Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lemtrada (alemtuzumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsLemtrada
ATC-kóðiL04AA34
Efnialemtuzumab
FramleiðandiGenzyme Therapeutics Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

LEMTRADA 12 mg innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 12 mg af alemtuzumabi í 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumab er einstofna mótefni sem er myndað í spendýrafrumulausn (úr eggjastokkum kínverskra hamstra) í næringaræti með raðbrigða DNA-erfðatækni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

Tært, litlaust til ljósgult þykkni með pH-gildi 7,0–7,4.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

LEMTRADA er ætlað fullorðnum með heila- og mænusigg með hléum (RRMS) með virkan sjúkdóm sem er skilgreindur út frá klínískum sérkennum eða myndgreiningu (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Hefja skal meðferð með LEMTRADA undir eftirliti taugasérfræðings sem hefur reynslu af meðferð sjúklinga með MS-sjúkdóm. Sérfræðingar og búnaður sem þörf er á til að greina tímanlega og meðhöndla algengustu aukaverkanirnar, einkum sjálfsnæmissjúkdóma og sýkingar, skulu vera til staðar.

Úrræði til að meðhöndla ofnæmisviðbrögð og/eða bráðaofnæmi skulu vera tiltæk.

Afhenda verður sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með LEMTRADA öryggiskort sjúklings og leiðbeiningar fyrir sjúkling og upplýsa þá um áhættur sem fylgja LEMTRADA (sjá einnig fylgiseðil).

Skammtar

Ráðlagður skammtur af LEMTRADA er 12 mg/dag gefinn með innrennsli í bláæð á 2 meðferðartímabilum.

Upphafsmeðferðartímabil: 12 mg/dag í 5 daga samfleytt (60 mg heildarskammtur)

Annað meðferðartímabil: 12 mg/dag í 3 daga samfleytt (36 mg heildarskammtur) gefinn 12 mánuðum eftir upphafsmeðferðartímabilið.

Ef skammtur gleymist skal ekki gefa hann á sama degi og áætlaður skammtur er gefinn.

Eftirfylgni með sjúklingum

Mælt er með því að meðferðin sé 2 meðferðartímabil (sjá skammta) með eftirfylgni á öryggi sjúklinga frá upphafi meðferðar og þar til 48 mánuðir hafa liðið frá síðasta innrennsli (sjá kafla 4.4).

Lyfjaforgjöf

Gefa skal sjúklingum barkstera rétt áður en LEMTRADA er gefið daglega, fyrstu 3 dagana á hverju meðferðartímabili. Í klínískum rannsóknum fengu sjúklingar lyfjaforgjöf með 1.000 mg metýlprednisólóni fyrstu 3 dagana á hverju meðferðartímabili með LEMTRADA.

Að auki má íhuga lyfjaforgjöf með andhistamínlyfjum og/eða hitalækkandi lyfjum áður en gjöf á LEMTRADA hefst.

Öllum sjúklingum skal gefa fyrirbyggjandi lyf með inntöku gegn herpes-sýkingu frá fyrsta degi hvers meðferðartímabils og áfram í a.m.k. 1 mánuð eftir meðferð með LEMTRADA (sjá einnig undir „Sýkingar“ í kafla 4.4). Í klínískum rannsóknum fengu sjúklingar 200 mg af aciclovir tvisvar á dag eða jafngildi þess.

Aldraðir

Engir sjúklingar yfir 55 ára aldri tóku þátt í klínískum rannsóknum. Ekki hefur verið staðfest hvort svörun þeirra er frábrugðin svöruninni hjá yngri sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á notkun LEMTRADA hjá sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun LEMTRADA hjá börnum með MS-sjúkdóminn á aldrinum 0 til 18 ára. Notkun alemtuzumabs á ekki við hjá börnum á aldrinum frá fæðingu til allt að 10 ára aldurs til meðferðar við heila- og mænusiggi. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Þynna skal LEMTRADA fyrir innrennsli. Lausnina á að gefa þynnta með innrennsli í bláæð á um það bil 4 klukkustundum.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alnæmisveira í mönnum (HIV-sýking).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ekki er mælt með LEMTRADA fyrir sjúklinga með óvirkan sjúkdóm eða sem eru stöðugir á núverandi meðferð.

Sjúklingar í meðferð með LEMTRADA eiga að fá fylgiseðil, öryggiskort sjúklings og leiðbeiningar fyrir sjúkling. Áður en meðferð hefst skal upplýsa sjúklinga um áhættu og ávinning hennar ásamt upplýsingum um nauðsyn þess að gangast undir 48 mánaða eftirfylgni í kjölfar síðasta innrennslis LEMTRADA.

Sjálfsnæmi

Meðferð getur leitt til myndunar á sjálfsmótefnum og aukið hættuna á sjálfsnæmissjúkdómum þ. á m. sjálfvöktum blóðflagnafæðarpurpura (ITP), skjaldkirtilstruflunum eða í mjög sjaldgæfum tilvikum nýrnasjúkdóma (t.d. sjúkdómi vegna mótefnisvaka í grunnhimnu gaukla (anti-glomerular basement membrane disease). Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með aðra sjálfsnæmissjúkdóma en MS, þrátt fyrir að fyrirliggjandi upplýsingar bendi ekki til versnunar á sjálfsnæmissjúkdómum sem eru til staðar, eftir meðferð með alemtuzumabi.

Sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpuri (ITP)

Alvarleg tilvik af ITP hafa komið fram hjá u.þ.b. 1% sjúklinga í meðferð í klínískum samanburðarrannsóknum á MS. Í klínískri samanburðarrannsókn á sjúklingum með MS fékk einn sjúklingur ITP, sem greindist ekki áður en kröfunni um mánaðarlegt eftirlit með blóði var framfylgt, og lést af innankúpublæðingu. Upphaf ITP kom yfirleitt fram 14 til 36 mánuðum eftir fyrstu útsetningu. Einkenni ITP geta verið (en takmarkast ekki við) mar af litlu tilefni, depilblæðingar, sjálfsprottnar blæðingar úr húð eða slímhúð (t.d. blóðnasir, blóðhósti), óeðlilega miklar eða óreglulegar tíðablæðingar. Blóðhósti getur einnig verið vísbending um anti-GBM sjúkdóm (sjá hér á eftir) og framkvæma þarf viðeigandi mismunargreiningu. Brýna skal fyrir sjúklingum að vera vakandi fyrir einkennum sem kunna að koma fram og að leita læknisaðstoðar tafarlaust ef þeir hafa áhyggjur.

Gera skal heildarblóðkornatalningu með deilitalningu áður en meðferð hefst og á mánaðarfresti þar á eftir í 48 mánuði frá síðasta innrennsli. Að þeim tíma liðnum skal framkvæma rannsóknir ef vart verður við klínísk einkenni ITP. Ef grunur leikur á ITP skal tafarlaust gera heildarblóðkornatalningu.

Ef ITP hefur verið staðfest skal umsvifalaust hefja viðeigandi meðferð, m.a. með tilvísun án tafar til sérfræðings. Niðurstöður úr klínískum rannsóknum á MS hafa sýnt að fylgni við kröfur um eftirlit með blóðhag og fræðsla um merki og einkenni ITP hefur leitt til þess að ITP greinist fyrr og meðferð hefst snemma sem í flestum tilvikum hefur leitt til svörunar hjá sjúklingum eftir fyrsta valkost meðferðar.

Hugsanleg hætta sem tengist endurtekinni meðferð með LEMTRADA í kjölfar ITP er ekki þekkt.

Nýrnakvillar

Nýrnakvillar, þ.m. t. sjúkdómur vegna mótefnisvaka í grunnhimnu gaukla (anti-GBM), hafa komið fram hjá 0,3% sjúklinga í klínískum rannsóknum á MS og komu yfirleitt fram innan 39 mánaða eftir síðustu gjöf LEMTRADA. Í klínískum rannsóknum voru 2 tilvik anti-GBM sjúkdóms. Bæði voru alvarleg en greindust snemma með klínísku eftirliti og vöktun á rannsóknargildum sem leiddi til jákvæðrar niðurstöðu eftir meðferð.

Klínísk einkenni nýrnakvilla geta verið hækkanir á kreatíníni í sermi, blóð í þvagi og/eða prótínmiga. Þrátt fyrir að blæðingar í lungnablöðrum, sem koma fram sem blóðhósti, hafi ekki sést í klínískum rannsóknum geta þær komið fyrir með anti-GBM sjúkdómnum. Blóðhósti getur einnig verið vísbending um ITP (sjá hér að framan) og framkvæma þarf viðeigandi mismunargreiningu. Brýna ætti fyrir sjúklingum að vera vakandi fyrir einkennum sem kunna að koma fram og að leita læknisaðstoðar tafarlaust ef þeir hafa áhyggjur. Anti- GBM sjúkdómurinn getur leitt til nýrnabilunar sem krefst skilunar og/eða ígræðslu ef hann er ekki meðhöndlaður fljótt og getur verið lífshættulegur ef hann er ekki meðhöndlaður.

Mæla skal gildi kreatíníns í sermi áður en meðferð hefst og á mánaðarfresti þar á eftir í 48 mánuði frá síðasta innrennsli. Framkvæma skal þvagrannsóknir með smásjárrannsókn áður en meðferð hefst og á mánaðarfresti þar á eftir í alls 48 mánuði frá síðasta innrennsli. Sjáist klínískt marktækar breytingar út frá grunngildi kreatíníns í sermi, óútskýrt blóð í þvagi og/eða prótínmiga skal fara fram frekari rannsókn á nýrnakvillum m.a. með tafarlausri tilvísun til sérfræðings. Snemmbær greining á nýrnakvillum og meðferð þeirra getur dregið úr hættunni á slökum árangri. Að þeim tíma liðnum skal framkvæma rannsóknir ef klínísk einkenni benda til nýrnakvilla.

Hugsanleg hætta sem tengist endurtekinni meðferð með LEMTRADA í kjölfar nýrnakvilla er ekki þekkt.

Skjaldkirtilstruflanir

Í klínískum rannsóknum á MS hafa sjálfsnæmissjúkdómar í skjaldkirtli komið fram hjá um 36% sjúklinga sem fengu meðferð með 12 mg af LEMTRADA á 48 mánuðum frá fyrstu útsetningu fyrir LEMTRADA. Tíðni tilvika sem tengdust skjaldkirtli reyndist hærri hjá sjúklingum með sögu um skjaldkirtilstruflanir, bæði hjá meðferðarhópnum sem fékk LEMTRADA og hjá hópnum sem fékk interferon beta 1a (IFNB-1a). Hjá sjúklingum sem þegar hafa skjaldkirtilstruflun skal gefa LEMTRADA ef hugsanlegur ávinningur réttlætir hugsanlega áhættu. Sjálfsnæmissjúkdómar í skjaldkirtli sem komu fram voru m.a. skjaldvakaóhóf eða skjaldvakabrestur. Flest tilvikin voru væg eða miðlungi alvarleg. Áður en leyfi var veitt komu fyrir alvarleg

tilvik hjá <1% sjúklinga þar sem eingöngu varð vart við Basedow-sjúkdóm (einnig þekktur sem Graves- sjúkdómur), skjaldvakaóhóf og skjaldvakabrest hjá fleiri en 1 sjúklingi. Flest tilvik sem tengdust skjaldkirtli voru meðhöndluð með hefðbundinni lyfjameðferð en hjá nokkrum sjúklingum var skurðaðgerð nauðsynleg. Sjúklingum sem fengu aukaverkanir tengdar skjaldkirtli í klínískum rannsóknum var leyft að endurtaka meðferð með LEMTRADA. Þó takmörkuð reynsla liggi fyrir fundu sjúklingar í endurtekinni meðferð yfirleitt ekki fyrir versnun á skjaldkirtilstruflunum. Íhuga skal frekari meðferð með LEMTRADA í hverju tilfelli fyrir sig og með hliðsjón af klínísku ástandi viðkomandi sjúklings.

Framkvæma skal skjaldkirtilspróf, t.d. mælingar á skjaldkirtilsörvandi stýrihormóni, áður en meðferð hefst og á þriggja mánaða fresti þar á eftir í 48 mánuði frá síðasta innrennsli. Að þeim tíma liðnum skal gera rannsóknir ef vart verður við klínísk einkenni um vanstarfsemi skjaldkirtils.

Skjaldkirtilssjúkdómur er sérstaklega áhættusamur hjá þunguðum konum (sjá kafla 4.6).

Í klínískum rannsóknum kom fram að mótefnastaða and-skjaldkirtils peroxídasa (anti-TPO), hjá sjúklingi fyrir meðferð benti ekki til aukaverkunar sem tengist skjaldkirtli. Helmingur sjúklinganna sem voru jákvæðir fyrir anti-TPO mótefnum við grunnlínu og fjórðungur þeirra sem voru neikvæðir fengu aukaverkun tengda skjaldkirtli. Mikill meirihluti (u.þ.b. 80%) sjúklinga sem fengu aukaverkun tengda skjaldkirtli í kjölfar meðferðar voru neikvæðir fyrir anti-TPO mótefnum við grunnlínu. Því er mögulegt að sjúklingar fái aukaverkun tengda skjaldkirtli, óháð stöðu anti-TPO mótefna þeirra fyrir meðferð, og þar af leiðandi er nauðsynlegt að framkvæma öll próf eins og lýst er hér að framan.

Frumufæð

Sjaldan hefur verið tilkynnt um grunaða frumufæð af völdum sjálfsnæmis, svo sem daufkyrningafæð, rauðalosblóðleysi og blóðfrumnafæð, í klínískum rannsóknum á MS. Nota skal niðurstöður úr heildarblóðkornatalningum (sjá hér að framan undir Sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpuri, ITP) til að fylgjast með frumufæð. Ef frumufæð er staðfest skal umsvifalaust hefja viðeigandi meðferð, m.a. tilvísun til sérfræðings.

Innrennslistengd viðbrögð

Í klínískum samanburðarrannsóknum voru innrennslistengd viðbrögð skilgreind sem allar aukaverkanir sem komu fram meðan á innrennsli LEMTRADA stóð eða innan 24 klst. eftir innrennsli. Meirihluti þeirra getur verið afleiðing af losun frumuboða meðan á innrennsli stóð. Flestir sjúklingar í meðferð með LEMTRADA í klínískum samanburðarrannsóknum á MS fundu fyrir vægum til miðlungi alvarlegum innrennslistengdum viðbrögðum meðan á gjöf með 12 mg af LEMTRADA stóð og/eða allt að 24 klst. eftir hana, viðbrögðin fólu oft í sér höfuðverki, útbrot, hita, ógleði, ofsakláða, kláða, svefnleysi, hroll, hitakóf, þreytu, mæði, bragðtruflanir, óþægindi fyrir brjósti, útbreidd útbrot, hraðtakt, hægslátt, meltingartruflanir, sundl og verki. Alvarlegar aukaverkanir komu fram hjá 3% sjúklinga, þ.m. t. hiti, ofsakláði, gáttatif, ógleði, óþægindi fyrir brjósti og lágþrýstingur. Klínísk einkenni bráðaofnæmis geta líkst klínískum einkennum á innrennslistengdum viðbrögðum en eru alla jafna alvarlegri og mögulega lífshættuleg. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá bráðaofnæmisviðbrögðum ólíkt innrennslistengdum viðbrögðum.

Mælt er með lyfjagjöf fyrir meðferð til að draga úr viðbrögðum við innrennsli (sjá kafla 4.2). Flestir sjúklingar í klínískum samanburðarrannsóknum fengu andhistamínlyf og/eða hitalækkandi lyf fyrir a.m.k. eina innrennslisgjöf með LEMTRADA. Innrennslistengd viðbrögð geta komið fram þrátt fyrir lyfjaforgjöf. Ráðlagt er að fylgjast með viðbrögðum við innrennsli meðan á því stendur og í 2 klst. eftir að innrennsli með LEMTRADA lýkur. Ef innrennslistengd viðbrögð koma fram skal veita viðeigandi meðferð við einkennum eftir þörfum. Ef innrennslið þolist ekki vel má lengja innrennslistímann. Ef alvarleg viðbrögð við innrennsli gera vart við sig skal íhuga að hætta innrennsli í bláæð tafarlaust. Í klínísku rannsóknunum kom bráðaofnæmi og alvarlegar aukaverkanir sem kröfðust stöðvunar á meðferð örsjaldan fyrir. Læknar skulu vera meðvitaðir um sögu sjúklings varðandi hjartasjúkdóma þar sem innrennslistengd viðbrögð geta falið í sér einkenni frá hjarta eins og hraðtakt.

Úrræði til að veita meðferð vegna bráðaofnæmis eða alvarlegra aukaverkana skulu vera tiltæk.

Sýkingar

Sýkingar komu fyrir hjá 71% sjúklinga í meðferð með 12 mg af LEMTRADA en hjá 53% sjúklinga sem fengu meðferð undir húð með interferon beta-1a [IFNB 1a](44 míkróg þrisvar í viku ) í klínískum samanburðarrannsóknum á MS í allt að 2 ár og voru aðallega vægar eða miðlungi alvarlegar. Sýkingar sem sáust oftar hjá sjúklingum í meðferð með LEMTRADA en hjá sjúklingum sem fengu IFNB 1a voru m.a. nefkoksbólga, þvagfærasýking, sýking í efri hluta öndunarfæra, skútabólga, áblástur, inflúensa og berkjubólga. Alvarlegar sýkingar komu fyrir hjá 2,7% sjúklinga í meðferð með LEMTRADA en hjá 1% sjúklinga í meðferð með IFNB-1a í klínískum samanburðarrannsóknum á MS. Á meðal alvarlegra sýkinga í hópi sjúklinga sem fengu LEMTRADA voru: botnlangabólga, maga- og garnabólga, lungnabólga, ristill og tannsýking. Sýkingarnar stóðu yfirleitt yfir í dæmigerðan tíma og löguðust með hefðbundinni meðferð.

Alvarlegar sýkingar af völdum hlaupabóluveiru, þ.m. t. frumkomin hlaupabóla og endurvirkjun á hlaupabóluveiru með ristli, hafa komið oftar fyrir hjá sjúklingum í meðferð með 12 mg af LEMTRADA (0,3%) en í meðferð með IFNB-1a (0%) í klínískum rannsóknum. HPV (Human Papilloma Virus) í leghálsi, þar á meðal frumubreytingar í leghálsi, hafa fundist hjá sjúklingum í meðferð með 12 mg af LEMTRADA (2%). Mælt er með því að kvenkyns sjúklingar fari árlega í skimun fyrir HPV-smiti.

Tilkynnt hefur verið um berkla hjá sjúklingum í meðferð með LEMTRADA og IFNB-1a í klínískum samanburðarrannsóknum. Tilkynnt hefur verið um virka og dulda berkla hjá 0,3% sjúklinga í meðferð með LEMTRADA, oftast á svæðum þar sem þeir eru landlægir. Áður en meðferð hefst skal meta alla sjúklinga með tilliti til virkra jafnt sem óvirkra („dulinna“) berklasýkinga, samkvæmt leiðbeiningum á hverjum stað.

Greint hefur verið frá listeríusýki (listeriosis)/Listeria meningitis í sjúklingum sem fengu LEMTRADA, yfirleitt innan mánaðar frá LEMTRADA innrennsli. Til að minnka hættuna, eiga sjúklingar sem fá LEMTRADA að forðast inntöku á óelduðu eða lítið elduðu kjöti, mjúkum ostum og ógerilsneyddum mjólkurafurðum í a.m.k. mánuð eftir að LEMTRADA meðferð lýkur.

Yfirborðssveppasýkingar, einkum hvítsveppasýking í munni og leggöngum, komu oftar fyrir hjá sjúklingum í meðferð með LEMTRADA (12%) en hjá sjúklingum í meðferð með IFNB-1a (3%) í klínískum samanburðarrannsóknum á MS.

Læknar ættu að íhuga frestun á upphafi gjafar með LEMTRADA hjá sjúklingum með virkar sýkingar þar til fullri stjórn á sýkingunum er náð.

Hefja skal fyrirbyggjandi meðferð með lyfi gegn áblæstri frá fyrsta degi meðferðar með LEMTRADA og henni haldið áfram í a.m.k. 1 mánuð eftir hvert meðferðartímabil. Í klínískum rannsóknum fengu sjúklingarnir 200 mg af aciclovir tvisvar á dag eða jafngildi þess.

LEMTRADA hefur ekki verið gefið til meðferðar á MS samhliða, með eða í kjölfarið á, æxlishemjandi eða ónæmisbælandi meðferð. Eins og í öðrum ónæmismótandi meðferðum ber að hafa í huga hugsanleg samanlögð áhrif á ónæmiskerfi sjúklingsins þegar LEMTRADA er gefið. Notkun LEMTRADA samhliða einhverri þessara meðferða getur aukið hættu á ónæmisbælingu.

Engar upplýsingar liggja fyrir um tengsl LEMTRADA og endurvirkjunar á lifrarbólgu B veiru (HBV) eða lifrarbólgu C veiru (HCV) þar sem sjúklingar með vísbendingar um virkar eða langvinnar sýkingar voru útilokaðir frá klínískum rannsóknum. Íhuga skal skimun hjá sjúklingum sem eru í mikill hættu á að fá HBV- og/eða HCV-sýkingu áður en meðferð með LEMTRADA hefst og gæta skal varúðar við ávísun LEMTRADA hjá sjúklingum sem greindir eru sem berar fyrir HBV- og/eða HCV því þeir geta verið í hættu á að fá varanlegar lifrarskemmdir sem tengjast hugsanlegri endurvirkjun veiru í kjölfar undirliggjandi ástands þeirra.

Illkynja sjúkdómar

Gæta skal varúðar þegar byrjað er á meðferð með LEMTRADA hjá sjúklingum sem hafa verið með og/eða eru með illkynja sjúkdóm, líkt og gert er í öðrum ónæmismótandi meðferðum. Ekki er þekkt eins og er hvort

alemtuzumab valdi aukinni hættu á þróun illkynja sjúkdóma í skjaldkirtli þar sem sjálfsnæmi tengt skjaldkirtli getur í sjálfu sér verið áhættuþáttur fyrir illkynja sjúkdóma í skjaldkirtli.

Getnaðarvarnir

Flutningur um fylgju og hugsanleg lyfhrif LEMTRADA sáust í músum á meðgöngu og eftir fæðingu. Konur á barneignaraldri eiga að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 4 mánuði eftir meðferðartímabil með LEMTRADA (sjá kafla 4.6).

Bóluefni

Mælt er með því að sjúklingar hafi fengið hefðbundnar bólusetningar a.m.k. 6 vikum fyrir meðferð með LEMTRADA. Geta til að mynda ónæmissvörun við bóluefni í kjölfar meðferðar með LEMTRADA hefur ekki verið rannsökuð.

Öryggi bólusetningar með lifandi veirubóluefni eftir meðferðartímabil með LEMTRADA hefur ekki verið formlega rannsakað í klínískum samanburðarrannsóknum á MS og ekki ætti gefa hana MS-sjúklingum sem hafa nýlega gengist undir meðferðartímabil með LEMTRADA.

Mótefnamæling hlaupabóluveiru/bólusetning

Líkt og við á um öll ónæmistemprandi lyf skal mæla mótefni gegn hlaupabóluveiru hjá sjúklingum sem ekki hafa sögu um hlaupabólu eða hafa ekki verið bólusettir við hlaupabóluveiru áður en meðferðartímabil með LEMTRADA hefst. Áður en meðferð með LEMTRADA hefst skal íhuga bólusetningu við hlaupabóluveiru hjá sjúklingum sem mælast neikvæðir fyrir mótefni. Fresta ber meðferð með LEMTRADA í 6 vikur eftir bólusetningu við hlaupabóluveiru til að ná fram fullri virkni hennar.

Ráðlagðar prófanir á rannsóknarstofum til að fylgjast með sjúklingum

Prófanir á rannsóknarstofum ættu að fara fram með reglulegu millibili í 48 mánuði eftir síðasta meðferðartímabil með LEMTRADA til að hafa eftirlit með fyrstu merkjum um sjálfsnæmissjúkdóma:

Heildarblóðkornatalning með deilitalningu (fyrir upphaf meðferðar og á mánaðarfresti þar á eftir)

Gildi kreatíníns í sermi (fyrir upphaf meðferðar og á mánaðarfresti þar á eftir)

Þvagrannsókn með smásjárrannsókn (fyrir upphaf meðferðar og á mánaðarfresti þar á eftir)

Skjaldkirtilspróf, t.d. mælingar á skjaldkirtilsörvandi hormóni (fyrir upphaf meðferðar og á þriggja mánaða fresti þar á eftir)

Að þeim tíma liðnum skal framkvæma frekari rannsóknir ef vart verður við einhver klínísk einkenni sem benda til nýrnakvilla eða vanstarfsemi skjaldkirtils.

Upplýsingar um notkun á alemtuzumabi utan rannsókna á vegum fyrirtækisins fyrir veitingu markaðsleyfis á LEMTRADA

Eftirfarandi aukaverkanir greindust við notkun á alemtuzumabi áður en LEMTRADA var skráð í meðferð við B-frumu, langvinnu eitilfrumuhvítblæði (B-CLL) sem og við meðferð annarra sjúkdóma, yfirleitt þegar gefnir voru hærri og tíðari skammtar (t.d. 30 mg) en ráðlagt er í meðferð á MS. Ekki er ávallt hægt að áætla tíðni þeirra á áreiðanlegan hátt eða staðfesta orsakasamband þeirra við útsetningu fyrir alemtuzumabi, þar sem þær birtast á sjálfviljugan hátt og taka til þýðis af óvissri stærð.

Sjálfsnæmissjúkdómur

Tilkynningar um sjálfsnæmi hjá sjúklingum í meðferð með alemtuzumabi ná meðal annars yfir daufkyrningafæð, rauðalosblóðleysi (þ.m.t. banvænt tilvik), áunna dreyrasýki, anti-GBM sjúkdóm og skjaldkirtilssjúkdóm. Tilkynnt hefur verið um alvarleg og stundum banvæn einkenni sjálfsnæmis, þ.m.t. sjálfsnæmisrauðalosblóðleysi, sjálfsnæmisblóðflagnafæð, vanmyndunarblóðleysi, heilkenni bráðrar fjöltaugabólgu (Guillain-Barré syndrome) og langvinnan afmýlandi fjöltaugabólgusjúkdóm, hjá sjúklingum í meðferð með alemtuzumabi sem eru ekki með MS. Tilkynnt hefur verið um jákvætt Coombs-próf hjá

krabbameinssjúklingi í meðferð með alemtuzumabi. Tilkynnt hefur verið um banvænt tilvik af hýsilssótt í tengslum við blóðgjöf hjá krabbameinssjúklingi í meðferð með alemtuzumabi.

Viðbrögð tengd innrennsli

Hjá sjúklingum sem eru ekki með MS í meðferð með hærri og tíðari skömmtum af alemtuzumabi en notaðir eru við MS hafa komið fram alvarleg og stundum banvæn tilvik af innrennslistengdum viðbrögðum, þ.m.t. berkjukrampi, súrefnisskortur, yfirlið, íferð í lungum, brátt andnauðarheilkenni, öndunarstopp, hjartadrep, takttruflanir, bráð hjartabilun og hjartastopp. Einnig hefur verið tilkynnt um alvarleg tilvik bráðaofnæmis og önnur ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. ofnæmislost og ofnæmisbjúg.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Hjá sjúklingum sem eru ekki með MS í meðferð með hærri og tíðari skömmtum af alemtuzumabi en notaðir eru við MS hafa komið fram alvarleg og stundum banvæn tilvik sýkinga af völdum veira, baktería, frumdýra og sveppa, þ.m.t. þær sem orsakast af endurvirkjunum á duldum sýkingum. Tilkynnt hefur verið um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) hjá sjúklingum með B-CLL í meðferð með alemtuzumabi eða án meðferðar með alemtuzumabi. Tíðni PML hjá sjúklingum með B-CLL í meðferð með alemtuzumabi er ekki hærri en tíðnin sem miðað er við.

Blóð og eitlar

Tilkynnt hefur verið um alvarlegar blæðingar hjá sjúklingum sem eru ekki með MS.

Hjarta

Hjartabilun, hjartavöðvasjúkdómur og lækkun á útfallsbroti hafa verið tilkynnt hjá sjúklingum í meðferð með alemtuzumabi sem eru ekki með MS og sem hafa áður verið í meðferð með lyfjum sem hafa hugsanleg eituráhrif á hjarta.

Epstein-Barr veirutengdir sjúkdómar sem hafa áhrif á eitilfrumufjölgun

Epstein-Barr veirutengdir sjúkdómar sem hafa áhrif á eitilfrumufjölgun hafa sést í rannsóknum sem ekki eru á vegum fyrirtækisins.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar formlegar rannsóknir á milliverkunum LEMTRADA við notkun ráðlags skammts hjá sjúklingum með MS. Í klínískri samanburðarrannsókn á MS-sjúklingum sem höfðu nýlega fengið meðferð með beta-interferoni og glatíramerasetati var meðferðin stöðvuð 28 dögum fyrir upphaf meðferðar með LEMTRADA.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Þéttni í sermi innan u.þ.b. 30 daga eftir hvert meðferðartímabil var lítil eða ógreinanleg. Því ættu konur á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðartímabili með LEMTRADA stendur og í 4 mánuði eftir það.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun LEMTRADA á meðgöngu. LEMTRADA skal aðeins gefa á meðgöngu ef hugsanlegur ávinningur réttlætir hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Vitað er að IgG úr mönnum fer yfir fylgju, alemtuzumab gæti einnig farið yfir fylgju og hugsanlega skapað hættu fyrir fóstrið. Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Ekki er vitað hvort alemtuzumab valdi fósturskaða ef það er gefið barnshafandi konum eða hvort það hefur áhrif á æxlun.

Skjaldkirtilssjúkdómur (sjá kafla 4.4 Skjaldkirtilssjúkdómar) skapa sérstaka hættu hjá þunguðum konum. Ef ekki er veitt meðferð við skjaldvakabresti á meðgöngu eykst hætta á fósturláti og áhrifum á fóstur, t.d. þroskahömlun og dvergvexti. Hjá mæðrum með Graves-sjúkdóm geta viðtakamótefni gegn

skjaldkirtilsörvandi hormóni móður flust til fósturs sem er að þroskast og leitt til skammvinns Graves- sjúkdóms hjá nýburum.

Brjóstagjöf

Alemtuzumab fannst í mjólk hjá mjólkandi kvenkyns músum og ungum þeirra.

Ekki er þekkt hvort alemtuzumab skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir barn á brjósti. Því skal hætta brjóstagjöf meðan á hverju meðferðartímabili með LEMTRADA stendur og í 4 mánuði eftir síðasta innrennsli á hverju meðferðartímabili. Þó getur ávinningurinn af ónæminu sem brjóstamjólk veitir vegið þyngra en hættan á hugsanlegri útsetningu fyrir alemtuzumabi fyrir barn á brjósti.

Frjósemi

Engar fullnægjandi klínískar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og áhrif LEMTRADA á frjósemi. Í undirrannsókn á 13 karlkyns sjúklingum í meðferð með alemtuzumabi (annaðhvort meðferð með 12 mg eða 24 mg) sáust engar vísbendingar um sáðleysi, sæðisfrumuleysi, stöðuga minnkun á sæðisfrumumagni, raskanir á hreyfanleika sæðisfrumna eða aukningu á formfræðilegum frávikum í sæðisfrumum.

Vitað er að CD52 finnst í vefjum æxlunarfæra manna og nagdýra. Gögn um áhrif á dýr hafa sýnt fram á áhrif á frjósemi mannaðlagaðra músa (sjá kafla 5.3) en hins vegar eru hugsanleg áhrif á frjósemi manna á meðan þeir eru útsettir fyrir lyfinu óþekkt, byggð á þeim upplýsingum sem liggja fyrir.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif LEMTRADA á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Flestir sjúklingar finna fyrir innrennslistengdum viðbrögðum sem koma fram meðan á meðferð stendur eða innan 24 klst. eftir meðferð með LEMTRADA. Sum innrennslistengd viðbrögð (t.d. sundl) geta haft tímabundin áhrif á hæfni sjúklingsins til aksturs og notkunar véla og því skal gæta varúðar þar til þau eru liðin hjá.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Alls fengu 1.188 sjúklingar með heila- og mænusigg með hléum (RRMS) meðferð með LEMTRADA (12 mg eða 24 mg) og mynduðu öryggisþýði fyrir heildargreiningu á klínískum samanburðarrannsóknum sem leiddu til eftirfylgni með öryggi á 2.363 sjúklingaárum og eftirfylgni að miðgildi í 24 mánuði.

Mikilvægustu aukaverkanirnar eru sjálfsnæmi (sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpuri, skjaldkirtilssjúkdómar, nýrakvillar, frumufæð), innrennslistengd viðbrögð og sýkingar. Þeim er lýst í kafla 4.4.

Algengustu aukaverkanir LEMTRADA (hjá ≥20% sjúklinga) eru útbrot, höfuðverkur, hiti og sýkingar í öndunarvegi.

Tafla með aukaverkunum

Taflan hér á eftir er byggð á upplýsingum um öryggi úr heildargreiningu, í allt að 24 mánuði, á RRMS- sjúklingum sem fengu meðferð með LEMTRADA, 12 mg/dag samfleytt í 5 daga, við upphaf rannsóknar og í 3 daga samfleytt í 12. mánuði rannsóknarinnar. Aukaverkanir sem komu fyrir hjá ≥0,5% sjúklinga eru skráðar samkvæmt Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), líffæraflokki-og hugtakakerfi (PT). Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1: Aukaverkanir í rannsóknum 1, 2 og 3 sem sáust hjá ≥0,5% sjúklinga í meðferð með LEMTRADA 12 mg

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

líffærum

 

 

 

Sýkingar af völdum

Sýking í efri hluta

Sýkingar í neðri hluta

Tannsýking,

sýkla og sníkjudýra

öndunarvegar,

öndunarvegar, ristill,

kynfæraherpes,

 

þvagfærasýking

maga- og garnabólga,

naglsveppasýking

 

 

áblástur,

 

 

 

hvítsveppasýking í

 

 

 

munni, hvítsveppasýking

 

 

 

í fæðingarvegi, inflúensa,

 

 

 

sýking í eyra

 

Blóð og eitlar

Eitilfrumnafæð,

Eitlastækkanir

Sjálfvakinn

 

hvítfrumnafæð

 

blóðflagnafæðarpurpuri,

 

 

 

blóðflagnafæð, lækkun

 

 

 

blóðrauða og lækkun

 

 

 

blóðkornaskila

Ónæmiskerfi

 

Heilkenni af völdum

 

 

 

losunar frumuboða

 

Innkirtlar

 

Basedow-sjúkdómur,

 

 

 

skjaldvakaóhóf,

 

 

 

sjálfsnæmissjúkdómur í

 

 

 

skjaldkirtli,

 

 

 

skjaldvakabrestur,

 

 

 

skjaldkirtilsstækkun,

 

 

 

jákvæð mótefni gegn

 

 

 

skjaldkirtli

 

Geðræn vandamál

 

Svefnleysi*, kvíði

Þunglyndi

Taugakerfi

Höfuðverkur*

MS-kast, sundl*, skert

Skyntruflun, aukið

 

 

snertiskyn, náladofi,

snertiskyn

 

 

skjálfti, bragðtruflun*

 

Augu

 

Þokusýn

Tárubólga

Eyru og völundarhús

 

Svimi

 

Hjarta

 

Hraðtaktur*, hægtaktur*,

 

 

 

hjartsláttarónot

 

Æðar

Roði*

Lágþrýstingur*,

 

 

 

háþrýstingur

 

Öndunarfæri,

 

Mæði*, hósti, blóðnasir,

Herpingur í hálsi, hiksti,

brjósthol og miðmæti

 

hálssærindi

erting í hálsi,

Meltingarfæri

Ógleði*

Kviðverkur, uppköst,

Hægðatregða, vélindis-

 

 

niðurgangur,

bakflæðissjúkdómur,

 

 

meltingartruflun*,

tannholdsblæðingar,

 

 

munnbólga

kyngingartregða

Lifur og gall

 

 

Hækkuð gildi

 

 

 

aspartatamínótransferasa

Húð og undirhúð

Ofsakláði*, útbrot*,

Útbreidd útbrot*,

Blöðrur, nætursviti

 

kláði*

hörundsroði,

 

 

 

flekkblæðing, skalli,

 

 

 

ofsvitnun, þrymlabólur

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaþrautir,

 

 

 

vöðvaslappleiki,

 

 

 

liðverkir, bakverkur,

 

 

 

verkur í útlimum,

 

 

 

vöðvakrampar, verkur í

 

 

 

hálsi

 

Nýru og þvagfæri

 

Prótínmiga, blóðmiga

 

Æxlunarfæri og brjóst

 

Asatíðir, óreglulegar tíðir

Leghálsrangvöxtur,

 

 

 

tíðateppa

Almennar

Hiti*, þreyta*

Óþægindi fyrir brjósti*,

 

aukaverkanir og

 

hrollur*, verkur*,

 

aukaverkanir á

 

útlimabjúgur, þróttleysi,

 

íkomustað

 

inflúensulík veikindi,

 

 

 

slappleiki, verkur á

 

 

 

innrennslisstað

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Minnkuð líkamsþyngd

Áverkar og eitranir

 

Mar

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Hugtök sem merkt eru með stjörnu (*) í töflu 1 fela í sér aukaverkanir sem hafa verið tilkynntar sem innrennslistengd viðbrögð. Meðal innrennslistengdra viðbragða eru einnig gáttatif og bráðaofnæmi sem koma fyrir undir 0,5% mörkunum fyrir tengdar aukaverkanir (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

4.9Ofskömmtun

Tveir MS-sjúklingar í klínískum samanburðarrannsóknum fengu fyrir mistök allt að 60 mg af LEMTRADA (þ.e. heildarskammt fyrir upphafsmeðferðartímabil) í einni innrennslisgjöf og fengu alvarlegar aukaverkanir (höfuðverk, útbrot og annaðhvort lágþrýsting eða reglulegan hraðtakt). Stærri skammtar af LEMTRADA en þeir sem prófaðir hafa verið í klínískum rannsóknum geta magnað og/eða lengt innrennslistengd viðbrögð eða ónæmisáhrif þeirra.

Ekkert þekkt móteitur er til gegn ofskömmtun á alemtuzumabi. Meðferð felst í stöðvun lyfjameðferðar og stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sérhæfð lyf til ónæmisbælingar, ATC-flokkur: L04AA34.

Verkunarháttur

Alemtuzumab er raðbrigða DNA mannaðlagað, einstofna mótefni gegn 21-28 kD glýkóprótíni CD52, á yfirborði frumna. Alemtuzumab er IgG1-kappa mótefni með breytilegri byggingu úr mönnum og óbreytanlegum svæðum og einstofna mótefni með breytilegum svæðum úr músum (rottum). Mótefnið hefur meðalmólþungann 150 kD.

Alemtuzumab binst við CD52, ónæmisvakann á yfirborði frumu, sem er til staðar í miklu magni á T- (CD3+) og B- (CD19+) eitilfrumum og í minna magni á náttúrulegum drápsfrumum, einkjörnungum og gleypifrumum. Lítill eða enginn CD52 finnst á daufkyrningum, plasmafrumum eða stofnfrumum í beinmerg.

Alemtuzumab verkar með mótefnaháðri frumusundrun og viðbótarmiðlaðri sundrun eftir yfirborðsbindingu við T- og B-eitilfrumur.

Verkunarháttur LEMTRADA á MS hefur ekki verið skýrður að fullu. Hins vegar benda rannsóknir til að um sé að ræða ónæmisstýrandi áhrif með eyðingu og endurnýjun eitilfrumna, þ.m.t.:

-Breytingum á fjölda, hlutföllum og eiginleikum í sumum undirhópum eitilfrumna eftir meðferð

-Aukinni birtingu T-bælifrumna

-Aukinni birtingu T- og B-minnisfrumna

-Skammvinnum áhrifum á þætti ósértæka ónæmiskerfisins (þ.e. daufkyrninga, gleypifrumur, náttúrulegar drápsfrumur (NK))

Þáttur LEMTRADA í að skerða fjölda B- og T-frumna í blóðrás og endurfjölgunin sem fylgir í kjölfarið kann að draga úr möguleika á köstum sem að lokum tefur framvindu sjúkdómsins.

Lyfhrif

LEMTRADA fækkar T- og B-eitilfrumum í blóðrás eftir hvert meðferðartímabil þar sem lægstu gildin sjást einum mánuði eftir meðferðartímabil (fyrsti tímapunktur eftir meðferð í 3. stigs rannsóknum). Eitilfrumur endurnýjast með tímanum og B-frumurnar endurnýjast yfirleitt innan 6 mánaða. Fjöldi CD3+ og CD4+ eitilfrumna hækkar hægar í átt að eðlilegum gildum en yfirleitt eru þær ekki komnar aftur að upphafsgildi 12 mánuðum eftir meðferð. Um það bil 40% sjúklinga voru með heildarfjölda eitilfrumna sem náði neðri mörkum eðlilegra viðmiðunarmarka (LLN, lower limit of normal) 6 mánuðum eftir hvert meðferðartímabil og u.þ.b. 80% sjúklinga voru með heildarfjölda eitilfrumna sem náði mörkunum 12 mánuðum eftir hvert meðferðartímabil.

LEMTRADA hefur aðeins skammvinn áhrif á daufkyrninga, einkjörnunga, rauðkyrninga, blákyrninga og náttúrulegar drápsfrumur.

Verkun og öryggi

Verkun og öryggi LEMTRADA var metið í þremur slembiröðuðum klínískum rannsóknum, þar sem matsaðilar voru blindaðir (rater-blinded), með samanburði við virkt lyf hjá sjúklingum með heila- og mænusigg með hléum.

Rannsóknarskipan/lýðfræðilegar upplýsingar og niðurstöður úr rannsóknum 1 og 2 eru sýndar í töflu 2 og töflu 3, eftir því sem við á.

Tafla 2: Rannsóknarskipan og upphafseinkenni í rannsóknum 1 og 2

 

Rannsókn 1

 

Rannsókn 2

Heiti rannsóknar

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

Rannsóknarskipan

 

 

 

Sjúkdómssaga

Sjúklingar með virkan MS-sjúkdóm, skilgreindur sem a.m.k. 2

 

köst á síðustu tveimur árum.

 

 

 

Eftirfylgni

 

2 ár

 

 

 

 

Rannsóknarþýði

Sjúklingar sem höfðu ekki

 

Sjúklingar með ófullnægjandi

fengið meðferð áður

 

svörun við fyrri meðferð*

 

 

Upphafseinkenni í rannsóknum

 

 

 

 

 

 

Meðalaldur (ár)

 

 

 

 

Meðaltímalengd/miðgildi

2,0/1,6 ár

 

4,5/3,8 ár

sjúkdóms

 

 

 

 

Meðaltímalengd fyrri MS-

Engin

 

36 mánuðir

meðferðar (≥1 lyf notað)

 

 

 

 

% fengu ≥2 fyrri MS-meðferðir

Á ekki við

28%

 

 

 

 

Meðalskor á EDSS-kvarða við

2,0

2,7

grunnlínu

 

 

 

*Skilgreint sem sjúklingar sem fengu a.m.k. 1 kast meðan á meðferð með beta-interferoni eða glatíramerasetati stóð og eftir að hafa fengið lyfjameðferð í a.m.k. 6 mánuði.

Tafla 3: Meginendapunktar, klínískir og úr segulómun (MRI) úr rannsóknum 1 og 2

 

Rannsókn 1

Rannsókn 2

Heiti rannsóknar

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

LEMTRADA

SC IFNB-1a

LEMTRADA

 

SC IFNB-1a

 

12 mg

(N=187)

12 mg

 

(N=202)

Klínískir endapunktar

(N=376)

 

(N=426)

 

 

Tíðni kasta1

 

 

 

 

 

Árleg tíðni kasta (ARR)

0,18

0,39

0,26

 

0,52

(95% CI)

(0,13, 0,23)

(0,29, 0,53)

(0,21, 0,33)

 

(0,41, 0,66)

 

 

 

 

 

Tíðnihlutfall (95% CI)

0,45 (0,32, 0,63)

0,51 (0,39, 0,65)

Dregið úr áhættu

54,9

49,4

 

 

(p<0,0001)

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Fötlun2

 

 

 

 

 

(Viðvarandi aukning fötlunar [SAD] ≥6

 

 

 

 

 

mánuðir1)

8,0%

11,1%

12,7%

 

21,1%

Sjúklingar í 6. mánuði SAD

(5,7, 11,2)

(7,3, 16,7)

(9,9, 16,3)

 

(15,9, 27,7)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,70 (0,40, 1,23)

0,58 (0,38, 0,87)

 

(p=0,22)

(p=0,0084)

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar sem eru án kasta á 2. ári

77,6%

58,7%

65,4%

 

46,7

(95% CI)

(72,9, 81,6)

(51,1, 65,5)

(60,6, 69,7)

 

(39,5, 53,5)

 

(p<0,0001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

Breyting frá upphafi á EDSS-kvarða á 2.

 

 

 

 

 

ári

 

 

 

 

 

Mat (95% CI)

-0,14 (-0,25, -0,02)

-0,14 (-0,29, 0,01)

-0,17 (-0,29, -0,05) 0,24 (0,07, 0,41)

 

(p=0,42)

 

(p<0,0001)

 

Endapunktar úr segulómun (MRI), (0–2 ár, %)

Miðgildi % breytinga á rúmmáli

-9,3 (-19,6, -0,2)

-6,5 (-20,7, 2,5)

-1,3

-1,2

meinsemda samkvæmt T2 segulómun

(p=0,31)

 

(p=0,14)

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar með nýjar eða stækkandi

48,5%

57,6%

46,2%

67,9%

meinsemdir á T2 á 2. ári

(p=0,035)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar með meinsemdir sem hlaða

15,4%

27,0%

18,5%

34,2%

upp gadólíníum á 2. ári

(p=0,001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar með nýjar seguldaufar

24,0%

31,4%

19,9%

38,0%

meinsemdir á T1 á 2. ári

(p=0,055)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Miðgildi % breytinga á hlutfalli

-0,867

-1,488

-0,615

-0,810

starfsvefjar heila (Brain Parenchymal

(p<0,0001)

 

(p=0,012)

 

Fraction)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Samsettir endapunktar: ARR og SAD. Rannsóknin taldist árangursrík ef a.m.k. tveimur samsettum endapunktum var náð.

2Tíminn fram að upphafi SAD var skilgreindur sem aukning um a.m.k. 1 stig á EDSS-kvarðanum frá grunnlínu EDSS-skora ≥ 1,0 (1,5 stiga aukning fyrir sjúklinga með EDSS-grunnlínu við 0) sem hélst í 6 mánuði.

Mynd 1: Tími fram að 6 mánaða viðvarandi aukningu fötlunar (Sustained Accumulation of Disability, SAD) í rannsókn 2

Alemtuzumab

SC IFNB-1a

Alvarleiki kasta

Í samræmi við áhrifin á tíðni kasta hafa stuðningsgreiningar úr rannsókn 1 (CAMMS323) sýnt fram á að skömmtun með 12 mg/dag af LEMTRADA leiddi til marktækt færri sjúklinga í meðferð með LEMTRADA sem fengu alvarleg köst (61% fækkun, p=0,0056) og marktækt færri kasta sem leiddu til sterameðferða (58% fækkun, p<0,0001), samanborið við IFNB-1a.

Stuðningsgreiningar úr rannsókn 2 (CAMMS32400507) sýndu að skömmtun með 12 mg/dag af LEMTRADA leiddi til marktækt færri sjúklinga í meðferð með LEMTRADA sem fengu alvarleg köst (48% fækkun, p=0,0121) og marktækt færri kasta sem leiddu til sterameðferða (56% fækkun, p<0,0001) eða til innlagnar á sjúkrahús (55% fækkun, p=0,0045), samanborið við IFNB-1a.

Viðvarandi minnkun fötlunar (Sustained reduction of disability, SRD)

Tíminn fram að upphafi SRD var skilgreindur sem lækkun um a.m.k. eitt stig á EDSS-kvarðanum frá grunnlínu EDSS-skora ≥ 2 sem hélst í a.m.k. 6 mánuði. SRD er mælikvarði fyrir varanlegan bata á fötlun. Sjúklingar í meðferð með LEMTRADA sem náðu SRD voru 29% í rannsókn 2 en aðeins 13% sjúklinga í meðferð með IFNB-1a undir húð náðu þessum endapunkti. Munurinn var tölfræðilega marktækur (p=0,0002).

Í rannsókn 3 ( 2. fasa rannsókn CAMMS223) var lagt mat á öryggi og verkun LEMTRADA hjá sjúklingum með heila- og mænusigg með hléum (RRMS) á 5 ára tímabili. Sjúklingarnir voru með EDSS-skor frá 0–3,0, a.m.k. 2 klínísk tilfelli af MS á síðustu tveimur árum og ≥1 meinsemd sem hleður upp gadólíníum við upphaf rannsóknar. Sjúklingarnir höfðu ekki fengið meðferð við MS áður. Þeir fengu meðferð með LEMTRADA 12 mg/dag (N=108) eða 24 mg/dag (N=108) sem gefið var einu sinni á dag í 5 daga í mánuði 0 og í 3 daga í 12. mánuði, eða skammta af IFNB-1a 44 µg (N=107) sem gefnir voru undir húð þrisvar í viku í 3 ár. Fjörutíu og sex sjúklingar fengu þriðja meðferðartímabilið með LEMTRADA 12 mg/dag eða 24 mg/dag í 3 daga í 24. mánuði.

Á3 árum dró LEMTRADA úr hættunni á 6 mánaða SAD um 76% (áhættuhlutfall 0,24 [95% CI: 0,110, 0,545], p<0,0006) og minnkaði árlega tíðni kasta (Annualised Relapse rate, ARR) um 67% (tíðnihlutfall 0,33 [95% CI: 0,196, 0,552], p<0,0001) samanborið við IFNB-1a undir húð. Skammtar af alemtuzumabi 12 mg/dag leiddi til marktækt lægri EDSS-skora (bæting miðað við grunnlínu) á tveggja ára eftirfylgnitímabili samanborið við IFNB-1a (p<0,0001).

Á5 árum dró LEMTRADA úr hættunni á SAD um 69% (áhættuhlutfall 0,31 [95% CI: 0,161, 0,598], p=0,0005) og minnkaði árlega tíðni kasta (Annualised Relapse rate, ARR) um 66% (tíðnihlutfall 0,34 [95% CI: 0,202, 0,569], p<0,0001) samanborið við IFNB-1a undir húð.

Í opinni eftirfylgni á klínískum rannsóknum á LEMTRADA fengu sumir sjúklingar viðbótarmeðferð með LEMTRADA, „eftir þörfum“, þegar skrifleg sönnunargögn lágu fyrir um að virkni MS-sjúkdómsins hefði hafist á ný. Viðbótarmeðferðartímabilið eða tímabilin með LEMTRADA fólu í sér gjöf á 12 mg/dag í 3 daga samfleytt (36 mg heildarskammtur) a.m.k. 12 mánuðum eftir fyrra meðferðartímabilið. Ávinningurinn og áhættan af >2 meðferðartímabilum hafa ekki verið staðfest en niðurstöður benda til þess að öryggið breytist ekki með viðbótartímabilum. Ef bæta á við meðferðartímabilum verður það að vera a.m.k. 12 mánuðum eftir fyrra tímabilið.

Ónæmingargeta

Eins og við á um öll prótín sem notuð eru til lækninga er hugsanleg hætta á ónæmingargetu. Upplýsingar endurspegla það hlutfall sjúklinga sem taldir voru jákvæðir fyrir mótefnum gegn alemtuzumabi samkvæmt niðurstöðum ELISA-prófunar og sem staðfestar voru með bindandi samkeppnishæfri prófun. Frekara mat var lagt á jákvæð sýni til að finna merki um in vitro hömlun með frumuflæðissjárgreiningu. Sermissýni voru tekin hjá sjúklingum í klínískum samanburðarrannsóknum á MS, 1, 3 og 12 mánuðum eftir hvert meðferðartímabil til að greina mótefni gegn alemtuzumab. Um það bil 85% sjúklinga sem fengu LEMTRADA reyndust jákvæð fyrir mótefnum gegn alemtuzumabi meðan á rannsókninni stóð og 92% þeirra reyndust einnig jákvæð fyrir mótefnum sem hamla bindingu LEMTRADA in vitro. Sjúklingar sem þróuðu mótefni gegn alemtuzumabi gerðu það á 15 mánuðum frá upphaflegri útsetningu. Engin tengsl fundust á milli þess að mótefni alemtuzumabs eða hamlandi alemtuzumabs voru til staðar og þess að það drægi úr verkun, breytinga á lyfhrifum yrði vart eða aukaverkanir kæmu fram, þ.m.t. innrennslistengd viðbrögð.

Tíðni mótefnamyndunar er afar háð næmi og sértæki prófunarinnar. Að auki getur verið að tíðni jákvæðrar mótefnamyndunar (þ.m.t. hamlandi mótefna), sem sést í prófun, sé undir áhrifum af nokkrum þáttum, t.d. aðferðum við prófun, meðferð sýna, tímasetningu sýnatöku, samhliða notkun lyfja og undirliggjandi sjúkdómi. Af þeim sökum getur samanburður á tíðni mótefnamyndunar gegn LEMTRADA og tíðni mótefnamyndunar gegn öðrum lyfjum verið villandi.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á alemtuzumabi hjá börnum á aldrinum frá fæðingu til yngri en 10 ára til meðferðar við heila- og mænusiggi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á LEMTRADA hjá einum eða fleiri undirhópum barna með heila- og mænusigg með hléum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf LEMTRADA voru metin hjá samtals 216 sjúklingum með heila- og mænusigg með hléum sem fengu innrennsli í bláæð með annaðhvort 12 mg/dag eða 24 mg/dag í 5 daga samfleytt og síðan með gjöf í 3 daga samfleytt, 12 mánuðum eftir upphaflega meðferðartímabilið. Þéttni í sermi jókst með hverjum skammti innan meðferðartímabils en mesta þéttnin kom fram í kjölfar síðasta innrennslis á meðferðartímabili. Gjöf með 12 mg/dag leiddi til meðaltals Cmax sem nam 3014 ng/ml á 5. degi upphaflega

meðferðartímabilsins og 2276 ng/ml á 3. degi annars meðferðartímabils. Alfahelmingunartíminn nálgaðist 4-

5 daga og var sambærilegur milli tímabila sem leiddu til lítillar eða ógreinanlegrar þéttni í sermi innan u.þ.b. 30 daga eftir hvert meðferðartímabil.

Alemtuzumab er prótín þar sem gert er ráð fyrir að efnaskiptaferli sé með niðurbroti í lítil peptíð og einstakar amínósýrur sem afar dreifðir prótínkljúfar sjá um. Hefðbundnar rannsóknir á lífumbroti hafa ekki farið fram.

Ekki er hægt að draga ályktanir út frá fyrirliggjandi gögnum um áhrif kynþáttar eða kyns á lyfjahvörf LEMTRADA. Lyfjahvörf LEMTRADA hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum 55 ára og eldri.

5.3Forklínískar upplýsingar

Stökkbreytandi áhrif og krabbameinsvaldandi áhrif

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta hugsanleg stökkbreytandi eða krabbameinsvaldandi áhrif af alemtuzumabi.

Frjósemi og æxlun

Meðferð með alemtuzumab í bláæð við skammta upp að 10 mg/kg/dag sem gefnir eru í 5 daga samfleytt (AUC sem eru 7,1-föld útsetning hjá mönnum eftir ráðlagðan dagsskammt) hafði engin áhrif á frjósemi og æxlun karlkyns genskeyttra músa, huCD52. Fjöldi eðlilegra sæðisfrumna var marktækt minni (<10%) en hjá viðmiðunardýrunum og hlutfall óeðlilegra sæðisfrumna (með eða án höfuðs) jukust marktækt (allt að 3%). Hins vegar höfðu þessar breytingar ekki áhrif á frjósemi og voru þær því ekki taldar til aukaverkana.

Hjá kvenkyns músum sem fengu skammta af alemtuzumabi í bláæð allt að 10 mg/kg/dag (AUC sem eru 4,7- föld útsetning hjá mönnum við ráðlagðan dagsskammt) í 5 daga samfleytt áður en þær voru látnar lifa með karlkyns músum af villigerð, fækkaði meðalfjölda gulbúa og bólfestustaða á hverja mús marktækt miðað við dýr sem voru meðhöndluð með burðarefni. Minnkuð þyngdaraukning á meðgöngu samanborið við viðmiðunardýrin sem fengu burðarefni sást hjá ungafullum músum sem fengu skammtinn 10 mg/kg/dag.

Rannsókn á eiturverkunum á æxlun hjá ungafullum músum sem voru útsettar fyrir skömmtum í bláæð af alemtuzumabi allt að 10 mg/kg/dag (AUC sem eru 2,4-föld útsetning hjá mönnum við ráðlagðan dagsskammt 12 mg/dag) í 5 daga samfleytt meðan á meðgöngu stóð leiddi til marktækrar fjölgunar mæðra þar sem öll föng voru andvana eða uppsoguð, ásamt samhliða fækkun mæðra með lífvænleg fóstur. Engin merki voru um vanskapnað eða frávik hvorki útvortis né í mjúkvef og beinagrind við skammta allt að

10 mg/kg/dag.

Flutningur um fylgju og hugsanleg lyfjafræðileg virkni alemtuzumabs sáust í músum á meðgöngu og eftir fæðingu. Í rannsóknum á músum sáust breytingar á fjölda eitilfrumna hjá ungum sem voru útsettir fyrir alemtuzumabi á meðgöngu við skammta sem voru 3 mg/kg/dag í 5 daga samfleytt (AUC sem eru 0,6-föld útsetning hjá mönnum við ráðlagðan dagsskammt 12 mg/dag). Skammtar allt að 10 mg/kg/dag af alemtuzumab hafði ekki áhrif á vitsmunalegan, líkamlegan þroska og kynþroska hjá ungum meðan á mjólkurgjöf stóð.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Dínatríumfosfatdíhýdrat (E339)

Dínatríumedetatdíhýdrat

Kalíumklóríð (E508)

Kalíumtvívetnisfosfat (E340)

Pólýsorbat 80 (E433)

Natríumklóríð

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

Þykkni 3 ár

Þynnt lausn

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika í 8 klst. við 2 C– 8 C.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði er mælt með að lyfið sé notað strax. Ef það er ekki notað strax er geymslutími og geymsluaðstæður fyrir notkun á ábyrgð þess sem gefur lyfið og ætti almennt ekki að fara yfir

8 klst. við 2 C–8 C, varið fyrir ljósi.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Þykkni

Geymið í kæli (2 C–8 C). Má ekki frjósa.

Geymið hettuglasið í öskjunni til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

LEMTRADA er í glæru 2 ml glerhettuglasi með tappa úr bútýlgúmmíi og álinnsigli með losanlegu plastloki.

Pakkningastærð: askja með einu hettuglasi.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Fyrir gjöf á að skoða innihald hettuglassins vel með tilliti til agna og litabreytinga. Notið ekki lyfið ef agnir eru til staðar eða litabreyting hefur orðið á þykkninu.

Hristið ekki hettuglösin fyrir notkun.

Við gjöf í bláæð skal draga 1,2 ml af LEMTRADA úr hettuglasinu upp í sprautu að viðhafðri smitgát. Sprautið í 100 ml af natríumklóríði 9 mg/ml (0,9%) innrennslislyf, lausn eða glúkósa (5%) innrennslislyf, lausn. Ekki má þynna þetta lyf með öðrum leysum. Blandið lausninni með því að hvolfa pokanum varlega.

LEMTRADA inniheldur ekkert örverueyðandi rotvarnarefni og skal því gæta þess að tryggja að blandaða lausnin sé sæfð. Mælt er með því að þynnta lyfið sé gefið strax. Hvert hettuglas er einungis til notkunar í eitt skipti.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/869/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12. september 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf