur ætti að endurmeta gildi lifrarensíma eins fljótt og við verður komið. Ef ALT-gildi haldast >3 x eðlileg efri mörk skal hætta meðferðinni. Ef það koma fram hjá einhverjum sjúklingi einkenni sem vekja grun um truflun á lifrarstarfsemi, meðal þeirra gera verið óútskýrð ógleði, uppköst, kviðverkir, þreyta, lystarstol og/eða dökkleitt þvag, skal athuga lifrarensím sjúklingsins. Ákvörðun um það hvort sjúklingurinn skuli áfram vera í Incresync-meðferð skal ráðast af klínísku mati á meðan beðið er niðurstaðna rannsókna. Ef fram kemur gula skal hætta notkun lyfsins.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem þörf er á skammtaaðlögun alógliptíns hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi með þörf á skilun, er mælt með viðeigandi mati á nýrnastarfsemi áður en meðferð með Incresync hefst og reglulega eftir það (sjá kafla 4.2).

Ekki er mælt með Incresync hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast skilunar. Engar upplýsingar liggja fyrir um píaglítasón og alógliptín hjá sjúklingum í skilun og þess vegna ætti ekki að beita samhliða gjöf alógliptíns ásamt píóglítasóni hjá þeim sjúklingum (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Þyngdaraukning

Í klínískum rannsóknum á píóglítasóni kom fram vísbending um skammtaháða þyngdaraukningu sem kann að orsakast af fitusöfnun og í sumum tilvikum í tengslum við vökvasöfnun. Í sumum tilvikum getur þyngdaraukning verið einkenni hjartabilunar og því skal fylgjast vandlega með þyngdinni. Eftirlit með mataræði er hluti af meðferð við sykursýki. Ráðleggja skal sjúklingum að fara nákvæmlega að fyrirmælum um kalóríustjórnun mataræðis.

Blóðgildi

Fram kom lítilsháttar lækkun á meðaltali blóðrauða (4% hlutfallsleg lækkun) og blóðkornaskilum (4,1% hlutfallsleg lækkun) meðan á meðferð með píóglítasóni stóð og er það í samræmi við blóðvökvaaukningu. Svipaðar breytingar komu fram hjá sjúklingum í meðferð með metformíni (blóðrauði 3-4 og blóðkornaskil 3,6-4,1% hlutfallsleg lækkun) og í minna mæli hjá sjúklingum í meðferð með súlfónýlúrealyfi og insúlíni (blóðrauði 1-2% og blóðkornaskil 1-3,2% hlutfallsleg lækkun) í samanburðarrannsóknum með píóglítasóni.

Notkun með öðrum lyfjum við blóðsykurshækkun og blóðsykurslækkun

Vegna aukinnar hættu á blóðsykurslækkun í samsetningum með metformíni, má íhuga minni skammt af metformíni eða píóglítasóni til að draga úr hættu á blóðsykurslækkun þegar þessi lyf eru notuð saman (sjá kafla 4.2).

Samsetningar sem ekki hafa verið rannsakaðar

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Incresync þegar það er notað í þriggja lyfja meðferð ásamt súlfónýlúrealyfi og er því ekki mælt með þeirri notkun.

Incresync á ekki að nota ásamt insúlíni þar sem ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun þeirrar samsetningar.

Augu

Í tilkynningum eftir markaðssetningu hefur verið greint frá nýtilkomnum eða versnandi sjónudepilsbjúg með minnkaðri sjónskerpu eftir gjöf tíasólídíndíóna, þar á meðal píóglítasóns. Margir þessara sjúklinga greindu einnig frá útlimabjúg samtímis. Það er óljóst hvort um beint samband sé að ræða milli píóglítasóns og sjónudepilsbjúgs en þeir sem ávísa lyfinu skyldu vera vakandi gagnvart möguleikanum á sjónudepilbjúg ef sjúklingar sem taka Incresync greina frá truflun á sjónskerpu og íhuga skal að vísa sjúklingi í viðeigandi augnrannsókn.

Ofnæmisviðbrögð

Vart hefur orðið við ofnæmisviðbrögð, að meðtöldum bráðaofnæmisviðbrögðum, ofsabjúg og skinnflagningskvillum svo sem Stevens-Johnson heilkenni og regnbogaroða þegar DPP–4 hemlar eru annars vegar og hafa borist aukaverkanatilkynningar um slíkt eftir markaðssetningu alógliptíns. Í klínískum rannsóknum á alógliptíni var tilkynnt um bráðaofnæmisviðbrögð með lágri tíðni.

Bráð brisbólga

Notkun DPP-4 hemla hefur tengst hættu á að fram komi bráð brisbólga. Í samantektargreiningu á gögnum úr 13 rannsóknum var heildarfjöldi tilkynninga um brisbólgu hjá sjúklingum sem fengu

25 mg af alógliptíni tvær á hver 1.000 sjúklingaár, ein hjá þeim sem fengu 12,5 mg af alógliptíni, ein hjá virkum samanburðarhóp og engin hjá þeim sem voru á lyfleysu. Í rannsókninni á hjarta og æðasjúkdómum kom fram að tíðni brisbólgu hjá sjúklingum sem fengu alógliptín var þrjú tilfelli fyrir hver 1.000 sjúklingaár og tvö tilfelli fyrir hver 1.000 sjúklingaár hjá þeim sem fengu lyfleysu. Borist hafa aukaverkanatilkynningar um bráða brisbólgu eftir markaðssetningu. Láta á sjúklinga vita um dæmigerð einkenni bráðrar brisbólgu: viðvarandi, mikinn kviðverk sem getur leitt aftur í bak. Ef grunur leikur á brisbólgu á að stöðva notkun Incresync; ef bráð brisbólga er staðfest á ekki að hefja aftur meðferð með Incresync. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru með sögu um brisbólgu.

Annað

Fram kom fjölgun beinbrota meðal kvenna í greiningu á sameinuðum upplýsingum um beinbrot sem aukaverkun í slembiröðuðum, tvíblindum, klínískum samanburðarrannsóknum hjá ríflega

8.100 sjúklingum á píóglítasóni og 7.400 sjúklingum á samanburðarlyfi í meðferð sem varði í allt að 3,5 ár.

Fram komu beinbrot hjá 2,6% kvenna sem tóku píóglítasón samanborið við 1,7% kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Ekki kom fram nein fjölgun beinbrota hjá körlum sem meðhöndlaðir voru með píóglítasóni (1,3%) borið saman við samanburðarlyf (1,5%).

Tíðni beinbrota reiknaðist sem 1,9 beinbrot fyrir hver 100 sjúklingaár meðal kvenna sem meðhöndlaðar voru með píóglítasóni og 1,1 beinbrot fyrir hver 100 sjúklingaár meðal kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Fram komin umframhætta á beinbrotum meðal kvenna í þessu gagnamengi um píóglítasón er því 0,8 beinbrot fyrir hver 100 sjúklingaár notkunar.

Í 3,5 árs PROactive rannsókn á hjarta- og æðasjúkdómum komu fram 44/870 (5,1%; 1,0 brot fyrir hver 100 sjúklingaár) meðal kvenna sem meðhöndlaðar voru með píóglítasóni samanborið við

23/905 (2,5%; 0,5 brot fyrir hver 100 sjúklingaár) meðal kvenna sem meðhöndlaðar voru með

samanburðarlyfi. Ekki kom fram nein fjölgun beinbrota hjá körlum sem meðhöndlaðir voru með píóglítasóni (1,7%) borið saman við samanburðarlyf (2,1%).

Sumar faraldsfræðirannsóknir hafa bent til að aukin hætta á beinbrotum sé svipuð bæði hjá körlum og konum. Hafa skal í huga hættuna á beinbrotum í langtímameðferð sjúklinga með Incresync (sjá

kafla 4.8).

Egglos getur hafist á ný sem afleiðing af aukinni verkun insúlíns hjá píóglítasón-sjúklingum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum. Þessir sjúklingar geta átt það á hættu að verða þungaðir. Af þessum sökum skal benda sjúklingum á hættuna á þungun og óski viðkomandi þess að verða þunguð eða verður þunguð skal stöðva meðferð með Incresync (sjá kafla 4.6).

Incresync skal nota með gætni í samhliða gjöf með cýtókróm P4502C8-hemlum (til dæmis gemfíbrósíli) eða -örvum (til dæmis rífampísíni). Fylgjast skal vandlega með stjórn á blóðsykri. Hugleiða ætti skammtaaðlögun píóglítasóns innan ráðlagðra skammta eða að breyta sykursýkimeðferðinni (sjá kafla 4.5).

Incresync-töflur innihalda laktósa og því skal ekki að gefa það sjúklingum með sjaldgæfa arfgenga kvilla eins og galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða gjöf 25 mg af alógliptíni einu sinni á sólarhring og 45 mg af píóglítasóni einu sinni á sólarhring í 12 sólarhringa hjá heilbrigðum eintaklingum hafði engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf alógliptíns, píóglítasóns eða virk umbrotsefni þeirra.

Sértækar lyfjahvarfarannsóknir á milliverkunum við Incresync hafa ekki verið gerðar. Í eftirfarandi kafla er yfirlit yfir milliverkanir einstakra þátta Incresync (alógliptíns/píóglítasóns) sem fram hafa komið, eins og þeim er lýst í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir hvort um sig.

Áhrif annarra lyfja á alógliptín

Alógliptín útskilst aðallega óbreytt í þvagi og umbrot fyrir tilstilli sýtókróm (CYP)

P450 ensýmkerfisins eru hverfandi (sjá kafla 5.2). Því er ekki búist við milliverkunum við CYP hemla og ekki hefur verið sýnt fram á þær.

Jafnframt sýna niðurstöður úr klínískum milliverkanarannsóknum fram á að ekki er um að ræða nein áhrif með klínískt vægi af völdum gemfíbrósíls (CYP2C8/9 hemill), flúkónasóls (CYP2C9 hemill), ketókónasóls (CYP3A4 hemill), cíklósporíns (p-glýkópróteinhemill), vóglíbós (alfa- glúkósídasahemill), dígoxíns, metformíns, címetidíns, píóglítasóns eða atorvastatíns á lyfjahvörf alógliptíns.

Áhrif alógliptíns á önnur lyf

In vitro rannsóknir gefa til kynna að alógliptín hamli hvorki CYP 450 samformum né örvi þau við þéttni sem næst við ráðlagðan 25 mg skammt af alógliptíni (sjá kafla 5.2). Því er ekki búist við milliverkunum við hvarfefni CYP 450 samforma og ekki hefur verið sýnt fram á þær. Í in vitro rannsóknum kom fram að alógliptín var hvorki hvarfefni né hemill helstu flutningsefna sem tengjast dreifingu lyfja í nýrum: flutningsefnis lífrænna anjóna-1, flutningsefnis lífrænna anjóna-3 eða flutningsefnis lífrænna katjóna-2 (OCT2). Klínískar upplýsingar gefa auk þess hvorki til kynna milliverkun við p-glýkópróteinhemla né hvarfefni.

Í klínískum rannsóknum hafði alógliptín engin klínísk marktæk áhrif á lyfjahvörf koffíns,

(R)-warfaríns, píóglítasóns, glýbúríðs, tolbútamíðs, (S)-warfaríns, dextrómetorfans, atorvastatíns, mídasólams, getnaðarvarnartaflna (noretindróns og etinýl estradíóls), dígoxíns, fexófenadíns, metformíns eða símetídíns, sem gefur in vivo vísbendingar um litla tilhneigingu til að valda milliverkun við hvarfefni CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glýkóprótein og OCT2.

Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði alógliptín hvorki áhrif á prótrombíntíma né INR (International Normalised Ratio) þegar það var gefið samhliða warfaríni.

Samsetning alógliptíns með öðrum sykursýkislyfjum

Í niðurstöðum rannsókna á alógliptíni með metformíni, píóglítasóni (tíasólidíndíón), vóglíbósi (alfa- glúkósídasahemill) og glýbúríði (súlfónýlúrealyf) komu ekki fram neinar klínískt marktækar lyfjahvarfamilliverkanir.

Milliverkanir við píóglítasón

Greint hefur verið frá því að samhliða gjöf píoglítasóns og gemfíbrósóíls (sem er hemill cýtókróms P450 2C8) leiði af sér 3-földun AUC-gilda píóglítasóns. Úr því að skammtaháð aukning aukaverkana er hugsanleg gæti þurft að minnka skammta píóglítasóns þegar gemfíbrósíl er gefið samhliða. Íhuga skal nákvæmt eftirlit með stjórn á blóðsykri (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá því að samhliða gjöf píoglítasóns og rífampísíns (sem er hemill sýtókróms P450 2C8) leiði af sér 54% lækkun AUC-gilda píóglítasóns. Ef til vill þarf að auka skammt píóglítasóns þegar rífampísín er gefið samhliða. Íhuga skal nákvæmt eftirlit með stjórn á blóðsykri (sjá kafla 4.4).

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að píóglítasón hefur hvorki afgerandi áhrif á lyfjahvörf né lyfhrif dígoxíns, warfaríns, fenprókúmóns eða metformíns. Samhliða gjöf píóglítasóns ásamt súlfónýlúrealyfjum virðist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf súlfónýlúrealyfsins. Rannsóknir á mönnum benda ekki til neinna örvandi áhrifa á helsta hvatakerfi P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro rannsóknir hafa ekki leitt í ljós neina hömlun nokkurrar undirgerðar cýtókróms P450. Ekki þarf að gera ráð fyrir milliverkunum við efni sem brotna niður fyrir tilstilli þessara hemla, til dæmis milliverkunum við getnaðarvarnarlyf til inntöku, cíklósporín, kalsíumgangaloka og HMGCoA redúktasahemla.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Incresync á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum í samhliðameðferð með alógliptíni ásamt píóglítasóni sýndu fram á eiturhrif á æxlun (smávægileg píóglítasón-tengd seinkun á vexti fósturs og breytingar á innyflum, sjá kafla 5.3).

Ekki skal nota Incresync á meðgöngu.

Áhætta tengd alógliptíni

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun alógliptíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3).

Áhætta tengd píóglítasóni

Engin fullnægjandi gögn úr rannsóknum á mönnum liggja fyrir um öryggi píóglítasóns á meðgöngu. Í píóglítasón-rannsóknum á dýrum kom fram heftur fósturvöxtur. Hann mátti rekja til þeirrar verkunar píóglítasóns að draga úr ofgnótt insúlíns í blóði móður og auknu insúlínviðnámi sem fram kemur á meðgöngu og leiðir til þess að aðgengi að hvarfefnum fyrir fósturvöxt skerðist. Mikilvægi slíks verkunarmáta hjá mönnum er óljós.

Brjóstagjöf

Engar rannsóknir hafa farið fram á samhliðanotkun virku innihaldsefna Incresync hjá mjólkandi dýrum. Í rannsóknum sem gerðar voru á einstökum virkum innihaldsefnum lyfsins skildust bæði

alógliptín og píóglítasón út í mjólk hjá mjólkandi rottum. Ekki er þekkt hvort alógliptín og píóglítasón skiljast út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti.

Ekki skal gefa konum með barn á brjósti Incresync.

Frjósemi

Áhrif Incresync á frjósemi manna hafa ekki verið rannsökuð. Ekki varð vart við neinar aukaverkanir á frjósemi í dýrarannsóknum með alógliptíni (sjá kafla 5.3). Í rannsóknum á frjósemi dýra sem gerðar voru með píóglítasóni komu ekki fram nein áhrif á mökun, getnað eða frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Alógliptín hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Píóglítasón hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hins vegar ættu sjúklingar sem finna fyrir sjóntruflunum að gæta varúðar við akstur eða stjórnun véla. Rétt er að vara sjúklinga við hættu á blóðsykurslækkun þegar Incresync er notað ásamt öðrum sykursýkislyfjum sem þekkt er að valda blóðsykurslækkun.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klínískar rannsóknir sem fram fóru til að rannsaka öryggi og verkun Incresync fólu í sér samhliða gjöf alóglíptíns og píóglítasóns í aðskildum töflum. Hins vegar sýndu niðurstöður jafngildisrannsókna að Incresync filmuhúðaðar töflur eru jafngildar samsvarandi skömmtum alóglíptíns og píóglítasóns þegar þeir eru gefnir samhliða í aðskildum töflum.

Fengnar upplýsingar byggja á samtals 3.504 sjúklingum með sykursýki af gerð 2, að meðtöldum 1.908 sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni og píóglítasóni og tóku þátt í fjórum fasa 3 klínískum rannsóknum sem voru tvíblindar með lyfleysu eða virkum samanburðarhópi. Í þessum rannsóknum var lagt mat á áhrif samhliða gjafar alógliptíns og píóglítasóns á stjórn blóðsykurs og öryggi þeirra sem blönduð upphafsmeðferð, sem tveggja lyfja meðferð sjúklinga sem upphaflega voru meðhöndlaðir með píóglítasóni einu saman (með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) og sem viðbótarmeðferð við metformín.

Öryggismynstur samhliða gjafar alógliptíns og píóglítasóns reyndist í samræmi við öryggismynstur hvors þáttar um sig í klínískum rannsóknum á alógliptíni og yfirgripsmiklum fyrirliggjandi gögnum um píóglítasón. Í eftirfarandi kafla er yfirlit yfir aukaverkanir einstakra þátta Incresync (alógliptíns/píóglítasóns) sem fram hafa komið eins og þeim er lýst í samantekt á eiginleikum hvors lyfs um sig.

Alógliptín

Fengnar upplýsingar byggja á samtals 9.405 sjúklingum með sykursýki af gerð 2, að meðtöldum 3.750 sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni og 2.476 sjúklingum sem fengu12,5 mg af alógliptíni, sem tóku þátt í einni fasa 2 eða 12 fasa 3 klínískum rannsóknum sem voru tvíblindar, með lyfleysu eða virkum samanburðarhópi. Að auki var gerð rannsókn á hjarta og æðasjúkdómum hjá 5.380 sjúklingum með sykursýki af gerð 2 og nýlegt brátt kransæðaheilkenni þar sem 2.701 fékk alógliptín og 2.679 fengu lyfleysu samkvæmt slembivali. Í þessum rannsóknum voru metin áhrif alógliptíns á blóðsykurstjórn og öryggi þess í einlyfja meðferð, í upphafi samsettrar meðferðar með metformíni eða píóglítasóni og sem viðbótarmeðferð við metformín eða súlfónýlúrealyf eða píóglítasón (með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) eða insúlín (með eða án metformíns).

Í samantektargreiningu á gögnum úr 13 rannsóknum var heildartíðni aukaverkana, alvarlegar aukaverkanir og aukaverkanir sem leiddu til meðferðarrofs, sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni, 12,5 mg af alógliptíni, virkum samanburðarhóp og þeim sem voru á lyfleysu.

Algengasta aukaverkunin hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 25 mg af alógliptíni var höfuðverkur.

Öryggi alógliptíns var svipað hjá öldruðum (≥65 ára) og þeim sem yngri voru (<65 ára).

Listi í dálkum yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp eftir líffæraflokkum og tíðni. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Alógliptín

Í samanlögðum 3. stigs klínískum samanburðarlykilrannsóknum á alógliptíni sem einslyfsmeðferð og sem viðbótartengd blönduð meðferð sem í tóku þátt 5.659 sjúklingar komu fram aukaverkanir sem taldar eru upp hér á eftir (tafla 1).

1. tafla: Aukaverkanir sem fram komu í samanlögðum 3. stigs klínískum samanburðarlykilrannsóknum

Líffæraflokkur

Tíðni aukaverkana

Aukaverkun

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Sýking í efri hluta öndunarvegar

Algengar

Nefkoksbólga

Algengar

Taugakerfi

 

Höfuðverkur

Algengar

Meltingarfæri

 

Kviðverkur

Algengar

Vélindabakflæði

Algengar

Húð og undirhúð

 

Kláði

Algengar

Útbrot

Algengar

Alógliptin/píóglítasón

Í samanlögðum 3. stigs klínískum samanburðarlykilrannsóknum á alógliptíni sem viðbótarmeðferð við píóglítasón sem í tóku þátt 3.504 sjúklingar varð vart við eftirfarandi aukaverkanir sem taldar eru upp hér á eftir (tafla 2):

2. tafla: Aukaverkanir sem fram komu í samanlögðum 3. stigs klínískum samanburðarlykilrannsóknum

Líffæraflokkur

Tíðni aukaverkana

Aukaverkun

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Sýking í efri hluta öndunarvegar

Algengar

Skútabólga

Algengar

Taugakerfi

 

Höfuðverkur

Algengar

Meltingarfæri

 

Ógleði

Algengar

Meltingarónot

Algengar

Kviðverkir

Algengar

Húð og undirhúð

 

Kláði

Algengar

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaþrautir

Algengar

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Útlimabjúgur

Algengar

Þyngdaraukning

Algengar

Alógliptín

Reynsla eftir markaðssetningu

Í 3. töflu koma fram viðbótaraukaverkanir samkvæmt aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu.

3. tafla: Aukaverkanir alógliptíns sem tilkynnt var um eftir markaðssetningu

Líffæraflokkur

Tíðni aukaverkana

Aukaverkun

 

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi

Tíðni ekki þekkt

Meltingarfæri

 

Bráð brisbólga

Tíðni ekki þekkt

Lifur og gall

 

Truflun á lifrarstarfsemi auk lifrarbilunar

Tíðni ekki þekkt

Húð og undirhúð

 

Skinnflagningskvillar að meðtöldu Stevens-

 

Johnson heilkenni

Tíðni ekki þekkt

Regnbogaroði

Tíðni ekki þekkt

Ofsabjúgur

Tíðni ekki þekkt

Ofsakláði

Tíðni ekki þekkt

Píóglítasón

Aukaverkanir sem fram komu í tvíblindum rannsóknum á píóglítasóni sem einslyfsmeðferð eru taldar upp hér á eftir, raðað eftir líffæraflokkum og tíðniflokkum (tafla 4).

4. tafla: Tíðni aukaverkana píóglítasóns

Líffæraflokkur

Tíðni aukaverkana

Aukaverkun

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Sýking í efri hluta öndunarvegar

Algengar

Skútabólga

Sjaldgæfar

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

 

Krabbamein í þvagblöðru

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi og ofnæmisviðbrögð

Tíðni ekki þekkt

Taugakerfi

 

Snertiskynsminnkun

Algengar

Svefnleysi

Sjaldgæfar

Augu

 

Sjóntruflanir

Algengar

Sjónudepilsbjúgur

Tíðni ekki þekkt

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Beinbrot

Algengar

Rannsóknarniðurstöður

 

Þyngdaraukning

Algengar

Aukning alanínamínótransferasa

Tíðni ekki þekkt

Lýsing á völdum aukaverkunum

Aukaverkanatilkynningar eftir markaðssetningu um ofnæmisviðbrögð hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með píóglítasóni ná yfir bráðaofnæmi, ofsabjúg og ofsakláða.

Greint hefur verið frá sjóntruflunum, einkum í upphafi meðferðar, og tengjast þær breytingum á blóðsykri vegna tímabundinna breytinga á vökvaspennu og brotstuðli í linsu á sama hátt og sést í öðrum meðferðarúrræðum við blóðsykurslækkun.

Greint hefur verið frá bjúgmyndun hjá 6-9% sjúklinga í meðferð með píóglítasóni í heilt ár í klínískum samanburðarrannsóknum. Tíðni bjúgmyndunar hjá samanburðarhópum (súlfónýlúrealyf, metformín) var 2-5%. Bjúgmyndun var yfirleitt væg eða í meðallagi og yfirleitt þurfti ekki að stöðva meðferðina.

Samantektargreining var gerð á beinbrotum sem aukaverkun í slembiröðuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum hjá rúmlega 8.100 sjúklingum í píóglítasón-hópunum og 7.400 í samanburðarhópunum í allt að 3,5 ár. Fram kom hærri tíðni beinbrota hjá konum sem tóku píóglítasón (2,6%) á móti samanburðarhópi (1,7%). Ekki kom fram nein fjölgun beinbrota hjá körlum sem meðhöndlaðir voru með píóglítasóni (1,3%) borið saman við samanburðarlyf (1,5%).

Í3,5 ára PROactive rannsókn á hjarta- og æðasjúkdómum komu fram 44/870 (5,1%) meðal kvenna sem meðhöndlaðar voru með píóglítasóni samanborið við 23/905 (2,5%) meðal kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Ekki kom fram nein fjölgun beinbrota hjá körlum sem meðhöndlaðir voru með píóglítasóni (1,7%) borið saman við samanburðarlyf (2,1%). Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá beinbrotum bæði hjá karlkyns og kvenkyns sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Ívirkum samanburðarrannsóknum reyndist meðalþyngdaraukning þegar píaglítasón var gefið sem einslyfsmeðferð 2-3 kg á heilu ári. Þetta er svipað því sem fram kemur í virkum samanburðarhóp með súlfónýlúrealyfi. Í rannsóknum með samsetningum leiddi viðbót píóglítasóns við metformín til 1,5 kg meðalþyngdaraukningar á einu ári og sem viðbót við súlfónýlúrealyf til 2,8 kg

meðalþyngdaraukningar. Í samanburðarhópum leiddi viðbót súlfónýlúrealyfs við metformín til 1,3 kg meðalþyngdaraukningar og viðbót metformíns við súlfónýlúrealyf til 1,0 kg meðalþyngdartaps.

Í klínískum rannsóknum með píóglítasóni reyndist tíðni hækkaðra ALT-gilda umfram þreföld eðlileg efri mörk eins og með lyfleysu en lægri en hjá samanburðarhópum metformíns eða súlfónýlúrealyfs. Meðalgildi lifrarensíma lækkaði við meðferð með píóglítasóni. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá mjög sjaldgæfum tilvikum hækkaðra gilda lifrarensíma og starfstruflana lifrarfrumna.Í mjög sjaldgæfum tilvikum leiddi þetta til dauða en orsakasamband er enn óstaðfest.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin gögn liggja fyrir hvað varðar ofskömmtun Incresync.

Alógliptín

Stærstu skammtar alógliptíns sem gefnir voru í klínískum rannsóknum voru stakir 800 mg skammtar sem gefnir voru heilbrigðum einstaklingum (jafngildir 32-földum ráðlögðum 25 mg skammti af alógliptíni) og 400 mg skammtar einu sinni á dag í 14 daga gefnir sjúklingum með sykursýki af gerð 2 (jafngildir 16-földum ráðlögðum 25 mg skammti af alógliptíni).

Píóglítasón

Í klínískum rannsóknum tóku sjúklingar stærri skammta af píóglítasóni en ráðlagða stærsta skammt sem er 45 mg á sólarhring. Hámarksskammtur sem greint var frá, 120 mg/sólarhring í fjóra sólarhringa og síðan 180 mg/sólarhring í sjö sólarhringa, tengdust ekki neinum einkennum.

Blóðsykurslækkun getur komið fram í samsetningum með súlfónýlúrealyfjum eða insúlíni.

Meðhöndlun

Komi til ofskömmtunar á að gera viðeigandi stuðningsráðstafanir sem taki mið af klínísku ástandi sjúklings.

Ekki er hægt að fjarlægja nema smávægilegan hluta alógliptíns með blóðskilun (um 7% efnisins voru fjarlægð í 3 klukkustunda blóðskilunarferli). Því er lítill klínískur ávinningur af blóðskilun við ofskömmtun. Ekki er vitað hvort hægt er að fjarlægja alógliptín með kviðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkur eftir verkun: Lyf við sykursýki; blóðsykurslækkandi lyf til inntöku, í blöndum.

ATC-flokkur: A10BD09.

Verkunarháttur og lyfhrif

Incresync sameinar tvö lyf við blóðsykurshækkun og bæta þau hvort annað upp með sértækri verkun sinni í því skyni að bæta stjórn á sykri hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2: alógliptín, sem er

dípeptidylpeptíðasa-4 (DPP-4) hemill, og píóglítasón, sem tilheyrir flokki tíasólídíndíóna. Rannsóknir á sýkursýki í dýralíkönum leiddu í ljós að samhliðameðferð alógliptíns og píóglítasóns olli bæði bættri stjórn á blóðsykri vegna samleggjandi og magnandi áhrifa á hvort annað, jók insúlín í brisi og kom jafnvægi á dreifingu betafrumna í brisi.

Alógliptín

Alógliptín er kröftugur og mjög sértækur DPP-4 hemill, >10.000-falt sértækari fyrir DPP-4 en öðrum skyldum ensímum, að meðtöldum DPP-8 og DPP-9. DPP-4 er helsta ensímið sem á þátt í hröðu niðurbroti inkretín-hormóna, glúkagónlíks peptíðs-1 (GLP-1) og GIP (glúkósaháð insúlíntengt fjölpeptíð) sem losuð eru frá þörmum og magnið eykst þegar matast er. GLP-1 og GIP eykur lífefnamyndun insúlíns og seytingu betafrumna í brisi, og GLP-1 hamlar einnig seytingu glúkagóns og myndun glúkósu frá lifur. Alógliptín bætir þannig stjórn á blóðsykri með glúkósaháðum verkunarmáta sem örvar losun insúlíns og dregur úr magni glúkagóns þegar styrkur glúkósa er mikill.

Píóglítasón

Áhrif píóglítasóns kunna að stafa af minna insúlínviðnámi. Verkun píóglítasóns virðist stafa af örvun sértækra kjarnaviðtaka (peroxisome proliferator activated receptor gamma), sem leiðir til meira næmis fyrir insúlíni í lifrar-, fitu- og vöðvafrumum stoðkerfis í dýrum. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með píóglítasóni dregur úr losun glúkósa frá lifur og eykur útlæga ráðstöfun glúkósa þegar um er að ræða aukið insúlínviðnám.

Stjórn á blóðsykri, bæði fastandi og eftir máltíðir, batnaði eftir meðferð með píóglítasóni hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2. Bætt stjórnun blóðsykurs tengist lægri þéttni insúlíns í blóðvökva, bæði fastandi og eftir máltíðir.

HOMA-greining sýnir fram á að píóglítasón bætir virkni betafrumna auk þess sem það eykur næmi fyrir insúlíni. Tveggja ára klínískar rannsóknir hafa sýnt fram á að þessi áhrif eru langvarandi.

Í klínískri rannsókn sem stóð í eitt ár var stöðug tölfræðilega marktæk lækkun á albúmín/kreatínín- hlutfallinu borið saman við upphafsgildi með píóglítasóni.

Áhrif píóglítasóns (45 mg skammtur í einslyfsmeðferð samanborið við lyfleysu) voru rannsökuð í lítilli 18 vikna rannsókn hjá sjúklingum með sykursýki af gerð 2. Píóglítasón tengdist þyngdaraukningu svo marktækt má telja. Innyflafita minnkaði marktækt en magn utan kviðar jókst. Svipaðar breytingar í dreifingu fitu um líkamann hafa með notkun píóglítasóns tengst bættu insúlínnæmi. Í flestum klínískum rannsóknum, lækkuðu heildar plasmatríglýseríðar og fríar fitusýrur og gildi HDL-kólesteróls hækkuðu samanborið við lyfleysu, en lítil aukning fannst á gildum LDL- kólesteróls sem þó var ekki tölfræðilega marktæk.

Í klínískum rannsóknum sem stóðu í allt að tvö ár lækkaði píóglítasón heildar tríglýseríða, fríar fitusýrur í plasma og hækkaði gildi HDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu, metformín eða glíklasíð. Píóglítasón olli ekki tölfræðilega marktækri hækkun á gildum LDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu en lækkun sást hjá metformíni og glíklasíði. Í rannsókn sem stóð í 20 vikur lækkaði píóglítasón of há gildi tríglýseríða eftir máltíð með því að draga úr frásogi og myndun tríglýseríða í lifur jafnframt því að lækka tríglýseríða fastandi. Þessi áhrif voru óháð áhrifum píóglítasóna á stjórn blóðsykurs og voru tölfræðilega marktækt frábrugðin glíbenklamíði.

Verkun

Klínískar rannsóknir sem fram fóru til að rannsaka verkun Incresync fólu í sér samhliða gjöf alóglíptíns og píóglítasóns í aðskildum töflum. Hins vegar sýndu niðurstöður jafngildisrannsókna að Incresync filmuhúðaðar töflur eru jafngildar samsvarandi skömmtum alóglíptíns og píóglítasóns þegar þeir eru gefnir samhliða í aðskildum töflum.

Samhliða gjöf alógliptíns og píóglítasóns hefur verið rannsökuð sem tveggja lyfja meðferð sjúklinga sem upphaflega voru meðhöndlaðir með píóglítasóni einu sér (með eða án metformíns eða súlfónýlúrea) og sem viðbótarmeðferð við metformín.

Þegar 25 mg af alógliptíni voru gefin sjúklingum með sykursýki af gerð 2 olli það hámarkshömlun á DPP-4 innan 1 til 2 klukkustunda og fór yfir 93%, bæði eftir stakan 25 mg skammt og eftir14 daga með skömmtum einu sinni á dag. Hömlun á DPP-4 hélst yfir 81% eftir 24 klst. að lokinni 14 daga skömmtun. Þegar tekin var meðalglúkósaþéttni 4 klst. eftir morgunmat, hádegismat og kvöldmat, olli 14 daga meðferð með 25 mg af alógliptíni meðaltalslyfleysuleiðréttri lækkun frá upphafsgildi sem nam -35,2 mg/dl.

Bæði 25 mg alógliptín eitt sér og með 30 mg af píóglítasóni sýndu marktæka lækkun á glúkósa og glúkagóni eftir máltíð meðan virk GLP1 gildi eftir máltíð höfðu aukist marktækt í 16. viku samanborið við lyfleysu (p<0,05). Að auki ollu 25 mg af alógliptíni einu sér og með 30 mg af píóglítasóni tölfræðilega marktækum (p<0,001) lækkunum á tríglýseríðum í heild í 16. viku, mælt sem stigsbreyting á AUC(0-8) eftir máltíð frá upphafsgildi samanborið við lyfleysu.

Samtals tóku 3.504 sjúklingar með sykursýki af gerð 2, að meðtöldum 1.908 sjúklingum á alógliptíni og píóglítasóni, þátt í 4 fasa 3 tvíblindum, klínískum rannsóknum með samanburði við lyfleysu eða virk lyf og voru gerðar til að meta áhrif af samhliða gjöf alógliptíns og píóglítasóns á blóðsykurstjórn og öryggi lyfjanna. Í þessum rannsóknum voru 312 þeirra sjúklinga sem fengu alógliptín/píóglítasón ≥65 ára að aldri. Í rannsóknunum tóku þátt 1.269 sjúklingar með væga skerðingu á nýrnastarfsemi og 161 sjúklingur með miðlungsskerta nýrnastarfsemi í meðferð með alógliptíni/píóglítasóni.

Í heild bætti meðferð með ráðlögðum daglegum skammti sem nemur 25 mg af alógliptíni ásamt píóglítasóni stjórn á blóðsykri. Þetta sýndi sig í klínískt og tölfræðilega marktækum lækkunum á glýkósýleruðum blóðrauða (HbA1c) og fastandi blóðsykri miðað við samanburðarhóp frá upphafi allt til enda rannsóknar. Lækkanir á HbA1c voru svipaðar hjá mismunandi undirhópum svo sem miðað við skerta nýrnastarfsemi, aldur, kyn og líkamsþyngdarstuðul, þar sem munur á kynþáttum (t.d. á hvítum og ekki-hvítum) var lítill. Einnig varð vart við lækkanir á HbA1c miðað við samanburðarhóp sem skiptu klínísku máli, hver svo sem bakgrunnsskammturinn var. Hærri grunnlínu HbA1c tengdist meiri lækkun á HbA1c. Áhrif alógliptíns á líkamsþyngd og lípíð voru yfirleitt engin.

Alógliptín sem viðbótarmeðferð með píóglítasóni

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við píóglítasónmeðferð

(meðalskammtur = 35,0 mg, með eða án metformíns eða súlfónýlúrealyfs) olli það tölfræðilega marktækum bata miðað við upphafsgildi á HbA1c og fastandi blóðsykri í 26. viku samanborið við það þegar lyfleysu var bætt við (5. tafla). Einnig varð vart við lækkanir á HbA1c miðað við lyfleysu sem skiptu klínísku máli með 25 mg af alógliptíni, hvort sem sjúklingar fengu samhliða meðferð með metformíni eða súlfónýlúrealyfi. Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af alógliptíni (49,2%)

höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu lyfleysu (34,0%) í 26. viku (p=0,004).

Alógliptín sem viðbótarmeðferð við píóglítasón með metformíni

Þegar 25 mg af alógliptíni einu sinni á dag var bætt við 30 mg af píóglítasóni ásamt meðferð með metformínhýdróklóriði (meðalskammtur = 1.867,9 mg), olli það bata miðað við upphafsgildi á HbA1c

í52. viku sem var bæði a.m.k. jafngildur og tölfræðilega betri en sá sem fékkst með 45 mg píóglítasón- og metformínhýdróklóríðmeðferð (meðalskammtur = 1.847,6 mg, 6. tafla). Sú marktæka lækkun á HbA1c sem vart varð með 25 mg af alógliptíni auk 30 mg af píóglítasóni og metformíni var stöðug allan 52 vikna meðferðartímann samanborið við 45 mg af píóglítasóni og metformíni (p<0,001

íöllum mælingum). Að auki var meðalbreyting frá grunnlínu á fastandi blóðsykri í 52. viku með

25 mg af alógliptíni auk 30 mg af píóglítasóni og metformíni marktækt meiri en sú sem varð með 45 mg af píóglítasóni og metformíni (p<0,001). Marktækt fleiri sjúklingar sem fengu 25 mg af

alógliptíni auk 30 mg af píóglítasóni og metformín (33,2%) höfðu náð markgildum HbA1c ≤7,0% en þeir sem fengu 45 mg af píóglítasóni og metformín (21,3%) í 52. viku (p<0,001).

5.tafla: Breyting á HbA1c (%) frá upphafsgildi með alógliptíni 25 mg í 26. viku

írannsókn með lyfleysu samanburðarhópi (FAS, LOCF)

Rannsókn

Meðal

Meðal-breyting

 

Breyting frá

 

upphafsgildi

frá upphafsgildi

 

upphafsgildi á HbA1c

 

HbA1c (%)

á HbA1c (%)

 

(%)leiðrétt vegna

 

(SD)

(SE)

 

lyfleysu

 

 

 

 

(tvíhliða 95% CI)

Rannsóknir á viðbótarmeðferð í samsettri meðferð samanborið við lyfleysu

 

Alógliptín 25 mg einu sinni á

 

 

 

 

dag ásamt píóglítasóni ±

8,01

-0,80

 

-0,61*

metformín eða súlfónýlúrealyf

(0,837)

(0,056)

 

(-0,80; -0,41)

(n=195)

 

 

 

 

FAS = heildargreiningarmengi (full analysis set)

LOCF = síðasta athugun yfirfærð (last observation carried forward)

Meðalbreyting minnstu fervika leiðrétt fyrir meðferð gegn blóðsykurshækkun og upphafsgildum * p<0,001 samanborið við lyfleysu- eða lyfleysu+samsetta meðferð

Tafla 6: Breyting á HbA1c (%) frá upphafsgildi með alógliptíni 25 mg í rannsókn með virkum samanburðarhópi (PPS, LOCF)

Rannsókn

Meðal upphafsgildi

Meðal-

Meðal-breyting frá

 

HbA1c (%) (SD)

breyting frá

upphafsgildi á

 

 

upphafsgildi á

HbA1c (%)leiðrétt

 

 

HbA1c (%)

vegna meðferðar

 

 

(SE)

(einhliða CI)

Rannsóknir á viðbótarmeðferð í samsettri meðferð

 

 

Alógliptín 25 mg einu sinni á

 

 

 

sólarhring ásamt píóglítasóni

 

 

 

og metformíni

 

 

 

samanborið við títruð

 

 

 

píóglítasón og metformín.

8,25

-0,89

-0,47*

Breyting í 26. viku

(n=303)

(0,820)

(0,042)

(-óendanleiki, -0,35)

Breyting í 52. viku

8,25

-0,70

-0,42*

(n=303)

(0,820)

(0,048)

(-óendanleiki, -0,28)

PPS = mengi skv. aðferðarlýsingu (per protocol set)

LOCF = síðasta athugun yfirfærð

*Sýnt fram á a.m.k. jafngóða eða betri meðalsvörun tölfræðilega

Meðalbreyting minnstu fervika leiðrétt fyrir meðferð gegn blóðsykurshækkun og upphafsgildum

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er mælt með Incresync hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast skilunar (sjá kafla 4.2).

Aldraðir (≥65 ára)

Öryggi og verkun ráðlagðra skammta alógliptíns og píóglítasóns í undirhópi sjúklinga ≥65 með sykursýki af gerð 2 voru skoðuð og kom í ljós að þau voru samkvæmt því sem við á um sjúklinga <65 ára að aldri.

Öryggi

Öryggi fyrir hjarta og æðakerfi

Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 13 rannsóknum var heildartíðni dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadreps sem ekki var banvænt og heilaslags sem ekki var banvænt sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg alógliptín, virkt samanburðarlyf eða lyfleysu.

Að auki var framsýn slembiröðuð rannsókn á öryggi fyrir hjarta og æðakerfi gerð á 5.380 sjúklingum með mikla undirliggjandi áhættu á hjarta- og æðasjúkdómum, til þess að kanna áhrif alógliptíns samanborið við lyfleysu (þegar því er bætt við hefðbundna meðferð) á alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar sem fól í sér tímann fram að því að einhver af aukaverkunum í samsetta endapunktinum sem samanstóð af dauðsfalli af völdum hjarta- og æðasjúkdóms, hjartadrepi sem ekki var banvænt og heilaslagi sem ekki var banvænt hjá sjúklingum með nýlegt (15 til 90 dagar) brátt kransæðaheilkenni kom fyrst fram. Meðalaldur við upphaf rannsóknar var 61 ár, meðaltímalengd sykursýki var 9,2 ár og meðaltal HbA1c var 8,0%.

Í rannsókninni var sýnt fram á að alógliptín jók ekki hættu á alvarlegum aukaverkunum á hjarta og æðar samanborið við lyfleysu [áhættuhlutfall: 0,96; einhliða 99% öryggisbil: 0-1,16]. Hjá hópnum sem fékk alógliptín komu alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar fram hjá 11,3% sjúklinga samanborið við 11,8% sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Tafla 7. Alvarlegar aukaverkanir á hjarta og æðar í rannsókn á hjarta og æðakerfi

 

Fjöldi sjúklinga (%)

 

Alógliptín

Lyfleysa

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

N=2.701

N=2.679

 

 

 

Samsettur aðalendapunktur [Fyrsta

 

 

dauðsfall af völdum hjarta- og

 

 

æðasjúkdóms, fyrsta tilvik

305 (11,3)

316 (11,8)

hjartadreps sem ekki var banvænt og

 

 

heilaslags sem ekki var banvænt]

 

 

Dauðsfall vegna hjarta- og

89 (3,3)

111 (4,1)

æðasjúkdóma *

 

 

Hjartadrep sem ekki er banvænt

187 (6,9)

173 (6,5)

Heilaslag sem ekki er banvænt

29 (1,1)

32 (1,2)

*Samtals dóu 153 (5,7%) í alógliptín hópnum og 173 (6,5%) í lyfleysuhópnum

(dauðsfall af öllum ástæðum).

Alls fengu 703 sjúklingar alvarlega aukaverkun á hjarta og æðar skv. seinni samsetta endapunktinum (fyrsta dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóms, fyrsta tilvik hjartadreps sem ekki var banvænt, heilaslags sem ekki var banvænt og bráðrar hjáveituaðgerðar vegna hvikular hjartaangar). Hjá alógliptín hópnum komu alvarleg áhrif á hjarta og æðar fram hjá 12,7% (344 sjúklingar) skv. seinni samsetta endapunktinum samanborið við 13,4% (359 sjúklingar) í lyfleysuhópnum [áhættuhlutfall: 0,95; einhliða 99% öryggisbil: 0-1,14].

Í klínískum samanburðarrannsóknum reyndust tilkynningar um hjartabilun í tengslum við píóglítasón- meðferð þær sömu og í hópum með lyfleysu, metformíni og súlfónýlúrealyfi, en þeim fjölgaði þegar insúlínmeðferð var bætt við. Í útkomurannsókn hjá sjúklingum með sögu um mikinn sjúkdóm í stórum æðum reyndist tíðni alvarlegrar hjartabilunar 1,6% hærri með píóglítasóni en með lyfleysu þegar þeim var bætt við meðferð sem innihélt insúlín. Þetta jók þó ekki dánartíðni í þessum rannsóknum. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá tilvikum hjartabilunar í mjög sjaldgæfum tilvikum en oftar þegar píóglítasón var notað ásamt insúlíni eða hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun.

Í PROactive, langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi, voru 5.238 sjúklingar með sykursýki af gerð 2 og alvarlega æðasjúkdóma í stórum æðum, með slembiröðun settir á meðferð í allt að 3,5 ár með píóglítasóni eða lyfleysu, til viðbótar við meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum sem var þegar til staðar. Meðalaldur rannsóknarþýðisins var 62 ár; meðaltímalengd sykursýki var 9,5 ár. Um það bil þriðjungur sjúklinganna fékk insúlín samhliða metformíni og/eða súlfónýlúrealyfi. Skilyrði fyrir þátttöku voru að sjúklingar hefðu fengið eitt eða fleiri af eftirfarandi: hjartadrep, heilaslag, hjartaþræðingu eða hjáveituaðgerð, brátt kransæðakast, kransæðasjúkdóm, eða

teppusjúkdóm í útlægum slagæðum. Allt að því helmingur sjúklinga átti sér sögu um hjartadrep og um það bil 20% höfðu fengið slag. Um það bil helmingur rannsóknarþýðisins uppfyllti að minnsta kosti tvö inntökuskilyrða um hjarta- og æðasjúkdómasögu. Nær allir þátttakendur (95%) voru í meðferð með hjarta- og æðalyfjum (betablokkum, ACE hemlum, angíótensín II blokkum, kalsíumgangalokum, nítrötum, þvagræsilyfjum, aspiríni, statínum, fíbrötum).

Enda þótt rannsóknin hafi ekki náð að sýna áhrif á aðal endapunkt hennar, sem var samsettur úr dauðsföllum af öllum orsökum, hjartadrepi án dauðsfalls, heilaslagi, bráðu kransæðakasti, meiri háttar aflimun fótleggjar, hjáveituaðgerð á hjarta og hjáveituaðgerð á ganglimum, þá benda niðurstöðurnar til þess að notkun píóglítasón hafi engin langtímaáhrif á hjarta- og æðakerfið. Hins vegar jókst tíðni bjúgs, þyngdaraukningar og hjartabilunar. Ekki kom fram fjölgun dauðsfalla vegna hjartabilunar.

Blóðsykurslækkun

Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 12 rannsóknum var heildartíðni hvers kyns blóðsykurslækkunar lægri hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni en hjá þeim sem fengu 12,5 mg af alógliptíni, virkum samanburðarhópi eða lyfleysuhópi (3,6%, 4,6%, 12,9% og 6,2%, í

þessari röð). Meiri hluti þessara tilvika voru væg eða miðlungi mikil að styrkleika. Heildartíðni tilvika um alvarlega blóðsykurslækkun var sambærileg hjá sjúklingum sem fengu 25 mg af alógliptíni eða 12,5 mg af alógliptíni og lægri en tíðnin var hjá sjúklingum í virkum samanburði eða á lyfleysu (0,1%, 0,1%, 0,4% og 0,4%, í þessari röð). Í framsýnu slembiröðuðu samanburðarrannsókninni á hjarta og æðasjúkdómum tilkynnti rannsakandinn að tíðni blóðsykurslækkunar væri svipuð hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (6,5%) og sjúklingum sem fengu alógliptín (6,7%) til viðbótar við hefðbundna meðferð.

Klínísk rannsókn á alógliptíni sem viðbótarmeðferð við píóglítasón sýndi fram á að ekki var um neina klínískt marktæka hækkun á tíðni blóðsykurslækkunar að ræða samanborið við lyfleysu. Nýgengi blóðsykurslækkunar jókst þegar alógliptín var notað sem þriggjalyfjameðferð ásamt píóglítasóni og metformíni (samanborið við virkan samanburðarhóp). Þetta kom einnig fram hjá DPP-4-hemlum.

Aldraðir (≥65 ára) með sykursýki af gerð 2 eru taldir næmari fyrir blóðsykurslækkun en sjúklingar <65 ára aldri. Í samantektargreiningu á upplýsingum úr 12 rannsóknum var heildartíðni hvers kyns blóðsykurslækkunar svipuð hjá sjúklingum ≥65 ára sem fengu 25 mg af alógliptíni (3,8%) og sjúklingum <65 ára (3,6%).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Incresync hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á sykursýki af gerð 2 (sjá upplýsingar í

kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Niðurstöður jafngildisrannsókna hjá heilbrigðum þátttakendum sýndu að Incresync filmuhúðaðar töflur eru jafngildar samsvarandi skömmtum alóglíptíns og píóglítasóns þegar þeir eru gefnir samhliða í aðskildum töflum.

Samhliða gjöf 25 mg af alógliptíni einu sinni á sólarhring og 45 mg af píóglítasóni einu sinni á sólarhring í 12 sólarhringa hjá heilbrigðu fólki hafði engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf alógliptíns, píóglítasóns eða virk umbrotsefni þeirra.

Þegar Incresync var gefið með fæðu leiddi það ekki til neinna breytinga á heildarmagni alógliptíns eða píóglítasóns í líkamanum. Því má gefa Incresync með mat eða án hans.

Í eftirfarandi kafla er yfirlit yfir lyfjahvörf einstakra þátta Incresync (alógliptíns/píóglítasóns) sem fram hafa komið, eins og þeim er lýst í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir hvort um sig.

Alógliptín

Sýnt hefur verið fram á að lyfjahvörf alógliptíns eru svipuð hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með sykursýki af gerð 2.

Frásog

Nýting alógliptíns er um 100%.

Gjöf með fituríkri máltíð olli engri breytingu á heildar- og hámarksmagni alógliptíns í líkamanum. Því má gefa Incresync með mat eða án hans.

Eftir að heilbrigðum einstaklingum höfðu verið gefnir stakir skammtar til inntöku sem námu allt að 800 mg var frásog alógliptíns hratt með hámarksþéttni í blóðvökva 1 til 2 klst. (miðgildi Tmax) eftir skömmtun.

Ekki varð vart við neina uppsöfnun með klínísku vægi eftir marga skammta, hvorki hjá heilbrigðum einstaklingum né sjúklingum með sykursýki af gerð 2.

Heildar- og hámarksmagn alógliptíns í líkamanum jókst hlutfallslega eftir staka skammta sem námu frá 6,25 mg til 100 mg af alógliptíni (meðferðarskammtabil). Fráviksstuðull milli einstaklinga á AUC fyrir alógliptín var lágur (17%).

Dreifing

Eftir stakan skammt í bláæð með 12,5 mg af alógliptíni handa heilbrigðum einstaklingum var dreifingarrúmmál á lokastigi 417 l sem gefur til kynna að lyfið dreifist vel í vefi.

Alógliptín er að 20-30% bundið blóðvökvapróteinum.

Umbrot

Efnaskipti alógliptíns eru ekki umfangsmikil; 60-70% af skammtinum fundust aftur í þvagi óbreytt.

Tvö minni háttar umbrotsefni fundust eftir að gefinn var til inntöku skammtur af [14C] alógliptíni, N-demetýlerað alógliptín, M-I (<1% af móðurefninu), og N-asetýlerað alógliptín, M-II (<6% af móðurefninu). M-I er virkt umbrotsefni og mjög valbundinn hemill á DPP-4 svipað og alógliptín; M-II sýnir ekki neina hömlunarvirkni gagnvart DPP-4 eða öðrum DPP-tengdum ensímum. In vitro gögn gefa til kynna að CYP2D6 og CYP3A4 leggi sitt af mörkum til takmarkaðra efnaskipta alógliptíns.

In vitro rannsóknir gefa til kynna að alógliptín örvi ekki CYP1A2, CYP2B6 n CYP2C9 og hamli ekki CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eða CYP3A4 í þeirri þéttni sem fæst með ráðlögðum 25 mg skammti af alógliptíni. Rannsóknir in vitro hafa leitt í ljós að alógliptín örvar CYP3A4 lítillega en alógliptín hefur ekki reynst örva CYP3A4 í rannsóknum in vivo.

Í in vitro rannsóknum reyndist alógliptín ekki sem hemill á eftirtalin nýrnaflutningsefni; OAT1, OAT3 og OCT2.

Alógliptín fyrirfinnst einkum sem (R)-handhverfa (>99%) og gengur í gegnum litla sem enga handhverfa umbreytingu in vivo í (S)-handhverfuna. (S)-handhverfan er ekki greinanleg í meðferðarskömmtum.

Útskilnaður

Brotthvarf alógliptíns átti sér stað með lokahelmingunartíma (T1/2) sem nam að meðaltali um 21 klukkustund.

Eftir gjöf til inntöku á [14C] alógliptínskammti voru 76% af heildargeislavirkni útskilin í þvag og 13% fundust aftur í saur.

Meðalnýrnaúthreinsun alógliptíns (170 ml/mín.) var meiri en áætlaður meðalgaukulsíunarhraði (um 120 ml/mín.), sem bendir til nokkurs virks nýrnaútskilnaðar.

Tímatenging

Heildarútsetning (AUC(0-inf)) fyrir alógliptíni eftir gjöf á stökum skammti var svipuð og útsetning meðan á einu skammtabili stóð (AUC(0-24)) eftir 6 sólarhringa með einum skammti á sólarhring. Þetta bendir til þess að lyfjahvörf alógliptíns eftir marga skammta séu ekki tímaháð.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingum í 4 hópum með mismikið skerta nýrnastarfsemi var gefinn stakur 50 mg skammtur af alógliptíni (kreatínínúthreinsun (CrCl) samkvæmt formúlu Cockroft-Gault): væg (CrCl = >50 til

≤80 ml/mín.), miðlungs (CrCl = ≥30 til ≤50 ml/mín.), alvarleg (CrCl = <30 ml/mín.) og nýrnasjúkdóm á lokastigi sem krefst blóðskilunar.

Vart varð við um 1,7-falda aukningu á AUC fyrir alógliptín hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi. Þar sem dreifing AUC gilda fyrir alógliptín hjá þessum sjúklingum var á sama bili og hjá samanburðareinstaklingum er þó ekki þörf á neinni skammtaaðlögun alógliptíns fyrir sjúklinga með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun varð vart við aukningu á almennri útsetningu fyrir alógliptíni sem var um tvö- og fjórföld fyrir hvorn hóp um sig. (Sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi fóru í blóðskilun strax eftir alógliptínskömmtun. Á grundvelli meðalþéttni skiljuvökva voru um 7% lyfsins fjarlægð í þriggja klukkustunda skilunarferli). Til þess að viðhalda almennri útsetningu fyrir alógliptíni sem sé svipuð og sú sem vart varð við hjá sjúklingum með venjulega nýrnastarfsemi á því að nota minni skammta af alógliptíni hjá sjúklingum með miðlungi mikla eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa skilun (sjá hér að ofan og kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Heildarútsetning fyrir alógliptíni var um 10% lægri og hámarksútsetning var um 8% lægri hjá sjúklingum með miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi en hjá einstaklingum í samanburðarhópi. Umfang þessarar lækkunar var ekki álitin skipta klínísku máli. Því er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 5 til 9). Alógliptín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig >9).

Aldur, kyn, kynþáttur, líkamsþyngd

Aldur (65-81 árs), kyn, kynþáttur (hvítur, svartur, asískur) og líkamsþyngd höfðu engin áhrif sem skiptu klínísku máli á lyfjahvörf alógliptíns. Ekki er þörf á skammtaaðlögun (sjá kafla 4.2).

Börn

Ekki hefur enn verið gengið úr skugga um lyfjahvörf alógliptíns hjá börnum og unglingum <18 ára aldri. Engin gögn liggja fyrir (sjá kafla 4.2).

Píóglítasón

Frásog

Eftir gjöf staks skammts til inntöku frásogast píóglítasón hratt og hámarksþéttni óbreytts píóglítasóns í sermi næst yfirleitt 2 klst. eftir gjöf. Hlutfallsleg aukning sermisþéttni kom fram við skammta frá 2-60 mg. Stöðugt ástand næst eftir skömmtun í 4-7 sólarhringa. Endurtekin skömmtun leiðir hvorki til uppsöfnunar lyfsins né umbrotsefna þess. Neysla fæðu hefur ekki áhrif á frásog. Heildaraðgengi er meira en 80%.

Dreifing

Áætlað dreifingarrúmmál hjá mönnum er 19 l.

Píóglítasón og öll virk umbrotsefni eru mjög bundin prótíni í plasma (>99%).

Umbrot

Píóglítasón umbrotnar að stórum hluta í lifur með hýdroxýltengingu alífatískra metýlenhópa. Þetta gerist einkum fyrir tilstilli sýtókróm P450 2C8 þó svo að önnur samsætuensím gætu átt hlut að máli en í minna mæli. Þrjú af sex greindum umbrotsefnum píaglítasóns eru virk (M-II, M-III og M-IV). Þegar tillit er tekið til virkni, þéttni og próteínbindingar eiga píóglítasón og umbrotsefnið M-III jafn stóran hlut í virkni lyfsins. Á grundvelli þessa er hlutur M-IV í virkni lyfsins um það bil þrefaldur á við píaglítasón en hlutfallsleg áhrif M-II eru hverfandi.

In vitro rannsóknir hafa ekki leitt í ljós nein merki þess að píóglítasón hamli nokkrar undirgerðir sýtókróms P450. Ekki er um nein örvandi áhrif á helstu samsætuensím P450, 1A, 2C8/9 og 3A4 í mönnum að ræða.

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að píóglítasón hefur engin afgerandi áhrif á lyfjahvörf eða lyfhrif dígoxíns, warfaríns, fenprókúmóns eða metformíns. Greint hefur verið frá því að samhliða gjöf píóglítasóns ásamt gemfíbrósíli (hemill á cýtókróm P450 2C8) eða ásamt rífampísíni (sem örvar cýtókróm P450 2C8) auki eða dragi úr, eftir því sem við á, þéttni píóglítasóns í sermi (sjá kafla 4.5).

Útskilnaður

Þegar mönnum var gefið geislamerkt píóglítasón endurheimtist merkt efni einkum í saur (55%) og í minna mæli í þvagi (45%). Í dýrum greinist aðeins lítið magn óbreytts píóglítasóns í þvagi eða saur. Helmingunartími brotthvarfs óbreytts píóglítasóns í sermi manna er að meðaltali 5 til 6 klukkustundir og 16 til 23 klukkustundir hvað varðar öll virk umbrotsefni.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfssemi er sermisþéttni píóglítasóns og umbrotsefna þess lægri en hjá þeim sem eru með eðlilega nýrnastarfsemi, en úthreinsun upphaflega efnisins um munn er svipuð. Því er þéttni af fríu(óbundnu) píóglítasóni óbreytt (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Heildarplasmaþéttni píóglítasóns er óbreytt, en með auknu dreifirúmmáli. Innri úthreinsun er því lægri og tengist hækkun á fríu píóglítasóni (sjá kafla 4.2).

Aldraðir (≥ 65 ára)

Lyfjahvörf við stöðugt ástand eru svipuð hjá sjúklingum 65 ára og eldri og hjá ungu fólki (sjá kafla 4.2).

Börn

Ekki hefur verið gengið úr skugga um lyfjahvörf píóglítasóns hjá sjúklingum <18 ára að aldri. Engin gögn liggja fyrir (sjá kafla 4.2).

Incresync

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingum með miðlungsskerta nýrnastarfsemi skal gefa 12,5 mg/30 mg eða 12,5 mg/45 mg af Incresync á sólarhring. Ekki er mælt með Incresync hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast skilunar. Ekki er þörf á skammtaaðlögun Incresync hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Vegna píóglítasón-þáttarins ætti ekki að gefa Incresync sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Gerðar hafa verið dýrannsóknir í allt að 13 vikur á samhliðanotkun þeirra þátta sem eru í Incresync.

Samhliðameðferð með alógliptíni og píóglítasóni olli engum nýjum eiturverkunum og leiddi heldur ekki til versnandi niðurstaðna í tengslum við píóglítasón. Ekki varð vart við nein áhrif á eiturhvörf hvors efnisþáttar fyrir sig.

Samsett meðferð með alógliptíni og píóglítasóni hjá rottum á meðgöngu jók lítillega píóglítasón-tengd áhrif þannig að hægði á vexti fósturs og olli innyflabreytingum en hækkaði ekki dánartíðni fósturvísa né fósturs né olli hún vansköpun.

Eftirfarandi upplýsingar eru niðurstöður rannsókna sem gerðar voru á alógliptíni eða píóglítasóni, sitt í hvoru lagi.

Alógliptín

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi og eiturefnafræði.

Mörk aukaverkanaleysis (NOAEL, no-observed-adverse-effect level) í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta á rottum og hundum í allt að 26 og 39 vikur, í þessari röð, leiddu í ljós útsetningarmörk sem voru hvort um sig um 147- og 227-föld útsetning manna við ráðlagðan 25 mg skammt af alógliptíni.

Alógliptín hafði ekki eituráhrif á erfðaefni í hefðbundinni röð rannsókna á eiturverkunum á erfðaefni in vitro og in vivo.

Alógliptín hafði ekki krabbameinsvaldandi áhrif í tveggja ára rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum sem gerðar voru á rottum og músum. Vart varð við lágmarks til vægan frumuofvöxt í þvagblöðru karlrotta við lægsta skammt sem beitt var (27 föld útsetning manna) án þess að setja mætti skýrt NOEL (stig þar sem engra áhrifa verður vart).

Ekki varð vart við neinar aukaverkanir alógliptíns á frjósemi, æxlunargetu eða þroska snemma á fósturvísastigi hjá rottum við útsetningu sem var mun meiri en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt. Þótt ekki kæmu fram áhrif á frjósemi, varð vart við smávægilega, tölfræðilega aukningu á fjölda afbrigðilegra sæðisfrumna hjá karldýrum við útsetningu sem var mun meiri en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt.

Alógliptín fer yfir fylgju í rottum.

Alógliptín var ekki vansköpunarvaldur hjá rottum eða kanínum við útsetningu þegar mörk óframkominna aukaverkana (NOAEL) voru mun hærri en við útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan skammt. Stærri skammtar af alógliptíni voru ekki vansköpunarvaldar, en ollu eituráhrifum á móðurdýr og tengdust seinkun og/eða skorti á beinmyndun og lækkaðri líkamsþyngd fóstra.

Í rannsóknum á rottum fyrir og eftir got olli útsetning sem var mun meiri en útsetning fyrir menn við ráðlagðan skammt ekki skaða á þroskun fósturvísis eða áhrifum á vöxt og þroska afkvæmis. Stærri skammtar af alógliptíni drógu úr líkamsþyngd afkvæma og höfðu nokkur áhrif á þroska sem álitin voru skipta minna máli en lág líkamsþyngdin.

Rannsóknir á mjólkandi rottum gefa til kynna að alógliptín skiljist út í mjólk.

Ekki varð vart við nein alógliptín-tengd áhrif hjá ungum rottum eftir gjöf endurtekins skammts í 4 og 8 vikur.

Píóglítasón

Írannsóknum á eituráhrifum fannst alltaf aukning á rúmmáli plasma með blóðvökvaaukningu, blóðleysi og afturkallanlegum utanmiðjuofvexti hjarta eftir endurtekna skömmtun hjá músum, rottum, hundum og öpum. Auk þess fundust aukin fituupphleðsla og fituíferð. Þessar niðurstöður komu fram í öllum dýrategundunum við plasmaþéttni sem er ≤ 4 sinnum hærri en við klíníska notkun. Í píóglítasón-rannsóknum á dýrum kom fram heftur fósturþroski. Hann mátti rekja til þeirrar verkunar píóglítasóns að draga úr ofgnótt insúlíns í blóði móður og auknu insúlínviðnámi sem fram kemur á meðgöngu og leiðir til þess að aðgengi að hvarfefnum fyrir fósturvöxt skerðist.

Íyfirgripsmiklum rannsóknum á eituráhrifum in vivo og in vitro fundust engin merki um að píóglítasón ylli eiturverkunum á erfðaefni. Aukið nýgengi ofvaxtar (meðal karl- og kvendýra) og æxlismyndunar í þekjuvef þvagblöðru (hjá karldýrum) kom fram hjá rottum sem meðhöndlaðar voru með píóglítasóni í allt að 2 ár.

Gengið var út frá því að myndun og tilvist þvagfærasteina og eftirfylgjandi erting og ofvöxtur væru orsök æxlisvaxtar hjá karlkyns rottum. Rannsókn á orsökum sjúkdómsins hjá karlkyns rottum, sem stóð yfir í 24 mánuði, sýndi að gjöf píóglítasóns leiddi til aukinnar tíðni ofvaxtar í þvagblöðru.

Þvagsýring með mataræði dró marktækt úr tíðni æxla en kom þó ekki að fullu í veg fyrir nýmyndun æxla. Þegar örkristallar voru til staðar jókst ofvöxtur en það var þó ekki talin meginástæða ofvaxtarins. Ekki er hægt að útiloka mikilvægi þessara niðurstaðna um æxlisvaldandi áhrif hjá karlkyns rottum fyrir menn.

Ekki fundust nein merki um æxlismyndun hjá músum af báðum kynjum. Ofvöxur í þvagblöðru fannst ekki hjá hundum eða öpum eftir allt að 12 mánaða meðferð með píóglítasóni.

Í dýramódeli fyrir arfgeng kirtilsepager (adenomatous polyposis), jók meðferð með tveim öðrum tíasólídíndíónum fjölda æxla í ristli. Klínískt mikilvægi þessarar niðurstöðu er ekki þekkt.

Mat á umhverfisáhættu:

Ekki er gert ráð fyrir neinum áhrifum á lífríkið af klínískri notkun píóglítasóns.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Mannítól Örkristallaður sellulósi. Hýdroxýprópýlsellulósi Natríumkroskarmellósi Magnesíumsterat Laktósamónóhýdrat

Filmuhúð

12,5 mg/30 mg

12,5 mg/45 mg

25 mg/30 mg

25 mg/45 mg

filmuhúðaðar töflur

filmuhúðaðar töflur

filmuhúðaðar töflur

filmuhúðaðar töflur

Hýprómellósi

Hýprómellósi

Hýprómellósi

Hýprómellósi

Talkúm

Talkúm

Talkúm

Talkúm

Títantvíoxíð (E171)

Títantvíoxíð (E171)

Títantvíoxíð (E171)

Títantvíoxíð (E171)

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Macrogol 8000

Rautt járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Gult járnoxíð (E172)

 

Gult járnoxíð (E172)

 

Prentblek

 

 

 

12,5 mg/30 mg

12,5 mg/45 mg

25 mg/30 mg

25 mg/45 mg

filmuhúðaðar töflur

filmuhúðaðar töflur

filmuhúðaðar töflur

filmuhúðaðar töflur

Gljálakk

Gljálakk

Gljálakk

Gljálakk

Járnoxíð, rautt (E172)

Járnoxíð, rautt (E172)

Járnoxíð, svart (E172)

Járnoxíð, svart (E172)

Karnábavax

Karnábavax

 

 

Glýserólmónóóleat

Glýserólmónóóleat

 

 

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Ekki þarf að geyma lyfið við sérstök hitaskilyrði. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Nylon/ál/pólývínýlklóríð (PVC) þynnuspjöld með álþynnuloki sem þrýsta má í gegnum. Pakkningastærðir: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 eða 100 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmörk

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/842/001-036

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. september 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf