Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKaletra
ATC-kóðiJ05AR10
Efnilopinavir / ritonavir
FramleiðandiAbbVie Ltd

1.HEITI LYFS

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg mjúk hylki.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert Kaletra mjúkt hylki inniheldur 133,3 mg af lopinaviri ásamt 33,3 mg af ritonaviri sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörfin (pharmacokinetic enhancer).

Hjálparefni:

Hvert hylki inniheldur 64,1 mg af própýlenglýkól, 21,4 mg af pólýoxýl 35 ricinusolíu, 132,2 mg af vatnsfríu fljótandi sorbitóli (glýseról blanda) og 0,8 mg af sunset yellow (E110, sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Mjúkt hylki.

Hylkin eru appelsínugul og á þau er letrað með svörtu merkibleki [merki Abbott] og „PK“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kaletra er ætlað til meðferðar við HIV-1 sýkingu hjá fullorðnum og börnum eldri en 2 ára, samhliða öðrum andretroveirulyfjum.

Val á Kaletra til meðferðar hjá HIV-1 sýktum sjúklingum, sem áður hafa notað proteasahemla, skal byggjast á einstaklingsbundnum næmisprófum og meðferðarsögu sjúklinga (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Ávísun Kaletra skal vera bundin við lækna með reynslu af meðferð við HIV sýkingum.

Skammtar

Notkun handa fullorðnum og unglingum: Ráðlagður skammtur af Kaletra er þrjú hylki tvisvar sinnum á sólarhring með mat. Lyfið er fáanlegt sem mixtúra handa sjúklingum sem eiga erfitt með að kyngja.

Notkun handa börnum (2 ára og eldri): Mælt er með notkun mixtúrunnar handa börnum, til að fá sem nákvæmasta skömmtun á grundvelli líkamsyfirborðs* (sjá Samantekt um eiginleika Kaletra mixtúru, lausnar). Ef hins vegar er talið nauðsynlegt að nota mjúku hylkin handa börnum skal gæta sérstakrar varúðar vegna þess að þegar þau eru notuð er ekki unnt að skammta lyfið eins nákvæmlega. Hjá börnum sem nota mjúku hylkin gæti því komið fram hærri þéttni (en slíku fylgir aukin hætta á eitur- verkunum) eða ónóg þéttni (en slíku fylgir hætta á ófullnægjandi verkun). Af þessu leiðir að þegar börnum eru gefin mjúku hylkin getur eftirlit með þéttni lyfsins verið gagnlegt til að tryggja viðeigandi þéttni lopiniavirs hjá sérhverjum sjúklingi.

2

Leiðbeiningar um skömmtun mjúkra hylkja handa börnum

* Líkamsyfirborð má reikna út með eftirfarandi jöfnu

Líkamsyfirborð (m²) = (hæð (cm) X þyngd (kg) / 3.600)

Börn yngri en 2 ára: Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá börnum yngri en 2 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Skert lifrarstarfsemi: Sést hefur um það bil 30% aukning á þéttni lopinavirs hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 5.2). Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar vegna sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki má gefa Kaletra slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi: Þar sem úthreinsun lopinavirs og ritonavirs um nýru er óveruleg er hækkuð þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ólíkleg. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mjög próteinbundin er ólíklegt að lyfin verði fjarlægð að einhverju marki með blóðskilun eða kviðskilun.

Lyfjagjöf

Kaletra er gefið til inntöku og á alltaf á taka inn með mat (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi.

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Ekki má nota Kaletra samhliða lyfjum sem eru mjög háð CYP3A hvað varðar úthreinsun og aukin þéttni þeirra í plasma tengist alvarlegu og/eða lífshættulegu ástandi. Meðal þessara lyfja eru astemizol, terfenadin, midazolam til inntöku (sjá kafla 4.5 hvað varðar varnaðarorð vegna midazolams sem gefið er með inndælingu), triazolam, cisaprid, pimozid, amiodaron, ergotalkalóíðar (t.d. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin), lovastatin, simvastatin, sildenafil notað til meðferðar á lungnaháþrýstingi (varðandi notkun sildenafils hjá sjúklingum með risvandamál sjá kafla 4.5) og vardenafil.

Á meðan ritonavir og lopinavir er notað má ekki nota jurtalyf sem innihalda jóhannesarjurt (jóns- messurunna, St John’s wort, Hypericum perforatum) vegna hættu á lægri plasmaþéttni og minni klínískri verkun lopinavirs og ritonavirs (sjá kafla 4.5).

3

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með aðra sjúkdóma

Skert lifrarstarfsemi: Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá sjúklingum með verulega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Ekki má gefa Kaletra sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3). Sjúklingar með langvarandi lifrarbólgu B eða C sem eru í samsettri meðferð með andretroveirulyfjum eru í meiri hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega banvænar aukaverkanir tengdar lifur. Ef jafnframt er um að ræða meðferð með veirulyfjum við

lifrarbólgu B eða C er vísað til viðeigandi upplýsinga um þau lyf.

Sjúklingar sem eru með skerta lifrarstarfsemi, þ.m.t. langvarandi lifrarbólga, verða oftar fyrir truflunum á lifrarstarfsemi þegar þeir fá samsetta meðferð með andretroveirulyfjum og ætti að fylgjast með þeim í samræmi við viðurkenndar vinnureglur. Ef fram koma vísbendingar um versnandi lifrar- sjúkdóm hjá þessum sjúklingum ætti að íhuga að gera hlé á meðferð eða hætta henni alveg.

Skert nýrnastarfsemi: Þar sem nýrnaútskilnaður lopinavirs og ritonavirs er óverulegur er ekki búist við aukinni þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mikið próteinbundin er ólíklegt að unnt sé að hreinsa þau út svo neinu nemi með blóðskilun eða kviðskilun.

Dreyrasýki: Greint hefur verið frá auknum blæðingum, þar á meðal sjálfsprottnum margúlum (haematomas) í húð og liðblæðingum hjá sjúklingum með dreyrasýki A og B sem eru meðhöndlaðir með proteasahemlum. Sumum þessara sjúklinga var gefinn viðbótarskammtur af storkuþætti VIII. Í meira en helmingi þeirra tilvika sem greint hefur verið frá var meðferð með proteasahemlum haldið áfram eða hún hafin að nýju ef henni hafði verið hætt. Því hefur verið haldið fram að orsakatengsl séu fyrir hendi, enda þótt ekki hafi verið skýrt með hvaða hætti þetta gerist. Því skal vara sjúklinga með dreyrasýki við því að blæðingar geti hugsanlega aukist.

Aukin blóðfita

Meðferð með Kaletra hefur leitt til aukinnar þéttni heildarkólesteróls og þríglýseríða og hefur aukningin stundum verið umtalsverð. Mæla skal þríglýseríð og kólesteról áður en meðferð með Kaletra hefst og með reglulegu millibili meðan á meðferð stendur. Gæta skal sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með há upphafsgildi og með sögu um blóðfitusjúkdóma. Meðhöndla á blóðfitusjúkdóma eftir því sem við á klínískt (sjá einnig kafla 4.5 hvað varðar frekari upplýsingar um hugsanlegar milli- verkanir við HMG-CoA reductasahemla).

Brisbólga

Skýrt hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem fá Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóð- þríglýseríðahækkun. Oftast höfðu sjúklingarnir sögu um brisbólgu og/eða voru samhliða í meðferð með öðrum lyfjum sem tengd hafa verið brisbólgu. Umtalsverð aukning þríglýseríða er áhættuþáttur í myndun brisbólgu. Sjúklingar með langt genginn HIV sjúkdóm kunna að vera í hættu hvað varðar aukningu þríglýseríða og brisbólgu.

Íhuga skal brisbólgu ef klínísk einkenni (ógleði, uppköst, kviðverkir) eða óeðlilegar niðurstöður úr rannsóknum (til dæmis aukning á lipasa eða amylasa í sermi) sem benda til brisbólgu koma fram. Leggja skal mat á sjúklinga sem þessar vísbendingar eða einkenni koma fram hjá og hætta skal meðferð með Kaletra ef brisbólga greinist (sjá kafla 4.8).

4

Blóðsykurshækkun

Greint hefur verið frá nýrri sykursýki, blóðsykurshækkun eða versnun sykursýki sem var til staðar, hjá sjúklingum sem nota proteasahemla. Hjá sumum þeirra var blóðsykurshækkunin alvarleg og í sumum tilvikum varð einnig ketonblóðsýring. Heilsufarsástand margra sjúklinganna gat truflað þessa mynd og í sumum tilvikum var um að ræða meðferð með lyfjum sem tengd hafa verið myndun á sykursýki eða blóðsykurshækkun.

Endurdreifing líkamsfitu og efnaskiptatruflanir

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur verið tengd endurdreifingu líkamsfitu (fitukyrkingur (lipodystrophy)) hjá HIV sjúklingum. Enn sem komið er liggur ekki fyrir hverjar langtíma afleiðingar þessara verkana kunna að vera. Þekking á orsökum eru ófullnægjandi. Kenning um tengsl milli fitu- hnútafjölda á innyflum (visceral lipomatosis) og proteasahemla og fitukyrkings og núkleosíð bakritahemla hefur verið sett fram. Aukin hætta á fitukyrkingi hefur verið tengd einstaklingsbundnum þáttum eins og hærri aldri og lyfjatengdum þáttum eins og aukinni meðferðarlengd með andretro- veirulyfjum og tengdum efnaskiptatruflunum. Við klíníska skoðun ætti að leggja mat á sýnilegar vísbendingar um endurdreifingu líkamsfitu. Íhuga skal mælingar á fitu í sermi og blóðsykri við föstu. Meðhöndla á blóðfituraskanir svo sem klínískt á við (sjá kafla 4.8).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (immune reactivation syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkla eða leifa þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretroveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cytomegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mycobaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmis- bæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Lenging á PR bili

Lopinavir/ritonavir hefur valdið smávægilegri einkennalausri lengingu á PR bili hjá sumum heilbrigðum fullorðnum notendum. Hjá sjúklingum sem taka lopinavir/ritonavir hefur mjög sjaldan verið tilkynnt um annarrar og þriðju gráðu gáttasleglarof (AV block) hjá sjúklingum með undirliggjandi hjartasjúkdóma og leiðnitruflanir sem voru til staðar áður eða hjá sjúklingum sem taka lyf sem þekkt er að valda lengingu á PR bili (eins og verapamil eða atazanavir). Nota skal Kaletra með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

Milliverkanir við lyf

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Líklegt er að Kaletra auki plasmaþéttni lyfja sem aðallega umbrotna fyrir tilstilli CYP3A. Þessi aukna plasma- þéttni lyfja sem notuð eru samhliða, gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Samhliða notkun Kaletra með atorvastatini er ekki ráðlögð. Ef notkun atorvastarins er talin bráðnauðsynleg á að nota lægstu mögulega skammta af atorvastatini og viðhafa nákvæmt eftirlit hvað varðar öryggi. Einnig skal sýna varúð og íhuga minni skammta ef Kaletra er notað samhliða

5

rosuvastatini. Ef meðferð með HMG-CoA reductasahemli á við, er mælt með að notað sé pravastatin eða fluvastatin (sjá kafla 4.5).

PDE5 hemlar: Gæta skal sérstakrar varúðar þegar sildenafili eða tadalafili er ávísað til meðferðar á ristruflunum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með Kaletra. Samhliða notkun Kaletra og þessara lyfja er líkleg til að hækka þéttni þeirra umtalsvert og getur valdið tengdum aukaverkunum eins og lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og langvarandi stinningu (sjá kafla 4.5). Ekki má nota vardenafil og lopinavir/ritonavir samhliða (sjá kafla 4.3). Ekki má nota sildenafil til meðferðar á lungnaháþrýstingi og Kaletra samhliða (sjá kafla 4.3).

Sýna skal sérstaka varúð þegar ávísað er Kaletra og lyfjum sem vitað er að geta valdið lengingu QT-bils, til dæmis: Clorfeniramin, kinidin, erytromycin og claritromycin. Kaletra gæti vissulega aukið þéttni þessara lyfja við samhliða notkun og það getur leitt til aukningar á aukaverkunum þeirra á hjarta. Í forklínískum rannsóknum á Kaletra var greint frá aukaverkunum á hjarta; því er ekki enn unnt að útiloka hugsanleg áhrif Kaletra á hjarta (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Ekki er ráðlagt að nota rifampicin samhliða Kaletra. Rifampicin notað samhliða Kaletra getur valdið mikið minnkaðri þéttni lopinavirs sem þar með getur dregið marktækt úr verkun lopinavirs. Þegar notaður er stærri skammtur af Kaletra má vera að fullnægjandi útsetning fyrirlopinaviri/ritanoviri náist, en því fylgir aukin hætta á eitrun í lifur og meltingarfærum. Því skal forðast að nota þessi lyf samhliða nema það sé talið mjög nauðsynlegt (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun Kaletra og fluticasons eða annarra sykurstera sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 er ekki ráðlögð nema hugsanlegur ávinningur af meðferð vegi þyngra en hættan á altækum barkstera- áhrifum, að meðtöldu Cushings heilkenni og nýrnahettubælingu (sjá kafla 4.5).

Börn

Ekki er mælt með notkun Kaletra handa börnum yngri en 2 ára vegna takmarkaðra upplýsinga um verkun og öryggi.

Annað

Kaletra læknar hvorki HIV sýkingu né AIDS. Hættan á að aðrir smitist af HIV við kynmök eða blóðblöndun er enn til staðar þó að Kaletra sé tekið. Beita skal viðeigandi varúðarráðstöfunum. Þeir sem nota Kaletra geta eigi að síður fengið sýkingar eða aðra sjúkdóma sem tengjast HIV sjúkdómi og AIDS.

Kaletra mjúk hylki innihalda sunset yellow [E110] sem hjálparefni og það getur valdið ofnæmi. Ofnæmi er algengara hjá þeim sem eru með ofnæmi fyrir asetýlsalisýlsýru.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A in vitro. Samhliða notkun Kaletra og lyfja sem einkum umbrotna fyrir tilstilli CYP3A getur leitt til aukinnar plasmaþéttni hinna síðarnefndu, sem gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir. Við klínískt marktæka þéttni hamlar Kaletra ekki CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 og CYP1A2 (sjá kafla 4.3).

Sýnt hefur verið fram á að in vivo hvetur Kaletra eigið umbrot og eykur umbrot sumra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensíma (þ.m.t. CYP2C9 og CYP2C19) og með glúkúrontengingu. Þetta getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni og hugsanlega minnkaðrar verkunar lyfja sem notuð eru samhliða.

Í kafla 4.3 eru talin upp lyf sem um gildir að notkun þeirra er sérstök frábending vegna þess að gert er ráð fyrir mikilvirkum milliverkunum og möguleika á alvarlegum aukaverkunum.

6

Þekktar og mögulegar milliverkanir við valin andretróveirulyf og önnur lyf eru taldar upp í töflunni hér á eftir.

Milliverkanatafla

Milliverkanir milli Kaletra og lyfja sem gefin eru samhliða eru taldar upp í töflunni hér á eftir (aukning er sýnd sem „↑“, minnkun sem „↓“, engin breyting sem „↔“).

Rannsóknir sem lýst er hér á eftir hafa, nema annað sé tekið fram, verið gerðar með ráðlögðum skömmtum af lopinavir/ritonavir (þ.e. 400/100 mg tvisvar á sólarhring).

7

8

samhliða Kaletra.

Sýklalyf

9

10

11

Lyf við ristruflunum, fosfodiesterasahemlar(PDE5)

12

Önnur lyf

Á grundvelli þekktra umbrota er ekki gert ráð fyrir að Kaletra hafi klínískt marktækar milliverkanir við dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eða fluconazol.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Kaletra hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg hætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki skal nota Kaletra á meðgöngu nema slíks sé brýn þörf.

13

Brjóstagjöf

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lopinavir skilst út í mjólk. Ekki er vitað hvort þetta lyf skilst út í brjóstamjólk. Til að komast hjá því að smita brjóstmylking ættu HIV-sýktar konur ekki undir neinum kringumstæðum að hafa barn á brjósti.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Upplýsa á sjúklinga um að greint hefur verið frá ógleði meðan á meðferð með Kaletra stendur (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

a. Samantekt á öryggisþáttum

Öryggi Kaletra hefur verið rannsakað hjá fleiri en 2.600 sjúklingum í II.-IV. stigs klínískum rannsóknum, þar sem fleiri en 700 hafa fengið skammtinn 800/200 mg (6 hylki eða 4 töflur) einu sinni á sólarhring. Í sumum rannsóknum var Kaletra notað samhliða efavirenzi eða nevirapini, ásamt núkleósíð bakritahemlum.

Algengustu aukaverkanirnar í tengslum við meðferð með Kaletra meðan á klínískum rannsóknum stóð var niðurgangur, ógleði, uppköst, blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun. Niðurgangur, ógleði og uppköst geta komið fram í upphafi meðferðar en blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun geta komið síðar. Aukaverkanir af völdum meðferðar leiddu til þess að 7% þátttakenda hættu þátttöku í II.-IV. stigs rannsóknum.

Mikilvægt er að hafa í huga að greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem nota Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóðþríglýseríðahækkun. Ennfremur hefur verið greint frá sjaldgæfum tilvikum um lengingu PR-bils við meðferð með Kaletra (sjá kafla 4.4).

b. Samantekt á aukaverkunum í töflu

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum og sjúklingum á barnsaldri:

Eftirfarandi atriði hafa verið skilgreind sem aukaverkanir. Tíðniflokkunin nær til allra skráðra í meðallagi alvarlegra til alvarlegra aukaverkana, óháð einstaklingsbundnu mati á orsakasamhengi. Aukaverkununum er raðað í samræmi við líffæraflokka. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Atriði skráð með tíðni „ekki þekkt“ hafa komið fram eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

14

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

15

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Greint hefur verið frá Cushings heilkenni hjá sjúklingum sem taka ritonavir og fluticasonproprionat sem gefið er með innöndun eða innúðun í nef; þetta gæti einnig komið fram með öðrum barksterum sem umbrotna fyrir tilstilli P450 3A umbrotsleiðarinnar t.d. budesonid (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Greint hefur verið frá hækkun á kreatínkínasa (CK), vöðvaverkjum, vöðvabólgu (myositis) og stöku sinnum rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis) í tengslum við proteasahemla, einkum við samhliða notkun núkleósíð bakritahemla.

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur verið tengd endurdreifingu líkamsfitu (fitukyrkingur) hjá HIV sjúklingum, þar á meðal rýrnun á fitulagi undir húð á útlimum og í andliti, aukinni kviðfitu og fitu á innyflum, brjóstastækkun og fitusöfnun aftan á hálsi (buffalo hump).

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur einnig verið tengd truflunum á efnaskiptum, t.d. blóð- þríglýseríðahækkun, blóðkólesterólhækkun, insúlínþoli, blóðsykurshækkun og aukinni mjólkursýru í blóði (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra (sjá kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar andretróveirumeðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

d. Börn

Hjá börnum 2 ára og eldri er öryggi við notkun svipað og fyrir fullorðna (sjá töflu í hluta b).

4.9Ofskömmtun

Fram til þessa liggur takmörkuð reynsla fyrir af bráðri ofskömmtun með Kaletra hjá mönnum.

Klínískar vísbendingar aukaverkana sem sést hafa hjá hundum eru m.a. aukið munnvatnsrennsli, uppköst og niðurgangur/óeðlilegar hægðir. Vísbendingar um eiturverkanir sem sést hafa hjá músum, rottum eða hundum eru meðal annars minnkuð virkni, óreglulegar hreyfingar, megrun, ofþornun og skjálfti.

16

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun með Kaletra. Meðferð á ofskömmtun með Kaletra á að vera almenn stuðningsmeðferð, þar sem meðal annars er fylgst með lífsmörkum og klínísku ástandi sjúklings. Ef við á skal fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast, með því að framkalla uppköst eða með magaskolun. Einnig má gefa lyfjakol til að hjálpa til við að fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast. Þar sem Kaletra er mikið próteinbundið er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja virka efnið svo nokkru nemi með himnuskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til almennrar verkunar, próteasahemlar, ATC flokkur: J05AE06.

Verkunarmáti: Það er lopinavir sem veldur veiruhemjandi (antiviral) verkun Kaletra. Lopinavir er HIV-1 og HIV-2 proteasahemill. Hömlun á HIV proteasa kemur í veg fyrir klofning á gag-pol fjöl- próteininu og leiðir þannig til myndunar óþroskaðra veira sem ekki valda sýkingu.

Áhrif á hjartalínurit: Í slembaðri, víxlaðri samanburðarrannsókn (moxifloxacin 400 mg einu sinni á sólarhring) með lyfleysu á 39 heilbrigðum fullorðnum með 10 mælingar á 12 klukkustundum á degi 3 var QTcF bil metið. Meðaltalshámark (95% efra öryggisbil) breytinga á QTcF bili miðað við lyfleysu var 3,6 (6,3) fyrir 400/100 mg tvisvar á sólarhring og 13,1 (15,8) fyrir háskammta 800/200 mg tvisvar á sólarhring af lopinaviri/ritonaviri. Aukning á QRS bili úr 6 ms í 9,5 ms við háskammta lopinavir/ritonavir (800/200 mg tvisvar á sólarhring) stuðlar að lengingu á QT bili. Báðar skammtastærðirnar sýndu útsetningu á degi 3 sem var u.þ.b. 1,5 og 3svar sinnum hærri en það sem sást við ráðlagða skammta lopinavir/ritonavir einu sinni eða tvisvar sinnum á sólarhring við jafnvægi. Enginn þátttakenda fékk lengingu á QTcF um 60 msek frá upphafsgildi eða QTcF bil sem fór yfir 500 msek sem er mögulegur klínískur viðmiðunarþröskuldur.

Smávægileg lenging PR bils sást einnig hjá þátttakendum sem fengu lopinavir/ritonavir í sömu rannsókn á degi 3. Meðaltalsbreytingar frá upphafsgildi á PR bili voru frá 11,6 ms til 24,4 ms á 12 klukkustunda bili eftir skammt. Hámarks PR bil var 286 msek og annarrar eða þriðju gráðu gáttasleglarof (heart block) sást ekki (sjá kafla 4.4)

Veiruhemjandi virkni in vitro: Veiruhemjandi virkni lopinavirs in vitro gegn rannsóknastofu- og klínískum HIV stofnum var metin í nýsýktum eitilfrumulínum annars vegar og hins vegar í útlægum blóðeitilfrumum. Þar sem sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn fimm mismunandi HIV-1 rannsóknastofustofnum að meðaltali 19 nM. Þar sem 50% sermi úr mönnum var

ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn HIV-1IIIB í MT4 frumum að meðaltali 17 nM en 102 nM þegar 50% sermi úr mönnum var til staðar. Þegar sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs

6,5 nM að meðaltali gegn nokkrum HIV-1 klínískum stofnum.

Ónæmi

In vitro val á ónæmi:

HIV-1 stofnar með minnkað næmi fyrir lopinaviri hafa verið valdir (selected) in vitro. HIV-1 hefur verið raðræktaður in vitro með lopinaviri einu sér og með lopinaviri að viðbættu ritonaviri í styrkleikahlutföllum sem svara til þeirra plasmaþéttnihlutfalla sem sjást meðan á Kaletra meðferð stendur. Arfgerðar- (genotypic) og svipgerðargreiningar (phenotypic) á veirum sem útvaldar voru úr þessum raðræktunum (passages) benda til þess að ritonavir, í þessum styrkleikahlutföllum, hafi ekki mælanleg áhrif á val veira sem eru ónæmar fyrir lopinaviri. Á heildina litið benda in vitro sérkenni svipgerðarkrossónæmis milli lopinavirs og annarra proteasahemla til þess að minnkað næmi fyrir lopinaviri sé í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir ritonaviri og indinaviri, en sé ekki í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir amprenaviri, saquinaviri og nelfinaviri.

17

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf:

Í klínískum rannsóknum þar sem takmarkaður fjöldi af veirustofnum var rannsakaður hefur val á ónæmi fyrir lopinaviri ekki sést hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf án marktæks ónæmis fyrir proteasahemlum við upphaf rannsóknar. Sjá nánar í ítarlegri lýsingu á klínísku rannsóknunum.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli

Val á ónæmi fyrir lopinaviri hjá sjúklingum sem um gildir að fyrri meðferð með proteasahemli virkaði ekki, einkenndist af greiningu á raðstofnum (analysing of the longitudinal isolates) frá 19 sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli í tveimur II. stigs og einni III. stigs rannsókn, sem annað hvort sýndu ófullnægjandi veirufræðilega bælingu eða að sýkingin náði sér á strik að nýju eftir að hafa í upphafi svarað meðferð með Kaletra, og sem sýndu in vitro ónæmi í þrepum frá upphafi meðferðar þar til sýkingin náði sér á strik að nýju (skilgreint sem tilkoma nýrra stökkbreytinga eða 2-föld breyting á svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri). Stigvaxandi ónæmi var algengast hjá sjúklingum sem um gildir að stofnar frá þeim, eins og þeir voru í upphafi meðferðar, voru með nokkrar stökkbreytingar sem tengdust proteasahemlum, en < 40-falda minnkun á næmi fyrir lopinaviri í upphafi meðferðar. Stökkbreytingarnar V82A, I54V og M46I komu oftast fyrir. Einnig sáust stökkbreytingarnar L33F, I50V og V32I með I47V/A. Stofnarnir 19 sýndu 4,3-falda aukningu IC50 samanborið við stofna við upphaf meðferðar (frá 6,2-43-föld, samanborið við villigerðarveiru). Samsvarandi arfgerðir með minnkað svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri í veirum sem hafa valist vegna annarra proteasahemla. Veiruhemjandi virkni lopinavirs var metin in vitro gegn 112 klínískum stofnum úr sjúklingum þar sem meðferð með einum eða fleiri proteasahemlum hafði brugðist. Innan þessa hóps voru eftirtaldar stökkbreytingar á HIV proteasa tengdar minnkuðu næmi gegn lopinaviri in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Miðgildi EC50 lopinavirs gegn stofnum með 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar við ofannefndar amínósýrustöður var, talið í sömu röð, 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Þær 16 veirur sem sýndu > 20-falda breytingu á næmi höfðu allar stökkbreytingar í stöðu 10, 54 og 63 auk 82 og/eða 84. Þar að auki reyndist miðgildi vera 3 fyrir stökkbreytingar í amínósýrustöðu 20, 24, 46, 53, 71 og 90. Til viðbótar stökkbreytingum sem tilgreindar eru hér að framan, hafa sést V32I og I47A stökkbreytingar í stofnum eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmar fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra, sem hafa verið í meðferð með proteasahemli, einnig hafa sést 147A og L76V stökkbreytingar í stofnum

eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmir fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra.

Niðurstöður varðandi mikilvægi einstakra stökkbreytinga eða stökkbreytingamynsturs geta breyst með viðbótar gögnum og því er ráðlagt að fylgja alltaf nýjustu greiningarkerfum þegar niðurstöður úr ónæmisprófum eru túlkaðar.

Veiruhemjandi virkni Kaletra hjá sjúklingum þar sem meðferð með proteasahemli hefur ekki komið að gagni: Klínískt mikilvægi minnkaðs næmis fyrir lopinaviri in vitro hefur verið skoðað með því að meta veirufræðilega svörun við Kaletra meðferð með tilliti til upphaflegrar arfgerðar og svipgerðar veira hjá 56 sjúklingum þar sem meðferð með nokkrum proteasahemlum hafði ekki borið árangur. EC50 lopinavirs gegn hinum 56 upphaflegu veirustofnum var frá 0,6 til 96-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Eftir 48 vikna meðferð með Kaletra, efavirenzi og núkleósíð bakritahemlum, var plasma HIV RNA ≤ 400 eintök/ml hjá 93% (25/27), 73% (11/15) og 25% (2/8) sjúklinga, við, talið í sömu röð, < 10-falt, 10 til 40-falt og > 40-falt minna næmi fyrir lopinaviri en í upphafi. Auk þess sást veirufræðileg svörun hjá 91% (21/23), 71% (15/21) og 33% (2/6) sjúklinga með, talið í sömu röð,

0 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar af framangreindum stökkbreytingum á HIV proteasa sem tengjast minnkuðu næmi fyrir lopinaviri in vitro. Vegna þess að þessir sjúklingar höfðu ekki áður fengið Kaletra eða efavirenz, kann hluti þessarar svörunar að vera vegna veiruhemjandi verkunar efavirenz, einkum hjá sjúklingum með veiru sem hefur mjög mikið næmi fyrir lopinaviri. Í rannsókninni var ekki samanburðarhópur sjúklinga sem ekki fékk Kaletra.

18

Krossónæmi: Verkun annarra proteasahemla gegn stofnum sem komu sér upp ónæmi í þrepum fyrir lopinaviri, eftir meðferð með Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu verið í meðferð með proteasahemli: Krossónæmi fyrir öðrum proteasahemlum var rannsakað hjá 18 stofnum þar sem sjúkdómurinn hafði náð sér á strik að nýju, og sem höfðu myndað ónæmi fyrir lopinaviri í þremur II. stigs og einni

III. stigs rannsókn á Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu áður notað proteasahemla. Miðgildi aukningar IC50 fyrir lopinavir, hjá þessum 18 stofnum við upphaf meðferðar var 6,9-föld og 63-föld þar til sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, samanborið við villigerðarveiru. Almennt séð gildir að stofnarnir frá því að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, annað hvort héldu (ef þær voru með krossónæmi í upphafi) eða komu sér upp marktæku krossónæmi fyrir indinaviri, sqauinaviri og atazanaviri. Hóflega skert verkun amprenavirs sást og var miðgildi aukningar IC50 frá 3,7 til 8-föld fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, tilgreint í sömu röð. Stofnarnir voru áfram næmir fyrir tipranaviri og var miðgildi aukningar IC50 fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, 1,9 og 1,8-föld, tilgreint í sömu röð, samanborið við villigerðarveiru. Vísað er til Samantektar á eiginleikum Aptivus hvað varðar viðbótarupplýsingar um notkun tipranavirs, þ.m.t. hvað varðar forspá arfgerðar, í meðferð við HIV-1 sýkingu sem er ónæmi fyrir lopinaviri.

Klínískar niðurstöður

Áhrif Kaletra (ásamt öðrum andretroveirulyfjum) á líffræðilegar mælingar (plasma HIV RNA gildi og CD4+ T-frumu4 fjölda) hafa verið könnuð í samanburðarrannsóknum með Kaletra á 48 til 360 vikna tímabili.

Notkun hjá fullorðnum

Sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð

Rannsókn M98-863 var tvíblind slembivalsrannsókn hjá 653 sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð og í henni var Kaletra (400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við nelfinavir (750 mg þrisvar sinnum á sólarhring) að viðbættu stavudini og lamivudini. Fjöldi CD4+ T-frumna var í upphafi að meðaltali 259 frumur/mm3 (á bilinu 2 til 949 frumur/mm3) og upphafsgildi HIV RNA í plasma var að meðaltali 4,9 log10 eintök/ml (á bilinu 2,6 til

6,8 log10 eintök/ml).

Tafla 1

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-863

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

† p<0,001

Meðan á meðferð stóð, frá viku 24 út viku 96, voru 113 sjúklingar sem fengu meðferð með nelfinaviri og 74 sjúklingar sem fengu meðferð með lopinaviri/ritonaviri, með HIV RNA yfir 400 eintök/ml. Af þessum sjúklingum tókst að magna upp stofna til ónæmismælinga frá 96 sjúklingum sem fengu meðferð með nelfinaviri og 51 sjúklingi sem fékk meðferð með lopinaviri/ritonaviri. Ónæmi fyrir nelfinaviri, skilgreint sem D30N eða L90M stökkbreyting á proteasa, kom fyrir hjá 41/96 (43%) sjúklingum. Ónæmi fyrir lopinaviri, skilgreint sem tilvist einhverrar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virku seti proteasa (sjá hér fyrir framan), kom fyrir hjá 0/51 (0%) sjúklingum. Staðfest var með svipgerðargreiningu að ekki hefði komið fram ónæmi fyrir lopinaviri.

19

Kaletra 400/100 mg (N=36)
75%
58%
174

Langvarandi veirufræðileg svörun við Kaletra (í samsetningu með núkleósíð/núkleótíð bakrita- hemlum) hefur einnig sést í lítilli II. stigs rannsókn (M97-720) í 360 vikna meðferð. Í rannsókninni fengu 100 sjúklingar í upphafi meðferð með Kaletra (51 sjúklingur fékk 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 49 sjúklingar fengu annaðhvort 200/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 400/200 mg tvisvar sinnum á sólarhring). Allir sjúklingarnir tóku síðan þátt í opinni rannsókn þar sem Kaletra 400/100 mg var gefið tvisvar sinnum á sólarhring frá viku 48 til viku 72. Þrjátíu og níu sjúklingar (39%) hættu í rannsókinni, þar á meðal voru 16 (16%) sem hættu vegna aukaverkana, þar af dró aukaverkun einn sjúkling til dauða. 61 sjúklingur lauk rannsókninni (35 sjúklingar fengu ráðlagða skammtinn 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring út alla rannsóknina).

Tafla 2

Niðurstöður við viku 360: Rannsókn M97-720

Á meðan 360 vikna meðferð stóð heppnaðist arfgerðargreining á veirustofnum hjá 19 af 28 sjúklingum sem voru með staðfest HIV RNA yfir 400 eintök/ml og leiddi ekki í ljós neinar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virkum setum proteasa (amínósýrur í stöðu 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eða svipgerðarónæmi gegn proteasahemlum.

Sjúklingar sem höfðu áður fengið andretroveirumeðferð

M97-765 er tvíblind slembivalsrannsókn þar sem lagt var mat á tvær skammtastærðir Kaletra (400/100 mg og 400/200 mg, í báðum tilvikum var lyfið gefið tvisvar sinnum á sólarhring) ásamt nevirapini (200 mg tvisvar sinnum á sólarhring) auk tveggja núkleósíð bakritahemla, hjá

70 sjúklingum sem höfðu áður fengið einn proteasahemil og sem ekki höfðu áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Miðgildi upphafsfjölda CD4 frumna var 349 frumur/mm³ (á bilinu 72 til

807 frumur/mm³) og miðgildi upphaflegs plasma HIV-1 RNA var 4,0 log10 eintök/ml (á bilinu 2,9 til 5,8 log10 eintök/ml).

Tafla 3

Niðurstöður við viku 24: Rannsókn M97-765

HIV RNA < 400 eintök/ml (ITT)*

HIV RNA < 50 eintök/ml (ITT)*

Aukning að meðaltali frá upphafsgildi á CD4+ T-frumu fjölda (frumur/mm3)

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

M98-957 er opin slembivalsrannsókn þar sem lagt var mat á tvær skammtastærðir Kaletra (400/100 mg og 533/133 mg, í báðum tilvikum var lyfið gefið tvisvar sinnum á sólarhring) ásamt

efavirenzi (600 mg einu sinni á sólarhring) og núkleósíð bakritahemlum hjá 57 sjúklingum sem áður höfðu fengið nokkra proteasahemla og sem ekki höfðu áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Frá 24. til 48. viku var skammtur aukinn í 533/133 mg hjá sjúklingum sem með slembivali höfðu fengið 400/100 mg. Miðgildi upphafsfjölda CD4 frumna var 220 frumur/mm³ (á bilinu 13 til 1.030 frumur/mm³).

20

Kaletra 400/100 mg (N=57)
65%
94

Tafla 4

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-957

HIV RNA < 400 eintök/ml*

Aukning að meðaltali frá upphafsgildi á CD4+ T-frumu fjölda (frumur/mm3)

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

Notkun hjá börnum

M98-940 var opin rannsókn á Kaletra í fljótandi lyfjaformi hjá 100 sjúklingum (börnum) sem höfðu ýmist ekki áður fengið (44%) eða fengið (56%) andretroveirulyf. Enginn sjúklinganna hafði áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Með slembivali fengu sjúklingarnir annað hvort 230 mg af lopinaviri/57,5 mg af ritonaviri á m² eða 300 mg af lopinaviri/75 mg af ritonaviri á m². Sjúklingar sem ekki höfðu áður fengið meðhöndlun fengu einnig núkleósíð bakritahemil. Sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð fengu nevirapin og auk þess allt að tvo núkleósíð bakritahemla. Öryggi, verkun og lyfjahvörf þessara tveggja skömmtunaraðferða var metið eftir 3 vikna meðferð hvers sjúklings. Þaðan í frá var öllum sjúklingunum gefinn 300/75 mg skammtur á m². Aldur sjúklinga var að meðaltali 5 ár (frá 6 mánaða til 12 ára) og voru 14 sjúklinganna yngri en 2 ára og 6 sjúklingar árs gamlir eða yngri. Upphafsfjöldi CD4+ T frumna var að meðaltali 838 frumur/mm³ og upphaflegt plasma HIV-1 RNA var að meðaltali 4,7 log10 eintök/ml.

Tafla 5

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-940

Lyfjahvörf lopinavirs þegar það er gefið ásamt ritonaviri hafa verið metin hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum og hjá HIV sjúklingum; enginn umtalsverður munur kom í ljós milli þessara tveggja hópa. Lopinavir umbrotnar nánast að fullu fyrir tilstilli CYP3A. Ritonavir hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með þéttni lopinavirs í plasma. Í öllum rannsóknum, leiðir notkun 400/100 mg af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring til þess að þéttni lopinavirs í plasma við stöðuga þéttni er að meðaltali

15 til 20-falt meiri en þéttni ritonavirs hjá HIV sjúklingum. Plasmaþéttni ritonavirs er innan við 7% af þeirri þéttni sem fæst þegar notaðir eru 600 mg skammtar af ritonaviri tvisvar sinnum á sólarhring. Veiruhemjandi EC50 gildi lopinavirs in vitro er um 10-falt lægra en fyrir ritonavir. Veiruhemjandi áhrif Kaletra eru því af völdum lopinavirs.

Frásog: Við endurtekna 400/100 mg skammta af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring í 2 vikur og án takmörkunar á fæðuneyslu varð ± SD hámarksþéttni (Cmax) lopinavirs í plasma að meðaltali

12,3 ± 5,4 μg/ml, sem náðist um 4 klst. eftir lyfjagjöf. Lágmarksþéttni í jafnvægi (steady-state), áður en morgunskammtur var gefinn, var að meðaltali 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinavirs yfir 12 klst. skammtabil var að meðaltali 113,2 ± 60,5 μg·klst./ml. Heildaraðgengi (absolute biovailability) lopinavirs í lyfjaformi með ritonaviri hefur ekki verið staðfest í mönnum.

21

Áhrif fæðu á frásog eftir inntöku: Sýnt hefur verið fram á að Kaletra mjúk hylki og mixtúra, lausn eru jafngild hvað aðgengi varðar þegar þau eru ekki tekin á fastandi maga (máltíð í meðallagi fiturík). Gjöf staks 400/100 mg skammts af Kaletra mjúkum hylkjum með í meðallagi fituríkri máltíð (500-682 kkal., 22,7-25,1% úr fitu) tengdist 48% meðaltalsaukningu AUC fyrir lopinavir og 23% meðaltalshækkun á Cmax samanborið við föstu. Samsvarandi hækkanir gilda lopinavirs fyrir Kaletra mixtúru voru 80% fyrir AUC og 54% fyrir Cmax. Við gjöf Kaletra með fituríkri máltíð (872 kkal., 55,8% úr fitu) jókst AUC lopinavirs um 96% og Cmax um 43% fyrir mjúk hylki og AUC jókst um 130% og Cmax um 56% fyrir mixtúru. Til að auka aðgengi og draga sem mest úr breytileika á að taka Kaletra með mat.

Dreifing: Við stöðuga þéttni er lopinavir um 98-99% próteinbundið í sermi. Lopinavir binst við bæði alfa-1-sýruglýkóprótein (AAG) og albúmín, en hefur hins vegar meiri sækni í AAG. Við stöðuga þéttni helst próteinbinding lopinavirs stöðug við þá þéttni sem fæst þegar 400/100 mg af Kaletra er gefið tvisvar sinnum á sólarhring og er svipuð bæði hjá heilbrigðum og HIV-jákvæðum sjúklingum.

Umbrot: Rannsóknir in vitro á lifrarfrymisögnum (hepatic microsomes) úr mönnum benda til þess að umbrot lopinavirs byggist fyrst og fremst á oxun. Lopinavir umbrotnar mikið, fyrir tilstilli cýtókróm P450 kerfisins í lifur, nánast eingöngu fyrir tilstilli ísóensímsins CYP3A. Ritonavir er öflugur CYP3A hemill sem hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með plasmaþéttni lopinavirs. Rannsókn í mönnum með 14C-lopinaviri, sýndi að 89% af geislavirkni í plasma eftir stakan 400/100 mg skammt af Kaletra var vegna virka efnisins sjálfs. Að minnsta kosti 13 umbrotsefni lopinavirs sem myndast hafa við oxun hafa greinst hjá mönnum. Epímerparið 4-oxó- og 4-hýdroxýumbrotsefnin eru aðalumbrotsefnin með veirueyðandi verkun, en eru einungis örlítill hluti af heildargeislavirkninni í plasma. Sýnt hefur verið fram á að ritonavir hvetur umbrotsensím og hefur þannig hvetjandi áhrif á eigið umbrot og líklega einnig á umbrot lopinavirs. Við endurtekna lyfjagjöf minnkar þéttni lopinavirs fyrir skömmtun með tímanum og verður stöðug eftir um 10 daga til 2 vikur.

Brotthvarf: Eftir 400/100 mg skammt af 14C-lopinaviri/ritonaviri finnast um 10,4 ± 2,3% af gefnum 14C-lopinavirskammti í þvagi og um 82,6 ± 2,5% af gefnum 14C-lopinavirskammti í hægðum. Um 2,2% af gefnum lopinavirskammti komu fram í þvagi á óbreyttu formi og um 19,8% komu fram á óbreyttu formi í hægðum. Eftir endurtekna skammta skiljast innan við 3% af lopinavirskammtinum út í þvagi á óbreyttu formi. Virkur (hámarks til lágmarks) helmingunartími lopinavirs á 12 klst. skammta- bili var að meðaltali 5-6 klst. og sýnileg (apparent) úthreinsun (CL/F) lopinavirs eftir inntöku er 6-7 l/klst.

Sérstakir hópar

Börn:

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá börnum yngri en 2 ára. Lyfjahvörf Kaletra eftir 300/75 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring og 230/57,5 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring hafa verið rannsökuð hjá alls 53 sýktum börnum, á aldrinum 6 mánaða til 12 ára. Við stöðuga þéttni var AUC fyrir lopinavir að meðaltali 72,6 ± 31,1 μg·klst./ml, Cmax var 8,2 ± 2,9 μg/ml og Cmin var 3,4 ± 2,1 μg/ml þegar Kaletra var gefið í 230/57,5 mg/m² skammti tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins (n=12) og þessi gildi voru, talið í sömu röð, 85,8 ± 36,9 μg x klst./ml,

10,0 ± 3,3 μg/ml og 3,6 ± 3,5 μg/ml eftir gjöf 300/75 mg/m² skammts tvisvar sinnum á sólarhring, ásamt nevirapini (n=12). Með 230/57,5 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins og með 300/75 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring með nevirapini fékkst sambærileg þéttni lopinavirs í plasma og sú sem fékkst hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins. Kaletra mjúk hylki og Kaletra mixtúra, lausn, eru jafngild hvað aðgengi varðar þegar þau eru ekki tekin inn á fastandi maga.

22

Kyn, kynþáttur og aldur:

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá öldruðum. Enginn munur tengdur aldri eða kyni hefur sést á lyfjahvörfum hjá fullorðnum sjúklingum. Munur á lyfjahvörfum eftir kynþætti hefur ekki sést.

Skert nýrnastarfsemi:

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; þar sem úthreinsun lopinavirs um nýru er óveruleg er hins vegar ekki búist við minnkun á heildarúthreinsun líkamans hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi:

Lyfjahvörf lopinavirs, við jafnvægi, hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrar- starfsemi, voru borin saman við lyfjahvörf hjá HIV-sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, í rannsókn á endurteknum skömmtum lopinavirs/ritonavirs 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Sést hefur takmörkuð aukning á heildarþéttni lopinavirs, eða um það bil 30%, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Samkvæmt rannsóknum á eiturverkunum í nagdýrum og hundum við endurtekna skammta eru lifur, nýru, skjaldkirtill, milta og rauðkorn í blóðrás helstu marklíffærin. Breytingar á lifur bentu til frumustækkana með staðbundinni hrörnun. Enda þótt útsetning sem leiddi til þessara breytinga væri sambærilegt við eða minna en klínísk útsetning hjá mönnum voru skammtar hjá dýrunum meira en 6-faldir ráðlagðir klínískir skammtar. Lítilsháttar rýrnun á nýrnapíplum var staðfest hjá músum sem urðu fyrir að minnsta kosti tvöföldu því álagi sem mælt er með hjá mönnum; engin áhrif urðu á nýru í rottum og hundum. Minnkað týroxín í sermi olli aukinni losun á TSH með þeirri afleiðingu að skjaldkirtilsbúsfrumur (follicular cell) í rottum stækkuðu. Þessar breytingar gengu til baka þegar hætt var að gefa virka efnið og þær sáust ekki hjá músum og hundum. Coombs-neikvæð mismunandi stór rauð blóðkorn (anisocytosis) og afmynduð rauðkorn í blóði (poikilocytosis) sáust hjá rottum, en hvorki hjá músum né hundum. Stækkuð miltu með traffrumnageri (histiocytosis) sáust hjá rottum en ekki hjá öðrum dýrategundum. Kólesteról í sermi jókst hjá nagdýrum en ekki í hundum, en aðeins í músum varð aukning á þríglýseríðum.

Í in vitro rannsóknum kom fram 30% hömlun á einræktuðum kalíumgöngum mannshjarta (HERG) við mestu þéttni lopinavirs/ritonavirs sem rannsökuð var, sem hvað lopinavir varðar jafngildir 7-faldri heildarþéttni í plasma og 15-faldri hámarksþéttni óbundins lopinavirs í plasma, sem næst hjá mönnum við stærsta ráðlagðan skammt. Öfugt við þetta leiddi sambærileg þéttni lopinavirs/ritonavirs ekki til neinnar seinkunar á endurskautun í Purkinjeþráðum í hundshjarta. Lægri þéttni lopinavirs/ritonavirs leiddi ekki til marktækrar hömlunar á rafstraumi um kalíumgöng (HERG). Rannsóknir á dreifingu í vefi, sem gerðar voru í rottum, bentu ekki til þess að virka efnið safnist marktækt upp í hjarta. Eftir 72 klst. var AUC fyrir hjarta um það bil 50% af mældu AUC fyrir plasma. Þess vegna er réttmætt að gera ráð fyrir því að þéttni lopinavirs í hjarta sé ekki marktækt meiri en þéttni í plasma.

Hjá hundum hafa áberandi U bylgjur sést á hjartarafriti og verið tengdar lengdu PR bili og hægslætti. Talið er að þessi áhrif stafi af truflunum á söltum.

Klínískt mikilvægi þessara forklínísku upplýsinga er ekki þekkt en hins vegar er ekki unnt að útiloka hugsanleg áhrif þessa lyfs á mannshjartað (sjá einnig kafla 4.4 og 4.8).

Hjá rottum komu fram eiturverkanir á fósturvísi og fóstur (missir allra fóstra, skertur lífvænleiki fóstra, skert fósturþyngd, aukin tíðni afbrigðileika í beinagrind) og eiturverkanir á þroska eftir fæðingu (aukinn ungadauði) við skammta sem ollu eiturverkunum hjá móðurinni. Almenn (systemic) útsetning fyrir lopinaviri/ritonaviri við skammta sem ollu eiturverkunum á móðurina og skammta sem ollu eiturverkunum á þroska, var minni en sú útsetning sem að er stefnt við meðferð hjá mönnum.

23

Langtímarannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum lopinavirs/ritonavirs í músum sýndu mítósuvaldandi hvötun lifraræxla, án eiturverkana á erfðaefni, sem almennt er talin skipta litlu máli fyrir áhættu hjá mönnum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum leiddu engin slík áhrif í ljós. Lopinavir/ritonavir reyndist hvorki hafa í för með sér stökkbreytingar né litningaskemmdir í safni in vitro og in vivo prófa þar sem meðal annars var notað Ames sýklapróf fyrir afturhvarfs stökkbreytingum (Ames bacterial reverse mutation assay), próf með eitilfrumum úr músum, músasmákjarnapróf og próf fyrir litningaskemmdum í eitilfrumum manna.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Hylkin innihalda:

Olíusýra.

Própýlenglýkól.

Pólýoxýl 35 ricinusolía.

Hreinsað vatn.

Hylkin sjálf innihalda: Matarlím.

Vatnsfrítt fljótandi sorbitól (blanda sorbitóls, anhýdríða sorbitóls og mannitóls). Glýseról.

Títantvíoxíð (E171). Sunset yellow (E110).

Í meðallagi langar keðjur þríglýseríða. Lesitín.

Svart blek inniheldur:

Própýlenglýkól.

Svart járnoxíð (E172).

Pólývínýlasetatþalat.

Pólýetýlenglýkól 400.

Ammoníumhýdroxíð.

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Geymsla eftir að pakkning hefur verið tekin í notkun: Ef lyfið er geymt utan kælis má ekki geyma það við hærri hita en 25°C og farga á lyfjaleifum eftir 42 daga (6 vikur). Mælt er með því að skrifuð sé á pakkninguna dagsetningin þegar hún er tekin úr kæli.

Forðist að lyfið sé í of miklum hita.

24

6.5Gerð íláts og innihald

Háþéttni pólýetýlen (HDPE) glös með loki úr pólýprópýleni. Í hverju glasi eru 90 hylki. Í hverri pakkningu eru 2 glös (180 hylki).

Þynnur úr pólývínýlklóríði (PVC) með bakhlið úr flúorófjölliðuþynnu í öskju sem inniheldur 36 hylki. Hver pakkning inniheldur 5 öskjur (180 hylki).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engar sérstakar leiðbeiningar.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/001/IS

EU/1/01/172/002/IS

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. mars 2001.

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 20. mars 2006.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

25

1.HEITI LYFS

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml mixtúra, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hverjir 5 ml af Kaletra mixtúru, lausn innihalda 400 mg af lopinaviri ásamt 100 mg af ritonaviri sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörfin (pharmacokinetic enhancer).

Hjálparefni:

Hverjir 5 ml innihalda 356,3 mg af etanól (42% v/v), 168,6 mg af frúktósaauðugu maís-sýrópi, 152,7 mg af própýlenglýkóli (sjá kafla 4.3), 10,2 mg af pólýoxýl 40 hertri ricinusolíu og 4,1 mg af kalíumasesúlfami (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Mixtúra, lausn.

Mixtúran er ljósgul til gyllt að lit.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kaletra er ætlað til meðferðar við HIV-1 sýkingu hjá fullorðnum og börnum eldri en 2 ára, samhliða öðrum andretroveirulyfjum.

Val á Kaletra til meðferðar hjá HIV-1 sýktum sjúklingum, sem áður hafa notað proteasahemla, skal byggjast á einstaklingsbundnum næmisprófum og meðferðarsögu sjúklinga (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Ávísun Kaletra skal vera bundin við lækna með reynslu af meðferð við HIV sýkingum.

Skammtar

Notkun handa fullorðnum og unglingum: Ráðlagður skammtur af Kaletra er 5 ml af mixtúru (400/100 mg) tvisvar sinnum á sólarhring með mat.

Notkun handa börnum (2 ára og eldri): Ráðlagður skammtur af Kaletra er 230/57,5 mg/m² tvisvar sinnum á sólarhring með mat, allt að hámarksskammti 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Ekki er víst að 230/57,5 mg/m² skammturinn nægi sumum börnum við samtímis notkun nevirapins eða efavirenz. Hjá þessum sjúklingum skal íhuga að auka skammtinn í 300/75 mg/m². Gefa á skammtinn með kvarðaðri inntökusprautu.

Mælt er með notkun mixtúrunnar handa börnum, til að fá sem nákvæmasta skömmtun á grundvelli líkamsyfirborðs. Ef hins vegar er talið nauðsynlegt að nota mjúku hylkin handa börnum skal gæta sérstakrar varúðar vegna þess að þegar þau eru notuð er ekki unnt að skammta lyfið eins nákvæmlega. Hjá börnum sem nota mjúku hylkin gæti því komið fram hærri þéttni (en slíku fylgir aukin hætta á eiturverkunum) eða ónóg þéttni (en slíku fylgir hætta á ófullnægjandi verkun). Af þessu leiðir að þegar

26

börnum eru gefin mjúku hylkin getur eftirlit með þéttni lyfsins verið gagnlegt til að tryggja viðeigandi þéttni lopiniavirs hjá sérhverjum sjúklingi.

Leiðbeiningar um skammta handa börnum, fyrir skammtinn 230/57,5 mg/m²

* Líkamsyfirborð má reikna út með eftirfarandi jöfnu

Líkamsyfirborð (m²) = (hæð (cm) X þyngd (kg) / 3.600)

Börn yngri en 2 ára: Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá börnum yngri en 2 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Skert lifrarstarfsemi: Sést hefur um það bil 30% aukning á þéttni lopinavirs hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 5.2). Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar vegna sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki má gefa Kaletra slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi: Þar sem úthreinsun lopinavirs og ritonavirs um nýru er óveruleg er hækkuð þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ólíkleg. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mjög próteinbundin er ólíklegt að lyfin verði fjarlægð að einhverju marki með blóðskilun eða kviðskilun.

Lyfjagjöf

Kaletra er gefið til inntöku og á alltaf á taka inn með mat (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi.

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Ekki má nota Kaletra samhliða lyfjum sem eru mjög háð CYP3A hvað varðar úthreinsun og aukin þéttni þeirra í plasma tengist alvarlegu og/eða lífshættulegu ástandi. Meðal þessara lyfja eru astemizol, terfenadin, midazolam til inntöku (sjá kafla 4.5 hvað varðar varnaðarorð vegna midazolams sem gefið er með inndælingu), triazolam, cisaprid, pimozid, amiodaron, ergotalkalóíðar (t.d. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin), lovastatin, simvastatin, sildenafil notað til meðferðar á lungnaháþrýstingi (varðandi notkun sildenafils hjá sjúklingum með risvandamál sjá kafla 4.5) og vardenafil.

27

Á meðan ritonavir og lopinavir er notað má ekki nota jurtalyf sem innihalda jóhannesarjurt (jóns- messurunna, St John’s wort, Hypericum perforatum) vegna hættu á lægri plasmaþéttni og minni klínískri verkun lopinavirs og ritonavirs (sjá kafla 4.5).

Ekki má gefa Kaletra mixtúru börnum yngri en 2 ára, þunguðum konum, sjúklingum með lifrar- eða nýrnabilun og sjúklingum sem nota disulfiram eða metronidazol vegna hugsanlegrar hættu á eiturverkunum hjálparefnisins própýlenglýkóls (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með aðra sjúkdóma

Skert lifrarstarfsemi: Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá sjúklingum með verulega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Ekki má gefa Kaletra sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3). Sjúklingar með langvarandi lifrarbólgu B eða C sem eru í samsettri meðferð með andretroveirulyfjum eru í meiri hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega banvænar aukaverkanir tengdar lifur. Ef jafnframt er um að ræða meðferð með veirulyfjum við

lifrarbólgu B eða C er vísað til viðeigandi upplýsinga um þau lyf.

Sjúklingar sem eru með skerta lifrarstarfsemi, þ.m.t. langvarandi lifrarbólga, verða oftar fyrir truflunum á lifrarstarfsemi þegar þeir fá samsetta meðferð með andretroveirulyfjum og ætti að fylgjast með þeim í samræmi við viðurkenndar vinnureglur. Ef fram koma vísbendingar um versnandi lifrar- sjúkdóm hjá þessum sjúklingum ætti að íhuga að gera hlé á meðferð eða hætta henni alveg.

Skert nýrnastarfsemi: Þar sem nýrnaútskilnaður lopinavirs og ritonavirs er óverulegur er ekki búist við aukinni þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mikið próteinbundin er ólíklegt að unnt sé að hreinsa þau út svo neinu nemi með blóðskilun eða kviðskilun.

Dreyrasýki: Greint hefur verið frá auknum blæðingum, þar á meðal sjálfsprottnum margúlum (haematomas) í húð og liðblæðingum hjá sjúklingum með dreyrasýki A og B sem eru meðhöndlaðir með proteasahemlum. Sumum þessara sjúklinga var gefinn viðbótarskammtur af storkuþætti VIII. Í meira en helmingi þeirra tilvika sem greint hefur verið frá var meðferð með proteasahemlum haldið áfram eða hún hafin að nýju ef henni hafði verið hætt. Því hefur verið haldið fram að orsakatengsl séu fyrir hendi, enda þótt ekki hafi verið skýrt með hvaða hætti þetta gerist. Því skal vara sjúklinga með dreyrasýki við því að blæðingar geti hugsanlega aukist.

Aukin blóðfita

Meðferð með Kaletra hefur leitt til aukinnar þéttni heildarkólesteróls og þríglýseríða og hefur aukningin stundum verið umtalsverð. Mæla skal þríglýseríð og kólesteról áður en meðferð með Kaletra hefst og með reglulegu millibili meðan á meðferð stendur. Gæta skal sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með há upphafsgildi og með sögu um blóðfitusjúkdóma. Meðhöndla á blóðfitusjúkdóma eftir því sem við á klínískt (sjá einnig kafla 4.5 hvað varðar frekari upplýsingar um hugsanlegar milli- verkanir við HMG-CoA reductasahemla).

Brisbólga

Skýrt hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem fá Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóð- þríglýseríðahækkun. Oftast höfðu sjúklingarnir sögu um brisbólgu og/eða voru samhliða í meðferð með öðrum lyfjum sem tengd hafa verið brisbólgu. Umtalsverð aukning þríglýseríða er áhættuþáttur í myndun brisbólgu. Sjúklingar með langt genginn HIV sjúkdóm kunna að vera í hættu hvað varðar aukningu þríglýseríða og brisbólgu.

Íhuga skal brisbólgu ef klínísk einkenni (ógleði, uppköst, kviðverkir) eða óeðlilegar niðurstöður úr rannsóknum (til dæmis aukning á lipasa eða amylasa í sermi) sem benda til brisbólgu koma fram.

28

Leggja skal mat á sjúklinga sem þessar vísbendingar eða einkenni koma fram hjá og hætta skal meðferð með Kaletra ef brisbólga greinist (sjá kafla 4.8).

Blóðsykurshækkun

Greint hefur verið frá nýrri sykursýki, blóðsykurshækkun eða versnun sykursýki sem var til staðar, hjá sjúklingum sem nota proteasahemla. Hjá sumum þeirra var blóðsykurshækkunin alvarleg og í sumum tilvikum varð einnig ketonblóðsýring. Heilsufarsástand margra sjúklinganna gat truflað þessa mynd og í sumum tilvikum var um að ræða meðferð með lyfjum sem tengd hafa verið myndun á sykursýki eða blóðsykurshækkun.

Endurdreifing líkamsfitu og efnaskiptatruflanir

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur verið tengd endurdreifingu líkamsfitu (fitukyrkingur (lipodystrophy)) hjá HIV sjúklingum. Enn sem komið er liggur ekki fyrir hverjar langtíma afleiðingar þessara verkana kunna að vera. Þekking á orsökum eru ófullnægjandi. Kenning um tengsl milli fitu- hnútafjölda á innyflum (visceral lipomatosis) og proteasahemla og fitukyrkings og núkleosíð bakritahemla hefur verið sett fram. Aukin hætta á fitukyrkingi hefur verið tengd einstaklingsbundnum þáttum eins og hærri aldri og lyfjatengdum þáttum eins og aukinni meðferðarlengd með andretro- veirulyfjum og tengdum efnaskiptatruflunum. Við klíníska skoðun ætti að leggja mat á sýnilegar vísbendingar um endurdreifingu líkamsfitu. Íhuga skal mælingar á fitu í sermi og blóðsykri við föstu. Meðhöndla á blóðfituraskanir svo sem klínískt á við (sjá kafla 4.8).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (immune reactivation syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkla eða leifa þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretroveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cytomegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mycobaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmis- bæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Lenging á PR bili

Lopinavir/ritonavir hefur valdið smávægilegri einkennalausri lengingu á PR bili hjá sumum heilbrigðum fullorðnum notendum. Hjá sjúklingum sem taka lopinavir/ritonavir hefur mjög sjaldan verið tilkynnt um annarrar og þriðju gráðu gáttasleglarof (AV block) hjá sjúklingum með undirliggjandi hjartasjúkdóma og leiðnitruflanir sem voru til staðar áður eða hjá sjúklingum sem taka lyf sem þekkt er að valda lengingu á PR bili (eins og verapamil eða atazanavir). Nota skal Kaletra með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

Milliverkanir við lyf

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Líklegt er að Kaletra auki plasmaþéttni lyfja sem aðallega umbrotna fyrir tilstilli CYP3A. Þessi aukna plasma- þéttni lyfja sem notuð eru samhliða, gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir (sjá kafla 4.3 og 4.5).

29

Samhliða notkun Kaletra með atorvastatini er ekki ráðlögð. Ef notkun atorvastarins er talin bráðnauðsynleg á að nota lægstu mögulega skammta af atorvastatini og viðhafa nákvæmt eftirlit hvað varðar öryggi. Einnig skal sýna varúð og íhuga minni skammta ef Kaletra er notað samhliða rosuvastatini. Ef meðferð með HMG-CoA reductasahemli á við, er mælt með að notað sé pravastatin eða fluvastatin (sjá kafla 4.5).

PDE5 hemlar: Gæta skal sérstakrar varúðar þegar sildenafili eða tadalafili er ávísað til meðferðar á ristruflunum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með Kaletra. Samhliða notkun Kaletra og þessara lyfja er líkleg til að hækka þéttni þeirra umtalsvert og getur valdið tengdum aukaverkunum eins og lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og langvarandi stinningu (sjá kafla 4.5). Ekki má nota vardenafil og lopinavir/ritonavir samhliða (sjá kafla 4.3). Ekki má nota sildenafil til meðferðar á lungnaháþrýstingi og Kaletra samhliða (sjá kafla 4.3).

Sýna skal sérstaka varúð þegar ávísað er Kaletra og lyfjum sem vitað er að geta valdið lengingu QT-bils, til dæmis: Clorfeniramin, kinidin, erytromycin og claritromycin. Kaletra gæti vissulega aukið þéttni þessara lyfja við samhliða notkun og það getur leitt til aukningar á aukaverkunum þeirra á hjarta. Í forklínískum rannsóknum á Kaletra var greint frá aukaverkunum á hjarta; því er ekki enn unnt að útiloka hugsanleg áhrif Kaletra á hjarta (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Ekki er ráðlagt að nota rifampicin samhliða Kaletra. Rifampicin notað samhliða Kaletra getur valdið mikið minnkaðri þéttni lopinavirs sem þar með getur dregið marktækt úr verkun lopinavirs. Þegar notaður er stærri skammtur af Kaletra má vera að fullnægjandi útsetning fyrir lopinaviri/ritanoviri náist, en því fylgir aukin hætta á eitrun í lifur og meltingarfærum. Því skal forðast að nota þessi lyf samhliða nema það sé talið mjög nauðsynlegt (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun Kaletra og fluticasons eða annarra sykurstera sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 er ekki ráðlögð nema hugsanlegur ávinningur af meðferð vegi þyngra en hættan á altækum barkstera- áhrifum, að meðtöldu Cushings heilkenni og nýrnahettubælingu (sjá kafla 4.5).

Annað

Hjá sjúklingum sem nota mixtúruna, einkum þeim sem eru með skerta nýrnastarfsemi eða með skerta getu til að umbrjóta própýlenglýkól (t.d. þeir sem eru af asísku bergi brotnir), skal fylgjast með aukaverkunum sem hugsanlega geta tengst eiturverkunum própýlenglýkóls (þ.e. flog (seizures), stjarfi (stupor), hraðsláttur, ofosmósuþéttni (hyperosmolarity), mjólkursýrublóðsýring, eiturverkanir á nýru og blóðlýsa (haemolysis)) (sjá kafla 4.3).

Kaletra læknar hvorki HIV sýkingu né AIDS. Hættan á að aðrir smitist af HIV við kynmök eða blóðblöndun er enn til staðar þó að Kaletra sé tekið. Beita skal viðeigandi varúðarráðstöfunum. Þeir sem nota Kaletra geta eigi að síður fengið sýkingar eða aðra sjúkdóma sem tengjast HIV sjúkdómi og AIDS.

Auk própýlenglýkóls, svo sem að framan greinir, inniheldur Kaletra mixtúra einnig etanól (42% v/v) sem getur hugsanlega verið skaðlegt þeim sem eru með lifrarsjúkdóm, áfengissýki, flogaveiki, heilaskaða eða heilasjúkdóm, sem og þunguðum konum og börnum. Það getur dregið úr eða aukið áhrif annarra lyfja. Kaletra mixtúra inniheldur allt að 0,8 g af ávaxtasykri (frúktósa) í hverjum skammti þegar hún er notuð í samræmi við skammtaráðleggingar. Hún hentar því hugsanlega ekki þeim sem eru með arfgengt frúktósaóþol. Kaletra mixtúra inniheldur allt að 0,3 g af glýseróli í hverjum skammti. Aðeins við stóra skammta, sem teknir eru inn fyrir slysni, getur það valdið höfuðverk og meltingaróþægindum. Ennfremur er það aðeins við stóra skammta, sem teknir eru inn fyrir slysni, sem pólýoxýl 40 hert ricinusolía og kalíum, sem eru í Kaletra mixtúru, geta valdið meltingaróþægindum. Vara á þá sjúklinga við sem eru á kalíumsnauðu fæði.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A in vitro. Samhliða notkun Kaletra og lyfja sem einkum umbrotna fyrir tilstilli CYP3A getur leitt til aukinnar

30

plasmaþéttni hinna síðarnefndu, sem gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir. Við klínískt marktæka þéttni hamlar Kaletra ekki CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 og CYP1A2 (sjá kafla 4.3).

Sýnt hefur verið fram á að in vivo hvetur Kaletra eigið umbrot og eykur umbrot sumra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensíma (þ.m.t. CYP2C9 og CYP2C19) og með glúkúrontengingu. Þetta getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni og hugsanlega minnkaðrar verkunar lyfja sem notuð eru samhliða.

Í kafla 4.3 eru talin upp lyf sem um gildir að notkun þeirra er sérstök frábending vegna þess að gert er ráð fyrir mikilvirkum milliverkunum og möguleika á alvarlegum aukaverkunum.

Þekktar og mögulegar milliverkanir við valin andretróveirulyf og önnur lyf eru taldar upp í töflunni hér á eftir.

Milliverkanatafla

Milliverkanir milli Kaletra og lyfja sem gefin eru samhliða eru taldar upp í töflunni hér á eftir (aukning er sýnd sem „↑“, minnkun sem „↓“, engin breyting sem „↔“).

Rannsóknir sem lýst er hér á eftir hafa, nema annað sé tekið fram, verið gerðar með ráðlögðum skömmtum af lopinavir/ritonavir (þ.e. 400/100 mg tvisvar á sólarhring).

31

32

33

34

35

36

Önnur lyf

Á grundvelli þekktra umbrota er ekki gert ráð fyrir að Kaletra hafi klínískt marktækar milliverkanir við dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eða fluconazol.

37

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Kaletra hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg hætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki skal nota Kaletra á meðgöngu nema slíks sé brýn þörf.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lopinavir skilst út í mjólk. Ekki er vitað hvort þetta lyf skilst út í brjóstamjólk. Til að komast hjá því að smita brjóstmylking ættu HIV-sýktar konur ekki undir neinum kringumstæðum að hafa barn á brjósti.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Upplýsa á sjúklinga um að greint hefur verið frá ógleði meðan á meðferð með Kaletra stendur (sjá kafla 4.8).

Kaletra mixtúra inniheldur um það bil 42% v/v etanól.

4.8Aukaverkanir

a. Samantekt á öryggisþáttum

Öryggi Kaletra hefur verið rannsakað hjá fleiri en 2600 sjúklingum í II.-IV. stigs klínískum rannsóknum, þar sem fleiri en 700 hafa fengið skammtinn 800/200 mg (6 hylki eða 4 töflur) einu sinni á sólarhring. Í sumum rannsóknum var Kaletra notað samhliða efavirenzi eða nevirapini, ásamt núkleósíð bakritahemlum.

Algengustu aukaverkanirnar í tengslum við meðferð með Kaletra meðan á klínískum rannsóknum stóð var niðurgangur, ógleði, uppköst, blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun. Niðurgangur, ógleði og uppköst geta komið fram í upphafi meðferðar en blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun geta komið síðar. Aukaverkanir af völdum meðferðar leiddu til þess að 7% þátttakenda hættu þátttöku í II.-IV. stigs rannsóknum.

Mikilvægt er að hafa í huga að greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem nota Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóðþríglýseríðahækkun. Ennfremur hefur verið greint frá sjaldgæfum tilvikum um lengingu PR-bils við meðferð með Kaletra (sjá kafla 4.4).

b. Samantekt á aukaverkunum í töflu

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum og sjúklingum á barnsaldri:

Eftirfarandi atriði hafa verið skilgreind sem aukaverkanir. Tíðniflokkunin nær til allra skráðra í meðallagi alvarlegra til alvarlegra aukaverkana, óháð einstaklingsbundnu orsakasamhengi. Aukaverkununum er raðað í samræmi við líffæraflokka. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Atriði skráð með tíðni „ekki þekkt“ hafa komið fram eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

38

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

39

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Greint hefur verið frá Cushings heilkenni hjá sjúklingum sem taka ritonavir og fluticasonproprionat sem gefið er með innöndun eða innúðun í nef; þetta gæti einnig komið fram með öðrum barksterum sem umbrotna fyrir tilstilli P450 3A umbrotsleiðarinnar t.d. budesonid (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Greint hefur verið frá hækkun á kreatínkínasa (CK), vöðvaverkjum, vöðvabólgu (myositis) og stöku sinnum rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis) í tengslum við proteasahemla, einkum við samhliða notkun núkleósíð bakritahemla.

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur verið tengd endurdreifingu líkamsfitu (fitukyrkingur) hjá HIV sjúklingum, þar á meðal rýrnun á fitulagi undir húð á útlimum og í andliti, aukinni kviðfitu og fitu á innyflum, brjóstastækkun og fitusöfnun aftan á hálsi (buffalo hump).

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur einnig verið tengd truflunum á efnaskiptum, t.d. blóð- þríglýseríðahækkun, blóðkólesterólhækkun, insúlínþoli, blóðsykurshækkun og aukinni mjólkursýru í blóði (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra (sjá kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar andretróveirumeðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

d. Börn

Hjá börnum 2 ára og eldri er öryggi við notkun svipað og fyrir fullorðna (sjá töflu í hluta b).

40

4.9Ofskömmtun

Fram til þessa liggur takmörkuð reynsla fyrir af bráðri ofskömmtun með Kaletra hjá mönnum.

Klínískar vísbendingar aukaverkana sem sést hafa hjá hundum eru m.a. aukið munnvatnsrennsli, uppköst og niðurgangur/óeðlilegar hægðir. Vísbendingar um eiturverkanir sem sést hafa hjá músum, rottum eða hundum eru meðal annars minnkuð virkni, óreglulegar hreyfingar, megrun, ofþornun og skjálfti.

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun með Kaletra. Meðferð á ofskömmtun með Kaletra á að vera almenn stuðningsmeðferð, þar sem meðal annars er fylgst með lífsmörkum og klínísku ástandi sjúklings. Ef við á skal fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast, með því að framkalla uppköst eða með magaskolun. Einnig má gefa lyfjakol til að hjálpa til við að fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast. Þar sem Kaletra er mikið próteinbundið er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja virka efnið svo nokkru nemi með himnuskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til almennrar verkunar, próteasahemlar, ATC flokkur: J05AE06.

Verkunarmáti: Það er lopinavir sem veldur veiruhemjandi (antiviral) verkun Kaletra. Lopinavir er HIV-1 og HIV-2 proteasahemill. Hömlun á HIV proteasa kemur í veg fyrir klofning á gag-pol fjöl- próteininu og leiðir þannig til myndunar óþroskaðra veira sem ekki valda sýkingu.

Áhrif á hjartalínurit: Í slembaðri, víxlaðri samanburðarrannsókn (moxifloxacin 400 mg einu sinni á sólarhring) með lyfleysu á 39 heilbrigðum fullorðnum með 10 mælingar á 12 klukkustundum á degi 3 var QTcF bil metið. Meðaltalshámark (95% efra öryggisbil) breytinga á QTcF bili miðað við lyfleysu var 3,6 (6,3) fyrir 400/100 mg tvisvar á sólarhring og 13,1 (15,8) fyrir háskammta 800/200 mg tvisvar á sólarhring af lopinaviri/ritonaviri. Aukning á QRS bili úr 6 ms í 9,5 ms við háskammta lopinavir/ritonavir (800/200 mg tvisvar á sólarhring) stuðlar að lengingu á QT bili. Báðar skammtastærðirnar sýndu útsetningu á degi 3 sem var u.þ.b. 1,5 og 3svar sinnum hærri en það sem sást við ráðlagða skammta lopinavir/ritonavir einu sinni eða tvisvar sinnum á sólarhring við jafnvægi. Enginn þátttakenda fékk lengingu á QTcF um 60 msek frá upphafsgildi eða QTcF bil sem fór yfir 500 msek sem er mögulegur klínískur viðmiðunarþröskuldur.

Smávægileg lenging PR bils sást einnig hjá þátttakendum sem fengu lopinavir/ritonavir í sömu rannsókn á degi 3. Meðaltalsbreytingar frá upphafsgildi á PR bili voru frá 11,6 ms til 24,4 ms á 12 klukkustunda bili eftir skammt. Hámarks PR bil var 286 msek og annarrar eða þriðju gráðu gáttasleglarof (heart block) sást ekki (sjá kafla 4.4)

Veiruhemjandi virkni in vitro: Veiruhemjandi virkni lopinavirs in vitro gegn rannsóknastofu- og klínískum HIV stofnum var metin í nýsýktum eitilfrumulínum annars vegar og hins vegar í útlægum blóðeitilfrumum. Þar sem sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn fimm mismunandi HIV-1 rannsóknastofustofnum að meðaltali 19 nM. Þar sem 50% sermi úr mönnum var

ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn HIV-1IIIB í MT4 frumum að meðaltali 17 nM en 102 nM þegar 50% sermi úr mönnum var til staðar. Þegar sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs

6,5 nM að meðaltali gegn nokkrum HIV-1 klínískum stofnum.

41

Ónæmi

In vitro val á ónæmi:

HIV-1 stofnar með minnkað næmi fyrir lopinaviri hafa verið valdir (selected) in vitro. HIV-1 hefur verið raðræktaður in vitro með lopinaviri einu sér og með lopinaviri að viðbættu ritonaviri í styrkleikahlutföllum sem svara til þeirra plasmaþéttnihlutfalla sem sjást meðan á Kaletra meðferð stendur. Arfgerðar- (genotypic) og svipgerðargreiningar (phenotypic) á veirum sem útvaldar voru úr þessum raðræktunum (passages) benda til þess að ritonavir, í þessum styrkleikahlutföllum, hafi ekki mælanleg áhrif á val veira sem eru ónæmar fyrir lopinaviri. Á heildina litið benda in vitro sérkenni svipgerðarkrossónæmis milli lopinavirs og annarra proteasahemla til þess að minnkað næmi fyrir lopinaviri sé í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir ritonaviri og indinaviri, en sé ekki í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir amprenaviri, saquinaviri og nelfinaviri.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf:

Í klínískum rannsóknum þar sem takmarkaður fjöldi af veirustofnum var rannsakaður hefur val á ónæmi fyrir lopinaviri ekki sést hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf án marktæks ónæmis fyrir proteasahemlum við upphaf rannsóknar. Sjá nánar í ítarlegri lýsingu á klínísku rannsóknunum.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli

Val á ónæmi fyrir lopinaviri hjá sjúklingum sem um gildir að fyrri meðferð með proteasahemli virkaði ekki, einkenndist af greiningu á raðstofnum (analysing of the longitudinal isolates) frá 19 sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli í tveimur II. stigs og einni III. stigs rannsókn, sem annað hvort sýndu ófullnægjandi veirufræðilega bælingu eða að sýkingin náði sér á strik að nýju eftir að hafa í upphafi svarað meðferð með Kaletra, og sem sýndu in vitro ónæmi í þrepum frá upphafi meðferðar þar til sýkingin náði sér á strik að nýju (skilgreint sem tilkoma nýrra stökkbreytinga eða 2-föld breyting á svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri). Stigvaxandi ónæmi var algengast hjá sjúklingum sem um gildir að stofnar frá þeim, eins og þeir voru í upphafi meðferðar, voru með nokkrar stökkbreytingar sem tengdust proteasahemlum, en < 40-falda minnkun á næmi fyrir lopinaviri í upphafi meðferðar. Stökkbreytingarnar V82A, I54V og M46I komu oftast fyrir. Einnig sáust stökkbreytingarnar L33F, I50V og V32I með I47V/A. Stofnarnir 19 sýndu 4,3-falda aukningu IC50 samanborið við stofna við upphaf meðferðar (frá 6,2-43-föld, samanborið við villigerðarveiru).

Samsvarandi arfgerðir með minnkað svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri í veirum sem hafa valist vegna annarra proteasahemla. Veiruhemjandi virkni lopinavirs var metin in vitro gegn 112 klínískum stofnum úr sjúklingum þar sem meðferð með einum eða fleiri proteasahemlum hafði brugðist. Innan þessa hóps voru eftirtaldar stökkbreytingar á HIV proteasa tengdar minnkuðu næmi gegn lopinaviri in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Miðgildi EC50 lopinavirs gegn stofnum með 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar við ofannefndar amínósýrustöður var, talið í sömu röð, 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Þær 16 veirur sem sýndu > 20-falda breytingu á næmi höfðu allar stökkbreytingar í stöðu 10, 54 og 63 auk 82 og/eða 84. Þar að auki reyndist miðgildi vera 3 fyrir stökkbreytingar í amínósýrustöðu 20, 24, 46, 53, 71 og 90. Til viðbótar stökkbreytingum sem tilgreindar eru hér að framan, hafa sést V32I og I47A stökkbreytingar í stofnum eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmar fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra, sem hafa verið í meðferð með proteasahemli, einnig hafa sést 147A og L76V stökkbreytingar í stofnum

eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmir fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra.

Niðurstöður varðandi mikilvægi einstakra stökkbreytinga eða stökkbreytingamynsturs geta breyst með viðbótar gögnum og því er ráðlagt að fylgja alltaf nýjustu greiningarkerfum þegar niðurstöður úr ónæmisprófum eru túlkaðar.

42

Veiruhemjandi virkni Kaletra hjá sjúklingum þar sem meðferð með proteasahemli hefur ekki komið að gagni: Klínískt mikilvægi minnkaðs næmis fyrir lopinaviri in vitro hefur verið skoðað með því að meta veirufræðilega svörun við Kaletra meðferð með tilliti til upphaflegrar arfgerðar og svipgerðar veira hjá 56 sjúklingum þar sem meðferð með nokkrum proteasahemlum hafði ekki borið árangur. EC50 lopinavirs gegn hinum 56 upphaflegu veirustofnum var frá 0,6 til 96-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Eftir 48 vikna meðferð með Kaletra, efavirenzi og núkleósíð bakritahemlum, var plasma HIV RNA ≤ 400 eintök/ml hjá 93% (25/27), 73% (11/15) og 25% (2/8) sjúklinga, við, talið í sömu röð, < 10-falt, 10 til 40-falt og > 40-falt minna næmi fyrir lopinaviri en í upphafi. Auk þess sást veirufræðileg svörun hjá 91% (21/23), 71% (15/21) og 33% (2/6) sjúklinga með, talið í sömu röð,

0 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar af framangreindum stökkbreytingum á HIV proteasa sem tengjast minnkuðu næmi fyrir lopinaviri in vitro. Vegna þess að þessir sjúklingar höfðu ekki áður fengið Kaletra eða efavirenz, kann hluti þessarar svörunar að vera vegna veiruhemjandi verkunar efavirenz, einkum hjá sjúklingum með veiru sem hefur mjög mikið næmi fyrir lopinaviri. Í rannsókninni var ekki samanburðarhópur sjúklinga sem ekki fékk Kaletra.

Krossónæmi: Verkun annarra proteasahemla gegn stofnum sem komu sér upp ónæmi í þrepum fyrir lopinaviri, eftir meðferð með Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu verið í meðferð með proteasahemli: Krossónæmi fyrir öðrum proteasahemlum var rannsakað hjá 18 stofnum þar sem sjúkdómurinn hafði náð sér á strik að nýju, og sem höfðu myndað ónæmi fyrir lopinaviri í þremur II. stigs og einni

III. stigs rannsókn á Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu áður notað proteasahemla. Miðgildi aukningar IC50 fyrir lopinavir, hjá þessum 18 stofnum við upphaf meðferðar var 6,9-föld og 63-föld þar til sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, samanborið við villigerðarveiru. Almennt séð gildir að stofnarnir frá því að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, annað hvort héldu (ef þær voru með krossónæmi í upphafi) eða komu sér upp marktæku krossónæmi fyrir indinaviri, sqauinaviri og atazanaviri. Hóflega skert verkun amprenavirs sást og var miðgildi aukningar IC50 frá 3,7 til 8-föld fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, tilgreint í sömu röð. Stofnarnir voru áfram næmir fyrir tipranaviri og var miðgildi aukningar IC50 fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, 1,9 og 1,8-föld, tilgreint í sömu röð, samanborið við villigerðarveiru. Vísað er til Samantektar á eiginleikum Aptivus hvað varðar viðbótarupplýsingar um notkun tipranavirs, þ.m.t. hvað varðar forspá arfgerðar, í meðferð við HIV-1 sýkingu sem er ónæmi fyrir lopinaviri.

Klínískar niðurstöður

Áhrif Kaletra (ásamt öðrum andretroveirulyfjum) á líffræðilegar mælingar (plasma HIV RNA gildi og CD4+ T-frumu4 fjölda) hafa verið könnuð í samanburðarrannsóknum með Kaletra á 48 til 360 vikna tímabili.

Notkun hjá fullorðnum

Sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð

Rannsókn M98-863 var tvíblind slembivalsrannsókn hjá 653 sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð og í henni var Kaletra (400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við nelfinavir (750 mg þrisvar sinnum á sólarhring) að viðbættu stavudini og lamivudini. Fjöldi CD4+ T-frumna var í upphafi að meðaltali 259 frumur/mm3 (á bilinu 2 til 949 frumur/mm3) og upphafsgildi HIV RNA í plasma var að meðaltali 4,9 log10 eintök/ml (á bilinu 2,6 til

6,8 log10 eintök/ml).

43

Tafla 1

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-863

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

† p<0,001

Meðan á meðferð stóð, frá viku 24 út viku 96, voru 113 sjúklingar sem fengu meðferð með nelfinaviri og 74 sjúklingar sem fengu meðferð með lopinaviri/ritonaviri, með HIV RNA yfir 400 eintök/ml. Af þessum sjúklingum tókst að magna upp stofna til ónæmismælinga frá 96 sjúklingum sem fengu meðferð með nelfinaviri og 51 sjúklingi sem fékk meðferð með lopinaviri/ritonaviri. Ónæmi fyrir nelfinaviri, skilgreint sem D30N eða L90M stökkbreyting á proteasa, kom fyrir hjá 41/96 (43%) sjúklingum. Ónæmi fyrir lopinaviri, skilgreint sem tilvist einhverrar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virku seti proteasa (sjá hér fyrir framan), kom fyrir hjá 0/51 (0%) sjúklingum. Staðfest var með svipgerðargreiningu að ekki hefði komið fram ónæmi fyrir lopinaviri.

Langvarandi veirufræðileg svörun við Kaletra (í samsetningu með núkleósíð/núkleótíð bakrita- hemlum) hefur einnig sést í lítilli II. stigs rannsókn (M97-720) í 360 vikna meðferð. Í rannsókninni fengu 100 sjúklingar í upphafi meðferð með Kaletra (51 sjúklingur fékk 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 49 sjúklingar fengu annaðhvort 200/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 400/200 mg tvisvar sinnum á sólarhring). Allir sjúklingarnir tóku síðan þátt í opinni rannsókn þar sem Kaletra 400/100 mg var gefið tvisvar sinnum á sólarhring frá viku 48 til viku 72. Þrjátíu og níu sjúklingar (39%) hættu í rannsókinni, þar á meðal voru 16 (16%) sem hættu vegna aukaverkana, þar af dró aukaverkun einn sjúkling til dauða. 61 sjúklingur lauk rannsókninni (35 sjúklingar fengu ráðlagða skammtinn 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring út alla rannsóknina).

Tafla 2

Niðurstöður við viku 360: Rannsókn M97-720

Á meðan 360 vikna meðferð stóð heppnaðist arfgerðargreining á veirustofnum hjá 19 af 28 sjúklingum sem voru með staðfest HIV RNA yfir 400 eintök/ml og leiddi ekki í ljós neinar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virkum setum proteasa (amínósýrur í stöðu 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eða svipgerðarónæmi gegn proteasahemlum.

44

Kaletra 400/100 mg (N=57)
65%
94
Kaletra 400/100 mg (N=36)
75%
58%
174

Sjúklingar sem höfðu áður fengið andretroveirumeðferð

M97-765 er tvíblind slembivalsrannsókn þar sem lagt var mat á tvær skammtastærðir Kaletra (400/100 mg og 400/200 mg, í báðum tilvikum var lyfið gefið tvisvar sinnum á sólarhring) ásamt nevirapini (200 mg tvisvar sinnum á sólarhring) auk tveggja núkleósíð bakritahemla, hjá

70 sjúklingum sem höfðu áður fengið einn proteasahemil og sem ekki höfðu áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Miðgildi upphafsfjölda CD4 frumna var 349 frumur/mm³ (á bilinu 72 til

807 frumur/mm³) og miðgildi upphaflegs plasma HIV-1 RNA var 4,0 log10 eintök/ml (á bilinu 2,9 til 5,8 log10 eintök/ml).

Tafla 3

Niðurstöður við viku 24: Rannsókn M97-765

HIV RNA < 400 eintök/ml (ITT)*

HIV RNA < 50 eintök/ml (ITT)*

Aukning að meðaltali frá upphafsgildi á CD4+ T-frumu fjölda (frumur/mm3)

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

M98-957 er opin slembivalsrannsókn þar sem lagt var mat á tvær skammtastærðir Kaletra (400/100 mg og 533/133 mg, í báðum tilvikum var lyfið gefið tvisvar sinnum á sólarhring) ásamt

efavirenzi (600 mg einu sinni á sólarhring) og núkleósíð bakritahemlum hjá 57 sjúklingum sem áður höfðu fengið nokkra proteasahemla og sem ekki höfðu áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Frá 24. til 48. viku var skammtur aukinn í 533/133 mg hjá sjúklingum sem með slembivali höfðu fengið 400/100 mg. Miðgildi upphafsfjölda CD4 frumna var 220 frumur/mm³ (á bilinu 13 til 1.030 frumur/mm³).

Tafla 4

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-957

HIV RNA < 400 eintök/ml*

Aukning að meðaltali frá upphafsgildi á CD4+ T-frumu fjölda (frumur/mm3)

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

Notkun hjá börnum

M98-940 var opin rannsókn á Kaletra í fljótandi lyfjaformi hjá 100 sjúklingum (börnum) sem höfðu ýmist ekki áður fengið (44%) eða fengið (56%) andretroveirulyf. Enginn sjúklinganna hafði áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Með slembivali fengu sjúklingarnir annað hvort 230 mg af lopinaviri/57,5 mg af ritonaviri á m² eða 300 mg af lopinaviri/75 mg af ritonaviri á m². Sjúklingar sem ekki höfðu áður fengið meðhöndlun fengu einnig núkleósíð bakritahemil. Sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð fengu nevirapin og auk þess allt að tvo núkleósíð bakritahemla. Öryggi, verkun og lyfjahvörf þessara tveggja skömmtunaraðferða var metið eftir 3 vikna meðferð hvers sjúklings. Þaðan í frá var öllum sjúklingunum gefinn 300/75 mg skammtur á m². Aldur sjúklinga var að meðaltali 5 ár (frá 6 mánaða til 12 ára) og voru 14 sjúklinganna yngri en 2 ára og 6 sjúklingar árs gamlir eða yngri. Upphafsfjöldi CD4+ T frumna var að meðaltali 838 frumur/mm³ og upphaflegt plasma HIV-1 RNA var að meðaltali 4,7 log10 eintök/ml.

45

Tafla 5

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-940

Lyfjahvörf lopinavirs þegar það er gefið ásamt ritonaviri hafa verið metin hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum og hjá HIV sjúklingum; enginn umtalsverður munur kom í ljós milli þessara tveggja hópa. Lopinavir umbrotnar nánast að fullu fyrir tilstilli CYP3A. Ritonavir hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með þéttni lopinavirs í plasma. Í öllum rannsóknum, leiðir notkun 400/100 mg af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring til þess að þéttni lopinavirs í plasma við stöðuga þéttni er að meðaltali

15 til 20-falt meiri en þéttni ritonavirs hjá HIV sjúklingum. Plasmaþéttni ritonavirs er innan við 7% af þeirri þéttni sem fæst þegar notaðir eru 600 mg skammtar af ritonaviri tvisvar sinnum á sólarhring. Veiruhemjandi EC50 gildi lopinavirs in vitro er um 10-falt lægra en fyrir ritonavir. Veiruhemjandi áhrif Kaletra eru því af völdum lopinavirs.

Frásog: Við endurtekna 400/100 mg skammta af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring í 2 vikur og án takmörkunar á fæðuneyslu varð ± SD hámarksþéttni (Cmax) lopinavirs í plasma að meðaltali

12,3 ± 5,4 μg/ml, sem náðist um 4 klst. eftir lyfjagjöf. Lágmarksþéttni í jafnvægi (steady-state), áður en morgunskammtur var gefinn, var að meðaltali 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinavirs yfir 12 klst. skammtabil var að meðaltali 113,2 ± 60,5 μg·klst./ml. Heildaraðgengi (absolute biovailability) lopinavirs í lyfjaformi með ritonaviri hefur ekki verið staðfest í mönnum.

Áhrif fæðu á frásog eftir inntöku: Sýnt hefur verið fram á að Kaletra mjúk hylki og mixtúra, lausn eru jafngild hvað aðgengi varðar þegar þau eru ekki tekin á fastandi maga (máltíð í meðallagi fiturík). Gjöf staks 400/100 mg skammts af Kaletra mjúkum hylkjum með í meðallagi fituríkri máltíð (500-682 kkal., 22,7-25,1% úr fitu) tengdist 48% meðaltalsaukningu AUC fyrir lopinavir og 23% meðaltalshækkun á Cmax samanborið við föstu. Samsvarandi hækkanir gilda lopinavirs fyrir Kaletra mixtúru voru 80% fyrir AUC og 54% fyrir Cmax. Við gjöf Kaletra með fituríkri máltíð (872 kkal., 55,8% úr fitu) jókst AUC lopinavirs um 96% og Cmax um 43% fyrir mjúk hylki og AUC jókst um 130% og Cmax um 56% fyrir mixtúru. Til að auka aðgengi og draga sem mest úr breytileika á að taka Kaletra með mat.

Dreifing: Við stöðuga þéttni er lopinavir um 98-99% próteinbundið í sermi. Lopinavir binst við bæði alfa-1-sýruglýkóprótein (AAG) og albúmín, en hefur hins vegar meiri sækni í AAG. Við stöðuga þéttni helst próteinbinding lopinavirs stöðug við þá þéttni sem fæst þegar 400/100 mg af Kaletra er gefið tvisvar sinnum á sólarhring og er svipuð bæði hjá heilbrigðum og HIV-jákvæðum sjúklingum.

Umbrot: Rannsóknir in vitro á lifrarfrymisögnum (hepatic microsomes) úr mönnum benda til þess að umbrot lopinavirs byggist fyrst og fremst á oxun. Lopinavir umbrotnar mikið, fyrir tilstilli cýtókróm P450 kerfisins í lifur, nánast eingöngu fyrir tilstilli ísóensímsins CYP3A. Ritonavir er öflugur CYP3A hemill sem hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með plasmaþéttni lopinavirs. Rannsókn í mönnum með 14C-lopinaviri, sýndi að 89% af geislavirkni í plasma eftir stakan 400/100 mg skammt af Kaletra var vegna virka efnisins sjálfs. Að minnsta kosti 13 umbrotsefni lopinavirs sem myndast hafa við oxun hafa greinst hjá mönnum. Epímerparið 4-oxó- og 4-hýdroxýumbrotsefnin eru aðalumbrotsefnin með veirueyðandi verkun, en eru einungis örlítill hluti af heildargeislavirkninni í plasma. Sýnt hefur verið fram á að ritonavir hvetur umbrotsensím og hefur þannig hvetjandi áhrif á

46

eigið umbrot og líklega einnig á umbrot lopinavirs. Við endurtekna lyfjagjöf minnkar þéttni lopinavirs fyrir skömmtun með tímanum og verður stöðug eftir um 10 daga til 2 vikur.

Brotthvarf: Eftir 400/100 mg skammt af 14C-lopinaviri/ritonaviri finnast um 10,4 ± 2,3% af gefnum 14C-lopinavirskammti í þvagi og um 82,6 ± 2,5% af gefnum 14C-lopinavirskammti í hægðum. Um 2,2% af gefnum lopinavirskammti komu fram í þvagi á óbreyttu formi og um 19,8% komu fram á óbreyttu formi í hægðum. Eftir endurtekna skammta skiljast innan við 3% af lopinavirskammtinum út í þvagi á óbreyttu formi. Virkur (hámarks til lágmarks) helmingunartími lopinavirs á 12 klst. skammta- bili var að meðaltali 5-6 klst. og sýnileg (apparent) úthreinsun (CL/F) lopinavirs eftir inntöku er 6-7 l/klst.

Sérstakir hópar

Börn:

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá börnum yngri en 2 ára. Lyfjahvörf Kaletra eftir 300/75 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring og 230/57,5 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring hafa verið rannsökuð hjá alls 53 sýktum börnum, á aldrinum 6 mánaða til 12 ára. Við stöðuga þéttni var AUC fyrir lopinavir að meðaltali 72,6 ± 31,1 μg·klst./ml, Cmax var 8,2 ± 2,9 μg/ml og Cmin var 3,4 ± 2,1 μg/ml þegar Kaletra var gefið í 230/57,5 mg/m² skammti tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins (n=12) og þessi gildi voru, talið í sömu röð, 85,8 ± 36,9 μg x klst./ml,

10,0 ± 3,3 μg/ml og 3,6 ± 3,5 μg/ml eftir gjöf 300/75 mg/m² skammts tvisvar sinnum á sólarhring, ásamt nevirapini (n=12). Með 230/57,5 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins og með 300/75 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring með nevirapini fékkst sambærileg þéttni lopinavirs í plasma og sú sem fékkst hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins. Kaletra mjúk hylki og Kaletra mixtúra, lausn, eru jafngild hvað aðgengi varðar þegar þau eru ekki tekin inn á fastandi maga.

Kyn, kynþáttur og aldur:

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá öldruðum. Enginn munur tengdur aldri eða kyni hefur sést á lyfjahvörfum hjá fullorðnum sjúklingum. Munur á lyfjahvörfum eftir kynþætti hefur ekki sést.

Skert nýrnastarfsemi:

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; þar sem úthreinsun lopinavirs um nýru er óveruleg er hins vegar ekki búist við minnkun á heildarúthreinsun líkamans hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi:

Lyfjahvörf lopinavirs, við jafnvægi, hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrar- starfsemi, voru borin saman við lyfjahvörf hjá HIV-sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, í rannsókn á endurteknum skömmtum lopinavirs/ritonavirs 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Sést hefur takmörkuð aukning á heildarþéttni lopinavirs, eða um það bil 30%, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Samkvæmt rannsóknum á eiturverkunum í nagdýrum og hundum við endurtekna skammta eru lifur, nýru, skjaldkirtill, milta og rauðkorn í blóðrás helstu marklíffærin. Breytingar á lifur bentu til frumustækkana með staðbundinni hrörnun. Enda þótt útsetning sem leiddi til þessara breytinga væri sambærilegt við eða minna en klínísk útsetning hjá mönnum voru skammtar hjá dýrunum meira en 6-faldir ráðlagðir klínískir skammtar. Lítilsháttar rýrnun á nýrnapíplum var staðfest hjá músum sem urðu fyrir að minnsta kosti tvöföldu því álagi sem mælt er með hjá mönnum; engin áhrif urðu á nýru í rottum og hundum. Minnkað týroxín í sermi olli aukinni losun á TSH með þeirri afleiðingu að

47

skjaldkirtilsbúsfrumur (follicular cell) í rottum stækkuðu. Þessar breytingar gengu til baka þegar hætt var að gefa virka efnið og þær sáust ekki hjá músum og hundum. Coombs-neikvæð mismunandi stór rauð blóðkorn (anisocytosis) og afmynduð rauðkorn í blóði (poikilocytosis) sáust hjá rottum, en hvorki hjá músum né hundum. Stækkuð miltu með traffrumnageri (histiocytosis) sáust hjá rottum en ekki hjá öðrum dýrategundum. Kólesteról í sermi jókst hjá nagdýrum en ekki í hundum, en aðeins í músum varð aukning á þríglýseríðum.

Í in vitro rannsóknum kom fram 30% hömlun á einræktuðum kalíumgöngum mannshjarta (HERG) við mestu þéttni lopinavirs/ritonavirs sem rannsökuð var, sem hvað lopinavir varðar jafngildir 7-faldri heildarþéttni í plasma og 15-faldri hámarksþéttni óbundins lopinavirs í plasma, sem næst hjá mönnum við stærsta ráðlagðan skammt. Öfugt við þetta leiddi sambærileg þéttni lopinavirs/ritonavirs ekki til neinnar seinkunar á endurskautun í Purkinjeþráðum í hundshjarta. Lægri þéttni lopinavirs/ritonavirs leiddi ekki til marktækrar hömlunar á rafstraumi um kalíumgöng (HERG). Rannsóknir á dreifingu í vefi, sem gerðar voru í rottum, bentu ekki til þess að virka efnið safnist marktækt upp í hjarta. Eftir 72 klst. var AUC fyrir hjarta um það bil 50% af mældu AUC fyrir plasma. Þess vegna er réttmætt að gera ráð fyrir því að þéttni lopinavirs í hjarta sé ekki marktækt meiri en þéttni í plasma.

Hjá hundum hafa áberandi U bylgjur sést á hjartarafriti og verið tengdar lengdu PR bili og hægslætti. Talið er að þessi áhrif stafi af truflunum á söltum.

Klínískt mikilvægi þessara forklínísku upplýsinga er ekki þekkt en hins vegar er ekki unnt að útiloka hugsanleg áhrif þessa lyfs á mannshjartað (sjá einnig kafla 4.4 og 4.8).

Hjá rottum komu fram eiturverkanir á fósturvísi og fóstur (missir allra fóstra, skertur lífvænleiki fóstra, skert fósturþyngd, aukin tíðni afbrigðileika í beinagrind) og eiturverkanir á þroska eftir fæðingu (aukinn ungadauði) við skammta sem ollu eiturverkunum hjá móðurinni. Almenn (systemic) útsetning fyrir lopinaviri/ritonaviri við skammta sem ollu eiturverkunum á móðurina og skammta sem ollu eiturverkunum á þroska, var minni en sú útsetning sem að er stefnt við meðferð hjá mönnum.

Langtímarannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum lopinavirs/ritonavirs í músum sýndu mítósuvaldandi hvötun lifraræxla, án eiturverkana á erfðaefni, sem almennt er talin skipta litlu máli fyrir áhættu hjá mönnum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum leiddu engin slík áhrif í ljós. Lopinavir/ritonavir reyndist hvorki hafa í för með sér stökkbreytingar né litningaskemmdir í safni in vitro og in vivo prófa þar sem meðal annars var notað Ames sýklapróf fyrir afturhvarfs stökkbreytingum (Ames bacterial reverse mutation assay), próf með eitilfrumum úr músum, músasmákjarnapróf og próf fyrir litningaskemmdum í eitilfrumum manna.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mixtúra, lausn inniheldur: Etanól (42% v/v). Frúktósaauðugt maís-sýróp. Própýlenglýkól.

Hreinsað vatn. Glýseról. Póvídón.

Magnasweet-110 bragðefni (blanda af einammoníumglýsyrrisínati og glýseróli). Vanillubragðefni (inniheldur p-hýdroxýbensósýru, p-hýdroxýbensaldehýð, vanillínsýru, vanillín, helíótróp og etýlvanillín).

Pólýoxýl 40 hert ricinusolía.

Ullarbrjóstsykursbragðefni (inniheldur etýlmaltól, etýlvanillín, asetóín, díhýdrókúmarín og própýlenglýkól).

48

Kalíumasesúlfam.

Sakkarínnatríum.

Natríumklóríð.

Piparmyntuolía.

Natríumsítrat.

Sítrónusýra.

Mentól.

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Geymsla eftir að pakkning hefur verið tekin í notkun: Ef lyfið er geymt utan kælis má ekki geyma það við hærri hita en 25°C og farga á lyfjaleifum eftir 42 daga (6 vikur). Mælt er með því að skrifuð sé á pakkninguna dagsetningin þegar hún er tekin úr kæli.

Forðist að lyfið sé í of miklum hita.

6.5Gerð íláts og innihald

Gulbrúnar, fjölskammta, 60 ml flöskur úr pólýetýlentereþalati (PET). Í hverri pakkningu eru 5 flöskur með 60 ml (300 ml). Í hverri pakkningu eru einnig 5 x 5 ml sprautur með 0,1 ml kvarða frá 0 til 5 ml (400/100 mg).

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engar sérstakar leiðbeiningar.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/003/IS

49

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. mars 2001.

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 20. mars 2006.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

50

1.HEITI LYFS

Kaletra 200 mg/50 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 200 mg af lopinaviri ásamt 50 mg af ritonaviri sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörfin (pharmacokinetic enhancer).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Gular, auðkenndar [merki Abbott] og „KA“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kaletra er ætlað til meðferðar við HIV-1 sýkingu hjá fullorðnum og börnum eldri en 2 ára, samhliða öðrum andretroveirulyfjum.

Val á Kaletra til meðferðar hjá HIV-1 sýktum sjúklingum, sem áður hafa notað proteasahemla, skal byggjast á einstaklingsbundnum næmisprófum og meðferðarsögu sjúklinga (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Ávísun Kaletra ætti að vera bundin við lækna með reynslu af meðferð við HIV sýkingum.

Gleypa á Kaletra töflurnar heilar og þær má ekki tyggja, brjóta eða mylja.

Skammtar

Notkun handa fullorðnum og unglingum: Hefðbundinn ráðlagður skammtur af Kaletra töflum er 400/100 mg (tvær 200/50 mg) töflur tvisvar sinnum á sólarhring með mat eða án. Þegar skömmtun einu sinni á sólarhring er talin nauðsynleg fyrir meðhöndlun sjúklings má gefa fullorðnum sjúklingum Kaletra töflur sem 800/200 mg (fjórar 200/50 mg töflur) einu sinni á sólarhring með mat eða án. Skömmtun einu sinni á sólarhring á að takmarka við þá fullorðnu sjúklinga sem hafa mjög fáar stökkbreytingar tengdar proteasahemlum (þ.e færri en 3 stökkbreytingar tengdar proteasahemlum í samræmi við niðurstöður klínískra rannsókna, sjá kafla 5.1 um ítarlega lýsingu á sjúklingahópnum) og taka þarf tillit til hættunnar á styttri varanleika veirubælingar (sjá kafla 5.1) og aukinnar hættu á niðurgangi (sjá kafla 4.8) samanborið við ráðlagða hefðbundna skömmtun tvisvar á sólarhring. Lyfið er fáanlegt sem mixtúra handa sjúklingum sem eiga erfitt með að kyngja.Vísað er til Samantektar á eiginleikum Kaletra mixtúru, lausnar varðandi skammtaleiðbeiningar.

Notkun handa börnum (2 ára og eldri): Nota má sama skammt og handa fullorðnum (400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring) handa börnum sem vega að minnsta kosti 40 kg eða hafa stærra líkamsyfirborð* en 1,4 m². Hvað varðar börn sem vega innan við 40 kg eða eru með líkamsyfirborð á milli 0,5 og 1,4 m² og geta gleypt töflur er vísað til Samantektar á eiginleikum Kaletra 100 mg/25 mg töflur. Fyrir börn sem ekki geta gleypt töflur er vísað til Samantektar á eiginleikum Kaletra mixtúru, lausnar. Kaletra skömmtun einu sinni á sólarhring hefur ekki verið metin hjá sjúklingum á barnsaldri.

51

* Líkamsyfirborð má reikna út með eftirfarandi jöfnu

Líkamsyfirborð (m²) = (hæð (cm) X þyngd (kg) / 3.600)

Börn yngri en 2 ára: Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá börnum yngri en 2 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Samhliða meðferð: Efavirenz eða nevirapin

Eftirfarandi tafla inniheldur skammtaleiðbeiningar fyrir Kaletra töflur byggðar á líkamsyfirborði við samhliða notkun efavirenz eða nevirapins hjá börnum.

Skammtaleiðbeiningar fyrir börn við samhliða meðferð með efavirenz eða nevirapini

* Ekki má brjóta, tyggja eða mylja Kaletra töflur.

Skert lifrarstarfsemi: Sést hefur um það bil 30% aukning á þéttni lopinavirs hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 5.2). Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar vegna sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki má gefa Kaletra slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi: Þar sem úthreinsun lopinavirs og ritonavirs um nýru er óveruleg er hækkuð þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ólíkleg. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mjög próteinbundin er ólíklegt að lyfin verði fjarlægð að einhverju marki með blóðskilun eða kviðskilun.

Lyfjagjöf

Kaletra töflur eru gefnar til inntöku og á að gleypa heilar og þær má ekki tyggja, brjóta eða mylja. Kaletra má taka inn með eða án matar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi.

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Ekki má nota Kaletra samhliða lyfjum sem eru mjög háð CYP3A hvað varðar úthreinsun og aukin þéttni þeirra í plasma tengist alvarlegu og/eða lífshættulegu ástandi. Meðal þessara lyfja eru astemizol, terfenadin, midazolam til inntöku (sjá kafla 4.5 hvað varðar varnaðarorð vegna midazolams sem gefið er með inndælingu), triazolam, cisaprid, pimozid, amiodaron, ergotalkalóíðar (t.d. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin), lovastatin, simvastatin, sildenafil notað til meðferðar á lungnaháþrýstingi (varðandi notkun sildenafils hjá sjúklingum með risvandamál sjá kafla 4.5) og vardenafil.

52

Á meðan ritonavir og lopinavir er notað má ekki nota jurtalyf sem innihalda jóhannesarjurt (jóns- messurunna, St John’s wort, Hypericum perforatum) vegna hættu á lægri plasmaþéttni og minni klínískri verkun lopinavirs og ritonavirs (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með aðra sjúkdóma

Skert lifrarstarfsemi: Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá sjúklingum með verulega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Ekki má gefa Kaletra sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3). Sjúklingar með langvarandi lifrarbólgu B eða C sem eru í samsettri meðferð með andretroveirulyfjum eru í meiri hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega banvænar aukaverkanir tengdar lifur. Ef jafnframt er um að ræða meðferð með veirulyfjum við

lifrarbólgu B eða C er vísað til viðeigandi upplýsinga um þau lyf.

Sjúklingar sem eru með skerta lifrarstarfsemi, þ.m.t. langvarandi lifrarbólga, verða oftar fyrir truflunum á lifrarstarfsemi þegar þeir fá samsetta meðferð með andretroveirulyfjum og ætti að fylgjast með þeim í samræmi við viðurkenndar vinnureglur. Ef fram koma vísbendingar um versnandi lifrar- sjúkdóm hjá þessum sjúklingum ætti að íhuga að gera hlé á meðferð eða hætta henni alveg.

Skert nýrnastarfsemi: Þar sem nýrnaútskilnaður lopinavirs og ritonavirs er óverulegur er ekki búist við aukinni þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mikið próteinbundin er ólíklegt að unnt sé að hreinsa þau út svo neinu nemi með blóðskilun eða kviðskilun.

Dreyrasýki: Greint hefur verið frá auknum blæðingum, þar á meðal sjálfsprottnum margúlum (haematomas) í húð og liðblæðingum hjá sjúklingum með dreyrasýki A og B sem eru meðhöndlaðir með proteasahemlum. Sumum þessara sjúklinga var gefinn viðbótarskammtur af storkuþætti VIII. Í meira en helmingi þeirra tilvika sem greint hefur verið frá var meðferð með proteasahemlum haldið áfram eða hún hafin að nýju ef henni hafði verið hætt. Því hefur verið haldið fram að orsakatengsl séu fyrir hendi, enda þótt ekki hafi verið skýrt með hvaða hætti þetta gerist. Því skal vara sjúklinga með dreyrasýki við því að blæðingar geti hugsanlega aukist.

Aukin blóðfita

Meðferð með Kaletra hefur leitt til aukinnar þéttni heildarkólesteróls og þríglýseríða og hefur aukningin stundum verið umtalsverð. Mæla skal þríglýseríð og kólesteról áður en meðferð með Kaletra hefst og með reglulegu millibili meðan á meðferð stendur. Gæta skal sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með há upphafsgildi og með sögu um blóðfitusjúkdóma. Meðhöndla á blóðfitusjúkdóma eftir því sem við á klínískt (sjá einnig kafla 4.5 hvað varðar frekari upplýsingar um hugsanlegar milli- verkanir við HMG-CoA reductasahemla).

Brisbólga

Skýrt hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem fá Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóð- þríglýseríðahækkun. Oftast höfðu sjúklingarnir sögu um brisbólgu og/eða voru samhliða í meðferð með öðrum lyfjum sem tengd hafa verið brisbólgu. Umtalsverð aukning þríglýseríða er áhættuþáttur í myndun brisbólgu. Sjúklingar með langt genginn HIV sjúkdóm kunna að vera í hættu hvað varðar aukningu þríglýseríða og brisbólgu.

Íhuga skal brisbólgu ef klínísk einkenni (ógleði, uppköst, kviðverkir) eða óeðlilegar niðurstöður úr rannsóknum (til dæmis aukning á lipasa eða amylasa í sermi) sem benda til brisbólgu koma fram. Leggja skal mat á sjúklinga sem þessar vísbendingar eða einkenni koma fram hjá og hætta skal meðferð með Kaletra ef brisbólga greinist (sjá kafla 4.8).

53

Blóðsykurshækkun

Greint hefur verið frá nýrri sykursýki, blóðsykurshækkun eða versnun sykursýki sem var til staðar, hjá sjúklingum sem nota proteasahemla. Hjá sumum þeirra var blóðsykurshækkunin alvarleg og í sumum tilvikum varð einnig ketonblóðsýring. Heilsufarsástand margra sjúklinganna gat truflað þessa mynd og í sumum tilvikum var um að ræða meðferð með lyfjum sem tengd hafa verið myndun á sykursýki eða blóðsykurshækkun.

Endurdreifing líkamsfitu og efnaskiptatruflanir

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur verið tengd endurdreifingu líkamsfitu (fitukyrkingur (lipodystrophy)) hjá HIV sjúklingum. Enn sem komið er liggur ekki fyrir hverjar langtíma afleiðingar þessara verkana kunna að vera. Þekking á orsökum eru ófullnægjandi. Kenning um tengsl milli fitu- hnútafjölda á innyflum (visceral lipomatosis) og proteasahemla og fitukyrkings og núkleosíð bakritahemla hefur verið sett fram. Aukin hætta á fitukyrkingi hefur verið tengd einstaklingsbundnum þáttum eins og hærri aldri og lyfjatengdum þáttum eins og aukinni meðferðarlengd með andretro- veirulyfjum og tengdum efnaskiptatruflunum. Við klíníska skoðun ætti að leggja mat á sýnilegar vísbendingar um endurdreifingu líkamsfitu. Íhuga skal mælingar á fitu í sermi og blóðsykri við föstu. Meðhöndla á blóðfituraskanir svo sem klínískt á við (sjá kafla 4.8).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (immune reactivation syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkla eða leifa þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretroveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cytomegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mycobaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmis- bæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Lenging á PR bili

Lopinavir/ritonavir hefur valdið smávægilegri einkennalausri lengingu á PR bili hjá sumum heilbrigðum fullorðnum notendum. Hjá sjúklingum sem taka lopinavir/ritonavir hefur mjög sjaldan verið tilkynnt um annarrar og þriðju gráðu gáttasleglarof (AV block) hjá sjúklingum með undirliggjandi hjartasjúkdóma og leiðnitruflanir sem voru til staðar áður eða hjá sjúklingum sem taka lyf sem þekkt er að valda lengingu á PR bili (eins og verapamil eða atazanavir). Nota skal Kaletra með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

Milliverkanir við lyf

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Líklegt er að Kaletra auki plasmaþéttni lyfja sem aðallega umbrotna fyrir tilstilli CYP3A. Þessi aukna plasma- þéttni lyfja sem notuð eru samhliða, gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Samhliða notkun Kaletra með atorvastatini er ekki ráðlögð. Ef notkun atorvastarins er talin bráðnauðsynleg á að nota lægstu mögulega skammta af atorvastatini og viðhafa nákvæmt eftirlit hvað varðar öryggi. Einnig skal sýna varúð og íhuga minni skammta ef Kaletra er notað samhliða

54

rosuvastatini. Ef meðferð með HMG-CoA reductasahemli á við, er mælt með að notað sé pravastatin eða fluvastatin (sjá kafla 4.5).

PDE5 hemlar: Gæta skal sérstakrar varúðar þegar sildenafili eða tadalafili er ávísað til meðferðar á ristruflunum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með Kaletra. Samhliða notkun Kaletra og þessara lyfja er líkleg til að hækka þéttni þeirra umtalsvert og getur valdið tengdum aukaverkunum eins og lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og langvarandi stinningu (sjá kafla 4.5). Ekki má nota vardenafil og lopinavir/ritonavir samhliða (sjá kafla 4.3). Ekki má nota sildenafil til meðferðar á lungnaháþrýstingi og Kaletra samhliða (sjá kafla 4.3).

Sýna skal sérstaka varúð þegar ávísað er Kaletra og lyfjum sem vitað er að geta valdið lengingu QT-bils, til dæmis: Clorfeniramin, kinidin, erytromycin og claritromycin. Kaletra gæti vissulega aukið þéttni þessara lyfja við samhliða notkun og það getur leitt til aukningar á aukaverkunum þeirra á hjarta. Í forklínískum rannsóknum á Kaletra var greint frá aukaverkunum á hjarta; því er ekki enn unnt að útiloka hugsanleg áhrif Kaletra á hjarta (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Ekki er ráðlagt að nota rifampicin samhliða Kaletra. Rifampicin notað samhliða Kaletra getur valdið mikið minnkaðri þéttni lopinavirs sem þar með getur dregið marktækt úr verkun lopinavirs. Þegar notaður er stærri skammtur af Kaletra má vera að fullnægjandi útsetning fyrir lopinaviri/ritanoviri náist, en því fylgir aukin hætta á eitrun í lifur og meltingarfærum. Því skal forðast að nota þessi lyf samhliða nema það sé talið mjög nauðsynlegt (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun Kaletra og fluticasons eða annarra sykurstera sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 er ekki ráðlögð nema hugsanlegur ávinningur af meðferð vegi þyngra en hættan á altækum barkstera- áhrifum, að meðtöldu Cushings heilkenni og nýrnahettubælingu (sjá kafla 4.5).

Annað

Kaletra læknar hvorki HIV sýkingu né AIDS. Hættan á að aðrir smitist af HIV við kynmök eða blóðblöndun er enn til staðar þó að Kaletra sé tekið. Beita skal viðeigandi varúðarráðstöfunum. Þeir sem nota Kaletra geta eigi að síður fengið sýkingar eða aðra sjúkdóma sem tengjast HIV sjúkdómi og AIDS.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A in vitro. Samhliða notkun Kaletra og lyfja sem einkum umbrotna fyrir tilstilli CYP3A getur leitt til aukinnar plasmaþéttni hinna síðarnefndu, sem gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir. Við klínískt marktæka þéttni hamlar Kaletra ekki CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 og CYP1A2 (sjá kafla 4.3).

Sýnt hefur verið fram á að in vivo hvetur Kaletra eigið umbrot og eykur umbrot sumra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensíma (þ.m.t. CYP2C9 og CYP2C19) og með glúkúrontengingu. Þetta getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni og hugsanlega minnkaðrar verkunar lyfja sem notuð eru samhliða.

Í kafla 4.3 eru talin upp lyf sem um gildir að notkun þeirra er sérstök frábending vegna þess að gert er ráð fyrir mikilvirkum milliverkunum og möguleika á alvarlegum aukaverkunum.

Ef annað er ekki tekið fram gildir um allar milliverkanarannsóknir að í þeim voru notuð Kaletra hylki en þegar þau eru notuð verður útsetning fyrir lopinaviri um það bil 20% minni en þegar Kaletra 200/50 mg töflur eru notaðar.

Þekktar og mögulegar milliverkanir við valin andretróveirulyf og önnur lyf eru taldar upp í töflunni hér á eftir.

55

Milliverkanatafla

Milliverkanir milli Kaletra og lyfja sem gefin eru samhliða eru taldar upp í töflunni hér á eftir (aukning er sýnd sem „↑“, minnkun sem „↓“, engin breyting sem „↔“).

Rannsóknir sem lýst er hér á eftir hafa, nema annað sé tekið fram, verið gerðar með ráðlögðum skömmtum af lopinavir/ritonavir (þ.e. 400/100 mg tvisvar á sólarhring).

Samhliða notkun með öðrum HIV proteasahemlum (PI)

Samkvæmt núgildandi leiðbeiningum um meðferð er samsett meðferð með proteasa hemlum yfirleitt ekki ráðlögð.

56

57

58

59

60

61

Önnur lyf

Á grundvelli þekktra umbrota er ekki gert ráð fyrir að Kaletra hafi klínískt marktækar milliverkanir við dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eða fluconazol.

62

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Kaletra hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg hætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki skal nota Kaletra á meðgöngu nema slíks sé brýn þörf.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lopinavir skilst út í mjólk. Ekki er vitað hvort þetta lyf skilst út í brjóstamjólk. Til að komast hjá því að smita brjóstmylking ættu HIV-sýktar konur ekki undir neinum kringumstæðum að hafa barn á brjósti.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Upplýsa á sjúklinga um að greint hefur verið frá ógleði meðan á meðferð með Kaletra stendur (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

a. Samantekt á öryggisþáttum

Öryggi Kaletra hefur verið rannsakað hjá fleiri en 2600 sjúklingum í II.-IV. stigs klínískum rannsóknum, þar sem fleiri en 700 hafa fengið skammtinn 800/200 mg skammt (6 hylki eða 4 töflur) einu sinni á sólarhring. Í sumum rannsóknum var Kaletra notað samhliða efavirenzi eða nevirapini, ásamt núkleósíð bakritahemlum.

Algengustu aukaverkanirnar í tengslum við meðferð með Kaletra meðan á klínískum rannsóknum stóð var niðurgangur, ógleði, uppköst, blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun. Hættan á niðurgangi getur verið meiri við skömmtun Kaletra einu sinni á sólarhring. Niðurgangur, ógleði og uppköst geta komið fram í upphafi meðferðar en blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun geta komið síðar. Aukaverkanir af völdum meðferðar leiddu til þess að 7% þátttakenda hættu þátttöku í II.-IV. stigs rannsóknum.

Mikilvægt er að hafa í huga að greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem nota Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóðþríglýseríðahækkun. Ennfremur hefur verið greint frá sjaldgæfum tilvikum um lengingu PR-bils við meðferð með Kaletra (sjá kafla 4.4).

b. Samantekt á aukaverkunum í töflu

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum og sjúklingum á barnsaldri:

Eftirfarandi atriði hafa verið skilgreind sem aukaverkanir. Tíðniflokkunin nær til allra skráðra í meðallagi alvarlegra til alvarlegra aukaverkana, óháð einstaklingsbundnu mati á orsakasamhengi. Aukaverkununum er raðað í samræmi við líffæraflokka. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Atriði skráð með tíðni „ekki þekkt“ hafa komið fram eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

63

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

64

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Greint hefur verið frá Cushings heilkenni hjá sjúklingum sem taka ritonavir og fluticasonproprionat sem gefið er með innöndun eða innúðun í nef; þetta gæti einnig komið fram með öðrum barksterum sem umbrotna fyrir tilstilli P450 3A umbrotsleiðarinnar t.d. budesonid (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Greint hefur verið frá hækkun á kreatínkínasa (CK), vöðvaverkjum, vöðvabólgu (myositis) og stöku sinnum rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis) í tengslum við proteasahemla, einkum við samhliða notkun núkleósíð bakritahemla.

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur verið tengd endurdreifingu líkamsfitu (fitukyrkingur) hjá HIV sjúklingum, þar á meðal rýrnun á fitulagi undir húð á útlimum og í andliti, aukinni kviðfitu og fitu á innyflum, brjóstastækkun og fitusöfnun aftan á hálsi (buffalo hump).

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur einnig verið tengd truflunum á efnaskiptum, t.d. blóð- þríglýseríðahækkun, blóðkólesterólhækkun, insúlínþoli, blóðsykurshækkun og aukinni mjólkursýru í blóði (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra (sjá kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar andretróveirumeðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

d. Börn

Hjá börnum 2 ára og eldri er öryggi við notkun svipað og fyrir fullorðna (sjá töflu í hluta b).

65

4.9Ofskömmtun

Fram til þessa liggur takmörkuð reynsla fyrir af bráðri ofskömmtun með Kaletra hjá mönnum.

Klínískar vísbendingar aukaverkana sem sést hafa hjá hundum eru m.a. aukið munnvatnsrennsli, uppköst og niðurgangur/óeðlilegar hægðir. Vísbendingar um eiturverkanir sem sést hafa hjá músum, rottum eða hundum eru meðal annars minnkuð virkni, óreglulegar hreyfingar, megrun, ofþornun og skjálfti.

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun með Kaletra. Meðferð á ofskömmtun með Kaletra á að vera almenn stuðningsmeðferð, þar sem meðal annars er fylgst með lífsmörkum og klínísku ástandi sjúklings. Ef við á skal fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast, með því að framkalla uppköst eða með magaskolun. Einnig má gefa lyfjakol til að hjálpa til við að fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast. Þar sem Kaletra er mikið próteinbundið er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja virka efnið svo nokkru nemi með himnuskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til almennrar verkunar, próteasahemlar, ATC flokkur: J05AE06.

Verkunarmáti: Það er lopinavir sem veldur veiruhemjandi (antiviral) verkun Kaletra. Lopinavir er HIV-1 og HIV-2 proteasahemill. Hömlun á HIV proteasa kemur í veg fyrir klofning á gag-pol fjöl- próteininu og leiðir þannig til myndunar óþroskaðra veira sem ekki valda sýkingu.

Áhrif á hjartalínurit: Í slembaðri, víxlaðri samanburðarrannsókn (moxifloxacin 400 mg einu sinni á sólarhring) með lyfleysu á 39 heilbrigðum fullorðnum með 10 mælingar á 12 klukkustundum á degi 3 var QTcF bil metið. Meðaltalshámark (95% efra öryggisbil) breytinga á QTcF bili miðað við lyfleysu var 3,6 (6,3) fyrir 400/100 mg tvisvar á sólarhring og 13,1 (15,8) fyrir háskammta 800/200 mg tvisvar á sólarhring af lopinaviri/ritonaviri. Aukning á QRS bili úr 6 ms í 9,5 ms við háskammta lopinavir/ritonavir (800/200 mg tvisvar á sólarhring) stuðlar að lengingu á QT bili. Báðar skammtastærðirnar sýndu útsetningu á degi 3 sem var u.þ.b. 1,5 og 3svar sinnum hærri en það sem sást við ráðlagða skammta lopinavir/ritonavir einu sinni eða tvisvar sinnum á sólarhring við jafnvægi. Enginn þátttakenda fékk lengingu á QTcF um 60 msek frá upphafsgildi eða QTcF bil sem fór yfir 500 msek sem er mögulegur klínískur viðmiðunarþröskuldur.

Smávægileg lenging PR bils sást einnig hjá þátttakendum sem fengu lopinavir/ritonavir í sömu rannsókn á degi 3. Meðaltalsbreytingar frá upphafsgildi á PR bili voru frá 11,6 ms til 24,4 ms á 12 klukkustunda bili eftir skammt. Hámarks PR bil var 286 msek og annarrar eða þriðju gráðu gáttasleglarof (heart block) sást ekki (sjá kafla 4.4)

Veiruhemjandi virkni in vitro: Veiruhemjandi virkni lopinavirs in vitro gegn rannsóknastofu- og klínískum HIV stofnum var metin í nýsýktum eitilfrumulínum annars vegar og hins vegar í útlægum blóðeitilfrumum. Þar sem sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn fimm mismunandi HIV-1 rannsóknastofustofnum að meðaltali 19 nM. Þar sem 50% sermi úr mönnum var

ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn HIV-1IIIB í MT4 frumum að meðaltali 17 nM en 102 nM þegar 50% sermi úr mönnum var til staðar. Þegar sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs

6,5 nM að meðaltali gegn nokkrum HIV-1 klínískum stofnum.

66

Ónæmi

In vitro val á ónæmi:

HIV-1 stofnar með minnkað næmi fyrir lopinaviri hafa verið valdir (selected) in vitro. HIV-1 hefur verið raðræktaður in vitro með lopinaviri einu sér og með lopinaviri að viðbættu ritonaviri í styrkleikahlutföllum sem svara til þeirra plasmaþéttnihlutfalla sem sjást meðan á Kaletra meðferð stendur. Arfgerðar- (genotypic) og svipgerðargreiningar (phenotypic) á veirum sem útvaldar voru úr þessum raðræktunum (passages) benda til þess að ritonavir, í þessum styrkleikahlutföllum, hafi ekki mælanleg áhrif á val veira sem eru ónæmar fyrir lopinaviri. Á heildina litið benda in vitro sérkenni svipgerðarkrossónæmis milli lopinavirs og annarra proteasahemla til þess að minnkað næmi fyrir lopinaviri sé í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir ritonaviri og indinaviri, en sé ekki í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir amprenaviri, saquinaviri og nelfinaviri.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf:

Í klínískum rannsóknum þar sem takmarkaður fjöldi af veirustofnum var rannsakaður hefur val á ónæmi fyrir lopinaviri ekki sést hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf án marktæks ónæmis fyrir proteasahemlum við upphaf rannsóknar. Sjá nánari í ítarlegti lýsingu á klínísku rannsóknunum.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli

Val á ónæmi fyrir lopinaviri hjá sjúklingum sem um gildir að fyrri meðferð með proteasahemli virkaði ekki, einkenndist af greiningu á raðstofnum (analysing of the longitudinal isolates) frá 19 sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli í tveimur II. stigs og einni III. stigs rannsókn, sem annað hvort sýndu ófullnægjandi veirufræðilega bælingu eða að sýkingin náði sér á strik að nýju eftir að hafa í upphafi svarað meðferð með Kaletra, og sem sýndu in vitro ónæmi í þrepum frá upphafi meðferðar þar til sýkingin náði sér á strik að nýju (skilgreint sem tilkoma nýrra stökkbreytinga eða 2-föld breyting á svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri). Stigvaxandi ónæmi var algengast hjá sjúklingum sem um gildir að stofnar frá þeim, eins og þeir voru í upphafi meðferðar, voru með nokkrar stökkbreytingar sem tengdust proteasahemlum, en < 40-falda minnkun á næmi fyrir lopinaviri í upphafi meðferðar. Stökkbreytingarnar V82A, I54V og M46I komu oftast fyrir. Einnig sáust stökkbreytingarnar L33F, I50V og V32I með I47V/A. Stofnarnir 19 sýndu 4,3-falda aukningu IC50 samanborið við stofna við upphaf meðferðar (frá 6,2-43-föld, samanborið við villigerðarveiru).

Samsvarandi arfgerðir með minnkað svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri í veirum sem hafa valist vegna annarra proteasahemla. Veiruhemjandi virkni lopinavirs var metin in vitro gegn 112 klínískum stofnum úr sjúklingum þar sem meðferð með einum eða fleiri proteasahemlum hafði brugðist. Innan þessa hóps voru eftirtaldar stökkbreytingar á HIV proteasa tengdar minnkuðu næmi gegn lopinaviri in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Miðgildi EC50 lopinavirs gegn stofnum með 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar við ofannefndar amínósýrustöður var, talið í sömu röð, 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Þær 16 veirur sem sýndu > 20-falda breytingu á næmi höfðu allar stökkbreytingar í stöðu 10, 54 og 63 auk 82 og/eða 84. Þar að auki reyndist miðgildi vera 3 fyrir stökkbreytingar í amínósýrustöðu 20, 24, 46, 53, 71 og 90. Til viðbótar stökkbreytingum sem tilgreindar eru hér að framan, hafa sést V32I og I47A stökkbreytingar í stofnum eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmar fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra, sem hafa verið í meðferð með proteasahemli, einnig hafa sést 147A og L76V stökkbreytingar í stofnum

eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmir fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra.

Niðurstöður varðandi mikilvægi einstakra stökkbreytinga eða stökkbreytingamynsturs geta breyst með viðbótar gögnum og því er ráðlagt að fylgja alltaf nýjustu greiningarkerfum þegar niðurstöður úr ónæmisprófum eru túlkaðar.

67

Veiruhemjandi virkni Kaletra hjá sjúklingum þar sem meðferð með proteasahemli hefur ekki komið að gagni: Klínískt mikilvægi minnkaðs næmis fyrir lopinaviri in vitro hefur verið skoðað með því að meta veirufræðilega svörun við Kaletra meðferð með tilliti til upphaflegrar arfgerðar og svipgerðar veira hjá 56 sjúklingum þar sem meðferð með nokkrum proteasahemlum hafði ekki borið árangur. EC50 lopinavirs gegn hinum 56 upphaflegu veirustofnum var frá 0,6 til 96-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Eftir 48 vikna meðferð með Kaletra, efavirenzi og núkleósíð bakritahemlum, var plasma HIV RNA ≤ 400 eintök/ml hjá 93% (25/27), 73% (11/15) og 25% (2/8) sjúklinga, við, talið í sömu röð, < 10-falt, 10 til 40-falt og > 40-falt minna næmi fyrir lopinaviri en í upphafi. Auk þess sást veirufræðileg svörun hjá 91% (21/23), 71% (15/21) og 33% (2/6) sjúklinga með, talið í sömu röð,

0 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar af framangreindum stökkbreytingum á HIV proteasa sem tengjast minnkuðu næmi fyrir lopinaviri in vitro. Vegna þess að þessir sjúklingar höfðu ekki áður fengið Kaletra eða efavirenz, kann hluti þessarar svörunar að vera vegna veiruhemjandi verkunar efavirenz, einkum hjá sjúklingum með veiru sem hefur mjög mikið næmi fyrir lopinaviri. Í rannsókninni var ekki samanburðarhópur sjúklinga sem ekki fékk Kaletra.

Krossónæmi: Verkun annarra proteasahemla gegn stofnum sem komu sér upp ónæmi í þrepum fyrir lopinaviri, eftir meðferð með Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu verið í meðferð með proteasahemli: Krossónæmi fyrir öðrum proteasahemlum var rannsakað hjá 18 stofnum þar sem sjúkdómurinn hafði náð sér á strik að nýju, og sem höfðu myndað ónæmi fyrir lopinaviri í þremur II. stigs og einni

III. stigs rannsókn á Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu áður notað proteasahemla. Miðgildi aukningar IC50 fyrir lopinavir, hjá þessum 18 stofnum við upphaf meðferðar var 6,9-föld og 63-föld þar til sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, samanborið við villigerðarveiru. Almennt séð gildir að stofnarnir frá því að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, annað hvort héldu (ef þær voru með krossónæmi í upphafi) eða komu sér upp marktæku krossónæmi fyrir indinaviri, sqauinaviri og atazanaviri. Hóflega skert verkun amprenavirs sást og var miðgildi aukningar IC50 frá 3,7 til 8-föld fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, tilgreint í sömu röð. Stofnarnir voru áfram næmir fyrir tipranaviri og var miðgildi aukningar IC50 fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, 1,9 og 1,8-föld, tilgreint í sömu röð, samanborið við villigerðarveiru. Vísað er til Samantektar á eiginleikum Aptivus hvað varðar viðbótarupplýsingar um notkun tipranavirs, þ.m.t. hvað varðar forspá arfgerðar, í meðferð við HIV-1 sýkingu sem er ónæmi fyrir lopinaviri.

Klínískar niðurstöður

Áhrif Kaletra (ásamt öðrum andretroveirulyfjum) á líffræðilegar mælingar (plasma HIV RNA gildi og CD4+ T-frumu4 fjölda) hafa verið könnuð í samanburðarrannsóknum með Kaletra á 48 til 360 vikna tímabili.

Notkun hjá fullorðnum

Sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð

Rannsókn M98-863 var tvíblind slembivalsrannsókn hjá 653 sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð og í henni var Kaletra (400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við nelfinavir (750 mg þrisvar sinnum á sólarhring) að viðbættu stavudini og lamivudini. Fjöldi CD4+ T-frumna var í upphafi að meðaltali 259 frumur/mm3 (á bilinu 2 til 949 frumur/mm3) og upphafsgildi HIV RNA í plasma var að meðaltali 4,9 log10 eintök/ml (á bilinu 2,6 til

6,8 log10 eintök/ml).

Tafla 1

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-863

68

upphafsgildi á CD4+ T-frumu fjölda (frumur/mm3)

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

† p<0,001

Meðan á meðferð stóð, frá viku 24 út viku 96, voru 113 sjúklingar sem fengu meðferð með nelfinaviri og 74 sjúklingar sem fengu meðferð með lopinaviri/ritonaviri, með HIV RNA yfir 400 eintök/ml. Af þessum sjúklingum tókst að magna upp stofna til ónæmismælinga frá 96 sjúklingum sem fengu meðferð með nelfinaviri og 51 sjúklingi sem fékk meðferð með lopinaviri/ritonaviri. Ónæmi fyrir nelfinaviri, skilgreint sem D30N eða L90M stökkbreyting á proteasa, kom fyrir hjá 41/96 (43%) sjúklingum. Ónæmi fyrir lopinaviri, skilgreint sem tilvist einhverrar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virku seti proteasa (sjá hér fyrir framan), kom fyrir hjá 0/51 (0%) sjúklingum. Staðfest var með svipgerðargreiningu að ekki hefði komið fram ónæmi fyrir lopinaviri.

Rannsókn M05-730 var slembuð, opin, fjölsetra rannsókn sem meðferð með Kaletra 800/200 mg einu sinni á sólarhring ásamt tenofoviri DF og emtricitabini var borin saman við meðferð með Kaletra 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring ásamt tenofoviri DF og emtricitabini hjá 664 sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið andretróveirumeðferð. Miðað við milliverkanir vegna lyfjahvarfa milli Kaletra og tenofovirs (sjá kafla 4.5) er ekki víst að hægt sé að yfirfæra niðurstöður þessarar rannsóknar þegar önnur stuðningsmeðferð er notuð með Kaletra. Sjúklingum var slembiraðað í hlutallinu 1:1 með tilliti til hvort þeir fengu Kaletra 800/200 mg einu sinni á sólarhring (n=333) eða Kaletra 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring (n=331). Frekari lagskipting innan hvors hóps var 1:1 (tafla annars vegar og mjúkt hylki hins vegar). Sjúklingar fengu annað hvort töflu eða mjúkt hylki í 8 vikur, eftir það fengu allir sjúklingar töflur einu sinni á sólarhring eða tvisvar á sólarhring það sem eftir var af rannsókninni. Sjúklingar fengu emtricatibin 200 mg einu sinni á sólarhring og tenofovir DF 300 mg einu sinni á sólarhring. Samkvæmt skilgreiningu rannsóknaráætlunar var sýnt fram á jafngildi (non- inferiority) skömmtunar einu sinni á sólarhring samanborið við skömmtun tvisvar sinnum á sólarhring ef lægri mörk 95% öryggisbils fyrir mismun á á hlutfalli sjúklinga sem svöruðu meðferð (einu sinni á sólarhring mínus tvisvar á sólarhring) færu út fyrir -12% við viku 48. Meðalaldur sjúklinga sem voru skráðir var 39 ára (bil: 19 til 71), 75% voru af hvíta kynstofninum og 78% voru karlar. Meðal CD4+T-frumufjöldi í upphafi var 216 frumur/mm3 (bil: 29 til 775 frumur/mm3) og meðal HIV-1 RNA í plasma í upphafi var 5,0 log10 eintök/ml (bil: 1,7 til 7,0 log10 eintök/ml).

Tafla 2

Veirusvörun þáttakanda í rannsókn við viku 48 og 96

 

 

Vika 48

 

 

Vika 96

 

 

einu sinni

tvisvar

Mismunur

einu sinni

tvisvar

Mismunur

 

á

sinnum á

[95%

á

sinnum á

[95%

 

sólarhring

sólarhring

öryggisbil]

sólarhring

sólarhring

öryggisbil]

NC= meðferð

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

mistókst

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1; 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

 

Niðurstöður

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4.9%

 

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4; 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

Aukning að

186

198

 

238

254

 

meðaltali frá

 

 

 

 

 

 

upphafsgildi á

 

 

 

 

 

 

CD4+ T-frumu

 

 

 

 

 

 

fjölda

 

 

 

 

 

 

(frumur/mm3)

 

 

 

 

 

 

69

Eftir 96 vikna meðferð lágu niðurstöður prófana á arfgerð ónæmis fyrir hjá 25 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring og 26 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring sem sýndu ófullkomna veirufræðilega svörun. Í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring kom ónæmi fyrir lopinaviri ekki fram hjá neinum og í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring kom ónæmi fyrir lopinaviri fram í rannsókninni hjá einum sjúklingi sem hafði marktækt ónæmi fyrir proteasahemlum við upphaf rannsóknar.

Langvarandi veirufræðileg svörun við Kaletra (í samsetningu með núkleósíð/núkleótíð bakrita- hemlum) hefur einnig sést í lítilli II. stigs rannsókn (M97-720) í 360 vikna meðferð. Í rannsókninni fengu 100 sjúklingar í upphafi meðferð með Kaletra (51 sjúklingur fékk 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 49 sjúklingar fengu annaðhvort 200/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 400/200 mg tvisvar sinnum á sólarhring). Allir sjúklingarnir tóku síðan þátt í opinni rannsókn þar sem Kaletra 400/100 mg var gefið tvisvar sinnum á sólarhring frá viku 48 til viku 72. Þrjátíu og níu sjúklingar (39%) hættu í rannsókinni, þar á meðal voru 16 (16%) sem hættu vegna aukaverkana, þar af dró aukaverkun einn sjúkling til dauða. 61 sjúklingur lauk rannsókninni (35 sjúklingar fengu ráðlagða skammtinn 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring út alla rannsóknina).

Tafla 3

Niðurstöður við viku 360: Rannsókn M97-720

Á meðan 360 vikna meðferð stóð heppnaðist arfgerðargreining á veirustofnum hjá 19 af 28 sjúklingum sem voru með staðfest HIV RNA yfir 400 eintök/ml og leiddi ekki í ljós neinar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virkum setum proteasa (amínósýrur í stöðu 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eða svipgerðarónæmi gegn proteasahemlum.

Sjúklingar sem höfðu áður fengið andretroveirumeðferð

M06-802 var opin slembivalsrannsókn þar sem borið var saman öryggi, þolanleiki og veiruhemjandi verkun við skömmtun einu sinni á sólarhring og skömmtun tvisvar á sólahring á lopinavir/ritonavir töflum hjá 599 þátttakendum með greinanlegan veirufjölda þegar þeir fengu núverandi veiruhemjandi meðferð. Sjúklingar höfðu ekki áður fengið meðferð með lopinaviri/ritonaviri. Þeim var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til að fá annað hvort lopinavir/ritonavir 800/200 mg einu sinni á sólarhring (n=300) eða lopinavir/ritonavir 400/100 mg tvisvar á sólarhring (n=299). Sjúklingar fengu að minnsta kosti tvo núkleósíð/núkleótíð bakritahemlar sem valdir voru af rannsakandanum. Fyrri notkun proteasahemla var í meðallagi mikil hjá rannsóknarhópnum þar sem meira en helmingur sjúklinga hafði aldrei áður fengið proteasahemil og u.þ.b. 80% sjúklinga voru með veirustofn með minna en 3 stökkbreytingar tengdar proteasahemlum. Meðalaldur sjúklinga í rannsókninni var 41 ár (bil: 21 til 73); 51% voru af hvíta kynstofninum og 66% voru karlkyns. Meðal CD4+ T-frumufjöldi í upphafi var 254 frumur/mm3 (bil: 4 til 952 frumur/mm3) og meðal HIV-1 RNA í plasma var 4,3 log10 eintök/ml (bil: 1,7 til 6,6 log10 eintök/ml). Um það bil 85% sjúklinga hafði veirufjölda <100.000 eintök/ml.

Tafla 4

Veirusvörun þátttakenda í rannsókn við viku 48 rannsókn 802

70

Niðurstöður

171/225

161/223

3,8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Aukning að

135

122

 

meðaltali frá

 

 

 

upphafsgildi á

 

 

 

CD4+ T-frumu

 

 

 

fjölda

 

 

 

(frumur/mm3)

 

 

 

Eftir 48 vikna meðferð lágu niðurstöður prófana á arfgerð ónæmis fyrir hjá 75 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring og 75 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring sem sýndu ófullkomna veirufræðilega svörun. Í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring komu fram nýjar grunnstökkbreytingar gegn proteasahemlum (tákn 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) hjá 6/75 (8%) sjúklingum sem og hjá 12/77 (16%) sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring.

Notkun hjá börnum

M98-940 var opin rannsókn á Kaletra í fljótandi lyfjaformi hjá 100 sjúklingum (börnum) sem höfðu ýmist ekki áður fengið (44%) eða fengið (56%) andretroveirulyf. Enginn sjúklinganna hafði áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Með slembivali fengu sjúklingarnir annað hvort 230 mg af lopinaviri/57,5 mg af ritonaviri á m² eða 300 mg af lopinaviri/75 mg af ritonaviri á m². Sjúklingar sem ekki höfðu áður fengið meðhöndlun fengu einnig núkleósíð bakritahemil. Sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð fengu nevirapin og auk þess allt að tvo núkleósíð bakritahemla. Öryggi, verkun og lyfjahvörf þessara tveggja skömmtunaraðferða var metið eftir 3 vikna meðferð hvers sjúklings. Þaðan í frá var öllum sjúklingunum gefinn 300/75 mg skammtur á m². Aldur sjúklinga var að meðaltali 5 ár (frá 6 mánaða til 12 ára) og voru 14 sjúklinganna yngri en 2 ára og 6 sjúklingar árs gamlir eða yngri. Upphafsfjöldi CD4+ T-frumna var að meðaltali 838 frumur/mm³ og upphaflegt plasma HIV-1 RNA var að meðaltali 4,7 log10 eintök/ml.

Tafla 5

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-940

Lyfjahvörf lopinavirs þegar það er gefið ásamt ritonaviri hafa verið metin hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum og hjá HIV sjúklingum; enginn umtalsverður munur kom í ljós milli þessara tveggja hópa. Lopinavir umbrotnar nánast að fullu fyrir tilstilli CYP3A. Ritonavir hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með þéttni lopinavirs í plasma. Í öllum rannsóknum, leiðir notkun 400/100 mg af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring til þess að þéttni lopinavirs í plasma við stöðuga þéttni er að meðaltali

15 til 20-falt meiri en þéttni ritonavirs hjá HIV sjúklingum. Plasmaþéttni ritonavirs er innan við 7% af þeirri þéttni sem fæst þegar notaðir eru 600 mg skammtar af ritonaviri tvisvar sinnum á sólarhring. Veiruhemjandi EC50 gildi lopinavirs in vitro er um 10-falt lægra en fyrir ritonavir. Veiruhemjandi áhrif Kaletra eru því af völdum lopinavirs.

71

Frásog: Við endurtekna 400/100 mg skammta af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring í 2 vikur og án takmörkunar á fæðuneyslu varð ± SD hámarksþéttni (Cmax) lopinavirs í plasma að meðaltali

12,3 ± 5,4 μg/ml, sem náðist um 4 klst. eftir lyfjagjöf. Lágmarksþéttni í jafnvægi (steady-state), áður en morgunskammtur var gefinn, var að meðaltali 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinavirs yfir 12 klst. skammtabil var að meðaltali 113,2 ± 60,5 μg·klst./ml. Heildaraðgengi (absolute biovailability) lopinavirs í lyfjaformi með ritonaviri hefur ekki verið staðfest í mönnum.

Áhrif fæðu á frásog eftir inntöku: Gjöf staks skammts af Kaletra töflum 400/100 mg með mat (fitu- ríkur, 872 kkal., 56% úr fitu), samanborið við gjöf á fastandi maga, tengdist ekki neinum marktækum breytingum á Cmax og AUC. Því má taka Kaletra töflur með mat eða án. Einnig hefur verið sýnt fram á minni breytileika lyfjahvarfa fyrir Kaletra töflur, við öll máltíðarskilyrði, samanborið við Kaletra mjúk hylki.

Dreifing: Við stöðuga þéttni er lopinavir um 98 - 99% próteinbundið í sermi. Lopinavir binst við bæði alfa-1-sýruglýkóprótein (AAG) og albúmín, en hefur hins vegar meiri sækni í AAG. Við stöðuga þéttni helst próteinbinding lopinavirs stöðug við þá þéttni sem fæst þegar 400/100 mg af Kaletra er gefið tvisvar sinnum á sólarhring og er svipuð bæði hjá heilbrigðum og HIV-jákvæðum sjúklingum.

Umbrot: Rannsóknir in vitro á lifrarfrymisögnum (hepatic microsomes) úr mönnum benda til þess að umbrot lopinavirs byggist fyrst og fremst á oxun. Lopinavir umbrotnar mikið, fyrir tilstilli cýtókróm P450 kerfisins í lifur, nánast eingöngu fyrir tilstilli ísóensímsins CYP3A. Ritonavir er öflugur CYP3A hemill sem hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með plasmaþéttni lopinavirs. Rannsókn í mönnum með 14C-lopinaviri, sýndi að 89% af geislavirkni í plasma eftir stakan 400/100 mg skammt af Kaletra var vegna virka efnisins sjálfs. Að minnsta kosti 13 umbrotsefni lopinavirs sem myndast hafa við oxun hafa greinst hjá mönnum. Epímerparið 4-oxó- og 4-hýdroxýumbrotsefnin eru aðalumbrotsefnin með veirueyðandi verkun, en eru einungis örlítill hluti af heildargeislavirkninni í plasma. Sýnt hefur verið fram á að ritonavir hvetur umbrotsensím og hefur þannig hvetjandi áhrif á eigið umbrot og líklega einnig á umbrot lopinavirs. Við endurtekna lyfjagjöf minnkar þéttni lopinavirs fyrir skömmtun með tímanum og verður stöðug eftir um 10 daga til 2 vikur.

Brotthvarf: Eftir 400/100 mg skammt af 14C-lopinaviri/ritonaviri finnast um 10,4 ± 2,3% af gefnum 14C-lopinavirskammti í þvagi og um 82,6 ± 2,5% af gefnum 14C-lopinavirskammti í hægðum. Um 2,2% af gefnum lopinavirskammti komu fram í þvagi á óbreyttu formi og um 19,8% komu fram á óbreyttu formi í hægðum. Eftir endurtekna skammta skiljast innan við 3% af lopinavirskammtinum út í þvagi á óbreyttu formi. Virkur (hámarks til lágmarks) helmingunartími lopinavirs á 12 klst. skammta- bili var að meðaltali 5-6 klst. og sýnileg (apparent) úthreinsun (CL/F) lopinavirs eftir inntöku er 6-7 l/klst.

Skömmtun einu sinni á sólarhring: Lyfjahvörf Kaletra sinu sinni á sólarhring hafa verið metin hjá HIV sýktum sjúklingum sem ekki hafa áður fengið andretróveirumeðferð. Kaletra 800/200 mg var gefið í samsetningu með emtricitabini 200 mg og tenofoviri DF 300 mg sem hluti af skammtaáætlun einu sinni á sólarhring. Endurteknir skammtar 800/200 mg af Kaletra einu sinni á sólarhring í 2 vikur án takmarkana á fæðuinntöku (n=16) leiddi í ljós meðal ± SD hámarksþéttni lopinavirs í plasma (Cmax) 14,8±3,5 μg/ml, sem kom fram u.þ.b. 6 klst eftir lyfjagjöf. Meðallágmarksþéttni í jafnvægi (steady-state) fyrir morgunskammt var 5,5± 5,4 μg/ml. AUC fyrir lopinavir yfir 24 klst skammtabil var að meðaltali 206,5± 89,7 μg/ml.

Samanborið við skömmtun tvisvar á sólarhring er skömmun einu sinni á sólarhring tengd lækkun á Cmin/Ctrough gildum um u.þ.b. 50%.

Sérstakir hópar

Börn:

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá börnum yngri en 2 ára. Lyfjahvörf Kaletra mixtúru, lausnar eftir 300/75 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring og 230/57,5 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring hafa verið rannsökuð hjá alls 53 sýktum börnum, á aldrinum frá 6 mánaða

72

til 12 ára. Við stöðuga þéttni var AUC fyrir lopinavir að meðaltali 72,6 ± 31,1 μg·klst./ml, Cmax var 8,2 ± 2,9 μg/ml og Cmin var 3,4 ± 2,1 μg/ml þegar Kaletra mixtúra, lausn var gefin í 230/57,5 mg/m² skammti tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins (n=12) og þessi gildi voru, talið í sömu röð,

85,8 ± 36,9 μg · klst./ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml og 3,6 ± 3,5 μg/ml eftir gjöf 300/75 mg/m² skammts tvisvar sinnum á sólarhring, ásamt nevirapini (n=12). Með 230/57,5 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins og með 300/75 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring með nevirapini fékkst sambærileg þéttni lopinavirs í plasma og sú sem fékkst hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins. Kaletra einu sinni á sólarhring hefur ekki verið metið hjá sjúklingum á barnsaldri.

Kyn, kynþáttur og aldur:

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá öldruðum. Enginn munur tengdur aldri eða kyni hefur sést á lyfjahvörfum hjá fullorðnum sjúklingum. Munur á lyfjahvörfum eftir kynþætti hefur ekki sést.

Skert nýrnastarfsemi:

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; þar sem úthreinsun lopinavirs um nýru er óveruleg er hins vegar ekki búist við minnkun á heildarúthreinsun líkamans hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi:

Lyfjahvörf lopinavirs, við jafnvægi, hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrar- starfsemi, voru borin saman við lyfjahvörf hjá HIV-sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, í rannsókn á endurteknum skömmtum lopinavirs/ritonavirs 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Sést hefur takmörkuð aukning á heildarþéttni lopinavirs, eða um það bil 30%, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Samkvæmt rannsóknum á eiturverkunum í nagdýrum og hundum við endurtekna skammta eru lifur, nýru, skjaldkirtill, milta og rauðkorn í blóðrás helstu marklíffærin. Breytingar á lifur bentu til frumustækkana með staðbundinni hrörnun. Enda þótt útsetning sem leiddi til þessara breytinga væri sambærilegt við eða minna en klínísk útsetning hjá mönnum voru skammtar hjá dýrunum meira en 6-faldir ráðlagðir klínískir skammtar. Lítilsháttar rýrnun á nýrnapíplum var staðfest hjá músum sem urðu fyrir að minnsta kosti tvöföldu því álagi sem mælt er með hjá mönnum; engin áhrif urðu á nýru í rottum og hundum. Minnkað týroxín í sermi olli aukinni losun á TSH með þeirri afleiðingu að skjaldkirtilsbúsfrumur (follicular cell) í rottum stækkuðu. Þessar breytingar gengu til baka þegar hætt var að gefa virka efnið og þær sáust ekki hjá músum og hundum. Coombs-neikvæð mismunandi stór rauð blóðkorn (anisocytosis) og afmynduð rauðkorn í blóði (poikilocytosis) sáust hjá rottum, en hvorki hjá músum né hundum. Stækkuð miltu með traffrumnageri (histiocytosis) sáust hjá rottum en ekki hjá öðrum dýrategundum. Kólesteról í sermi jókst hjá nagdýrum en ekki í hundum, en aðeins í músum varð aukning á þríglýseríðum.

Í in vitro rannsóknum kom fram 30% hömlun á einræktuðum kalíumgöngum mannshjarta (HERG) við mestu þéttni lopinavirs/ritonavirs sem rannsökuð var, sem hvað lopinavir varðar jafngildir 7-faldri heildarþéttni í plasma og 15-faldri hámarksþéttni óbundins lopinavirs í plasma, sem næst hjá mönnum við stærsta ráðlagðan skammt. Öfugt við þetta leiddi sambærileg þéttni lopinavirs/ritonavirs ekki til neinnar seinkunar á endurskautun í Purkinjeþráðum í hundshjarta. Lægri þéttni lopinavirs/ritonavirs leiddi ekki til marktækrar hömlunar á rafstraumi um kalíumgöng (HERG). Rannsóknir á dreifingu í vefi, sem gerðar voru í rottum, bentu ekki til þess að virka efnið safnist marktækt upp í hjarta. Eftir 72 klst. var AUC fyrir hjarta um það bil 50% af mældu AUC fyrir plasma. Þess vegna er réttmætt að gera ráð fyrir því að þéttni lopinavirs í hjarta sé ekki marktækt meiri en þéttni í plasma.

73

Hjá hundum hafa áberandi U bylgjur sést á hjartarafriti og verið tengdar lengdu PR bili og hægslætti. Talið er að þessi áhrif stafi af truflunum á söltum.

Klínískt mikilvægi þessara forklínísku upplýsinga er ekki þekkt en hins vegar er ekki unnt að útiloka hugsanleg áhrif þessa lyfs á mannshjartað (sjá einnig kafla 4.4 og 4.8).

Hjá rottum komu fram eiturverkanir á fósturvísi og fóstur (missir allra fóstra, skertur lífvænleiki fóstra, skert fósturþyngd, aukin tíðni afbrigðileika í beinagrind) og eiturverkanir á þroska eftir fæðingu (aukinn ungadauði) við skammta sem ollu eiturverkunum hjá móðurinni. Almenn (systemic) útsetning fyrir lopinaviri/ritonaviri við skammta sem ollu eiturverkunum á móðurina og skammta sem ollu eiturverkunum á þroska, var minni en sú útsetning sem að er stefnt við meðferð hjá mönnum.

Langtímarannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum lopinavirs/ritonavirs í músum sýndu mítósuvaldandi hvötun lifraræxla, án eiturverkana á erfðaefni, sem almennt er talin skipta litlu máli fyrir áhættu hjá mönnum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum leiddu engin slík áhrif í ljós. Lopinavir/ritonavir reyndist hvorki hafa í för með sér stökkbreytingar né litningaskemmdir í safni in vitro og in vivo prófa þar sem meðal annars var notað Ames sýklapróf fyrir afturhvarfs stökkbreytingum (Ames bacterial reverse mutation assay), próf með eitilfrumum úr músum, músasmákjarnapróf og próf fyrir litningaskemmdum í eitilfrumum manna.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Taflan inniheldur:

Copovidon

Sorbitanlaurat

Vatnsfrí kísilkvoða

Natríumsterylfumarat

Filmuhúð:

Hýprómellósa

Títantvíoxíð

Macrogol af gerð 400 (polyetylenglycol 400)

Hýdroxýprópýlsellulósa

Talkúm

Vatnsfrí kísilkvoða

Macrogol af gerð 3350 (polyetylenglycol 3350)

Gult járnoxíð E172

Polysorbat 80

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

74

6.5Gerð íláts og innihald

HDPE (high density polyethylene) glös með loki úr própýleni. Í hverju glasi eru 120 töflur. Í hverri pakkningu er 1 glas (120 töflur).

Tvær pakkningastærðir eru fáanlegar:

-1 glas með 120 töflum

-3 glös með 120 töflum (360 töflur)

Þynnupakkningar.

Tvær pakkningastærðir eru fáanlegar:

-Þynnur úr pólývínýlklóríði (PVC) með bakhlið úr flúorófjölliðuþynnu í öskju sem inniheldur 120 filmuhúðaðar töflur.

-Þynnur úr pólývínýlklóríði (PVC) með bakhlið úr flúorófjölliðuþynnu í öskju sem inniheldur 40 filmuhúðaðar töflur. Hver pakkning inniheldur 3 öskjur (120 töflur).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Leiðbeiningar um notkun og meðhöndlun

Engar sérstakar leiðbeiningar.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/004/IS

EU/1/01/172/005/IS

EU/1/01/172/007/IS

EU/1/01/172/008/IS

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. mars 2001.

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 20. mars 2006.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

75

1.HEITI LYFS

Kaletra 100 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg af lopinaviri ásamt 25 mg af ritonaviri sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörfin (pharmacokinetic enhancer).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Fölgular, auðkenndar [merki Abbott] og „KC“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kaletra er ætlað til meðferðar við HIV-1 sýkingu hjá börnum eldri en 2 ára og fullorðnum, samhliða öðrum andretroveirulyfjum.

Val á Kaletra til meðferðar hjá HIV-1 sýktum sjúklingum, sem áður hafa notað proteasahemla, skal byggjast á einstaklingsbundnum næmisprófum og meðferðarsögu sjúklinga (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Ávísun Kaletra ætti að vera bundin við lækna með reynslu af meðferð við HIV sýkingum.

Gleypa á Kaletra töflurnar heilar og þær má ekki tyggja, brjóta eða mylja.

Skammtar

Notkun handa fullorðnum og unglingum: Hefðbundinn ráðlagður skammtur af Kaletra töflum er 400/100 mg (tvær 200/50 mg) töflur tvisvar sinnum á sólarhring með mat eða án. Þegar skömmtun einu sinni á sólarhring er talin nauðsynleg fyrir meðhöndlun sjúklings má gefa fullorðnum sjúklingum Kaletra töflur sem 800/200 mg (fjórar 200/50 mg töflur) einu sinni á sólarhring með mat eða án. Skömmtun einu sinni á sólarhring á að takmarka við þá fullorðnu sjúklinga sem hafa mjög fáar stökkbreytingar tengdar proteasahemlum (þ.e færri en 3 stökkbreytingar tengdar proteasahemlum í samræmi við niðurstöður klínískra rannsókna, sjá kafla 5.1 um ítarlega lýsingu á sjúklingahópnum) og taka þarf tillit til hættunnar á styttri varanleika veirubælingar (sjá kafla 5.1) og aukinnar hættu á niðurgangi (sjá kafla 4.8) samanborið við ráðlagða hefðbundna skömmtun tvisvar á sólarhring. Lyfið er fáanlegt sem mixtúra handa sjúklingum sem eiga erfitt með að kyngja.Vísað er til Samantektar á eiginleikum Kaletra mixtúru varðandi skammtaleiðbeiningar.

Notkun handa börnum (2 ára og eldri): Nota má sama skammt og handa fullorðnum (400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring) handa börnum sem vega að minnsta kosti 40 kg eða hafa stærra líkamsyfirborð* en 1,4 m². Hvað varðar börn sem vega innan við 40 kg eða eru með líkamsyfirborð á milli 0,5 og 1,4 m² og geta gleypt töflur er vísað í töflur með skömmtunarleiðbeiningum hér á eftir. Fyrir börn sem ekki geta gleypt töflur er vísað til Samantektar á eiginleikum Kaletra mixtúru, lausnar. Kaletra skömmtun einu sinni á sólarhring hefur ekki verið metin hjá sjúklingum á barnsaldri.

76

Áður en Kaletra 100/25 mg töflum er ávísað á að meta getu ungbarna og lítilla barna til að gleypa heilar töflur. Geti barn ekki örugglega gleypt Kaletra töflu á að ávísa Kaletra mixtúru.

Í eftirfarandi töflu eru skammtaleiðbeingingar fyrir Kaletra 100/25 mg töflur byggðar á líkamsyfirborði

Skammtaleiðbeiningar fyrir börn

Íhuga má einnig notkun Kaletra 200/50 mg taflna einna og sér eða með Kaletra 100/25 mg til að ná ráðlögðum skammti sé það heppilegra fyrir sjúklinga.

* Líkamsyfirborð má reikna út með eftirfarandi jöfnu

Líkamsyfirborð (m²) = (hæð (cm) X þyngd (kg) / 3.600)

Börn yngri en 2 ára: Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá börnum yngri en 2 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Samhliða meðferð: Efavírenz eða nevírapín

Eftirfarandi tafla inniheldur skammtaleiðbeiningar fyrir Kaletra 100/25 mg töflur byggðar á líkamsyfirborði við samhliða notkun efavírenz eða nevírapín hjá börnum.

Skammtaleiðbeiningar fyrir börn við samhliða meðferð með

Efavírenz eða nevírapín

Íhuga má einnig notkun Kaletra 200/50 mg taflna einna og sér eða með Kaletra 100/25 mg til að ná ráðlögðum skammti sé það heppilegra fyrir sjúklinga.

Skert lifrarstarfsemi: Sést hefur um það bil 30% aukning á þéttni lopinavirs hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 5.2). Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar vegna sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki má gefa Kaletra slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi: Þar sem úthreinsun lopinavirs og ritonavirs um nýru er óveruleg er hækkuð þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ólíkleg. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mjög próteinbundin er ólíklegt að lyfin verði fjarlægð að einhverju marki með blóðskilun eða kviðskilun.

77

Lyfjagjöf

Kaletra töflur eru gefnar til inntöku og á að gleypa heilar og þær má ekki tyggja, brjóta eða mylja. Kaletra má taka inn með eða án matar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi.

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Ekki má nota Kaletra samhliða lyfjum sem eru mjög háð CYP3A hvað varðar úthreinsun og aukin þéttni þeirra í plasma tengist alvarlegu og/eða lífshættulegu ástandi. Meðal þessara lyfja eru astemizol, terfenadin, midazolam til inntöku (sjá kafla 4.5 hvað varðar varnaðarorð vegna midazolams sem gefið er með inndælingu), triazolam, cisaprid, pimozid, amiodaron, ergotalkalóíðar (t.d. ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin), lovastatin, simvastatin, sildenafil notað til meðferðar á lungnaháþrýstingi (varðandi notkun sildenafils hjá sjúklingum með risvandamál sjá kafla 4.5) og vardenafil.

Á meðan ritonavir og lopinavir er notað má ekki nota jurtalyf sem innihalda jóhannesarjurt (jóns- messurunna, St John’s wort, Hypericum perforatum) vegna hættu á lægri plasmaþéttni og minni klínískri verkun lopinavirs og ritonavirs (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með aðra sjúkdóma

Skert lifrarstarfsemi: Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá sjúklingum með verulega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Ekki má gefa Kaletra sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3). Sjúklingar með langvarandi lifrarbólgu B eða C sem eru í samsettri meðferð með andretroveirulyfjum eru í meiri hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega banvænar aukaverkanir tengdar lifur. Ef jafnframt er um að ræða meðferð með veirulyfjum við

lifrarbólgu B eða C er vísað til viðeigandi upplýsinga um þau lyf.

Sjúklingar sem eru með skerta lifrarstarfsemi, þ.m.t. langvarandi lifrarbólga, verða oftar fyrir truflunum á lifrarstarfsemi þegar þeir fá samsetta meðferð með andretroveirulyfjum og ætti að fylgjast með þeim í samræmi við viðurkenndar vinnureglur. Ef fram koma vísbendingar um versnandi lifrar- sjúkdóm hjá þessum sjúklingum ætti að íhuga að gera hlé á meðferð eða hætta henni alveg.

Skert nýrnastarfsemi: Þar sem nýrnaútskilnaður lopinavirs og ritonavirs er óverulegur er ekki búist við aukinni þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mikið próteinbundin er ólíklegt að unnt sé að hreinsa þau út svo neinu nemi með blóðskilun eða kviðskilun.

Dreyrasýki: Greint hefur verið frá auknum blæðingum, þar á meðal sjálfsprottnum margúlum (haematomas) í húð og liðblæðingum hjá sjúklingum með dreyrasýki A og B sem eru meðhöndlaðir með proteasahemlum. Sumum þessara sjúklinga var gefinn viðbótarskammtur af storkuþætti VIII. Í meira en helmingi þeirra tilvika sem greint hefur verið frá var meðferð með proteasahemlum haldið áfram eða hún hafin að nýju ef henni hafði verið hætt. Því hefur verið haldið fram að orsakatengsl séu fyrir hendi, enda þótt ekki hafi verið skýrt með hvaða hætti þetta gerist. Því skal vara sjúklinga með dreyrasýki við því að blæðingar geti hugsanlega aukist.

Aukin blóðfita

Meðferð með Kaletra hefur leitt til aukinnar þéttni heildarkólesteróls og þríglýseríða og hefur aukningin stundum verið umtalsverð. Mæla skal þríglýseríð og kólesteról áður en meðferð með

78

Kaletra hefst og með reglulegu millibili meðan á meðferð stendur. Gæta skal sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með há upphafsgildi og með sögu um blóðfitusjúkdóma. Meðhöndla á blóðfitusjúkdóma eftir því sem við á klínískt (sjá einnig kafla 4.5 hvað varðar frekari upplýsingar um hugsanlegar milli- verkanir við HMG-CoA reductasahemla).

Brisbólga

Skýrt hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem fá Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóð- þríglýseríðahækkun. Oftast höfðu sjúklingarnir sögu um brisbólgu og/eða voru samhliða í meðferð með öðrum lyfjum sem tengd hafa verið brisbólgu. Umtalsverð aukning þríglýseríða er áhættuþáttur í myndun brisbólgu. Sjúklingar með langt genginn HIV sjúkdóm kunna að vera í hættu hvað varðar aukningu þríglýseríða og brisbólgu.

Íhuga skal brisbólgu ef klínísk einkenni (ógleði, uppköst, kviðverkir) eða óeðlilegar niðurstöður úr rannsóknum (til dæmis aukning á lipasa eða amylasa í sermi) sem benda til brisbólgu koma fram. Leggja skal mat á sjúklinga sem þessar vísbendingar eða einkenni koma fram hjá og hætta skal meðferð með Kaletra ef brisbólga greinist (sjá kafla 4.8).

Blóðsykurshækkun

Greint hefur verið frá nýrri sykursýki, blóðsykurshækkun eða versnun sykursýki sem var til staðar, hjá sjúklingum sem nota proteasahemla. Hjá sumum þeirra var blóðsykurshækkunin alvarleg og í sumum tilvikum varð einnig ketonblóðsýring. Heilsufarsástand margra sjúklinganna gat truflað þessa mynd og í sumum tilvikum var um að ræða meðferð með lyfjum sem tengd hafa verið myndun á sykursýki eða blóðsykurshækkun.

Endurdreifing líkamsfitu og efnaskiptatruflanir

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur verið tengd endurdreifingu líkamsfitu (fitukyrkingur (lipodystrophy)) hjá HIV sjúklingum. Enn sem komið er liggur ekki fyrir hverjar langtíma afleiðingar þessara verkana kunna að vera. Þekking á orsökum eru ófullnægjandi. Kenning um tengsl milli fitu- hnútafjölda á innyflum (visceral lipomatosis) og proteasahemla og fitukyrkings og núkleosíð bakritahemla hefur verið sett fram. Aukin hætta á fitukyrkingi hefur verið tengd einstaklingsbundnum þáttum eins og hærri aldri og lyfjatengdum þáttum eins og aukinni meðferðarlengd með andretro- veirulyfjum og tengdum efnaskiptatruflunum. Við klíníska skoðun ætti að leggja mat á sýnilegar vísbendingar um endurdreifingu líkamsfitu. Íhuga skal mælingar á fitu í sermi og blóðsykri við föstu. Meðhöndla á blóðfituraskanir svo sem klínískt á við (sjá kafla 4.8).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (immune reactivation syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkla eða leifa þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretroveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cytomegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mycobaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmis- bæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Lenging á PR bili

79

Lopinavir/ritonavir hefur valdið smávægilegri einkennalausri lengingu á PR bili hjá sumum heilbrigðum fullorðnum notendum. Hjá sjúklingum sem taka lopinavir/ritonavir hefur mjög sjaldan verið tilkynnt um annarrar og þriðju gráðu gáttasleglarof (AV block) hjá sjúklingum með undirliggjandi hjartasjúkdóma og leiðnitruflanir sem voru til staðar áður eða hjá sjúklingum sem taka lyf sem þekkt er að valda lengingu á PR bili (eins og verapamil eða atazanavir). Nota skal Kaletra með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

Milliverkanir við lyf

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Líklegt er að Kaletra auki plasmaþéttni lyfja sem aðallega umbrotna fyrir tilstilli CYP3A. Þessi aukna plasma- þéttni lyfja sem notuð eru samhliða, gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Samhliða notkun Kaletra með atorvastatini er ekki ráðlögð. Ef notkun atorvastarins er talin bráðnauðsynleg á að nota lægstu mögulega skammta af atorvastatini og viðhafa nákvæmt eftirlit hvað varðar öryggi. Einnig skal sýna varúð og íhuga minni skammta ef Kaletra er notað samhliða rosuvastatini. Ef meðferð með HMG-CoA reductasahemli á við, er mælt með að notað sé pravastatin eða fluvastatin (sjá kafla 4.5).

PDE5 hemlar: Gæta skal sérstakrar varúðar þegar sildenafili eða tadalafili er ávísað til meðferðar á ristruflunum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með Kaletra. Samhliða notkun Kaletra og þessara lyfja er líkleg til að hækka þéttni þeirra umtalsvert og getur valdið tengdum aukaverkunum eins og lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og langvarandi stinningu (sjá kafla 4.5). Ekki má nota vardenafil og lopinavir/ritonavir samhliða (sjá kafla 4.3). Ekki má nota sildenafil til meðferðar á lungnaháþrýstingi og Kaletra samhliða (sjá kafla 4.3).

Sýna skal sérstaka varúð þegar ávísað er Kaletra og lyfjum sem vitað er að geta valdið lengingu QT-bils, til dæmis: Clorfeniramin, kinidin, erytromycin og claritromycin. Kaletra gæti vissulega aukið þéttni þessara lyfja við samhliða notkun og það getur leitt til aukningar á aukaverkunum þeirra á hjarta. Í forklínískum rannsóknum á Kaletra var greint frá aukaverkunum á hjarta; því er ekki enn unnt að útiloka hugsanleg áhrif Kaletra á hjarta (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Ekki er ráðlagt að nota rifampicin samhliða Kaletra. Rifampicin notað samhliða Kaletra getur valdið mikið minnkaðri þéttni lopinavirs sem þar með getur dregið marktækt úr verkun lopinavirs. Þegar notaður er stærri skammtur af Kaletra má vera að fullnægjandi útsetning fyrir lopinaviri/ritanoviri náist, en því fylgir aukin hætta á eitrun í lifur og meltingarfærum. Því skal forðast að nota þessi lyf samhliða nema það sé talið mjög nauðsynlegt (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun Kaletra og fluticasons eða annarra sykurstera sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 er ekki ráðlögð nema hugsanlegur ávinningur af meðferð vegi þyngra en hættan á altækum barkstera- áhrifum, að meðtöldu Cushings heilkenni og nýrnahettubælingu (sjá kafla 4.5).

Annað

Kaletra læknar hvorki HIV sýkingu né AIDS. Hættan á að aðrir smitist af HIV við kynmök eða blóðblöndun er enn til staðar þó að Kaletra sé tekið. Beita skal viðeigandi varúðarráðstöfunum. Þeir sem nota Kaletra geta eigi að síður fengið sýkingar eða aðra sjúkdóma sem tengjast HIV sjúkdómi og AIDS.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A in vitro. Samhliða notkun Kaletra og lyfja sem einkum umbrotna fyrir tilstilli CYP3A getur leitt til aukinnar plasmaþéttni hinna síðarnefndu, sem gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir. Við klínískt

80

marktæka þéttni hamlar Kaletra ekki CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 og CYP1A2 (sjá kafla 4.3).

Sýnt hefur verið fram á að in vivo hvetur Kaletra eigið umbrot og eykur umbrot sumra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensíma (þ.m.t. CYP2C9 og CYP2C19) og með glúkúrontengingu. Þetta getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni og hugsanlega minnkaðrar verkunar lyfja sem notuð eru samhliða.

Í kafla 4.3 eru talin upp lyf sem um gildir að notkun þeirra er sérstök frábending vegna þess að gert er ráð fyrir mikilvirkum milliverkunum og möguleika á alvarlegum aukaverkunum.

Ef annað er ekki tekið fram gildir um allar milliverkanarannsóknir að í þeim voru notuð Kaletra hylki en þegar þau eru notuð verður útsetning fyrir lopinaviri um það bil 20% minni en þegar Kaletra 200/50 mg töflur eru notaðar.

Þekktar og mögulegar milliverkanir við valin andretróveirulyf og önnur lyf eru taldar upp í töflunni hér á eftir.

Milliverkanatafla

Milliverkanir milli Kaletra og lyfja sem gefin eru samhliða eru taldar upp í töflunni hér á eftir (aukning er sýnd sem „↑“, minnkun sem „↓“, engin breyting sem „↔“).

Rannsóknir sem lýst er hér á eftir hafa, nema annað sé tekið fram, verið gerðar með ráðlögðum skömmtum af lopinavir/ritonavir (þ.e. 400/100 mg tvisvar á sólarhring).

81

Samhliða notkun með öðrum HIV proteasahemlum (PI)

Samkvæmt núgildandi leiðbeiningum um meðferð er samsett meðferð með proteasa hemlum yfirleitt ekki ráðlögð.

82

83

84

85

86

87

Önnur lyf

Á grundvelli þekktra umbrota er ekki gert ráð fyrir að Kaletra hafi klínískt marktækar milliverkanir við dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eða fluconazol.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Kaletra hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg hætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki skal nota Kaletra á meðgöngu nema slíks sé brýn þörf.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lopinavir skilst út í mjólk. Ekki er vitað hvort þetta lyf skilst út í brjóstamjólk. Til að komast hjá því að smita brjóstmylking ættu HIV-sýktar konur ekki undir neinum kringumstæðum að hafa barn á brjósti.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Upplýsa á sjúkling um að greint hefur verið frá ógleði við meðferð með Kaletra (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

a. Samantekt á öryggisþáttum

Öryggi Kaletra hefur verið rannsakað hjá fleiri en 2600 sjúklingum í II.-IV. stigs klínískum rannsóknum, þar sem fleiri en 700 hafa fengið skammtinn 800/200 mg skammt (6 hylki eða 4 töflur) einu sinni á sólarhring. Í sumum rannsóknum var Kaletra notað samhliða efavirenzi eða nevirapini, ásamt núkleósíð bakritahemlum.

Algengustu aukaverkanirnar í tengslum við meðferð með Kaletra meðan á klínískum rannsóknum stóð var niðurgangur, ógleði, uppköst, blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun. Hættan á niðurgangi getur verið meiri við skömmtun Kaletra einu sinni á sólarhring. Niðurgangur, ógleði og uppköst geta komið fram í upphafi meðferðar en blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun geta komið síðar. Aukaverkanir af völdum meðferðar leiddu til þess að 7% þátttakenda hættu þátttöku í II.-IV. stigs rannsóknum.

Mikilvægt er að hafa í huga að greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem nota Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóðþríglýseríðahækkun. Ennfremur hefur verið greint frá sjaldgæfum tilvikum um lengingu PR-bils við meðferð með Kaletra (sjá kafla 4.4).

b. Samantekt á aukaverkunum í töflu

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum og sjúklingum á barnsaldri:

88

Eftirfarandi atriði hafa verið skilgreind sem aukaverkanir. Tíðniflokkunin nær til allra skráðra í meðallagi alvarlegra til alvarlegra aukaverkana, óháð einstaklingbundnu mati á orsakasamhengi. Aukaverkununum er raðað í samræmi við líffæraflokka. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Atriði skráð með tíðni „ekki þekkt“ hafa komið fram eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

89

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Greint hefur verið frá Cushings heilkenni hjá sjúklingum sem taka ritonavir og fluticasonproprionat sem gefið er með innöndun eða innúðun í nef; þetta gæti einnig komið fram með öðrum barksterum sem umbrotna fyrir tilstilli P450 3A umbrotsleiðarinnar t.d. budesonid (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Greint hefur verið frá hækkun á kreatínkínasa (CK), vöðvaverkjum, vöðvabólgu (myositis) og stöku sinnum rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis) í tengslum við proteasahemla, einkum við samhliða notkun núkleósíð bakritahemla.

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur verið tengd endurdreifingu líkamsfitu (fitukyrkingur) hjá HIV sjúklingum, þar á meðal rýrnun á fitulagi undir húð á útlimum og í andliti, aukinni kviðfitu og fitu á innyflum, brjóstastækkun og fitusöfnun aftan á hálsi (buffalo hump).

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum hefur einnig verið tengd truflunum á efnaskiptum, t.d. blóð- þríglýseríðahækkun, blóðkólesterólhækkun, insúlínþoli, blóðsykurshækkun og aukinni mjólkursýru í blóði (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra (sjá kafla 4.4).

90

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar andretróveirumeðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

d. Börn

Hjá börnum 2 ára og eldri er öryggi við notkun svipað og fyrir fullorðna (sjá töflu í hluta b).

4.9Ofskömmtun

Fram til þessa liggur takmörkuð reynsla fyrir af bráðri ofskömmtun með Kaletra hjá mönnum.

Klínískar vísbendingar aukaverkana sem sést hafa hjá hundum eru m.a. aukið munnvatnsrennsli, uppköst og niðurgangur/óeðlilegar hægðir. Vísbendingar um eiturverkanir sem sést hafa hjá músum, rottum eða hundum eru meðal annars minnkuð virkni, óreglulegar hreyfingar, megrun, ofþornun og skjálfti.

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun með Kaletra. Meðferð á ofskömmtun með Kaletra á að vera almenn stuðningsmeðferð, þar sem meðal annars er fylgst með lífsmörkum og klínísku ástandi sjúklings. Ef við á skal fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast, með því að framkalla uppköst eða með magaskolun. Einnig má gefa lyfjakol til að hjálpa til við að fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast. Þar sem Kaletra er mikið próteinbundið er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja virka efnið svo nokkru nemi með himnuskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til almennrar verkunar, próteasahemlar, ATC flokkur: J05AE06.

Verkunarmáti: Það er lopinavir sem veldur veiruhemjandi (antiviral) verkun Kaletra. Lopinavir er HIV-1 og HIV-2 proteasahemill. Hömlun á HIV proteasa kemur í veg fyrir klofning á gag-pol fjöl- próteininu og leiðir þannig til myndunar óþroskaðra veira sem ekki valda sýkingu.

Áhrif á hjartalínurit: Í slembaðri, víxlaðri samanburðarrannsókn (moxifloxacin 400 mg einu sinni á sólarhring) með lyfleysu á 39 heilbrigðum fullorðnum með 10 mælingar á 12 klukkustundum á degi 3 var QTcF bil metið. Meðaltalshámark (95% efra öryggisbil) breytinga á QTcF bili miðað við lyfleysu var 3,6 (6,3) fyrir 400/100 mg tvisvar á sólarhring og 13,1 (15,8) fyrir háskammta 800/200 mg tvisvar á sólarhring af lopinaviri/ritonaviri. Aukning á QRS bili úr 6 ms í 9,5 ms við háskammta lopinavir/ritonavir (800/200 mg tvisvar á sólarhring) stuðlar að lengingu á QT bili. Báðar skammtastærðirnar sýndu útsetningu á degi 3 sem var u.þ.b. 1,5 og 3svar sinnum hærri en það sem sást við ráðlagða skammta lopinavir/ritonavir einu sinni eða tvisvar sinnum á sólarhring við jafnvægi. Enginn þátttakenda fékk lengingu á QTcF um 60 msek frá upphafsgildi eða QTcF bil sem fór yfir 500 msek sem er mögulegur klínískur viðmiðunarþröskuldur.

Smávægileg lenging PR bils sást einnig hjá þátttakendum sem fengu lopinavir/ritonavir í sömu rannsókn á degi 3. Meðaltalsbreytingar frá upphafsgildi á PR bili voru frá 11,6 ms til 24,4 ms á 12 klukkustunda bili eftir skammt. Hámarks PR bil var 286 msek og annarrar eða þriðju gráðu gáttasleglarof (heart block) sást ekki (sjá kafla 4.4)

Veiruhemjandi virkni in vitro: Veiruhemjandi virkni lopinavirs in vitro gegn rannsóknastofu- og klínískum HIV stofnum var metin í nýsýktum eitilfrumulínum annars vegar og hins vegar í útlægum blóðeitilfrumum. Þar sem sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn fimm mismunandi HIV-1 rannsóknastofustofnum að meðaltali 19 nM. Þar sem 50% sermi úr mönnum var

91

ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn HIV-1IIIB í MT4 frumum að meðaltali 17 nM en 102 nM þegar 50% sermi úr mönnum var til staðar. Þegar sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs

6,5 nM að meðaltali gegn nokkrum HIV-1 klínískum stofnum.

Ónæmi

In vitro val á ónæmi:

HIV-1 stofnar með minnkað næmi fyrir lopinaviri hafa verið valdir (selected) in vitro. HIV-1 hefur verið raðræktaður in vitro með lopinaviri einu sér og með lopinaviri að viðbættu ritonaviri í styrkleikahlutföllum sem svara til þeirra plasmaþéttnihlutfalla sem sjást meðan á Kaletra meðferð stendur. Arfgerðar- (genotypic) og svipgerðargreiningar (phenotypic) á veirum sem útvaldar voru úr þessum raðræktunum (passages) benda til þess að ritonavir, í þessum styrkleikahlutföllum, hafi ekki mælanleg áhrif á val veira sem eru ónæmar fyrir lopinaviri. Á heildina litið benda in vitro sérkenni svipgerðarkrossónæmis milli lopinavirs og annarra proteasahemla til þess að minnkað næmi fyrir lopinaviri sé í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir ritonaviri og indinaviri, en sé ekki í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir amprenaviri, saquinaviri og nelfinaviri.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf:

Í klínískum rannsóknum þar sem takmarkaður fjöldi af veirustofnum var rannsakaður hefur val á ónæmi fyrir lopinaviri ekki sést hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf án marktæks ónæmis fyrir proteasahemlum við upphaf rannsóknar. Sjá nánar í ítarlegri lýsingu á klínísku rannsóknunum.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli

Val á ónæmi fyrir lopinaviri hjá sjúklingum sem um gildir að fyrri meðferð með proteasahemli virkaði ekki, einkenndist af greiningu á raðstofnum (analysing of the longitudinal isolates) frá 19 sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli í tveimur II. stigs og einni III. stigs rannsókn, sem annað hvort sýndu ófullnægjandi veirufræðilega bælingu eða að sýkingin náði sér á strik að nýju eftir að hafa í upphafi svarað meðferð með Kaletra, og sem sýndu in vitro ónæmi í þrepum frá upphafi meðferðar þar til sýkingin náði sér á strik að nýju (skilgreint sem tilkoma nýrra stökkbreytinga eða 2-föld breyting á svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri). Stigvaxandi ónæmi var algengast hjá sjúklingum sem um gildir að stofnar frá þeim, eins og þeir voru í upphafi meðferðar, voru með nokkrar stökkbreytingar sem tengdust proteasahemlum, en < 40-falda minnkun á næmi fyrir lopinaviri í upphafi meðferðar. Stökkbreytingarnar V82A, I54V og M46I komu oftast fyrir. Einnig sáust stökkbreytingarnar L33F, I50V og V32I með I47V/A. Stofnarnir 19 sýndu 4,3-falda aukningu IC50 samanborið við stofna við upphaf meðferðar (frá 6,2-43-föld, samanborið við villigerðarveiru).

Samsvarandi arfgerðir með minnkað svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri í veirum sem hafa valist vegna annarra proteasahemla. Veiruhemjandi virkni lopinavirs var metin in vitro gegn 112 klínískum stofnum úr sjúklingum þar sem meðferð með einum eða fleiri proteasahemlum hafði brugðist. Innan þessa hóps voru eftirtaldar stökkbreytingar á HIV proteasa tengdar minnkuðu næmi gegn lopinaviri in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Miðgildi EC50 lopinavirs gegn stofnum með 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar við ofannefndar amínósýrustöður var, talið í sömu röð, 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Þær 16 veirur sem sýndu > 20-falda breytingu á næmi höfðu allar stökkbreytingar í stöðu 10, 54 og 63 auk 82 og/eða 84. Þar að auki reyndist miðgildi vera 3 fyrir stökkbreytingar í amínósýrustöðu 20, 24, 46, 53, 71 og 90. Til viðbótar stökkbreytingum sem tilgreindar eru hér að framan, hafa sést V32I og I47A stökkbreytingar í stofnum eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmar fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra, sem hafa verið í meðferð með proteasahemli, einnig hafa sést 147A og L76V stökkbreytingar í stofnum

eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmir fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra.

92

Niðurstöður varðandi mikilvægi einstakra stökkbreytinga eða stökkbreytingamynsturs geta breyst með viðbótar gögnum og því er ráðlagt að fylgja alltaf nýjustu greiningarkerfum þegar niðurstöður úr ónæmisprófum eru túlkaðar.

Veiruhemjandi virkni Kaletra hjá sjúklingum þar sem meðferð með proteasahemli hefur ekki komið að gagni: Klínískt mikilvægi minnkaðs næmis fyrir lopinaviri in vitro hefur verið skoðað með því að meta veirufræðilega svörun við Kaletra meðferð með tilliti til upphaflegrar arfgerðar og svipgerðar veira hjá 56 sjúklingum þar sem meðferð með nokkrum proteasahemlum hafði ekki borið árangur. EC50 lopinavirs gegn hinum 56 upphaflegu veirustofnum var frá 0,6 til 96-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Eftir 48 vikna meðferð með Kaletra, efavirenzi og núkleósíð bakritahemlum, var plasma HIV RNA ≤ 400 eintök/ml hjá 93% (25/27), 73% (11/15) og 25% (2/8) sjúklinga, við, talið í sömu röð, < 10-falt, 10 til 40-falt og > 40-falt minna næmi fyrir lopinaviri en í upphafi. Auk þess sást veirufræðileg svörun hjá 91% (21/23), 71% (15/21) og 33% (2/6) sjúklinga með, talið í sömu röð,

0 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar af framangreindum stökkbreytingum á HIV proteasa sem tengjast minnkuðu næmi fyrir lopinaviri in vitro. Vegna þess að þessir sjúklingar höfðu ekki áður fengið Kaletra eða efavirenz, kann hluti þessarar svörunar að vera vegna veiruhemjandi verkunar efavirenz, einkum hjá sjúklingum með veiru sem hefur mjög mikið næmi fyrir lopinaviri. Í rannsókninni var ekki samanburðarhópur sjúklinga sem ekki fékk Kaletra.

Krossónæmi: Verkun annarra proteasahemla gegn stofnum sem komu sér upp ónæmi í þrepum fyrir lopinaviri, eftir meðferð með Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu verið í meðferð með proteasahemli: Krossónæmi fyrir öðrum proteasahemlum var rannsakað hjá 18 stofnum þar sem sjúkdómurinn hafði náð sér á strik að nýju, og sem höfðu myndað ónæmi fyrir lopinaviri í þremur II. stigs og einni

III. stigs rannsókn á Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu áður notað proteasahemla. Miðgildi aukningar IC50 fyrir lopinavir, hjá þessum 18 stofnum við upphaf meðferðar var 6,9-föld og 63-föld þar til sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, samanborið við villigerðarveiru. Almennt séð gildir að stofnarnir frá því að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, annað hvort héldu (ef þær voru með krossónæmi í upphafi) eða komu sér upp marktæku krossónæmi fyrir indinaviri, sqauinaviri og atazanaviri. Hóflega skert verkun amprenavirs sást og var miðgildi aukningar IC50 frá 3,7 til 8-föld fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, tilgreint í sömu röð. Stofnarnir voru áfram næmir fyrir tipranaviri og var miðgildi aukningar IC50 fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, 1,9 og 1,8-föld, tilgreint í sömu röð, samanborið við villigerðarveiru. Vísað er til Samantektar á eiginleikum Aptivus hvað varðar viðbótarupplýsingar um notkun tipranavirs, þ.m.t. hvað varðar forspá arfgerðar, í meðferð við HIV-1 sýkingu sem er ónæmi fyrir lopinaviri.

Klínískar niðurstöður

Áhrif Kaletra (ásamt öðrum andretroveirulyfjum) á líffræðilegar mælingar (plasma HIV RNA gildi og CD4+ T-frumu4 fjölda) hafa verið könnuð í samanburðarrannsóknum með Kaletra á 48 til 360 vikna tímabili.

Notkun hjá fullorðnum

Sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð

Rannsókn M98-863 var tvíblind slembivalsrannsókn hjá 653 sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð og í henni var Kaletra (400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við nelfinavir (750 mg þrisvar sinnum á sólarhring) að viðbættu stavudini og lamivudini. Fjöldi CD4+ T-frumna var í upphafi að meðaltali 259 frumur/mm3 (á bilinu 2 til 949 frumur/mm3) og upphafsgildi HIV RNA í plasma var að meðaltali 4,9 log10 eintök/ml (á bilinu 2,6 til

6,8 log10 eintök/ml).

93

Tafla 1

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-863

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

† p<0,001

Meðan á meðferð stóð, frá viku 24 út viku 96, voru 113 sjúklingar sem fengu meðferð með nelfinaviri og 74 sjúklingar sem fengu meðferð með lopinaviri/ritonaviri, með HIV RNA yfir 400 eintök/ml. Af þessum sjúklingum tókst að magna upp stofna til ónæmismælinga frá 96 sjúklingum sem fengu meðferð með nelfinaviri og 51 sjúklingi sem fékk meðferð með lopinaviri/ritonaviri. Ónæmi fyrir nelfinaviri, skilgreint sem D30N eða L90M stökkbreyting á proteasa, kom fyrir hjá 41/96 (43%) sjúklingum. Ónæmi fyrir lopinaviri, skilgreint sem tilvist einhverrar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virku seti proteasa (sjá hér fyrir framan), kom fyrir hjá 0/51 (0%) sjúklingum. Staðfest var með svipgerðargreiningu að ekki hefði komið fram ónæmi fyrir lopinaviri.

Rannsókn M05-730 var slembuð, opin, fjölsetra rannsókn þar sem meðferð með Kaletra 800/200 mg einu sinni á sólarhring ásamt tenofoviri DF og emtricitabini var borin saman við meðferð með Kaletra 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring ásamt tenofoviri DF og emtricitabini hjá 664 sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið andretróveirumeðferð. Miðað við milliverkanir vegna lyfjahvarfa milli Kaletra og tenofovirs (sjá kafla 4.5) er ekki víst að hægt sé að yfirfæra niðurstöður þessarar rannsóknar þegar önnur stuðningsmeðferð er notuð með Kaletra. Sjúklingum var slembiraðað í hlutallinu 1:1 með tilliti til hvort þeir fengu Kaletra 800/200 mg einu sinni á sólarhring (n=333) eða Kaletra 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring (n=331). Frekari lagskipting innan hvors hóps var 1:1 (tafla annars vegar og mjúkt hylki hins vegar). Sjúklingar fengu annað hvort töflu eða mjúkt hylki í 8 vikur, eftir það fengu allir sjúklingar töflur einu sinni á sólarhring eða tvisvar á sólarhring það sem eftir var af rannsókninni. Sjúklingar fengu emtricatibin 200 mg einu sinni á sólarhring og tenofovir DF 300 mg einu sinni á sólarhring. Samkvæmt skilgreiningu rannsóknaráætlunar var sýnt fram á jafngildi (non- inferiority) skömmtunar einu sinni á sólarhring samanborið við skömmtun tvisvar sinnum á sólarhring ef lægri mörk 95% öryggisbils fyrir mismun á á hlutfalli sjúklinga sem svöruðu meðferð (einu sinni á sólarhring mínus tvisvar á sólarhring) færu út fyrir -12% við viku 48. Meðalaldur sjúklinga sem voru skráðir var 39 ára (bil: 19 til 71), 75% voru af hvíta kynstofninum og 78% voru karlar. Meðal CD4+T-frumufjöldi í upphafi var 216 frumur/mm3 (bil: 29 til 775 frumur/mm3) og meðal HIV-1 RNA í plasma í upphafi var 5,0 log10 eintök/ml (bil: 1,7 til 7,0 log10 eintök/ml).

Tafla 2

Veirusvörun þáttakanda í rannsókn við viku 48 og 96

 

 

Vika 48

 

 

Vika 96

 

 

einu sinni

tvisvar

Mismunur

einu sinni

tvisvar

Mismunur

 

á

sinnum á

[95%

á

sinnum á

[95%

 

sólarhring

sólarhring

öryggisbil]

sólarhring

sólarhring

öryggisbil]

NC= meðferð

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

mistókst

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1; 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

 

Niðurstöður

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4.9%

 

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4; 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2; 0,4]

94

 

 

 

 

 

 

 

Aukning að

186

198

 

238

254

 

meðaltali frá

 

 

 

 

 

 

upphafsgildi í

 

 

 

 

 

 

CD4+ T-frumu

 

 

 

 

 

 

fjölda

 

 

 

 

 

 

(frumur/mm3)

 

 

 

 

 

 

Eftir 96 vikna meðferð lágu niðurstöður prófana á arfgerð ónæmis fyrir hjá 25 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring og 26 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring sem sýndu ófullkomna veirufræðilega svörun. Í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring kom ónæmi fyrir lopinaviri ekki fram hjá neinum og í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring kom ónæmi fyrir lopinaviri fram í rannsókninni hjá einum sjúklingi sem hafði marktækt ónæmi fyrir proteasa hemlum við upphaf rannsóknar.

Langvarandi veirufræðileg svörun við Kaletra (í samsetningu með núkleósíð/núkleótíð bakrita- hemlum) hefur einnig sést í lítilli II. stigs rannsókn (M97-720) í 360 vikna meðferð. Í rannsókninni fengu 100 sjúklingar í upphafi meðferð með Kaletra (51 sjúklingur fékk 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 49 sjúklingar fengu annaðhvort 200/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 400/200 mg tvisvar sinnum á sólarhring). Allir sjúklingarnir tóku síðan þátt í opinni rannsókn þar sem Kaletra 400/100 mg var gefið tvisvar sinnum á sólarhring frá viku 48 til viku 72. Þrjátíu og níu sjúklingar (39%) hættu í rannsókinni, þar á meðal voru 16 (16%) sem hættu vegna aukaverkana, þar af dró aukaverkun einn sjúkling til dauða. 61 sjúklingur lauk rannsókninni (35 sjúklingar fengu ráðlagða skammtinn 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring út alla rannsóknina).

Tafla 3

Niðurstöður við viku 360: Rannsókn M97-720

Meðan á 360 vikna meðferð stóð heppnaðist arfgerðargreining á veirustofnum hjá 19 af 28 sjúklingum sem voru með staðfest HIV RNA yfir 400 eintök/ml og leiddi ekki í ljós neinar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virkum setum proteasa (amínósýrur í stöðu 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eða svipgerðarónæmi gegn proteasahemlum.

Sjúklingar sem höfðu áður fengið andretroveirumeðferð

M06-802 var opin slembivalsrannsókn þar sem borið var saman öryggi, þolanleiki og veiruhemjandi verkun við skömmtun einu sinni á sólarhring og skömmtun tvisvar á sólahring á lopinavir/ritonavir töflum hjá 599 þátttakendum með greinanlegan veirufjölda þegar þeir fengu núverandi veiruhemjandi meðferð. Sjúklingar höfðu ekki áður fengið meðferð með lopinaviri/ritonaviri. Þeim var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til að fá annað hvort lopinavir/ritonavir 800/200 mg einu sinni á sólarhring (n=300) eða lopinavir/ritonavir 400/100 mg tvisvar á sólarhring (n=299). Sjúklingar fengu að minnsta kosti tvo núkleósíð/núkleótíð bakritahemlar sem valdir voru af rannsakandanum. Fyrri notkun proteasahemla var í meðallagi mikil hjá rannsóknarhópnum þar sem meira en helmingur sjúklinga hafði aldrei áður fengið proteasahemil og u.þ.b. 80% sjúklinga voru með veirustofn með minna en 3 stökkbreytingar tengdar proteasahemlum. Meðalaldur sjúklinga í rannsókninni var 41 ár (bil: 21 til 73); 51% voru af hvíta kynstofninum og 66% voru karlkyns. Meðal CD4+ T-frumufjöldi í upphafi var 254 frumur/mm3 (bil: 4 til 952 frumur/mm3) og meðal HIV-1 RNA í plasma var 4,3 log10 eintök/ml (bil: 1,7 til 6,6 log10 eintök/ml). Um það bil 85% sjúklinga hafði veirufjölda <100.000 eintök/ml.

95

Tafla 4

Veirusvörun þátttakenda í rannsókn við viku 48 rannsókn 802

Eftir 48 vikna meðferð lágu niðurstöður prófana á arfgerð ónæmis fyrir hjá 75 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring og 75 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring sem sýndu ófullkomna veirufræðilega svörun. Í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring komu fram nýjar grunnstökkbreytingar gegn proteasahemlum (tákn 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) hjá 6/75 (8%) sjúklingum sem og hjá 12/77 (16%) sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring.

Notkun hjá börnum

M98-940 var opin rannsókn á Kaletra í fljótandi lyfjaformi hjá 100 sjúklingum (börnum) sem höfðu ýmist ekki áður fengið (44%) eða fengið (56%) andretroveirulyf. Enginn sjúklinganna hafði áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Með slembivali fengu sjúklingarnir annað hvort 230 mg af lopinaviri/57,5 mg af ritonaviri á m² eða 300 mg af lopinaviri/75 mg af ritonaviri á m². Sjúklingar sem ekki höfðu áður fengið meðhöndlun fengu einnig núkleósíð bakritahemil. Sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð fengu nevirapin og auk þess allt að tvo núkleósíð bakritahemla. Öryggi, verkun og lyfjahvörf þessara tveggja skömmtunaraðferða var metið eftir 3 vikna meðferð hvers sjúklings. Þaðan í frá var öllum sjúklingunum gefinn 300/75 mg skammtur á m². Aldur sjúklinga var að meðaltali 5 ár (frá 6 mánaða til 12 ára) og voru 14 sjúklinganna yngri en 2 ára og 6 sjúklingar árs gamlir eða yngri. Upphafsfjöldi CD4+ T-frumna var að meðaltali 838 frumur/mm³ og upphaflegt plasma HIV-1 RNA var að meðaltali 4,7 log10 eintök/ml.

Tafla 5

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-940

Lyfjahvörf lopinavirs þegar það er gefið ásamt ritonaviri hafa verið metin hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum og hjá HIV sjúklingum; enginn umtalsverður munur kom í ljós milli þessara tveggja

96

hópa. Lopinavir umbrotnar nánast að fullu fyrir tilstilli CYP3A. Ritonavir hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með þéttni lopinavirs í plasma. Í öllum rannsóknum, leiðir notkun 400/100 mg af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring til þess að þéttni lopinavirs í plasma við stöðuga þéttni er að meðaltali

15 til 20-falt meiri en þéttni ritonavirs hjá HIV sjúklingum. Plasmaþéttni ritonavirs er innan við 7% af þeirri þéttni sem fæst þegar notaðir eru 600 mg skammtar af ritonaviri tvisvar sinnum á sólarhring. Veiruhemjandi EC50 gildi lopinavirs in vitro er um 10-falt lægra en fyrir ritonavir. Veiruhemjandi áhrif Kaletra eru því af völdum lopinavirs.

Frásog: Við endurtekna 400/100 mg skammta af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring í 2 vikur og án takmörkunar á fæðuneyslu varð ± SD hámarksþéttni (Cmax) lopinavirs í plasma að meðaltali

12,3 ± 5,4 μg/ml, sem náðist um 4 klst. eftir lyfjagjöf. Lágmarksþéttni í jafnvægi (steady-state), áður en morgunskammtur var gefinn, var að meðaltali 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinavirs yfir 12 klst. skammtabil var að meðaltali 113,2 ± 60,5 μg·klst./ml. Heildaraðgengi (absolute biovailability) lopinavirs í lyfjaformi með ritonaviri hefur ekki verið staðfest í mönnum.

Áhrif fæðu á frásog eftir inntöku: Gjöf staks skammts af Kaletra töflum 400/100 mg með mat (fitu- ríkur, 872 kkal., 56% úr fitu), samanborið við gjöf á fastandi maga, tengdist ekki neinum marktækum breytingum á Cmax og AUC. Því má taka Kaletra töflur með mat eða án. Einnig hefur verið sýnt fram á minni breytileika lyfjahvarfa fyrir Kaletra töflur, við öll máltíðarskilyrði, samanborið við Kaletra mjúk hylki.

Dreifing: Við stöðuga þéttni er lopinavir um 98 - 99% próteinbundið í sermi. Lopinavir binst við bæði alfa-1-sýruglýkóprótein (AAG) og albúmín, en hefur hins vegar meiri sækni í AAG. Við stöðuga þéttni helst próteinbinding lopinavirs stöðug við þá þéttni sem fæst þegar 400/100 mg af Kaletra er gefið tvisvar sinnum á sólarhring og er svipuð bæði hjá heilbrigðum og HIV-jákvæðum sjúklingum.

Umbrot: Rannsóknir in vitro á lifrarfrymisögnum (hepatic microsomes) úr mönnum benda til þess að umbrot lopinavirs byggist fyrst og fremst á oxun. Lopinavir umbrotnar mikið, fyrir tilstilli cýtókróm P450 kerfisins í lifur, nánast eingöngu fyrir tilstilli ísóensímsins CYP3A. Ritonavir er öflugur CYP3A hemill sem hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með plasmaþéttni lopinavirs. Rannsókn í mönnum með 14C-lopinaviri, sýndi að 89% af geislavirkni í plasma eftir stakan 400/100 mg skammt af Kaletra var vegna virka efnisins sjálfs. Að minnsta kosti 13 umbrotsefni lopinavirs sem myndast hafa við oxun hafa greinst hjá mönnum. Epímerparið 4-oxó- og 4-hýdroxýumbrotsefnin eru aðalumbrotsefnin með veirueyðandi verkun, en eru einungis örlítill hluti af heildargeislavirkninni í plasma. Sýnt hefur verið fram á að ritonavir hvetur umbrotsensím og hefur þannig hvetjandi áhrif á eigið umbrot og líklega einnig á umbrot lopinavirs. Við endurtekna lyfjagjöf minnkar þéttni lopinavirs fyrir skömmtun með tímanum og verður stöðug eftir um 10 daga til 2 vikur.

Brotthvarf: Eftir 400/100 mg skammt af 14C-lopinaviri/ritonaviri finnast um 10,4 ± 2,3% af gefnum 14C-lopinavirskammti í þvagi og um 82,6 ± 2,5% af gefnum 14C-lopinavirskammti í hægðum. Um 2,2% af gefnum lopinavirskammti komu fram í þvagi á óbreyttu formi og um 19,8% komu fram á óbreyttu formi í hægðum. Eftir endurtekna skammta skiljast innan við 3% af lopinavirskammtinum út í þvagi á óbreyttu formi. Virkur (hámarks til lágmarks) helmingunartími lopinavirs á 12 klst. skammta- bili var að meðaltali 5-6 klst. og sýnileg (apparent) úthreinsun (CL/F) lopinavirs eftir inntöku er 6-7 l/klst.

Skömmtun einu sinni á sólarhring: Lyfjahvörf Kaletra sinu sinni á sólarhring hafa verið metin hjá HIV sýktum sjúklingum sem ekki hafa áður fengið andretróveirumeðferð. Kaletra 800/200 mg var gefið í samsetningu með emtricitabini 200 mg og tenofoviri DF 300 mg sem hluti af skammtaáætlun einu sinni á sólarhring. Endurteknir skammtar 800/200 mg af Kaletra einu sinni á sólarhring í 2 vikur án takmarkana á fæðuinntöku (n=16) leiddi í ljós meðal ± SD hámarksþéttni lopinavirs í plasma (Cmax) 14,8±3,5 μg/ml, sem kom fram u.þ.b. 6 klst eftir lyfjagjöf. Meðallágmarksþéttni í jafnvægi (steady-state) fyrir morgunskammt var 5,5± 5,4 μg/ml. AUC fyrir lopinavir yfir 24 klst skammtabil var að meðaltali 206,5± 89,7 μg/ml.

Samanborið við skömmtun tvisvar á sólarhring er skömmun einu sinni á sólarhring tengd lækkun á Cmin/Ctrough gildum um u.þ.b. 50%.

97

Sérstakir hópar

Börn:

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá börnum yngri en 2 ára. Lyfjahvörf Kaletra mixtúru, lausnar eftir 300/75 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring og 230/57,5 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring hafa verið rannsökuð hjá alls 53 sýktum börnum, á aldrinum frá 6 mánaða til 12 ára. Við stöðuga þéttni var AUC fyrir lopinavir að meðaltali 72,6 ± 31,1 μg·klst./ml, Cmax var 8,2 ± 2,9 μg/ml og Cmin var 3,4 ± 2,1 μg/ml þegar Kaletra mixtúra, lausn var gefin í 230/57,5 mg/m² skammti tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins (n=12) og þessi gildi voru, talið í sömu röð,

85,8 ± 36,9 μg · klst./ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml og 3,6 ± 3,5 μg/ml eftir gjöf 300/75 mg/m² skammts tvisvar sinnum á sólarhring, ásamt nevirapini (n=12). Með 230/57,5 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins og með 300/75 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring með nevirapini fékkst sambærileg þéttni lopinavirs í plasma og sú sem fékkst hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins. Kaletra einu sinni á sólarhring hefur ekki verið metið hjá sjúklingum á barnsaldri.

Kyn, kynþáttur og aldur:

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá öldruðum. Enginn munur tengdur aldri eða kyni hefur sést á lyfjahvörfum hjá fullorðnum sjúklingum. Munur á lyfjahvörfum eftir kynþætti hefur ekki sést.

Skert nýrnastarfsemi:

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; þar sem úthreinsun lopinavirs um nýru er óveruleg er hins vegar ekki búist við minnkun á heildarúthreinsun líkamans hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi:

Lyfjahvörf lopinavirs, við jafnvægi, hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrar- starfsemi, voru borin saman við lyfjahvörf hjá HIV-sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, í rannsókn á endurteknum skömmtum lopinavirs/ritonavirs 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Sést hefur takmörkuð aukning á heildarþéttni lopinavirs, eða um það bil 30%, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Samkvæmt rannsóknum á eiturverkunum í nagdýrum og hundum við endurtekna skammta eru lifur, nýru, skjaldkirtill, milta og rauðkorn í blóðrás helstu marklíffærin. Breytingar á lifur bentu til frumustækkana með staðbundinni hrörnun. Enda þótt útsetning sem leiddi til þessara breytinga væri sambærilegt við eða minna en klínísk útsetning hjá mönnum voru skammtar hjá dýrunum meira en 6-faldir ráðlagðir klínískir skammtar. Lítilsháttar rýrnun á nýrnapíplum var staðfest hjá músum sem urðu fyrir að minnsta kosti tvöföldu því álagi sem mælt er með hjá mönnum; engin áhrif urðu á nýru í rottum og hundum. Minnkað týroxín í sermi olli aukinni losun á TSH með þeirri afleiðingu að skjaldkirtilsbúsfrumur (follicular cell) í rottum stækkuðu. Þessar breytingar gengu til baka þegar hætt var að gefa virka efnið og þær sáust ekki hjá músum og hundum. Coombs-neikvæð mismunandi stór rauð blóðkorn (anisocytosis) og afmynduð rauðkorn í blóði (poikilocytosis) sáust hjá rottum, en hvorki hjá músum né hundum. Stækkuð miltu með traffrumnageri (histiocytosis) sáust hjá rottum en ekki hjá öðrum dýrategundum. Kólesteról í sermi jókst hjá nagdýrum en ekki í hundum, en aðeins í músum varð aukning á þríglýseríðum.

Í in vitro rannsóknum kom fram 30% hömlun á einræktuðum kalíumgöngum mannshjarta (HERG) við mestu þéttni lopinavirs/ritonavirs sem rannsökuð var, sem hvað lopinavir varðar jafngildir 7-faldri heildarþéttni í plasma og 15-faldri hámarksþéttni óbundins lopinavirs í plasma, sem næst hjá mönnum

98

við stærsta ráðlagðan skammt. Öfugt við þetta leiddi sambærileg þéttni lopinavirs/ritonavirs ekki til neinnar seinkunar á endurskautun í Purkinjeþráðum í hundshjarta. Lægri þéttni lopinavirs/ritonavirs leiddi ekki til marktækrar hömlunar á rafstraumi um kalíumgöng (HERG). Rannsóknir á dreifingu í vefi, sem gerðar voru í rottum, bentu ekki til þess að virka efnið safnist marktækt upp í hjarta. Eftir 72 klst. var AUC fyrir hjarta um það bil 50% af mældu AUC fyrir plasma. Þess vegna er réttmætt að gera ráð fyrir því að þéttni lopinavirs í hjarta sé ekki marktækt meiri en þéttni í plasma.

Hjá hundum hafa áberandi U bylgjur sést á hjartarafriti og verið tengdar lengdu PR bili og hægslætti. Talið er að þessi áhrif stafi af truflunum á söltum.

Klínískt mikilvægi þessara forklínísku upplýsinga er ekki þekkt en hins vegar er ekki unnt að útiloka hugsanleg áhrif þessa lyfs á mannshjartað (sjá einnig kafla 4.4 og 4.8).

Hjá rottum komu fram eiturverkanir á fósturvísi og fóstur (missir allra fóstra, skertur lífvænleiki fóstra, skert fósturþyngd, aukin tíðni afbrigðileika í beinagrind) og eiturverkanir á þroska eftir fæðingu (aukinn ungadauði) við skammta sem ollu eiturverkunum hjá móðurinni. Almenn (systemic) útsetning fyrir lopinaviri/ritonaviri við skammta sem ollu eiturverkunum á móðurina og skammta sem ollu eiturverkunum á þroska, var minni en sú útsetning sem að er stefnt við meðferð hjá mönnum.

Langtímarannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum lopinavirs/ritonavirs í músum sýndu mítósuvaldandi hvötun lifraræxla, án eiturverkana á erfðaefni, sem almennt er talin skipta litlu máli fyrir áhættu hjá mönnum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum leiddu engin slík áhrif í ljós. Lopinavir/ritonavir reyndist hvorki hafa í för með sér stökkbreytingar né litningaskemmdir í safni in vitro og in vivo prófa þar sem meðal annars var notað Ames sýklapróf fyrir afturhvarfs stökkbreytingum (Ames bacterial reverse mutation assay), próf með eitilfrumum úr músum, músasmákjarnapróf og próf fyrir litningaskemmdum í eitilfrumum manna.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Taflan inniheldur:

Copovidon

Sorbitanlaurat

Vatnsfrí kísilkvoða

Natríumsterylfumarat

Filmuhúð:

Pólývínýl alkóhól

Títantvíoxíð

Talkúm

Macrogol af gerð 3350 (polyetylenglycol 3350)

Gult járnoxíð E172

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

99

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

HDPE (high density polyethylene) glös með loki úr própýleni. Í hverju glasi eru 60 töflur. Í hverri pakkningu er 1 glas (60 töflur).

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/006/IS

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. mars 2001.

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 20. mars 2006.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

100

VIÐAUKI II

A.FRAMLEIÐANDI SEM ER ÁBYRGUR FYRIR LOKASAMÞYKKT

B.FORSENDUR MARKAÐSLEYFIS

101

A.FRAMLEIÐANDI SEM ER ÁBYRGUR FYRIR LOKASAMÞYKKT

Heiti og heimilisfang framleiðanda sem er ábyrgur fyrir lokasamþykkt

Kaletra mixtúra, lausn, Kaletra mjúk hylki, Kaletra filmuhúðaðar töflur:

Aesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent ME11 5EL, Bretland.

Kaletra filmuhúðaðar töflur:

Abbott GmbH & Co. Kg

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Þýskaland.

Heiti og heimilisfang framleiðanda sem ábyrgur er fyrir lokasamþykkt viðkomandi lotu skal koma fram í útprentuðum fylgiseðli.

B.FORSENDUR MARKAÐSLEYFIS

SKILYRÐI EÐA TAKMARKANIR Á MARKAÐSLEYFI SEM VARÐA AFGREIÐSLU OG NOTKUN

Lyf sem eingöngu má nota eftir ávísun tiltekinna sérfræðilækna (Sjá viðauka I: Samantekt á eiginleikum lyfs, 4.2).

SKILYRÐI EÐA TAKMARKANIR ER VARÐA ÖRYGGI OG VERKUN VIÐ NOTKUN LYFSINS

Á ekki við.

ÖNNUR SKILYRÐI

Lyfjagátarkerfi

Markaðsleyfishafi skal tryggja að kerfi fyrir lyfjagát, sem er í kafla 1.8.1 í markaðsleyfinu, hafi verið komið á fót og sé virkt áður en og á meðan lyfið er á markaði

Áætlun um áhættustjórnun

Markaðsleyfishafi skuldbindur sig til að gera rannsóknir og vinna viðbótarverkefni tengd lyfjagát sem tilgreind eru í áætlun um lyfjagát, eins og fram kemur í útgáfu 2.3 af áætlun um áhættustjórnun sem lýst er í kafla 1.8.2. í markaðsleyfisumsókninni og öllum uppfærslum á áætlun um áhættustjórnun sem CHMP samþykkir.

Samtímis næstu samantekt um öryggi lyfsins (PSUR) skal leggja fram uppfærða áætlun um áhættustjórnun, í samræmi við „CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use“.

Að auki skal leggja fram uppfærða áætlun um áhættustjórnun

Þegar nýjar upplýsingar berast sem geta haft áhrif á þekkt á öryggi við notkun lyfsins, áætlun um lyfjagát eða aðgerðir til að lágmarka áhættu.

Innan 60 daga frá því að mikilvægur áfangi (tengdur lyfjagát eða lágmörkun áhættu) næst.

Að beiðni Lyfjstofnunar Evrópu.

PSUR (Periodoc Safety Update Report)

Markaðsleyfishafi mun leggja fram PSUR sem spannar 3 ár hverju sinni.

102

VIÐAUKI III

ÁLETRANIR OG FYLGISEÐILL

103

A. ÁLETRANIR

104

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á YTRI UMBÚÐUM ASKJA MEÐ 2 GLÖSUM

1.HEITI LYFS

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg mjúk hylki lopinavir/ritonavir

2.VIRK(T) EFNI

Hvert mjúkt hylki inniheldur: Lopinavir 133,3 mg og ritonavir 33,3 mg (hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf).

3.HJÁLPAREFNI

Inniheldur: Própýlenglýkól, pólýoxýl 35 ricinusolía, vatnsfrítt fljótandi sorbitól (blanda sorbitóls, anhýdríða sorbitóls og mannitóls), glýseról og sunset yellow (E110).

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

180 mjúk hylki (2 glös, hvort um sig inniheldur 90 hylki).

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun.

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

Barnaöryggislok.

8.FYRNINGARDAGSETNING

Exp: {mánuður/ár}

105

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

Geymið í kæli.

Geymsla eftir að pakkning hefur verið tekin í notkun: Ef lyfið er geymt utan kælis má ekki geyma það við hærri hita en 25°C og farga á lyfjaleifum eftir 42 daga (6 vikur). Mælt er með því að skrifuð sé á pakkninguna dagsetningin þegar hún er tekin úr kæli.

Forðist að lyfið sé í of miklum hita.

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/001/IS

13.LOTUNÚMER

Lot {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

Kaletra hylki

106

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á INNRI UMBÚÐUM

GLAS

1.HEITI LYFS

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg mjúk hylki lopinavir/ritonavir

2.VIRK(T) EFNI

Hvert mjúkt hylki inniheldur: Lopinavir 133,3 mg og ritonavir 33,3 mg (hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf).

3.HJÁLPAREFNI

Inniheldur: Própýlenglýkól, pólýoxýl 35 ricinusolía, vatnsfrítt fljótandi sorbitól (blanda sorbitóls, anhýdríða sorbitóls og mannitóls), glýseról og sunset yellow (E110).

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

90 mjúk hylki.

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun.

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

Barnaöryggislok.

8.FYRNINGARDAGSETNING

Exp: {mánuður/ár}

107

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

Geymið í kæli

Geymsla eftir að pakkning hefur verið tekin í notkun: Ef lyfið er geymt utan kælis má ekki geyma það við hærri hita en 25°C og farga á lyfjaleifum eftir 42 daga (6 vikur). Mælt er með því að skrifuð sé á pakkninguna dagsetningin þegar hún er tekin úr kæli.

Forðist að lyfið sé í of miklum hita.

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/001/IS

13.LOTUNÚMER

Lot {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

108

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á YTRI UMBÚÐUM

YTRI ASKJA FJÖLPAKKNINGA MEÐ 180 (5 ÖSKJUR MEÐ 36 MJÚKUM HYLKJUM) – MEÐ BLUE BOX

1.HEITI LYFS

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg mjúk hylki lopinavir/ritonavir

2.VIRK(T) EFNI

Hvert mjúkt hylki inniheldur: Lopinavir 133,3 mg og ritonavir 33,3 mg (hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf).

3.HJÁLPAREFNI

Inniheldur: Própýlenglýkól, pólýoxýl 35 ricinusolía, vatnsfrítt fljótandi sorbitól (blanda sorbitóls, anhýdríða sorbitóls og mannitóls), glýseról og sunset yellow (E110).

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

Fjölpakkning sem inniheldur 180 (5 öskjur með 36) mjúk hylki

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun.

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.FYRNINGARDAGSETNING

Exp: {mánuður/ár}

109

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

Geymið í kæli

Geymsla eftir að pakkning hefur verið tekin í notkun: Ef lyfið er geymt utan kælis má ekki geyma það við hærri hita en 25°C og farga á lyfjaleifum eftir 42 daga (6 vikur). Mælt er með því að skrifuð sé á pakkninguna dagsetningin þegar hún er tekin úr kæli.

Forðist að lyfið sé í of miklum hita.

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/002/IS

13.LOTUNÚMER

Lot {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

Kaletra hylki

110

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á YTRI UMBÚÐUM

FJÖLPAKKNING MEÐ 180 (5 ÖSKJUR MEÐ 36 MJÚKUM HYLKJUM) – ÁN BLUE BOX

1.HEITI LYFS

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg mjúk hylki lopinavir/ritonavir

2.VIRK(T) EFNI

Hvert mjúkt hylki inniheldur: Lopinavir 133,3 mg og ritonavir 33,3 mg (hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf).

3.HJÁLPAREFNI

Inniheldur: Própýlenglýkól, pólýoxýl 35 ricinusolía, vatnsfrítt fljótandi sorbitól (blanda sorbitóls, anhýdríða sorbitóls og mannitóls), glýseról og sunset yellow (E110).

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

Hluti fjölpakkningar sem samanstendur af 5 öskjum sem hver inniheldur 36 mjúk hylki

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun.

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.FYRNINGARDAGSETNING

Exp: {mánuður/ár}

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

Geymið í kæli

Geymsla eftir að pakkning hefur verið tekin í notkun: Ef lyfið er geymt utan kælis má ekki geyma það við hærri hita en 25°C og farga á lyfjaleifum eftir 42 daga (6 vikur). Mælt er með því að skrifuð sé á pakkninguna dagsetningin þegar hún er tekin úr kæli.

Forðist að lyfið sé í of miklum hita.

111

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/002/IS

13.LOTUNÚMER

Lot {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

Kaletra hylki

112

LÁGMARKS UPPLÝSINGAR SEM SKULU KOMA FRAM Á ÞYNNUM EÐA STRIMLUM ÞYNNA MEÐ 6 HYLKJUM.

1.HEITI LYFS

Kaletra 133,3 mg/33,3 mg mjúk hylki lopinavir/ritonavir

2.NAFN MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

3.FYRNINGARDAGSETNING

Exp: {mánuður/ár}

4.LOTUNÚMER

Lot {númer}

5.ANNAÐ

113

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á YTRI UMBÚÐUM ASKJA - 300 ml af mixtúru (5 flöskur, hver um sig inniheldur 60 ml)

1.HEITI LYFS

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml mixtúra, lausn (lopinavir + ritonavir)

2.VIRK(T) EFNI

Hver ml inniheldur: Lopinavir 80 mg og ritonavir 20 mg (hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf).

3.HJÁLPAREFNI

Inniheldur: Etanól, maís-sýróp ríkt af ávaxtasykri (frúktósa), própýlenglýkól, glýseról, pólýoxýl 40 hert ricinusolía og kalíum (sem kalíumasesúlfam).

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

300 ml af mixtúru (5 flöskur, hver um sig inniheldur 60 ml).

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun.

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

Barnaöryggislok.

8.FYRNINGARDAGSETNING

Exp: {mánuður/ár}

114

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

Geymið í kæli

Geymsla eftir að pakkning hefur verið tekin í notkun: Ef lyfið er geymt utan kælis má ekki geyma það við hærri hita en 25°C og farga á lyfjaleifum eftir 42 daga (6 vikur). Mælt er með því að skrifuð sé á pakkninguna dagsetningin þegar hún er tekin úr kæli.

Forðist að lyfið sé í of miklum hita.

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/003/IS

13.LOTUNÚMER

Lot {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

Kaletra mixtúra, lausn

115

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á INNRI UMBÚÐUM

FLASKA

1.HEITI LYFS

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml mixtúra, lausn (lopinavir + ritonavir)

2.VIRK(T) EFNI

Hver ml inniheldur: Lopinavir 80 mg og ritonavir 20 mg (hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf).

3.HJÁLPAREFNI

Inniheldur: Etanól (42% v/v sjá fylgiseðil), maís-sýróp ríkt af ávaxtasykri (frúktósa), própýlenglýkól, glýseról, pólýoxýl 40 hert ricinusolía og kalíum (sem kalíumasesúlfam).

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

60 ml af mixtúru

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun.

Opnist hér

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

Barnaöryggislok.

8.FYRNINGARDAGSETNING

Exp: {mánuður/ár}

116

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

Geymið í kæli

Geymsla eftir að pakkning hefur verið tekin í notkun: Ef lyfið er geymt utan kælis má ekki geyma það við hærri hita en 25°C og farga á lyfjaleifum eftir 42 daga (6 vikur). Mælt er með því að skrifuð sé á pakkninguna dagsetningin þegar hún er tekin úr kæli.

Forðist að lyfið sé í of miklum hita.

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/003/IS

13.LOTUNÚMER

Lot: {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

117

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á YTRI UMBÚÐUM ASKJA MEÐ 1 GLASI

1.HEITI LYFS

Kaletra 200 mg/50 mg filmuhúðaðar töflur lopinavir/ritonavir

2.VIRK(T) EFNI

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lopinavir 200 mg ásamt ritonaviri 50 mg sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf.

3.HJÁLPAREFNI

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

120 filmuhúðaðar töflur

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.FYRNINGARDAGSETNING

EXP: {mánuður/ár}

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

118

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/004/IS

13.LOTUNÚMER

Lot: {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

Kaletra 200 mg/50 mg töflur

119

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á YTRI UMBÚÐUM 200 MG/50 MG TÖFLUR - ASKJA MEÐ 3 GLÖSUM

1.HEITI LYFS

Kaletra 200 mg/50 mg filmuhúðaðar töflur lopinavir/ritonavir

2.VIRK(T) EFNI

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lopinavir 200 mg ásamt ritonaviri 50 mg sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf.

3.HJÁLPAREFNI

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

360 filmuhúðaðar töflur (3 glös sem hvert inniheldur 120 filmuhúðaðar töflur) 3 mánaða pakkning

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.FYRNINGARDAGSETNING

EXP: {mánuður/ár}

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

120

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/007/IS

13.LOTUNÚMER

Lot: {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfið er lyfseðilsskylt.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

Kaletra 200 mg/50 mg töflur

121

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á INNRI UMBÚÐUM

MERKIMIÐI Á GLAS

1.HEITI LYFS

Kaletra 200 mg/50 mg filmuhúðaðar töflur lopinavir/ritonavir

2.VIRK(T) EFNI

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lopinavir 200 mg ásamt ritonaviri 50 mg sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf.

3.HJÁLPAREFNI

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

120 filmuhúðaðar töflur

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.FYRNINGARDAGSETNING

EXP: {mánuður/ár}

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

122

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/004/IS

EU/1/01/172/007/IS

13.LOTUNÚMER

Lot: {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

123

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á YTRI UMBÚÐUM

YTRI ASKJA FJÖLPAKKNINGAR MEÐ 120 (3 ÖSKJUR MEÐ 40 FILMUHÚÐUÐUM TÖFLUM) – MEÐ BLUE BOX

ASKJA SEM INNIHELDUR 120 FILMUHÚÐAÐAR TÖFLUR

1.HEITI LYFS

Kaletra 200 mg/50 mg filmuhúðaðar töflur lopinavir/ritonavir

2.VIRK(T) EFNI

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lopinavir 200 mg ásamt ritonaviri 50 mg sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf.

3.HJÁLPAREFNI

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

Fjölpakkning sem inniheldur120 töflur (3 öskjur með 40 töflum). 120 filmuhúðaðar töflur

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.FYRNINGARDAGSETNING

EXP: {mánuður/ár}

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

124

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/005/IS

EU/1/01/172/008/IS

13.LOTUNÚMER

Lot: {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

Kaletra 200 mg/50 mg töflur

125

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á INNRI ÖSKJU

FJÖLPAKKNING MEÐ 120 (3 ÖSKJUR MEÐ 40 200/50 MG TÖFLUM) – ÁN BLUE BOX

1.HEITI LYFS

Kaletra 200 mg/50 mg filmuhúðaðar töflur lopinavir/ritonavir

2.VIRK(T) EFNI

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lopinavir 200 mg ásamt ritonaviri 50 mg sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf.

3.HJÁLPAREFNI

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

Hluti fjölpakkningar sem samanstendur af 3 öskjum sem hver inniheldur 40 filmuhúðaðar töflur

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.FYRNINGARDAGSETNING

EXP: {mánuður/ár}

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

126

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/005/IS

13.LOTUNÚMER

Lot: {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

Kaletra 200 mg/50 mg töflur

127

LÁGMARKS UPPLÝSINGAR SEM SKULU KOMA FRAM Á ÞYNNUM EÐA STRIMLUM

200 MG/50 MG TÖFLUR - ÞYNNA MEÐ 8 FILMUHÚÐUÐUM TÖFLUM EÐA ÞYNNA MEÐ 12 FILMUHÚÐUÐUM TÖFLUM

1.HEITI LYFS

Kaletra 200 mg/50 mg filmuhúðaðar töflur lopinavir/ritonavir

2.NAFN MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

3.FYRNINGARDAGSETNING

EXP: {mánuður/ár}

4.LOTUNÚMER

Lot: {númer}

5.ANNAÐ

128

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á YTRI UMBÚÐUM 100 MG/25 MG TÖFLUR - ASKJA MEÐ 1 GLASI

1.HEITI LYFS

Kaletra 100 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur lopinavir/ritonavir

2.VIRK(T) EFNI

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lopinavir 100 mg ásamt ritonaviri 25 mg sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf.

3.HJÁLPAREFNI

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

60 filmuhúðaðar töflur

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.FYRNINGARDAGSETNING

EXP: {mánuður/ár}

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

129

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/006/IS

13.LOTUNÚMER

Lot: {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

Kaletra 100 mg/25 mg töflur

130

UPPLÝSINGAR SEM EIGA AÐ KOMA FRAM Á INNRI UMBÚÐUM

100 MG/25 MG TÖFLUR - GLAS

1.HEITI LYFS

Kaletra 100 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur lopinavir/ritonavir

2.VIRK(T) EFNI

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lopinavir 100 mg ásamt ritonaviri 25 mg sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf.

3.HJÁLPAREFNI

4.LYFJAFORM OG INNIHALD

60 filmuhúðaðar töflur

5.AÐFERÐ VIÐ LYFJAGJÖF OG ÍKOMULEIÐ(IR)

Til inntöku.

Lesið fylgiseðilinn fyrir notkun

6.SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ UM AÐ LYFIÐ SKULI GEYMT ÞAR SEM BÖRN HVORKI NÁ TIL NÉ SJÁ

Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

7.ÖNNUR SÉRSTÖK VARNAÐARORÐ, EF MEÐ ÞARF

8.FYRNINGARDAGSETNING

EXP: {mánuður/ár}

9.SÉRSTÖK GEYMSLUSKILYRÐI

10.SÉRSTAKAR VARÚÐARRÁÐSTAFANIR VIÐ FÖRGUN LYFJALEIFA EÐA ÚRGANGS VEGNA LYFSINS ÞAR SEM VIÐ Á

11.NAFN OG HEIMILISFANG MARKAÐSLEYFISHAFA

Abbott Laboratories Limited

131

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Bretland

12.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/006/IS

13.LOTUNÚMER

Lot: {númer}

14.AFGREIÐSLUTILHÖGUN

Lyfseðilsskylt lyf.

15.NOTKUNARLEIÐBEININGAR

16.UPPLÝSINGAR MEÐ BLINDRALETRI

132

B. FYLGISEÐILL

133

FYLGISEÐILL: UPPLÝSINGAR FYRIR NOTANDA LYFSINS

KALETRA 133,3 mg/33,3 mg mjúk hylki lopinavir/ritonavir

Lesið allan fylgiseðilinn vandlega áður en byrjað er að nota lyfið.

-Geymið fylgiseðilinn. Nauðsynlegt getur verið að lesa hann síðar.

-Leitið til læknisins eða lyfjafræðings ef þörf er á frekari upplýsingum um lyfið.

-Þessu lyfi hefur verið ávísað til persónulegra nota. Ekki má gefa það öðrum. Það getur valdið þeim skaða, jafnvel þótt um sömu sjúkdómseinkenni sé að ræða.

-Látið lækninn eða lyfjafræðing vita ef vart verður aukaverkana sem ekki er minnst á í þessum fylgiseðli eða ef aukaverkanir sem taldar eru upp reynast alvarlegar.

Ífylgiseðlinum:

1.Upplýsingar um Kaletra og við hverju það er notað

2.Áður en byrjað er að nota Kaletra

3.Hvernig nota á Kaletra

4.Hugsanlegar aukaverkanir

5.Hvernig geyma á Kaletra

6.Aðrar upplýsingar

1.UPPLÝSINGAR UM KALETRA OG VIÐ HVERJU ÞAÐ ER NOTAÐ

-Læknirinn hefur ávísað Kaletra til að hjálpa til við að hafa hemil á HIV sýkingunni. Það gerir Kaletra með því að hægja á útbreiðslu sýkingarinnar í líkamanum.

-Kaletra er ætlað börnum 2 ára eða eldri og fullorðnum, sem eru sýkt af HIV, veirunni sem veldur alnæmi (AIDS). Ekki á að nota Kaletra fyrir börn yngri en 2 ára nema læknirinn ráðleggi það sérstaklega.

-Kaletra er retroveirueyðandi lyf. Það tilheyrir hópi lyfja sem eru kölluð próteasahemlar.

-Kaletra er ætlað til notkunar með öðrum veirueyðandi lyfjum. Læknirinn mun ræða við þig og ákveða hvaða lyf henta best.

2. ÁÐUR EN BYRJAÐ ER AÐ NOTA KALETRA

Ekki má nota Kaletra:

-Ef þú ert með ofnæmi fyrir lopinaviri, ritonaviri eða einhverju öðru innihaldsefni Kaletra.

-Ef þú ert með alvarlegan lifrarsjúkdóm.

Ekki má nota Kaletra ef þú notar einnig eitthvert eftirtalinna lyfja:

-Astemizol eða terfenadin (algeng ofnæmislyf - vera má að þessi lyf séu fáanleg án lyfseðils).

-Midazolam sem gefið er með inntöku og triazolam (notuð við kvíða og/eða svefntruflunum).

-Pimozid (notað til meðferðar við geðklofa).

-Cisaprid (notað til að slá á ákveðin magavandamál).

-Ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin (notuð við höfuðverk).

-Amiodaron (notað við óeðlilegum hjartslætti).

-Lovastatin, simvastatin (notað til að lækka kólesteról í blóði). Vardenafil (notað við ristruflunum).

-Sildenafil (notað til meðferðar á lungnaháþrýstingi). Sildenafil notað við ristruflunum má nota undir eftirliti læknis (sjá kaflann Gæta skal sérstakrar varúðar við notkun Kaletra).

-Lyf sem innihalda jóhannesarjurt (jónsmessurunna, St John’s wort, Hypericum perforatum)

Lesið lista yfir lyf í kaflanum „Taka annarra lyfja“ til að fá upplýsingar um ákveðin önnur lyf sem gæta þarf varúðar við notkun á.

134

Ef þú notar eitthvert þessara lyfja skaltu leita ráða hjá lækninum um nauðsynlegar breytingar á annaðhvort meðferð við öðrum sjúkdómum eða andretróveirulyfjameðferðinni.

Gæta skal sérstakrar varúðar við notkun Kaletra

Mikilvægar upplýsingar

-Kaletra læknar ekki HIV sýkingu eða alnæmi (AIDS)

-Sjúklingar á meðferð með Kaletra geta eftir sem áður fengið sýkingar eða önnur veikindi sem fylgja HIV sýkingu og alnæmi. Því er mikilvægt að vera undir eftirliti læknis meðan á töku Kaletra stendur.

-Hættan á að smita aðra af HIV er enn til staðar þegar Kaletra er tekið. Viðhafa skal viðeigandi varúðarráðstafanir til að koma í veg fyrir smit við kynmök (t.d. notkun á verjum) eða blóðblöndun.

Láttu lækninn vita ef þú hefur/hefur haft:

-Dreyrasýki af flokki A og B þar sem Kaletra getur aukið hættu á blæðingum.

-Sykursýki þar sem greint hefur verið frá hækkuðum blóðsykri hjá sjúklingum sem nota Kaletra.

-Sögu um lifrarsjúkdóma en sjúklingar með sögu um lifrarsjúkdóma, þar á meðal langvinna lifrarbólgu B eða C eru í aukinni hættu á alvarlegum og jafnvel lífshættulegum aukaverkunum á lifur.

Láttu lækninn vita ef þú finnur fyrir:

-Ógleði, uppköstum, kviðverkjum, öndunarerfiðleikum og miklu máttleysi í vöðvum í fótleggjum og handleggjum en þessi einkenni geta bent til hækkaðs gildis mjólkursýru.

-Þorsta, tíðum þvaglátum, þokusýn eða þyngdartapi en þetta getur bent til hækkaðra blóðsykursgilda.

-Ógleði, uppköstum, kviðverkjum en mikil aukning þríglýseríða (blóðfitu) hefur verið talinn áhættuþáttur í brisbólgu og þessi einkenni geta einmitt bent til brisbólgu.

-Breyttri líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar. Það getur verið minnkuð fita á fótleggjum, handleggjum og í andliti, aukin kviðfita og aukin fita á öðrum innri líffærum, brjóstastækkun og fituhnúður aftan á hálsi („buffalo hump“). Sem stendur eru orsakir þessara verkana og langtímaáhrif þeirra á heilsu ekki þekktar.

-Hjá sumum sjúklingum með langt gengna HIV sýkingu og sögu um tækifærissýkingar geta einkenni um bólgur vegna fyrri sýkinga komið fram stuttu eftir að HIV meðferð er hafin. Talið er að þessi einkenni séu vegna bættrar ónæmissvörunar líkamans sem gerir honum kleift að vinna á sýkingum sem gætu hafa verið til staðar án greinilegra einkenna. Komi einhver einkenni um sýkingu fram á strax að hafa samband við lækninn til að fá nauðsynlega meðferð.

-Stífleika, verkjum og sársauka í liðum (einkum í mjöðm, hné og öxl) og erfiðleikum með hreyfingar en sumir sjúklingar, sem taka þessi lyf, geta fengið sjúkdóm í bein sem kallast beindrep (beinvefur deyr vegna minnkaðs blóðflæðis til beina). M.a. eru lengd samsettrar andretróveirumeðferðar, notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling og hækkaður líkamsþyngdarstuðull (BMI) nokkrir af mörgum áhættuþáttum fyrir myndun þessa sjúkdóms.

-Verkjum, eymslum eða máttleysi í vöðvum sérstaklega í samsetningu með þessum lyfjum. Stöku sinnum hafa þessir vöðvasjúkdómar verið alvarlegir.

-Einkennum um sundl, svima, yfirlið eða ef þér finnst hjartsláttur vera óeðlilegur. Kaletra getur valdið breytingum á hjartslætti og rafvirkni hjartans. Þessar breytingar geta sést á hjartarafriti.

Taka annarra lyfja

Láttu lækninn vita ef þú ert að taka einhver eftirtalinna lyfja, þar sem gæta þarf sérstakrar varúðar:

-Sýklalyf (t.d. rifabutin, rifampicin og claritromycin);

-Krabbameinslyf (t.d. flestir tyrosin kínasa hemlar eins og dasatinib og nilotinib, einnig vincristin og vinblastin).

-Þunglyndislyf (t.d. trazodon og bupropion);

-Flogaveikilyf (t.d. carbamazepin, fenytoin og fenobarbital);

135

-Sveppalyf (t.d. ketoconazol, itraconazol og voriconazol);

-Lyf við ristruflunum (t.d. sildenafil og tadalafil);

-Hjartalyf þar á meðal:

-Dígoxín

-Kalsíumgangalokar (t.d. felodipin, nifedipin og nicardipin);

-Lyf við hjartsláttartruflunum (t.d. bepridil, lidocain til almennrar notkunar og kinidin)

-Lyf sem minnka kólesteról í blóði (t.d. atorvastatin, lovastatin, simvastatin eða rosuvastatin);

-Lyf sem hafa áhrif á ónæmiskerfið (t.d. ciclosporin, sirolimus (rapamycin) og tacrolimus),;

-Verkjalyf (t.d. fentanyl);

-Lyf sem eru notuð til að hætta reykingum (t.d. bupropion);

-Morfínlík lyf (t.d. metadon);

-Getnaðarvarnalyf til inntöku eða getnaðarvarnarlyf á formi forðaplástra (sjá kafla um

Getnaðarvarnir);

-Próteasahemlar (t.d. amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritoanvir, saquinavir, tipranavir);

-Róandi lyf (t.d. midazolam sem gefið er með inndælingu);

-Sterar (t.d. dexametason, fluticasonpropionat og etinylestradiol);

-Warfarin;

-Lyf sem leiða til verkana með etanóli (t.d. disulfiram).

Lestu lyfjalistann í kaflanum „Ekki má nota Kaletra ef þú notar einnig eitthvert eftirtalinna lyfja“ til að fá upplýsingar um lyfin sem þú mátt ekki taka með Kaletra.

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita um önnur lyf sem eru notuð eða hafa nýlega verið notuð, einnig þau sem fengin eru án lyfseðils.

Lyf við ristruflunum (vardenafil, sildenafil, tadalafil)

-Ekki taka Kaletra ef þú ert að taka vardenafil.

-Þú mátt ekki taka Kaletra með sildenafili til meðferðar á lungnaháþrýstingi (sjá einnig kaflann

Ekki má nota Kaletra).

-Ef þú ert að taka sildenafil eða tadalafil samhliða Kaletra getur verið hætta á aukaverkunum eins og lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og stinningu getnaðarlims í meira en 4 klst. Ef stinning varir lengur en 4 klst skaltu leita til læknis strax til að koma í veg fyrir varanlegar skemmdir á getnaðarlim. Læknirinn getur útskýrt þessi einkenni fyrir þér.

Getnaðarvarnir

-Ef þú notar getnaðarvarnalyf til inntöku eða getnaðarvarnarlyf á formi forðaplástra, til að koma í veg fyrir þungun, skal nota viðbótargetnaðarvörn eða annarskonar getnaðarvörn (t.d. verjur) því Kaletra getur dregið úr virkni getnaðarvarnalyfja til inntöku og getnaðarvarnarlyfja á formi forðaplástra.

-Kaletra dregur ekki úr hættu á HIV smiti til annarra. Viðhafa skal viðeigandi varúðarráðstafanir (t.d. notkun á verjum) til að koma í veg fyrir smit við kynmök.

Meðganga og brjóstagjöf

-Láttu lækninn vita strax ef þú ert þunguð, heldur að þú sért þunguð eða ef þú ert með barn á brjósti.

-Þungaðar konur og konur með barn á brjósti eiga ekki að nota Kaletra nema læknirinn ráðleggi það sérstaklega.

-Mælt er með því að HIV-sýktar konur hafi ekki barn á brjósti vegna hættu á að barnið smitist af HIV með brjóstamjólkinni.

136

Akstur og notkun véla

Ekki hefur verið sérstaklega rannsakað hvort Kaletra geti haft áhrif á hæfni til aksturs bifreiða eða notkunar véla. Ef þú færð aukaverkanir sem geta haft áhrif á hæfni til aksturs bifreiða eða notkunar véla (t.d. ógleði) skaltu ekki aka bifreið eða stjórna vélum. Hafðu þess í stað sambandi við lækninn.

Mikilvægar upplýsingar um tiltekin innihaldsefni Kaletra

Kaletra mjúk hylki innihalda sunset yellow [E110] sem getur valdið ofnæmi, þar á meðal astma. Ofnæmi er algengara hjá þeim sem hafa ofnæmi fyrir asetýlsalisýlsýru.

3.HVERNIG NOTA Á KALETRA

Taktu Kaletra alltaf samkvæmt fyrirmælum læknis.

Hafðu samband við lækninn eða lyfjafræðing ef þú ert ekki viss um hvernig þú átt að taka lyfið.

Hve mikið Kaletra á að taka og hvenær?

Notkun hjá fullorðnum

Venjulegur skammtur handa fullorðnum er 3 hylki tvisvar sinnum á sólarhring, þ.e. á 12 klst. fresti, samhliða öðrum lyfjum gegn HIV. Læknirinn mun ráðleggja um hve mikið á að taka af Kaletra.

Mikilvægt er að Kaletra mjúk hylki séu alltaf tekin inn með mat.

Notkun hjá börnum 2 ára og eldri

Læknir mun ákvarða rétta skammtinn fyrir börn út frá hæð og líkamsþyngd barnsins.

Mikilvægt er að Kaletra mjúk hylki séu alltaf tekin inn með mat.

Kaletra fæst einnig sem filmuhúðaðar töflur sem innihalda 200 mg af lopinaviri og 50 mg af ritonaviri og filmuhúðaðar töflur sem innihalda 100 mg af lopinaviri og 25 mg af ritonaviri. Ef þú átt í erfiðleikum með að gleypa mjúk hylki fæst Kaletra mixtúra sem inniheldur 80 mg af lopinaviri og

20 mg af ritonaviri á hvern ml.

Ef stærri skammtur af Kaletra en mælt er fyrir um er tekinn

-Ef það hendir að meira er notað af Kaletra en til var ætlast, skal tafarlaust hafa samband við lækninn.

-Ef ekki næst í lækninn skal leita til sjúkrahúss.

Ef gleymist að taka Kaletra

-Ef gleymist að taka skammt skal taka þann skammt sem gleymdist svo fljótt sem auðið er með mat og halda síðan notkuninni áfram með venjulegum skammti með reglulegu millibili svo sem læknirinn mælti fyrir um..

-Ekki á að tvöfalda skammt til að bæta upp skammt sem gleymst hefur að nota.

Ef hætt er að taka Kaletra

-Ekki hætta að taka Kaletra eða breyta skömmtum nema að höfðu samráði við lækninn.

-Kaletra á alltaf að taka tvisvar á dag til að hjálpa við að hafa hemil á HIV sýkingunni og skiptir engu hve miklu betri líðanin kann að vera.

-Notkun Kaletra samkvæmt fyrirmælum gefur besta möguleikann á að hægja á myndun ónæmis gegn lyfinu.

137

-Ef aukaverkun kemur í veg fyrir að þú takir Kaletra samkvæmt notkunarfyrirmælum skaltu strax hafa samband við lækninn.

-Hafðu alltaf nóg af Kaletra við höndina þannig að það þrjóti ekki. Á ferðalögum eða við dvöl á sjúkrahúsi skal hafa það mikið Kaletra meðferðis að það endist þar til unnt er að endurnýja birgðirnar.

-Halda á notkun þessa lyfs áfram þar til læknirinn ákveður annað.

4.HUGSANLEGAR AUKAVERKANIR

Eins og við á um öll lyf getur Kaletra valdið aukaverkunum en það gerist þó ekki hjá öllum. Erfitt getur verið að greina á milli aukaverkana af völdum Kaletra og þeirra sem stafa af öðrum lyfjum sem notuð eru samhliða eða stafa af fylgikvillum HIV sýkingarinnar.

Segðu lækninum strax frá þessum sem og öðrum einkennum. Ef ástandið helst óbreytt eða versnar skaltu leita læknisaðstoðar.

MJÖG ALGENGAR aukaverkanir (koma fyrir hjá fleiri en 1 notanda af 10)

-Niðurgangur;

-Ógleði;

-Sýking í efri öndunarvegi.

ALGENGAR aukaverkanir (koma fyrir hjá 1 til 10 notendum af 100)

-Brisbólga;

-Uppköst, þaninn kviður, verkir ofarlega og neðarlega í kviðarholi, vindgangur, meltingartruflanir, minnkuð matarlyst, bakflæði frá maga til vélinda sem getur valdið sársauka;

-Þroti eða bólga í maga, þörmum og ristli;

-Hækkuð gildi kólesteróls í blóði, aukning á þríglýseríðum (fitutegund) í blóði, hár blóðþrýstingur;

-Skert hæfni líkamans til að þola sykur þ.á m. sykursýki, þyngdartap;

-Fækkun rauðra blóðfrumna, fækkun hvítra blóðfrumna sem eru yfirleitt notaðar til að berjast gegn sýkingum;

-Útbrot, exem, flasa;

-Sundl, kvíði, svefnerfiðleikar;

-Þreytutilfinning, þróttleysi og máttleysi, höfuðverkur þ.m.t. mígreni;

-Gyllinæð;

-Bólga í lifur þ.m.t. hækkun lifrarensíma;

-Ofnæmisviðbrögð þ.m.t. ofsakláði og bólga í munni;

-Breytingar á líkamslögun eða andlitslögun vegna breyttrar fitudreifingar;

-Sýking í neðri öndunarvegi;

-Eitlastækkanir;

-Getuleysi, óeðlilega miklar eða langar tíðablæðingar eða tíðateppa;

-Vöðvakvillar eins og slappleiki og krampar, verkir í liðum, vöðvum og baki;

-Skemmdir á taugum í úttaugakerfinu;

-Nætursviti, kláði, útbrot þar á meðal upphleyptir nabbar á húð, sýking í húð, bólga í húð eða hársekkjum, uppsöfnun vökva í frumur eða vefi.

Frekari upplýsingar varðandi ógleði, uppköst eða kviðverki.

Láttu lækninn vita ef þú færð ógleði, uppköst eða kviðverki vegna þess að það getur bent til brisbólgu.

Frekari upplýsingar um hækkun kólesteróls og þríglýseríða.

-Langtíma áhætta á afleiðingum eins og hjartaáföllum eða slagi vegna hækkaðra þríglýseríða og kólesteróls er ekki enn þekkt.

-Læknirinn mun fylgjast með ástandi þínu og ávísa öðrum lyfjum gerist þess þörf.

-Mikil hækkun þríglýseríða (blóðfitu) er talin áhættuþáttur fyrir brisbólgu.

138

Breyting á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum, þar á meðal Kaletra, getur valdið breytingu á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar. Þar á meðal getur verið minnkuð fita á fótleggjum, handleggjum og í andliti, aukin kviðfita (á maga) og aukin fita á öðrum innri líffærum, brjóstastækkun og fituhnúðar aftan á hálsi („buffalo hump“). Sem stendur eru orsakir þessara verkana og langtímaáhrif þeirra á heilsu ekki þekktar. Láttu lækninn vita ef breytingar verða á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar.

SJALDGÆFAR aukaverkanir (koma fyrir hjá 1 til 10 notendum af 1000)

-Óeðlilegir draumar;

-Missir eða breyting bragðskyns;

-Hárlos;

-Frávik á hjartarafriti sem kallast gáttasleglarof;

-Uppsöfnun innan í slagæðum sem gæti leitt til hjartaáfalls og heilablóðfalls;

-Bólga í æðum og háræðum;

-Bólga í gallgöngum;

-Skjálfti í líkamanum sem ekki er stjórn á:

-Hægðatregða;

-Bólga í djúplægum bláæðum sem tengist blóðtappa;

-Munnþurrkur;

-Erfiðleikar við að hafa stjórn á hægðum;

-Bólga í fyrsta hluta smágirnis rétt fyrir neðan magann, sár eða fleiður í meltingarvegi, blæðing frá þörmum eða endaþarmi;

-Rauðar blóðfrumur í þvagi;

-Fituútfellingar í lifur, lifrarstækkun;

-Vanstarfsemi í eistum;

-Einkenni sem blossa upp tengd óvirkri sýkingu í líkamanum (ónæmisendurvirkjunarheilkenni);

-Aukin matarlyst;

-Óeðlilega mikið magn gallrauða í blóði (litarefni sem verður til við niðurbrot rauðra blóðfrumna);

-Minnkuð kynhvöt;

-Bólga í nýra;

-Beindrep vegna lélegs blóðflæðis til svæðisins;

-Sár eða fleiður í munni, maga- og garnabólga;

-Nýrnabilun;

-Niðurbrot vöðvaþráða sem leiðir til losunar vöðvarauða (niðurbrotsefni vöðvaþráða) í blóðrásina;

-Suð fyrir öðru eða báðum eyrum, eins og niður, hringing eða blístur;

-Skjálfti;

-Óeðlileg lokun á einni af hjartalokunum (þríblöðkuloka í hjartanu);

-Svimi (tilfinning að allt snúist);

-Augnkvilli, óeðlileg sjón;

-Þyngdaraukning.

Greint hefur verið frá öðrum aukaverkunum við notkun Kaletra: gula (gulur litur á húð eða augnhvítu), alvarleg eða lífshættuleg húðútbrot og blöðrur (Stevens-Johnson heilkenni og regnbogaroðasótt). Tíðni þessara aukaverkana er ekki þekkt.

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita ef vart verður við aukaverkanir sem ekki er minnst á í þessum fylgiseðli eða ef aukaverkanir sem taldar eru upp reynast alvarlegar.

139

5. HVERNIG GEYMA Á KALETRA

-Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

-Ekki skal nota Kaletra eftir fyrningardagsetningu sem tilgreind er á pakkningunni. Fyrningardagsetning er síðasti dagur mánaðarins sem þar kemur fram.

Hvernig á að geyma Kaletra og hve lengi

-Geymið í kæli (2°C – 8°C).

-Geymsla eftir að pakkning hefur verið tekin í notkun: Ef lyfið er geymt utan kælis má ekki geyma það við hærri hita en 25°C og farga á lyfjaleifum eftir 42 daga (6 vikur). Mælt er með því að skrifuð sé á pakkninguna dagsetningin þegar hún er tekin úr kæli.

-Forðist að lyfið sé í of miklum hita.

-Mikilvægt er að Kaletra sé geymt í upprunalegu pakkningunni. Flytjið lyfið ekki í neitt annað ílát.

Hvernig á að farga ónotuðu Kaletra?

-Ekki má fleygja lyfjum í skólplagnir eða heimilissorp.

-Leitið ráða hjá lyfjafræðingi um hvernig heppilegast er að losna við lyf sem ekki þarf að nota

lengur.

Þetta er gert til þess að vernda umhverfið.

6. AÐRAR UPPLÝSINGAR

Hvað inniheldur Kaletra

Virka innihaldsefnið er lopinavir en í hylkjunum er einnig ritonavir sem eykur blóðþéttni lopinavirs með því að hamla ensímum sem umbrjóta það. Hvert hylki af Kaletra inniheldur 133,3 mg lopinavir og 33,3 mg ritonavir (hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf).

Önnur innihaldsefni eru: Olíusýra, própýlenglýkól, pólýoxýl 35 ricinusolía og hreinsað vatn.

Innihaldsefni hylkisins sjálfs eru: Matarlím, vatnsfrítt fljótandi sorbitól (blanda sorbitóls, anhýdríða sorbitóls og mannitóls), glýseról, títantvíoxíð (hvítt litarefni), sunset yellow (E110), í meðallagi langar keðjur þríglýseríða, lesitín og svart merkiblek sem inniheldur: Própýlenglýkól, svart járnoxíð, pólývínýlasetatþalat, pólýetýlenglýkól 400 og ammoníumhýdroxíð.

Útlit Kaletra og pakkningastærðir

Kaletra mjúk hylki eru appelsínugul og á þau er letrað með svörtu merkibleki [merki Abbott] og „PK“. Hvert mjúkt hylki inniheldur 133,3 mg af lopinaviri og 33,3 mg af ritonaviri.

Kaletra mjúk hylki eru fáanleg í glösum með 90 hylkjum eða í fjölpakkningum með þynnum sem innihalda 180 (5 öskjur með 36) hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

Markaðsleyfishafi:

Abbott Laboratories Limited, Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead,

Berkshire SL6 4XE, Bretland

Framleiðandi:

Aesica Queenborough Ltd, Queenborough, Kent ME11 5EL, Bretland

140

Ef óskað er frekari upplýsinga um lyfið vinsamlegast hafið samband við fulltrúa markaðsleyfishafa á hverjum stað:

141

142

FYLGISEÐILL: UPPLÝSINGAR FYRIR NOTANDA LYFSINS

KALETRA (80 mg + 20 mg) / ml mixtúra, lausn

(lopinavir + ritonavir)

Lesið allan fylgiseðilinn vandlega áður en byrjað er að nota lyfið.

-Geymið fylgiseðilinn. Nauðsynlegt getur verið að lesa hann síðar.

-Leitið til læknisins eða lyfjafræðings ef þörf er á frekari upplýsingum um lyfið.

-Þessu lyfi hefur verið ávísað til persónulegra nota. Ekki má gefa það öðrum.

Það getur valdið þeim skaða, jafnvel þótt um sömu sjúkdómseinkenni sé að ræða.

-Látið lækninn eða lyfjafræðing vita ef vart verður aukaverkana sem ekki er minnst á í þessum fylgiseðli eða ef aukaverkanir sem taldar eru upp reynast alvarlegar.

Ífylgiseðlinum:

1.Upplýsingar um Kaletra og við hverju það er notað

2.Áður en byrjað er að nota Kaletra

3.Hvernig nota á Kaletra

4.Hugsanlegar aukaverkanir

5.Hvernig geyma á Kaletra

6.Aðrar upplýsingar

1.UPPLÝSINGAR UM KALETRA OG VIÐ HVERJU ÞAÐ ER NOTAÐ

-Læknirinn hefur ávísað Kaletra til að hjálpa til við að hafa hemil á HIV sýkingunni. Það gerir Kaletra með því að hægja á útbreiðslu sýkingarinnar í líkamanum.

-Kaletra er ætlað börnum 2 ára eða eldri og fullorðnum, sem eru sýkt af HIV, veirunni sem veldur alnæmi (AIDS). Ekki á að nota Kaletra fyrir börn yngri en 2 ára nema læknirinn ráðleggi það sérstaklega.

-Kaletra er retroveirueyðandi lyf. Það tilheyrir hópi lyfja sem eru kölluð próteasahemlar.

-Kaletra er ætlað til notkunar með öðrum veirueyðandi lyfjum. Læknirinn mun ræða við þig og ákveða hvaða lyf henta best.

2. ÁÐUR EN BYRJAÐ ER AÐ NOTA KALETRA

Ekki má nota Kaletra:

-Ef þú ert með ofnæmi fyrir lopinaviri, ritonaviri eða einhverju öðru innihaldsefni Kaletra.

-Ef þú ert með alvarlegan lifrarsjúkdóm.

Ekki má nota Kaletra ef þú notar einnig eitthvert eftirtalinna lyfja:

-Astemizol eða terfenadin (algeng ofnæmislyf - vera má að þessi lyf séu fáanleg án lyfseðils),

-Midazolam sem gefið er með inntöku og triazolam (notuð við kvíða og/eða svefntruflunum),

-Pimozid (notað til meðferðar við geðklofa),

-Cisaprid (notað til að slá á ákveðin magavandamál),

-Ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin (notuð við höfuðverk),

-Amiodaron (notað við óeðlilegum hjartslætti).

-Lovastatin, simvastatin (notað til að lækka kólesteról í blóði).

-Vardenafil (notað við ristruflunum).

-Sildenafil (notað til meðferðar á lungnaháþrýstingi). Sildenafil notað við ristruflunum má nota undir eftirliti læknis (sjá kaflann Gæta skal sérstakrar varúðar við notkun Kaletra).

-Lyf sem innihalda jóhannesarjurt (jónsmessurunna, St John’s wort, Hypericum perforatum).

Lesið lista yfir lyf í kaflanum „Taka annarra lyfja“ til að fá upplýsingar um ákveðin önnur lyf sem gæta þarf varúðar við notkun á.

143

Ef þú notar eitthvert þessara lyfja skaltu leita ráða hjá lækninum um nauðsynlegar breytingar á annaðhvort meðferð við öðrum sjúkdómum eða andretróveirulyfjameðferðinni.

Gæta skal sérstakrar varúðar við notkun Kaletra

Mikilvægar upplýsingar

-Kaletra læknar hvorki HIV sýkingu né alnæmi (AIDS).

-Sjúklingar á meðferð með Kaletra geta eftir sem áður fengið sýkingar eða önnur veikindi sem fylgja HIV sýkingu og alnæmi. Því er mikilvægt að vera undir eftirliti læknis meðan á töku Kaletra stendur.

-Hættan á að smita aðra af HIV er enn til staðar þegar Kaletra er tekið. Viðhafa skal viðeigandi varúðarráðstafanir til að koma í veg fyrir smit við kynmök (t.d. notkun á verjum) eða blóðblöndun.

Láttu lækninn vita ef þú hefur/hefur haft:

-Dreyrasýki af flokki A og B þar sem Kaletra getur aukið hættu á blæðingum.

-Sykursýki þar sem greint hefur verið frá hækkuðum blóðsykri hjá sjúklingum sem nota Kaletra.

-Sögu um lifrarsjúkdóma en sjúklingar með sögu um lifrarsjúkdóma, þar á meðal langvinna lifrarbólgu B eða C eru í aukinni hættu á alvarlegum og jafnvel lífshættulegum aukaverkunum á lifur.

Láttu lækninn vita ef þú finnur fyrir:

-Ógleði, uppköstum, kviðverkjum, öndunarerfiðleikum og miklu máttleysi í vöðvum í fótleggjum og handleggjum en þessi einkenni geta bent til hækkaðs gildis mjólkursýru.

-Þorsta, tíðum þvaglátum, þokusýn eða þyngdartapi en þetta getur bent til hækkaðra blóðsykursgilda.

-Ógleði, uppköstum, kviðverkjum en mikil aukning þríglýseríða (blóðfitu) hefur verið talinn áhættuþáttur í brisbólgu og þessi einkenni geta einmitt bent til brisbólgu.

-Breyttri líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar. Það getur verið minnkuð fita á fótleggjum, handleggjum og í andliti, aukin kviðfita og aukin fita á öðrum innri líffærum, brjóstastækkun og fituhnúður aftan á hálsi („buffalo hump“). Sem stendur eru orsakir þessara verkana og langtímaáhrif þeirra á heilsu ekki þekktar.

-Hjá sumum sjúklingum með langt gengna HIV sýkingu og sögu um tækifærissýkingar geta einkenni um bólgur vegna fyrri sýkinga komið fram stuttu eftir að HIV meðferð er hafin. Talið er að þessi einkenni séu vegna bættrar ónæmissvörunar líkamans sem gerir honum kleift að vinna á sýkingum sem gætu hafa verið til staðar án greinilegra einkenna. Komi einhver einkenni um sýkingu fram á strax að hafa samband við lækninn til að fá nauðsynlega meðferð.

-Stífleika, verkjum og sársauka í liðum (einkum í mjöðm, hné og öxl) og erfiðleikum með hreyfingar en sumir sjúklingar, sem taka þessi lyf, geta fengið sjúkdóm í bein sem kallast beindrep (beinvefur deyr vegna minnkaðs blóðflæðis til beina). M.a. eru lengd samsettrar andretróveirumeðferðar, notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling og hækkaður líkamsþyngdarstuðull (BMI) nokkrir af mörgum áhættuþáttum fyrir myndun þessa sjúkdóms.

-Verkjum, eymslum eða máttleysi í vöðvum sérstaklega í samsetningu með þessum lyfjum. Stöku sinnum hafa þessir vöðvasjúkdómar verið alvarlegir.

-Einkennum um sundl, svima, yfirlið eða ef þér finnst hjartsláttur vera óeðlilegur. Kaletra getur valdið breytingum á hjartslætti og rafvirkni hjartans. Þessar breytingar geta sést á hjartarafriti.

Taka annarra lyfja

Láttu lækninn vita ef þú ert að taka einhver eftirtalinna lyfja, þar sem gæta þarf sérstakrar varúðar:

-Sýklalyf (t.d. rifabutin, rifampicin og claritromycin);

-Krabbameinslyf (t.d. flestir tyrosin kínasa hemlar eins og dasatinib og nilotinib, einnig vincristin og vinblastin).

-Þunglyndislyf (t.d. trazodon og bupropion);

-Flogaveikilyf (t.d. carbamazepin, fenytoin og fenobarbital);

144

-Sveppalyf (t.d. ketoconazol, itraconazol og voriconazol);

-Lyf við ristruflunum (t.d. sildenafil og tadalafil);

-Hjartalyf þar á meðal:

-Dígoxín

-Kalsíumgangalokar (t.d. felodipin, nifedipin og nicardipin);

-Lyf við hjartsláttartruflunum (t.d. bepridil, lidocain til almennrar notkunar og kinidin)

-Lyf sem minnka kólesteról í blóði (t.d. atorvastatin, lovastatin, simvastatin eða rosuvastatin);

-Lyf sem hafa áhrif á ónæmiskerfið (t.d. ciclosporin, sirolimus (rapamycin) og tacrolimus),;

-Verkjalyf (t.d. fentanyl);

-Lyf sem eru notuð til að hætta reykingum (t.d. bupropion)

-Morfínlík lyf (t.d. metadon);

-Getnaðarvarnalyf til inntöku eða getnaðarvarnarlyf á formi forðaplástra (sjá kafla um

Getnaðarvarnir);

-Próteasahemlar (t.d. amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir);

-Róandi lyf (t.d. midazolam sem gefið er með inndælingu);

-Sterar (t.d. dexametason, fluticasonpropionat og etinylestradiol);

-Warfarin.

-Lyf sem leiða til verkana með etanóli (t.d. disulfiram).

Lestu lyfjalistann í kaflanum „Ekki má nota Kaletra ef þú notar einnig eitthvert eftirtalinna lyfja“ til að fá upplýsingar um lyfin sem þú mátt ekki taka með Kaletra.

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita um önnur lyf sem eru notuð eða hafa nýlega verið notuð, einnig þau sem fengin eru án lyfseðils.

Lyf við ristruflunum (vardenafil, sildenafil, tadalafil)

-Ekki taka Kaletra ef þú ert að taka vardenafil.

-Þú mátt ekki taka Kaletra með sildenafili til meðferðar á lungnaháþrýstingi (sjá einnig kaflann

Ekki má nota Kaletra).

-Ef þú ert að taka sildenafil eða tadalafil samhliða Kaletra getur verið hætta á aukaverkunum eins og lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og stinningu getnaðarlims í meira en 4 klst. Ef stinning varir lengur en 4 klst skaltu leita til læknis strax til að koma í veg fyrir varanlegar skemmdir á getnaðarlim. Læknirinn getur útskýrt þessi einkenni fyrir þér.

Getnaðarvarnir

-Ef þú notar getnaðarvarnalyf til inntöku eða getnaðarvarnarlyf á formi forðaplástra, til að koma í veg fyrir þungun, skal nota viðbótargetnaðarvörn eða annarskonar getnaðarvörn (t.d. verjur) því Kaletra getur dregið úr virkni getnaðarvarnalyfja til inntöku og getnaðarvarnarlyfja á formi forðaplástra.

-Kaletra dregur ekki úr hættu á HIV smiti til annarra. Viðhafa skal viðeigandi varúðarráðstafanir (t.d. notkun á verjum) til að koma í veg fyrir smit við kynmök.

Meðganga og brjóstagjöf

-Láttu lækninn vita strax ef þú ert þunguð, heldur að þú sért þunguð eða ef þú ert með barn á brjósti.

-Þungaðar konur og konur með barn á brjósti eiga ekki að nota Kaletra nema læknirinn ráðleggi það sérstaklega.

-Mælt er með því að HIV-sýktar konur hafi ekki barn á brjósti vegna hættu á að barnið smitist af HIV með brjóstamjólkinni.

145

Akstur og notkun véla

Ekki hefur verið sérstaklega rannsakað hvort Kaletra geti haft áhrif á hæfni til aksturs bifreiða eða notkunar véla. Ef þú færð aukaverkanir sem geta haft áhrif á hæfni til aksturs bifreiða eða notkunar véla (t.d. ógleði) skaltu ekki aka bifreið eða stjórna vélum. Hafðu þess í stað sambandi við lækninn.

Kaletra inniheldur 42% v/v etanól.

Mikilvægar upplýsingar um tiltekin innihaldsefni Kaletra

Kaletra inniheldur 42% v/v etanól. Hver skammtur inniheldur allt að 1,7 g etanól. Getur hugsanlega verið skaðlegt þeim sem eru með lifrarsjúkdóm, áfengissýki, flogaveiki, heilaskaða eða heilasjúkdóm, sem og þunguðum konum og börnum. Getur minnkað eða aukið áhrif annarra lyfja.

Þetta lyf inniheldur allt að 0,8 g af ávaxtasykri (frúktósa) í hverjum skammti þegar það er notað í samræmi við skammtaráðleggingar. Hentar ekki þeim sem eru með arfgengt ávaxtasykursóþol (frúktósaóþol). Vegna hættu á því að ávaxtasykursóþol hafi ekki greinst, skal ekki gefa lyfið smábörnum og börnum nema að höfðu samráði við lækni.

Kaletra inniheldur glýseról sem í stórum skömmtum er skaðlegt. Getur valdið höfuðverk, magaóþægindum og niðurgangi.

Kaletra inniheldur pólýoxýl 40 herta ricinusolíu. Í stórum skömmtum getur hún valdið ógleði, uppköstum, ristilkrömpum og mjög miklum niðurgangi (úthreinsun). Ekki skal nota lyfið ef þarmastíflur eru til staðar.

Kaletra inniheldur kalíum sem kalíumasesúlfam, sem getur verið skaðlegt þeim sem eru á kalíumsnauðu mataræði. Mikið kalíum í blóði getur valdið magaóþægindum og niðurgangi.

Kaletra inniheldur natríum á formi sakkarínnatríums, natríumklóríðs og natríumsítrats, sem getur verið skaðlegt þeim sem eru á natríumsnauðu mataræði.

3.HVERNIG NOTA Á KALETRA

Kaletra er ráðlagt til notkunar fyrir fullorðna og börn 2 ára og eldri sem eru sýkt með HIV.

Gæta skal varúðar við skömmtun fyrir börn. Skammtar skulu vera minni en 5 ml tvisvar sinnum á sólarhring fyrir börn sem vega innan við 40 kg.

Taktu Kaletra alltaf samkvæmt fyrirmælum læknis.

Hafðu samband við lækninn eða lyfjafræðing ef þú ert ekki viss um hvernig þú átt að taka lyfið.

Hve mikið Kaletra á að taka og hvenær?

Notkun hjá fullorðnum

Venjulegur skammtur handa fullorðnum er 5 ml af mixtúru tvisvar sinnum á sólarhring, þ.e. á 12 klst. fresti, samhliða öðrum lyfjum gegn HIV. Læknirinn mun ráðleggja um hvaða skammt á að taka.

Mikilvægt er að Kaletra mixtúra sé alltaf tekin inn með mat.

Notkun hjá börnum 2 ára og eldri

Læknir mun ákvarða rétta skammtinn fyrir börn út frá hæð og líkamsþyngd barnsins.

Mikilvægt er að Kaletra mixtúra sé alltaf tekin inn með mat.

146

Ef þú getur gleypt töflur fæst Kaletra einnig sem filmuhúðaðar töflur sem innihalda 200 mg af lopinaviri og 50 mg af ritonaviri og filmuhúðaðar töflur sem innihalda 100 mg af lopinaviri og 25 mg af ritonaviri.

Hvernig á að mæla réttan skammt af mixtúrunni

Skrúfið barnaöryggislokið af með því að ýta á það með lófanum og snúa því rangsælis, þ.e. í stefnu örvarinnar. Ræðið við lyfjafræðinginn ef illa gengur að opna flöskuna.

5 skömmtunarsprautur fylgja í hverri öskju með Kaletra mixtúru. Leitið til lyfjafræðingsins eftir leiðbeiningum um rétta notkun sprautunnar.

Eftir hvern skammt af Kaletra skal aðskilja sprautustimpilinn og sprautuna. Þvoið sprautustimpilinn og sprautuna með uppþvottalegi og volgu vatni, svo fljótt sem auðið er. Láta má hvort tveggja liggja í sápuvatni í allt að 15 mínútur. Skolið sprautuna og sprautustimpilinn með hreinu vatni. Setjið sprautuna saman að nýju og dragið kranavatn upp í hana og sprautið því út aftur, nokkrum sinnum, til að skola hana. Sprautan verður að hafa þornað að fullu áður en hún er næst notuð til skömmtunar.

Ef stærri skammtur en mælt er fyrir um er tekinn

-Ef það hendir að meira er notað af Kaletra en til var ætlast, skal tafarlaust hafa samband við lækninn.

-Ef ekki næst í lækninn skal leita til sjúkrahúss.

Ef gleymist að taka Kaletra

-Ef gleymist að taka skammt skal taka þann skammt sem gleymdist svo fljótt sem auðið er með mat og halda síðan notkuninni áfram sem fyrr.

-Ekki á að tvöfalda skammt til að bæta upp skammt sem gleymst hefur að taka.

Ef hætt er að taka Kaletra

-Ekki hætta að taka Kaletra eða breyta skömmtum nema að höfðu samráði við lækninn.

-Kaletra á alltaf að taka tvisvar á dag til að hjálpa við að hafa hemil á HIV sýkingunni og skiptir engu hve miklu betri líðanin kann að vera.

-Notkun Kaletra samkvæmt fyrirmælum gefur besta möguleikann á að hægja á myndun ónæmis gegn lyfinu.

-Ef aukaverkun kemur í veg fyrir að þú takir Kaletra samkvæmt notkunarfyrirmælum skaltu strax hafa samband við lækninn.

-Hafðu alltaf nóg af Kaletra við höndina þannig að það þrjóti ekki. Á ferðalögum eða við dvöl á sjúkrahúsi skal hafa það mikið Kaletra meðferðis að það endist þar til unnt er að endurnýja birgðirnar.

-Halda á notkun þessa lyfs áfram þar til læknirinn ákveður annað.

147

4.HUGSANLEGAR AUKAVERKANIR

Eins og við á um öll lyf getur Kaletra valdið aukaverkunum en það gerist þó ekki hjá öllum. Erfitt getur verið að greina á milli aukaverkana af völdum Kaletra og þeirra sem stafa af öðrum lyfjum sem notuð eru samhliða eða stafa af fylgikvillum HIV sýkingarinnar.

Segðu lækninum strax frá þessum sem og öðrum einkennum. Ef ástandið helst óbreytt eða versnar skaltu leita læknisaðstoðar.

MJÖG ALGENGAR aukaverkanir (koma fyrir hjá fleiri en 1 notanda af 10)

-Niðurgangur;

-Ógleði;

-Sýking í efri öndunarvegi.

ALGENGAR aukaverkanir (koma fyrir hjá 1 til 10 notendum af 100)

-Brisbólga;

-Uppköst, þaninn kviður, verkir ofarlega og neðarlega í kviðarholi, vindgangur, meltingartruflanir, minnkuð matarlyst, bakflæði frá maga til vélinda sem getur valdið sársauka;

-Þroti eða bólga í maga, þörmum og ristli;

-Hækkuð gildi kólesteróls í blóði, aukning á þríglýseríðum (fitutegund) í blóði, hár blóðþrýstingur;

-Skert hæfni líkamans til að þola sykur þ.á m. sykursýki, þyngdartap;

-Fækkun rauðra blóðfrumna, fækkun hvítra blóðfrumna sem eru yfirleitt notaðar til að berjast gegn sýkingum;

-Útbrot, exem, flasa;

-Sundl, kvíði, svefnerfiðleikar;

-Þreytutilfinning, þróttleysi og máttleysi, höfuðverkur þ.m.t. mígreni;

-Gyllinæð;

-Bólga í lifur þ.m.t. hækkun lifrarensíma;

-Ofnæmisviðbrögð þ.m.t. ofsakláði og bólga í munni;

-Breytingar á líkamslögun eða andlitslögun vegna breyttrar fitudreifingar;

-Sýking í neðri öndunarvegi;

-Eitlastækkanir;

-Getuleysi, óeðlilega miklar eða langar tíðablæðingar eða tíðateppa;

-Vöðvakvillar eins og slappleiki og krampar, verkir í liðum, vöðvum og baki;

-Skemmdir á taugum í úttaugakerfinu;

-Nætursviti, kláði, útbrot þar á meðal upphleyptir nabbar á húð, sýking í húð, bólga í húð eða hársekkjum, uppsöfnun vökva í frumur eða vefi.

Frekari upplýsingar varðandi ógleði, uppköst eða kviðverki.

Láttu lækninn vita ef þú færð ógleði, uppköst eða kviðverki vegna þess að það getur bent til brisbólgu.

Frekari upplýsingar um hækkun kólesteróls og þríglýseríða.

-Langtíma áhætta á afleiðingum eins og hjartaáföllum eða slagi vegna hækkaðra þríglýseríða og kólesteróls er ekki enn þekkt.

-Læknirinn mun fylgjast með ástandi þínu og ávísa öðrum lyfjum gerist þess þörf.

-Mikil hækkun þríglýseríða (blóðfitu) er talin áhættuþáttur fyrir brisbólgu.

Breyting á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum, þar á meðal Kaletra, getur valdið breytingu á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar. Þar á meðal getur verið minnkuð fita á fótleggjum, handleggjum og í andliti, aukin kviðfita (á maga) og aukin fita á öðrum innri líffærum, brjóstastækkun og fituhnúðar aftan á hálsi („buffalo hump“). Sem stendur eru orsakir þessara verkana og langtímaáhrif þeirra á heilsu ekki þekktar. Láttu lækninn vita ef breytingar verða á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar.

SJALDGÆFAR aukaverkanir (koma fyrir hjá 1 til 10 notendum af 1000)

-Óeðlilegir draumar;

148

-Missir eða breyting bragðskyns;

-Hárlos;

-Frávik á hjartarafriti sem kallast gáttasleglarof;

-Uppsöfnun innan í slagæðum sem gæti leitt til hjartaáfalls og heilablóðfalls;

-Bólga í æðum og háræðum;

-Bólga í gallgöngum;

-Skjálfti í líkamanum sem ekki er stjórn á:

-Hægðatregða;

-Bólga í djúplægum bláæðum sem tengist blóðtappa;

-Munnþurrkur;

-Erfiðleikar við að hafa stjórn á hægðum;

-Bólga í fyrsta hluta smágirnis rétt fyrir neðan magann, sár eða fleiður í meltingarvegi, blæðing frá þörmum eða endaþarmi;

-Rauðar blóðfrumur í þvagi;

-Fituútfellingar í lifur, lifrarstækkun;

-Vanstarfsemi í eistum;

-Einkenni sem blossa upp tengd óvirkri sýkingu í líkamanum (ónæmisendurvirkjunarheilkenni);

-Aukin matarlyst;

-Óeðlilega mikið magn gallrauða í blóði (litarefni sem verður til við niðurbrot rauðra blóðkorna);

-Minnkuð kynhvöt;

-Bólga í nýra;

-Beindrep vegna lélegs blóðflæðis til svæðisins;

-Sár eða fleiður í munni, maga- og garnabólga;

-Nýrnabilun;

-Niðurbrot vöðvaþráða sem leiðir til losunar vöðvarauða (niðurbrotsefni vöðvaþráða) í blóðrásina;

-Suð fyrir öðru eða báðum eyrum, eins og niður, hringing eða blístur;

-Skjálfti;

-Óeðlileg lokun á einni af hjartalokunum (þríblöðkuloka í hjartanu);

-Svimi (tilfinning að allt snúist);

-Augnkvilli, óeðlileg sjón;

-Þyngdaraukning.

Greint hefur verið frá öðrum aukaverkunum við notkun Kaletra: gula (gulur litur á húð eða augnhvítu), alvarleg eða lífshættuleg húðútbrot og blöðrur (Stevens-Johnson heilkenni og regnbogaroðasótt). Tíðni þessara aukaverkana er ekki þekkt.

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita ef vart verður við aukaverkanir sem ekki er minnst á í þessum fylgiseðli eða ef aukaverkanir sem taldar eru upp reynast alvarlegar.

5. HVERNIG GEYMA Á KALETRA

-Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

-Ekki skal nota Kaletra eftir fyrningardagsetningu sem tilgreind er á flöskunni. Fyrningardagsetning er síðasti dagur mánaðarins sem þar kemur fram.

Hvernig á að geyma Kaletra og hve lengi?

-Geymið í kæli (2°C – 8°C).

-Geymsla eftir að pakkning hefur verið tekin í notkun: Ef lyfið er geymt utan kælis má ekki geyma það við hærri hita en 25°C og farga á lyfjaleifum eftir 42 daga (6 vikur). Mælt er með því að skrifuð sé á pakkninguna dagsetningin þegar hún er tekin úr kæli.

-Forðist að lyfið sé í of miklum hita.

-Mikilvægt er að Kaletra sé geymt í upprunalegu flöskunni. Flytjið lyfið ekki í neitt annað ílát.

Hvernig á að farga ónotuðu Kaletra?

149

-Ekki má fleygja lyfjum í skólplagnir eða heimilissorp.

-Leitið ráða hjá lyfjafræðingi um hvernig heppilegast er að losna við lyf sem ekki þarf að nota lengur.

Þetta er gert til þess að vernda umhverfið.

6. AÐRAR UPPLÝSINGAR

Hvað inniheldur Kaletra

Virku innihaldsefnin eru lopinavir og ritonavir.

Hver ml af Kaletra inniheldur 80 mg lopinavir og 20 mg ritonavir.

Önnur innihaldsefni eru:

Etanól, maís-sýróp ríkt af ávaxtasykri (frúktósa), própýlenglýkól, hreinsað vatn, glýseról, póvídón, Magnasweet-110 bragðefni (blanda af einammoníumglýsyrrisínati og glýseróli) vanillubragðefni (inniheldur p-hýdroxýbensósýru, p-hýdroxýbensaldehýð, vanillínsýru, vanillín, helíótróp og etýlvanillín), pólýoxýl 40 hert ricinusolía, ullarbrjóstsykursbragðefni (inniheldur etýlmaltól, etýlvanillín, asetóín, díhýdrókúmarín og própýlenglýkól), kalíumasesúlfam, sakkarínnatríum, natríumklóríð, piparmyntuolía, natríumsítrat, sítrónusýra og mentól.

Útlit Kaletra og pakkningastærðir:

Kaletra mixtúra er fáanleg í fjölskammta, 60 ml gulbrúnum flöskum. Hver ml af Kaletra inniheldur 80 mg lopinavir og 20 mg ritonavir.

Í hverri pakkningu eru fimm flöskur með 60 ml af mixtúru, lausn (300 ml).

Markaðsleyfishafi:

Abbott Laboratories Limited, Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead,

Berkshire SL6 4XE, Bretland

Framleiðandi:

Aesica Queenborough Ltd, Queenborough, Kent ME11 5EL, Bretland

Ef óskað er frekari upplýsinga um lyfið vinsamlegast hafið samband við fulltrúa markaðsleyfishafa á hverjum stað:

150

151

FYLGISEÐILL: UPPLÝSINGAR FYRIR NOTANDA LYFSINS

KALETRA 200 mg/50 mg filmuhúðaðar töflur lopinavir/ritonavir

Lesið allan fylgiseðilinn vandlega áður en byrjað er að nota lyfið.

-Geymið fylgiseðilinn. Nauðsynlegt getur verið að lesa hann síðar.

-Leitið til læknisins eða lyfjafræðings ef þörf er á frekari upplýsingum um lyfið.

-Þessu lyfi hefur verið ávísað til persónulegra nota. Ekki má gefa það öðrum. Það getur valdið þeim skaða, jafnvel þótt um sömu sjúkdómseinkenni sé að ræða.

-Látið lækninn eða lyfjafræðing vita ef vart verður aukaverkana sem ekki er minnst á í þessum fylgiseðli eða ef aukaverkanir sem taldar eru upp reynast alvarlegar.

Ífylgiseðlinum:

1.Upplýsingar um Kaletra og við hverju það er notað

2.Áður en byrjað er að nota Kaletra

3.Hvernig nota á Kaletra

4.Hugsanlegar aukaverkanir

5.Hvernig geyma á Kaletra

6.Aðrar upplýsingar

1.UPPLÝSINGAR UM KALETRA OG VIÐ HVERJU ÞAÐ ER NOTAÐ

-Læknirinn hefur ávísað Kaletra til að hjálpa til við að hafa hemil á HIV sýkingunni. Það gerir Kaletra með því að hægja á útbreiðslu sýkingarinnar í líkamanum.

-Kaletra er ætlað börnum 2 ára eða eldri og fullorðnum, sem eru sýkt af HIV, veirunni sem veldur alnæmi (AIDS). Ekki á að nota Kaletra fyrir börn yngri en 2 ára nema læknirinn ráðleggi það sérstaklega.

-Kaletra er retroveirueyðandi lyf. Það tilheyrir hópi lyfja sem eru kölluð próteasahemlar.

-Kaletra er ætlað til notkunar með öðrum veirueyðandi lyfjum. Læknirinn mun ræða við þig og ákveða hvaða lyf henta best.

2. ÁÐUR EN BYRJAÐ ER AÐ NOTA KALETRA

Ekki má nota Kaletra

-Ef þú ert með ofnæmi fyrir lopinaviri, ritonaviri eða einhverju öðru innihaldsefni Kaletra.

-Ef þú ert með alvarlegan lifrarsjúkdóm.

Ekki má nota Kaletra ef þú notar einnig eitthvert eftirtalinna lyfja:

-Astemizol eða terfenadin (algeng ofnæmislyf - vera má að þessi lyf séu fáanleg án lyfseðils).

-Midazolam sem gefið er með inntöku og triazolam (notuð við kvíða og/eða svefntruflunum).

-Pimozid (notað til meðferðar við geðklofa).

-Cisaprid (notað til að slá á ákveðin magavandamál).

-Ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin (notuð við höfuðverk).

-Amiodaron (notað við óeðlilegum hjartslætti).

-Lovastatin, simvastatin (notað til að lækka kólesteról í blóði).

-Vardenafil (notað við ristruflunum).

-Sildenafil (notað til meðferðar á lungnaháþrýstingi). Sildenafil notað við ristruflunum má nota undir eftirliti læknis (sjá kaflann Gæta skal sérstakrar varúðar við notkun Kaletra).

-Lyf sem innihalda jóhannesarjurt (jónsmessurunna, St John’s wort, Hypericum perforatum)

Lesið lista yfir lyf í kaflanum „Taka annarra lyfja“ til að fá upplýsingar um ákveðin önnur lyf sem gæta þarf varúðar við notkun á.

152

Ef þú notar eitthvert þessara lyfja skaltu leita ráða hjá lækninum um nauðsynlegar breytingar á annaðhvort meðferð við öðrum sjúkdómum eða andretróveirulyfjameðferðinni.

Gæta skal sérstakrar varúðar við notkun Kaletra

Mikilvægar upplýsingar

-Kaletra læknar ekki HIV sýkingu eða alnæmi (AIDS)

-Sjúklingar á meðferð með Kaletra geta eftir sem áður fengið sýkingar eða önnur veikindi sem fylgja HIV sýkingu og alnæmi. Því er mikilvægt að vera undir eftirliti læknis meðan á töku Kaletra stendur.

-Hættan á að smita aðra af HIV er enn til staðar þegar Kaletra er tekið. Viðhafa skal viðeigandi varúðarráðstafanir til að koma í veg fyrir smit við kynmök (t.d. notkun á verjum) eða blóðblöndun.

Láttu lækninn vita ef þú hefur/hefur haft:

-Dreyrasýki af flokki A og B þar sem Kaletra getur aukið hættu á blæðingum.

-Sykursýki þar sem greint hefur verið frá hækkuðum blóðsykri hjá sjúklingum sem nota Kaletra.

-Sögu um lifrarsjúkdóma en sjúklingar með sögu um lifrarsjúkdóma, þar á meðal langvinna lifrarbólgu B eða C eru í aukinni hættu á alvarlegum og jafnvel lífshættulegum aukaverkunum á lifur.

Láttu lækninn vita ef þú finnur fyrir:

-Ógleði, uppköstum, kviðverkjum, öndunarerfiðleikum og miklu máttleysi í vöðvum í fótleggjum og handleggjum en þessi einkenni geta bent til hækkaðs gildis mjólkursýru.

-Þorsta, tíðum þvaglátum, þokusýn eða þyngdartapi en þetta getur bent til hækkaðra blóðsykursgilda.

-Ógleði, uppköstum, kviðverkjum en mikil aukning þríglýseríða (blóðfitu) hefur verið talinn áhættuþáttur í brisbólgu og þessi einkenni geta einmitt bent til brisbólgu.

-Breyttri líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar. Það getur verið minnkuð fita á fótleggjum, handleggjum og í andliti, aukin kviðfita og aukin fita á öðrum innri líffærum, brjóstastækkun og fituhnúður aftan á hálsi („buffalo hump“). Sem stendur eru orsakir þessara verkana og langtímaáhrif þeirra á heilsu ekki þekktar.

-Hjá sumum sjúklingum með langt gengna HIV sýkingu og sögu um tækifærissýkingar geta einkenni um bólgur vegna fyrri sýkinga komið fram stuttu eftir að HIV meðferð er hafin. Talið er að þessi einkenni séu vegna bættrar ónæmissvörunar líkamans sem gerir honum kleift að vinna á sýkingum sem gætu hafa verið til staðar án greinilegra einkenna. Komi einhver einkenni um sýkingu fram á strax að hafa samband við lækninn til að fá nauðsynlega meðferð.

-Stífleika, verkjum og sársauka í liðum (einkum í mjöðm, hné og öxl) og erfiðleikum með hreyfingar en sumir sjúklingar, sem taka þessi lyf, geta fengið sjúkdóm í bein sem kallast beindrep (beinvefur deyr vegna minnkaðs blóðflæðis til beina). M.a. eru lengd samsettrar andretróveirumeðferðar, notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling og hækkaður líkamsþyngdarstuðull (BMI) nokkrir af mörgum áhættuþáttum fyrir myndun þessa sjúkdóms.

-Verkjum, eymslum eða máttleysi í vöðvum sérstaklega í samsetningu með þessum lyfjum. Stöku sinnum hafa þessir vöðvasjúkdómar verið alvarlegir.

-Einkennum um sundl, svima, yfirlið eða ef þér finnst hjartsláttur vera óeðlilegur. Kaletra getur valdið breytingum á hjartslætti og rafvirkni hjartans. Þessar breytingar geta sést á hjartarafriti.

Taka annarra lyfja

Láttu lækninn vita ef þú ert að taka einhver eftirtalinna lyfja, þar sem gæta þarf sérstakrar varúðar:

-Sýklalyf (t.d. rifabutin, rifampicin og claritromycin);

-Krabbameinslyf (t.d. flestir tyrosin kínasa hemlar eins og dasatinib og nilotinib, einnig vincristin og vinblastin).

-Þunglyndislyf (t.d. trazodon og bupropion);

-Flogaveikilyf (t.d. carbamazepin, fenytoin og fenobarbital);

153

-Sveppalyf (t.d. ketoconazol, itraconazol og voriconazol);

-Lyf við ristruflunum (t.d. sildenafil og tadalafil);

-Hjartalyf þar á meðal:

-Dígoxín

-Kalsíumgangalokar (t.d. felodipin, nifedipin og nicardipin);

-Lyf við hjartsláttartruflunum (t.d. bepridil, lidocain til almennrar notkunar og kinidin)

-Lyf sem minnka kólesteról í blóði (t.d. atorvastatin, lovastatin, simvastatin eða rosuvastatin);

-Lyf sem hafa áhrif á ónæmiskerfið (t.d. ciclosporin, sirolimus (rapamycin) og tacrolimus),;

-Verkjalyf (t.d. fentanyl);

-Lyf sem eru notuð til að hætta reykingum (t.d. bupropion);

-Morfínlík lyf (t.d. metadon);

-Bakritahemlar sem ekki eru núkleosíð (t.d. efivarenz, nevirapin);

-Getnaðarvarnalyf til inntöku eða getnaðarvarnarlyf á formi forðaplástra (sjá kafla um

Getnaðarvarnir);

-Próteasahemlar (t.d. amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritoanvir, saquinavir, tipranavir);

-Róandi lyf (t.d. midazolam sem gefið er með inndælingu);

-Sterar (t.d. dexametason, fluticasonpropionat og etinylestradiol);

-Warfarin.

Lestu lyfjalistann í kaflanum „Ekki má nota Kaletra ef þú notar einnig eitthvert eftirtalinna lyfja“ til að fá upplýsingar um lyfin sem þú mátt ekki taka með Kaletra.

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita um önnur lyf sem eru notuð eða hafa nýlega verið notuð, einnig þau sem fengin eru án lyfseðils.

Lyf við ristruflunum (vardenafil, sildenafil, tadalafil)

-Ekki taka Kaletra ef þú ert að taka vardenafil.

-Þú mátt ekki taka Kaletra með sildenafili til meðferðar á lungnaháþrýstingi (sjá einnig kaflann

Ekki má nota Kaletra).

-Ef þú ert að taka sildenafil eða tadalafil samhliða Kaletra getur verið hætta á aukaverkunum eins og lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og stinningu getnaðarlims í meira en 4 klst. Ef stinning varir lengur en 4 klst skaltu leita til læknis strax til að koma í veg fyrir varanlegar skemmdir á getnaðarlim. Læknirinn getur útskýrt þessi einkenni fyrir þér.

Getnaðarvarnir

-Ef þú notar getnaðarvarnalyf til inntöku eða getnaðarvarnarlyf á formi forðaplástra, til að koma í veg fyrir þungun, skal nota viðbótargetnaðarvörn eða annarskonar getnaðarvörn (t.d. verjur) því Kaletra getur dregið úr virkni getnaðarvarnalyfja til inntöku og getnaðarvarnarlyfja á formi forðaplástra.

-Kaletra dregur ekki úr hættu á HIV smiti til annarra. Viðhafa skal viðeigandi varúðarráðstafanir (t.d. notkun á verjum) til að koma í veg fyrir smit við kynmök.

Meðganga og brjóstagjöf

-Láttu lækninn vita strax ef þú ert þunguð, heldur að þú sért þunguð eða ef þú ert með barn á brjósti.

-Þungaðar konur og konur með barn á brjósti eiga ekki að nota Kaletra nema læknirinn ráðleggi það sérstaklega.

-Mælt er með því að HIV-sýktar konur hafi ekki barn á brjósti vegna hættu á að barnið smitist af HIV með brjóstamjólkinni.

154

Akstur og notkun véla

Ekki hefur verið sérstaklega rannsakað hvort Kaletra geti haft áhrif á hæfni til aksturs bifreiða eða notkunar véla. Ef þú færð aukaverkanir sem geta haft áhrif á hæfni til aksturs bifreiða eða notkunar véla (t.d. ógleði) skaltu ekki aka bifreið eða stjórna vélum. Hafðu þess í stað sambandi við lækninn.

3.HVERNIG NOTA Á KALETRA

Mikilvægt er að Kaletra töflur séu gleyptar heilar og ekki tuggðar, brotnar né muldar.

Taktu Kaletra alltaf samkvæmt fyrirmælum læknis.

Hafðu samband við lækninn eða lyfjafræðing ef þú ert ekki viss um hvernig þú átt að taka lyfið.

Hve mikið Kaletra á að taka og hvenær?

Notkun hjá fullorðnum

Venjulegur skammtur fyrir fullorðna er 400 mg/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring þ.e. á 12 klst fresti, samhliða öðrum lyfjum gegn HIV. Fullorðnir sjúklingar, sem ekki hafa áður tekið önnur veirueyðandi lyf, geta einnig tekið 800 mg/200 mg skammt af Kaletra töflum einu sinni á sólarhring. Læknirinn mun ráðleggja um hve margar töflur á að taka. Fullorðnir sjúklingar sem hafa áður tekið önnur veirueyðandi lyf geta tekið 800 mg/200 mg skammt af Kaletra töflum einu sinni á sólarhring ef læknirinn ákveður að það eigi við.

Kaletra má ekki taka einu sinni á sólarhring samhliða amprenaviri, efavirenzi, nevirapini, nelfinaviri, carbamazepini, fenobarbitali og fenytoin.

Kaletra töflur má taka með eða án matar.

Notkun hjá börnum

Læknir mun ákvarða rétta skammtinn (fjölda taflna) fyrir börn út frá hæð og líkamsþyngd barnsins.

Kaletra töflur má taka með eða án matar.

Kaletra fæst einnig sem 100 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur. Kaletra mixtúra er fáanleg fyrir sjúklinga sem eiga erfitt með að gleypa töflur.

Ef stærri skammtur en mælt er fyrir um er tekinn

-Ef það hendir að meira er notað af Kaletra en til var ætlast, skal tafarlaust hafa samband við lækninn.

-Ef ekki næst í lækninn skal leita til sjúkrahúss.

Ef gleymist að taka Kaletra

-Ef gleymist að taka skammt skal taka þann skammt sem gleymdist svo fljótt sem auðið er og halda síðan notkuninni áfram sem fyrr.

-Ekki á að tvöfalda skammt til að bæta upp skammt sem gleymst hefur að taka.

Ef hætt er að taka Kaletra

-Ekki hætta að taka Kaletra eða breyta skömmtum nema að höfðu samráði við lækninn.

-Taka á Kaletra á hverjum degi til að hjálpa við að hafa hemil á HIV sýkingunni og skiptir engu hve miklu betri líðanin kann að vera.

-Notkun Kaletra samkvæmt fyrirmælum gefur besta möguleikann á að hægja á myndun ónæmis gegn lyfinu.

155

-Ef aukaverkun kemur í veg fyrir að þú takir Kaletra samkvæmt notkunarfyrirmælum skaltu strax hafa samband við lækninn.

-Hafðu alltaf nóg af Kaletra við höndina þannig að það þrjóti ekki. Á ferðalögum eða við dvöl á sjúkrahúsi skal hafa það mikið Kaletra meðferðis að það endist þar til unnt er að endurnýja birgðirnar.

-Halda á notkun þessa lyfs áfram þar til læknirinn ákveður annað.

4.HUGSANLEGAR AUKAVERKANIR

Eins og við á um öll lyf getur Kaletra valdið aukaverkunum en það gerist þó ekki hjá öllum. Erfitt getur verið að greina á milli aukaverkana af völdum Kaletra og þeirra sem stafa af öðrum lyfjum sem notuð eru samhliða eða stafa af fylgikvillum HIV sýkingarinnar.

Segðu lækninum strax frá þessum sem og öðrum einkennum. Ef ástandið helst óbreytt eða versnar skaltu leita læknisaðstoðar.

MJÖG ALGENGAR aukaverkanir (koma fyrir hjá fleiri en 1 notanda af 10)

-Niðurgangur;

-Ógleði;

-Sýking í efri öndunarvegi

ALGENGAR aukaverkanir (koma fyrir hjá 1 til 10 notendum af 100)

-Brisbólga;

-Uppköst, þaninn kviður, verkir ofarlega og neðarlega í kviðarholi, vindgangur, meltingartruflanir, minnkuð matarlyst, bakflæði frá maga til vélinda sem getur valdið sársauka;

-Þroti eða bólga í maga, þörmum og ristli;

-Hækkuð gildi kólesteróls í blóði, aukning á þríglýseríðum (fitutegund) í blóði, hár blóðþrýstingur;

-Skert hæfni líkamans til að þola sykur þ.á m. sykursýki, þyngdartap;

-Fækkun rauðra blóðfrumna, fækkun hvítra blóðfrumna sem eru yfirleitt notaðar til að berjast gegn sýkingum;

-Útbrot, exem, flasa;

-Sundl, kvíði, svefnerfiðleikar;

-Þreytutilfinning, þróttleysi og máttleysi, höfuðverkur þ.m.t. mígreni;

-Gyllinæð;

-Bólga í lifur þ.m.t. hækkun lifrarensíma;

-Ofnæmisviðbrögð þ.m.t. ofsakláði og bólga í munni;

-Breytingar á líkamslögun eða andlitslögun vegna breyttrar fitudreifingar;

-Sýking í neðri öndunarvegi;

-Eitlastækkanir;

-Getuleysi, óeðlilega miklar eða langar tíðablæðingar eða tíðateppa;

-Vöðvakvillar eins og slappleiki og krampar, verkir í liðum, vöðvum og baki;

-Skemmdir á taugum í úttaugakerfinu;

-Nætursviti, kláði, útbrot þar á meðal upphleyptir nabbar á húð, sýking í húð, bólga í húð eða hársekkjum, uppsöfnun vökva í frumur eða vefi.

Frekari upplýsingar varðandi ógleði, uppköst eða kviðverki.

Láttu lækninn vita ef þú færð ógleði, uppköst eða kviðverki vegna þess að það getur bent til brisbólgu.

Frekari upplýsingar um hækkun kólesteróls og þríglýseríða.

-Langtíma áhætta á afleiðingum eins og hjartaáföllum eða slagi vegna hækkaðra þríglýseríða og kólesteróls er ekki enn þekkt.

-Læknirinn mun fylgjast með ástandi þínu og ávísa öðrum lyfjum gerist þess þörf.

-Mikil hækkun þríglýseríða (blóðfitu) er talin áhættuþáttur fyrir brisbólgu.

156

Breyting á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum, þar á meðal Kaletra, getur valdið breytingu á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar. Þar á meðal getur verið minnkuð fita á fótleggjum, handleggjum og í andliti, aukin kviðfita (á maga) og aukin fita á öðrum innri líffærum, brjóstastækkun og fituhnúðar aftan á hálsi („buffalo hump“). Sem stendur eru orsakir þessara verkana og langtímaáhrif þeirra á heilsu ekki þekktar. Láttu lækninn vita ef breytingar verða á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar.

SJALDGÆFAR aukaverkanir (koma fyrir hjá 1 til 10 notendum af 1000)

-Óeðlilegir draumar;

-Missir eða breyting bragðskyns;

-Hárlos;

-Frávik á hjartarafriti sem kallast gáttasleglarof;

-Uppsöfnun innan í slagæðum sem gæti leitt til hjartaáfalls og heilablóðfalls;

-Bólga í æðum og háræðum;

-Bólga í gallgöngum;

-Skjálfti í líkamanum sem ekki er stjórn á:

-Hægðatregða;

-Bólga í djúplægum bláæðum sem tengist blóðtappa;

-Munnþurrkur;

-Erfiðleikar við að hafa stjórn á hægðum;

-Bólga í fyrsta hluta smágirnis rétt fyrir neðan magann, sár eða fleiður í meltingarvegi, blæðing frá þörmum eða endaþarmi;

-Rauðar blóðfrumur í þvagi;

-Fituútfellingar í lifur, lifrarstækkun;

-Vanstarfsemi í eistum;

-Einkenni sem blossa upp tengd óvirkri sýkingu í líkamanum (ónæmisendurvirkjunarheilkenni);

-Aukin matarlyst;

-Óeðlilega mikið magn gallrauða í blóði (litarefni sem verður til við niðurbrot rauðra blóðkorna);

-Minnkuð kynhvöt;

-Bólga í nýra;

-Beindrep vegna lélegs blóðflæðis til svæðisins;

-Sár eða fleiður í munni, maga- og garnabólga;

-Nýrnabilun;

-Niðurbrot vöðvaþráða sem leiðir til losunar vöðvarauða (niðurbrotsefni vöðvaþráða) í blóðrásina;

-Suð fyrir öðru eða báðum eyrum, eins og niður, hringing eða blístur;

-Skjálfti;

-Óeðlileg lokun á einni af hjartalokunum (þríblöðkuloka í hjartanu);

-Svimi (tilfinning að allt snúist);

-Augnkvilli, óeðlileg sjón;

-Þyngdaraukning.

Greint hefur verið frá öðrum aukaverkunum við notkun Kaletra: gula (gulur litur á húð eða augnhvítu), alvarleg eða lífshættuleg húðútbrot og blöðrur (Stevens-Johnson heilkenni og regnbogaroðasótt). Tíðni þessara aukaverkana er ekki þekkt.

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita ef vart verður við aukaverkanir sem ekki er minnst á í þessum fylgiseðli eða ef aukaverkanir sem taldar eru upp reynast alvarlegar.

5.HVERNIG GEYMA Á KALETRA

-Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

-Ekki skal nota Kaletra eftir fyrningardagsetningu sem tilgreind er á pakkningunni.

157

-Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Hvernig á að farga ónotuðu Kaletra?

-Ekki má fleygja lyfjum í skólplagnir eða heimilissorp.

-Leitið ráða hjá lyfjafræðingi um hvernig heppilegast er að losna við lyf sem ekki þarf að nota lengur.

Þetta er gert til þess að vernda umhverfið.

6. AÐRAR UPPLÝSINGAR

Hvað inniheldur Kaletra

Virku innihaldsefnin eru lopinavir og ritonavir.

Hver tafla af Kaletra inniheldur 200 mg af lopinaviri og 50 mg af ritonaviri.

Önnur innihaldsefni eru:

Tafla

Copovidon, sorbitanlaurat, vatnsfrí kísilkvoða, natríumsterylfumarat.

Filmuhúðin:

Hýprómellósa, títantvíoxíð, macrogol af gerð 400 (polyetylenglycol 400), hýdroxýprópýlsellulósa, talkúm, vatnsfrí kísilkvoða, macrogol af gerð 3350 (polyetylenglycol 3350), gult járnoxíð E172, polysorbat 80.

Útlit Kaletra og pakkningastærðir:

Kaletra filmuhúðaðar töflur eru gular, auðkenndar [merki Abbott] og „KA“.

Kaletra filmuhúðaðar töflur eru fáanlegar í pakkningum með 120 töflum (1 plastglas með 120 töflum) og 360 töflum (3 plastglös með 120 töflum). Fjölpakkningar með þynnum sem innihalda 120 töflur (1 askja með 120 töflum eða 3 öskjur með 40 töflum) eru einnig fáanlegar.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

Markaðsleyfishafi:

Abbott Laboratories Limited, Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead,

Berkshire SL6 4XE, Bretland

Framleiðendur:

Aesica Queenborough Ltd, Queenborough, Kent ME11 5EL, Bretland

Abbott GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Þýskaland

Ef óskað er frekari upplýsinga um lyfið vinsamlegast hafið samband við fulltrúa markaðsleyfishafa á hverjum stað:

158

159

160

FYLGISEÐILL: UPPLÝSINGAR FYRIR NOTANDA LYFSINS

KALETRA 100 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur lopinavir/ritonavir

Lesið allan fylgiseðilinn vandlega áður en byrjað er að nota lyfið.

-Geymið fylgiseðilinn. Nauðsynlegt getur verið að lesa hann síðar.

-Leitið til læknisins eða lyfjafræðings ef þörf er á frekari upplýsingum um lyfið.

-Þessu lyfi hefur verið ávísað til persónulegra nota. Ekki má gefa það öðrum. Það getur valdið þeim skaða, jafnvel þótt um sömu sjúkdómseinkenni sé að ræða.

-Látið lækninn eða lyfjafræðing vita ef vart verður aukaverkana sem ekki er minnst á í þessum fylgiseðli eða ef aukaverkanir sem taldar eru upp reynast alvarlegar.

Ífylgiseðlinum:

1.Upplýsingar um Kaletra og við hverju það er notað

2.Áður en byrjað er að nota Kaletra

3.Hvernig nota á Kaletra

4.Hugsanlegar aukaverkanir

5.Hvernig geyma á Kaletra

6.Aðrar upplýsingar

1.UPPLÝSINGAR UM KALETRA OG VIÐ HVERJU ÞAÐ ER NOTAÐ

-Læknirinn hefur ávísað Kaletra til að hjálpa til við að hafa hemil á HIV sýkingunni. Það gerir Kaletra með því að hægja á útbreiðslu sýkingarinnar í líkamanum.

-Kaletra er ætlað börnum 2 ára eða eldri og fullorðnum, sem eru sýkt af HIV, veirunni sem veldur alnæmi (AIDS). Ekki á að nota Kaletra fyrir börn yngri en 2 ára nema læknirinn ráðleggi það sérstaklega.

-Kaletra er retroveirueyðandi lyf. Það tilheyrir hópi lyfja sem eru kölluð próteasahemlar.

-Kaletra er ætlað til notkunar með öðrum veirueyðandi lyfjum. Læknirinn mun ræða við þig og ákveða hvaða lyf henta best.

2. ÁÐUR EN BYRJAÐ ER AÐ NOTA KALETRA

Ekki má nota Kaletra:

-Ef þú ert með ofnæmi fyrir lopinaviri, ritonaviri eða einhverju öðru innihaldsefni Kaletra.

-Ef þú ert með alvarlegan lifrarsjúkdóm.

Ekki má nota Kaletra ef þú notar einnig eitthvert eftirtalinna lyfja:

-Astemizol eða terfenadin (algeng ofnæmislyf - vera má að þessi lyf séu fáanleg án lyfseðils).

-Midazolam sem gefið er með inntöku og triazolam (notuð við kvíða og/eða svefntruflunum).

-Pimozid (notað til meðferðar við geðklofa).

-Cisaprid (notað til að slá á ákveðin magavandamál).

-Ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin og metylergonovin (notuð við höfuðverk).

-Amiodaron (notað við óeðlilegum hjartslætti).

-Lovastatin, simvastatin (notað til að lækka kólesteról í blóði).

-Vardenafil (notað við ristruflunum).

-Sildenafil (notað til meðferðar á lungnaháþrýstingi). Sildenafil notað við ristruflunum má nota undir eftirliti læknis (sjá kaflann Gæta skal sérstakrar varúðar við notkun Kaletra).

-Lyf sem innihalda jóhannesarjurt (jónsmessurunna, St John’s wort, Hypericum perforatum).

Lesið lista yfir lyf í kaflanum Taka annarra lyfja“ til að fá upplýsingar um ákveðin önnur lyf sem gæta þarf varúðar við notkun á.

161

Ef þú notar eitthvert þessara lyfja skaltu leita ráða hjá lækninum um nauðsynlegar breytingar á annaðhvort meðferð við öðrum sjúkdómum eða andretróveirulyfjameðferðinni.

Gæta skal sérstakrar varúðar við notkun Kaletra

Mikilvægar upplýsingar

-Kaletra læknar ekki HIV sýkingu eða alnæmi (AIDS)

-Sjúklingar á meðferð með Kaletra geta eftir sem áður fengið sýkingar eða önnur veikindi sem fylgja HIV sýkingu og alnæmi. Því er mikilvægt að vera undir eftirliti læknis meðan á töku Kaletra stendur.

-Hættan á að smita aðra af HIV er enn til staðar þegar Kaletra er tekið. Viðhafa skal viðeigandi varúðarráðstafanir til að koma í veg fyrir smit við kynmök (t.d. notkun á verjum) eða blóðblöndun.

Láttu lækninn vita ef þú hefur/hefur haft:

-Dreyrasýki af flokki A og B þar sem Kaletra getur aukið hættu á blæðingum.

-Sykursýki þar sem greint hefur verið frá hækkuðum blóðsykri hjá sjúklingum sem nota Kaletra.

-Sögu um lifrarsjúkdóma en sjúklingar með sögu um lifrarsjúkdóma, þar á meðal langvinna lifrarbólgu B eða C eru í aukinni hættu á alvarlegum og jafnvel lífshættulegum aukaverkunum á lifur.

Láttu lækninn vita ef þú finnur fyrir:

-Ógleði, uppköstum, kviðverkjum, öndunarerfiðleikum og miklu máttleysi í vöðvum í fótleggjum og handleggjum en þessi einkenni geta bent til hækkaðs gildis mjólkursýru.

-Þorsta, tíðum þvaglátum, þokusýn eða þyngdartapi en þetta getur bent til hækkaðra blóðsykursgilda.

-Ógleði, uppköstum, kviðverkjum en mikil aukning þríglýseríða (blóðfitu) hefur verið talinn áhættuþáttur í brisbólgu og þessi einkenni geta einmitt bent til brisbólgu.

-Breyttri líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar. Það getur verið minnkuð fita á fótleggjum, handleggjum og í andliti, aukin kviðfita og aukin fita á öðrum innri líffærum, brjóstastækkun og fituhnúður aftan á hálsi („buffalo hump“). Sem stendur eru orsakir þessara verkana og langtímaáhrif þeirra á heilsu ekki þekktar.

-Hjá sumum sjúklingum með langt gengna HIV sýkingu og sögu um tækifærissýkingar geta einkenni um bólgur vegna fyrri sýkinga komið fram stuttu eftir að HIV meðferð er hafin. Talið er að þessi einkenni séu vegna bættrar ónæmissvörunar líkamans sem gerir honum kleift að vinna á sýkingum sem gætu hafa verið til staðar án greinilegra einkenna. Komi einhver einkenni um sýkingu fram á strax að hafa samband við lækninn til að fá nauðsynlega meðferð.

-Stífleika, verkjum og sársauka í liðum (einkum í mjöðm, hné og öxl) og erfiðleikum með hreyfingar en sumir sjúklingar, sem taka þessi lyf, geta fengið sjúkdóm í bein sem kallast beindrep (beinvefur deyr vegna minnkaðs blóðflæðis til beina). M.a. eru lengd samsettrar andretróveirumeðferðar, notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling og hækkaður líkamsþyngdarstuðull (BMI) nokkrir af mörgum áhættuþáttum fyrir myndun þessa sjúkdóms.

-Verkjum, eymslum eða máttleysi í vöðvum sérstaklega í samsetningu með þessum lyfjum. Stöku sinnum hafa þessir vöðvasjúkdómar verið alvarlegir.

-Einkennum um sundl, svima, yfirlið eða ef þér finnst hjartsláttur vera óeðlilegur. Kaletra getur valdið breytingum á hjartslætti og rafvirkni hjartans. Þessar breytingar geta sést á hjartarafriti.

Taka annarra lyfja

Láttu lækninn vita ef þú ert að taka einhver eftirtalinna lyfja, þar sem gæta þarf sérstakrar varúðar:

-Sýklalyf (t.d. rifabutin, rifampicin og claritromycin);

-Krabbameinslyf (t.d. flestir tyrosin kínasa hemlar eins og dasatinib og nilotinib, einnig vincristin og vinblastin).

-Þunglyndislyf (t.d. trazodon og bupropion);

-Flogaveikilyf (t.d. carbamazepin, fenytoin og fenobarbital);

-Sveppalyf (t.d. ketoconazol, itraconazol og voriconazol);

162

-Lyf við ristruflunum (t.d. sildenafil og tadalafil);

-Hjartalyf þar á meðal:

-Dígoxín

-Kalsíumgangalokar (t.d. felodipin, nifedipin og nicardipin);

-Lyf við hjartsláttartruflunum (t.d. bepridil, lidocain til almennrar notkunar og kinidin)

-Lyf sem minnka kólesteról í blóði (t.d. atorvastatin, lovastatin, simvastatin eða rosuvastatin);

-Lyf sem hafa áhrif á ónæmiskerfið (t.d. ciclosporin, sirolimus (rapamycin) og tacrolimus),;

-Verkjalyf (t.d. fentanyl);

-Lyf sem eru notuð til að hætta reykingum (t.d. bupropion);

-Morfínlík lyf (t.d. metadon);

-Bakritahemlar sem ekki eru núkleosíð (t.d. efivarenz, nevirapin);

-Getnaðarvarnalyf til inntöku eða getnaðarvarnarlyf á formi forðaplástra (sjá kafla um

Getnaðarvarnir);

-Próteasahemlar (t.d. amprenavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritoanvir, saquinavir, tipranavir);

-Róandi lyf (t.d. midazolam sem gefið er með inndælingu);

-Sterar (t.d. dexametason, fluticasonpropionat og etinylestradiol);

-Warfarin.

Lestu lyfjalistann í kaflanum „Ekki má nota Kaletra ef þú notar einnig eitthvert eftirtalinna lyfja“ til að fá upplýsingar um lyfin sem þú mátt ekki taka með Kaletra.

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita um önnur lyf sem eru notuð eða hafa nýlega verið notuð, einnig þau sem fengin eru án lyfseðils.

Lyf við ristruflunum (vardenafil, sildenafil, tadalafil)

-Ekki taka Kaletra ef þú ert að taka vardenafil.

-Þú mátt ekki taka Kaletra með sildenafili til meðferðar á lungnaháþrýstingi (sjá einnig kaflann

Ekki má nota Kaletra).

-Ef þú ert að taka sildenafil eða tadalafil samhliða Kaletra getur verið hætta á aukaverkunum eins og lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og stinningu getnaðarlims í meira en 4 klst. Ef stinning varir lengur en 4 klst skaltu leita til læknis strax til að koma í veg fyrir varanlegar skemmdir á getnaðarlim. Læknirinn getur útskýrt þessi einkenni fyrir þér.

Getnaðarvarnir

-Ef þú notar getnaðarvarnalyf til inntöku eða getnaðarvarnarlyf á formi forðaplástra, til að koma í veg fyrir þungun, skal nota viðbótargetnaðarvörn eða annarskonar getnaðarvörn (t.d. verjur) því Kaletra getur dregið úr virkni getnaðarvarnalyfja til inntöku og getnaðarvarnarlyfja á formi forðaplástra.

-Kaletra dregur ekki úr hættu á HIV smiti til annarra. Viðhafa skal viðeigandi varúðarráðstafanir (t.d. notkun á verjum) til að koma í veg fyrir smit við kynmök.

Meðganga og brjóstagjöf

-Láttu lækninn vita strax ef þú ert þunguð, heldur að þú sért þunguð eða ef þú ert með barn á brjósti.

-Þungaðar konur og konur með barn á brjósti eiga ekki að nota Kaletra nema læknirinn ráðleggi það sérstaklega.

-Mælt er með því að HIV-sýktar konur hafi ekki barn á brjósti vegna hættu á að barnið smitist af HIV með brjóstamjólkinni

Akstur og notkun véla

Ekki hefur verið sérstaklega rannsakað hvort Kaletra geti haft áhrif á hæfni til aksturs bifreiða eða notkunar véla. Ef þú færð aukaverkanir sem geta haft áhrif á hæfni til aksturs bifreiða eða notkunar véla (t.d. ógleði) skaltu ekki aka bifreið eða stjórna vélum. Hafðu þess í stað sambandi við lækninn.

163

3. HVERNIG NOTA Á KALETRA

Hvernig á að taka Kaletra?

Mikilvægt er að Kaletra töflur séu gleyptar heilar og ekki tuggðar, brotnar né muldar.

Taktu Kaletra alltaf samkvæmt fyrirmælum læknis.

Hafðu samband við lækninn eða lyfjafræðing ef þú ert ekki viss um hvernig þú átt að taka lyfið.

Hve mikið Kaletra á að taka og hvenær?

Notkun hjá fullorðnum

Venjulegur skammtur fyrir fullorðna er 400 mg/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring þ.e. á 12 klst fresti, samhliða öðrum lyfjum gegn HIV. Fullorðnir sjúklingar, sem ekki hafa áður tekið önnur veirueyðandi lyf, geta einnig tekið 800 mg/200 mg skammt af Kaletra töflum einu sinni á sólarhring. Læknirinn mun ráðleggja um hve margar töflur á að taka. Fullorðnir sjúklingar sem hafa áður tekið önnur veirueyðandi lyf geta tekið 800 mg/200 mg skammt af Kaletra töflum einu sinni á sólarhring ef læknirinn ákveður að það eigi við.

Kaletra má ekki taka einu sinni á sólarhring samhliða amprenaviri, efavirenzi, nevirapini, nelfinaviri, carbamazepini, fenobarbitali og fenytoin.

Kaletra töflur má taka með eða án matar.

Notkun hjá börnum 2 ára og eldri

Læknir mun ákvarða rétta skammtinn (fjölda taflna) fyrir börn út frá hæð og líkamsþyngd barnsins.

Kaletra töflur má taka með eða án matar.

Kaletra fæst einnig sem 100 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur. Kaletra mixtúra er fáanleg fyrir sjúklinga sem eiga erfitt með að gleypa töflur.

Ef stærri skammtur en mælt er fyrir um er tekinn

-Ef það hendir að meira er notað af Kaletra en til var ætlast, skal tafarlaust hafa samband við lækninn.

-Ef ekki næst í lækninn skal leita til sjúkrahúss.

Ef gleymist að taka Kaletra

-Ef gleymist að taka skammt skal taka þann skammt sem gleymdist svo fljótt sem auðið er og halda síðan notkuninni áfram sem fyrr.

-Ekki á að tvöfalda skammt til að bæta upp skammt sem gleymst hefur að taka.

Ef hætt er að taka Kaletra

-Ekki hætta að taka Kaletra eða breyta skömmtum nema að höfðu samráði við lækninn.

-Taka á Kaletra á hverjum degi til að hjálpa við að hafa hemil á HIV sýkingunni og skiptir engu hve miklu betri líðanin kann að vera.

-Notkun Kaletra samkvæmt fyrirmælum gefur besta möguleikann á að hægja á myndun ónæmis gegn lyfinu.

-Ef aukaverkun kemur í veg fyrir að þú takir Kaletra samkvæmt notkunarfyrirmælum skaltu strax hafa samband við lækninn.

-Hafðu alltaf nóg af Kaletra við höndina þannig að það þrjóti ekki. Á ferðalögum eða við dvöl á sjúkrahúsi skal hafa það mikið Kaletra meðferðis að það endist þar til unnt er að endurnýja birgðirnar.

164

-Halda á notkun þessa lyfs áfram þar til læknirinn ákveður annað.

4.HUGSANLEGAR AUKAVERKANIR

Eins og við á um öll lyf getur Kaletra valdið aukaverkunum en það gerist þó ekki hjá öllum. Erfitt getur verið að greina á milli aukaverkana af völdum Kaletra og þeirra sem stafa af öðrum lyfjum sem notuð eru samhliða eða stafa af fylgikvillum HIV sýkingarinnar.

Segðu lækninum strax frá þessum sem og öðrum einkennum. Ef ástandið helst óbreytt eða versnar skaltu leita læknisaðstoðar.

MJÖG ALGENGAR aukaverkanir (koma fyrir hjá fleiri en 1 notanda af 10)

-Niðurgangur;

-Ógleði;

-Sýking í efri öndunarvegi

ALGENGAR aukaverkanir (koma fyrir hjá 1 til 10 notendum af 100)

-Brisbólga;

-Uppköst, þaninn kviður, verkir ofarlega og neðarlega í kviðarholi, vindgangur, meltingartruflanir, minnkuð matarlyst, bakflæði frá maga til vélinda sem getur valdið sársauka;

-Þroti eða bólga í maga, þörmum og ristli;

-Hækkuð gildi kólesteróls í blóði, aukning á þríglýseríðum (fitutegund) í blóði, hár blóðþrýstingur;

-Skert hæfni líkamans til að þola sykur þ.á m. sykursýki, þyngdartap;

-Fækkun rauðra blóðfrumna, fækkun hvítra blóðfrumna sem eru yfirleitt notaðar til að berjast gegn sýkingum;

-Útbrot, exem, flasa;

-Sundl, kvíði, svefnerfiðleikar;

-Þreytutilfinning, þróttleysi og máttleysi, höfuðverkur þ.m.t. mígreni;

-Gyllinæð;

-Bólga í lifur þ.m.t. hækkun lifrarensíma;

-Ofnæmisviðbrögð þ.m.t. ofsakláði og bólga í munni;

-Breytingar á líkamslögun eða andlitslögun vegna breyttrar fitudreifingar;

-Sýking í neðri öndunarvegi;

-Eitlastækkanir;

-Getuleysi, óeðlilega miklar eða langar tíðablæðingar eða tíðateppa;

-Vöðvakvillar eins og slappleiki og krampar, verkir í liðum, vöðvum og baki;

-Skemmdir á taugum í úttaugakerfinu;

-Nætursviti, kláði, útbrot þar á meðal upphleyptir nabbar á húð, sýking í húð, bólga í húð eða hársekkjum, uppsöfnun vökva í frumur eða vefi.

Frekari upplýsingar varðandi ógleði, uppköst eða kviðverki.

Láttu lækninn vita ef þú færð ógleði, uppköst eða kviðverki vegna þess að það getur bent til brisbólgu.

Frekari upplýsingar um hækkun kólesteróls og þríglýseríða.

-Langtíma hætta á afleiðingum eins og hjartaáföllum eða slagi vegna hækkaðra þríglýseríða og kólesteróls er ekki enn þekkt.

-Læknirinn mun fylgjast með ástandi þínu og ávísa öðrum lyfjum gerist þess þörf.

-Mikil hækkun þríglýseríða (blóðfitu) er talin áhættuþáttur fyrir brisbólgu.

Breyting á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar

Samsett meðferð með andretroveirulyfjum, þar á meðal Kaletra, getur valdið breytingu á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar. Þar á meðal getur verið minnkuð fita á fótleggjum, handleggjum og í andliti, aukin kviðfita (á maga) og aukin fita á öðrum innri líffærum, brjóstastækkun og fituhnúðar aftan á hálsi („buffalo hump“). Sem stendur eru orsakir þessara verkana og langtímaáhrif þeirra á heilsu ekki þekktar. Láttu lækninn vita ef breytingar verða á líkamslögun vegna breyttrar fitudreifingar.

165

SJALDGÆFAR aukaverkanir (koma fyrir hjá 1 til 10 notendum af 1000)

-Óeðlilegir draumar;

-Missir eða breyting bragðskyns;

-Hárlos;

-Frávik á hjartarafriti sem kallast gáttasleglarof;

-Uppsöfnun innan í slagæðum sem gæti leitt til hjartaáfalls og heilablóðfalls;

-Bólga í æðum og háræðum;

-Bólga í gallgöngum;

-Skjálfti í líkamanum ekki er stjórn á:

-Hægðatregða;

-Bólga í djúplægum bláæðum sem tengist blóðtappa;

-Munnþurrkur;

-Erfiðleikar við að hafa stjórn á hægðum;

-Bólga í fyrsta hluta smágirnis rétt fyrir neðan magann, sár eða fleiður í meltingarvegi, blæðing frá þörmum eða endaþarmi;

-Rauðar blóðfrumur í þvagi;

-Fituútfellingar í lifur, lifrarstækkun;

-Vanstarfsemi í eistum;

-Einkenni sem blossa upp tengd óvirkri sýkingu í líkamanum (ónæmisendurvirkjunarheilkenni);

-Aukin matarlyst;

-Óeðlilega mikið magn gallrauða í blóði (litarefni sem verður til við niðurbrot rauðra blóðkorna);

-Minnkuð kynhvöt;

-Bólga í nýra;

-Beindrep vegna lélegs blóðflæðis til svæðisins;

-Sár eða fleiður í munni, maga- og garnabólga;

-Nýrnabilun;

-Niðurbrot vöðvaþráða sem leiðir til losunar vöðvarauða (niðurbrotsefni vöðvaþráða) í blóðrásina;

-Suð fyrir öðru eða báðum eyrum, eins og niður, hringing eða blístur;

-Skjálfti;

-Óeðlileg lokun á einni af hjartalokunum (þríblöðkuloka í hjartanu);

-Svimi (tilfinning að allt snúist);

-Augnkvilli, óeðlileg sjón;

-Þyngdaraukning.

Greint hefur verið frá öðrum aukaverkunum við notkun Kaletra: gula (gulur litur á húð eða augnhvítu), alvarleg eða lífshættuleg húðútbrot og blöðrur (Stevens-Johnson heilkenni og regnbogaroðasótt). Tíðni þessara aukaverkana er ekki þekkt.

Látið lækninn eða lyfjafræðing vita ef vart verður við aukaverkanir sem ekki er minnst á í þessum fylgiseðli eða ef aukaverkanir sem taldar eru upp reynast alvarlegar.

5.HVERNIG GEYMA Á KALETRA

-Geymið þar sem börn hvorki ná til né sjá.

-Ekki skal nota Kaletra eftir fyrningardagsetningu sem tilgreind er á pakkningunni.

-Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Hvernig á að farga ónotuðu Kaletra?

-Ekki má lyfjum í skólplagnir eða heimilissorp.

-Leitið ráða hjá lyfjafræðingi um hvernig heppilegast er að losna við lyf sem ekki þarf að nota

lengur.

Þetta er gert til þess að vernda umhverfið.

166

6. AÐRAR UPPLÝSINGAR

Hvað inniheldur Kaletra

Virku innihaldsefnin eru lopinavir og ritonavir.

Hver tafla af Kaletra inniheldur 100 mg af lopinaviri og 25 mg af ritonaviri.

Önnur innihaldsefni eru:

Tafla

Vatnsfrí kísilkvoða, copovidon, natríumsterylfumarat, sorbitanlaurat.

Filmuhúðin

Polyvinyl alkóhól, talkúm, títantvíoxíð, makrogól af gerð 3350, gult járnoxíð E172.

Útlit Kaletra og pakkningastærðir

Kaletra filmuhúðaðar töflur eru fölgular, auðkenndar [merki Abbott] og „KC“.

Kaletra 100 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur fást í plastglösum með 60 töflum.

Markaðsleyfishafi:

Abbott Laboratories Limited, Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead,

Berkshire SL6 4XE, Bretland

Framleiðendur:

Aesica Queenborough Ltd, Queenborough, Kent ME11 5EL, Bretland

Abbott GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Þýskaland

Ef óskað er frekari upplýsinga um lyfið vinsamlegast hafið samband við fulltrúa markaðsleyfishafa á hverjum stað:

167

168

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf