Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kivexa (abacavir / lamivudine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AR02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsKivexa
ATC-kóðiJ05AR02
Efniabacavir / lamivudine
FramleiðandiViiV Healthcare UK Limited 

1.HEITI LYFS

Kivexa 600 mg/300 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 600 mg af abacavíri (sem súlfat) og 300 mg af lamivúdíni.

Hjálparefni með þekkta verkun: Sunset yellow FCF (E110) 1,7 mg í hverri töflu

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Appelsínugular, filmuhúðaðar, hylkislaga töflur, með ígreyptri áletrun GS FC2 á annarri hlið.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Kivexa er ætlað til samsettrar meðferðar með retróveirulyfjum gegn HIV-sýkingu (Human Immunodeficiency Virus) hjá fullorðnum, unglingum og börnum sem vega a.m.k. 25 kg (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Áður en meðferð með abacavíri er hafin skal skima fyrir HLA-B*5701-samsætunni hjá sérhverjum HIV-smituðum sjúklingi, óháð kynþætti (sjá kafla 4.4). Ekki skal nota abacavír hjá sjúklingum sem vitað er að bera HLA-B*5701-samsætuna.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal ávísað af sérfræðingi í smitsjúkdómum, sem hefur reynslu af meðferð HIV-sýkingar.

Skammtar

Fullorðnir, unglingar og börn sem vega a.m.k. 25 kg:

Ráðlagður skammtur af Kivexa er ein tafla einu sinni á dag.

Börn sem vega minna en 25 kg:

Ekki ætti að gefa Kivexa börnum sem vega innan við 25 kg þar sem lyfjaformið býður ekki upp á minnkun skammta.

Kivexa inniheldur tvö virk efni í sömu töflunni og skal ekki ávísa Kivexa fyrir sjúklinga sem þurfa aðlögun skammta. Sérlyf sem innihalda abacavír og lamivúdín hvort í sínu lagi eru til fyrir þau tilvik þar sem hætta þarf meðferð eða aðlaga þarf skammt af öðru virka efninu. Í slíkum tilvikum er læknum vísað á upplýsingar um þessi lyf.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir:

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

Sérstök aðgát er ráðlögð hjá sjúklingum í þessum aldurshópi vegna aldurstengdra breytinga svo sem skerðingar á nýrnastarfsemi og breytinga á blóðfræðilegum þáttum.

Skert nýrnastarfsemi:

Kivexa er ekki ráðlagt til notkunar fyrir sjúklinga með kreatíninúthreinsun < 50 ml/mín þar sem nauðsynleg skammtaaðlögun er ekki möguleg (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi:

Abacavír umbrotnar fyrst og fremst í lifur. Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir varðandi sjúklinga með miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi, því er notkun Kivexa ekki ráðlögð nema hún sé talin nauðsynleg. Hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh stig 5-6) er þörf á nákvæmu eftirliti ásamt reglulegum mælingum á plasmaþéttni abacavírs ef mögulegt er (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn:

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Kivexa hjá börnum sem vega minna en 25 kg.

Upplýsingar sem liggja fyrir koma fram í köflum 4.8, 5.1 og 5.2, en ekki er hægt að gefa ráðleggingar varðandi skammta.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Kivexa má taka með eða án matar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Sjá kafla 4.4 og 4.8.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur sem eiga við abacavír og lamivúdín eru í þessum kafla. Umfram þau eru engin sérstök varnaðarorð eða varúðarreglur varðandi Kivexa.

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi meðferð með retróveirulyfjum minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Ofnæmisviðbrögð (sjá einnig kafla 4.8)

Abacavíri fylgir hætta á ofnæmisviðbrögðum (sjá kafla 4.8), sem einkennast af hita og/eða útbrotum ásamt öðrum einkennum sem benda til þess að mörg líffæri eigi hlut að máli. Ofnæmisviðbrögð hafa komið fram við notkun abacavírs, sum lífshættuleg og í mjög sjaldgæfum tilvikum banvæn, þegar þau voru ekki meðhöndluð á viðeigandi hátt.

Hætta á ofnæmisviðbrögðum við abacavíri er mikil hjá sjúklingum sem greinast með HLA-B*5701- samsætuna. Hins vegar hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum við abacavíri í lægri tíðni hjá sjúklingum sem ekki hafa þessa samsætu.

Því skal fylgja eftirfarandi atriðum:

Alltaf skal staðfesta hvort HLA-B*5701 samsætan sé til staðar áður en meðferð er hafin.

Aldrei má hefja meðferð með Kivexa hjá sjúklingum sem eru með HLA-B*5701 samsætuna eða hjá sjúklingum sem ekki eru með HLA-B*5701 samsætuna en hafa fengið ofnæmisviðbrögð sem talin eru tengjast abacavíri við meðferð sem abacavír var hluti af (t.d. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

Stöðva verður meðferð með Kivexa án tafar, jafnvel þó HLA-B*5701-samsætan sé ekki til staðar ef grunur leikur á ofnæmisviðbrögðum. Ef tefst að hætta meðferð með Kivexa eftir að ofnæmi er farið að koma fram getur það valdið lífshættulegum viðbrögðum.

Þegar meðferð með Kivexa hefur verið hætt vegna gruns um ofnæmisviðbrögð má aldrei aftur hefja meðferð að nýju með Kivexa eða einhverju öðru lyfi sem inniheldur abacavír (t.d. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

Ef meðferð með lyfjum sem innihalda abacavír er hafin að nýju í kjölfar ofnæmisviðbragða sem talin eru við abacavíri, getur það valdið bráðri endurkomu einkenna, innan klukkustunda. Þessi endurkoma er venjulega alvarlegri en upphaflegu viðbrögðin og getur valdið lífshættulegri lækkun blóðþrýstings og dauða.

Til að forðast að notkun abacavírs sé hafin að nýju, skal gefa sjúklingum sem grunur leikur á að hafi fengið ofnæmisviðbrögð fyrirmæli um að farga því sem eftir er af Kivexa töflunum.

Klínísk lýsing á ofnæmisviðbrögðum við abacavíri

Einkenni ofnæmisviðbragða við abacavíri eru vel þekkt úr klínískum rannsóknum og við eftirfylgni eftir að lyfið kom á markað. Einkenni komu yfirleitt fram á fyrstu sex vikunum (miðgildi tíma þar til þau komu fram er 11 dagar) eftir að meðferð með abacavíri var hafin, þó þessi viðbrögð geti komið fram hvenær sem er meðan á meðferð stendur.

Næstum öllum ofnæmisviðbrögðum við abacavíri fylgja hiti og/eða útbrot. Öðrum einkennum sem hafa komið fram sem hluti ofnæmisviðbragða við abacavíri er lýst nákvæmlega í kafla 4.8 (Lýsing á völdum aukaverkunum), þ.m.t. einkenni frá öndunarfærum og meltingarfærum. Mikilvægt er að slík einkenni geta valdið því að ofnæmisviðbrögð séu ranglega greind sem öndunarfærasjúkdómar

(lungnabólga, berkjubólga, kverkabólga) eða maga- og þarmabólga.

Einkenni tengd ofnæmisviðbrögðum versna við áframhaldandi meðferð og geta orðið lífshættuleg. Þessi einkenni hverfa venjulega þegar meðferð með abacavíri er hætt.

Mjög sjaldan hafa sjúklingar sem hætt hafa notkun abacavírs af öðrum ástæðum en vegna einkenna ofnæmisviðbragða einnig fengið lífhættuleg viðbrögð innan klukkustunda frá því að meðferð með abacavíri var hafin að nýju (sjá kafla 4.8 Lýsing á völdum aukaverkunum). Hjá slíkum sjúklingum verður að hefja notkun abacavírs að nýju við aðstæður þar sem læknishjálp er aðgengileg.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitum og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Brisbólga

Greint hefur verið frá brisbólgu en orsakatengsl við lamivúdín og abacavír eru óviss.

Hætta á meðferðarbresti

-Þríþætt núkleósíðameðferð: Greint hefur verið frá háu hlutfalli meðferðarbrests (virological failure) og framkomu ónæmis í upphafi meðferðar þegar abacavír og lamivúdín voru notuð ásamt tenófóvírdísóproxílfúmarati, þegar lyfin eru tekin einu sinni á dag.

-Hættan á meðferðarbresti er hugsanlega meiri með Kivexa, en við aðra meðferðarkosti (sjá

kafla 5.1).

Lifrarsjúkdómar

Öryggi og verkun Kivexa hefur ekki verið staðfest hjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Notkun Kivexa er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Hjá sjúklingum með undirliggjandi skerðingu á lifrarstarfsemi, þ. á m. langvinna virka lifrarbólgu, er aukin tíðni truflana á lifrarstarfsemi meðan á samsettri retróveirulyfjameðferð stendur og skal hafa hefðbundið eftirlit með lifrarstarfsemi þessara sjúklinga. Ef merki eru um versnun lifrarsjúkdóma hjá þessum sjúklingum skal íhuga að gera hlé á meðferðinni eða hætta henni.

Sjúklingar sem einnig eru með langvinna sýkingu af völdum lifrarbólguveiru B eða C

Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C, sem eru í samsettri retróveirulyfjameðferð, eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega lífshættulegar aukaverkanir á lifur. Í þeim tilvikum þar sem um samhliða meðferð gegn lifrarbólgu B eða C er að ræða, er vísað til samantektar á eiginleikum viðkomandi lyfja til frekari upplýsinga.

Ef lamivúdín er notað samhliða við meðferð gegn HIV og lifrarbólgu B veiru (HBV) má finna viðbótarupplýsingar um notkun lamivúdíns til meðferðar gegn lifrarbólgu B í samantekt á eiginleikum lyfja sem innihalda lamivúdín og er ætlað til meðferðar við HBV.

Ef meðferð með Kivexa er hætt hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af HBV, er reglulegt eftirlit með niðurstöðum lifrarprófa og merkjum um eftirmyndun HBV ráðlagt, þar sem bráð versnun lifrarbólgu getur átt sér stað þegar lamivúdínmeðferð er hætt (sjá samantekt á eiginleikum fyrir lyf sem innihalda lamivúdín og eru ætluð til meðferðar við HBV).

Starfstruflun í hvatberum eftir útsetningu í móðurkviði

Núkleós(t)íðhliðstæður kunna að hafa áhrif á starfsemi hvatbera af mismunandi stigum, sem koma greinilegast fram með stavúdíni, dídanósíni og zídóvúdíni. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV neikvæðum ungbörnum sem útsett hafa verið fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu; slíkt hefur að mestu tengst meðferð með zídóvúdíni. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þessar aukaverkanir voru oft skammvinnar. Mjög sjaldan hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Þessar niðurstöður skal íhuga varðandi hvert það barn, sem útsett er í móðurkviði fyrir núkleós(t)íðhliðstæðum, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum orsökum, einkum taugafræðilegar niðurstöður. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á núgildandi tilmæli hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýkingum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett retróveirulyfjameðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýkóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis carinii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þörf krefur. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem

Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og slík tilvik geta átt sér stað mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta retróveirulyfjameðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Tækifærissýkingar

Benda skal sjúklingum á að Kivexa sem og önnur retróveirulyf lækna ekki HIV-sýkingu og að þeir geta eftir sem áður fengið tækifærissýkingar og önnur vandamál sem fylgja HIV-sýkingu. Sjúklingar skulu þess vegna vera undir nákvæmu klínísku eftirliti hjá sérfræðingum sem reynslu hafa af meðhöndlun á þessum HIV-tengdu sjúkdómum.

Hjartadrep

Áhorfsrannsóknir hafa sýnt tengsl milli hjartadreps og notkunar abacavírs. Aðallega voru rannsakaðir sjúklingar sem áður höfðu fengið retróveirulyfjameðferð. Niðurstöður úr klínískum prófunum sýndu örfá tilvik hjartadreps og ekki var hægt að útiloka smávægilega aukna áhættu. Yfir heildina er nokkuð ósamræmi milli fyrirliggjandi niðurstaðna frá áhorfshópum og frá slembiprófunum þannig að hvorki er hægt að staðfesta né hafna orsakatengslum milli abacavírmeðferðar og hættunnar á hjartadrepi. Ekki hefur enn fundist líffræðilegur verkunarmáti sem skýrt getur hættuna á hjartadrepi. Þegar Kivexa er ávísað skal grípa til aðgerða til að reyna að lágmarka alla þá áhættuþætti sem hægt er að hafa áhrif á (t.d. reykingar, háþrýsting og of háa fitu í blóði).

Milliverkanir lyfja:

Kivexa skal ekki tekið með neinum öðrum lyfjum sem innihalda lamivúdín eða lyfjum sem innihalda emtricítabín.

Ekki er mælt með samhliða notkun lamivúdíns og cladribíns (sjá kafla 4.5).

Hjálparefni

Kivexa inniheldur azólitarefnið „sunset yellow“ sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem Kivexa inniheldur abacavír og lamivúdín geta allar milliverkanir sem fundist hafa hjá þessum lyfjum hvoru fyrir sig, einnig átt við Kivexa. Klínískar rannsóknir hafa sýnt að engar klínískt mikilvægar milliverkanir eru milli abacavírs og lamivúdíns.

Abacavír er umbrotið af UDP-glúkúrónýltransferasaensímum (UGT-ensímum) og alkóhóldehýdrógenasa; gjöf samhliða UGT-ensímörvum eða -hemlum eða efnasamböndum sem hverfa brott fyrir tilstilli alkóhóldehýdrógenasa, gæti breytt útsetningu fyrir abacavíri. Lamivúdín er hreinsað út um nýru. Virk nýrnaseyting á lamívúdíni í þvag verður fyrir tilstilli lífrænna katjónaferja; gjöf lamívúdíns samhliða hemlum á ferjur fyrir lífrænar katjónir gæti aukið útsetningu fyrir lamívúdíni.

Abacavír og lamivúdín umbrotna ekki marktækt fyrir tilstilli cýtókróm P450-ensíma (svo sem CYP 3A4 CYP 2C9 eða CYP 2D6) og né hafa þau hamlandi eða örvandi áhrif á þetta ensímferli. Því eru litlar líkur á milliverkunum við retróveirupróteasahemla, lyf sem ekki eru núkleósíðahliðstæður og

önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli helstu P450-ensíma.

Kivexa skal ekki tekið með neinum öðrum lyfjum sem innihalda lamivúdín (sjá kafla 4.4).

Ekki skal líta á listann hér fyrir neðan sem tæmandi en hann er einkennandi fyrir þá flokka sem rannsakaðir voru.

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

Margfeldismeðaltal breytingar

samhliða notkun

 

(%)

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

RETRÓVEIRULYF

 

 

Dídanósín /abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engin þörf á skammtaaðlögun.

Dídanósín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

Zídóvúdín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð

 

Zídóvúdín/lamivúdín

Lamivúdín: AUC

 

Zídóvúdín 300 mg stakur skammtur

Zídóvúdín : AUC

 

Lamivúdín 150 mg stakur skammtur

 

 

Emtricítabín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Vegna skyldleika er notkun

 

 

Kivexa ekki ráðlögð samhliða

 

 

öðrum cýtidínhliðstæðum, svo

 

 

sem emtricítabíni.

SÝKINGALYF

 

 

Trímetóprím/súlfametoxazól/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engin þörf á skammtaaðlögun

Trímetóprím/súlfametoxazól

Lamivúdín: AUC 40%

fyrir Kivexa.

/lamivúdín

 

 

(160 mg/800 mg einu sinni á dag í

Trímetóprím: AUC

Þegar gefa þarf

5 daga/300 mg stakur skammtur)

Súlfametoxazól: AUC

trímetóprím/súlfametoxazól

 

 

samhliða skal hafa klínískt

 

(hömlun á ferjum fyrir lífrænar

eftirlit með sjúklingum. Háir

 

skammtar af trímetóprími/

 

katjónir)

 

súlfametoxazóli, til meðferðar

 

 

 

 

við lungnabólgu af völdum

 

 

pneumocystis jirovecii (PCP)

 

 

og bogfrymlasótt

 

 

(toxoplasmosis), hafa ekki

 

 

verið rannsakaðir og skal

 

 

forðast notkun þeirra.

LYF GEGN MYCOBACTERIACEAE-TEGUNDUM

 

Rífampisín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

 

 

upplýsingar til að veita

 

Möguleiki á aðeins minni

ráðleggingar um

 

plasmaþéttni abacavírs, vegna

skammtaaðlögun.

 

UGT-örvunar.

 

Rífampisín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

Fenóbarbital/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

 

 

upplýsingar til að veita

 

Möguleiki á aðeins minni

ráðleggingar um

 

plasmaþéttni abacavírs, vegna

skammtaaðlögun.

 

UGT-örvunar.

 

Fenóbarbital/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

Fenýtóín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

 

 

 

upplýsingar til að veita

 

 

Möguleiki á aðeins minni

ráðleggingar um

 

 

plasmaþéttni abacavírs, vegna

skammtaaðlögun.

 

 

UGT-örvunar.

 

 

Fenýtóín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Fylgist með þéttni fenýtóíns.

 

 

 

 

 

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

 

Margfeldismeðaltal breytingar

samhliða notkun

 

 

(%)

 

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

 

ANDHISTAMÍN (HISTAMÍN-H2-VIÐTAKABLOKKAR)

 

 

Ranitidín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engin þörf á skammtaaðlögun.

 

Ranitidín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

 

Milliverkun af klínískri þýðingu

 

 

 

ólíkleg. Brotthvarf ranitidíns er

 

 

 

aðeins að hluta um

 

 

 

flutningskerfi fyrir lífrænar

 

 

 

katjónir í nýrum

 

 

Címetidín/abacavír

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engin þörf á skammtaaðlögun.

 

Címetidín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

 

Milliverkun af klínískri þýðingu

 

 

 

ólíkleg. Brotthvarf címetidíns er

 

 

 

aðeins að hluta um

 

 

 

flutningskerfi fyrir lífrænar

 

 

 

katjónir í nýrum.

 

 

FRUMUEYÐANDI LYF

 

 

 

Cladribín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Því er ekki mælt með samhliða

 

 

 

notkun lamivúdíns og cladribíns

 

 

Lamivúdín hindrar

(sjá kafla 4.4).

 

 

fosfórýleringu cladribíns innan

 

 

 

frumna in vitro sem hugsanlega

 

 

 

veldur hættu á skertri verkun

 

 

 

cladribíns við samhliða notkun

 

 

 

við klínískar aðstæður. Sumar

 

 

 

klínískar niðurstöður benda

 

 

 

einnig til hugsanlegrar

 

 

 

milliverkunar á milli lamivúdíns

 

 

 

og cladribíns.

 

 

 

 

 

 

ÓPÍÓÍÐ

 

 

 

Metadón/abacavír

Abacavír: AUC

Engin þörf á skammtaaðlögun

 

(40 til 90mg einu sinni á dag í

Cmax 35%

fyrir Kivexa.

 

14 daga/600 mg stakur skammtur,

 

 

 

síðan 600 mg tvisvar á dag í

Metadón: CL/F 22%

Aðlögun metadónskammta

 

14 daga)

 

ólíkleg hjá meirihluta sjúklinga;

 

Metadón/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

stöku sinnum getur þurft að

 

 

 

aðlaga metadónskammtinn.

 

RETÍNÓÍÐ

 

 

 

Retínóíðsambönd

Milliverkun ekki rannsökuð.

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

(t.d. ísótretínóín)/abacavír

 

upplýsingar til að veita

 

Möguleiki á milliverkun vegna

ráðleggingar um

 

sameiginlegs brotthvarfsferils

skammtaaðlögun.

 

fyrir tilstilli

 

 

alkóhóldehýdrógenasa.

 

Retínóíðsambönd

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

(t.d. ísótretínóín)/lamivúdín

 

 

 

 

 

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

Margfeldismeðaltal breytingar

samhliða notkun

 

(%)

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

ÝMISLEGT

 

 

Etanól/abacavír

Abacavír: AUC 41%

Engin þörf á skammtaaðlögun.

(0,7 g/kg stakur skammtur/

Etanól: AUC

 

600 mg stakur skammtur)

 

 

(Hömlun

alkóhóldehýdrógenasa)

Etanól/lamivúdínMilliverkun ekki rannsökuð.

Skammstafanir: = Hækkun; = lækkun; = engin marktæk breyting; AUC = flatarmál undir blóðþéttnitímaferli; Cmax = hámarksþéttni; CL/F = úthreinsun eftir inntöku

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa aðeins verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Sem almenna reglu, við ákvörðun um notkun retróveirulyfja til meðferðar við HIV-sýkingu hjá barnshafandi konum og þar með til að draga úr hættu á HIV-smiti hjá nýburanum, skal hafa í huga niðurstöður úr dýrarannsóknum sem og klíníska reynslu hjá barnshafandi konum.

Dýrarannsóknir með abacavíri hafa sýnt eiturverkanir á fósturvísi og fóstur hjá rottum, en ekki kanínum. Dýrarannsóknir með lamivúdíni hafa sýnt fram á aukin dauðsföll fósturvísa snemma á meðgöngu hjá kanínum en ekki hjá rottum (sjá kafla 5.3). Virku innihaldsefnin í Kivexa geta hugsanlega hindrað eftirmyndun DNA og abacavír hefur sýnt krabbameinsvaldandi áhrif í dýratilraunum (sjá kafla 5.3). Klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt. Abacavír og lamivúdín hafa reynst fara yfir fylgju hjá konum.

Hjá barnshafandi konum í meðferð með abacavíri hafa ekki komið fram nein vansköpunarvaldandi áhrif eða áhrif á fóstur/nýbura í yfir 800 tilvikum þar sem um var að ræða útsetningu á fyrsta þriðjungi meðgöngu og yfir 1.000 tilvikum þar sem um var að ræða útsetningu á öðrum og þriðja þriðjungi meðgöngu. Hjá barnshafandi konum í meðferð með lamivúdíni hafa ekki komið fram nein vansköpunarvaldandi áhrif eða áhrif á fóstur/nýbura í yfir 1.000 tilvikum þar sem um var að ræða útsetningu á fyrsta þriðjungi meðgöngu og yfir 1.000 tilvikum þar sem um var að ræða útsetningu á öðrum og þriðja þriðjungi meðgöngu. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Kivexa á meðgöngu, en á grundvelli þessara upplýsingar er hins vegar ólíklegt að hætta sé á vansköpunarvaldandi áhrifum af völdum Kivexa hjá konum.

Hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu og eru í meðferð með lyfi sem inniheldur lamivúdín, svo sem Kivexa og verða barnshafandi, skal hafa í huga að lifrarbólgan gæti hugsanlega tekið sig upp þegar meðferð með lamivúdíni er hætt.

Truflun á starfsemi hvatbera

Sýnt hefur verið fram á að hliðstæður núkleósíða og núkleótíða valda ýmsum skemmdum á hvatberum in vitro og in vivo. Greint hefur verið frá truflun á hvatberastarfsemi hjá HIV-neikvæðum ungbörnum, sem hafa verið útsett fyrir núkleósíðahliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu (sjá kafla 4.4).

Brjóstagjöf

Abacavír og umbrotsefni þess skiljast út í mjólk hjá rottum. Abacavír skilst einnig út í brjóstamjólk kvenna.

Samkvæmt yfir 200 pörum mæðra/barna sem fengu meðferð við HIV er þéttni lamivúdíns í sermi brjóstmylkinga mæðra sem fengu meðferð við HIV mjög lág (<4% af þéttni í sermi móður) og minnkar smám saman niður í ógreinanlega þéttni þegar brjóstmylkingar ná 24 vikna aldri. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi abacavírs og lamivúdíns við gjöf hjá börnum yngri en 3 mánaða.

Til þess að forðast HIV-smit er ráðlagt að HIV-smitaðar konur hafi börn sín ekki undir neinum kringumstæðum á brjósti.

Frjósemi

Dýrarannsóknir sýndu að hvorki abacavír né lamivúdín höfðu nein áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hafa ætti í huga klínískt ástand sjúklings og mögulegar aukaverkanir af völdum Kivexa þegar hæfni sjúklings til aksturs eða notkunar véla er metin.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Aukaverkanirnar sem fram komu af Kivexa samræmdust niðurstöðum mats á öryggi abacavírs og lamivúdíns þegar þau eru gefin sem aðskilin lyf. Í mörgum tilvikum er óljóst hvort tengsl eru milli aukaverkana og virka efnisins, fjölmargra annarra lyfja sem notuð eru við meðferð gegn HIV-sýkingu eða hvort þær eru afleiðing framgangs undirliggjandi sjúkdóms.

Margar af þeim aukaverkunum sem taldar eru upp í töflunni hér á eftir (ógleði, uppköst, niðurgangur, hiti, svefnhöfgi, útbrot) eru algengar hjá sjúklingum með abacavírofnæmi. Því þarf að athuga vandlega hvort um ofnæmisviðbrögð sé að ræða hjá sjúklingum sem fá þessi einkenni (sjá kafla 4.4). Örsjaldan hefur verið greint frá regnbogaroðasótt, Stevens-Johnson-heilkenni eða eitrunardreplosi húðþekju, þar sem ekki var hægt að útiloka abacavírofnæmi. Í slíkum tilvikum skal notkun lyfja sem innihalda abacavír hætt til frambúðar.

Tafla yfir aukaverkanir

Þeim aukaverkunum sem taldar eru a.m.k. mögulega tengdar abacavíri eða lamivúdíni er raðað eftir líffærakerfum, líffærum og heildartíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar

(> 1/10), algengar (> 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (> 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (> 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Líffærakerfi

Abacavír

 

Lamivúdín

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

Sjaldgæfar:

 

 

 

Hlutleysiskyrningafæð og

 

 

 

blóðleysi (bæði alvarleg í

 

 

 

einstökum tilvikum),

 

 

 

blóðflagnafæð.

 

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar: Einangruð

 

 

vanmyndun (aplasia) rauðra

 

 

blóðkorna.

Ónæmiskerfi

Algengar: Ofnæmi.

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

Algengar: Lystarleysi.

Koma örsjaldan fyrir:

 

Koma örsjaldan fyrir:

Mjólkursýrublóðsýring.

 

Mjólkursýrublóðsýring.

 

Taugakerfi

Algengar: Höfuðverkur.

Algengar: Höfuðverkur,

 

 

svefnleysi.

 

 

Koma örsjaldan fyrir: Tilvik

 

 

úttaugakvilla (eða

 

 

húðskynstruflana) hafa verið

 

 

skráð.

Öndunarfæri, brjósthol og

 

Algengar: Hósti, einkenni frá

miðmæti

 

nefi.

 

 

 

Meltingarfæri

Algengar: Ógleði, uppköst,

Algengar: Ógleði, uppköst, verkir

 

niðurgangur.

eða krampar í kviði, niðurgangur.

 

Mjög sjaldgæfar:brisbólga

Mjög sjaldgæfar: Hækkun

 

hefur verið skráð, en

amýlasa í blóði. Einnig hafa tilvik

 

orsakasamband við abacavír er

brisbólgu verið skráð.

 

óvíst.

 

Lifur og gall

 

Sjaldgæfar: Tímabundin hækkun

 

 

á lifrarensímum (AST, ALT).

 

 

Mjög sjaldgæfar: Lifrarbólga.

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar: útbrot (án almennra

Algengar: Útbrot, hárlos.

 

einkenna).

Mjög sjaldgæfar: Ofsabjúgur.

 

Koma örsjaldan fyrir:

 

 

regnbogaroðasótt, Stevens

 

 

Johnson-heilkenni og

 

 

eitrunardreplos húðþekju (toxic

 

 

epidermal necrolysis).

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar: Liðverkir,

 

 

vöðvasjúkdómar.

 

 

Mjög sjaldgæfar: Rákvöðvalýsa.

Almennar aukaverkanir og

Algengar: hiti, svefnhöfgi,

Algengar: Þreyta, lasleiki, hiti.

aukaverkanir á íkomustað

þreyta.

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ofnæmi fyrir abacavíri

Einkenni þessara ofnæmisviðbragða eru talin upp hér á eftir. Þau hafa komið fram annaðhvort í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu lyfsins. Þau sem komið hafa fram hjá að minnsta kosti 10% sjúklinga með ofnæmisviðbrögð eru feitletruð.

Næstum allir sjúklingar sem fá ofnæmisviðbrögð fá hita og/eða útbrot (yfirleitt dröfnuörðuútbrot eða ofsakláða) sem hluta heilkennisins, hins vegar hafa viðbrögð komið fram án útbrota eða hita. Önnur lykileinkenni eru m.a. einkenni frá meltingarfærum, öndunarfærum eða almenn einkenni svo sem svefnhöfgi og lasleiki.

Húð

Útbrot (yfirleitt dröfnuörðuútbrot eða ofsakláði).

Meltingarfæri

Ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkir, sár í munni.

 

Öndunarfæri

Mæði, hósti, særindi í hálsi, andnauðarheilkenni hjá fullorðnum

 

(adult respiratory distress syndrome), öndunarbilun.

Ýmislegt

Hiti, svefnhöfgi, lasleiki, bjúgur, eitlakvilli, lágur

 

blóðþrýstingur, tárubólga, bráðaofnæmi.

Taugakerfi/Geðræn vandamál

Höfuðverkur, náladofi.

Blóð og eitlar

Eitilfrumufæð.

Lifur/bris

Hækkun lifrarprófa, lifrarbólga, lifrarbilun.

Stoðkerfi

Vöðvaverkir, mjög sjaldan vöðvalýsa, liðverkir, hækkun

 

kreatínkínasa.

Þvagfæri

Hækkun kreatíníns, nýrnabilun.

Einkenni tengd þessum ofnæmisviðbrögðum versna við áframhaldandi meðferð og geta orðið lífshættuleg og í mjög sjaldgæfum tilvikum banvæn.

Ef meðferð með abacavíri er hafin að nýju í kjölfar ofnæmisviðbragða við abacavíri, getur það valdið bráðri endurkomu einkenna, innan klukkustunda. Þessi endurkoma ofnæmisviðbragða er venjulega alvarlegri en upphaflegu viðbrögðin og getur valdið lífshættulegri lækkun blóðþrýstings og dauða. Svipuð viðbrögð hafa einnig sjaldan komið fram eftir að notkun abacavírs er hafin að nýju hjá sjúklingum sem aðeins fengu eitt lykileinkenna ofnæmisins (sjá hér að framan) áður en notkun abacavírs var hætt; og örsjaldan einnig hjá sjúklingum sem hafa hafið meðferð að nýju án þess að hafa áður fengið nein einkenni ofnæmisviðbragða (þ.e. sjúklingum sem áður voru taldir þola abacavír).

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar getur komið fram bólgusvörun vegna sýkinga af völdum einkennalausra eða leifa tækifærissýkinga. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves- sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Beindrep

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar retróveirulyfjameðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Börn

Öryggisupplýsingar sem styðja skömmtun einu sinni á dag hjá börnum koma úr ARROW rannsókninni (COL105677), þar sem 669 HIV-1 smituð börn (frá 12 mánaða til ≤17 ára) fengu abacavír og lamivúdín, annaðhvort einu sinni eða tvisvar á dag (sjá kafla 5.1). Innan þessa þýðis fengu 104 HIV-1 smituð börn, sem vógu a.m.k. 25 kg, abacavír og lamivúdín sem Kivexa einu sinni á dag. Engar viðbótarupplýsingar um öryggi hafa komið fram hjá börnum sem fengu lyfið annaðhvort einu sinni eða tvisvar á dag samanborið við fullorðna.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin sérstök einkenni eða merki hafa verið greind eftir bráða ofskömmtun með abacavíri eða lamivúdíni, fyrir utan þau sem talin eru upp sem aukaverkanir.

Ef ofskömmtun á sér stað ber að fylgjast með sjúklingnum með tilliti til eitrunar (sjá kafla 4.8) og beita venjulegri stuðningsmeðferð eftir þörfum. Þar sem unnt er að fjarlægja lamivúdín með himnuskilun, má beita samfelldri blóðskilun sem meðferð við ofskömmtun, þó svo að það hafi ekki verið prófað. Ekki er vitað hvort hægt er að fjarlægja abacavír með kviðskilun eða blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirulyf til altækrar notkunar, veirulyf til meðferðar á HIV-sýkingum, blöndur. ATC-flokkur: J05AR02.

Verkunarháttur: Abacavír og lamivúdín eru bakritahemlar í flokki núkleósíðahliðstæðna og hafa öflug og sérhæfð hemjandi áhrif á HIV-1 og HIV-2 (LAV2 og EHO) afritun. Bæði abacavír og lamivúdín eru umbrotin af innanfrumu-kínösum í samsvarandi 5’-þrífosföt (TP) sem eru virku hlutarnir. Lamivúdín-TP og carbóvír-TP (hið virka þrífosfatform abacavírs) eru hvarfefni fyrir og samkeppnishemlar HIV-bakrita. Hins vegar byggjast helstu veiruhamlandi áhrif þeirra á innlimun einfosfatformsins inn í DNA-keðju veirunnar en það veldur lokun keðjunnar. Abacavír- og lamivúdín- þrífosföt sýna afgerandi minni sækni í DNA-pólýmerasa hýsilfrumunnar.

Engin mótverkandi áhrif in vitro komu í ljós á milli lamivúdíns og annarra retróveirulyfja (lyf sem voru prófuð: dídanósín, nevírapín og zídóvúdín). Mótverkandi áhrif á veiruhömlun abacavírs í frumuræktun voru ekki fyrir hendi í samsetningu með núkleósíðabakritahemlunum dídanósíni, emtricítabíni, stavúdíni, tenófóvíri eða zídóvúdíni, með nevírapíni sem er bakritahemill sem ekki er núkleósíð eða próteasahemlinum amprenavíri.

Veiruhamlandi virkni in vitro

Sýnt hefur verið fram á að bæði abacavír og lamivúdín hindra afritun rannsóknastofustofna og klínískra einangraðra stofna af HIV í mörgum frumutegundum, þ.m.t. ummynduðum T-frumulínum, frumulínum frá einkjörnungum/stórátfrumum og frumrækt með virkjuðum, útlægum blóðeitilfrumum og einkjörnungum/stórátfrumum. Styrkurinn sem þurfti til að hafa 50% áhrif á afritun veiranna (EC50) eða 50% blokkunarstyrkur (IC50),var mismunandi eftir veirunni og hýsilfrumutegundinni.

Meðaltal EC50 fyrir abacavír, gegn rannsóknastofustofnum af HIV-1IIIB og HIV-1HXB2, var á bilinu frá 1,4 til 5,8 µM. Miðgildi eða meðaltal EC50 fyrir lamivúdín, gegn rannsóknastofustofnum af HIV-1, voru á bilinu 0,007 til 2,3 µM. Meðaltal EC50, gegn rannsóknastofustofnum af HIV-2 (LAV2 og EHO), var á bilinu 1,57 til 7,5 µM fyrir abacavír og 0,16 til 0,51 µM fyrir lamivúdín.

EC50-gildi fyrir abacavír, gegn HIV-1-undirtegundum (A-G) í flokki M, voru á bilinu 0,002 til 1,179 µM, gegn flokki O frá 0,022 til 1,21 µM og gegn einangruðum HIV-2-stofnum frá 0,024 til 0,49 µM. EC50-gildi fyrir lamivúdín, gegn HIV-1-undirtegundum (A-G), voru á bilinu 0,001 til 0,170 µM, gegn flokki O frá 0,030 til 0,160 µM og gegn einangruðum HIV-2 stofnum frá 0,002 til 0,120 µM í einkjarna frumum í útæðablóði.

Upphafleg HIV-1-sýni, frá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður og voru með engar

amínósýrubreytingar tengdar ónæmi, hafa verið metin með annað hvort fjölhringja prófi Virco

Antivirogram™ (n=92 frá COL40263) eða einhringja prófi Monogram Biosciences PhenoSense™

(n=138 frá ESS30009). Niðurstöðurnar gáfu miðgildi fyrir EC50 annars vegar 0,912 µM (á bilinu 0,493 til 5,017 µM) og hins vegar 1,26 µM (á bilinu 0,72 til 1,91 µM) fyrir abacavír og miðgildi fyrir EC50 annars vegar 0,429 µM (á bilinu 0,200 til 2,007 µM) og hins vegar 2,38 µM (á bilinu 1,37 til 3,68 µM) fyrir lamivúdín.

Greiningar í þremur rannsóknum, á næmi svipgerða klínískra einangraðra stofna frá sjúklingum, sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður, með HIV-1-undirtegund af flokki M, aðrar en B, leiddu hver um sig í ljós að allar veirugerðirnar hefðu fullt næmi fyrir bæði abacavíri og lamivúdíni; ein rannsókn með 104 einangruðum stofnum, þ.m.t. undirtegundum A og A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) og raðbrigðin í blóði (CRF, circulating recombinant forms) AD (n=9), CD (n=1) og flókið undirtegundaraðbrigði cpx (n=1), önnur rannsókn með 18 einangruðum stofnum, þ.m.t. undirtegund G (n=14) og CRF_AG (n=4) frá Nígeríu og þriðja rannsóknin með sex einangruðum stofnum (n=4 CRF_AG, n=1 A og n=1 ógreindur) frá Abidjan (Fílabeinsströndinni).

Einangraðir HIV-1-stofnar (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; og undirtegund C eða CRF_AC, n=13) frá 37 sjúklingum í Afríku og Asíu sem ekki höfðu fengið meðferð og voru næmir fyrir abacavíri (margfeldi breytinga á IC50 < 2,5) og lamivúdíni (margfeldi breytinga á IC50 < 3,0), nema fyrir tvo einangraða CRF02_AG-stofna með margfeldi breytinga 2,9 og 3,4 fyrir abacavír. Einangraðir stofnar í flokki O, frá sjúklingum sem ekki hafa fengið meðferð með veirusýkingalyfjum áður og prófaðir voru fyrir virkni lamivúdíns, reyndust mjög næmir.

Sýnt hefur verið fram á veiruhamlandi virkni samsetningar af abacavíri og lamivúdíni í frumurækt, gegn einangruðum stofnum sem ekki eru af undirflokki B og einangruðum HIV-2-stofnum, með jafnmikla veiruhamlandi virkni og fyrir einangraða stofna af undirflokki B.

Ónæmi

Ónæmi in vivo

HIV-1-stofnar sem eru ónæmir fyrir abacavíri, hafa verið einangraðir in vitro í villigerð

HIV-1 (HXB2) og tengjast þeir tilteknum arfgerðarbreytingum á táknasvæði gensins fyrir bakrita (RT) (táknar M184V, K65R, L74V og Y115). Fyrst var M184V-stökkbreytingin valin, sem leiddi til tvöföldunar á IC50. Áframhaldandi færsla (passage) við vaxandi þéttni lyfsins olli vali á stofnum með tvöföldum bakritastökkbreytingum, 65R/184V og 74V/184V eða stofni með þrefaldri bakritastökkbreytingu, 74V/115Y/184V. Tvær stökkbreytingar ollu því að næmi fyrir abacavíri jókst 7- til 8-falt og þrjár stökkbreytingar saman þurfti til að valda meira en 8-faldri aukningu á næmi. Færsla með klínískum einangruðum RTMC-stofni, sem var ónæmur fyrir zídóvúdíni, olli einnig vali á 184V-stökkbreytingu.

HIV-1-ónæmi fyrir lamivúdíni tengist amínósýrubreytingu á M184I eða, eins og algengara er, M184V, nálægt virka setinu á bakrita veirunnar. Færsla á HIV-1 (HXB2) í návist hækkandi þéttni 3TC leiðir til hærri þéttni (> 100 til > 500-faldrar) á veirum sem eru ónæmar fyrir lamivúdíni og bakritastökkbreytingar M184I eða V veljast hratt. IC50 fyrir villigerð HXB2 er 0,24 til 0,6 µM, á meðan IC50 fyrir HXB2 með M184V er > 100 til 500 µM.

Veirulyfjameðferð miðað við arfgerðar-/svipgerðarónæmi

Ónæmi in vivo (sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður)

Afbrigðin M184V og M184I koma fram hjá HIV-1-smituðum sjúklingum sem fá retróveirulyfjameðferð sem inniheldur lamivúdín.

Í klínískum grunnrannsóknum fundust, í einangruðum veirustofnum hjá flestum sjúklinganna þar sem meðferð með abacavíri brást, annað hvort engar breytingar tengdar núkleósíða-bakritahemlum miðað við upphafsgildi (45%) eða einungis M184V eða M184I (45%). Heildartíðni breytinga á M184V og

M184I var há (54%) en sjaldgæfari voru breytingar á L74V (5%), K65R (1%) og Y115F (1%) (sjá töflu hér á eftir). Komið hefur í ljós að þegar zídóvúdíni er bætt við meðferðina lækkar tíðni stökkbreytinga á L74V og K65R vegna abacavírs (með zídóvúdíni: 0/40, án zídóvúdíns 15/192, 8%)

 

 

Abacavír +

Abacavír +

 

 

 

lamivúdín + PI

 

Meðferð

Abacavír +

lamivúdín +

Alls

 

(eða

 

Combivir1

NNRTI

 

 

 

PI/rítónavír)

 

 

 

 

 

Fjöldi

 

einstaklinga

 

 

 

 

 

 

Fjöldi tilvika

 

 

 

 

 

þar sem

 

meðferð brást

 

 

 

 

 

Fjöldi arfgerða

40 (100%)

51 (100%)2

(100%)

232 (100%)

í meðferð

 

 

 

 

 

K65R

1 (2%)

(1%)

3 (1%)

 

 

 

 

 

 

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

2 (4%)

 

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

(50%)

126 (54%)

TAMs3

3 (8%)

2 (4%)

(3%)

9 (4%)

1.Combivir inniheldur staðlaða samsetningu af lamivúdíni og zídóvúdíni

2.Að meðtöldum þremur tilvikum þar sem meðferð var hætt af ýmsum orsökum (öðrum en veirufræðilegum) og fjórum tilvikum þar sem óstaðfest var að meðferð hefði brugðist.

3.Fjöldi einstaklinga með 1 stökkbreytingu tengda týmidínhliðstæðum (TAMs).

Stökkbreytingar tengdar týmidínhliðstæðum geta myndast þegar týmidínhliðstæður eru notaðar með abacavíri. Í heildargreiningu á 6 klínískum rannsóknum komu stökkbreytingar tengdar týmidínhliðstæðum ekki fram þegar meðferð innihélt abacavír án zídóvúdíns (0/127) en komu hins vegar fram þegar meðferð innihélt abacavír og týmidínhliðstæðuna zídóvúdín (22/86, 26%).

Ónæmi in vivo (sjúklingar sem hafa fengið meðferð áður)

Afbrigðin M184V og M184I koma fram hjá HIV-1-smituðum sjúklingum sem fá retróveirulyfjameðferð sem inniheldur lamivúdín, en þau valda ónæmi á háu stigi fyrir lamivúdíni. Niðurstöður in vitro virðast benda til þess að áframhaldandi notkun lamivúdíns í retróveirulyfjameðferð, þrátt fyrir myndun M184V, geti veitt örlitla retróveiruverkun (líklega með því að skerða hæfni veirunnar). Klínísk þýðing þessa hefur ekki verið staðfest. Þær klínísku niðurstöður sem liggja fyrir eru vissulega mjög takmarkaðar og útiloka að hægt sé að draga áreiðanlegar ályktanir á þessu sviði. Að minnsta kosti ætti alltaf frekar að hefja meðferð með virkum núkleósíða- bakritahemli en að halda áfram meðferð með lamivúdíni. Áframhaldandi meðferð með lamivúdíni, þrátt fyrir myndun M184V-stökkbreytingar, ætti því einungis að koma til greina í tilvikum þar sem enginn annar virkur núkleósíða-bakritahemill er til staðar.

Klínískt marktæk minnkun á næmi fyrir abacavíri hefur komið fram hjá stofnum ræktuðum úr sjúklingum með hömlulausa veirufjölgun, sem áður hafa verið meðhöndlaðir með og eru ónæmir fyrir öðrum núkleósíða-bakritahemlum (NRTI). Í heildargreiningu á fimm klínískum rannsóknum þar sem abacavíri var bætt við til þess að styrkja meðferð 166 sjúklinga, voru 123 (74%) með M184V/I,

50 (30%) voru með T215Y/F, 45 (27%) voru með M41L, 30 (18%) voru með K70R og 25 (15%) voru með D67N. K65R var ekki til staðar og L74V og Y115F voru sjaldgæf ( 3%). Í aðhvarfsgreiningu á forspárgildi arfgerðar (leiðrétt fyrir grunngildi HIV-1-RNA vRNA í plasma, CD4+-frumufjölda, fjölda og tímalengd fyrri retróveirulyfjameðferða) kom fram að þegar til staðar eru 3 eða fleiri stökkbreytingar sem tengjast ónæmi fyrir núkleósíða-bakritahemlum, tengdist það minnkaðri svörun í

4. viku (p=0,015) eða 4 eða fleiri stökkbreytingum í 24. viku (p≤0,012). Að auki veldur innsetning í stöðu 69 eða Q151M-stökkbreytingin, sem yfirleitt finnst með A62V, V75I, F77L og F116Y, ónæmi á háu stigi fyrir abacavíri.

 

 

 

Vika 4

 

Bakritastökkbreytingar

 

(n = 166)

 

 

Miðgildi –

Hundraðshlutfall

 

í upphafi

 

 

n

Breyting á vRNA

með <400 eintök/ml

 

 

 

 

 

(log10 eintök/ml)

vRNA

 

Engar

-0,96

40%

 

M184V eingöngu

-0,74

64%

 

Einhver ein

-0,72

65%

 

NRTI-stökkbreyting

 

 

 

 

 

Einhverjar tvær

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,82

32%

 

stökkbreytingar

 

 

 

 

Einhverjar þrjár

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,30

5%

 

stökkbreytingar

 

 

 

 

Fjórar eða fleiri

 

 

 

 

NRTI-tengdar

-0,07

11%

 

stökkbreytingar

 

 

 

Arfgerðarónæmi og krossónæmi

 

 

 

Fyrir arfgerðarónæmi gegn abacavíri þarf M184V ásamt a.m.k. einni annarri stökkbreytingu tengdri abacavíri, eða M184V ásamt margföldum stökkbreytingum tengdum týmidínhliðstæðum. Arfgerðarkrossónæmi gegn öðrum núkleósíða-bakritahemlum, eingöngu með stökkbreytingu á M184V eða M184I, er takmarkað. Zídóvúdín, dídanósín, stavúdín og tenófóvír halda sinni retróveiruvirkni gegn slíkum HIV-1-afbrigðum. Hins vegar, þegar M184V er til staðar ásamt K65R, stuðlar það að krossónæmi á milli abacavírs, tenófóvírs, dídanósíns og lamivúdíns og M184V ásamt L74V stuðlar að krossónæmi á milli abacavírs, dídanósíns og lamivúdíns. Þegar M184V er til staðar ásamt Y115F stuðlar það að krossónæmi á milli abacavírs og lamivúdíns. Fyrirliggjandi algóritmar fyrir túlkun arfgerðarónæmis og fáanleg næmispróf hafa sýnt fram á klínísk mörk, tengd skertri virkni abacavírs og lamivúdíns sem aðskilinna lyfja, sem spá fyrir um næmi, hlutanæmi eða ónæmi samkvæmt annað hvort beinni mælingu á næmi eða með útreikningum á ónæmi HIV-1-svipgerðar miðað við arfgerð veirunnar. Hægt er að fá leiðbeiningar um viðeigandi notkun abacavírs og lamivúdíns með því að nota þessa algóritma fyrir myndun ónæmis sem í gildi eru.

Krossónæmi á milli abacavírs eða lamivúdíns og retróveirulyfja af öðrum flokkum, t.d. próteasahemla eða bakritahemla sem ekki eru núkleósíð, er ólíklegt.

Klínísk reynsla

Klínísk reynsla af notkun abacavírs og lamivúdíns saman, einu sinni á dag, byggir aðallega á fjórum rannsóknum hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður, CNA30021, EPZ104057 (HEAT- rannsókninni), ACTG5202 og CNA109586 (ASSERT-rannsókninni) og tveimur rannsóknum hjá sjúklingum sem fengið höfðu meðferð áður, CAL30001 og ESS30008.

Sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður

Samsett meðferð með abacavíri og lamivúdíni einu sinni á dag er byggð á 48 vikna, tvíblindri, fjölsetra samanburðarrannsókn (CNA30021) á 770 HIV-sýktum, fullorðnum einstaklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Þetta voru fyrst og fremst einkennalausir HIV-sýktir sjúklingar (CDC-stig A). Þeim var slembiraðað til að fá annað hvort abacavír (ABC) 600 mg einu sinni á dag eða 300 mg tvisvar á dag, ásamt lamivúdíni 300 mg á dag og efavírenzi 600 mg einu sinni á dag. Niðurstöðurnar eru teknar saman samkvæmt undirhópum í eftirfarandi töflu:

Verkunarniðurstöður í viku 48 í CNA30021 miðað við HIV-1-RNA og CD4-flokka í upphafi (meðferðarákvörðunargreiningarhópur (ITTe), tími þar til meðferð brást hjá einstaklingum sem ekki höfðu fengið retróveirulyfjameðferð áður).

 

ABC einu sinni á

ABC tvisvar á dag

 

dag +3TC+EFV

+3TC+EFV

 

(n=384)

(n=386)

 

 

 

ITT-E-hópur

Hlutfall með HIV-1-RNA <50 eintök/ml

Tími þar til meðferð brást

 

 

 

 

 

Allir þátttakendur

253/384 (66%)

261/386 (68%)

 

 

 

RNA-flokkur í upphafi

141/217 (65%)

145/217 (67%)

<100.000 eintök/ml

 

 

 

 

 

RNA-flokkur í upphafi

112/167 (67%)

116/169 (69%)

>=100.000 eintök/ml

 

 

 

 

 

CD4-flokkur í upphafi <50

3/6 (50%)

4/6 (67%)

 

 

 

CD4-flokkur í upphafi 50-100

21/40 (53%)

23/37 (62%)

 

 

 

CD4-flokkur í upphafi 101-200

57/85 (67%)

43/67 (64%)

 

 

 

CD4-flokkur í upphafi 201-350

101/143 (71%)

114/170 (67%)

 

 

 

CD4-flokkur í upphafi >350

71/109 (65%)

76/105 (72%)

 

 

 

>1 log lækkun á HIV-RNA eða

372/384 (97%)

373/386 (97%)

<50 eintök/ml

 

 

Allir sjúklingar

 

 

Svipaður klínískur meðaltalsmunur á meðferðum: -1,7, 95% CI -8,4;4,9) kom fram af báðum meðferðunum. Út frá þessum niðurstöðum má álykta með 95% vissu að raunverulegur mismunur er ekki meiri en 8,4%, skömmtun tvisvar á dag í hag. Þessi mögulegi munur er nægjanlega lítill til þess að draga þá heildarályktun að abacavír gefið einu sinni á dag sé ekki lakara (non-inferior) en abacavír gefið tvisvar á dag.

Heildartíðni tilvika þar sem um veirufræðilega afturför var að ræða (veirumagn > 50 eintök/ml) var lág og svipuð bæði hjá meðferðarhópnum sem fékk lyfið einu sinni á dag og þeim sem fékk lyfið tvisvar á dag (10% og 8%, hvor um sig). Í því litla sýnishorni sem tekið var fyrir arfgerðargreiningu var tilhneiging til hærri tíðni stökkbreytinga tengdum núkleósíða-bakritahemlum hjá þeim sem fengu abacavír einu sinni á dag en hjá þeim sem fengu abacavír tvisvar á dag. Engar tryggar ályktanir var hægt að draga af þessu, þar sem niðurstöður rannsóknarinnar eru takmarkaðar.

Misvísandi upplýsingar koma fram í sumum samanburðarrannsóknum með Kivexa þ.e. HEAT, ACTG5202 og ASSERT:

:

EPZ104057 (HEAT rannsóknin) var slembuð, tvíblind, pöruð með lyfleysu, 96 vikna, fjölsetra rannsókn með það aðalmarkmið að bera saman verkun abacavírs/lamivúdíns (ABC/3TC,

600 mg/300 mg) og tenófóvírs/emtricítabíns (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), hvort um sig gefið einu sinni á dag ásamt lópínavíri/rítónavíri (LPV/r, 800 mg/200 mg) hjá HIV-sýktum fullorðnum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Aðalgreining á verkun var gerð í viku 48, en rannsóknin hélt áfram að viku 96 og sýndi fram á ekki síðri árangur. Niðurstöður eru teknar saman hér á eftir:

Veirusvörun byggð á HIV-1 í plasma RNA < 50 eintök/ml

Meðferðar-ákvörðunargreiningarhópur, karlar= konur, skipti meðtalin

 

ABC/3TC +LPV/r

TDF/FTC + LPV/r

Veirusvörun

(N = 343)

(N = 345)

 

Vika 48

Vika 96

Vika 48

Vika 96

Heildarsvörun (raðað eftir HIV-1 RNA í

231/343

205/343

232/345

200/345

upphafi)

(68%)

(60%)

(67%)

(58%)

Svörun miðað við HIV-1 RNA

134/188

118/188

141/205

119/205

<100.000 eintök/ml í upphafi

(71%)

(63%)

(69%)

(58%)

Svörun miðað við HIV-1 RNA

97/155

87/155

91/140

81/140

100.000 eintök/ml í upphafi

(63%)

(56%)

(65%)

(58%)

Svipuð veirusvörun kom fram með báðum meðferðaráætlunum (punktmat á meðferðarmun í viku 48: 0,39%, 95% CI: -6,63; 7,40).

ACTG 5202 rannsóknin var fjölsetra, slembuð samanburðarrannsókn, tvíblind gagnvart abacavíri/lamivúdíni eða emtricítabíni/tenófóvíri en opin gagnvart efavírenzi eða atazanavíri/rítónavíri sem notað var í samsetningu, við meðferð hjá HIV-1 sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Sjúklingum var skipt í hópa við skimum miðað við HIV-1 RNA gildi < 100.000 og ≥ 100.000 eintök/ml í plasma.

Milligreining úr ACTG 5202 sýndi að marktækt meiri hætta var á meðferðarbresti með abacavíri/lamivúdíni borið saman við emtricítabín/tenófóvír (skilgreint sem veirumagn

> 1000/eintök/ml við eða eftir 16 vikur og fyrir 24 vikur eða HIV-RNA gildi > 200 eintök/ml við eða eftir 24 vikur) hjá einstaklingum með veirumagn ≥ 100.000 eintök/ml við skimum (áætlað áhættuhlutfall: 2,33, 95% CI: 1,46; 3,72, p=0,0003). Öryggiseftirlitsnefnd (Data Safety Monitoring Board) mælti með að íhugað væri að breyta meðferð allra einstaklinga í hópnum sem hafði mikla veiruþéttni vegna mismunar sem kom fram í verkun. Upplýsingum um einstaklingana með lágu veiruþéttnina var áfram haldið lokuðum og rannsókn haldið áfram.

Greining á upplýsingunum frá einstaklingum í hópnum með lágu veiruþéttnina sýndi ekki fram á neinn mun á milli núkleósíðuppistaðanna hjá þeim hluta sjúklinganna sem höfðu ekki orðið fyrir meðferðarbresti í viku 96. Niðurstöðurnar eru sýndar hér fyrir neðan:

-88,3% með ABC/3TC samanborið við 90,3% með TDF/FTC við töku ásamt atazanavíri/rítónavíri sem þriðja lyfi, meðferðarmunur -2,0% (95% CI -7,5%; 3,4%),

-87,4% með ABC/3TC samanborið við 89,2% með TDF/FTC, við töku ásamt efavírenzi sem þriðja lyfi, meðferðarmunur -1,8% (95% CI -7,5%; 3,9%).

CNA109586 (ASSERT rannsóknin), fjölsetra, opin, slembuð rannsókn á abacavíri/lamivúdíni (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og tenófóvíri/emtricítabíni (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), hvert um sig gefið einu sinni á dag ásamt efavírenzi (EFV, 600 mg) hjá HIV-1 sýktum fullorðnum sem ekki hafa áður fengið meðferð með retróveirulyfjum og eru HLA-B*5701-neikvæðir. Veirusvörun er tekin saman í töflunni hér á eftir:

Veirusvörun í viku 48 Útsettur meðferðar-ákvörðunargreiningarhópur < 50 eintök/ml TLOVR

 

ABC/3TC + EFV

TDF/FTC + EFV

 

(N =192)

(N =193)

 

 

 

Heildarsvörun

114/192

137/193

 

(59%)

(71%)

Svörun miðað við HIV-1 RNA

61/95

62/83

<100.000 eintök/ml í upphafi

(64%)

(75%)

Svörun miðað við HIV-1 RNA

53/97

75/110

100.000 eintök/ml í upphafi

(55%)

(68%)

 

 

Lægri tíðni veirusvörunar kom fram í viku 48 fyrir ABC/3TC samanborið við TDF/FTC (punktmat á meðferðunum: 11,6%, 95% CI: 2,2; 21,1).

Sjúklingar sem hafa fengið meðferð áður

Upplýsingar úr tveimur rannsóknum, CAL30001 og ESS30008, sýndu að Kivexa einu sinni á dag hefur svipaða veirufræðilega verkun og abacavír 300 mg tvisvar á dag ásamt lamivúdíni 300 mg einu sinni á dag eða 150 mg tvisvar á dag, hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð áður.

ÍCAL30001-rannsókninni var 182 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður og hún brugðist, slembiraðað og fengu þeir meðferð annað hvort með Kivexa einu sinni á dag eða abacavíri 300 mg tvisvar á dag auk 300 mg af lamivúdíni einu sinni á dag, í báðum tilvikum ásamt tenófóvíri og próteasahemli, eða bakritahemil sem ekki er núkleósíð, í 48 vikur. Svipuð fækkun á HIV-1-RNA, mæld sem meðalgildi AUC mínus upphafsgildi. kom fram sem bendir til þess að hópurinn sem fékk Kivexa væri ekki síðri en hópurinn sem fékk abacavír tvisvar á dag ásamt lamivúdíni tvisvar á dag (AAUCMB, -1,65 log10 eintök/ml á móti -1,83 log10 eintök/ml, 95% CI -0,13;0,38). Hlutfall HIV-1- RNA < 50 eintök/ml (50% á móti 47%) og < 400 eintök/ml (54% á móti 57%) í viku 48 var einnig svipað í báðum hópunum (ITT-þýði). Hins vegar þarf að gæta varúðar við túlkun á þessum niðurstöðum þar sem einungis voru teknir í rannsóknina sjúklingar sem fengið höfðu miðlungi mikla meðferð áður, og ójafnvægis gætti milli meðferðarhópa, hvað varðar fjölda veira í byrjun.

ÍESS30008-rannsókninni var 260 sjúklingum sem höfðu náð veirubælingu í fyrstu meðferð með 300 mg af abacavíri ásamt 150 mg af lamivúdíni, sem bæði voru gefin tvisvar á dag ásamt próteasahemli eða bakritahemli sem ekki er núkleósíð, slembiraðað til þess að halda áfram þessari meðferð eða skipta yfir á Kivexa ásamt próteasahemli eða bakritahemli sem ekki er núkleósíð í

48 vikur. Niðurstöður í viku 48 bentu til að í Kivexa hópnum var veirufræðileg niðurstaða svipuð og hjá hópnum sem fékk abacavír ásamt lamivúdíni, en það er byggt á hlutfalli einstaklinga með HIV-1- RNA < 50 eintök/ml (90% og 85% í hvorum hópi fyrir sig, 95% CI -2,7; 13,5).

Markaðsleyfishafi hefur ekki sett fram arfgerðarnæmisstig fyrir samsetningu abacavírs/lamivúdíns. Hlutfall sjúklinga í CAL 30001-rannsókninni, sem hafði fengið meðferð áður og var með HIV-RNA < 50 eintök/ml í viku 48, samkvæmt arfgerðarnæmisstigi í kjörmeðferð, er sýnt í töflu. Áhrif helstu stökkbreytinga, sem skilgreindar hafa verið af Alþjóðaalnæmissamtökunum í Bandaríkjunum, gegn abacavíri eða lamivúdíni og fjölda stökkbreytinga sem tengjast fjölónæmi gegn núkleósíðabakritahemlum í upphafi, á svörun voru einnig metin. Arfgerðarnæmisstig voru fengin úr Monogram-skýrslunum þar sem næm veira var skilgreind með gildunum '1-4' miðað við fjölda lyfja í meðferðaráætluninni og veira með skert næmi skigreind með gildinu '0'. Arfgerðarnæmisstig fengust ekki fyrir alla sjúklinga í upphafi. Svipað hlutfall sjúklinga í abacavírhópum CAL30001 sem fengu meðferð einu sinni á dag og tvisvar á dag var með arfgerðarnæmisstig < 2 eða ≥ 2 og náðu árangri í fækkun niður í < 50 eintök/ml í viku 48.

Hlutfall sjúklinga í CAL30001 með <50 eintök/ml í viku 48 samkvæmt arfgerðarnæmisstigi fyrir kjörmeðferð og fjölda stökkbreytinga í upphafi

 

ABC/3TC samsett tafla einu sinni á dag

ABC tvisvar

 

 

(n=94)

 

á dag +3TC

 

 

 

 

 

einu sinni á

 

 

Fjöldi stökkbreytinga í upphafi1

 

dag

 

 

 

 

 

(n=88)

Arfgerðarnæmisstig

Allir

6+

Allir

í kjörmeðferð

 

 

 

 

 

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29%)

12/26 (46%)

>2

29/56 (52%)

21/56 (38%)

8/56 (14%)

27/56 (48%)

Ekki þekkt

8/14 (57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

2/6 (33%)

Allir

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

41/88 (47%)

1 Helstu stökkbreytingar gegn abacavíri eða lamivúdíni og stökkbreytingar tengdar fjölónæmi gegn núkleósíðabakritahemlum, sem skilgreindar hafa verið af Alþjóðaalnæmissamtökunum í Bandaríkjunum (IAS-USA)

Í rannsóknunum CNA109586 (ASSERT) og CNA30021, hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður, fengust upplýsingar um arfgerðir aðeins hjá undirhópi sjúklinga við skimun eða í upphafi og hjá sjúklingum sem uppfylltu skilyrði um veirufræðilega afturför. Upplýsingar um undirhóp hluta sjúklinganna, sem liggja fyrir vegna CNA30021, eru í töflu hér fyrir neðan en gæta verður varúðar við túlkun þeirra. Lyfjanæmisstig voru skilgreind fyrir veirufræðilega arfgerð hvers sjúklings með notkun ANRS 2009 HIV-1-algóritma fyrir túlkun ónæmis af völdum arfgerðartegundar. Hvert næmt lyf í meðferðaráætluninni fékk 1 stig og lyf sem ANRS-algóritminn spáði fyrir um ónæmi gegn fengu gildið '0'.

Hlutfall sjúklinga í CNA30021 með <50 eintök/ml í viku 48 samkvæmt arfgerðarnæmisstigi í kjörmeðferð og fjölda stökkbreytinga í upphafi

 

ABC einu sinni á dag + 3TC einu sinni á dag

ABC tvisvar á

 

 

+ EFV einu sinni á dag

 

dag + 3TC einu

 

 

(N=384)

 

 

sinni á dag +

 

Fjöldi stökkbreytinga í upphafi1

 

EFV einu sinni á

 

 

 

 

 

dag

 

 

 

 

 

(N=386)

Arfgerðarnæmisstig

Allir

6+

Allir

í kjörmeðferð

 

 

 

 

 

2/6 (33%)

2/6 (33%)

3/6 (50%)

>2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

1/119 (<1%)

57/114 (50%)

Allir

60/125 (48%)

59/125 (47%)

1/125 (<1%)

60/120 (50%)

1 Helstu stökkbreytingar gegn abacavíri eða lamivúdíni, sem skilgreindar hafa verið af Alþjóðaalnæmissamtökunum í Bandaríkjunum (des. 2009)

Börn

Samanburður á meðferðaráætlunum með skömmtun abacavírs og lamivúdíns einu sinni á dag miðað við tvisvar á dag var gerður í slembaðri, fjölsetra samanburðarrannsókn hjá HIV-smituðum börnum. 1.206 börn á aldrinum 3 mánaða til 17 ára voru skráð til þátttöku í ARROW rannsókninni (COL105677) og fengu skammta miðað við þyngd samkvæmt ráðleggingum Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Eftir meðferð í 36 vikur með abacavíri og lamivúdíni tvisvar á dag, var 669 börnum sem komu til greina slembiraðað annaðhvort til að halda áfram með skömmtun tvisvar á dag eða að skipta yfir í abacavír og lamivúdín einu sinni á dag í a.m.k. 96 vikur til viðbótar. Innan þessa þýðis fengu

104 börn, sem vógu a.m.k. 25 kg, 600 mg af abacavíri og 300 mg af lamivúdíni sem Kivexa einu sinni á dag, en tímalengd útsetningar var að miðgildi 596 dagar.

Hjá þeim 669 einstaklingum sem var slembiraðað í þessari rannsókn (frá 12 mánaða til ≤17 ára), var sýnt fram á ekki síðri verkun í hópnum sem fékk abacavír/lamivúdín einu sinni á dag miðað við

hópinn sem fékk lyfin tvisvar á dag, samkvæmt fyrirfram skilgreindum viðmiðunarmörkum fyrir ekki síðri verkun, -12%, í aðalendapunktinum <80 eintök/ml í viku 48 sem og í viku 96 (aukaendapunkti) og öllum öðrum greinimörkum sem mæld voru (<200 eintök/ml, <400 eintök/ml, <1.000 eintök/ml) sem öll reyndust vel innan við þessi mörk skilgreind fyrir ekki síðri verkun. Greiningar í undirhópum varðandi misleitni við gjöf einu sinni samanborið við tvisvar á dag sýndu engin marktæk áhrif tengd kyni, aldri eða veirumagni við slembiröðun. Ályktanir studdu ekki síðri verkun, án tillits til greiningaraðferðar.

Hjá þeim 104 börnum sem fengu Kivexa, þ.m.t. þeim sem voru á milli 40 og 25 kg, var veirubæling svipuð.

5.2Lyfjahvörf

Sýnt hefur verið fram á að abacavír og lamivúdín í sömu töflunni (samsett tafla með stöðluðum skömmtum) eru jafngild abacavíri og lamivúdíni gefnum sitt í hvoru lagi, hvað varðar aðgengi. Sýnt var fram á þetta í rannsókn á aðgengi, með þrefaldri víxlun (crossover). Samsett tafla var gefin heilbrigðum sjálfboðaliðum (fjöldi=30)(fastandi) á móti 2 x 300 mg abacavírtöflum ásamt

2 x 150 mg lamivúdíntöflum (fastandi) á móti samsettri töflu með fituríkri máltíð. Enginn marktækur munur var á frásogi hjá þeim sem voru fastandi, mældu með flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC) og hámarksblóðþéttni (Cmax), fyrir hvern þátt fyrir sig. Engin marktæk klínísk áhrif af fæðu komu fram við samanburð á inntöku samsettrar töflu við fastandi ástand eða með máltíð. Niðurstöðurnar sýna að taka má samsetta töflu með eða án matar. Greint er frá lyfjahvörfum lamivúdíns og abacavírs hér á eftir.

Frásog

Abacavír og lamivúdín frásogast hratt og vel frá meltingarvegi eftir inntöku. Raunaðgengi abacavírs og lamivúdíns til inntöku hjá fullorðnum er u.þ.b. 83% og 80-85%. Meðaltímalengd að hámarksblóðþéttni (tmax) er u.þ.b. 1,5 klst. fyrir abacavír og 1,0 klst. fyrir lamivúdín. Eftir einn 600 mg skammt af abacavíri er meðalgildi (CV) Cmax 4,26 g/ml (28%) og meðalgildi (CV) AUC er

11,95 g.klst./ml (21%). Eftir endurtekna skammta til inntöku af 300 mg af lamivúdíni einu sinni á dag í sjö daga er meðalgildi (CV) Cmax við jafnvægi 2,04 g/ml (26%) og meðalgildi (CV) AUC24 8,87 g/ml (21%).

Dreifing

Rannsóknir á abacavíri og lamivúdíni gefnum í æð sýndu að reiknuð dreifingarrúmál eru að meðaltali 0,8 og 1,3 l/kg. Rannsóknir á próteinbindingu í blóði in vitro sýna að abacavír binst aðeins lítillega eða miðlungsmikið ( 49%) við plasmaprótein hjá mönnum við ráðlagða skammta. Lyfjahvörf lamivúdíns eru línuleg á ráðlögðu skammtabili og próteinbinding in vitro er takmörkuð (< 36%). Þetta sýnir að líkur á milliverkunum við önnur lyf vegna samkeppni um plasmapróteinbindingu eru litlar.

Niðurstöður rannsókna sýna að abacavír og lamivúdín fara inn í miðtaugakerfið og yfir í heila- og mænuvökvann (CSF). Rannsóknir á abacavíri sýna að AUC-hlutfall CSF/plasma er á bilinu 30 til 44%. Mæld gildi fyrir hámarksþéttni voru 9 sinnum hærri en IC50 fyrir abacavír, sem var 0,08 µg/ml eða 0,26 µM þegar abacavír var gefið í 600 mg skömmtum tvisvar á dag. Meðalhlutfall fyrir þéttni lamivúdíns í heila- og mænuvökva og sermi (CSF/sermi), 2-4 klst. eftir inntöku voru u.þ.b. 12%. Í hve miklum mæli lamivúdín kemst raunverulega inn í miðtaugakerfið og samband þessa við klíníska virkni er ekki þekkt.

Umbrot

Abacavír umbrotnar aðallega í lifur. Um það bil 2% af gefnum skammti eru skilin út um nýru sem óbreytt lyf. Helstu efnaferli umbrota hjá mönnum eiga sér stað fyrir tilstilli alkóhóldehýdrógenasa og með glúkúróníðtengingu sem myndar 5’-karboxýlsýru og 5’-glúkúróníð sem svara til u.þ.b. 66% af gefnum skammti. Þessi umbrotsefni eru skilin út í þvagi.

Umbrot taka ekki stóran þátt í brotthvarfi lamivúdíns. Úthreinsun fer aðallega fram við útskilnað óbreytts lamivúdíns í þvagi. Litlar líkur eru á milliverkunum við lamivúdín í tengslum við umbrot vegna lítils umfangs umbrota í lifur (5-10%).

Brotthvarf

Meðalhelmingunartími abacavírs er u.þ.b. 1,5 klst. Eftir endurtekna abacavírskammta til inntöku, 300 mg tvisvar á dag, reyndist engin marktæk uppsöfnun á abacavíri. Brotthvarf abacavírs er með

umbrotum í lifur og útskilnaði umbrotsefna, aðallega í þvagi. Umbrotsefnin og óbreytt abacavír í þvagi svara til u.þ.b. 83% af gefnum skammti abacavírs. Afgangurinn skilst út með hægðum.

Mældur helmingunartími brotthvarfs fyrir lamivúdín er 5 til 7 klukkustundir. Meðalúthreinsun lamivúdíns úr blóði er u.þ.b. 0,32 l/klst./kg. Aðallega er um nýrnaúthreinsun að ræða (> 70%) eftir lífræna katjónaflutningskerfinu. Rannsóknir á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sýna að skert nýrnastarfsemi hefur áhrif á brotthvarf lamivúdíns. Notkun Kivexa er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín þar sem nauðsynleg skammtaaðlögun er ekki möguleg (sjá kafla 4.2).

Lyfjahvörf í frumum

Í rannsókn á 20 HIV-smituðum sjúklingum sem fengu 300 mg af abacavíri tvisvar á dag, en aðeins einn 300 mg skammt fyrir 24 klukkustunda söfnunartímabilið, var margfeldismeðaltal (geometric mean) endanlegs helmingunartíma carbóvír-TP, við jafnvægi innan frumna, 20,6 klukkustundir. Til samanburðar var margfeldismeðaltal helmingunartíma abacavírs í plasma í þessari rannsókn

2,6 klukkustundir. Í víxlrannsókn á meðal 27 HIV-smitaðra sjúklinga var útsetning fyrir carbóvír-TP í frumum hærri þegar 600 mg af abacavíri voru gefin einu sinni á dag (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % og Ctrough + 18 %) en þegar 300 mg voru gefin tvisvar á dag. Hjá sjúklingum sem fá 300 mg af lamivúdíni einu sinni á dag er endanlegur helmingunartími lamivúdín-TP innan frumna lengdur í 16-19 klukkustundir í samanburði við helmingunartíma lamivúdíns í plasma sem er 5-7 klukkustundir. Í víxlrannsókn á meðal 60 heilbrigðra sjálfboðaliða voru lyfjahvarfafræðileg gildi fyrir lamivúdín-TP innan frumna sambærileg (AUC24,ss og Cmax24,ss) eða lægri (Ctrough – 24 %) við gjöf 300 mg af lamivúdíni, einu sinni á dag, í samanburði við gjöf 150 mg af lamivúdíni tvisvar á dag. Í heildina styðja þessar niðurstöður notkun 300 mg af lamivúdíni og 600 mg af abacavíri, einu sinni á dag, við meðferð HIV-smitaðra sjúklinga. Auk þess hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi þessarar samsetningar, við gjöf einu sinni á dag, í klínískri grundvallarrannsókn (CNA30021- Sjá Klínísk reynsla).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Upplýsingar um lyfjahvörf eru fengnar fyrir abacavír og lamivúdín hvort í sínu lagi.

Abacavír umbrotnar fyrst og fremst í lifur. Lyfjahvörf abacavírs hafa verið rannsökuð hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh-stig 5-6) eftir að hafa fengið 600 mg í einum skammti; miðgildi (bil) AUC-gildis var 24,1 (10,4 til 54,8) míkróg.klst./ml. Niðurstöður sýndu að meðaltali (90%CI) 1,89-falda 1,32;2,70 aukningu á AUC fyrir abacavír og 1,58-falda 1,22;2,04 lengingu á helmingunartíma abacavírs. Ekki er hægt að ráðleggja ákveðna lækkun skammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi vegna verulegs breytileika í heildarþéttni abacavírs hjá þessum sjúklingum.

Rannsóknir hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða verulega skerta lifrarstarfsemi sýna að lyfjahvörf lamivúdíns verða ekki fyrir marktækum áhrifum af skerðingu á lifrarstarfsemi.

Byggt á upplýsingum um abacavír er notkun Kivexa ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða verulega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Upplýsingar um lyfjahvörf eru fengnar fyrir abacavír og lamivúdín hvort í sínu lagi. Abacavír umbrotnar aðallega í lifur, en u.þ.b. 2% af abacavíri útskiljast óbreytt í þvagi.

Lyfjahvörf abacavírs hjá sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi eru svipuð og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Rannsóknir á lamivúdíni sýna að blóðþéttni (AUC) er aukin hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi vegna minnkaðrar úthreinsunar. Notkun Kivexa er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín þar sem nauðsynleg skammtaaðlögun er ekki möguleg.

Aldraðir

Engar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

Börn

Abacavír frásogast hratt og vel frá lyfjaformum til inntöku þegar þau eru gefin börnum. Rannsóknir á lyfjahvörfum hjá börnum hafa sýnt að með skömmtun einu sinni á dag fæst AUC24 sem er jafngilt og við skömmtun tvisvar á dag, með sama heildarskammti, bæði við notkun mixtúru og taflna.

Heildaraðgengi lamivúdíns (u.þ.b. 58 til 66%) var minna og breytilegra hjá börnum yngri en 12 ára. Rannsóknir á lyfjahvörfum hjá börnum með lyfinu í töfluformi hafa hins vegar sýnt að með skömmtun einu sinni á dag fæst AUC24 sem er jafngilt og við skömmtun tvisvar á dag, með sama heildarskammti.

5.3Forklínískar upplýsingar

Að undanskildu neikvæðu smákjarnaprófi in vivo í rottum liggja engar upplýsingar fyrir um samsetta meðferð með abacavíri og lamivúdíni hjá dýrum.

Stökkbreytandi áhrif og krabbameinsvaldandi áhrif

Hvorki abacavír né lamivúdín valda stökkbreytingum í bakteríuprófum en eins og aðrar núkleósíðahliðstæður hindra þau eftirmyndun DNA í spendýraprófum in vitro, svo sem í eitlaæxlaprófi á músum. Þetta er í samræmi við þekkta virkni annarra núkleósíðahliðstæðna. Niðurstöður smákjarnaprófs in vivo í rottum sem fengu abacavír og lamivúdín samhliða voru neikvæðar.

Lamivúdín hefur ekki sýnt nein skaðleg erfðafræðileg áhrif í rannsóknum in vivo við skammta sem gáfu allt að 40-50 sinnum hærri blóðþéttni en fæst við ráðlagða skammta. Abacavír hefur væga tilhneigingu til að valda litningaskemmdum bæði in vitro og in vivo þegar það er prófað við háa þéttni.

Tilhneiging samsettrar meðferðar með abacavíri og lamivúdíni til krabbameinsvaldandi áhrifa hefur ekki verið prófuð. Í langtímarannsóknum á músum og rottum sýndi lamivúdín engin merki um krabbameinsvaldandi áhrif. Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum abacavírs til inntöku hjá músum og rottum, var tíðni illkynja og góðkynja æxla aukin. Illkynja æxli fundust í forhúðarkirtlinum hjá karldýrum og snípskirtlinum hjá kvendýrum beggja tegunda, og í skjaldkirtli karlrotta og í lifur, þvagblöðru, eitlum og undirhúð hjá kvenrottum.

Meirihluti þessara æxla kom fram við hæstu abacavírskammtana, 330 mg/kg/dag hjá músum og 600 mg/kg/dag hjá rottum. Æxlin í forhúðarkirtlinum voru undantekning. Þau komu fram við 110 mg/kg hjá músum. Heildarþéttni sem hafði engin áhrif á mýs samsvaraði 3faldri og 7faldri

heildarþéttni sem fæst við meðferð hjá mönnum. Á meðan klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt benda þessar upplýsingar til þess að hætta á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá mönnum vegi minna en mögulegur klínískur ávinningur.

Eiturhrif endurtekinna skammta

Abacavír reyndist auka lifrarþyngd hjá rottum og öpum í eiturefnafræðilegum rannsóknum. Ekki er vitað hvaða klíníska þýðingu þetta hefur. Það hefur ekkert komið í ljós í klínískum rannsóknum sem

bendir til að abacavír hafi eiturhrif á lifur. Þess utan hefur örvun abacavírs á eigið umbrot eða annarra lyfja sem umbrotna í lifur ekki greinst hjá mönnum.

Væg hrörnun í hjartavöðva greindist hjá músum og rottum sem fengið höfðu abacavír í tvö ár. Heildarþéttnin samsvaraði 7- til 24-faldri áætlaðri heildarþéttni hjá mönnum. Klínísk þýðing þessara niðurstaðna hefur ekki verið metin.

Eiturefnafræði og æxlun

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun kom fram að lamivúdín fer yfir fylgju.

Lamivúdín olli ekki vansköpunum í dýratilraunum en merki eru um að það valdi auknum dauðsföllum fósturvísa snemma á meðgöngu hjá kanínum við tiltölulega lága þéttni í samanburði við þá sem næst hjá mönnum. Svipuð áhrif fundust ekki hjá rottum, jafnvel við mjög háa þéttni.

Abacavír hafði eiturhrif á fósturvísi og fóstur hjá rottum, en ekki kanínum. Niðurstöðurnar sýndu m.a. minnkaða fósturþyngd, fósturbjúg og aukinn breytileika í beinabyggingu/vansköpun, fósturdauða snemma á meðgöngu og andvana fæðingar. Ekki er hægt að draga neinar ályktanir varðandi hugsanlegan fósturskaða af völdum abacavírs vegna þessara eituráhrifa á fósturvísi eða fóstur.

Rannsókn á frjósemi hjá rottum leiddi í ljós að abacavír hafði engin áhrif á frjósemi karl- eða kvendýra.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Magnesíum sterat Örkristallaður sellulósi Natríumsterkju glýkólat

Töfluhúð

Opadry Orange YS-1-13065-A sem inniheldur:

Hýprómellósi

Títantvíoxíð

Makrógól 400

Pólýsorbat 80

Sunset yellow FCF (E110)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

30 töflur í ógegnsæjum hvítum (PVC/PVDC-ál/pappír) þynnupakkningum með barnaöryggi. Fjölpakkningar sem innhalda 90 (3 pakkningar með 30) töflur í ógegnsæjum hvítum (PVC/PVDC-ál/pappír) þynnupakkningum með barnaöryggi.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/298/002

EU/1/04/298/003

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 17. desember 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 17. nóvember 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf