Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Janumet (sitagliptin / metformin hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BD07

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsJanumet
ATC-kóðiA10BD07
Efnisitagliptin / metformin hydrochloride
FramleiðandiMerck Sharp

1.HEITI LYFS

Janumet 50 mg/850 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur sitagliptín fosfateinhýdrat sem jafngildir 50 mg af sitagliptíni og 850 mg af metformín hýdróklóríði.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Hylkislaga, bleik, filmuhúðuð tafla merkt með ,,515“ á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Fyrir fullorðna sjúklinga með sykursýki af tegund 2:

Janumet er ætlað til að bæta stjórnun á blóðsykri þegar ekki næst viðunandi stjórn á blóðsykri með mataræði og líkamsþjálfun ásamt hámarksskammti af metformíni einu sér eða hjá þeim sem fá nú þegar samsetta meðferð með sitagliptíni og metformíni.

Janumet er ætlað ásamt súlfonýlúrealyfi (þ.e. þríþætt meðferð) til viðbótar við mataræði og líkamsþjálfun hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn með hámarksskammti sem þolist af metformíni og súlfonýlúrealyfi.

Janumet er ætlað sem þríþætt meðferð ásamt PPAR örva, efni sem örvar sértæka kjarnaviðtaka (peroxisome proliferator activated receptor gamma, PPAR ) (þ.e. thiazolidíndíónlyf) til viðbótar við mataræði og líkamsþjálfun hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn með hámarksskammti sem þolist af metformíni og PPAR örva.

Janumet er einnig ætlað sem viðbót við insúlín (þ.e. þríþætt meðferð) til viðbótar við mataræði og líkamsþjálfun þegar ekki næst viðunandi stjórn á blóðsykri hjá sjúklingum þegar stöðugir skammtar af insúlíni og metformíni einu sér veita ekki viðunandi stjórn á blóðsykri.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Skammtar við meðferð gegn blóðsykurshækkun með Janumet eiga að vera einstaklingsbundnir og byggjast á þeirri meðferðaráætlun sem gildir hjá sjúklingi, virkni og þolanleika, en eiga ekki að vera hærri en hámarksdagsskammtur sitagliptíns sem er 100 mg.

Fullorðnir með eðlilega nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði ≥ 90 ml/mín.)

Hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn með hámarksskammti af metformíni einu sér

Hjá sjúklingum þar sem ekki næst viðunandi stjórn með metformíni einu sér skal upphafsskammtur vera 50 mg af sitagliptíni tvisvar á dag (samtals 100 mg dagsskammtur) auk skammtsins af metformíni sem þegar er verið að taka.

Hjá sjúklingum sem eru að skipta úr samhliða gjöf sitagliptíns og metformíns

Hjá sjúklingum sem eru að skipta úr samhliða gjöf sitagliptíns og metformíns á að hefja gjöf Janumet með þeim skammti af sitagliptíni og metformíni sem þegar er verið að taka.

Hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn við tvíþætta meðferð með hámarksskammti sem þolist af metformíni og súlfonýlúrealyfi

Skammtur á að vera 50 mg skammtur af sitagliptíni tvisvar á dag (samtals 100 mg dagsskammtur) og skammtur af metformíni sambærilegur þeim skammti sem verið var að taka. Þegar Janumet er notað ásamt súlfonýlúrealyfi, getur þurft minni skammt af súlfonýlúrealyfinu til að draga úr hættu á blóðsykursfalli (sjá kafla 4.4).

Hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn við tvíþætta meðferð með hámarksskammti sem þolist af metformíni og PPAR örva.

Skammtur á að vera 50 mg skammtur af sitagliptíni tvisvar á dag (samtals 100 mg dagsskammtur) og skammtur af metformíni sambærilegur þeim skammti sem verið var að taka.

Hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn við tvíþætta meðferð með insúlíni og hámarksskammti sem þolist af metformíni.

Skammtur á að vera 50 mg skammtur af sitagliptíni tvisvar á dag (samtals 100 mg dagsskammtur) og skammtur af metformíni sambærilegur þeim skammti sem verið var að taka. Þegar Janumet er notað ásamt insúlíni, getur þurft minni skammt af súlfonýlúrealyfinu til að draga úr hættu á blóðsykursfalli (sjá kafla 4.4).

Til að ná fram mismunandi skömmtum af metformíni er Janumet fáanlegt í styrkleikunum 50 mg af sitagliptíni og 850 mg af metformín hýdróklóríði eða 1.000 mg af metformín hýdróklóríði.

Allir sjúklingar eiga að halda áfram á ráðlögðu mataræði með hæfilegri dreifingu á kolvetnisneyslu yfir daginn.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði [GFR] ≥ 60 ml/mín.). Mæla skal gaukulsíunarhraða (GFR) áður en meðferð með lyfjum sem innihalda metformín er hafin og að minnsta kosti árlega eftir það. Hjá sjúklingum í aukinni hættu á frekari versnun á nýrnastarfsemi og hjá öldruðum skal meta nýrnastarfsemi oftar, t.d. á 3-

6 mánaða fresti.

Æskilegt er að skipta daglega hámarksskammtinum af metformíni í 2-3 skammta á dag. Endurmeta skal þá áhættuþætti sem geta aukið hættuna á mjólkursýrublóðsýringu (sjá kafla 4.4) áður en íhugað er að byrja meðferð með metformíni hjá sjúklingum með gaukulsíunarhraða < 60 ml/mín.

Ef enginn hentugur styrkleiki Janumet er í boði skal nota stök lyf með einu virku efni í stað samsetts lyfs í ákveðnum skömmtum.

Gaukulsíunarhraði

Metformín

Sitagliptín

ml/mín.

 

 

 

 

 

60-89

Hámarksskammtur á dag er 3000 mg

Hámarksskammtur er 100 mg.

 

Hugsanlega þarf að minnka skammta í

 

 

tengslum við versnandi nýrnastarfsemi.

 

 

 

 

50-59

Hámarksskammtur á dag er 2000 mg

 

 

 

 

Upphafsskammturinn er í það mesta

 

 

helmingur af hámarksskammtinum.

 

45-49

Hámarksskammtur er 50 mg.

 

 

 

 

30-44

Ekki má nota metformín

 

 

 

 

< 30

Hámarksskammtur á dag er 3000 mg

Hámarksskammtur er 25 mg.

 

Hugsanlega þarf að minnka skammta í

 

 

tengslum við versnandi nýrnastarfsemi.

 

 

 

 

Skert lifrarstarfsemi

Janumet má ekki nota hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Þar sem metformín og sitagliptín eru skilin út um nýru skal gæta varúðar við notkun Janumet með hækkandi aldri. Fylgjast þarf með nýrnastarfsemi til að koma megi í veg fyrir metformíntengda mjólkursýrublóðsýringu, einkum hjá öldruðum (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Janumet hjá börnum og unglingum frá fæðingu til < 18 ára aldurs. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Janumet á að gefa tvisvar á dag með mat til að draga úr aukaverkunum í meltingarfærum í tengslum við metformín.

4.3Frábendingar

Janumet er ekki ætlað sjúklingum með:

-ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 (sjá kafla 4.4 og 4.8)

-allar gerðir af bráðri efnaskiptablóðsýringu (svo sem mjólkursýrublóðsýring, ketónblóðsýring af völdum sykursýki)

-fordá (pre coma) af völdum sykursýki

-alvarleg nýrnabilun (gaukulsíunarhraði < 30 ml/mín.) (Sjá kafla 4.4)

-bráðaástand sem getur breytt nýrnastarfsemi, svo sem:

-vessaþurrð

-alvarlega sýkingu

-lost

-joðskuggaefni sem gefin hafa verið í æð (sjá kafla 4.4)

-bráðan eða langvinnan sjúkdóm sem getur valdið súrefnisskorti í vefjum, svo sem:

-hjarta- eða öndunarfærabilun

-nýlegt hjartadrep

-lost

-skerta lifrarstarfsemi,

-bráða áfengiseitrun, áfengissýki

-barn á brjósti

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Janumet er ekki ætlað sjúklingum með sykursýki af tegund 1 og má ekki nota til meðferðar á sykursýkisketónblóðsýringu.

Bráð brisbólga

Notkun dípeptidýl peptídasa 4 (DPP-4) hemla hefur verið tengd hættu á að þróa bráða brisbólgu. Upplýsa þarf sjúklinga um dæmigerð einkenni bráðrar brisbólgu: viðvarandi, mikla kviðverki. Tekið hefur verið eftir hjöðnun brisbólgu eftir að töku sitagliptíns er hætt (með eða án stuðningsmeðferðar), en örsjaldan hefur verið tilkynnt um brisbólgu með blæðingu eða drepi og/eða dauða. Ef grunur leikur á brisbólgu skal hætta töku Janumet og annarra lyfja sem mögulega geta valdið brisbólgu; ef bráð brisbólga hefur verið staðfest skal ekki hefja meðferð með Janumet að nýju. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sögu um brisbólgu.

Mjólkursýrublóðsýring

Mjólkursýrublóðsýring, sem kemur örsjaldan fyrir en er alvarlegur efnaskiptakvilli, kemur oftast fram við bráða versnandi nýrnastarfsemi eða hjarta- og öndunarfærasjúkdóma eða blóðsýkingu. Þegar bráð versnun nýrnastarfsemi á sér stað safnast metformín upp og eykur hættuna á mjólkursýrublóðsýringu.

Ef um vökvaskort er að ræða (alvarlegan niðurgang eða uppköst, hita eða skerta inntöku vökva) skal hætta tímabundið meðferð með metformíni og ráðlagt er að hafa samband við heilbrigðisstarfsmann.

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem fá metformín þegar hefja á meðferð með lyfjum sem geta valdið bráðri skerðingu á nýrnastarfsemi (t.d. blóðþrýstingslækkandi lyf, þvagræsilyf og bólgueyðandi verkjalyf). Aðrir áhættuþættir mjólkursýrublóðsýringar eru óhófleg áfengisneysla, skert lifrarstarfsemi, óviðunandi stjórn á sykursýki, ketóneitrun, langvarandi fasta og hvers kyns ástand sem tengist súrefnisskorti í vefjum, sem og samhliðanotkun lyfja sem geta valdið mjólkursýrublóðsýringu (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Upplýsa skal sjúklinga og/eða umönnunaraðila um hættuna á mjólkursýrublóðsýringu. Mjólkursýrublóðsýring einkennist af mæði (e. acidotic dyspnoea), kviðverkjum, sinadrætti og hitalækkun sem síðan fylgir dá. Ef grunur leikur á þessum einkennum ætti sjúklingurinn að hætta að taka metformín og leita tafarlaust til læknis. Niðurstöður greininga á rannsóknarstofu sýna fram á lækkað sýrustig blóðs (< 7,35), hækkuð mjólkursýrugildi í plasma (> 5 mmól/l) og aukið hlutfall anjóna-bils og laktats/pýruvats.

Nýrnastarfsemi

Mæla skal gaukulsíunarhraða áður en meðferð er hafin og reglulega eftir það, sjá kafla 4.2. Metformín er ekki ætlað sjúklingum með gaukulsíunarhraða < 30 ml/mín. og hætta skal meðferð tímabundið þegar um er að ræða ástand sem hefur áhrif á nýrnastarfsemi, sjá kafla 4.3).

Blóðsykursfall

Sjúklingar sem fá Janumet ásamt súlfonýlúrealyfi eða með insúlíni geta átt blóðsykursfall á hættu. Því getur verið þörf á að lækka skammtinn af súlfonýlúrealyfinu eða insúlíninu.

Ofnæmisviðbrögð

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um alvarleg ofnæmisviðbrögð hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín. Meðal þessara viðbragða eru bráðaofnæmi, ofsabjúgur og húðsjúkdómar með skinnflagningi þ.m.t. Stevens-Johnson heilkenni. Einkennin komu fram innan fyrstu 3 mánaða eftir að meðferð með sitagliptíni hófst og var tilkynnt um sum þeirra eftir fyrsta skammtinn. Leiki grunur á ofnæmisviðbrögðum á að stöðva meðferð með Janumet, meta aðrar hugsanlegar ástæður fyrir atvikinu og hefja aðra sykursýkismeðferð (sjá kafla 4.8).

Blöðrusóttarlíki

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá blöðrusóttarlíki hjá sjúklingum sem taka DPP-4 hemla, þ.m.t. sitagliptín. Hætta skal notkun Janumet ef grunur er um blöðrusóttarlíki.

Skurðaðgerðir

Við skurðaðgerð með svæfingu, mænu- eða utanbastsdeyfingu verður að gera hlé á metformínmeðferð. Meðferðina skal ekki hefja að nýju fyrr en 48 klukkustundum eftir aðgerð eða þegar sjúklingur getur nærst á ný og að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og að hún sé stöðug.

Gjöf joðskuggaefna

Lyfjagjöf joðskuggaefna í æð getur leitt til nýrakvilla af völdum skuggaefnis sem leiðir til metformínuppsöfnunar og aukinnar hættu á mjólkursýrublóðsýringu. Fyrir eða þegar myndgreiningin fer fram skal gera hlé á notkun metformíns og ekki hefja notkun á ný fyrr en eftir að minnsta kosti 48 klst., að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og staðfest að hún sé stöðug, (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Breytingar á sjúkdómsástandi sjúklinga sem áður voru með sykursýki af tegund 2 í jafnvægi

Ef sjúklingur með sykursýki af tegund 2 sem hefur verið í jafnvægi með Janumet þróar með sér frávik frá rannsóknastofugildum eða klínísk veikindi (einkum óljós og illa skilgreind veikindi) á að meta með hraði hvort vísbendingar séu um ketónblóðsýringu eða mjólkursýrublóðsýringu. Mat þetta á að taka til blóðsalta og ketóna í sermi, blóðsykurs og blóðgilda sýrustigs, laktats, pýrúvats og metformíns í blóði ef þurfa þykir. Komi fram annað hvort form blóðsýringar verður að stöðva meðferð tafarlaust og gera aðrar viðeigandi ráðstafanir til leiðréttingar.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða lyfjagjöf endurtekinna skammta af sitagliptíni (50 mg tvisvar á dag) og metformíni

(1.000 mg tvisvar á dag) olli ekki teljandi breytingum á lyfjahvörfum sitagliptíns eða metformíns hjá sjúlklingum með sykursýki af tegund 2.

Rannsóknir á lyfjahvarfamilliverkunum fyrir Janumet hafa ekki verið gerðar; þó hafa slíkar rannsóknir verið gerðar á hvoru virku efni um sig, sitagliptíni og metformíni.

Ekki er mælt með samhliða notkun

Áfengi

Áfengiseitrun tengist aukinni hættu á mjólkursýrublóðsýringu, einkum í þeim tilvikum sem um föstu, vannæringu eða skerta lifrarstarfsemi er að ræða.

Joðskuggaefni

Fyrir eða þegar myndgreiningin fer fram skal gera hlé á notkun metformíns og ekki hefja notkun á ný fyrr en eftir að minnsta kosti 48 klst., að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og staðfest að hún sé stöðug, (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Samsetningar sem krefjast varúðar við notkun

Sum lyf geta haft neikvæð áhrif á nýrnastarfsemi, sem getur aukið hættuna á mjólkursýrublóðsýringu, t.d. bólgueyðandi verkjalyf, þar með taldir sértækir cýkló-oxýgenasa (COX) II-hemlar, ACE-hemlar, angíótensín II-viðtakablokkar og þvagræsilyf, einkum hávirkni þvagræsilyf. Nauðsynlegt er að fylgjast náið með nýrnastarfsemi þegar notkun slíkra lyfja samhliða metformíni er hafin eða við samhliða notkun þeirra og metformíns.

Katjónísk lyf sem eru skilin út með nýrnapíplaseytingu (t.d. címetidín) geta milliverkað við metformín með samkeppni um sameiginleg flutningskerfi í nýrnapíplunum. Í rannsókn sem gerð var hjá sjö heilbrigðum sjálfboðaliðum var sýnt fram á að þegar címetidín var gefið sem 400 mg tvisvar á dag, jók það altæka útsetningu blóðþéttni fyrir metformíni (AUC) um 50% og Cmax um 81%. Því skal íhuga náið eftirlit með blóðsykursstjórnun, aðlögun skammta á ráðlögðu skammtabili og breytingar á sykursýkimeðferð þegar katjónísk lyf sem eru skilin út með nýrnapíplaseytingu eru gefin samhliða.

Sykursterar (sem gefnir eru til inntöku og staðbundið), beta-2-örvar og þvagræsilyf hafa áhrif til hækkunar blóðsykurs. Upplýsa á sjúklinginn um þetta og herða eftirlit með blóðsykri, einkum í upphafi meðferðar, þegar slík lyf eru annars vegar. Ef þurfa þykir á að aðlaga skammt lyfsins við blóðsykurshækkun meðan á meðferð með hinu lyfinu stendur og þegar henni lýkur.

ACE-hemlar geta lækkað blóðsykursgildi. Ef nauðsyn krefur á að aðlaga skammt blóðsykurslækkandi lyfsins meðan á meðferð með hinu lyfinu stendur og þegar henni lýkur.

Áhrif annarra lyfja á sitagliptín

In vitro og klínísk gögn sem greint verður frá hér á eftir, benda til þess að ólíklegt sé að klínískt mikilvægar milliverkanir við önnur lyf verði við samhliða lyfjagjöf.

In vitro rannsóknir bentu til að það ensím sem helst ber ábyrgð á hinu takmarkaða umbroti sitagliptíns sé CYP3A4, ásamt CYP2C8. Hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi gegna umbrot, þ.m.t. umbrot með CYP3A4, ekki lykilhlutverki við úthreinsun sitagliptíns. Umbrot geta gegnt stærra hlutverki þegar um brotthvarf sitagliptíns hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi er að ræða. Þess vegna er líklegt að öflugir CYP3A4 hemlar (þ.e. ketókónazól, ítrakónazól, ritónavír, klarítrómýcín) geti breytt lyfjahvarfaeiginleikum sitagliptíns hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi. Áhrif öflugra CYP3A4 hemla hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið metin í klínískri rannsókn.

In vitro rannsóknir á flutningspróteinum sýndu að sitagliptín er ensímhvarfefni p-glýkópróteins og flutningspróteins fyrir neikvætt hlaðnar lífrænar jónir (organic anion transporter-3, OAT3). Próbenesíð hamlar OAT3 miðluðum flutningi sitagliptíns in vitro, þó hættan á klínískt mikilvægum milliverkunum sé talin lítil. Samhliða notkun OAT3 hemla hefur ekki verið metin in vivo.

Cíklósporín: Gerð var rannsókn til að meta áhrif cíklósporíns, sem er öflugur p-glýcóprótein hemill, á lyfjahvörf sitagliptíns. Samhliða lyfjagjöf á stökum 100 mg skammti af sitagliptíni til inntöku og stökum 600 mg cíklósporín skammti til inntöku jók AUC sitaglipíns um u.þ.b. 29% og hámarksþéttni sitaglipíns í plasma um u.þ.b. 68%. Þessar breytingar á lyfjahvörfum sitagliptíns voru ekki taldar klínískt marktækar. Engin marktæk breyting varð á nýrnaúthreinsun sitagliptíns. Þess vegna er ekki að búast við marktækum milliverkunum við aðra p-glýkóprótein hemla.

Áhrif sitagliptíns á önnur lyf

Dígoxín: Sitagliptín hafði smávægileg áhrif á plasmaþéttni dígoxíns. Samhliða gjöf 0,25 mg af dígoxíni og 100 mg af sitagliptíni daglega í 10 daga, jók AUC gildi dígoxíns í plasma um 11% og hámarksþéttni dígoxíns í plasma um 18% að meðaltali. Ekki er mælt með skammtaaðlögun dígoxíns. Þó skal fylgjast með sjúklingum sem eiga dígoxíneitrun á hættu með tilliti til þessara atriða þegar sitagliptín og dígoxín eru gefin samhliða.

In vitro upplýsingar benda til að sitagliptín hamli hvorki né örvi CYP450 samsætuensím. Engar marktækar breytingar á lyfjahvörfum metformíns, glýbúríðs, símvastatíns, rósíglítazóns, warfaríns eða getnaðarvarnarlyfja til inntöku urðu af völdum sitagliptíns í klínískum rannsóknum sem bendir til þess in vivo að sitagliptín hafi litla tilhneigingu til að valda milliverkunum við hvarfefni CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og lífræn katjóna flutningsprótein (organic cationic transporter, OCT).

Sitagliptín getur verið vægur hemill á p-glýkóprótein in vivo.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun sitagliptíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun við gjöf stórra skammta af sitagliptíni (sjá kafla 5.3).

Takmarkað magn gagna bendir til þess að ekki séu tengsl á milli notkunar á metformíni á meðgöngu og hættu á meðfæddri vansköpun. Dýrarannsóknir með metformíni benda ekki til skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísis-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá jafnframt kafla 5.3).

Ekki skal nota Janumet á meðgöngu. Ef kona vill verða barnshafandi eða ef þungun á sér stað, á að stöðva meðferð og skipta yfir í insúlínmeðferð hjá sjúklingnum eins fljótt og auðið er.

Brjóstagjöf

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á mjólkandi dýrum varðandi virk efni lyfsins í sameiningu. Í rannsóknum á hvoru virku efni um sig skiljast bæði sitagliptín og metformín út í mjólk hjá mjólkandi

rottum. Metformín skilst út í brjóstamjólk í litlu magni. Ekki er vitað hvort sitagliptín skilst út í brjóstamjólk. Janumet má því ekki nota hjá konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Upplýsingar úr dýrarannsóknum benda ekki til þess að meðferð með sitagliptíni hafi áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi varðandi menn.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Janumet hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hins vegar skal taka tillit til þess við akstur og stjórnun véla að greint hefur verið frá sundli og svefndrunga við notkun sitagliptíns.

Auk þess á að vara sjúklinga við hættunni á blóðsykursfalli þegar Janumet er notað ásamt súlfonýlúrealyfi eða með insúlíni.

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi lyfs

Engar klínískar rannsóknir á meðferð með Janumet töflum hafa verið gerðar, en sýnt hefur verið fram á jafngildi Janumet við sitagliptín og metformín í samhliða gjöf (sjá kafla 5.2).

Greint hefur verið frá alvarlegum aukaverkunum, þ.m.t. brisbólgu og ofnæmisviðbrögðum.

Greint hefur verið frá blóðsykursfalli við notkun ásamt súlfonýlúrealyfi (13,8%) og insúlíni (10,9%).

Sitagliptín og metformín

Aukaverkanir taldar upp í töflu

Aukaverkanir eru taldar upp hér fyrir neðan samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum og heildartíðni (tafla 1). Tíðni er skilgreind sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1: Tíðni aukaverkana sem komu fram í klínískum samanburðarrannsóknum sitagliptíns og metformíns einum sér við lyfleysu og við notkun eftir markaðssetningu

Aukaverkun

Tíðni aukaverkunar

 

 

Ónæmiskerfi

 

ofnæmisviðbrögð þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögð*,†

Tíðni ekki þekkt

 

 

Efnaskipti og næring

 

blóðsykursfall

Algengar

 

 

Taugakerfi

 

svefndrungi

Sjaldgæfar

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

millivefslungna-sjúkdómur*

Tíðni ekki þekkt

 

 

Meltingarfæri

 

niðurgangur

Sjaldgæfar

ógleði

Algengar

vindgangur

Algengar

hægðatregða

Sjaldgæfar

verkur ofarlega í kvið

Sjaldgæfar

uppköst

Algengar

bráð brisbólga*,†,‡

Tíðni ekki þekkt

brisbólga með blæðingu og drepi, banvæn og ekki

Tíðni ekki þekkt

banvæn*,†

 

 

 

Húð og undirhúð

 

ofsabjúgur*,†

Tíðni ekki þekkt

útbrot*,†

Tíðni ekki þekkt

ofsakláði*,†

Tíðni ekki þekkt

æðabólga í húð*,

Tíðni ekki þekkt

húðsjúkdómar með skinnflagningi þ.m.t. Stevens-

Tíðni ekki þekkt

Johnson heilkenni*,†

 

blöðrusóttarlíki*

Tíðni ekki þekkt

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

liðverkir*

Tíðni ekki þekkt

vöðvaverkir*

Tíðni ekki þekkt

verkur í útlim*

Tíðni ekki þekkt

bakverkur*

Tíðni ekki þekkt

 

 

Nýru og þvagfæri

 

skert nýrnastarfsemi*

Tíðni ekki þekkt

bráð nýrnabilun*

Tíðni ekki þekkt

*Aukaverkanir sem greint var frá við eftirlit eftir markaðssetningu.

Sjá kafla 4.4.

Sjá TECOS rannsókn á öryggi með tilliti til hjarta og æða hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Sumar aukaverkanir komu oftar fram í rannsóknum á samsettri meðferð með sitagliptíni og metformíni ásamt öðrum sykursýkislyfjum en í rannsóknum með sitagliptíni og metformíni einum sér. Það voru m.a. blóðsykursfall (mjög algengar með súlfonýlúrealyfi eða insúlíni), hægðatregða (algengar með súlfonýlúrealyfi), útlægur bjúgur (algengar með píoglitazóni) og höfuðverkur og munnþurrkur (sjaldgæfar með insúlíni).

Sitagliptín

Í rannsóknum á einlyfjameðferð með sitagliptíni 100 mg, sem gefið var einu sinni á dag eitt sér samanborið við lyfleysu, voru þær aukaverkanir sem greint var frá höfuðverkur, blóðsykursfall, hægðatregða og sundl.

Hjá þessum sjúklingum voru aukaverkanir sem tilkynnt var um án tillits til orsakasambands við lyfið sem komu fyrir hjá a.m.k. 5% sjúklinga, sýkingar í efri hluta öndunarvegar og nefkoksbólga. Að auki var greint frá slitgigt og verkjum í útlimum, tíðnin var sjaldgæf (> 0,5% hærri hjá þeim sjúklingum sem fengu sitagliptín en hjá samanburðarhópnum).

Metformín

Algengt var að greint væri frá einkennum frá meltingarfærum í klínískum rannsóknum og við notkun metformíns eftir markaðssetningu. Einkenni frá meltingarfærum svo sem ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkur og lystarleysi koma oftast fyrir í upphafi meðferðar og ganga yfirleitt til baka af sjálfu sér. Aðrar aukaverkanir sem tengjast metformíni eru málmbragð (algengt); mjólkursýrublóðsýring, truflanir á lifrarstarfsemi, lifrarbólga, ofsakláði, roðaþot og kláði (mjög sjaldgæft). Langtímameðferð með metformíni hefur verið tengd minna frásogi B12-vítamíns sem getur örsjaldan valdið klínískt marktækum B12-vítamínskorti (t.d. risakímfrumnablóðleysi (megaloblastic anemia)). Tíðniflokkar byggjast á þeim upplýsingum úr samantekt á eiginleikum lyfs (SPC) fyrir metformín sem fáanleg er hjá Evrópusambandinu.

TECOS rannsókn á öryggi með tilliti til hjarta og æða

Í TECOS rannsókn (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) fengu

7.332 sjúklingar sitaglipitín 100 mg á sólarhring (eða 50 mg á sólarhring ef upphafsgildi áætlaðs gaukulsíunarhraða (eGFR) var ≥ 30 og < 50 ml/mín/1,73 m2) og 7.339 sjúklingar fengu lyfleysu í

hópnum samkvæmt meðferðaráætlun. Báðar meðferðirnar voru viðbót við hefðbundna grunnmeðferð fyrir HbA1c og áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma. Heildartíðni alvarlegra aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín var svipuð og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Hjá sjúklingum sem notuðu insúlín og/eða sulfonýlúrea í upphafi meðferðar og samkvæmt meðferðaráætlun var tíðni alvarlegrar blóðsykurslækkunar 2,7% hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín og 2,5% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu; hjá sjúklingum sem notuðu ekki insúlín og/eða sulfonýlúrea í upphafi meðferðar var tíðni alvarlegrar blóðsykurslækkunar 1,0% hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín og 0,7% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tíðni staðfestrar brisbólgu var 0,3% hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín og 0,2% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum samanburðarrannsóknum hjá heilbrigðum einstaklingum voru allt að 800 mg af sitagliptíni gefin í einum skammti. Í einni rannsókn með 800 mg skammti af sitagliptíni kom fram minni háttar lenging á QTc-bili sem ekki er talið hafa klíníska þýðingu. Engin reynsla er af stærri skömmtum en 800 mg í klínískum rannsóknum. Í 1. stigs fjölskammtarannsóknum varð ekki vart við neinar skammtaháðar klínískar aukaverkanir þegar sitagliptín var gefið í allt að 600 mg skömmtum á dag í 10 daga og 400 mg á dag í allt að 28 daga.

Mjög mikil ofskömmtun metformíns (eða samhliða hætta á mjólkursýrublóðsýringu) getur valdið mjólkursýrublóðsýringu sem kallar á tafarlausa læknisaðstoð og sjúkrahúsinnlögn. Árangursríkasta aðferðin við að fjarlægja laktat og metformín er blóðskilun.

Í klínískum rannsóknum voru u.þ.b. 13,5% af skammtinum fjarlægð með blóðskilun á 3 til 4 klukkustundum. Íhuga má langtíma blóðskilun ef klínísk ástæða er til. Ekki er vitað hvort sitagliptín skilst út með kviðskilun.

Komi til ofskömmtunar er mælt með hefðbundnum stuðningsaðgerðum, t.d. að fjarlægja það efni sem ekki hefur frásogast úr meltingarveginum, hafa klínískt eftirlit með sjúklingnum (þ.á.m. að taka hjartalínurit) og veita stuðningsmeðferð ef þess er þörf.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkilyf, blóðsykurslækkandi lyf til inntöku í blöndum, ATC flokkur: A10BD07

Janumet er blanda tveggja blóðsykurslækkandi lyfja með samlegðaráhrif til að bæta stjórnun á blóðsykri hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2: sitagliptín fosfat sem er dípeptýl peptíðasa 4 (DPP-4) hemill og metformín hýdróklóríð sem tilheyrir flokki bígúaníða.

Sitagliptín

Verkunarháttur

Sitagliptín fosfat er til inntöku og er öflugur og mjög sértækur hemill á dípeptýl peptíðasa 4 (DPP-4) ensímið til meðferðar við sykursýki af tegund 2. DPP-4 hemlarnir eru lyfjaflokkur sem verka sem inkretíneflar (enhancers). Með því að hamla DPP-4 ensíminu hækkar sitagliptín gildi tveggja þekktra, virkra inkretín hormóna, en þau eru glúkagon-líkt peptíð-1 (GLP-1) og glúkósaháð insúlínstýrifjölpeptíð (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP). Inkretín eru hluti innra kerfis

sem tekur þátt í lífeðlisfræðilegri stjórnun glúkósajafnvægis. Þegar þéttni glúkósa í blóði er eðlileg eða hækkuð, auka GLP-1 og GIP insúlínmyndun og -losun frá betafrumum í briskirtli. Auk þess dregur GLP-1 úr seytingu glúkagons frá alfafrumum í briskirtli sem leiðir til lækkunar á glúkósaframleiðslu í lifur. Þegar glúkósagildi í blóði eru lág er ekki um aukningu á losun insúlíns að ræða og ekki verður bæling á glúkagonseytingu. Sitagliptín er öflugur og mjög sértækur DPP-4 hemill og hamlar ekki nátengdu ensímunum DPP-8 eða DPP-9 við lækningarlega þéttni. Að efnafræðilegri uppbyggingu og lyfjafræðilegri verkun er sitagliptín frábrugðið GLP-1 hliðstæðum, insúlíni, súlfonýlúraelyfjum eða meglitíníðum, bígúaníðum, peroxísóm fjölgunarvirkjuðum gammaviðtaka (PPAR ) örvum, alfa-glúkósídasa hemlum og amýlínhliðstæðum.

Í tveggja daga rannsókn á heilbrigðum einstaklingum, jók sitagliptín eitt sér plasmaþéttni virks GLP-1 en metformín eitt sér jók plasmaþéttni virks og heildar GLP-1 að svipuðu leyti. Samhliða gjöf sitagliptíns og metformíns hafði samlegðar áhrif á plasmaþéttni virks GLP-1. Sitagliptín, en ekki metformín, jók plasmaþéttni virks GIP.

Verkun og öryggi

Íheild bætti sitagliptín blóðsykursstjórnun þegar það var sem einlyfjameðferð eða notað í samsettri meðferð.

Íklínískum rannsóknum bætti sitagliptín blóðsykursstjórnun þegar það var gefið sem einlyfja meðferð

og urðu marktækar lækkanir á blóðrauða A1c (HbA1c) og glúkósa á fastandi maga og eftir máltíð. Vart varð við lækkun á fastandi glúkósa í plasma (FPG) eftir 3 vikur, en þá var FPG mælt í fyrsta sinn. Tíðni blóðsykursfalls sem sást hjá sjúklingum á sitagliptíni var svipuð og hjá þeim sem fengu lyfleysu. Líkamsþyngd jókst ekki frá grunnlínu við meðferð með sitagliptíni. Vart varð við bætt auðkenni (surrogate markers) um starfsemi betafrumna, þ.m.t. HOMA-β-frumuvirknistuðulsins (Homeostasis Model Assessment-β), próinsúlín/insúlín hlutfalls og mælinga á næmni betafrumna í margprófuðu matarþolsprófi (frequently-sampled meal tolerance test).

Rannsóknir á sitagliptíni ásamt metformíni

Í24 vikna klínískri samanburðarrannsókn við lyfleysu til að meta öryggi og virkni þegar sitagliptín 100 mg einu sinni á dag var bætt við metformín sem fyrir var, komu í ljós umtalsverð bætt blóðsykursgildi samanborið við lyfleysu. Breyting frá grunnlínu á líkamsþyngd var svipuð hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín og þeim sem fengu lyfleysu. Í þessari rannsókn var tilkynnt um svipaða tíðni blóðsykursfall hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín og þeim sem fengu lyfleysu.

Í24 vikna þáttarannsókn með samanburði við lyfleysu á upphafsmeðferð bætti sitagliptín 50 mg tvisvar á dag ásamt metformíni (500 mg eða 1.000 mg tvisvar á dag) blóðsykursviðmið marktækt miðað við hvort lyf um sig í einlyfja meðferð. Lækkun á líkamsþyngd þegar sitagliptín var gefið ásamt metformíni var svipuð og kom fram þegar metformín var gefið eitt sér eða lyfleysa; engin breyting kom fram frá upphafsgildum hjá sjúklingum á sitagliptíni einu sér. Tíðni blóðsykursfalls var svipuð hjá öllum meðferðarhópum.

Rannsókn á sitagliptíni ásamt metformíni og súlfonýlúrealyfi

24 vikna samanburðarrannsókn við lyfleysu var ætlað að meta öryggi og virkni þegar sitagliptín (100 mg einu sinni á dag) var bætt við glimepíríð (eitt sér eða ásamt metformíni). Með því að bæta sitagliptíni við glimepríríð og metformín varð marktæk framför á blóðsykursviðmiðum. Hjá

sjúklingum sem fengu sitagliptín varð lítils háttar aukning á líkamsþyngd (+1,1 kg) samanborið við þá sem fengu lyfleysu.

Rannsókn á sitagliptíni ásamt metformíni og PPAR örva

Samanburðarrannsókn með lyfleysu sem tók 26 vikur var ætlað að meta verkun og öryggi sitagliptíns (100 mg einu sinni á dag) ásamt samsetningu af píoglitazóni og metformíni. Með því að bæta sitagliptíni við píoglitazón og metformín fengust marktækt betri blóðsykursgildi. Breytingar á þyngd frá grunnlínu voru svipaðar fyrir sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með sitagliptín miðað við þá sem fengu lyfleysu. Tíðni blóðsykursfalls var einnig svipuð hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín eða lyfleysu.

Rannsókn á sitagliptíni ásamt metformíni og insúlíni

24 vikna samanburðarrannsókn við lyfleysu var ætlað að meta öryggi og verkun þegar sitagliptín (100 mg einu sinni á dag) var bætt við insúlín (stöðugan skammt í að minnsta kosti 10 vikur) með eða án metformíns (að minnsta kosti 1500 mg). Hjá sjúklingum sem notuðu forblandað insúlín, var meðaldagsskammtur 79,9 ae/dag. Hjá sjúklingum sem notuðu ekki forblandað insúlín (miðlungs eða

langvirkandi) insúlín var meðaldagsskammtur 44,3 ae/dag. Rannsóknarniðurstöður 73% sjúklinga sem tóku metformín eru sýndar í töflu 2. Með því að bæta sitagliptíni við insúlín varð marktæk framför á blóðsykursviðmiðum. Ekki reyndist marktæk breyting frá grunnlínu á þyngd sjúklinga í hvorugum hópnum.

Tafla 2: Niðurstöður úr samanburðarrannsóknum við lyfleysu á langtímablóðsykri (HbA1c) í samsettum meðferðum með sitagliptíni og metformíni*

 

Meðal-

Meðalbreyting frá

Lyfleysuleiðrétt meðalbreyting á

Rannsókn

grunnlínugildi

grunnlínugildi HbA1c

HbA1c (%)

 

HbA1c (%)

(%)

(95% CI)

Sitagliptín 100 mg einu sinni

 

 

 

 

 

á dag til viðbótar við

 

 

 

 

 

yfirstandandi

8,0

-0,7

-0,7†,‡

metformínmeðferð

 

 

 

(-0,8, -0,5)

(N=453)

 

 

 

 

 

Sitagliptín 100 mg einu sinni

 

 

 

 

 

á dag til viðbótar við

8,3

-0,6

-0,9

†,‡

yfirstandandi meðferð með

 

glimepíríði + metformíni

 

 

 

(-1,1, -0,7)

(N=115)

 

 

 

 

 

Sitagliptín 100 mg einu sinni

 

 

 

 

 

á dag sem viðbót við

8,8

-1,2

-0,7†,

yfirstandandi píoglitazón +

 

(-1,0, -0,5)

metformín meðferð

 

 

 

(N=152)

 

 

 

 

 

Sitagliptín 100 mg einu sinni

 

 

 

 

 

á dag sem viðbót við

8,7

-0,7§

-0,5§,‡

yfirstandandi insúlín +

 

 

 

(-0,7, -0,4)

metformín meðferð

 

 

 

 

 

(N=223)

 

 

 

 

 

Upphafsmeðferð

 

 

 

 

 

(tvisvar á dag) :

8,8

-1,4

-1,6†,‡

Sitagliptín 50 mg +

 

(-1,8, -1,3)

metformín 500 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

 

Upphafsmeðferð

 

 

 

 

 

(tvisvar á dag) :

 

 

 

-2,1

†,‡

Sitagliptín 50 mg +

8,8

-1,9

 

metformín 1.000 mg

 

 

 

(-2,3, -1,8)

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

 

* Allir sjúklingar sem fengu meðferð (greining samkvæmt meðferðaráætlun (an intention-to-treat analysis)).

Greining meðaltals minnstu kvaðrata leiðrétt fyrir undangenginni meðferð við háum blóðsykri, og grunnlínugildi.

p<0,001 m.v. lyfleysu eða lyfleysu + samsetta meðferð.HbA1c (%) í 24. viku.

HbA1c (%) í 26. viku.

§ Greining meðaltals minnstu kvaðrata leiðrétt fyrir insúlín notkun í heimsókn 1 (forblandað miðað við ekki forblandað [miðlungs- eða langvirkandi], og grunnlínugildi.

Í 52 vikna samanburðarrannsókn á öryggi og virkni þar sem sitagliptín 100 mg einu sinni á dag eða glipizíð (súlfonýlúrealyf) var bætt við einlyfja meðferð með metformíni hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun, lækkaði sitagliptín langtímablóðsykur (HbA1c) svipað og glipizíð (-0,7% meðalbreyting frá grunnlínum í 52. viku, þar sem langtímablóðsykur við grunnlínu var um 7,5% hjá báðum hópum). Meðalskammtur glipizíðs sem notaður var í samanburðarhópnum var 10 mg á dag og u.þ.b. 40% sjúklinga þurftu glipizíðskammt sem var 5 mg/dag meðan á rannsókninni stóð. Fleiri sjúklingar í sitagliptínhópnum urðu þó að hætta meðferð vegna of lítillar virkni en í

glipizíðhópnum. Sjúklingar sem fengu sitagliptín léttust marktækt miðað við upphafsgildi (-1,5 kg), en sjúklingar sem fengu glipizíð þyngdust marktækt (+1,1 kg). Í þessari rannsókn batnaði próinsúlín/insúlín hlutfallið, en það er viðmiðið um nýtni insúlínmyndunar og -losunar, við sitagliptínmeðferð, en versnaði við glipizíðmeðferð. Tíðni blóðsykursfalls í sitagliptínhópnum (4,9%) var marktækt lægri en hjá glipizíðhópnum (32,0%).

Samanburðarrannsókn með lyfleysu á 660 sjúklingum sem tók 24 vikur var ætlað að meta insúlínsparandi verkun og öryggi sitagliptíns (100 mg einu sinni á dag) sem bætt var við insúlín glargín með eða án metformíns (a.m.k. 1.500 mg) til að efla insúlínmeðferð. Hjá þeim sjúklingum sem tóku metformín var upphafsgildi HbA1c, 8,70% og grunngildisinsúlínskammtur var 37 a.e./dag. Sjúklingar fengu þau fyrirmæli að aðlaga insúlín glargín skammta með tilliti til gilda úr fastandi blóðsykursmælingum úr fingri. Hjá þeim sjúklingum sem tóku metformín í 24. viku var aukningin á insúlíndagsskammti 19 a.e./dag hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín en 24 a.e. hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Lækkun á HbA1c hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín, metformín og insúlín var -1,35% samanborið við -0,90% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu, metformín og insúlín, sem nam -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]. Tíðni blóðsykursfalls var 24,9% hjá sjúklingum sem fengu sitaglíptín, metformín og insúlín og 37,8% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu, metformín og insúlín. Mismunurinn var aðallega vegna hærra hlutfalls sjúklinga í lyfleysuhópnum sem upplifðu 3 eða fleiri tilfelli blóðsykursfalls (9,2 á móti 19,8%). Enginn munur var á tíðni alvarlegs blóðsykursfalls.

Metformín

Verkunarháttur

Metformín er bígúaníð með blóðsykurslækkandi áhrif, lækkar bæði grunn og eftirmáltíðar glúkósu í plasma. Það örvar ekki insúlínseytingu og veldur því ekki blóðsykursfalli.

Verkunarháttur metformíns getur verið þrenns konar:

-með lækkun á glúkósaframleiðslu í lifur við hömlun á nýmyndun glúkósa og glýkógensundrun

-í vöðva, með því að auka lítillega insúlínnæmi og bæta þannig útlægt upptöku glúkósa og nýtingu

-með því að tefja frásog glúkósa úr smáþörmum

Metformín örvar glýkógenmyndun í frumum með áhrifum á glýkógensyntasa. Metformín eykur flutningsgetu sértækra glúkósaflutningspróteina í himnum (GLUT-1 og GLUT-4).

Verkun og öryggi

Ímönnum hefur metformín góð áhrif á fituefnaskipti, burtséð frá verkuninni á hækkaðan blóðsykur. Sýnt hefur verið fram á þetta við lækningarlega skammta í löngum eða frekar löngum klínískum samanburðarrannsóknum: metformín lækkar heildarkólesteról-, LDLc- og magn þríglýseríða.

Íframvirkri, slembiraðaðri rannsókn (UKPDS) hefur verið sýnt fram á langtímaávinning af gaumgæfilegri blóðsykursstjórnun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Við greiningu á niðurstöðum fyrir of þunga sjúklinga sem fengu metformín eftir að mataræði eitt sér hafði brugðist kom eftirfarandi í ljós:

- marktækt minni heildarhætta á öllum sykursýkistengdum fylgikvillum hjá metformínhópi (29,8 tilvik/1.000 sjúklingaár) miðað við mataræði eitt sér (43,3 tilvik/1.000 sjúklingaár),

p=0,0023 og miðað við hópana á einlyfja meðferð með súlfonýlúrealyfi og insúlíni í sameiningu (40,1 tilvik/1.000 sjúklingaár), p=0,0034

- marktækt minni heildarhætta á öllum sykursýkistengdum dauðsföllum: metformín 7,5 tilvik/1.000 sjúklingaár, mataræði eitt sér 12,7 tilvik/1.000 sjúklingaár, p=0,017

- marktækt minni heildarhætta á dauðsföllum í heild: metformín 13,5 tilvik/1.000 sjúklingaár miðað við mataræði eitt sér 20,6 tilvik/1.000 sjúklingaár (p=0,011) og miðað við hópana á einlyfja meðferð með súlfonýlúrealyfi og insúlíni í sameiningu 18,9 tilvik/1.000 sjúklingaár (p=0,0021)

- marktækt minni heildarhætta á hjartadrepi: metformín 11 tilvik/1.000 sjúklingaár, mataræði eitt sér 18 tilvik/1.000 sjúklingaár, (p=0,01).

TECOS var slembuð rannsókn með 14.671 sjúklingi, með HbA1c ≥ 6,5 til 8,0% ásamt staðfestum hjarta- og æðasjúkdómi og fengu sitagliptín (7.332) 100 mg á sólarhring (eða 50 mg á sólarhring, ef eGFR var í upphafi meðferðar ≥ 30 og < 50 ml/mín/1,73 m2) eða lyfleysu (7.339) sem viðbót við hefðbundna grunnmeðferð fyrir HbA1c og áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma, samkvæmt meðferðaráætlun. Sjúklingar með eGFR < 30 ml/mín/1,73 m2 voru ekki teknir inn í rannsóknina. Rannsóknin náði til 2.004 sjúklinga ≥ 75 ára og 3.324 sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

(eGFR < 60 ml/mín/1,73 m2).

Meðan á rannsókninni stóð var áætlaður heildarmunur á meðaltali (SD) HbA1c hjá sitagliptín- og lyfleysuhópunum 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Aðalendapunktur varðandi hjarta og æðar var samsettur úr fyrsta dauðsfalli af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadrepi sem ekki var banvænt, slag sem ekki var banvænt eða sjúkrahúsinnlögn vegna óstöðugrar hjartaangar. Aukaendapunktar vegna hjarta og æða voru m.a. fyrsta dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadrep sem ekki var banvænt eða slag sem ekki var banvænt, fyrsta tilvik einstakra þátta í samsettum aðalendapunkti, dauðsfall af hvaða orsökum sem er og sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar.

Eftir eftirfylgni í 3 ár (miðgildi) kom í ljós að sitagliptín, sem viðbót við hefðbundna meðferð, jók ekki hættu á alvarlegum aukaverkunum á hjarta og æðar eða hættu á sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar borið saman við hefðbundna meðferð án sitagliptín hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 (tafla 3).

Tafla 3: Tíðni samsettra niðurstaðna varðandi hjarta og æðar og lykil aukaniðurstöður

 

Sitagliptín 100 mg

 

Lyfleysa

 

 

 

 

Tíðni á hver

 

 

Tíðni á hver

Áhættuhlut-

 

 

 

 

 

fall

p-gildi

 

N (%)

sjúklingaár*

N (%)

 

sjúklingaár*

(95% CI)

Greining á hópnum samkvæmt meðferðaráætlun

 

 

 

 

 

Fjöldi sjúklinga

 

7.332

 

7.339

 

 

Samsettur aðalendapunktur

 

 

 

 

 

 

 

(Dauðsfall af völdum hjarta- og

 

 

 

 

 

 

 

æðasjúkdóma, hjartadrep sem ekki

 

 

 

 

 

 

 

var banvænt, slag sem ekki var

 

 

 

0,98 (0,89–

 

banvænt eða sjúkrahúsinnlögn

 

 

 

 

vegna óstöðugrar hjartaangar)

(11,4)

4,1

(11,6)

 

4,2

1,08)

<0,001

Samsettur aukaendapunktur

 

 

 

 

 

 

 

(Dauðsfall af völdum hjarta- og

 

 

 

 

 

 

 

æðasjúkdóma, hjartadrep sem ekki

 

 

 

 

 

 

 

var banvænt, slag sem ekki var

3.6

 

3,6

0,99 (0,89–

<0,001

banvænt)

(10,2)

(10,2)

 

1,10)

Aukaniðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

Dauðsfall af völdum hjarta- og

 

 

 

1,03 (0,89-

 

æðasjúkdóma

(5,2)

1,7

(5,0)

 

1,7

1,19)

0,711

Öll tilvik hjartadreps (banvæn og

 

 

 

0,95 (0,81–

 

ekki banvæn)

(4,1)

1,4

(4,3)

 

1,5

1,11)

0,487

Öll tilvik slags (banvæn og ekki

 

 

 

0,97 (0,79–

 

banvæn)

(2,4)

0,8

(2,5)

 

0,9

1,19)

0,760

Sjúkrahúsinnlögn vegna ósöðugrar

 

 

 

0,90 (0,70–

 

hjartaangar

(1,6)

0,5

(1,8)

 

0,6

1,16)

0,419

Dauðsfall af hvaða orsökum sem

 

 

 

1,01 (0,90–

 

er

(7,5)

2,5

(7,3)

 

2,5

1,14)

0,875

 

Sitagliptín 100 mg

 

Lyfleysa

 

 

 

 

Tíðni á hver

 

 

Tíðni á hver

Áhættuhlut-

 

 

 

 

 

fall

p-gildi

 

N (%)

sjúklingaár*

N (%)

 

sjúklingaár*

(95% CI)

Sjúkrahúsinnlögn vegna

 

 

 

1,00 (0,83–

 

hjartabilunar

1,1

 

1,1

0,983

(3,1)

(3,1)

 

1,20)

 

 

* Tíðni fyrir hver 100 sjúklingaár er reiknuð sem 100 x (heildarfjöldi sjúklinga með ≥ 1 tilfelli meðan á æskilegu útsetningartímabili stóð á heildar sjúklingaár við eftirfylgni).

Byggt á Cox líkani lagskiptu eftir svæðum. Fyrir samsetta endapunkta samsvara p-gildi prófi á jafngildi þar sem leitast er við að sýna að áhættuhlutfall sé minna en 1,3. Fyrir alla aðra endapunkta samsvara p-gildi prófi á mismun á áhættuhlutfalli.

Greining á sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar var aðlöguð að sögu um hjartabilun við upphaf.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Janumet hjá einum eða fleiri undirhópum barna við sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Janumet

Í jafngildisrannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum var sýnt fram á að Janumet (sitagliptín/metformín hýdróklóríð) samsettar töflur jafngilda samhliða gjöf á hvoru um sig, sitagliptín fosfati og metformín hýdróklóríði í töfluformi.

Eftirfarandi staðhæfingar endurspegla lyfjahvörf hvors virks efnis í Janumet um sig.

Sitagliptín

Frásog

Þegar heilbrigðum einstaklingum var gefinn 100 mg skammtur af sitagliptíni, frásogaðist það hratt og hámarksplasmaþéttni (miðgildi Tmax) átti sér stað 1 til 4 klst. eftir inntöku. Meðal AUC í plasma sitagliptíns var 8,52 M•klst., hámarksþéttni 950 nM. Heildaraðgengi sitagliptíns er u.þ.b. 87%. Þar sem fiturík máltíð sem gefin var samtímis sitagliptíni hafði engin áhrif á lyfjahvörf þess, má gefa sitagliptín bæði með mat og milli mála.

AUC sitagliptíns í plasma jókst í hlutfalli við skammtastærð. Þetta gilti ekki fyrir hámarksþéttni og þéttni eftir 24 klst. (hámarksþéttni jókst meira en í hlutfalli við skammt og þéttni eftir 24 klst. jókst minna en í hlutfalli við skammt).

Dreifing

Meðaldreifingarrúmmál við jafnvægi er um 198 lítrar hjá heilbrigðum einstaklingum eftir gjöf á einum 100 mg sitagliptínskammti í bláæð. Afturkræf binding sitagliptíns við plasmaprótein er lág (38%).

Umbrot

Sitagliptín skilst aðallega óbreytt út með þvagi og umbrot er lítið. Um það bil 79% sitagliptíns skiljast út óbreytt í þvagi.

Eftir inntöku á [14C]sitagliptínskammti skildust u.þ.b. 16% af geislavirkninni út sem umbrotsefni sitagliptíns. Sex umbrotsefni greindust í hverfandi mæli, en ekki er búist við að efnin taki þátt í DPP-4 hemlavirkni sitagliptíns í plasma. In vitro rannsóknir gáfu til kynna að takmarkað umbrot sitagliptíns varð aðallega fyrir tilstilli ensímsins CYP3A4, með hjálp CYP2C8.

In vitro niðurstöður sýndu að sitagliptín er ekki hemill CYP samsætuensímanna CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 eða 2B6, og örvar ekki CYP3A4 og CYP1A2.

Brotthvarf

Þegar heilbrigðir einstaklingar tóku inn [14C]sitagliptín skammt, skildust u.þ.b 100% af geislavirka skammtinum út í hægðum (13%) eða þvagi (87%) innan einnar viku frá lyfjagjöf. Sýnilegur lokahelmingunartími eftir inntöku á 100 mg skammti af sitagliptíni var u.þ.b. 12,4 klukkustundir. Sitagliptín safnast aðeins fyrir í örlitlu magni við endurtekna skammta. Nýrnaúthreinsun var u.þ.b. 350 ml/mín.

Brotthvarf sitagliptíns verður fyrst og fremst við nýrnaútskilnað og með virkri píplaseytingu. Sitagliptín er hvarfefni hOAT-3 (human organic anion transporter-3), sem tekur hugsanlega þátt í brotthvarfi sitagliptíns í nýrum. Klínísk þýðing hOAT-3 í flutningi sitagliptíns hefur ekki verið staðfest. Sitagliptín er einnig hvarfefni p-glýkópróteins, sem tekur hugsanlega einnig þátt í miðlun á brotthvarfi sitagliptíns í nýrum. Samt sem áður dró cýklósporín, sem er p-glýkóprótein hemill, ekki úr nýrnaúthreinsun sitagliptíns. Sitagliptín er ekki hvarfefni fyrir flutningspróteinin OCT2, OAT1 eða PEPT1/2. In vitro reyndist sitagliptín ekki hamla OAT3 (IC50=160 M) eða p-glýkóprótein miðluðum flutningi (allt að 250 M) við þá plasmaþéttni sem skiptir máli við meðferð. Í klínískri rannsókn hafði sitagliptín örlítil áhrif á plasmaþéttni dígoxíns, sem bendir til þess að sitagliptín geti verið vægur hemill p-glýkópróteins.

Sérstakir sjúklingahópar

Lyfjahvörf sitagliptíns hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 voru almennt svipuð og hjá heilbrigðum einstaklingum.

Skert nýrnastarfsemi

Opin rannsókn á einum skammti var gerð til að meta lyfjahvörf minnkaðs sitagliptínskammts (50 mg) hjá sjúklingum með langvarandi skerta nýrnastarfsemi á mismunandi stigi samanborið við eðlilega og heilbrigða einstaklinga í samanburðarhópi. Rannsóknin náði til sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi sem var flokkuð á grundvelli kreatínínúthreinsunar sem væg (50 til< 80 ml/mín.), miðlungsmikil (30 til < 50 ml/mín.), veruleg (< 30 ml/mín.) og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun.

Ekki varð klínískt marktæk hækkun á plasmaþéttni sitagliptíns hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi samanborið við eðlilega, heilbrigða einstaklinga í samanburðarhópi. Um það bil tvöföld hækkun á AUC gildi fyrir sitagliptín í plasma kom fram hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi, og u.þ.b. fjórföld hækkun sást hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun samanborið við eðlilega, heilbrigða einstaklinga í samanburðarhópi. Sitagliptín hvarf á meðalhraða við blóðskilun (13,5% við 3- til 4-klukkustunda blóðskilun sem byrjaði 4 klukkustundum eftir lyfjagjöf).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga sitagliptín hjá sjúklingum með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 9). Engin klínísk reynsla liggur fyrir vegna sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi > 9). En þar sem sitagliptín skilst aðallega út í gegnum nýrun er ekki búist við að verulega skert lifrarstarfsemi hafi áhrif á lyfjahvörf sitagliptíns.

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtaaðlögun vegna aldurs. Aldur hafði ekki klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf sitagliptíns á grundvelli þýðisgreiningar á lyfjahvörfum í niðurstöðum úr I. og II. stigs rannsóknum. Hjá öldruðum einstaklingum (65 til 80 ára) var plasmaþéttni sitagliptíns um 19% hærri en hjá yngri einstaklingum.

Börn

Engar rannsóknir á sitagliptíni hafa verið gerðar hjá börnum.

Aðrir sjúklingahópar

Ekki þarf að aðlaga skammta vegna kyns, kynþáttar eða líkamsþyngdarstuðuls (BMI). Þessir eiginleikar höfðu engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf sitagliptíns á grundvelli samsettrar greiningar á lyfjahvarfaupplýsingum úr I. stigs rannsóknum og þýðisgreiningar á lyfjahvörfum samkvæmt gögnum úr I. og II. stigs rannsóknum.

Metformín

Frásog

Eftir skammt til inntöku af metformíni næst hámarksþéttni í plasma (tmax) eftir 2,5 klst. Heildaraðgengi 500 mg metformíntöflu er um 50-60% hjá heilbrigðum einstaklingum. Eftir inntöku var ófrásogað magn sem fannst í hægðum 20-30%.

Eftir gjöf til inntöku er frásog metformíns mettanlegt og ófullkomið. Gengið er út frá að lyfjahvörf metformínfrásogs séu ekki línuleg. Við venjulega skammta og skammtaáætlanir metformíns næst stöðug plasmaþéttni innan 24-48 klst. og er hún yfirleitt undir 1 µg/ml. Í klínískum samanburðarrannsóknum fór hámarksþéttni metformíns í plasma (Cmax) ekki yfir 4 µg/ml, jafnvel við hámarksskammta.

Matur dregur úr magni metformíns og seinkar frásogi lítillega. Eftir að 850 mg skammtur hafði verið gefinn varð vart við 40% lægri hámarksþéttni í plasma, 25% lækkun á AUC og 35 mín. lengri tíma þar til hámarksþéttni í plasma var náð. Ekki er vitað um klínískt vægi þessarar lækkunar.

Dreifing

Próteinbinding í plasma er hverfandi. Metformín fer inn í rauðu blóðkornin. Hámarksþéttni í blóði er lægri en hámarksþéttni í plasma og næst nokkurn veginn á sama tíma. Rauðu blóðkornin auka sennilega dreifingarými. Meðaldreifingarúmmál, Vd er á bilinu 63 – 276 l.

Umbrot

Metformín skilst óbreytt út í þvagi. Engin umbrotsefni hafa greinst í mönnum.

Brotthvarf

Nýrnaúthreinsun metformíns er 400 ml/mín. og gefur það til kynna að metformín skiljist út með gaukulsíun og píplaseytingu. Eftir skammt til inntöku er sýnilegur lokahelmingunartími brotthvarfs um 6,5 klst. Sé nýrnastarfsemi skert minnkar nýrnaúthreinsun í hlutfalli við kreatínínúthreinsun og lengist því helmingunartími brotthvarfs sem leiðir til hækkaðra gilda metformíns í plasma.

5.3Forklínískar upplýsingar

Engar dýrarannsóknir hafa verið gerðar á Janumet.

Í 16 vikna rannsókn þar sem hundar voru meðhöndlaðir með metformíni einu sér eða samsettri meðferð með metformíni og sitagliptíni sáust engin merki eiturverkunnar af þessari samsetningu. Skaðleysismörk (NOEL) í þessari rannsókn var mæld útsetning sitagliptíns sem var 6 sinnum meiri en hjá mönnum og útsetning metformíns sem var 2,5 sinnum meiri en hjá mönnum.

Eftirfarandi upplýsingar fengust úr rannsóknum sem gerðar voru á hvoru um sig, sitagliptíni eða metformíni.

Sitagliptín

Eituráhrif á nýru og lifur komu fram hjá nagdýrum við almenna útsetningu sem var 58 sinnum meiri en hjá mönnum, en skaðleysismörk voru við útsetningu sem var 19 sinnum meiri en hjá mönnum. Frávik í framtönnum komu fram hjá rottum við 67 falda klíníska útsetningu. Skaðleysismörk þessa voru við 58 falda skammta, á grundvelli 14 vikna rannsóknar á rottum. Ekki er vitað um vægi þessara niðurstaðna fyrir menn. Tímabundin meðferðartengd líkamseinkenni, sem sum hver benda til taugaeituráhrifa, svo sem öndun með opinn munn, munnvatnsmyndun, hvít froðukennd uppköst, ósamhæfðar vöðvahreyfingar, skjálfti, minnkuð virkni og/eða álút staða komu fram hjá hundum þegar útsetning var um 23 föld klínísk útsetning fyrir menn. Að auki sást mjög smávægileg eða smávægileg vefjafræðileg hrörnun á beinagrindarvöðvum við skammta sem leiddu til almennrar útsetningar sem nam um 23 faldri útsetningu hjá mönnum. Skaðleysismörk þessara breytinga voru við útsetningu sem var 6 föld klínísk útsetning.

Ekki hefur verið sýnt fram á eituráhrif sitagliptíns á erfðaefni í forklínískum rannsóknum. Sitagliptín reyndist ekki krabbameinsvaldandi í músum. Hjá rottum kom fram aukin tíðni kirtilæxla og krabbameins í lifur við almenna útsetningu sem jafngilti 58 faldri útsetningu hjá mönnum. Þar sem sýnt hefur verið fram á samsvörun milli eituráhrifa á lifur og æxlismyndunar í lifur hjá rottum, var þessi aukna tíðni lifraræxla hjá rottum líklega til komin vegna langvinnra eituráhrifa í lifur við þennan stóra skammt. Vegna hárra öryggismarka (19 föld við þessi skaðleysismörk) eru þessar æxlisbreytingar ekki taldar skipta máli hjá mönnum.

Engin meðferðartengd áhrif á frjósemi komu fram hjá karlkyns- og kvenkynsrottum sem fengu sitagliptín fyrir og við pörun.

Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum komu engar aukaverkanir fram af völdum sitagliptíns.

Þegar eituráhrif á æxlun voru rannsökuð kom í ljós smávægileg, meðferðartengd tíðniaukning aflögunar á rifbeinum (rifbein vantar, eru vanþroska eða bogin) hjá rottuungum við meiri almenna útsetningu en 29 falda útsetningu manna. Eiturverkanir á móðurdýr komu fram hjá kanínum við meira en 29 falda útsetningu manna. Vegna hárra öryggismarka bendir þetta ekki til marktækrar frjósemishættu fyrir menn. Sitagliptín skilst í miklum mæli út í spenamjólk hjá rottum (mjólk/plasma hlutfall: 4:1).

Metformín

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

örkristallaður sellulósi (E460) póvídón K29/32 (E1201) natríumlárílsúlfat natríumsterýlfúmarat

Töfluhúð

pólý (vínýlalkóhól) makrógól 3350 talkúm (E553b) títantvíoxíð (E171) rautt járnoxíð (E172) svart járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Ógagnsæjar þynnur (PVC/PE/PVDC og ál).

Pakkningar með 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmuhúðuðum töflum, fjölpakkning sem inniheldur 196 (2 pakkningar með 98) og 168 (2 pakkningar með 84) filmuhúðaðar töflur. Pakkning með

50 x 1 filmuhúðuðum töflum í rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/455/001

EU/1/08/455/002

EU/1/08/455/003

EU/1/08/455/004

EU/1/08/455/005

EU/1/08/455/006

EU/1/08/455/007

EU/1/08/455/015

EU/1/08/455/017

EU/1/08/455/019

EU/1/08/455/020

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 16. júlí 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: mars 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

Janumet 50 mg/1.000 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur sitagliptín fosfateinhýdrat sem jafngildir 50 mg af sitagliptíni og 1000 mg af metformín hýdróklóríði.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Hylkislaga, rauð, filmuhúðuð tafla merkt með ,,577” á annarri hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Fyrir fullorðna sjúklinga með sykursýki af tegund 2:

Janumet er ætlað til að bæta stjórnun á blóðsykri þegar ekki næst viðunandi stjórn á blóðsykri með mataræði og líkamsþjálfun ásamt hámarksskammti af metformíni einu sér eða hjá þeim sem fá nú þegar samsetta meðferð með sitagliptíni og metformíni.

Janumet er ætlað ásamt súlfonýlúrealyfi (þ.e. þríþætt meðferð) til viðbótar við mataræði og líkamsþjálfun hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn með hámarksskammti sem þolist af metformíni og súlfonýlúrealyfi.

Janumet er ætlað sem þríþætt meðferð ásamt PPAR örva, efni sem örvar sértæka kjarnaviðtaka (peroxisome proliferator activated receptor gamma, PPAR ) (þ.e. thiazolidíndíónlyf) til viðbótar við mataræði og líkamsþjálfun hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn með hámarksskammti sem þolist af metformíni og PPAR örva.

Janumet er einnig ætlað sem viðbót við insúlín (þ.e. þríþætt meðferð) til viðbótar við mataræði og líkamsþjálfun þegar ekki næst viðunandi stjórn á blóðsykri hjá sjúklingum þegar stöðugir skammtar af insúlíni og metformíni einu sér veita ekki viðunandi stjórn á blóðsykri.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Skammtar við meðferð gegn blóðsykurshækkun með Janumet eiga að vera einstaklingsbundnir og byggjast á þeirri meðferðaráætlun sem gildir hjá sjúklingi, virkni og þolanleika, en eiga ekki að vera hærri en hámarksdagsskammtur sitagliptíns sem er 100 mg.

Fullorðnir með eðlilega nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði ≥ 90 ml/mín.)

Hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn með hámarksskammti af metformíni einu sér

Hjá sjúklingum þar sem ekki næst viðunandi stjórn með metformíni einu sér skal upphafsskammtur vera 50 mg af sitagliptíni tvisvar á dag (samtals 100 mg dagsskammtur) auk skammtsins af metformíni sem þegar er verið að taka.

Hjá sjúklingum sem eru að skipta úr samhliða gjöf sitagliptíns og metformíns

Hjá sjúklingum sem eru að skipta úr samhliða gjöf sitagliptíns og metformíns á að hefja gjöf Janumet með þeim skammti af sitagliptíni og metformíni sem þegar er verið að taka.

Hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn við tvíþætta meðferð með hámarksskammti sem þolist af metformíni og súlfonýlúrealyfi

Skammtur á að vera 50 mg skammtur af sitagliptíni tvisvar á dag (samtals 100 mg dagsskammtur) og skammtur af metformíni sambærilegur þeim skammti sem verið var að taka. Þegar Janumet er notað ásamt súlfonýlúrealyfi, getur þurft minni skammt af súlfonýlúrealyfinu til að draga úr hættu á blóðsykursfalli (sjá kafla 4.4).

Hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn við tvíþætta meðferð með hámarksskammti sem þolist af metformíni og PPAR örva.

Skammtur á að vera 50 mg skammtur af sitagliptíni tvisvar á dag (samtals 100 mg dagsskammtur) og skammtur af metformíni sambærilegur þeim skammti sem verið var að taka.

Hjá sjúklingum þegar ekki næst viðunandi stjórn við tvíþætta meðferð með insúlíni og hámarksskammti sem þolist af metformíni.

Skammtur á að vera 50 mg skammtur af sitagliptíni tvisvar á dag (samtals 100 mg dagsskammtur) og skammtur af metformíni sambærilegur þeim skammti sem verið var að taka. Þegar Janumet er notað ásamt insúlíni, getur þurft minni skammt af súlfonýlúrealyfinu til að draga úr hættu á blóðsykursfalli (sjá kafla 4.4).

Til að ná fram mismunandi skömmtum af metformíni er Janumet fáanlegt í styrkleikunum 50 mg af sitagliptíni og 850 mg af metformín hýdróklóríði eða 1.000 mg af metformín hýdróklóríði.

Allir sjúklingar eiga að halda áfram á ráðlögðu mataræði með hæfilegri dreifingu á kolvetnisneyslu yfir daginn.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði [GFR] ≥ 60 ml/mín.). Mæla skal gaukulsíunarhraða (GFR) áður en meðferð með lyfjum sem innihalda metformín er hafin og að minnsta kosti árlega eftir það. Hjá sjúklingum í aukinni hættu á frekari versnun á nýrnastarfsemi og hjá öldruðum skal meta nýrnastarfsemi oftar, t.d. á 3-

6 mánaða fresti.

Æskilegt er að skipta daglega hámarksskammtinum af metformíni í 2-3 skammta á dag. Endurmeta skal þá áhættuþætti sem geta aukið hættuna á mjólkursýrublóðsýringu (sjá kafla 4.4) áður en íhugað er að byrja meðferð með metformíni hjá sjúklingum með gaukulsíunarhraða < 60 ml/mín.

Ef enginn hentugur styrkleiki Janumet er í boði skal nota stök lyf með einu virku efni í stað samsetts lyfs í ákveðnum skömmtum.

Gaukulsíunarhraði

Metformín

Sitagliptín

ml/mín.

 

 

 

 

 

60-89

Hámarksskammtur á dag er 3000 mg

Hámarksskammtur er 100 mg.

 

Hugsanlega þarf að minnka skammta í

 

 

tengslum við versnandi nýrnastarfsemi.

 

 

 

 

50-59

Hámarksskammtur á dag er 2000 mg

 

 

 

 

Upphafsskammturinn er í það mesta

 

 

helmingur af hámarksskammtinum.

 

45-49

Hámarksskammtur er 50 mg.

 

 

 

 

30-44

Ekki má nota metformín

 

 

 

 

< 30

Hámarksskammtur á dag er 3000 mg

Hámarksskammtur er 25 mg.

 

Hugsanlega þarf að minnka skammta í

 

 

tengslum við versnandi nýrnastarfsemi.

 

 

 

 

Skert lifrarstarfsemi

Janumet má ekki nota hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir

Þar sem metformín og sitagliptín eru skilin út um nýru skal gæta varúðar við notkun Janumet með hækkandi aldri. Fylgjast þarf með nýrnastarfsemi til að koma megi í veg fyrir metformíntengda mjólkursýrublóðsýringu, einkum hjá öldruðum (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Janumet hjá börnum og unglingum frá fæðingu til < 18 ára aldurs. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Janumet á að gefa tvisvar á dag með mat til að draga úr aukaverkunum í meltingarfærum í tengslum við metformín.

4.3 Frábendingar

Janumet er ekki ætlað sjúklingum með:

-ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 (sjá kafla 4.4 og 4.8)

-allar gerðir af bráðri efnaskiptablóðsýringu (svo sem mjólkursýrublóðsýring, ketónblóðsýring af völdum sykursýki)

-fordá (pre coma) af völdum sykursýki

-alvarleg nýrnabilun (gaukulsíunarhraði < 30 ml/mín.) (Sjá kafla 4.4)

-bráðaástand sem getur breytt nýrnastarfsemi, svo sem:

-vessaþurrð

-alvarlega sýkingu

-lost

-joðskuggaefni sem gefin hafa verið í æð (sjá kafla 4.4)

-bráðan eða langvinnan sjúkdóm sem getur valdið súrefnisskorti í vefjum, svo sem:

-hjarta- eða öndunarfærabilun

-nýlegt hjartadrep

-lost

-skerta lifrarstarfsemi,

-bráða áfengiseitrun, áfengissýki

-barn á brjósti

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Janumet er ekki ætlað sjúklingum með sykursýki af tegund 1 og má ekki nota til meðferðar á sykursýkisketónblóðsýringu.

Bráð brisbólga

Notkun dípeptidýl peptídasa 4 (DPP-4) hemla hefur verið tengd hættu á að þróa bráða brisbólgu. Upplýsa þarf sjúklinga um dæmigerð einkenni bráðrar brisbólgu: viðvarandi, mikla kviðverki. Tekið hefur verið eftir hjöðnun brisbólgu eftir að töku sitagliptíns er hætt (með eða án stuðningsmeðferðar), en örsjaldan hefur verið tilkynnt um brisbólgu með blæðingu eða drepi og/eða dauða. Ef grunur leikur á brisbólgu skal hætta töku Janumet og annarra lyfja sem mögulega geta valdið brisbólgu; ef bráð brisbólga hefur verið staðfest skal ekki hefja meðferð með Janumet að nýju. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sögu um brisbólgu.

Mjólkursýrublóðsýring

Mjólkursýrublóðsýring, sem kemur örsjaldan fyrir en er alvarlegur efnaskiptakvilli, kemur oftast fram við bráða versnandi nýrnastarfsemi eða hjarta- og öndunarfærasjúkdóma eða blóðsýkingu. Þegar bráð versnun nýrnastarfsemi á sér stað safnast metformín upp og eykur hættuna á mjólkursýrublóðsýringu.

Ef um vökvaskort er að ræða (alvarlegan niðurgang eða uppköst, hita eða skerta inntöku vökva) skal hætta tímabundið meðferð með metformíni og ráðlagt er að hafa samband við heilbrigðisstarfsmann.

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem fá metformín þegar hefja á meðferð með lyfjum sem geta valdið bráðri skerðingu á nýrnastarfsemi (t.d. blóðþrýstingslækkandi lyf, þvagræsilyf og bólgueyðandi verkjalyf). Aðrir áhættuþættir mjólkursýrublóðsýringar eru óhófleg áfengisneysla, skert lifrarstarfsemi, óviðunandi stjórn á sykursýki, ketóneitrun, langvarandi fasta og hvers kyns ástand sem tengist súrefnisskorti í vefjum, sem og samhliðanotkun lyfja sem geta valdið mjólkursýrublóðsýringu (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Upplýsa skal sjúklinga og/eða umönnunaraðila um hættuna á mjólkursýrublóðsýringu. Mjólkursýrublóðsýring einkennist af mæði (e. acidotic dyspnoea), kviðverkjum, sinadrætti og hitalækkun sem síðan fylgir dá. Ef grunur leikur á þessum einkennum ætti sjúklingurinn að hætta að taka metformín og leita tafarlaust til læknis. Niðurstöður greininga á rannsóknarstofu sýna fram á lækkað sýrustig blóðs (< 7,35), hækkuð mjólkursýrugildi í plasma (> 5 mmól/l) og aukið hlutfall anjóna-bils og laktats/pýruvats.

Nýrnastarfsemi

Mæla skal gaukulsíunarhraða áður en meðferð er hafin og reglulega eftir það, sjá kafla 4.2. Metformín er ekki ætlað sjúklingum með gaukulsíunarhraða < 30 ml/mín. og hætta skal meðferð tímabundið þegar um er að ræða ástand sem hefur áhrif á nýrnastarfsemi, sjá kafla 4.3).

Blóðsykursfall

Sjúklingar sem fá Janumet ásamt súlfonýlúrealyfi eða með insúlíni geta átt blóðsykursfall á hættu. Því getur verið þörf á að lækka skammtinn af súlfonýlúrealyfinu eða insúlíninu.

Ofnæmisviðbrögð

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um alvarleg ofnæmisviðbrögð hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín. Meðal þessara viðbragða eru bráðaofnæmi, ofsabjúgur og húðsjúkdómar með skinnflagningi þ.m.t. Stevens-Johnson heilkenni. Einkennin komu fram innan fyrstu 3 mánaða eftir að meðferð með sitagliptíni hófst og var tilkynnt um sum þeirra eftir fyrsta skammtinn. Leiki grunur á ofnæmisviðbrögðum á að stöðva meðferð með Janumet, meta aðrar hugsanlegar ástæður fyrir atvikinu og hefja aðra sykursýkismeðferð (sjá kafla 4.8).

Blöðrusóttarlíki

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá blöðrusóttarlíki hjá sjúklingum sem taka DPP-4 hemla, þ.m.t. sitagliptín. Hætta skal notkun Janumet ef grunur er um blöðrusóttarlíki.

Skurðaðgerðir

Við skurðaðgerð með svæfingu, mænu- eða utanbastsdeyfingu verður að gera hlé á metformínmeðferð. Meðferðina skal ekki hefja að nýju fyrr en 48 klukkustundum eftir aðgerð eða þegar sjúklingur getur nærst á ný og að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og að hún sé stöðug.

Gjöf joðskuggaefna

Lyfjagjöf joðskuggaefna í æð getur leitt til nýrakvilla af völdum skuggaefnis sem leiðir til metformínuppsöfnunar og aukinnar hættu á mjólkursýrublóðsýringu. Fyrir eða þegar myndgreiningin fer fram skal gera hlé á notkun metformíns og ekki hefja notkun á ný fyrr en eftir að minnsta kosti 48 klst., að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og staðfest að hún sé stöðug (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Breytingar á sjúkdómsástandi sjúklinga sem áður voru með sykursýki af tegund 2 í jafnvægi

Ef sjúklingur með sykursýki af tegund 2 sem hefur verið í jafnvægi með Janumet þróar með sér frávik frá rannsóknastofugildum eða klínísk veikindi (einkum óljós og illa skilgreind veikindi) á að meta með hraði hvort vísbendingar séu um ketónblóðsýringu eða mjólkursýrublóðsýringu. Mat þetta á að taka til blóðsalta og ketóna í sermi, blóðsykurs og blóðgilda sýrustigs, laktats, pýrúvats og metformíns í blóði ef þurfa þykir. Komi fram annað hvort form blóðsýringar verður að stöðva meðferð tafarlaust og gera aðrar viðeigandi ráðstafanir til leiðréttingar.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða lyfjagjöf endurtekinna skammta af sitagliptíni (50 mg tvisvar á dag) og metformíni

(1.000 mg tvisvar á dag) olli ekki teljandi breytingum á lyfjahvörfum sitagliptíns eða metformíns hjá sjúlklingum með sykursýki af tegund 2.

Rannsóknir á lyfjahvarfamilliverkunum fyrir Janumet hafa ekki verið gerðar; þó hafa slíkar rannsóknir verið gerðar á hvoru virku efni um sig, sitagliptíni og metformíni.

Ekki er mælt með samhliða notkun

Áfengi

Áfengiseitrun tengist aukinni hættu á mjólkursýrublóðsýringu, einkum í þeim tilvikum sem um föstu, vannæringu eða skerta lifrarstarfsemi er að ræða.

Joðskuggaefni

Fyrir eða þegar myndgreiningin fer fram skal gera hlé á notkun metformíns og ekki hefja notkun á ný fyrr en eftir að minnsta kosti 48 klst., að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og staðfest að hún sé stöðug (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Samsetningar sem krefjast varúðar við notkun

Sum lyf geta haft neikvæð áhrif á nýrnastarfsemi, sem getur aukið hættuna á mjólkursýrublóðsýringu, t.d. bólgueyðandi verkjalyf, þar með taldir sértækir cýkló-oxýgenasa (COX) II-hemlar, ACE-hemlar, angíótensín II-viðtakablokkar og þvagræsilyf, einkum hávirkni þvagræsilyf. Nauðsynlegt er að fylgjast náið með nýrnastarfsemi þegar notkun slíkra lyfja samhliða metformíni er hafin eða við samhliða notkun þeirra og metformíns.

Katjónísk lyf sem eru skilin út með nýrnapíplaseytingu (t.d. címetidín) geta milliverkað við metformín með samkeppni um sameiginleg flutningskerfi í nýrnapíplunum. Í rannsókn sem gerð var hjá sjö heilbrigðum sjálfboðaliðum var sýnt fram á að þegar címetidín var gefið sem 400 mg tvisvar á dag, jók það útsetningu fyrir metformínis (AUC) um 50% og Cmax um 81%. Því skal íhuga náið eftirlit með blóðsykursstjórnun, aðlögun skammta á ráðlögðu skammtabili og breytingar á sykursýkimeðferð þegar katjónísk lyf sem eru skilin út með nýrnapíplaseytingu eru gefin samhliða.

Sykursterar (sem gefnir eru til inntöku og staðbundið), beta-2-örvar og þvagræsilyf hafa áhrif til hækkunar blóðsykurs. Upplýsa á sjúklinginn um þetta og herða eftirlit með blóðsykri, einkum í upphafi meðferðar, þegar slík lyf eru annars vegar. Ef þurfa þykir á að aðlaga skammt lyfsins við blóðsykurshækkun meðan á meðferð með hinu lyfinu stendur og þegar henni lýkur.

ACE-hemlar geta lækkað blóðsykursgildi. Ef nauðsyn krefur á að aðlaga skammt blóðsykurslækkandi lyfsins meðan á meðferð með hinu lyfinu stendur og þegar henni lýkur.

Áhrif annarra lyfja á sitagliptín

In vitro og klínísk gögn sem greint verður frá hér á eftir, benda til þess að ólíklegt sé að klínískt mikilvægar milliverkanir við önnur lyf verði við samhliða lyfjagjöf.

In vitro rannsóknir bentu til að það ensím sem helst ber ábyrgð á hinu takmarkaða umbroti sitagliptíns sé CYP3A4, ásamt CYP2C8. Hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi gegna umbrot, þ.m.t. umbrot með CYP3A4, ekki lykilhlutverki við úthreinsun sitagliptíns. Umbrot geta gegnt stærra hlutverki þegar um brotthvarf sitagliptíns hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi er að ræða. Þess vegna er líklegt að öflugir CYP3A4 hemlar (þ.e. ketókónazól, ítrakónazól, ritónavír, klarítrómýcín) geti breytt lyfjahvarfaeiginleikum sitagliptíns hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi. Áhrif öflugra CYP3A4 hemla hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið metin í klínískri rannsókn.

In vitro rannsóknir á flutningspróteinum sýndu að sitagliptín er ensímhvarfefni p-glýkópróteins og flutningspróteins fyrir neikvætt hlaðnar lífrænar jónir (organic anion transporter-3, OAT3). Próbenesíð hamlar OAT3 miðluðum flutningi sitagliptíns in vitro, þó hættan á klínískt mikilvægum milliverkunum sé talin lítil. Samhliða notkun OAT3 hemla hefur ekki verið metin in vivo.

Cíklósporín: Gerð var rannsókn til að meta áhrif cíklósporíns, sem er öflugur p-glýcóprótein hemill, á lyfjahvörf sitagliptíns. Samhliða lyfjagjöf á stökum 100 mg skammti af sitagliptíni til inntöku og stökum 600 mg cíklósporín skammti til inntöku jók AUC sitaglipíns um u.þ.b. 29% og hámarksþéttni sitaglipíns í plasma um u.þ.b. 68%. Þessar breytingar á lyfjahvörfum sitagliptíns voru ekki taldar klínískt marktækar. Engin marktæk breyting varð á nýrnaúthreinsun sitagliptíns. Þess vegna er ekki að búast við marktækum milliverkunum við aðra p-glýkóprótein hemla.

Áhrif sitagliptíns á önnur lyf

Dígoxín: Sitagliptín hafði smávægileg áhrif á plasmaþéttni dígoxíns. Samhliða gjöf 0,25 mg af dígoxíni og 100 mg af sitagliptíni daglega í 10 daga, jók AUC gildi dígoxíns í plasma um 11% og hámarksþéttni dígoxíns í plasma um 18% að meðaltali. Ekki er mælt með skammtaaðlögun dígoxíns. Þó skal fylgjast með sjúklingum sem eiga dígoxíneitrun á hættu með tilliti til þessara atriða þegar sitagliptín og dígoxín eru gefin samhliða.

In vitro upplýsingar benda til að sitagliptín hamli hvorki né örvi CYP450 samsætuensím. Engar marktækar breytingar á lyfjahvörfum metformíns, glýbúríðs, símvastatíns, rósíglítazóns, warfaríns eða getnaðarvarnarlyfja til inntöku urðu af völdum sitagliptíns í klínískum rannsóknum sem bendir til þess in vivo að sitagliptín hafi litla tilhneigingu til að valda milliverkunum við hvarfefni CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og lífræn katjóna flutningsprótein (organic cationic transporter, OCT).

Sitagliptín getur verið vægur hemill á p-glýkóprótein in vivo.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun sitagliptíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun við gjöf stórra skammta af sitagliptíni (sjá kafla 5.3).

Takmarkað magn gagna bendir til þess að ekki séu tengsl á milli notkunar á metformíni á meðgöngu og hættu á meðfæddri vansköpun. Dýrarannsóknir með metformíni benda ekki til skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísis-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá jafnframt kafla 5.3).

Ekki skal nota Janumet á meðgöngu. Ef kona vill verða barnshafandi eða ef þungun á sér stað, á að stöðva meðferð og skipta yfir í insúlínmeðferð hjá sjúklingnum eins fljótt og auðið er.

Brjóstagjöf

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á mjólkandi dýrum varðandi virk efni lyfsins í sameiningu. Í rannsóknum á hvoru virku efni um sig skiljast bæði sitagliptín og metformín út í mjólk hjá mjólkandi

rottum. Metformín skilst út í brjóstamjólk í litlu magni. Ekki er vitað hvort sitagliptín skilst út í brjóstamjólk. Janumet má því ekki nota hjá konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Upplýsingar úr dýrarannsóknum benda ekki til þess að meðferð með sitagliptíni hafi áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi varðandi menn.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Janumet hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hins vegar skal taka tillit til þess við akstur og stjórnun véla að greint hefur verið frá sundli og svefndrunga við notkun sitagliptíns.

Auk þess á að vara sjúklinga við hættunni á blóðsykursfalli þegar Janumet er notað ásamt súlfonýlúrealyfi eða með insúlíni.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt um öryggi lyfs

Engar klínískar rannsóknir á meðferð með Janumet töflum hafa verið gerðar, en sýnt hefur verið fram á jafngildi Janumet við sitagliptín og metformín í samhliða gjöf (sjá kafla 5.2).

Greint hefur verið frá alvarlegum aukaverkunum, þ.m.t. brisbólgu og ofnæmisviðbrögðum.

Greint hefur verið frá blóðsykursfalli við notkun ásamt súlfonýlúrealyfi (13,8%) og insúlíni (10,9%).

Sitagliptín og metformín

Aukaverkanir taldar upp í töflu

Aukaverkanir eru taldar upp hér fyrir neðan samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum og heildartíðni (tafla 1). Tíðni er skilgreind sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1: Tíðni aukaverkana sem komu fram í klínískum samanburðarrannsóknum sitagliptíns og metformíns einum sér við lyfleysu og við notkun eftir markaðssetningu

Aukaverkun

Tíðni aukaverkunar

 

 

Ónæmiskerfi

 

ofnæmisviðbrögð þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögð*,†

Tíðni ekki þekkt

 

 

Efnaskipti og næring

 

blóðsykursfall

Algengar

 

 

Taugakerfi

 

svefndrungi

Sjaldgæfar

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

millivefslungna-sjúkdómur*

Tíðni ekki þekkt

 

 

Meltingarfæri

 

niðurgangur

Sjaldgæfar

ógleði

Algengar

vindgangur

Algengar

hægðatregða

Sjaldgæfar

verkur ofarlega í kvið

Sjaldgæfar

uppköst

Algengar

bráð brisbólga*,†,‡

Tíðni ekki þekkt

brisbólga með blæðingu og drepi, banvæn og ekki

Tíðni ekki þekkt

banvæn*,†

 

 

 

Húð og undirhúð

 

ofsabjúgur*,†

Tíðni ekki þekkt

útbrot*,†

Tíðni ekki þekkt

ofsakláði*,†

Tíðni ekki þekkt

æðabólga í húð*,

Tíðni ekki þekkt

húðsjúkdómar með skinnflagningi þ.m.t. Stevens-

Tíðni ekki þekkt

Johnson heilkenni*,†

 

blöðrusóttarlíki*

Tíðni ekki þekkt

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

liðverkir*

Tíðni ekki þekkt

vöðvaverkir*

Tíðni ekki þekkt

verkur í útlim*

Tíðni ekki þekkt

bakverkur*

Tíðni ekki þekkt

 

 

Nýru og þvagfæri

 

skert nýrnastarfsemi*

Tíðni ekki þekkt

bráð nýrnabilun*

Tíðni ekki þekkt

*Aukaverkanir sem greint var frá við eftirlit eftir markaðssetningu.

Sjá kafla 4.4.

Sjá TECOS rannsókn á öryggi með tilliti til hjarta og æða hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Sumar aukaverkanir komu oftar fram í rannsóknum á samsettri meðferð með sitagliptíni og metformíni ásamt öðrum sykursýkislyfjum en í rannsóknum með sitagliptíni og metformíni einum sér. Það voru m.a. blóðsykursfall (mjög algengar með súlfonýlúrealyfi eða insúlíni), hægðatregða (algengar með súlfonýlúrealyfi), útlægur bjúgur (algengar með píoglitazóni) og höfuðverkur og munnþurrkur (sjaldgæfar með insúlíni).

Sitagliptín

Í rannsóknum á einlyfjameðferð með sitagliptíni 100 mg, sem gefið var einu sinni á dag eitt sér samanborið við lyfleysu, voru þær aukaverkanir sem greint var frá höfuðverkur, blóðsykursfall, hægðatregða og sundl.

Hjá þessum sjúklingum voru aukaverkanir sem tilkynnt var um án tillits til orsakasambands við lyfið sem komu fyrir hjá a.m.k. 5% sjúklinga, sýkingar í efri hluta öndunarvegar og nefkoksbólga. Að auki var greint frá slitgigt og verkjum í útlimum, tíðnin var sjaldgæf (> 0,5% hærri hjá þeim sjúklingum sem fengu sitagliptín en hjá samanburðarhópnum).

Metformín

Algengt var að greint væri frá einkennum frá meltingarfærum í klínískum rannsóknum og við notkun metformíns eftir markaðssetningu. Einkenni frá meltingarfærum svo sem ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkur og lystarleysi koma oftast fyrir í upphafi meðferðar og ganga yfirleitt til baka af sjálfu sér. Aðrar aukaverkanir sem tengjast metformíni eru málmbragð (algengt); mjólkursýrublóðsýring, truflanir á lifrarstarfsemi, lifrarbólga, ofsakláði, roðaþot og kláði (mjög sjaldgæft). Langtímameðferð með metformíni hefur verið tengd minna frásogi B12-vítamíns sem getur örsjaldan valdið klínískt marktækum B12-vítamínskorti (t.d. risakímfrumnablóðleysi (megaloblastic anemia)). Tíðniflokkar byggjast á þeim upplýsingum úr samantekt á eiginleikum lyfs (SPC) fyrir metformín sem fáanleg er hjá Evrópusambandinu.

TECOS rannsókn á öryggi með tilliti til hjarta og æða

Í TECOS rannsókn (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) fengu

7.332 sjúklingar sitaglipitín 100 mg á sólarhring (eða 50 mg á sólarhring ef upphafsgildi áætlaðs gaukulsíunarhraða (eGFR) var ≥ 30 og < 50 ml/mín/1,73 m2) og 7.339 sjúklingar fengu lyfleysu í

hópnum samkvæmt meðferðaráætlun. Báðar meðferðirnar voru viðbót við hefðbundna grunnmeðferð fyrir HbA1c og áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma. Heildartíðni alvarlegra aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín var svipuð og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Hjá sjúklingum sem notuðu insúlín og/eða sulfonýlúrea í upphafi meðferðar og samkvæmt meðferðaráætlun var tíðni alvarlegrar blóðsykurslækkunar 2,7% hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín og 2,5% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu; hjá sjúklingum sem notuðu ekki insúlín og/eða sulfonýlúrea í upphafi meðferðar var tíðni alvarlegrar blóðsykurslækkunar 1,0% hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín og 0,7% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tíðni staðfestrar brisbólgu var 0,3% hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín og 0,2% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í klínískum samanburðarrannsóknum hjá heilbrigðum einstaklingum voru allt að 800 mg af sitagliptíni gefin í einum skammti. Í einni rannsókn með 800 mg skammti af sitagliptíni kom fram minni háttar lenging á QTc-bili sem ekki er talið hafa klíníska þýðingu. Engin reynsla er af stærri skömmtum en 800 mg í klínískum rannsóknum. Í 1. stigs fjölskammtarannsóknum varð ekki vart við neinar skammtaháðar klínískar aukaverkanir þegar sitagliptín var gefið í allt að 600 mg skömmtum á dag í 10 daga og 400 mg á dag í allt að 28 daga.

Mjög mikil ofskömmtun metformíns (eða samhliða hætta á mjólkursýrublóðsýringu) getur valdið mjólkursýrublóðsýringu sem kallar á tafarlausa læknisaðstoð og sjúkrahúsinnlögn. Árangursríkasta aðferðin við að fjarlægja laktat og metformín er blóðskilun.

Í klínískum rannsóknum voru u.þ.b. 13,5% af skammtinum fjarlægð með blóðskilun á 3 til 4 klukkustundum. Íhuga má langtíma blóðskilun ef klínísk ástæða er til. Ekki er vitað hvort sitagliptín skilst út með kviðskilun.

Komi til ofskömmtunar er mælt með hefðbundnum stuðningsaðgerðum, t.d. að fjarlægja það efni sem ekki hefur frásogast úr meltingarveginum, hafa klínískt eftirlit með sjúklingnum (þ.á.m. að taka hjartalínurit) og veita stuðningsmeðferð ef þess er þörf.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkilyf, blóðsykurslækkandi lyf til inntöku í blöndum, ATC flokkur: A10BD07

Janumet er blanda tveggja blóðsykurslækkandi lyfja með samlegðaráhrif til að bæta stjórnun á blóðsykri hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2: sitagliptín fosfat sem er dípeptýl peptíðasa 4 (DPP-4) hemill og metformín hýdróklóríð sem tilheyrir flokki bígúaníða.

Sitagliptín

Verkunarháttur

Sitagliptín fosfat er til inntöku og er öflugur og mjög sértækur hemill á dípeptýl peptíðasa 4 (DPP-4) ensímið til meðferðar við sykursýki af tegund 2. DPP-4 hemlarnir eru lyfjaflokkur sem verka sem inkretíneflar (enhancers). Með því að hamla DPP-4 ensíminu hækkar sitagliptín gildi tveggja þekktra, virkra inkretín hormóna, en þau eru glúkagon-líkt peptíð-1 (GLP-1) og glúkósaháð insúlínstýrifjölpeptíð (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP). Inkretín eru hluti innra kerfis

sem tekur þátt í lífeðlisfræðilegri stjórnun glúkósajafnvægis. Þegar þéttni glúkósa í blóði er eðlileg eða hækkuð, auka GLP-1 og GIP insúlínmyndun og -losun frá betafrumum í briskirtli. Auk þess dregur GLP-1 úr seytingu glúkagons frá alfafrumum í briskirtli sem leiðir til lækkunar á glúkósaframleiðslu í lifur. Þegar glúkósagildi í blóði eru lág er ekki um aukningu á losun insúlíns að ræða og ekki verður bæling á glúkagonseytingu. Sitagliptín er öflugur og mjög sértækur DPP-4 hemill og hamlar ekki nátengdu ensímunum DPP-8 eða DPP-9 við lækningarlega þéttni. Að efnafræðilegri uppbyggingu og lyfjafræðilegri verkun er sitagliptín frábrugðið GLP-1 hliðstæðum, insúlíni, súlfonýlúraelyfjum eða meglitíníðum, bígúaníðum, peroxísóm fjölgunarvirkjuðum gammaviðtaka (PPAR ) örvum, alfa-glúkósídasa hemlum og amýlínhliðstæðum.

Í tveggja daga rannsókn á heilbrigðum einstaklingum, jók sitagliptín eitt sér plasmaþéttni virks GLP-1 en metformín eitt sér jók plasmaþéttni virks og heildar GLP-1 að svipuðu leyti. Samhliða gjöf sitagliptíns og metformíns hafði samlegðar áhrif á plasmaþéttni virks GLP-1. Sitagliptín, en ekki metformín, jók plasmaþéttni virks GIP.

Verkun og öryggi

Íheild bætti sitagliptín blóðsykursstjórnun þegar það var sem einlyfjameðferð eða notað í samsettri meðferð.

Íklínískum rannsóknum bætti sitagliptín blóðsykursstjórnun þegar það var gefið sem einlyfja meðferð

og urðu marktækar lækkanir á blóðrauða A1c (HbA1c) og glúkósa á fastandi maga og eftir máltíð. Vart varð við lækkun á fastandi glúkósa í plasma (FPG) eftir 3 vikur, en þá var FPG mælt í fyrsta sinn. Tíðni blóðsykursfalls sem sást hjá sjúklingum á sitagliptíni var svipuð og hjá þeim sem fengu lyfleysu. Líkamsþyngd jókst ekki frá grunnlínu við meðferð með sitagliptíni. Vart varð við bætt auðkenni (surrogate markers) um starfsemi betafrumna, þ.m.t. HOMA-β-frumuvirknistuðulsins (Homeostasis Model Assessment-β), próinsúlín/insúlín hlutfalls og mælinga á næmni betafrumna í margprófuðu matarþolsprófi (frequently-sampled meal tolerance test).

Rannsóknir á sitagliptíni ásamt metformíni

Í24 vikna klínískri samanburðarrannsókn við lyfleysu til að meta öryggi og virkni þegar sitagliptín 100 mg einu sinni á dag var bætt við metformín sem fyrir var, komu í ljós umtalsverð bætt blóðsykursgildi samanborið við lyfleysu. Breyting frá grunnlínu á líkamsþyngd var svipuð hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín og þeim sem fengu lyfleysu. Í þessari rannsókn var tilkynnt um svipaða tíðni blóðsykursfall hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín og þeim sem fengu lyfleysu.

Í24 vikna þáttarannsókn með samanburði við lyfleysu á upphafsmeðferð bætti sitagliptín 50 mg tvisvar á dag ásamt metformíni (500 mg eða 1.000 mg tvisvar á dag) blóðsykursviðmið marktækt miðað við hvort lyf um sig í einlyfja meðferð. Lækkun á líkamsþyngd þegar sitagliptín var gefið ásamt metformíni var svipuð og kom fram þegar metformín var gefið eitt sér eða lyfleysa; engin breyting kom fram frá upphafsgildum hjá sjúklingum á sitagliptíni einu sér. Tíðni blóðsykursfalls var svipuð hjá öllum meðferðarhópum.

Rannsókn á sitagliptíni ásamt metformíni og súlfonýlúrealyfi

24 vikna samanburðarrannsókn við lyfleysu var ætlað að meta öryggi og virkni þegar sitagliptín (100 mg einu sinni á dag) var bætt við glimepíríð (eitt sér eða ásamt metformíni). Með því að bæta sitagliptíni við glimepríríð og metformín varð marktæk framför á blóðsykursviðmiðum. Hjá

sjúklingum sem fengu sitagliptín varð lítils háttar aukning á líkamsþyngd (+1,1 kg) samanborið við þá sem fengu lyfleysu.

Rannsókn á sitagliptíni ásamt metformíni og PPAR örva

Samanburðarrannsókn með lyfleysu sem tók 26 vikur var ætlað að meta verkun og öryggi sitagliptíns (100 mg einu sinni á dag) ásamt samsetningu af píoglitazóni og metformíni. Með því að bæta sitagliptíni við píoglitazón og metformín fengust marktækt betri blóðsykursgildi. Breytingar á þyngd frá grunnlínu voru svipaðar fyrir sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með sitagliptín miðað við þá sem fengu lyfleysu. Tíðni blóðsykursfalls var einnig svipuð hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín eða lyfleysu.

Rannsókn á sitagliptíni ásamt metformíni og insúlíni

24 vikna samanburðarrannsókn við lyfleysu var ætlað að meta öryggi og verkun þegar sitagliptín (100 mg einu sinni á dag) var bætt við insúlín (stöðugan skammt í að minnsta kosti 10 vikur) með eða án metformíns (að minnsta kosti 1500 mg). Hjá sjúklingum sem notuðu forblandað insúlín, var meðaldagsskammtur 79,9 ae/dag. Hjá sjúklingum sem notuðu ekki forblandað insúlín (miðlungs eða

langvirkandi) insúlín var meðaldagsskammtur 44,3 ae/dag. Rannsóknarniðurstöður 73% sjúklinga sem tóku metformín eru sýndar í töflu 2. Með því að bæta sitagliptíni við insúlín varð marktæk framför á blóðsykursviðmiðum. Ekki reyndist marktæk breyting frá grunnlínu á þyngd sjúklinga í hvorugum hópnum.

Tafla 2: Niðurstöður úr samanburðarrannsóknum við lyfleysu á langtímablóðsykri (HbA1c) í samsettum meðferðum með sitagliptíni og metformíni*

 

Meðal-

Meðalbreyting frá

Lyfleysuleiðrétt meðalbreyting á

Rannsókn

grunnlínugildi

grunnlínugildi HbA1c

HbA1c (%)

 

HbA1c (%)

(%)

(95% CI)

Sitagliptín 100 mg einu sinni

 

 

 

 

 

á dag til viðbótar við

 

 

 

 

 

yfirstandandi

8,0

-0,7

-0,7†,‡

metformínmeðferð

 

 

 

(-0,8, -0,5)

(N=453)

 

 

 

 

 

Sitagliptín 100 mg einu sinni

 

 

 

 

 

á dag til viðbótar við

8,3

-0,6

-0,9

†,‡

yfirstandandi meðferð með

 

glimepíríði + metformíni

 

 

 

(-1,1, -0,7)

(N=115)

 

 

 

 

 

Sitagliptín 100 mg einu sinni

 

 

 

 

 

á dag sem viðbót við

8,8

-1,2

-0,7†,

yfirstandandi píoglitazón +

 

(-1,0, -0,5)

metformín meðferð

 

 

 

(N=152)

 

 

 

 

 

Sitagliptín 100 mg einu sinni

 

 

 

 

 

á dag sem viðbót við

8,7

-0,7§

-0,5§,‡

yfirstandandi insúlín +

 

 

 

(-0,7, -0,4)

metformín meðferð

 

 

 

 

 

(N=223)

 

 

 

 

 

Upphafsmeðferð

 

 

 

 

 

(tvisvar á dag) :

8,8

-1,4

-1,6†,‡

Sitagliptín 50 mg +

 

(-1,8, -1,3)

metformín 500 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

 

Upphafsmeðferð

 

 

 

 

 

(tvisvar á dag) :

 

 

 

-2,1

†,‡

Sitagliptín 50 mg +

8,8

-1,9

 

metformín 1.000 mg

 

 

 

(-2,3, -1,8)

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

 

* Allir sjúklingar sem fengu meðferð (greining samkvæmt meðferðaráætlun (an intention-to-treat analysis)).

Greining meðaltals minnstu kvaðrata leiðrétt fyrir undangenginni meðferð við háum blóðsykri, og grunnlínugildi.

p<0,001 m.v. lyfleysu eða lyfleysu + samsetta meðferð.HbA1c (%) í 24. viku.

HbA1c (%) í 26. viku.

§ Greining meðaltals minnstu kvaðrata leiðrétt fyrir insúlín notkun í heimsókn 1 (forblandað miðað við ekki forblandað [miðlungs- eða langvirkandi], og grunnlínugildi.

Í 52 vikna samanburðarrannsókn á öryggi og virkni þar sem sitagliptín 100 mg einu sinni á dag eða glipizíð (súlfonýlúrealyf) var bætt við einlyfja meðferð með metformíni hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun, lækkaði sitagliptín langtímablóðsykur (HbA1c) svipað og glipizíð (-0,7% meðalbreyting frá grunnlínum í 52. viku, þar sem langtímablóðsykur við grunnlínu var um 7,5% hjá báðum hópum). Meðalskammtur glipizíðs sem notaður var í samanburðarhópnum var 10 mg á dag og u.þ.b. 40% sjúklinga þurftu glipizíðskammt sem var 5 mg/dag meðan á rannsókninni stóð. Fleiri sjúklingar í sitagliptínhópnum urðu þó að hætta meðferð vegna of lítillar virkni en í

glipizíðhópnum. Sjúklingar sem fengu sitagliptín léttust marktækt miðað við upphafsgildi (-1,5 kg), en sjúklingar sem fengu glipizíð þyngdust marktækt (+1,1 kg). Í þessari rannsókn batnaði próinsúlín/insúlín hlutfallið, en það er viðmiðið um nýtni insúlínmyndunar og -losunar, við sitagliptínmeðferð, en versnaði við glipizíðmeðferð. Tíðni blóðsykursfalls í sitagliptínhópnum (4,9%) var marktækt lægri en hjá glipizíðhópnum (32,0%).

Samanburðarrannsókn með lyfleysu á 660 sjúklingum sem tók 24 vikur var ætlað að meta insúlínsparandi verkun og öryggi sitagliptíns (100 mg einu sinni á dag) sem bætt var við insúlín glargín með eða án metformíns (a.m.k. 1.500 mg) til að efla insúlínmeðferð. Hjá þeim sjúklingum sem tóku metformín var upphafsgildi HbA1c, 8,70% og grunngildisinsúlínskammtur var 37 a.e./dag. Sjúklingar fengu þau fyrirmæli að aðlaga insúlín glargín skammta með tilliti til gilda úr fastandi blóðsykursmælingum úr fingri. Hjá þeim sjúklingum sem tóku metformín í 24. viku var aukningin á insúlíndagsskammti 19 a.e./dag hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín en 24 a.e. hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Lækkun á HbA1c hjá sjúklingum sem fengu sitagliptín, metformín og insúlín var -1,35% samanborið við -0,90% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu, metformín og insúlín, sem nam -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]. Tíðni blóðsykursfalls var 24,9% hjá sjúklingum sem fengu sitaglíptín, metformín og insúlín og 37,8% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu, metformín og insúlín. Mismunurinn var aðallega vegna hærra hlutfalls sjúklinga í lyfleysuhópnum sem upplifðu 3 eða fleiri tilfelli blóðsykursfalls (9,2 á móti 19,8%). Enginn munur var á tíðni alvarlegs blóðsykursfalls.

Metformín

Verkunarháttur

Metformín er bígúaníð með blóðsykurslækkandi áhrif, lækkar bæði grunn og eftirmáltíðar glúkósu í plasma. Það örvar ekki insúlínseytingu og veldur því ekki blóðsykursfalli.

Verkunarháttur metformíns getur verið þrenns konar:

-með lækkun á glúkósaframleiðslu í lifur við hömlun á nýmyndun glúkósa og glýkógensundrun

-í vöðva, með því að auka lítillega insúlínnæmi og bæta þannig útlægt upptöku glúkósa og nýtingu

-með því að tefja frásog glúkósa úr smáþörmum

Metformín örvar glýkógenmyndun í frumum með áhrifum á glýkógensyntasa. Metformín eykur flutningsgetu sértækra glúkósaflutningspróteina í himnum (GLUT-1 og GLUT-4).

Verkun og öryggi

Ímönnum hefur metformín góð áhrif á fituefnaskipti, burtséð frá verkuninni á hækkaðan blóðsykur. Sýnt hefur verið fram á þetta við lækningarlega skammta í löngum eða frekar löngum klínískum samanburðarrannsóknum: metformín lækkar heildarkólesteról-, LDLc- og magn þríglýseríða.

Íframvirkri, slembiraðaðri rannsókn (UKPDS) hefur verið sýnt fram á langtímaávinning af gaumgæfilegri blóðsykursstjórnun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Við greiningu á niðurstöðum fyrir of þunga sjúklinga sem fengu metformín eftir að mataræði eitt sér hafði brugðist kom eftirfarandi í ljós:

- marktækt minni heildarhætta á öllum sykursýkistengdum fylgikvillum hjá metformínhópi (29,8 tilvik/1.000 sjúklingaár) miðað við mataræði eitt sér (43,3 tilvik/1.000 sjúklingaár),

p=0,0023 og miðað við hópana á einlyfja meðferð með súlfonýlúrealyfi og insúlíni í sameiningu (40,1 tilvik/1.000 sjúklingaár), p=0,0034

- marktækt minni heildarhætta á öllum sykursýkistengdum dauðsföllum: metformín 7,5 tilvik/1.000 sjúklingaár, mataræði eitt sér 12,7 tilvik/1.000 sjúklingaár, p=0,017

- marktækt minni heildarhætta á dauðsföllum í heild: metformín 13,5 tilvik/1.000 sjúklingaár miðað við mataræði eitt sér 20,6 tilvik/1.000 sjúklingaár (p=0,011) og miðað við hópana á einlyfja meðferð með súlfonýlúrealyfi og insúlíni í sameiningu 18,9 tilvik/1.000 sjúklingaár (p=0,0021)

- marktækt minni heildarhætta á hjartadrepi: metformín 11 tilvik/1.000 sjúklingaár, mataræði eitt sér 18 tilvik/1.000 sjúklingaár, (p=0,01).

TECOS var slembuð rannsókn með 14.671 sjúklingi, með HbA1c ≥ 6,5 til 8,0% ásamt staðfestum hjarta- og æðasjúkdómi og fengu sitagliptín (7.332) 100 mg á sólarhring (eða 50 mg á sólarhring, ef eGFR var í upphafi meðferðar ≥ 30 og < 50 ml/mín/1,73 m2) eða lyfleysu (7.339) sem viðbót við hefðbundna grunnmeðferð fyrir HbA1c og áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma, samkvæmt meðferðaráætlun. Sjúklingar með eGFR < 30 ml/mín/1,73 m2 voru ekki teknir inn í rannsóknina. Rannsóknin náði til 2.004 sjúklinga ≥ 75 ára og 3.324 sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

(eGFR < 60 ml/mín/1,73 m2).

Meðan á rannsókninni stóð var áætlaður heildarmunur á meðaltali (SD) HbA1c hjá sitagliptín- og lyfleysuhópunum 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Aðalendapunktur varðandi hjarta og æðar var samsettur úr fyrsta dauðsfalli af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadrepi sem ekki var banvænt, slag sem ekki var banvænt eða sjúkrahúsinnlögn vegna óstöðugrar hjartaangar. Aukaendapunktar vegna hjarta og æða voru m.a. fyrsta dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadrep sem ekki var banvænt eða slag sem ekki var banvænt, fyrsta tilvik einstakra þátta í samsettum aðalendapunkti, dauðsfall af hvaða orsökum sem er og sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar.

Eftir eftirfylgni í 3 ár (miðgildi) kom í ljós að sitagliptín, sem viðbót við hefðbundna meðferð, jók ekki hættu á alvarlegum aukaverkunum á hjarta og æðar eða hættu á sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar borið saman við hefðbundna meðferð án sitagliptín hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 (tafla 3).

Tafla 3: Tíðni samsettra niðurstaðna varðandi hjarta og æðar og lykil aukaniðurstöður

 

Sitagliptín 100 mg

 

Lyfleysa

 

 

 

 

Tíðni á hver

 

 

Tíðni á hver

Áhættuhlut-

 

 

 

 

 

fall

p-gildi

 

N (%)

sjúklingaár*

N (%)

 

sjúklingaár*

(95% CI)

Greining á hópnum samkvæmt meðferðaráætlun

 

 

 

 

 

Fjöldi sjúklinga

 

7.332

 

7.339

 

 

Samsettur aðalendapunktur

 

 

 

 

 

 

 

(Dauðsfall af völdum hjarta- og

 

 

 

 

 

 

 

æðasjúkdóma, hjartadrep sem ekki

 

 

 

 

 

 

 

var banvænt, slag sem ekki var

 

 

 

0,98 (0,89–

 

banvænt eða sjúkrahúsinnlögn

 

 

 

 

vegna óstöðugrar hjartaangar)

(11,4)

4,1

(11,6)

 

4,2

1,08)

<0,001

Samsettur aukaendapunktur

 

 

 

 

 

 

 

(Dauðsfall af völdum hjarta- og

 

 

 

 

 

 

 

æðasjúkdóma, hjartadrep sem ekki

 

 

 

 

 

 

 

var banvænt, slag sem ekki var

3.6

 

3,6

0,99 (0,89–

<0,001

banvænt)

(10,2)

(10,2)

 

1,10)

Aukaniðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

Dauðsfall af völdum hjarta- og

 

 

 

1,03 (0,89-

 

æðasjúkdóma

(5,2)

1,7

(5,0)

 

1,7

1,19)

0,711

Öll tilvik hjartadreps (banvæn og

 

 

 

0,95 (0,81–

 

ekki banvæn)

(4,1)

1,4

(4,3)

 

1,5

1,11)

0,487

Öll tilvik slags (banvæn og ekki

 

 

 

0,97 (0,79–

 

banvæn)

(2,4)

0,8

(2,5)

 

0,9

1,19)

0,760

Sjúkrahúsinnlögn vegna ósöðugrar

 

 

 

0,90 (0,70–

 

hjartaangar

(1,6)

0,5

(1,8)

 

0,6

1,16)

0,419

Dauðsfall af hvaða orsökum sem

 

 

 

1,01 (0,90–

 

er

(7,5)

2,5

(7,3)

 

2,5

1,14)

0,875

 

Sitagliptín 100 mg

 

Lyfleysa

 

 

 

 

Tíðni á hver

 

 

Tíðni á hver

Áhættuhlut-

 

 

 

 

 

fall

p-gildi

 

N (%)

sjúklingaár*

N (%)

 

sjúklingaár*

(95% CI)

Sjúkrahúsinnlögn vegna

 

 

 

1,00 (0,83–

 

hjartabilunar

1,1

 

1,1

0,983

(3,1)

(3,1)

 

1,20)

 

 

* Tíðni fyrir hver 100 sjúklingaár er reiknuð sem 100 x (heildarfjöldi sjúklinga með ≥ 1 tilfelli meðan á æskilegu útsetningartímabili stóð á heildar sjúklingaár við eftirfylgni).

Byggt á Cox líkani lagskiptu eftir svæðum. Fyrir samsetta endapunkta samsvara p-gildi prófi á jafngildi þar sem leitast er við að sýna að áhættuhlutfall sé minna en 1,3. Fyrir alla aðra endapunkta samsvara p-gildi prófi á mismun á áhættuhlutfalli.

Greining á sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar var aðlöguð að sögu um hjartabilun við upphaf.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Janumet hjá einum eða fleiri undirhópum barna við sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Janumet

Í jafngildisrannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum var sýnt fram á að Janumet (sitagliptín/metformín hýdróklóríð) samsettar töflur jafngilda samhliða gjöf á hvoru um sig, sitagliptín fosfati og metformín hýdróklóríði í töfluformi.

Eftirfarandi staðhæfingar endurspegla lyfjahvörf hvors virks efnis í Janumet um sig.

Sitagliptín

Frásog

Þegar heilbrigðum einstaklingum var gefinn 100 mg skammtur af sitagliptíni, frásogaðist það hratt og hámarksplasmaþéttni (miðgildi Tmax) átti sér stað 1 til 4 klst. eftir inntöku. Meðal AUC í plasma sitagliptíns var 8,52 M•klst., hámarksþéttni 950 nM. Heildaraðgengi sitagliptíns er u.þ.b. 87%. Þar sem fiturík máltíð sem gefin var samtímis sitagliptíni hafði engin áhrif á lyfjahvörf þess, má gefa sitagliptín bæði með mat og milli mála.

AUC sitagliptíns í plasma jókst í hlutfalli við skammtastærð. Þetta gilti ekki fyrir hámarksþéttni og þéttni eftir 24 klst. (hámarksþéttni jókst meira en í hlutfalli við skammt og þéttni eftir 24 klst. jókst minna en í hlutfalli við skammt).

Dreifing

Meðaldreifingarrúmmál við jafnvægi er um 198 lítrar hjá heilbrigðum einstaklingum eftir gjöf á einum 100 mg sitagliptínskammti í bláæð. Afturkræf binding sitagliptíns við plasmaprótein er lág (38%).

Umbrot

Sitagliptín skilst aðallega óbreytt út með þvagi og umbrot er lítið. Um það bil 79% sitagliptíns skiljast út óbreytt í þvagi.

Eftir inntöku á [14C]sitagliptínskammti skildust u.þ.b. 16% af geislavirkninni út sem umbrotsefni sitagliptíns. Sex umbrotsefni greindust í hverfandi mæli, en ekki er búist við að efnin taki þátt í DPP-4 hemlavirkni sitagliptíns í plasma. In vitro rannsóknir gáfu til kynna að takmarkað umbrot sitagliptíns varð aðallega fyrir tilstilli ensímsins CYP3A4, með hjálp CYP2C8.

In vitro niðurstöður sýndu að sitagliptín er ekki hemill CYP samsætuensímanna CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 eða 2B6, og örvar ekki CYP3A4 og CYP1A2.

Brotthvarf

Þegar heilbrigðir einstaklingar tóku inn [14C]sitagliptín skammt, skildust u.þ.b 100% af geislavirka skammtinum út í hægðum (13%) eða þvagi (87%) innan einnar viku frá lyfjagjöf. Sýnilegur lokahelmingunartími eftir inntöku á 100 mg skammti af sitagliptíni var u.þ.b. 12,4 klukkustundir. Sitagliptín safnast aðeins fyrir í örlitlu magni við endurtekna skammta. Nýrnaúthreinsun var u.þ.b. 350 ml/mín.

Brotthvarf sitagliptíns verður fyrst og fremst við nýrnaútskilnað og með virkri píplaseytingu. Sitagliptín er hvarfefni hOAT-3 (human organic anion transporter-3), sem tekur hugsanlega þátt í brotthvarfi sitagliptíns í nýrum. Klínísk þýðing hOAT-3 í flutningi sitagliptíns hefur ekki verið staðfest. Sitagliptín er einnig hvarfefni p-glýkópróteins, sem tekur hugsanlega einnig þátt í miðlun á brotthvarfi sitagliptíns í nýrum. Samt sem áður dró cýklósporín, sem er p-glýkóprótein hemill, ekki úr nýrnaúthreinsun sitagliptíns. Sitagliptín er ekki hvarfefni fyrir flutningspróteinin OCT2, OAT1 eða PEPT1/2. In vitro reyndist sitagliptín ekki hamla OAT3 (IC50=160 M) eða p-glýkóprótein miðluðum flutningi (allt að 250 M) við þá plasmaþéttni sem skiptir máli við meðferð. Í klínískri rannsókn hafði sitagliptín örlítil áhrif á plasmaþéttni dígoxíns, sem bendir til þess að sitagliptín geti verið vægur hemill p-glýkópróteins.

Sérstakir sjúklingahópar

Lyfjahvörf sitagliptíns hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 voru almennt svipuð og hjá heilbrigðum einstaklingum.

Skert nýrnastarfsemi

Opin rannsókn á einum skammti var gerð til að meta lyfjahvörf minnkaðs sitagliptínskammts (50 mg) hjá sjúklingum með langvarandi skerta nýrnastarfsemi á mismunandi stigi samanborið við eðlilega og heilbrigða einstaklinga í samanburðarhópi. Rannsóknin náði til sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi sem var flokkuð á grundvelli kreatínínúthreinsunar sem væg (50 til< 80 ml/mín.), miðlungsmikil (30 til < 50 ml/mín.), veruleg (< 30 ml/mín.) og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun.

Ekki varð klínískt marktæk hækkun á plasmaþéttni sitagliptíns hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi samanborið við eðlilega, heilbrigða einstaklinga í samanburðarhópi. Um það bil tvöföld hækkun á AUC gildi fyrir sitagliptín í plasma kom fram hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi, og u.þ.b. fjórföld hækkun sást hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilun samanborið við eðlilega, heilbrigða einstaklinga í samanburðarhópi. Sitagliptín hvarf á meðalhraða við blóðskilun (13,5% við 3- til 4-klukkustunda blóðskilun sem byrjaði 4 klukkustundum eftir lyfjagjöf).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga sitagliptín hjá sjúklingum með væga eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi 9). Engin klínísk reynsla liggur fyrir vegna sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi > 9). En þar sem sitagliptín skilst aðallega út í gegnum nýrun er ekki búist við að verulega skert lifrarstarfsemi hafi áhrif á lyfjahvörf sitagliptíns.

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtaaðlögun vegna aldurs. Aldur hafði ekki klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf sitagliptíns á grundvelli þýðisgreiningar á lyfjahvörfum í niðurstöðum úr I. og II. stigs rannsóknum. Hjá öldruðum einstaklingum (65 til 80 ára) var plasmaþéttni sitagliptíns um 19% hærri en hjá yngri einstaklingum.

Börn

Engar rannsóknir á sitagliptíni hafa verið gerðar hjá börnum.

Aðrir sjúklingahópar

Ekki þarf að aðlaga skammta vegna kyns, kynþáttar eða líkamsþyngdarstuðuls (BMI). Þessir eiginleikar höfðu engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf sitagliptíns á grundvelli samsettrar greiningar á lyfjahvarfaupplýsingum úr I. stigs rannsóknum og þýðisgreiningar á lyfjahvörfum samkvæmt gögnum úr I. og II. stigs rannsóknum.

Metformín

Frásog

Eftir skammt til inntöku af metformíni næst hámarksþéttni í plasma (tmax) eftir 2,5 klst. Heildaraðgengi 500 mg metformíntöflu er um 50-60% hjá heilbrigðum einstaklingum. Eftir inntöku var ófrásogað magn sem fannst í hægðum 20-30%.

Eftir gjöf til inntöku er frásog metformíns mettanlegt og ófullkomið. Gengið er út frá að lyfjahvörf metformínfrásogs séu ekki línuleg. Við venjulega skammta og skammtaáætlanir metformíns næst stöðug plasmaþéttni innan 24-48 klst. og er hún yfirleitt undir 1 µg/ml. Í klínískum samanburðarrannsóknum fór hámarksþéttni metformíns í plasma (Cmax) ekki yfir 4 µg/ml, jafnvel við hámarksskammta.

Matur dregur úr magni metformíns og seinkar frásogi lítillega. Eftir að 850 mg skammtur hafði verið gefinn varð vart við 40% lægri hámarksþéttni í plasma, 25% lækkun á AUC og 35 mín. lengri tíma þar til hámarksþéttni í plasma var náð. Ekki er vitað um klínískt vægi þessarar lækkunar.

Dreifing

Próteinbinding í plasma er hverfandi. Metformín fer inn í rauðu blóðkornin. Hámarksþéttni í blóði er lægri en hámarksþéttni í plasma og næst nokkurn veginn á sama tíma. Rauðu blóðkornin auka sennilega dreifingarými. Meðaldreifingarúmmál, Vd er á bilinu 63 – 276 l.

Umbrot

Metformín skilst óbreytt út í þvagi. Engin umbrotsefni hafa greinst í mönnum.

Brotthvarf

Nýrnaúthreinsun metformíns er 400 ml/mín. og gefur það til kynna að metformín skiljist út með gaukulsíun og píplaseytingu. Eftir skammt til inntöku er sýnilegur lokahelmingunartími brotthvarfs um 6,5 klst. Sé nýrnastarfsemi skert minnkar nýrnaúthreinsun í hlutfalli við kreatínínúthreinsun og lengist því helmingunartími brotthvarfs sem leiðir til hækkaðra gilda metformíns í plasma.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Engar dýrarannsóknir hafa verið gerðar á Janumet.

Í 16 vikna rannsókn þar sem hundar voru meðhöndlaðir með metformíni einu sér eða samsettri meðferð með metformíni og sitagliptíni sáust engin merki eiturverkunnar af þessari samsetningu. Skaðleysismörk (NOEL) í þessari rannsókn var mæld útsetning sitagliptíns sem var 6 sinnum meiri en hjá mönnum og útsetning metformíns sem var 2,5 sinnum meiri en hjá mönnum.

Eftirfarandi upplýsingar fengust úr rannsóknum sem gerðar voru á hvoru um sig, sitagliptíni eða metformíni.

Sitagliptín

Eituráhrif á nýru og lifur komu fram hjá nagdýrum við almenna útsetningu sem var 58 sinnum meiri en hjá mönnum, en skaðleysismörk voru við útsetningu sem var 19 sinnum meiri en hjá mönnum. Frávik í framtönnum komu fram hjá rottum við 67 falda klíníska útsetningu. Skaðleysismörk þessa voru við 58 falda skammta, á grundvelli 14 vikna rannsóknar á rottum. Ekki er vitað um vægi þessara niðurstaðna fyrir menn. Tímabundin meðferðartengd líkamseinkenni, sem sum hver benda til taugaeituráhrifa, svo sem öndun með opinn munn, munnvatnsmyndun, hvít froðukennd uppköst, ósamhæfðar vöðvahreyfingar, skjálfti, minnkuð virkni og/eða álút staða komu fram hjá hundum þegar útsetning var um 23 föld klínísk útsetning fyrir menn. Að auki sást mjög smávægileg eða smávægileg vefjafræðileg hrörnun á beinagrindarvöðvum við skammta sem leiddu til almennrar útsetningar sem nam um 23 faldri útsetningu hjá mönnum. Skaðleysismörk þessara breytinga voru við útsetningu sem var 6 föld klínísk útsetning.

Ekki hefur verið sýnt fram á eituráhrif sitagliptíns á erfðaefni í forklínískum rannsóknum. Sitagliptín reyndist ekki krabbameinsvaldandi í músum. Hjá rottum kom fram aukin tíðni kirtilæxla og krabbameins í lifur við almenna útsetningu sem jafngilti 58 faldri útsetningu hjá mönnum. Þar sem sýnt hefur verið fram á samsvörun milli eituráhrifa á lifur og æxlismyndunar í lifur hjá rottum, var þessi aukna tíðni lifraræxla hjá rottum líklega til komin vegna langvinnra eituráhrifa í lifur við þennan stóra skammt. Vegna hárra öryggismarka (19 föld við þessi skaðleysismörk) eru þessar æxlisbreytingar ekki taldar skipta máli hjá mönnum.

Engin meðferðartengd áhrif á frjósemi komu fram hjá karlkyns- og kvenkynsrottum sem fengu sitagliptín fyrir og við pörun.

Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum komu engar aukaverkanir fram af völdum sitagliptíns.

Þegar eituráhrif á æxlun voru rannsökuð kom í ljós smávægileg, meðferðartengd tíðniaukning aflögunar á rifbeinum (rifbein vantar, eru vanþroska eða bogin) hjá rottuungum við meiri almenna útsetningu en 29 falda útsetningu manna. Eiturverkanir á móðurdýr komu fram hjá kanínum við meira en 29 falda útsetningu manna. Vegna hárra öryggismarka bendir þetta ekki til marktækrar frjósemishættu fyrir menn. Sitagliptín skilst í miklum mæli út í spenamjólk hjá rottum (mjólk/plasma hlutfall: 4:1).

Metformín

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

örkristallaður sellulósi (E460) póvídón K29/32 (E1201) natríumlárílsúlfat natríumsterýlfúmarat

Töfluhúð

pólý (vínýlalkóhól) makrógól 3350 talkúm (E553b) títantvíoxíð (E171) rautt járnoxíð (E172) svart járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Ógagnsæjar þynnur (PVC/PE/PVDC og ál).

Pakkningar með 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmuhúðuðum töflum, fjölpakkning sem inniheldur 196 (2 pakkningar með 98) og 168 (2 pakkningar með 84) filmuhúðaðar töflur. Pakkning með

50 x 1 filmuhúðuðum töflum í rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/455/008

EU/1/08/455/009

EU/1/08/455/010

EU/1/08/455/011

EU/1/08/455/012

EU/1/08/455/013

EU/1/08/455/014

EU/1/08/455/016

EU/1/08/455/018

EU/1/08/455/021

EU/1/08/455/022

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 16. júlí 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: mars 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf