Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jalra (vildagliptin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BH02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsJalra
ATC-kóðiA10BH02
Efnivildagliptin
FramleiðandiNovartis Europharm Limited

1.HEITI LYFS

Jalra 50 mg töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 50 mg vildagliptin.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver tafla inniheldur 47,82 mg af laktósu (vatnsfrírri).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla.

Hvít eða fölgul, kringlótt (8 mm í þvermál), flöt tafla með sniðbrún. Í aðra hliðina er greypt „NVR“ og í hina hliðina „FB“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Vildagliptin er ætlað til meðferðar á sykursýki af tegund 2 hjá fullorðnum:

Sem einlyfjameðferð

-hjá sjúklingum sem ekki ná fullnægjandi stjórn með mataræði og hreyfingu eingöngu og metformin á ekki við vegna frábendinga eða óþols.

Sem tveggja lyfja meðferð ásamt:

-metformini hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykurstjórnun þrátt fyrir meðferð með metformini einu sér í stærstu þolanlegu skömmtum,

-sulfonylurealyfi, hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykurstjórnun þrátt fyrir meðferð með sulfonylurealyfi í stærstu þolanlegu skömmtum og metformin á ekki við vegna frábendinga eða óþols,

-thiazolidindioni, hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykurstjórnun þar sem notkun thiazolidindions á við.

Sem þriggja lyfja meðferð ásamt:

-sulfonylurealyfi og metformini þegar mataræði og hreyfing ásamt tveggja lyfja meðferð með þessum lyfjum veita ekki viðunandi blóðsykursstjórnun.

Vildagliptin er einnig ætlað til notkunar ásamt insúlíni (með eða án metformins) þegar mataræði og hreyfing auk stöðugra skammta af insúlíni veita ekki viðunandi blóðsykursstjórnun.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir

Þegar Jalra er notað sem einlyfjameðferð, með metformini, með thiazolidindioni, með metformini og sulfonylurealyfi, eða með insúlíni (með eða án metformins),er ráðlagður skammtur af vildagliptini 100 mg, gefið sem einn 50 mg skammtur að morgni og einn 50 mg skammtur að kvöldi.

Við notkun í tveggja lyfja meðferð með sulfonylurealyfi er ráðlagður skammtur af vildagliptini 50 mg einu sinni á sólarhring, að morgni. Hjá þessum sjúklingahópi hafði vildagliptin, 100 mg á sólarhring, ekki meiri verkun en 50 mg af vildagliptini einu sinni á sólarhring.

Við notkun samhliða sulphonylurealyfi, skal íhuga að minnka skammt af sulphonylurealyfinu til að draga úr hættu á of lágum blóðsykri.

Ekki er mælt með stærri skömmtum en 100 mg.

Ef gleymist að taka skammt af Jalra skal taka skammtinn um leið og sjúklingurinn man eftir því. Ekki má taka tvöfaldan skammt sama dag.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun vildagliptins í þriggja lyfja meðferð til inntöku, ásamt metformini og lyfi af flokki thiazolidindionlyfja.

Aðrar upplýsingar um sérstaka sjúklingahópa Aldraðir ( 65 ára)

Aðlögun skammta er ekki nauðsynleg hjá öldruðum sjúklingum (sjá einnig kafla 5.1 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatinin úthreinsun ≥ 50 ml/mín.). Hjá sjúklingum með í meðallagi skerta eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi er ráðlagður skammtur af Jalra 50 mg einu sinni á sólarhring (sjá einnig kafla 4.4, 5.1 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki má nota Jalra hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, þar með talið sjúklingum með þéttni alanin aminotransferasa (ALT) eða aspartat aminotransferasa (AST) > 3x eðlileg efri mörk fyrir meðferð (sjá einnig kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki er mælt með notkun Jalra fyrir börn og unglinga (< 18 ára). Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Jalra hjá börnum og unglingum (< 18 ára). Engar upplýsingar liggja fyrir (sjá einnig kafla 5.1).

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Jalra má taka með eða án máltíðar (sjá einnig kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Jalra kemur ekki í stað insúlíns hjá sjúklingum sem þurfa insúlín. Jalra á ekki að nota hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1, eða til meðferðar á ketónblóðsýringu af völdum sykursýki.

Skert nýrnastarfsemi

Takmörkuð reynsla er fyrir hendi hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem eru í blóðskilun. Því skal gæta varúðar við notkun Jalra hjá þessum sjúklingum (sjá einnig kafla 4.2, 5.1 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki má nota Jalra hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, þar með talið sjúklingum með þéttni ALT eða AST > 3x eðlileg efri mörk fyrir meðferð (sjá einnig kafla 4.2 og 5.2).

Eftirlit með lifrarensímum

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um truflun á lifrarstarfsemi (þar með talið lifrarbólgu). Í þessum tilvikum voru sjúklingarnir yfirleitt einkennalausir, án klínískra afleiðinga og niðurstöður úr rannsóknum á lifrarstarfsemi urðu aftur eðlilegar eftir að meðferð var hætt. Gera skal rannsóknir á lifrarstarfsemi áður en meðferð með Jalra er hafin til þess að finna grunngildi sjúklingsins. Hafa skal eftirlit með lifrarstarfsemi meðan á meðferð með Jalra stendur, á þriggja mánaða fresti fyrsta árið og með reglulegu millibili eftir það. Hjá sjúklingum sem hafa hækkuð transaminasagildi skal staðfesta niðurstöðurnar með því að endurtaka rannsóknir á lifrarstarfsemi og eftir það skal gera tíðar rannsóknir á lifrarstarfsemi þar til gildin verða aftur innan eðlilegra marka. Ef hækkun á AST eða ALT sem nemur þreföldum eðlilegum efri mörkum eða meira er viðvarandi, er mælt með því að hætta meðferð með Jalra.

Hjá sjúklingum sem fá gulu eða önnur einkenni sem benda til truflunar á lifrarstarfsemi skal hætta meðferð með Jalra.

Eftir að meðferð með Jalra hefur verið hætt og niðurstöður úr rannsóknum á lifrarstarfsemi eru orðnar eðlilegar, skal ekki hefja aftur meðferð með Jalra.

Hjartabilun

Í klínískri rannsókn á vildagliptini hjá sjúklingum í NYHA (New York Heart Association) flokki I-III kom fram að meðferð með vildagliptini tengdist ekki breytingum á starfsemi vinstri slegils eða versnun á hjartabilun sem var til staðar, samanborið við lyfleysu. Klínísk reynsla hjá sjúklingum í NYHA flokki III á meðferð með vildagliptini er enn takmörkuð og niðurstöðurnar ófullnægjandi (sjá kafla 5.1).

Engin reynsla er af notkun vildagliptins í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum í NYHA flokki IV og því er ekki mælt með notkun þess hjá þeim sjúklingum.

Húðkvillar

Greint hefur verið frá húðvandamálum, m.a. blöðrum og sáramyndunum á útlimum apa í forklínískum eiturefnafræðilegum rannsóknum (sjá kafla 5.3). Þó að tíðni húðvandamála hafi ekki verið aukin í klínískum rannsóknum var takmörkuð reynsla fyrir hendi hjá sjúklingum með fylgikvilla í húð vegna sykursýki. Ennfremur hefur verið greint frá sárum með blöðrum og flagnandi húð eftir markaðssetningu lyfsins. Því er mælt með því að fylgst sé með húðvandamálum s.s. blöðrumyndun og sáramyndun i hefðbundnu eftirliti með sykursýkisjúklingum.

Bráð brisbólga

Notkun vildagliptins hefur verið tengd við aukna hættu á bráðri brisbólgu. Upplýsa skal sjúklinga um einkenni bráðrar brisbólgu.

Ef grunur er um brisbólgu skal hætta meðferð með vildagliptini. Ef bráð brisbólga er staðfest skal ekki hefja meðferð með vildagliptini að nýju. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sögu um bráða brisbólgu.

Of lágur blóðsykur

Vitað er að sulfonylurealyf geta valdið of lágum blóðsykri. Sjúklingar á meðferð með vildagliptini ásamt sulfonylurealyfi geta verið í hættu á að fá of lágan blóðsykur. Því skal hafa í huga að minnka skammt sulfonylurealyfs til að draga úr hættu á of lágum blóðsykri.

Hjálparefni

Töflurnar innihalda laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Vildagliptin hefur litla tilhneigingu til milliverkana við önnur lyf sem gefin eru samhliða. Þar sem vildagliptin er ekki hvarfefni fyrir cýtókróm P (CYP) 450 ensímið og hindrar hvorki né hvetur CYP 450 ensím, er ekki líklegt að það hafi milliverkanir við virk efni sem eru hvarfefni, hemlar eða hvatar þessara ensíma.

Samhliða meðferð með pioglitazoni, metformini og glyburidi

Niðurstöður rannsókna sem gerðar voru á þessum sykursýkilyfjum til inntöku hafa ekki sýnt neinar milliverkanir af klínískri þýðingu m.t.t. lyfjahvarfa.

Digoxin (Pgp hvarfefni), warfarin (CYP2C9 hvarfefni)

Klínískar rannsóknir hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hafa ekki sýnt neinar milliverkanir af klínískri þýðingu m.t.t. lyfjahvarfa. Hins vegar hefur þetta ekki verið staðfest hjá markhópnum.

Samhliða meðferð með amlodipini, ramiprili, valsartani eða simvastatini

Rannsóknir á milliverkunum við amlodipin, ramipril, valsartan og simvastatin voru gerðar hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Í þessum rannsóknum komu ekki fram neinar milliverkanir af klínískri þýðingu m.t.t. lyfjahvarfa eftir gjöf samtímis vildagliptini.

Samhliðameðferð með ACE-hemlum

Aukin hætta getur verið á ofnæmisbjúg hjá sjúklingum á samhliðameðferð með ACE-hemlum (sjá kafla 4.8).

Eins og á við um önnur sykursýkilyf til inntöku geta tiltekin virk efni dregið úr blóðsykurslækkandi áhrifum vildagliptins, s.s. tíazíð, barksterar, skjaldkirtilslyf og adrenvirk lyf.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun vildagliptins á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun við stóra skammta (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Þar sem engar rannsóknaniðurstöður um menn eru fyrirliggjandi, er meðganga frábending við notkun Jalra.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort vildagliptin skilst út í brjóstamjólk. Dýrarannsóknir hafa sýnt útskilnað vildagliptins í mjólk. Jalra ætti ekki að nota meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Jalra á frjósemi hjá mönnum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Sjúklingar sem finna fyrir aukaverkun eins og sundli ættu að forðast að aka farartækjum eða nota vélar.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Upplýsingar um öryggi voru fengnar frá alls 3.784 sjúklingum sem fengu vildagliptin á hverjum degi, 50 mg (einu sinni á sólarhring) eða 100 mg (50 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 100 mg einu sinni á sólarhring), í samanburðarrannsóknum sem stóðu í a.m.k. 12 vikur. Af þessum sjúklingum fengu 2.264 sjúklingar vildagliptin eitt sér og 1.520 sjúklingar fengu vildagliptin samhliða öðru lyfi.

2.682 sjúklingar fengu meðferð með 100 mg af vildagliptini á sólarhring (annaðhvort 50 mg tvisvar á sólarhring eða 100 mg einu sinni á sólarhring) og 1.102 sjúklingar fengu meðferð með 50 mg af vildagliptini einu sinni á sólarhring.

Flestar aukaverkanirnar í þessum rannsóknum voru vægar og tímabundnar þannig að ekki var þörf á að hætta meðferð. Engin tengsl komu fram milli aukaverkana og aldurs, kynþáttar, tímalengdar meðferðar eða daglegrar skammtastærðar.

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um truflun á lifrarstarfsemi (þar með talið lifrarbólgu). Í þessum tilvikum voru sjúklingarnir yfirleitt einkennalausir, án klínískra afleiðinga og niðurstöður úr rannsóknum á lifrarstarfsemi urðu aftur eðlilegar eftir að meðferð var hætt. Samkvæmt upplýsingum úr samanburðarrannsóknum á einlyfjameðferð og viðbótarmeðferð, sem stóðu í allt að 24 vikur, var tíðni hækkunar á ALT eða AST ≥ 3x eðlileg efri mörk (skilgreind sem til staðar við a.m.k. tvær mælingar samfleytt eða í síðustu læknisheimsókn meðan á meðferð stóð) 0,2% fyrir vildagliptin 50 mg einu sinni á sólarhring, 0,3% fyrir vildagliptin 50 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 0,2% fyrir öll samanburðarlyfin. Þessar hækkanir á transamínösum voru almennt án einkenna, voru ekki stigvaxandi í eðli sínu og tengdust hvorki gallrennslishindrun né gulu.

Mjög sjaldgæf tilfelli ofsabjúgs af vildagliptini hafa verið skráð af svipaðri tíðni og hjá samanburðarhópi. Fleiri tilfelli voru skráð þegar vildagliptin var gefið samhliða ACE-hemli. Í flestum tilfellum voru einkennin væg og gengu til baka þegar meðferð með vildagliptini var haldið áfram.

Aukaverkanir settar upp í töflu

Aukaverkanir sem skráðar voru hjá sjúklingum sem fengu Jalra eitt sér í tvíblindum rannsóknum eða sem viðbótarmeðferð eru taldar upp hér að neðan fyrir hverja ábendingu, eftir líffærakerfum og rauntíðni. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar

(≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til ≤1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Samsett meðferð með metformini

Tafla 1 Aukaverkanir skráðar hjá sjúklingum sem fengu Jalra 100 mg á sólarhring í samsettri meðferð með metformini í tvíblindum rannsóknum (N=208)

Efnaskipti og næring

 

Algengar

Of lágur blóðsykur

Taugakerfi

 

Algengar

Skjálfti

Algengar

Höfuðverkur

Algengar

Sundl

Sjaldgæfar

Þreyta

Meltingarfæri

 

Algengar

Ógleði

Lýsing á völdum aukaverkunum

Íklínískum samanburðarrannsóknum á samsetningu vildagliptins 100 mg á sólarhring + metformin var ekkert brottfall vegna aukaverkana skráð, hvorki hjá þeim sem fengu meðferð með vildagliptini

100 mg á sólarhring + metformin né þeim sem fengu lyfleysu + metformin.

Íklínískum rannsóknum var of lágur blóðsykur algengur hjá sjúklingum sem fengu vildagliptin

100 mg á sólarhring ásamt metformini (1%) en sjaldgæfur hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu + metformin (0,4%). Engin alvarleg tilvik of lágs blóðsykurs voru skráð í vildagliptinhópunum.

Íklínískum rannsóknum varð ekki breyting á líkamsþyngd frá upphaflegri þyngd þegar vildagliptini, 100 mg á sólarhring,var bætt við metformin (+0,2 kg fyrir vildagliptin og -1,0 kg fyrir lyfleysu).

Íklínískum rannsóknum, sem stóðu yfir í allt að 2 ár eða lengur, komu ekki í ljós neinar frekari vísbendingar varðandi öryggi eða ófyrirsjáanlega áhættu þegar vildagliptini var bætt við metformin.

Samsetning með sulfonylurea

Tafla 2 Aukaverkanir skráðar hjá sjúklingum sem fengu Jalra 50 mg í samsettri meðferð með sulfonylurealyfi í tvíblindum rannsóknum (N=170)

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Koma örsjaldan fyrir

Nefkoksbólga

Efnaskipti og næring

 

Algengar

Of lágur blóðsykur

Taugakerfi

 

Algengar

Skjálfti

Algengar

Höfuðverkur

Algengar

Sundl

Algengar

Þróttleysi

Meltingarfæri

 

Sjaldgæfar

Hægðatregða

Lýsing á völdum aukaverkunum

Íklínískum samanburðarrannsóknum á samsetningu vildagliptins 50 mg + sulfonylurealyfs, var heildartíðni brottfalls vegna aukaverkana 0,6% í hópnum sem fékk vildagliptin 50 mg + sulfonylurea en 0% hjá hópnum sem fékk lyfleysu + sulfonylurea.

Íklínískum rannsóknum var tíðni of lágs blóðsykurs, þegar vildagliptini 50 mg einu sinni á sólarhring var bætt við glimepiríð 1,2% samanborið við 0,6% fyrir lyfleysu + glimepiríð. Engin tilvik verulegs

blóðsykurfalls voru skráð í vildagliptinþáttum rannsóknarinnar.

Í klínískum rannsóknum varð ekki breyting á líkamsþyngd frá upphaflegri þyngd þegar vildagliptini, 50 mg á sólarhring, var bætt við glimepiríð (-0,1 kg fyrir vildagliptin og -0,4 kg fyrir lyfleysu).

Samsetning með thiazolidindioni

Tafla 3 Aukaverkanir skráðar hjá sjúklingum sem fengu Jalra, 100 mg á sólarhring, í samsettri meðferð með thiazolidindioni í tvíblindum rannsóknum (N=158)

Efnaskipti og næring

 

Algengar

Þyngdaraukning

Sjaldgæfar

Of lágur blóðsykur

Taugakerfi

 

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Sjaldgæfar

Þróttleysi

Æðar

 

Algengar

Bjúgur á útlimum

Lýsing á völdum aukaverkunum

Íklínískum samanburðarrannsóknum á samsetningu vildagliptins 100 mg á sólarhring + thiazolidindion var ekkert brottfall vegna aukaverkana skráð, hvorki hjá hópnum sem fékk meðferð með vildagliptini 100 mg á sólarhring + thiazolidindion né þeim sem fékk lyfleysu + thiazolidindion.

Íklínískum rannsóknum var of lágur blóðsykur sjaldgæfur hjá sjúklingum sem fengu vildagliptin + pioglitazon (0,6%) en algengur hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu + pioglitazon (1,9%). Engin tilfelli verulegs blóðsykursfalls voru skráð í vildagliptinþáttum rannsóknarinnar.

Írannsókninni á viðbótarmeðferð við pioglitazon, var aukning raunþyngdar með lyfleysu 1,4 kg og 2,7 kg með Jalra 100 mg á sólarhring.

Tíðni bjúgs á útlimum þegar vildagliptini, 100 mg á sólarhring, var bætt við hámarksskammt af pioglitazoni sem fyrir var (45 mg einu sinni á sólarhring) var 7,0% samanborið við 2,5% fyrir pioglitazon eitt sér.

Einlyfjameðferð

Tafla 4 Aukaverkanir skráðar hjá sjúklingum sem fengu Jalra, 100 mg á sólarhring, eitt sér í tvíblindum rannsóknum (N=1.855)

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Koma örsjaldan fyrir

Sýking í efri öndunarvegum

Koma örsjaldan fyrir

Nefkoksbólga

Efnaskipti og næring

 

Sjaldgæfar

Of lágur blóðsykur

Taugakerfi

 

Algengar

Sundl

Sjaldgæfar

Höfuðverkur

Æðar

 

Sjaldgæfar

Bjúgur á útlimum

Meltingarfæri

 

Sjaldgæfar

Hægðatregða

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Sjaldgæfar

Liðverkir

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ísamanburðarrannsóknum á einlyfjameðferð með vildagliptini var heildartíðni brottfalls úr meðferð vegna aukaverkana ekki meiri hjá sjúklingum sem fengu vildagliptin, 100 mg skammt á sólarhring (0,3%), en hjá þeim sem fengu lyfleysu (0,6%) eða samanburðarlyf (0,5%).

Ísamanburðarrannsóknum á einlyfjameðferð, þar sem borin voru saman virk lyf, var of lágur blóðsykur sjaldgæfur, skráður hjá 0,4% (7 af 1.855) sjúklinga sem fengu meðferð með vildagliptini 100 mg á sólarhring samanborið við 0,2% (2 af 1.082) sjúklinga í hópunum sem fengu virkt

samanburðarlyf eða lyfleysu og voru engar alvarlegar eða verulega miklar aukaverkanir skráðar.

Íklínískum rannsóknum varð ekki breyting á líkamsþyngd frá upphaflegri þyngd þegar vildagliptin 100 mg á sólarhring var gefið sem einlyfjameðferð (-0,3 kg fyrir vildagliptin og -1,3 kg fyrir lyfleysu).

Íklínískum rannsóknum sem stóðu yfir í allt að 2 ár, komu ekki í ljós neinar frekari vísbendingar varðandi öryggi eða ófyrirsjáanlega áhættu af meðferð með vildagliptini einu sér.

Samsetning með metformini og sulfonylurealyfi

Tafla 5 Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum sem fengu Jalra 50 mg tvisvar á sólarhring samhliða metformini og sulfonylurealyfi (N=157)

Efnaskipti og næring

 

Algengar

Of lágur blóðsykur

Taugakerfi

 

Algengar

Sundl, skjálfti

Húð og undirhúð

 

Algengar

Ofsviti

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

AlgengarMáttleysi

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ekki var tilkynnt um neinn þátttakanda sem hætti þátttöku vegna aukaverkana hjá hópnum sem fékk vildagliptin + metformin + glimepirid samanborið við 0,6% hjá hópnum sem fékk lyfleysu + metformin + glimepirid.

Tíðni of lágs blóðsykurs var algeng í báðum meðferðarhópunum (5,1% hjá hópnum sem fékk vildagliptin + metformin + glimepirid samanborið við 1,9% hjá hópnum sem fékk lyfleysu + metformin + glimepirid). Greint var frá einu alvarlegu tilfelli af of lágum blóðsykri hjá hópnum sem fékk vildagliptin.

Við lok rannsóknarinnar voru áhrif á meðallíkamsþyngd hlutlaus (+0,6 kg hjá hópnum sem fékk vildagliptin og -0,1 kg hjá hópnum sem fékk lyfleysu).

Notkun samhliða insúlíni

Tafla 6 Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum sem fengu Jalra 100 mg á sólarhring samhliða insúlíni (með eða án metformins) í tvíblindum rannsóknum (N=371)

Efnaskipti og næring

 

Algengar

Lækkaður blóðsykur

Taugakerfi

 

Algengar

Höfuðverkur, kuldahrollur

Meltingarfæri

 

Algengar

Ógleði, bakflæðissjúkdómur í vélinda

Sjaldgæfar

Niðurgangur, vindgangur

Lýsing á völdum aukaverkunum

Í klínískum samanburðarrannsóknum með vildagliptini 50 mg tvisvar á sólarhring og insúlíni, með eða án metformins, var heildartíðni þeirra sem hættu þátttöku vegna aukaverkana 0,3% hjá hópnum sem fékk vildagliptin og enginn af þeim sem fékk lyfleysu hætti þátttöku.

Tíðni of lágs blóðsykurs var svipuð hjá báðum meðferðarhópunum (14,0% hjá þeim sem fengu vildagliptin samanborið við 16,4% hjá þeim sem fengu lyfleysu). Tveir sjúklingar sem fengu vildagliptin greindu frá alvarlegum tilfellum af of lágum blóðsykri og 6 sjúklingar sem fengu lyfleysu.

Við lok rannsóknarinnar voru áhrif á meðallíkamsþyngd hlutlaus (+0,6 kg breyting frá grunngildi hjá hópnum sem fékk vildagliptin og engin breyting á þyngd hjá hópnum sem fékk lyfleysu).

Reynsla eftir markaðssetningu

Tafla 7 Aukaverkanir sem komið hafa fram eftir markaðssetningu

Meltingarfæri

 

Tíðni ekki þekkt

Brisbólga

Lifur og gall

 

Tíðni ekki þekkt

Lifrarbólga (gengur til baka þegar meðferð með lyfinu er hætt)

 

Óeðlilegar niðurstöður úr prófunum á lifrarstarfsemi (gengur til

 

baka þegar meðferð með lyfinu er hætt)

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Tíðni ekki þekkt

Vöðvaverkir

Húð og undirhúð

 

Tíðni ekki þekkt

Ofsakláði

 

Flagnandi húðskemmdir með blöðrum, þar með talið

 

bólublöðrusóttarlíki

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Upplýsingar varðandi ofskömmtun vildagliptins eru takmarkaðar.

Einkenni

Upplýsingar um líkleg einkenni ofskömmtunar eru fengnar úr rannsókn á þoli við aukna skammta hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu Jalra í 10 daga. Við 400 mg komu fram þrjú tilvik vöðvaverkja og einstök tilvik vægra, tímabundinna húðskyntruflana, hita, bjúgs og tímabundinnar hækkunar á lípasa gildum. Við 600 mg fékk einn einstaklingur bjúg á fætur og hendur og hækkun á kreatinfosfókínasa (CPK), aspartat aminotransferasa (AST), CRP (C-reactive protein) og mýóglóbín- gildum. Þrír aðrir einstaklingar fengu bjúg á fætur með húðskyntruflunum í tveimur tilvikum. Öll einkenni og óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna gengu til baka án meðferðar eftir að að inntöku rannsóknarlyfsins var hætt.

Meðhöndlun

Ef ofskömmtun á sér stað er stuðningsmeðferð ráðlögð. Vildagliptin er ekki hægt að fjarlægja með blóðskilun. Hins vegar er hægt að fjarlægja helsta umbrotsefni þess (LAY 151), sem myndast við vatnsrof, með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkilyf, dípeptídýl peptíðasa 4 (DPP-4) hemlar, ATC flokkur: A10BH02

Vildagliptin, sem tilheyrir flokki lyfja sem bæta virkni briseyja, er öflugur og sértækur DPP-4 hemill.

Verkunarháttur

Gjöf vildagliptins leiðir til hraðrar og algjörrar hömlunar á DPP-4 virkni, sem leiðir til hækkaðra innlægra (endogenous) gilda innkirtlahormónanna GLP-1 (glucagon-like peptide 1) og GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide), við föstu og eftir máltíðir.

Lyfhrif

Með því að auka innlægt magn þessara innkirtlahormóna eykur vildagliptin næmni betafrumna fyrir glúkósa, sem leiðir til aukinnar glúkósaháðrar insúlínseytingar. Meðferð með vildagliptini, 50-100 mg á sólarhring hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 bætti marktækt vísa um starfsemi betafrumna þ.á m. HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulín/insúlín hlutfallið og mælingar á svörun betafrumna úr sýnum sem tekin voru með stuttu millibili í prófi á þoli fyrir máltíðum (meal tolerance test). Hjá einstaklingum sem ekki eru sykursjúkir (hafa eðlilegan blóðsykur) örvar vildagliptin ekki insúlínseytingu og dregur ekki úr þéttni glúkósa.

Með því að auka innlæg GLP-1 gildi, eykur vildagliptin einnig næmni alfafrumna fyrir glúkósa, sem leiðir til glúkagonseytingar sem hæfir glúkósamagninu.

Aukin hækkun á insúlín/glúkagon hlutfallinu við blóðsykurshækkun vegna hækkunar innkirtla- hormónagilda leiðir til minnkunar á framleiðslu glúkósa í lifur, við föstu og eftir máltíðir, sem leiðir til lækkunar blóðsykurs.

Þekkt áhrif hækkaðra GLP-1 gilda, að seinka magatæmingu, koma ekki fram við vildagliptin meðferð.

Verkun og öryggi

Fleiri en 15.000 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 tóku þátt í tvíblindum klínískum samanburðar- rannsóknum með lyfleysu eða virku samanburðarlyfi, þar sem meðferðin stóð yfir í allt að 2 ár eða lengur. Í þessum rannsóknum var vildagliptin gefið fleiri en 9.000 sjúklingum í daglegum skömmtum sem voru 50 mg einu sinni á sólarhring, 50 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 100 mg einu sinni á sólarhring. Fleiri en 5.000 karlar og fleiri en 4.000 konur, fengu vildagliptin 50 mg einu sinni á sólarhring eða 100 mg á sólarhring. Fleiri en 1.900 sjúklingar sem fengu vildagliptin 50 mg einu sinni á sólarhring eða 100 mg á sólarhring voru 65 ára. Í þessum rannsóknum var vildagliptin gefið eitt sér, sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem ekki höfðu fengið meðferð áður, eða í samsettri meðferð, sjúklingum sem ekki fengu fullnægjandi meðhöndlun með öðrum sykursýkilyfjum.

Á heildina litið bætti vildagliptin blóðsykurstjórnun þegar það var gefið eitt sér eða í samsettri meðferð með metformini, sulfonylurealyfi og thiazolidindionlyfi, en eins og mælingar sýndu var klínískt marktæk lækkun á HbA1c frá upphafsgildi við endapunkt rannsóknarinnar (sjá töflu 8).

Íklínískum rannsóknum var umfang HbA1c lækkunar af völdum vildagliptins meira hjá sjúklingum með hærra upphafsgildi HbA1c.

Í52 vikna tvíblindri samanburðarrannsókn lækkaði vildagliptin (50 mg tvisvar sinnum á sólarhring) upphafsgildi HbA1c um -1% samanborið við -1,6% fyrir metformin (títrað að 2 g/sólarhring). Tölfræðilegt jafngildi (non-inferiority) náðist ekki. Marktækt færri tilvik aukaverkana á meltingarveg voru skráð hjá sjúklingum sem fengu meðferð með vildagliptini en þeim sem fengu meðferð með metformini.

Í24 vikna tvíblindri samanburðarrannsókn var vildagliptin (50 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við rosiglitazon (8 mg einu sinni á sólarhring). Meðalminnkunin var -1,20% af vildagliptini og -1,48% af rosiglitazoni hjá sjúklingum með að meðaltali 8,7% HbA1c í upphafi. Sjúklingar sem fengu rosiglitazon þyngdust að meðaltali (+1,6 kg) en þeir sem fengu vildagliptin þyngdust ekkert (-0,3 kg). Tíðni bjúgs á útlimum var lægri í vildagliptin hópnum en í roziglitazon hópnum (2,1% samanborið við 4,1%).

Íklínískri rannsókn sem stóð yfir í 2 ár, var vildagliptin (50 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við gliclazid (allt að 320 mg/sólarhring). Eftir tvö ár var meðalminnkun HbA1c -0,5% fyrir vildagliptin og -0,6% fyrir gliclazid, frá upphafsgildi HBA1c sem var að meðaltali 8,6%. Tölfræðilegt jafngildi (non-inferiority) náðist ekki. Vildagliptin tengdist færri tilvikum of lágs blóðsykurs (0,7%) en gliclazid (1,7%).

Í24 vikna rannsókn var vildagliptin (50 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við pioglitazon (30 mg einu sinni á sólarhring) hjá sjúklingum sem ekki náðu viðunandi blóðsykursstjórn með metformini (meðal dagsskammtur: 2020 mg). Meðalminnkun frá upphafsgildi HbA1c, sem var 8,4%, var -0,9% þegar vildagliptini var bætt við metformin og -1,0% þegar pioglitazoni var bætt við metformin. Meðalþyngdaraukning um +1,9 kg kom fram hjá sjúklingum sem fengu pioglitazon til viðbótar við metformin borið saman við +0,3 kg hjá þeim sem fengu vildagliptin til viðbótar við metformin.

Íklínískri rannsókn sem stóð yfir í 2 ár var vildagliptin (50 mg tvisvar á sólarhring) borið saman við glimepirid (allt að 6 mg/sólarhring – meðalskammtur eftir 2 ár: 4,6 mg) hjá sjúklingum sem voru á meðferð með metformini (meðal dagsskammtur: 1894 mg). Upphafsgildi HbA1c var að meðaltali 7,3%, eftir 1 ár var meðalminnkun HbA1c -0,4% þegar vildagliptini var bætt við metformin og -0,5% þegar glimepiridi var bætt við metformin. Þyngdarbreyting hjá þeim sem fengu vildagliptin var -0,2 kg samanborið við +1,6 kg hjá þeim sem fengu glimepirid. Tíðni of lágs blóðsykurs var marktækt lægri hjá hópnum sem fékk vildagliptin (1,7%) en hjá hópnum sem fékk glimepirid (16,2%). Við lok rannsóknarinnar (2 ár) var HbA1c sambærilegt við upphafsgildi hjá báðum meðferðarhópunum og

þyngdarbreytingar og munur á tíðni of lágs blóðsykurs héldust áfram.

Í 52 vikna rannsókn var vildagliptin (50 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við gliclazid (meðalsólarhringsskammtur: 229,5 mg) hjá sjúklingum sem ekki náðu viðunandi blóðsykursstjórn með metformini (skammtur metformins í upphafi var 1928 mg/sólarhring). Eftir 1 ár var meðalminnkun HbA1c -0,81% þegar vildagliptini var bætt við metformin (upphafsgildi HbA1c var að meðaltali 8,4%) og -0,85% þegar gliclazidi var bætt við metformin (upphafsgildi HbA1c var að meðaltali 8,5%); tölfræðilegt jafngildi (non-inferiority) náðist (95% CI -0,11 – 0,20). Þyngdarbreyting hjá þeim sem fengu vildagliptin var +0,1 kg samanborið við +1,4 kg þyngdaraukningu hjá þeim sem fengu gliclazid.

Í 24 vikna rannsókn var lagt mat á verkun staðlaðrar samsetningar vildagliptins og metformins (smám saman aukið upp í 50 mg/500 mg skammt tvisvar á sólarhring eða 50 mg/1000 mg tvisvar á sólarhring) sem upphafsmeðferð hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður verið á lyfjameðferð. Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg tvisvar á sólarhring lækkaði HbA1c um -1,82%, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg tvisvar á sólahring um -1,61%, metformin 1000 mg tvisvar á sólarhring um -1,36% og vildagliptin 50 mg um -1,09%, frá upphafsgildi HbA1c sem var að meðaltali 8,6%. Lækkun HbA1c sem kom fram hjá sjúklingum sem voru með upphafsgildi ≥10,0% var meiri.

Gerð var 24 vikna, fjölsetra, slembuð, tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu til að meta áhrif meðferðar með vildagliptini 50 mg einu sinni á sólarhring, samanborið við lyfleysu hjá

515 sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (N=294) eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (N=221). 68,8% sjúklinga með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi og 80,5% sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi fengu meðferð með insúlíni (meðalsólarhringsskammtur 56 einingar og 51,6 eining, tilgreint í sömu röð) í upphafi. Hjá sjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi lækkaði vildagliptin HbA1c marktækt samanborið við lyfleysu (munur upp á -0,53%) frá meðaltali í upphafi sem var 7,9%. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi lækkaði vildagliptin HbA1c marktækt samanborið við lyfleysu (munur upp á -0,56%) frá meðaltali í upphafi sem var 7,7%.

Gerð var 24 vikna slembiröðuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 318 sjúklingum til þess að meta verkun og öryggi vildagliptins (50 mg tvisvar á sólarhring), í samsettri meðferð með metformini (≥1500 mg á sólarhring) og glimepiridi (≥4 mg á sólarhring). Samsett meðferð með vildagliptini, metformini og glimepiridi lækkaði HbA1c marktækt samanborið við lyfleysu. Lyfleysuaðlöguð meðallækkun frá meðalupphafsgildi HbA1c 8,8%, var -0,76%.

Gerð var 24 vikna slembiröðuð, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 449 sjúklingum til þess að meta verkun og öryggi vildagliptins (50 mg tvisvar á sólarhring) í samsettri meðferð með föstum skammti af grunninsúlíni eða fyrirfram blönduðu insúlíni (sólarhringsskammtur var að meðaltali 41 eining), ásamt metformini (N=276) eða án metformins (N=173). Vildagliptin í samsettri meðferð með insúlíni lækkaði HbA1c marktækt samanborið við lyfleysu. Í rannsóknarhópnum í heild var lyfleysuaðlöguð meðallækkun frá meðalupphafsgildi HbA1c 8,8%, -0,72%. Í undirhópnum sem fékk meðferð með insúlíni og metformini var lyfleysuaðlöguð meðallækkun HbA1c -0,63% og hjá undirhópnum sem fékk meðferð með insúlíni án samhliða meðferðar með metformini var lyfleysuaðlöguð meðallækkun HbA1c -0,84%. Tíðni of lágs blóðsykurs í rannsóknarhópnum í heild var 8,4% í vildagliptin hópnum en 7,2% í lyfleysuhópnum. Sjúklingar sem fengu vildagliptin þyngdust ekki (+0,2 kg) en þeir sem fengu lyfleysu léttust (-0,7 kg).

Í annarri 24 vikna rannsókn hjá sjúklingum með langt gengna sykursýki af tegund 2 sem ekki hefur náðst viðunandi stjórn á með insúlíni (stuttverkandi eða langverkandi, meðalskammtur insúlíns

80 a.e./sólarhring), var meðallækkun HbA1c þegar vildagliptin (50 mg tvisvar á sólarhring) var bætt við insúlín, tölfræðilega marktækt meiri en þegar lyfleysu var bætt við insúlín (0,5% samanborið við 0,2%). Tíðni of lágs blóðsykurs var lægri hjá hópnum sem fékk vildagliptin en hjá lyfleysuhópnum (22,9% samanborið við 29,6%).

Gerð var 52 vikna, fjölsetra, slembiröðuð, tvíblind rannsókn hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og hjartabilun (NYHA flokkur I-III) til að meta áhrif vildagliptins 50 mg tvisvar á sólarhring (N=128) samanborið við lyfleysu (N=126) á útfallsbrot vinstri slegils (left-ventricular ejaction fraction).

Vildagliptin tengdist ekki breytingu á starfsemi vinstri slegils eða versnun á hjartabilun sem var til staðar. Staðfest hjarta- og æðatilvik voru á heildina litið í jafnvægi milli hópanna. Fleiri hjartatilvik komu fram hjá sjúklingum á meðferð með vildagliptini með hjartabilun af NYHA flokki III samanborið við lyfleysu. Hins vegar var ójafnvægi á áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma í upphafi, lyfleysu í hag og fjöldi tilvika var lítill, sem kom í veg fyrir áreiðanlega niðurstöðu. Vildagliptin dró marktækt úr HbA1c samanborið við lyfleysu (munur upp á 0,6%) í viku 16 frá meðalgildi í upphafi sem var 7,8%. Í undirhópnum með NYHA flokk III var lækkun HbA1c minni samanborið við lyfleysu (munur upp á 0,3%) en þessar niðurstöður takmarkast af fáum sjúklingum (N=44). Tíðni of lágs blóðsykurs hjá heildarþýðinu var 4,7% í hópnum sem fékk vildagliptin og 5,6% í hópnum sem fékk lyfleysu.

Áhættuþættir hjarta- og æðasjúkdóma

Safngreining á hjarta- og æðatilvikum með óháðum hætti og framsýnum niðurstöðum úr 37 III og

IV stigs klínískum rannsóknum á einlyfjameðferð og samhliðameðferð sem stóðu yfir lengur en í 2 ár (meðaltímalengd meðferðar með vildagliptini var 50 vikur og 49 vikur fyrir samanburðarmeðferð) sýndi að meðferð með vildagliptini tengdist ekki aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum samanborið við samanburðarmeðferð. Samsettur endapunktur staðfestra alvarlegra hjarta- og æðatilvika (major adverse cardiovascular events) þar með talið bráðs hjartadreps, heilaslags eða dauðsfalls af völdum hjarta- og æðasjúkdóms var svipaður fyrir vildagliptin og fyrir sambland af virkum samanburði og lyfleysu [Mantel-Haenszel áhættuhlutfall (M-H RR) 0,82 (95% öryggisbil 0,61-1,11)]. Alvarlegt hjarta- og æðatilvik kom fyrir hjá 83 af 9.599 (0,86%) sjúklingum á meðferð með vildagliptini og hjá 85 af 7.102 (1,20%) sjúklingum á samanburðarmeðferð. Mat á hverju hjarta- og æðatilviki fyrir sig sýndi enga aukna áhættu (svipað M-H RR). Greint var frá staðfestum tilvikum hjartabilunar, sem skilgreind voru sem hjartabilun sem krafðist sjúkrahúsinnlagnar eða ný tilvik hjartabilunar, hjá 41 (0,43%) sjúklingi á meðferð með vildagliptini og 32 (0,45%) sjúklingum á samanburðarmeðferð þar sem M-H RR er 1,08 (95% öryggisbil 0,68-1,70).

Tafla 8 Grundvallarniðurstöður um verkun úr samanburðarrannsóknum með lyfleysu, á vildagliptini gefnu einu sér og úr rannsóknum á samsettri viðbótarmeðferð (primary efficacy ITT population)

Samanburðarrannsóknir með

Meðalupphafsgildi

Meðalbreyting

Meðalbreyting

lyfleysu á lyfinu einu sér

HbA1c (%)

frá upphafsgildi

HbA1c (%) eftir

 

 

HbA1c (%) eftir

24 vikur, leiðrétt

 

 

24 vikur

m.t.t. lyfleysu

 

 

 

(95%CI)

Rannsókn 2301: Vildagliptin

8,6

-0,8

-0,5* (-0,8, -0,1)

50 mg tvisvar sinnum á

 

 

 

sólarhring (N=90)

 

 

 

Rannsókn 2384: Vildagliptin

8,4

-0,7

-0,7* (-1,1, -0,4)

50 mg tvisvar sinnum á

 

 

 

sólarhring (N=79)

 

 

 

 

 

* p< 0,05 fyrir samanburð við lyfleysu

Rannsóknir á viðbótar- /

 

 

 

samsettri meðferð

 

 

 

Vildagliptin 50 mg tvisvar

8,4

-0,9

-1,1* (-1,4, -0,8)

sinnum á sólarhring +

 

 

 

metformin (N=143)

 

 

 

Vildagliptin 50 mg daglega +

8,5

-0,6

-0,6* (-0,9, -0,4)

glimepiríð (N=132)

 

 

 

Vildagliptin 50 mg tvisvar

8,7

-1,0

-0,7* (-0,9, -0,4)

sinnum á sólarhring +

 

 

 

pioglitazon (N=136)

 

 

 

Vildagliptin 50 mg tvisvar

8,8

-1,0

-0,8* (-1,0, -0,5)

sinnum á sólarhring +

 

 

 

metformin + glimepiríð

 

 

 

(N=152)

 

 

 

* p< 0,05 fyrir samanburð við lyfleysu + samanburðarlyf

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á vildagliptini hjá öllum undirhópum barna með sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir inntöku á fastandi maga, frásogast vildagliptin hratt, með hámarksblóðþéttni eftir

1,7 klukkustundir. Matur seinkar hámarksplasmaþéttni örlítið, eða í 2,5 klukkustundir, en breytir ekki heildarútsetningu lyfsins (AUC). Notkun vildagliptins með mat leiddi til lækkunar á Cmax (19%). Hins vegar er umfang breytingarinnar ekki klínískt marktækt, þannig að Jalra má taka með eða án matar.

Raunaðgengi er 85%.

Dreifing

Próteinbinding vildagliptins í plasma er lítil (9,3%) og vildagliptin dreifist jafnt milli plasma og rauðra blóðkorna. Meðaldreifingarrúmmál vildagliptins við jafnvægi eftir gjöf í bláæð (Vss) er 71 lítri, sem bendir til dreifingar utan æðakerfis.

Umbrot

Útskilnaður vildagliptins hjá mönnum verður að mestu leyti með umbroti, þ.e. 69% af skammtinum. Meginumbrotsefnið (LAY 151) er lyfjafræðilega óvirkt og myndast við vatnsrof á cýanóhlutanum, en það gildir fyrir 57% af skammtinum og því næst er glúkúróníð (BQS867) og umbrotsefnin sem myndast með amíð vatnsrofi (4% af skammtinum). Niðurstöður in vitro rannsókna á nýrnamíkrósómum úr mönnum benda til þess að vatnsrof vildagliptins yfir í óvirkt meginumbrotsefni þess, LAY151, eigi sér aðallega stað í nýrum. DPP-4 tekur að hluta til þátt í vatnsrofi vildagliptins, en það er byggt á in vivo rannsókn á rottum með DPP-4 skort. Vildagliptin umbrotnar ekki fyrir tilstilli CYP 450 ensíma í mælanlegu magni. Af þeirri ástæðu er ekki gert ráð fyrir að samhliða gjöf lyfja sem eru CYP 450 hemlar og/eða hvatar hafi áhrif á úthreinsun vildagliptins vegna umbrota. In vitro rannsóknir hafa sýnt að vildagliptin hvorki hamlar né hvetur CYP 450 ensím. Því er ólíklegt að vildagliptin hafi áhrif á úthreinsun vegna umbrota lyfja sem gefin eru samhliða og umbrotna fyrir tilstilli CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 eða CYP 3A4/5.

Brotthvarf

Eftir inntöku [14C] vildagliptins var útskilnaður í þvagi um það bil 85% af skammtinum og 15% komu fram í hægðum. Útskilnaður óbreytts vildagliptins um nýru var 23% af skammtinum, eftir inntöku. Eftir gjöf í æð hjá heilbrigðum einstaklingum var heildarúthreinsun úr plasma 41 l/klst. og um nýru 13 l/klst. Helmingunartími brotthvarfs eftir gjöf í æð var að meðaltali u.þ.b. 2 klukkustundir. Helmingunartími brotthvarfs eftir inntöku er u.þ.b. 3 klukkustundir.

Línulegt / ólínulegt samband

Cmax fyrir vildagliptin og svæðið undir plasmaþéttni á tíma línuritinu (AUC) jókst á um það bil skammtaháðan hátt á því bili sem meðferðarskammtar eru.

Sérkenni ákveðinna sjúklingahópa

Kyn

Enginn klínískt mikilvægur munur á lyfjahvörfum vildagliptins kom fram milli heilbrigðra karla og kvenna á breiðu bili m.t.t. aldurs og líkamsþyngdarstuðuls (BMI). Kyn hefur ekki áhrif á DPP-4 hömlun vildagliptins.

Aldraðir

Hjá heilbrigðum öldruðum einstaklingum ( 70 ára) jókst heildarútsetning fyrir vildagliptini í líkamanum (100 mg einu sinni á sólarhring) um 32%, ásamt 18% aukningu á hámarksplasmaþéttni samanborið við heilbrigða unga einstaklinga (18-40 ára). Þessar breytingar eru hins vegar ekki taldar hafa klíníska þýðingu. Aldur hefur ekki áhrif á DPP-4 hömlun vildagliptins.

Skert lifrarstarfsemi

Áhrif skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf vildagliptins voru rannsökuð hjá sjúklingum með vægt skerta, í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta lifrarstarfsemi samkvæmt Child-Pugh gildum (á bilinu 6 fyrir væga til 12 fyrir alvarlega) samanborið við heilbrigða einstaklinga. Útsetning fyrir vildagliptini eftir stakan skammt minnkaði hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi alvarlega skerta lifrarstarfsemi (um 20% og 8%, tilgreint í sömu röð) á meðan útsetning fyrir vildagliptini hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu jókst um 22%. Hámarksbreyting (aukning eða minnkun) á útsetningu fyrir vildagliptini er ~30%, sem er ekki talið hafa klíníska þýðingu. Engin fylgni var milli alvarleika lifrarsjúkdóms og breytinga á útsetningu fyrir vildagliptini.

Skert nýrnastarfsemi

Gerð var fjölskammta, opin rannsókn til að meta lyfjahvörf lægri meðferðarskammts vildagliptins (50 mg einu sinni á sólarhring) hjá sjúklingum með langvarandi, mismikið skerta nýrnastarfsemi skilgreint með úthreinsun kreatinins (vægt skert: 50 til < 80 ml/mín., í meðallagi skert : 30 til

< 50 ml/mín. og alvarlega skert: <30 ml/mín.) samanborið við venjulega, heilbrigða viðmiðunareinstaklinga.

AUC fyrir vildagliptin jókst að meðaltali 1,4, 1,7 og 2-falt hjá sjúklingum með vægt skerta, í meðallagi skerta og alvarlega skerta nýrnastarfsemi, tilgreint í sömu röð, samanborið við venjulega, heilbrigða einstaklinga. AUC fyrir umbrotsefnin LAY151 og BQS867 jókst að meðaltali u.þ.b. 1,5, 3 og 7-falt hjá sjúklingum með vægt skerta, í meðallagi skerta og alvarlega skerta nýrnastarfsemi, tilgreint í sömu röð. Takmarkaðar upplýsingar frá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi benda til þess að útsetning fyrir vildagliptini sé svipuð og hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Þéttni LAY151 var u.þ.b. 2-3-falt hærri en hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Vildagliptin var fjarlægt í takmörkuðu magni með blóðskilun (3% í 3-4 klst. blóðskilunarmeðferð sem hófst 4 klst. eftir að skammtur hafði verið tekinn).

Kynþáttur

Takmarkaðar upplýsingar benda til þess að kynþáttur hafi engin veruleg áhrif á lyfjahvörf vildagliptins.

5.3Forklínískar upplýsingar

Seinkun á leiðni rafboða innan hjarta kom fram hjá hundum sem fengu 15 mg/kg skammt án áhrifa (no-effect dose) (7-föld útsetning hjá mönnum, miðað við Cmax).

Uppsöfnun froðukenndra átfrumna í lungnablöðrum sást hjá rottum og músum. Skammtur án áhrifa hjá rottum var 25 mg/kg (5-föld útsetning hjá mönnum, miðað við AUC) og 750 mg/kg hjá músum (142-föld útsetning hjá mönnum).

Einkenni frá meltingarvegi, sérstaklega mjúkar hægðir, slímkenndar hægðir, niðurgangur og blóð í hægðum, komu fram hjá hundum. Hámarksstærð skammta án áhrifa (no-effect level) var ekki staðfest.

Vildagliptin olli ekki stökkbreytingum í hefðbundnum in vitro og in vivo rannsóknum á eiturverkunum á erfðaefni.

Rannsókn á frjósemi og þroska snemma á fósturskeiði hjá rottum sýndi ekkert sem benti til skaðlegra áhrifa á frjósemi, æxlunargetu eða þroska snemma á fósturskeiði af völdum vildagliptins. Eitur- verkanir á fósturvísi/fóstur voru metnar hjá rottum og kanínum. Aukin tíðni hlykkjóttra rifbeina sást hjá rottum í tengslum við minnkaða líkamsþyngd mæðra og skammt án áhrifa sem var 75 mg/kg (10-föld útsetning hjá mönnum). Minnkuð fósturþyngd og beinabreytingar sem sýndu tafir á þroska komu fram hjá kanínum, en aðeins þegar um verulegar eiturverkanir á móður var að ræða og var skammtur án áhrifa 50 mg/kg (9-föld útsetning hjá mönnum). Rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu var gerð á rottum. Áhrifin komu eingöngu fram í tengslum við eiturverkanir á móður við 150 mg/kg og voru tímabundin minnkun á líkamsþyngd og minnkuð hreyfivirkni hjá F1 kynslóðinni.

Tveggja ára rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum var gerð á rottum með skömmtum til inntöku sem voru allt að 900 mg/kg (u.þ.b. 200-föld útsetning hjá mönnum við ráðlagða hámarksskammta). Engin aukning á tíðni æxla af völdum vildagliptins kom fram. Önnur tveggja ára rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum var gerð á músum með skömmtum til inntöku sem voru allt að 1.000 mg/kg. Aukin tíðni kirtilkrabbameina í mjólkurkirtlum og æðasarkmeina kom fram af skömmtum án áhrifa sem voru 500 mg/kg (59-föld útsetning hjá mönnum) og 100 mg/kg (16-föld

útsetning hjá mönnum), tilgreint í sömu röð. Aukin tíðni þessara æxla hjá músum er ekki talin benda til marktækrar hættu fyrir menn, en það er byggt á því að vildagliptin og aðalumbrotsefni þess hafa ekki eiturverkanir á erfðaefni, því að æxlin áttu sér aðeins stað hjá einni tegund og því að æxlin sáust við svo háa þéttni lyfsins í líkamanum.

Í 13 vikna eiturefnafræðilegri rannsókn á öpum (cynomolgus monkeys) hafa sár á húð verið skráð við skammta sem voru 5 mg/kg/sólarhring. Þau voru staðfastlega staðsett á útlimum (höndum, fótum, eyrum og skotti). Við 5 mg/kg/sólarhring (u.þ.b. samsvarandi AUC útsetningu hjá mönnum við

100 mg skammt) sáust einungis blöðrur. Þær gengu til baka þrátt fyrir áframhaldandi meðferð og tengdust ekki sjúklegum vefjafræðilegum breytingum. Flagnandi húð (flaking/peeling), hrúður og sár á rófu með sjúklegum vefjafræðilegum breytingum komu fram við skammta sem voru

20 mg/kg/sólarhring (u.þ.b. 3-föld AUC útsetning hjá mönnum við 100 mg skammt). Sár með drepi á rófu, sáust við 80 mg/kg/sólarhring. Sár á húð gengu ekki til baka hjá öpunum sem fengu meðferð með 160 mg/kg/sólarhring á 4 vikna batatímabili.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Vatnsfrír laktósi Örkristallaður sellulósi

Natríumsterkjuglýkólat (gerð A) Magnesíumsterat

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/ál (PA/ál/PVC//ál) þynna.

Fáanlegt í pakkningum sem innihalda 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 eða 336 töflur og fjölpakkningum sem innihalda 336 (3 öskjur sem hver inniheldur 112) töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/485/001-011

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. nóvember 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 28. nóvember 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf