Kanuma (sebelipase alfa) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A16

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

KANUMA 2 mg/ml innrennslisþykkni, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml af þykkni inniheldur 2 mg af sebelípasa alfa (sebelipase alfa)*. Hvert 10 ml hettuglas inniheldur 20 mg af sebelípasa alfa.

*Sebelípasi alfa er framleiddur í eggjahvítu erfðabreytts hænsnis (Gallus) með raðbrigða DNA (rDNA) tækni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hettuglas inniheldur 33 mg af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

Tær eða örlítið ópallýsandi, litlaus eða lítillega lituð lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

KANUMA er ætlað fyrir langtíma ensímuppbótarmeðferð hjá sjúklingum á öllum aldri með skort á leysikornasýrulípasa (e. lysosomal acid lipase deficiency).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með KANUMA skal fara fram undir eftirliti heilbrigðisstarfsmanns með reynslu af meðferð á sjúklingum með skort á leysikornasýrulípasa, meðferð annarra efnaskiptasjúkdóma eða langvinnum lifrarsjúkdómum. Þjálfaður heilbrigðisstarfsmaður sem er fær um að meðhöndla neyðartilvik skal sjá um að gefa KANUMA.

Skammtar

Mikilvægt er að hefja meðferð eins fljótt og auðið er eftir greiningu á skorti á leysikornasýrulípasa.

Leiðbeiningar um forvarnir og eftirlit með ofnæmisviðbrögðum er að finna í kafla 4.4. Ef ofnæmisviðbrögð koma fram skal íhuga viðeigandi lyfjaforgjöf í samræmi við hefðbundna meðferð (sjá kafla 4.4).

Ungbörn (< 6 mánaða)

Ráðlagður upphafsskammtur hjá ungbörnum (< 6 mánaða) með skort á leysikornasýrulípasa sem versnar hratt er 1 mg/kg, gefið sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku. Íhuga skal aukningu skammta í 3 mg/kg einu sinni í viku með hliðsjón af klínískri svörun.

Börn og fullorðnir

Ráðlagður skammtur hjá börnum og fullorðnum sem ekki eru með skort á leysikornasýrulípasa sem versnar hratt fyrir 6 mánaða aldur er 1 mg/kg, gefið sem innrennsli í bláæð einu sinni aðra hvora viku.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrna- eða lifrarstarfsemi

Ekki er mælt með að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi á grundvelli núverandi þekkingar á lyfjahvörfum og lyfhrifum sebelípasa alfa. Sjá kafla 5.2.

Börn

Meðferðarlæknir skal taka ákvörðun um notkun Kanuma handa ungbörnum með staðfesta fjöl- líffærabilun.

Sjúklingar í yfirþyngd

Ekki hefur verið lagt nægilegt mat á öryggi og verkun KANUMA hjá sjúklingum í yfirþyngd og því er enn ekki hægt að ráðleggja aðra skammtaáætlun fyrir þessa sjúklinga.

Aldraðir (≥ 65 ára)

Ekki hefur verið lagt mat á öryggi og verkun KANUMA hjá sjúklingum eldri en 65 ára og því er ekki hægt að ráðleggja aðra skammtaáætlun fyrir þessa sjúklinga. Sjá kafla 5.1.

Lyfjagjöf

KANUMA er eingöngu til notkunar í bláæð.

Gefa skal allt innrennslið á um það bil 2 klukkustundum. Einnar-klukkustundar innrennsli kemur til greina þegar búið er að staðfesta þol sjúklings. Hægt er að lengja innrennslistímann ef skammtur er aukinn.

Gefa skal KANUMA gegnum 0,2 μm síu (sjá kafla 6.6).

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Lífshættulegt ofnæmi (bráðaofnæmi) fyrir virka efninu þegar tilraunir til að hefja meðferð að nýju reynast árangurslausar, fyrir eggjum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmi

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þar á meðal bráðaofnæmi, hjá sjúklingum sem fá meðferð með sebelípasa alfa, sjá kafla 4.8. Því skal hafa viðeigandi stuðningsmeðferðir tiltækar þegar sebelípasi alfa er gefinn. Ef alvarleg viðbrögð koma fram skal stöðva innrennsli á sebelípasa alfa án tafar og hefja viðeigandi læknismeðferð. Meta skal áhættu og ávinning þess að hefja aftur gjöf á sebelípasa alfa eftir að alvarleg viðbrögð hafa komið fram.

Eftir fyrsta innrennsli með sebelípasa alfa, þar á meðal fyrsta innrennsli eftir skammtahækkun, skal hafa eftirlit með sjúklingum í eina klukkustund til að fylgjast með einkennum um bráðaofnæmi eða alvarleg ofnæmisviðbrögð.

Meðhöndlun ofnæmisviðbragða getur falið í sér tímabundið hlé á innrennsli, minnkun á innrennslishraða og/eða meðferð með andhistamínum, hitalækkandi lyfjum og/eða barksterum. Gæta skal varúðar þegar gjöf er hafin aftur hjá sjúklingum sem hafa fengið ofnæmisviðbrögð meðan á innrennsli stóð. Sé gert hlé á innrennslinu má hefja það aftur á minni hraða og auka hann eftir þoli. Lyfjaforgjöf með hitalækkandi lyfjum og/eða andhistamínum getur komið í veg fyrir síðari viðbrögð í tilvikum þar sem meðferð við einkennum var nauðsynleg.

cTilkynnt sem hluti af aukaverkun hjá einum sjúklingi sem fékk KANUMA í rannsókn LAL-CL02

dAldur við fyrsta skammt: 4 til 58 ára

eTilkynnt hjá ≥ 2 sjúklingum sem fengu KANUMA

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ofnæmi

Þrír sjúklingar af 106 sjúklingum (3%) sem fengu meðferð með KANUMA, þ.m.t. 1 af 14 ungbörnum (7%) og 2 af 92 börnum og fullorðnum (2%), í klínískum rannsóknum fundu fyrir einkennum sem samræmast bráðaofnæmi. Bráðaofnæmi kom fram við innrennsli, jafnvel einu ári eftir að meðferð var hafin.

Í klínískum rannsóknum fann 21 af 106 sjúklingum (20%) sem fengu meðferð með KANUMA, þ.m.t. 9 af 14 ungbörnum (64%) og 12 af 92 börnum og fullorðnum (13%), fyrir teiknum og einkennum sem annað hvort samræmast eða kunna að tengjast ofnæmisviðbrögðum. Á meðal þessara teikna og einkenna sem voru tilkynnt og komu fram hjá tveimur eða fleiri sjúklingum voru kviðverkur, æsingur, hrollur, niðurgangur, exem, háþrýstingur, skapstyggð, bjúgur í barkakýli, ógleði, bjúgur, fölvi, kláði, sótthiti/hækkaður líkamshiti, útbrot, hraðtaktur, ofsakláði og uppköst. Flestar aukaverkanirnar komu fram meðan á innrennslinu stóð eða innan 4 klukkustunda frá því að innrennsli var lokið.

Skammvinn blóðfituhækkun

Borið hefur á einkennalausum hækkunum á kólesteróli og þríglýseríðum í blóði í kjölfar þess að meðferð er hafin en það er í samræmi við þekktan verkunarhátt lyfsins. Þessar hækkanir hafa yfirleitt komið fram á fyrstu 2 til 4 vikunum og batnað á næstu 8 vikum í meðferð. Sjá kafla 5.1.

Ónæmingargeta

Sjúklingar hafa þróað mótefni (e. anti-drug antibodies, ADA) gegn sebelípasa alfa. Á grundvelli þeirra takmörkuðu upplýsinga sem liggja fyrir, virðist þróun mótefna koma oftar fyrir hjá ungbörnum.

Írannsókn LAL-CL03 þróuðu 4 af 7 matshæfum ungbörnum (57%) mótefni meðan á meðferð með KANUMA stóð. Á þeim tímapunkti sem þeir greindust fyrst jákvæðir fyrir mótefnum fengu

3 sjúklingar 1 mg/kg skammt einu sinni í viku og 1 sjúklingur fékk 3 mg/kg skammt einu sinni í viku. Flestir sjúklingarnir sem þróuðu mótefni gerðu það á fyrstu 2 mánuðum meðferðarinnar. Við áframhaldandi meðferð minnkuðu mótefnatítrar niður í ómælanleg gildi hjá 3 af 4 sjúklingum. Tveir sjúklingar voru metnir jákvæðir fyrir mótefnum sem hamla ensímvirkni in vitro og frumuupptöku á ensíminu. Í aðskilinni rannsókn hjá ungbörnum þróaði einn af hverjum fimm matshæfum sjúklingum mótefni sem hamla ensímvirkni in vitro og frumuupptöku á ensíminu.

Írannsókn LAL-CL02 þróuðu 5 af 35 matshæfum börnum og fullorðnum (14%) sem fengu KANUMA á 20-vikna tvíblindu tímabili rannsóknarinnar mótefni. Allir sjúklingarnir fengu 1 mg/kg einu sinni aðra hvora viku. Sjúklingarnir sem þróuðu mótefni gerðu það á fyrstu 3 mánuðum meðferðarinnar. Við áframhaldandi meðferð minnkuðu mótefnatítrar niður í ómælanleg gildi hjá öllum sjúklingum. Tveir sjúklingar mældust jákvæðir á aðeins einum tímapunkti. Engir sjúklingar þróuðu mótefni sem hömluðu ensímvirkni in vitro og einn sjúklingur þróaði mótefni sem hamlaði frumuupptöku á ensíminu in vitro.

Tengslin á milli mótefnamyndunar gegn sebelípasa alfa og skertrar meðferðarverkunar eða tilkomu aukaverkana hafa ekki verið ákvörðuð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjáAppendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum voru skammtar af sebelípasa alfa rannsakaðir í stærðum allt að 5 mg/kg einu sinni í viku en engin sérstök teikn eða einkenni komu fram eftir stærri skammtana. Sjá upplýsingar í köflum 4.4 og 4.8 um meðhöndlun aukaverkana.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur meltingarfæra- og efnaskiptalyf, ensím; ATC-flokkur: Liggur ekki fyrir

Skortur á leysikornasýrulípasa

Skortur á leysikornasýrulípasa (e. Lysosomal Acid Lipase (LAL) Deficiency) er sjaldgæfur sjúkdómur með marktæka aukningu á tíðni sjúkdóma og dauða og kemur fram hjá einstaklingum frá frumbernsku og út fullorðinsárin. Skortur á leysikornasýrulípasa hjá ungbörnum er læknisfræðilegt neyðartilvik þar sem sjúkdómurinn versnar hratt á nokkrum vikum og er yfirleitt banvænn á fyrstu 6 mánuðum barnsævinnar. Sjúkdómurinn er sjálflitningsvíkjandi leysikornahleðsluröskun (e. autosomal recessive lysosomal storage disorder) sem einkennist af erfðagalla sem veldur verulegri lækkun eða tapi á virkni í leysikornasýrulípasaensími.

Skert virkni leysikornasýrulípasaensíms leiðir til þess að kólesterýl-esterar og þríglýseríð safnast upp í leysikornum. Í lifrinni leiðir uppsöfnunin svo til lifrarstækkunar, aukins fituinnihalds í lifur, hækkunar á transamínasa sem bendir til langvinns lifrarskaða og versnunar sem leiðir til bandvefsmyndunar, skorpulifrar og fylgikvilla lifrarsjúkdóms á lokastigi. Í miltanu leiðir skortur á leysikornasýrulípasa til miltisstækkunar, blóðleysis og blóðflagnafæðar. Uppsöfnun lípíða í þarmaveggnum leiðir til vanfrásogs og vaxtarbrests. Blóðfituröskun (e. dyslipidemia) er algeng með hækkun á lágþéttnifituprótíni (LDL), þríglýseríðum og lágu háþéttnifituprótíni (HDL) og er tengd við aukið fituinnihald í lifur og hækkun á transamínasa. Auk lifrarsjúkdóma eru sjúklingar með skort á leysikornasýrulípasa í aukinni hættu á að fá hjarta- og æðasjúkdóma og hraðari æðakölkun.

Verkunarháttur

Sebelípasi alfa er raðbrigða leysikornasýrulípasi úr mönnum (rhLAL).

Sebelípasi alfa binst viðtökum á yfirborði frumu í gegnum fjölsykrur sem tjáðar eru á prótíninu og er í kjölfarið tekinn inn í leysikorn. Sebelípasi alfa hvetur vatnsrof á kólesterýl-esterum og þríglýseríðum í leysikornunum til að losa kólesteról, glýseról og fríar fitusýrur. Þegar ensímvirkni leysikornasýru- lípasa er bætt upp leiðir það til lækkunar á fituinnihaldi lifrar og transamínösum og gerir kólesterýl- esterum og þríglýseríðum kleift að umbrotna í leysikorninu, sem leiðir til lækkunar á LDL í kólesteróli og fituprótínum sem ekki eru háþéttnifituprótín (HDL) og þríglýseríðum auk þess að hækka HDL- kólesteról. Þegar hvarfefnin í þörmunum hafa minnkað eykst vöxturinn í kjölfarið.

Klínískar rannsóknir

Ungbörn með skort á leysikornasýrulípasa

LAL-CL03 var fjölsetra, opin, einarma rannsókn á KANUMA hjá 9 sjúklingum með skort á leysikornasýrulípasa ásamt vaxtarbresti eða öðrum merkjum um hraðversnandi sjúkdóm fyrir 6 mánaða aldur. Sjúklingar voru einnig með hraðversnandi lifrarsjúkdóm og alvarlega lifrar- og

miltisstækkun. Aldursbil þátttakenda þegar þeir byrjuðu í rannsókninni var 1-6 mánuðir. Sjúklingarnir fengu 0,35 mg/kg af sebelípasa alfa einu sinni í viku fyrstu 2 vikurnar og svo 1 mg/kg einu sinni í viku. Skammtaaukning í 3 mg/kg einu sinni í viku fór fram samkvæmt klínískri svörun, jafnvel strax eftir 1 mánuð og í allt að 20 mánuði eftir að meðferð með 1 mg/kg hófst. Frekari skammtaaukning í 5 mg/kg einu sinni í viku var leyfð.

Verkun var metin með því að bera saman lifun sjúklinga sem fengu KANUMA og lifðu lengur en 12 mánuði í LAL-CL03 við sögulegt rannsóknarþýði ungbarna með skort á leysikornasýrulípasa og svipuð klínísk einkenni, sem höfðu ekki fengið meðferð. Í rannsókn LAL-CL03 lifðu 6 af

9 ungbörnum sem fengu meðferð með KANUMA lengur en í 12 mánuði (67% 12-mánaða lifun, 95% öryggisbil: 30% til 93%). Einn sjúklingur til viðbótar lést 15 mánaða gamall eftir áframhaldandi meðferð eftir 12 mánaða aldurinn. Í sögulega rannsóknarþýðinu lifði 0 af 21 sjúklingi lengur en

8 mánuði (0% 12-mánaða lifun, 95% öryggisbil: 0% til 16%).

KANUMA sem gefið var í skömmtum allt að 1 mg/kg einu sinni í viku leiddi til bættra gilda alanínamínótransferasa (ALT) og aspartatamínótransferasa (AST) auk þyngdaraukningar á nokkrum fyrstu vikum meðferðarinnar. Meðallækkunin á ALT og AST voru -34,0 U/l fyrir ALT og -44,5 U/l fyrir AST frá upphafsgildi fram að viku 48. Skammtaaukning í 3 mg/kg einu sinni í viku var tengd við frekari framfarir í þyngdaraukningu, eitlastækkun og sermisalbúmíni. Frá upphafsgildi fram að viku 48 hækkuðu hundraðsmörk þyngdarmeðaltala miðað við aldur frá 12,74% í 29,83% og meðalgildi sermisalbúmíns hækkuðu úr 26,7 g/l í 38,7 g/l.

Eitt ungbarn fékk meðferð með 5 mg/kg einu sinni í viku í LAL-CL03, engar nýjar aukaverkanir voru tilkynntar við þennan skammt. Þar sem frekari klínískar upplýsingar liggja ekki fyrir er þessi skammtur ekki ráðlagður.

Börn og fullorðnir með skort á leysikornasýrulípasa

LAL-CL02 var fjölsetra, tvíblind, samanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var á 66 börnum og fullorðnum með skort á leysikornasýrulípasa. Sjúklingum var slembiraðað til að fá KANUMA í skammtinum 1 mg/kg (n=36) eða lyfleysu (n=30) einu sinni, aðra hvora viku, í 20 vikur á tvíblinda tímabilinu. Aldursbilið við slembiröðunina var 4–58 ár (71% var < 18 ára). Þátttökuskilyrði voru að

sjúklingarnir hefðu ALT-gildin ≥1,5 X eðlileg efri viðmiðunarmörk (ULN). Meirihluti sjúklinganna (58%) var með LDL-kólesteról > 190 mg/dl þegar þeir hófu þátttöku í rannsókninni og 24% sjúklinga með LDL-kólesteról > 190 ml/dl tóku blóðfitulækkandi lyf. Af 32 sjúklingum sem fóru í vefjasýnatöku úr lifur þegar þeir hófu þátttöku voru 100% með bandvefsmyndun og 31% með skorpulifur. Aldursbilið hjá sjúklingum með niðurstöður um skorpulifur úr vefjasýnatöku var 4–21 ára.

Lagt var mat á eftirtalda endapunkta: eðlileg ALT-gildi, lækkun á LDL-kólesteróli, lækkun á öðru kólesteróli en HDL-kólesteróli, eðlileg AST-gildi, lækkun á þríglýseríðum, hækkun á HDL- kólesteróli, minnkun á fituinnihaldi lifrar metið með MEGE-segulómun (e. multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging) og bót á fituhrörnun lifrar mælt með formmælingum.

Tölfræðilega marktækar framfarir á mörgum endapunktum komu fram hjá hópnum sem fékk sebelípasa alfa samanborið við lyfleysuhópinn í lok 20 vikna, tvíblinda rannsóknartímabilsins, eins og fram kemur í töflu 3. Heildarlækkunin á meðalgildum ALT var -57,9 U/l (-53%) í hópnum sem fékk sebelípasa alfa og -6,7 U/l (-6%) í lyfleysuhópnum.

Tafla 3: Aðal- og aukaendapunktar verkunar í LAL-CL02

aHlutfall sjúklinga sem náðu eðlilegum gildum, sem voru skilgreind sem 34 eða 43 U/l, eftir aldri og kyni.

bHlutfall sjúklinga sem náðu eðlilegum gildum, sem voru skilgreind sem 34–59 U/l, eftir aldri og kyni. Metið hjá sjúklingum með óeðlileg upphafsgildi (n=36 fyrir KANUMA; n=29 fyrir lyfleysu).

cMetið hjá sjúklingum sem fóru í MEGE-segulómun (n=32 fyrir KANUMA; n=25 fyrir lyfleysu).

dP-gildi eru fengin með Fisher-nákvæmnisprófi fyrir eðlilega endapunkta og Wilcoxon-prófi á summum sætistalna (e. rank sums) fyrir alla aðra endapunkta.

Pöruð vefjasýni úr lifur við upphafsgildi og í viku 20 voru tiltæk í undirhópi sjúklinga (n=26). Af sjúklingum með pöruð vefjasýni úr lifur sást bati á fituhrörnun lifrar hjá 63% (10/16) sjúklinga sem

fengu meðferð með KANUMA (a.m.k. ≥ 5% lækkun) samkvæmt formmælingum samanborið við 40% (4/10) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Munurinn var ekki tölfræðilega marktækur.

Opið tímabil

Sextíu og fimm af 66 sjúklingum tóku þátt í opnu tímabili (allt að 130 vikur) með 1 mg/kg skammti af KANUMA einu sinni, aðra hvora viku. Hjá sjúklingum sem höfðu fengið KANUMA á tvíblinda tímabilinu hélst lækkun ALT-gilda fyrstu 20 vikur meðferðarinnar og frekari framfarir í lípíðgildum komu fram, þ.m.t. í gildum LDL-kólesteróls og HDL-kólesteróls. Hjá fjórum (4) af 65 sjúklingum á opna rannsóknartímabilinu var skammturinn aukinn í 3 mg/kg einu sinni, aðra hvora viku með hliðsjón af klínískri svörun.

Hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu hækkuðu stöðugt gildi transamínasa í sermi og óeðlileg gildi lípíða í sermi komu fram á tvíblinda tímabilinu.- Í samræmi við það sem fram kom hjá sjúklingum sem fengu KANUMA á tvíblinda tímabilinu olli upphaf meðferðar með KANUMA á opna tímabilinu hröðum framförum á ALT-gildum og á breytum lípíða, þ.m.t. gildum LDL-kólesteróls og HDL-kólesteróls.

Í sérstakri opinni rannsókn (LAL-CL01/LAL-CL04) á fullorðnum sjúklingum með skort á leysikornasýrulípasa héldust framfarir í gildum transamínasa í sermi og lípíðgildum út 104 vikna meðferðartímabilið.

Börn

Fimmtíu og sex af 84 sjúklingum (67%) sem fengu sebelípasa alfa í klínískum rannsóknum (LAL- CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 og LAL-CL03) voru börn og unglingar á aldrinum 1 mánaðar til 18 ára.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á KANUMA hjá einum eða fleiri undirhópum barna við skorti á leysikornasýrulípasa (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Skrásetning á sjúklingum með skort á leysikornasýrulípasa

Heilbrigðisstarfsfólk eru hvatt til að taka þátt í skrásetningu á öllum sjúklingum sem greinast með skort á leysikornasýrulípasa í skrá yfir sjúklinga með skort á leysikornasýrulípasa.

5.2Lyfjahvörf

Börn og fullorðnir

Lyfjahvörf sebelípasa alfa hjá börnum og fullorðnum voru ákvörðuð með þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá 65 sjúklingum með skort á leysikornasýrulípasa sem fengu innrennsli í bláæð með 1 mg/kg af KANUMA einu sinni aðra hvora viku í LAL-CL02. Tuttugu og fjórir sjúklingar voru á

aldrinum 4–11 ára, 23 á aldrinum 12–17 ára og 18 voru ≥18 ára (tafla 4). Á grundvelli greiningar á upplýsingum frá fullorðnum (LAL-CL01/LAL-CL-04) þar sem ekki var notað hólfalíkan virtust lyfjahvörf sebelípasa alfa vera ólínuleg með aukningu á útsetningu, sem var meiri en í hlutfalli við skammta og kom fram milli 1 og 3 mg/kg skammtanna. Engin uppsöfnun sást við skammtinn 1 mg/kg (einu sinni í viku eða einu sinni aðra hvora viku) eða 3 mg/kg einu sinni í viku.

Tafla 4: Meðaltal lyfjahvarfabreytna í þýði

* Vika 22 var endurstillt á viku 0 hjá lyfleysusjúklingum, þ.e. fyrsta vikan í virkri meðferð.

AUCss = flatarmál undir blóðþéttniferli við jafnvægi

Cmax = hámarksþéttni

Tmax = tími að hámarksþéttni

CL = úthreinsun

Vc = dreifingarrúmmál miðhólfs (e. central volume of distribution)

T1/2 = helmingunartími

Ungbörn (< 6 mánaða)

Í rannsókn LAL-CL03 varð brotthvarf KANUMA úr útæðablóðrásinni með miðgildinu T1/2 0,1 klst. (bil: 0,1-0,2) við skammtinn 3 mg/kg einu sinni í viku (n=4). Munurinn á útsetningu fyrir sebelípasa alfa milli hópanna sem fengu skammtana 0,35 mg/kg og 3 mg/kg einu sinni í viku var meiri en í hlutfalli við skammta, með 8,6-faldri skammtaaukningu sem leiddi til 9,6-faldrar aukningar í útsetningu fyrir AUC og 10,0-faldrar aukningar fyrir Cmax.

Línulegt/ólínulegt samband

Á grundvelli þessara upplýsinga virtust lyfjahvörf sebelípasa alfa vera ólínuleg með aukningu á útsetningu sem var meiri en í hlutfalli við skammta og sem kom fram milli 1 og 3 mg/kg skammtanna.

Sérstakir sjúklingahópar

Í þýðisgreiningu með skýribreytu á lyfjahvarfafræðilíkani sebelípasa alfa sáust engin marktæk áhrif aldurs, líkamsþyngdar eða kyns á úthreinsun (CL) og dreifingarrúmmál miðhólfs (Vc) fyrir sebelípasa alfa. Sebelípasi alfa hefur ekki verið rannsakaður hjá sjúklingum á aldrinum 2 til 4 ára eða 65 ára og eldri.

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf sebelípasa alfa hjá öðrum kynþáttum en hvítum.

Sebelípasi alfa er prótín og gert er ráð fyrir að hann brotni niður með efnaskiptum sem fara fram með vatnsrofi á peptíðum. Þar af leiðandi er ekki búist við að skert lifrarstarfsemi hafi áhrif á lyfjahvörf sebelípasa alfa. Skortur er á upplýsingum um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi.

Brotthvarf sebelípasa alfa um nýru er talið eiga lítinn þátt í úthreinsunarferlinu. Skortur er á upplýsingum um sjúklinga með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi.

Upplýsingar um áhrif mótefna gegn lyfjum á lyfjahvörf sebelípasa alfa eru takmarkaðar.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum og öpum eða rannsókna á frjósemi, þroska fósturvísis/fósturs, burðarmálsþroska og þroska eftir fæðingu hjá rottum og kanínum. Langtímarannsóknir á eiturverkunum hjá ungum krabbaloðöpum (cynomolgus) sýndu engar eiturverkanir við skammta allt að 3 sinnum stærri en ráðlagður skammtur fyrir ungbörn og 10 sinnum stærri en ráðlagður skammtur fyrir fullorðna/börn. Engar skaðlegar niðurstöður komu fram í rannsóknum á þroska fósturvísis/fósturs hjá rottum og kanínum við skammta allt að 10 sinnum stærri

en ráðlagður skammtur fyrir fullorðna/börn og á frjósemi hjá rottum, burðarmálsþroska og þroska eftir fæðingu við skammta allt að 10 sinnum stærri en ráðlagður skammtur fyrir fullorðna/börn.

Rannsóknir til að meta stökkbreytandi og krabbameinsvaldandi áhrif sebelípasa alfa hafa ekki verið gerðar.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Trínatríumsítratdíhýdrat

Sítrónusýrueinhýdrat

Sermisalbúmín úr mönnum

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

Órofin hettuglös: 2 ár.

Eftir þynningu: Sýnt hefur verið fram á að efna- og eðlisfræðilegt geymsluþol lyfsins er 24 klukkustundir við 2 °C til 8 °C eða allt að 12 klukkustundir undir 25 °C.

Með tilliti til örverufræði á að nota þynntu lausnina strax. Ef lyfið er ekki notað strax eru geymslutími og geymsluaðstæður fyrir notkun á ábyrgð notandans og ættu almennt ekki að fara yfir 24 klst. við

2 °C til 8 °C eða allt að 12 klukkustundir undir 25 °C, nema þynning hafi farið fram við stýrðar og fullgiltar sæfðar aðstæður.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C til 8 °C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Glært hettuglas úr gleri (gerð I) með silíkonhúðuðum bútýlgúmmítappa og álinnsigli með plasthettu sem inniheldur 10 mg af þykkni.

Pakkningastærð: 1 hettuglas

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Hvert hettuglas af KANUMA er eingöngu einnota. Þynna verður KANUMA með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð innrennslislausn að viðhafðri smitgát.

Gefa skal þynntu lausnina með innrennslissetti með litla prótínbindingu sem búið er slöngu með 0,2 μm síu sem bindur prótín lítið og hefur stærra yfirborðsflatarmál en 4,5 cm2, eftir framboði til að koma í veg fyrir stíflun á síu.

Undirbúningur fyrir innrennsli með sebelípasa alfa

KANUMA skal undirbúa og nota samkvæmt eftirfarandi skrefum. Viðhafa skal smitgát.

a.Ákveða skal hve mörg hettuglös á að þynna fyrir innrennslið á grundvelli þyngdar sjúklingsins og ávísaðs skammts.

b.Mælt er með því að láta hettuglös með KANUMA ná stofuhita milli 15 °C og 25 ºC) fyrir blöndun til að lágmarka hættuna á myndun sebelípasa alfa prótínagna í lausninni. Hettuglösin mega ekki standa utan kælis lengur en í 24 klukkustundir áður en lyfið er þynnt fyrir innrennsli. Hettuglösin má ekki frysta, hita eða setja í örbylgjuofn og skulu varin gegn ljósi.

c.Ekki má hrista hettuglösin. Áður en lyfið er þynnt skal skoða lausnina í hettuglösunum; lausnin á að vera tær eða örlítið ópallýsandi, litlaus eða lítillega lituð (gul). Þar sem þetta er prótínlausn getur væg kekkjun (þ.e. þunnar, hálfglærar trefjar) verið til staðar í lausn hettuglassins sem kemur ekki að sök við notkun.

d.Ekki skal nota lausnina ef hún er skýjuð eða ef aðskotaagnir eru til staðar.

e.Draga skal hægt upp allt að 10 ml af lausn úr hverju hettuglasi og hún þynnt með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð innrennslislausn. Sjá ráðlagt heildarmagn innrennslis eftir þyngd í töflu 5. Blanda skal lausnina varlega og hana má ekki hrista.

Tafla 5: Ráðlagt innrennslismagn (1 mg/kg skammtur)*

* Magn innrennslis skal byggja á ávísuðum skammti og skal undirbúið fyrir lokaþéttni sebelípasa alfa sem er 0,1-1,5 mg/ml.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Frakkland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1033/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

28. ágúst 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og vef Lyfjastofnunar (http://www.serlyfjaskra.is).