Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKadcyla
ATC-kóðiL01XC14
Efnitrastuzumab emtansine
FramleiðandiRoche Registration Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Kadcyla 100 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Kadcyla 160 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

100 mg einnota hettuglas með stofni fyrir innrennslisþykkni, lausn, gefur 5 ml af 20 mg/ml lausn af trastuzúmab emtansíni eftir blöndun (sjá kafla 6.6).

160 mg einnota hettuglas með stofni fyrir innrennslisþykkni, lausn, gefur 8 ml af 20 mg/ml lausn af trastuzúmab emtansíni eftir blöndun (sjá kafla 6.6).

Trastuzúmab emtansín er samtengt mótefni og lyfjaefni, sem inniheldur trastuzúmab, mannaðlagað IgG1 einstofna mótefni sem framleitt er í frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra (CHO frumum) í vökvarækt, sem er tengt við örpípluhemilinn DM1 með með samgildum tengjum við stöðugu thíóeter-tengisameindina MCC (4-[N-maleímíðómetýl] cýklóhexan-1-carboxýlat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Hvítt eða beinhvítt frostþurrkað duft.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kadcyla sem einlyfjameðferð er ætlað til meðferðar fullorðinna sjúklinga með HER2 jákvætt, óskurðtækt, langt gengið staðbundið brjóstakrabbamein eða brjóstakrabbamein með meinvörpum, sem áður hafa fengið trastuzúmab og taxanlyf, hvort í sínu lagi eða saman. Sjúklingar þurfa að hafa annað hvort:

Fengið aðra meðferð við staðbundnum langt gengnum sjúkdómi eða sjúkdómi með meinvörpum, eða

Fengið endurkomu sjúkdóms meðan á viðbótarmeðferð stóð eða innan sex mánaða eftir að henni lauk.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Eingöngu læknar mega ávísa Kadcyla og einungis heilbrigðisstarfsmaður sem hefur reynslu af meðferð krabbameinssjúklinga má hafa umsjón með gjöf lyfsins.

Sjúklingar sem fá trastuzúmab emtansín þurfa að vera með HER2-jákvæð æxli, sem skilgreind eru af stigi 3 + með mótefnalitun (immunohistochemistry, IHC) eða hafa hlutfall ≥2,0 samkvæmt in situ pörun (in situ hybridization, ISH) sem metin er með CE-merktum búnaði til in vitro greiningar (In Vitro Diagnostic (IVD) medical device). Ef CE-merktur IVD-búnaður er ekki tiltækur á að meta HER2-stöðu æxla með annarri gildaðri aðferð.

Til að koma í veg fyrir mistök við lyfjagjöf er mikilvægt að aðgæta merkimiða á hettuglösum til að ganga úr skugga um að lyfið sem er blandað og gefið sé Kadcyla (trastuzúmab emtansín) en ekki Herceptin (trastuzúmab).

Skammtar

Ráðlagður skammtur af trastuzúmab emtansíni er 3,6 mg/kg líkamsþyngdar, gefinn sem innrennsli í bláæð á 3 vikna fresti (21 dags meðferðarlota). Halda á meðferð áfram þar til sjúkdómurinn versnar eða eituráhrif verða óásættanleg.

Gefa á upphafsskammt sem innrennsli á 90 mínútum. Fylgjast á með sjúklingnum meðan á innrennsli stendur og í a.m.k. 90 mínútur eftir að fyrsta innrennsli lýkur, með tilliti til hita, kuldahrolls eða annarra innrennslistengdra viðbragða. Fylgjast á með innrennslisstaðnum með tilliti til hugsanlegs leka undir húð meðan á lyfjagjöf stendur (sjá kafla 4.8).

Ef fyrra innrennsli þoldist vel má gefa síðari skammta af trastuzúmab emtansíni sem innrennsli á 30 mínútum. Fylgjast á með sjúklingnum meðan á innrennsli stendur og í a.m.k. 30 mínútur eftir að innrennsli lýkur.

Draga á úr innrennslishraða eða stöðva innrennsli trastuzúmab emtansíns ef innrennslistengd einkenni koma fram hjá sjúklingnum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ef lífshættuleg innrennslistengd viðbrögð koma fram á að hætta gjöf trastuzúmab emtansíns.

Lyf til að meðhöndla ofnæmis- eða bráðaofnæmisviðbrögð tengd innrennsli, auk búnaðar til að bregðast við neyðartilvikum, eiga að vera tiltæk til tafarlausrar notkunar (sjá kafla 4.4).

Skammtar sem frestast eða gleymast

Ef gleymist að gefa áætlaðan skammt á að gefa hann eins fljótt og kostur er, en ekki bíða eftir næstu áætluðu meðferðarlotu. Aðlaga á meðferðaráætlun til að halda 3 vikna bili á milli skammta. Gefa á næsta skammt samkvæmt skammtaráðleggingum (sjá kafla 4.2, Skammtar).

Skammtabreytingar

Viðbrögð við aukaverkunum með einkennum geta falið í sér tímabundið meðferðarhlé, minnkun skammta eða stöðvun meðferðar með Kadcyla, samkvæmt leiðbeiningum í textanum og í töflum 1 til 5.

Ekki á að auka skammta af Kadcyla á ný eftir að þeir hafa verið minnkaðir.

Tafla 1 Skammtaminnkunaráætlun

Skammtaminnkunaráætlun

Skammtur sem gefa á

(upphafsskammtur er 3,6 mg/kg)

 

Fyrsta skammtaminnkun

3 mg/kg

Önnur skammtaminnkun

2,4 mg/kg

Þörf fyrir frekari skammtaminnkun

Meðferð hætt

Tafla 2 Leiðbeiningar um skammtabreytingar við hækkuð gildi transamínasa (ASAT/ALAT)

Stig 2

Stig 3

Stig 4

(>2,5 til ≤5 ULN)

(>5 til ≤20 ULN)

(>20 ULN)

Ekki þarf að breyta skömmtum.

Hætta skal gjöf trastuzúmab

Hætta skal gjöf trastuzúmab

 

emtansíns þar til ASAT/ALAT

emtansíns.

 

hafa aftur náð stigi ≤2 (>2,5 til <5

 

 

x ULN) og síðan halda meðferð

 

 

áfram með minnkuðum

 

 

skömmtum (sjá töflu 1).

 

ALAT = alanín transamínasi; ASAT = aspartat transamínasi; ULN = efri mörk eðlilegra gilda (upper limit of normal).

Tafla 3 Leiðbeiningar um skammtabreytingar við hækkað gildi gallrauða

Stig 2

Stig 3

Stig 4

(>1,5 til ≤3 ULN)

(>3 til ≤10 ULN)

(>10 ULN)

Hætta skal gjöf trastuzúmab

Hætta skal gjöf trastuzúmab

Hætta skal gjöf trastuzúmab

emtansíns þar til gallrauði hefur

emtansíns þar til gallrauði hefur

emtansíns.

aftur náð stigi ≤1 (>ULN til

aftur náð stigi ≤1 (>ULN til

 

1,5 x ULN). Ekki þarf að breyta

1,5 x ULN) og síðan halda

 

skömmtum.

meðferð áfram með minnkuðum

 

 

skömmtum (sjá töflu 1).

 

ULN = efri mörk eðlilegra gilda (upper limit of normal).

Tafla 4 Leiðbeiningar um skammtabreytingar við fækkun blóðflagna

Stig 3

Stig 4

(Blóðflögur: 25.000 til < 50.000/mm3)

(Blóðflögur: < 25.000/mm3)

Hætta skal gjöf trastuzúmab emtansíns

Hætta skal gjöf trastuzúmab emtansíns

þar til blóðflögur hafa aftur náð stigi ≤1

þar til blóðflögur hafa aftur náð stigi

(þ.e. blóðflögur ≥ 75.000/mm3). Ekki

≤1 (þ.e. blóðflögur ≥ 75.000/mm3), og

þarf að breyta skömmtum.

síðan halda meðferð áfram með

 

minnkuðum skömmtum (sjá töflu 1).

Tafla 5

Skammtabreytingar við vanstarfsemi vinstri slegils

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LVEF 40% til

LVEF 40% til

 

LVEF < 40%

LVEF > 45%

≤ 45% og

≤45% og minnkað

Hjartabilun

minnkað um < 10

um ≥ 10

með

 

 

 

prósentustig frá

prósentustig frá

einkennum

 

 

 

upphafi meðferðar

upphafi meðferðar

 

Ekki má gefa

Halda skal áfram

Halda skal áfram

Ekki má gefa

Hætta skal

trastuzúmab

 

meðferð með

meðferð með

trastuzúmab

meðferð með

emtansín.

 

trastuzúmab

trastuzúmab

emtansín.

trastuzúmab

 

 

emtansíni.

emtansíni.

 

emtansíni.

Endurtaka á

 

 

Endurtaka á

Endurtaka á

 

mælingu á LVEF

 

mælingu á LVEF

mælingu á LVEF

 

innan 3 vikna. Ef

 

innan 3 vikna.

innan 3 vikna. Ef

 

LVEF <40% eru

 

 

LVEF hefur ekki

 

til staðar á að

 

 

náð innan 10

 

hætta meðferð

 

 

prósentustiga frá

 

með trastuzúmab

 

 

upphafsgildi, á að

 

emtansíni.

 

 

 

hætta meðferð með

 

 

 

 

 

trastuzúmab

 

 

 

 

 

emtansíni.

 

LVEF = Útfallsbrot vinstri slegils (left ventricular ejection fraction)

Útlægur taugakvilli

Gera á hlé á meðferð með trastuzúmab emtansíni hjá sjúklingum sem fá útlægan taugakvilla af stigi 3 eða 4 þar til hann hefur náð ≤ stigi 2. Íhuga má að hefja meðferð að nýju með minni skömmtum, samkvæmt skammtaminnkunaráætlun (sjá töflu 1).

Aldraðir sjúklingar

Ekki þarf að breyta skömmtum handa sjúklingum 65 ára og eldri. Ekki liggja fyrir nægileg gögn til að ákvarða öryggi og verkun hjá sjúklingum 75 ára og eldri vegna takmarkaðra gagna hjá þessum undirhópi. Lyfjahvarfagreining á þýði bendir til þess að aldur hafi ekki klínísk mikilvæg áhrif á lyfjahvörf trastuzúmab emtansíns (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskömmtum handa sjúklingum með vægt eða miðlungi alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Þar sem gögn eru ekki fullnægjandi er ekki hægt að ákvarða hugsanlega þörf fyrir skammtabreytingar hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og því á að fylgjast vandlega með sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta upphafsskömmtum handa sjúklingum með vægt eða miðlungi alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Notkun trastuzúmab emtansíns handa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi hefur ekki verið rannsökuð. Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi vegna þekktra eituráhrifa á lifur við notkun trastuzúmab emtansíns (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára, þar sem engin viðeigandi not eru fyrir lyfið við brjóstakrabbameini með meinvörpum hjá börnum.

Lyfjagjöf

Heilbrigðisstarfsfólk á að blanda og þynna trastuzúmab emtansín og gefa það með innrennsli í bláæð. Ekki má gefa lyfið sem inndælingu eða hleðsluskammt í bláæð.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun og þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Til að auka rekjanleika líftæknilyfja á að skrá heiti og lotunúmer þess lyfs sem gefið er skýrt í sjúkraskrá sjúklings.

Til að koma í veg fyrir mistök við lyfjagjöf er mikilvægt að athuga merkimiða hettuglassins til að tryggja að lyfið sem verið er að nota sé Kadcyla (trastuzúmab emtansín) en ekki Herceptin (trastuzúmab).

Eituráhrif á öndunarfæri

Tilkynnt hefur verið um tilvik millivefslungnasjúkdóms, þ.m.t. lungnabólgu, sem stundum hefur leitt til bráðs andnauðarheilkennis eða andláts, í klínískum rannsóknum á trastuzúmab emtansíni (sjá kafla 4.8). Meðal ummerkja og einkenna eru mæði, hósti, þreyta og íferð í lungu.

Ráðlagt er að hætta meðferð með trastuzúmab emtansíni fyrir fullt og allt hjá sjúklingum sem greinast með millivefslungnasjúkdóm eða lungnabólgu.

Hætta á lungnakvillum er aukin hjá sjúklingum sem eru móðir í hvíld vegna fylgikvilla langt gengins illkynja sjúkdóms eða annarra kvilla.

Eituráhrif á lifur

Vart hefur orðið við eituráhrif á lifur, einkum sem einkennalausa hækkun á gildum transamínasa í sermi (1-4. stigs transamínasakvilli (transaminitis)) við meðferð með trastuzúmab emtansíni í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8). Hækkuð gildi transamínasa voru yfirleitt tímabundin, með hágildi á degi 8 eftir lyfjagjöf, sem síðan batnaði í stig 1 eða minna áður en næsta meðferðarlota var gefin. Einnig hafa sést uppsöfnunaráhrif á gildi transamínasa (hlutfall sjúklinga með 1-2. stigs frávik í gildum transamínasa hækkar með hverri meðferðarlotu).

Í meirihluta tilvika bötnuðu hækkuð gildi transamínasa í stig 1 eða eðlileg gildi innan 30 daga eftir gjöf síðasta skammts af trastuzúmab emtansíni (sjá kafla 4.8).

Alvarlegir lifrar- og gallkvillar, þ.m.t. hnökróttur endurmyndandi vefjaauki (nodular regenerative hyperplasia, NRH) í lifur, sem sumir hafa leitt til dauða vegna lifrarskemmda af völdum lyfja, hafa sést hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með trastuzúmab emtansíni. Þau tilvik sem sést hafa gætu hafa verið ruglað saman við afleiðingar annarra kvilla og/eða annarra lyfja sem notuð eru samtímis og haft geta eituráhrif á lifur.

Meta á lifrarstarfsemi fyrir upphaf meðferðar og fyrir hvern skammt. Sjúklingar með hækkað ALT í upphafi (t.d. vegna meinvarpa í lifur) gætu átt á hættu að fá lifrarskaða með aukinni hættu á stig 3-5 lifrarskaða eða hækkun á lifrarprófum. Upplýsingar um skammtaminnkun eða meðferðarhlé vegna hækkaðra gilda transamínasa í sermi og heildargallrauða eru í kafla 4.2.

Tilvik NRH í lifur hafa verið greind í vefjasýnum frá sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með trastuzúmab emtansíni. NRH er mjög sjaldgæfur kvilli sem einkennist af útbreiddri góðkynja ummyndun lifrarvefs sem vex á ný sem vefjahnútar; kvillinn getur leitt til háþrýstings í portæð sem ekki tengist skorpulifur. Greining NRH er eingöngu hægt að staðfesta með vefjameinafræðilegum aðferðum. Hafa þarf NRH í huga við greiningu sjúklinga með klínísk einkenni háþrýstings í portæð og/eða mynstur sem sjást í tölvusneiðmynd af lifur og minna á skorpulifur, en með eðlileg gildi transamínasa og án annarra einkenna skorpulifrar. Ef NRH greinist á að hætta meðferð með trastuzúmab emtansíni fyrir fullt og allt.

Trastuzúmab emtansín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með gildi transamínasa í sermi >2,5 ULN eða heildargallrauða >1,5 ULN fyrir upphaf meðferðar. Hætta á meðferð fyrir fullt og allt hjá sjúklingum með gildi transamínasa í sermi >3 ULN ásamt heildargallrauða >2 ULN. Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Vanstarfsemi vinstri slegils

Sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með trastuzúmab emtansíni eru í aukinni hættu á vanstarfsemi vinstri slegils. Útfallsbrot vinstri slegils (left ventricular ejection fraction, LVEF) <40% hefur sést hjá sjúklingum sem hafa fengið trastuzúmab emtansín og því er hugsanleg hætta á hjartabilun (congestive heart failure, CHF) með einkennum (sjá kafla 4.8). Meðal almennra áhættuþátta fyrir hjartakvilla og áhættuþátta sem sést hafa í rannsóknum á viðbótarmeðferð við krabbameini með trastuzúmabi eru hækkandi aldur (>50 ár), lág gildi LVEF við upphaf meðferðar (<55%), lág gildi LVEF fyrir eða eftir viðbótarmeðferð með paclitaxeli, fyrri eða samtímis meðferð með háþrýstingslyfjum, fyrri meðferð með antracýklíni og hár líkamsþyngdarstuðull (BMI) (>25 kg/m2).

Gera á stöðluð próf á hjartastarfsemi (hjartaómun eða MUGA-skönnun) fyrir upphaf meðferðar og reglulega meðan á henni stendur (t.d. á þriggja mánaða fresti). Sjúklingar sem tóku þátt í klínískum rannsóknum voru með LVEF ≥50% við upphaf meðferðar. Sjúklingar með sögu um hjartabilun, alvarlega hjartsláttartruflun sem þarfnaðist meðferðar, sögu um hjartadrep eða hvikula hjartaöng innan 6 mánaða fyrir slembiröðun eða mæði í hvíld vegna langt gengins illkynja sjúkdóms voru útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum. Ef fram kemur vanstarfsemi vinstri slegils á að fresta skömmtum eða hætta meðferð eftir því sem þörf krefur (sjá kafla 4.2).

Innrennslistengd viðbrögð

Meðferð með trastuzúmab emtansíni hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum þar sem meðferð með trastuzúmabi hafði verið hætt fyrir fullt og allt vegna innrennslistengdra viðbragða og er ekki ráðlagt að meðhöndla slíka sjúklinga. Fylgjast á náið með sjúklingum með tilliti til innrennslistengdra viðbragða, einkum við fyrsta innrennsli.

Tilkynnt hefur verið um innrennslistengd viðbrögð (vegna losunar cýtókína), sem einkennast af einu eða fleirum eftirtalinna einkenna: hitaþot, kuldahrollur, hiti, mæði, lágþrýstingur, hvæsandi öndunarhljóð, berkjukrampi og hraðsláttur. Yfirleitt voru þessi einkenni ekki alvarleg (sjá kafla 4.8). Hjá flestum sjúklingum gengu þau yfir á nokkrum klukkustundum til einum degi eftir að innrennsli var hætt. Gera á hlé á meðferð hjá sjúklingum með alvarleg innrennslistengd viðbrögð þar til ummerki og einkenni ganga til baka. Mat á því hvort hefja skuli meðferð á ný skal byggja á klínísku mati á alvarleika viðbragðanna. Hætta verður meðferð fyrir fullt og allt ef fram koma lífshættuleg innrennslistengd viðbrögð (sjá kafla 4.2).

Ofnæmisviðbrögð

Meðferð með trastuzúmab emtansíni hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum þar sem meðferð með trastuzúmabi hafði verið hætt fyrir fullt og allt vegna ofnæmis og er ekki ráðlagt að meðhöndla slíka sjúklinga með trastuzúmab emtansíni.

Fylgjast á náið með sjúklingum með tilliti til ofnæmis- eða bráðaofnæmisviðbragða, sem geta birst á svipaðan hátt og innrennslistengd viðbrögð. Alvarleg bráðaofnæmisviðbrögð hafa sést í kínískum rannsóknum á trastuzúmab emtansíni. Lyf til að meðhöndla slík viðbrögð, ásamt búnaði til að bregðast við neyðartilvikum, eiga að vera tiltæk til tafarlausrar notkunar. Ef raunveruleg ofnæmisviðbrögð koma fram (þar sem alvarleiki viðbragðanna eykst við síðari innrennsli) verður að hætta meðferð með trastuzúmab emtansíni fyrir fullt og allt.

Blæðingar

Tilkynnt hefur verið um blæðingar, þ.m.t. í miðtaugakerfi, öndunarfærum og meltingarfærum, við meðferð með trastuzúmab emtansíni. Sum þessara blæðingatilvika hafa leitt til dauða. Í sumum þessara tilvika voru sjúklingar með blóðflagnafæð eða fengu samtímis segavarnarmeðferð eða meðferð sem hamlaði virkni blóðflagna; í öðrum tilvikum voru engir aðrir þekktir áhættuþættir til staðar. Gæta á varúðar við notkun slíkra lyfja og íhuga að fylgjast sérstaklega með sjúklingum ef samhliðameðferð er nauðsynleg af læknisfræðilegum ástæðum.

Fækkun blóðflagna

Algengt var að tilkynnt væri um fækkun blóðflagna við notkun trastuzúmab emtansíns og var það sú aukaverkun sem oftast leiddi til þess að hætta þurfti meðferð (sjá kafla 4.8). Tíðni og alvarleiki blóðflagnafækkunar var meiri hjá sjúklingum af asískum uppruna í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8).

Ráðlagt er að fylgjast með fjölda blóðflagna fyrir hvern skammt af trastuzúmab emtansíni. Fylgjast á náið með sjúklingum með blóðflagnafæð (≤100.000/mm3) og sjúklingum sem fá segavarnarmeðferð (t.d. warfarín, heparín, létt heparín) meðan þeir fá meðferð með trastuzúmab emtansíni. Trastuzúmab emtansín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með blóðflagnafjölda ≤100.000/mm3 fyrir upphaf meðferðar. Ef blóðflögum fækkar í stig 3 eða meira (<50.000/mm3) á ekki að gefa trastuzúmab emtansín fyrr en þeim hefur aftur fjölgað í stig 1 (≥75.000/mm3) (sjá kafla 4.2).

Eituráhrif á taugakerfi

Tilkynnt hefur verið um útlægan taugakvilla, aðallega af stigi 1 og einkum í skyntaugum, í klínískum rannsóknum á trastuzúmab emtansíni. Sjúklingar með útlægan taugakvilla af stigi 3 við upphaf rannsóknar voru útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum. Gera á hlé á meðferð með trastuzúmab emtansíni hjá sjúklingum sem fá útlægan taugakvilla af stigi 3 eða 4 þar til einkenni ganga til baka eða batna í ≤stig 2. Fylgjast á samfellt með sjúklingum með tilliti til klínískra ummerkja og einkenna eituráhrifa á taugakerfi.

Natríum meðal hjálparefna

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti, þ.e. er nánast natríumsnautt.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum.

In vitro rannsóknir á efnaskiptum í örbólum (míkrósómum) úr mannalifur benda til þess að DM1, sem er hluti trastuzúmab emtansíns, sé einkum umbrotið af CYP3A4 og í minna mæli af CYP3A5. Forðast á samtímis notkun öflugra CYP3A4-hemla (t.d. ketókónazóls, itrakónazóls, klaritrómycíns, atazanavírs, indinavírs, nefazódons, nelfinavírs, ritonavírs, sakvínavírs, telitrómycíns og vorikónazóls) og trastuzúmab emtansíns, vegna hugsanlegrar aukningar á útsetningu fyrir DM1 og eituráhrifum þess. Íhuga á önnur lyf sem hafa lítil eða engin hamlandi áhrif á CYP3A4. Ef samtímis notkun öflugra CYP3A4-hemla er óhjákvæmileg á að íhuga að fresta meðferð með trastuzúmab emtansíni þar til hinir öflugu CYP3A4-hemlar eru horfnir úr blóðrásinni (u.þ.b. 3 helmingunartímar brotthvarfs hemlanna) ef hægt er. Ef öflugur CYP3A4-hemill er gefinn samtímis og ekki er hægt að fresta meðferð með trastuzúmab emtansíni á að fylgjast náið með sjúklingunum með tilliti til aukaverkana.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan þær fá trastuzúmab emtansín og í 7 mánuði eftir að þær fá síðasta skammt af trastuzúmab emtansíni. Karlkyns sjúklingar og kvenkyns makar þeirra verða einnig að nota örugga getnaðarvörn.

Meðganga

Engin gögn liggja fyrir um notkun trastuzúmab emtansíns á meðgöngu. Trastuzúmab, sem er hluti trastuzúmab emtansíns, getur skaðað fóstur eða valdið dauða þeirra ef það er gefið þunguðum konum. Eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið tilkynnt um legvatnsbrest, sem stundum tengdist vanþroskun lungna sem leiddi til dauða, hjá þunguðum konum sem fengu trastuzúmab. Dýrarannsóknir á maytansíni, náskyldu efni úr sama efnaflokki maytansínóíða og DM1, benda til þess að búast megi við að DM1, sem er sá hluti trastuzúmab emtansíns sem hindrar örpíplur og er frumudrepandi, hafi vanskapandi áhrif og hugsanlega eituráhrif á fóstur (sjá kafla 5.3).

Ekki er ráðlagt að gefa þunguðum konum trastuzúmab emtansín og upplýsa ætti konur um hugsanlega fósturskaða af völdum lyfsins áður en þær verða þungaðar. Konur sem verða þungaðar verða að hafa samband við lækni sinn tafarlaust. Ef þunguð kona fær trastuzúmab emtansín er ráðlagt að þverfaglegt teymi fylgist náið með henni.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort trastuzúmab emtansín berst í brjóstamjólk. Þar sem mörg lyf berast í brjóstamjólk og vegna hugsanlegra alvarlegra aukaverkana á brjóstabörn eiga konur að hætta að vera með börn á brjósti áður en meðferð með trastuzúmab emtansíni er hafin. Konur mega hefja brjóstagjöf að nýju 7 mánuðum eftir að meðferð lýkur.

Frjósemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á eituráhrifum trastuzúmab emtansíns á æxlun eða þroska.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Trastuzumab hefur engin eða hverfandi áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Áhrif tilkynntra aukaverkana svo sem þreytu, höfuðverkjar, sundls og þokusjónar á hæfni til aksturs og notkunar véla eru ekki þekkt. Ráðleggja á sjúklingum sem finna fyrir innrennslistengdum viðbrögðum að aka ekki eða nota vélar fyrr en einkennin eru gengin til baka.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggi trastuzúmab emtansíns hefur verið metið hjá 1871 sjúklingum með brjóstakrabbamein í klínískum rannsóknum. Eftirfarandi á við um þetta sjúklingaþýði:

algengustu alvarlegu aukaverkanirnar (>0,5% sjúklinga) voru blæðing, hiti, mæði, vöðva- og beinverkir, blóðflagnafæð, kviðverkir og uppköst.

algengustu aukaverkanir (≥25%) af trastuzúmab emtansíni voru ógleði, þreyta og höfuðverkur. Meirihluti tilkynntra aukaverkana var af alvarleikastigi 1 eða 2.

algengustu aukaverkanir af stigi 3 eða 4 samkvæmt viðmiðum Bandarísku Krabbameinsstofnunarinnar (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria fyrir aukaverkanir (NCI-CTCAE) af stigi ≥3 (>2%) voru blóðflagnafæð, hækkuð gildi transamínasa, blóðleysi, daufkyrningafæð, þreyta, lækkuð þéttni kalíums í blóði, vöðva- og beinverkir og blæðing.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem komu fram hjá1871 sjúklingum sem fengu trastuzúmab emtansín eru sýndar í töflu 6. Aukaverkanirnar eru taldar upp eftir MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum.

Tíðniflokkarnir eru mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks og líffæraflokks eru algengustu aukaverkanirnar taldar fyrst. Við tilkynningu aukaverkana var stuðst við NCI-CTCAE; við mat á eituráhrifum.

Tafla 6 Tafla yfir aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu trastuzúmab emtansín

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Sýking í þvagrás

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæð,

Daufkyrningafæð,

 

 

Blóðleysi

Hvítfrumnafæð

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

Lyfjaofnæmi

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

Lækkuð þéttni

 

 

 

kalíums í blóði

 

 

 

 

 

 

Geðræn vandamál

Svefnleysi

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Útlægur taugakvilli,

Sundl, bragðtruflanir,

 

 

höfuðverkur

skert minni

 

 

 

 

 

Augu

 

Augnþurrkur,

 

 

 

tárubólga, þokusjón,

 

 

 

aukin táramyndun

 

Hjarta

 

Vanstarfsemi vinstri

 

 

 

slegils

 

 

 

 

 

Æðar

Blæðing

Háþrýstingur

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Blóðnasir, hósti,

 

Lungnabólga

miðmæti

mæði

 

(millivefslungna-

 

 

 

sjúkdómur)

Meltingarfæri

Munnbólga,

Meltingartruflanir,

 

 

niðurgangur,

blæðing úr tannholdi

 

 

uppköst, ógleði,

 

 

 

hægðatregða,

 

 

 

munnþurrkur,

 

 

 

kviðverkir

 

 

Lifur og gall

 

 

Eituráhrif á lifur,

 

 

 

lifrarbilun,

 

 

 

hnökróttur

 

 

 

endurmyndandi

 

 

 

vefjaauki (nodular

 

 

 

regenerative

 

 

 

hyperplasia),

 

 

 

háþrýstingur í

 

 

 

portæð

Húð og undirhúð

Útbrot

Kláði, hárlos,

 

 

 

naglakvilli, handa-

 

 

 

fóta heilkenni,

 

 

 

ofsakláði

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Vöðva- og

 

 

 

beinverkir, liðverkir,

 

 

 

vöðvaverkir

 

 

Almennar aukaverkanir og

Þreyta, hiti,

Útlimabjúgur

Utanæðablæðing á

aukaverkanir á íkomustað

þróttleysi,

 

stungustað

 

kuldahrollur

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Hækkuð gildi

Hækkað gildi

 

 

transamínasa

alkalísks fosfatasa í

 

 

 

blóði

 

Áverkar og eitranir

 

Innrennslistengd

 

 

 

viðbrögð

 

Lýsing valinna aukaverkana

Hækkuð gildi transamínasa (ASAT/ALAT)

Hækkuð gildi transamínasa í sermi (stig 1-4) hafa sést við meðferð með trastuzúmab emtansíni í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.4). Hækkanir á gildum transamínasa voru yfirleitt tímabundnar. Uppsöfnuð áhrif trastuzúmab emtansíns á transamínasa hafa sést, en gengu yfirleitt til baka þegar meðferð var hætt. Tilkynnt var um hækkuð gildi transamínasa hjá 24,2% sjúklinga í klínískum rannsóknum. Tilkynnt var um 3. eða 4. stigs hækkun á ASAT hjá 4,2% sjúklinga og 3. eða 4. stigs hækkun á ALAT hjá 2,7% sjúklinga og var það yfirleitt við einhverjar af fyrstu meðferðarlotunum (1-6). Almennt tengdust aukaverkanir á lifur af stigi ≥3 ekki slæmri klínískri útkomu; síðari eftirfylgnigildi höfðu tilhneigingu til að batna að því marki að sjúklingar gætu haldið áfram þátttöku í rannsókninni og fá rannsóknarlyf í sömu eða minni skömmtum. Engin tengsl sáust milli útsetningar fyrir trastuzúmab emtansíni (AUC), hámarksþéttni trastuzúmab emtansíns í sermi (Cmax), heildarútsetningar fyrir trastuzúmabi (AUC) eða Cmax fyrir DM1 og hækkunar á gildum transamínasa. Upplýsingar um skammtabreytingar við hækkun á gildum transamínasa er að finna í köflum 4.2 og 4.4.

Vanstarfsemi vinstri slegils

Tilkynnt var um vanstarfsemi vinstri slegils hjá 2,2% sjúklinga í klínískum rannsóknum á trastuzúmab emtansíni. Meirihluti tilvika var einkennalaus 1. eða 2. stigs minnkun á útfallsbroti vinstri slegils (LVEF). Tilkynnt var um 3. eða 4. stigs tilvik hjá 0,4% sjúklinga. Ráðlagt er að fylgjast sérstaklega með LVEF hjá sjúklingum með LVEF ≤45% (sjá sértækar ráðleggingar um skammtabreytingar í töflu 5 í kafla 4.2).

Innrennslistengd viðbrögð

Innrennslistengd viðbrögð einkennast af einu eða fleirum eftirtalinna einkenna: hitaþotum, kuldahrolli, hita, mæði, lágþrýstingi, hvæsandi öndunarhljóðum, berkjukrampa eða hraðslætti. Tilkynnt var um innrennslistengd viðbrögð hjá 4,0% sjúklinga í klínískum rannsóknum á trastuzúmab emtansíni, og var tilkynnt um sex 3. stigs tilvik en ekkert 4. stigs tilvik. Innrennslistengd viðbrögð gengu til baka á nokkrum klukkustundum eða sólarhring eftir að innrennsli var hætt. Engin tengsl sáust við skammtastærð í klínískum rannsóknum. Upplýsingar um skammtabreytingar við innrennslistengd viðbrögð er að finna í köflum 4.2 og 4.4.

Ofnæmisviðbrögð

Tilkynnt var um ofnæmisviðbrögð hjá 2,6% sjúklinga í klínískum rannsóknum á trastuzúmab emtansíni og var tilkynnt um eitt 3. stigs tilvik og eitt 4. stigs tilvik. Yfirleitt voru ofnæmisviðbrögð væg eða miðlungi alvarleg og gengu til baka þegar þau voru meðhöndluð. Upplýsingar um skammtabreytingar við ofnæmisviðbrögð er að finna í köflum 4.2 og 4.4.

Blæðingar

Tíðni alvarlegra blæðinga (stig ≥3) var 2,2% hjá öllum sjúklingum sem fengu trastuzúmab emtansín í klínískum rannsóknum. Í sumum þessara tilvika voru sjúklingar með blóðflagnafæð eða fengu samtímis segavarnarmeðferð eða meðferð sem hamlaði virkni blóðflagna; í öðrum tilvikum voru engir aðrir þekktir áhættuþættir til staðar. Sést hafa tilvik blæðinga sem leiddu til dauða.

Blóðflagnafæð

Tilkynnt var um blóðflagnafæð hjá 24,9% sjúklinga í klínískum rannsóknum á trastuzúmab emtansíni og var það sú aukaverkun sem ofast leiddi til þess að hætta þurfti meðferð (2,6%). Hjá meirihluta sjúklinga var um 1. eða 2. stigs tilvik að ræða (≥50.000/mm3) og var lággildi náð á degi 8 en gildi höfðu batnað aftur í stig 0 eða 1 (≥75.000/mm3) þegar kom að næstu meðferðarlotu. Í klínískum rannsóknum var tíðni og alvarleiki blóðflagnafæðar meiri hjá sjúklingum af asískum uppruna. Tíðni 3. eða 4. stigs tilvika (<50.000/mm3) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með trastuzúmab emtansíni var 8,7%, óháð kynþætti. Upplýsingar um skammtabreytingar við blóðflagnafæð er að finna í köflum 4.2 og 4.4.

Ónæmismyndandi áhrif

Eins og við á um öll próteinlyf er hugsanlegt að ónæmissvar myndist við trastuzúmab emtansíni. Lyfjamótefni (anti-therapeutic antibody, ATA) gegn trastuzúmab emtansíni voru mæld á mismunandi tímapunktum hjá alls 836 sjúklingum úr sex klínískum rannsóknum. Eftir lyfjagjöf mældust mótefni gegn trastuzúmab emtansíni á einum eða fleiri tímapunktum hjá 5,3% sjúklinga (44/836). Klínískt mikilvægi mótefna gegn trastuzúmab emtansíni er ekki þekkt.

Leki út fyrir æðar

Viðbrögð við leka trastuzúmab emtansíns út fyrir æð hafa sést í klínískum rannsóknum. Þessi viðbrögð voru yfirleitt væg eða miðlungi alvarleg og meðal þeirra voru hörundsroði, eymsli, húðerting, verkur eða þroti á innrennslisstað. Slík viðbrögð hafa sést með meiri tíðni innan

24 klukkustunda efir innrennsli. Engin sértæk meðferð við leka trastuzúmab emtansíns út fyrir æð er þekkt.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Tafla 7 sýnir óeðlileg rannsóknagildi hjá sjúklingum sem fengu trastuzúmab emtansín í klínísku rannsókninni TDM4370g/BO21977.

Tafla 7 Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður sem sést hafa hjá sjúklingum sem fengu trastuzúmab emtansín í TDM4370g/BO21977-rannsókninni

 

Trastuzúmab emtansín

 

Mælibreyta

Öll stig (%)

Stig 3 (%)

 

Stig 4 (%)

Lifur

 

 

 

 

Hækkað gildi gallrauða

< 1

 

Hækkað gildi ASAT

 

< 1

Hækkað gildi ALAT

 

< 1

Blóð

 

 

 

 

Fækkun blóðflagna

 

Lækkað gildi blóðrauða

 

Fækkun daufkyrninga

 

< 1

Kalíum

 

 

 

 

Minnkuð þéttni kalíums

 

<1

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert þekkt móteitur er til við ofskömmtun trastuzúmab emtansíns. Ef til ofskömmtunar kemur á að fylgjast vandlega með sjúklingnum með tilliti til ummerkja og einkenna aukaverkana og hefja viðeigandi meðferð. Tilkynnt hefur verið um ofskömmtun við meðferð með trastuzúmab emtansíni, oftast í tengslum við blóðflagnafæð, og eitt dauðsfall hefur orðið. Í því tilviki fékk sjúklingurinn fyrir mistök 6 mg/kg af trastuzúmab emtansíni og lést u.þ.b. 3 vikum eftir ofskömmtunina; ekki var sýnt fram á orsakasamhengi við gjöf trastuzúmab emtansíns.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, önnur æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC-flokkur: L01XC14.

Verkunarháttur

Kadcyla, trastuzúmab emtansín, er samtengt lyfjaefni sem beinist gegn HER2-sameindinni og inniheldur mannaðlagaða and-HER2 IgG1 mótefnið trastuzúmab, tengt við örpípluhemilinn DM1 (maytansín afleiða) með stöðugu thíoeter-tengisameindinni

MCC(4-[N-maleímíðómetýl] cýklóhexan-1-karboxýlat). Emtansín er heiti sem notað er um MCC-DM1 samsetninguna. Að meðaltali eru 3,5 DM1 sameindir tengdar við hverja trastuzúmab sameind.

Samtenging DM1 við trastuzúmab beinir frumudrepandi efninu sértækt að krabbameinsfrumum sem yfirtjá HER2 og eykur þannig flutning DM1 inn í illkynja frumur. Við bindingu við HER2 er trastuzúmab emtansín tekið upp í frumuna með viðtakamiðlaðri upptöku og síðar brotið niður í meltibólum (lysosomal degradation), sem leiðir til losunar frumudrepandi niðurbrotsefna sem innihalda DM1 (einkum lýsín-MCC-DM1).

Trastuzúmab emtansín hefur sama verkunarhátt og bæði trastuzúmab og DM1:

Eins og trastuzúmab binst trastuzúmab emtansín við IV-svæði í utanfrumuhluta HER2- sameindarinnar, auk þess að bindast Fcγ-viðtökum og komplementsameindinni C1q. Að auki kemur trastuzúmab emtansín, eins og trastuzúmab, í veg fyrir losun utanfrumuhluta HER2- sameindarinnar, hamlar boðmiðlun eftir fosfatidýlinositól 3-kínasa (PI3-K) boðkerfinu og miðlar mótefnaháðu frumumiðluðu frumudrápi (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) í brjóstakrabbameinsfrumum úr mönnum sem yfirtjá HER2.

DM1, frumudrepandi hluti trastuzúmab emtansíns, binst við túbúlín. Með því að hindra fjölliðun túbúlíns valda bæði DM1 og trastuzúmab emtansín því að frumur stöðvast í G2/M-fasa frumuhringsins, sem leiðir til stýrðs frumudauða (apoptotic cell death). Niðurstöður úr in vitro mælingum á frumudrepandi áhrifum sýna að DM1 er 20-200 sinnum öflugra en taxan-efni og vinca alkalóíðar.

MCC tengisameindin er hönnuð til að lágmarka almenna losun og auka markstýrða losun DM1, eins og staðfest er með greiningu mjög lítils magns af fríu DM1 í plasma.

Klínísk verkun

TDM4370g/BO21977

Slembiröðuð, fjölsetra, fjölþjóðleg, opin III. stigs klínísk rannsókn var gerð hjá sjúklingum með HER2 jákvætt, óskurðtækt, langt gengið staðbundið brjóstakrabbamein eða brjóstakrabbamein með meinvörpum sem áður höfðu fengið meðferð sem innihélt taxanlyf og trastuzúmab, þ.m.t. sjúklingar sem höfðu fengið meðferð sem innihélt trastuzúmab og taxanlyf sem viðbótarmeðferð og höfðu fengið bakslag meðan á viðbótarmeðferð stóð eða innan sex mánaða eftir að henni lauk. Aðeins sjúklingar með ECOG almennt ástand af gráðu 0 eða 1 voru gjaldgengir. Áður en sjúklingar voru teknir inn í rannsóknina þurfti að taka vefjasýni úr brjóstakrabbameinsæxlum til að staðfesta að þau væru HER2- jákvæð æxli og stiguð sem 3 + með mótefnalitun (immunohistochemistry, IHC) eða genamögnun (in situ hybridization, ISH). Lýðfræðileg einkenni sjúklinga og æxliseinkenni voru svipuð í báðum meðferðarhópum. Sjúklingar sem höfðu fengið meðferð við meinvöpum í heila voru gjaldgengir í rannsóknina ef þeir þurftu ekki meðferð til að halda einkennum í skefjum. Meðal sjúklinga sem slembiraðað var í hópinn sem fékk trastuzúmab emtansín var miðgildisaldur 53 ár, flestir sjúklingar voru kvenkyns (99,8%), meirihlutinn var af hvítum kynþætti (Caucasian) (72%) og 57% voru með æxli sem voru jákvæð fyrir estrógen-viðtökum og/eða prógesteron-viðtökum. Í rannsókninni var borið

saman öryggi og verkun trastuzúmab emtansíns við lapatinib ásamt capecitabíni. Alls var 991 sjúklingi slembiraðað til að fá annað hvort trastuzúmab emtansín eða lapatinib ásamt capecitabíni sem hér segir:

Trastuzúmab emtansín hópur: trastuzúmab emtansín 3,6 mg/kg í æð á 30-90 mínútum á degi 1 í 21-dags meðferðarlotu

Samanburðarhópur (lapatinib ásamt capecitabíni): 1.250 mg/dag af lapatinib til inntöku einu sinni á dag í 21-dags meðferðarlotu ásamt 1.000 mg/m2 af capecitabíni til inntöku tvisvar á dag á dögum 1-14 í 21-dags meðferðarlotu

Aðalendapunktur rannsóknarinnar varðandi verkun voru lifun án versnunar sjúkdóms, metin af óháðri matsnefnd, og tíðni heildarlifunar (sjá töflu 8 og myndir 1 og 2).

Í rannsókninni var einnig metinn tími fram að versnun einkenna, sem skilgreind var sem lækkun um

5 stig í stigun samkvæmt Trials Outcome Index-Breast (TOI-B) undirkvarða Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life (FACT-B QoL) spurningalistans. Breyting um 5 stig á TOI-B undirkvarðanum er talin klínískt marktæk. Kadcyla seinkaði tímanum uns sjúklingar tilkynntu um versnun sjúkdóms um 7,1 mánuð samanborið við 4,6 mánuði í viðmiðunarhópnum (áhættuhlutfall 0,796 (0,667, 0,951); p-gildi 0,0121. Þessar upplýsingar eru úr opinni rannsókn og ekki hægt að draga ákveðnar ályktanir af þeim.

Tafla 8 Samantekt niðurstaðna varðandi verkun úr TDM4370g/BO21977-rannsókninni (EMILIA)

 

 

Lapatinib + Capecitabín

Trastuzúmab emtansín

 

 

n = 496

n = 495

Aðalmælibreyta

 

 

Lifun án versnunar sjúkdóms að mati

 

 

óháðrar matsnefndar

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga með versnun

304 (61,3%)

265 (53,5%)

Miðgildislengd lifunar (mánuðir)

6,4

9,6

Áhættuhlutfall (lagskipt*)

0,650

95% öryggismörk fyrir áhættuhlutfall

(0,549; 0,771)

p-gildi (Log-rank próf, lagskipt*)

< 0,0001

Heildarlifun**

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga sem létust

182 (36,7%)

149 (30,1%)

Miðgildislengd lifunar (mánuðir)

25,1

30,9

Áhættuhlutfall (lagskipt*)

0,682

95% öryggismörk fyrir áhættuhlutfall

(0,548; 0,849)

p- gildi (Log-rank próf *)

0,0006

Helstu viðbótarmælibreytur

 

 

Lifun án versnunar sjúkdóms að mati

 

 

 

rannsakanda

 

 

 

Fjöldi (%) sjúklinga með versnun

 

335 (67,5%)

287 (58,0%)

Miðgildislengd lifunar (mánuðir)

 

5,8

9,4

Áhættuhlutfall (95% öryggismörk)

 

0,658 (0,560; 0,774)

p- gildi (Log-rank próf *)

 

<0,0001

Hlutlægt svörunarhlutfall

 

 

 

Sjúklingar með mælanlegan sjúkdóm

 

Fjöldi sjúklinga með hlutlæga svörun (%)

 

120 (30,8%)

173 (43,6%)

Mismunur (95% öryggismörk)

 

12,7% (6,0; 19,4)

p- gildi (Mantel-Haenszel kí-kvaðrat

 

0,0002

próf*)

 

 

 

 

 

Lapatinib + Capecitabín

Trastuzúmab emtansín

 

 

n = 496

n = 495

Lengd hlutlægrar svörunar (mánuðir)

 

 

 

Fjöldi sjúklinga með hlutlæga svörun

 

Miðgildi (95% öryggismörk)

 

6,5 (5,5; 7,2)

12,6 (8,4; 20,8)

*Lagskipt eftir: heimshluta (Bandaríkin, Vestur-Evrópa, annað), fjölda fyrri meðferðaráætlana með krabbameinslyfjum við langt gengnum staðbundnum sjúkdómi eða sjúkdómi með meinvörpum (0-1 eða >1) og sjúkdóm í innri líffærum (visceral disease) eða ekki.

**Gerð var áfangagreining á heildarlifun þegar 331 dauðsföll höfðu orðið. Þar sem verkunarmörkum hafði verið náð við þessa greiningu er litið á hana sem endanlega greiningu.

Ávinningur af meðferð sást hjá undirhópi sjúklinga sem hafði fengið endurkomu sjúkdóms innan sex mánaða eftir að viðbótarmeðferð lauk og hafði ekki áður fengið almenna meðferð með krabbameinslyfjum við sjúkdómi með meinvörpum (n=118); áhættuhlutfall fyrir lifun án versnunar sjúkdóms var 0,51 (95% öryggismörk: 0,30; 0,85) og fyrir heildarlifun 0,61 (95% öryggismörk: 0,32; 1,16). Miðgildislengd lifunar án versnunar sjúkdóms hjá hópnum sem fékk trastuzúmab emtansín var 10,8 mánuðir, en var 5,7 mánuðir hjá hópnum sem fékk lapatinib ásamt capecitabíni; miðgildislengd heildarlifunar náðist ekki hjá hópnum sem fékk trastuzúmab emtansín, en var 27,9 mánuðir hjá hópnum sem fékk lapatinib ásamt capecitabíni.

Mynd 1 Kaplan-Meier graf yfir lifun án versnunar sjúkdóms, að mati óháðrar matsnefndar

Mynd 2 Kaplan-Meier graf yfir heildarlifun

Í TDM4370g/BO21977-rannsókninni var mótsagnalaus ávinningur af meðferð með trastuzúmab emtansíni hjá meirihluta þeirra fyrirfram skilgreindu undirhópa sem voru metnir, sem styður áreiðanleika heildarniðurstöðunnar. Hjá undirhópi sjúklinga með æxli sem voru neikvæð fyrir hormónaviðtökum (n=426) var áhættuhlutfall fyrir lifun án versnunar sjúkdóms 0,56 (95% öryggismörk: 0,44; 0,72) og fyrir heildarlifun 0,75 (95% öryggismörk: 0,54; 1,03). Hjá undirhópi sjúklinga með æxli sem voru jákvæð fyrir hormónaviðtökum (n=545) var áhættuhlutfall fyrir lifun án versnunar sjúkdóms 0,72 (95% öryggismörk: 0,58; 0,91) og fyrir heildarlifun 0,62 (95% öryggismörk: 0,46; 0,85).

Hjá undirhópi sjúklinga með ómælanlegan sjúkdóm (n=205) var áhættuhlutfall fyrir lifun án versnunar sjúkdóms, samkvæmt mati óháðrar matsnefndar, 0,91 (95% öryggismörk: 0,59; 1,42) og fyrir heildarlifun 0,96 (95% öryggismörk: 0,54; 1,68). Hjá sjúklingum ≥65 ára (n= 138 báðir meðferðarhóparnir) var áhættuhlutfall fyrir lifun án versnunar sjúkdóms 1,06 (95% öryggismörk: 0.68, 1,66) og fyrir heildarlifun 1,05 (95% öryggismörk: 0,58, 1,91). Hjá sjúklingum á aldrinum 65 til 74 ára (n=113) var áhættuhlutfall fyrir lifun án versnunar sjúkdóms, samkvæmt mati óháðrar matsnefndar, 0,88 (95% öryggismörk: 0,53; 1,45) og fyrir heildarlifun 0,74 (95% öryggismörk: 0,37; 1,47). Hjá sjúklingum 75 ára og eldri var áhættuhlutfall fyrir lifun án versnunar sjúkdóms, samkvæmt mati óháðrar matsnefndar, 3,51 (95% öryggismörk: 1,22; 10,13) og fyrir heildarlifun 3,45 (95% öryggismörk: 0,94; 12,65). Ekki sást ávinningur af meðferð fyrir lifun án versnunar sjúkdóms eða heildarlifun hjá undirhópi sjúklinga 75 ára og eldri, en hópurinn var of lítill (n=25) til að draga afdráttarlausar ályktanir.

Í lýsandi eftirfylgnigreiningu á heildarlifun var áhættuhlutfallið 0,75 (95% öryggismörk 0,64; 0,88). Miðgildi lengdar heildarlifunar var 29,9 mánuðir í hópnum sem fékk trastuzúmab emtansín, en 25,9 mánuðir í hópnum sem fékk lapatinib ásamt capecitabíni. Þegar lýsandi eftirfylgnigreiningin á heildarlifun var gerð höfðu alls 27,4% sjúklinganna skipt úr hópnum sem fékk lapatinib ásamt capecitabíni yfir í hópinn sem fékk trastuzúmab emtansín. Í næmisgreiningu sem gerð var á sjúklingum þegar þeir skiptu um hóp var áhættuhlutfallið 0,69 (95% öryggismörk 0,59; 0,82). Niðurstöður þessarar lýsandi eftirfylgnigreiningar á heildarlifun voru í samræmi við staðfestingargreiningu á heildarlifun.

TDM4450g

Í slembiraðaðri, fjölsetra, opinni II. stigs klínískri rannsókn voru metin áhrif af annars vegar trastuzúmab emtansíni og hins vegar trastuzúmabi ásamt docetaxeli hjá sjúklingum með HER2-jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum, sem ekki höfðu áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum við sjúkdómi með meinvörpum. Sjúklingum var slembiraðað í hópa sem fengu annars vegar 3,6 mg/kg af trastuzúmab emtansíni í æð á 3 vikna fresti (n = 67) og hins vegar 8 mg/kg hleðsluskammt af trastuzúmabi í æð, sem fylgt var eftir með 6 mg/kg skömmtum í æð á 3 vikna fresti, ásamt 75-100 mg/m2 af docetaxeli í æð á 3 vikna fresti (n = 70).

Aðalmælibreytan var lifun án versnunar sjúkdóms að mati rannsakenda. Miðgildislengd lifunar án versnunar sjúkdóms var 9,2 mánuðir hjá hópnum sem fékk trastuzúmab ásamt docetaxeli og

14,2 mánuðir hjá hópnum sem fékk trastuzúmab emtansín (áhættuhlutfall 0,59; p = 0,035) og var miðgildislengd eftirfylgni u.þ.b. 14 mánuðir hjá báðum hópum. Tíðni hlutlægrar svörunar var 58,0% hjá hópnum sem fékk trastuzúmab ásamt docetaxeli og 64,2% hjá hópnum sem fékk trastuzúmab emtansín. Miðgildislengd svörunar náðist ekki hjá hópnum sem fékk trastuzúmab emtansín, en var 9,5 mánuðir hjá samanburðarhópnum.

TDM4374g

Í opinni II. stigs klínískri rannsókn, þar sem allir fengu sömu meðferð, voru áhrif trastuzúmab emtansíns metin hjá sjúklingum með HER2-jákvætt, ólæknandi langt gengið staðbundið brjóstakrabbamein eða brjóstakrabbamein með meinvörpum. Allir sjúklingar höfðu áður fengið meðferð með meðferðarúrræðum sem beinast að HER2 (trastuzúmab og lapatinib) ásamt krabbameinslyfjum (anthracýklín, taxan og capecitabín) sem formeðferð eða viðbótarmeðferð við langt gengnum staðbundnum sjúkdómi eða sjúkdómi með meinvörpum. Miðgildisfjöldi krabbameinslyfja sem sjúklingar höfðu fengið í einhverju samhengi var 8,5 (á bilinu 5-19) og miðgildisfjöldi krabbameinslyfja sem sjúklingar höfðu fengið við sjúkdómi með meinvörpum var 7,0 (á bilinu 3-17), þ.m.t. öll lyf sem ætluð voru til meðferðar við brjóstakrabbameini.

Sjúklingar (n = 110) fengu 3,6 mg/kg af trastuzúmab emtansíni í æð á 3 vikna fresti þar til sjúkdómur versnaði eða eituráhrif urðu óásættanleg.

Helsta greining á verkun var tíðni hlutlægrar svörunar, sem byggð var á óháðri myndgreiningu, og lengd hlutlægrar svörunar. Tíðni hlutlægrar svörunar var 32,7% (95% öryggismörk: 24,1; 42,1), n = 36 sem svöruðu meðferð, bæði að mati óháðrar matsnefndar og rannsakenda. Miðgildislengd svörunar að mati óháðrar matsnefndar náðist ekki (95% öryggismörk: frá 4,6 mánuðum upp í að vera ekki metanlegt).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á trastuzúmab emtansíns hjá öllum undirhópum barna við brjóstakrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Trastuzúmab emtansín er gefið í æð. Engar rannsóknir hafa verið gerðar á öðrum íkomuleiðum.

Dreifing

Hjá sjúklingum í TDM4370g/BO21977-rannsókninni, sem fengu 3,6 mg/kg af trastuzúmab emtansíni í æð á 3 vikna fresti, var hámarksþéttni trastuzúmab emtansíns í sermi (Cmax) að meðaltali

83,4 (± 16,5) g/ml. Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum eftir gjöf lyfsins í æð var dreifingarrúmmál miðhólfs (central volume of distribution) fyrir trastuzúmab emtansín 3,13 l, sem var nálægt því að vera jafnt rúmmáli plasma.

Umbrot (trastuzúmab entansín og DM1)

Búist er við að trastuzúmab emtansín sé aftengt og brotið niður af próteinkljúfandi ensímum í meltibólum (lysosomes) innan frumu.

In vitro rannsóknir á umbroti í örbólum (míkrósómum) úr mannalifur benda til þess að DM1, smásameind sem er hluti trastuzúmab emtansíns, sé einkum umbrotið af CYP3A4 og í minna mæli af CYP3A5. DM1 hafði ekki hamlandi áhrif á helstu CYP450 ensím in vitro. Umbrotsefni trastuzúmab emtansíns, MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 og DM1 fundust í litlu magni í plasma manna. DM1 var hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp) in vitro.

Brotthvarf

Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum var úthreinsun trastuzúmab emtansíns eftir gjöf lyfsins í æð hjá sjúklingum með HER2-jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum 0,68 l/dag og helmingunartími brotthvarfs (t1/2) var u.þ.b. 4 dagar. Engin uppsöfnun trastuzúmab emtansíns sást eftir endurtekna skammta með innrennsli í æð á 3 vikna fresti.

Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum voru líkamsþyngd, albúmín, summa lengstu þvermála markæxla samkvæmt svörunarmatsviðmiðum fastra æxla (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST), laus utanfrumuhluti HER2, þéttni trastuzúmabs við upphaf meðferðar og gildi aspartat amínótransferasa (ASAT) tölfræðilega marktækar skýribreytur (covariates) fyrir lyfjahvarfabreytur trastuzúmab emtansíns. Áhrif þessara skýribreyta á útsetningu fyrir trastuzúmab emtansíni voru hins vegar af þeirri stærðargráðu að ólíklegt er að þær hafi klínískt mikilvæg áhrif á útsetningu fyrir trastuzúmab emtansíni. Að auki hefur könnunargreining sýnt að áhrif skýribreyta (þ.e. nýrnastarfsemi, kynþáttar og aldurs) á heildarlyfjahvörf trastuzúmabs og DM1 voru takmörkuð og skiptu ekki máli klínískt. Í forklínískum rannsóknum voru umbrotsefni trastuzúmab emtansíns, þ.m.t. DM1, Lys-MCC-DM1 og MCC-DM1 einkum skilin út í galli, en aðeins að litlu leyti í þvagi.

Línulegt/ólínulegt samband

Þegar trastuzúmab emtansín var gefið í æð á 3 vikna fresti voru lyfjahvörf þess línuleg á skammtabilinu 2,4 til 4,8 mg/kg; úthreinsun var hraðari hjá sjúklingum sem fengu skammta sem voru 1,2 mg/kg eða minni.

Aldraðir

Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi að aldur hafði ekki áhrif á lyfjahvörf fyrir trastuzúmab emtansín. Enginn marktækur munur á lyfjahvörfum kom fram á trastuzúmab emtansín meðal sjúklinga < 65 ára (n = 577), sjúklinga milli 65-75 ára (n = 78) og sjúklinga > 75 ára (n = 16).

Skert nýrnastarfsemi

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi að úthreinsun kreatíníns hefur ekki áhrif á lyfjahvörf trastuzúmab emtansíns. Lyfjahvörf trastuzúmab emtansíns hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatíníns (CLcr) 60 til 89 ml/mín, n = 254) eða miðlungi alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr 30 til 59 ml/mín, n = 53) voru svipuð og hjá sjúklingum með eðlilega

nýrnastarfsemi (CLcr 90 ml/mín, n = 361). Gögn um lyfjahvörf hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr 15 til 29 ml/mín) eru takmörkuð (n = 1) og því er ekki hægt að ráðleggja skammta.

Skert lifrarstarfsemi

DM1 og niðurbrotsefni sem innihalda DM1 eru aðallega hreinsuð út um lifrina. Lyfjahvörf trastuzúmab emtansíns og niðurbrotsefna sem innihalda DM1 voru metin eftir gjöf 3,6 mg/kg skammts af trastuzúmab emtansíni hjá sjúklingum með HER2-jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum sem voru með eðlilega lifrarstarfsemi (n=10), vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A; n=10) eða miðlungi alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B; n=8).

-Plasmaþéttni DM1 og niðurbrotsefna sem innihalda DM1 (Lys-MCC-DM1 og MCC-DM1) var lítil og var sambærileg hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi og sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

-Útsetning (AUC) fyrir trastuzúmab emtansíni í fyrstu meðferðarlotu hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi var u.þ.b. 38% minni en hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi og hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega skerta lifrarstarfsemi var hún u.þ.b. 67% minni en hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Útsetning (AUC) fyrir trastuzúmab emtansíni í þriðju meðferðarlotu eftir endurtekna skammta hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi alvarlega skerta lifrarstarfsemi var á sama bili og hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

Trastuzúmab emtansín hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C).

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi að kynþáttur virtist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf trastuzúmab emtansíns. Þar sem flestir sjúklingar í klínískum rannsóknum á trastuzúmab emtansíni voru kvenkyns voru áhrif kynferðis á lyfjahvörf trastuzúmab emtansíns ekki metin með formlegum hætti.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eituráhrif og/eða lyfjafræðileg áhrif hjá dýrum

Gjöf trastuzúmab emtansíns þoldist vel hjá rottum í skömmtum allt að 20 mg/kg og hjá öpum í skömmtum allt að 10 mg/kg, sem svarar til 2.040 g DM1/m2 hjá báðum tegundum, en það er u.þ.b. jafnmikið og klínískir skammtar af trastuzúmab emtansíni hjá sjúklingum. Í rannsóknum á eituráhrifum samkvæmt góðum klínískum háttum (GLP), sáust skammtaháð eituráhrif hjá báðum dýrategundum sem voru afturkræf að hluta til eða öllu leyti, að undanskildum óafturkræfum eituráhrifum á útlæga taugunga (irreversible peripheral axonal toxicity) (sáust aðeins hjá öpum við ≥10 mg/kg) og eituráhrifum á æxlunarfæri (sáust aðeins hjá rottum við 60 mg/kg). Helstu eituráhrif voru á lifur (hækkuð gildi lifrarensíma) við ≥20 mg/kg hjá rottum og við ≥10 mg/kg hjá öpum, á beinmerg (fækkun blóðflagna og hvítra blóðkorna) og blóð við ≥20 mg/kg hjá rottum og við

≥10 mg/kg hjá öpum og á eitla við ≥20 mg/kg hjá rottum og við ≥3 mg/kg hjá öpum.

Stökkbreytandi áhrif

DM1 hafði litningabrenglandi (aneugenic) eða litningasundrandi (clastogenic) áhrif í in vivo örkjarnaprófi á áhrifum stakra skammta í beinmerg hjá rottum við útsetningu sem var sambærileg meðalgildi hámarksþéttni DM1 sem mæld var hjá mönnum sem fengið höfðu trastuzúmab emtansín. Í in vitro prófi á afturhvarfi stökkbreytinga hjá bakteríum (Ames prófi) hafði DM1 ekki stökkbreytandi áhrif.

Skert frjósemi og vanskapandi áhrif

Ekki hafa verið gerðar sérstakar rannsóknir á áhrifum trastuzúmab emtansíns á frjósemi. Á grundvelli niðurstaðna úr rannsóknum á almennum eituráhrifum á dýr má þó búast við neikvæðum áhrifum á frjósemi.

Ekki hafa verið gerðar sérstakar dýrarannsóknir á áhrifum trastuzúmab emtansíns á þroskun fóstra eða fósturvísa. Eituráhrif trastuzúmabs á þroskun hafa sést við klínískar aðstæður, þó forklínískar rannsóknir hafi ekki bent til þeirra. Að auki hafa sést eituráhrif á þroskun af maytansíni í forklínískum rannsóknum, sem bendir til þess að DM1, frumudrepandi örpípluhemillinn sem er hluti trastuzúmab emtansíns, hafi svipuð vanskapandi áhrif og hugsanlega eituráhrif á fóstur.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Rafsýra (succinic acid)

Natríum hýdroxíð

Súkrósi

Pólýsorbat 20

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

Ekki má nota glúkósalausn (5%) til blöndunar og þynningar lyfsins, þar sem hún veldur kekkjun próteinsins.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Geymsluþol blandaðrar lausnar

Sýnt hefur verið fram á efnafræðilegan og eðlisfræðilegan stöðugleika blandaðrar lausnar í allt að

24 klukkustundir við 2°C til 8°C. Frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota lyfið tafarlaust. Ef lyfið er ekki notað tafarlaust, má geyma hettuglös með blönduðu lyfi í allt að 24 klukkustundir við 2°C til 8°C, að því tilskildu að blöndunin hafi verið framkvæmd við stýrðar og gildaðar aðstæður að viðhafðri smitgát, en eftir þann tíma á að farga því.

Geymsluþol þynntrar lausnar

Blönduð Kadcyla lausn, þynnt í innrennslispokum sem innihalda 9 mg/ml (0,9%) eða 4,5 mg/ml (0,45%) natríumklóríðinnrennslislausn, er stöðug í allt að 24 klukkustundir við 2°C til 8°C, að því tilskildu að blöndunin hafi verið framkvæmd við stýrðar og gildaðar aðstæður að viðhafðri smitgát. Agnir geta komið fram við geymslu ef lyfið er þynnt í 0,9% natríumklóríðlausn (sjá kafla 6.6).

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Geymsluskilyrði eftir blöndun og þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Kadcyla er í 15 ml (100 mg) eða 20 ml (160 mg) hettuglösum úr gleri af tegund 1, sem lokað er með tappa úr gráu bútýlgúmmíi, húðuðum með flúoró-resín þynnu og innsigluðum með álinnsigli með hvítum eða fjólubláum plastflipa.

Pakkning með 1 hettuglasi.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Viðhafa skal viðeigandi smitgát. Fylgja skal viðeigandi verklagsreglum um undirbúning krabbameinslyfja.

Blandaða Kadcyla lausn á að þynna í innrennslispokum úr pólývinýlklóríði (PVC) eða latex-fríu og PVC-fríu pólýólefíni.

Ef innrennslisþykknið er þynnt með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðinnrennslislausn þarf að tengja innrennslisslönguna við 0,20 eða 0,22 µm síu úr pólýetersúlfóni (PES).

Til að koma í veg fyrir mistök við lyfjagjöf er mikilvægt að athuga merkimiða hettuglassins til að tryggja að lyfið sem verið er að nota sé Kadcyla (trastuzúmab emtansín) en ekki Herceptin (trastuzúmab).

Leiðbeiningar um blöndun

Hettuglas með 100 mg af trastuzúmab emtansíni: sprautið 5 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf hægt í hettuglasið með sæfðri sprautu.

Hettuglas með 160 mg af trastuzúmab emtansíni: sprautið 8 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf hægt í hettuglasið með sæfðri sprautu.

Snúið hettuglasinu varlega þar til lyfið er alveg uppleyst. Hristið ekki.

Skoða á blandaða lausn með tilliti til agna og mislitunar áður en hún er gefin. Blönduð lausn á að vera án sýnilegra agna og tær eða lítillega ópalgljáandi. Blönduð lausn á að vera litlaus eða fölbrún. Notið ekki blandaða lausn ef hún er skýjuð eða mislituð.

Leiðbeiningar um þynningu

Reiknið út það rúmmál blandaðrar lausnar sem þarf út frá skammtastærðinni 3,6 mg af trastuzúmab emtansíni/kg líkamsþyngdar (sjá kafla 4.2):

Rúmmál (ml) = Heildarskammtur sem á að gefa (líkamsþyngd (kg) x skammtur (mg/kg)

20 (mg/ml, þéttni blandaðrar lausnar)

Draga skal upp viðeigandi magn lausnar úr hettuglasinu og bæta því í innrennslispoka með 250 ml af 4,5 mg/ml (0,45%) eða 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðinnrennslislausn. Ekki má nota glúkósalausn (5%) (sjá kafla 6.2). Ef notuð er 4,5 mg/ml (0,45%) natríumklóríðinnrennslislausn þarf ekki að tengja innrennslisslönguna við 0,20 eða 0,22 µm síu úr pólýetersúlfóni (PES). Ef notuð er 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðinnrennslislausn þarf að tengja innrennslisslönguna við 0,20 eða 0,22 µm síu úr pólýetersúlfóni (PES). Þegar búið er að útbúa innrennslið á að gefa það tafarlaust. Ekki má frysta eða hrista innrennslislausnina meðan hún er geymd.

Förgun

Blandað lyf inniheldur engin rotvarnarefni og er eingöngu einnota. Farga á ónotuðu lyfi.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. nóvember 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf