Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Samantekt á eiginleikum lyfs - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKalydeco
ATC-kóðiR07AX02
Efniivacaftor
FramleiðandiVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Kalydeco 150 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg af ivacaftori.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 167,2 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla)

Ljósbláar, hylkislaga filmuhúðaðar töflur með áletruninni „V 150“ með svörtu bleki á annarri hliðinni en ómerktar á hinni (16,5 mm x 8,4 mm í umbreyttu töflulaga formi).

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kalydeco töflur eru ætlaðar til meðferðar við slímseigjusjúkdómi (e. cystic fibrosis (CF)) hjá sjúklingum sem eru 6 ára og eldri og 25 kg eða meira að þyngd sem hafa eina af eftirfarandi stökkbreytingum sem hafa áhrif á opnun og lokun jónaganga (e. gating) (flokkur III) á CFTR geninu:

G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eða S549R (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Kalydeco töflur eru einnig ætlaðar til meðferðar við slímseigjusjúkdómi hjá sjúklingum 18 ára og eldri sem eru með R117H stökkbreytingu á CFTR geninu (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Kalydeco skal eingöngu ávísað af læknum sem hafa reynslu af meðferð slímseigjusjúkdóms. Ef arfgerð sjúklingsins er óþekkt skal beita nákvæmri og viðurkenndri arfgerðar-greiningaraðferð áður en meðferð er hafin, til þess að staðfesta að um eina af ofantöldum stökkbreytingum sem hafa áhrif á opnun og lokun jónaganga (flokkur III) sé að ræða eða R117H stökkbreytingu í að minnsta kosti einni samsætu á CFTR geninu. Ákvarða skal fasa fjöl-T afbrigðisins sem greinst hefur með R117H stökkbreytingunni samkvæmt staðbundnum klínískum leiðbeiningum.

Skammtar

Fullorðnir, unglingar og börn 6 ára og eldri og 25 kg eða meira að þyngd

Ráðlagður skammtur af Kalydeco töflum er 150 mg sem tekin eru inn á 12 klst. fresti (í heild 300 mg sólarhringsskammtur) með máltíð sem inniheldur fitu.

Ef skammtur gleymist

Ef skammtur hefur gleymst og minna en 6 klst. eru liðnar frá þeim tíma sem hann er venjulega tekinn, skal segja sjúklingnum að taka hann eins fljótt og mögulegt er og taka síðan næsta skammt á venjulegum áætluðum tíma. Ef meira en 6 klst. hafa liðið frá því að skammturinn er venjulega tekinn, skal segja sjúklingnum að bíða fram að næsta áætluðum skammti.

Samtímis notkun CYP3A-hemla

Þegar Kalydeco er gefið samhliða öflugum CYP3A-hemlum (t.d ketókónazóli, ítrakónazóli, posakónazóli, vorikónazóli, telitrómýcíni og claritrómýcíni) skal minnka Kalydeco skammtinn í 150 mg tvisvar í viku (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Þegar Kalydeco er gefið samhliða vægum CYP3A-hemlum (svo sem flúkónazóli, erytrómycíni) skal minnka Kalydeco skammtinn í 150 mg einu sinni á sólarhring (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Sérstakir hópar

Aldraðir

Þrátt fyrir að upplýsingar um aldraða sjúklinga með R117H-CTFR stökkbreytingu sem fengu meðferð með ivacaftori í rannsókn 6 séu mjög takmarkaðar er aðlögun skammta ekki talin nauðsynleg nema einnig sé um að ræða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun Kalydeco hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30 ml/mín. eða minni) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A). Hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) er mælt með að minnka skammtinn í 150 mg einu sinni á sólarhring. Engin reynsla er af notkun Kalydeco hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi á alvarlegu stigi og því er ekki mælt með notkun Kalydeco hjá þeim sjúklingum, nema ef ávinningur vegur þyngra en áhætta fyrir sjúklinginn. Í slíkum tilvikum skal upphafsskammtur nema 150 mg annan hvern dag. Skammtatímabil skal laga eftir klínískum viðbrögðum og þoli (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kalydeco hjá börnum yngri en 2 ára sem eru með stökkbreytingu sem hefur áhrif á opnun og lokun jónaganga (flokkur III). Engar upplýsingar liggja fyrir.

Börnum sem eru yngri en 6 ára og léttari en 25 kg er ekki hægt að gefa viðeigandi skammt með Kalydeco töflum.

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun Kalydeco hjá sjúklingum yngri en 18 ára með R117H stökkbreytingu á CTFR geninu. Fyrirliggjandi upplýsingar eru gefnar upp í köflum 4.4, 4.8 og 5.1, en ekki er hægt að ráðleggja skammtastærðir á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Kalydeco á að taka með máltíð sem inniheldur fitu.

Forðast skal mat sem inniheldur greipaldin eða Seville appelsínur meðan á meðferð með Kalydeco stendur (sjá kafla 4.5).

Gefa skal sjúklingum leiðbeiningar um að kyngja töflunum heilum (þ.e. sjúklingar eiga ekki að tyggja, kljúfa eða leysa upp töflurnar).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eingöngu sjúklingar með slímseigjusjúkdóm sem höfðu G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R stökkbreytingu (flokkur III), sem hefur áhrif á opnun og lokun jónaganga eða R117H stökkbreytingu á að minnsta kosti einni samsætu CFTR gensins voru teknir inn í rannsóknir 1, 2, 5 og 6 (sjá kafla 5.1).

Fjórir sjúklingar með G970R stökkbreytinguna voru teknir inn í rannsókn 5. Hjá þremur af fjórum sjúklingum var breyting á klórjónaþéttni í svita <5 mmól/l en þessi hópur sýndi ekki klínískt mikilvæga breytingu til batnaðar á FEV1 eftir 8 vikna meðferð. Ekki var hægt að sýna fram á klíníska verkun hjá sjúklingum með G970R stökkbreytinguna á CFTR geninu (sjá kafla 5.1).

Samkvæmt niðurstöðum varðandi verkun í 2. stigs rannsókn hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru arfhreinir m.t.t. F508del stökkbreytingar á CFTR geninu var enginn tölfræðilega marktækur munur á FEV1 á 16 vikna meðferðartímabili hjá þeim sem fengu ivacaftor samanborið við þá sem fengu lyfleysu (sjá kafla 5.1). Því er ekki mælt með notkun Kalydeco hjá þeim sjúklingum.

Ekki var sýnt fram á verkun hjá sjúklingum 6 til 11 ára með slímseigjusjúkdóm sem hafa R117H stökkbreytingu en einungis tveir sjúklingar á unglingsaldri voru teknir inn í rannsókn 6 (sjá kafla 5.1).

Vísbendingar um jákvæð áhrif ivacaftors eru minni hjá sjúklingum með R117H-7T stökkbreytingu og síður alvarlegan sjúkdóm (sjá kafla 5.1). Alltaf þegar mögulegt er skal ákvarða fasa fjöl-T afbrigðisins sem greinist með R117H stökkbreytinguna þar sem það getur verið upplýsandi þegar taka skal ákvörðun um meðferð sjúklinga með R117H stökkbreytingu (sjá kafla 4.2).

Áhrif á lifrarpróf

Væg aukning transamínasa (alanín transamínasa [ALT] eða aspartat transamínasa [AST]) er algeng hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm. Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu (rannsókn 1 og 2) var tíðni aukningar á transamínasa (>3-föld eðlileg efri mörk) svipuð á milli einstaklinga í meðferðarhópnum sem fékk ivacaftor og meðferðarhópnum sem fékk lyfleysu (sjá kafla 4.8). Í undirhópi sjúklinga með sjúkrasögu um hækkaða transamínasa, hefur verið tilkynnt oftar um hækkun á ALT eða AST hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor í samanburði við lyfleysu. Því er mælt með því að framkvæma lifrarpróf hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með ivacaftori er hafin, á 3 mánaða fresti á fyrsta ári meðferðar og árlega eftir það. Hjá öllum sjúklingum með sögu um transamínasahækkanir skal íhuga tíðara eftirlit með rannsóknum á lifrarstarfsemi.

Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum með hækkuð transamínasagildi þar til þau eru aftur orðin eðlileg. Gera skal hlé á lyfjagjöf hjá sjúklingum með ALT eða AST hærra en 5-föld eðlileg efri mörk. Eftir að transamínasahækkanir hafa gengið til baka skal íhuga ávinning og áhættu við að hefja gjöf Kalydeco að nýju.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er mælt með notkun ivacaftors hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi nema ávinningur af meðferðinni sé talinn vega þyngra en hætta á of mikilli útsetningu fyrir lyfinu. Í slíkum tilvikum skal upphafsskammturinn vera 150 mg annan hvern dag (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Gæta skal varúðar við notkun ivacaftors hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Líffæraþegar

Ivacaftor hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem eru með slímseigjusjúkdóm og hafa gengist undir líffæraígræðslu. Því er ekki mælt með notkun lyfsins hjá líffæraþegum. Sjá milliverkanir við cíklósporín eða takrólímus í kafla 4.5.

Milliverkanir við önnur lyf

CYP3A-virkjar

Samhliða notkun CYP3A-virkja getur dregið úr útsetningu fyrir ivacaftori sem mögulega getur leitt til minni verkunar ivacaftors. Því er samhliða gjöf öflugra CYP3A-virkja ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

CYP3A-hemlar

Aðlaga þarf skammtinn af Kalydeco þegar það er gefið samhliða öflugum eða miðlungsöflugum CYP3A-hemlum (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Ský á augasteini

Greint hefur verið frá tilvikum um ský á augasteini, sem ekki er meðfætt og hefur ekki áhrif á sjón, hjá börnum sem voru á meðferð með ivacaftori. Þó að aðrir áhættuþættir hafi verið til staðar í sumum tilvikum (svo sem notkun barkstera og útsetning fyrir geislun), er ekki hægt að útiloka að mögulega áhættu megi rekja til ivacaftors. Mælt er með augnskoðun við upphaf meðferðar og með reglulegu millibili hjá börnum sem byrja á meðferð með ivacaftori.

Laktósi

Kalydeco inniheldur laktósa. Sjúklingar með sjaldgæfa arfgenga kvilla eins og galaktósaóþol, Lapp laktasaskort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog ættu ekki að taka þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ivacaftor er hvarfefni CYP3A4 og CYP3A5. Það er veikur hemill á CYP3A og P-gp og getur verið hemill á CYP2C9.

Lyf sem hafa áhrif á lyfjahvörf ivacaftors:

CYP3A-virkjar

Samhliða gjöf ivacaftors og rífampicíns, sem er öflugur CYP3A-virkir, dró úr útsetningu fyrir ivacaftori (AUC) um 89% og minnkaði útsetningu fyrir M1 í minna mæli en fyrir ivacaftori. Því er ekki mælt með samhliða gjöf öflugra CYP3A-virkja svo sem rífampicíns, rífabútíns, fenóbarbítals, karbamazepíns, fenýtóíns og jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum) (sjá kafla 4.4).

Samhliða notkun vægra eða miðlungsöflugra CYP3A-virkja (t.d. dexametasóns eða stórra skammta af prednisóni) gæti minnkað útsetningu fyrir ivacaftori. Ekki er mælt með skammtaaðlögun fyrir ivacaftor. Fylgjast skal með sjúklingum með tilliti til minnkaðrar verkunar ivacaftors þegar ivacaftor er gefið samhliða meðalöflugum CYP3A-virkjum.

CYP3A-hemlar

Ivacaftor er næmt CYP3A hvarfefni. Gjöf lyfsins samhliða ketókónazóli, sem er öflugur CYP3A-hemill, jók útsetningu fyrir ivacaftori (flatarmál undir ferli [AUC]) 8,5-falt og jók útsetningu fyrir hýdroxýmetýl-ivacaftori (M1) í minna mæli en fyrir ivacaftori. Mælt er með því að minnka skammtinn af Kalydeco í 150 mg tvisvar í viku þegar það er gefið samhliða öflugum CYP3A-hemlum, svo sem ketókónazóli, ítrakónazóli, posakónazóli, vorikónazóli, telitrómýcíni og claritrómýcíni (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Samhliða gjöf flúkónazóls, sem er meðalöflugur hemill á CYP3A, jók útsetningu fyrir ivacaftori 3-falt og jók útsetningu fyrir M1 í minna mæli en fyrir ivacaftori. Mælt er með því að minnka skammtinn af

Kalydeco í 150 mg einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum sem taka miðlungsöfluga CYP3A-hemla samhliða, svo sem flúkónazól og erýtrómýcín (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Sé ivacaftor tekið inn með greipaldinsafa, sem inniheldur eitt eða fleiri efni sem eru meðalöflugir hemlar á CYP3A, getur það aukið útsetningu fyrir ivacaftori. Því skal forðast mat sem inniheldur greipaldin eða Seville appelsínur meðan á meðferð með Kalydeco stendur (sjá kafla 4.2).

Cíprófloxasín

Samhliða gjöf cíprófloxasíns og ivacaftors hafði ekki áhrif á útsetninguna fyrir ivacaftori. Ekki er þörf á aðlögun skammta þegar Kalydeco er gefið samhliða cíprófloxasíni.

Lyf sem ivacaftor hefur áhrif á:

CYP3A, P-gp eða CYP2C9 hvarfefni

Samkvæmt in vitro niðurstöðum geta ivacaftor og M1 umbrotsefni þess hamlað CYP3A og P-gp. Gjöf lyfsins samhliða mídazólami (til inntöku), sem er næmt CYP3A hvarfefni, jók útsetningu fyrir mídazólami 1,5-falt, sem samræmist því að ivacaftor valdi vægri hömlun á CYP3A. Gjöf samhliða digoxíni, næmu P-gp hvarfefni, jók útsetningu fyrir digoxíni 1,3-falt sem er í samræmi við væga hömlun á P-gp af völdum ivacaftors. Gjöf ivacaftors getur aukið altæka útsetningu fyrir lyfjum sem eru næm hvarfefni CYP3A og/eða P-gp, sem getur aukið eða lengt meðferðaráhrif þeirra sem og aukaverkanir. Þegar Kalydeco er notað samhliða mídazólami, alprazólami, díazepami eða tríazólami skal gæta varúðar og hafa eftirlit með sjúklingum m.t.t. benzódíazepín-tengdra aukaverkana. Ráðlagt er að gæta varúðar og viðhafa viðeigandi eftirlit þegar Kalydeco er gefið samhliða digoxíni, cíklósporíni eða takrólímus. Ivacaftor getur verið hemill á CYP2C9. Því er mælt með eftirliti með INR (International Normalised Ratio) meðan á samhliða meðferð með warfaríni stendur.

Aðrar ráðleggingar

Rannsókn á ivacaftor ásamt estrógen/prógesterón getnaðarvarnartöflum til inntöku sýndi engin marktæk áhrif á útsetningu fyrir getnaðarvarnarlyfjum til inntöku. Ekki er búist við að ivacaftor breyti verkun getnaðarvarnarlyfja til inntöku. Því er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta getnaðarvarnarlyfja til inntöku.

Rannsókn á ivacaftori ásamt CYP2D6 hvarfefninu desípramíni sýndi engin marktæk áhrif á útsetningu fyrir desípramíni. Því er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta CYP2D6 hvarfefna svo sem desípramíns.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun ivacaftors á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Til öryggis er æskilegt að forðast notkun Kalydeco á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort ivacaftor og/eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfjahvörf hjá dýrum hafa sýnt fram á að ivacaftor skilst út í mjólk hjá mjólkandi kvenkyns rottum. Því er ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Kalydeco.

Frjósemi

Ivacaftor dró úr frjósemi og æxlunargetu samkvæmt mæligildum, hjá karlkyns og kvenkyns rottum við skammta sem voru 200 mg/kg/sólarhring (sem gaf útsetningu sem var um það bil 8- og 5-föld, í hvoru tilviki fyrir sig, sú útsetning sem fæst af ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn samkvæmt

samanlögðum AUC-gildum ivacaftors og helstu umbrotsefna þess) þegar kvenkyns rottur fengu lyfið fyrir þungun og snemma á meðgöngu (sjá kafla 5.3). Engin áhrif á frjósemi og æxlunargetu samkvæmt mæligildum, komu fram hjá karlkyns og kvenkyns rottum við skammta sem voru

≤100 mg/kg/sólarhring (sem gefur útsetningu sem er um það bil 6- og 3-föld, í hvoru tilviki fyrir sig, sú útsetning sem fæst af ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn samkvæmt samanlögðum AUC-gildum ivacaftors og helstu umbrotsefna þess).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Kalydeco hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ivacaftor getur valdið sundli (sjá kafla 4.8) og því skal ráðleggja sjúklingum sem finna fyrir sundli að stunda ekki akstur og nota ekki vélar fyrr en einkennin hafa horfið.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi notkunar lyfsins

Algengustu aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum 6 ára og eldri sem fengu ivacaftor í 48-vikna, 3. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu samanlagt sem komu fyrir af tíðni sem var að minnsta kosti 3% og allt að 9% hærri en í lyfleysuarminum voru höfuðverkur (23,9%), verkur í koki (22,0%), sýking í efri hluta öndunarfæra (22,0%), nefstífla (20,2%), kviðverkir (15,6%), nefkoksbólga (14,7%), niðurgangur (12,8%), sundl (9,2%), útbrot (12,8%) og bakteríur í hráka (12,8%). Transamínasahækkanir komu fyrir hjá 12,8% sjúklinga sem fengu meðferð með ivacaftori samanborið við 11,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Hjá sjúklingum frá 2 ára til allt að 6 ára voru algengustu aukaverkanirnar nefstífla (26,5%), sýking í efri hluta öndunarfæra (23,5%), transamínasahækkanir (14,7%), útbrot (11,8%) og bakteríur í hráka (11,8%).

Alvarlegar aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor voru m.a. kviðverkir og transamínasahækkanir (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Tafla 1 sýnir aukaverkanir sem komu fyrir í klínískum rannsóknum með ivacaftori (samanburðarrannsóknum með lyfleysu og rannsóknum án samanburðar) þar sem tímalengd útsetningar fyrir ivacaftori var á bilinu 16 vikur til 144 vikur. Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1. Aukaverkanir hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem fengu meðferð með ivacaftori

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðniflokkun

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Sýking í efri hluta öndunarfæra

Mjög algengar

sníkjudýra

Nefkoksbólga

Mjög algengar

 

Nefslímhúðarbólga

Algengar

Taugakerfi

Höfuðverkur

Mjög algengar

 

Sundl

Mjög algengar

Eyru og völundarhús

Eyrnaverkur

Algengar

 

Óþægindi í eyrum

Algengar

 

Eyrnasuð

Algengar

 

Blóðsókn í hljóðhimnu

Algengar

 

Truflun á starfsemi bogaganga

Algengar

 

(e. vestibular disorder)

 

 

Eyrnastífla

Sjaldgæfar

Tafla 1. Aukaverkanir hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem fengu meðferð með ivacaftori

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðniflokkun

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Verkur í koki

Mjög algengar

miðmæti

Nefstífla

Mjög algengar

 

Skútabólga

Algengar

 

Roði í koki

Algengar

Meltingarfæri

Kviðverkir

Mjög algengar

 

 

 

 

Niðurgangur

Mjög algengar

 

 

 

Lifur og gall

Transamínasahækkanir

Mjög algengar

Húð og undirhúð

Útbrot

Mjög algengar

Æxlunarfæri og brjóst

Fyrirferð í brjósti

Algengar

 

Bólgumyndun í brjóstum

Sjaldgæfar

 

Brjóstastækkun hjá körlum

Sjaldgæfar

 

Kvillar í geirvörtu

Sjaldgæfar

 

Verkur í geirvörtu

Sjaldgæfar

Rannsóknaniðurstöður

Bakteríur í hráka

Mjög algengar

Lýsing á völdum aukaverkunum

Lifur og gall Transamínasahækkanir

Meðan á samanburðarrannsóknum 1 og 2 með lyfleysu stóð, í 48 vikur hjá sjúklingum á aldrinum

6 ára og eldri var tíðni hæstu gilda transamínasa (ALT og AST) >8, >5 eða >3-föld eðlileg efri mörk, 3,7%, 3,7% og 8,3% hjá sjúklingum á ivacaftori og 1,0%, 1,9% og 8,7% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tveir sjúklingar, annar á lyfleysu og hinn á ivacaftori hættu meðferðinni til frambúðar vegna hækkunar transamínasa, báðir með gildi >8-föld eðlileg efri mörk. Hækkun transamínasa >3-föld eðlileg efri mörk ásamt hækkun á heildarbílirúbíni >1,5-föld eðlileg efri mörk átti sér ekki stað hjá neinum sjúklinganna sem fengu ivacaftor. Hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor gengu hækkanir transamínasa allt að 5-földum eðlilegum efri mörkum oftast til baka án þess að hlé væri gert á meðferð. Hlé var gert á meðferð hjá flestum sjúklinganna sem voru á meðferð með ivacaftori og fengu hækkanir transamínasa >5-föld eðlileg efri mörk. Í öllum tilvikum þar sem hlé var gert á meðferð vegna hækkana transamínasa og meðferð síðan hafin að nýju, var hægt að hefja meðferð með ivacaftori aftur með góðum árangri (sjá kafla 4.4).

Börn

Öryggisupplýsingarnar voru metnar hjá 34 sjúklingum á aldrinum 2 ára til allt að 6 ára, 61 sjúklingi á aldrinum 6 ára til allt að 12 ára og 94 sjúklingum á aldrinum 12 ára til allt að 18 ára.

Almennt er samræmi á milli öryggisupplýsinga hjá börnum og unglingum og einnig er samræmi við fullorðna sjúklinga.

Meðan á 24-vikna opnu 3. stigs klínísku rannsókninni hjá 34 sjúklingum á aldrinum 2 ára til allt að

6 ára stóð (rannsókn 7), var tíðni sjúklinga með transamínasahækkanir (ALT eða AST) >3-föld eðlileg efri mörk 14,7% (5/34). Hjá öllum 5 sjúklingunum voru hámarksgildi ALT eða AST >8-föld eðlileg efri mörk, sem náðu aftur upphafsgildum eftir að hlé var gert á meðferð með ivacaftor kyrni. Ivacaftor var hætt til frambúðar hjá einum sjúklingi. Hjá börnum á aldrinum 6 ára til allt að 12 ára var tíðni sjúklinga sem fengu transamínasahækkanir (ALT eða AST) >3-föld eðlileg efri mörk 15,0% (6/40) hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor og 14,6% (6/41) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Einn sjúklingur á þessu aldursbili sem fékk ivacaftor (2,5%) var með hækkun á ALT og AST sem var >8-föld eðlileg efri mörk. Hæstu gildi lifrarprófa (ALT og AST) voru almennt hærri hjá börnum en hjá eldri sjúklingum. Í nánast öllum tilvikum þar sem gert var hlé á lyfjagjöf vegna hækkaðra transamínasa og

henni síðan haldið áfram, var hægt að hefja gjöf ivacaftors að nýju með góðum árangri (sjá kafla 4.4). Tilvik sem bentu til jákvæðrar endurútsetningar (e. positive rechallenge) sáust.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun ivacaftors. Meðferð við ofskömmtun felst í almennri stuðningsmeðferð, þ.m.t. eftirliti með lífsmörkum, lifrarprófum og klínísku ástandi sjúklingsins.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur öndunarfæralyf, ATC-flokkur: R07AX02

Verkunarháttur

Ivacaftor eflir CFTR próteinið, þ.e. in vitro styrkir ivacaftor opnun CFTR ganga og þar með eykst klórjónaflæði þegar um er að ræða tilteknar stökkbreytingar sem hafa áhrif á opnun og lokun jónaganga (sem taldar eru upp í kafla 4.1) sem valda minni líkum á jónaganga-opnun samanborið við eðlilegt CFTR. Ivacaftor jók einnig líkur á jónaganga-opnun þegar um er að ræða R117H-CFTR, þar sem líkur á jónaganga-opnun eru minnkaðar (e. gating) og minnkaða leiðni um göngin. In vitro svörun í tilraunum á himnubútum (e. single channel patch clamp) úr nagdýrafrumum sem tjá stökkbreytt CFTR prótein samsvarar ekki endilega in vivo svörun m.t.t. lyfhrifa (t.d. klórjónaþéttni í svita) eða klínísks ávinnings. Nákvæmur verkunarháttur þess að ivacaftor lengir gangavirkni eðlilegra og sumra stökkbreyttra CFTR próteina í þessu ferli hefur ekki verið að fullu skýrður.

Lyfhrif

Írannsóknum 1 og 2 hjá sjúklingum með G551D stökkbreytinguna á einni samsætu CFTR gensins, leiddi ivacaftor til skjótrar (15 daga), verulegrar (meðalbreyting á klórjónaþéttni í svita frá upphafsmælingu fram að 24. viku var -48 mmól/l [95% CI -51, -45] og -54 mmól/l [95% CI -62, -47],

íhvoru tilviki fyrir sig), og viðvarandi (í 48 vikur) lækkunar á klórjónaþéttni í svita.

Írannsókn 5, 1. hluta hjá sjúklingum sem höfðu stökkbreytingu sem ekki var G551D stökkbreyting sem hefur áhrif á opnun ganga, (e. non-G551D gating mutation) á CFTR geninu, leiddi meðferð með ivacaftori til skjótrar (15 daga) og verulegrar meðalbreytingar frá upphafsgildi á klórjónaþéttni í svita, um -49 mmól/l (95% CI -57, -41) meðan á 8-vikna meðferð stóð. Hins vegar var heildarbreytingin á klórjónaþéttni í svita, hjá sjúklingum með G970R-CFTR stökkbreytinguna, að meðaltali (staðalfrávik) -6,25 (6,55) mmól/l. Svipaðar niðurstöður og í 1. hluta sáust í 2. hluta rannsóknarinnar. Við læknisheimsókn til eftirfylgni eftir 4 vikur (4 vikum eftir að gjöf ivacaftors lauk) stefndu meðalgildi klórjónaþéttni í svita hjá hverjum hópi fyrir sig í átt að þeim gildum sem mældust fyrir meðferð.

Írannsókn 6 hjá sjúklingum á aldrinum 6 ára eða eldri með slímseigjusjúkdóm sem höfðu R117H stökkbreytingu á CFTR geninu, var munurinn milli meðferða á meðalbreytingu frá upphafi á klóríði í svita að meðaltali -24 mmól/l (95% CI -28, -20) eftir 24 vikur á meðferð.

Verkun og öryggi

Rannsókn 1 og 2: Rannsóknir á sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru með G551D stökkbreytingar sem hafa áhrif á opnun og lokun ganga.

Verkun Kalydeco hefur verið metin í tveimur 3. stigs, slembiröðuðum, tvíblindum, fjölsetra samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm, sem höfðu G551D stökkbreytinguna á að minnsta kosti einni samsætu CFTR gensins, voru í stöðugu klínísku ástandi og höfðu ≥40% af áætluðu FEV1.

Sjúklingum í báðum rannsóknunum var slembiraðað 1:1 til að fá annaðhvort 150 mg af ivacaftori eða lyfleysu á 12 klst. fresti með mat sem innihélt fitu í 48 vikur, auk sinnar venjulegu meðferðar við slímseigjusjúkdómi (t.d. tóbramýcíni eða dornasi alfa). Notkun yfirþrýstinnar natríumklóríðlausnar til innöndunar var ekki leyfð.

Írannsókn 1 var rannsakaður 161 sjúklingur á aldrinum 12 ára eða eldri; 122 (75,8%) sjúklinganna var með F508del stökkbreytinguna á 2. samsætunni. Við upphaf rannsóknarinnar var tíðni notkunar annarra lyfja hærri hjá sjúklingum í hópnum sem fékk lyfleysu en hjá hópnum sem fékk ivacaftor. Þessi lyf voru m.a. dornasi alfa (73,1% samanborið við 65,1%), salbútamól (53,8% samanborið við 42,2%), tóbramýcín (44,9% samanborið við 33,7%) og salmeteról/flúticazón (41,0% samanborið við

27,7%). Í upphafi var áætlað meðalgildi FEV1 63,6% (á bilinu: 31,6% til 98,2%) og meðalaldur var 26 ár (aldursbil: 12 til 53 ára).

Írannsókn 2 voru rannsakaðir 52 sjúklingar sem voru á aldrinum 6 til 11 ára við upphafsskoðun. Meðalþyngd (staðalfrávik) var 30,9 (8,63) kg og voru 42 sjúklinganna (80,8%) með F508del

stökkbreytinguna á 2. samsætunni. Í upphafi var áætlað meðalgildi FEV1 84,2% (á bilinu: 44,0% til 133,8%) og meðalaldur var 9 ár (aldursbil: 6 til 12 ára). Átta sjúklingar (30,8%) í hópnum sem fékk lyfleysu og 4 sjúklingar (15,4%) í hópnum sem fékk ivacaftor voru með áætlað FEV1 minna en 70% í upphafi.

Aðalendapunktur verkunar í báðum rannsóknunum var heildarbreyting frá upphafi að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 á 24 vikna meðferðartímabili.

Munurinn milli ivacaftors og lyfleysu á heildarbreytingu (95% CI) frá upphafi að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 24 vikur var 10,6 prósentustig (8,6; 12,6) í rannsókn 1 og 12,5 prósentustig (6,6; 18,3) í rannsókn 2. Munurinn milli ivacaftors og lyfleysu á hlutfallslegri

breytingu (95% CI) frá upphafi, að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 24 vikur var 17,1% (13,9; 20,2) í rannsókn 1 og 15,8% (8,4; 23,2) í rannsókn 2. Meðalbreyting frá upphafi og að 24 vikum liðnum á FEV1 (í lítrum) var 0,37 lítrar hjá hópnum sem fékk ivacaftor og 0,01 lítri hjá hópnum sem fékk lyfleysu í rannsókn 1 og 0,30 lítrar hjá hópnum sem fékk ivacaftor og 0,07 lítrar hjá hópnum sem fékk lyfleysu í rannsókn 2. Í báðum rannsóknunum varð skjót (15 dagar) og langvarandi (48 vikur) hækkun á FEV1 gildi.

Munurinn milli ivacaftors og lyfleysu á heildarbreytingu (95% CI) frá upphafi að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 24 vikur hjá sjúklingum á aldrinum 12 til 17 ára í rannsókn 1 var 11,9 prósentustig (5,9; 17,9). Munurinn milli ivacaftors og lyfleysu á heildarbreytingu (95% CI) frá upphafi að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 24 vikur hjá sjúklingum með áætluðu FEV1 í upphafi sem var meira en 90% í rannsókn 2 var 6,9 prósentustig (-3,8; 17,6).

Niðurstöður fyrir klínískt marktæka, annars stigs endapunkta eru sýndar í töflu 2.

Tafla 2. Áhrif ivacaftors á aðra endapunkta verkunar í rannsóknum 1 og 2

Endapunktur

Rannsókn 1

Rannsókn 2

 

Mismunur á

P gildi

Mismunur á

P gildi

 

milli meðferðaa

 

milli meðferðaa

 

 

(95% CI)

 

(95% CI)

 

Heildarbreyting að meðaltali frá upphafi á CFQ-Rböndunarfæragildum (stig)c

 

Eftir 24 vikur

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

Eftir 48 vikur

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Hlutfallsleg hætta á versnun sjúkdóms í lungum

 

 

Eftir 24 vikur

0,40d

0,0016

NA

NA

Eftir 48 vikur

0,46d

0,0012

NA

NA

Heildarbreyting að meðaltali frá upphafi á líkamsþyngd (kg)

Í 24. viku

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

Í 48. viku

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Heildarbreyting að meðaltali frá upphafi á líkamsþyngdarstuðli (kg/m2)

 

Í 24. viku

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

Í 48. viku

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Heildarbreyting að meðaltali frá upphafi á z-gildum

 

 

Þyngd miðað við

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

aldur í z-gildi í

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

48. vikue

 

 

 

 

Líkamsþyngdarstuðull

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

miðað við aldur í

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

z-gildi í 48. vikue

 

 

 

 

CI: Öryggismörk (e. confidence interval); NA: engin greining gerð vegna lágrar tíðni atvika (e. not analysed)

aMunur milli meðferða = verkun ivacaftors – verkun lyfleysu

bCFQ-R: CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) spurningarlisti er sértækur fyrir mælingar á heilsutengdum lífsgæðum hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm.

cGögnum úr rannsókn 1 var safnað saman úr CFQ-R hjá fullorðnum/unglingum og CFQ-R hjá börnum á aldrinum 12 til 13 ára. Gögn í rannsókn 2 voru fengin úr CFQ-R hjá börnum á aldrinum 6 til 11 ára.

dÁhættuhlutfall tíma fram að fyrstu versnun sjúkdóms í lungum

eHjá sjúklingum yngri en 20 ára (CDC-vaxtarlínurit)

Rannsókn 5: rannsókn hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru með stökkbreytingar sem hafa áhrif á opnun og lokun ganga, sem ekki eru G551D stökkbreytingar

Rannsókn 5 var 3. stigs slembiröðuð, tvíblind, víxluð samanburðarrannsókn með lyfleysu (1. hluti) í tveimur hlutum sem fylgt var eftir með 16-vikna opnu framhaldstímabili (2. hluti) til þess að meta verkun og öryggi ivacaftors hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm, 6 ára og eldri, sem hafa stökkbreytingu á CFTR geninu sem ekki er G551D stökkbreyting en hefur áhrif á opnun og lokun ganga (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P eða G1349D).

Í 1. hluta rannsóknarinnar var sjúklingum slembiraðað 1:1 til þess að fá annaðhvort 150 mg af ivacaftori eða lyfleysu á 12 klst. fresti, með mat sem inniheldur fitu, í 8 vikur til viðbótar við þá meðferð við slímseigjusjúkdómi sem þeim hafði verið ávísað, og síðan víxlað yfir á hina meðferðina í seinni 8 vikurnar eftir 4 til 8 vikna útskolunartímabil. Notkun yfirþrýstinnar saltlausnar til innöndunar var ekki leyfð. Í 2. hluta fengu allir sjúklingar ivacaftor samkvæmt ábendingu í 1. hluta í 16 vikur til viðbótar. Tímalengd samfelldrar meðferðar með ivacaftori var 24 vikur fyrir sjúklinga sem fengu

lyfleysu/ivacaftor meðferðarröð, samkvæmt slembiröðun í 1. hluta og 16 vikur hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor/lyfleysu meðferðarröð, samkvæmt slembiröðun í 1. hlutanum.

Þrjátíu og níu sjúklingar (meðalaldur 23 ár) með upphafsgildi FEV1 ≥40% af áætluðu gildi (meðalgildi FEV1 78% af áætluðu gildi [á bilinu: 43% til 119%]) voru teknir inn í rannsóknina. Sextíu og tvö prósent (24/39) þeirra voru með F508del-CFTR stökkbreytinguna á 2. samsætunni. Alls héldu

36 sjúklingar áfram í 2. hluta (18 í hvorri meðferðarröð).

Í 1. hluta rannsóknar 5 var áætlað prósentuhlutfall FEV1 að meðaltali í upphafi hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu 79,3% en hjá sjúklingum sem fengu meðferð með ivacaftori var þetta gildi 76,4%. Meðalgildi eftir upphafsgildi var 76,0% og 83,7% í hvorum hópi fyrir sig, talið upp í sömu röð. Meðalgildi heildarbreytingar frá upphafsgildi til loka 8. viku í prósentum af áætluðu FEV1 (aðalendapunkti verkunar) var 7,5% á ivacaftor tímabilinu og -3,2% á lyfleysutímabilinu. Merkjanlegur munur (95% CI) á milli meðferðar með ivacaftori og lyfleysu var 10,7% (7,3; 14,1) (P<0,0001).

Áhrif ivacaftors hjá öllum þátttakendum í rannsókn 5 (þ.m.t. aukaendapunktarnir heildarbreyting á líkamsþyngdarstuðli eftir 8 vikur á meðferð og heildarbreyting á stigum samkvæmt svörum m.t.t. öndunar við spurningalista fyrir slímseigjusjúkdóm (e. Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised [CFQ-R]) eftir 8 vikur á meðferð) og eftir einstökum stökkbreytingum (heildarbreyting á klórjónaþéttni í svita og á áætluðu prósentuhlutfalli FEV1 í 8. viku) eru sett fram í töflu 3. Samkvæmt klínískri svörun (áætluðu prósentuhlutfalli FEV1) og svörun m.t.t. lyfhrifa (klórjónaþéttni í svita) við ivacaftori, var ekki hægt að staðfesta verkun hjá sjúklingum með G970R stökkbreytinguna.

Tafla 3. Verkun ivacaftors m.t.t. verkunarbreyta hjá öllum hópnum og fyrir einstakar CFTR stökkbreytingar

Heildarbreyting á

Líkamsþyngdarstuðull

CFQ – R m.t.t. öndunar, skor

prósentuhlutfalli áætlaðs

(kg/m2)

(stig)

FEV1

 

 

Eftir 8 vikur

Eftir 8 vikur

Eftir 8 vikur

Allir sjúklingar (N=39)

Niðurstöður sýndar sem meðalbreyting (95% CI) frá upphafsgildi hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Sjúklingum raðað eftir tegundum stökkbreytinga (n)

Niðurstöður sýndar sem meðalbreyting (lágmark, hámark) frá upphafsgildi hjá sjúklingum sem fengu meðferð með ivacaftori, eftir 8 vikur*:

Stökkbreyting

Heildarbreyting á klórjónaþéttni í

Heildarbreyting á prósentuhlutfalli

(n)

svita (mmól/l)

áætlaðs FEV1 (prósentustig)

 

Eftir 8 vikur

Eftir 8 vikur

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1; 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3; 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1; 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1;

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20;

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1;

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2;

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3; 13)

* Tölfræðipróf voru ekki gerð vegna þess hve einstakar stökkbreytingar voru fáar.

Endurspeglar niðurstöður frá eina sjúklingnum með G551S stökkbreytinguna skv. upplýsingum frá 8-vikna tímapunktinum.

††n=3 fyrir greiningu á heildarbreytingu á klórjónaþéttni í svita.

Í 2. hluta rannsóknar 5 var heildarbreyting í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 16 vikur (hjá sjúklingum sem var slembiraðað í ivacaftor/lyfleysu meðferðarröðina í 1. hluta), af samfelldri meðferð með ivacaftori að meðaltali (staðalfrávik) 10,4% (13,2%). Við læknisheimsókn til eftirfylgni, 4 vikum eftir að gjöf ivacaftors lauk, var heildarbreyting í prósentum af áætluðu FEV1 í 16. viku í 2. hluta að meðaltali (staðalfrávik) -5,9% (9,4%). Hjá sjúklingum sem var slembiraðað á lyfleysu/ivacaftor meðferðarröðina í 1. hluta varð frekari breyting að meðaltali (staðalfrávik) 3,3% (9,3%) í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 16 vikur til viðbótar af meðferð með ivacaftori. Í læknisheimsókn til eftirfylgni,

4 vikum eftir að gjöf ivacaftors lauk, var heildarbreyting í prósentum af áætluðu FEV1 í 16. viku í 2. hluta að meðaltali (staðalfrávik) -7,4% (5,5%).

Rannsókn 3: rannsókn hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru með F508del stökkbreytinguna á CFTR geninu

Rannsókn 3 (hluti A) var 16-vikna, 4:1 slembiröðuð, tvíblind, 2. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var á samhliða hópum. Ivacaftor (150 mg á 12 klst. fresti) var gefið 140 sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem voru 12 ára og eldri og sem voru arfhreinir með F508del stökkbreytinguna á CFTR geninu og höfðu ≥40% af áætluðu FEV1.

Heildarbreyting frá upphafi og þar til eftir 16 vikur í prósentum af áætluðu FEV1 (aðalendapunkti verkunar) var að meðaltali 1,5 prósentustig hjá hópnum sem fékk ivacaftor og -0,2 prósentustig hjá hópnum sem fékk lyfleysu. Munur á milli meðferðar með ivacaftori og lyfleysu var áætlaður

1,7 prósentustig (95% CI -0,6; 4,1); þessi munur var ekki tölfræðilega marktækur (P = 0,15).

Rannsókn 4: opin framhaldsrannsókn

Í rannsókn 4 voru sjúklingar sem luku meðferð í rannsókn 1 og 2 með lyfleysu settir á ivacaftor en sjúklingar sem höfðu verið á ivacaftor fengu það áfram í að lágmarki 96 vikur, þ.e. tímalengd meðferðar með ivacaftor var að minnsta kosti 96 vikur hjá sjúklingum í lyfleysu/ivacaftor hópnum og að minnsta kosti 144 vikur hjá sjúklingum í ivacaftor/ivacaftor hópnum.

Eitt hundrað fjörutíu og fjórir (144) sjúklingar úr rannsókn 1 héldu áfram í rannsókn 4, 67 í lyfleysu/ ivacaftor hópnum og 77 í ivacaftor/ivacaftor hópnum. Fjörutíu og átta (48) sjúklingar úr rannsókn 2 héldu áfram í rannsókn 4, 22 í lyfleysu/ivacaftor hópnum og 26 í ivacaftor/ivacaftor hópnum.

Í töflu 4 má sjá niðurstöður um heildarbreytingu í prósentum að meðaltali (staðalfrávik) af áætluðu FEV1 fyrir báða sjúklingahópana. Fyrir sjúklinga í lyfleysu/ivacaftor hópnum er upphafsgildið í prósentum af áætluðu FEV1 tekið úr rannsókn 4, en fyrir sjúklingana í ivacaftor/ivacaftor hópnum er upphafsgildið tekið úr rannsóknum 1 og 2.

Tafla 4. Áhrif ivacaftor á áætlað FEV1 í prósentum í rannsókn 4

 

 

 

Upphafsrannsókn

Tímalengd meðferðar með

Heildarbreyting frá upphafsgildi í

og meðferðarhópur

ivacaftor (vikur)

prósentum á áætluðu FEV1 (prósentustig)

 

 

Fjöldi (n)

Meðaltal (staðalfrávik)

Rannsókn 1

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

9,4

(8,3)

 

9,4

(10,8)

Lyfleysa

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5

(11,2)

Rannsókn 2

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

10,2

(15,7)

 

10,3

(12,4)

Lyfleysa

0*

-0,6

(10,1)

 

10,5

(11,5)

* Meðferðin fór fram í blindaðri, 3. stigs samanburðarrannsókn sem stóð í 48 vikur.

Breyting frá grunngildi í fyrri rannsókn eftir 48 vikna meðferð með lyfleysu.

Þegar samanburður er gerður á heildarbreytingu að meðaltali (staðalfrávik) í prósentum af áætluðu FEV1 miðað við upphafsgildi úr rannsókn 4 hjá sjúklingum í ivacaftor/ivacaftor hópnum (n=72) sem héldu áfram úr rannsókn 1 kemur fram að heildarbreyting að meðaltali (staðalfrávik) í prósentum af áætluðu FEV1 er 0,0% (9,05), en hjá sjúklingum í ivacaftor/ivacaftor hópnum (n=25) sem héldu áfram úr rannsókn 2 var gildið 0,6% (9,1). Þetta sýnir að sjúklingar í ivacaftor/ivacaftor hópnum héldu þeim bata í prósentum af áætluðu FEV1 sem þeir höfðu náð eftir 48 vikur í upphafsrannsókninni (frá degi 0 til loka 48. viku) í 144 vikur. Batinn jókst ekki í rannsókn 4 (frá 48. viku til loka 144. viku).

Hjá sjúklingum í lyfleysu/ivacaftor hópnum úr rannsókn 1 var tíðni versnunar lungnasjúkdóms á ársgrundvelli hærri í upphafsrannsókninni þegar sjúklingarnir fengu lyfleysu (1,34 tilvik/ár) en í eftirfylgjandi rannsókn 4 þegar sjúklingarnir voru settir yfir á ivacaftor (0,48 tilvik/ár frá 1. degi til loka 48. viku og 0,67 tilvik/ár í 48. til 96. viku). Hjá sjúklingum í ivacaftor/ivacaftor hópnum úr rannsókn 1 var tíðni versnunar lungnasjúkdóms á ársgrundvelli 0,57 tilvik/ár frá 1. degi til 48. viku þegar sjúklingarnir voru á ivacaftori. Þegar þeir héldu áfram yfir í rannsókn 4 var tíðni versnunar lungnasjúkdóms á ársgrundvelli 0,91 tilvik/ár frá 1. degi til 48. viku og 0,77 tilvik/ár frá 48. viku til 96. viku.

Hjá sjúklingum sem komu úr rannsókn 2 voru tilvikin fá þegar á heildina er litið.

Rannsókn 6: rannsókn hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru með R117H stökkbreytingu á CFTR geninu

Í rannsókn 6 var lagt mat á 69 sjúklinga sem voru 6 ára og eldri; 53 sjúklinganna (76,8%) höfðu F508del stökkbreytinguna á 2. samsætunni. Staðfesta R117H fjöl-T afbrigðið var 5T hjá

38 sjúklingum og 7T hjá 16 sjúklingum. Upphafsgildi áætlaðs FEV1 var að meðaltali 73% (á bilinu 32,5% til 105,5%) og meðalaldur var 31 ár (á bilinu 6 til 68 ár). Heildarbreyting frá upphafi eftir

24 vikur var að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 (aðalendapunkti verkunar) 2,57 prósentustig í ivacaftorhópnum og 0,46 prósentustig í lyfleysuhópnum. Áætlaður munur milli ivacaftormeðferðar og lyfleysu var 2,1 prósentustig (95% CI -1,1; 5,4).

Fyrirfram skipulögð greining á undirhópum var gerð hjá sjúklingum 18 ára og eldri (26 sjúklingum á lyfleysu og 24 á ivacaftori). Meðferð með ivacaftori leiddi að meðaltali til heildarbreytingar eftir

24 vikur í prósentum af áætluðu FEV1 sem var 4,5 prósentustig í ivacaftorhópnum samanborið við -0,46 prósentustig í lyfleysuhópnum. Áætlaður munur milli ivacaftormeðferðar og lyfleysu var 5,0 prósentustig (95% CI 1,1; 8,8).

Ígreiningu á undirhópi sjúklinga 6 til 11 ára (8 sjúklingar á lyfleysu og 9 sjúklingar á ivacaftori) sást

breyting til hins betra hjá lyfleysuhópnum að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 frá 94,0% í upphafi í 98,4% eftir upphafsgildi; ivacaftorhópurinn sýndi lítillega lækkun að meðaltali á FEV1.frá 97,5% við upphaf í 96,2% í heild eftir upphafsgildi. Heildarbreyting að meðaltali frá upphafi eftir

24 vikur í prósentum af áætluðu FEV1 var -2,8 prósentustig í ivacaftorhópnum og 3,5 prósentustig í lyfleysuhópnum. Meðferðarmunur milli ivacaftors og lyfleysu var -6,3 prósentustig

(95% CI -12,0; -0,7). Engin tölfræðigreining var gerð fyrir einstaklinga 12 til 17 ára vegna þess að einungis 2 sjúklingar voru teknir inn í þessa rannsókn.

Ígreiningu á undirhópi sjúklinga með staðfest R117H-5T erfðafræðilegt afbrigði, var munurinn á

heildarbreytingu að meðaltali frá upphafi eftir 24 vikur í prósentum af áætluðu FEV1 milli ivacaftors og lyfleysu 5,3% (95% CI 1,3; 9,3). Hjá sjúklingum með staðfest R117H-7T erfðafræðilegt afbrigði, var meðferðarmunurinn milli ivacaftors og lyfleysu 0,2% (95% CI -8,1; 8,5).

Aðrar breytur varðandi verkun voru m.a. heildarbreyting frá upphafi á klóríði í svita í 24 vikur á meðferð, heildarbreyting frá upphafi á líkamsþyngdarstuðli eftir 24 vikur á meðferð, heildarbreyting á stigum varðandi öndun á CFQ-R spurningalista eftir 24 vikur á meðferð og tíminn fram að fyrstu versnun í lungum. Enginn munur kom fram á milli ivacaftors og lyfleysu nema varðandi öndun á CFQ-R spurningalista (munur milli meðferða eftir 24 vikur á ivacaftormeðferð samanborið við lyfleysu var 8,4 stig [2,2; 14,6]) og varðandi meðalbreytingu frá upphafi á klóríði í svita (sjá Lyfhrif).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Kalydeco hjá einum eða fleiri undirhópum barna við slímseigjusjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf ivacaftors eru svipuð hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum og sjúklingum með slímseigjusjúkdóm.

Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefinn stakur 150 mg skammtur með mat, voru meðalgildi (±staðalfrávik) AUC og hámarksþéttni (Cmax) 10.600 (5.260) ng*klst./ml og 768 (233) ng/ml, hvort fyrir sig. Eftir gjöf lyfsins á 12 klukkustunda fresti náði plasmaþéttni ivacaftors jafnvægi á 3. til 5. degi og var uppsöfnunarhlutfallið á bilinu 2,2 til 2,9.

Frásog

Eftir endurtekna skammta af ivacaftori til inntöku jókst útsetning fyrir ivacaftori almennt með stærð skammta sem voru frá 25 mg á 12 klst. fresti til 450 mg á 12 klst. fresti. Útsetning fyrir ivacaftori jókst um það bil 2,5-falt til 4-falt þegar það var gefið með mat sem innheldur fitu. Því skal gefa ivacaftor með mat sem inniheldur fitu. Miðgildi (bil) tmax er um það bil 4,0 (3,0; 6,0) klukkustundir þegar það er tekið inn með mat.

Ivacaftor kyrni (2 x 75 mg skammtapokar) hafði svipað aðgengi og 150 mg taflan þegar það var gefið heilbrigðum, fullorðnum einstaklingum með máltíð sem innihélt fitu. Hlutfall margfeldismeðaltals minnstu fervika (90% CI) fyrir kyrni miðað við töflur var 0,951 (0,839; 1,08) fyrir AUC0-∞ og 0,918 (0,750; 1,12) fyrir Cmax. Áhrif matar á frásog ivacaftors eru svipuð fyrir bæði lyfjaformin, þ.e. töflur og kyrni.

Dreifing

Próteinbinding ivacaftors í plasma er um það bil 99%, það binst aðallega alfa 1-sýruglýkópróteini og albúmíni. Ivacaftor binst ekki rauðum blóðkornum hjá mönnum.

Eftir að heilbrigðir sjálfboðaliðar tóku inn 150 mg með mat á 12 klst. fresti í 7 daga var meðalgildi dreifingarrúmmáls (±staðalfrávik) 353 (122) lítrar.

Umbrot

Umbrot ivacaftors er mikið hjá mönnum. In vitro og in vivo niðurstöður sýna að ivacaftor umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A. M1 og M6 eru tvö helstu umbrotsefni ivacaftors hjá mönnum. M1 hefur um það bil einn sjötta af virkni ivacaftors og er talið lyfjafræðilega virkt. M6 hefur innan við einn fimmtugasta af virkni ivacaftors og er ekki talið lyfjafræðilega virkt.

Brotthvarf

Eftir inntöku varð brotthvarf ivacaftors að mestu leyti með hægðum (87,8%) eftir umbrot. Aðalumbrotsefnin M1 og M6 voru um það bil 65% af heildarskammtinum sem skildist út, 22% sem M1 og 43% sem M6. Útskilnaður óbreytts ivacaftors í þvagi var hverfandi. Lokahelmingunartími var um það bil 12 klukkustundir eftir einn stakan skammt með mat. Úthreinsun ivacaftors (CL/F) var svipuð hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með slímseigjusjúkdóm. Meðalúthreinsun ivacaftors (±staðalfrávik) eftir stakan 150 mg skammt var 17,3 (8,4) l/klst. hjá heilbrigðum einstaklingum.

Línulegt/ólínulegt samband

Lyfjahvörf ivacaftors eru almennt línuleg með tilliti til tíma eða skammta á bilinu 25 mg til 250 mg.

Skert lifrarstarfsemi

Í kjölfar gjafar á stökum 150 mg skammti af ivacaftor, höfðu fullorðnir sjúklingar með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B, 7 til 9 stig) svipað Cmax ivacaftors (meðalúthreinsun [±staðalfrávik] nam 735 [331] ng/ml) en um það bil tvöfalda aukningu á AUC0-∞ivacaftors

(meðalúthreinsun [±staðalfrávik] nam 16.800 [6.140] ng*klst./ml) samanborið við heilbrigða einstaklinga paraða með tilliti til lýðfræðilegra þátta. Eftirlíkingar til að spá fyrir um útsetningu fyrir ivacaftori við jafnvægi sýndu að með því að minnka skammtinn úr 150 mg á 12 klst. fresti í 150 mg einu sinni á sólarhring, myndu fullorðnir einstaklingar með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi hafa sambærilega lágmarksþéttni (Cmin) við jafnvægi og þá sem fengist með skammti sem nemur 150 mg á 12 klst. fresti hjá fullorðnum einstaklingum sem ekki hafa skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi er því mælt með að minnka skammtinn í 150 mg einu sinni á sólarhring. Áhrif vægrar skerðingar á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A, gildi 5 til 6) á lyfjahvörf ivacaftors hafa ekki verið rannsökuð, en gert er ráð fyrir að hækkun á AUC0-∞ gildi fyrir ivacaftor sé minni en tvöföld. Því er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi.

Rannsóknir hafa ekki verið gerðar hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C, gildi 10 til 15) en gert er ráð fyrir að útsetning fyrir lyfinu sé meiri en hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Því er ekki mælt með notkun ivacaftors hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi, nema ávinningur vegi þyngra en áhætta fyrir sjúklinginn. Í slíkum tilvikum skal upphafsskammtur nema 150 mg annan hvern dag. Skammtamillibil skal fara eftir klínískum viðbrögðum og þoli (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Rannsóknir á lyfjahvörfum ivacaftors hafa ekki verið gerðar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Í rannsókn á lyfjahvörfum hjá mönnum var brotthvarf ivacaftors og umbrotsefna þess í þvagi í lágmarki (aðeins 6,6% af heildargeislavirkni kom fram í þvagi).Útskilnaður óbreytts ivacaftors í þvagi var hverfandi (minna en 0,01% eftir einn 500 mg skammt til inntöku). Því er ekki mælt með skammtaaðlögun vegna vægrar og miðlungsmikillar skerðingar á nýrnastarfsemi. Hins vegar skal gæta varúðar þegar ivacaftor er gefið sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun minni en eða jöfn og 30 ml/mín.) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Börn

Áætluð útsetning fyrir ivacaftori ákvörðuð með greiningu á lyfjahvörfum hópa samkvæmt þéttni ivacaftors sem fram kom í 2. og 3. stigs rannsóknum er sett fram eftir aldurshópum í töflu 5. Útsetning hjá 6 til 11 ára börnum eru forspárgildi byggð á eftirlíkingum úr lyfjahvarfalíkani þar sem notuð voru gögn fengin frá þessum aldurshópi.

Tafla 5. Meðalgildi (staðalfrávik) útsetningar fyrir ivacaftori eftir aldurshópum

Aldurshópur

Skammtur

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ,ss (ng/klst./ml)

 

 

 

 

2 til 5 ára

50 mg á 12 klst. fresti

577 (317)

10.500 (4.260)

(<14 kg)

 

 

 

2 til 5 ára

75 mg á 12 klst. fresti

629 (296)

11.300 (3.820)

(≥14 kg til <25 kg)

 

 

 

6 til 11 ára

75 mg á 12 klst. fresti

641 (329)

10.760 (4.470)

(≥14 kg til <25 kg)

 

 

 

6 til 11 ára

150 mg á 12 klst. fresti

958 (546)

15.300 (7.340)

(≥25 kg)

 

 

 

12 til 17 ára

150 mg á 12 klst. fresti

564 (242)

9.240 (3.420)

 

 

 

 

Fullorðnir (≥18 ára)

150 mg á 12 klst. fresti

701 (317)

10.700 (4.100)

 

 

 

 

5.3 Forklínískar upplýsingar

Íforklínískum rannsóknum voru áhrif einungis skoðuð við útsetningu sem talin er vera það langt yfir hámarksútsetningu hjá mönnum að litlu skipti fyrir klíníska notkun.

Ivacaftor hafði þéttnisháð tálmunaráhrif á endastrauma (e. tail currents) hERG gens úr mönnum

(human ether-a-go-go related gene) þar sem IC15 nam 5,5 µM, sem er sambærilegt Cmax (5,0 µM) fyrir ivacaftor við meðferðarskammt. Hins vegar kom ekki fram lenging á QT-bili vegna ivacaftor í

fjarmælingarrannsókn (e. telemetry study) á hundum, við staka skammta sem voru allt að 60 mg/kg eða í hjartalínuriti í rannsóknum eftir endurtekna skammta í allt að 1 ár við skammtastærðina

60 mg/kg/á sólarhring hjá hundum (Cmax eftir 365 daga = 36,2 til 47,6 μM). Ivacaftor olli skammtatengdri en skammvinnri hækkun á blóðþrýstingsgildum hjá hundum við einn skammt til inntöku sem nam allt að 60 mg/kg.

Ivacaftor hafði ekki eiturverkanir á æxlun hjá karlkyns rottum við 200 mg/kg/sólarhring og kvenkyns rottum við 100 mg/kg/sólarhring. Stærri skammtar, hjá kvenkyns rottum, tengdust heildarlækkunum á mælikvarðanum fyrir frjósemi, fækkun þungana, fækkun gulbúa og bólfestustaða, sem og breytingum á tíðahring. Hjá karlkyns rottum sáust vægar breytingar á þyngd sáðblaðra.

Ivacaftor olli ekki vansköpunum þegar það var gefið þunguðum rottum og kanínum til inntöku meðan á líffæramyndun hjá fóstrum stóð við skammta sem gáfu útsetningu sem var um það bil 5-föld (samkvæmt samanlögðum AUC-gildum ivacaftors og helstu umbrotsefna þess) og 11-föld (samkvæmt AUC-gildum ivacaftors), í hvoru tilviki fyrir sig, útsetning fyrir menn við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn. Þegar rottum voru gefnir skammtar sem höfðu eiturverkanir á móður, olli ivacaftor minnkaðri fósturþyngd og fjölgun hálsrifja, ófullkominni myndun rifja, hlykkjóttum rifjum og óeðlilegum bringubeinum, þ.m.t. samruna. Mikilvægi þessara niðurstaðna fyrir menn er ekki þekkt.

Ivacaftor olli ekki þroskafrávikum hjá afkvæmum þungaðra rotta sem fengu 100 mg/kg/sólarhring skammta til inntöku frá upphafi þungunar fram yfir fæðingu og mjólkurgjöf. Stærri skammtar ollu 92% minnkun á lifun og 98% lækkun á mæligildum fyrir mjólkurgjöf, sem og minni líkamsþyngd afkvæma.

Drer kom fram hjá ungum rottum sem fengu 10 mg/kg/sólarhring og hærri skammta (sem gaf útsetningu sem var 0,22-föld sú útsetning sem fæst af ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn sem byggist á almennri útsetningu fyrir ivacaftori og helstu umbrotsefnum þess) frá 7. degi til 35. dags eftir fæðingu. Þetta hefur ekki komið fram hjá fóstrum kvenkyns rottna sem fengu meðferð frá 7. degi til 17. dags meðgöngu, ekki hjá 7 vikna gömlum rottuungum sem voru útsettir fyrir því í gegnum mjólk upp að ákveðnu marki og fram að 20. degi eftir fæðingu, né heldur hjá 4 til 5 mánaða gömlum hundum. Hugsanlegt mikilvægi þessara niðurstaðna fyrir menn er ekki þekkt.

Rannsóknir sem stóðu í tvö ár hjá músum og rottum sem gerðar voru til að meta krabbameinsvaldandi áhrif ivacaftors sýndu að ivacaftor var ekki krabbameinsvaldandi, hvorki hjá músum né rottum. Útsetning fyrir ivacaftori í plasma hjá karlkyns og kvenkyns músum við skammta sem voru ekki krabbameinsvaldandi (200 mg/kg/sólarhring, stærsti skammtur sem var prófaður) var um það bil 4- og 7-falt hærri, í hvoru tilviki fyrir sig, en sú útsetning sem mældist hjá mönnum eftir ivacaftor meðferð, og að minnsta kosti 1,2- og 2,4-falt hærri, í hvoru tilviki fyrir sig, samkvæmt samanlögðum AUC- gildum ivacaftors og helstu umbrotsefna þess. Útsetning fyrir ivacaftori í plasma hjá karlkyns og kvenkyns rottum við skammta sem voru ekki krabbameinsvaldandi (50 mg/kg/sólarhring, stærsti skammtur sem var prófaður) var um það bil 16- og 29-falt hærri, í hvoru tilviki fyrir sig, en sú útsetning sem mældist hjá mönnum eftir ivacaftor meðferð og 6- og 9-falt hærri, í hvoru tilviki fyrir sig, samkvæmt samanlögðum AUC-gildum ivacaftors og helstu umbrotsefna þess.

Ivacaftor olli ekki eiturverkunum á erfðaefni í stöðluðum in vitro og in vivo rannsóknum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Örkristallaður sellulósi Laktósaeinhýdrat Hýprómellósa asetat súkkínat Natríumkroskarmellósi Natríumlárýlsúlfat Kísilkvoðutvíoxíð Magnesíumsterat

Filmuhúð

Pólývínýlalkóhól

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól (PEG 3350)

Talkúm

Indigótín (E132)

Karnaubavax

Prentblek

Gljálakk

Svart járnoxíð (E172)

Própýlenglýkól

Ammóníumhýdroxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30ºC.

6.5Gerð íláts og innihald

Filmuhúðuðu töflunum er pakkað í hitamótaða (pólýklórþríflúoretýlen [PCTFE]/ál) þynnupakkningu eða háþéttni pólýetýlen (HDPE) glas með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni, filmuhúðuðu innsigli og sameindasíuþurrkefni.

Lyfið er afgreitt í eftirfarandi pakkningastærðum:

Þynnupakkningu sem inniheldur 56 filmuhúðaðar töflur

Glasi sem inniheldur 56 filmuhúðaðar töflur

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Bretland

Tel: +44 (0) 1923 437672

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/782/001-002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23. júlí 2012.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Kalydeco 50 mg kyrni í skammtapoka.

Kalydeco 75 mg kyrni í skammtapoka.

2. INNIHALDSLÝSING

Kalydeco 50 mg kyrni í skammtapoka

Hver skammtapoki inniheldur 50 mg af ivacaftori.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver skammtapoki inniheldur 73,2 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Kalydeco 75 mg kyrni í skammtapoka

Hver skammtapoki inniheldur 75 mg af ivacaftori.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver skammtapoki inniheldur 109,8 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Kyrni í skammtapoka.

Hvítt eða beinhvítt kyrni, um það bil 2 mm í þvermál.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Kalydeco kyrni er ætlað til meðferðar við slímseigjusjúkdómi (e. cystic fibrosis (CF)) hjá börnum sem eru 2 ára og eldri og léttari en 25 kg að þyngd sem hafa eina af eftirfarandi stökkbreytingum sem hafa áhrif á opnun og lokun jónaganga (e. gating) (flokkur III) á CFTR geninu: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eða S549R (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Kalydeco skal eingöngu ávísað af læknum sem hafa reynslu af meðferð slímseigjusjúkdóms. Ef arfgerð sjúklingsins er óþekkt skal beita nákvæmri og viðurkenndri arfgerðar-greiningaraðferð áður en meðferð er hafin til þess að staðfesta að um eina af ofantöldum stökkbreytingum sem hafa áhrif á opnun og lokun jónaganga (flokkur III) sé að ræða í að minnsta kosti einni samsætu á CFTR geninu.

Skammtar

Börn 2 ára og eldri, unglingar og fullorðnir eiga að fá skammta samkvæmt töflu 1.

Tafla 1. Skammtaráðleggingar fyrir sjúklinga 2 ára og eldri

Þyngd

Skammtur

Sólarhringsskammtur

<14 kg

50 mg af kyrni tekin inn á 12 klst. fresti með

100 mg

 

mat sem inniheldur fitu

 

≥14 kg til <25 kg

75 mg af kyrni tekin inn á 12 klst. fresti með

150 mg

 

mat sem inniheldur fitu

 

≥25 kg

Sjá nánari upplýsingar í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Kalydeco

 

töflur.

 

Ef skammtur gleymist

Ef skammtur hefur gleymst og minna en 6 klst. eru liðnar frá þeim tíma sem hann er venjulega tekinn, skal segja sjúklingnum að taka hann eins fljótt og mögulegt er og taka síðan næsta skammt á venjulegum áætluðum tíma. Ef meira en 6 klst. hafa liðið frá því að skammturinn er venjulega tekinn, skal segja sjúklingnum að bíða fram að næsta áætluðum skammti.

Samtímis notkun CYP3A-hemla

Þegar Kalydeco er gefið samhliða öflugum CYP3A-hemlum (t.d ketókónazóli, ítrakónazóli, posakónazóli, vorikónazóli, telitrómýcíni og claritrómýcíni) skal minnka Kalydeco skammtinn í 50 mg tvisvar í viku hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem eru léttari en 14 kg að þyngd og 75 mg tvisvar í viku hjá þeim sem eru 14 kg eða allt að 25 kg að þyngd (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Þegar Kalydeco er gefið samhliða vægum CYP3A-hemlum (svo sem flúkónazóli, erytrómycíni) skal gefa Kalydeco skammt samkvæmt ráðleggingum hér að framan, en gefa hann einu sinni á sólarhring (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Sérstakir hópar

Skert nýrnastarfsemi

Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun Kalydeco hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30 ml/mín. eða minni) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A). Hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) er mælt með að minnka skammtinn í 50 mg einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem eru léttari en 14 kg að þyngd og 75 mg einu sinni á sólarhring hjá þeim sem eru 14 kg eða allt að 25 kg að þyngd. Engin reynsla er af notkun Kalydeco hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi á alvarlegu stigi og því er ekki mælt með notkun Kalydeco hjá þeim sjúklingum, nema ef ávinningur vegur þyngra en áhætta fyrir sjúklinginn. Í slíkum tilvikum skal upphafsskammtur vera samkvæmt ráðleggingum hér að framan, en gefinn annan hvern dag. Skammtatímabil skal laga eftir klínískum viðbrögðum og þoli (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Kalydeco hjá börnum yngri en 2 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Hver skammtapoki er einnota.

Blanda skal innihaldi hvers skammtapoka af kyrni saman við 5 ml af mjúkum mat eða vökva sem hentar viðkomandi aldri og neyta skal allrar blöndunnar strax. Matur eða vökvi á að vera við stofuhita eða lægri hita. Sýnt hefur verið fram á að blandan er stöðug í eina klukkustund ef hennar er ekki neytt strax og því skal neyta hennar innan þess tíma. Neyta skal máltíðar eða millibita sem inniheldur fitu rétt fyrir eða rétt eftir lyfjagjöfina.

Forðast skal mat sem inniheldur greipaldin eða Seville appelsínur meðan á meðferð með Kalydeco stendur (sjá kafla 4.5).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eingöngu sjúklingar með slímseigjusjúkdóm sem höfðu G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N eða S549R stökkbreytingu (flokkur III), sem hefur áhrif á opnun og lokun jónaganga, á að minnsta kosti einni samsætu CFTR gensins voru teknir inn í rannsóknir 1, 2, 5 og 7 (sjá kafla 5.1).

Fjórir sjúklingar með G970R stökkbreytinguna voru teknir inn í rannsókn 5. Hjá þremur af fjórum sjúklingum var breyting á klórjónaþéttni í svita <5 mmól/l en þessi hópur sýndi ekki klínískt mikilvæga breytingu til batnaðar á FEV1 eftir 8 vikna meðferð. Ekki var hægt að sýna fram á klíníska verkun hjá sjúklingum með G970R stökkbreytinguna á CFTR geninu (sjá kafla 5.1).

Samkvæmt niðurstöðum varðandi verkun í 2. stigs rannsókn hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru arfhreinir m.t.t. F508del stökkbreytingar á CFTR geninu var enginn tölfræðilega marktækur munur á FEV1 á 16 vikna meðferðartímabili hjá þeim sem fengu ivacaftor samanborið við þá sem fengu lyfleysu (sjá kafla 5.1). Því er ekki mælt með notkun Kalydeco hjá þeim sjúklingum.

Áhrif á lifrarpróf

Væg aukning transamínasa (alanín transamínasa [ALT] eða aspartat transamínasa [AST]) er algeng hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm. Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu (rannsókn 1 og 2) var tíðni aukningar á transamínasa (>3-föld eðlileg efri mörk) svipuð á milli einstaklinga í meðferðarhópnum sem fékk ivacaftor og meðferðarhópnum sem fékk lyfleysu (sjá kafla 4.8). Í undirhópi sjúklinga með sjúkrasögu um hækkaða transamínasa, hefur verið tilkynnt oftar um hækkun á ALT eða AST hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor í samanburði við lyfleysu. Því er mælt með því að framkvæma lifrarpróf hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með ivacaftori er hafin, á 3 mánaða fresti á fyrsta ári meðferðar og árlega eftir það. Hjá öllum sjúklingum með sögu um transamínasahækkanir skal íhuga tíðara eftirlit með rannsóknum á lifrarstarfsemi.

Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum með hækkuð transamínasagildi þar til þau eru aftur orðin eðlileg. Gera skal hlé á lyfjagjöf hjá sjúklingum með ALT eða AST hærra en 5-föld eðlileg efri mörk. Eftir að transamínasahækkanir hafa gengið til baka skal íhuga ávinning og áhættu við að hefja gjöf Kalydeco að nýju.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er mælt með notkun ivacaftors hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi nema ávinningur af meðferðinni sé talinn vega þyngra en hætta á of mikilli útsetningu fyrir lyfinu. Í slíkum tilvikum skal upphafsskammturinn vera 50 mg annan hvern dag hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem eru léttari en 14 kg að þyngd og 75 mg annan hvern dag hjá þeim sem eru 14 kg eða allt að 25 kg að þyngd (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Gæta skal varúðar við notkun ivacaftors hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Líffæraþegar

Ivacaftor hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem eru með slímseigjusjúkdóm og hafa gengist undir líffæraígræðslu. Því er ekki mælt með notkun lyfsins hjá líffæraþegum. Sjá milliverkanir við cíklósporín eða takrólímus í kafla 4.5.

Milliverkanir við önnur lyf

CYP3A-virkjar

Samhliða notkun CYP3A-virkja getur dregið úr útsetningu fyrir ivacaftori sem mögulega getur leitt til minni verkunar ivacaftors. Því er samhliða gjöf öflugra CYP3A-virkja ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5).

CYP3A-hemlar

Aðlaga þarf skammtinn af Kalydeco þegar það er gefið samhliða öflugum eða miðlungsöflugum CYP3A-hemlum (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Ský á augasteini

Greint hefur verið frá tilvikum um ský á augasteini, sem ekki er meðfætt og hefur ekki áhrif á sjón, hjá börnum sem voru á meðferð með ivacaftori. Þó að aðrir áhættuþættir hafi verið til staðar í sumum tilvikum (svo sem notkun barkstera og útsetning fyrir geislun), er ekki hægt að útiloka að mögulega áhættu megi rekja til ivacaftors. Mælt er með augnskoðun við upphaf meðferðar og með reglulegu millibili hjá börnum sem byrja á meðferð með ivacaftori.

Laktósi

Kalydeco inniheldur laktósa. Sjúklingar með sjaldgæfa arfgenga kvilla eins og galaktósaóþol, Lapp laktasaskort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog ættu ekki að taka þetta lyf.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ivacaftor er hvarfefni CYP3A4 og CYP3A5. Það er veikur hemill á CYP3A og P-gp og getur verið hemill á CYP2C9.

Lyf sem hafa áhrif á lyfjahvörf ivacaftors:

CYP3A-virkjar

Samhliða gjöf ivacaftors og rífampicíns, sem er öflugur CYP3A-virkir, dró úr útsetningu fyrir ivacaftori (AUC) um 89% og minnkaði útsetningu fyrir M1 í minna mæli en fyrir ivacaftori. Því er ekki mælt með samhliða gjöf öflugra CYP3A-virkja svo sem rífampicíns, rífabútíns, fenóbarbítals, karbamazepíns, fenýtóíns og jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum) (sjá kafla 4.4).

Samhliða notkun vægra eða miðlungsöflugra CYP3A-virkja (t.d. dexametasóns eða stórra skammta af prednisóni) gæti minnkað útsetningu fyrir ivacaftori. Ekki er mælt með skammtaaðlögun fyrir ivacaftor. Fylgjast skal með sjúklingum með tilliti til minnkaðrar verkunar ivacaftors þegar ivacaftor er gefið samhliða meðalöflugum CYP3A-virkjum.

CYP3A-hemlar

Ivacaftor er næmt CYP3A hvarfefni. Gjöf lyfsins samhliða ketókónazóli, sem er öflugur CYP3A-hemill, jók útsetningu fyrir ivacaftori (flatarmál undir ferli [AUC]) 8,5-falt og jók útsetningu fyrir hýdroxýmetýl-ivacaftori (M1) í minna mæli en fyrir ivacaftori. Mælt er með því að minnka skammtinn af Kalydeco í 50 mg tvisvar í viku hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem eru léttari en 14 kg að þyngd og 75 mg tvisvar í viku hjá þeim sem eru 14 kg eða allt að 25 kg að þyngd þegar það er gefið samhliða öflugum CYP3A-hemlum, svo sem ketókónazóli, ítrakónazóli, posakónazóli, vorikónazóli, telitrómýcíni og claritrómýcíni (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Samhliða gjöf flúkónazóls, sem er meðalöflugur hemill á CYP3A, jók útsetningu fyrir ivacaftori 3-falt og jók útsetningu fyrir M1 í minna mæli en fyrir ivacaftori. Mælt er með því að minnka skammtinn af Kalydeco samkvæmt ráðleggingum hér að framan, en gefa hann einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum sem taka miðlungsöfluga CYP3A-hemla samhliða, svo sem flúkónazól og erýtrómýcín (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Sé ivacaftor tekið inn með greipaldinsafa, sem inniheldur eitt eða fleiri efni sem eru meðalöflugir hemlar á CYP3A, getur það aukið útsetningu fyrir ivacaftori. Því skal forðast mat sem inniheldur greipaldin eða Seville appelsínur meðan á meðferð með Kalydeco stendur (sjá kafla 4.2).

Cíprófloxasín

Samhliða gjöf cíprófloxasíns og ivacaftors hafði ekki áhrif á útsetninguna fyrir ivacaftori. Ekki er þörf á aðlögun skammta þegar Kalydeco er gefið samhliða cíprófloxasíni.

Lyf sem ivacaftor hefur áhrif á:

CYP3A, P-gp eða CYP2C9 hvarfefni

Samkvæmt in vitro niðurstöðum geta ivacaftor og M1 umbrotsefni þess hamlað CYP3A og P-gp. Gjöf lyfsins samhliða mídazólami (til inntöku), sem er næmt CYP3A hvarfefni, jók útsetningu fyrir mídazólami 1,5-falt, sem samræmist því að ivacaftor valdi vægri hömlun á CYP3A. Gjöf samhliða digoxíni, næmu P-gp hvarfefni, jók útsetningu fyrir digoxíni 1,3-falt sem er í samræmi við væga hömlun á P-gp af völdum ivacaftors. Gjöf ivacaftors getur aukið altæka útsetningu fyrir lyfjum sem eru næm hvarfefni CYP3A og/eða P-gp, sem getur aukið eða lengt meðferðaráhrif þeirra sem og aukaverkanir. Þegar Kalydeco er notað samhliða mídazólami, alprazólami, díazepami eða tríazólami skal gæta varúðar og hafa eftirlit með sjúklingum m.t.t. benzódíazepín-tengdra aukaverkana. Ráðlagt er að gæta varúðar og viðhafa viðeigandi eftirlit þegar Kalydeco er gefið samhliða digoxíni, cíklósporíni eða takrólímus. Ivacaftor getur verið hemill á CYP2C9. Því er mælt með eftirliti með INR (International Normalised Ratio) meðan á samhliða meðferð með warfaríni stendur.

Aðrar ráðleggingar

Rannsókn á ivacaftor ásamt estrógen/prógesterón getnaðarvarnartöflum til inntöku sýndi engin marktæk áhrif á útsetningu fyrir getnaðarvarnarlyfjum til inntöku.Ekki er búist við að ivacaftor breyti verkun getnaðarvarnarlyfja til inntöku.Því er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta getnaðarvarnarlyfja til inntöku.

Rannsókn á ivacaftori ásamt CYP2D6 hvarfefninu desípramíni sýndi engin marktæk áhrif á útsetningu fyrir desípramíni. Því er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta CYP2D6 hvarfefna svo sem desípramíns.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun ivacaftors á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Til öryggis er æskilegt að forðast notkun Kalydeco á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort ivacaftor og/eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfjahvörf hjá dýrum hafa sýnt fram á að ivacaftor skilst út í mjólk hjá mjólkandi kvenkyns rottum. Því er ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Kalydeco.

Frjósemi

Ivacaftor dró úr frjósemi og æxlunargetu samkvæmt mæligildum, hjá karlkyns og kvenkyns rottum við skammta sem voru 200 mg/kg/sólarhring (sem gaf útsetningu sem var um það bil 8- og 5-föld, í hvoru tilviki fyrir sig, sú útsetning sem fæst af ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn samkvæmt samanlögðum AUC-gildum ivacaftors og helstu umbrotsefna þess) þegar kvenkyns rottur fengu lyfið fyrir þungun og snemma á meðgöngu (sjá kafla 5.3). Engin áhrif á frjósemi og æxlunargetu samkvæmt mæligildum, komu fram hjá karlkyns og kvenkyns rottum við skammta sem voru

≤100 mg/kg/sólarhring (sem gefur útsetningu sem er um það bil 6- og 3-föld, í hvoru tilviki fyrir sig, sú útsetning sem fæst af ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn samkvæmt samanlögðum AUC-gildum ivacaftors og helstu umbrotsefna þess).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Kalydeco hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ivacaftor getur valdið sundli (sjá kafla 4.8) og því skal ráðleggja sjúklingum sem finna fyrir sundli að stunda ekki akstur og nota ekki vélar fyrr en einkennin hafa horfið.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi notkunar lyfsins

Algengustu aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum 6 ára og eldri sem fengu ivacaftor í 48-vikna, 3. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu samanlagt sem komu fyrir af tíðni sem var að minnsta kosti 3% og allt að 9% hærri en í lyfleysuarminum voru höfuðverkur (23,9%), verkur í koki (22,0%), sýking í efri hluta öndunarfæra (22,0%), nefstífla (20,2%), kviðverkir (15,6%), nefkoksbólga (14,7%), niðurgangur (12,8%), sundl (9,2%), útbrot (12,8%) og bakteríur í hráka (12,8%). Transamínasahækkanir komu fyrir hjá 12,8% sjúklinga sem fengu meðferð með ivacaftori samanborið við 11,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Hjá sjúklingum frá 2 ára til allt að 6 ára voru algengustu aukaverkanirnar nefstífla (26,5%), sýking í efri hluta öndunarfæra (23,5%), transamínasahækkanir (14,7%), útbrot (11,8%) og bakteríur í hráka (11,8%).

Alvarlegar aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor voru m.a. kviðverkir og transamínasahækkanir (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Tafla 2 sýnir aukaverkanir sem komu fyrir í klínískum rannsóknum með ivacaftori (samanburðarrannsóknum með lyfleysu og rannsóknum án samanburðar) þar sem tímalengd útsetningar fyrir ivacaftori var á bilinu 16 vikur til 144 vikur. Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2. Aukaverkanir hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem fengu meðferð með ivacaftori

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðniflokkun

Sýkingar af völdum sýkla

Sýking í efri hluta öndunarfæra

Mjög algengar

og sníkjudýra

Nefkoksbólga

Mjög algengar

 

Nefslímhúðarbólga

Algengar

Taugakerfi

Höfuðverkur

Mjög algengar

 

Sundl

Mjög algengar

Eyru og völundarhús

Eyrnaverkur

Algengar

 

Óþægindi í eyrum

Algengar

 

Eyrnasuð

Algengar

 

Blóðsókn í hljóðhimnu

Algengar

 

Truflun á starfsemi bogaganga

Algengar

 

(e. vestibular disorder)

 

Tafla 2. Aukaverkanir hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem fengu meðferð með ivacaftori

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðniflokkun

 

Eyrnastífla

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol og

Verkur í koki

Mjög algengar

miðmæti

Nefstífla

Mjög algengar

 

Skútabólga

Algengar

 

Roði í koki

Algengar

Meltingarfæri

Kviðverkir

Mjög algengar

 

 

 

 

Niðurgangur

Mjög algengar

 

 

 

Lifur og gall

Transamínasahækkanir

Mjög algengar

 

 

 

Húð og undirhúð

Útbrot

Mjög algengar

Æxlunarfæri og brjóst

Fyrirferð í brjósti

Algengar

 

Bólgumyndun í brjóstum

Sjaldgæfar

 

Brjóstastækkun hjá körlum

Sjaldgæfar

 

Kvillar í geirvörtu

Sjaldgæfar

 

Verkur í geirvörtu

Sjaldgæfar

Rannsóknaniðurstöður

Bakteríur í hráka

Mjög algengar

Lýsing á völdum aukaverkunum

Lifur og gall Transamínasahækkanir

Meðan á samanburðarrannsóknum 1 og 2 með lyfleysu stóð, í 48 vikur hjá sjúklingum á aldrinum

6 ára og eldri var tíðni hæstu gilda transamínasa (ALT og AST) >8, >5 eða >3-föld eðlileg efri mörk, 3,7%, 3,7% og 8,3% hjá sjúklingum á ivacaftori og 1,0%, 1,9% og 8,7% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tveir sjúklingar, annar á lyfleysu og hinn á ivacaftori, hættu meðferðinni til frambúðar vegna hækkunar transamínasa, báðir með gildi >8-föld eðlileg efri mörk. Hækkun transamínasa >3-föld eðlileg efri mörk ásamt hækkun á heildarbílirúbíni >1,5-föld eðlileg efri mörk átti sér ekki stað hjá neinum sjúklinganna sem fengu ivacaftor. Hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor gengu hækkanir transamínasa allt að 5-földum eðlilegum efri mörkum oftast til baka án þess að hlé væri gert á meðferð. Hlé var gert á meðferð hjá flestum sjúklinganna sem voru á meðferð með ivacaftori og fengu hækkanir transamínasa >5-föld eðlileg efri mörk. Í öllum tilvikum þar sem hlé var gert á meðferð vegna hækkana transamínasa, og meðferð síðan hafin að nýju, var hægt að hefja meðferð með ivacaftori aftur með góðum árangri (sjá kafla 4.4).

Börn

Öryggisupplýsingarnar voru metnar hjá 34 sjúklingum á aldrinum 2 ára til allt að 6 ára, 61 sjúklingi á aldrinum 6 ára til allt að 12 ára og 94 sjúklingum á aldrinum 12 ára til allt að 18 ára.

Almennt er samræmi á milli öryggisupplýsinga hjá börnum og unglingum og einnig er samræmi við fullorðna sjúklinga.

Meðan á 24-vikna opnu 3. stigs klínísku rannsókninni hjá 34 sjúklingum á aldrinum 2 ára til allt að

6 ára stóð (rannsókn 7), var tíðni sjúklinga með transamínasahækkanir (ALT eða AST) >3-föld eðlileg efri mörk 14,7% (5/34). Hjá öllum 5 sjúklingunum voru hámarksgildi ALT eða AST >8-föld eðlileg efri mörk, sem náðu aftur upphafsgildum eftir að hlé var gert á meðferð með ivacaftor kyrni. Ivacaftor var hætt til frambúðar hjá einum sjúklingi. Hjá börnum á aldrinum 6 ára til allt að 12 ára var tíðni sjúklinga sem fengu transamínasahækkanir (ALT eða AST) >3-föld eðlileg efri mörk 15,0% (6/40) hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor og 14,6% (6/41) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Einn sjúklingur á þessu aldursbili sem fékk ivacaftor (2,5%) var með hækkun á ALT og AST sem var >8-föld eðlileg efri mörk. Hæstu gildi lifrarprófa (ALT og AST) voru almennt hærri hjá börnum en hjá eldri sjúklingum. Í nánast öllum tilvikum þar sem gert var hlé á lyfjagjöf vegna hækkaðra transamínasa og henni síðan haldið áfram, var hægt að hefja gjöf ivacaftors að nýju með góðum árangri (sjá kafla 4.4). Tilvik sem bentu til jákvæðrar endurútsetningar (e. positive rechallenge) sáust.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun ivacaftors. Meðferð við ofskömmtun felst í almennri stuðningsmeðferð, þ.m.t. eftirliti með lífsmörkum, lifrarprófum og klínísku ástandi sjúklingsins.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur öndunarfæralyf, ATC-flokkur: R07AX02

Verkunarháttur

Ivacaftor eflir CFTR próteinið, þ.e. in vitro styrkir ivacaftor opnun CFTR ganga og þar með eykst klórjónaflæði. In vitro svörun í tilraunum á himnubútum (e. single channel patch clamp) úr nagdýrafrumum sem tjá stökkbreytt CFTR prótein samsvarar ekki endilega in vivo svörun m.t.t. lyfhrifa (t.d. klórjónaþéttni í svita) eða klínísks ávinnings. Nákvæmur verkunarháttur þess að ivacaftor lengir gangavirkni eðlilegra og sumra stökkbreyttra CFTR próteina í þessu ferli hefur ekki verið að fullu skýrður.

Lyfhrif

Írannsóknum 1 og 2 hjá sjúklingum með G551D stökkbreytinguna á einni samsætu CFTR gensins, leiddi ivacaftor til skjótrar (15 daga), verulegrar (meðalbreyting á klórjónaþéttni í svita frá upphafsmælingu fram að 24. viku var -48 mmól/l [95% CI -51, -45] og -54 mmól/l [95% CI -62, -47],

íhvoru tilviki fyrir sig), og viðvarandi (í 48 vikur) lækkunar á klórjónaþéttni í svita.

Írannsókn 5, 1. hluta hjá sjúklingum sem höfðu stökkbreytingu sem ekki var G551D stökkbreyting sem hefur áhrif á opnun ganga, (e. non-G551D gating mutation) á CFTR geninu, leiddi meðferð með ivacaftori til skjótrar (15 daga) og verulegrar meðalbreytingar frá upphafsgildi á klórjónaþéttni í svita, um -49 mmól/l (95% CI -57, -41) meðan á 8-vikna meðferð stóð. Hins vegar var heildarbreytingin á klórjónaþéttni í svita, hjá sjúklingum með G970R-CFTR stökkbreytinguna, að meðaltali (staðalfrávik) -6,25 (6,55) mmól/l. Svipaðar niðurstöður og í 1. hluta sáust í 2. hluta rannsóknarinnar. Við læknisheimsókn til eftirfylgni eftir 4 vikur (4 vikum eftir að gjöf ivacaftors lauk) stefndu meðalgildi klórjónaþéttni í svita hjá hverjum hópi fyrir sig í átt að þeim gildum sem mældust fyrir meðferð.

Írannsókn 7 hjá sjúklingum á aldrinum 2 ára til allt að 6 ára sem voru með stökkbreytingu sem hefur áhrif á opnun og lokun jónaganga á að minnsta kosti einni samsætu á CFTR geninu og fengu annaðhvort 50 mg eða 75 mg af ivacaftori tvisvar sinnum á sólarhring, var heildarbreyting frá upphafi á klóríði í svita að meðaltali -47 mmól/l (95% CI -58, -36) í 24. viku.

Verkun og öryggi

Rannsókn 1 og 2: Rannsóknir á sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru með G551D stökkbreytingar sem hafa áhrif á opnun og lokun ganga.

Verkun Kalydeco hefur verið metin í tveimur 3. stigs, slembiröðuðum, tvíblindum, fjölsetra samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm, sem höfðu G551D stökkbreytinguna á að minnsta kosti einni samsætu CFTR gensins, voru í stöðugu klínísku ástandi og höfðu ≥40% af áætluðu FEV1.

Sjúklingum í báðum rannsóknunum var slembiraðað 1:1 til að fá annaðhvort 150 mg af ivacaftori eða lyfleysu á 12 klst. fresti með mat sem innihélt fitu í 48 vikur, auk sinnar venjulegu meðferðar við slímseigjusjúkdómi (t.d. tóbramýcíni eða dornasi alfa). Notkun yfirþrýstinnar natríumklóríðlausnar til innöndunar var ekki leyfð.

Írannsókn 1 var rannsakaður 161 sjúklingur á aldrinum 12 ára eða eldri; 122 (75,8%) sjúklinganna var með F508del stökkbreytinguna á 2. samsætunni. Við upphaf rannsóknarinnar var tíðni notkunar annarra lyfja hærri hjá sjúklingum í hópnum sem fékk lyfleysu en hjá hópnum sem fékk ivacaftor. Þessi lyf voru m.a. dornasi alfa (73,1% samanborið við 65,1%), salbútamól (53,8% samanborið við 42,2%), tóbramýcín (44,9% samanborið við 33,7%) og salmeteról/flúticazón (41,0% samanborið við

27,7%). Í upphafi var áætlað meðalgildi FEV1 63,6% (á bilinu: 31,6% til 98,2%) og meðalaldur var 26 ár (aldursbil: 12 til 53 ára).

Írannsókn 2 voru rannsakaðir 52 sjúklingar sem voru á aldrinum 6 til 11 ára við upphafsskoðun. Meðalþyngd (staðalfrávik) var 30,9 (8,63) kg og voru 42 sjúklinganna (80,8%) með F508del

stökkbreytinguna á 2. samsætunni. Í upphafi var áætlað meðalgildi FEV1 84,2% (á bilinu: 44,0% til 133,8%) og meðalaldur var 9 ár (aldursbil: 6 til 12 ára). Átta sjúklingar (30,8%) í hópnum sem fékk lyfleysu og 4 sjúklingar (15,4%) í hópnum sem fékk ivacaftor voru með áætlað FEV1 minna en 70% í upphafi.

Aðalendapunktur verkunar í báðum rannsóknunum var heildarbreyting frá upphafi að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 á 24 vikna meðferðartímabili.

Munurinn milli ivacaftors og lyfleysu á heildarbreytingu (95% CI) frá upphafi að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 24 vikur var 10,6 prósentustig (8,6;12,6) í rannsókn 1 og 12,5 prósentustig (6,6;18,3) í rannsókn 2. Munurinn milli ivacaftors og lyfleysu á hlutfallslegri

breytingu (95% CI) frá upphafi, að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 24 vikur var 17,1% (13,9;20,2) í rannsókn 1 og 15,8% (8,4;23,2) í rannsókn 2. Meðalbreyting frá upphafi og að 24 vikum liðnum á FEV1 (í lítrum) var 0,37 lítrar hjá hópnum sem fékk ivacaftor og 0,01 lítri hjá hópnum sem fékk lyfleysu í rannsókn 1 og 0,30 lítrar hjá hópnum sem fékk ivacaftor og 0,07 lítrar hjá hópnum sem fékk lyfleysu í rannsókn 2. Í báðum rannsóknunum varð skjót (15 dagar) og langvarandi (48 vikur) hækkun á FEV1 gildi.

Munurinn milli ivacaftors og lyfleysu á heildarbreytingu (95% CI) frá upphafi að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 24 vikur hjá sjúklingum á aldrinum 12 til 17 ára í rannsókn 1 var 11,9 prósentustig (5,9; 17,9). Munurinn milli ivacaftors og lyfleysu á heildarbreytingu (95% CI) frá upphafi að meðaltali í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 24 vikur hjá sjúklingum með áætluðu FEV1 í upphafi sem var meira en 90% í rannsókn 2 var 6,9 prósentustig (-3,8; 17,6).

Niðurstöður fyrir klínískt marktæka, annars stigs endapunkta eru sýndar í töflu 3.

Tafla 3. Áhrif ivacaftors á aðra endapunkta verkunar í rannsóknum 1 og 2

Endapunktur

Rannsókn 1

Rannsókn 2

 

Mismunur á

P gildi

Mismunur á

P gildi

 

milli meðferðaa

 

milli meðferðaa

 

 

(95% CI)

 

(95% CI)

 

Heildarbreyting að meðaltali frá upphafi á CFQ-Rböndunarfæragildum (stig)c

 

Eftir 24 vikur

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

Eftir 48 vikur

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Hlutfallsleg hætta á versnun sjúkdóms í lungum

 

 

Eftir 24 vikur

0,40d

0,0016

NA

NA

Eftir 48 vikur

0,46d

0,0012

NA

NA

Heildarbreyting að meðaltali frá upphafi á líkamsþyngd (kg)

Í 24. viku

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

Í 48. viku

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Heildarbreyting að meðaltali frá upphafi á líkamsþyngdarstuðli (kg/m2)

 

Í 24. viku

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

Í 48. viku

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Heildarbreyting að meðaltali frá upphafi á z-gildum

 

 

Þyngd miðað við

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

aldur í z-gildi í

(0,04; 0,62)

 

(0,24, 0,53)

 

48. vikue

 

 

 

 

Líkamsþyngdarstuðull

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

miðað við aldur í

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

z-gildi í 48. vikue

 

 

 

 

CI: Öryggismörk (e. confidence interval); NA: engin greining gerð vegna lágrar tíðni atvika (e. not analysed)

aMunur milli meðferða = verkun ivacaftors – verkun lyfleysu

bCFQ-R: CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) spurningarlisti er sértækur fyrir mælingar á heilsutengdum lífsgæðum hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm.

cGögnum úr rannsókn 1 var safnað saman úr CFQ-R hjá fullorðnum/unglingum og CFQ-R hjá börnum á aldrinum 12 til 13 ára. Gögn í rannsókn 2 voru fengin úr CFQ-R hjá börnum á aldrinum 6 til 11 ára.

dÁhættuhlutfall tíma fram að fyrstu versnun sjúkdóms í lungum

eHjá sjúklingum yngri en 20 ára (CDC-vaxtarlínurit)

Rannsókn 5: rannsókn hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru með stökkbreytingar sem hafa áhrif á opnun og lokun ganga, sem ekki eru G551D stökkbreytingar

Rannsókn 5 var 3. stigs slembiröðuð, tvíblind, víxluð samanburðarrannsókn með lyfleysu (1. hluti) í tveimur hlutum sem fylgt var eftir með 16-vikna opnu framhaldstímabili (2. hluti) til þess að meta verkun og öryggi ivacaftors hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm, 6 ára og eldri, sem hafa stökkbreytingu á CFTR geninu sem ekki er G551D stökkbreyting en hefur áhrif á opnun og lokun ganga (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P eða G1349D).

Í 1. hluta rannsóknarinnar var sjúklingum slembiraðað 1:1 til þess að fá annaðhvort 150 mg af ivacaftori eða lyfleysu á 12 klst. fresti, með mat sem inniheldur fitu, í 8 vikur til viðbótar við þá meðferð við slímseigjusjúkdómi sem þeim hafði verið ávísað, og síðan víxlað yfir á hina meðferðina í seinni 8 vikurnar eftir 4 til 8 vikna útskolunartímabil. Notkun yfirþrýstinnar saltlausnar til innöndunar var ekki leyfð. Í 2. hluta fengu allir sjúklingar ivacaftor samkvæmt ábendingu í 1. hluta í 16 vikur til viðbótar. Tímalengd samfelldrar meðferðar með ivacaftori var 24 vikur fyrir sjúklinga sem fengu

lyfleysu/ivacaftor meðferðarröð, samkvæmt slembiröðun í 1. hluta og 16 vikur hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor/lyfleysu meðferðarröð, samkvæmt slembiröðun í 1. hlutanum.

Þrjátíu og níu sjúklingar (meðalaldur 23 ár) með upphafsgildi FEV1 ≥ 40% af áætluðu gildi (meðalgildi FEV1 78% af áætluðu gildi [á bilinu: 43% til 119%]) voru teknir inn í rannsóknina. Sextíu og tvö prósent (24/39) þeirra voru með F508del-CFTR stökkbreytinguna á 2. samsætunni. Alls héldu 36 sjúklingar áfram í 2. hluta (18 í hvorri meðferðarröð).

Í 1. hluta rannsóknar 5 var áætlað prósentuhlutfall FEV1 að meðaltali í upphafi hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu 79,3% en hjá sjúklingum sem fengu meðferð með ivacaftori var þetta gildi 76,4%. Meðalgildi eftir upphafsgildi var 76,0% og 83,7% í hvorum hópi fyrir sig, talið upp í sömu röð. Meðalgildi heildarbreytingar frá upphafsgildi til loka 8. viku í prósentum af áætluðu FEV1 (aðalendapunkti verkunar) var 7,5% á ivacaftor tímabilinu og -3,2% á lyfleysutímabilinu. Merkjanlegur munur (95% CI) á milli meðferðar með ivacaftori og lyfleysu var 10,7% (7,3; 14,1) (P<0,0001).

Áhrif ivacaftors hjá öllum þátttakendum í rannsókn 5 (þ.m.t. aukaendapunktarnir heildarbreyting á líkamsþyngdarstuðli eftir 8 vikur á meðferð og heildarbreyting á stigum samkvæmt svörum m.t.t. öndunar við spurningalista fyrir slímseigjusjúkdóm (e. Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised [CFQ-R]) eftir 8 vikur á meðferð) og eftir einstökum stökkbreytingum (heildarbreyting á klórjónaþéttni í svita og á áætluðu prósentuhlutfalli FEV1 í 8. viku) eru sett fram í töflu 4. Samkvæmt klínískri svörun (áætluðu prósentuhlutfalli FEV1) og svörun m.t.t. lyfhrifa (klórjónaþéttni í svita) við ivacaftori, var ekki hægt að staðfesta verkun hjá sjúklingum með G970R stökkbreytinguna.

Tafla 4. Verkun ivacaftors m.t.t. verkunarbreyta hjá öllum hópnum og fyrir einstakar CFTR stökkbreytingar

Heildarbreyting á

Líkamsþyngdarstuðull

CFQ – R m.t.t. öndunar, skor

prósentuhlutfalli áætlaðs

(kg/m2)

(stig)

FEV1

 

 

Eftir 8 vikur

Eftir 8 vikur

Eftir 8 vikur

Allir sjúklingar (N=39)

Niðurstöður sýndar sem meðalbreyting (95% CI) frá upphafsgildi hjá sjúklingum sem fengu ivacaftor samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Sjúklingum raðað eftir tegundum stökkbreytinga (n)

Niðurstöður sýndar sem meðalbreyting (lágmark, hámark) frá upphafsgildi hjá sjúklingum sem fengu meðferð með ivacaftori, eftir 8 vikur*:

Stökkbreyting

Heildarbreyting á klórjónaþéttni í

Heildarbreyting á prósentuhlutfalli

(n)

svita (mmól/l)

áætlaðs FEV1 (prósentustig)

 

Eftir 8 vikur

Eftir 8 vikur

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

* Tölfræðipróf voru ekki gerð vegna þess hve einstakar stökkbreytingar voru fáar.

Endurspeglar niðurstöður frá eina sjúklingnum með G551S stökkbreytinguna skv. upplýsingum frá 8-vikna tímapunktinum.

†† n=3 fyrir greiningu á heildarbreytingu á klórjónaþéttni í svita.

Í 2. hluta rannsóknar 5 var heildarbreyting í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 16 vikur (hjá sjúklingum sem var slembiraðað í ivacaftor/lyfleysu meðferðarröðina í 1. hluta), af samfelldri meðferð með ivacaftori að meðaltali (staðalfrávik) 10,4% (13,2%). Við læknisheimsókn til eftirfylgni, 4 vikum eftir að gjöf ivacaftors lauk, var heildarbreyting í prósentum af áætluðu FEV1 í 16. viku í 2. hluta að meðaltali (staðalfrávik) -5,9% (9,4%). Hjá sjúklingum sem var slembiraðað á lyfleysu/ivacaftor meðferðarröðina í 1. hluta varð frekari breyting að meðaltali (staðalfrávik) 3,3% (9,3%) í prósentum af áætluðu FEV1 eftir 16 vikur til viðbótar af meðferð með ivacaftori. Í læknisheimsókn til eftirfylgni,

4 vikum eftir að gjöf ivacaftors lauk, var heildarbreyting í prósentum af áætluðu FEV1 í 16. viku í 2. hluta að meðaltali (staðalfrávik) -7,4% (5,5%).

Rannsókn 3: rannsókn hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru með F508del stökkbreytinguna á CFTR geninu

Rannsókn 3 (hluti A) var 16-vikna, 4:1 slembiröðuð, tvíblind, 2. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var á samhliða hópum. Ivacaftor (150 mg á 12 klst. fresti) var gefið 140 sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem voru 12 ára og eldri og sem voru arfhreinir með F508del stökkbreytinguna á CFTR geninu og höfðu ≥40% af áætluðu FEV1.

Heildarbreyting frá upphafi og þar til eftir 16 vikur í prósentum af áætluðu FEV1 (aðalendapunkti verkunar) var að meðaltali 1,5 prósentustig hjá hópnum sem fékk ivacaftor og -0,2 prósentustig hjá hópnum sem fékk lyfleysu.Munur á milli meðferðar með ivacaftori og lyfleysu var áætlaður

1,7 prósentustig (95% CI -0,6; 4,1); þessi munur var ekki tölfræðilega marktækur (P = 0,15).

Rannsókn 4: opin framhaldsrannsókn

Í rannsókn 4 voru sjúklingar sem luku meðferð í rannsókn 1 og 2 með lyfleysu settir á ivacaftor en sjúklingar sem höfðu verið á ivacaftor fengu það áfram í að lágmarki 96 vikur, þ.e. tímalengd meðferðar með ivacaftor var að minnsta kosti 96 vikur hjá sjúklingum í lyfleysu/ivacaftor hópnum og að minnsta kosti 144 vikur hjá sjúklingum í ivacaftor/ivacaftor hópnum.

Eitt hundrað fjörutíu og fjórir (144) sjúklingar úr rannsókn 1 héldu áfram í rannsókn 4, 67 í lyfleysu/ ivacaftor hópnum og 77 í ivacaftor/ivacaftor hópnum. Fjörutíu og átta (48) sjúklingar úr rannsókn 2 héldu áfram í rannsókn 4, 22 í lyfleysu/ivacaftor hópnum og 26 í ivacaftor/ivacaftor hópnum.

Í töflu 5 má sjá niðurstöður um heildarbreytingu í prósentum að meðaltali (staðalfrávik) af áætluðu FEV1 fyrir báða sjúklingahópana. Fyrir sjúklinga í lyfleysu/ivacaftor hópnum er upphafsgildið í prósentum af áætluðu FEV1 tekið úr rannsókn 4, en fyrir sjúklingana í ivacaftor/ivacaftor hópnum er upphafsgildið tekið úr rannsóknum 1 og 2.

Tafla 5. Áhrif ivacaftor á áætlað FEV1 í prósentum í rannsókn 4

 

 

 

Upphafsrannsókn

Tímalengd meðferðar með

Heildarbreyting frá upphafsgildi í

og meðferðarhópur

ivacaftor (vikur)

prósentum á áætluðu FEV1 (prósentustig)

 

 

Fjöldi (n)

Meðaltal (staðalfrávik)

Rannsókn 1

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

9,4

(8,3)

 

9,4

(10,8)

Lyfleysa

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5

(11,2)

Rannsókn 2

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

10,2

(15,7)

 

10,3

(12,4)

Lyfleysa

0*

-0,6

(10,1)

 

10,5

(11,5)

* Meðferðin fór fram í blindaðri, 3. stigs samanburðarrannsókn sem stóð í 48 vikur.

Breyting frá grunngildi í fyrri rannsókn eftir 48 vikna meðferð með lyfleysu.

Þegar samanburður er gerður á heildarbreytingu að meðaltali (staðalfrávik) í prósentum af áætluðu FEV1 miðað við upphafsgildi úr rannsókn 4 hjá sjúklingum í ivacaftor/ivacaftor hópnum (n=72) sem héldu áfram úr rannsókn 1 kemur fram að heildarbreyting að meðaltali (staðalfrávik) í prósentum af áætluðu FEV1 er 0,0% (9,05), en hjá sjúklingum í ivacaftor/ivacaftor hópnum (n=25) sem héldu áfram úr rannsókn 2 var gildið 0,6% (9,1). Þetta sýnir að sjúklingar í ivacaftor/ivacaftor hópnum héldu þeim bata í prósentum af áætluðu FEV1 sem þeir höfðu náð eftir 48 vikur í upphafsrannsókninni (frá degi 0 til loka 48. viku) í 144 vikur. Batinn jókst ekki í rannsókn 4 (frá 48. viku til loka 144. viku).

Hjá sjúklingum í lyfleysu/ivacaftor hópnum úr rannsókn 1 var tíðni versnunar lungnasjúkdóms á ársgrundvelli hærri í upphafsrannsókninni þegar sjúklingarnir fengu lyfleysu (1,34 tilvik/ár) en í eftirfylgjandi rannsókn 4 þegar sjúklingarnir voru settir yfir á ivacaftor (0,48 tilvik/ár frá 1. degi til loka 48. viku og 0,67 tilvik/ár í 48. til 96. viku). Hjá sjúklingum í ivacaftor/ivacaftor hópnum úr rannsókn 1 var tíðni versnunar lungnasjúkdóms á ársgrundvelli 0,57 tilvik/ár frá 1. degi til 48. viku þegar sjúklingarnir voru á ivacaftori. Þegar þeir héldu áfram yfir í rannsókn 4 var tíðni versnunar lungnasjúkdóms á ársgrundvelli 0,91 tilvik/ár frá 1. degi til 48. viku og 0,77 tilvik/ár frá 48. viku til 96. viku.

Hjá sjúklingum sem komu úr rannsókn 2 voru tilvikin fá þegar á heildina er litið.

Rannsókn 7: rannsókn hjá börnum með slímseigjusjúkdóm á aldrinum 2 ára til allt að 6 ára sem eru með G551D eða aðra stökkbreytingu sem hefur áhrif á opnun og lokun jónaganga

Lyfjahvörf, öryggi og verkun ivacaftors voru metin hjá 34 sjúklingum á aldrinum 2 ára til allt að 6 ára með slímseigjusjúkdóm og G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eða

S549R stökkbreytingu á CFTR geninu, í 24-vikna rannsókn á ivacaftori án samanburðarhóps (sjúklingar sem voru minna en 14 kg að þyngd fengu 50 mg af ivacaftori og sjúklingar sem voru 14 kg eða meira að þyngd fengu 75 mg af ivacaftori). Ivacaftor var gefið til inntöku á 12 klst. fresti með máltíð sem innihélt fitu, auk annarrar ávísaðrar meðferðar við slímseigjusjúkdómi.

Sjúklingar í rannsókn 7 voru á aldrinum 2 ára til allt að 6 ára (meðalaldur var 3 ár). Tuttugu og sex sjúklingar af þeim 34 sjúklingum sem teknir voru inn í rannsóknina (76,5%) voru með CFTR arfgerð G551D/F508del og aðeins 2 sjúklingar voru með stökkbreytingu sem ekki var G551D stökkbreyting (S549N). Í upphafi meðferðar var klóríð í svita að meðaltali (staðalfrávik) (n=25) 97,88 mmól/l (14,00). Meðalgildi (staðalfrávik) elastasa-1 í hægðum við upphaf rannsóknar (n=27) var 28 µg/g (95).

Aðalendapunkturinn varðaði öryggi og var metinn til loka 24. viku (sjá kafla 4.8). Aukaendapunktar og rannsóknarendapunktar (e. exploratory endpoints) varðandi verkun voru heildarbreyting frá upphafi á klóríði í svita í 24 vikur á meðferð, heildarbreyting frá upphafi á þyngd, líkamsþyngdarstuðli og líkamshæð (byggt á z-gildum fyrir þyngd, líkamsþyngdarstuðul og hæð) eftir 24 vikur á meðferð og mælingar á starfsemi briss svo sem elastasi-1 í hægðum. Gögn um áætlað FEV1 í prósentum (rannsóknarendapunktur) fengust fyrir 3 sjúklinga í hópnum sem fékk 50 mg skammt af ivacaftori og fyrir 17 sjúklinga í hópnum sem fékk 75 mg skammt af ivacaftori.

Að meðaltali (staðalfrávik) var heildarbreyting (báðir hóparnir sem fengu ivacaftor lagðir saman) frá upphafi á líkamsþyngdarstuðli í 24. viku 0,32 kg/m2 (0,54) og breyting á z-gildi heildarlíkamsþyngdar- stuðuls-fyrir-aldur var 0,37 (0,42). Að meðaltali (staðalfrávik) var heildarbreyting á z-gildi hæðar-fyrir-aldur -0,01 (0,33). Að meðaltali (staðalfrávik) var heildarbreyting frá upphafi á elastasa-1

íhægðum (n=27) 99,8 µg/g (138,4). Sex sjúklingar með upphafleg gildi lægri en 200 µg/g náðu, í

24.viku, gildi sem var ≥ 200 µg/g. Að meðaltali (staðalfrávik) var heildarbreyting frá upphafi á áætluðu FEV1 í prósentum í 24. viku (rannsóknarendapunktur) 1,8 (17,81).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Kalydeco hjá einum eða fleiri undirhópum barna við slímseigjusjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf ivacaftors eru svipuð hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum og sjúklingum með slímseigjusjúkdóm.

Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum var gefinn stakur 150 mg skammtur með mat, voru meðalgildi (±staðalfrávik) AUC og hámarksþéttni (Cmax) 10.600 (5.260) ng*klst./ml og 768 (233) ng/ml, hvort fyrir sig. Eftir gjöf lyfsins á 12 klukkustunda fresti náði plasmaþéttni ivacaftors jafnvægi á 3. til 5. degi og var uppsöfnunarhlutfallið á bilinu 2,2 til 2,9.

Frásog

Eftir endurtekna skammta af ivacaftori til inntöku jókst útsetning fyrir ivacaftori almennt með stærð skammta sem voru frá 25 mg á 12 klst. fresti til 450 mg á 12 klst. fresti. Útsetning fyrir ivacaftori jókst um það bil 2,5-falt til 4-falt þegar það var gefið með mat sem innheldur fitu. Því skal gefa ivacaftor með mat sem inniheldur fitu. Miðgildi (bil) tmax er um það bil 4,0 (3,0; 6,0) klukkustundir þegar það er tekið inn með mat.

Ivacaftor kyrni (2 x 75 mg skammtapokar) hafði svipað aðgengi og 150 mg taflan þegar það var gefið heilbrigðum, fullorðnum einstaklingum með máltíð sem innihélt fitu. Hlutfall margfeldismeðaltals minnstu fervika (90% CI) fyrir kyrni miðað við töflur var 0,951 (0,839; 1,08) fyrir AUC0-∞ og 0,918 (0,750; 1,12) fyrir Cmax. Áhrif matar á frásog ivacaftors eru svipuð fyrir bæði lyfjaformin, þ.e. töflur og kyrni.

Dreifing

Próteinbinding ivacaftors í plasma er um það bil 99%, það binst aðallega alfa 1-sýruglýkópróteini og albúmíni. Ivacaftor binst ekki rauðum blóðkornum hjá mönnum.

Eftir að heilbrigðir sjálfboðaliðar tóku inn 150 mg með mat á 12 klst. fresti í 7 daga var meðalgildi dreifingarrúmmáls (±staðalfrávik) 353 (122) lítrar.

Umbrot

Umbrot ivacaftors er mikið hjá mönnum. In vitro og in vivo niðurstöður sýna að ivacaftor umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A. M1 og M6 eru tvö helstu umbrotsefni ivacaftors hjá mönnum. M1 hefur um það bil einn sjötta af virkni ivacaftors og er talið lyfjafræðilega virkt. M6 hefur innan við einn fimmtugasta af virkni ivacaftors og er ekki talið lyfjafræðilega virkt.

Brotthvarf

Eftir inntöku varð brotthvarf ivacaftors að mestu leyti með hægðum (87,8%) eftir umbrot. Aðalumbrotsefnin M1 og M6 voru um það bil 65% af heildarskammtinum sem skildist út, 22% sem M1 og 43% sem M6. Útskilnaður óbreytts ivacaftors í þvagi var hverfandi. Lokahelmingunartími var um það bil 12 klukkustundir eftir einn stakan skammt með mat. Úthreinsun ivacaftors (CL/F) var svipuð hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með slímseigjusjúkdóm. Meðalúthreinsun ivacaftors (±staðalfrávik) eftir stakan 150 mg skammt var 17,3 (8,4) l/klst. hjá heilbrigðum einstaklingum.

Línulegt/ólínulegt samband

Lyfjahvörf ivacaftors eru almennt línuleg með tilliti til tíma eða skammta á bilinu 25 mg til 250 mg.

Skert lifrarstarfsemi

Í kjölfar gjafar á stökum 150 mg skammti af ivacaftor, höfðu fullorðnir sjúklingar með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B, 7 til 9 stig) svipað Cmax ivacaftors (meðalúthreinsun [±staðalfrávik] nam 735 [331] ng/ml) en um það bil tvöfalda aukningu á AUC0-∞ ivacaftors (meðalúthreinsun [±staðalfrávik] nam 16.800 [6.140] ng*klst./ml) samanborið við heilbrigða einstaklinga paraða með tilliti til lýðfræðilegra þátta. Eftirlíkingar til að spá fyrir um útsetningu fyrir ivacaftori við jafnvægi sýndu að með því að minnka skammtinn úr 150 mg á 12 klst. fresti í 150 mg einu sinni á sólarhring, myndu fullorðnir einstaklingar með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi hafa sambærilega lágmarksþéttni Cmin við jafnvægi og þá sem fengist með skammti sem nemur 150 mg á

12 klst. fresti hjá fullorðnum einstaklingum sem ekki hafa skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi er því mælt með að minnka skammtinn í 50 mg einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum 2 ára og eldri sem eru léttari en 14 kg að þyngd og 75 mg einu sinni á sólarhring hjá þeim sem eru 14 kg eða allt að 25 kg að þyngd. Áhrif vægrar skerðingar á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A, gildi 5 til 6) á lyfjahvörf ivacaftors hafa ekki verið rannsökuð, en gert er ráð fyrir að hækkun á AUC0-∞ gildi fyrir ivacaftor sé minni en tvöföld. Því er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi.

Rannsóknir hafa ekki verið gerðar hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C, gildi 10 til 15), en gert er ráð fyrir að útsetning fyrir lyfinu sé meiri en hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Því er ekki mælt með notkun ivacaftors hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi, nema ávinningur vegi þyngra en áhætta fyrir sjúklinginn. Í slíkum tilvikum skal upphafsskammtur vera samkvæmt ráðleggingum hér að framan, en gefinn annan hvern dag. Skammtamillibil skal fara eftir klínískum viðbrögðum og þoli (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Rannsóknir á lyfjahvörfum ivacaftors hafa ekki verið gerðar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Í rannsókn á lyfjahvörfum hjá mönnum var brotthvarf ivacaftors og umbrotsefna þess í þvagi í lágmarki (aðeins 6,6% af heildargeislavirkni kom fram í þvagi).Útskilnaður óbreytts ivacaftors í þvagi var hverfandi (minna en 0,01% eftir einn 500 mg skammt til inntöku). Því er ekki mælt með skammtaaðlögun vegna vægrar og miðlungsmikillar skerðingar á nýrnastarfsemi. Hins vegar skal gæta varúðar þegar ivacaftor er gefið sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun minni en eða jöfn og 30 ml/mín.) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Börn

Áætluð útsetning fyrir ivacaftori ákvörðuð með greiningu á lyfjahvörfum hópa samkvæmt þéttni ivacaftors sem fram kom í 2. og 3. stigs rannsóknum er sett fram eftir aldurshópum í töflu 6. Útsetning hjá 6 til 11 ára börnum eru forspárgildi byggð á eftirlíkingum úr lyfjahvarfalíkani þar sem notuð voru gögn fengin frá þessum aldurshópi.

Tafla 6. Meðalgildi (staðalfrávik) útsetningar fyrir ivacaftori eftir aldurshópum

Aldurshópur

Skammtur

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ,ss (ng/klst./ml)

 

 

 

 

2 til 5 ára

50 mg á 12 klst. fresti

577 (317)

10.500 (4.260)

(<14 kg)

 

 

 

2 til 5 ára

75 mg á 12 klst. fresti

629 (296)

11.300 (3.820)

(≥14 kg til <25 kg)

 

 

 

6 til 11 ára

75 mg á 12 klst. fresti

641 (329)

10.760 (4.470)

(≥14 kg til <25 kg)

 

 

 

6 til 11 ára

150 mg á 12 klst. fresti

958 (546)

15.300 (7.340)

(≥25 kg)

 

 

 

12 til 17 ára

150 mg á 12 klst. fresti

564 (242)

9.240 (3.420)

 

 

 

 

Fullorðnir (≥18 ára)

150 mg á 12 klst. fresti

701 (317)

10.700 (4.100)

 

 

 

 

5.3 Forklínískar upplýsingar

Íforklínískum rannsóknum voru áhrif einungis skoðuð við útsetningu sem talin er vera það langt yfir hámarksútsetningu hjá mönnum að litlu skipti fyrir klíníska notkun.

Ivacaftor hafði þéttnisháð tálmunaráhrif á endastrauma (e. tail currents) hERG gens úr mönnum

(human ether-a-go-go related gene) þar sem IC15 nam 5,5 µM, sem er sambærilegt Cmax (5,0 µM) fyrir ivacaftor við meðferðarskammt. Hins vegar kom ekki fram lenging á QT-bili vegna ivacaftor í

fjarmælingarrannsókn (e. telemetry study) á hundum, við staka skammta sem voru allt að 60 mg/kg, eða í hjartalínuriti í rannsóknum eftir endurtekna skammta í allt að 1 ár við skammtastærðina

60 mg/kg/á sólarhring hjá hundum (Cmax eftir 365 daga = 36,2 til 47,6 μM). Ivacaftor olli skammtatengdri en skammvinnri hækkun á blóðþrýstingsgildum hjá hundum við einn skammt til inntöku sem nam allt að 60 mg/kg.

Ivacaftor hafði ekki eiturverkanir á æxlun hjá karlkyns rottum við 200 mg/kg/sólarhring og kvenkyns rottum við 100 mg/kg/sólarhring. Stærri skammtar, hjá kvenkyns rottum, tengdust heildarlækkunum á mælikvarðanum fyrir frjósemi, fækkun þungana, fækkun gulbúa og bólfestustaða, sem og breytingum á tíðahring. Hjá karlkyns rottum sáust vægar breytingar á þyngd sáðblaðra.

Ivacaftor olli ekki vansköpunum þegar það var gefið þunguðum rottum og kanínum til inntöku meðan á líffæramyndun hjá fóstrum stóð við skammta sem gáfu útsetningu sem var um það bil 5-föld (samkvæmt samanlögðum AUC-gildum ivacaftors og helstu umbrotsefna þess) og 11-föld (samkvæmt AUC-gildum ivacaftors), í hvoru tilviki fyrir sig, útsetning fyrir menn við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn. Þegar rottum voru gefnir skammtar sem höfðu eiturverkanir á móður, olli ivacaftor minnkaðri fósturþyngd og fjölgun hálsrifja, ófullkominni myndun rifja, hlykkjóttum rifjum og óeðlilegum bringubeinum, þ.m.t. samruna. Mikilvægi þessara niðurstaðna fyrir menn er ekki þekkt.

Ivacaftor olli ekki þroskafrávikum hjá afkvæmum þungaðra rotta sem fengu 100 mg/kg/sólarhring skammta til inntöku frá upphafi þungunar fram yfir fæðingu og mjólkurgjöf. Stærri skammtar ollu 92% minnkun á lifun og 98% lækkun á mæligildum fyrir mjólkurgjöf, sem og minni líkamsþyngd afkvæma.

Drer kom fram hjá ungum rottum sem fengu 10 mg/kg/sólarhring og hærri skammta (sem gaf útsetningu sem var 0,22-föld sú útsetning sem fæst af ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn sem byggist á almennri útsetningu fyrir ivacaftori og helstu umbrotsefnum þess) frá 7. degi til 35. dags eftir fæðingu. Þetta hefur ekki komið fram hjá fóstrum kvenkyns rottna sem fengu meðferð frá 7. degi til 17. dags meðgöngu, ekki hjá 7 vikna gömlum rottuungum sem voru útsettir fyrir því í gegnum mjólk upp að ákveðnu marki og fram að 20. degi eftir fæðingu, né heldur hjá 4 til 5 mánaða gömlum hundum. Hugsanlegt mikilvægi þessara niðurstaðna fyrir menn er ekki þekkt.

Rannsóknir sem stóðu í tvö ár hjá músum og rottum sem gerðar voru til að meta krabbameinsvaldandi áhrif ivacaftors sýndu að ivacaftor var ekki krabbameinsvaldandi, hvorki hjá músum né rottum. Útsetning fyrir ivacaftori í plasma hjá karlkyns og kvenkyns músum við skammta sem voru ekki krabbameinsvaldandi (200 mg/kg/sólarhring, stærsti skammtur sem var prófaður) var um það bil 4- og 7-falt, í hvoru tilviki fyrir sig, hærri en sú útsetning sem mældist hjá mönnum eftir ivacaftor meðferð, og að minnsta kosti 1,2- og 2,4-falt hærri, í hvoru tilviki fyrir sig, samkvæmt samanlögðum AUC- gildum ivacaftors og helstu umbrotsefna þess. Útsetning fyrir ivacaftori í plasma hjá karlkyns og kvenkyns rottum við skammta sem voru ekki krabbameinsvaldandi (50 mg/kg/sólarhring, stærsti skammtur sem var prófaður) var um það bil 16- og 29-falt hærri, í hvoru tilviki fyrir sig, en sú útsetning sem mældist hjá mönnum eftir ivacaftor meðferð og 6- og 9-falt hærri, í hvoru tilviki fyrir sig, samkvæmt samanlögðum AUC-gildum ivacaftors og helstu umbrotsefna þess.

Ivacaftor olli ekki eiturverkunum á erfðaefni í stöðluðum in vitro og in vivo rannsóknum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Kísilkvoðutvíoxíð

Natríumkroskarmellósi

Hýprómellósa asetat súkkínat

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat

Mannitól

Súkralósi

Natríumlárýlsúlfat

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Sýnt hefur verið fram á stöðugleika blöndunnar í eina klukkustund eftir blöndun.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30ºC.

6.5 Gerð íláts og innihald

Kyrninu er pakkað í skammtapoka úr tvíása pólýetýlen tereþalat/pólýetýlen/ál/pólýetýleni (Biaxially Oriented Polyethylene Terephthalate/Polyethylene/Foil/Polyethylene [BOPET/PE/Foil/PE]).

Pakkning sem inniheldur 56 skammtapoka (inniheldur 4 aðskilin hulstur með 14 skammtapokum í hverju hulstri).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Bretland

Sími: +44 (0) 1923 437672

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/782/003-004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23. júlí 2012.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf