Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsLartruvo
ATC-kóðiL01XC27
Efniolaratumab
FramleiðandiEli Lilly Nederland B.V.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Lartruvo 10 mg/ml innrennslisþykkni, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Einn ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 10 mg af ólaratúmabi.

Hvert 19 ml hettuglas inniheldur 190 mg af ólaratúmabi.

Hvert 50 ml hettuglas inniheldur 500 mg af ólaratúmabi.

Ólaratúmab er IgG1-einstofna mótefni úr mönnum sem er framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni í músafrumum (NS0).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert 19 ml hettuglas inniheldur um það bil 22 mg (1 mmól) af natríum.

Hvert 50 ml hettuglas inniheldur um það bil 57 mg (2,5 mmól) af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

Þykknið er tær eða örlítið ópallýsandi og litlaus eða gulleit lausn, án sýnilegra agna.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Lartruvo er ætlað til samhliða meðferðar með doxórúbisíni hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengið mjúkvefjasarkmein, sem eru ekki móttækilegir fyrir læknandi meðferð með skurðaðgerð eða geislameðferð, og sem hafa ekki verið meðhöndlaðir áður með doxórúbisíni (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknar með reynslu af krabbameinslækningum skulu hefja og hafa eftirlit með meðferð með ólaratúmabi. Fylgjast skal með sjúklingum meðan á innrennsli stendur m.t.t. einkenna um innrennslistengd viðbrögð, á stað þar sem endurlífgunarbúnaður er tiltækur (sjá kafla 4.4).

Skammtar

Ráðlagður skammtur af ólaratúmabi er 15 mg/kg gefinn með innrennsli í bláæð á degi 1 og degi 8 í hverri 3 vikna lotu þar til sjúkdómur versnar eða óviðunandi eiturverkun kemur fram. Lartruvo er gefið samhliða doxórúbisíni í allt að 8 meðferðarlotur og fylgt eftir með gjöf Lartruvo í einlyfjameðferð hjá sjúklingum sem eru ekki með versnandi sjúkdómseinkenni. Doxórúbisín er gefið á 1. degi hverrar lotu á eftir innrennsli með Lartruvo.

Lyfjaforgjöf

Gefa skal lyfjaforgjöf með H1-hemli (t.d. dífenhýdramíni) og dexametasóni (eða jafngildum lyfjum) í bláæð, 30-60 mínútum fyrir skammta af ólaratúmabi á degi 1 og degi 8 í 1. lotu hjá öllum sjúklingum. Í síðari lotum skal veita lyfjaforgjöf með H1-hemli (t.d. dífenhýdramíni) í bláæð 30-60 mínútum fyrir hvern skammt af ólaratúmabi.

Hjá sjúklingum sem fá 1. eða 2. stigs innrennslistengd viðbrögð skal gera hlé á innrennslinu og gefa parasetamól, H1-hemil og dexametasón (eða jafngild lyf) eftir þörfum. Í öllum síðari innrennslum skal gefa lyfjaforgjöf með eftirfarandi (eða jafngildum lyfjum) dífenhýdramínhýdróklóríði (í bláæð), parasetamóli og dexametasóni.

Ef ekki er hægt að gefa H1-hemil í bláæð skal veita aðra jafngilda lyfjaforgjöf (t.d. dífenhýdramínhýdróklóríð til inntöku, að minnsta kosti 90 mínútum fyrir innrennslið).

Skammtaaðlögun fyrir ólaratúmab

Ráðleggingar um skammtaaðlögun doxorúbisíns, má finna í gildandi upplýsingum um ávísun doxorúbisíns.

Innrennslistengd viðbrögð

Ráðleggingar um meðhöndlun innrennslistengdra viðbragða ólaratúmabs má finna í töflu 1.

Tafla 1 – Ráðleggingar um meðhöndlun á innrennslistengdum viðbrögðum

Eitrunarstiga

Ráðleggingar um meðhöndlun

 

(öll tilvik)

1.-2. stigs

• Stöðvið innrennslið.

 

• Gefa skal parasetamól, H1-hemil og dexametasón eftir þörfum

 

(sjá kaflann um lyfjaforgjöf).

 

• Þegar viðbrögðin hafa hjaðnað, skal halda innrennslinu áfram

 

með 50% minni innrennslishraða.b

 

• Fylgjast skal með sjúklingnum m.t.t. versnandi ástands.

 

• Sjá upplýsingar um síðari innrennsli í kaflanum um

 

lyfjaforgjöf.

3.-4. stigs

• Hætta skal meðferð með ólaratúmabi umsvifalaust og til

 

frambúðar (sjá kafla 4.4).

aStig í samræmi við viðmið Krabbameinsstofnunar Bandaríkjanna fyrir aukaverkanir (e. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)), útgáfu 4.03.

bÞegar dregið hefur verið úr innrennslishraðanum vegna 1. eða 2. stigs innrennslistengdra viðbragða er mælt með því að notaður sé hægari innrennslishraði við öll síðari innrennsli. Innrennslistíminn skal ekki vera lengri en 2 klst.

Aðrar eiturverkanir sem ekki eru blóðfræðilegar

Þegar um er að ræða alvarlega ≥ 3. stigs eiturverkun sem ekki er blóðfræðileg en rakin er til ólaratúmabs, skal hætta gjöf ólaratúmabs þar til eiturverkun er ≤ 1. stigs eða hefur náð upphafsgildi fyrir meðferð. Í þeim innrennslum sem á eftir koma skal minnka skammtinn í 12 mg/kg fyrir alvarlega 3. stigs eiturverkun og í 10 mg/kg fyrir eiturverkun af 4. stigi. Ef 3. stigs eiturverkun kemur aftur fram þrátt fyrir skammtalækkun, skal minnka skammtinn áfram í 10 mg/kg. Ef eiturverkun af 4. stigi kemur fram aftur, skal hætta meðferð með ólaratúmabi til frambúðar.

Daufkyrningafæð

Ef daufkyrningafæð með hita/sýkingu eða 4. stigs daufkyrningafæð sem varir lengur en 1 viku kemur fram skal hætta gjöf ólaratúmabs tímabundið, þar til heildarfjöldi daufkyrninga er kominn í 1.000/µl eða hærra, og halda áfram meðferð með lægri skammti sem nemur 12 mg/kg. Ef daufkyrningafæð með hita/sýkingu eða 4. stigs daufkyrningafæð sem varir lengur en 1 viku kemur aftur fram þrátt fyrir skammtalækkun, skal minnka skammtinn áfram niður í 10 mg/kg.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (> 65 ára)

Upplýsingar um háaldraða sjúklinga (> 75 ára) eru mjög takmarkaðar (sjá kafla 4.8 og 5.1). Ekki er nauðsynlegt að minnka skammta umfram það sem almennt er mælt með hjá sjúklingum.

Skert nýrnastarfsemi

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar með ólaratúmabi hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Upplýsingar úr þýðislíkani lyfjahvarfa (PopPK) benda til þess að skammtaaðlögun sé ekki nauðsynleg hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um gjöf á ólaratúmabi hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (útreiknuð kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar með ólaratúmabi hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Upplýsingar úr þýðislíkani lyfjahvarfa benda til þess að skammtaaðlögun sé ekki nauðsynleg hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi. Afar takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um gjöf ólaratúmabs hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun ólaratúmabs hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Ólaratúmab er gefið sem innrennsli í bláæð á u.þ.b. 60 mínútum eftir þynningu í natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn. Hjá sjúklingum sem gætu þurft stærri skammta skal auka

innrennslistímann þannig að ekki sé farið yfir hámarksinnrennslishraðann 25 mg/mínútu þegar magn innrennslis er aukið hjá þeim.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Innrennslistengd viðbrögð

Greint hefur verið frá innrennslistengdum viðbrögðum, þ.m.t. bráðaofnæmi, í klínískum rannsóknum með ólaratúmabi. Meirihluti viðbragðanna kom fram við fyrsta innrennsli með ólaratúmabi eða í kjölfar þess. Einkenni innrennslistengdra viðbragða voru meðal annars roði, mæði, berkjukrampi eða hiti/hrollur og í sumum tilvikum komu þau fram sem alvarlegur lágþrýstingur, bráðaofnæmislost eða banvænt hjartastopp. Alvarlegar innrennslistengdar aukaverkanir svo sem bráðaofnæmi geta komið fram þrátt fyrir lyfjaforgjöf. Fylgjast skal með sjúklingum meðan á innrennsli stendur m.t.t. einkenna um innrennslistengd viðbrögð, á stað þar sem endurlífgunarbúnaður er tiltækur. Sjá upplýsingar í

kafla 4.2 um meðhöndlun og skammtaaðlögun hjá sjúklingum með 1. eða 2. stigs innrennslistengd viðbrögð meðan á innrennsli stendur. Mælt er með því að gefa sjúklingum sem áður hafa fengið 1. eða 2. stigs innrennslistengd viðbrögð lyfjaforgjöf með dífenhýdramínhýdróklóríði (í bláæð),

parasetamóli og dexametasóni. Hætta skal gjöf ólaratúmabs tafarlaust og til frambúðar hjá sjúklingum sem fá 3. eða 4. stigs innrennslistengd viðbrögð (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Daufkyrningafæð

Sjúklingar sem fá ólaratúmab og doxorúbisín eru í hættu á að fá daufkyrningafæð (sjá kafla 4.8). Mæla skal fjölda daufkyrninga fyrir gjöf ólaratúmabs á degi 1 og degi 8 í hverri lotu. Fylgjast skal með fjölda daufkyrninga meðan á meðferð með ólaratúmabi og doxorúbisíni stendur og veita stuðningsmeðferð svo sem með sýklalyfjum eða með Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) samkvæmt leiðbeiningum á hverjum stað. Um skammtaaðlögun vegna daufkyrningafæðar sjá kafla 4.2.

Blæðingar

Sjúklingar sem fá ólaratúmab og doxorúbisín eru í hættu á að fá blæðingar (sjá kafla 4.8). Mæla skal fjölda blóðflagna fyrir gjöf ólaratúmabs á degi 1 og degi 8 í hverri lotu. Fylgjast skal með breytum er varða blóðstorknun hjá sjúklingum sem eru í blæðingarhættu, svo sem notkun segavarnarlyfja. Í rannsókn á notkun ólaratúmabs ásamt doxorúbisíni í fitublöðrum (lípósómal), kom fram eitt tilfellli af banvænni innankúpublæðingu hjá sjúklingi sem hafði dottið meðan hann var í meðferð.

Sjúklingar sem fengu fyrri meðferð með antracýclíni

Hættan á eiturverkun á hjarta eykst með hækkandi uppsöfnuðum skömmtum af antracýclínum þ.m.t. af doxorúbisíni. Engar upplýsingar liggja fyrir um samhliða notkun ólaratúmabs og doxórúbisíns hjá sjúklingum sem fengu fyrri meðferð með antracýclíni að meðtalinni formeðferð með doxórúbisíni (sjá kafla 4.1).

Natríumskert mataræði

Lyfið inniheldur 22 mg af natríum í hverju 19 ml hettuglasi og 57 mg af natríum í hverju 50 ml hettuglasi. Sjúklingar sem eru á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

Eiturverkun á hjarta

Doxórúbisín getur valdið eiturverkun á hjarta. Hættan á eiturverkun eykst með uppsöfnuðum skömmtum og er meiri hjá einstaklingum með sögu um hjartavöðvasjúkdóma, geislun miðmætis eða ef viðkomandi var með hjartasjúkdóm fyrir. Til að lágmarka eiturverkun á hjarta sem tengist notkun doxórúbisíns skal íhuga viðeigandi varúðarráðstafanir (mælingar á útfallsbroti vinstra slegils (LVEF), svo sem ECHO eða MUGA skann, eftirlit með hjartalínuriti og/eða notkun hjartalyfja) og skipuleggja notkun þeirra hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin og allan meðferðartímann.

Nánari ráðleggingar um eftirlit með hjartastarfsemi má finna í SmPC fyrir doxorúbisín.

Í 2. stigs rannsókninni fengu sjúklingar í báðum meðferðarhópum sem fengu fimm eða fleiri lotur með doxórúbisíni dexrazoxan á undan hverjum skammti af doxórúbisíni frá lotu 5 og áfram, til að draga úr hættu á eiturverkunum á hjarta í tengslum við notkun doxórúbisíns (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Skert lifrarstarfsemi

Þar sem doxorúbisín er umbrotið hratt og útskilnaður fer aðallega fram með gallkerfi, er eiturverkun doxorúbisíns aukin hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Nánari ráðleggingar um viðeigandi eftirlit með lifrarstarfsemi og skammaaðlögun doxorúbisíns hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi má finna í SmPC fyrir doxorúbisín.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ólaratúmab er einstofna mótefni úr mönnum. Í sérstakri rannsókn á milliverkunum (DDI rannsókn) komu engar milliverkanir á lyfjahvörf fram hjá sjúklingum milli ólaratúmabs og doxórúbisíns.

Ekki hafa verið gerðar aðrar formlegar DDI rannsóknir með ólaratúmabi og lyfjum sem algengt er að notuð séu hjá krabbameinssjúklingum, að meðtöldum þeim með STS (t.d. uppsölulyf, verkjalyf, stemmandi lyf, getnaðarvarnarlyf til inntöku, o. fl.).

Þar sem einstofna mótefni eru ekki umbrotin fyrir tilstilli sýtokróm P450 (CYP) ensímsins eða annarra ensíma sem taka þátt í umbroti lyfja, er ekki gert ráð fyrir að hindrun eða örvun þessara ensíma af völdum samhliða gefinna lyfja hafi áhrif á lyfjahvörf ólaratúmabs. Á sama hátt er ekki gert ráð fyrir að ólaratúmab hafi áhrif á lyfjahvörf samhliða gefinna lyfja.

Gjöf lifandi eða lifandi veiklaðra bóluefna handa sjúklingum sem eru ónæmisbældir af völdum krabbameinslyfja svo sem doxorúbisíni, getur valdið alvarlegum eða banvænum sýkingum. Forðast skal bólusetningu með lifandi bóluefnum hjá sjúklingum sem fá ólaratúmab ásamt doxorúbisíni.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir kvenna

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að forðast þungun meðan á meðferð með ólaratúmabi stendur og upplýsa þær um hugsanlega áhættu á meðgöngu og fyrir fóstur. Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í a.m.k. 3 mánuði eftir síðasta skammt af ólaratúmabi.

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun ólaratúmabs á meðgöngu. Í rannsókn til að meta eiturverkanir á æxlun og þroska sem gerð var með mótefni gegn músa PDGFRα hjá músum kom fram vansköpun í fóstrum og breytingar á beinum (sjá kafla 5.3). Byggt á verkunarhætti þess (sjá kafla 5.1) getur ólaratúmab mögulega valdið fósturskaða. Ólaratúmab er hvorki ætlað til notkunar á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir, nema ef hugsanlegur ávinningur réttlætir hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort ólaratúmab skilst út í brjóstamjólk. IgG úr mönnum skilst út í brjóstamjólk, því er brjóstagjöf ekki ráðlögð meðan á meðferð með ólaratúmabi stendur og í að minnsta kosti 3 mánuði eftir síðasta skammt.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif ólaratúmabs á frjósemi hjá mönnum.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Ólaratúmab getur haft smávægileg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Þar sem þreyta er algeng aukaverkun eru sjúklingum ráðlagt að sýna varkárni við akstur og notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Sjúklingar sem fengu meðferð með ólaratúmabi í 2. stigs rannsókn

Hjá sjúklingum sem fengu ólaratúmab og doxorúbisín voru alvarlegu (≥3. stig) aukaverkanirnar daufkyrningafæð (54,7%) og verkir í stoðkerfi (7,8%).

Algengustu aukaverkanirnar voru ógleði, verkir í stoðkerfi, daufkyrningafæð og slímubólga.

Algengustu aukaverkanirnar í tengslum við að meðferð var hætt varanlega komu fram hjá þremur (4,7%) sjúklingum þar sem algengustu aukaverkanirnar voru aukaverkanir tengdar innrennsli (3,1%) og slímubólga (1,6%).

Þekktar eiturverkanir sem tilkynntar hafa verið fyrir doxorúbisín og komu fram við samhliðameðferð ólaratúmabs og doxorúbisíns eru m.a. þreyta, blóðleysi, blóðflagnafæð og hármissir. Nánari upplýsingar um allar aukaverkanir sem tengjast meðferð með doxorúbisíni má nálgast í SmPC fyrir doxorúbisín.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum með mjúkvefjasarkmein meðhöndlaðir með ólarabúmabi ásamt doxorúbisíni í 2. stigs rannsókn eru flokkaðar hér að neðan í töflu 2 samkvæmt MedDRA-líffæraflokkum, tíðni og alvarleika. Eftirfarandi skilgreiningar hafa verið notaðar til tíðniflokkunar:

Mjög algengar (1/10) Algengar (1/100 til < 1/10) Sjaldgæfar (1/1.000 til < 1/100)

Mjög sjaldgæfar (1/10.000 til < 1/1.000) Koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000)

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2: Aukaverkanir hjá sjúklingum sem fengu ólaratúmab ásamt doxórúbisíni við mjúkvefjasarkmeini í 2. stigs hluta Ib/2. stigs rannsóknar

Flokkun eftir

Aukaverkuna

Heildartíðni

Tíðni 3/4 stigs

líffærum

 

 

 

Blóð og eitlar

Daufkyrningafæða

Mjög algengar

Mjög algengar

 

Eitilfrumnafæð

Mjög algengar

Algengar

Taugakerfi

Höfuðverkur

Mjög algengar

Engin tilkynnt

Meltingarfæri

Niðurgangur

Mjög algengar

Algengar

 

Slímubólga

Mjög algengar

Algengar

 

Ógleði

Mjög algengar

Algengar

 

Uppköst

Mjög algengar

Engin tilkynnt

Stoðkerfi og

Verkir í vöðvum

Mjög algengar

Algengar

stoðvefur

og beinumb

 

 

Almennar

Innrennslistengd

Mjög algengar

Algengar

aukaverkanir og

viðbrögð

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

íkomustað

 

 

 

aSjá viðmið NCI CTCAE (útgáfa 4.03) fyrir hvert eiturverkanastig

bVerkir í stoðkerfi fela í sér liðverki, bakverki, beinverki, verki í síðu, verki í nára, stoðkerfisverki í brjósti, stoðkerfisverki, vöðvaverki, vöðvakrampa, hálsverki og verki í útlimum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Innrennslistengd viðbrögð

Tilkynnt var um innrennslistengd viðbrögð hjá 12,5% sjúklinga sem einkum komu fram sem hrollur, hiti eða mæði. Tilkynnt var um alvarleg innrennslistengd viðbrögð, einnig banvæn tilvik (sjá kafla 4.4) hjá 3,1% sjúklinga sem einkum komu fram sem mæði, meðvitundarleysi og lágþrýstingur. Öll alvarleg innrennslistengd viðbrögð komu fram á meðan á fyrstu gjöf ólaratúmabs stóð eða strax á eftir.

Daufkyrningafæð

Í 2. stigs rannsókninni, var tíðni daufkyrningafæðar 59,4 % (af öllum stigum) og 54,7 % (3. stig) hjá þeim sem fengu ólaratúmab ásamt doxorúbisín og 38,5 % (af öllum stigum) og 33,8 % (3. stig) hjá

þeim sem fengu eingöngu doxorúbisín. Tíðni daufkyrningafæðar með hita var 12,5 % hjá þeim sem fengu ólaratúmab ásamt doxorúbisíni og 13,8 % hjá þeim sem fengu doxorúbisín eingöngu. Sjá nánar um skammtaaðlögun í kafla 4.2.

Verkir í vöðvum og beinum

Í 2. stigs rannsókninni, var tíðni verkja í vöðvum og beinum 64,1 % (af öllum stigum) og 7,8 %

(3. stig) hjá þeim sem fengu ólaratúmab ásamt doxorúbisíni og 24,6 % (af öllum stigum) og 1,5 % (3. stig) hjá þeim sem fengu doxorúbisín eingöngu. Hjá meirihluta sjúklinga var verkurinn tengdur undirliggjandi krabbameini eða meinvörpum eða ástandi sem fyrir var eða kom fram á sama tíma. Flestir þessara atburða komu fram í fyrstu 4 lotunum. Verkirnir gátu staðið yfir frá nokkrum dögum upp í allt að 200 daga. Hjá sumum sjúklinganna komu verkirnir fyrir aftur og aftur. Verkirnir versnuðu ekki með tíma né á meðan þeir komu ítrekað fram.

Eiturverkun á hjarta

Enginn klínískt mikilvægur munur á eiturverkun á hjarta í tengslum við doxórúbisín kom fram milli tveggja meðferðarhópa rannsóknarinnar. Tíðni hjartsláttartruflana var svipuð hjá báðum hópum (15,6% hjá rannsóknarhópnum og 15,4% hjá samanburðarhópnum). Tíðni starfstruflunar í hjarta sem kom fram við meðferð var sambærileg hjá báðum meðferðarhópum (7,8% hjá rannsóknarhópnum og 6,2% hjá samanburðarhópnum).

Blæðingatilvik

Í 2. stigs rannsókninni, var tíðni blæðingatilvika sem álitið var að tengdust einhverju rannsóknarlyfjanna 3,1 % hjá báðum meðferðarhópum. Öll tilvikin voru af stigi 1/2 og undir áhrifum af mörgum þáttum. Þrjú tilvik voru af ≥3. stigi, þ.m.t. eitt banvænt og hafa þau verið tilkynnt inn í klínískt þróunarferli ólaratúmabs (sjá kafla 4.4).

Eiturverkun hjá öldruðum

Hjá öldruðum var hærri tíðni aukaverkana af ≥3. stigi sem leiddi til þess að meðferð var hætt og hærri tíðni eiturverkana á blóðmynd en hjá heildarþýðinu (sjá kafla 4.2). Tíðni þess að meðferð var hætt var sambærileg milli meðferðarhópa í öllum aldurshópum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin reynsla er af ofskömmtun Lartruvo í klínískum rannsóknum hjá mönnum. Lartruvo hefur verið gefið í 1. stigs rannsókn í skömmtum sem nema allt að 20 mg/kg á degi 1 og degi 8 í 21 dags lotu án þess að hæsta þolanlega skammti hafi verið náð. Við ofskömmtun skal veita stuðningsmeðferð. Ekkert móteitur gegn ofskömmtun Lartruvo er þekkt.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC–flokkur: L01XC27

Verkunarháttur

Ólaratúmab er hemill fyrir vaxtarþáttarviðtaka-α (PDGFR-α) úr blóðflögum með tjáningu á æxlisfrumum og grunnfrumum (e. stromal cells). Ólaratúmab er miðað, raðbrigða ónæmisglóbúlín G úr undirflokki 1 (IgG1) einstofna mótefni, að öllu leyti úr mönnum, sem binst sértækt við PDGFR-α, blokkar PDGF AA, -BB og -CC bindingu og virkjun viðtaka. Afleiðingin er sú að ólaratúmab hamlar

ferli PDGFR-α merkjagjafar í æxlisfrumum og grunnfrumum, in vitro. Auk þess hefur verið sýnt fram á að ólaratúmab truflar PDGFR-α ferlið í æxlisfrumum og hamlar æxlisvexti, in vivo.

Ónæmingargeta

Eins og við á um öll meðferðarprótein er hætta á mótefnamyndun.

Á heildina litið var lítið um myndun mótefna gegn lyfinu og hlutleysandi mótefna í tengslum við meðferðina, samkvæmt klínískum rannsóknarsýnum.

Verkun og öryggi

Verkun og öryggi ólaratúmabs voru metin í fjölsetra 1b/2. stigs rannsókn hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið fyrri meðferð með antracýclíni, voru með frumu- eða vefjafræðilega staðfest langt gengið mjúkvefjasarkmein og ekki hæfir fyrir skurðaðgerð eða geislameðferð. Sjúklingar með grunnfrumuæxli í meltingarfærum (e. gastrointestinal stromal tumours (GIST)) eða Kaposi-sarkmein voru ekki teknir með í rannsóknina. 2. stigs hluti rannsóknarinnar var slembiröðuð, opin rannsókn á ólaratúmabi ásamt doxórúbisíni samanborið við doxórúbisín eitt sér. Alls var 133 sjúklingum slembiraðað, af þeim fengu 129 að minnsta kosti einn skammt af rannsóknarlyfinu (64 í hópnum sem fékk ólaratúmab ásamt doxórúbisíni og 65 í doxórúbisínhópnum). Sjúklingar þurftu að hafa vefja- eða frumufræðilega staðfest, langt gengið mjúkvefjasarkmein og ECOG-frammistöðugildi á bilinu 0-2. Slembiröðunin var lagskipt eftir PDGFR-α tjáningu (jákvæð samanborið við neikvæða), fjölda fyrri meðferða (0 samanborið við 1 eða fleiri), vefjafræðilegri tegund æxlis (sléttvöðvasarkmein, liðslímusarkmein og önnur) og ECOG-frammistöðugildi (0 eða 1 samanborið við 2).

Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til að fá annaðhvort ólaratúmab (15 mg/kg) á degi 1 og degi 8 ásamt doxórúbisíni (75 mg/m²) á degi 1 í hverri 21 dags meðferðarlotu í allt að 8 lotur eða doxórúbisín (75 mg/m2) eitt sér á degi 1 í hverri 21 dags lotu, einnig í allt að 8 lotur. Ólaratúmab og doxórúbisín voru gefin með innrennsli í bláæð. Á meðan lotur 5 til 8 stóðu yfir í báðum hópum var hægt að gefa dexrazoxan (skammtað í hlutfallinu 10:1 á móti gefnum doxórúbisínskammti) á degi 1 í hverri lotu, samkvæmt ákvörðun rannsakandans, til að draga úr hugsanlegum doxórúbisín tengdum eiturverkunum á hjarta. Allir sjúklingar sem fengu fleiri en 4 lotur af doxórúbisíni fengu dexrazoxan. Sjúklingar í hópnum sem fékk ólaratúmab ásamt doxórúbisíni gátu haldið áfram á einlyfjameðferð með ólaratúmabi þar til sjúkdómurinn versnaði, óviðunandi eiturverkun kom fram eða einhver önnur ástæða til að hætta meðferðinni.

Lýðfræðilegar upplýsingar og eiginleikar við upphafsgildi voru nokkuð svipuð á milli meðferðarhópa í 2. stigs hluta klínísku rannsóknarinnar. Miðgildi aldurs var 58 ár með 42 sjúklinga ≥ 65 ára. Hlutfall hvítra sjúklinga var 86,4%. Í þessari rannsókn voru fleiri en 25 mismunandi undirflokkar mjúkvefjasarkmeins teknir fyrir, þeir algengustu voru sléttvöðvasarkmein (38,4 %), einsleitt fjölgerðarsarkmein (e. undifferentiated pleomorphic sarcoma) (18,1 %) og fitusarkmein (17,3 %). Aðrir undirflokkar komu sjaldnar fram. Sjúklingar höfðu fengið 0-4 fyrri meðferðir til meðhöndlunar á langt gengnum sjúkdómi en enga fyrri meðferð með antracýclínum. Fjöldi sjúklinga sem fékk altæka meðferð eftir rannsókn var svipaður milli hópa. Tíu sjúklingar sem fengu ólaratúmab ásamt doxorúbisíni og 5 sjúklingar sem fengu doxorúbisín fóru eingöngu í geislameðferð að rannsókn lokinni. 3 sjúklingar sem fengu ólaratúmab ásamt doxorúbisíni og 1 sjúklingur sem fékk doxorúbisín fór eingöngu í skurðaðgerð að rannsókn lokinni. 2 sjúklingar sem fengu ólaratúmab ásamt doxorúbisíni og enginn sem fékk doxorúbisín fór bæði í geislameðferð og skurðaðgerð að rannsókn lokinni.

Miðgildi uppsafnaðs skammts af doxórúbisíni var 487,6 mg/m2 í hópnum sem fékk ólaratúmab ásamt doxorúbisíni og 299,6 mg/m2 í hópnum sem fékk doxórúbisín eitt sér. Aðalmælibreyta verkunar í rannsókninni var lifun án versnunar (PFS) metið af rannsakanda. Aukamælibreytur verkunar voru heildarlifun (OS) og hlutlæg svörunartíðni (ORR) (sjá töflu 3). Rannsóknin stóðst aðalendapunkt sinn sem var lifun án versnunar (PFS). Lifun án versnunar var metin eftir á (post hoc) í blinduðu, óháðu mati sem 8,2 mánuðir samanborið við 4,4 mánuði, áhættuhlutfall = 0,670; p = 0,1208). Tölfræðilega marktæk bæting á heildarlifun kom fram í hópnum sem fékk ólaratúmab ásamt doxórúbisíni samanborið við doxórúbisín eitt sér hjá heildarþýðinu. Megingreiningin gerð á eftirfarandi tveimur

undirflokkum: sléttvöðvasarkmeini og sarkmeini sem er ekki í sléttvöðva (annað). Greining undirhópa heildarlifunar er sýnd á mynd 2. Mismunur á hlutlægri svörunartíðni [full svörun + hlutasvörun] samkvæmt mati rannsakanda var ekki tölfræðilega marktækur (18,2% miðað við 11.9% hjá sjúklingum sem var slembiraðað til að fá ólaratúmab ásamt doxórúbisíni miðað við sjúklinga sem var slembiraðað til að fá doxórúbisín.

Niðurstöður varðandi verkun koma fram í töflu 3 og á myndum 1 og 2.

Tafla 3. Samantekt á upplýsingum um lifun – þýði sem áætlað var að meðhöndla

 

Lartruvo ásamt

Doxórúbisín eitt sér

 

doxórúbisíni

(n = 67)

 

(n = 66)

 

Lifun án versnunar, mánuðir*

 

 

Miðgildi (95% öryggisbil)

6,6 (4,1; 8,3)

4,1 (2,8; 5,4)

Áhættuhlutfall (95% öryggisbil):

0,672 (0,442; 1,021)

 

p-gildi

0,0615**

 

Heildarlifun, mánuðir

 

 

Miðgildi (95% öryggisbil)

26,5 (20,9; 31,7)

14,7 (9,2; 17,1)

Áhættuhlutfall (95% öryggisbil):

0,463 (0,301; 0,710)

 

p-gildi

0,0003

 

*Samkvæmt mati rannsakanda

**Náði skilgreindu marktæknistigi 0,19 í 2. stigs rannsóknaráætlun

Mynd 1. Kaplan-Meier ferlar fyrir heildarlifun hjá hópi sem fékk Lartruvo ásamt doxórúbisíni samanborið við doxórúbisín eitt sér

Mynd 2. Forest-graf fyrir greiningu á undirhópi heildarlifunar (þýði sem áætlað var að meðhöndla)

 

 

 

 

Rannsóknar-

 

Samanburðar-

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall

 

 

 

 

 

hópur

 

hópur

Flokkur

Undirhópur

N

Fjöldi tilvika

N

Fjöldi tilvika

(95% öryggisbil)

PDGFRa

 

 

Jákvætt

0,64 (0,31; 1,33)

 

 

 

 

Neikvætt

0,40 (0,21; 0,73)

 

 

 

Fjöldi fyrri meðferða

0,47 (0,27; 0,81)

 

 

 

Ein eða fleiri

0,55 (0,28; 1,10)

Vefjafræðileg æxlistegund

Sléttvöðvasarkmein

0,47 (0,25; 0,90)

 

 

 

Annað

0,56 (0,32; 0,97)

ECOG PS

0,51 (0,29; 0,91)

 

 

 

0,46 (0,24; 0,91)

Kyn

Karl

0,55 (0,30; 1,02)

 

 

 

Kona

0,53 (0,30; 0,94)

Aldurshópur

18-<65

0,54 (0,33; 0,89)

 

 

 

≥65

0,48 (0,22; 1,07)

Þyngdarflokkur

<81,4

0,53 (0,30; 0,94)

 

 

 

≥81,4

0,56 (0,30; 1,04)

Sjúkdómstími

<14,95

0,38 (0,21; 0,68)

 

 

 

≥14,95

0,68 (0,37; 1,25)

Lengd síðustu

<4,12

0,48 (0,18; 1,26)

fyrri altækrar meðferðar

≥4,12

0,69 (0,25; 1,91)

Stig

1.-2. stigs

0,46 (0,16; 1,35)

 

 

 

3. stigs

0,58 (0,32; 1,04)

 

 

 

Óþekkt/ekki metið

0,42 (0,20; 0,87)

Albúmín (g/l) við upphafsgildi <38,0

0,60 (0,34; 1,05)

 

 

 

≥38,0

0,46 (0,24; 0,87)

Meinvörp í lifur

0,45 (0,22; 0,89)

 

 

 

Nei

0,51 (0,30; 0,88)

Blóðflögur (10E9/l)

≤300

0,50 (0,29; 0,86)

 

 

 

>300

0,73 (0,37; 1,44)

Fjöldi hvítra blóðkorna (10E9/l)

≤10

0,55 (0,34; 0,87)

 

 

 

>10

0,74 (0,26; 2,06)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

0,5

2,1

 

 

 

 

 

 

Rannsóknarhópi í vil

 

Samanburðarhópi í vil

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ólaratúmabi hjá einum eða fleiri undirhópum barna við mjúkvefjasarkmeini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi með svokölluðu „skilyrtu samþykki“. Það þýðir að beðið er eftir frekari gögnum um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu metur nýjar upplýsingar um lyfið að minnsta kosti árlega og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Ólaratúmab er eingöngu gefið sem innrennsli í bláæð.

Dreifing

Meðaldreifingarrúmmál ólaratúmabs (fráviksstuðull %) við jafnvægi (Vss) var 7,7 l (16%) byggt á þýðislíkani lyfjahvarfa (PopPK).

Brotthvarf

Meðaltal úthreinsunar ólaratúmabs (fráviksstuðull %) var 0,56 l/dag (33%) byggt á þýðislíkani lyfjahvarfa (PopPK). Þetta samsvarar meðalhelmingunartíma sem er u.þ.b. 11 dagar.

Sérstakir sjúklingahópar

Ekki var um að ræða nein klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf ólaratúmabs vegna aldurs, kyns eða kynþáttar byggt á greiningu með þýðislíkani lyfjahvarfa (PopPK). Úthreinsun og dreifingarrúmmál voru í jákvæðri fylgni við líkamsþyngd.

Skert nýrnastarfsemi

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta áhrif skertrar nýrnastarfsemi á lyfjahvörf ólaratúmabs. Byggt á greiningu með þýðislíkani lyfjahvarfa (PopPK), kom enginn klínískt mikilvægur munur fram á úthreinsun ólaratúmabs hjá sjúklingum með væga (útreiknuð kreatínínúthreinsun [CLcr] 60-89 ml/mín., n = 43) eða miðlungs mikla (CLcr 30-59 ml/mín., n = 15) skerðingu á nýrnastarfsemi samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (CLcr ≥90 ml/mín., n = 85). Engar upplýsingar lágu fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr 15-29 ml/mín.).

Skert lifrarstarfsemi

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta áhrif skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf ólaratúmabs. Byggt á greiningu með þýðislíkani lyfjahvarfa (PopPK), kom enginn klínískt mikilvægur munur fram á úthreinsun ólaratúmabs hjá sjúklingum með væga (heildarbílírúbín innan efri viðmiðunarmarka [ULN] og AST>ULN, eða heildarbílírúbín > 1,0-1,5 falt ULN og sérhvert AST- gildi, n = 16), eða miðlungs (heildarbílírúbín > 1,5-3,0 falt ULN, n = 1) skerta lifrarstarfsemi samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (heildarbílírúbín og AST ≤ ULN, n = 126). Engar upplýsingar lágu fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi

(heildarbílírúbín > 3,0 falt ULN og sérhvert AST-gildi).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli rannsókna á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá öpum.

Engar dýrarannsóknir hafa verið gerðar til að prófa hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif, eiturverkanir á erfðaefni eða skerta frjósemi af völdum ólaratúmabs. Þegar ungafullum músum var gefið staðgengils PDGFR- α -mótefni úr músum á líffærismyndunartíma í skömmtunum 50 og 150 mg/kg olli það aukinni vansköpun (óeðlilegri myndun augnloka) og breytingum í beinagrind

(aukabeingerð á ennis-/hvirfilsvæði). Áhrifin á fóstur músa sem fengu staðgengilsmótefnið komu fram við útsetningu sem var undir AUC-útsetningu við ráðlagðan hámarksskammt ólaratúmabs fyrir menn sem er 15 mg/kg.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mannitól (E421)

Glýsín (E640)

Natríumklóríð

L-histidínmónóhýdróklóríð einhýdrat

L-histidín

Pólýsorbat 20 (E432)

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má gefa þetta lyf með eða blanda því saman við glúkósalausnir.

6.3Geymsluþol

Órofið hettuglas 2 ár.

Eftir þynningu

Lyfið er án rotvarnarefna og því ætti að nota tilbúna skammtalausnina strax. Ef hún er ekki notuð strax skal geyma skammtalausnina í kæli í allt að 24 klst. við 2 °C til 8 °C og í allt að 8 klst. til viðbótar við stofuhita (upp að 25 °C), að því gefnu að þynning hafi farið fram að viðhafðri fullnægjandi smitgát.

Geymslutími nær einnig yfir tímann sem innrennslið tekur.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2° C - 8° C).

Má ekki frjósa.

Geymið hettuglasið í ytri öskjunni til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

19 ml lausn í hettuglasi (gler af gerð I) með tappa úr klórbútýlgúmmílíki, álinnsigli og hettu úr pólýprópýleni.

50 ml lausn í hettuglasi (gler af gerð I) með tappa úr klórbútýlgúmmílíki, álinnsigli og hettu úr pólýprópýleni.

Pakkning með 1 hettuglasi með 19 ml.

Pakkning með 2 hettuglösum með 19 ml.

Pakkning með 1 hettuglasi með 50 ml.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Undirbúa skal innrennslislausnina að viðhafðri smitgát til að tryggja sæfingu tilbúnu lausnarinnar.

Hvert hettuglas er einungis til notkunar í eitt skipti. Hristið ekki hettuglasið. Kanna skal innihald hettuglasanna með tilliti til agna og litabreytinga (innrennslisþykknið, lausnin á að vera tær eða lítillega ópallýsandi og litlaus eða gulleit, án sýnilegra agna) fyrir gjöf. Farga verður hettuglasinu ef um er að ræða agnir eða litabreytingar. Reikna skal út skammt og rúmmál ólaratúmabs sem þörf er á til að undirbúa innrennslislausnina. Hettuglösin innihalda 190 mg eða 500 mg sem 10 mg/ml lausn af ólaratúmabi. Notið eingöngu natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf, lausn til þynningar.

Ef notast er við áfyllt ílát fyrir innrennsli í bláæð

Samkvæmt útreiknuðu rúmmáli ólaratúmabs skal taka samsvarandi rúmmál af natríumklóríði 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn úr áfyllta 250 ml ílátinu fyrir innrennsli í bláæð. Flytja skal

útreiknaða rúmmálið af ólaratúmabi í ílátið fyrir innrennsli í bláæð að viðhafðri smitgát. Endanlegt heildarrúmmál í ílátinu á að vera 250 ml. Hvolfið ílátinu varlega til að tryggja hæfilega blöndun. EKKI MÁ FRYSTA EÐA HRISTA innrennslislausnina.

Ef notast er við tóm ílát fyrir innrennsli í bláæð

Útreiknaða rúmmálið af ólaratúmabi skal flutt í tómt ílát fyrir innrennsli í bláæð að viðhafðri smitgát. Nægilegu magni af natríumklóríði 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn skal bætt í ílátið til að heildarrúmmálið verði 250 ml. Hvolfið ílátinu varlega til að tryggja hæfilega blöndun. EKKI MÁ FRYSTA EÐA HRISTA innrennslislausnina.

Ólaratúmab innrennslislausn skal gefa í gegnum æðalegg á 60 mínútum í gegnum aðskilda innrennslisslöngu. Slönguna skal skola með sæfðu natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn í lok innrennslisins.

Öllum lyfjaleifum af ólaratúmabi sem eftir eru í hettuglasinu skal fargað þar sem lyfið inniheldur engin örverueyðandi rotvarnarefni.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/16/1143/001-003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 9. nóvember 2016.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf