Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsJakavi
ATC-kóðiL01XE18
Efniruxolitinib (as phosphate)
FramleiðandiNovartis Europharm Ltd

1.HEITI LYFS

Jakavi 5 mg töflur

Jakavi 10 mg töflur

Jakavi 15 mg töflur

Jakavi 20 mg töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Jakavi 5 mg töflur

Hver tafla inniheldur 5 mg af ruxolitinibi (sem fosfat).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur 71,45 mg af mjólkursykurseinhýdrati.

Jakavi 10 mg töflur

Hver tafla inniheldur 10 mg af ruxolitinibi (sem fosfat).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur 142,90 mg af mjólkursykurseinhýdrati.

Jakavi 15 mg töflur

Hver tafla inniheldur 15 mg af ruxolitinibi (sem fosfat).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur 214,35 mg af mjólkursykurseinhýdrati.

Jakavi 20 mg töflur

Hver tafla inniheldur 20 mg af ruxolitinibi (sem fosfat).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur 285,80 mg af mjólkursykurseinhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla.

Jakavi 5 mg töflur

Kringlótt, ávöl hvít eða því sem næst hvít tafla, um það bil 7,5 mm að þvermáli, með „NVR“ þrykkt í aðra hliðina og „L5“ þrykkt í hina hliðina.

Jakavi 10 mg töflur

Kringlótt, ávöl hvít eða því sem næst hvít tafla, um það bil 9,3 mm að þvermáli, með „NVR“ þrykkt í aðra hliðina og „L10“ þrykkt í hina hliðina.

Jakavi 15 mg töflur

Sporöskjulaga, ávöl hvít eða því sem næst hvít tafla, um það bil 15,0 x 7,0 mm, með „NVR“ þrykkt í aðra hliðina og „L15“ þrykkt í hina hliðina.

Jakavi 20 mg töflur

Ílöng, ávöl hvít eða því sem næst hvít tafla, um það bil 16,5 x 7,4 mm, með „NVR“ þrykkt í aðra hliðina og „L20“ þrykkt í hina hliðina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Mergnetjuhersli

Jakavi er ætlað til meðferðar við sjúkdómstengdri miltisstækkun eða einkennum hjá fullorðnum sjúklingum með frumkomið mergnetjuhersli (primary myelofibrosis) (einnig þekkt sem langvinnt mergnetjuhersli af óþekktum orsökum), mergnetjuhersli í kjölfar frumkomins rauðkornablæðis (post polycythaemia vera myelofibrosis) eða mergnetjuhersli í kjölfar sjálfvakinnar blóðflagnafjölgunar (post essential thrombocythaemia myelofibrosis).

Frumkomið rauðkornablæði

Jakavi er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði (polycythaemia vera) sem eru ónæmir fyrir eða þola ekki hydroxyurea.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Jakavi skal aðeins hafin af lækni með reynslu af meðferð með krabbameinslyfjum.

Framkvæma verður heildarblóðkornatalningu, þar með talið deilitalningu hvítra blóðkorna, áður en meðferð með Jakavi er hafin.

Framkvæma skal heildarblóðkornatalningu, þar með talið deilitalningu hvítra blóðkorna, á 2-4 vikna fresti þar til skammtar Jakavi eru stöðugir og síðan eftir því sem klínísk þörf er á (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Upphafsskammtur

Ráðlagður upphafsskammtur af ruxolitinibi við mergnetjuhersli er 15 mg tvisvar á sólarhring fyrir sjúklinga með fjölda blóðflagna á bilinu 100.000/mm3 til 200.000/mm3 og 20 mg tvisvar á sólarhring fyrir sjúklinga með blóðflagnafjölda >200.000/mm3. Ráðlagður upphafsskammtur af ruxolitinibi við frumkomnu rauðkornablæði er 10 mg tvisvar á sólarhring til inntöku.

Takmarkaðar upplýsingar eru fyrir hendi um ráðlagðan upphafsskammt fyrir sjúklinga með blóðflagnafjölda á bilinu 50.000/mm3 til <100.000/mm3. Ráðlagður hámarksupphafsskammtur hjá þessum sjúklingum er 5 mg tvisvar á sólarhring og skal gæta varúðar við títrun skammts.

Breytingar á skömmtum

Títra má skammtana að teknu tilliti til öryggis og verkunar. Stöðva skal meðferð ef blóðflagnafjöldi er innan við 50.000/mm3 eða heildarfjöldi daufkyrninga er innan við 500/mm3. Þegar um er að ræða frumkomið rauðkornablæði skal einnig gera hlé á meðferð þegar hemóglóbín er minna en 8 g/dl. Þegar blóðkornafjöldi er aftur kominn upp fyrir þetta magn, má hefja meðferð að nýju með 5 mg tvisvar á sólarhring og stækka skammta smám saman í samræmi við náið eftirlit með heildarblóðkornatalningu, þar með talið deilitalningu hvítra blóðkorna.

Íhuga skal að minnka skammta ef blóðflagnafjöldi fer niður fyrir 100.000/mm3, til þess að komast hjá því að þurfa að gera hlé á skömmtum vegna blóðflagnafæðar. Þegar um er að ræða frumkomið rauðkornablæði skal einnig íhuga að minnka skammta ef hemóglóbín minnkar niður fyrir 12 g/dl og ráðlagt er að minnka skammta ef það minnkar niður fyrir 10 g/dl.

Ef verkun er talin ófullnægjandi og blóðkornafjöldi er nægilegur, má stækka skammta um að hámarki 5 mg tvisvar á sólarhring, upp í hámarksskammt sem er 25 mg tvisvar á sólarhring.

Ekki skal auka upphafsskammtinn á fyrstu fjórum vikum meðferðar og eftir það ekki oftar en með 2 vikna millibili.

Hámarksskammtur ruxolitinibs er 25 mg tvisvar á sólarhring.

Aðlögun skammta við samhliða meðferð með öflugum CYP3A4 hemlum eða fluconazoli

Þegar ruxolitinib er notað samhliða öflugum CYP3A4 hemlum eða hemlum á bæði CYP2C9 og CYP3A4 ensím (t.d.fluconazol) skal minnka stakan skammt af ruxolitinibi um u.þ.b. 50% og gefa hann tvisvar á sólarhring (sjá kafla 4.5). Forðast skal samhliðanotkun ruxolitinibs og fluconazols í stærri skömmtum en 200 mg á sólarhring.

Ráðlagt er að hafa tíðara eftirlit (t.d. tvisvar í viku) með blóðmeinafræðilegum viðmiðum og klínískum vísbendingum og einkennum aukaverkana sem tengjast ruxolitinibi meðan á meðferð með öflugum CYP3A4 hemli eða hemlum á bæði CYP2C9 og CYP3A4 ensím, stendur.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á sérstakri skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi.

Hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun innan við 30 ml/mín.) skal minnka ráðlagðan upphafsskammt hjá sjúklingum með mergnetjuhersli, sem byggist á fjölda blóðflagna, um u.þ.b. 50% og gefa hann tvisvar á sólarhring. Ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði og verulega skerta nýrnastarfsemi er 5 mg tvisvar á sólarhring. Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum með tilliti til öryggis og verkunar meðan á meðferð með ruxolitinibi stendur.

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir til að ákvarða bestu skömmtunarmöguleika fyrir sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem eru í blóðskilun. Lyfjahvarfa/lyfhrifa eftirlíkingar sem byggjast á fyrirliggjandi upplýsingum hjá þessum sjúklingum benda til þess að upphafsskammtur fyrir sjúklinga með mergnetjuhersli og nýrnasjúkdóm á lokastigi sem eru í blóðskilun sé stakur 15-20 mg skammtur eða tveir 10 mg skammtar gefnir með 12 klst. millibili, sem gefa á eftir skilun og einungis daginn sem blóðskilun fer fram. Stakur 15 mg skammtur er ráðlagður fyrir sjúklinga með mergnetjuhersli og blóðflagnafjölda á bilinu 100.000/mm3 til 200.000/mm3. Stakur 20 mg skammtur eða tveir 10 mg skammtar gefnir með 12 klst. millibili eru ráðlagðir fyrir sjúklinga með mergnetjuhersli og blóðflagnafjölda >200.000/mm3. Síðari skammta (staka lyfjagjöf eða tvo 10 mg skammta gefna með 12 klst. millibili) skal einungis gefa þá daga sem blóðskilun fer fram í kjölfar hverrar skilunarmeðferðar.

Ráðlagður upphafsskammtur fyrir sjúklinga með frumkomið rauðkornablæði og nýrnasjúkdóm á lokastigi sem eru í blóðskilun er stakur 10 mg skammtur eða tveir 5 mg skammtar gefnir með 12 klst. millibili, sem gefa á eftir skilun og einungis daginn sem blóðskilun fer fram. Þessar ráðleggingar byggjast á eftirlíkingum og fylgjast skal náið með öryggi og verkun hjá hverjum og einum sjúklingi við allar skammtabreytingar hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Engar upplýsingar liggja fyrir um skömmtun hjá sjúklingum í kviðskilun eða samfelldri bláæðar-bláæðar blóðsíun (continuous venovenous haemofiltration) (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi skal minnka ráðlagðan upphafsskammt miðað við blóðflagnafjölda, um u.þ.b. 50% og gefa hann tvisvar á sólarhring. Síðari skammta skal aðlaga á grundvelli náins eftirlits með öryggi og verkun. Framkvæma skal heildarblóðkornatalningu hjá sjúklingum sem greinast með skerta lifrarstarfsemi meðan á meðferð með ruxolitinibi stendur, þar með talið deilitalningu hvítra blóðkorna, á að minnsta kosti einnar til tveggja vikna fresti fyrstu 6 vikurnar eftir að meðferð með ruxolitinibi hefst og síðan eftir því sem klínísk þörf er á eftir að lifrarstarfsemi og blóðkornafjöldi er orðinn stöðugur. Títra má ruxolitinib skammta til þess að draga úr hættu á blóðfrumnafæð.

Aldraðir sjúklingar (≥65 ára)

Engin frekari skammtaaðlögun er ráðlögð hjá öldruðum sjúklingum.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Jakavi hjá börnum og unglingum allt að 18 ára aldri. Engar upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 5.1).

Meðferð hætt

Meðferð má halda áfram svo lengi sem hlutfall ávinnings og áhættu er jákvætt. Hins vegar skal hætta meðferð eftir 6 mánuði ef miltað hefur ekkert minnkað eða ekki hefur dregið úr einkennum eftir að meðferðin hófst.

Ráðlagt er, hjá sjúklingum sem hafa sýnt einhver klínísk batamerki, að stöðva meðferð með ruxolitinibi ef miltað í þeim lengist um 40% samanborið við upphafsstærð (samsvarar gróflega 25% aukningu á rúmmáli milta) og ef ekki eru lengur greinanleg batamerki með tilliti til sjúkdómstengdra einkenna.

Lyfjagjöf

Taka skal Jakavi inn um munn, með eða án fæðu.

Ef skammtur gleymist skal sjúklingurinn ekki tvöfalda skammt til að bæta upp skammt sem gleymdist heldur taka næsta ávísaða skammt á venjulegum tíma.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Meðganga og brjóstagjöf.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mergbæling

Meðferð með Jakavi getur valdið aukaverkunum á blóðmynd, þar með talið blóðflagnafæð, blóðleysi og daufkyrningafæð. Framkvæma verður heildarblóðkornatalningu, þar með talið deilitalningu hvítra blóðkorna, áður en meðferð með Jakavi er hafin. Stöðva skal meðferð ef blóðflagnafjöldi hjá sjúklingum er innan við 50.000/mm3 eða heildarfjöldi daufkyrninga er innan við 500/mm3 (sjá

kafla 4.2).

Komið hefur í ljós að sjúklingar með lág blóðflagnagildi (<200.000/mm3) við upphaf meðferðar eru líklegri til að fá blóðflagnafæð meðan á meðferð stendur.

Blóðflagnafæð gengur yfirleitt til baka og venjulega er hægt að ráða bót á henni með því að minnka skammta eða gera tímabundið hlé á meðferð með Jakavi (sjá kafla 4.2 og 4.8). Hins vegar getur verið þörf á að gefa blóðflögur í samræmi við klínískar þarfir.

Sjúklingar sem fá blóðleysi geta þurft á blóðgjöf að halda. Einnig má íhuga að breyta eða gera hlé á skömmtum hjá sjúklingum sem fá blóðleysi.

Sjúklingar með blóðrauðaþéttni undir 10,0 g/dl við upphaf meðferðarinnar eru í meiri hættu á að hemóglóbínþéttni falli niður fyrir 8,0 g/dl meðan á meðferðinni stendur en sjúklingar með hærri hemóglóbínþéttni í upphafi (79,3% samanborið við 30,1%). Ráðlagt er að hafa tíðara eftirlit með blóðmeinafræðilegum viðmiðum og klínískum merkjum og einkennum aukaverkana sem tengjast Jakavi, hjá sjúklingum með hemóglóbínþéttni undir 10,0 g/dl í upphafi.

Daufkyrningafæð (heildarfjöldi daufkyrninga <500) gekk yfirleitt til baka og hægt var að ráða bót á henni með því að gera tímabundið hlé á meðferð með Jakavi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Fylgjast skal með heildarblóðkornafjölda eftir því sem er klínískt viðeigandi og aðlaga skammt eftir þörfum (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Sýkingar

Alvarlegar bakteríu-, mýkóbakteríu-, sveppa-, veiru- og aðrar tækifærissýkingar hafa komið fyrir hjá sjúklingum á meðferð með Jakavi. Meta skal sjúklinga með tilliti til hættu á að fá alvarlegar sýkingar. Læknar skulu hafa náið eftirlit með sjúklingum á meðferð með Jakavi með tilliti til einkenna um sýkingar og hefja viðeigandi meðferð tafarlaust. Ekki skal hefja meðferð með Jakavi fyrr en komist hefur verið fyrir virkar, alvarlegar sýkingar.

Greint hefur verið frá berklum hjá sjúklingum á meðferð með Jakavi við mergnetjuhersli. Áður en meðferð er hafin skal meta sjúklinga með tilliti til virkra og óvirkra („duldra“) berkla samkvæmt gildandi leiðbeiningum á hverjum stað. Þetta getur falið í sér sjúkrasögu, hugsanlega fyrri snertingu við berkla og/eða viðeigandi skimun svo sem röntgenmynd af lungum, berklapróf (tuberculin test) og/eða interferón gamma próf (interferon-gamma release assay) eftir því sem við á. Þeir sem ávísa lyfinu eru minntir á hættuna á falsk neikvæðum niðurstöðum úr tuberculin húðprófi, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru verulega veikir eða ónæmisbældir.

Greint hefur verið frá auknu magni lifrarbólgu B veiru í blóði (HBV-DNA títra), með og án tengdra hækkana á alanín amínótransferasa og aspartat amínótransferasa hjá sjúklingum með langvarandi lifrarbólgu B veirusýkingar á meðferð með Jakavi. Áhrif Jakavi á veiruafritun hjá sjúklingum með langvarandi lifrarbólgu B veirusýkingu eru ekki þekkt. Sjúklinga með langvarandi lifrarbólgu B veirusýkingu skal meðhöndla og hafa eftirlit með þeim samkvæmt klínískum leiðbeiningum.

Ristill (herpes zoster)

Læknar skulu fræða sjúklinga um fyrstu einkenni ristils og ráðleggja þeim að leita meðferðar eins fljótt og hægt er.

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga

Greint hefur verið frá ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (Progressive multifocal leukoencephalopathy [PML]) við meðferð með Jakavi. Læknar eiga að vera sérstaklega vakandi fyrir einkennum sem benda til PML sem ekki er víst að sjúklingarnir verði varir við (t.d. vitsmunaleg, taugafræðileg eða geðræn einkenni). Hafa skal eftirlit með sjúklingum með tilliti til þessa bæði hvað varðar ný og versnandi einkenni, og ef slík einkenni koma fram skal íhuga að vísa sjúklingnum áfram til taugalæknis og nota viðeigandi greiningaraðferðir fyrir PML. Ef grunur er um PML skal gera hlé á meðferð þar til PML hefur verið útilokuð.

Húðkrabbamein sem ekki er sortuæxli

Greint hefur verið frá húðkrabbameini sem ekki er sortuæxli, þ.m.t. grunnfrumu-, flöguþekju-, og Merkel-frumukrabbameini hjá sjúklingum á meðferð með ruxolitinibi. Flestir þessara sjúklinga voru með sögu um framlengda meðferð með hydroxyurea og fyrri sögu um húðkrabbamein sem ekki er sortuæxli eða vefjaskemmdir í húð sem forstigseinkenni krabbameins. Ekki hefur verið sýnt fram á orsakatengsl við ruxolitinib. Ráðlagt er að skoða húð reglulega hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá húðkrabbamein.

Breytingar/aukning á lípíðum

Meðferð með Jakavi hefur verið tengd aukningu á mæligildum lípíða, þar með talið heildarkólesteróls, HDL (high-density lipoprotein) kólesteróls, LDL (low-density lipoprotein) kólesteróls og þríglýseríða. Ráðlagt er að hafa eftirlit með lípíðum og meðhöndla blóðfituvandamál í samræmi við klínískar leiðbeiningar.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Minnka skal upphafsskammt Jakavi hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem eru í blóðskilun, skal upphafsskammturinn hjá sjúklingum með mergnetjuhersli grundvallast á blóðflagnafjölda (sjá kafla 4.2). Síðari skammta (stakur 20 mg skammtur eða tveir 10 mg skammtar gefnir með 12 klst. millibili hjá sjúklingum með mergnetjuhersli; stakur 10 mg skammtur eða tveir 5 mg skammtar gefnir með 12 klst. millibili hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði) skal einungis gefa þá daga sem blóðskilun fer fram, í kjölfar hverrar skilunarmeðferðar. Frekari skammtabreytingum skal fylgja náið eftirlit með öryggi og verkun (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi skal minnka upphafsskammt um u.þ.b. 50%. Síðari skammtabreytingar skulu byggjast á nánu eftirliti með öryggi og verkun lyfsins (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Milliverkanir

Ef nota á Jakavi samhliða öflugum CYP3A4 hemlum eða hemlum á bæði CYP3A4 og CYP2C9 ensím (t.d.fluconazol) skal minnka stakan skammt af Jakavi um u.þ.b. 50% og gefa hann tvisvar á sólarhring (sjá kafla 4.2 og 4.5 varðandi tíðni eftirlits).

Samhliða frumufækkandi (cytoreductive) meðferð eða meðferð með vaxtarþáttum blóðfrumna og Jakavi hefur ekki verið rannsökuð. Öryggi og verkun við slíka samhliða meðferð er ekki þekkt (sjá kafla 4.5).

Áhrif sem geta komið fram þegar meðferð er hætt

Við hlé eða stöðvun meðferðar með Jakavi geta einkenni mergnetjuherslis komið fram aftur á um það bil einni viku. Greint hefur verið frá alvarlegri tilvikum hjá sjúklingum sem hættu á meðferð með Jakavi, einkum þegar til staðar var bráður tilfallandi sjúkdómur. Ekki hefur verið ákvarðað hvort skyndileg stöðvun meðferðar með Jakavi hafði stuðlað að þessum tilvikum. Ef ekki er þörf á skyndilegri stöðvun meðferðar, má íhuga að minnka skammta Jakavi smám saman, þrátt fyrir að ekki hafi verið sýnt fram á gagnsemi þess að minnka skammta smám saman.

Hjálparefni

Jakavi inniheldur mjólkursykur (laktósa). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Brotthvarf ruxolitinibs á sér stað með umbrotum sem hvötuð eru af CYP3A4 og CYP2C9. Því geta lyf sem hamla þessum ensímum valdið aukinni útsetningu fyrir ruxolitinibi.

Milliverkanir sem leiða til minnkunar ruxolitinib skammta

CYP3A4 hemlar

Öflugir CYP3A4 hemlar (svo sem, en ekki takmarkað við, boceprevir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazol)

Hjá heilbrigðum einstaklingum leiddi samhliða meðferð með ruxolitinibi (10 mg stakur skammtur) og öflugum CYP3A4 hemli, ketoconazoli, til 33% hærra Cmax og 91% hærra AUC fyrir ruxolitinib en þegar ruxolitinib var gefið eitt sér. Helmingunartíminn lengdist úr 3,7 klst. í 6,0 klst. við samhliða meðferð með ketoconazoli.

Þegar ruxolitinib er notað samhliða öflugum CYP3A4 hemlum skal minnka stakan skammt af ruxolitinibi um u.þ.b. 50% og gefa hann tvisvar á sólarhring. Hafa skal náðið eftirlit með sjúklingum (t.d. tvisvar í viku) með tilliti til blóðfrumnafæðar og títra skammta á grundvelli öryggis og verkunar (sjá kafla 4.2).

Hemlar á bæði CYP2C9 og CYP3A4

Íhuga skal að minnka skammta um 50% þegar notuð eru lyf sem hamla bæði CYP2C9 og CYP3A4 ensímum (t.d. fluconazol). Forðast skal samhliðanotkun ruxolitinibs og fluconazols í stærri skömmtum en 200 mg á sólarhring.

Ensímhvatar

CYP3A4 hvatar (svo sem, en ekki takmarkað við, avasimib, carbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), jóhannesarjurt (St.John’s wort, Hypericum perforatum))

Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum og títra skammta með tilliti til öryggis og verkunar (sjá kafla 4.2).

Hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu ruxolitinib (50 mg stakan skammt) eftir að hafa notað öfluga CYP3A4 hvatann rifampicin (600 mg sólarhringsskammt í 10 daga), var AUC fyrir ruxolitinib 70% lægra en þegar ruxolitinib var gefið eitt sér. Útsetning fyrir virkum umbrotsefnum ruxolitinibs var óbreytt. Í heild voru lyfhrif ruxolitinibs svipuð, sem bendir til þess að hvötun CYP3A4 valdi lágmarksáhrifum á lyfhrif. Hins vegar getur þetta tengst stórum skammti af ruxolitinibi sem veldur lyfhrifum nálægt Emax. Hjá einstökum sjúklingum er hugsanlegt að stækka þurfi ruxolitinib skammt þegar meðferð með öflugum ensímhvata er hafin.

Aðrar milliverkanir sem hafa þarf í huga sem hafa áhrif á ruxolitinib

Vægir eða í meðallagi öflugir CYP3A4 hemlar (svo sem, en ekki takmarkað við, ciprofloxacin, erythromycin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

Hjá heilbrigðum einstaklingum leiddi samhliða meðferð með ruxolitinibi (10 mg stakur skammtur) og erythromycini 500 mg tvisvar á sólarhring í fjóra daga, til 8% hærra Cmax og 27% hærra AUC fyrir ruxolitinib en þegar ruxolitinib var gefið eitt sér.

Engar skammtabreytingar eru ráðlagðar þegar ruxolitinib er gefið samhliða vægum eða í meðallagi öflugum CYP3A4 hemlum (t.d. erythromycini). Hins vegar skal hafa náið eftirlit með sjúklingum með tilliti til blóðfrumnafæðar þegar meðferð er hafin með í meðallagi öflugum CYP3A4 hemli.

Áhrif ruxolitinibs á önnur lyf

Efni sem eru flutt með P-glýkópróteini eða öðrum flutningspróteinum

Ruxolitinib getur hamlað P-glýkópróteini og BCRP (breast cancer resistance protein) í þörmum. Þetta getur valdið aukinni altækri útsetningu fyrir hvarfefnum þessara flutningspróteina, svo sem dabigatran etexilats, ciclosporins, rosuvastatins og mögulega digoxins. Ráðlagt er að hafa eftirlit með áhrifum meðferðar eða klínískt eftirlit þegar um er að ræða lyf sem þetta hefur áhrif á.

Hugsanlegt er að lágmarka megi hömlun á P-gp og BCRP í þrömum ef hafður er eins langur tími og mögulegt er á milli gjafa þessara lyfja.

Vaxtarþættir blóðfrumna

Samhliða notkun vaxtarþátta blóðfrumna og ruxolitinibs hefur ekki verið rannsökuð. Ekki er vitað hvort hömlun ruxolitinibs á Janus tengdu kínasana (JAK) dregur úr verkun vaxtarþátta blóðfrumna eða hvort vaxtarþættir blóðfrumna hafa áhrif á verkun ruxolitinibs (sjá kafla 4.4).

Frumufækkandi meðferð

Frumufækkandi meðferð samhliða notkun ruxolitinibs hefur ekki verið rannsökuð. Öryggi og verkun slíkrar samhliða meðferðar er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Rannsókn sem gerð var hjá heilbrigðum einstaklingum benti til þess að ruxolitinib hamlaði ekki umbrotum CYP3A4 hvarfefnisins midazolams til inntöku. Því er ekki gert ráð fyrir aukinni útsetningu fyrir CYP3A4 hvarfefnum þegar þau eru notuð ásamt ruxolitinibi. Önnur rannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum benti til þess að ruxolitinib hefði ekki áhrif á lyfjahvörf getnaðarvarnarlyfja til inntöku sem innihalda etinylestradíól og levonorgestrel. Því er ekki gert ráð fyrir að samhliða notkun með ruxolitinibi dragi úr eiginleikum þessarar samsetningar til getnaðarvarnar.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Jakavi á meðgöngu.

Dýrarannsóknir hafa sýnt að ruxolitinib hefur eiturverkanir á fósturvísi og fóstur. Ekki hafa komið fram vansköpunarvaldandi áhrif á fósturstigi hjá rottum og kanínum. Hins vegar var útsetningarhlutfall samanborið við stærsta klíníska skammt lítið og niðurstöðurnar hafa því takmarkað gildi hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Möguleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Sem fyrirbyggjandi aðgerð, má ekki nota Jakavi á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir

Konur á barneignaraldri eiga að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Jakavi stendur. Verði kona þunguð meðan á meðferð með Jakavi stendur skal framkvæma mat á áhættu/ávinningi fyrir hvern og einn sjúkling þar sem ítarlega er greint frá mögulegri áhættu fyrir fóstrið (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Konur með barn á brjósti mega ekki nota Jakavi (sjá kafla 4.3) og því skal hætta brjóstagjöf þegar meðferð hefst. Ekki er þekkt hvort ruxolitinib og/eða umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif/eiturverkanir hjá dýrum hafa sýnt að ruxolitinib og umbrotsefni þess skiljast út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3).

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif ruxolitinibs á frjósemi hjá mönnum. Í dýrarannsóknum komu ekki fram nein áhrif á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Jakavi hefur engin eða óveruleg róandi áhrif. Hins vegar eiga sjúklingar sem finna fyrir sundli eftir inntöku Jakavi að forðast akstur og notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Matið á öryggi byggðist á samtals 982 sjúklingum (með mergnetjuhersli eða frumkomið rauðkornablæði) sem fengu Jakavi í 2. og 3. stigs rannsóknum.

Mergnetjuhersli

Íslembaða hluta lykilrannsóknanna tveggja, COMFORT-1 og COMFORT-II var miðgildi útsetningar fyrir Jakavi 10,8 mánuðir (á bilinu 0,3 til 23,5 mánuðir). Meirihluti sjúklinganna (68,4%) fékk meðferð í að minnsta kosti 9 mánuði. Af 301 sjúklingi voru 111 (36,9%) með blóðflögufjölda á bilinu 100.000/mm3 til 200.000/mm3 í upphafi og 190 (63,1%) voru með blóðflögufjölda >200.000/mm3 í upphafi.

Íþessum klínísku rannsóknum var meðferð hætt vegna aukaverkana, óháð orsök, hjá 11,3% sjúklinganna.

Aukaverkanirnar sem oftast var greint frá voru blóðflagnafæð og blóðleysi.

Aukaverkanir á blóðmynd (sérhvert CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] stig) voru blóðleysi (82,4%), blóðflagnafæð (69,8%) og daufkyrningafæð (16,6%).

Blóðleysi, blóðflagnafæð og daufkyrningafæð eru skammtatengdar aukaverkanir.

Þrjár algengustu aukaverkanirnar sem ekki voru á blóðmynd voru marblettir (21,3%), sundl (15,3%) og höfuðverkur (14,0%).

Þrjár algengustu óeðlilegu rannsóknarniðurstöður sem ekki tengdust blóðmynd (non-hematological) voru aukning alanín amínótransferasa (27,2%), aukning aspartat amínótransferasa (19,9%) og kólesterólhækkun í blóði (16,9%). Í 3. stigs klínískum rannsóknum á mergnetjuhersli komu hvorki fram kólesterólhækkun af CTCAE 3. eða 4. stigi, aukinn aspartat amínótransferasi né aukinn alanín amínótransferasi af CTCAE 4. stigi.

Langtímaöryggi:

Lagt var mat á upplýsingar um langtímaöryggi úr tveimur 3. stigs lykilrannsóknum hjá 457 sjúklingum með mergnetjuhersli sem fengu meðferð með ruxolitinibi, þar með talið sjúklingum sem upphaflega var slembiraðað á ruxolitinib (n=301; útsetning 0,3-68,1 mánuður, miðgildi útsetningar 33,4 mánuðir) og sjúklingum sem fengu ruxolitinib eftir að hafa skipt yfir úr samanburðarmeðferð (n=156; útsetning: 0,5-59,8 mánuðir, miðgildi útsetningar 25,0 mánuðir). Safntíðni aukaverkana í þessum rannsóknum jókst í réttu hlutfalli við lengingu eftirfylgnitíma. Þessar uppfærðu upplýsingar sýndu að 27,4% sjúklinga sem voru á meðferð með ruxolitinibi höfðu hætt meðferðinni vegna aukaverkana.

Frumkomið rauðkornablæði

Öryggi Jakavi var metið hjá 184 sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði í tveimur opnum, slembuðum samanburðarrannsóknum, 3. stigs RESPONSE rannsókninni og 3b. stigs RESPONSE 2 rannsókninni. Aukaverkanirnar sem tilgreindar eru hér að neðan endurspegla slembaða rannsóknartímabilið (fram að 32. viku fyrir RESPONSE og fram að 28. viku fyrir RESPONSE 2) með jafngildri útsetningu fyrir ruxolitinibi og bestu fáanlegu meðferð (Best Available Therapy). Miðgildi tímalengdar útsetningar fyrir Jakavi meðan á slembuðu rannsóknartímabilunum stóð var 7,85 mánuðir (á bilinu 0,03 til 7,85 mánuðir).

Meðferð var hætt vegna aukaverkana, óháð orsök, hjá 2,2% sjúklinga.

Aukaverkanir á blóðmynd (sérhvert CTCAE stig) voru blóðleysi (40,8%) og blóðflagnafæð (16,8%). Greint var frá blóðleysi af CTCAE 3. eða 4. stigi hjá 1,1% sjúklinga og blóðflagnafæð af CTCAE 3. eða 4. stigi hjá 3,3% sjúklinga.

Þrjár algengustu aukaverkanir sem ekki tengdust blóðmynd (non-hematological) voru sundl (9,2%), hægðatregða (8,7%) og háþrýstingur (6,5%).

Þrjár algengustu óeðlilegu rannsóknarniðurstöður sem ekki tengdust blóðmynd (non-hematological) (sérhvert CTCAE stig) sem skilgreindar voru sem aukaverkanir voru aukinn aspartat amínótransferasi (26,1%), aukinn alanín amínótransferasi (22,3%) og kólesterólhækkun (20,7%). Þetta var allt af CTCAE 1. eða 2. stigi nema eitt tilvik aukins alanín amínótransferasa sem var af 3. stigi.

Lagt var mat á langtímaöryggi með því að nota gögn úr tveimur 3. stigs rannsóknum, þar með talið gögn frá sjúklingum sem upphaflega var slembiraðað á ruxolitinib (n=184; útsetning 0,03 til

43,5 mánuðir, miðgildi útsetningar 18,9 mánuðir) og frá sjúklingum sem fengu ruxolitinib eftir að hafa verið skipt yfir af samanburðarmeðferð (n=149; útsetning: 0,2 til 33,5 mánuðir, miðgildi útsetningar 12,0 mánuðir): Með lengri útsetningu jókst uppsöfnuð tíðni aukaverkana en engar nýjar niðurstöður varðandi öryggi komu fram. Eftir aðlögun að útsetningu var tíðni aukaverkana yfirleitt sambærileg við það sem fram kom á samanburðartímabilunum í slembuðu rannsóknunum.

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum settar fram í töflu

Í klínísku rannsóknunum var alvarleiki aukaverkana metinn á grundvelli CTCAE, þar sem stig 1 er skilgreint = væg, stig 2 = í meðallagi veruleg, stig 3 = veruleg og stig 4 = lífshættuleg.

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum (tafla 1) eru taldar upp samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum og tíðni. Innan hvers líffæraflokks eru aukaverkanirnar flokkaðar eftir tíðni, þær algengustu fyrst. Að auki byggist samsvarandi tíðniflokkur fyrir hverja aukaverkun á eftirfarandi flokkun: Mjög algengar (1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000).

Tafla 1 Tíðniflokkun aukaverkana sem greint var frá í 3. stigs rannsóknunum (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Aukaverkun

Tíðniflokkun hjá sjúklingum

Tíðniflokkun hjá sjúklingum

 

með mergnetjuhersli

með frumkomið

 

 

rauðkornablæði

Sýkingar af völdum sýkla og

 

 

sníkjudýra

 

 

Þvagfærasýkingara,d

Mjög algengar

Algengar

Ristilla,d

Algengar

Algengar

Sýklasótt

Algengar

-

Berklare

Sjaldgæfar

-

Blóð og eitlarb,d

 

 

Blóðleysib

-

-

CTCAEc 4. stig

Mjög algengar

Sjaldgæfar

(<6,5g/dl)

 

 

CTCAEc 3. stig

Mjög algengar

Sjaldgæfar

(<8,0 – 6,5g/dl)

 

 

Sérhvert CTCAEc stig

Mjög algengar

Mjög algengar

Blóðflagnafæðb

 

 

CTCAEc 4. stig

Algengar

Sjaldgæfar

(<25.000/mm3)

 

 

CTCAEc 3. stig

Algengar

Algengar

(50.000 – 25.000/mm3)

 

 

Sérhvert CTCAEc stig

Mjög algengar

Mjög algengar

Daufkyrningafæðb

 

 

CTCAEc 4. stig

Algengar

-

(<500/mm3)

 

 

 

CTCAEc 3. stig

 

Algengar

-

 

(<1.000 – 500/mm3)

 

 

 

 

Sérhvert CTCAEc stig

 

Mjög algengar

-

Blæðingar (sérhver blæðing,

 

Mjög algengar

Mjög algengar

þ.m.t. innankúpublæðing og

 

 

 

blæðing í meltingarvegi,

 

 

 

marblettamyndun og önnur

 

 

 

blæðing)

 

 

 

 

 

Innankúpublæðing

 

Algengar

-

 

Blæðing í meltingarvegi

 

Algengar

-

 

Marblettamyndun

 

Mjög algengar

Mjög algengar

 

Önnur blæðing (þ.m.t.

 

Algengar

Mjög algengar

 

blóðnasir, blæðing í kjölfar

 

 

 

 

aðgerðar og blóð í þvagi)

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

Þyngdaraukninga

 

Mjög algengar

Algengar

Kólesterólhækkun í blóðib

 

Mjög algengar

Mjög algengar

 

CTCAEc 1. og 2. stig

 

 

 

Þríglýseríðahækkun í blóðib

 

-

Mjög algengar

 

CTCAEc 1. stig

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

Sundla

 

 

Mjög algengar

Mjög algengar

Höfuðverkura

 

Mjög algengar

-

Meltingarfæri

 

 

 

Vindgangura

 

 

Algengar

-

Hægðatregðaa

 

-

Algengar

Lifur og gall

 

 

 

Aukning alanín

 

 

 

amínótransferasab

 

 

 

 

CTCAEc 3 stig

 

Algengar

Sjaldgæfar

 

(> 5x – 20 x eðlileg efri

 

 

 

 

mörk)

 

 

 

 

 

Sérhvert CTCAEc stig

 

Mjög algengar

Mjög algengar

Aukning aspartat

 

 

 

amínótransferasab

 

 

 

 

Sérhvert CTCAEc stig

 

Mjög algengar

Mjög algengar

Æðar

 

 

 

 

Háþrýstingura

 

-

Mjög algengar

a

Tíðnin byggist á upplýsingum um aukaverkanir.

 

 

 

 

-

Einstaklingur sem fær aukaverkun oft er aðeins talinn einu sinni í þeim

 

 

aukaverkanaflokki.

 

 

 

-

Aukaverkanir sem greint var frá komu fram meðan á meðferð stóð eða allt að 28 dögum

 

 

eftir að meðferð lauk.

 

 

b

Tíðnin byggist á rannsóknastofumæligildum.

 

 

 

 

-

Einstaklingur sem fær aukaverkun oft er aðeins talinn einu sinni í þeim

 

 

aukaverkanaflokki.

 

 

 

-

Aukaverkanir sem greint var frá komu fram meðan á meðferð stóð eða allt að 28 dögum

 

 

eftir að meðferð lauk.

 

 

c

CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) útgáfa 3.0; stig 1 = væg, stig 2 =

 

 

í meðallagi veruleg, stig 3 = veruleg, stig 4 = lífshættuleg

d

Fjallað er um þessar aukaverkanir í textanum.

 

e

Tíðnin byggist á öllum sjúklingum sem fengu meðferð með ruxolitinibi í klínískum

 

 

rannsóknum (N=4755)

Þegar meðferð er hætt geta sjúklingar með mergnetjuhersli fundið aftur fyrir einkennum mergnetjuherslis, svo sem þreytu, beinverkjum, hita, kláða, nætursvita, miltisstækkun með einkennum og þyngdartapi. Í klínískum rannsóknum á mergnetjuhersli fór heildarskor mælikvarða á einkenni (symptom score) mergnetjuherslis smám saman aftur í upphafsgildi, innan 7 daga eftir að meðferð var hætt (sjá kafla 4.4).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðleysi

Í 3. stigs klínískum rannsóknum á mergnetjuhersli var miðgildi tíma þar til fyrstu tilvik blóðleysis af CTCAE stigi 2 eða hærra komu fram, 1,5 mánuður. Einn sjúklingur (0,3%) hætti á meðferð vegna blóðleysis.

Hjá sjúklingum sem fengu ruxolitinib náði meðallækkun á blóðrauða lágmarki í um það bil 10 g/lítra undir upphafsgildi eftir 8 til 12 vikna meðferð og náði síðan smám saman aftur nýju jafnvægi sem var um það bil 5 g/lítra undir upphafsgildi. Þetta mynstur kom fram hjá sjúklingum óháð því hvort þeir höfðu fengið blóðgjöf meðan á meðferð stóð.

Íslembuðu samanburðarrannsókninni með lyfleysu, COMFORT-I, fengu 60,6% sjúklinga með mergnetjuhersli sem meðhöndlaðir voru með Jakavi og 37,7% sjúklinga með mergnetjuhersli sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu, rauð blóðkorn meðan á slembuðu meðferðinni stóð. Í COMFORT-II rannsókninni var hlutfall þeirra sem fékk pökkuð rauð blóðkorn 53,4% í hópnum sem fékk Jakavi og 41,1% í hópnum sem fékk bestu fáanlegu meðferð.

Íslembaða hluta lykilrannsóknanna var blóðleysi sjaldgæfara hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði en sjúklingum með mergnetjuhersli (40,8% samanborið við 82,4%). Hjá sjúklingunum með frumkomið rauðkornablæði voru 2,7% sem greindu frá aukaverkunum af CTCAE 3. og 4. stigi en

hjá sjúklingum með mergnetjuhersli var tíðnin 42,56%.

Blóðflagnafæð

Í 3. stigs klínísku rannsóknunum á mergnetjuhersli, hjá sjúklingum sem fengu blóðflagnafæð af stigi 3 eða 4, var miðgildi tíma þar til aukaverkunin kom fram um það bil 8 vikur. Blóðflagnafæð gekk yfirleitt til baka þegar skammtar voru minnkaðir eða hlé var gert á meðferð. Miðgildi tíma þar til fjöldi blóðflagna var aftur kominn yfir 50.000/mm3 var 14 dagar. Meðan á slembaða tímabilinu stóð voru 4,7% sjúklinga sem fengu ruxolitinib gefnar blóðflögur og 4,0% sjúklinga sem fengu samanburðarmeðferð. 0,7% sjúklinga sem fengu ruxolitinib hættu meðferð vegna blóðflagnafæðar og 0,9% sjúklinga sem fengu samanburðarmeðferð. Sjúklingar með blóðflagnafjölda á bilinu 100.000/mm3 til 200.000/mm3 áður en meðferð með ruxolitinibi hófst, fengu oftar blóðflagnafæð af stigi 3 eða 4 samanborið við sjúklinga með blóðflagnafjölda >200.000/mm3 (64,2% samanborið við 38,5%).

Í slembaða hluta lykilrannsóknanna var tíðni sjúklinga sem fékk blóðflagnafæð lægri hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði (16,8%) en hjá sjúklingum með mergnetjuhersli (69,8%). Tíðni verulegrar (þ.e. CTCAE 3. og 4. stig) blóðflagnafæðar var lægri hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði (2,7%) en hjá sjúklingum með mergnetjuhersli (11,6%).

Daufkyrningafæð

Í3. stigs klínísku rannsóknunum á mergnetjuhersli, hjá sjúklingum sem fengu daufkyrningafæð af stigi 3 eða 4, var miðgildi tíma þar til aukaverkunin kom fram um það bil 12 vikur. Meðan á slembaða tímabilinu stóð var greint frá frestun skammta eða skammtaminnkun vegna daufkyrningafæðar hjá 1,0% sjúklinga og 0,3% sjúklinga hættu á meðferð vegna daufkyrningafæðar.

Íslembaða hluta lykilrannsóknarinnar hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði var greint frá daufkyrningafæð hjá þremur sjúklingum (1,6%) en af þeim fékk einn sjúklingur daufkyrningafæð af

CTCAE 4. stigi.

Blæðingar

Í klínísku 3. stigs lykilrannsóknunum á mergnetjuhersli var greint frá blæðingartilvikum (þ.m.t. innankúpublæðingum og blæðingum í meltingarvegi, marblettamyndun og öðrum blæðingartilvikum) hjá 32,6% sjúklinga á meðferð með ruxolitinibi og 23,2% sjúklinga sem fengu samanburðarmeðferðir (lyfleysa eða besta fáanleg meðferð). Tíðni 3.-4. stigs aukaverkana var svipuð hjá sjúklingum á meðferð með ruxolitinibi eða samanburðarmeðferðum (4,7% samanborið við 3,1%). Flestir sjúklinganna sem fengu blæðingar meðan á meðferð stóð greindu frá marblettum (65,3%). Marblettir voru algengari hjá sjúklingum á meðferð með ruxolitinibi miðað við samanburðarmeðferðir (21,3% á móti 11,6%). Greint var frá innankúpublæðingum hjá 1% sjúklinga sem fengu meðferð með ruxolitinibi og 0,9% þeirra sem fengu samanburðarmeðferðir. Greint var frá blæðingum í meltingarvegi hjá 5,0% sjúklinga sem fengu meðferð með ruxolitinibi miðað við 3,1% þeirra sem fengu samanburðarmeðferðir. Greint var frá öðrum blæðingatilvikum (þ.m.t. tilvikum á borð við blóðnasir, blæðingar í kjölfar aðgerða og blóð í þvagi) hjá 13,3% sjúklinga sem fengu meðferð með ruxolitinibi og 10,3% þeirra sem fengu samanburðarmeðferð.

Í samanburðarhluta 3. stigs rannsóknarinnar hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði var greint frá blæðingum (þar með talið innankúpublæðingum og blæðingum í meltingarvegi, marblettamyndun og öðrum blæðingum) hjá 16,8% sjúklinga á meðferð með ruxolitinibi, 15,3% sjúklinga sem fengu bestu fáanlegu meðferð í RESPONSE rannsókninni og 12,0% sjúklinga sem fengu bestu fáanlegu meðferð í RESPONSE 2 rannsókninni. Greint var frá marblettamyndun hjá 10,3% sjúklinga á meðferð með ruxolitinibi, 8,1% sjúklinga sem fengu bestu fáanlegu meðferð í RESPONSE rannsókninni og 2,7% sjúklinga sem fengu bestu fáanlegu meðferð í RESPONSE 2 rannsókninni. Ekki var greint frá neinu tilviki innankúpublæðinga eða blæðinga í meltingarvegi hjá sjúklingum á meðferð með ruxolitinibi. Einn sjúklingur á meðferð með ruxolitinibi fékk 3. stigs blæðingar (blæðing í kjölfar aðgerðar). Ekki var greint frá neinum 4. stigs blæðingum. Greint var frá öðrum blæðingum (þar með talið blóðnösum, blæðingu í kjölfar aðgerðar, blæðingu úr tannholdi) hjá 8,7% sjúklinga á meðferð með ruxolitinibi, 6,3% þeirra sem fengu bestu fáanlegu meðferð í RESPONSE rannsókninni og 6,7% sjúklinga sem fengu bestu fáanlegu meðferð í RESPONSE 2 rannsókninni.

Sýkingar

Í3. stigs klínísku lykilrannsóknunum á mergnetjuhersli var greint frá þvagfærasýkingu af stigi 3 eða 4 hjá 1,0% sjúklinga, ristli (herpes zoster) hjá 4,3% og berklum hjá 1,0%. Í 3. stigs klínísku rannsóknunum var greint frá sýklasótt hjá 3,0% sjúklinga. Framlengt eftirfylgnitímabil hjá sjúklingum á meðferð með ruxolitinibi gaf ekki til kynna neina tilhneigingu til aukinnar tíðni sýklasóttar með auknum tíma.

Íslembaða hluta lykilrannsóknarinnar hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði var greint frá einni (0,5%) þvagfærasýkingu af CTCAE 3. stigi og engri af 4. stigi. Tíðni ristils var svipuð hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði (4,3%) og sjúklingum með mergnetjuhersli (4,0%). Greint var frá einu tilviki taugaverks eftir herpesveirusýkingu af CTCAE 3. stigi hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði.

Hækkaður slagbilsþrýstingur

Í 3. stigs klínísku lykilrannsóknunum á mergnetjuhersli var skráð hækkun á slagbilsþrýstingi um 20 mmHg eða meira miðað við upphafsgildi hjá 31,5% sjúklinga í að minnsta kosti einni heimsókn samanborið við 19,5% þeirra sem fengu samanburðarmeðferð. Í COMFORT-I (sjúklingar með mergnetjuhersli) var meðalhækkun frá upphafsgildi á slagbilsþrýstingi 0-2 mmHg í ruxolitinib

hópnum samanborið við 2-5 mmHg lækkun hjá hópnum sem fékk lyfleysu. Í COMFORT-II var lítill munur á meðalgildum milli þeirra sjúklinga með mergnetjuhersli sem fengu ruxolitinib og þeirra sem fengu samanburðarmeðferð.

Í slembaða hluta lykilrannsóknarinnar hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði jókst meðalslagbilsþrýstingur um 0,65 mmHg hjá þeim sem fengu ruxolitinib en minnkaði um 2 mmHg hjá þeim sem fengu bestu fáanlegu meðferð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert þekkt mótefni er við ofskömmtun vegna Jakavi. Stakir skammtar allt að 200 mg hafa verið gefnir þar sem þolanleiki við bráðar aðstæður var ásættanlegur. Skammtar sem eru stærri en ráðlagðir endurteknir skammtar tengjast aukinni mergbælingu, þar með talið hvítfrumnafæð, blóðleysi og blóðflagnafæð. Veita skal viðeigandi stuðningsmeðferð.

Blóðskilun er ekki talin auka brotthvarf ruxolitinibs.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf (antineoplastic agents), prótein kínasahemill, ATC-flokkur: L01XE18

Verkunarháttur

Ruxolitinib er sértækur hemill Janus tengdu kínasanna (JAK) JAK1 og JAK2 (IC50 gildi 3,3 nM fyrir JAK1 ensímin og 2,8 nM fyrir JAK2 ensímin). Þeir miðla boðum frá fjölda cýtókína og vaxtarþátta sem eru mikilvægir fyrir myndun blóðkorna og starfsemi ónæmiskerfisins.

Mergnetjuhersli og frumkomið rauðkornablæði eru æxli vegna mergfrumnafjölgunar sem vitað er að tengist ójafnvægi á boðum JAK1 og JAK2. Grundvöllur ójafnvægisins er talinn felast í miklu magni cýtókína í blóðrásinni sem virkja JAK-STAT boðleiðina, stökkbreytingum sem breyta virkni (gain-of-function mutation) svo sem JAK2V617F og bælingu neikvæðra stjórnunarferla. Ójafnvægi er á boðum JAK, hjá sjúklingum með mergnetjuhersli, óháð stökkbreytingastöðu JAK2V617F. Virkjun stökkbreytinga á JAK2 (V617F eða táknröð 12) sést hjá >95% sjúklinga með frumkomið rauðkornablæði.

Ruxolitinib hamlar boðum frá JAK-STAT og frumufjölgun cýtókínháðra frumulíkana illkynja blóðsjúkdóma, sem og Ba/F3 frumna sem gerðar voru óháðar cýtókíni með tjáningu á stökkbreytta JAK2V617F próteininu, með IC50 á bilinu 80-320 nM.

Lyfhrif

Ruxolitinib hamlar cýtókín hvataðri STAT3 fosfórtengingu í heilblóði úr heilbrigðum einstaklingum, sjúklingum með mergnetjuhersli og sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði. Ruxolitinib olli hámarkshömlun á STAT3 fosfórtengingu, 2 klst. eftir að skammtur var gefinn, sem fór aftur í því sem næst upphafsgildi innan 8 klst., bæði hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og sjúklingum með mergnetjuhersli, sem bendir hvorki til uppsöfnunar upphafslyfsins né virku umbrotsefnanna.

Hækkanir á bólguvísum við grunnlínu, sem tengjast altækum einkennum (constitutional symptoms), svo sem TNFα, IL-6 og CRP, hjá einstaklingum með mergnetjuhersli, minnkuðu í kjölfar meðferðar með ruxolitinibi. Sjúklingar með mergnetjuhersli urðu ekki ónæmir fyrir lyfhrifum ruxolitinib meðferðar með tímanum. Á svipaðan hátt sýndu sjúklingar með frumkomið rauðkornablæði einnig hækkanir á bólguvísum við grunnlínu og þessir vísar minnkuðu í kjölfar meðferðar með ruxolitinibi.

Í ítarlegri QT rannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum var ekkert sem gaf til kynna að ruxolitinib í stökum skömmtum allt upp í 200 mg, sem er stærri en meðferðarskammtur, hafi áhrif á lengingu QT/QTc bils, sem bendir til þess að ruxolitinib hafi engin áhrif á endurskautun hjarta.

Verkun og öryggi

Mergnetjuhersli

Gerðar voru tvær slembaðar 3. stigs rannsóknir (COMFORT-I og COMFORT-II) hjá sjúklingum með mergnetjuhersli (frumkomið mergnetjuhersli, mergnetjuhersli í kjölfar frumkomins rauðkornablæðis (post polycythaemia vera myelofibrosis) eða mergnetjuhersli í kjölfar sjálfvakinnar blóðflagnafjölgunar (post essential thrombocythaemia myelofibrosis)). Í báðum rannsóknum voru sjúklingar með þreifanlega miltisstækkun að minnsta kosti 5 cm fyrir neðan rifjabarð og áhættustig í meðallagi-2 eða hátt áhættustig samkvæmt skilmerkjum sem alþjóðlegi vinnuhópurinn hefur komið sér saman um (International Working Group (IWG) Consensus Criteria). Upphafsskammtur Jakavi var byggður á blóðflagnafjölda.

COMFORT-I var tvíblind, slembuð, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 309 sjúklingum sem svöruðu ekki eða hentaði ekki fáanleg meðferð. Aðalendapunktur verkunar var hlutfall einstaklinga sem hafði náð ≥35% minnkun, miðað við upphafsgildi, á rúmmáli milta í 24. viku, samkvæmt segulómun (MRI) eða tölvusneiðmynd (CT).

Auka endapunktar voru hversu lengi ≥35% minnkun, miðað við upphafsgildi, á rúmmáli milta varði, hlutfall sjúklinga sem náðu ≥50% lækkun á heildareinkennaskori, breytingar á heildareinkennaskori frá upphafi meðferðar til 24. viku, metið samkvæmt breyttri dagbók yfir einkenni mergnetjuherslis (Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF)), útgáfu 2.0, og heildarlifun.

COMFORT-II var opin, slembuð rannsókn hjá 219 sjúklingum. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 2:1 til að fá annars vegar ruxolitinib og hins vegar bestu fáanlegu meðferð. Í hópnum sem fékk bestu fáanlegu meðferð fengu 47% sjúklinga hydroxyurea og 16% sjúklinga fengu sykurstera. Aðalendapunktur verkunar var hlutfall sjúklinga sem náði ≥35% minnkun, miðað við upphafsgildi, á rúmmáli milta í 48. viku, samkvæmt segulómun eða tölvusneiðmynd.

Aukaendapunktar voru hlutfall sjúklinga sem náði ≥35% minnkun á rúmmáli milta frá upphafi meðferðar til 24. viku og hversu lengi ≥35% minnkun á rúmmáli milta, miðað við upphafsgildi, varði.

Í COMFORT-I og COMFORT-II voru lýðfræðilegar breytur og sjúkdómseinkenni sjúklinga í upphafi sambærileg milli meðferðarhópanna.

Tafla 2 Hlutfall sjúklinga með ≥35% minnkun, miðað við upphafsgildi, á rúmmáli milta í 24. viku í COMFORT-I og 48. viku í COMFORT-II (ITT)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

 

Lyfleysa

Jakavi

 

Besta fáanleg

 

(N=155)

 

(N=153)

(N=144)

 

meðferð

 

 

 

 

 

 

(N=72)

Tímapunktur

 

24. vika

 

48. vika

Fjöldi (%) einstaklinga sem

65 (41,9)

 

1 (0,7)

41 (28,5)

 

rúmmál milta minnkaði um

 

 

 

 

 

 

≥35% hjá

 

 

 

 

 

 

95% öryggisbil

34,1; 50,1

 

0; 3,6

21,3; 36,6

 

0,0; 5,0

p-gildi

 

<0,0001

 

<0,0001

Marktækt hærra hlutfall sjúklinga í hópnum sem fékk Jakavi náði ≥35% minnkun, miðað við upphafsgildi, á rúmmáli milta (tafla 2) óháð því hvort JAK2V617F stökkbreytingin eða undirtegund sjúkdómsins (frumkomið mergnetjuhersli, mergnetjuhersli í kjölfar frumkomins rauðkornablæðis (post polycythaemia vera myelofibrosis) eða mergnetjuhersli í kjölfar sjálfvakinnar blóðflagnafjölgunar (post essential thrombocythaemia myelofibrosis)) var til staðar eða ekki.

Tafla 3

Hlutfall sjúklinga með ≥35% minnkun á rúmmáli milta, miðað við upphafsgildi eftir

 

stöðu JAK stökkbreytinga (öryggishópur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

 

Jakavi

 

Lyfleysa

 

Jakavi

 

Besta fáanleg

 

 

 

 

 

 

 

meðferð

 

Staða JAK

Jákvæðir

Neikvæðir

Jákvæðir

Neikvæðir

Jákvæðir

Neikvæðir

Jákvæðir

Neikvæðir

stökk-

(N=113)

(N=40)

(N=121)

(N=27)

(N=110)

(N=35)

(N=49)

(N=20)

breytinga

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Fjöldi (%)

einstaklinga

(47,8)

(27,5)

(0,8)

 

(32,7)

(14,3)

 

 

sem rúmmál

 

 

 

 

 

 

 

 

milta

 

 

 

 

 

 

 

 

minnkaði um

 

 

 

 

 

 

 

 

≥35% hjá

 

 

 

 

 

 

 

 

Tímapunktur

Eftir 24 vikur

 

 

Eftir 48 vikur

 

 

Líkurnar á því að viðhalda svörun í milta (≥35% minnkun) á Jakavi í að minnsta kosti 24 vikur voru 89% í COMFORT-I og 87% í COMFORT-II. Í COMFORT-II viðhéldu 52% svörun í milta í að minnsta kosti 48 vikur.

Í COMFORT-I náðu 45,9% einstaklinga í Jakavi hópnum ≥50% bætingu miðað við upphafsgildi á einkennaskori í 24. viku (metið samkvæmt MFSAF dagbók, útgáfu 2.0) samanborið við 5,3% í hópnum sem fékk lyfleysu (p<0,0001 samkvæmt kí-kvaðrat prófi). Meðalbreytingin á heildarheilbrigði (global health status) eftir 24 vikur, metin samkvæmt EORTC QLQ-C30 var +12,3 fyrir Jakavi og -3,4 fyrir lyfleysu (p<0,0001).

ÍCOMFORT-I eftir eftirfylgni í að miðgildi 34,3 mánuði var dánartíðni hjá sjúklingum sem var slembiraðað á ruxolitinib 27,1% samanborið við 35,1% hjá sjúklingum sem var slembiraðað á lyfleysu; áhættuhlutfall 0,687; 95% öryggisbil 0,459-1,029; p=0,0668.

ÍCOMFORT-1 eftir eftirfylgni í að miðgildi 61,7 mánuði var dánartíðni hjá sjúklingum sem var slembiraðað á ruxolitinib 44,5% (69 af 155 sjúklingum) samanborið við 53,2% (82 af 154) hjá sjúklingum sem var slembiraðað á lyfleysu. Hætta á dauðsfalli minnkaði um 31% hjá þeim sem fengu ruxolitinib miðað við lyfleysu (áhættuhlutfall 0,69; 95% öryggisbil 0,50-0,96; p=0,025).

ÍCOMFORT-II eftir eftirfylgni í að miðgildi 34,7 mánuði var dánartíðni hjá sjúklingum sem var slembiraðað á ruxolitinib 19,9% samanborið við 30,1% hjá sjúklingum sem var slembiraðað á bestu fáanlegu meðferð; áhættuhlutfall 0,48; 95% öryggisbil 0,28-0,85; p=0,009. Í báðum rannsóknunum var

lægri dánartíðnin sem fram kom í ruxolitinib hópunum fyrst og fremst vegna niðurstaðna sem fengust í frumkomna rauðkornablæðis og sjálfvakinnar blóðflagnafjölgunar undirhópunum.

Í COMFORT-II eftir eftirfylgni í að miðgildi 55,9 mánuði var dánartíðni hjá sjúklingum sem var slembiraðað á ruxolitinib 40,4% (59 af 146 sjúklingum) samanborið við 47,9% (35 af 73 sjúklingum) hjá sjúklingum sem var slembiraðað á bestu fáanlegu meðferð. Hætta á dauðsfalli minnkaði um 33% hjá þeim sem fengu ruxolitinib miðað við þá sem fengu bestu fáanlegu meðferð (áhættuhlutfall 0,67; 95% öryggisbil 0,44-1,02; p=0,062).

Frumkomið rauðkornablæði

 

 

Gerð var slembuð, opin 3. stigs samanburðarrannsókn með virkum samanburði (RESPONSE) hjá

222 sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki hydroxyurea

skilgreint samkvæmt birtri skilgreiningu alþjóðlega vinnuhópsins ELN (European LeukemiaNet).

110 sjúklingum var slembiraðað í ruxolitinib hópinn og 112 sjúklingum í hópinn sem fékk bestu

fáanlegu meðferð. Upphafsskammtur Jakavi var 10 mg tvisvar á sólarhring. Skammtar voru síðan

aðlagaðir að hverjum sjúklingi fyrir sig samkvæmt þoli og verkun en hámarksskammturinn var 25 mg

tvisvar á sólarhring. Besta fáanlega meðferð var valin af rannsakandanum fyrir hvern sjúkling fyrir sig

og fól í sér hydroxyurea (59,5%), interferón/pegyltengt interferón (11,7%), anagrelid (7,2%),

pipobroman (1,8%) og eftirlit (15,3%).

 

 

Lýðfræðilegar breytur og sjúkdómseinkenni í upphafi voru sambærileg milli meðferðarhópanna

tveggja. Miðgildi aldurs var 60 ár (á bilinu 33 til 90 ár). Sjúklingar í ruxolitinib hópnum höfðu verið

með greiningu á frumkomnu rauðkornablæði í að miðgildi 8,2 ár og höfðu áður fengið meðferð með

hydroxyurea í að miðgildi um það bil 3 ár. Tekið hafði verið blóð (phlebotomy) úr flestum

sjúklinganna (>80%) að minnsta kosti tvisvar á síðustu 24 vikum fyrir skimun.

Samanburðarniðurstöður varðandi langtímalifun og tíðni sjúkdómsfylgikvilla vantar.

Aðal samsetti endapunkturinn var hlutfall sjúklinga sem náði bæði að þurfa ekki á blóðtöku að halda

(absence of phlebotomy eligibility) (stjórn á blóðkornaskilum) og ≥35% minnkun á rúmmáli milta

miðað við upphafsgildi eftir 32 vikur. Þörf á blóðtöku var skilgreind sem staðfest blóðkornaskil >45%,

þ.e. að minnsta kosti 3 prósentustigum meira en blóðkornaskil í upphafi eða staðfest blóðkornaskil

>48%, eftir því hvort er lægra. Lykil aukaendapunktar voru hlutfall sjúklinga sem náði aðalendapunkti

og voru án sjúkdómsversnunar eftir 48 vikur sem og hlutfall sjúklinga sem náði algjöru sjúkdómshléi í

blóði eftir 32 vikur.

 

 

Meginmarkmið rannsóknarinnar náðist og hærra hlutfall sjúklinga í Jakavi hópnum náði aðal samsetta

endapunktinum og sérhverjum af þáttum hans. Marktækt fleiri sjúklingar á meðferð með Jakavi (23%)

náðu frumsvörun (primary response) (p<0,0001) samanborið við bestu fáanlegu meðferð (0,9%).

Stjórn á blóðkornaskilum náðist hjá 60% sjúklinga í Jakavi hópnum samanborið við 18,8% í hópnum

sem fékk bestu fáanlegu meðferð og ≥35% minnkun á rúmmáli milta náðist hjá 40% sjúklinga í Jakavi

hópnum samanborið við 0,9% í hópnum sem fékk bestu fáanlegu meðferð (mynd 1).

Báðir lykil aukaendapunktarnir náðust einnig. Hlutfall sjúklinga sem náði algjöru sjúkdómshléi í blóði

var 23,6% hjá þeim sem fengu Jakavi samanborið við 8,0% hjá þeim sem fengu bestu fáanlegu

meðferð (p=0,0013) og hlutfall sjúklinga sem náðu varanlegri frumsvörun eftir 48 vikur var 20% hjá

þeim sem fengu Jakavi og 0,9% hjá þeim sem fengu bestu fáanlegu meðferð (p<0,0001).

Mynd 1

Sjúklingar sem náðu aðalendapunkti og þáttum í aðalendapunkti eftir 32 vikur

 

P-gildi: < ,0001

Einstakir þættir í frumsvörun eftir 32 vikur

 

 

Líkindahlutfall (ruxolitinib/besta fáanlega

 

 

 

 

 

meðferð [BAT])

 

.RUX

 

 

 

.BAT

 

 

og 95% CI:

 

 

32,67 (5,04; 1337)

 

 

 

 

 

 

 

sjúklinga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prósentuhlutfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aðal samsetti endapunktur eftir

≥35% minnkun á rúmmáli milta

Stjórn á blóðkornaskilum án

 

 

32 vikur

 

blóðtöku

 

 

 

 

Einkennabyrði var metin með MPN-SAF rafrænni sjúklingadagbók yfir heildareinkennaskor (TSS), sem samanstóð af 14 spurningum. Eftir 32 vikur náðu 49% sjúklinga á meðferð með ruxolitinibi ≥50% minnkun á TSS-14 og 64% á TSS-5, samanborið við einungis 5% og 11% hjá sjúklingum á bestu fáanlegu meðferð.

Skynjun á meðferðarárangri var mæld með PGIC (Patient Global Impression of Change) spurningalistanum. 66% sjúklinga á meðferð með ruxolitinibi samanborið við 19% á bestu fáanlegu meðferð greindu frá bætingu strax fjórum vikum eftir að meðferð hófst. Bæting á skynjun á meðferðarárangri var einnig betri hjá sjúklingum á meðferð með ruxolitinibi eftir 32 vikur (78% samanborið við 33%).

Gerð var viðbótargreining á RESPONSE rannsókninni til að meta lengd svörunar eftir 80 vikur, einungis hjá þeim sem fengu Jakavi. Í þessum hópi voru 83% sjúklinga enn á meðferð þegar hætt var að safna gögnum eftir 80 vikur. Af þeim sjúklingum sem náðu frumsvörun eftir 32 vikur héldu 80% svöruninni í að minnsta kosti 48 vikur eftir upphaflegu svörunina.

Gerð var önnur slembuð, opin samanburðarrannsókn af stigi 3b með virkum samanburði (RESPONSE 2) hjá 149 sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði sem voru ónæmir fyrir eða þoldu ekki hydroxyurea en voru ekki með þreifanlega miltisstækkun. Aðalendapunkturinn, skilgreindur sem hlutfall sjúklinga sem nær stjórn á blóðkornaskilum (þurfa ekki á blóðtöku að halda) eftir 28 vikur, náðist (62,2% hjá þeim sem fengu Jakavi samanborið við 18,7% hjá þeim sem fengu bestu fáanlegu meðferð). Lykil aukaendapunkturinn, skilgreindur sem hlutfall sjúklinga sem náði algjöru sjúkdómshléi í blóði eftir 28 vikur náðist einnig (23,0% hjá þeim sem fengu Jakavi samanborið við 5,3% hjá þeim sem fengu bestu fáanlegu meðferð).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Jakavi hjá öllum undirhópum barna við meðferð við mergnetjuhersli (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Ruxolitinib er efnasamband af flokki I, samkvæmt „Biopharmaceutical Classification System (BCS)“ flokkunarkerfinu, sem hefur þá eiginleika að berast auðveldlega gegnum himnur, vera mjög leysanlegt og dreifast hratt. Í klínískum rannsóknum frásogast ruxolitinib hratt eftir inntöku og hámarksplasmaþéttni (Cmax) næst um það bil 1 klst. eftir að skammtur er tekinn inn. Samkvæmt massajafnvægisrannsókn hjá mönnum er frásog ruxolitinibs, sem ruxolitinibs eða umbrotsefna sem myndast við fyrstu umferð í lifur, 95% eða meira. Meðaltal Cmax fyrir ruxolitinib og heildarútsetning (AUC) jókst hlutfallslega við staka skammta á bilinu 5-200 mg. Engin klínískt mikilvæg breyting varð á lyfjahvörfum ruxolitinibs þegar það var tekið með fituríkri máltíð. Meðaltal Cmax lækkaði í meðallagi mikið (24%) á meðan meðaltal AUC var því sem næst óbreytt (4% aukning) þegar lyfið var tekið með fituríkri máltíð.

Dreifing

Meðaldreifingarrúmmál við jafnvægi er um það bil 75 lítrar hjá sjúklingum með mergnetjuhersli og sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði. Við klínískt mikilvæga þéttni ruxolitinibs er binding við plasmaprótein in vitro um það bil 97%, aðallega við albúmín. Rannsókn með geislamyndatöku af öllum líkamanum hjá rottum sýndi að ruxolitinib fer ekki yfir blóð-heila þröskuld.

Umbrot

Ruxolitinib umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 (>50%) og að auki fyrir tilstilli CYP2C9. Upphaflega efnið er stærsti hlutinn í plasma hjá mönnum, samsvarandi um það bil 60% af efnum tengdum lyfinu í blóðrásinni. Tvö virk meginumbrotsefni eru til staðar í plasma og svara til 25% og 11% af AUC upphaflega efnisins. Þessi umbrotsefni hafa helming til einn fimmta af JAK-tengdri lyfjafræðilegri verkun upphaflega efnisins. Samtals leggja öll virku umbrotsefnin til 18% af heildarlyfhrifum ruxolitinibs. Við klínískt mikilvæga þéttni hamlar ruxolitinib ekki CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eða CYP3A4 og er ekki öflugur hvati CYP1A2, CYP2B6 eða CYP3A4, samkvæmt in vitro rannsóknum. In vitro upplýsingar benda til þess að ruxolitinib geti hamlað P-gp og BCRP.

Brotthvarf

Brotthvarf ruxolitinibs verður einkum með umbroti. Meðalhelmingunartími brotthvarfs ruxolitinibs er um það bil 3 klst. Eftir inntöku staks skammts af [14C]-merktu ruxolitinibi, hjá heilbrigðum einstaklingum, varð brotthvarf fyrst og fremst vegna umbrota, þar sem 74% af geislavirkni skildist út í þvagi og 22% með hægðum. Innan við 1% af heildargeislavirkni sem skildist út var vegna óbreytts upprunalegs lyfs.

Línulegt/ólínulegt samband

Í rannsóknum á stökum og endurteknum skömmtum var sýnt fram á tengsl milli hlutfalla skammta.

Sérstakir sjúklingahópar

Áhrif aldurs, kyns eða kynþáttar

Samkvæmt rannsóknum hjá heilbrigðum einstaklingum kom enginn munur sem skiptir máli fram á lyfjahvörfum ruxolitinibs, með tilliti til kyns og kynþáttar. Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með mergnetjuhersli, kom ekki fram augljóst sambandi milli úthreinsunar eftir inntöku og aldurs eða kyns sjúklinga. Áætluð úthreinsun eftir inntöku var 17,7 l/klst. hjá konum og 22,1 l/klst. hjá körlum þar sem breytileiki milli einstaklinga var 39% hjá sjúklingum með mergnetjuhersli. Úthreinsun var 12,7 l/klst. hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði, þar sem breytileiki milli einstaklinga var 42% og ekkert augljóst samband var milli úthreinsunar eftir inntöku og kyns, aldurs sjúklinga eða kynþáttar, samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með frumkomið rauðkornablæði.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Jakavi hjá börnum (sjá kafla 5.1 „Börn“).

Skert nýrnastarfsemi

Nýrnastarfsemi var ákvörðuð með því að nota bæði MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) og kreatínín í þvagi. Eftir stakan 25 mg skammt af ruxolitinibi var útsetning fyrir ruxolitinibi svipuð hjá sjúklingum með skerðingu á nýrnastarfsemi á misháu stigi og hjá þeim sem voru með eðlilega nýrnastarfsemi. Hins vegar var tilhneiging til hækkunar AUC gilda fyrir umbrotsefni ruxolitinibs í plasma eftir því sem skerðing á nýrnastarfseminni var meiri, og hækkunin var marktækt mest hjá einstaklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi. Ekki er þekkt hvort aukin útsetning fyrir umbrotsefnum hefur áhrif á öryggi. Ráðlagt er að breyta skömmtum hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi og nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.2). Með því að gefa skammta einungis þá daga sem skilun fer fram, dregur úr útsetningu fyrir umbrotsefnum en einnig lyfhrifum, sérstaklega dagana milli skilunarmeðferða.

Skert lifrarstarfsemi

Eftir stakan 25 mg skammt af ruxolitinibi hjá sjúklingum með skerðingu á lifrarstarfsemi á misháu stigi hækkaði meðaltal AUC fyrir ruxolitinib hjá sjúklingum með vægt, í meðallagi mikið og verulega skerta lifrarstarfsemi um 87%, 28% og 65%, tilgreint í sömu röð, samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Ekkert augljóst samband var milli AUC og skerðingarstigs lifrarstarfsemi samkvæmt Child-Pugh mælikvarða. Endanlegur helmingunartími brotthvarfs lengdist hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, samanborið við heilbrigða einstaklinga (4,1-5,0 klst. samanborið við

2,8 klst.). Ráðlagt er að minnka skammta um u.þ.b. 50% hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Lagt hefur verið mat á ruxolitinib í rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og eiturverkunum á æxlun og krabbameinsvaldandi áhrifum. Marklíffæri sem tengjast lyfjafræðilegri verkun ruxolitinibs í rannsóknum á endurteknum skömmtum voru beinmergur, blóð í útlægum æðum (peripheral blood) og eitilvefur. Sýkingar sem yfirleitt tengjast ónæmisbælingu komu fram hjá hundum. Óhagstæð lækkun á blóðþrýstingi samfara aukinni hjartsláttartíðni kom fram í rannsókn með fjarmælingum (telemetry study) hjá hundum og óhagstæð lækkun á mínúturúmmáli kom fram í öndunarrannsókn hjá rottum. Mörk (samkvæmt óbundnu Cmax) þéttni sem hefur engin óæskileg áhrif (non-adverse level) í rannsóknum hjá hundum voru 15,7 falt hærri og 10,4 falt hærri hjá rottum en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum sem er 25 mg tvisvar á sólarhring. Engin áhrif komu fram í mati á lyfjafræðilegum áhrifum ruxolitinibs á taugakerfið.

Ruxolitinib dró úr fósturþyngd og jók tíðni fósturvísamissis eftir hreiðrun (post-implantation) í dýrarannsóknum. Engin merki voru um vansköpunarvaldandi áhrif á fósturstigi hjá rottum og kanínum. Hins vegar var útsetningarhlutfall samanborið við stærsta klíníska skammt lítið og niðurstöðurnar hafa því takmarkað gildi hjá mönnum. Engin áhrif á frjósemi komu fram. Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu kom fram lítilleg lenging á meðgöngutíma, færri bólfestustaðir og færri afkvæmi fæddust. Hjá afkvæmunum sást minnkuð meðalupphafsþyngd og skammtíma minnkun meðaltalsþyngdaraukningar. Hjá mjólkandi rottum skildust ruxolitinib og/eða umbrotsefni þess út í mjólk í þéttni sem var 13 falt hærri en þéttni í plasma hjá móðurinni. Ruxolitinib olli hvorki stökkbreytingum né litningabrenglun. Ruxolitinib var ekki krabbameinsvaldandi í Tg.rasH2 erfðabreyttum músalíkönum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINAR

6.1Hjálparefni

Örkristallaður sellulósi Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða

Natríumsterkju glycolat (tegund A) Povidon K30

Hýdroxýprópýlsellulósi 300 til 600 cps Mjólkursykurseinhýdrat

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/PCTFE/ál þynnupakkningar sem innihalda 14 eða 56 töflur eða fjölpakkningar sem innihalda 168 (3 pakkningar sem hver inniheldur 56) töflur

Ekki er víst að allar pakkningastærðir og gerðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Jakavi 5 mg töflur

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg töflur

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg töflur

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg töflur

EU/1/12/773/010-012

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23. ágúst 2012

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf