Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKaletra
ATC-kóðiJ05AR10
Efnilopinavir / ritonavir
FramleiðandiAbbVie Ltd

1.HEITI LYFS

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml mixtúra, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml af Kaletra mixtúru, lausn inniheldur 80 mg af lopinaviri ásamt 20 mg af ritonaviri sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörfin (pharmacokinetic enhancer).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver ml inniheldur 356,3 mg af etanóli (42,4% v/v), 168,6 mg af frúktósaauðugu maís-sýrópi, 152,7 mg af própýlenglýkóli (15.3% w/v) (sjá kafla 4.3), 10,2 mg af pólýoxýl 40 hertri ricinusolíu og 4,1 mg af kalíumasesúlfami (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Mixtúra, lausn.

Mixtúran er ljósgul til gyllt að lit.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kaletra er ætlað samhliða öðrum andretróveirulyfjum til meðferðar á HIV-1 sýkingu hjá fullorðnum, unglingum og börnum eldri en 2 ára.

Val á Kaletra til meðferðar hjá HIV-1 sýktum sjúklingum, sem áður hafa notað proteasahemla, skal byggjast á einstaklingsbundnum næmisprófum og meðferðarsögu sjúklinga (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Ávísun Kaletra skal vera bundin við lækna með reynslu af meðferð við HIV sýkingum.

Skammtar

Fullorðnir og unglingar

Ráðlagður skammtur af Kaletra er 5 ml af mixtúru (400/100 mg) tvisvar sinnum á sólarhring með mat.

Börn (2 ára og eldri)

Ráðlagður skammtur af Kaletra er 230/57,5 mg/m² tvisvar sinnum á sólarhring með mat, allt að hámarksskammti 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Ekki er víst að 230/57,5 mg/m² skammturinn nægi sumum börnum við samtímis notkun nevirapins eða efavirenz. Hjá þessum sjúklingum skal íhuga að auka skammtinn í 300/75 mg/m². Skammtur fyrir sjúklinga sem eru 15 kg til 40 kg er 10/2,5 mg/kg af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring ef það er ekki notað samhliða nevirapini eða efavirenzi, ef skömmtun sem byggist á þyngd er æskileg. Gefa á skammtinn með kvarðaðri inntökusprautu.

Mælt er með notkun mixtúrunnar handa börnum, til að fá sem nákvæmasta skömmtun á grundvelli líkamsyfirborðs. Ef hins vegar er talið nauðsynlegt að nota fast lyfjaform til inntöku handa börnum sem vega minna en 40 kg eða ef líkamsrúmmál er á bilinu 0,5 og 1,4 m2 og þau eru fær um að gleypa

töflur er hægt að nota Kaletra 100 mg/25 mg töflur. Hægt er að nota skammt handa fullorðnum þ.e. Kaletra töflur (400/100 mg tvisvar á dag), handa börnum sem vega 40 kg eða meira eða ef líkamsyfirborð* er stærra en 1,4 m2. Kaletra töflur eru ætlaðar til inntöku og þær á að gleypa í heilu lagi. Töflurnar má ekki tyggja, brjóta eða mylja. Sjá nánar í samantekt á eiginleikum Kaletra

100 mg/25 mg filmuhúðuðum töflum.

Í eftirfarandi töflu eru skammtaleiðbeiningar fyrir Kaletra mixtúru byggðar á líkamsþyngd og líkamsyfirborði.

 

 

Skammtaleiðbeingar fyrir börn byggðar á líkamsþyngd*

 

 

Líkamsþyngd (kg)

Skammtur af mixtúru tvisvar sinnum á

 

 

 

 

 

 

sólarhring (skammtur í mg/kg)

 

 

≥ 15 til 40 kg

 

 

 

10/2,5 mg/kg

 

 

*ráðleggingar byggðar á líkamsþyngd byggja á takmörkuðum gögnum

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkamsyfirborð* (m²)

 

Skammtur tvisvar sinnum á sólarhring

 

 

 

 

 

 

(skammtur í mg)

 

0,25

 

 

 

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

0,40

 

 

 

1,2 ml (96/24 mg)

 

0,50

 

 

 

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

0,75

 

 

 

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

0,80

 

 

 

2,3 ml (184/46 mg)

 

1,00

 

 

 

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

1,25

 

 

 

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

1,3

 

 

 

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

1,4

 

 

 

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

1,5

 

 

 

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

1,7

 

 

 

5 ml (402,5/100,6 mg)

* Líkamsyfirborð má reikna út með eftirfarandi jöfnu

Líkamsyfirborð (m²) =

 

(hæð (cm) X þyngd (kg) / 3.600)

 

Börn yngri en 2 ára

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá börnum yngri en 2 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra. Taka þarf með í reikninginn heildarmagn etanóls og própýlenglýkóls í lyfjum handa börnum m.a. í Kaletra mixtúru til þess að komast hjá eiturverkunum vegna þessara hjálparefna (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Sést hefur um það bil 30% aukning á þéttni lopinavirs hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 5.2). Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar vegna sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki má gefa Kaletra slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem úthreinsun lopinavirs og ritonavirs um nýru er óveruleg er hækkuð þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ólíkleg. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mjög próteinbundin er ólíklegt að lyfin verði fjarlægð að einhverju marki með blóðskilun eða kviðskilun.

Lyfjagjöf

Kaletra er gefið til inntöku og á alltaf á taka inn með mat (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi.

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Ekki má nota Kaletra samhliða lyfjum sem eru mjög háð CYP3A hvað varðar úthreinsun og aukin þéttni þeirra í plasma tengist alvarlegu og/eða lífshættulegu ástandi. Meðal þessara lyfja eru:

Lyfjaflokkur

Lyf

Rök

 

 

Aukin þéttni í plasma við samhliða gjöf

 

 

 

 

Alfa1 adrenviðtakablokki-

Alfuzosin

Aukin plasmaþéttni alfuzosíns sem getur valdið

 

 

verulegri blóðþrýstingslækkun. Ekki á að gefa

 

 

alfuzosin samhliða (sjá kafla 4.5).

Lyf við hjartaöng

Ranolazin

Aukin plasmaþéttni ranolazins sem getur aukið

 

 

hugsanlegar hættulegar og/eða lífshættulegar

 

 

aukaverkanir (sjá kafla 4.5)

Lyf við

Amiodaron,

Aukin plasmaþéttni amiodarons og dronedarons,

hjartsláttartruflunum

dronedaron

þannig að aukin hætta er á hjartsláttartruflunum

 

 

eða öðrum alvarlegum aukaverkunum

Sýklalyf

Fúsidínsýra

Aukin plasmaþéttni fúsidínsýru. Ekki á að gefa

 

 

fúsidínsýru samhliða þegar um húðsýkingar er að

 

 

ræða (sjá kafla 4.5).

Þvagsýrugigtarlyf

Colchicin

Aukin plamsþéttni colchicins. Alvarlegar og/eða

 

 

lífshættulegar aukaverkanir hugsanlegar hjá

 

 

sjúklingum með skerta nýrna- og/eða

 

 

lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Andhistamín

Astemizol,

Aukin plasmaþéttni astemizols og terfenadins,

 

terfenadin

þannig að aukin hætta er á alvarlegum

 

 

hjartsláttartruflunum af völdum þessara lyfja.

Geðlyf/sefandi lyf

Lurasidon

Aukin plasmaþéttni lurasidons sem getur aukið

 

 

hugsanlegar hættulegar og/eða lífshættulegar

 

 

aukaverkanir (sjá kafla 4.5)

 

Pimozid

Aukin plasmaþéttni pimozids, þannig að aukin

 

 

hætta er á alvarlegum aukaverkunum á blóðmynd

 

 

eða öðrum alvarlegum aukaverkunum af völdum

 

 

þessara lyfja.

 

Quetiapin

Aukin plasmaþéttni quetiapins sem getur valdið

 

 

dái. Ekki á að gefa quetiapin samhliða (sjá

 

 

kafla 4.5).

Ergotalkalóíðar

Dihydroergotamin,

Aukin plasmaþéttni ergotafleiða sem veldur

 

ergonovin,

bráðum eituráhrifum af völdum ergotalkalóíða

 

ergotamin,

m.a. æðakrampa og blóðþurrð.

 

methylergonovin

 

Lyf sem hraða

Cisaprid

Aukin plasmaþéttni cisaprids, þannig að aukin

magatæmingu

 

hætta er á hjartsláttartruflunum af völdum þessa

 

 

lyfs.

HMG-CoA-

Lovastatin,

Aukin plasmaþéttni lovastatins og simvastatins;

redúktasahemlar

simvastatin

þannig að aukin hætta er á vöðvakvilla m.a.

Fosfodíesterasahemlar

 

rákvöðvalýsu (sjá kafla 4.5).

Avanafil

Aukin plasmaþéttni avanafils (sjá kafla 4.4 og

(PDE5)

 

4.5).

 

Sildenafil,

Má ekki nota þegar notkunin er eingöngu vegna

 

 

lungnaháþrýstings. Aukin plasmaþéttni

 

 

sildenafils, þannig að aukin hætta er á

 

 

aukaverkunum tengdum sildenafili (m.a.

 

 

lágþrýstingur og yfirlið). Sjá kafla 4.4 og 4.5 fyrir

 

 

samhliða gjöf sildenafils hjá sjúklingum með

 

 

ristruflanir.

 

Vardenafil

Aukin plasmaþéttni vardenafils (sjá kafla 4.4 og

 

 

4.5)

Svefnlyf og róandi lyf

Midazolam til

Aukin plasmaþéttni midazolams til inntöku og

 

inntöku, triazolam

triazolams, þannig að aukin hætta er á óhóflegri

 

 

slævingu og öndunarbælingu af völdum þessara

 

 

lyfja.

 

 

Gæta skal varúðar þegar midazolam er gefið sem

 

 

stungulyf, sjá kafla 4.5.

Lopinavir/ritonavir minnkuð þéttni við samhliða gjöf

 

 

 

Náttúrulyf

Jóhannesarjurt (St.

Náttúrulyf sem innihalda jóhannesarjurt

 

John’s wort)

(Hypericum perforatum) vegna hættu á minnkaðri

 

 

plasmaþéttni og minni klínískum áhrifum

 

 

lopinavirs og ritonavirs (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með aðra sjúkdóma

Skert lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá sjúklingum með verulega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Ekki má gefa Kaletra sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3). Sjúklingar með langvarandi lifrarbólgu B eða C sem eru í samsettri meðferð með andretroveirulyfjum eru í meiri hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega banvænar aukaverkanir tengdar lifur. Ef jafnframt er um að ræða meðferð með veirulyfjum við lifrarbólgu B eða C er vísað til viðeigandi upplýsinga um þau lyf.

Sjúklingar sem eru með skerta lifrarstarfsemi, þ.m.t. langvarandi lifrarbólga, verða oftar fyrir truflunum á lifrarstarfsemi þegar þeir fá samsetta meðferð með andretroveirulyfjum og ætti að fylgjast með þeim í samræmi við viðurkenndar vinnureglur. Ef fram koma vísbendingar um versnandi lifrar- sjúkdóm hjá þessum sjúklingum ætti að íhuga að gera hlé á meðferð eða hætta henni alveg.

Greint hefur verið frá hækkuðum transamínasagildum með eða án hækkuðum gildum bilirúbíns hjá sjúklingum með HIV-1 sýkingu (mono-infected) og hjá einstaklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð eftir útsetningu (post-exposure-prophylaxis (PEP)), strax 7 dögum eftir upphaf meðferðar með lopinavir/ritonavir í samsettri meðferð með öðrum andretroveirulyfjum. Í sumum tilvikum var truflun á lifrarstarfsemi alvarleg.

Gera á viðeigandi rannsóknir áður en meðferð með lopinavir/ritonavir hefst og hafa skal náið eftirlit meðan á meðferðinni stendur.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem nýrnaútskilnaður lopinavirs og ritonavirs er óverulegur er ekki búist við aukinni þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mikið próteinbundin er ólíklegt að unnt sé að hreinsa þau út svo neinu nemi með blóðskilun eða kviðskilun.

Dreyrasýki

Greint hefur verið frá auknum blæðingum, þar á meðal sjálfsprottnum margúlum (haematomas) í húð og liðblæðingum hjá sjúklingum með dreyrasýki A og B sem eru meðhöndlaðir með proteasahemlum. Sumum þessara sjúklinga var gefinn viðbótarskammtur af storkuþætti VIII. Í meira en helmingi þeirra tilvika sem greint hefur verið frá var meðferð með proteasahemlum haldið áfram eða hún hafin að nýju ef henni hafði verið hætt. Því hefur verið haldið fram að orsakatengsl séu fyrir hendi, enda þótt ekki hafi verið skýrt með hvaða hætti þetta gerist. Því skal vara sjúklinga með dreyrasýki við því að blæðingar geti hugsanlega aukist.

Brisbólga

Skýrt hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem fá Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóð- þríglýseríðahækkun. Oftast höfðu sjúklingarnir sögu um brisbólgu og/eða voru samhliða í meðferð með öðrum lyfjum sem tengd hafa verið brisbólgu. Umtalsverð aukning þríglýseríða er áhættuþáttur í myndun brisbólgu. Sjúklingar með langt genginn HIV sjúkdóm kunna að vera í hættu hvað varðar aukningu þríglýseríða og brisbólgu.

Íhuga skal brisbólgu ef klínísk einkenni (ógleði, uppköst, kviðverkir) eða óeðlilegar niðurstöður úr rannsóknum (til dæmis aukning á lipasa eða amylasa í sermi) sem benda til brisbólgu koma fram. Leggja skal mat á sjúklinga sem þessar vísbendingar eða einkenni koma fram hjá og hætta skal meðferð með Kaletra ef brisbólga greinist (sjá kafla 4.8).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (immune reconstitution inflammatory syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkla eða leifa þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretroveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cytomegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mycobaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (t.d. Graves sjúkdómur) hafi komið fram við enduruppbyggingu ónæmis; tíminn sem greint hefur verið frá að líði þar til slíkt kemur fram er hins vegar breytilegri og getur þetta komið fram mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmis- bæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Lenging á PR bili

Lopinavir/ritonavir hefur valdið smávægilegri einkennalausri lengingu á PR bili hjá sumum heilbrigðum fullorðnum notendum. Hjá sjúklingum sem taka lopinavir/ritonavir hefur mjög sjaldan verið tilkynnt um annarrar og þriðju gráðu gáttasleglarof (AV block) hjá sjúklingum með undirliggjandi hjartasjúkdóma og leiðnitruflanir sem voru til staðar áður eða hjá sjúklingum sem taka lyf sem þekkt er að valda lengingu á PR bili (eins og verapamil eða atazanavir). Nota skal Kaletra með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra

leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Milliverkanir við lyf

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Líklegt er að Kaletra auki plasmaþéttni lyfja sem aðallega umbrotna fyrir tilstilli CYP3A. Þessi aukna plasma- þéttni lyfja sem notuð eru samhliða, gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Öflugir CYP3A4 hemlar eins og próteasahemlar geta aukið útsetningu fyrir bedaquilini sem getur hugsanlega aukið hættu á aukaverkunum sem tengjast bedaquilini. Því á að forðast samhliða notkun bedaquilins og lopinavirs/ritonavirs. Ef ávinningur vegur hins vegar þyngra en áhætta skal gæta varúðar við gjöf bedaquilins samhliða lopinaviri/ritonaviri. Mælt er með tíðara eftirliti með hjartalínuriti og eftirliti með transamínösum (sjá kafla 4.5 og samantekt á eiginleikum bedaquilins). Samhliða gjöf delamanids og öflugra CYP3A hemla (eins og lopinavir/ritonavir) getur aukið útsetningu fyrir umbrotsefni delamanids sem hefur verið tengt QTc lengingu. Þess vegna er ráðlagt að fylgjast mjög reglulega með hjartalínuriti allt delamanid meðferðartímabilið ef samhliða gjöf delamanids og lopinavirs/ritonavirs er talin nauðsynleg (sjá kafla 4.5 og samantekt á eiginleikum delamanids).

Greint hefur verið frá lífshættulegum og banvænum milliverkunum hjá sjúklingum sem fá meðferð með colchicini og öflugum CYP3A hemlum eins og ritonaviri. Ekki má gefa colchicin samhliða hjá sjúklingum með skerta nýrna- og/eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Samhliða notkun Kaletra og:

-tadalafils sem er ætlað til meðferðar á lungnaháþrýstingi er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-riociguats er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-vorapaxars er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-fúsidínsýru þegar hún er notuð við beina og liðsýkingum er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-salmeterols er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-rivaroxabans er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun Kaletra með atorvastatini er ekki ráðlögð. Ef notkun atorvastatins er talin bráðnauðsynleg á að nota lægstu mögulega skammta af atorvastatini og viðhafa nákvæmt eftirlit hvað varðar öryggi. Einnig skal sýna varúð og íhuga minni skammta ef Kaletra er notað samhliða rosuvastatini. Ef meðferð með HMG-CoA reductasahemli á við, er mælt með að notað sé pravastatin eða fluvastatin (sjá kafla 4.5).

PDE5 hemlar

Gæta skal sérstakrar varúðar þegar sildenafili eða tadalafili er ávísað til meðferðar á ristruflunum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með Kaletra. Samhliða notkun Kaletra og þessara lyfja er líkleg til að hækka þéttni þeirra umtalsvert og getur valdið tengdum aukaverkunum eins og lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og langvarandi stinningu (sjá kafla 4.5). Ekki má nota avanafil eða vardenafil og lopinavir/ritonavir samhliða (sjá kafla 4.3). Ekki má nota sildenafil til meðferðar á lungnaháþrýstingi og Kaletra samhliða (sjá kafla 4.3).

Sýna skal sérstaka varúð þegar ávísað er Kaletra og lyfjum sem vitað er að geta valdið lengingu QT-bils, til dæmis: Clorfeniramin, kinidin, erytromycin og claritromycin. Kaletra gæti vissulega aukið þéttni þessara lyfja við samhliða notkun og það getur leitt til aukningar á aukaverkunum þeirra á hjarta. Í forklínískum rannsóknum á Kaletra var greint frá aukaverkunum á hjarta; því er ekki enn unnt að útiloka hugsanleg áhrif Kaletra á hjarta (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Ekki er ráðlagt að nota rifampicin samhliða Kaletra. Rifampicin notað samhliða Kaletra getur valdið mikið minnkaðri þéttni lopinavirs sem þar með getur dregið marktækt úr verkun lopinavirs. Þegar notaður er stærri skammtur af Kaletra má vera að fullnægjandi útsetning fyrir lopinaviri/ritanoviri

náist, en því fylgir aukin hætta á eitrun í lifur og meltingarfærum. Því skal forðast að nota þessi lyf samhliða nema það sé talið mjög nauðsynlegt (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun Kaletra og fluticasons eða annarra sykurstera sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 svo sem budesonids og triamcinolons, er ekki ráðlögð nema hugsanlegur ávinningur af meðferð vegi þyngra en hættan á altækum barksteraáhrifum, að meðtöldu Cushings heilkenni og nýrnahettubælingu (sjá kafla 4.5).

Annað

Hjá sjúklingum sem nota mixtúruna, einkum þeim sem eru með skerta nýrnastarfsemi eða með skerta getu til að umbrjóta própýlenglýkól (t.d. þeir sem eru af asísku bergi brotnir), skal fylgjast með aukaverkunum sem hugsanlega geta tengst eiturverkunum própýlenglýkóls (þ.e. flog (seizures), stjarfi (stupor), hraðsláttur, ofosmósuþéttni (hyperosmolarity), mjólkursýrublóðsýring, eiturverkanir á nýru og blóðlýsa (haemolysis)) (sjá kafla 4.3).

Kaletra læknar hvorki HIV sýkingu né AIDS. Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig. Þeir sem nota Kaletra geta eigi að síður fengið sýkingar eða aðra sjúkdóma sem tengjast HIV sjúkdómi og AIDS.

Auk própýlenglýkóls, svo sem að framan greinir, inniheldur Kaletra mixtúra einnig etanól (42% v/v) sem getur hugsanlega verið skaðlegt þeim sem eru með lifrarsjúkdóm, áfengissýki, flogaveiki, heilaskaða eða heilasjúkdóm, sem og þunguðum konum og börnum. Það getur dregið úr eða aukið áhrif annarra lyfja. Kaletra mixtúra inniheldur allt að 0,8 g af ávaxtasykri (frúktósa) í hverjum skammti þegar hún er notuð í samræmi við skammtaráðleggingar. Hún hentar því hugsanlega ekki þeim sem eru með arfgengt frúktósaóþol. Kaletra mixtúra inniheldur allt að 0,3 g af glýseróli í hverjum skammti. Aðeins við stóra skammta, sem teknir eru inn fyrir slysni, getur það valdið höfuðverk og meltingaróþægindum. Ennfremur er það aðeins við stóra skammta, sem teknir eru inn fyrir slysni, sem pólýoxýl 40 hert ricinusolía og kalíum, sem eru í Kaletra mixtúru, geta valdið meltingaróþægindum. Vara á þá sjúklinga við sem eru á kalíumsnauðu fæði.

Hætta á eiturverkunum í tengslum við magn etanóls og própýlenglýkóls í Kaletra mixtúru Heilbrigðisstarfsfólk á að vera meðvitað um að Kaletra mixtúra er mjög sterk og inniheldur 42,4% etanól (v/v) og 15,3% própýlenglýkól (w/v). Í 1 ml af Kaletra mixtúru eru 356,3 mg etanól og 152,7 mg própýlenglýkól.

Veita skal sérstaka athygli nákvæmum útreikningum á skömmtum Kaletra, fyrirmælum læknis, upplýsingum frá þeim sem afhendir lyfið (apótek) og skammtaleiðbeiningum til þess að lágmarka hættu á skekkju í lyfjagjöf og ofskömmtun. Þetta er einkum mikilvægt hjá ungbörnum og smábörnum.

Taka þarf með í reikninginn heildarmagn etanóls og própýlenglýkóls í lyfjum handa börnum til þess að komast hjá eiturverkunum vegna þessara hjálparefna. Fylgjast skal náið með ungbörnum með tilliti til eiturverkana í tengslum við Kaletra mixtúru m.a.: hækkuðum osmólalstyrk (hyperosmolality) með eða án mjólkursýrublóðsýringar, eiturverkun á nýru, bælingu miðtaugakerfis (m.a.hálfdvali, dá og andnauð), flogum, minnkaðri vöðvaspennu, hjartsláttartruflunum og breytingum á hjartalínuriti og rauðkornarofi. Eftir markaðssetningu var greint frá lífshættulegum tilvikum eiturverkana á hjarta (m.a.algjört gáttasleglarof, hægsláttur og hjartavöðvakvilli), mjólkursýrublóðsýringu, bráðri nýrnabilun, bælingu miðtaugakerfis og lífshættulegum öndunarfærafylgikvillum, einkum hjá fyrirburum sem fengu Kaletra mixtúru (sjá kafla 4.3 og 4.9).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A in vitro. Samhliða notkun Kaletra og lyfja sem einkum umbrotna fyrir tilstilli CYP3A getur leitt til aukinnar plasmaþéttni hinna síðarnefndu, sem gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir. Við klínískt

marktæka þéttni hamlar Kaletra ekki CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 og CYP1A2 (sjá kafla 4.3).

Sýnt hefur verið fram á að in vivo hvetur Kaletra eigið umbrot og eykur umbrot sumra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensíma (þ.m.t. CYP2C9 og CYP2C19) og með glúkúrontengingu. Þetta getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni og hugsanlega minnkaðrar verkunar lyfja sem notuð eru samhliða.

Í kafla 4.3 eru talin upp lyf sem um gildir að notkun þeirra er sérstök frábending vegna þess að gert er ráð fyrir mikilvirkum milliverkunum og möguleika á alvarlegum aukaverkunum.

Þekktar og mögulegar milliverkanir við valin andretróveirulyf og önnur lyf eru taldar upp í töflunni hér á eftir.

Milliverkanatafla

Milliverkanir milli Kaletra og lyfja sem gefin eru samhliða eru taldar upp í töflunni hér á eftir (aukning er sýnd sem „↑“, minnkun sem „↓“, engin breyting sem „↔“).

Rannsóknir sem lýst er hér á eftir hafa, nema annað sé tekið fram, verið gerðar með ráðlögðum skömmtum af lopinavir/ritonavir (þ.e. 400/100 mg tvisvar á sólarhring).

Lyf gefið samhliða

Áhrif á gildi lyfs

Klínískar ráðleggingar

eftir verkunarsviði

 

varðandi samhliða notkun með

 

Breyting á margfeldismeðaltali

Kaletra

 

(%) í AUC, Cmax, Cmin

 

 

Milliverkunarleiðir

 

Adretróveirulyf

 

 

Núkleósíð/Núkleótíð bakritahemlar(NRTI)

 

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

 

 

 

Abacavir, zidovudin

Abacavir, zidovudin:

Klínískt mikilvægi minni þéttni

 

Þéttni getur minnkað af völdum

abacavirs og zidovudins er ekki

 

aukinnar glúkúrontengingar

þekkt.

 

vegna Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg einu

Tenofovir:

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

sinni á sólarhring

AUC: ↑ 32%

Aukin þéttni tenofovirs gæti

 

Cmax: ↔

aukið á aukaverkanir tenofovirs,

 

Cmin: ↑ 51%

þ.m.t. nýrnaraskanir.

 

Lopinavir: ↔

 

Bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð (NNRTI)

 

Efavirenz, 600 mg einu

Lopinavir:

Auka á skammta af Kaletra

sinni á sólarhring

AUC: ↓ 20%

töflum í 500/125 mg tvisvar á

 

Cmax: ↓ 13%

sólarhring þegar lyfið er gefið

 

Cmin: ↓ 42%

með efavirenzi.

Efavirenz, 600 mg einu

 

 

sinni á sólarhring

Lopinavir: ↔

 

 

(Sambærilegt við 400/100 mg

 

(Lopinavir/ritonavir

tvisvar á sólarhring gefið eitt og

 

500/125 mg tvisvar á

sér)

 

sólarhring)

 

 

Nevirapin, 200 mg

Lopinavir:

Auka á skammta af Kaletra

tvisvar á sólarhring

AUC: ↓ 27%

töflum í 500/125 mg tvisvar á

 

Cmax: ↓ 19%

sólarhring þegar lyfið er gefið

 

Cmin: ↓ 51%

með nevirapini.

Etravirin

Etravirin :

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

400/100 mg töflur

Cmax: ↓ 30%

 

tvisvar á sólarhring)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Notkun Kaletra samhliða

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirini eykur þéttni rilpivirins í

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

plasma en ekki er þörf á aðlögun

400/100 mg hylki

Cmax: ↑ 29%

skammta.

tvisvar á sólarhring)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(hömlun á CYP3A ensím)

 

HIV CCR5 – hemlar

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

Minnka á skammta af maraviroc í

 

AUC: ↑ 295%

150 mg tvisvar á sólarhring á

 

Cmax: ↑ 97%

meðan lyfið er gefið með Kaletra

 

Vegna hömlunar CYP3A af

400/100 mg tvisvar á sólarhring.

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

 

Integrasa hemlar

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Ekki er þörf á aðlögun skammta

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Samhliða notkun með öðrum HIV proteasahemlum (PI)

Samkvæmt núgildandi leiðbeiningum um meðferð er samsett meðferð með proteasa hemlum yfirleitt ekki ráðlögð.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Samhliða notkun hækkaðra

ritonavir (700/100 mg

Þéttni amprenavirs er umtalsvert

skammta af fosamprenaviri (1400

tvisvar á sólarhring)

minni.

mg tvisvar sinnum á sólarhring)

 

 

með lopinaviri/ritonaviri (533/133

(Lopinavir/ritonavir

 

mg tvisvar sinnum á sólarhring)

400/100 mg tvisvar á

 

fyrir sjúklinga sem áður hafa

sólarhring)

 

notað proteasahemla leiddi til

 

 

hærri tíðni aukaverkana frá

eða

 

meltingarvegi og hækkunar á

 

 

þríglýseríðum með samsettu

Fosamprenavir (1400

 

meðferðinni án hækkunar á

mg tvisvar á sólarhring)

 

veirufræðilegri virkni samanborið

 

 

við venjulega skammta af

(Lopinavir/ritonavir

 

fosamprenaviri/ritonaviri.

533/133 mg tvisvar á

 

Samhliða notkun þessara lyfja er

sólarhring)

 

ekki ráðlögð.

Indinavir, 600 mg

Indinavir:

Hæfilegir skammtar fyrir þessa

tvisvar á sólarhring

AUC: ↔

samsetningu hafa ekki verið

 

Cmin: ↑ 3,5-falt

ákvarðaðir hvað öryggi og verkun

 

Cmax: ↓

varðar.

 

(Sambærilegt við indinavir 800

 

 

mg þrisvar á sólarhring, eitt og

 

 

sér)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(miðað við fyrirliggjandi gögn)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

1000 mg tvisvar á

 

 

sólarhring

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samhliða notkun þessara lyfja er

(500/100 mg tvisvar á

AUC: ↓ 55%

ekki ráðlögð.

sólarhring)

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Lyf sem draga úr magasýru

 

Omeprazol (40 mg einu

Omeprazol: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

sinni á sólarhring)

Lopinavir: ↔

 

 

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

stakur skammtur)

 

 

Alfa1 adrenviðtakablokki:

 

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Ekki má gefa Kaletra og alfuzosin

 

Vegna hömlunar CYP3A af

samhliða (sjá kafla 4.3) þar sem

 

völdum lopinavirs/ritonavirs er

eiturverkanir sem tengjast

 

gert ráð fyrir að þéttni alfuzosins

alfuzosin, m.a lágþrýstingur, geta

 

aukist.

aukist.

Verkjalyf

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Ráðlagt er að fylgjast náið með

 

Aukin hætta á aukaverkunum

aukaverkunum (sérstaklega

 

(öndunarbæling, slæving) vegna

öndunarbælingu en einnig

 

hærri plasmaþéttni af völdum

slævingu) þegar fentanyl er gefið

 

CYP3A4 hömlunar vegna Kaletra

samhliða Kaletra.

Lyf við hjartaöng

 

 

Ranolazin

Vegna hömlunar CYP3A af

Ekki má gefa Kaletra og ranolazin

 

völdum lopinavirs/ritonavirs er

samhliða (sjá kafla 4.3)

 

gert ráð fyrir að þéttni ranolazins

 

 

aukist.

 

Lyf við hjartsláttartruflunum

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Ekki má gefa Kaletra og

 

Vera má að plasmaþéttni aukist af

amiodaron eða dronedaron

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

samhliða (sjá kafla 4.3) þar sem

 

Kaletra.

hætta á hjartsláttartruflunum og

 

 

öðrum alvarlegum aukaverkunum

 

 

getur aukist.

Digoxin

Digoxin:

Gæta skal varúðar og fylgjast

 

Vera má að plasmaþéttni digoxins

með þéttni digoxins, ef slíkt er

 

aukist vegna P-glykoprótein

unnt, ef Kaletra er notað samhliða

 

hömlunar Kaletra. Vera má að

digoxini. Gæta skal sérstakrar

 

það dragi úr hækkaðri þéttni

varúðar þegar Kaletra er ávísað

 

digoxins með tímanum, eftir því

sjúklingum sem nota digoxin, því

 

sem virkjun Pgp kemur fram.

gert er ráð fyrir að skjót hömlun

 

 

ritonavirs á Pgp auki þéttni

 

 

digoxins marktækt. Þegar notkun

 

 

digoxins hefst hjá sjúklingum sem

 

 

nota Kaletra leiðir það líklega til

 

 

minni hækkunar en búist er við á

 

 

þéttni digoxins.

Bepridil, lidocain til

Bepridil, lidocain til almennrar

Gæta skal varúðar og fylgjast

almennrar notkunar

notkunar, kinidin:

með þéttni lyfs ef slíkt er unnt.

(systemic) og kinidin

Þéttni getur aukist þegar gefið

 

 

samhliða Kaletra.

 

Sýklalyf

 

 

Claritromycin

Claritromycin:

Hjá sjúklingum með skerta

 

Búist er við hóflegri aukningu á

nýrnastarfsemi (CrCL<30ml/mín)

 

AUC fyrir claritromycin af

skal íhuga að minnka skammt

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

claritromycins (sjá kafla 4.4).

 

Kaletra.

Gæta skal varúðar þegar

 

 

claritromycin ásamt Kaletra er

 

 

gefið sjúklingum með skerta

 

 

lifrar- eða nýrnastarfsemi.

Krabbameinslyf

 

 

Afatinib

Afatinib:

Gæta skal varúðar við gjöf

 

AUC: ↑

afatinibs samhliða Kaletra. Sjá

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

ráðleggingar um skammtaaðlögun

tvisvar á sólarhring)

 

í SmPC fyrir afatinib. Fylgjast á

 

Umfang aukningar fer eftir

með aukaverkunum sem tengjast

 

tímasetningu ritonavir gjafar.

afatinibi.

 

Vegna hömlunar á BCRP (breast

 

 

cancer resistance

 

 

protein/ABCG2) og bráðrar P-gp

 

 

hömlunar af völdum Kaletra

 

Ceritinib

Þéttni í sermi getur aukist vegna

Gæta skal varúðar við gjöf

 

CYP3A og P-gp hömlunar af

ceritinibs samhliða Kaletra. Sjá

 

völdum Kaletra.

ráðleggingar um skammtaaðlögun

 

 

í SmPC fyrir ceritinib. Fylgjast á

 

 

með aukaverkunum sem tengjast

 

 

ceritinibi.

Flestir tyrosin kínasa

Flestir tyrosin kínasa hemlar eins

Náið eftirlit með þoli á þessum

hemlar eins og dasatinib

og dasatinib og nilotinib, einnig

krabbameinslyfjum.

og nilotinib, vincristin,

vincristin og vinblastin:

 

vinblastin

Hætta á auknum aukaverkunum

 

 

vegna hærri sermisþéttni af

 

 

völdum CYP3A4 hömlunar vegna

 

 

Kaletra.

 

Segavarnarlyf

 

 

Warfarin

Warfarin:

Mælt er með því að fylgst sé með

 

Þéttni warfarins getur breyst við

INR (international normalised

 

samhliða notkun með Kaletra

ratio).

 

vegna CYP2C9 örvunar.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Samhliða notkun rivaroxabans og

 

AUC: ↑ 153%

Kaletra getur aukið útsetningu

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55%

fyrir rivaroxaban sem getur leitt

tvisvar á sólarhring)

Vegna CYP3A4 og P-gp

til aukinnar blæðingarhættu.

 

hömlunar af völdum

Notkun rivaroxabans er ekki

 

lopinavirs/ritonavirs.

ráðlögð hjá sjúklingum sem fá

 

 

samhliða meðferð með Kaletra

 

 

(sjá kafla 4.4)

Vorapaxar

Þéttni í sermi getur aukist vegna

Ekki er mælt með samhliðagjöf

 

CYP3A hömlunar af völdum

vorapaxars og Kaletra (sjá

 

Kaletra.

kafla 4.4 og SmPC fyrir

 

 

vorapaxar).

Flogaveikilyf

 

 

Fenytoin

Fenytoin:

Gæta skal varúðar þegar fenytoin

 

Þéttni við jafnvægi var í

er gefið samhliða Kaletra.

 

meðallagi mikið lækkuð af

 

 

völdum CYP2C9 og CYP2C19

Fylgjast skal með þéttni fenytoins

 

örvunar vegna Kaletra.

þegar það er notað samhliða

 

Lopinavir:

lopinaviri/ritonaviri.

 

 

 

Þéttni er minni af völdum CYP3A

Við samhliða gjöf með fenytoini

 

örvunar vegna fenytoins.

má búast við að hækka þurfi

 

 

skammta af Kaletra. Aðlögun

 

 

skammta hefur ekki verið klínískt

 

 

metin.

Carbamazepin og

Carbamazepin:

Gæta skal varúðar þegar

fenobarbital

Sermisþéttni getur aukist af

carbamazepin eða fenobarbital er

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

gefið samhliða Kaletra.

 

Kaletra.

Fylgjast skal með þéttni

 

 

 

Lopinavir:

carbamazepins og fenobarbitals

 

Þéttni getur minnkað vegna

þegar þau eru notuð samhliða

 

CYP3A örvunar af völdum

lopinaviri/ritonaviri.

 

carbamazepins og fenobarbitals.

Við samhliða gjöf með

 

 

 

 

carbamazepini eða fenobarbitali

 

 

má búast við að hækka þurfi

 

 

skammta af Kaletra. Aðlögun

 

 

skammta hefur ekki verið klínískt

 

 

metin.

Lamotrigin og valpróat

Lamotrigin:

Fylgjast skal vel með minnkun á

 

AUC: ↓ 50%

áhrifum valpróinsýru hjá

 

Cmax: ↓ 46%

sjúklingum þegar Kaletra og

 

Cmin: ↓ 56%

valpróinsýra eða valpróat eru

 

Vegna örvunar á samtengingu

gefin samhliða.

 

Sjúklingar sem byrja eða hætta að

 

lamotrigins við glúkúronsýru

 

(glucuronidation).

taka Kaletra á meðan þeir eru að

 

Valpróat: ↓

taka viðhaldsskammt af

 

lamotrigini:

 

 

Stækka gæti þurft lamotrigin

 

 

skammtinn ef byrjað er að nota

 

 

Kaletra eða minnka lamotrigin

 

 

skammtinn ef notkun Kaletra er

 

 

hætt, þess vegna þarf að fylgjast

 

 

með plasmagildum lamotrigins,

 

 

sérstaklega áður en og í 2 vikur

 

 

eftir að notkun Kaletra er hafin

 

 

eða stöðvuð, til þess að sjá hvort

 

 

aðlaga þurfi lamotrigin

 

 

skammtinn.

 

 

Sjúklingar sem eru að taka

 

 

Kaletra og byrja að taka

 

 

lamotrigin: Ekki er þörf á aðlögun

 

 

á ráðlagðri skammtastækkun

 

 

lamotrigins.

Þunglyndislyf og kvíðastillandi lyf

Trazodon stakur

Trazodon:

Ekki er þekkt hvort samsetningin

skammtur

AUC: ↑ 2,4-falt

lopinavir/ritonavir hefur í för með

 

 

sér svipaða aukningu á útsetningu

(Ritonavir 200 mg

Aukaverkanirnar ógleði, sundl,

fyrir trazodoni. Gæta skal varúðar

tvisvar á sólarhring)

lágþrýstingur og yfirlið hafa sést

við samhliða notkun þessara lyfja

 

við samhliða notkun trazodons og

og íhuga minni skammt

 

ritonavirs.

trazodons.

Sveppalyf

 

 

Ketoconazol og

Ketoconazol, itraconazol: Þéttni í

Ekki er mælt með notkun stórra

itraconazol

sermi getur aukist af völdum

skammta af ketoconazoli og

 

CYP3A hömlunar vegna Kaletra.

itraconazoli

 

 

(> 200 mg/sólarhring).

Voriconazol

Voriconazol:

Forðast skal samhliða notkun

 

Þéttni getur verið minni.

voriconazols og lítilla skammta af

 

 

ritonaviri (100 mg tvisvar á

 

 

sólarhring), þ.e. sá skammtur sem

 

 

Kaletra inniheldur, nema mat á

 

 

ávinningi og áhættu fyrir

 

 

sjúklinginn réttlæti notkun

 

 

voriconazols.

Lyf við þvagsýrugigt

 

 

Colchicin stakur

Colchicin:

Ekki má gefa Kaletra og colchicin

skammtur

AUC: ↑ 3-falt

samhliða hjá sjúklingum með

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-föld

skerta nýrna- og/eða

Vegna P-gp og/eða CYP3A4

lifrarstarfsemi vegna hugsanlegrar

tvisvar á sólarhring)

hömlunar af völdum ritonavirs.

aukningar alvarlegra og

 

 

lífshættulegra aukaverkana eins

 

 

og tauga-vöðva eiturverkunum

 

 

sem tengjast colchicini (m.a.

 

 

rákvöðvalýsa) (sjá kafla 4.3 og

 

 

4.4). Ef þörf er á meðferð með

 

 

Kaletra hjá sjúklingum með

 

 

eðlilega nýrna- eða lifrarstarfsemi

 

 

er mælt með að minnka skammta

 

 

colchicins eða gera hlé á colchicin

 

 

meðferðinni. Vísað er til

 

 

samantektar á eiginleikum

 

 

colchicins.

Sýkingalyf

 

 

Fúsidínsýra

Fúsidínsýra:

Ekki má gefa Kaletra og

 

Þéttnin getur aukist vegna

fúsidínsýru samhliða, þegar

 

CYP3A hömlunar af völdum

ábendingin er við húðsýkingum,

 

lopinavirs/ritonavirs.

vegna aukinnar hættu á

 

 

aukaverkunum í tengslum við

 

 

fúsidínsýru, einkum rákvöðvalýsu

 

 

(sjá kafla 4.3). Þegar hún er notuð

 

 

við bein- og liðsýkingum þar sem

 

 

samhliða notkun er óhjákvæmileg

 

 

er eindregið ráðlagt að fylgjast

 

 

náið með aukaverkunum á vöðva

 

 

(sjá kafla 4.4).

Lyf við mycobakteríum

Bedaquilin

Bedaquilin:

Vegna hættu á aukaverkunum

(stakur skammtur)

AUC: ↑ 22%

tengdum bedaquilini á að forðast

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

samhliða notkun bedaquilins og

 

lopinavirs/ritonavirs. Ef

400/100 mg tvisvar á

Við samhliða gjöf til lengri tíma

ávinningur vegur þyngra en

sólarhring, endurteknir

með lopinaviri/ritonaviri geta sést

áhætta skal gæta varúðar við gjöf

skammtar)

greinilegri áhrif á útsetningu

bedaquilins samhliða

 

bedaquilins í plasma.

lopinaviri/ritonaviri. Mælt er með

 

 

tíðara eftirliti með hjartalínuriti

 

CYP3A4 hömlun líklega af

og eftirliti með transamínösum

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

(sjá kafla 4.4 og samantekt á

 

 

eiginleikum bedaquilins).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Vegna hættu á QTc lengingu í

tvisvar á sólarhring)

AUC: ↑ 22%

tengslum við DM-6705 ef

 

 

samhliða gjöf delamanids og

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (virkt umbrotsefni

lopinavirs/ritonavirs er talin

400/100 mg tvisvar á

delamanids):

nauðsynleg er mjög reglulegt

sólarhring)

AUC:↑ 30%

eftirlit með hjartalínuriti allt

 

 

delamanid meðferðartímabilið

 

Við samhliða gjöf til lengri tíma

ráðlagt (sjá kafla 4.4 og

 

með lopinaviri/ritonaviri geta sést

samantekt á eiginleikum lyfs fyrir

 

greinilegri áhrif á útsetningu DM-

delamanid).

 

6705.

 

Rifabutin, 150 mg einu

Rifabutin (virka efnið sjálft og

Ráðlagður skammtur rifabutins

sinni á sólarhring

virka 25-O-desasetýl

þegar það er gefið ásamt Kaletra

 

umbrotsefnið):

er 150 mg 3 sinnum í viku á

 

AUC: ↑ 5,7-falt

ákveðnum dögum (t.d.

 

Cmax: ↑ 3,5-falt

mánudögum-miðvikudögum-

 

 

föstudögum).Auka þarf eftirlit

 

 

með aukaverkunum tengdum

 

 

rifabutini m.a daufkyrningafæð

 

 

og æðahjúpsbólgu þar sem gert er

 

 

ráð fyrir aukinni útsetningu fyrir

 

 

rifabutini. Frekari

 

 

skammtaminnkun rifabutins í

 

 

150 mg 2 svar í viku á ákveðnum

 

 

dögum er ráðlögð hjá sjúklingum

 

 

sem þola ekki 150 mg 3 sinnum í

 

 

viku. Hafa skal í huga að ekki er

 

 

víst að útsetning fyrir rifabutini

 

 

verði ákjósanleg eftir 150 mg

 

 

2 svar í viku og valdi þannig þoli

 

 

fyrir rifabutani og

 

 

meðferðarbresti. Skömmtum

 

 

Kaletra þarf ekki að breyta.

Rifampicin

Lopinavir:

Ekki er ráðlagt að nota rifampicin

 

Mikið minnkuð þéttni lopinavirs

samhliða Kaletra því minnkuð

 

getur komið fram af völdum

þéttni lopinavirs getur dregið

 

CYP3A örvunar vegna

marktækt úr verkun lopinavirs.

 

rifampicins.

Með því að breyta skammti

 

 

Kaletra í 400 mg/400 mg (þ.e.

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) tvisvar sinnum á

 

 

sólarhring má bæta upp fyrir

 

 

hvetjandi áhrif rifampicins á CYP

 

 

3A4. Slík skammtabreyting getur

 

 

þó tengst hækkun á ALT/AST og

 

 

aukinni hættu á meltingarfæra-

 

 

röskunum. Því skal forðast að

 

 

nota þessi lyf samhliða nema það

 

 

sé talið mjög nauðsynlegt. Ef ekki

 

 

er hægt að komast hjá því að nota

 

 

þessi lyf samhliða má nota

 

 

Kaletra skammtinn

 

 

400 mg/400 mg tvisvar sinnum á

 

 

sólarhring samhliða rifampicini,

 

 

undir nánu eftirliti með tilliti til

 

 

öryggis og verkunar. Kaletra

 

 

skammtinn skal auka smám

 

 

saman, en einungis eftir að

 

 

meðferð með rifampicini hefur

 

 

verið hafin (sjá kafla 4.4).

Geðrofslyf

 

 

Lurasidon

Vegna CYP3A hömlunar af

Ekki má gefa Kaletra og lurasidon

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.er

samhliða (sjá kafla 4.3).

 

gert ráð fyrir aukinni þéttni

 

 

lurasidons.

 

Quetiapin

Vegna CYP3A hömlunar af

Ekki á að gefa Kaletra og

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.er

quetiapin samhliða þar sem það

 

gert ráð fyrir aukinni þéttni

getur aukið quetiapintengdar

 

quetiapins.

eiturverkanir.

Benzodiazepin

 

 

Midazolam

Midazolam til inntöku:

Kaletra má ekki nota samhliða

 

AUC: ↑ 13-falt

midazolami til inntöku (sjá

 

Midazolam gefið í æð:

kafla 4.3) og gæta skal varúðar

 

AUC: ↑ 4-falt

við samhliða notkun Kaletra og

 

Af völdum CYP3A hömlunar

midazolams sem gefið er í æð. Ef

 

vegna Kaletra

Kaletra er notað samhliða

 

 

midazolami sem gefið er í æð skal

 

 

það gert á gjörgæsludeild eða við

 

 

sambærilegar aðstæður, sem

 

 

tryggja náið klínískt eftirlit og

 

 

viðeigandi úrræði ef

 

 

öndunarbæling og/eða

 

 

langvarandi slæving kemur fram.

 

 

Íhuga skal að breyta skammti

 

 

midazolams, einkum ef gefið er

 

 

meira midazolam en stakur

 

 

skammtur.

Beta2-örvi (langverkandi)

Salmeterol

Salmeterol:

Samsetningin getur aukið hættu á

 

Gert er ráð fyrir aukinni þéttni

aukaverkunum á hjarta og æðar í

 

vegna CYP3A hömlunar af

tengslum við salmeterol m.a. QT

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

lengingu, hjartsláttarónotum og

 

 

sinus hraðslátt.

 

 

Því er samhliða notkun Kaletra og

 

 

salmeterols ekki ráðlögð (sjá

 

 

kafla 4.4).

Kalsíumgangalokar

 

 

Felodipin, nifedipin og

Felodipin, nifedipin, nicardipin:

Klínískt eftirlit með verkun og

nicardipin

Þéttni getur verkið aukin af

aukaverkunum er ráðlagt þegar

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

þessi lyf eru gefin samhliða

 

Kaletra.

Kaletra.

Barksterar

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Klínískt eftirlit með

 

Þéttni getur verið minni af

veiruhemjandi virkni er ráðlagt

 

völdum CYP3A örvunar vegna

þegar þessi lyf eru gefin samhliða

 

dexamethasons.

Kaletra.

 

 

 

Fluticasonpropionat,

Fluticasonpropionat, 50 µg í nef 4

Búast má við meiri áhrifum þegar

budesonid,

sinnum á sólarhring:

fluticasonpropionat er gefið til

triamcinolon, til

Þéttni í plasma ↑

innöndunar. Greint hefur verið frá

innöndunar, inndælingar

Kortisol gildi ↓ 86%

almennri (systemic)

eða í nef.

 

barksteraverkun, þ.m.t. Cushings-

 

 

heilkenni og bælingu nýrnahettna,

 

 

hjá sjúklingum sem nota ritonavir

 

 

og fluticasonpropionat sem gefið

 

 

er með innöndun eða innúðun í

 

 

nef. Þetta gæti einnig gerst við

 

 

notkun annarra barkstera sem

 

 

umbrotna fyrir tilstilli P450 3A,

 

 

t.d. budesonið og triamcinolon.

 

 

Þar af leiðir er ekki mælt með

 

 

samhliða notkun Kaletra og

 

 

þessara sykurstera, nema

 

 

hugsanlegur ávinningur

 

 

meðferðar vegi þyngra en áhætta

 

 

af almennri barksteraverkun (sjá

 

 

kafla 4.4). Íhuga skal að minnka

 

 

skammt sykurstera og fylgjast

 

 

náið með staðbundum og

 

 

almennum áhrifum eða skipta yfir

 

 

í sykurstera sem ekki er hvarfefni

 

 

CYP3A4 (t.d. beclometason).

 

 

Ennfremur kann svo að vera að ef

 

 

hætta á notkun sykurstera þá

 

 

verði slíkt að gerast smám saman

 

 

á löngum tíma.

Fosfodiesterasahemlar(PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

Ekki má nota avanafil samhliða

(600 mg ritonavir

AUC: ↑ 13-falt

Kaletra (sjá kafla 4.3).

tvisvar á sólarhring)

Af völdum CYP3A hömlunar

 

 

vegna lopinavirs/ritonavirs.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Til meðferðar á

 

AUC: ↑ 2-falt

lungnaháþrýstingi:

 

Af völdum CYP3A4 hömlunar

Ekki má nota Kaletra samhliða

 

vegna lopinavirs/ritonavirs.

sildenafil (sjá kafla 4.3). Ekki er

 

 

mælt með samhliða gjöf Kaletra

Sildenafil

Sildenafil:

og tadalafil.

 

AUC: ↑ 11-falt

Við ristruflunum:

 

Af völdum CYP3A hömlunar

 

vegna lopinavirs/ritonavirs.

Gæta skal sérstakrar varúðar

 

 

þegar sildenafili eða tadalafili er

 

 

ávísað sjúklingum sem nota

 

 

Kaletra og auka skal eftirlit með

 

 

aukaverkunum þ.m.t.

 

 

lágþrýstingur, yfirlið,

 

 

sjónbreytingar og langvarandi

 

 

stinning (sjá kafla 4.4).

 

 

Við samhliða notkun með Kaletra

 

 

mega sildenafil skammtar ekki

 

 

vera hærri en 25 mg á 48 klst og

 

 

tadalafil skammtar mega ekki

 

 

vera hærri en 10 mg á hverjum

 

 

72 klst.

Vardenafil

Vardenafil:

Ekki má nota vardenafil samhliða

 

AUC: ↑ 49-falt

Kaletra (sjá kafla 4.3).

 

Af völdum CYP3A hömlunar

 

 

vegna Kaletra.

 

HCV próteasahemlar

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Samhliða notkun Kaletra og

þrisvar á sólarhring

AUC: ↓ 45%

boceprevirs er ekki ráðlögð.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg á

Simeprevir:

Samhliða notkun Kaletra og

sólarhring (ritonavir

AUC: ↑ 7,2-falt

simeprevir er ekki ráðlögð.

100 mg tvisvar á

Cmax: ↑ 4,7-falt

 

sólarhring)

Cmin: ↑ 14,4-falt

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Samhliða notkun Kaletra og

þrisvar á sólarhring

AUC: ↓ 54%

telaprevirs er ekki ráðlögð.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Náttúrulyf

Jóhannesarjurt

Lopinavir:

Ekki má nota náttúrulyf sem

(St John’s wort,

Þéttni getur verið minni af

innihalda jóhannesarjurt,

Hypericum perforatum)

völdum CYP3A örvunar vegna

samhliða lopinaviri og ritonaviri.

 

náttúrulyfsins jóhannesarjurtar.

Ef sjúklingur notar jóhannesarjurt

 

 

skal hætta þeirri notkun og ef

 

 

unnt er skal mæla veirumagn.

 

 

Vera má að þéttni lopinavirs og

 

 

ritonavirs aukist þegar notkun

 

 

jóhannesarjurtar er hætt. Vera má

 

 

að breyta þurfi skammti Kaletra.

 

 

Örvandi verkunin getur varað í að

 

 

minnsta kosti 2 vikur eftir að

 

 

notkun jóhannesarjurtar er hætt

 

 

(sjá kafla 4.3).

 

 

Öruggt er því að hefja notkun

 

 

Kaletra 2 vikum eftir að notkun

 

 

jóhannesarjurtar er hætt.

Ónæmisbælandi lyf

 

 

Ciclosporin, sirolimus

Ciclosporin, sirolimus

Mælt er með tíðari mælingum á

(rapamycin) og

(rapamycin), tacrolimus:

þéttni, þar til plasmaþéttni þessara

tacrolimus

Þéttni getur verið aukin af

lyfja hefur náð jafnvægi.

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

 

 

Kaletra.

 

Blóðfitulækkandi lyf

 

 

Lovastatin og

Lovastatin, simvastatin:

Vegna þess að aukin þéttni

simvastatin

Umtalsvert aukin plasmaþéttni af

HMG-CoA reductasahemla getur

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

leitt til vöðvakvilla (myopathy),

 

Kaletra.

þar með talið rákvöðvalýsu

 

 

(rhabdomyolysis), má ekki nota

 

 

þessi lyf samhliða Kaletra (sjá

 

 

kafla 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Notkun Kaletra samhliða

 

AUC: ↑ 5,9-falt

atorvastatini er ekki ráðlögð. Ef

 

Cmax: ↑ 4,7-falt

notkun atorvastatins er álitin

 

Af völdum CYP3A hömlunar

bráðnauðsynleg skal nota minnsta

 

vegna Kaletra.

mögulega skammt af atorvastatini

 

 

og viðhafa nákvæmt eftirlit hvað

 

 

varðar öryggi (sjá kafla 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg

Rosuvastatin:

Gæta skal varúðar og íhuga að

einu sinni á sólarhring

AUC: ↑ 2-falt

minnka skammta þegar Kaletra er

 

Cmax: ↑ 5-falt

notað samhliða rosuvastatini (sjá

 

Þó að rosuvastatin sé lítið

kafla 4.4).

 

umbrotið af CYP3A4, sást

 

 

hækkun á plasmaþéttni þess.

 

 

Verkunarmáti þessarar

 

 

milliverkunar getur verið af

 

 

völdum hömlunar á

 

 

flutningspróteinum.

 

Fluvastatin eða

Fluvastatin, pravastatin:

Ef meðferð með

pravastatin

Ekki er að vænta klínískt

HMG-CoA reductasahemli á við,

 

mikilvægra milliverkana.

er mælt með að notað sé

 

Pravastatin er ekki umbrotið af

pravastatin eða fluvastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin er að hluta umbrotið

 

 

af CYP2C9.

 

Ópíóíðar

Buprenorphin 16 mg

 

Buprenorphin: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

einu sinni á sólarhring

 

 

 

Metadon

 

Metadon: ↓

Mælt er með því að fylgst sé með

 

 

 

plasmaþéttni metadons.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

 

Etinyl estradiol

 

Etinyl estradiol: ↓

Ef Kaletra er notað samhliða

 

 

 

getnaðarvarnarlyfjum sem

 

 

 

innihalda etinyl estradiol (hvaða

 

 

 

lyfjaform sem um er að ræða; t.d.

 

 

 

lyfjaform til inntöku eða

 

 

 

forðaplástrar) verður að nota

 

 

 

viðbótar getnaðarvarnir.

 

 

 

 

Lyf til að hætta reykingum

 

 

Bupropion

 

Buproprion og virka umbrotsefni

Ef samhliða notkun

 

 

þess, hydroxybupropion:

lopinavirs/ritonavirs og

 

 

AUC og Cmax ↓ ~50%

bupropions er óhjákvæmileg skal

 

 

 

viðhafa nákvæmt klínískt eftirlit

 

 

Þessi áhrif geta verið vegna

með virkni bupropions, án þess að

 

 

örvunar á umbroti bupropions.

nota hærri skammta en ráðlagðir

 

 

 

eru, þrátt fyrir þessa örvun.

Æðavíkkandi lyf

 

 

Bosentan

 

Lopinavir - ritonavir:

Gæta skal varúðar þegar Kaletra

 

 

Plasmaþéttni lopinavirs/ritonavirs

er gefið samhliða bosentan.

 

 

getur minnkað vegna CYP3A4

Þegar Kaletra er gefið samhliða

 

 

örvunar af völdum bosantan.

bosentan þarf að fylgjast með

 

 

 

áhrifum HIV meðferðarinnar og

 

 

Bosentan:

fylgjast þarf náið með sjúklingum

 

 

AUC: ↑ 5-falt

með tilliti til eiturverkana

 

 

Cmax: ↑ 6-föld

bosentans, einkum fyrstu viku

 

 

Upphafslegt bosentan Cmin :

samhliða gjafar.

 

 

u.þ.b. 48-föld.

 

 

 

Vegna CYP3A4 hömlunar af

 

 

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

 

Riociguat

 

Þéttni í sermi getur aukist vegna

Ekki er mælt með samhliða gjöf

 

 

CYP3A og P-gp hömlunar af

riociguats og Kaletra (sjá kafla

 

 

völdum Kaletra.

4.4 og SmPC fyrir riociguat ).

Önnur lyf

Á grundvelli þekktra umbrota er ekki gert ráð fyrir að Kaletra hafi klínískt marktækar milliverkanir við dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eða fluconazol.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almennt gildir þegar notkun andretróveirulyfja við meðferð á HIV sýkingu á meðgöngu er ákveðin, til þess að draga úr hættu á að HIV smit berist til barnsins, að taka tillit til niðurstaðna úr dýrarannsóknum sem og klínískrar reynslu á meðgöngu til þess að greina öryggi fósturs.

Lagt hefur verið mat á notkun lopinavirs/ritonavirs á meðgöngu hjá yfir 3.000 konum, þ.m.t. hjá yfir 1.000 konum á fyrsta þriðjungi meðgöngu.

Við eftirlit eftir markaðssetningu á notkun andretróveirulyfja á meðgöngu (Antiretroviral Pregnancy Registry), sem komið var á í janúar 1989, hefur ekki verið greint frá aukinni hættu á fæðingargöllum eftir útsetningu fyrir Kaletra hjá yfir 1.000 konum fyrstu þrjá mánuði meðgöngu. Tíðni fæðingargalla eftir hvaða þriðjung meðgöngu sem er, eftir útsetningu fyrir lopinaviri, var sambærileg og hjá almenningi. Ekkert mynstur fæðingargalla sem bendir til sameiginlegrar orsakar hefur komið í ljós.

Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Byggt á þeim upplýsingum sem nefndar hafa verið er hætta á vanskapnaði hjá mönnum ólíkleg. Lopinavir má nota á meðgöngu ef klínísk þörf er á.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lopinavir skilst út í mjólk. Ekki er vitað hvort þetta lyf skilst út í brjóstamjólk. Almennt er ráðlagt að mæður með HIV sýkingu hafi ekki undir neinum kringumstæðum barn á brjósti til þess að koma í veg fyrir að HIV smit berist til barnsins.

Frjósemi

Rannsóknir á dýrum hafa ekki sýnt fram á skaðleg áhrif á frjósemi. Upplýsingar um áhrif lopinavirs/ritonavirs á frjósemi hjá mönnum eru ekki fyrir hendi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Upplýsa á sjúklinga um að greint hefur verið frá ógleði meðan á meðferð með Kaletra stendur (sjá kafla 4.8).

Kaletra mixtúra inniheldur um það bil 42% v/v etanól.

4.8Aukaverkanir

a. Samantekt á öryggisþáttum

Öryggi Kaletra hefur verið rannsakað hjá fleiri en 2600 sjúklingum í II.-IV. stigs klínískum rannsóknum, þar sem fleiri en 700 hafa fengið skammtinn 800/200 mg (6 hylki eða 4 töflur) einu sinni á sólarhring. Í sumum rannsóknum var Kaletra notað samhliða efavirenzi eða nevirapini, ásamt núkleósíð bakritahemlum.

Algengustu aukaverkanirnar í tengslum við meðferð með Kaletra meðan á klínískum rannsóknum stóð var niðurgangur, ógleði, uppköst, blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun. Niðurgangur, ógleði og uppköst geta komið fram í upphafi meðferðar en blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun geta komið síðar. Aukaverkanir af völdum meðferðar leiddu til þess að 7% þátttakenda hættu þátttöku í II.-IV. stigs rannsóknum.

Mikilvægt er að hafa í huga að greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem nota Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóðþríglýseríðahækkun. Ennfremur hefur verið greint frá sjaldgæfum tilvikum um lengingu PR-bils við meðferð með Kaletra (sjá kafla 4.4).

b. Samantekt á aukaverkunum í töflu

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum og sjúklingum á barnsaldri:

Eftirfarandi atriði hafa verið skilgreind sem aukaverkanir. Tíðniflokkunin nær til allra skráðra í meðallagi alvarlegra til alvarlegra aukaverkana, óháð einstaklingsbundnu orsakasamhengi. Aukaverkununum er raðað í samræmi við líffæraflokka. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu

aukaverkanirnar taldar upp fyrst: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Atriði skráð með tíðni „ekki þekkt“ hafa komið fram eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Sýkingar í efri öndunarvegi

sníkjudýra

Algengar

Sýkingar í neðri öndunarvegi, húðsýkingar

 

 

 

eins og húðbeðsbólga (cellulitis),

 

 

hárslíðursbólga og graftarkýli

Blóð og eitlar

Algengar

Blóðleysi, hvítfrumnafæð, daufkyrningafæð,

 

 

eitlastækkanir

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi þ.m.t. ofsakláði og ofsabjúgur

 

Sjaldgæfar

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune

 

 

reconstitution inflammatory syndrome)

Innkirtlar

Sjaldgæfar

Kynkirtlavanseyting

 

 

 

Efnaskipti og næring

Algengar

Sjúkdómar tengdir blóðsykri þ.m.t. sykursýki,

 

 

aukning þríglyseríða í blóði, aukið kólesteról í

 

 

blóði, þyngdartap, minnkuð matarlyst

 

Sjaldgæfar

Þyngdaraukning, aukin matarlyst

 

 

 

Geðræn vandamál

Algengar

Kvíði

 

Sjaldgæfar

Óeðlilegar draumfarir, minnkuð kynhvöt

 

 

 

Taugakerfi

Algengar

Höfuðverkur (þ.m.t. mígreni), taugakvilli

 

 

(þ.m.t. útlægur taugakvilli), sundl, svefnleysi

 

Sjaldgæfar

Heilablóðfall, krampar, truflað bragðskyn,

 

 

bragðskynsmissir, skjálfti

Augu

Sjaldgæfar

Sjónskerðing

 

 

 

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Suð fyrir eyrum, svimi

 

 

 

Hjarta

Sjaldgæfar

Æðakölkun eins og hjartadrep, gáttasleglarof,

 

 

vanstarfsemi þríblöðkuloku

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

 

Sjaldgæfar

Segamyndun í djúplægum bláæðum

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar

Niðurgangur, ógleði

 

Algengar

Brisbólga1, uppköst, vélindabakflæði, maga-

 

 

og garnabólga og ristilbólga, kviðverkur

 

 

(ofarlega og neðarlega), þaninn kviður,

 

 

meltingartruflun, gyllinæð, uppþemba

 

Sjaldgæfar

Blæðingar í meltingarvegi þ.m.t. sár í

 

 

meltingarvegi, skeifugarnarbólga, magabólga

 

 

og blæðing frá endaþarmi, munnbólga og sár í

 

 

munni, lausheldni hægða, hægðatregða,

 

 

munnþurrkur

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

Lifur og gall

Algengar

Lifrarbólga þ.m.t. hækkun á AST, ALT og

 

 

GGT

 

Sjaldgæfar

Fituhrörnun lifrar, lifrarstækkun,

 

 

gallgangabólga, aukning á gallrauða í blóði

 

Tíðni ekki þekkt

Gula

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot þ.m.t. dröfnuörðuútbrot,

 

 

húðbólga/útbrot þ.m.t. exem og

 

 

flösuhúðbólga, nætursviti, kláði

 

Sjaldgæfar

Hárlos, háræðabólga, æðabólga

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni, regnbogaroðasótt

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

Vöðvaverkir, verkir í stoðkerfi þ.m.t. liðverkir

 

 

og bakverkur, vöðvakvillar eins og slappleiki

 

 

og krampar

 

Sjaldgæfar

Rákvöðvalýsa, beindrep

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar

Kreatínín úthreinsun minnkuð, nýrnabólga,

 

 

blóð í þvagi

Æxlunarfæri og brjóst

Algengar

Ristruflanir, truflanir á tíðablæðingum,

 

 

tíðateppa, asatíðir

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Þreyta þ.m.t þróttleysi

aukaverkanir á íkomustað

 

 

1 Sjá kafla 4.4: Brisbólga og blóðfita

 

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Greint hefur verið frá Cushings heilkenni hjá sjúklingum sem taka ritonavir og fluticasonproprionat sem gefið er með innöndun eða innúðun í nef; þetta gæti einnig komið fram með öðrum barksterum sem umbrotna fyrir tilstilli P450 3A umbrotsleiðarinnar t.d. budesonid (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Greint hefur verið frá hækkun á kreatínkínasa (CK), vöðvaverkjum, vöðvabólgu (myositis) og stöku sinnum rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis) í tengslum við proteasahemla, einkum við samhliða notkun núkleósíð bakritahemla.

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá sjálfsofnæmissjúkdómum (t.d. Graves sjúkdómur); tíminn sem greint hefur verið frá að líði þar til slíkt kemur fram er hins vegar breytilegri og getur þetta komið fram mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar andretróveirumeðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

d. Börn

Hjá börnum 2 ára og eldri er öryggi við notkun svipað og fyrir fullorðna (sjá töflu í hluta b).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Fram til þessa liggur takmörkuð reynsla fyrir af bráðri ofskömmtun með Kaletra hjá mönnum.

Greint hefur verið frá ofskömmtun Kaletra mixtúru (m.a. banvænni). Greint var frá eftirfarandi tilvikum í tengslum við ofskömmtun fyrir slysni hjá fyrirburum: algjört gáttasleglarof, hjartavöðvakvilli, mjólkursýrublóðsýring og bráð nýrnabilun.

Klínískar vísbendingar aukaverkana sem sést hafa hjá hundum eru m.a. aukið munnvatnsrennsli, uppköst og niðurgangur/óeðlilegar hægðir. Vísbendingar um eiturverkanir sem sést hafa hjá músum, rottum eða hundum eru meðal annars minnkuð virkni, óreglulegar hreyfingar, megrun, ofþornun og skjálfti.

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun með Kaletra. Meðferð á ofskömmtun með Kaletra á að vera almenn stuðningsmeðferð, þar sem meðal annars er fylgst með lífsmörkum og klínísku ástandi sjúklings. Ef við á skal fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast, með því að framkalla uppköst eða með magaskolun. Einnig má gefa lyfjakol til að hjálpa til við að fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast. Þar sem Kaletra er mikið próteinbundið er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja virka efnið svo nokkru nemi með himnuskilun.

Ef til ofskömmtunar Kaletra mixtúru kemur er engu að síður hægt að fjarlægja etanól og própýlenglýkól með himnuskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til altækrar notkunar (systemic use), veirusýkingalyf til meðferðar á HIV sýkingum, blöndur, ATC flokkur: J05AR10.

Verkunarháttur

Það er lopinavir sem veldur veiruhemjandi (antiviral) verkun Kaletra. Lopinavir er HIV-1 og

HIV-2 proteasahemill. Hömlun á HIV proteasa kemur í veg fyrir klofning á gag-pol fjölpróteininu og leiðir þannig til myndunar óþroskaðra veira sem ekki valda sýkingu.

Áhrif á hjartalínurit

Í slembaðri, víxlaðri samanburðarrannsókn (moxifloxacin 400 mg einu sinni á sólarhring) með lyfleysu á 39 heilbrigðum fullorðnum með 10 mælingar á 12 klukkustundum á degi 3 var QTcF bil metið. Meðaltalshámark (95% efra öryggisbil) breytinga á QTcF bili miðað við lyfleysu var 3,6 (6,3) fyrir 400/100 mg tvisvar á sólarhring og 13,1 (15,8) fyrir háskammta 800/200 mg tvisvar á sólarhring af lopinaviri/ritonaviri. Aukning á QRS bili úr 6 ms í 9,5 ms við háskammta lopinavir/ritonavir (800/200 mg tvisvar á sólarhring) stuðlar að lengingu á QT bili. Báðar skammtastærðirnar sýndu útsetningu á degi 3 sem var u.þ.b. 1,5 og 3svar sinnum hærri en það sem sást við ráðlagða skammta lopinavir/ritonavir einu sinni eða tvisvar sinnum á sólarhring við jafnvægi. Enginn þátttakenda fékk

lengingu á QTcF um 60 msek frá upphafsgildi eða QTcF bil sem fór yfir 500 msek sem er mögulegur klínískur viðmiðunarþröskuldur.

Smávægileg lenging PR bils sást einnig hjá þátttakendum sem fengu lopinavir/ritonavir í sömu rannsókn á degi 3. Meðaltalsbreytingar frá upphafsgildi á PR bili voru frá 11,6 ms til 24,4 ms á 12 klukkustunda bili eftir skammt. Hámarks PR bil var 286 msek og annarrar eða þriðju gráðu gáttasleglarof (heart block) sást ekki (sjá kafla 4.4)

Veiruhemjandi virkni in vitro

Veiruhemjandi virkni lopinavirs in vitro gegn rannsóknastofu- og klínískum HIV stofnum var metin í nýsýktum eitilfrumulínum annars vegar og hins vegar í útlægum blóðeitilfrumum. Þar sem sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn fimm mismunandi HIV-1 rannsóknastofustofnum að meðaltali 19 nM. Þar sem 50% sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn

HIV-1IIIB í MT4 frumum að meðaltali 17 nM en 102 nM þegar 50% sermi úr mönnum var til staðar. Þegar sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs 6,5 nM að meðaltali gegn nokkrum

HIV-1 klínískum stofnum.

Ónæmi

In vitro val á ónæmi

HIV-1 stofnar með minnkað næmi fyrir lopinaviri hafa verið valdir (selected) in vitro. HIV-1 hefur verið raðræktaður in vitro með lopinaviri einu sér og með lopinaviri að viðbættu ritonaviri í styrkleikahlutföllum sem svara til þeirra plasmaþéttnihlutfalla sem sjást meðan á Kaletra meðferð stendur. Arfgerðar- (genotypic) og svipgerðargreiningar (phenotypic) á veirum sem útvaldar voru úr þessum raðræktunum (passages) benda til þess að ritonavir, í þessum styrkleikahlutföllum, hafi ekki mælanleg áhrif á val veira sem eru ónæmar fyrir lopinaviri. Á heildina litið benda in vitro sérkenni svipgerðarkrossónæmis milli lopinavirs og annarra proteasahemla til þess að minnkað næmi fyrir lopinaviri sé í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir ritonaviri og indinaviri, en sé ekki í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir amprenaviri, saquinaviri og nelfinaviri.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf

Í klínískum rannsóknum þar sem takmarkaður fjöldi af veirustofnum var rannsakaður hefur val á ónæmi fyrir lopinaviri ekki sést hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf án marktæks ónæmis fyrir proteasahemlum við upphaf rannsóknar. Sjá nánar í ítarlegri lýsingu á klínísku rannsóknunum.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli

Val á ónæmi fyrir lopinaviri hjá sjúklingum sem um gildir að fyrri meðferð með proteasahemli virkaði ekki, einkenndist af greiningu á raðstofnum (analysing of the longitudinal isolates) frá 19 sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli í tveimur II. stigs og einni III. stigs rannsókn, sem annaðhvort sýndu ófullnægjandi veirufræðilega bælingu eða að sýkingin náði sér á strik að nýju eftir að hafa í upphafi svarað meðferð með Kaletra, og sem sýndu in vitro ónæmi í þrepum frá upphafi meðferðar þar til sýkingin náði sér á strik að nýju (skilgreint sem tilkoma nýrra stökkbreytinga eða 2-föld breyting á svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri). Stigvaxandi ónæmi var algengast hjá sjúklingum sem um gildir að stofnar frá þeim, eins og þeir voru í upphafi meðferðar, voru með nokkrar stökkbreytingar sem tengdust proteasahemlum, en < 40-falda minnkun á næmi fyrir lopinaviri í upphafi meðferðar. Stökkbreytingarnar V82A, I54V og M46I komu oftast fyrir. Einnig sáust stökkbreytingarnar L33F, I50V og V32I með I47V/A. Stofnarnir 19 sýndu 4,3-falda aukningu IC50 samanborið við stofna við upphaf meðferðar (frá 6,2-43-föld, samanborið við villigerðarveiru).

Samsvarandi arfgerðir með minnkað svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri í veirum sem hafa valist vegna annarra proteasahemla. Veiruhemjandi virkni lopinavirs var metin in vitro gegn 112 klínískum stofnum úr sjúklingum þar sem meðferð með einum eða fleiri proteasahemlum hafði brugðist. Innan þessa hóps voru eftirtaldar stökkbreytingar á HIV proteasa tengdar minnkuðu næmi gegn lopinaviri in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Miðgildi EC50 lopinavirs gegn stofnum með 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar við ofannefndar amínósýrustöður var, talið í sömu röð, 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Þær 16 veirur sem sýndu > 20-falda breytingu á næmi höfðu allar stökkbreytingar í stöðu 10, 54 og 63 auk 82 og/eða 84. Þar að auki reyndist miðgildi vera 3 fyrir stökkbreytingar í

amínósýrustöðu 20, 24, 46, 53, 71 og 90. Til viðbótar stökkbreytingum sem tilgreindar eru hér að framan, hafa sést V32I og I47A stökkbreytingar í stofnum eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmar fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra, sem hafa verið í meðferð með proteasahemli, einnig hafa sést 147A og L76V stökkbreytingar í stofnum eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmir fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra.

Niðurstöður varðandi mikilvægi einstakra stökkbreytinga eða stökkbreytingamynsturs geta breyst með viðbótar gögnum og því er ráðlagt að fylgja alltaf nýjustu greiningarkerfum þegar niðurstöður úr ónæmisprófum eru túlkaðar.

Veiruhemjandi virkni Kaletra hjá sjúklingum þar sem meðferð með proteasahemli hefur ekki komið að gagni

Klínískt mikilvægi minnkaðs næmis fyrir lopinaviri in vitro hefur verið skoðað með því að meta veirufræðilega svörun við Kaletra meðferð með tilliti til upphaflegrar arfgerðar og svipgerðar veira hjá 56 sjúklingum þar sem meðferð með nokkrum proteasahemlum hafði ekki borið árangur.

EC50 lopinavirs gegn hinum 56 upphaflegu veirustofnum var frá 0,6 til 96-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Eftir 48 vikna meðferð með Kaletra, efavirenzi og núkleósíð bakritahemlum, var

plasma HIV RNA ≤ 400 eintök/ml hjá 93% (25/27), 73% (11/15) og 25% (2/8) sjúklinga, við, talið í sömu röð, < 10-falt, 10 til 40-falt og > 40-falt minna næmi fyrir lopinaviri en í upphafi. Auk þess sást veirufræðileg svörun hjá 91% (21/23), 71% (15/21) og 33% (2/6) sjúklinga með, talið í sömu röð,

0 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar af framangreindum stökkbreytingum á HIV proteasa sem tengjast minnkuðu næmi fyrir lopinaviri in vitro. Vegna þess að þessir sjúklingar höfðu ekki áður fengið Kaletra eða efavirenz, kann hluti þessarar svörunar að vera vegna veiruhemjandi verkunar efavirenz, einkum hjá sjúklingum með veiru sem hefur mjög mikið næmi fyrir lopinaviri. Í rannsókninni var ekki samanburðarhópur sjúklinga sem ekki fékk Kaletra.

Krossónæmi

Verkun annarra proteasahemla gegn stofnum sem komu sér upp ónæmi í þrepum fyrir lopinaviri, eftir meðferð með Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu verið í meðferð með proteasahemli: Krossónæmi fyrir öðrum proteasahemlum var rannsakað hjá 18 stofnum þar sem sjúkdómurinn hafði náð sér á strik að nýju, og sem höfðu myndað ónæmi fyrir lopinaviri í þremur II. stigs og einni III. stigs rannsókn á Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu áður notað proteasahemla. Miðgildi aukningar IC50 fyrir lopinavir, hjá þessum 18 stofnum við upphaf meðferðar var 6,9-föld og 63-föld þar til sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, samanborið við villigerðarveiru. Almennt séð gildir að stofnarnir frá því að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, annaðhvort héldu (ef þær voru með krossónæmi í upphafi) eða komu sér upp marktæku krossónæmi fyrir indinaviri, sqauinaviri og atazanaviri. Hóflega skert verkun amprenavirs sást og var miðgildi aukningar IC50 frá 3,7 til 8-föld fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, tilgreint í sömu röð. Stofnarnir voru áfram næmir fyrir tipranaviri og var miðgildi aukningar IC50 fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, 1,9 og 1,8-föld, tilgreint í sömu röð, samanborið við villigerðarveiru. Vísað er til samantektar á eiginleikum Aptivus hvað varðar viðbótarupplýsingar um notkun tipranavirs, þ.m.t. hvað varðar forspá arfgerðar, í meðferð við HIV-1 sýkingu sem er ónæmi fyrir lopinaviri.

Klínískar niðurstöður

Áhrif Kaletra (ásamt öðrum andretroveirulyfjum) á líffræðilegar mælingar (plasma HIV RNA gildi og CD4+ T-frumu4 fjölda) hafa verið könnuð í samanburðarrannsóknum með Kaletra á 48 til 360 vikna tímabili.

Notkun hjá fullorðnum

Sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð

Rannsókn M98-863 var tvíblind slembivalsrannsókn hjá 653 sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð og í henni var Kaletra (400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við nelfinavir (750 mg þrisvar sinnum á sólarhring) að viðbættu stavudini og lamivudini. Fjöldi

CD4+ T-frumna var í upphafi að meðaltali 259 frumur/mm3 (á bilinu 2 til 949 frumur/mm3) og upphafsgildi HIV RNA í plasma var að meðaltali 4,9 log10 eintök/ml (á bilinu 2,6 til

6,8 log10 eintök/ml).

Tafla 1

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 eintök/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 eintök/ml*†

67%

52%

Aukning að meðaltali frá

upphafsgildi á CD4+ T-frumu

 

 

fjölda (frumur/mm3)

 

 

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

† p<0,001

Meðan á meðferð stóð, frá viku 24 út viku 96, voru 113 sjúklingar sem fengu meðferð með nelfinaviri og 74 sjúklingar sem fengu meðferð með lopinaviri/ritonaviri, með HIV RNA yfir 400 eintök/ml. Af þessum sjúklingum tókst að magna upp stofna til ónæmismælinga frá 96 sjúklingum sem fengu meðferð með nelfinaviri og 51 sjúklingi sem fékk meðferð með lopinaviri/ritonaviri. Ónæmi fyrir nelfinaviri, skilgreint sem D30N eða L90M stökkbreyting á proteasa, kom fyrir hjá 41/96 (43%) sjúklingum. Ónæmi fyrir lopinaviri, skilgreint sem tilvist einhverrar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virku seti proteasa (sjá hér fyrir framan), kom fyrir hjá 0/51 (0%) sjúklingum. Staðfest var með svipgerðargreiningu að ekki hefði komið fram ónæmi fyrir lopinaviri.

Langvarandi veirufræðileg svörun við Kaletra (í samsetningu með núkleósíð/núkleótíð bakrita- hemlum) hefur einnig sést í lítilli II. stigs rannsókn (M97-720) í 360 vikna meðferð. Í rannsókninni fengu 100 sjúklingar í upphafi meðferð með Kaletra (51 sjúklingur fékk 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 49 sjúklingar fengu annaðhvort 200/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 400/200 mg tvisvar sinnum á sólarhring). Allir sjúklingarnir tóku síðan þátt í opinni rannsókn þar sem Kaletra 400/100 mg var gefið tvisvar sinnum á sólarhring frá viku 48 til viku 72. Þrjátíu og níu sjúklingar (39%) hættu í rannsókninni, þar á meðal voru 16 (16%) sem hættu vegna aukaverkana, þar af dró aukaverkun einn sjúkling til dauða. 61 sjúklingur lauk rannsókninni (35 sjúklingar fengu ráðlagða skammtinn 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring út alla rannsóknina).

Tafla 2

Niðurstöður við viku 360: Rannsókn M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 eintök/ml

61%

HIV RNA < 50 eintök/ml

59%

Aukning að meðaltali frá upphafsgildi á CD4+ T-frumu fjölda

(frumur/mm3)

 

Á meðan 360 vikna meðferð stóð heppnaðist arfgerðargreining á veirustofnum hjá 19 af 28 sjúklingum sem voru með staðfest HIV RNA yfir 400 eintök/ml og leiddi ekki í ljós neinar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virkum setum proteasa (amínósýrur í stöðu 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eða svipgerðarónæmi gegn proteasahemlum.

Sjúklingar sem höfðu áður fengið andretroveirumeðferð

M97-765 er tvíblind slembivalsrannsókn þar sem lagt var mat á tvær skammtastærðir Kaletra (400/100 mg og 400/200 mg, í báðum tilvikum var lyfið gefið tvisvar sinnum á sólarhring) ásamt nevirapini (200 mg tvisvar sinnum á sólarhring) auk tveggja núkleósíð bakritahemla, hjá

70 sjúklingum sem höfðu áður fengið einn proteasahemil og sem ekki höfðu áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Miðgildi upphafsfjölda CD4 frumna var 349 frumur/mm³ (á bilinu 72 til

807 frumur/mm³) og miðgildi upphaflegs plasma HIV-1 RNA var 4,0 log10 eintök/ml (á bilinu 2,9 til 5,8 log10 eintök/ml).

Tafla 3

Niðurstöður við viku 24: Rannsókn M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

HIV RNA < 400 eintök/ml (ITT)*

75%

HIV RNA < 50 eintök/ml (ITT)*

58%

Aukning að meðaltali frá upphafsgildi á CD4+ T-frumu fjölda

(frumur/mm3)

 

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

M98-957 er opin slembivalsrannsókn þar sem lagt var mat á tvær skammtastærðir Kaletra (400/100 mg og 533/133 mg, í báðum tilvikum var lyfið gefið tvisvar sinnum á sólarhring) ásamt

efavirenzi (600 mg einu sinni á sólarhring) og núkleósíð bakritahemlum hjá 57 sjúklingum sem áður höfðu fengið nokkra proteasahemla og sem ekki höfðu áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Frá 24. til 48. viku var skammtur aukinn í 533/133 mg hjá sjúklingum sem með slembivali höfðu fengið 400/100 mg. Miðgildi upphafsfjölda CD4 frumna var 220 frumur/mm³ (á bilinu 13 til 1.030 frumur/mm³).

Tafla 4

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

HIV RNA < 400 eintök/ml*

65%

Aukning að meðaltali frá upphafsgildi á CD4+ T-frumu fjölda

(frumur/mm3)

 

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

Notkun hjá börnum

M98-940 var opin rannsókn á Kaletra í fljótandi lyfjaformi hjá 100 sjúklingum (börnum) sem höfðu ýmist ekki áður fengið (44%) eða fengið (56%) andretroveirulyf. Enginn sjúklinganna hafði áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Með slembivali fengu sjúklingarnir annaðhvort 230 mg af lopinaviri/57,5 mg af ritonaviri á m² eða 300 mg af lopinaviri/75 mg af ritonaviri á m². Sjúklingar sem ekki höfðu áður fengið meðhöndlun fengu einnig núkleósíð bakritahemil. Sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð fengu nevirapin og auk þess allt að tvo núkleósíð bakritahemla. Öryggi, verkun og lyfjahvörf þessara tveggja skömmtunaraðferða var metið eftir 3 vikna meðferð hvers sjúklings. Þaðan í frá var öllum sjúklingunum gefinn 300/75 mg skammtur á m². Aldur sjúklinga var að meðaltali 5 ár (frá 6 mánaða til 12 ára) og voru 14 sjúklinganna yngri en 2 ára og 6 sjúklingar árs gamlir eða yngri. Upphafsfjöldi CD4+ T frumna var að meðaltali 838 frumur/mm³ og upphaflegt plasma HIV-1 RNA var að meðaltali 4,7 log10 eintök/ml.

Tafla 5

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-940

 

 

Sjúklingar sem ekki

Sjúklingar sem höfðu

 

 

höfðu áður fengið

áður fengið

 

 

andretroveirumeðferð

andretroveirumeðferð

 

 

(N=44)

(N=56)

 

HIV RNA < 400 eintök/ml

84%

75%

 

Aukning að meðaltali frá

 

upphafsgildi á CD4+ T-frumu

 

 

 

fjölda (frumur/mm3)

 

 

5.2 Lyfjahvörf

 

 

Lyfjahvörf lopinavirs þegar það er gefið ásamt ritonaviri hafa verið metin hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum og hjá HIV sjúklingum; enginn umtalsverður munur kom í ljós milli þessara tveggja hópa. Lopinavir umbrotnar nánast að fullu fyrir tilstilli CYP3A. Ritonavir hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með þéttni lopinavirs í plasma. Í öllum rannsóknum, leiðir notkun 400/100 mg af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring til þess að þéttni lopinavirs í plasma við stöðuga þéttni er að meðaltali

15 til 20-falt meiri en þéttni ritonavirs hjá HIV sjúklingum. Plasmaþéttni ritonavirs er innan við 7% af þeirri þéttni sem fæst þegar notaðir eru 600 mg skammtar af ritonaviri tvisvar sinnum á sólarhring. Veiruhemjandi EC50 gildi lopinavirs in vitro er um 10-falt lægra en fyrir ritonavir. Veiruhemjandi áhrif Kaletra eru því af völdum lopinavirs.

Frásog

Við endurtekna 400/100 mg skammta af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring í 2 vikur og án takmörkunar á fæðuneyslu varð ± SD hámarksþéttni (Cmax) lopinavirs í plasma að meðaltali

12,3 ± 5,4 g/ml, sem náðist um 4 klst. eftir lyfjagjöf. Lágmarksþéttni í jafnvægi (steady-state), áður en morgunskammtur var gefinn, var að meðaltali 8,1 ± 5,7 g/ml. AUC lopinavirs yfir 12 klst.

skammtabil var að meðaltali 113,2 ± 60,5 g·klst./ml. Heildaraðgengi (absolute biovailability) lopinavirs í lyfjaformi með ritonaviri hefur ekki verið staðfest í mönnum.

Áhrif fæðu á frásog eftir inntöku

Sýnt hefur verið fram á að Kaletra mjúk hylki og mixtúra, lausn eru jafngild hvað aðgengi varðar þegar þau eru ekki tekin á fastandi maga (máltíð í meðallagi fiturík). Gjöf staks 400/100 mg skammts af Kaletra mjúkum hylkjum með í meðallagi fituríkri máltíð (500-682 kkal., 22,7-25,1% úr fitu) tengdist 48% meðaltalsaukningu AUC fyrir lopinavir og 23% meðaltalshækkun á Cmax samanborið við föstu. Samsvarandi hækkanir gilda lopinavirs fyrir Kaletra mixtúru voru 80% fyrir AUC og 54% fyrir Cmax. Við gjöf Kaletra með fituríkri máltíð (872 kkal., 55,8% úr fitu) jókst AUC lopinavirs um 96% og

Cmax um 43% fyrir mjúk hylki og AUC jókst um 130% og Cmax um 56% fyrir mixtúru. Til að auka aðgengi og draga sem mest úr breytileika á að taka Kaletra með mat.

Dreifing

Við stöðuga þéttni er lopinavir um 98-99% próteinbundið í sermi. Lopinavir binst við bæði alfa-1-sýruglýkóprótein (AAG) og albúmín, en hefur hins vegar meiri sækni í AAG. Við stöðuga þéttni helst próteinbinding lopinavirs stöðug við þá þéttni sem fæst þegar 400/100 mg af Kaletra er gefið tvisvar sinnum á sólarhring og er svipuð bæði hjá heilbrigðum og HIV-jákvæðum sjúklingum.

Umbrot

Rannsóknir in vitro á lifrarfrymisögnum (hepatic microsomes) úr mönnum benda til þess að umbrot lopinavirs byggist fyrst og fremst á oxun. Lopinavir umbrotnar mikið, fyrir tilstilli cýtókróm P450 kerfisins í lifur, nánast eingöngu fyrir tilstilli ísóensímsins CYP3A. Ritonavir er öflugur CYP3A hemill sem hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með plasmaþéttni lopinavirs. Rannsókn í mönnum með 14C-lopinaviri, sýndi að 89% af geislavirkni í plasma eftir stakan 400/100 mg skammt af Kaletra var vegna virka efnisins sjálfs. Að minnsta kosti 13 umbrotsefni lopinavirs sem myndast hafa við oxun hafa greinst hjá mönnum. Epímerparið 4-oxó- og 4-hýdroxýumbrotsefnin eru

aðalumbrotsefnin með veirueyðandi verkun, en eru einungis örlítill hluti af heildargeislavirkninni í plasma. Sýnt hefur verið fram á að ritonavir hvetur umbrotsensím og hefur þannig hvetjandi áhrif á eigið umbrot og líklega einnig á umbrot lopinavirs. Við endurtekna lyfjagjöf minnkar þéttni lopinavirs fyrir skömmtun með tímanum og verður stöðug eftir um 10 daga til 2 vikur.

Brotthvarf

Eftir 400/100 mg skammt af 14C-lopinaviri/ritonaviri finnast um 10,4 ± 2,3% af gefnum 14C-lopinavirskammti í þvagi og um 82,6 ± 2,5% af gefnum 14C-lopinavirskammti í hægðum. Um 2,2% af gefnum lopinavirskammti komu fram í þvagi á óbreyttu formi og um 19,8% komu fram á óbreyttu formi í hægðum. Eftir endurtekna skammta skiljast innan við 3% af lopinavirskammtinum út í þvagi á óbreyttu formi. Virkur (hámarks til lágmarks) helmingunartími lopinavirs á 12 klst. skammta- bili var að meðaltali 5-6 klst. og sýnileg (apparent) úthreinsun (CL/F) lopinavirs eftir inntöku er 6-7 l/klst.

Sérstakir hópar

Börn

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá börnum yngri en 2 ára. Lyfjahvörf Kaletra eftir 300/75 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring og 230/57,5 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring hafa verið rannsökuð hjá alls 53 sýktum börnum, á aldrinum 6 mánaða til 12 ára. Við

stöðuga þéttni var AUC fyrir lopinavir að meðaltali 72,6 ± 31,1 g·klst./ml, Cmax var 8,2 ± 2,9 g/ml og Cmin var 3,4 ± 2,1 g/ml þegar Kaletra var gefið í 230/57,5 mg/m² skammti tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins (n=12) og þessi gildi voru, talið í sömu röð, 85,8 ± 36,9 g x klst./ml,

10,0 ± 3,3 g/ml og 3,6 ± 3,5 g/ml eftir gjöf 300/75 mg/m² skammts tvisvar sinnum á sólarhring, ásamt nevirapini (n=12). Með 230/57,5 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins og með 300/75 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring með nevirapini fékkst sambærileg þéttni lopinavirs í plasma og sú sem fékkst hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins.

Kyn, kynþáttur og aldur

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá öldruðum. Enginn munur tengdur aldri eða kyni hefur sést á lyfjahvörfum hjá fullorðnum sjúklingum. Munur á lyfjahvörfum eftir kynþætti hefur ekki sést.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; þar sem úthreinsun lopinavirs um nýru er óveruleg er hins vegar ekki búist við minnkun á heildarúthreinsun líkamans hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf lopinavirs, við jafnvægi, hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrar- starfsemi, voru borin saman við lyfjahvörf hjá HIV-sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, í rannsókn á endurteknum skömmtum lopinavirs/ritonavirs 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Sést hefur takmörkuð aukning á heildarþéttni lopinavirs, eða um það bil 30%, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Samkvæmt rannsóknum á eiturverkunum í nagdýrum og hundum við endurtekna skammta eru lifur, nýru, skjaldkirtill, milta og rauðkorn í blóðrás helstu marklíffærin. Breytingar á lifur bentu til frumustækkana með staðbundinni hrörnun. Enda þótt útsetning sem leiddi til þessara breytinga væri sambærilegt við eða minna en klínísk útsetning hjá mönnum voru skammtar hjá dýrunum meira en 6-faldir ráðlagðir klínískir skammtar. Lítilsháttar rýrnun á nýrnapíplum var staðfest hjá músum sem urðu fyrir að minnsta kosti tvöföldu því álagi sem mælt er með hjá mönnum; engin áhrif urðu á nýru í rottum og hundum. Minnkað týroxín í sermi olli aukinni losun á TSH með þeirri afleiðingu að skjaldkirtilsbúsfrumur (follicular cell) í rottum stækkuðu. Þessar breytingar gengu til baka þegar hætt var að gefa virka efnið og þær sáust ekki hjá músum og hundum. Coombs-neikvæð mismunandi stór

rauð blóðkorn (anisocytosis) og afmynduð rauðkorn í blóði (poikilocytosis) sáust hjá rottum, en hvorki hjá músum né hundum. Stækkuð miltu með traffrumnageri (histiocytosis) sáust hjá rottum en ekki hjá öðrum dýrategundum. Kólesteról í sermi jókst hjá nagdýrum en ekki í hundum, en aðeins í músum varð aukning á þríglýseríðum.

Í in vitro rannsóknum kom fram 30% hömlun á einræktuðum kalíumgöngum mannshjarta (HERG) við mestu þéttni lopinavirs/ritonavirs sem rannsökuð var, sem hvað lopinavir varðar jafngildir 7-faldri heildarþéttni í plasma og 15-faldri hámarksþéttni óbundins lopinavirs í plasma, sem næst hjá mönnum við stærsta ráðlagðan skammt. Öfugt við þetta leiddi sambærileg þéttni lopinavirs/ritonavirs ekki til neinnar seinkunar á endurskautun í Purkinjeþráðum í hundshjarta. Lægri þéttni lopinavirs/ritonavirs leiddi ekki til marktækrar hömlunar á rafstraumi um kalíumgöng (HERG). Rannsóknir á dreifingu í vefi, sem gerðar voru í rottum, bentu ekki til þess að virka efnið safnist marktækt upp í hjarta. Eftir 72 klst. var AUC fyrir hjarta um það bil 50% af mældu AUC fyrir plasma. Þess vegna er réttmætt að gera ráð fyrir því að þéttni lopinavirs í hjarta sé ekki marktækt meiri en þéttni í plasma.

Hjá hundum hafa áberandi U bylgjur sést á hjartarafriti og verið tengdar lengdu PR bili og hægslætti. Talið er að þessi áhrif stafi af truflunum á söltum.

Klínískt mikilvægi þessara forklínísku upplýsinga er ekki þekkt en hins vegar er ekki unnt að útiloka hugsanleg áhrif þessa lyfs á mannshjartað (sjá einnig kafla 4.4 og 4.8).

Hjá rottum komu fram eiturverkanir á fósturvísi og fóstur (missir allra fóstra, skertur lífvænleiki fóstra, skert fósturþyngd, aukin tíðni afbrigðileika í beinagrind) og eiturverkanir á þroska eftir fæðingu (aukinn ungadauði) við skammta sem ollu eiturverkunum hjá móðurinni. Almenn (systemic) útsetning fyrir lopinaviri/ritonaviri við skammta sem ollu eiturverkunum á móðurina og skammta sem ollu eiturverkunum á þroska, var minni en sú útsetning sem að er stefnt við meðferð hjá mönnum.

Langtímarannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum lopinavirs/ritonavirs í músum sýndu mítósuvaldandi hvötun lifraræxla, án eiturverkana á erfðaefni, sem almennt er talin skipta litlu máli fyrir áhættu hjá mönnum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum leiddu engin slík áhrif í ljós. Lopinavir/ritonavir reyndist hvorki hafa í för með sér stökkbreytingar né litningaskemmdir í safni in vitro og in vivo prófa þar sem meðal annars var notað Ames sýklapróf fyrir afturhvarfs stökkbreytingum (Ames bacterial reverse mutation assay), próf með eitilfrumum úr músum, músasmákjarnapróf og próf fyrir litningaskemmdum í eitilfrumum manna.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mixtúra, lausn inniheldur: Etanól (42,4% v/v). Frúktósaauðugt maís-sýróp. Própýlenglýkól (15,3% w/v). Hreinsað vatn.

Glýseról.

Póvídón.

Magnasweet-110 bragðefni (blanda af einammoníumglýsyrrisínati og glýseróli). Vanillubragðefni (inniheldur p-hýdroxýbensósýru, p-hýdroxýbensaldehýð, vanillínsýru, vanillín, helíótrópín og etýlvanillín).

Pólýoxýl 40 hert ricinusolía.

Ullarbrjóstsykursbragðefni (inniheldur etýlmaltól, etýlvanillín, asetóín, díhýdrókúmarín og própýlenglýkól).

Kalíumasesúlfam.

Sakkarínnatríum.

Natríumklóríð.

Piparmyntuolía.

Natríumsítrat.

Sítrónusýra.

Levómentól.

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Geymsla eftir að pakkning hefur verið tekin í notkun: Ef lyfið er geymt utan kælis má ekki geyma það við hærri hita en 25°C og farga á lyfjaleifum eftir 42 daga (6 vikur). Mælt er með því að skrifuð sé á pakkninguna dagsetningin þegar hún er tekin úr kæli.

Forðist að lyfið sé í of miklum hita.

6.5Gerð íláts og innihald

Gulbrún, fjölskammta 60 ml glös úr pólýetýlentereþalati (PET). Fjölpakkning með 300 ml (5 glös með 60 ml) mixtúra, lausn. Í hverri pakkningu eru einnig 5 x 5 ml sprautur með 0,1 ml kvarða frá 0 til 5 ml (400/100 mg).

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engar sérstakar leiðbeiningar.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. mars 2001.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. mars 2011.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Kaletra 200 mg/50 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 200 mg af lopinaviri ásamt 50 mg af ritonaviri sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörfin (pharmacokinetic enhancer).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Gular, auðkenndar [merki Abbott] og „KA“.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Kaletra er ætlað samhliða öðrum andretróveirulyfjum til meðferðar á HIV-1 sýkingu hjá fullorðnum, unglingum og börnum eldri en 2 ára.

Val á Kaletra til meðferðar hjá HIV-1 sýktum sjúklingum, sem áður hafa notað proteasahemla, skal byggjast á einstaklingsbundnum næmisprófum og meðferðarsögu sjúklinga (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Ávísun Kaletra ætti að vera bundin við lækna með reynslu af meðferð við HIV sýkingum.

Gleypa á Kaletra töflurnar heilar og þær má ekki tyggja, brjóta eða mylja.

Skammtar

Fullorðnir og unglingar

Hefðbundinn ráðlagður skammtur af Kaletra töflum er 400/100 mg (tvær 200/50 mg) töflur tvisvar sinnum á sólarhring með mat eða án. Þegar skömmtun einu sinni á sólarhring er talin nauðsynleg fyrir meðhöndlun sjúklings má gefa fullorðnum sjúklingum Kaletra töflur sem 800/200 mg (fjórar

200/50 mg töflur) einu sinni á sólarhring með mat eða án. Skömmtun einu sinni á sólarhring á að takmarka við þá fullorðnu sjúklinga sem hafa mjög fáar stökkbreytingar tengdar proteasahemlum (þ.e færri en 3 stökkbreytingar tengdar proteasahemlum í samræmi við niðurstöður klínískra rannsókna, sjá kafla 5.1 um ítarlega lýsingu á sjúklingahópnum) og taka þarf tillit til hættunnar á styttri varanleika veirubælingar (sjá kafla 5.1) og aukinnar hættu á niðurgangi (sjá kafla 4.8) samanborið við ráðlagða hefðbundna skömmtun tvisvar á sólarhring. Lyfið er fáanlegt sem mixtúra handa sjúklingum sem eiga erfitt með að kyngja.Vísað er til samantektar á eiginleikum Kaletra mixtúru, lausnar varðandi skammtaleiðbeiningar.

Börn (2 ára og eldri)

Nota má sama skammt og handa fullorðnum (400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring) handa börnum sem vega að minnsta kosti 40 kg eða hafa stærra líkamsyfirborð* en 1,4 m². Hvað varðar börn sem vega innan við 40 kg eða eru með líkamsyfirborð á milli 0,5 og 1,4 m² og geta gleypt töflur er vísað til samantektar á eiginleikum Kaletra 100 mg/25 mg töflur. Fyrir börn sem ekki geta gleypt töflur er

vísað til samantektar á eiginleikum Kaletra mixtúru, lausnar. Byggt á þeim gögnum sem tiltæk eru sem stendur, á ekki að skammta börnum Kaletra einu sinni á sólarhring (sjá kafla 5.1).

* Líkamsyfirborð má reikna út með eftirfarandi jöfnu

Líkamsyfirborð (m²) = (hæð (cm) X þyngd (kg) / 3.600)

Börn yngri en 2 ára

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá börnum yngri en 2 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Samhliða meðferð: Efavirenz eða nevirapin

Eftirfarandi tafla inniheldur skammtaleiðbeiningar fyrir Kaletra töflur byggðar á líkamsyfirborði við samhliða notkun efavirenz eða nevirapins hjá börnum.

Skammtaleiðbeiningar fyrir börn við samhliða meðferð með efavirenz eða nevirapini

 

 

Líkamsyfirborð (m2)

Ráðlagður skammtur lopinavirs/ritonavirs

 

(mg) tvisvar sinnum á sólarhring.

 

Hæfilegur skammtur ætti að nást með

 

styrkleikunum tveimur af Kaletra töflum:

 

100/25 mg og 200/50 mg.*

≥ 0,5 til < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 til < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 til < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Ekki má brjóta, tyggja eða mylja Kaletra töflur.

Skert lifrarstarfsemi

Sést hefur um það bil 30% aukning á þéttni lopinavirs hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 5.2). Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar vegna sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki má gefa Kaletra slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem úthreinsun lopinavirs og ritonavirs um nýru er óveruleg er hækkuð þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ólíkleg. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mjög próteinbundin er ólíklegt að lyfin verði fjarlægð að einhverju marki með blóðskilun eða kviðskilun.

Meðganga og eftir fæðingu

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir lopinavir/ritonavir á meðgöngu og eftir fæðingu.

Ekki er mælt með notkun lopinavir/ritonavir einu sinni á sólarhring fyrir þungaðar konur vegna skorts á upplýsingum um lyfjahvörf og á klínískum gögnum.

Lyfjagjöf

Kaletra töflur eru gefnar til inntöku og á að gleypa heilar og þær má ekki tyggja, brjóta eða mylja. Kaletra má taka inn með eða án matar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi.

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Ekki má nota Kaletra samhliða lyfjum sem eru mjög háð CYP3A hvað varðar úthreinsun og aukin þéttni þeirra í plasma tengist alvarlegu og/eða lífshættulegu ástandi. Meðal þessara lyfja eru:

Lyfjaflokkur

Lyf

Rök

 

 

Aukin þéttni í plasma við samhliða gjöf

 

 

 

 

Alfa1 adrenviðtakablokki-

Alfuzosin

Aukin plasmaþéttni alfuzosíns sem getur valdið

 

 

verulegri blóðþrýstingslækkun. Ekki á að gefa

 

 

alfuzosin samhliða (sjá kafla 4.5).

Lyf við hjartaöng

Ranolazin

Aukin plasmaþéttni ranolazins sem getur aukið

 

 

hugsanlegar hættulegar og/eða lífshættulegar

 

 

aukaverkanir (sjá kafla 4.5)

Lyf við

Amiodaron,

Aukin plasmaþéttni amiodarons og dronedarons,

hjartsláttartruflunum

dronedaron

þannig að aukin hætta er á hjartsláttartruflunum

 

 

eða öðrum alvarlegum aukaverkunum

Sýklalyf

Fúsidínsýra

Aukin plasmaþéttni fúsidínsýru. Ekki á að gefa

 

 

fúsidínsýru samhliða þegar um húðsýkingar er að

 

 

ræða (sjá kafla 4.5).

Þvagsýrugigtarlyf

Colchicin

Alvarlegar og/eða lífshættulegar aukaverkanir

 

 

hugsanlegar hjá sjúklingum með skerta nýrna-

 

 

og/eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Andhistamín

Astemizol,

Aukin plasmaþéttni astemizols og terfenadins,

 

terfenadin

þannig að aukin hætta er á alvarlegum

 

 

hjartsláttartruflunum af völdum þessara lyfja.

Geðlyf/sefandi lyf

Lurasidon

Aukin plasmaþéttni lurasidons sem getur aukið

 

 

hugsanlegar hættulegar og/eða lífshættulegar

 

 

aukaverkanir (sjá kafla 4.5)

 

Pimozid

Aukin plasmaþéttni pimozids þannig að aukin

 

 

hætta er á alvarlegum aukaverkunum á blóðmynd

 

 

eða öðrum alvarlegum aukaverkunum af völdum

 

 

þessara lyfja.

 

Quetiapin

Aukin plasmaþéttni quetiapins sem getur valdið

 

 

dái. Ekki á að gefa quetiapin samhliða (sjá

 

 

kafla 4.5).

Ergotalkalóíðar

Dihydroergotamin,

Aukin plasmaþéttni ergotafleiða sem veldur

 

ergonovin,

bráðum eituráhrifum af völdum ergotalkalóíða

 

ergotamin,

m.a. æðakrampa og blóðþurrð.

 

methylergonovin

 

Lyf sem hraða

Cisaprid

Aukin plasmaþéttni cisaprids, þannig að aukin

magatæmingu

 

hætta er á hjartsláttartruflunum af völdum þessa

 

 

lyfs.

HMG-CoA-

Lovastatin,

Aukin plasmaþéttni lovastatins og simvastatins;

redúktasahemlar

simvastatin

þannig að aukin hætta er á vöðvakvilla m.a.

 

 

rákvöðvalýsu (sjá kafla 4.5).

Fosfodíesterasahemlar

Avanafil

Aukin plasmaþéttni avanafils (sjá kafla 4.4 og

(PDE5)

 

4.5).

 

Sildenafil

Má ekki nota þegar notkunin er eingöngu vegna

 

 

lungnaháþrýstings. Aukin plasmaþéttni

sildenafils, þannig að aukin hætta er á aukaverkunum tengdum sildenafili (m.a. lágþrýstingur og yfirlið). Sjá kafla 4.4 og 4.5 fyrir samhliða gjöf sildenafils hjá sjúklingum með ristruflanir.

 

Vardenafil

Aukin plasmaþéttni vardenafils (sjá kafla 4.4 og

 

 

4.5)

Svefnlyf og róandi lyf

Midazolam til

Aukin plasmaþéttni midazolams til inntöku og

 

inntöku, triazolam

triazolams, þannig að aukin hætta er á óhóflegri

 

 

slævingu og öndunarbælingu af völdum þessara

 

 

lyfja.

 

 

Gæta skal varúðar þegar midazolam er gefið sem

 

 

stungulyf, sjá kafla 4.5.

Lopinavir/ritonavir minnkuð þéttni við samhliða gjöf

 

 

 

Náttúrulyf

Jóhannesarjurt (St.

Náttúrulyf sem innihalda jóhannesarjurt

 

John’s wort)

(Hypericum perforatum) vegna hættu á minnkaðri

 

 

plasmaþéttni og minni klínískum áhrifum

 

 

lopinavirs og ritonavirs (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með aðra sjúkdóma

Skert lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá sjúklingum með verulega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Ekki má gefa Kaletra sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3). Sjúklingar með langvarandi lifrarbólgu B eða C sem eru í samsettri meðferð með andretroveirulyfjum eru í meiri hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega banvænar aukaverkanir tengdar lifur. Ef jafnframt er um að ræða meðferð með veirulyfjum við lifrarbólgu B eða C er vísað til viðeigandi upplýsinga um þau lyf.

Sjúklingar sem eru með skerta lifrarstarfsemi, þ.m.t. langvarandi lifrarbólga, verða oftar fyrir truflunum á lifrarstarfsemi þegar þeir fá samsetta meðferð með andretroveirulyfjum og ætti að fylgjast með þeim í samræmi við viðurkenndar vinnureglur. Ef fram koma vísbendingar um versnandi lifrar- sjúkdóm hjá þessum sjúklingum ætti að íhuga að gera hlé á meðferð eða hætta henni alveg.

Greint hefur verið frá hækkuðum transamínasagildum með eða án hækkuðum gildum bilirúbíns hjá sjúklingum með HIV-1 sýkingu (mono-infected) og hjá einstaklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð eftir útsetningu (post-exposure-prophylaxis (PEP)), strax 7 dögum eftir upphaf meðferðar með lopinavir/ritonavir í samsettri meðferð með öðrum andretroveirulyfjum. Í sumum tilvikum var truflun á lifrarstarfsemi alvarleg.

Gera á viðeigandi rannsóknir áður en meðferð með lopinavir/ritonavir hefst og hafa skal náið eftirlit meðan á meðferðinni stendur.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem nýrnaútskilnaður lopinavirs og ritonavirs er óverulegur er ekki búist við aukinni þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mikið próteinbundin er ólíklegt að unnt sé að hreinsa þau út svo neinu nemi með blóðskilun eða kviðskilun.

Dreyrasýki

Greint hefur verið frá auknum blæðingum, þar á meðal sjálfsprottnum margúlum (haematomas) í húð og liðblæðingum hjá sjúklingum með dreyrasýki A og B sem eru meðhöndlaðir með proteasahemlum. Sumum þessara sjúklinga var gefinn viðbótarskammtur af storkuþætti VIII. Í meira en helmingi þeirra tilvika sem greint hefur verið frá var meðferð með proteasahemlum haldið áfram eða hún hafin að nýju ef henni hafði verið hætt. Því hefur verið haldið fram að orsakatengsl séu fyrir hendi, enda þótt ekki hafi verið skýrt með hvaða hætti þetta gerist. Því skal vara sjúklinga með dreyrasýki við því að blæðingar geti hugsanlega aukist.

Brisbólga

Skýrt hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem fá Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóð- þríglýseríðahækkun. Oftast höfðu sjúklingarnir sögu um brisbólgu og/eða voru samhliða í meðferð með öðrum lyfjum sem tengd hafa verið brisbólgu. Umtalsverð aukning þríglýseríða er áhættuþáttur í myndun brisbólgu. Sjúklingar með langt genginn HIV sjúkdóm kunna að vera í hættu hvað varðar aukningu þríglýseríða og brisbólgu.

Íhuga skal brisbólgu ef klínísk einkenni (ógleði, uppköst, kviðverkir) eða óeðlilegar niðurstöður úr rannsóknum (til dæmis aukning á lipasa eða amylasa í sermi) sem benda til brisbólgu koma fram. Leggja skal mat á sjúklinga sem þessar vísbendingar eða einkenni koma fram hjá og hætta skal meðferð með Kaletra ef brisbólga greinist (sjá kafla 4.8).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (immune reconstitution inflammatory syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkla eða leifa þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretroveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cytomegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mycobaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (t.d. Graves sjúkdómur) hafi komið fram við enduruppbyggingu ónæmis; tíminn sem greint hefur verið frá að líði þar til slíkt kemur fram er hins vegar breytilegri og getur þetta komið fram mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmis- bæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Lenging á PR bili

Lopinavir/ritonavir hefur valdið smávægilegri einkennalausri lengingu á PR bili hjá sumum heilbrigðum fullorðnum notendum. Hjá sjúklingum sem taka lopinavir/ritonavir hefur mjög sjaldan verið tilkynnt um annarrar og þriðju gráðu gáttasleglarof (AV block) hjá sjúklingum með undirliggjandi hjartasjúkdóma og leiðnitruflanir sem voru til staðar áður eða hjá sjúklingum sem taka lyf sem þekkt er að valda lengingu á PR bili (eins og verapamil eða atazanavir). Nota skal Kaletra með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Milliverkanir við lyf

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Líklegt er að Kaletra auki plasmaþéttni lyfja sem aðallega umbrotna fyrir tilstilli CYP3A. Þessi aukna plasma- þéttni lyfja sem notuð eru samhliða, gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Öflugir CYP3A4 hemlar eins og próteasahemlar geta aukið útsetningu fyrir bedaquilini sem getur hugsanlega aukið hættu á aukaverkunum sem tengjast bedaquilini. Því á að forðast samhliða notkun

bedaquilins og lopinavirs/ritonavirs. Ef ávinningur vegur hins vegar þyngra en áhætta skal gæta varúðar við gjöf bedaquilins samhliða lopinaviri/ritonaviri. Mælt er með tíðara eftirliti með hjartalínuriti og eftirliti með transamínösum (sjá kafla 4.5 og samantekt á eiginleikum bedaquilins).

Samhliða gjöf delamanids og öflugra CYP3A hemla (eins og lopinavir/ritonavir) getur aukið örlítið útsetningu fyrir umbrotsefni delamanids sem hefur verið tengt QTc lengingu. Þess vegna er ráðlagt að fylgjast mjög reglulega með hjartalínuriti allt delamanid meðferðartímabilið ef samhliða gjöf delamanids og lopinavirs/ritonavirs er talin nauðsynleg (sjá kafla 4.5 og samantekt á eiginleikum delamanids).

Greint hefur verið frá lífshættulegum og banvænum milliverkunum hjá sjúklingum sem fá meðferð með colchicini og öflugum CYP3A hemlum eins og ritonaviri. Ekki má gefa colchicin samhliða hjá sjúklingum með skerta nýrna- og/eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Samhliða notkun Kaletra og:

-tadalafils sem er ætlað til meðferðar á lungnaháþrýstingi er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-fúsidínsýru þegar hún er notuð við beina og liðsýkingum er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-salmeterols er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-rivaroxabans er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

-riociguats er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-vorapaxars er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

Samhliða notkun Kaletra með atorvastatini er ekki ráðlögð. Ef notkun atorvastatins er talin bráðnauðsynleg á að nota lægstu mögulega skammta af atorvastatini og viðhafa nákvæmt eftirlit hvað varðar öryggi. Einnig skal sýna varúð og íhuga minni skammta ef Kaletra er notað samhliða rosuvastatini. Ef meðferð með HMG-CoA reductasahemli á við, er mælt með að notað sé pravastatin eða fluvastatin (sjá kafla 4.5).

PDE5 hemlar

Gæta skal sérstakrar varúðar þegar sildenafili eða tadalafili er ávísað til meðferðar á ristruflunum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með Kaletra. Samhliða notkun Kaletra og þessara lyfja er líkleg til að hækka þéttni þeirra umtalsvert og getur valdið tengdum aukaverkunum eins og lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og langvarandi stinningu (sjá kafla 4.5). Ekki má nota avanafil eða vardenafil og lopinavir/ritonavir samhliða (sjá kafla 4.3). Ekki má nota sildenafil til meðferðar á lungnaháþrýstingi og Kaletra samhliða (sjá kafla 4.3).

Sýna skal sérstaka varúð þegar ávísað er Kaletra og lyfjum sem vitað er að geta valdið lengingu QT-bils, til dæmis: Clorfeniramin, kinidin, erytromycin og claritromycin. Kaletra gæti vissulega aukið þéttni þessara lyfja við samhliða notkun og það getur leitt til aukningar á aukaverkunum þeirra á hjarta. Í forklínískum rannsóknum á Kaletra var greint frá aukaverkunum á hjarta; því er ekki enn unnt að útiloka hugsanleg áhrif Kaletra á hjarta (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Ekki er ráðlagt að nota rifampicin samhliða Kaletra. Rifampicin notað samhliða Kaletra getur valdið mikið minnkaðri þéttni lopinavirs sem þar með getur dregið marktækt úr verkun lopinavirs. Þegar notaður er stærri skammtur af Kaletra má vera að fullnægjandi útsetning fyrir lopinaviri/ritanoviri náist, en því fylgir aukin hætta á eitrun í lifur og meltingarfærum. Því skal forðast að nota þessi lyf samhliða nema það sé talið mjög nauðsynlegt (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun Kaletra og fluticasons eða annarra sykurstera sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 svo sem budesonids og triamcinolons, er ekki ráðlögð nema hugsanlegur ávinningur af meðferð vegi þyngra en hættan á altækum barksteraáhrifum, að meðtöldu Cushings heilkenni og nýrnahettubælingu (sjá kafla 4.5).

Annað

Kaletra læknar hvorki HIV sýkingu né AIDS. Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að

einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig. Þeir sem nota Kaletra geta eigi að síður fengið sýkingar eða aðra sjúkdóma sem tengjast HIV sjúkdómi og AIDS.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A in vitro. Samhliða notkun Kaletra og lyfja sem einkum umbrotna fyrir tilstilli CYP3A getur leitt til aukinnar plasmaþéttni hinna síðarnefndu, sem gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir. Við klínískt marktæka þéttni hamlar Kaletra ekki CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 og CYP1A2 (sjá kafla 4.3).

Sýnt hefur verið fram á að in vivo hvetur Kaletra eigið umbrot og eykur umbrot sumra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensíma (þ.m.t. CYP2C9 og CYP2C19) og með glúkúrontengingu. Þetta getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni og hugsanlega minnkaðrar verkunar lyfja sem notuð eru samhliða.

Í kafla 4.3 eru talin upp lyf sem um gildir að notkun þeirra er sérstök frábending vegna þess að gert er ráð fyrir mikilvirkum milliverkunum og möguleika á alvarlegum aukaverkunum.

Ef annað er ekki tekið fram gildir um allar milliverkanarannsóknir að í þeim voru notuð Kaletra hylki en þegar þau eru notuð verður útsetning fyrir lopinaviri um það bil 20% minni en þegar Kaletra 200/50 mg töflur eru notaðar.

Þekktar og mögulegar milliverkanir við valin andretróveirulyf og önnur lyf eru taldar upp í töflunni hér á eftir.

Milliverkanatafla

Milliverkanir milli Kaletra og lyfja sem gefin eru samhliða eru taldar upp í töflunni hér á eftir

(aukning er sýnd sem „↑“, minnkun sem „↓“, engin breyting sem „↔“).

Rannsóknir sem lýst er hér á eftir hafa, nema annað sé tekið fram, verið gerðar með ráðlögðum skömmtum af lopinavir/ritonavir (þ.e. 400/100 mg tvisvar á sólarhring).

Lyf gefið samhliða

Áhrif á gildi lyfs

Klínískar ráðleggingar

eftir verkunarsviði

 

varðandi samhliða notkun með

 

Breyting á margfeldismeðaltali

Kaletra

 

(%) í AUC, Cmax, Cmin

 

 

Milliverkunarleiðir

 

Adretróveirulyf

 

 

Núkleósíð/Núkleótíð bakritahemlar(NRTI)

 

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

 

 

 

Abacavir, zidovudin

Abacavir, zidovudin:

Klínískt mikilvægi minni þéttni

 

Þéttni getur minnkað af völdum

abacavirs og zidovudins er ekki

 

aukinnar glúkúrontengingar

þekkt.

 

vegna Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg einu

Tenofovir:

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

sinni á sólarhring

AUC: ↑ 32%

Aukin þéttni tenofovirs gæti

 

Cmax: ↔

aukið á aukaverkanir tenofovirs,

 

Cmin: ↑ 51%

þ.m.t. nýrnaraskanir.

 

Lopinavir: ↔

 

Bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð (NNRTI)

Efavirenz, 600 mg einu

Lopinavir:

Auka á skammta af Kaletra

sinni á sólarhring

AUC: ↓ 20%

töflum í 500/125 mg tvisvar á

 

Cmax: ↓ 13%

sólarhring þegar lyfið er gefið

 

Cmin: ↓ 42%

með efavirenzi.

Efavirenz, 600 mg einu

 

Ekki má gefa Kaletra einu sinni á

sinni á sólarhring

Lopinavir: ↔

sólarhring með efavirenzi.

 

(Sambærilegt við 400/100 mg

 

(Lopinavir/ritonavir

tvisvar á sólarhring gefið eitt og

 

500/125 mg tvisvar á

sér)

 

sólarhring)

 

 

Nevirapin, 200 mg

Lopinavir:

Auka á skammta af Kaletra

tvisvar á sólarhring

AUC: ↓ 27%

töflum í 500/125 mg tvisvar á

 

Cmax: ↓ 19%

sólarhring þegar lyfið er gefið

 

Cmin: ↓ 51%

með nevirapini.

 

 

Ekki má gefa Kaletra einu sinni á

 

 

sólarhring með nevirapini.

Etravirin

Etravirin :

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

400/100 mg töflur

Cmax: ↓ 30%

 

tvisvar á sólarhring)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Notkun Kaletra samhliða

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirini eykur þéttni rilpivirins í

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

plasma en ekki er þörf á aðlögun

400/100 mg hylki

Cmax: ↑ 29%

skammta.

tvisvar á sólarhring)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(hömlun á CYP3A ensím)

 

HIV CCR5 – hemlar

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

Minnka á skammta af maraviroc í

 

AUC: ↑ 295%

150 mg tvisvar á sólarhring á

 

Cmax: ↑ 97%

meðan lyfið er gefið með Kaletra

 

Vegna hömlunar CYP3A af

400/100 mg tvisvar á sólarhring.

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

 

Integrasa hemlar

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Ekki er þörf á aðlögun skammta

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Samhliða notkun með öðrum HIV proteasahemlum (PI)

Samkvæmt núgildandi leiðbeiningum um meðferð er samsett meðferð með proteasa hemlum yfirleitt ekki ráðlögð.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Samhliða notkun hækkaðra

ritonavir (700/100 mg

Þéttni amprenavirs er umtalsvert

skammta af fosamprenaviri (1400

tvisvar á sólarhring)

minni.

mg tvisvar sinnum á sólarhring)

 

 

með lopinaviri/ritonaviri (533/133

(Lopinavir/ritonavir

 

mg tvisvar sinnum á sólarhring)

400/100 mg tvisvar á

 

fyrir sjúklinga sem áður hafa

sólarhring)

 

notað proteasahemla leiddi til

 

 

hærri tíðni aukaverkana frá

eða

 

meltingarvegi og hækkunar á

 

 

þríglýseríðum með samsettu

Fosamprenavir (1400

 

meðferðinni án hækkunar á

mg tvisvar á sólarhring)

 

veirufræðilegri virkni samanborið

 

 

við venjulega skammta af

(Lopinavir/ritonavir

 

fosamprenaviri/ritonaviri.

533/133 mg tvisvar á

 

Samhliða notkun þessara lyfja er

sólarhring)

 

ekki ráðlögð.

 

 

Ekki má gefa Kaletra einu sinni

 

 

á sólarhring með amprenaviri.

Indinavir, 600 mg

Indinavir:

Hæfilegir skammtar fyrir þessa

tvisvar á sólarhring

AUC: ↔

samsetningu hafa ekki verið

 

Cmin: ↑ 3,5-falt

ákvarðaðir hvað öryggi og verkun

 

Cmax: ↓

varðar.

 

(Sambærilegt við indinavir 800

 

 

mg þrisvar á sólarhring, eitt og

 

 

sér)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(miðað við fyrirliggjandi gögn)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

1000 mg tvisvar á

 

 

sólarhring

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samhliða notkun þessara lyfja er

(500/100 mg tvisvar á

AUC: ↓ 55%

ekki ráðlögð.

sólarhring)

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Lyf sem draga úr magasýru

 

Omeprazol (40 mg einu

Omeprazol: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

sinni á sólarhring)

Lopinavir: ↔

 

 

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

stakur skammtur)

 

 

Alfa1 adrenviðtakablokki:

 

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Ekki má gefa Kaletra og alfuzosin

 

Vegna hömlunar CYP3A af

samhliða (sjá kafla 4.3) þar sem

 

völdum lopinavirs/ritonavirs er

eiturverkanir sem tengjast

 

gert ráð fyrir að þéttni, alfuzosins

alfuzosin, m.a lágþrýstingur, geta

 

aukist.

aukist.

Verkjalyf

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Ráðlagt er að fylgjast náið með

 

Aukin hætta á aukaverkunum

aukaverkunum (sérstaklega

 

(öndunarbæling, slæving) vegna

öndunarbælingu en einnig

 

hærri plasmaþéttni af völdum

slævingu) þegar fentanyl er gefið

 

CYP3A4 hömlunar vegna Kaletra

samhliða Kaletra.

Lyf við hjartaöng

 

 

Ranolazin

Vegna hömlunar CYP3A af

Ekki má gefa Kaletra og ranolazin

 

völdum lopinavirs/ritonavirs er

samhliða (sjá kafla 4.3)

 

gert ráð fyrir að þéttni ranolazins

 

 

aukist.

 

Lyf við hjartsláttartruflunum

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Ekki má gefa Kaletra og

 

Vera má að plasmaþéttni aukist af

amiodaron eða dronedaron

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

samhliða (sjá kafla 4.3) þar sem

 

Kaletra.

hætta á hjartsláttartruflunum og

 

 

öðrum alvarlegum aukaverkunum

 

 

getur aukist

Digoxin

Digoxin:

Gæta skal varúðar og fylgjast með

 

Vera má að plasmaþéttni digoxins

þéttni digoxins, ef slíkt er unnt, ef

 

aukist vegna P-glykoprótein

Kaletra er notað samhliða

 

hömlunar Kaletra. Vera má að

digoxini. Gæta skal sérstakrar

 

það dragi úr hækkaðri þéttni

varúðar þegar Kaletra er ávísað

 

digoxins með tímanum, eftir því

sjúklingum sem nota digoxin, því

 

sem virkjun Pgp kemur fram.

gert er ráð fyrir að skjót hömlun

 

 

ritonavirs á Pgp auki þéttni

 

 

digoxins marktækt. Þegar notkun

 

 

digoxins hefst hjá sjúklingum sem

 

 

nota Kaletra leiðir það líklega til

 

 

minni hækkunar en búist er við á

 

 

þéttni digoxins.

Bepridil, lidocain til

Bepridil, lidocain til almennrar

Gæta skal varúðar og fylgjast með

almennrar notkunar

notkunar, kinidin:

þéttni lyfs ef slíkt er unnt.

(systemic) og kinidin

Þéttni getur aukist þegar gefið

 

 

samhliða Kaletra.

 

Sýklalyf

 

 

Claritromycin

Claritromycin:

Hjá sjúklingum með skerta

 

Búist er við hóflegri aukningu á

nýrnastarfsemi (CrCL<30ml/mín)

 

AUC fyrir claritromycin af

skal íhuga að minnka skammt

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

claritromycins (sjá kafla 4.4).

 

Kaletra.

Gæta skal varúðar þegar

 

 

claritromycin ásamt Kaletra er

 

 

gefið sjúklingum með skerta

 

 

lifrar- eða nýrnastarfsemi.

Krabbameinslyf

 

 

Afatinib

Afatinib:

Gæta skal varúðar við gjöf

 

AUC: ↑

afatinibs samhliða Kaletra. Sjá

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

ráðleggingar um skammtaaðlögun

tvisvar á sólarhring)

 

í SmPC fyrir afatinib. Fylgjast á

 

Umfang aukningar fer eftir

með aukaverkunum sem tengjast

 

tímasetningu ritonavir gjafar.

afatinibi.

 

Vegna hömlunar á BCRP (breast

 

 

cancer resistance

 

 

protein/ABCG2) og bráðrar P-gp

 

 

hömlunar af völdum Kaletra

 

Ceritinib

Þéttni í sermi getur aukist vegna

Gæta skal varúðar við gjöf

 

CYP3A og P-gp hömlunar af

ceritinibs samhliða Kaletra. Sjá

 

völdum Kaletra.

ráðleggingar um skammtaaðlögun

 

 

í SmPC fyrir ceritinib. Fylgjast á

 

 

með aukaverkunum sem tengjast

 

 

ceritinibi.

Flestir tyrosin kínasa

Flestir tyrosin kínasa hemlar eins

Náið eftirlit með þoli á þessum

hemlar eins og dasatinib

og dasatinib og nilotinib, einnig

krabbameinslyfjum.

og nilotinib, vincristin,

vincristin og vinblastin:

 

vinblastin

Hætta á auknum aukaverkunum

 

 

vegna hærri sermisþéttni af

 

 

völdum CYP3A4 hömlunar vegna

 

 

Kaletra.

 

Segavarnarlyf

 

 

Warfarin

Warfarin:

Mælt er með því að fylgst sé með

 

Þéttni warfarins getur breyst við

INR (international normalised

 

samhliða notkun með Kaletra

ratio).

 

vegna CYP2C9 örvunar.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Samhliða notkun rivaroxabans og

 

AUC: ↑ 153%

Kaletra getur aukið útsetningu

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55%

fyrir rivaroxaban sem getur leitt til

tvisvar á sólarhring)

Vegna CYP3A4 og P-gp

aukinnar blæðingarhættu.

 

hömlunar af völdum

Notkun rivaroxabans er ekki

 

lopinavirs/ritonavirs.

ráðlögð hjá sjúklingum sem fá

 

 

samhliða meðferð með Kaletra

 

 

(sjá kafla 4.4)

Vorapaxar

Þéttni í sermi getur aukist vegna

Ekki er mælt með samhliðagjöf

 

CYP3A hömlunar af völdum

vorapaxars og Kaletra (sjá

 

Kaletra.

kafla 4.4 og SmPC fyrir

 

 

vorapaxar).

Flogaveikilyf

 

 

Fenytoin

Fenytoin:

Gæta skal varúðar þegar fenytoin

 

Þéttni við jafnvægi var í

er gefið samhliða Kaletra.

 

meðallagi mikið lækkuð af

 

 

völdum CYP2C9 og CYP2C19

Fylgjast skal með þéttni fenytoins

 

örvunar vegna Kaletra.

þegar það er notað samhliða

 

Lopinavir:

lopinaviri/ritonaviri.

 

 

 

Þéttni er minni af völdum CYP3A

Við samhliða gjöf með fenytoini

 

örvunar vegna fenytoins.

má búast við að hækka þurfi

 

 

skammta af Kaletra. Aðlögun

 

 

skammta hefur ekki verið klínískt

 

 

metin.

 

 

Ekki má gefa Kaletra einu sinni

 

 

á sólarhring með fenytoini.

Carbamazepin og

Carbamazepin:

Gæta skal varúðar þegar

fenobarbital

Sermisþéttni getur aukist af

carbamazepin eða fenobarbital er

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

gefið samhliða Kaletra.

 

Kaletra.

Fylgjast skal með þéttni

 

 

 

Lopinavir:

carbamazepins og fenobarbitals

 

Þéttni getur minnkað vegna

þegar þau eru notuð samhliða

 

CYP3A örvunar af völdum

lopinaviri/ritonaviri.

 

carbamazepins og fenobarbitals.

Við samhliða gjöf með

 

 

 

 

carbamazepini eða fenobarbitali

 

 

má búast við að hækka þurfi

 

 

skammta af Kaletra. Aðlögun

 

 

skammta hefur ekki verið klínískt

 

 

metin.

 

 

Ekki má gefa Kaletra einu sinni

 

 

á sólarhring með carbamazepini

 

 

og fenobarbitali.

Lamotrigin og valpróat

Lamotrigin:

Fylgjast skal vel með minnkun á

 

AUC: ↓ 50%

áhrifum valpróinsýru hjá

 

Cmax: ↓ 46%

sjúklingum þegar Kaletra og

 

Cmin: ↓ 56%

valpróinsýra eða valpróat eru

 

Vegna örvunar á samtengingu

gefin samhliða.

 

Sjúklingar sem byrja eða hætta að

 

lamotrigins við glúkúronsýru

 

(glucuronidation).

taka Kaletra á meðan þeir eru að

 

Valpróat: ↓

taka viðhaldsskammt af

 

lamotrigini:

 

 

Stækka gæti þurft lamotrigin

 

 

skammtinn ef byrjað er að nota

 

 

Kaletra eða minnka lamotrigin

 

 

skammtinn ef notkun Kaletra er

 

 

hætt, þess vegna þarf að fylgjast

 

 

með plasmagildum lamotrigins,

 

 

sérstaklega áður en og í 2 vikur

 

 

eftir að notkun Kaletra er hafin

 

 

eða stöðvuð, til þess að sjá hvort

 

 

aðlaga þurfi lamotrigin

 

 

skammtinn.

 

 

Sjúklingar sem eru að taka Kaletra

 

 

og byrja að taka lamotrigin: Ekki

 

 

er þörf á aðlögun á ráðlagðri

 

 

skammtastækkun lamotrigins.

Þunglyndislyf og kvíðastillandi lyf

 

 

 

 

Trazodon stakur

Trazodon:

Ekki er þekkt hvort samsetningin

skammtur

AUC: ↑ 2,4-falt

lopinavir/ritonavir hefur í för með

 

 

sér svipaða aukningu á útsetningu

(Ritonavir 200 mg

Aukaverkanirnar ógleði, sundl,

fyrir trazodoni. Gæta skal varúðar

tvisvar á sólarhring)

lágþrýstingur og yfirlið hafa sést

við samhliða notkun þessara lyfja

 

við samhliða notkun trazodons og

og íhuga minni skammt trazodons.

 

ritonavirs.

 

Sveppalyf

Ketoconazol og

Ketoconazol, itraconazol: Þéttni í

Ekki er mælt með notkun stórra

itraconazol

sermi getur aukist af völdum

skammta af ketoconazoli og

 

CYP3A hömlunar vegna Kaletra.

itraconazoli

 

 

(> 200 mg/sólarhring).

Voriconazol

Voriconazol:

Forðast skal samhliða notkun

 

Þéttni getur verið minni.

voriconazols og lítilla skammta af

 

 

ritonaviri (100 mg tvisvar á

 

 

sólarhring), þ.e. sá skammtur sem

 

 

Kaletra inniheldur, nema mat á

 

 

ávinningi og áhættu fyrir

 

 

sjúklinginn réttlæti notkun

 

 

voriconazols.

Lyf við þvagsýrugigt

 

 

Colchicin stakur

Colchicin:

Ekki má gefa Kaletra og colchicin

skammtur

AUC: ↑ 3-falt

samhliða hjá sjúklingum með

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-föld

skerta nýrna- og/eða

Vegna P-gp og/eða CYP3A4

lifrarstarfsemi vegna hugsanlegrar

tvisvar á sólarhring)

hömlunar af völdum ritonavirs.

aukningar alvarlegra og

 

 

lífshættulegra aukaverkana eins og

 

 

tauga-vöðva eiturverkunum sem

 

 

tengjast colchicini (m.a.

 

 

rákvöðvalýsa) (sjá kafla 4.3 og

 

 

4.4). Ef þörf er á meðferð með

 

 

Kaletra hjá sjúklingum með

 

 

eðlilega nýrna- eða lifrarstarfsemi

 

 

er mælt með að minnka skammta

 

 

colchicins eða gera hlé á colchicin

 

 

meðferðinni. Vísað er til

 

 

samantektar á eiginleikum

 

 

colchicins.

Sýkingalyf

 

 

Fúsidínsýra

Fúsidínsýra:

Ekki má gefa Kaletra og

 

Þéttnin getur aukist vegna

fúsidínsýru samhliða, þegar

 

CYP3A hömlunar af völdum

ábendingin er við húðsýkingum,

 

lopinavirs/ritonavirs.

vegna aukinnar hættu á

 

 

aukaverkunum í tengslum við

 

 

fúsidínsýru, einkum rákvöðvalýsu

 

 

(sjá kafla 4.3). Þegar hún er notuð

 

 

við bein- og liðsýkingum þar sem

 

 

samhliða notkun er óhjákvæmileg

 

 

er eindregið ráðlagt að fylgjast

 

 

náið með aukaverkunum á vöðva

 

 

(sjá kafla 4.4).

Lyf við mycobakteríum

Bedaquilin

Bedaquilin:

Vegna hættu á aukaverkunum

(stakur skammtur)

AUC: ↑ 22%

tengdum bedaquilini á að forðast

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

samhliða notkun bedaquilins og

 

lopinavirs/ritonavirs. Ef

400/100 mg tvisvar á

Við samhliða gjöf til lengri tíma

ávinningur vegur þyngra en áhætta

sólarhring, endurteknir

með lopinaviri/ritonaviri geta sést

skal gæta varúðar við gjöf

skammtar)

greinilegri áhrif á útsetningu

bedaquilins samhliða

 

bedaquilins í plasma.

lopinaviri/ritonaviri. Mælt er með

 

 

tíðara eftirliti með hjartalínuriti og

 

CYP3A4 hömlun líklega af

eftirliti með transamínösum (sjá

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

kafla 4.4 og samantekt á

 

 

eiginleikum bedaquilins).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Vegna hættu á QTc lengingu í

tvisvar á sólarhring)

AUC: ↑ 22%

tengslum við DM-6705 ef

 

 

samhliða gjöf delamanids og

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (virkt umbrotsefni

lopinavirs/ritonavirs er talin

400/100 mg tvisvar á

delamanids):

nauðsynleg er mjög reglulegt

sólarhring)

AUC:↑ 30%

eftirlit með hjartalínuriti allt

 

 

delamanid meðferðartímabilið

 

Við samhliða gjöf til lengri tíma

ráðlagt (sjá kafla 4.4 og samantekt

 

með lopinaviri/ritonaviri geta sést

á eiginleikum fyrir delamanid).

 

greinilegri áhrif á útsetningu DM-

 

 

6705.

 

Rifabutin, 150 mg einu

Rifabutin (virka efnið sjálft og

Ráðlagður skammtur rifabutins

sinni á sólarhring

virka 25-O-desasetýl

þegar það er gefið ásamt Kaletra

 

umbrotsefnið):

er 150 mg 3 sinnum í viku á

 

AUC: ↑ 5,7-falt

ákveðnum dögum (t.d.

 

Cmax: ↑ 3,5-falt

mánudögum-miðvikudögum-

 

 

föstudögum).Auka þarf eftirlit

 

 

með aukaverkunum tengdum

 

 

rifabutini m.a daufkyrningafæð og

 

 

æðahjúpsbólgu þar sem gert er ráð

 

 

fyrir aukinni útsetningu fyrir

 

 

rifabutini. Frekari

 

 

skammtaminnkun rifabutins í

 

 

150 mg 2 svar í viku á ákveðnum

 

 

dögum er ráðlögð hjá sjúklingum

 

 

sem þola ekki 150 mg 3 sinnum í

 

 

viku. Hafa skal í huga að ekki er

 

 

víst að útsetning fyrir rifabutini

 

 

verði ákjósanleg eftir 150 mg

 

 

2 svar í viku og valdi þannig þoli

 

 

fyrir rifabutani og

 

 

meðferðarbresti. Skömmtum

 

 

Kaletra þarf ekki að breyta.

Rifampicin

Lopinavir:

Ekki er ráðlagt að nota rifampicin

 

Mikið minnkuð þéttni lopinavirs

samhliða Kaletra því minnkuð

 

getur komið fram af völdum

þéttni lopinavirs getur dregið

 

CYP3A örvunar vegna

marktækt úr verkun lopinavirs.

 

rifampicins.

Með því að breyta skammti

 

 

Kaletra í 400 mg/400 mg (þ.e.

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) tvisvar sinnum á

 

 

sólarhring má bæta upp fyrir

 

 

hvetjandi áhrif rifampicins á CYP

 

 

3A4. Slík skammtabreyting getur

 

 

þó tengst hækkun á ALT/AST og

 

 

aukinni hættu á meltingarfæra-

 

 

röskunum. Því skal forðast að nota

 

 

þessi lyf samhliða nema það sé

 

 

talið mjög nauðsynlegt. Ef ekki er

 

 

hægt að komast hjá því að nota

 

 

þessi lyf samhliða má nota Kaletra

 

 

skammtinn 400 mg/400 mg

 

 

tvisvar sinnum á sólarhring

 

 

samhliða rifampicini, undir nánu

 

 

eftirliti með tilliti til öryggis og

 

 

verkunar. Kaletra skammtinn skal

 

 

auka smám saman, en einungis

 

 

eftir að meðferð með rifampicini

 

 

hefur verið hafin (sjá kafla 4.4).

Geðrofslyf

 

 

Lurasidon

Vegna CYP3A hömlunar af

Ekki má gefa Kaletra og lurasidon

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.er

samhliða (sjá kafla 4.3).

 

gert ráð fyrir aukinni þéttni

 

 

lurasidons.

 

Quetiapin

Vegna CYP3A hömlunar af

Ekki á að gefa Kaletra og

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.er

quetiapin samhliða þar sem það

 

gert ráð fyrir aukinni þéttni

getur aukið quetiapintengdar

 

quetiapins.

eiturverkanir.

Benzodiazepin

 

 

Midazolam

Midazolam til inntöku:

Kaletra má ekki nota samhliða

 

AUC: ↑ 13-falt

midazolami til inntöku (sjá

 

Midazolam gefið í æð:

kafla 4.3) og gæta skal varúðar við

 

AUC: ↑ 4-falt

samhliða notkun Kaletra og

 

Af völdum CYP3A hömlunar

midazolams sem gefið er í æð. Ef

 

vegna Kaletra

Kaletra er notað samhliða

 

 

midazolami sem gefið er í æð skal

 

 

það gert á gjörgæsludeild eða við

 

 

sambærilegar aðstæður, sem

 

 

tryggja náið klínískt eftirlit og

 

 

viðeigandi úrræði ef

 

 

öndunarbæling og/eða langvarandi

 

 

slæving kemur fram. Íhuga skal að

 

 

breyta skammti midazolams,

 

 

einkum ef gefið er meira

 

 

midazolam en stakur skammtur.

Beta2-örvi (langverkandi)

 

 

Salmeterol

Salmeterol:

Samsetningin getur aukið hættu á

 

Gert er ráð fyrir aukinni þéttni

aukaverkunum á hjarta og æðar í

 

vegna CYP3A hömlunar af

tengslum við salmeterol m.a. QT

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

lengingu, hjartsláttarónotum og

 

 

sinus hraðslátt.

 

 

Því er samhliða notkun Kaletra og

 

 

salmeterols ekki ráðlögð (sjá

 

 

kafla 4.4).

Kalsíumgangalokar

 

 

Felodipin, nifedipin og

Felodipin, nifedipin, nicardipin:

Klínískt eftirlit með verkun og

nicardipin

Þéttni getur verkið aukin af

aukaverkunum er ráðlagt þegar

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

þessi lyf eru gefin samhliða

 

Kaletra.

Kaletra.

Barksterar

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Klínískt eftirlit með veiruhemjandi

 

Þéttni getur verið minni af

virkni er ráðlagt þegar þessi lyf

 

völdum CYP3A örvunar vegna

eru gefin samhliða Kaletra.

 

dexamethasons.

 

 

 

 

Fluticasonpropionat,

Fluticasonpropionat, 50 µg í nef 4

Búast má við meiri áhrifum þegar

budesonide

sinnum á sólarhring:

fluticasonpropionat er gefið til

triamcinolon, til

Þéttni í plasma ↑

innöndunar. Greint hefur verið frá

innöndunar, inndælingar

Kortisol gildi ↓ 86%

almennri (systemic)

eða í nef

 

barksteraverkun, þ.m.t. Cushings-

 

 

heilkenni og bælingu nýrnahettna,

 

 

hjá sjúklingum sem nota ritonavir

 

 

og fluticasonpropionat sem gefið

 

 

er með innöndun eða innúðun í

 

 

nef. Þetta gæti einnig gerst við

 

 

notkun annarra barkstera sem

 

 

umbrotna fyrir tilstilli P450 3A,

 

 

t.d. budesonið og triamcinolon.

 

 

Þar af leiðir er ekki mælt með

 

 

samhliða notkun Kaletra og

 

 

þessara sykurstera, nema

 

 

hugsanlegur ávinningur meðferðar

 

 

vegi þyngra en áhætta af almennri

 

 

barksteraverkun (sjá kafla 4.4).

 

 

Íhuga skal að minnka skammt

 

 

sykurstera og fylgjast náið með

 

 

staðbundum og almennum

 

 

áhrifum eða skipta yfir í

 

 

sykurstera sem ekki er hvarfefni

 

 

CYP3A4 (t.d. beclometason).

 

 

Ennfremur kann svo að vera að ef

 

 

hætta á notkun sykurstera þá verði

 

 

slíkt að gerast smám saman á

 

 

löngum tíma.

Fosfodiesterasahemlar(PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

Ekki á að nota avanafil samhliða

(600 mg ritonavir

AUC: ↑ 13-falt

Kaletra (sjá kafla 4.3).

tvisvar á sólarhring)

Af völdum CYP3A hömlunar

 

 

vegna lopinavirs/ritonavirs.

 

 

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

Til meðferðar á lungnaháþrýstingi:

 

AUC: ↑ 2-falt

Ekki má nota Kaletra samhliða

 

Af völdum CYP3A4 hömlunar

sildenafil (sjá kafla 4.3). Ekki er

 

vegna lopinavirs/ritonavirs.

mælt með samhliða gjöf Kaletra

 

 

og tadalafil.

Sildenafil

Sildenafil:

Við ristruflunum:

 

AUC: ↑ 11-falt

 

Af völdum CYP3A hömlunar

Gæta skal sérstakrar varúðar þegar

 

vegna lopinavirs/ritonavirs.

sildenafili eða tadalafili er ávísað

 

 

sjúklingum sem nota Kaletra og

 

 

auka skal eftirlit með

 

 

aukaverkunum þ.m.t.

 

 

lágþrýstingur, yfirlið,

 

 

sjónbreytingar og langvarandi

 

 

stinning (sjá kafla 4.4).

 

 

Við samhliða notkun með Kaletra

 

 

mega sildenafil skammtar ekki

 

 

vera hærri en 25 mg á 48 klst og

 

 

tadalafil skammtar mega ekki vera

 

 

hærri en 10 mg á hverjum 72 klst.

Vardenafil

Vardenafil:

Ekki má nota vardenafil samhliða

 

AUC: ↑ 49-falt

Kaletra (sjá kafla 4.3).

 

Af völdum CYP3A hömlunar

 

 

vegna Kaletra.

 

HCV próteasahemlar

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Samhliða notkun Kaletra og

þrisvar á sólarhring

AUC: ↓ 45%

boceprevirs er ekki ráðlögð.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg á

Simeprevir:

Samhliða notkun Kaletra og

sólarhring (ritonavir

AUC: ↑ 7,2-falt

simeprevirs er ekki ráðlögð.

100 mg tvisvar á

Cmax: ↑ 4,7-falt

 

sólarhring)

Cmin: ↑ 14,4-falt

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Samhliða notkun Kaletra og

þrisvar á sólarhring

AUC: ↓ 54%

telaprevirs er ekki ráðlögð.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Náttúrulyf

Jóhannesarjurt

Lopinavir:

Ekki má nota náttúrulyf sem

(St John’s wort,

Þéttni getur verið minni af

innihalda jóhannesarjurt, samhliða

Hypericum perforatum)

völdum CYP3A örvunar vegna

lopinaviri og ritonaviri. Ef

 

náttúrulyfsins jóhannesarjurtar.

sjúklingur notar jóhannesarjurt

 

 

skal hætta þeirri notkun og ef unnt

 

 

er skal mæla veirumagn. Vera má

 

 

að þéttni lopinavirs og ritonavirs

 

 

aukist þegar notkun

 

 

jóhannesarjurtar er hætt. Vera má

 

 

að breyta þurfi skammti Kaletra.

 

 

Örvandi verkunin getur varað í að

 

 

minnsta kosti 2 vikur eftir að

 

 

notkun jóhannesarjurtar er hætt

 

 

(sjá kafla 4.3).

 

 

Öruggt er því að hefja notkun

 

 

Kaletra 2 vikum eftir að notkun

 

 

jóhannesarjurtar er hætt.

Ónæmisbælandi lyf

 

 

Ciclosporin, sirolimus

Ciclosporin, sirolimus

Mælt er með tíðari mælingum á

(rapamycin) og

(rapamycin), tacrolimus:

þéttni, þar til plasmaþéttni þessara

tacrolimus

Þéttni getur verið aukin af

lyfja hefur náð jafnvægi.

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

 

 

Kaletra.

 

Blóðfitulækkandi lyf

 

 

Lovastatin og

Lovastatin, simvastatin:

Vegna þess að aukin þéttni

simvastatin

Umtalsvert aukin plasmaþéttni af

HMG-CoA reductasahemla getur

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

leitt til vöðvakvilla (myopathy),

 

Kaletra.

þar með talið rákvöðvalýsu

 

 

(rhabdomyolysis), má ekki nota

 

 

þessi lyf samhliða Kaletra (sjá

 

 

kafla 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

Notkun Kaletra samhliða

 

AUC: ↑ 5,9-falt

atorvastatini er ekki ráðlögð. Ef

 

Cmax: ↑ 4,7-falt

notkun atorvastatins er álitin

 

Af völdum CYP3A hömlunar

bráðnauðsynleg skal nota minnsta

 

vegna Kaletra.

mögulega skammt af atorvastatini

 

 

og viðhafa nákvæmt eftirlit hvað

 

 

varðar öryggi (sjá kafla 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg

Rosuvastatin:

Gæta skal varúðar og íhuga að

einu sinni á sólarhring

AUC: ↑ 2-falt

minnka skammta þegar Kaletra er

 

Cmax: ↑ 5-falt

notað samhliða rosuvastatini (sjá

 

Þó að rosuvastatin sé lítið

kafla 4.4).

 

umbrotið af CYP3A4, sást

 

 

hækkun á plasmaþéttni þess.

 

 

Verkunarmáti þessarar

 

 

milliverkunar getur verið af

 

 

völdum hömlunar á

 

 

flutningspróteinum.

 

Fluvastatin eða

Fluvastatin, pravastatin:

Ef meðferð með

pravastatin

Ekki er að vænta klínískt

HMG-CoA reductasahemli á við,

 

mikilvægra milliverkana.

er mælt með að notað sé

 

Pravastatin er ekki umbrotið af

pravastatin eða fluvastatin.

 

CYP450.

 

 

Fluvastatin er að hluta umbrotið

 

 

af CYP2C9.

 

Ópíóíðar

Buprenorphin 16 mg

 

Buprenorphin: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

einu sinni á sólarhring

 

 

 

Metadon

 

Metadon: ↓

Mælt er með því að fylgst sé með

 

 

 

plasmaþéttni metadons.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

 

Etinyl estradiol

 

Etinyl estradiol: ↓

Ef Kaletra er notað samhliða

 

 

 

getnaðarvarnarlyfjum sem

 

 

 

innihalda etinyl estradiol (hvaða

 

 

 

lyfjaform sem um er að ræða; t.d.

 

 

 

lyfjaform til inntöku eða

 

 

 

forðaplástrar) verður að nota

 

 

 

viðbótar getnaðarvarnir.

 

 

 

 

Lyf til að hætta reykingum

 

 

Bupropion

 

Buproprion og virka umbrotsefni

Ef samhliða notkun

 

 

þess, hydroxybupropion:

lopinavirs/ritonavirs og

 

 

AUC og Cmax ↓ ~50%

bupropions er óhjákvæmileg skal

 

 

 

viðhafa nákvæmt klínískt eftirlit

 

 

Þessi áhrif geta verið vegna

með virkni bupropions, án þess að

 

 

örvunar á umbroti bupropions.

nota hærri skammta en ráðlagðir

 

 

 

eru, þrátt fyrir þessa örvun.

Æðavíkkandi lyf

 

 

Bosentan

 

Lopinavir - ritonavir:

Gæta skal varúðar þegar Kaletra er

 

 

Plasmaþéttni lopinavirs/ritonavirs

gefið samhliða bosentan.

 

 

getur minnkað vegna CYP3A4

Þegar Kaletra er gefið samhliða

 

 

örvunar af völdum bosantan.

bosentan þarf að fylgjast með

 

 

 

áhrifum HIV meðferðarinnar og

 

 

Bosentan:

fylgjast þarf náið með sjúklingum

 

 

AUC: ↑ 5-falt

með tilliti til eiturverkana

 

 

Cmax: ↑ 6-föld

bosentans, einkum fyrstu viku

 

 

Upphafslegt bosentan Cmin :

samhliða gjafar.

 

 

u.þ.b. 48-föld.

 

 

 

Vegna CYP3A4 hömlunar af

 

 

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

 

Riociguat

 

Þéttni í sermi getur aukist vegna

Ekki er mælt með samhliða gjöf

 

 

CYP3A og P-gp hömlunar af

riociguats og Kaletra (sjá kafla 4.4

 

 

völdum Kaletra.

og SmPC fyrir riociguat ).

Önnur lyf

Á grundvelli þekktra umbrota er ekki gert ráð fyrir að Kaletra hafi klínískt marktækar milliverkanir við dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eða fluconazol.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almennt gildir þegar notkun andretróveirulyfja við meðferð á HIV sýkingu á meðgöngu er ákveðin, til þess að draga úr hættu á að HIV smit berist til barnsins, að taka tillit til niðurstaðna úr dýrarannsóknum sem og klínískrar reynslu á meðgöngu til þess að greina öryggi fósturs.

Lagt hefur verið mat á notkun lopinavirs/ritonavirs á meðgöngu hjá yfir 3.000 konum, þ.m.t. hjá yfir 1.000 konum á fyrsta þriðjungi meðgöngu.

Við eftirlit eftir markaðssetningu á notkun andretróveirulyfja á meðgöngu (Antiretroviral Pregnancy Registry), sem komið var á í janúar 1989, hefur ekki verið greint frá aukinni hættu á fæðingargöllum eftir útsetningu fyrir Kaletra hjá yfir 1.000 konum fyrstu þrjá mánuði meðgöngu. Tíðni fæðingargalla eftir hvaða þriðjung meðgöngu sem er, eftir útsetningu fyrir lopinaviri, var sambærileg og hjá almenningi. Ekkert mynstur fæðingargalla sem bendir til sameiginlegrar orsakar hefur komið í ljós.

Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Byggt á þeim upplýsingum sem nefndar hafa verið er hætta á vanskapnaði hjá mönnum ólíkleg. Lopinavir má nota á meðgöngu ef klínísk þörf er á.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lopinavir skilst út í mjólk. Ekki er vitað hvort þetta lyf skilst út í brjóstamjólk. Almennt er ráðlagt að mæður með HIV sýkingu hafi ekki undir neinum kringumstæðum barn á brjósti til þess að koma í veg fyrir að HIV smit berist til barnsins.

Frjósemi

Rannsóknir á dýrum hafa ekki sýnt fram á skaðleg áhrif á frjósemi. Upplýsingar um áhrif lopinavirs/ritonavirs á frjósemi hjá mönnum eru ekki fyrir hendi.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Upplýsa á sjúklinga um að greint hefur verið frá ógleði meðan á meðferð með Kaletra stendur (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

a. Samantekt á öryggisþáttum

Öryggi Kaletra hefur verið rannsakað hjá fleiri en 2600 sjúklingum í II.-IV. stigs klínískum rannsóknum, þar sem fleiri en 700 hafa fengið skammtinn 800/200 mg skammt (6 hylki eða 4 töflur) einu sinni á sólarhring. Í sumum rannsóknum var Kaletra notað samhliða efavirenzi eða nevirapini, ásamt núkleósíð bakritahemlum.

Algengustu aukaverkanirnar í tengslum við meðferð með Kaletra meðan á klínískum rannsóknum stóð var niðurgangur, ógleði, uppköst, blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun. Hættan á niðurgangi getur verið meiri við skömmtun Kaletra einu sinni á sólarhring. Niðurgangur, ógleði og uppköst geta komið fram í upphafi meðferðar en blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun geta komið síðar. Aukaverkanir af völdum meðferðar leiddu til þess að 7% þátttakenda hættu þátttöku í II.-IV. stigs rannsóknum.

Mikilvægt er að hafa í huga að greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem nota Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóðþríglýseríðahækkun. Ennfremur hefur verið greint frá sjaldgæfum tilvikum um lengingu PR-bils við meðferð með Kaletra (sjá kafla 4.4).

b. Samantekt á aukaverkunum í töflu

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum og sjúklingum á barnsaldri:

Eftirfarandi atriði hafa verið skilgreind sem aukaverkanir. Tíðniflokkunin nær til allra skráðra í meðallagi alvarlegra til alvarlegra aukaverkana, óháð einstaklingsbundnu mati á orsakasamhengi. Aukaverkununum er raðað í samræmi við líffæraflokka. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu

aukaverkanirnar taldar upp fyrst: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Atriði skráð með tíðni „ekki þekkt“ hafa komið fram eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Sýkingar í efri öndunarvegi

sníkjudýra

Algengar

Sýkingar í neðri öndunarvegi, húðsýkingar

 

 

 

eins og húðbeðsbólga (cellulitis),

 

 

hárslíðursbólga og graftarkýli

Blóð og eitlar

Algengar

Blóðleysi, hvítfrumnafæð, daufkyrningafæð,

 

 

eitlastækkanir

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi þ.m.t. ofsakláði og ofsabjúgur

 

Sjaldgæfar

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune

 

 

reconstitution inflammatory syndrome)

Innkirtlar

Sjaldgæfar

Kynkirtlavanseyting

 

 

 

Efnaskipti og næring

Algengar

Sjúkdómar tengdir blóðsykri þ.m.t. sykursýki,

 

 

aukning þríglyseríða í blóði, aukið kólesteról í

 

 

blóði, þyngdartap, minnkuð matarlyst

 

Sjaldgæfar

Þyngdaraukning, aukin matarlyst

Geðræn vandamál

Algengar

Kvíði

 

Sjaldgæfar

Óeðlilegar draumfarir, minnkuð kynhvöt

Taugakerfi

Algengar

Höfuðverkur (þ.m.t. mígreni), taugakvilli

 

 

(þ.m.t. útlægur taugakvilli), sundl, svefnleysi

 

Sjaldgæfar

Heilablóðfall, krampar, truflað bragðskyn,

 

 

bragðskynsmissir, skjálfti

Augu

Sjaldgæfar

Sjónskerðing

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Suð fyrir eyrum, svimi

Hjarta

Sjaldgæfar

Æðakölkun eins og hjartadrep, gáttasleglarof,

 

 

vanstarfsemi þríblöðkuloku

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

 

Sjaldgæfar

Segamyndun í djúplægum bláæðum

Meltingarfæri

Mjög algengar

Niðurgangur, ógleði

 

Algengar

Brisbólga1, uppköst, vélindabakflæði, maga-

 

 

og garnabólga og ristilbólga, kviðverkur

 

 

(ofarlega og neðarlega), þaninn kviður,

 

 

meltingartruflun, gyllinæð, uppþemba

 

Sjaldgæfar

Blæðingar í meltingarvegi þ.m.t. sár í

 

 

meltingarvegi, skeifugarnarbólga, magabólga

 

 

og blæðing frá endaþarmi, munnbólga og sár í

 

 

munni, lausheldni hægða, hægðatregða,

 

 

munnþurrkur

Lifur og gall

Algengar

Lifrarbólga þ.m.t. hækkun á AST, ALT og

 

 

GGT

 

Sjaldgæfar

Fituhrörnun lifrar, lifrarstækkun,

 

 

gallgangabólga, aukning á gallrauða í blóði

 

Tíðni ekki þekkt

Gula

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot þ.m.t. dröfnuörðuútbrot,

 

 

húðbólga/útbrot þ.m.t. exem og

 

 

flösuhúðbólga, nætursviti, kláði

 

Sjaldgæfar

Hárlos, háræðabólga, æðabólga

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni, regnbogaroðasótt

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

Vöðvaverkir, verkir í stoðkerfi þ.m.t. liðverkir

 

 

og bakverkur, vöðvakvillar eins og slappleiki

 

 

og krampar

 

Sjaldgæfar

Rákvöðvalýsa, beindrep

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar

Kreatínín úthreinsun minnkuð, nýrnabólga,

 

 

blóð í þvagi

Æxlunarfæri og brjóst

Algengar

Ristruflanir, truflanir á tíðablæðingum,

 

 

tíðateppa, asatíðir

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Þreyta þ.m.t þróttleysi

aukaverkanir á íkomustað

 

 

1 Sjá kafla 4.4: Brisbólga og blóðfita

 

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Greint hefur verið frá Cushings heilkenni hjá sjúklingum sem taka ritonavir og fluticasonproprionat sem gefið er með innöndun eða innúðun í nef; þetta gæti einnig komið fram með öðrum barksterum sem umbrotna fyrir tilstilli P450 3A umbrotsleiðarinnar t.d. budesonid (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Greint hefur verið frá hækkun á kreatínkínasa (CK), vöðvaverkjum, vöðvabólgu (myositis) og stöku sinnum rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis) í tengslum við proteasahemla, einkum við samhliða notkun núkleósíð bakritahemla.

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá sjálfsofnæmissjúkdómum (t.d. Graves sjúkdómur); tíminn sem greint hefur verið frá að líði þar til slíkt kemur fram er hins vegar breytilegri og getur þetta komið fram mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar andretróveirumeðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

d. Börn

Hjá börnum 2 ára og eldri er öryggi við notkun svipað og fyrir fullorðna (sjá töflu í hluta b).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Fram til þessa liggur takmörkuð reynsla fyrir af bráðri ofskömmtun með Kaletra hjá mönnum.

Klínískar vísbendingar aukaverkana sem sést hafa hjá hundum eru m.a. aukið munnvatnsrennsli, uppköst og niðurgangur/óeðlilegar hægðir. Vísbendingar um eiturverkanir sem sést hafa hjá músum, rottum eða hundum eru meðal annars minnkuð virkni, óreglulegar hreyfingar, megrun, ofþornun og skjálfti.

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun með Kaletra. Meðferð á ofskömmtun með Kaletra á að vera almenn stuðningsmeðferð, þar sem meðal annars er fylgst með lífsmörkum og klínísku ástandi sjúklings. Ef við á skal fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast, með því að framkalla uppköst eða með magaskolun. Einnig má gefa lyfjakol til að hjálpa til við að fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast. Þar sem Kaletra er mikið próteinbundið er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja virka efnið svo nokkru nemi með himnuskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til altækrar notkunar (systemic use), veirusýkingalyf til meðferðar á HIV sýkingum, blöndur, ATC flokkur: J05AR10.

Verkunarháttur

Það er lopinavir sem veldur veiruhemjandi (antiviral) verkun Kaletra. Lopinavir er HIV-1 og

HIV-2 proteasahemill. Hömlun á HIV proteasa kemur í veg fyrir klofning á gag-pol fjölpróteininu og leiðir þannig til myndunar óþroskaðra veira sem ekki valda sýkingu.

Áhrif á hjartalínurit

Í slembaðri, víxlaðri samanburðarrannsókn (moxifloxacin 400 mg einu sinni á sólarhring) með lyfleysu á 39 heilbrigðum fullorðnum með 10 mælingar á 12 klukkustundum á degi 3 var QTcF bil metið. Meðaltalshámark (95% efra öryggisbil) breytinga á QTcF bili miðað við lyfleysu var 3,6 (6,3) fyrir 400/100 mg tvisvar á sólarhring og 13,1 (15,8) fyrir háskammta 800/200 mg tvisvar á sólarhring af lopinaviri/ritonaviri. Aukning á QRS bili úr 6 ms í 9,5 ms við háskammta lopinavir/ritonavir (800/200 mg tvisvar á sólarhring) stuðlar að lengingu á QT bili. Báðar skammtastærðirnar sýndu útsetningu á degi 3 sem var u.þ.b. 1,5 og 3svar sinnum hærri en það sem sást við ráðlagða skammta lopinavir/ritonavir einu sinni eða tvisvar sinnum á sólarhring við jafnvægi. Enginn þátttakenda fékk

lengingu á QTcF um 60 msek frá upphafsgildi eða QTcF bil sem fór yfir 500 msek sem er mögulegur klínískur viðmiðunarþröskuldur.

Smávægileg lenging PR bils sást einnig hjá þátttakendum sem fengu lopinavir/ritonavir í sömu rannsókn á degi 3. Meðaltalsbreytingar frá upphafsgildi á PR bili voru frá 11,6 ms til 24,4 ms á 12 klukkustunda bili eftir skammt. Hámarks PR bil var 286 msek og annarrar eða þriðju gráðu gáttasleglarof (heart block) sást ekki (sjá kafla 4.4)

Veiruhemjandi virkni in vitro

Veiruhemjandi virkni lopinavirs in vitro gegn rannsóknastofu- og klínískum HIV stofnum var metin í nýsýktum eitilfrumulínum annars vegar og hins vegar í útlægum blóðeitilfrumum. Þar sem sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn fimm mismunandi HIV-1 rannsóknastofustofnum að meðaltali 19 nM. Þar sem 50% sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn

HIV-1IIIB í MT4 frumum að meðaltali 17 nM en 102 nM þegar 50% sermi úr mönnum var til staðar. Þegar sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs 6,5 nM að meðaltali gegn nokkrum

HIV-1 klínískum stofnum.

Ónæmi

In vitro val á ónæmi

HIV-1 stofnar með minnkað næmi fyrir lopinaviri hafa verið valdir (selected) in vitro. HIV-1 hefur verið raðræktaður in vitro með lopinaviri einu sér og með lopinaviri að viðbættu ritonaviri í styrkleikahlutföllum sem svara til þeirra plasmaþéttnihlutfalla sem sjást meðan á Kaletra meðferð stendur. Arfgerðar- (genotypic) og svipgerðargreiningar (phenotypic) á veirum sem útvaldar voru úr þessum raðræktunum (passages) benda til þess að ritonavir, í þessum styrkleikahlutföllum, hafi ekki mælanleg áhrif á val veira sem eru ónæmar fyrir lopinaviri. Á heildina litið benda in vitro sérkenni svipgerðarkrossónæmis milli lopinavirs og annarra proteasahemla til þess að minnkað næmi fyrir lopinaviri sé í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir ritonaviri og indinaviri, en sé ekki í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir amprenaviri, saquinaviri og nelfinaviri.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf:

Í klínískum rannsóknum þar sem takmarkaður fjöldi af veirustofnum var rannsakaður hefur val á ónæmi fyrir lopinaviri ekki sést hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf án marktæks ónæmis fyrir proteasahemlum við upphaf rannsóknar. Sjá nánari í ítarlegti lýsingu á klínísku rannsóknunum.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli

Val á ónæmi fyrir lopinaviri hjá sjúklingum sem um gildir að fyrri meðferð með proteasahemli virkaði ekki, einkenndist af greiningu á raðstofnum (analysing of the longitudinal isolates) frá 19 sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli í tveimur II. stigs og einni III. stigs rannsókn, sem annaðhvort sýndu ófullnægjandi veirufræðilega bælingu eða að sýkingin náði sér á strik að nýju eftir að hafa í upphafi svarað meðferð með Kaletra, og sem sýndu in vitro ónæmi í þrepum frá upphafi meðferðar þar til sýkingin náði sér á strik að nýju (skilgreint sem tilkoma nýrra stökkbreytinga eða 2-föld breyting á svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri). Stigvaxandi ónæmi var algengast hjá sjúklingum sem um gildir að stofnar frá þeim, eins og þeir voru í upphafi meðferðar, voru með nokkrar stökkbreytingar sem tengdust proteasahemlum, en < 40-falda minnkun á næmi fyrir lopinaviri í upphafi meðferðar. Stökkbreytingarnar V82A, I54V og M46I komu oftast fyrir. Einnig sáust stökkbreytingarnar L33F, I50V og V32I með I47V/A. Stofnarnir 19 sýndu 4,3-falda aukningu IC50 samanborið við stofna við upphaf meðferðar (frá 6,2-43-föld, samanborið við villigerðarveiru).

Samsvarandi arfgerðir með minnkað svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri í veirum sem hafa valist vegna annarra proteasahemla. Veiruhemjandi virkni lopinavirs var metin in vitro gegn 112 klínískum stofnum úr sjúklingum þar sem meðferð með einum eða fleiri proteasahemlum hafði brugðist. Innan þessa hóps voru eftirtaldar stökkbreytingar á HIV proteasa tengdar minnkuðu næmi gegn lopinaviri in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Miðgildi EC50 lopinavirs gegn stofnum með 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar við ofannefndar amínósýrustöður var, talið í sömu röð, 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Þær 16 veirur sem sýndu > 20-falda breytingu á næmi höfðu allar stökkbreytingar í stöðu 10, 54 og 63 auk 82 og/eða 84. Þar að auki reyndist miðgildi vera 3 fyrir stökkbreytingar í amínósýrustöðu 20, 24, 46, 53, 71 og 90. Til viðbótar stökkbreytingum sem tilgreindar eru hér að framan, hafa sést V32I og I47A stökkbreytingar í stofnum eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmar fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra, sem hafa verið í meðferð með proteasahemli, einnig hafa sést 147A og L76V stökkbreytingar í stofnum eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmir fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra.

Niðurstöður varðandi mikilvægi einstakra stökkbreytinga eða stökkbreytingamynsturs geta breyst með viðbótar gögnum og því er ráðlagt að fylgja alltaf nýjustu greiningarkerfum þegar niðurstöður úr ónæmisprófum eru túlkaðar.

Veiruhemjandi virkni Kaletra hjá sjúklingum þar sem meðferð með proteasahemli hefur ekki komið að gagni

Klínískt mikilvægi minnkaðs næmis fyrir lopinaviri in vitro hefur verið skoðað með því að meta veirufræðilega svörun við Kaletra meðferð með tilliti til upphaflegrar arfgerðar og svipgerðar veira hjá 56 sjúklingum þar sem meðferð með nokkrum proteasahemlum hafði ekki borið árangur.

EC50 lopinavirs gegn hinum 56 upphaflegu veirustofnum var frá 0,6 til 96-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Eftir 48 vikna meðferð með Kaletra, efavirenzi og núkleósíð bakritahemlum, var

plasma HIV RNA 400 eintök/ml hjá 93% (25/27), 73% (11/15) og 25% (2/8) sjúklinga, við, talið í sömu röð, < 10-falt, 10 til 40-falt og > 40-falt minna næmi fyrir lopinaviri en í upphafi. Auk þess sást veirufræðileg svörun hjá 91% (21/23), 71% (15/21) og 33% (2/6) sjúklinga með, talið í sömu röð,

0 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar af framangreindum stökkbreytingum á HIV proteasa sem tengjast minnkuðu næmi fyrir lopinaviri in vitro. Vegna þess að þessir sjúklingar höfðu ekki áður fengið Kaletra eða efavirenz, kann hluti þessarar svörunar að vera vegna veiruhemjandi verkunar efavirenz, einkum hjá sjúklingum með veiru sem hefur mjög mikið næmi fyrir lopinaviri. Í rannsókninni var ekki samanburðarhópur sjúklinga sem ekki fékk Kaletra.

Krossónæmi

Verkun annarra proteasahemla gegn stofnum sem komu sér upp ónæmi í þrepum fyrir lopinaviri, eftir meðferð með Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu verið í meðferð með proteasahemli: Krossónæmi fyrir öðrum proteasahemlum var rannsakað hjá 18 stofnum þar sem sjúkdómurinn hafði náð sér á strik að nýju, og sem höfðu myndað ónæmi fyrir lopinaviri í þremur II. stigs og einni III. stigs rannsókn á Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu áður notað proteasahemla. Miðgildi aukningar IC50 fyrir lopinavir, hjá þessum 18 stofnum við upphaf meðferðar var 6,9-föld og 63-föld þar til sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, samanborið við villigerðarveiru. Almennt séð gildir að stofnarnir frá því að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, annaðhvort héldu (ef þær voru með krossónæmi í upphafi) eða komu sér upp marktæku krossónæmi fyrir indinaviri, sqauinaviri og atazanaviri. Hóflega skert verkun amprenavirs sást og var miðgildi aukningar IC50 frá 3,7 til 8-föld fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, tilgreint í sömu röð. Stofnarnir voru áfram næmir fyrir tipranaviri og var miðgildi aukningar IC50 fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, 1,9 og 1,8-föld, tilgreint í sömu röð, samanborið við villigerðarveiru. Vísað er til samantektar á eiginleikum Aptivus hvað varðar viðbótarupplýsingar um notkun tipranavirs, þ.m.t. hvað varðar forspá arfgerðar, í meðferð við HIV-1 sýkingu sem er ónæmi fyrir lopinaviri.

Klínískar niðurstöður

Áhrif Kaletra (ásamt öðrum andretroveirulyfjum) á líffræðilegar mælingar (plasma HIV RNA gildi og CD4+ T-frumu4 fjölda) hafa verið könnuð í samanburðarrannsóknum með Kaletra á 48 til 360 vikna tímabili.

Notkun hjá fullorðnum

Sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð

Rannsókn M98-863 var tvíblind slembivalsrannsókn hjá 653 sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð og í henni var Kaletra (400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við nelfinavir (750 mg þrisvar sinnum á sólarhring) að viðbættu stavudini og lamivudini. Fjöldi CD4+ T-frumna var í upphafi að meðaltali 259 frumur/mm3 (á bilinu 2 til 949 frumur/mm3) og upphafsgildi HIV RNA í plasma var að meðaltali 4,9 log10 eintök/ml (á bilinu 2,6 til

6,8 log10 eintök/ml).

Tafla 1

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 eintök/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 eintök/ml*†

67%

52%

Aukning að meðaltali frá

upphafsgildi á CD4+ T-frumu

 

 

fjölda (frumur/mm3)

 

 

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

† p<0,001

Meðan á meðferð stóð, frá viku 24 út viku 96, voru 113 sjúklingar sem fengu meðferð með nelfinaviri og 74 sjúklingar sem fengu meðferð með lopinaviri/ritonaviri, með HIV RNA yfir 400 eintök/ml. Af þessum sjúklingum tókst að magna upp stofna til ónæmismælinga frá 96 sjúklingum sem fengu meðferð með nelfinaviri og 51 sjúklingi sem fékk meðferð með lopinaviri/ritonaviri. Ónæmi fyrir nelfinaviri, skilgreint sem D30N eða L90M stökkbreyting á proteasa, kom fyrir hjá 41/96 (43%) sjúklingum. Ónæmi fyrir lopinaviri, skilgreint sem tilvist einhverrar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virku seti proteasa (sjá hér fyrir framan), kom fyrir hjá 0/51 (0%) sjúklingum. Staðfest var með svipgerðargreiningu að ekki hefði komið fram ónæmi fyrir lopinaviri.

Rannsókn M05-730 var slembuð, opin, fjölsetra rannsókn sem meðferð með Kaletra 800/200 mg einu sinni á sólarhring ásamt tenofoviri DF og emtricitabini var borin saman við meðferð með Kaletra 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring ásamt tenofoviri DF og emtricitabini hjá 664 sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið andretróveirumeðferð. Miðað við milliverkanir vegna lyfjahvarfa milli Kaletra og tenofovirs (sjá kafla 4.5) er ekki víst að hægt sé að yfirfæra niðurstöður þessarar rannsóknar þegar önnur stuðningsmeðferð er notuð með Kaletra. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 með tilliti til hvort þeir fengu Kaletra 800/200 mg einu sinni á sólarhring (n=333) eða Kaletra 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring (n=331). Frekari lagskipting innan hvors hóps var 1:1 (tafla annars vegar og mjúkt hylki hins vegar). Sjúklingar fengu annaðhvort töflu eða mjúkt hylki í 8 vikur, eftir það fengu allir sjúklingar töflur einu sinni á sólarhring eða tvisvar á sólarhring það sem eftir var af rannsókninni. Sjúklingar fengu emtricitabin 200 mg einu sinni á sólarhring og tenofovir DF 300 mg einu sinni á sólarhring. Samkvæmt skilgreiningu rannsóknaráætlunar var sýnt fram á jafngildi (non- inferiority) skömmtunar einu sinni á sólarhring samanborið við skömmtun tvisvar sinnum á sólarhring ef lægri mörk 95% öryggisbils fyrir mismun á á hlutfalli sjúklinga sem svöruðu meðferð (einu sinni á sólarhring mínus tvisvar á sólarhring) færu út fyrir -12% við viku 48. Meðalaldur sjúklinga sem voru skráðir var 39 ára (bil: 19 til 71), 75% voru af hvíta kynstofninum og 78% voru karlar. Meðal CD4+T-frumufjöldi í upphafi var 216 frumur/mm3 (bil: 20 til 775 frumur/mm3) og meðal HIV-1 RNA í plasma í upphafi var 5,0 log10 eintök/ml (bil: 1,7 til 7,0 log10 eintök/ml).

Tafla 2

Veirusvörun þátttakenda í rannsókn við viku 48 og 96

 

 

Vika 48

 

 

Vika 96

 

 

einu sinni

tvisvar

Mismunur

einu sinni

tvisvar

Mismunur

 

á

sinnum á

[95%

á

sinnum á

[95%

 

sólarhring

sólarhring

öryggisbil]

sólarhring

sólarhring

öryggisbil]

NC= meðferð

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

mistókst

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1; 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

 

Niðurstöður

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4.9%

 

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4; 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

Aukning að

 

 

meðaltali frá

 

 

 

 

 

 

upphafsgildi á

 

 

 

 

 

 

CD4+ T-frumu

 

 

 

 

 

 

fjölda

 

 

 

 

 

 

(frumur/mm3)

 

 

 

 

 

 

Eftir 96 vikna meðferð lágu niðurstöður prófana á arfgerð ónæmis fyrir hjá 25 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring og 26 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring sem sýndu ófullkomna veirufræðilega svörun. Í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring kom ónæmi fyrir lopinaviri ekki fram hjá neinum og í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring kom ónæmi fyrir lopinaviri fram í rannsókninni hjá einum sjúklingi sem hafði marktækt ónæmi fyrir proteasahemlum við upphaf rannsóknar.

Langvarandi veirufræðileg svörun við Kaletra (í samsetningu með núkleósíð/núkleótíð bakrita- hemlum) hefur einnig sést í lítilli II. stigs rannsókn (M97-720) í 360 vikna meðferð. Í rannsókninni fengu 100 sjúklingar í upphafi meðferð með Kaletra (51 sjúklingur fékk 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 49 sjúklingar fengu annaðhvort 200/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 400/200 mg tvisvar sinnum á sólarhring). Allir sjúklingarnir tóku síðan þátt í opinni rannsókn þar sem Kaletra 400/100 mg var gefið tvisvar sinnum á sólarhring frá viku 48 til viku 72. Þrjátíu og níu sjúklingar (39%) hættu í rannsókninni, þar á meðal voru 16 (16%) sem hættu vegna aukaverkana, þar af dró aukaverkun einn sjúkling til dauða. 61 sjúklingur lauk rannsókninni (35 sjúklingar fengu ráðlagða skammtinn 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring út alla rannsóknina).

Tafla 3

Niðurstöður við viku 360: Rannsókn M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 eintök/ml

61%

HIV RNA < 50 eintök/ml

59%

Aukning að meðaltali frá upphafsgildi á CD4+ T-frumu fjölda

(frumur/mm3)

 

Á meðan 360 vikna meðferð stóð heppnaðist arfgerðargreining á veirustofnum hjá 19 af 28 sjúklingum sem voru með staðfest HIV RNA yfir 400 eintök/ml og leiddi ekki í ljós neinar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virkum setum proteasa (amínósýrur í stöðu 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eða svipgerðarónæmi gegn proteasahemlum.

Sjúklingar sem höfðu áður fengið andretroveirumeðferð

M06-802 var opin slembivalsrannsókn þar sem borið var saman öryggi, þolanleiki og veiruhemjandi verkun við skömmtun einu sinni á sólarhring og skömmtun tvisvar á sólarhring á lopinavir/ritonavir töflum hjá 599 þátttakendum með greinanlegan veirufjölda þegar þeir fengu núverandi veiruhemjandi meðferð. Sjúklingar höfðu ekki áður fengið meðferð með lopinaviri/ritonaviri. Þeim var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til að fá annaðhvort lopinavir/ritonavir 800/200 mg einu sinni á sólarhring (n=300) eða lopinavir/ritonavir 400/100 mg tvisvar á sólarhring (n=299). Sjúklingar fengu að minnsta kosti tvo núkleósíð/núkleótíð bakritahemlar sem valdir voru af rannsakandanum. Fyrri notkun proteasahemla var í meðallagi mikil hjá rannsóknarhópnum þar sem meira en helmingur sjúklinga hafði aldrei áður fengið proteasahemil og u.þ.b. 80% sjúklinga voru með veirustofn með minna en 3 stökkbreytingar tengdar proteasahemlum. Meðalaldur sjúklinga í rannsókninni var 41 ár (bil: 21 til 73); 51% voru af hvíta kynstofninum og 66% voru karlkyns. Meðal CD4+ T-frumufjöldi í upphafi var 254 frumur/mm3 (bil: 4 til 952 frumur/mm3) og meðal HIV-1 RNA í plasma var 4,3 log10 eintök/ml (bil: 1,7 til 6,6 log10 eintök/ml). Um það bil 85% sjúklinga hafði veirufjölda <100.000 eintök/ml.

Tafla 4

Veirusvörun þátttakenda í rannsókn við viku 48 rannsókn 802

 

Einu sinni á

Tvisvar

Mismunur

 

sólarhring

sinnum á

[95% öryggisbil]

 

 

sólarhring

 

NC= meðferð

171/300

161/299

3,2%

mistókst

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Niðurstöður

171/225

161/223

3,8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Aukning að

 

meðaltali frá

 

 

 

upphafsgildi á

 

 

 

CD4+ T-frumu

 

 

 

fjölda

 

 

 

(frumur/mm3)

 

 

 

Eftir 48 vikna meðferð lágu niðurstöður prófana á arfgerð ónæmis fyrir hjá 75 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring og 75 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring sem sýndu ófullkomna veirufræðilega svörun. Í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring komu fram nýjar grunnstökkbreytingar gegn proteasahemlum (tákn 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) hjá 6/75 (8%) sjúklingum sem og hjá 12/77 (16%) sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring.

Notkun hjá börnum

M98-940 var opin rannsókn á Kaletra í fljótandi lyfjaformi hjá 100 sjúklingum (börnum) sem höfðu ýmist ekki áður fengið (44%) eða fengið (56%) andretroveirulyf. Enginn sjúklinganna hafði áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Með slembivali fengu sjúklingarnir annaðhvort 230 mg af lopinaviri/57,5 mg af ritonaviri á m² eða 300 mg af lopinaviri/75 mg af ritonaviri á m². Sjúklingar sem ekki höfðu áður fengið meðhöndlun fengu einnig núkleósíð bakritahemil. Sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð fengu nevirapin og auk þess allt að tvo núkleósíð bakritahemla. Öryggi, verkun og lyfjahvörf þessara tveggja skömmtunaraðferða var metið eftir 3 vikna meðferð hvers sjúklings. Þaðan í frá var öllum sjúklingunum gefinn 300/75 mg skammtur á m². Aldur sjúklinga var að meðaltali 5 ár (frá 6 mánaða til 12 ára) og voru 14 sjúklinganna yngri en 2 ára og 6 sjúklingar árs gamlir eða yngri. Upphafsfjöldi CD4+ T-frumna var að meðaltali 838 frumur/mm³ og upphaflegt plasma HIV-1 RNA var að meðaltali 4,7 log10 eintök/ml.

Tafla 5

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-940

 

Sjúklingar sem ekki

Sjúklingar sem höfðu

 

höfðu áður fengið

áður fengið

 

andretroveirumeðferð

andretroveirumeðferð

 

(N=44)

(N=56)

HIV RNA < 400 eintök/ml

84%

75%

Aukning að meðaltali frá

upphafsgildi á CD4+ T-frumu

 

 

fjölda (frumur/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 er framskyggn fjölsetra, slembuð, opin rannsókn þar sem metin voru lyfjahvörf, virkni og öryggi skömmtunar tvisvar á sólarhring samanborið við skömmtun einu sinni á sólarhring með lopinaviri/ritonaviri 100 mg/25 mg töflum sem voru skammtaðar eftir þyngd sem hluti af samsettri andretroveirumeðferð hjá veirufræðilega bældum HIV-1 sýktum börnum (n=173). Börn voru rannsóknarhæf ef þau voru < 18 ára, ≥ 15 kg þung, fengu samsetta andretroveirumeðferð sem innihélt lopinavir/ritonavir, með HIV-1 ríbósakjarnsýru (RNA) <50 eintök/ml í a.m.k. 24 vikur og gátu gleypt töflur. Í viku 48 var virkni og öryggi við skömmtun tvisvar á sólarhring (n=87), hjá börnunum sem fengu lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg töflur, sambærilegt við niðurstöður um virkni og öryggi í fyrri rannsóknum á fullorðnum og börnum þar sem notað var lopinavir/ritonavir tvisvar á sólarhring. Hlutfall sjúklinga þar sem staðfest var að sýkingin náði sér á strik að nýju með > 50 eintökum/ml meðan á 48 vikna eftirfylgni stóð var hærra hjá börnum sem fengu lopinavir/ritonavir töflur einu sinni á sólarhring (12%) en hjá börnum sem fengu tvo skammta á sólarhring (8%, p=0,19), aðallega vegna minni aðheldni (adherence) hjá hópnum sem fékk skömmtun einu sinni á sólarhring. Virkniniðurstöðurnar sem styðja skömmtun tvisvar á sólarhring eru enn frekar styrktar með mismun á lyfjahvarfagildum sem er marktækt hagstæður fyrir skömmtun tvisvar á sólarhring (sjá kafla 5.2).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf lopinavirs þegar það er gefið ásamt ritonaviri hafa verið metin hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum og hjá HIV sjúklingum; enginn umtalsverður munur kom í ljós milli þessara tveggja hópa. Lopinavir umbrotnar nánast að fullu fyrir tilstilli CYP3A. Ritonavir hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með þéttni lopinavirs í plasma. Í öllum rannsóknum, leiðir notkun 400/100 mg af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring til þess að þéttni lopinavirs í plasma við stöðuga þéttni er að meðaltali

15 til 20-falt meiri en þéttni ritonavirs hjá HIV sjúklingum. Plasmaþéttni ritonavirs er innan við 7% af þeirri þéttni sem fæst þegar notaðir eru 600 mg skammtar af ritonaviri tvisvar sinnum á sólarhring. Veiruhemjandi EC50 gildi lopinavirs in vitro er um 10-falt lægra en fyrir ritonavir. Veiruhemjandi áhrif Kaletra eru því af völdum lopinavirs.

Frásog

Við endurtekna 400/100 mg skammta af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring í 2 vikur og án takmörkunar á fæðuneyslu varð ± SD hámarksþéttni (Cmax) lopinavirs í plasma að meðaltali

12,3 ± 5,4 g/ml, sem náðist um 4 klst. eftir lyfjagjöf. Lágmarksþéttni í jafnvægi (steady-state), áður en morgunskammtur var gefinn, var að meðaltali 8,1 ± 5,7 g/ml. AUC lopinavirs yfir 12 klst. skammtabil var að meðaltali 113,2 ± 60,5 g·klst./ml. Heildaraðgengi (absolute biovailability) lopinavirs í lyfjaformi með ritonaviri hefur ekki verið staðfest í mönnum.

Áhrif fæðu á frásog eftir inntöku

Gjöf staks skammts af Kaletra töflum 400/100 mg með mat (fituríkur, 872 kkal., 56% úr fitu), samanborið við gjöf á fastandi maga, tengdist ekki neinum marktækum breytingum á Cmax og AUC. Því má taka Kaletra töflur með mat eða án. Einnig hefur verið sýnt fram á minni breytileika lyfjahvarfa fyrir Kaletra töflur, við öll máltíðarskilyrði, samanborið við Kaletra mjúk hylki.

Dreifing

Við stöðuga þéttni er lopinavir um 98 - 99% próteinbundið í sermi. Lopinavir binst við bæði alfa-1-sýruglýkóprótein (AAG) og albúmín, en hefur hins vegar meiri sækni í AAG. Við stöðuga þéttni helst próteinbinding lopinavirs stöðug við þá þéttni sem fæst þegar 400/100 mg af Kaletra er gefið tvisvar sinnum á sólarhring og er svipuð bæði hjá heilbrigðum og HIV-jákvæðum sjúklingum.

Umbrot

Rannsóknir in vitro á lifrarfrymisögnum (hepatic microsomes) úr mönnum benda til þess að umbrot lopinavirs byggist fyrst og fremst á oxun. Lopinavir umbrotnar mikið, fyrir tilstilli cýtókróm P450 kerfisins í lifur, nánast eingöngu fyrir tilstilli ísóensímsins CYP3A. Ritonavir er öflugur CYP3A hemill sem hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með plasmaþéttni lopinavirs. Rannsókn í mönnum með 14C-lopinaviri, sýndi að 89% af geislavirkni í plasma eftir stakan 400/100 mg skammt af Kaletra var vegna virka efnisins sjálfs. Að minnsta kosti 13 umbrotsefni lopinavirs sem myndast hafa við oxun hafa greinst hjá mönnum. Epímerparið 4-oxó- og 4-hýdroxýumbrotsefnin eru aðalumbrotsefnin með veirueyðandi verkun, en eru einungis örlítill hluti af heildargeislavirkninni í plasma. Sýnt hefur verið fram á að ritonavir hvetur umbrotsensím og hefur þannig hvetjandi áhrif á eigið umbrot og líklega einnig á umbrot lopinavirs. Við endurtekna lyfjagjöf minnkar þéttni lopinavirs fyrir skömmtun með tímanum og verður stöðug eftir um 10 daga til 2 vikur.

Brotthvarf

Eftir 400/100 mg skammt af 14C-lopinaviri/ritonaviri finnast um 10,4 ± 2,3% af gefnum

14C-lopinavirskammti í þvagi og um 82,6 ± 2,5% af gefnum 14C-lopinavirskammti í hægðum. Um 2,2% af gefnum lopinavirskammti komu fram í þvagi á óbreyttu formi og um 19,8% komu fram á óbreyttu formi í hægðum. Eftir endurtekna skammta skiljast innan við 3% af lopinavirskammtinum út í þvagi á óbreyttu formi. Virkur (hámarks til lágmarks) helmingunartími lopinavirs á 12 klst. skammta- bili var að meðaltali 5-6 klst. og sýnileg (apparent) úthreinsun (CL/F) lopinavirs eftir inntöku er

6-7 l/klst.

Skömmtun einu sinni á sólarhring: Lyfjahvörf Kaletra sinu sinni á sólarhring hafa verið metin hjá HIV sýktum sjúklingum sem ekki hafa áður fengið andretróveirumeðferð. Kaletra 800/200 mg var gefið í samsetningu með emtricitabini 200 mg og tenofoviri DF 300 mg sem hluti af skammtaáætlun einu sinni á sólarhring. Endurteknir skammtar 800/200 mg af Kaletra einu sinni á sólarhring í 2 vikur án

takmarkana á fæðuinntöku (n=16) leiddi í ljós meðal ± SD hámarksþéttni lopinavirs í plasma (Cmax) 14,8±3,5 g/ml, sem kom fram u.þ.b. 6 klst eftir lyfjagjöf. Meðallágmarksþéttni í jafnvægi (steady-state) fyrir morgunskammt var 5,5± 5,4 g/ml. AUC fyrir lopinavir yfir 24 klst skammtabil var að meðaltali 206,5± 89,7 g/ml.

Samanborið við skömmtun tvisvar á sólarhring er skömmtun einu sinni á sólarhring tengd lækkun á Cmin/Ctrough gildum um u.þ.b. 50%.

Sérstakir hópar

Börn

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá börnum yngri en 2 ára. Lyfjahvörf Kaletra mixtúru, lausnar eftir 300/75 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring og 230/57,5 mg/m² skammt tvisvar sinnum á sólarhring hafa verið rannsökuð hjá alls 53 sýktum börnum, á aldrinum frá 6 mánaða

til 12 ára. Við stöðuga þéttni var AUC fyrir lopinavir að meðaltali 72,6 ± 31,1 g·klst./ml, Cmax var

8,2 ± 2,9 g/ml og Cmin var 3,4 ± 2,1 g/ml þegar Kaletra mixtúra, lausn var gefin í 230/57,5 mg/m² skammti tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins (n=12) og þessi gildi voru, talið í sömu röð,

85,8 ± 36,9 g · klst./ml, 10,0 ± 3,3 g/ml og 3,6 ± 3,5 g/ml eftir gjöf 300/75 mg/m² skammts tvisvar sinnum á sólarhring, ásamt nevirapini (n=12). Með 230/57,5 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins og með 300/75 mg/m² skömmtum tvisvar sinnum á sólarhring með nevirapini fékkst sambærileg þéttni lopinavirs í plasma og sú sem fékkst hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins.

Kyn, kynþáttur og aldur

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá öldruðum. Enginn munur tengdur aldri eða kyni hefur sést á lyfjahvörfum hjá fullorðnum sjúklingum. Munur á lyfjahvörfum eftir kynþætti hefur ekki sést.

Meðganga og eftir fæðingu

Tólf HIV-sýktar, þungaðar konur sem gengnar voru skemur en 20 vikur og voru á samsettri andretróveirumeðferð fengu í upphafi lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (tvær 200/50 mg töflur) tvisvar sinnum á sólarhring fram að 30. viku meðgöngu í opinni lyfjahvarfarannsókn. Á 30. viku meðgöngu var skammturinn aukinn í 500/125 mg (tvær 200/50 mg töflur auk einnar 100/25 mg töflu) tvisvar á sólarhring þar til 2 vikum eftir fæðingu. Þéttni lopinavirs í plasma var mælt á fjórum 12 klst. tímabilum á öðrum þriðjungi (20-24 vikna meðganga), þriðja þriðjungi áður en skammtur var aukinn (30 vikna meðganga), þriðja þriðjungi eftir að skammtur var aukinn (32 vikna meðganga) og 8 vikum eftir fæðingu. Skammtaaukningin leiddi ekki til marktækt aukinnar þéttni lopinavirs í plasma.

Íannarri opinni lyfjahvarfarannsókn fengu 19 HIV-sýktar, þungaðar konur lopinavir/ritonavir 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring í samsetningu með andretróveirumeðferð á meðgöngu allt frá því fyrir getnað. Blóðsýnum var safnað fyrir lyfjagjöf og reglulega á 12 klst. tímabilum á öðrum þriðjungi og þriðja þriðjungi, við fæðingu og 4-6 vikum eftir fæðingu (hjá konum sem fengu áframhaldandi meðferð eftir fæðingu) til lyfjahvarfagreininga á heildar- og óbundinni þéttni (unbound level) lopinavirs í plasma.

Ítöflu 6 (sjá kafla 4.2) koma fram upplýsingar um lyfjahvörf hjá HIV-1 sýktum, þunguðum konum sem fengu lopinavir/ritonavir töflur 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring.

Tafla 6

Meðalgildi (% fráviksstuðull) lyfjahvarfabreyta lopinavirs við jafnvægi hjá HIV-sýktum,

þunguðum konum

Lyfjahvarfa breytur

2. þriðjungur

3. þriðjungur

Eftir fæðingu

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

AUC0-12 μgklst./ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cfyrir lyfjagjöf μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

*n = 18 fyrir Cmax

**n = 16 fyrir Cfyrir lyfjagjöf

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; þar sem úthreinsun lopinavirs um nýru er óveruleg er hins vegar ekki búist við minnkun á heildarúthreinsun líkamans hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf lopinavirs, við jafnvægi, hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrar- starfsemi, voru borin saman við lyfjahvörf hjá HIV-sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, í rannsókn á endurteknum skömmtum lopinavirs/ritonavirs 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Sést hefur takmörkuð aukning á heildarþéttni lopinavirs, eða um það bil 30%, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Samkvæmt rannsóknum á eiturverkunum í nagdýrum og hundum við endurtekna skammta eru lifur, nýru, skjaldkirtill, milta og rauðkorn í blóðrás helstu marklíffærin. Breytingar á lifur bentu til frumustækkana með staðbundinni hrörnun. Enda þótt útsetning sem leiddi til þessara breytinga væri sambærilegt við eða minna en klínísk útsetning hjá mönnum voru skammtar hjá dýrunum meira en

6-faldir ráðlagðir klínískir skammtar. Lítilsháttar rýrnun á nýrnapíplum var staðfest hjá músum sem urðu fyrir að minnsta kosti tvöföldu því álagi sem mælt er með hjá mönnum; engin áhrif urðu á nýru í rottum og hundum. Minnkað týroxín í sermi olli aukinni losun á TSH með þeirri afleiðingu að skjaldkirtilsbúsfrumur (follicular cell) í rottum stækkuðu. Þessar breytingar gengu til baka þegar hætt var að gefa virka efnið og þær sáust ekki hjá músum og hundum. Coombs-neikvæð mismunandi stór rauð blóðkorn (anisocytosis) og afmynduð rauðkorn í blóði (poikilocytosis) sáust hjá rottum, en hvorki hjá músum né hundum. Stækkuð miltu með traffrumnageri (histiocytosis) sáust hjá rottum en ekki hjá öðrum dýrategundum. Kólesteról í sermi jókst hjá nagdýrum en ekki í hundum, en aðeins í músum varð aukning á þríglýseríðum.

Í in vitro rannsóknum kom fram 30% hömlun á einræktuðum kalíumgöngum mannshjarta (HERG) við mestu þéttni lopinavirs/ritonavirs sem rannsökuð var, sem hvað lopinavir varðar jafngildir 7-faldri heildarþéttni í plasma og 15-faldri hámarksþéttni óbundins lopinavirs í plasma, sem næst hjá mönnum við stærsta ráðlagðan skammt. Öfugt við þetta leiddi sambærileg þéttni lopinavirs/ritonavirs ekki til neinnar seinkunar á endurskautun í Purkinjeþráðum í hundshjarta. Lægri þéttni lopinavirs/ritonavirs leiddi ekki til marktækrar hömlunar á rafstraumi um kalíumgöng (HERG). Rannsóknir á dreifingu í vefi, sem gerðar voru í rottum, bentu ekki til þess að virka efnið safnist marktækt upp í hjarta. Eftir 72 klst. var AUC fyrir hjarta um það bil 50% af mældu AUC fyrir plasma. Þess vegna er réttmætt að gera ráð fyrir því að þéttni lopinavirs í hjarta sé ekki marktækt meiri en þéttni í plasma.

Hjá hundum hafa áberandi U bylgjur sést á hjartarafriti og verið tengdar lengdu PR bili og hægslætti. Talið er að þessi áhrif stafi af truflunum á söltum.

Klínískt mikilvægi þessara forklínísku upplýsinga er ekki þekkt en hins vegar er ekki unnt að útiloka hugsanleg áhrif þessa lyfs á mannshjartað (sjá einnig kafla 4.4 og 4.8).

Hjá rottum komu fram eiturverkanir á fósturvísi og fóstur (missir allra fóstra, skertur lífvænleiki fóstra, skert fósturþyngd, aukin tíðni afbrigðileika í beinagrind) og eiturverkanir á þroska eftir fæðingu (aukinn ungadauði) við skammta sem ollu eiturverkunum hjá móðurinni. Almenn (systemic) útsetning fyrir lopinaviri/ritonaviri við skammta sem ollu eiturverkunum á móðurina og skammta sem ollu eiturverkunum á þroska, var minni en sú útsetning sem að er stefnt við meðferð hjá mönnum.

Langtímarannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum lopinavirs/ritonavirs í músum sýndu mítósuvaldandi hvötun lifraræxla, án eiturverkana á erfðaefni, sem almennt er talin skipta litlu máli fyrir áhættu hjá mönnum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum leiddu engin slík áhrif í ljós. Lopinavir/ritonavir reyndist hvorki hafa í för með sér stökkbreytingar né litningaskemmdir í safni in vitro og in vivo prófa þar sem meðal annars var notað Ames sýklapróf fyrir afturhvarfs stökkbreytingum (Ames bacterial reverse mutation assay), próf með eitilfrumum úr músum, músasmákjarnapróf og próf fyrir litningaskemmdum í eitilfrumum manna.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Taflan inniheldur:

Copovidon

Sorbitanlaurat

Vatnsfrí kísilkvoða

Natríumsterylfumarat

Filmuhúð:

Hýprómellósa

Títantvíoxíð

Macrogol af gerð 400 (polyetylenglycol 400)

Hýdroxýprópýlsellulósa

Talkúm

Vatnsfrí kísilkvoða

Macrogol af gerð 3350 (polyetylenglycol 3350)

Gult járnoxíð E172

Polysorbat 80

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5 Gerð íláts og innihald

HDPE (high density polyethylene) glös með loki úr própýleni. Í hverju glasi eru 120 töflur. Í hverri pakkningu er 1 glas (120 töflur).

Tvær pakkningastærðir eru fáanlegar:

-1 glas með 120 töflum

-Fjölpakkning með 360 (3 glös með 120) filmuhúðuðum töflum

Þynnupakkningar - pólývínýlklóríð (PVC) þynnur með bakhlið úr flúorófjölliðuþynnu Tvær pakkningastærðir eru fáanlegar:

-Askja með 120 filmuhúðuðum töflum.

-Fjölpakkning með 120 (3 öskjur með 40) filmuhúðuðum töflum

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Leiðbeiningar um notkun og meðhöndlun

Engar sérstakar leiðbeiningar.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. mars 2001.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. mars 2011.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Kaletra 100 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg af lopinaviri ásamt 25 mg af ritonaviri sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörfin (pharmacokinetic enhancer).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Fölgular, auðkenndar [merki Abbott] og „KC“.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Kaletra er ætlað samhliða öðrum andretróveirulyfjum til meðferðar á HIV-1 sýkingu hjá fullorðnum, unglingum og börnum eldri en 2 ára.

Val á Kaletra til meðferðar hjá HIV-1 sýktum sjúklingum, sem áður hafa notað proteasahemla, skal byggjast á einstaklingsbundnum næmisprófum og meðferðarsögu sjúklinga (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Ávísun Kaletra ætti að vera bundin við lækna með reynslu af meðferð við HIV sýkingum.

Gleypa á Kaletra töflurnar heilar og þær má ekki tyggja, brjóta eða mylja.

Skammtar

Fullorðnir og unglingar

Hefðbundinn ráðlagður skammtur af Kaletra töflum er 400/100 mg (tvær 200/50 mg) töflur tvisvar sinnum á sólarhring með mat eða án. Þegar skömmtun einu sinni á sólarhring er talin nauðsynleg fyrir meðhöndlun sjúklings má gefa fullorðnum sjúklingum Kaletra töflur sem 800/200 mg (fjórar

200/50 mg töflur) einu sinni á sólarhring með mat eða án. Skömmtun einu sinni á sólarhring á að takmarka við þá fullorðnu sjúklinga sem hafa mjög fáar stökkbreytingar tengdar proteasahemlum (þ.e færri en 3 stökkbreytingar tengdar proteasahemlum í samræmi við niðurstöður klínískra rannsókna, sjá kafla 5.1 um ítarlega lýsingu á sjúklingahópnum) og taka þarf tillit til hættunnar á styttri varanleika veirubælingar (sjá kafla 5.1) og aukinnar hættu á niðurgangi (sjá kafla 4.8) samanborið við ráðlagða hefðbundna skömmtun tvisvar á sólarhring. Lyfið er fáanlegt sem mixtúra handa sjúklingum sem eiga erfitt með að kyngja.Vísað er til samantektar á eiginleikum Kaletra mixtúru varðandi skammtaleiðbeiningar.

Notkun handa börnum (2 ára og eldri)

Nota má sama skammt og handa fullorðnum (400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring) handa börnum sem vega að minnsta kosti 40 kg eða hafa stærra líkamsyfirborð* en 1,4 m². Hvað varðar börn sem vega innan við 40 kg eða eru með líkamsyfirborð á milli 0,5 og 1,4 m² og geta gleypt töflur er vísað í töflur með skömmtunarleiðbeiningum hér á eftir. Fyrir börn sem ekki geta gleypt töflur er vísað til

samantektar á eiginleikum Kaletra mixtúru, lausnar. Byggt á þeim gögnum sem tiltæk eru sem stendur, á ekki að skammta börnum Kaletra einu sinni á sólarhring (sjá kafla 5.1).

Áður en Kaletra 100/25 mg töflum er ávísað á að meta getu ungbarna og lítilla barna til að gleypa heilar töflur. Geti barn ekki örugglega gleypt Kaletra töflu á að ávísa Kaletra mixtúru.

Í eftirfarandi töflu eru skammtaleiðbeingingar fyrir Kaletra 100/25 mg töflur byggðar á líkamsþyngd og líkamsyfirborði

Skammtaleiðbeiningar fyrir börn

án samhliða notkunar efavírenz og nevírapíns*

Þyngd (kg)

Líkamsyfirborð (m2)

Fjöldi taflna sem mælt er með af

 

 

100/25 mg töflum tvisvar á dag

 

 

 

15 til 25

≥ 0,5 til < 0,9

2 töflur (200/50 mg)

> 25 til 35

≥ 0,9 til < 1,4

3 töflur (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 töflur (400/100 mg)

*ráðleggingar byggðar á líkamsþyngd byggja á takmörkuðum gögnum

Íhuga má einnig notkun Kaletra 200/50 mg taflna einna og sér eða með Kaletra 100/25 mg til að ná ráðlögðum skammti sé það heppilegra fyrir sjúklinga.

* Líkamsyfirborð má reikna út með eftirfarandi jöfnu

Líkamsyfirborð (m²) = (hæð (cm) X þyngd (kg) / 3.600)

Börn yngri en 2 ára

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá börnum yngri en 2 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Samhliða meðferð: Efavírenz eða nevírapín

Eftirfarandi tafla inniheldur skammtaleiðbeiningar fyrir Kaletra 100/25 mg töflur byggðar á líkamsyfirborði við samhliða notkun efavírenz eða nevírapín hjá börnum.

Skammtaleiðbeiningar fyrir börn við samhliða meðferð með

Efavírenz eða nevírapín

Líkamsyfirborð (m2)

Fjöldi taflna sem mælt er með af

 

100/25 mg töflum tvisvar á dag

 

 

≥ 0,5 til < 0,8

2 töflur (200/50 mg)

≥ 0,8 til < 1,2

3 töflur (300/75 mg)

≥ 1,2 til < 1,4

4 töflur (400/100 mg)

≥ 1,4

5 töflur (500/125 mg)

Íhuga má einnig notkun Kaletra 200/50 mg taflna einna og sér eða með Kaletra 100/25 mg til að ná ráðlögðum skammti sé það heppilegra fyrir sjúklinga.

Skert lifrarstarfsemi

Sést hefur um það bil 30% aukning á þéttni lopinavirs hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 5.2). Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar vegna sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki má gefa Kaletra slíkum sjúklingum (sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem úthreinsun lopinavirs og ritonavirs um nýru er óveruleg er hækkuð þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ólíkleg. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mjög próteinbundin er ólíklegt að lyfin verði fjarlægð að einhverju marki með blóðskilun eða kviðskilun.

Meðganga og eftir fæðingu

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir lopinavir/ritonavir á meðgöngu og eftir fæðingu.

Ekki er mælt með notkun lopinavir/ritonavir einu sinni á sólarhring fyrir þungaðar konur vegna skorts á upplýsingum um lyfjahvörf og á klínískum gögnum.

Lyfjagjöf

Kaletra töflur eru gefnar til inntöku og á að gleypa heilar og þær má ekki tyggja, brjóta eða mylja. Kaletra má taka inn með eða án matar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi.

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Ekki má nota Kaletra samhliða lyfjum sem eru mjög háð CYP3A hvað varðar úthreinsun og aukin þéttni þeirra í plasma tengist alvarlegu og/eða lífshættulegu ástandi. Meðal þessara lyfja eru:

Lyfjaflokkur

Lyf

Rök

 

 

Aukin þéttni í plasma við samhliða gjöf

 

 

 

 

Alfa1 adrenviðtakablokki-

Alfuzosin

Aukin plasmaþéttni alfuzosíns sem getur valdið

 

 

verulegri blóðþrýstingslækkun. Ekki á að gefa

 

 

alfuzosin samhliða (sjá kafla 4.5).

Lyf við hjartaöng

Ranolazin

Aukin plasmaþéttni ranolazins sem getur aukið

 

 

hugsanlegar hættulegar og/eða lífshættulegar

 

 

aukaverkanir (sjá kafla 4.5)

Lyf við

Amiodaron,

Aukin plasmaþéttni amiodarons og dronedraons,

hjartsláttartruflunum

dronedaron

þannig að aukin hætta er á hjartsláttartruflunum

 

 

eða öðrum alvarlegum aukaverkunum

Sýklalyf

Fúsidínsýra

Aukin plasmaþéttni fúsidínsýru. Ekki á að gefa

 

 

fúsidínsýru samhliða þegar um húðsýkingar er að

 

 

ræða (sjá kafla 4.5).

Þvagsýrugigtarlyf

Colchicin

Alvarlegar og/eða lífshættulegar aukaverkanir

 

 

hugsanlegar hjá sjúklingum með skerta nýrna-

 

 

og/eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Andhistamín

Astemizol,

Aukin plasmaþéttni astemizols og terfenadins,

 

terfenadin

þannig að aukin hætta er á alvarlegum

 

 

hjartsláttartruflunum af völdum þessara lyfja.

Geðlyf/sefandi lyf

Lurasidon

Aukin plasmaþéttni lurasidons sem getur aukið

 

 

hugsanlegar hættulegar og/eða lífshættulegar

 

 

aukaverkanir (sjá kafla 4.5)

 

Pimozid

Aukin plasmaþéttni pimozids þannig að aukin

 

 

hætta er á alvarlegum aukaverkunum á blóðmynd

 

 

eða öðrum alvarlegum aukaverkunum af völdum

 

 

þessara lyfja.

 

Quetiapin

Aukin plasmaþéttni quetiapins sem getur valdið

 

 

dái. Ekki á að gefa quetiapin samhliða (sjá

 

 

kafla 4.5).

Ergotalkalóíðar

Dihydroergotamin,

Aukin plasmaþéttni ergotafleiða sem veldur

 

ergonovin,

bráðum eituráhrifum af völdum ergotalkalóíða

 

ergotamin,

m.a. æðakrampa og blóðþurrð.

 

methylergonovin

 

Lyf sem hraða

Cisaprid

Aukin plasmaþéttni cisaprids, þannig að aukin

magatæmingu

 

hætta er á hjartsláttartruflunum af völdum þessa

 

 

lyfs.

HMG-CoA-

Lovastatin,

Aukin plasmaþéttni lovastatins og simvastatins;

redúktasahemlar

simvastatin

þannig að aukin hætta er á vöðvakvilla m.a.

 

 

rákvöðvalýsu (sjá kafla 4.5).

Fosfodíesterasahemlar

Avanafil,

Aukin plasmaþéttni avanafils (sjá kafla 4.4 og

(PDE5)

 

4.5).

 

Sildenafil

Má ekki nota þegar notkunin er eingöngu vegna

 

 

lungnaháþrýstings. Aukin plasmaþéttni

 

 

sildenafils, þannig að aukin hætta er á

 

 

aukaverkunum tengdum sildenafili (m.a.

 

 

lágþrýstingur og yfirlið). Sjá kafla 4.4 og 4.5 fyrir

 

 

samhliða gjöf sildenafils hjá sjúklingum með

 

 

ristruflanir.

 

Vardenafil

Aukin plasmaþéttni vardenafils (sjá kafla 4.4 og

 

 

4.5)

Svefnlyf og róandi lyf

Midazolam til

Aukin plasmaþéttni midazolams til inntöku og

 

inntöku, triazolam

triazolams, þannig að aukin hætta er á óhóflegri

 

 

slævingu og öndunarbælingu af völdum þessara

 

 

lyfja.

 

 

Gæta skal varúðar þegar midazolam er gefið sem

 

 

stungulyf, sjá kafla 4.5.

Lopinavir/ritonavir minnkuð þéttni við samhliða gjöf

 

 

 

Náttúrulyf

Jóhannesarjurt (St.

Náttúrulyf sem innihalda jóhannesarjurt

 

John’s wort)

(Hypericum perforatum) vegna hættu á minnkaðri

 

 

plasmaþéttni og minni klínískum áhrifum

 

 

lopinavirs og ritonavirs (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með aðra sjúkdóma

Skert lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kaletra hjá sjúklingum með verulega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Ekki má gefa Kaletra sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3). Sjúklingar með langvarandi lifrarbólgu B eða C sem eru í samsettri meðferð með andretroveirulyfjum eru í meiri hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega banvænar aukaverkanir tengdar lifur. Ef jafnframt er um að ræða meðferð með veirulyfjum við lifrarbólgu B eða C er vísað til viðeigandi upplýsinga um þau lyf.

Sjúklingar sem eru með skerta lifrarstarfsemi, þ.m.t. langvarandi lifrarbólga, verða oftar fyrir truflunum á lifrarstarfsemi þegar þeir fá samsetta meðferð með andretroveirulyfjum og ætti að fylgjast með þeim í samræmi við viðurkenndar vinnureglur. Ef fram koma vísbendingar um versnandi lifrar- sjúkdóm hjá þessum sjúklingum ætti að íhuga að gera hlé á meðferð eða hætta henni alveg.

Greint hefur verið frá hækkuðum transamínasagildum með eða án hækkuðum gildum bilirúbíns hjá sjúklingum með HIV-1 sýkingu (mono-infected) og hjá einstaklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð eftir útsetningu (post-exposure-prophylaxis (PEP)), strax 7 dögum eftir upphaf meðferðar með lopinavir/ritonavir í samsettri meðferð með öðrum andretroveirulyfjum. Í sumum tilvikum var truflun á lifrarstarfsemi alvarleg.

Gera á viðeigandi rannsóknir áður en meðferð með lopinavir/ritonavir hefst og hafa skal náið eftirlit meðan á meðferðinni stendur.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem nýrnaútskilnaður lopinavirs og ritonavirs er óverulegur er ekki búist við aukinni þéttni í plasma hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Vegna þess að lopinavir og ritonavir eru mikið próteinbundin er ólíklegt að unnt sé að hreinsa þau út svo neinu nemi með blóðskilun eða kviðskilun.

Dreyrasýki

Greint hefur verið frá auknum blæðingum, þar á meðal sjálfsprottnum margúlum (haematomas) í húð og liðblæðingum hjá sjúklingum með dreyrasýki A og B sem eru meðhöndlaðir með proteasahemlum. Sumum þessara sjúklinga var gefinn viðbótarskammtur af storkuþætti VIII. Í meira en helmingi þeirra tilvika sem greint hefur verið frá var meðferð með proteasahemlum haldið áfram eða hún hafin að nýju ef henni hafði verið hætt. Því hefur verið haldið fram að orsakatengsl séu fyrir hendi, enda þótt ekki hafi verið skýrt með hvaða hætti þetta gerist. Því skal vara sjúklinga með dreyrasýki við því að blæðingar geti hugsanlega aukist.

Brisbólga

Skýrt hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem fá Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóð- þríglýseríðahækkun. Oftast höfðu sjúklingarnir sögu um brisbólgu og/eða voru samhliða í meðferð með öðrum lyfjum sem tengd hafa verið brisbólgu. Umtalsverð aukning þríglýseríða er áhættuþáttur í myndun brisbólgu. Sjúklingar með langt genginn HIV sjúkdóm kunna að vera í hættu hvað varðar aukningu þríglýseríða og brisbólgu.

Íhuga skal brisbólgu ef klínísk einkenni (ógleði, uppköst, kviðverkir) eða óeðlilegar niðurstöður úr rannsóknum (til dæmis aukning á lipasa eða amylasa í sermi) sem benda til brisbólgu koma fram. Leggja skal mat á sjúklinga sem þessar vísbendingar eða einkenni koma fram hjá og hætta skal meðferð með Kaletra ef brisbólga greinist (sjá kafla 4.8).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (immune reconstitution inflammatory syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkla eða leifa þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretroveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cytomegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mycobaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (t.d. Graves sjúkdómur) hafi komið fram við enduruppbyggingu ónæmis; tíminn sem greint hefur verið frá að líði þar til slíkt kemur fram, er hins vegar breytilegri og getur þetta komið fram mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmis- bæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Lenging á PR bili

Lopinavir/ritonavir hefur valdið smávægilegri einkennalausri lengingu á PR bili hjá sumum heilbrigðum fullorðnum notendum. Hjá sjúklingum sem taka lopinavir/ritonavir hefur mjög sjaldan verið tilkynnt um annarrar og þriðju gráðu gáttasleglarof (AV block) hjá sjúklingum með undirliggjandi hjartasjúkdóma og leiðnitruflanir sem voru til staðar áður eða hjá sjúklingum sem taka lyf sem þekkt er að valda lengingu á PR bili (eins og verapamil eða atazanavir). Nota skal Kaletra með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Milliverkanir við lyf

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A. Líklegt er að Kaletra auki plasmaþéttni lyfja sem aðallega umbrotna fyrir tilstilli CYP3A. Þessi aukna plasma- þéttni lyfja sem notuð eru samhliða, gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Öflugir CYP3A4 hemlar eins og próteasahemlar geta aukið útsetningu fyrir bedaquilini sem getur hugsanlega aukið hættu á aukaverkunum sem tengjast bedaquilini. Því á að forðast samhliða notkun bedaquilins og lopinavirs/ritonavirs. Ef ávinningur vegur hins vegar þyngra en áhætta skal gæta varúðar við gjöf bedaquilins samhliða lopinaviri/ritonaviri. Mælt er með tíðara eftirliti með hjartalínuriti eftirlit sé með transamínösum (sjá kafla 4.5 og samantekt á eiginleikum bedaquilins).

Samhliða gjöf delamanids og öflugra CYP3A hemla (eins og lopinavir/ritonavir) getur aukið örlítið útsetningu fyrir umbrotsefni delamanids sem hefur verið tengt QTc lengingu. Þess vegna er ráðlagt að fylgjast mjög reglulega með hjartalínuriti allt delamanid meðferðartímabilið ef samhliða gjöf delamanids og lopinavirs/ritonavirs er talin nauðsynleg (sjá kafla 4.5 og samantekt á eiginleikum delamanids).

Greint hefur verið frá lífshættulegum og banvænum milliverkunum hjá sjúklingum sem fá meðferð með colchicini og öflugum CYP3A hemlum eins og ritonaviri. Ekki má gefa colchicin samhliða hjá sjúklingum með skerta nýrna- og/eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Samhliða notkun Kaletra og:

-tadalafils sem er ætlað til meðferðar á lungnaháþrýstingi er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-fúsidínsýru þegar hún er notuð við beina og liðsýkingum er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-salmeterols er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-rivaroxabans er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

-riociguats er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

-vorapaxars er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5)

Samhliða notkun Kaletra með atorvastatini er ekki ráðlögð. Ef notkun atorvastatins er talin bráðnauðsynleg á að nota lægstu mögulega skammta af atorvastatini og viðhafa nákvæmt eftirlit hvað varðar öryggi. Einnig skal sýna varúð og íhuga minni skammta ef Kaletra er notað samhliða rosuvastatini. Ef meðferð með HMG-CoA reductasahemli á við, er mælt með að notað sé pravastatin eða fluvastatin (sjá kafla 4.5).

PDE5 hemlar

Gæta skal sérstakrar varúðar þegar sildenafili eða tadalafili er ávísað til meðferðar á ristruflunum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með Kaletra. Samhliða notkun Kaletra og þessara lyfja er líkleg til að hækka þéttni þeirra umtalsvert og getur valdið tengdum aukaverkunum eins og lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og langvarandi stinningu (sjá kafla 4.5). Ekki má nota vardenafil eða avanafil og lopinavir/ritonavir samhliða (sjá kafla 4.3). Ekki má nota sildenafil til meðferðar á lungnaháþrýstingi og Kaletra samhliða (sjá kafla 4.3).

Sýna skal sérstaka varúð þegar ávísað er Kaletra og lyfjum sem vitað er að geta valdið lengingu QT-bils, til dæmis: Clorfeniramin, kinidin, erytromycin og claritromycin. Kaletra gæti vissulega aukið

þéttni þessara lyfja við samhliða notkun og það getur leitt til aukningar á aukaverkunum þeirra á hjarta. Í forklínískum rannsóknum á Kaletra var greint frá aukaverkunum á hjarta; því er ekki enn unnt að útiloka hugsanleg áhrif Kaletra á hjarta (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Ekki er ráðlagt að nota rifampicin samhliða Kaletra. Rifampicin notað samhliða Kaletra getur valdið mikið minnkaðri þéttni lopinavirs sem þar með getur dregið marktækt úr verkun lopinavirs. Þegar notaður er stærri skammtur af Kaletra má vera að fullnægjandi útsetning fyrir lopinaviri/ritanoviri náist, en því fylgir aukin hætta á eitrun í lifur og meltingarfærum. Því skal forðast að nota þessi lyf samhliða nema það sé talið mjög nauðsynlegt (sjá kafla 4.5).

Samhliða notkun Kaletra og fluticasons eða annarra sykurstera sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 svo sem budesonids og triamcinolons, er ekki ráðlögð nema hugsanlegur ávinningur af meðferð vegi þyngra en hættan á altækum barksteraáhrifum, að meðtöldu Cushings heilkenni og nýrnahettubælingu (sjá kafla 4.5).

Annað

Kaletra læknar hvorki HIV sýkingu né AIDS. Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig. Þeir sem nota Kaletra geta eigi að síður fengið sýkingar eða aðra sjúkdóma sem tengjast HIV sjúkdómi og AIDS.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Kaletra inniheldur lopinavir og ritonavir en bæði efnin eru hemlar P450 ísóensímsins CYP3A in vitro. Samhliða notkun Kaletra og lyfja sem einkum umbrotna fyrir tilstilli CYP3A getur leitt til aukinnar plasmaþéttni hinna síðarnefndu, sem gæti aukið eða lengt verkun þeirra og aukaverkanir. Við klínískt marktæka þéttni hamlar Kaletra ekki CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 og CYP1A2 (sjá kafla 4.3).

Sýnt hefur verið fram á að in vivo hvetur Kaletra eigið umbrot og eykur umbrot sumra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensíma (þ.m.t. CYP2C9 og CYP2C19) og með glúkúrontengingu. Þetta getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni og hugsanlega minnkaðrar verkunar lyfja sem notuð eru samhliða.

Í kafla 4.3 eru talin upp lyf sem um gildir að notkun þeirra er sérstök frábending vegna þess að gert er ráð fyrir mikilvirkum milliverkunum og möguleika á alvarlegum aukaverkunum.

Ef annað er ekki tekið fram gildir um allar milliverkanarannsóknir að í þeim voru notuð Kaletra hylki en þegar þau eru notuð verður útsetning fyrir lopinaviri um það bil 20% minni en þegar Kaletra 200/50 mg töflur eru notaðar.

Þekktar og mögulegar milliverkanir við valin andretróveirulyf og önnur lyf eru taldar upp í töflunni hér á eftir.

Milliverkanatafla

Milliverkanir milli Kaletra og lyfja sem gefin eru samhliða eru taldar upp í töflunni hér á eftir

(aukning er sýnd sem „↑“, minnkun sem „↓“, engin breyting sem „↔“).

Rannsóknir sem lýst er hér á eftir hafa, nema annað sé tekið fram, verið gerðar með ráðlögðum skömmtum af lopinavir/ritonavir (þ.e. 400/100 mg tvisvar á sólarhring).

Lyf gefið samhliða

Áhrif á gildi lyfs

Klínískar ráðleggingar

eftir verkunarsviði

 

varðandi samhliða notkun með

 

Breyting á margfeldismeðaltali

Kaletra

 

(%) í AUC, Cmax, Cmin

 

 

Milliverkunarleiðir

 

Adretróveirulyf

 

 

Núkleósíð/Núkleótíð bakritahemlar(NRTI)

 

Stavudin, lamivudin

Lopinavir: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

 

 

 

Abacavir, zidovudin

Abacavir, zidovudin:

Klínískt mikilvægi minni þéttni

 

Þéttni getur minnkað af völdum

abacavirs og zidovudins er ekki

 

aukinnar glúkúrontengingar

þekkt.

 

vegna Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg einu

Tenofovir:

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

sinni á sólarhring

AUC: ↑ 32%

Aukin þéttni tenofovirs gæti

 

Cmax: ↔

aukið á aukaverkanir tenofovirs,

 

Cmin: ↑ 51%

þ.m.t. nýrnaraskanir.

 

Lopinavir: ↔

 

Bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð (NNRTI)

 

Efavirenz, 600 mg einu

Lopinavir:

Auka á skammta af Kaletra

sinni á sólarhring

AUC: ↓ 20%

töflum í 500/125 mg tvisvar á

 

Cmax: ↓ 13%

sólarhring þegar lyfið er gefið

 

Cmin: ↓ 42%

með efavirenzi.

Efavirenz, 600 mg einu

 

Ekki má gefa Kaletra einu sinni á

sinni á sólarhring

Lopinavir: ↔

sólarhring með efavirenzi.

 

(Sambærilegt við 400/100 mg

 

(Lopinavir/ritonavir

tvisvar á sólarhring gefið eitt og

 

500/125 mg tvisvar á

sér)

 

sólarhring)

 

 

Nevirapin, 200 mg

Lopinavir:

Auka á skammta af Kaletra

tvisvar á sólarhring

AUC: ↓ 27%

töflum í 500/125 mg tvisvar á

 

Cmax: ↓ 19%

sólarhring þegar lyfið er gefið

 

Cmin: ↓ 51%

með nevirapini.

 

 

Ekki má gefa Kaletra einu sinni á

 

 

sólarhring með nevirapini.

Etravirin

Etravirin :

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

400/100 mg töflur

Cmax: ↓ 30%

 

tvisvar á sólarhring)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirin

Rilpivirin:

Notkun Kaletra samhliða

 

AUC: ↑ 52%

rilpivirini eykur þéttni rilpivirins í

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

plasma en ekki er þörf á aðlögun

400/100 mg hylki

Cmax: ↑ 29%

skammta.

tvisvar á sólarhring)

Lopinavir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(hömlun á CYP3A ensím)

 

HIV CCR5 – hemlar

 

 

Maraviroc

Maraviroc:

Minnka á skammta af maraviroc í

 

AUC: ↑ 295%

150 mg tvisvar á sólarhring á

 

Cmax: ↑ 97%

meðan lyfið er gefið með Kaletra

 

Vegna hömlunar CYP3A af

400/100 mg tvisvar á sólarhring.

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

 

Integrasa hemlar

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Ekki er þörf á aðlögun skammta

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Samhliða notkun með öðrum HIV proteasahemlum (PI)

Samkvæmt núgildandi leiðbeiningum um meðferð er samsett meðferð með proteasa hemlum yfirleitt ekki ráðlögð.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Samhliða notkun hækkaðra

ritonavir (700/100 mg

Þéttni amprenavirs er umtalsvert

skammta af fosamprenaviri (1400

tvisvar á sólarhring)

minni.

mg tvisvar sinnum á sólarhring)

 

 

með lopinaviri/ritonaviri (533/133

(Lopinavir/ritonavir

 

mg tvisvar sinnum á sólarhring)

400/100 mg tvisvar á

 

fyrir sjúklinga sem áður hafa

sólarhring)

 

notað proteasahemla leiddi til

 

 

hærri tíðni aukaverkana frá

eða

 

meltingarvegi og hækkunar á

 

 

þríglýseríðum með samsettu

Fosamprenavir (1400

 

meðferðinni án hækkunar á

mg tvisvar á sólarhring)

 

veirufræðilegri virkni samanborið

 

 

við venjulega skammta af

(Lopinavir/ritonavir

 

fosamprenaviri/ritonaviri.

533/133 mg tvisvar á

 

Samhliða notkun þessara lyfja er

sólarhring)

 

ekki ráðlögð.

 

 

Ekki má gefa Kaletra einu

 

 

sinni á sólarhring samhliða

 

 

amprenaviri.

Indinavir, 600 mg

Indinavir:

Hæfilegir skammtar fyrir þessa

tvisvar á sólarhring

AUC: ↔

samsetningu hafa ekki verið

 

Cmin: ↑ 3,5-falt

ákvarðaðir hvað öryggi og verkun

 

Cmax: ↓

varðar.

 

(Sambærilegt við indinavir 800

 

 

mg þrisvar á sólarhring, eitt og

 

 

sér)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(miðað við fyrirliggjandi gögn)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

1000 mg tvisvar á

 

 

sólarhring

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Samhliða notkun þessara lyfja er

(500/100 mg tvisvar á

AUC: ↓ 55%

ekki ráðlögð.

sólarhring)

Cmin: ↓ 70%

 

 

Cmax: ↓ 47%

 

Lyf sem draga úr magasýru

 

 

Omeprazol (40 mg einu

Omeprazol: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

sinni á sólarhring)

Lopinavir: ↔

 

 

 

Ranitidin (150 mg

Ranitidin: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

stakur skammtur)

 

 

Alfa1 adrenviðtakablokki:

 

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Ekki má gefa Kaletra og alfuzosin

 

Vegna hömlunar CYP3A af

samhliða (sjá kafla 4.3) þar sem

 

völdum lopinavirs/ritonavirs er

eiturverkanir sem tengjast

 

gert ráð fyrir að þéttni, alfuzosins

alfuzosin, m.a lágþrýstingur, geta

 

aukist.

aukist.

Verkjalyf

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Ráðlagt er að fylgjast náið með

 

Aukin hætta á aukaverkunum

aukaverkunum (sérstaklega

 

(öndunarbæling, slæving) vegna

öndunarbælingu en einnig

 

hærri plasmaþéttni af völdum

slævingu) þegar fentanyl er gefið

 

CYP3A4 hömlunar vegna Kaletra

samhliða Kaletra.

Lyf við hjartaöng

 

 

Ranolazin

Vegna hömlunar CYP3A af

Ekki má gefa Kaletra og ranolazin

 

völdum lopinavirs/ritonavirs er

samhliða (sjá kafla 4.3)

 

gert ráð fyrir að þéttni ranolazins

 

 

aukist.

 

Lyf við hjartsláttartruflunum

 

Amiodaron, dronedaron

Amiodaron, dronedaron:

Ekki má gefa Kaletra og

 

Vera má að plasmaþéttni aukist af

amiodaron eða dronedaron

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

samhliða (sjá kafla 4.3) þar sem

 

Kaletra.

hætta á hjartsláttartruflunum og

 

 

öðrum alvarlegum aukaverkunum

 

 

getur aukist

Digoxin

Digoxin:

Gæta skal varúðar og fylgjast

 

Vera má að plasmaþéttni digoxins

með þéttni digoxins, ef slíkt er

 

aukist vegna P-glykoprótein

unnt, ef Kaletra er notað samhliða

 

hömlunar Kaletra. Vera má að

digoxini. Gæta skal sérstakrar

 

það dragi úr hækkaðri þéttni

varúðar þegar Kaletra er ávísað

 

digoxins með tímanum, eftir því

sjúklingum sem nota digoxin, því

 

sem virkjun Pgp kemur fram.

gert er ráð fyrir að skjót hömlun

 

 

ritonavirs á Pgp auki þéttni

 

 

digoxins marktækt. Þegar notkun

 

 

digoxins hefst hjá sjúklingum sem

 

 

nota Kaletra leiðir það líklega til

 

 

minni hækkunar en búist er við á

 

 

þéttni digoxins.

Bepridil, lidocain til

Bepridil, lidocain til almennrar

Gæta skal varúðar og fylgjast

almennrar notkunar

notkunar, kinidin:

með þéttni lyfs ef slíkt er unnt.

(systemic) og kinidin

Þéttni getur aukist þegar gefið

 

 

samhliða Kaletra.

 

Sýklalyf

Claritromycin

Claritromycin:

Hjá sjúklingum með skerta

 

Búist er við hóflegri aukningu á

nýrnastarfsemi (CrCL<30ml/mín)

 

AUC fyrir claritromycin af

skal íhuga að minnka skammt

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

claritromycins (sjá kafla 4.4).

 

Kaletra.

Gæta skal varúðar þegar

 

 

claritromycin ásamt Kaletra er

 

 

gefið sjúklingum með skerta

 

 

lifrar- eða nýrnastarfsemi.

Krabbameinslyf

 

 

Afatinib

Afatinib:

Gæta skal varúðar við gjöf

 

AUC: ↑

afatinibs samhliða Kaletra. Sjá

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

ráðleggingar um skammtaaðlögun

tvisvar á sólarhring)

 

í SmPC fyrir afatinib. Fylgjast á

 

Umfang aukningar fer eftir

með aukaverkunum sem tengjast

 

tímasetningu ritonavir gjafar.

afatinibi.

 

Vegna hömlunar á BCRP (breast

 

 

cancer resistance

 

 

protein/ABCG2) og bráðrar P-gp

 

 

hömlunar af völdum Kaletra

 

Ceritinib

Þéttni í sermi getur aukist vegna

Gæta skal varúðar við gjöf

 

CYP3A og P-gp hömlunar af

ceritinibs samhliða Kaletra. Sjá

 

völdum Kaletra.

ráðleggingar um skammtaaðlögun

 

 

í SmPC fyrir ceritinib. Fylgjast á

 

 

með aukaverkunum sem tengjast

 

 

ceritinibi.

Flestir tyrosin kínasa

Flestir tyrosin kínasa hemlar eins

Náið eftirlit með þoli á þessum

hemlar eins og dasatinib

og dasatinib og nilotinib, einnig

krabbameinslyfjum.

og nilotinib, vincristin,

vincristin og vinblastin:

 

vinblastin

Hætta á auknum aukaverkunum

 

 

vegna hærri sermisþéttni af

 

 

völdum CYP3A4 hömlunar vegna

 

 

Kaletra.

 

Segavarnarlyf

 

 

Warfarin

Warfarin:

Mælt er með því að fylgst sé með

 

Þéttni warfarins getur breyst við

INR (international normalised

 

samhliða notkun með Kaletra

ratio).

 

vegna CYP2C9 örvunar.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Samhliða notkun rivaroxabans og

 

AUC: ↑ 153%

Kaletra getur aukið útsetningu

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55%

fyrir rivaroxaban sem getur leitt

tvisvar á sólarhring)

Vegna CYP3A4 og P-gp

til aukinnar blæðingarhættu.

 

hömlunar af völdum

Notkun rivaroxabans er ekki

 

lopinavirs/ritonavirs.

ráðlögð hjá sjúklingum sem fá

 

 

samhliða meðferð með Kaletra

 

 

(sjá kafla 4.4)

Vorapaxar

Þéttni í sermi getur aukist vegna

Ekki er mælt með samhliðagjöf

 

CYP3A hömlunar af völdum

vorapaxars og Kaletra (sjá

 

Kaletra.

kafla 4.4 og SmPC fyrir

 

 

vorapaxar).

Flogaveikilyf

Fenytoin

Fenytoin:

Gæta skal varúðar þegar fenytoin

 

Þéttni við jafnvægi var í

er gefið samhliða Kaletra.

 

meðallagi mikið lækkuð af

 

 

völdum CYP2C9 og CYP2C19

Fylgjast skal með þéttni fenytoins

 

örvunar vegna Kaletra.

þegar það er notað samhliða

 

Lopinavir:

lopinaviri/ritonaviri.

 

 

 

Þéttni er minni af völdum CYP3A

Við samhliða gjöf með fenytoini

 

örvunar vegna fenytoins.

má búast við að hækka þurfi

 

 

skammta af Kaletra. Aðlögun

 

 

skammta hefur ekki verið klínískt

 

 

metin.

 

 

Ekki má gefa Kaletra einu

 

 

sinni á sólarhring með

 

 

fenytoini.

Carbamazepin og

Carbamazepin:

Gæta skal varúðar þegar

fenobarbital

Sermisþéttni getur aukist af

carbamazepin eða fenobarbital er

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

gefið samhliða Kaletra.

 

Kaletra.

Fylgjast skal með þéttni

 

 

 

Lopinavir:

carbamazepins og fenobarbitals

 

Þéttni getur minnkað vegna

þegar þau eru notuð samhliða

 

CYP3A örvunar af völdum

lopinaviri/ritonaviri.

 

carbamazepins og fenobarbitals.

Við samhliða gjöf með

 

 

 

 

carbamazepini eða fenobarbitali

 

 

má búast við að hækka þurfi

 

 

skammta af Kaletra. Aðlögun

 

 

skammta hefur ekki verið klínískt

 

 

metin.

 

 

Ekki má gefa Kaletra einu

 

 

sinni á sólarhring með

 

 

carbamazepini og

 

 

fenobarbitali.

Lamotrigin og valpróat

Lamotrigin:

Fylgjast skal vel með minnkun á

 

AUC: ↓ 50%

áhrifum valpróinsýru hjá

 

Cmax: ↓ 46%

sjúklingum þegar Kaletra og

 

Cmin: ↓ 56%

valpróinsýra eða valpróat eru

 

Vegna örvunar á samtengingu

gefin samhliða.

 

Sjúklingar sem byrja eða hætta að

 

lamotrigins við glúkúronsýru

 

(glucuronidation).

taka Kaletra á meðan þeir eru að

 

Valpróat: ↓

taka viðhaldsskammt af

 

lamotrigini:

 

 

Stækka gæti þurft lamotrigin

 

 

skammtinn ef byrjað er að nota

 

 

Kaletra eða minnka lamotrigin

 

 

skammtinn ef notkun Kaletra er

 

 

hætt, þess vegna þarf að fylgjast

 

 

með plasmagildum lamotrigins,

 

 

sérstaklega áður en og í 2 vikur

 

 

eftir að notkun Kaletra er hafin

 

 

eða stöðvuð, til þess að sjá hvort

 

 

aðlaga þurfi lamotrigin

 

 

skammtinn.

 

 

Sjúklingar sem eru að taka

 

 

Kaletra og byrja að taka

 

 

lamotrigin: Ekki er þörf á aðlögun

 

 

á ráðlagðri skammtastækkun

 

 

lamotrigins.

Þunglyndislyf og kvíðastillandi lyf

 

 

 

 

Trazodon stakur

Trazodon:

Ekki er þekkt hvort samsetningin

skammtur

AUC: ↑ 2,4-falt

lopinavir/ritonavir hefur í för með

 

 

sér svipaða aukningu á útsetningu

(Ritonavir 200 mg

Aukaverkanirnar ógleði, sundl,

fyrir trazodoni. Gæta skal varúðar

tvisvar á sólarhring)

lágþrýstingur og yfirlið hafa sést

við samhliða notkun þessara lyfja

 

við samhliða notkun trazodons og

og íhuga minni skammt

 

ritonavirs.

trazodons.

Sveppalyf

 

 

Ketoconazol og

Ketoconazol, itraconazol: Þéttni í

Ekki er mælt með notkun stórra

itraconazol

sermi getur aukist af völdum

skammta af ketoconazoli og

 

CYP3A hömlunar vegna Kaletra.

itraconazoli

 

 

(> 200 mg/sólarhring).

Voriconazol

Voriconazol:

Forðast skal samhliða notkun

 

Þéttni getur verið minni.

voriconazols og lítilla skammta af

 

 

ritonaviri (100 mg tvisvar á

 

 

sólarhring), þ.e. sá skammtur sem

 

 

Kaletra inniheldur, nema mat á

 

 

ávinningi og áhættu fyrir

 

 

sjúklinginn réttlæti notkun

 

 

voriconazols.

Lyf við þvagsýrugigt

Colchicin stakur

Colchicin:

Ekki má gefa Kaletra og colchicin

skammtur

AUC: ↑ 3-falt

samhliða hjá sjúklingum með

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-föld

skerta nýrna- og/eða

Vegna P-gp og/eða CYP3A4

lifrarstarfsemi vegna hugsanlegrar

tvisvar á sólarhring)

hömlunar af völdum ritonavirs.

aukningar alvarlegra og

 

 

lífshættulegra aukaverkana eins

 

 

og tauga-vöðva eiturverkunum

 

 

sem tengjast colchicini (m.a.

 

 

rákvöðvalýsa) einkum hjá

 

 

sjúklingum með skerta nýrna- eða

 

 

lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og

 

 

4.4). Ef þörf er á meðferð með

 

 

Kaletra hjá sjúklingum með

 

 

eðlilega nýrna- eða lifrarstarfsemi

 

 

er mælt með að minnka skammta

 

 

colchicins eða gera hlé á colchicin

 

 

meðferðinni. Vísað er til

 

 

samantektar á eiginleikum

 

 

colchicins.

Sýkingalyf

 

 

Fúsidínsýra

Fúsidínsýra:

Ekki má gefa Kaletra og

 

Þéttnin getur aukist vegna

fúsidínsýru samhliða, þegar

 

CYP3A hömlunar af völdum

ábendingin er við húðsýkingum,

 

lopinavirs/ritonavirs.

vegna aukinnar hættu á

 

 

aukaverkunum í tengslum við

 

 

fúsidínsýru, einkum rákvöðvalýsu

 

 

(sjá kafla 4.3). Þegar hún er notuð

 

 

við bein- og liðsýkingum þar sem

 

 

samhliða notkun er óhjákvæmileg

 

 

er eindregið ráðlagt að fylgjast

 

 

náið með aukaverkunum á vöðva

 

 

(sjá kafla 4.4).

Lyf við mycobakteríum

 

 

Bedaquilin

Bedaquilin:

Vegna hættu á aukaverkunum

(stakur skammtur)

AUC: ↑ 22%

tengdum bedaquilini á að forðast

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

samhliða notkun bedaquilins og

 

lopinavirs/ritonavirs. Ef

400/100 mg tvisvar á

Við samhliða gjöf til lengri tíma

ávinningur vegur þyngra en

sólarhring, endurteknir

með lopinaviri/ritonaviri geta sést

áhætta skal gæta varúðar við gjöf

skammtar)

greinilegri áhrif á útsetningu

bedaquilins samhliða

 

bedaquilins í plasma.

lopinaviri/ritonaviri. Mælt er með

 

 

tíðara eftirliti með hjartalínuriti

 

CYP3A4 hömlun líklega af

og eftirliti með transamínösum

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

(sjá kafla 4.4 og samantekt á

 

 

eiginleikum bedaquilins).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Vegna hættu á QTc lengingu í

tvisvar á sólarhring)

AUC: ↑ 22%

tengslum við DM-6705 ef

 

 

samhliða gjöf delamanids og

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (virkt umbrotsefni

lopinavirs/ritonavirs er talin

400/100 mg tvisvar á

delamanids):

nauðsynleg er mjög reglulegt

sólarhring)

AUC: ↑ 30%

eftirlit með hjartalínuriti allt

 

 

delamanid meðferðartímabilið

 

Við samhliða gjöf til lengri tíma

ráðlagt (sjá kafla 4.4 og

 

með lopinaviri/ritonaviri geta sést

samantekt á eiginleikum lyfs fyrir

 

greinilegri áhrif á útsetningu DM-

delamanid).

 

6705.

 

Rifabutin, 150 mg einu

Rifabutin (virka efnið sjálft og

Ráðlagður skammtur rifabutins

sinni á sólarhring

virka 25-O-desasetýl

þegar það er gefið ásamt Kaletra

 

umbrotsefnið):

er 150 mg 3 sinnum í viku á

 

AUC: ↑ 5,7-falt

ákveðnum dögum (t.d.

 

Cmax: ↑ 3,5-falt

mánudögum-miðvikudögum-

 

 

föstudögum).Auka þarf eftirlit

 

 

með aukaverkunum tengdum

 

 

rifabutini m.a daufkyrningafæð

 

 

og æðahjúpsbólgu þar sem gert er

 

 

ráð fyrir aukinni útsetningu fyrir

 

 

rifabutini. Frekari

 

 

skammtaminnkun rifabutins í

 

 

150 mg 2 svar í viku á ákveðnum

 

 

dögum er ráðlögð hjá sjúklingum

 

 

sem þola ekki 150 mg 3 sinnum í

 

 

viku. Hafa skal í huga að ekki er

 

 

víst að útsetning fyrir rifabutini

 

 

verði ákjósanleg eftir 150 mg

 

 

2 svar í viku og valdi þannig þoli

 

 

fyrir rifabutani og

 

 

meðferðarbresti. Skömmtum

 

 

Kaletra þarf ekki að breyta.

Rifampicin

Lopinavir:

Ekki er ráðlagt að nota rifampicin

 

Mikið minnkuð þéttni lopinavirs

samhliða Kaletra því minnkuð

 

getur komið fram af völdum

þéttni lopinavirs getur dregið

 

CYP3A örvunar vegna

marktækt úr verkun lopinavirs.

 

rifampicins.

Með því að breyta skammti

 

 

Kaletra í 400 mg/400 mg (þ.e.

 

 

Kaletra 400/100 mg + ritonavir

 

 

300 mg) tvisvar sinnum á

 

 

sólarhring má bæta upp fyrir

 

 

hvetjandi áhrif rifampicins á CYP

 

 

3A4. Slík skammtabreyting getur

 

 

þó tengst hækkun á ALT/AST og

 

 

aukinni hættu á meltingarfæra-

 

 

röskunum. Því skal forðast að

 

 

nota þessi lyf samhliða nema það

 

 

sé talið mjög nauðsynlegt. Ef ekki

 

 

er hægt að komast hjá því að nota

 

 

þessi lyf samhliða má nota

 

 

Kaletra skammtinn 400 mg/400

 

 

mg tvisvar sinnum á sólarhring

 

 

samhliða rifampicini, undir nánu

 

 

eftirliti með tilliti til öryggis og

 

 

verkunar. Kaletra skammtinn skal

 

 

auka smám saman, en einungis

 

 

eftir að meðferð með rifampicini

 

 

hefur verið hafin (sjá kafla 4.4).

Geðrofslyf

 

 

Lurasidon

Vegna CYP3A hömlunar af

Ekki má gefa Kaletra og lurasidon

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.er

samhliða (sjá kafla 4.3).

 

gert ráð fyrir aukinni þéttni

 

 

lurasidons.

 

Quetiapin

Vegna CYP3A hömlunar af

Ekki á að gefa Kaletra og

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.er

quetiapin samhliða þar sem það

 

gert ráð fyrir aukinni þéttni

getur aukið quetiapintengdar

 

quetiapins.

eiturverkanir.

Benzodiazepin

Midazolam

Midazolam til inntöku:

Kaletra má ekki nota samhliða

 

AUC: ↑ 13-falt

midazolami til inntöku (sjá

 

Midazolam gefið í æð:

kafla 4.3) og gæta skal varúðar

 

AUC: ↑ 4-falt

við samhliða notkun Kaletra og

 

Af völdum CYP3A hömlunar

midazolams sem gefið er í æð. Ef

 

vegna Kaletra

Kaletra er notað samhliða

 

 

midazolami sem gefið er í æð skal

 

 

það gert á gjörgæsludeild eða við

 

 

sambærilegar aðstæður, sem

 

 

tryggja náið klínískt eftirlit og

 

 

viðeigandi úrræði ef

 

 

öndunarbæling og/eða

 

 

langvarandi slæving kemur fram.

 

 

Íhuga skal að breyta skammti

 

 

midazolams, einkum ef gefið er

 

 

meira midazolam en stakur

 

 

skammtur.

Beta2-örvi (langverkandi)

 

 

Salmeterol

Salmeterol:

Samsetningin getur aukið hættu á

 

Gert er ráð fyrir aukinni þéttni

aukaverkunum á hjarta og æðar í

 

vegna CYP3A hömlunar af

tengslum við salmeterol m.a. QT

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

lengingu, hjartsláttarónotum og

 

 

sinus hraðslátt.

 

 

Því er samhliða notkun Kaletra og

 

 

salmeterols ekki ráðlögð (sjá

 

 

kafla 4.4).

Kalsíumgangalokar

 

 

Felodipin, nifedipin og

Felodipin, nifedipin, nicardipin:

Klínískt eftirlit með verkun og

nicardipin

Þéttni getur verkið aukin af

aukaverkunum er ráðlagt þegar

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

þessi lyf eru gefin samhliða

 

Kaletra.

Kaletra.

Barksterar

 

 

Dexamethason

Lopinavir:

Klínískt eftirlit með

 

Þéttni getur verið minni af

veiruhemjandi virkni er ráðlagt

 

völdum CYP3A örvunar vegna

þegar þessi lyf eru gefin samhliða

 

dexamethasons.

Kaletra.

 

 

 

Fluticasonpropionat,

Fluticasonpropionat, 50 µg í nef 4

Búast má við meiri áhrifum þegar

budesonide,

sinnum á sólarhring:

fluticasonpropionat er gefið til

triamcinolon, til

Þéttni í plasma ↑

innöndunar. Greint hefur verið frá

innöndunar, inndælingar

Kortisol gildi ↓ 86%

almennri (systemic)

eða í nef

 

barksteraverkun, þ.m.t. Cushings-

 

 

heilkenni og bælingu nýrnahettna,

 

 

hjá sjúklingum sem nota ritonavir

 

 

og fluticasonpropionat sem gefið

 

 

er með innöndun eða innúðun í

 

 

nef. Þetta gæti einnig gerst við

 

 

notkun annarra barkstera sem

 

 

umbrotna fyrir tilstilli P450 3A,

 

 

t.d. budesonið og triamcinolon.

 

 

Þar af leiðir er ekki mælt með

 

 

samhliða notkun Kaletra og

 

 

þessara sykurstera, nema

 

 

hugsanlegur ávinningur

 

 

meðferðar vegi þyngra en áhætta

 

 

af almennri barksteraverkun (sjá

 

 

kafla 4.4). Íhuga skal að minnka

 

 

skammt sykurstera og fylgjast

 

 

náið með staðbundum og

 

 

almennum áhrifum eða skipta yfir

 

 

í sykurstera sem ekki er hvarfefni

 

 

CYP3A4 (t.d. beclometason).

 

 

Ennfremur kann svo að vera að ef

 

 

hætta á notkun sykurstera þá

 

 

verði slíkt að gerast smám saman

 

 

á löngum tíma.

Fosfodiesterasahemlar(PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

Ekki á að nota avanafil samhliða

(600 mg ritonavir

AUC: ↑ 13-falt

Kaletra (sjá kafla 4.3).

tvisvar á sólarhring)

Af völdum CYP3A hömlunar

 

 

vegna lopinavirs/ritonavirs.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Til meðferðar á

 

AUC: ↑ 2-falt

lungnaháþrýstingi:

 

Af völdum CYP3A4 hömlunar

Ekki má nota Kaletra samhliða

 

vegna lopinavirs/ritonavirs.

sildenafil (sjá kafla 4.3). Ekki er

 

 

mælt með samhliða gjöf Kaletra

Sildenafil

Sildenafil:

og tadalafil.

 

AUC: ↑ 11-falt

Við ristruflunum:

 

Af völdum CYP3A hömlunar

 

vegna lopinavirs/ritonavirs.

Gæta skal sérstakrar varúðar

 

 

þegar sildenafili eða tadalafili er

 

 

ávísað sjúklingum sem nota

 

 

Kaletra og auka skal eftirlit með

 

 

aukaverkunum þ.m.t.

 

 

lágþrýstingur, yfirlið,

 

 

sjónbreytingar og langvarandi

 

 

stinning (sjá kafla 4.4).

 

 

Við samhliða notkun með Kaletra

 

 

mega sildenafil skammtar ekki

 

 

vera hærri en 25 mg á 48 klst og

 

 

tadalafil skammtar mega ekki

 

 

vera hærri en 10 mg á hverjum 72

 

 

klst.

Vardenafil

Vardenafil:

Ekki má nota vardenafil samhliða

 

AUC: ↑ 49-falt

Kaletra (sjá kafla 4.3).

 

Af völdum CYP3A hömlunar

 

 

vegna Kaletra.

 

HCV próteasahemlar

 

 

Boceprevir 800 mg

Boceprevir:

Samhliða notkun Kaletra og

þrisvar á sólarhring

AUC: ↓ 45%

boceprevirs er ekki ráðlögð.

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg á

Simeprevir:

Samhliða notkun Kaletra og

sólarhring (ritonavir

AUC: ↑ 7,2-falt

simeprevirs er ekki ráðlögð.

100 mg tvisvar á

Cmax: ↑ 4,7-falt

 

sólarhring)

Cmin: ↑ 14,4-falt

 

Telaprevir 750 mg

Telaprevir:

Samhliða notkun Kaletra og

þrisvar á sólarhring

AUC: ↓ 54%

telaprevirs er ekki ráðlögð.

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Náttúrulyf

 

 

Jóhannesarjurt

Lopinavir:

Ekki má nota náttúrulyf sem

(St John’s wort,

Þéttni getur verið minni af

innihalda jóhannesarjurt,

Hypericum perforatum)

völdum CYP3A örvunar vegna

samhliða lopinaviri og ritonaviri.

 

náttúrulyfsins jóhannesarjurtar.

Ef sjúklingur notar jóhannesarjurt

 

 

skal hætta þeirri notkun og ef

 

 

unnt er skal mæla veirumagn.

 

 

Vera má að þéttni lopinavirs og

 

 

ritonavirs aukist þegar notkun

 

 

jóhannesarjurtar er hætt. Vera má

 

 

að breyta þurfi skammti Kaletra.

 

 

Örvandi verkunin getur varað í að

 

 

minnsta kosti 2 vikur eftir að

 

 

notkun jóhannesarjurtar er hætt

 

 

(sjá kafla 4.3).

 

 

Öruggt er því að hefja notkun

 

 

Kaletra 2 vikum eftir að notkun

 

 

jóhannesarjurtar er hætt.

Ónæmisbælandi lyf

 

 

Ciclosporin, sirolimus

Ciclosporin, sirolimus

Mælt er með tíðari mælingum á

(rapamycin) og

(rapamycin), tacrolimus:

þéttni, þar til plasmaþéttni þessara

tacrolimus

Þéttni getur verið aukin af

lyfja hefur náð jafnvægi.

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

 

 

Kaletra.

 

Blóðfitulækkandi lyf

 

 

Lovastatin og

Lovastatin, simvastatin:

Vegna þess að aukin þéttni

simvastatin

Umtalsvert aukin plasmaþéttni af

HMG-CoA reductasahemla getur

 

völdum CYP3A hömlunar vegna

leitt til vöðvakvilla (myopathy),

 

Kaletra.

þar með talið rákvöðvalýsu

 

 

(rhabdomyolysis), má ekki nota

 

 

þessi lyf samhliða Kaletra (sjá

 

 

kafla 4.3).

Atorvastatin

 

Atorvastatin:

Notkun Kaletra samhliða

 

 

AUC: ↑ 5,9-falt

atorvastatini er ekki ráðlögð. Ef

 

 

Cmax: ↑ 4,7-falt

notkun atorvastatins er álitin

 

 

Af völdum CYP3A hömlunar

bráðnauðsynleg skal nota minnsta

 

 

vegna Kaletra.

mögulega skammt af atorvastatini

 

 

 

og viðhafa nákvæmt eftirlit hvað

 

 

 

varðar öryggi (sjá kafla 4.4).

Rosuvastatin, 20 mg

 

Rosuvastatin:

Gæta skal varúðar og íhuga að

einu sinni á sólarhring

 

AUC: ↑ 2-falt

minnka skammta þegar Kaletra er

 

 

Cmax: ↑ 5-falt

notað samhliða rosuvastatini (sjá

 

 

Þó að rosuvastatin sé lítið

kafla 4.4).

 

 

umbrotið af CYP3A4, sást

 

 

 

hækkun á plasmaþéttni þess.

 

 

 

Verkunarmáti þessarar

 

 

 

milliverkunar getur verið af

 

 

 

völdum hömlunar á

 

 

 

flutningspróteinum.

 

Fluvastatin eða

 

Fluvastatin, pravastatin:

Ef meðferð með

pravastatin

 

Ekki er að vænta klínískt

HMG-CoA reductasahemli á við,

 

 

mikilvægra milliverkana.

er mælt með að notað sé

 

 

Pravastatin er ekki umbrotið af

pravastatin eða fluvastatin.

 

 

CYP450.

 

 

 

Fluvastatin er að hluta umbrotið

 

 

 

af CYP2C9.

 

Ópíóíðar

 

 

Buprenorphin 16 mg

 

Buprenorphin: ↔

Ekki er þörf á aðlögun skammta.

einu sinni á sólarhring

 

 

 

Metadon

 

Metadon: ↓

Mælt er með því að fylgst sé með

 

 

 

plasmaþéttni metadons.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

 

Etinyl estradiol

 

Etinyl estradiol: ↓

Ef Kaletra er notað samhliða

 

 

 

getnaðarvarnarlyfjum sem

 

 

 

innihalda etinyl estradiol (hvaða

 

 

 

lyfjaform sem um er að ræða; t.d.

 

 

 

lyfjaform til inntöku eða

 

 

 

forðaplástrar) verður að nota

 

 

 

viðbótar getnaðarvarnir.

 

 

 

 

Lyf til að hætta reykingum

 

 

Bupropion

 

Buproprion og virka umbrotsefni

Ef samhliða notkun

 

 

þess, hydroxybupropion:

lopinavirs/ritonavirs og

 

 

AUC og Cmax ↓ ~50%

bupropions er óhjákvæmileg skal

 

 

 

viðhafa nákvæmt klínískt eftirlit

 

 

Þessi áhrif geta verið vegna

með virkni bupropions, án þess að

 

 

örvunar á umbroti bupropions.

nota hærri skammta en ráðlagðir

 

 

 

eru, þrátt fyrir þessa örvun.

Æðavíkkandi lyf

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Gæta skal varúðar þegar Kaletra

 

Plasmaþéttni lopinavirs/ritonavirs

er gefið samhliða bosentan.

 

getur minnkað vegna CYP3A4

Þegar Kaletra er gefið samhliða

 

örvunar af völdum bosantan.

bosentan þarf að fylgjast með

 

 

áhrifum HIV meðferðarinnar og

 

Bosentan:

fylgjast þarf náið með sjúklingum

 

AUC: ↑ 5-falt

með tilliti til eiturverkana

 

Cmax: ↑ 6-föld

bosentans, einkum fyrstu viku

 

Upphafslegt bosentan Cmin :

samhliða gjafar.

 

u.þ.b. 48-föld.

 

 

Vegna CYP3A4 hömlunar af

 

 

völdum lopinavirs/ritonavirs.

 

Riociguat

Þéttni í sermi getur aukist vegna

Ekki er mælt með samhliða gjöf

 

CYP3A og P-gp hömlunar af

riociguats og Kaletra (sjá kafla

 

völdum Kaletra.

4.4 og SmPC fyrir riociguat ).

Önnur lyf

Á grundvelli þekktra umbrota er ekki gert ráð fyrir að Kaletra hafi klínískt marktækar milliverkanir við dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eða fluconazol.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Almennt gildir þegar notkun andretróveirulyfja við meðferð á HIV sýkingu á meðgöngu er ákveðin, til þess að draga úr hættu á að HIV smit berist til barnsins, að taka tillit til niðurstaðna úr dýrarannsóknum sem og klínískrar reynslu á meðgöngu til þess að greina öryggi fósturs.

Lagt hefur verið mat á notkun lopinavirs/ritonavirs á meðgöngu hjá yfir 3.000 konum, þ.m.t. hjá yfir 1.000 konum á fyrsta þriðjungi meðgöngu.

Við eftirlit eftir markaðssetningu á notkun andretróveirulyfja á meðgöngu (Antiretroviral Pregnancy Registry), sem komið var á í janúar 1989, hefur ekki verið greint frá aukinni hættu á fæðingargöllum eftir útsetningu fyrir Kaletra hjá yfir 1.000 konum fyrstu þrjá mánuði meðgöngu. Tíðni fæðingargalla eftir hvaða þriðjung meðgöngu sem er, eftir útsetningu fyrir lopinaviri, var sambærileg og hjá almenningi. Ekkert mynstur fæðingargalla sem bendir til sameiginlegrar orsakar hefur komið í ljós. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Byggt á þeim upplýsingum sem nefndar hafa verið er hætta á vanskapnaði hjá mönnum ólíkleg. Lopinavir má nota á meðgöngu ef klínísk þörf er á.

Brjóstagjöf

Rannsóknir á rottum leiddu í ljós að lopinavir skilst út í mjólk. Ekki er vitað hvort þetta lyf skilst út í brjóstamjólk. Almennt er ráðlagt að mæður með HIV sýkingu hafi ekki undir neinum kringumstæðum barn á brjósti til þess að koma í veg fyrir að HIV smit berist til barnsins.

Frjósemi

Rannsóknir á dýrum hafa ekki sýnt fram á skaðleg áhrif á frjósemi. Upplýsingar um áhrif lopinavirs/ritonavirs á frjósemi hjá mönnum eru ekki fyrir hendi.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Upplýsa á sjúkling um að greint hefur verið frá ógleði við meðferð með Kaletra (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

a. Samantekt á öryggisþáttum

Öryggi Kaletra hefur verið rannsakað hjá fleiri en 2600 sjúklingum í II.-IV. stigs klínískum rannsóknum, þar sem fleiri en 700 hafa fengið skammtinn 800/200 mg skammt (6 hylki eða 4 töflur) einu sinni á sólarhring. Í sumum rannsóknum var Kaletra notað samhliða efavirenzi eða nevirapini, ásamt núkleósíð bakritahemlum.

Algengustu aukaverkanirnar í tengslum við meðferð með Kaletra meðan á klínískum rannsóknum stóð var niðurgangur, ógleði, uppköst, blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun. Hættan á niðurgangi getur verið meiri við skömmtun Kaletra einu sinni á sólarhring. Niðurgangur, ógleði og uppköst geta komið fram í upphafi meðferðar en blóðþríglýseríðahækkun og blóðkólesterólhækkun geta komið síðar. Aukaverkanir af völdum meðferðar leiddu til þess að 7% þátttakenda hættu þátttöku í II.-IV. stigs rannsóknum.

Mikilvægt er að hafa í huga að greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem nota Kaletra, þar á meðal hjá þeim sem fengu blóðþríglýseríðahækkun. Ennfremur hefur verið greint frá sjaldgæfum tilvikum um lengingu PR-bils við meðferð með Kaletra (sjá kafla 4.4).

b. Samantekt á aukaverkunum í töflu

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum og sjúklingum á barnsaldri:

Eftirfarandi atriði hafa verið skilgreind sem aukaverkanir. Tíðniflokkunin nær til allra skráðra í meðallagi alvarlegra til alvarlegra aukaverkana, óháð einstaklingbundnu mati á orsakasamhengi. Aukaverkununum er raðað í samræmi við líffæraflokka. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu

aukaverkanirnar taldar upp fyrst: Mjög algengar (1/10), algengar (1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (1/1.000 til < 1/100) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Atriði skráð með tíðni „ekki þekkt“ hafa komið fram eftir markaðssetningu.

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Sýkingar í efri öndunarvegi

sníkjudýra

Algengar

Sýkingar í neðri öndunarvegi, húðsýkingar

 

 

 

eins og húðbeðsbólga (cellulitis),

 

 

hárslíðursbólga og graftarkýli

Blóð og eitlar

Algengar

Blóðleysi, hvítfrumnafæð, daufkyrningafæð,

 

 

eitlastækkanir

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi þ.m.t. ofsakláði og ofsabjúgur

 

Sjaldgæfar

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune

 

 

reconstitution inflammatory syndrome)

Innkirtlar

Sjaldgæfar

Kynkirtlavanseyting

 

 

 

Efnaskipti og næring

Algengar

Sjúkdómar tengdir blóðsykri þ.m.t. sykursýki,

 

 

aukning þríglyseríða í blóði, aukið kólesteról í

 

 

blóði, þyngdartap, minnkuð matarlyst

 

Sjaldgæfar

Þyngdaraukning, aukin matarlyst

 

 

 

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

Geðræn vandamál

Algengar

Kvíði

 

Sjaldgæfar

Óeðlilegar draumfarir, minnkuð kynhvöt

 

 

 

Taugakerfi

Algengar

Höfuðverkur (þ.m.t. mígreni), taugakvilli

 

 

(þ.m.t. útlægur taugakvilli), sundl, svefnleysi

 

Sjaldgæfar

Heilablóðfall, krampar, truflað bragðskyn,

 

 

bragðskynsmissir, skjálfti

Augu

Sjaldgæfar

Sjónskerðing

 

 

 

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Suð fyrir eyrum, svimi

 

 

 

Hjarta

Sjaldgæfar

Æðakölkun eins og hjartadrep, gáttasleglarof,

 

 

vanstarfsemi þríblöðkuloku

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

 

Sjaldgæfar

Segamyndun í djúplægum bláæðum

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar

Niðurgangur, ógleði

 

Algengar

Brisbólga1, uppköst, vélindabakflæði, maga-

 

 

og garnabólga og ristilbólga, kviðverkur

 

 

(ofarlega og neðarlega), þaninn kviður,

 

 

meltingartruflun, gyllinæð, uppþemba

 

Sjaldgæfar

Blæðingar í meltingarvegi þ.m.t. sár í

 

 

meltingarvegi, skeifugarnarbólga, magabólga

 

 

og blæðing frá endaþarmi, munnbólga og sár í

 

 

munni, lausheldni hægða, hægðatregða,

 

 

munnþurrkur

Lifur og gall

Algengar

Lifrarbólga þ.m.t. hækkun á AST, ALT og

 

 

GGT

 

Sjaldgæfar

Fituhrörnun lifrar, lifrarstækkun,

 

 

gallgangabólga, aukning á gallrauða í blóði

 

Tíðni ekki þekkt

Gula

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot þ.m.t. dröfnuörðuútbrot,

 

 

húðbólga/útbrot þ.m.t. exem og

 

 

flösuhúðbólga, nætursviti, kláði

 

Sjaldgæfar

Hárlos, háræðabólga, æðabólga

 

Tíðni ekki þekkt

Stevens-Johnson heilkenni, regnbogaroðasótt

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

Vöðvaverkir, verkir í stoðkerfi þ.m.t. liðverkir

 

 

og bakverkur, vöðvakvillar eins og slappleiki

 

 

og krampar

 

Sjaldgæfar

Rákvöðvalýsa, beindrep

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar

Kreatínín úthreinsun minnkuð, nýrnabólga,

 

 

blóð í þvagi

Æxlunarfæri og brjóst

Algengar

Ristruflanir, truflanir á tíðablæðingum,

 

 

tíðateppa, asatíðir

Aukaverkanir í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá fullorðnum sjúklingum

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Þreyta þ.m.t þróttleysi

aukaverkanir á íkomustað

 

 

1 Sjá kafla 4.4: Brisbólga og blóðfita

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Greint hefur verið frá Cushings heilkenni hjá sjúklingum sem taka ritonavir og fluticasonproprionat sem gefið er með innöndun eða innúðun í nef; þetta gæti einnig komið fram með öðrum barksterum sem umbrotna fyrir tilstilli P450 3A umbrotsleiðarinnar t.d. budesonid (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Greint hefur verið frá hækkun á kreatínkínasa (CK), vöðvaverkjum, vöðvabólgu (myositis) og stöku sinnum rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis) í tengslum við proteasahemla, einkum við samhliða notkun núkleósíð bakritahemla.

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretroveiru- meðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra Einnig hefur verið greint frá sjálfsofnæmissjúkdómum (t.d. Graves sjúkdómi); tíminn sem greint hefur verið frá að líði þar til slíkt kemur fram, er hins vegar breytilegri og getur þetta komið fram mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar andretróveirumeðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

d. Börn

Hjá börnum 2 ára og eldri er öryggi við notkun svipað og fyrir fullorðna (sjá töflu í hluta b).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Fram til þessa liggur takmörkuð reynsla fyrir af bráðri ofskömmtun með Kaletra hjá mönnum.

Klínískar vísbendingar aukaverkana sem sést hafa hjá hundum eru m.a. aukið munnvatnsrennsli, uppköst og niðurgangur/óeðlilegar hægðir. Vísbendingar um eiturverkanir sem sést hafa hjá músum, rottum eða hundum eru meðal annars minnkuð virkni, óreglulegar hreyfingar, megrun, ofþornun og skjálfti.

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun með Kaletra. Meðferð á ofskömmtun með Kaletra á að vera almenn stuðningsmeðferð, þar sem meðal annars er fylgst með lífsmörkum og klínísku ástandi sjúklings. Ef við á skal fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast, með því að framkalla uppköst eða með magaskolun. Einnig má gefa lyfjakol til að hjálpa til við að fjarlægja það af virka efninu sem ekki hefur frásogast. Þar sem Kaletra er mikið próteinbundið er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja virka efnið svo nokkru nemi með himnuskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til altækrar notkunar (systemic use), veirusýkingalyf til meðferðar á HIV sýkingum, blöndur, ATC flokkur: J05AR10.

Verkunarháttur

Það er lopinavir sem veldur veiruhemjandi (antiviral) verkun Kaletra. Lopinavir er HIV-1 og

HIV-2 proteasahemill. Hömlun á HIV proteasa kemur í veg fyrir klofning á gag-pol fjölpróteininu og leiðir þannig til myndunar óþroskaðra veira sem ekki valda sýkingu.

Áhrif á hjartalínurit

Í slembaðri, víxlaðri samanburðarrannsókn (moxifloxacin 400 mg einu sinni á sólarhring) með lyfleysu á 39 heilbrigðum fullorðnum með 10 mælingar á 12 klukkustundum á degi 3 var QTcF bil metið. Meðaltalshámark (95% efra öryggisbil) breytinga á QTcF bili miðað við lyfleysu var 3,6 (6,3) fyrir 400/100 mg tvisvar á sólarhring og 13,1 (15,8) fyrir háskammta 800/200 mg tvisvar á sólarhring af lopinaviri/ritonaviri. Aukning á QRS bili úr 6 ms í 9,5 ms við háskammta lopinavir/ritonavir (800/200 mg tvisvar á sólarhring) stuðlar að lengingu á QT bili. Báðar skammtastærðirnar sýndu útsetningu á degi 3 sem var u.þ.b. 1,5 og 3svar sinnum hærri en það sem sást við ráðlagða skammta lopinavir/ritonavir einu sinni eða tvisvar sinnum á sólarhring við jafnvægi. Enginn þátttakenda fékk

lengingu á QTcF um 60 msek frá upphafsgildi eða QTcF bil sem fór yfir 500 msek sem er mögulegur klínískur viðmiðunarþröskuldur.

Smávægileg lenging PR bils sást einnig hjá þátttakendum sem fengu lopinavir/ritonavir í sömu rannsókn á degi 3. Meðaltalsbreytingar frá upphafsgildi á PR bili voru frá 11,6 ms til 24,4 ms á 12 klukkustunda bili eftir skammt. Hámarks PR bil var 286 msek og annarrar eða þriðju gráðu gáttasleglarof (heart block) sást ekki (sjá kafla 4.4)

Veiruhemjandi virkni in vitro

Veiruhemjandi virkni lopinavirs in vitro gegn rannsóknastofu- og klínískum HIV stofnum var metin í nýsýktum eitilfrumulínum annars vegar og hins vegar í útlægum blóðeitilfrumum. Þar sem sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn fimm mismunandi HIV-1 rannsóknastofustofnum að meðaltali 19 nM. Þar sem 50% sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs gegn

HIV-1IIIB í MT4 frumum að meðaltali 17 nM en 102 nM þegar 50% sermi úr mönnum var til staðar. Þegar sermi úr mönnum var ekki til staðar var IC50 lopinavirs 6,5 nM að meðaltali gegn nokkrum

HIV-1 klínískum stofnum.

Ónæmi

In vitro val á ónæmi

HIV-1 stofnar með minnkað næmi fyrir lopinaviri hafa verið valdir (selected) in vitro. HIV-1 hefur verið raðræktaður in vitro með lopinaviri einu sér og með lopinaviri að viðbættu ritonaviri í styrkleikahlutföllum sem svara til þeirra plasmaþéttnihlutfalla sem sjást meðan á Kaletra meðferð stendur. Arfgerðar- (genotypic) og svipgerðargreiningar (phenotypic) á veirum sem útvaldar voru úr þessum raðræktunum (passages) benda til þess að ritonavir, í þessum styrkleikahlutföllum, hafi ekki mælanleg áhrif á val veira sem eru ónæmar fyrir lopinaviri. Á heildina litið benda in vitro sérkenni svipgerðarkrossónæmis milli lopinavirs og annarra proteasahemla til þess að minnkað næmi fyrir lopinaviri sé í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir ritonaviri og indinaviri, en sé ekki í nánu samhengi við minnkað næmi fyrir amprenaviri, saquinaviri og nelfinaviri.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf

Í klínískum rannsóknum þar sem takmarkaður fjöldi af veirustofnum var rannsakaður hefur val á ónæmi fyrir lopinaviri ekki sést hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður notað andretroveirulyf án marktæks ónæmis fyrir proteasahemlum við upphaf rannsóknar. Sjá nánar í ítarlegri lýsingu á klínísku rannsóknunum.

Greining á ónæmi hjá sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli

Val á ónæmi fyrir lopinaviri hjá sjúklingum sem um gildir að fyrri meðferð með proteasahemli virkaði ekki, einkenndist af greiningu á raðstofnum (analysing of the longitudinal isolates) frá 19 sjúklingum sem fengið höfðu meðferð með proteasahemli í tveimur II. stigs og einni III. stigs rannsókn, sem annaðhvort sýndu ófullnægjandi veirufræðilega bælingu eða að sýkingin náði sér á strik að nýju eftir að hafa í upphafi svarað meðferð með Kaletra, og sem sýndu in vitro ónæmi í þrepum frá upphafi meðferðar þar til sýkingin náði sér á strik að nýju (skilgreint sem tilkoma nýrra stökkbreytinga eða 2-föld breyting á svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri). Stigvaxandi ónæmi var algengast hjá sjúklingum sem um gildir að stofnar frá þeim, eins og þeir voru í upphafi meðferðar, voru með nokkrar stökkbreytingar sem tengdust proteasahemlum, en < 40-falda minnkun á næmi fyrir lopinaviri í upphafi meðferðar. Stökkbreytingarnar V82A, I54V og M46I komu oftast fyrir. Einnig sáust stökkbreytingarnar L33F, I50V og V32I með I47V/A. Stofnarnir 19 sýndu 4,3-falda aukningu IC50 samanborið við stofna við upphaf meðferðar (frá 6,2-43-föld, samanborið við villigerðarveiru).

Samsvarandi arfgerðir með minnkað svipgerðarnæmi fyrir lopinaviri í veirum sem hafa valist vegna annarra proteasahemla. Veiruhemjandi virkni lopinavirs var metin in vitro gegn 112 klínískum stofnum úr sjúklingum þar sem meðferð með einum eða fleiri proteasahemlum hafði brugðist. Innan þessa hóps voru eftirtaldar stökkbreytingar á HIV proteasa tengdar minnkuðu næmi gegn lopinaviri in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V og L90M. Miðgildi EC50 lopinavirs gegn stofnum með 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar við ofannefndar amínósýrustöður var, talið í sömu röð, 0,8, 2,7, 13,5 og 44,0-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Þær 16 veirur sem sýndu > 20-falda breytingu á næmi höfðu allar stökkbreytingar í stöðu 10, 54 og 63 auk 82 og/eða 84. Þar að auki reyndist miðgildi vera 3 fyrir stökkbreytingar í amínósýrustöðu 20, 24, 46, 53, 71 og 90. Til viðbótar stökkbreytingum sem tilgreindar eru hér að framan, hafa sést V32I og I47A stökkbreytingar í stofnum eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmar fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra, sem hafa verið í meðferð með proteasahemli, einnig hafa sést 147A og L76V stökkbreytingar í stofnum eftir að sjúkdómurinn hefur náð sér á strik að nýju, sem eru minna næmir fyrir lopinaviri og fengnar úr sjúklingum í meðferð með Kaletra.

Niðurstöður varðandi mikilvægi einstakra stökkbreytinga eða stökkbreytingamynsturs geta breyst með viðbótar gögnum og því er ráðlagt að fylgja alltaf nýjustu greiningarkerfum þegar niðurstöður úr ónæmisprófum eru túlkaðar.

Veiruhemjandi virkni Kaletra hjá sjúklingum þar sem meðferð með proteasahemli hefur ekki komið að gagni

Klínískt mikilvægi minnkaðs næmis fyrir lopinaviri in vitro hefur verið skoðað með því að meta veirufræðilega svörun við Kaletra meðferð með tilliti til upphaflegrar arfgerðar og svipgerðar veira hjá 56 sjúklingum þar sem meðferð með nokkrum proteasahemlum hafði ekki borið árangur.

EC50 lopinavirs gegn hinum 56 upphaflegu veirustofnum var frá 0,6 til 96-falt hærra en EC50 gegn villigerð HIV. Eftir 48 vikna meðferð með Kaletra, efavirenzi og núkleósíð bakritahemlum, var plasma HIV RNA 400 eintök/ml hjá 93% (25/27), 73% (11/15) og 25% (2/8) sjúklinga, við, talið í sömu röð, < 10-falt, 10 til 40-falt og > 40-falt minna næmi fyrir lopinaviri en í upphafi. Auk þess sást veirufræðileg svörun hjá 91% (21/23), 71% (15/21) og 33% (2/6) sjúklinga með, talið í sömu röð,

0 - 5, 6 - 7 og 8 - 10 stökkbreytingar af framangreindum stökkbreytingum á HIV proteasa sem tengjast minnkuðu næmi fyrir lopinaviri in vitro. Vegna þess að þessir sjúklingar höfðu ekki áður fengið Kaletra eða efavirenz, kann hluti þessarar svörunar að vera vegna veiruhemjandi verkunar efavirenz, einkum hjá sjúklingum með veiru sem hefur mjög mikið næmi fyrir lopinaviri. Í rannsókninni var ekki samanburðarhópur sjúklinga sem ekki fékk Kaletra.

Krossónæmi

Verkun annarra proteasahemla gegn stofnum sem komu sér upp ónæmi í þrepum fyrir lopinaviri, eftir meðferð með Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu verið í meðferð með proteasahemli: Krossónæmi fyrir öðrum proteasahemlum var rannsakað hjá 18 stofnum þar sem sjúkdómurinn hafði náð sér á strik að nýju, og sem höfðu myndað ónæmi fyrir lopinaviri í þremur II. stigs og einni III. stigs rannsókn á Kaletra hjá sjúklingum sem höfðu áður notað proteasahemla. Miðgildi aukningar IC50 fyrir lopinavir, hjá þessum 18 stofnum við upphaf meðferðar var 6,9-föld og 63-föld þar til sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, samanborið við villigerðarveiru. Almennt séð gildir að stofnarnir frá því að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, annaðhvort héldu (ef þær voru með krossónæmi í upphafi) eða komu sér upp marktæku krossónæmi fyrir indinaviri, sqauinaviri og atazanaviri. Hóflega skert verkun amprenavirs sást og var miðgildi aukningar IC50 frá 3,7 til 8-föld fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, tilgreint í sömu röð. Stofnarnir voru áfram næmir fyrir tipranaviri og var miðgildi aukningar IC50 fyrir stofna frá upphafi meðferðar og stofna eftir að sjúkdómurinn náði sér á strik að nýju, 1,9 og 1,8-föld, tilgreint í sömu röð, samanborið við villigerðarveiru. Vísað er til samantektar á eiginleikum Aptivus hvað varðar viðbótarupplýsingar um notkun tipranavirs, þ.m.t. hvað varðar forspá arfgerðar, í meðferð við HIV-1 sýkingu sem er ónæmi fyrir lopinaviri.

Klínískar niðurstöður

Áhrif Kaletra (ásamt öðrum andretroveirulyfjum) á líffræðilegar mælingar (plasma HIV RNA gildi og CD4+ T-frumu4 fjölda) hafa verið könnuð í samanburðarrannsóknum með Kaletra á 48 til 360 vikna tímabili.

Notkun hjá fullorðnum

Sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð

Rannsókn M98-863 var tvíblind slembivalsrannsókn hjá 653 sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið andretroveirumeðferð og í henni var Kaletra (400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring) borið saman við nelfinavir (750 mg þrisvar sinnum á sólarhring) að viðbættu stavudini og lamivudini. Fjöldi CD4+ T-frumna var í upphafi að meðaltali 259 frumur/mm3 (á bilinu 2 til 949 frumur/mm3) og upphafsgildi HIV RNA í plasma var að meðaltali 4,9 log10 eintök/ml (á bilinu 2,6 til

6,8 log10 eintök/ml).

Tafla 1

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 eintök/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 eintök/ml*†

67%

52%

Aukning að meðaltali frá

upphafsgildi á CD4+ T-frumu

 

 

fjölda (frumur/mm3)

 

 

* meðferðar-ákvörðunar greining (intent to treat analysis) þar sem litið var svo á að ef gildi vantaði fyrir sjúklinga hefði meðferð mistekist hjá þeim

† p<0,001

Meðan á meðferð stóð, frá viku 24 út viku 96, voru 113 sjúklingar sem fengu meðferð með nelfinaviri og 74 sjúklingar sem fengu meðferð með lopinaviri/ritonaviri, með HIV RNA yfir 400 eintök/ml. Af þessum sjúklingum tókst að magna upp stofna til ónæmismælinga frá 96 sjúklingum sem fengu meðferð með nelfinaviri og 51 sjúklingi sem fékk meðferð með lopinaviri/ritonaviri. Ónæmi fyrir nelfinaviri, skilgreint sem D30N eða L90M stökkbreyting á proteasa, kom fyrir hjá 41/96 (43%) sjúklingum. Ónæmi fyrir lopinaviri, skilgreint sem tilvist einhverrar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virku seti proteasa (sjá hér fyrir framan), kom fyrir hjá 0/51 (0%) sjúklingum. Staðfest var með svipgerðargreiningu að ekki hefði komið fram ónæmi fyrir lopinaviri.

Rannsókn M05-730 var slembuð, opin, fjölsetra rannsókn þar sem meðferð með Kaletra 800/200 mg einu sinni á sólarhring ásamt tenofoviri DF og emtricitabini var borin saman við meðferð með Kaletra 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring ásamt tenofoviri DF og emtricitabini hjá 664 sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið andretróveirumeðferð. Miðað við milliverkanir vegna lyfjahvarfa milli Kaletra og tenofovirs (sjá kafla 4.5) er ekki víst að hægt sé að yfirfæra niðurstöður þessarar rannsóknar þegar önnur stuðningsmeðferð er notuð með Kaletra. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 með tilliti til hvort þeir fengu Kaletra 800/200 mg einu sinni á sólarhring (n=333) eða Kaletra 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring (n=331). Frekari lagskipting innan hvors hóps var 1:1 (tafla annars vegar og mjúkt hylki hins vegar). Sjúklingar fengu annaðhvort töflu eða mjúkt hylki í 8 vikur, eftir það fengu allir sjúklingar töflur einu sinni á sólarhring eða tvisvar á sólarhring það sem eftir var af rannsókninni. Sjúklingar fengu emtricitabin 200 mg einu sinni á sólarhring og tenofovir DF 300 mg einu sinni á sólarhring. Samkvæmt skilgreiningu rannsóknaráætlunar var sýnt fram á jafngildi (non- inferiority) skömmtunar einu sinni á sólarhring samanborið við skömmtun tvisvar sinnum á sólarhring ef lægri mörk 95% öryggisbils fyrir mismun á á hlutfalli sjúklinga sem svöruðu meðferð (einu sinni á sólarhring mínus tvisvar á sólarhring) færu út fyrir -12% við viku 48. Meðalaldur sjúklinga sem voru skráðir var 39 ára (bil: 19 til 71), 75% voru af hvíta kynstofninum og 78% voru karlar. Meðal CD4+T-frumufjöldi í upphafi var 216 frumur/mm3 (bil: 20 til 775 frumur/mm3) og meðal HIV-1 RNA í plasma í upphafi var 5,0 log10 eintök/ml (bil: 1,7 til 7,0 log10 eintök/ml).

Tafla 2

Veirusvörun þátttakenda í rannsókn við viku 48 og 96

 

 

Vika 48

 

 

Vika 96

 

 

einu sinni

tvisvar

Mismunur

einu sinni

tvisvar

Mismunur

 

á

sinnum á

[95%

á

sinnum á

[95%

 

sólarhring

sólarhring

öryggisbil]

sólarhring

sólarhring

öryggisbil]

NC= meðferð

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

mistókst

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1; 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5; 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

 

Niðurstöður

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4.9%

 

(87,1%)

(89,3%)

[-7,4; 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2; 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

Aukning að

 

 

meðaltali frá

 

 

 

 

 

 

upphafsgildi í

 

 

 

 

 

 

CD4+ T-frumu

 

 

 

 

 

 

fjölda

 

 

 

 

 

 

(frumur/mm3)

 

 

 

 

 

 

Eftir 96 vikna meðferð lágu niðurstöður prófana á arfgerð ónæmis fyrir hjá 25 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring og 26 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring sem sýndu ófullkomna veirufræðilega svörun. Í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring kom ónæmi fyrir lopinaviri ekki fram hjá neinum og í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring kom ónæmi fyrir lopinaviri fram í rannsókninni hjá einum sjúklingi sem hafði marktækt ónæmi fyrir proteasa hemlum við upphaf rannsóknar.

Langvarandi veirufræðileg svörun við Kaletra (í samsetningu með núkleósíð/núkleótíð bakrita- hemlum) hefur einnig sést í lítilli II. stigs rannsókn (M97-720) í 360 vikna meðferð. Í rannsókninni fengu 100 sjúklingar í upphafi meðferð með Kaletra (51 sjúklingur fékk 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 49 sjúklingar fengu annaðhvort 200/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 400/200 mg tvisvar sinnum á sólarhring). Allir sjúklingarnir tóku síðan þátt í opinni rannsókn þar sem Kaletra 400/100 mg var gefið tvisvar sinnum á sólarhring frá viku 48 til viku 72. Þrjátíu og níu sjúklingar (39%) hættu í rannsókninni, þar á meðal voru 16 (16%) sem hættu vegna aukaverkana, þar af dró

aukaverkun einn sjúkling til dauða. 61 sjúklingur lauk rannsókninni (35 sjúklingar fengu ráðlagða skammtinn 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring út alla rannsóknina).

Tafla 3

Niðurstöður við viku 360: Rannsókn M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 eintök/ml

61%

HIV RNA < 50 eintök/ml

59%

Aukning að meðaltali frá upphafsgildi á CD4+ T-frumu fjölda

(frumur/mm3)

 

Meðan á 360 vikna meðferð stóð heppnaðist arfgerðargreining á veirustofnum hjá 19 af 28 sjúklingum sem voru með staðfest HIV RNA yfir 400 eintök/ml og leiddi ekki í ljós neinar grunnstökkbreytingar eða stökkbreytingar á virkum setum proteasa (amínósýrur í stöðu 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 og 90) eða svipgerðarónæmi gegn proteasahemlum.

Sjúklingar sem höfðu áður fengið andretroveirumeðferð

M06-802 var opin slembivalsrannsókn þar sem borið var saman öryggi, þolanleiki og veiruhemjandi verkun við skömmtun einu sinni á sólarhring og skömmtun tvisvar á sólarhring á lopinavir/ritonavir töflum hjá 599 þátttakendum með greinanlegan veirufjölda þegar þeir fengu núverandi veiruhemjandi meðferð. Sjúklingar höfðu ekki áður fengið meðferð með lopinaviri/ritonaviri. Þeim var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til að fá annaðhvort lopinavir/ritonavir 800/200 mg einu sinni á sólarhring (n=300) eða lopinavir/ritonavir 400/100 mg tvisvar á sólarhring (n=299). Sjúklingar fengu að minnsta kosti tvo núkleósíð/núkleótíð bakritahemlar sem valdir voru af rannsakandanum. Fyrri notkun proteasahemla var í meðallagi mikil hjá rannsóknarhópnum þar sem meira en helmingur sjúklinga hafði aldrei áður fengið proteasahemil og u.þ.b. 80% sjúklinga voru með veirustofn með minna en 3 stökkbreytingar tengdar proteasahemlum. Meðalaldur sjúklinga í rannsókninni var 41 ár (bil: 21 til 73); 51% voru af hvíta kynstofninum og 66% voru karlkyns. Meðal CD4+ T-frumufjöldi í upphafi var 254 frumur/mm3 (bil: 4 til 952 frumur/mm3) og meðal HIV-1 RNA í plasma var 4,3 log10 eintök/ml (bil: 1,7 til 6,6 log10 eintök/ml). Um það bil 85% sjúklinga hafði veirufjölda <100.000 eintök/ml.

Tafla 4

Veirusvörun þátttakenda í rannsókn við viku 48 rannsókn 802

 

Einu sinni á

Tvisvar

Mismunur

 

sólarhring

sinnum á

[95% öryggisbil]

 

 

sólarhring

 

NC= meðferð

171/300

161/299

3,2%

mistókst

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Niðurstöður

171/225

161/223

3,8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Aukning að

 

meðaltali frá

 

 

 

upphafsgildi á

 

 

 

CD4+ T-frumu

 

 

 

fjölda

 

 

 

(frumur/mm3)

 

 

 

Eftir 48 vikna meðferð lágu niðurstöður prófana á arfgerð ónæmis fyrir hjá 75 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring og 75 sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring sem sýndu ófullkomna veirufræðilega svörun. Í hópnum sem fékk lyfið einu sinni á sólarhring komu fram nýjar grunnstökkbreytingar gegn proteasahemlum (tákn 30, 32, 48, 50, 82, 84,

90) hjá 6/75 (8%) sjúklingum sem og hjá 12/77 (16%) sjúklingum í hópnum sem fékk lyfið tvisvar sinnum á sólarhring.

Notkun hjá börnum

M98-940 var opin rannsókn á Kaletra í fljótandi lyfjaformi hjá 100 sjúklingum (börnum) sem höfðu ýmist ekki áður fengið (44%) eða fengið (56%) andretroveirulyf. Enginn sjúklinganna hafði áður fengið bakritahemil sem ekki er núkleósíð. Með slembivali fengu sjúklingarnir annaðhvort 230 mg af lopinaviri/57,5 mg af ritonaviri á m² eða 300 mg af lopinaviri/75 mg af ritonaviri á m². Sjúklingar sem ekki höfðu áður fengið meðhöndlun fengu einnig núkleósíð bakritahemil. Sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð fengu nevirapin og auk þess allt að tvo núkleósíð bakritahemla. Öryggi, verkun og lyfjahvörf þessara tveggja skömmtunaraðferða var metið eftir 3 vikna meðferð hvers sjúklings. Þaðan í frá var öllum sjúklingunum gefinn 300/75 mg skammtur á m². Aldur sjúklinga var að meðaltali 5 ár (frá 6 mánaða til 12 ára) og voru 14 sjúklinganna yngri en 2 ára og 6 sjúklingar árs gamlir eða yngri. Upphafsfjöldi CD4+ T-frumna var að meðaltali 838 frumur/mm³ og upphaflegt plasma HIV-1 RNA var að meðaltali 4,7 log10 eintök/ml.

Tafla 5

Niðurstöður við viku 48: Rannsókn M98-940

 

Sjúklingar sem ekki

Sjúklingar sem höfðu

 

höfðu áður fengið

áður fengið

 

andretroveirumeðferð

andretroveirumeðferð

 

(N=44)

(N=56)

HIV RNA < 400 eintök/ml

84%

75%

Aukning að meðaltali frá

upphafsgildi á CD4+ T-frumu

 

 

fjölda (frumur/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 er framskyggn fjölsetra, slembuð, opin rannsókn þar sem metin voru lyfjahvörf, virkni og öryggi skömmtunar tvisvar á sólarhring samanborið við skömmtun einu sinni á sólarhring með lopinaviri/ritonaviri 100 mg/25 mg töflum sem voru skammtaðar eftir þyngd sem hluti af samsettri andretroveirumeðferð hjá veirufræðilega bældum HIV-1 sýktum börnum (n=173). Börn voru rannsóknarhæf ef þau voru < 18 ára, ≥ 15 kg þung, fengu samsetta andretroveirumeðferð sem innihélt lopinavir/ritonavir, með HIV-1 ríbósakjarnsýru (RNA) <50 eintök/ml í a.m.k. 24 vikur og gátu gleypt töflur. Í viku 48 var virkni og öryggi við skömmtun tvisvar á sólarhring (n=87), hjá börnunum sem fengu lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg töflur, sambærilegt við niðurstöður um virkni og öryggi í fyrri rannsóknum á fullorðnum og börnum þar sem notað var lopinavir/ritonavir tvisvar á sólarhring. Hlutfall sjúklinga þar sem staðfest var að sýkingin náði sér á strik að nýju með > 50 eintökum/ml meðan á 48 vikna eftirfylgni stóð var hærra hjá börnum sem fengu lopinavir/ritonavir töflur einu sinni á sólarhring (12%) en hjá börnum sem fengu tvo skammta á sólarhring (8%, p=0,19), aðallega vegna minni aðheldni (adherence) hjá hópnum sem fékk skömmtun einu sinni á sólarhring. Virkniniðurstöðurnar sem styðja skömmtun tvisvar á sólarhring eru enn frekar styrktar með mismun á lyfjahvarfagildum sem er marktækt hagstæður fyrir skömmtun tvisvar á sólarhring (sjá kafla 5.2).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf lopinavirs þegar það er gefið ásamt ritonaviri hafa verið metin hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum og hjá HIV sjúklingum; enginn umtalsverður munur kom í ljós milli þessara tveggja hópa. Lopinavir umbrotnar nánast að fullu fyrir tilstilli CYP3A. Ritonavir hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með þéttni lopinavirs í plasma. Í öllum rannsóknum, leiðir notkun 400/100 mg af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring til þess að þéttni lopinavirs í plasma við stöðuga þéttni er að meðaltali

15 til 20-falt meiri en þéttni ritonavirs hjá HIV sjúklingum. Plasmaþéttni ritonavirs er innan við 7% af þeirri þéttni sem fæst þegar notaðir eru 600 mg skammtar af ritonaviri tvisvar sinnum á sólarhring. Veiruhemjandi EC50 gildi lopinavirs in vitro er um 10-falt lægra en fyrir ritonavir. Veiruhemjandi áhrif Kaletra eru því af völdum lopinavirs.

Frásog

Við endurtekna 400/100 mg skammta af Kaletra tvisvar sinnum á sólarhring í 2 vikur og án takmörkunar á fæðuneyslu varð ± SD hámarksþéttni (Cmax) lopinavirs í plasma að meðaltali

12,3 ± 5,4 g/ml, sem náðist um 4 klst. eftir lyfjagjöf. Lágmarksþéttni í jafnvægi (steady-state), áður en morgunskammtur var gefinn, var að meðaltali 8,1 ± 5,7 g/ml. AUC lopinavirs yfir 12 klst. skammtabil var að meðaltali 113,2 ± 60,5 g·klst./ml. Heildaraðgengi (absolute biovailability) lopinavirs í lyfjaformi með ritonaviri hefur ekki verið staðfest í mönnum.

Áhrif fæðu á frásog eftir inntöku

Gjöf staks skammts af Kaletra töflum 400/100 mg með mat (fituríkur, 872 kkal., 56% úr fitu), samanborið við gjöf á fastandi maga, tengdist ekki neinum marktækum breytingum á Cmax og AUC. Því má taka Kaletra töflur með mat eða án. Einnig hefur verið sýnt fram á minni breytileika lyfjahvarfa fyrir Kaletra töflur, við öll máltíðarskilyrði, samanborið við Kaletra mjúk hylki.

Dreifing

Við stöðuga þéttni er lopinavir um 98 - 99% próteinbundið í sermi. Lopinavir binst við bæði alfa-1-sýruglýkóprótein (AAG) og albúmín, en hefur hins vegar meiri sækni í AAG. Við stöðuga þéttni helst próteinbinding lopinavirs stöðug við þá þéttni sem fæst þegar 400/100 mg af Kaletra er gefið tvisvar sinnum á sólarhring og er svipuð bæði hjá heilbrigðum og HIV-jákvæðum sjúklingum.

Umbrot

Rannsóknir in vitro á lifrarfrymisögnum (hepatic microsomes) úr mönnum benda til þess að umbrot lopinavirs byggist fyrst og fremst á oxun. Lopinavir umbrotnar mikið, fyrir tilstilli cýtókróm P450 kerfisins í lifur, nánast eingöngu fyrir tilstilli ísóensímsins CYP3A. Ritonavir er öflugur CYP3A hemill sem hamlar umbrotum lopinavirs og eykur þar með plasmaþéttni lopinavirs. Rannsókn í mönnum með 14C-lopinaviri, sýndi að 89% af geislavirkni í plasma eftir stakan 400/100 mg skammt af Kaletra var vegna virka efnisins sjálfs. Að minnsta kosti 13 umbrotsefni lopinavirs sem myndast hafa við oxun hafa greinst hjá mönnum. Epímerparið 4-oxó- og 4-hýdroxýumbrotsefnin eru aðalumbrotsefnin með veirueyðandi verkun, en eru einungis örlítill hluti af heildargeislavirkninni í plasma. Sýnt hefur verið fram á að ritonavir hvetur umbrotsensím og hefur þannig hvetjandi áhrif á eigið umbrot og líklega einnig á umbrot lopinavirs. Við endurtekna lyfjagjöf minnkar þéttni lopinavirs fyrir skömmtun með tímanum og verður stöðug eftir um 10 daga til 2 vikur.

Brotthvarf

Eftir 400/100 mg skammt af 14C-lopinaviri/ritonaviri finnast um 10,4 ± 2,3% af gefnum 14C-lopinavirskammti í þvagi og um 82,6 ± 2,5% af gefnum 14C-lopinavirskammti í hægðum. Um 2,2% af gefnum lopinavirskammti komu fram í þvagi á óbreyttu formi og um 19,8% komu fram á óbreyttu formi í hægðum. Eftir endurtekna skammta skiljast innan við 3% af lopinavirskammtinum út í þvagi á óbreyttu formi. Virkur (hámarks til lágmarks) helmingunartími lopinavirs á 12 klst. skammta- bili var að meðaltali 5-6 klst. og sýnileg (apparent) úthreinsun (CL/F) lopinavirs eftir inntöku er 6-7 l/klst.

Skömmtun einu sinni á sólarhring: Lyfjahvörf Kaletra sinu sinni á sólarhring hafa verið metin hjá HIV sýktum sjúklingum sem ekki hafa áður fengið andretróveirumeðferð. Kaletra 800/200 mg var gefið í samsetningu með emtricitabini 200 mg og tenofoviri DF 300 mg sem hluti af skammtaáætlun einu

sinni á sólarhring. Endurteknir skammtar 800/200 mg af Kaletra einu sinni á sólarhring í 2 vikur án takmarkana á fæðuinntöku (n=16) leiddi í ljós meðal ± SD hámarksþéttni lopinavirs í plasma (Cmax) 14,8±3,5 g/ml, sem kom fram u.þ.b. 6 klst eftir lyfjagjöf. Meðallágmarksþéttni í jafnvægi (steady-state) fyrir morgunskammt var 5,5± 5,4 g/ml. AUC fyrir lopinavir yfir 24 klst skammtabil var að meðaltali 206,5± 89,7 g/ml.

Samanborið við skömmtun tvisvar á sólarhring er skömmtun einu sinni á sólarhring tengd lækkun á Cmin/Ctrough gildum um u.þ.b. 50%.

Sérstakir hópar

Börn

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá börnum yngri en 2 ára. Lyfjahvörf Kaletra 100/25 mg taflna tvisvar sinnum á sólarhring byggt á líkamsþyngd, án nevirapins, voru rannsökuð hjá alls 53 sýktum börnum. Við stöðuga þéttni var meðalgildi AUC fyrir lopinavir ± staðalfrávik

112,5 ± 37,1 μg•h/ml, Cmax var 12,4 ± 3,5 μg/ml og C12 var 5,71 ± 2,99 μg/ml. Við skammta án nevirapins sem byggðir eru á líkamsþyngd fékkst sambærileg þéttni lopinavirs í plasma og sú sem

fékkst hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring án nevirapins.

Kyn, kynþáttur og aldur

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá öldruðum. Enginn munur tengdur aldri eða kyni hefur sést á lyfjahvörfum hjá fullorðnum sjúklingum. Munur á lyfjahvörfum eftir kynþætti hefur ekki sést.

Meðganga og eftir fæðingu

Tólf HIV-sýktar, þungaðar konur sem gengnar voru skemur en 20 vikur og voru á samsettri andretróveirumeðferð fengu í upphafi lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (tvær 200/50 mg töflur) tvisvar sinnum á sólarhring fram að 30. viku meðgöngu í opinni lyfjahvarfarannsókn. Á 30. viku meðgöngu var skammturinn aukinn í 500/125 mg (tvær 200/50 mg töflur auk einnar 100/25 mg töflu) tvisvar á sólarhring þar til 2 vikum eftir fæðingu. Þéttni lopinavirs í plasma var mælt á fjórum 12 klst. tímabilum á öðrum þriðjungi (20-24 vikna meðganga), þriðja þriðjungi áður en skammtur var aukinn (30 vikna meðganga), þriðja þriðjungi eftir að skammtur var aukinn (32 vikna meðganga) og 8 vikum eftir fæðingu. Skammtaaukningin leiddi ekki til marktækt aukinnar þéttni lopinavirs í plasma.

Íannarri opinni lyfjahvarfarannsókn fengu 19 HIV-sýktar, þungaðar konur lopinavir/ritonavir 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring í samsetningu með andretróveirumeðferð á meðgöngu allt frá því fyrir getnað. Blóðsýnum var safnað fyrir lyfjagjöf og reglulega á 12 klst. tímabilum á öðrum þriðjungi og þriðja þriðjungi, við fæðingu og 4-6 vikum eftir fæðingu (hjá konum sem fengu áframhaldandi meðferð eftir fæðingu) til lyfjahvarfagreininga á heildar- og óbundinni þéttni (unbound level) lopinavirs í plasma.

Ítöflu 6 (sjá kafla 4.2) koma fram upplýsingar um lyfjahvörf hjá HIV-1 sýktum, þunguðum konum sem fengu lopinavir/ritonavir töflur 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring.

Tafla 6

Meðalgildi (% fráviksstuðull) lyfjahvarfabreyta lopinavirs við jafnvægi hjá HIV-sýktum,

þunguðum konum

Lyfjahvarfa breytur

2. þriðjungur

3. þriðjungur

Eftir fæðingu

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

AUC0-12 μg•klst./ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cfyrir lyfjagjöf μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

*n = 18 fyrir Cmax

**n = 16 fyrir Cfyrir lyfjagjöf

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf Kaletra hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; þar sem úthreinsun lopinavirs um nýru er óveruleg er hins vegar ekki búist við minnkun á heildarúthreinsun líkamans hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf lopinavirs, við jafnvægi, hjá HIV-sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrar- starfsemi, voru borin saman við lyfjahvörf hjá HIV-sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, í rannsókn á endurteknum skömmtum lopinavirs/ritonavirs 400/100 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Sést hefur takmörkuð aukning á heildarþéttni lopinavirs, eða um það bil 30%, en ekki er gert ráð fyrir að þetta skipti klínísku máli (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Samkvæmt rannsóknum á eiturverkunum í nagdýrum og hundum við endurtekna skammta eru lifur, nýru, skjaldkirtill, milta og rauðkorn í blóðrás helstu marklíffærin. Breytingar á lifur bentu til frumustækkana með staðbundinni hrörnun. Enda þótt útsetning sem leiddi til þessara breytinga væri sambærilegt við eða minna en klínísk útsetning hjá mönnum voru skammtar hjá dýrunum meira en 6-faldir ráðlagðir klínískir skammtar. Lítilsháttar rýrnun á nýrnapíplum var staðfest hjá músum sem urðu fyrir að minnsta kosti tvöföldu því álagi sem mælt er með hjá mönnum; engin áhrif urðu á nýru í rottum og hundum. Minnkað týroxín í sermi olli aukinni losun á TSH með þeirri afleiðingu að skjaldkirtilsbúsfrumur (follicular cell) í rottum stækkuðu. Þessar breytingar gengu til baka þegar hætt var að gefa virka efnið og þær sáust ekki hjá músum og hundum. Coombs-neikvæð mismunandi stór rauð blóðkorn (anisocytosis) og afmynduð rauðkorn í blóði (poikilocytosis) sáust hjá rottum, en hvorki hjá músum né hundum. Stækkuð miltu með traffrumnageri (histiocytosis) sáust hjá rottum en ekki hjá öðrum dýrategundum. Kólesteról í sermi jókst hjá nagdýrum en ekki í hundum, en aðeins í músum varð aukning á þríglýseríðum.

Í in vitro rannsóknum kom fram 30% hömlun á einræktuðum kalíumgöngum mannshjarta (HERG) við mestu þéttni lopinavirs/ritonavirs sem rannsökuð var, sem hvað lopinavir varðar jafngildir 7-faldri heildarþéttni í plasma og 15-faldri hámarksþéttni óbundins lopinavirs í plasma, sem næst hjá mönnum við stærsta ráðlagðan skammt. Öfugt við þetta leiddi sambærileg þéttni lopinavirs/ritonavirs ekki til neinnar seinkunar á endurskautun í Purkinjeþráðum í hundshjarta. Lægri þéttni lopinavirs/ritonavirs leiddi ekki til marktækrar hömlunar á rafstraumi um kalíumgöng (HERG). Rannsóknir á dreifingu í vefi, sem gerðar voru í rottum, bentu ekki til þess að virka efnið safnist marktækt upp í hjarta. Eftir 72 klst. var AUC fyrir hjarta um það bil 50% af mældu AUC fyrir plasma. Þess vegna er réttmætt að gera ráð fyrir því að þéttni lopinavirs í hjarta sé ekki marktækt meiri en þéttni í plasma.

Hjá hundum hafa áberandi U bylgjur sést á hjartarafriti og verið tengdar lengdu PR bili og hægslætti. Talið er að þessi áhrif stafi af truflunum á söltum.

Klínískt mikilvægi þessara forklínísku upplýsinga er ekki þekkt en hins vegar er ekki unnt að útiloka hugsanleg áhrif þessa lyfs á mannshjartað (sjá einnig kafla 4.4 og 4.8).

Hjá rottum komu fram eiturverkanir á fósturvísi og fóstur (missir allra fóstra, skertur lífvænleiki fóstra, skert fósturþyngd, aukin tíðni afbrigðileika í beinagrind) og eiturverkanir á þroska eftir fæðingu (aukinn ungadauði) við skammta sem ollu eiturverkunum hjá móðurinni. Almenn (systemic) útsetning fyrir lopinaviri/ritonaviri við skammta sem ollu eiturverkunum á móðurina og skammta sem ollu eiturverkunum á þroska, var minni en sú útsetning sem að er stefnt við meðferð hjá mönnum.

Langtímarannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum lopinavirs/ritonavirs í músum sýndu mítósuvaldandi hvötun lifraræxla, án eiturverkana á erfðaefni, sem almennt er talin skipta litlu máli fyrir áhættu hjá mönnum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum leiddu engin slík áhrif í ljós. Lopinavir/ritonavir reyndist hvorki hafa í för með sér stökkbreytingar né litningaskemmdir í safni in vitro og in vivo prófa þar sem meðal annars var notað Ames sýklapróf fyrir afturhvarfs stökkbreytingum (Ames bacterial reverse mutation assay), próf með eitilfrumum úr músum, músasmákjarnapróf og próf fyrir litningaskemmdum í eitilfrumum manna.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Taflan inniheldur:

Copovidon

Sorbitanlaurat

Vatnsfrí kísilkvoða

Natríumsterylfumarat

Filmuhúð:

Pólývínýl alkóhól

Títantvíoxíð

Talkúm

Macrogol af gerð 3350 (polyetylenglycol 3350)

Gult járnoxíð E172

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

HDPE (high density polyethylene) glös með loki úr própýleni.

Glas með 60 filmuhúðuðum töflum.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/172/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. mars 2001.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. mars 2011.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf