Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabThera (rituximab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsMabThera
ATC-kóðiL01XC02
Efnirituximab
FramleiðandiRoche Registration Ltd

1.HEITI LYFS

MabThera 100 mg innrennslisþykkni, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml inniheldur 10 mg af rítúxímab.

Hvert hettuglas inniheldur 100 mg af rítúxímab.

Rítúxímab er einstofna músa/manna mótefni, framleitt með erfðatækni úr vefjum af ólíkum erfðafræðilegum uppruna (chimeric), þ.e. glýkósýlerað immúnóglóbúlín samsett úr manna IgG1 óbreytilegu svæði og breytilegu svæði með röðum af músa léttum-keðjum og þungum-keðjum. Mótefnið er framleitt í spendýrafrumurækt (úr eggjastokkum kínverskra hamstra) og hreinsað með sækniskiljun (affinity chromatography) og jónaskiptum, þar á meðal með sértæku veirudrápi og brottnámi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær, litlaus vökvi.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

MabThera er ætlað til meðferðar fullorðinna við eftirfarandi ábendingum:

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð

MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein á III.-IV. stigi sem hafa ekki fengið meðferð áður.

MabThera er ætlað til viðhaldsmeðferðar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein sem svarar innleiðslumeðferð (induction therapy).

MabThera einlyfjameðferð er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfumukrabbamein á III.-IV. stigi sem eru ónæmir fyrir krabbameinslyfjameðferð eða eru að fá endurkomu sjúkdóms í annað sinn eða oftar eftir lyfjameðferð.

MabThera, gefið með CHOP krabbameinslyfjakúr (cýklófosfamíð, doxórúbisín, vínkristín, prednisólon), er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með CD20 jákvætt, dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð.

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað og endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Aðeins takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um virkni og öryggi hjá sjúklingum sem áður hafa verið meðhöndlaðir með einstofna mótefni, s.s. MabThera, og hjá sjúklingum sem hafa svarað illa MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Sjá kafla 5.1 varðandi frekari upplýsingar.

Iktsýki

MabThera ásamt metótrexati er ætlað til meðferðar á fullorðnum sjúklingum með alvarlega, virka iktsýki þar sem svörun hefur verið ónóg eða óþol hefur myndast gegn öðrum sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARD) að meðtalinni meðferð með einum eða fleiri TNF (tumor necrosis factor) blokkum.

Sýnt hefur verið fram á að MabThera hægir á framgangi liðskemmda samkvæmt röntgenmyndum og bætir starfsemi þegar það er gefið ásamt metótrexati.

Hnúðaæðabólga (granulomatosis with polyangiitis) og smásæ fjölæðabólga (microscopic polyangiitis)

MabThera ásamt sykursterum er ætlað til að koma á sjúkdómshléi hjá fullorðnum sjúklingum með alvarlega virka hnúðaæðabólgu (granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) (GPA)) og smásæja fjölæðabólgu (microscopic polyangiitis (MPA)).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Gefa á MabThera í umhverfi þar sem fullkominn endurlífgunarbúnaður er við hendina og undir nánu eftirliti reynds læknis eða hjúkrunarfræðings (sjá kafla 4.4).

Lyfjaforgjöf sem samanstendur af hitalækkandi lyfi og andhistamíni, t.d. parasetamól og dífenhýdramín, á alltaf að gefa fyrir hverja gjöf MabThera.

Hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð eða langvinnt eitilfrumuhvítblæði ætti að hafa í huga lyfjaforgjöf með sykursterum ef MabThera er ekki gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur sykurstera.

Hjá sjúklingum með iktsýki á að ljúka lyfjaforgjöf með 100 mg af metýlprednisóloni í æð 30 mínútum fyrir innrennsli MabThera til að draga úr tíðni og alvarleika innrennslistengdra viðbragða.

Hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu er ráðlagt að gefa metýlprednisólon í æð í 1 til 3 daga í 1000 mg skömmtum á dag fyrir fyrsta innrennsli MabThera (gefa má síðasta skammt af metýlprednisóloni sama dag og fyrsta innrennsli MabThera). Þessu á að fylgja eftir með prednisóni til inntöku, 1 mg/kg/dag (ekki yfir 80 mg/dag, draga á úr skömmtum eins hratt og hægt er miðað við klínískar þarfir sjúklingsins) meðan á meðferð með MabThera stendur og eftir að henni lýkur.

Skammtar

Mikilvægt er að aðgæta merkimiða lyfsins til að tryggja að sjúklingum sé gefið rétt lyfjaform (lyf til notkunar í bláæð eða stungulyf til notkunar undir húð), samkvæmt ávísun.

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð

Hnútótt eitilfrumukrabbamein

Samsett meðferð

Ráðlagður skammtur af MabThera ásamt krabbameinslyfjum sem innleiðslumeðferð hjá sjúklingum sem ekki hafa áður verið meðhöndlaðir eða eru með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein er: 375 mg/m2 líkamsyfirborðs í lotu, í allt að 8 lotur.

MabThera á að gefa á 1. degi hverrar lyfjameðferðarlotu, eftir að sykursterahluti lyfjameðferðarinnar hefur verið gefinn í bláæð, ef það á við.

Viðhaldsmeðferð

Áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein

Ráðlagður skammtur af MabThera sem viðhaldsmeðferð hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein sem hafa svarað innleiðslumeðferð er: 375 mg/m2 líkamsyfirborðs einu sinni á 2 mánaða fresti (byrjað 2 mánuðum eftir síðasta skammt innleiðslumeðferðar) fram að versnun sjúkdóms eða að hámarki í tvö ár.

Endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein

Ráðlagður skammtur af MabThera sem viðhaldsmeðferð hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein sem hafa svarað innleiðslumeðferð er: 375 mg/m2 líkamsyfirborðs einu sinni á 3 mánaða fresti (byrjað 3 mánuðum eftir síðasta skammt innleiðslumeðferðar) fram að versnun sjúkdóms eða að hámarki í tvö ár.

Einlyfjameðferð

Endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein

Ráðlagður skammtur af MabThera einlyfjameðferð sem innleiðslumeðferð hjá fullorðnum sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein á III.-IV. stigi sem eru ónæmir fyrir krabbameinslyfjameðferð eða eru að fá endurkomu sjúkdóms í annað sinn eða oftar eftir lyfjameðferð er: 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefinn sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í fjórar vikur.

Fyrir endurmeðferð með MabThera einlyfjameðferð hjá sjúklingum sem hafa svarað fyrri MabThera einlyfjameðferð fyrir endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein er ráðlagður skammtur:

375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefinn sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í fjórar vikur (sjá kafla 5.1).

Dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð

MabThera á að nota ásamt CHOP lyfjameðferð. Ráðlagður skammtur er 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefinn á 1. degi hverrar lyfjameðferðarlotu í 8 lotur eftir að sykursterahluti CHOP hefur verið gefinn sem innrennsli í bláæð. Öryggi og virkni MabThera þegar það er gefið ásamt öðrum lyfjameðferðum við dreifðu, stórfrumu B eitilfrumukrabbameini sem ekki er af Hodgkins gerð hefur ekki verið staðfest.

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur

Ekki er ráðlagt að minnka skammta af MabThera. Þegar MabThera er gefið ásamt krabbameinslyfjum á að minnka skammta af krabbameinslyfjunum með venjubundnum hætti (sjá kafla 4.8).

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Ráðlögð er fyrirbyggjandi meðferð hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem felur í sér nægilega vökvainntöku og gjöf lyfja sem takmarka myndun þvagsýru (uricostatics). Þetta skal hefja 48 tímum áður en meðferð hefst til að minnka líkur á æxlissundrunar heilkenni. Ráðlagt er að gefa sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði þar sem eitilfrumufjöldi er > 25 x 109/L prednisón/prednisólon 100 mg í æð stuttu fyrir innrennsli MabThera til þess að draga úr líkum á og minnka alvarleika bráðra innrennslisviðbragða og/eða cýtókínlosunarheilkenni.

Ráðlagður skammtur af MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlaðan eða endurkominn/þrálátan sjúkdóm er 375 mg/m2 líkamsyfirborðs gefið á degi 0 í fyrstu meðferðarlotu. Síðan er gefið 500 mg/m2 líkamsyfirborðs á 1. degi hverrar meðferðarlotu þar á eftir, í heildina 6 meðferðarlotur. Krabbameinslyfjameðferð ætti að gefa eftir MabThera innrennsli.

Iktsýki

Afhenda skal sjúklingum á meðferð með MabThera öryggiskort fyrir sjúklinga við hvert innrennsli.

Meðferðarlota með MabThera felst í 1000 mg innrennsli í bláæð tvisvar sinnum. Ráðlagður skammtur af MabThera er 1000 mg í innrennsli í bláæð og síðan annað 1000 mg innrennsli í bláæð tveimur vikum síðar.

Meta á þörfina fyrir frekari meðferðarlotur 24 vikum eftir fyrri lotu. Þá á að endurtaka meðferðina ef eftirstöðvar eru af sjúkdómsvirkni, annars á að fresta endurtekningu meðferðar þar til sjúkdómsvirkni kemur aftur fram.

Fyrirliggjandi gögn sýna að klínískri svörun er oftast náð innan 16-24 vikna af fyrstu meðferðarlotu. Áframhaldandi meðferð ætti að vera vandlega ígrunduð hjá sjúklingum sem ekki sýna árangur meðferðar innan þessa tímabils.

Hnúðaæðabólga og smásæ fjölæðabólga

Afhenda skal sjúklingum á meðferð með MabThera öryggiskort fyrir sjúklinga við hvert innrennsli.

Ráðlagður skammtur af MabThera til að koma á sjúkdómshléi við hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu er 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefið sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í 4 vikur (alls fjögur innrennsli).

Ráðlagt er að veita fyrirbyggjandi meðferð gegn lungnabólgu af völdum Pneumocystis jiroveci hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu meðan á meðferð með MabThera stendur og eftir að henni lýkur, eftir því sem við á.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun MabThera hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Ekki er þörf fyrir skammtaaðlögun hjá öldruðum sjúklingum (á aldrinum > 65 ára).

Lyfjagjöf

Gefa á blandaða MabThera lausnina sem innrennsli í bláæð um sérstakan æðalegg. Ekki á að gefa blandaðar innrennslislausnirnar sem inndælingu eða hleðsluskammt í bláæð.

Fylgjast á grannt með því hvort sjúklingar fái cýtókínlosunarheilkenni (sjá kafla 4.4). Ef upp koma vísbendingar um alvarleg viðbrögð hjá sjúklingum, einkum alvarlega andnauð, berkjukrampa eða súrefnisskort, skal stöðva innrennsli tafarlaust. Þá þarf að meta það hvort sjúklingar með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð sýni merki um æxlissundrunar heilkenni (tumor lysis syndrome) m.a. með viðeigandi blóðprófum og með lungnamynd fyrir lungnaíferð. Ekki á að hefja innrennslið aftur hjá neinum sjúklingum fyrr en öll einkenni hafa hjaðnað og rannsóknargildi og lungnamynd eru orðin eðlileg. Þá má hefja aftur upphaflegt innrennsli, en einungis á hálfum fyrri hraða. Komi sömu, alvarlegu aukaverkanirnar fram öðru sinni, á í hverju tilviki fyrir sig að íhuga alvarlega að hætta meðferð.

Það dregur venjulega úr vægum eða fremur vægum innrennslistengdum viðbrögðum (kafli 4.8) með því að minnka innrennslishraða. Innrennslishraða má síðan auka þegar einkenni hjaðna.

Fyrsta innrennsli

Ráðlagður upphafshraði innrennslis er 50 mg/klst.; eftir fyrstu 30 mínúturnar má auka hraðann um 50 mg/klst. á 30 mínútna fresti í að hámarki 400 mg/klst.

Síðari innrennsli

Allar ábendingar

Síðari skammta af MabThera má gefa sem innrennsli með upphafshraða 100 mg/klst. og auka um 100 mg/klst. á 30 mínútna fresti í hámark 400 mg/klst.

Eingöngu fyrir sjúklinga með iktsýki

Val um að gefa síðari innrennsli með meiri hraða

Ef sjúklingar hafa ekki fundið fyrir alvarlegum innrennslistengdum aukaverkunum við fyrsta eða síðari innrennsli af 1000 mg skammti af MabThera, sem gefin voru með venjulegri innrennslisáætlun, má gefa annað og síðari innrennsli með meiri hraða og nota sömu þéttni og í fyrra innrennsli (250 ml með 4 mg/ml þéttni). Hefja á innrennslið með hraðanum 250 mg/klukkustund fyrstu 30 mínúturnar og halda því svo áfram með hraðanum 600 mg/klukkustund næstu 90 mínútur. Ef sjúklingurinn þolir hraðara innrennslið má nota þann innrennslishraða við síðari innrennsli.

Ekki á að gefa sjúklingum með klínískt marktæka hjarta- eða æðakvilla, þ.m.t. hjartsláttartruflanir, eða sem hafa fengið alvarleg innrennslisviðbrögð við fyrri meðferð með líffræðilegum lyfjum eða rítúximabi, innrennsli með auknum innrennslishraða.

4.3Frábendingar

Frábendingar fyrir notkun við eitilfrumukrabbameini sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnu eitilfrumuhvítblæði

Ofnæmi fyrir virka efninu, próteinum úr músum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virk, alvarleg sýking (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með alvarlega ónæmisbælingu.

Frábendingar fyrir notkun við iktsýki, hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu

Ofnæmi fyrir virka efninu, próteinum úr músum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virk, alvarleg sýking (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með alvarlega ónæmisbælingu.

Alvarleg hjartabilun (New York Heart Association, flokkur IV) eða alvarlegur, ómeðhöndlaður hjartasjúkdómur (sjá kafla 4.4 varðandi aðra hjartasjúkdóma).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Til að auka rekjanleika líffræðilegra lyfja ætti að skrá heiti og lotunúmer lyfsins greinilega (eða tilgreina) í sjúkraskrána.

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga

Afhenda á öllum sjúklingum sem fá MabThera við iktsýki, hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu öryggiskort fyrir sjúklinga við hvert innrennsli. Öryggiskortið inniheldur mikilvægar öryggisupplýsingar fyrir sjúklinga varðandi hugsanlega aukna áhættu á sýkingum, þ.m.t. ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (progressive multifocal leukoencephalopathy – PML).

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um banvæn tilfelli PML eftir notkun MabThera. Fylgjast skal reglulega með nýjum eða versnandi einkennum frá taugakerfi sem gætu bent til PML. Ef grunur leikur á að um PML sé að ræða skal fresta frekari skammtagjöf þar til PML er útilokuð. Læknirinn skal meta sjúklinginn til að ákvarða hvort einkennin séu vísbendingar um starfstruflun í taugakerfi og ef svo er hvort einkennin bendi hugsanlega til PML. Íhuga skal að leita álits hjá sérfræðingi í taugasjúkdómum ef talin er ástæða til út frá klínískum einkennum.

Ef einhver vafi er fyrir hendi skal íhuga frekara mat, þar á meðal segulómskoðun helst með skuggaefni, prófa fyrir JC veiru DNA í heila- og mænuvökva og að endurtaka taugafræðilegt mat.

Læknirinn skal einkum vera á varðbergi gagnvart einkennum sem benda til PML sem ekki er víst að sjúklingurinn taki eftir (t.d. vitsmunalegum, taugafræðilegum eða sálrænum einkennum). Einnig á að ráðleggja sjúklingum að láta maka sinn eða umönnunaraðila vita af meðferðinni þar sem þeir gætu orðið varir við einkenni sem sjúklingarnir verða ekki varir við.

Ef sjúklingur fær PML skal hætta notkun MabThera til frambúðar.

Eftir að ónæmiskerfið hefur náð sér að nýju hjá ónæmisbældum sjúklingum með PML hafa komið fram tilvik þar sem sjúkdómurinn hefur staðið í stað eða komið fram bati. Ekki er enn ljóst hvort það að greina PML snemma og stöðva meðferð með MabThera geti leitt til þess að sjúkdómurinn standi í stað eða fari batnandi.

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Innrennslistengd viðbrögð

MabThera tengist innrennslistengdum viðbrögðum, sem geta tengst losun cýtókína og/eða annarra frumuboðefna. Klínískt getur verið erfitt að greina cýtókínlosunarheilkenni frá bráðum ofnæmisviðbrögðum.

Slíkum viðbrögðum, þ.m.t. cýtókínlosunarheilkenni, æxlissundrunarheilkenni og bráðaofnæmis- eða ofnæmisviðbrögðum, er lýst hér fyrir neðan. Þau tengjast ekki sértækt íkomuleið MabThera og geta komið fram við notkun hvors lyfjaformsins sem er.

Tilkynnt hefur verið um alvarleg innrennslistengd viðbrögð sem leitt hafa til dauða við notkun MabThera í bláæð eftir markaðssetningu lyfsins, og hafa þau komið fram frá 30 mínútum til

2 klukkustundum eftir að fyrsta innrennsli MabThera er hafið. Þau einkennast af áhrifum á lungu og meðal þeirra voru stundum hröð æxlissundrun og einkenni æxlissundrunarheilkennis, auk hita, hrolls, stirðleika, lágþrýstings, ofsakláða, ofsabjúgs og annarra einkenna (sjá kafla 4.8).

Alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni lýsir sér með mikilli andnauð, sem oft fylgja berkjukrampar og súrefnisskortur, auk hita, hrolls, stirðleika, ofsakláða og ofsabjúgs. Þessu heilkenni geta tengst sum einkenni æxlissundrunar heilkennis, svo sem þvagsýrudreyri, hátt kalíum í blóði, lágt kalsíum í blóði, hátt fosfat í blóði, bráð nýrnabilun, hækkun ensímsins laktat dehýdrógenasa (LDH), auk bráðrar öndunarbilunar og dauða. Bráðri öndunarbilun geta fylgt millivefsíferð eða bjúgur í lungum sem sést á lungnamynd. Heilkennið kemur oft í ljós innan einnar eða tveggja klukkustunda frá því að fyrsta innrennsli hófst. Sjúklingar með sögu um skerta lungnastarfsemi eða þeir sem eru með æxlisíferð í lungum geta frekar átt á hættu að árangur verði lélegur og þarf að meðhöndla þá með aukinni varúð. Ef sjúklingar fá alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni, á að stöðva innrennsli tafarlaust (sjá kafla 4.2) og veita kröftuga einkennameðferð. Þar sem klínísk einkenni sem hjaðna í byrjun geta versnað síðar, á að fylgjast vel með þessum sjúklingum þar til æxlissundrunar heilkenni og lungnaíferð hafa hjaðnað eða

verið útilokuð. Frekari meðferð sjúklinga eftir að einkenni og teikn hafa horfið að fullu hefur einstöku sinnum valdið því að alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni hefur komið fram aftur.

Sjúklinga með mikla æxlisbyrði eða með mikinn fjölda (≥ 25 x 109/l) illkynja frumna í líkamanum, eins og sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði, sem geta verið í meiri hættu á að fá sérstaklega alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni, á að meðhöndla mjög varlega. Fylgjast á gaumgæfilega með þessum sjúklingum meðan á fyrsta innrennsli stendur. Íhuga skal hvort minnka eigi innrennslishraða í fyrsta innrennsli hjá þessum sjúklingum eða skipta skammtinum á tvo daga í fyrstu meðferðarlotu og öðrum lotum eftir það ef eitilfrumufjöldi er enn >25 x 109/l.

Alls kyns aukaverkanir tengdar innrennsli hafa sést hjá 77% sjúklinga sem fengið hafa MabThera (þar með talið cýtókínlosunarheilkenni ásamt lágþrýstingi og berkjukrömpum hjá 10 % sjúklinga), sjá kafla 4.8. Slík einkenni ganga venjulega til baka þegar MabThera innrennsli er stöðvað og gefin eru hitalækkandi lyf, andhistamínlyf og stundum súrefni, saltvatnslausn í bláæð eða berkjuvíkkandi lyf og sykursterar ef þörf krefur. Vísað er í cýtókínlosunarheilkenni hér að framan varðandi alvarleg viðbrögð.

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmi og önnur ofnæmisviðbrögð eftir að prótein hafa verið gefin sjúklingum í bláæð. Gagnstætt cýtókínlosunarheilkenni koma raunveruleg ofnæmisviðbrögð yfirleitt fram á nokkrum mínútum frá því að innrennsli hefst. Lyf til meðferðar við ofnæmisviðbrögðum, t.d. adrenalín, andhistamín og sykurstera, á að hafa tilbúin til notkunar strax ef ofnæmisviðbrögð koma fram meðan á gjöf MabThera stendur. Klínísk merki um bráðaofnæmi geta líkst klínískum merkjum um cýtókínlosunarheilkenni (sbr. lýsingu að framan). Sjaldnar hefur verið tilkynnt um viðbrögð sem tengd eru ofnæmi en þau sem tengjast cýtókínlosun.

Aðrar aukaverkanir sem stundum hafa verið tilkynntar eru hjartadrep, gáttatif, lungnabjúgur og bráð afturkræf blóðflagnafæð.

Þar sem lágþrýstingur getur komið fram við gjöf MabThera, á að íhuga að gefa ekki blóðþrýstingslækkandi lyf í 12 klukkustundir áður en MabThera innrennsli er gefið.

Hjartakvillar

Hjartaöng, hjartsláttartruflanir svo sem gáttaflökt og -tif, hjartabilun og/eða hjartadrep hafa komið fyrir hjá sjúklingum sem fengu MabThera. Því á að fylgjast vel með sjúklingum með sögu um hjartasjúkdóm og/eða eru í krabbameinslyfjameðferð sem hefur eituráhrif á hjarta.

Blóðfræðileg eituráhrif

Þótt MabThera sé ekki mergbælandi sem einlyfjameðferð, á að gæta varúðar þegar íhuguð er meðferð hjá sjúklingum með daufkyrninga < 1,5 x 109/l og/eða blóðflagnafjölda < 75 x 109/l, þar sem klínísk reynsla hjá þessum sjúklingahópi er takmörkuð. MabThera hefur verið notað hjá 21 sjúklingi sem fór í eigin (autologous) beinmergsígræðslu og öðrum áhættuhópum sem ætla má að hafi skerta beinmergsstarfsemi án þess að það ylli eituráhrifum á beinmerg.

Gera ætti reglulega heildarblóðkornatalningu, þar með talda daufkyrninga- og blóðflagnatalningu, meðan á meðferð með MabThera stendur.

Sýkingar

Alvarlegar sýkingar, þar með talin dauðsföll, geta átt sér stað meðan á MabThera meðferð stendur (sjá kafla 4.8). MabThera á ekki að gefa sjúklingum með virka, alvarlega sýkingu (t.d. berklar, blóðsýking og tækifærissýkingar, sjá kafla 4.3).

Læknar eiga að gæta varúðar þegar þeir íhuga notkun MabThera hjá sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar eða undirliggjandi ástand sem getur gert sjúklinga enn móttækilegri fyrir alvarlegri sýkingu (sjá kafla 4.8).

Tilkynnt hefur verið um tilfelli af endurkomu lifrarbólgu B hjá einstaklingum sem fengu MabThera að meðtöldum svæsnum tilfellum lifrarbólgu sem reyndust banvæn. Flestir þessara einstaklinga fengu þó

einnig frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Takmarkaðar upplýsingar úr einni rannsókn hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði benda til þess að MabThera meðferð geti einnig haft slæm áhrif á útkomu frumsýkingar lifrarbólgu B. Gera á kembileit að lifrarbólgu B veiru (HBV) hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með MabThera hefst. Hún á að lágmarki að greina yfirborðsmótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B surface antigen, HBsAg) og mótefni gegn kjarnamótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B core antibody, HBcAb). Auk þeirra má greina aðra viðeigandi lífvísa, samkvæmt gildandi leiðbeiningum. Sjúklingar með virka lifrarbólgu B mega ekki fá meðferð með MabThera. Sjúklingar með jákvæð sermispróf fyrir lifrarbólgu B (annaðhvort HBsAg eða HBcAb) eiga að ráðfæra sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð hefst og þarf að fylgjast með þeim og meðhöndla þá með venjubundnum hætti til að forðast endurvirkjun lifrarbólgu B.

Eftir markaðsetningu hefur örsjaldan verið tilkynnt um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) við notkun MabThera hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði (sjá kafla 4.8). Stærsti hluti sjúklinganna fékk MabThera ásamt annarri lyfjameðferð eða sem hluta af blóðmyndandi stofnfrumuígræðslu.

Ónæmisaðgerðir

Öryggi bólusetningar með lifandi veirubóluefnum eftir meðferð með MabThera hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði og ekki er mælt með bólusetningu með lifandi veirubóluefnum. Sjúklinga í meðferð með MabThera má bólusetja með deyddum veirubóluefnum. Þó getur svörunarhlutfall verið lægra þegar deydd veirubóluefni eru notuð. Í rannsókn án slembiröðunar með samanburð við heilbrigða, ómeðhöndlaða einstaklinga höfðu sjúklingar með endurkomið lágstigs eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð sem fengu MabThera einlyfjameðferð lægra svörunarhlutfall við bólusetningu með stífkrampa endursvars mótefnavaka (tetanus recall antigen) (16% á móti 81%) og KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) krabbameinsmótefnavaka (4% á móti 76% þegar gert var mat á > tvöfaldri aukningu á mótefnatítra). Fyrir sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði má gera ráð fyrir svipuðum niðurstöðum miðað við hversu sjúkdómarnir eru líkir en það hefur ekki verið rannsakað í klínískum rannsóknum.

Meðalmótefnatítrar gagnvart ýmsum mótefnavökum (Streptococcus pneumoniae, inflúensu A, hettusótt, rauðum hundum, hlaupabólu) fyrir meðferð héldust í a.m.k. 6 mánuði eftir meðferð með MabThera.

Húðviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg húðviðbrögð, svo sem eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða (sjá kafla 4.8). Ef slík viðbrögð koma fram og grunur leikur á að þau tengist notkun MabThera á að hætta meðferðinni fyrir fullt og allt.

Iktsýki, hnúðaæðabólga og smásæ fjölæðabólga

Sjúklingar með iktsýki sem ekki hafa áður fengið metótrexat

Ekki er mælt með notkun MabThera hjá sjúklingum sem ekki hafa áður fengið metótrexat, þar sem ekki hefur verið sýnt fram á hagstætt hlutfall áhættu og ávinnings.

Innrennslistengd viðbrögð

MabThera tengist innrennslistengdum viðbrögðum sem geta stafað af losun cýtókína og/eða annarra efnafræðilegra boðefna. Lyfjaforgjöf sem samanstendur af verkjastillandi/hitalækkandi lyfi og andhistamíni á alltaf að gefa fyrir hvert innrennsli af MabThera. Hjá sjúklingum með iktsýki ætti einnig að gefa lyfjaforgjöf með sykursterum fyrir hvert innrennsli af MabThera til að draga úr tíðni og alvarleika innrennslistengdra viðbragða (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Tilkynnt hefur verið um alvarleg innsrennslistengd viðbrögð sem leitt hafa til dauða hjá sjúklingum með iktsýki eftir markaðssetningu lyfsins. Flest innrennslistengd viðbrögð sem tilkynnt var um hjá

sjúklingum með iktsýki í klínískum rannsóknum voru væg eða miðlungi væg. Algengustu einkennin voru ofnæmisviðbrögð eins og höfuðverkur, kláði, erting í hálsi, hörundsroði, útbrot, ofsakláði, háþrýstingur og sótthiti. Yfirleitt var hlutfall sjúklinga sem fundu fyrir einhverjum innrennslisviðbrögðum hærra eftir fyrsta innrennsli hverrar meðferðarlotu en eftir annað innrennslið. Tíðni innrennslistengdra viðbragða minnkaði við síðari innrennslislotur (sjá kafla 4. 8). Viðbrögð þau sem tilkynnt var um gengu yfirleitt til baka þegar dregið var úr innrennslishraða eða MabThera innrennsli var rofið og gefin voru hitalækkandi lyf, andhistamínlyf, og stundum súrefni, saltvatnslausnir eða berkjuvíkkandi lyf í bláæð og sykursterar ef þörf var á. Fylgjast á náið með sjúklingum sem hafa sögu um hjartakvilla og sjúklingum sem áður hafa fundið fyrir aukaverkunum á hjarta og öndunarfæri. Að teknu tilliti til alvarleika innrennslistengdra viðbragða og nauðsynlegra inngripa á að gera hlé á gjöf MabThera eða hætta henni alveg. Yfirleitt má hefja innrennsli að nýju með því að draga 50 % úr innrennslishraða (t.d. úr 100 mg/klst. í 50 mg/klst.) þegar einkenni eru alveg hjöðnuð.

Lyf til meðferðar við ofnæmisviðbrögðum, t.d. adrenalín, andhistamín og sykursterar, eiga að vera fyrirliggjandi til tafarlausrar notkunar ef fram koma ofnæmisviðbrögð meðan verið er að gefa MabThera.

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi MabThera hjá sjúklingum með miðlungi mikla hjartabilun (NYHA flokkur III) eða alvarlegan, ómeðhöndlaðan hjarta- og æðasjúkdóm. Hjá sjúklingum á meðferð með MabThera hafa komið fram einkenni undirliggjandi blóðþurrðarhjartasjúkdóma, svo sem hjartaöng sem og gáttatif og -flökt (atrial fibrillation and flutter). Því á að hafa í huga hættu á hjarta- og æðakvillum af völdum innrennslisviðbragða hjá sjúklingum með þekkta sögu um hjartasjúkdóma og sjúklingum sem áður hafa fundið fyrir aukaverkunum á hjarta og öndunarfæri áður en meðferð með MabThera er hafin og fylgjast vel með sjúklingum meðan á lyfjagjöfinni stendur. Þar sem lágþrýstingur getur komið fram meðan á innrennsli með MabThera stendur á að íhuga að gefa ekki blóðþrýstingslyf 12 klukkustundum fyrir MabThera innrennslið.

Innrennslistengd viðbrögð í klínískum rannsóknum voru svipuð hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu og hjá sjúklingum með iktsýki (sjá kafla 4.8).

Hjartakvillar

Hjartaöng, hjartsláttartruflanir svo sem gáttaflökt og -tif, hjartabilun og/eða hjartadrep hafa komið fyrir hjá sjúklingum sem fengu MabThera. Því á að fylgjast vel með sjúklingum með sögu um hjartasjúkdóm (sjá Innrennslisviðbrögð hér að ofan).

Sýkingar

Með tilliti til verkunarháttar MabThera og vitneskju um mikilvægt hlutverk B-eitilfrumna í viðhaldi eðlilegs ónæmissvars, gætu sjúklingar verið í aukinni hættu á sýkingum eftir meðferð með MabThera (sjá kafla5.1). Alvarlegar sýkingar, þar með talin dauðsföll, geta átt sér stað meðan á MabThera meðferð stendur (sjá kafla 4.8). MabThera á ekki að gefa sjúklingum með virka, alvarlega sýkingu (t.d. berklar, blóðsýking og tækifærissýkingar, sjá kafla 4.3) eða alvarlega ónæmisbældum sjúklingum (t.d. þar sem gildi CD4 eða CD8 eru mjög lág). Læknar eiga að gæta varúðar þegar þeir íhuga notkun MabThera hjá sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar eða undirliggjandi ástand sem getur gert sjúklinga enn móttækilegri fyrir alvarlegri sýkingu, t.d. lækkaðri þéttni gammaglóbúlína (sjá kafla 4.8). Mælt er með því að mæla þéttni immúnóglóbúlína áður en meðferð með MabThera er hafin.

Sjúklinga sem tilkynna um einkenni sýkingar í kjölfar MabThera meðferðar á að meta tafarlaust og meðhöndla á viðeigandi hátt. Áður en frekari MabThera meðferðarlotur eru gefnar, á að endurmeta sjúklinga fyrir mögulegri hættu á sýkingu.

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um banvæna ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) eftir notkun MabThera við iktsýki og sjálfsnæmsisjúkdómum, þar á meðal rauðum úlfum (systemic lupus erythematosus – SLE) og æðabólgu.

Lifrarbólga B

Tilkynnt hefur verið um tilfelli af endurvirkjun lifrarbólgu B, sem sum leiddu til dauða, hjá einstaklingum með iktsýki, hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu sem fengu MabThera.

Gera á kembileit að lifrarbólgu B veiru (HBV) hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með MabThera hefst. Hún á að lágmarki að greina yfirborðsmótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B surface antigen, HBsAg) og mótefni gegn kjarnamótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B core antibody, HBcAb). Auk þeirra má greina aðra viðeigandi lífvísa, samkvæmt gildandi leiðbeiningum. Sjúklingar með virka lifrarbólgu B mega ekki fá meðferð með MabThera. Sjúklingar með jákvæð sermispróf fyrir lifrarbólgu B (annaðhvort HBsAg eða HBcAb) eiga að ráðfæra sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð hefst og þarf að fylgjast með þeim og meðhöndla þá með venjubundnum hætti til að forðast endurvirkjun lifrarbólgu B.

Síðkomin daufkyrningafæð

Telja á daufkyrninga í blóði fyrir hverja meðferðarlotu með MabThera og reglulega í allt að 6 mánuði eftir að meðferð lýkur eða ef einkenni sýkinga koma fram (sjá kafla 4.8).

Húðviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg húðviðbrögð, svo sem eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða (sjá kafla 4.8). Ef slík viðbrögð koma fram og grunur leikur á að þau tengist notkun MabThera á að hætta meðferðinni fyrir fullt og allt.

Ónæming

Læknar eiga að fara yfir stöðu bólusetninga sjúklings og fara eftir gildandi leiðbeiningum um ónæmingu áður en meðferð með MabThera hefst. Bólusetningu skal lokið eigi síðar en 4 vikum fyrir fyrstu gjöf MabThera.

Öryggi ónæmingar með bóluefnum úr lifandi veiru eftir meðferð með MabThera hefur ekki verið rannsakað. Því er ekki er mælt með bólusetningu með bóluefnum úr lifandi veiru meðan sjúklingar eru á MabThera eða með lækkun á B-frumugildi í útæðablóði.

Sjúklingar sem fá MabThera mega fá bólusetningar með deyddum bóluefnum. Þó getur svörunarhlutfall verið lægra við deyddum bóluefnum. Í slembiraðaðri rannsókn höfðu sjúklingar með iktsýki sem fengu MabThera og metótrexat sambærilegt svörunarhlutfall við stífkrampa endursvars mótefnavakavaka (tetanus recall antigen) (39% á móti 42%), lækkuðu hlutfalli við pneumókokka pólýsakkaríð bóluefni (43% á móti 82% við a.m.k. 2 sermigerðum pneumókokkamótefna) og KLH krabbameinsmótefnavaka (47% á móti 93%) þegar það var gefið 6 mánuðum eftir MabThera borið saman við sjúklinga sem fengu eingöngu metótrexat. Sé þörf á bólusetningum með deyddum bóluefnum meðan á meðferð með MabThera stendur, skal þeim lokið eigi síðar en 4 vikum áður en næsta meðferð með MabThera hefst.

Heildarreynsla af endurtekinni MabThera meðferð við iktsýki á einu ári sýnir að hlutfall sjúklinga með jákvæða mótefnatítra gegn S. pneumoniae, inflúensu, hettusótt, rauðum hundum, hlaupabólu og stífkrampatoxóíði var yfirleitt svipað hlutfallinu við grunnlínu.

Samtímis/seinni notkun annarra sjúkdómstemprandi gigtarlyfja við iktsýki

Samtímis notkun MabThera og gigtarlyfja annarra en þeirra sem tilgreind eru undir ábendingu og skömmtum fyrir iktsýki er ekki ráðlögð.

Takmarkaðar niðurstöður úr klínískum rannsóknum liggja fyrir til að meta að fullu öryggi runubundinnar notkunar annarra sjúkdómstemprandi gigtarlyfja (að meðtöldum TNF (tumor necrosis factor) blokkum og öðrum líffræðilega framleiddum lyfjum) eftir meðferð með MabThera (sjá kafla 4.5). Þær upplýsingar sem fyrir liggja gefa til kynna að tíðni sýkinga sem skipta klínísku máli er óbreytt þegar slíkum meðferðarúrræðum er beitt hjá sjúklingum sem fengu áður MabThera. Þó á að fylgjast vel með merkjum um sýkingu hjá sjúklingum ef líffræðilega framleidd lyf og/eða sjúkdómstemprandi gigtarlyf eru notuð eftir MabThera meðferð.

Illkynja sjúkdómar

Ónæmistemprandi lyf geta aukið hættuna á illkynja sjúkdómum. Takmörkuð reynsla er af meðferð með MabThera hjá sjúklingum með iktsýki (sjá kafla 4.8) en fyrirliggjandi gögn virðast ekki benda til aukinnar hættu á illkynja sjúkdómum. Að svo stöddu er hins vegar ekki hægt að útiloka mögulega hættu á æxlismyndun.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Enn sem komið er, eru upplýsingar um hugsanlegar milliverkanir lyfja við MabThera takmarkaðar.

Hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði virtist samhliða gjöf MabThera ekki hafa áhrif á lyfjahvörf flúdarabíns eða cýklófosfamíðs. Að auki virtust ekki vera nein áhrif af flúdarabíni og cýklófosfamíði á lyfjahvörf MabThera.

Samtímis lyfjagjöf með metótrexati hafði engin áhrif á lyfjahvörf MabThera hjá sjúklingum með iktsýki.

Sjúklingar með títra fyrir manna and-músa mótefni eða manna and-chimeric mótefni (HAMA/HACA) geta sýnt ofnæmis- eða ofurnæmisviðbrögð þegar þeir eru meðhöndlaðir með öðrum einstofna mótefnum í greiningar- eða lækningaskyni.

Hjá sjúklingum með iktsýki fengu 283 sjúklingar seinni meðferð með líffræðilega framleiddu sjúkdómstemprandi gigtarlyfi eftir MabThera. Hjá þessum sjúklingum var tíðni sýkinga sem skiptu klínísku máli meðan á meðferð með MabThera stóð 6,01 á hver 100 sjúklingaár samanborið við 4,97 á hver 100 sjúklingaár eftir meðferð með líffræðilega framleidda sjúkdómstemprandi gigtarlyfinu.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Vegna þess hve lengi rítúxímab helst í líkamanum hjá sjúklingum með B frumuskort, eiga konur á barneignaraldri að nota öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í 12 mánuði eftir að MabThera meðferð er hætt.

Meðganga

Vitað er að IgG mótefni fara yfir fylgju.

B-frumugildi hjá nýfæddum börnum eftir að mæðurnar hafa fengið MabThera hafa ekki verið rannsökuð í klínískum rannsóknum. Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi samanburðarupplýsingar um notkun MabThera á meðgöngu. Hins vegar hefur verið tilkynnt um skammtíma fækkun á B-frumufjölda og eitilfrumnafæð hjá nokkrum ungabörnum þar sem mæður fengu MabThera á meðgöngu. Svipuð áhrif hafa sést í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Af þessum orsökum ætti ekki að gefa þunguðum konum MabThera nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en möguleg áhætta.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort rítúxímab skilst út í brjóstamjólk. En þar sem IgG í mæðrum skilst út í brjóstamjólk og rítúxímab var greinanlegt í mjólk frá mjólkandi öpum, eiga konur ekki að hafa barn á brjósti meðan þær fá MabThera og í 12 mánuði eftir að MabThera meðferð er hætt.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki leitt í ljós skaðleg áhrif rítúxímabs á æxlunarfæri.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif MabThera á hæfni til aksturs og notkunar véla, en lyfjafræðileg virkni og aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um fram til þessa benda til þess að MabThera hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Reynsla eftir notkun hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnt eitilfrumukrabbamein

Samantekt öryggisupplýsinga

Heildaröryggismat MabThera hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumukrabbamein byggist á gögnum sjúklinga, sem tóku þátt í klínískum rannsóknum, ásamt eftirliti eftir markaðssetningu. Sjúklingarnir fengu ýmist MabThera einlyfjameðferð (sem innleiðslumeðferð eða viðhaldsmeðferð eftir innleiðslumeðferð) eða ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Algengustu aukaverkanirnar sem fram komu hjá sjúklingum sem fengu MabThera voru innrennslistengdar aukaverkanir sem áttu sér langoftast stað við fyrsta innrennsli. Tíðni innrennslistengdra aukaverkana minnkar verulega með endurteknu innrennsli og er minna en 1% eftir átta skammta af MabThera.

Sýkingar (aðallega bakteríusýkingar og veirusýkingar) áttu sér stað hjá um það bil 30-55% sjúklinga meðan á klínískum rannsóknum stóð hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og hjá 30-50% sjúklinga meðan á klínískum rannsóknum stóð hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði.

Þær alvarlegu aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um eða sáust voru:

Innrennslistengdar aukaverkanir (þ.á m. cýtókínlosunarheilkenni og æxlissundrunar heilkenni), sjá kafla 4.4.

Sýkingar, sjá kafla 4.4.

Aukaverkanir á hjarta og æðakerfi, sjá kafla 4.4.

Aðrar alvarlegar aukaverkanir sem tilkynnt var um eru endurkoma lifrarbólgu B og fjölhreiðra hvítfrumnaheilakvilli (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Tíðni aukaverkana sem tilkynnt var um eftir notkun MabThera sem eina lyf eða ásamt krabbameinslyfjum, er tekin saman í töflu 1. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir

(< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Þær aukaverkanir sem eingöngu komu fram eftir markaðssetningu lyfsins og ekki var hægt að áætla tíðni fyrir eru taldar upp í flokknum ,,tíðni ekki þekkt”.

Tafla 1 Aukaverkanir tilkynntar í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Sjúklingarnir voru meðhöndlaðir með MabThera einlyfjameðferð/viðhaldsmeðferð eða fengu MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

fyrir

 

Sýkingar af

Bakteríu-

Blóðsýking,

 

Alvarleg

PML

 

völdum sýkla

sýkingar,

+lungnabólga,

 

veirusýking2

 

 

og sníkjudýra

veirusýkingar,

+sýking með

 

sýking af

 

 

 

+berkjubólga

sótthita, +ristill,

 

völdum

 

 

 

 

+sýking í

 

Pneumocystis

 

 

 

 

öndunarfærum,

 

jirovecii

 

 

 

 

sveppasýkingar

 

 

 

 

 

 

, sýkingar af

 

 

 

 

 

 

óþekktum

 

 

 

 

 

 

uppruna, +bráð

 

 

 

 

 

 

berkjubólga,

 

 

 

 

 

 

+skútabólga,

 

 

 

 

 

 

lifrarbólga B1

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Daufkyrninga-

Blóðleysi,

Storkugalli,

 

Skammvinn

Síðbúin

 

fæð,

+blóðfrumna-

vanmyndunar-

 

aukning á IgM

daufkyrninga-

 

hvítfrumna-

fæð,

blóðleysi,

 

í sermi3

fæð (late

 

fæð,

+kyrninga-fæð

rauðalos-

 

 

neutropenia)3

 

+daufkyrninga-

 

blóðleysi,

 

 

 

 

fæð með

 

eitlakvilli

 

 

 

 

sótthita,

 

 

 

 

 

 

+blóðflagnafæ

 

 

 

 

 

 

ð

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

Innrennslis-

Ofnæmi

 

Ofnæmislost

Æxlis-

 

 

tengd

 

 

 

sundrunar

Innrennslis-

 

einkenni,

 

 

 

heilkenni4,

tengd, bráð,

 

ofsabjúgur

 

 

 

cýtókínlosunar

afturkræf

 

 

 

 

 

heilkenni4,

blóðflagnafæð4

 

 

 

 

 

sermissótt,

 

Efnaskipti og

 

Blóðsykurs-

 

 

 

 

næring

 

hækkun,

 

 

 

 

 

 

þyngdartap,

 

 

 

 

 

 

bjúgur í

 

 

 

 

 

 

útlimum,

 

 

 

 

 

 

bjúgur í andliti,

 

 

 

 

 

 

hækkað LDH,

 

 

 

 

 

 

blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

Geðræn

 

 

Þunglyndi,

 

 

 

vandamál

 

 

taugaveiklun

 

 

 

Taugakerfi

 

Náladofi

Truflun á

 

Úttaugakvilli,

Heilatauga-

 

 

(paraestheia),

bragðskyni

 

lömun

kvilli, tap á

 

 

minnkað

 

 

andlitstaugar5

annarri

 

 

snertiskyn,

 

 

 

skynjun5

 

 

æsingur,

 

 

 

 

 

 

svefnleysi,

 

 

 

 

 

 

æðavíkkun,

 

 

 

 

 

 

sundl, kvíði

 

 

 

 

Augu

 

Tárakvilli,

 

 

Alvarlegt

 

 

 

tárubólga

 

 

sjóntap5

 

Eyru og

 

Suð fyrir

 

 

 

Heyrnartap5

völundarhús

 

eyrum,

 

 

 

 

 

 

eyrnaverkur

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

fyrir

 

Hjarta

 

+Hjartadrep4 og

+Bilun í vinstri

Alvarlegir

Hjartabilun4 og

 

 

 

6, hjartsláttar-

slegli,

hjartakvillar4 og

 

 

 

truflanir,

+ofanslegils-

 

 

 

 

+gáttatif,

hraðtaktur,

 

 

 

 

 

hraðtaktur,

+hraðtaktur í

 

 

 

 

 

+hjarta-

slegli,

 

 

 

 

 

sjúkdómar.

+hjartaöng,

 

 

 

 

 

 

+blóðþurrð í

 

 

 

 

 

 

hjartavöðva,

 

 

 

 

 

 

hægtaktur

 

 

 

Æðar

 

Háþrýstingur,

 

 

Æðabólga

 

 

 

réttstöðu-

 

 

(aðallega í

 

 

 

þrýstingsfall,

 

 

húð),

 

 

 

lágþrýstingur

 

 

hvítkorna-

 

 

 

 

 

 

sundrandi

 

 

 

 

 

 

æðabólga

 

Öndunarfæri,

 

Berkjukrampar

Astmi,

Millivefs-

Öndunarbilun4

, Íferðir í

brjósthol og

 

4, öndunarfæra-

djúpkvefsstífla

lungna-

 

lungum

miðmæti

 

sjúkdómur,

, lungna-

sjúkdómur7

 

 

 

 

brjóstverkur,

sjúkdómur,

 

 

 

 

 

andnauð,

súrefnisskortur

 

 

 

 

 

aukinn hósti,

í vefjum

 

 

 

 

 

nefslímubólga

(hypoxia)

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst,

Kviðstækkun

 

Gat í

 

 

 

niðurgangur,

 

 

meltingarvegi7

 

 

 

kviðverkir,

 

 

 

 

 

 

kyngingar-

 

 

 

 

 

 

tregða,

 

 

 

 

 

 

munnbólga,

 

 

 

 

 

 

hægðatregða,

 

 

 

 

 

 

meltingar-

 

 

 

 

 

 

truflanir,

 

 

 

 

 

 

lystarleysi,

 

 

 

 

 

 

erting í hálsi

 

 

 

 

Húð og

Kláði, útbrot,

Ofsakláði,

 

 

Alvarleg

 

undirhúð

+skalli

sviti,

 

 

blöðrumyndun

 

 

 

nætursviti,

 

 

í húð, Stevens-

 

 

 

+húðkvillar

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

heilkenni

 

 

 

 

 

 

eitrunardreplos

 

 

 

 

 

 

húðþekju

 

 

 

 

 

 

(Lyells

 

 

 

 

 

 

heilkenni) 7

 

Stoðkerfi,

 

Ofstæling

 

 

 

 

stoðvefur og

 

(hypertonia),

 

 

 

 

bein

 

vöðvaverkir,

 

 

 

 

 

 

liðverkir,

 

 

 

 

 

 

bakverkir,

 

 

 

 

 

 

verkir í hálsi,

 

 

 

 

 

 

verkir

 

 

 

 

Nýru og

 

 

 

 

Nýrnabilun4

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

fyrir

 

Almennar

Hiti, hrollur,

Æxlisverkir,

Verkur á

 

 

 

aukaverkanir

þróttleysi,

hitakóf,

innrennslisstað

 

 

 

og

höfuðverkur

slappleiki,

 

 

 

 

aukaverkanir

 

kvefheilkenni

 

 

 

 

á íkomustað

 

(cold

 

 

 

 

 

 

syndrome),

 

 

 

 

 

 

+þreyta,

 

 

 

 

 

 

+skjálfti,

 

 

 

 

 

 

+fjöllíffæra-

 

 

 

 

 

 

bilun4

 

 

 

 

Rannsókna-

Lækkuð IgG

 

 

 

 

 

niðurstöður

gildi

 

 

 

 

 

Fyrir hverja aukaverkun voru tíðnitölurnar byggðar á öllum stigum sjúkdómsins (frá mildum til alvarlegs) nema þegar aukaverkun er merkt með ,,+“. Þá voru tíðnitölurnar einungis byggðar á alvarlegum aukaverkunum (≥ stig 3 á NCI common toxicity skalanum). Einungis hæsta tíðni sem sást í rannsóknum er skráð.

1 meðtaldar eru endurkoma sýkingar og frumsýkingar; tíðni byggist á rítúxímab, flúdarabín, cýklófosfamíð (R-FC) meðferðaráætlun hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði

2 sjá einnig neðangreindan kafla um sýkingar

3 sjá einnig neðangreindan kafla um aukaverkanir á blóðmyndandi vef

4 sjá einnig neðangreindan kafla um innrennslistengdar aukaverkanir. Í mjög sjaldgæfum tilfellum var tilkynnt um banvæn tilvik

5 einkenni heilataugakvilla. Átti sér stað á mismunandi tímum, allt að nokkrum mánuðum eftir lok MabThera meðferðar

6 kom aðallega fram hjá sjúklingum sem höfðu hjartavandamál fyrir og/eða sem fengu krabbameinslyfjameðferð sem getur valdið eiturverkun á hjarta. Var aðallega tengt innrennslistengdum viðbrögðum

7 meðtalin eru banvæn tilvik

Eftirfarandi var einnig tilkynnt í klínískum rannsóknum sem aukaverkanir en þær höfðu svipaða eða minni tíðni hjá MabThera hóp samanborið við viðmiðunarhóp: Blóðeitrun (haematotoxicity), sýking af völdum daufkyrningafæðar, þvagfærasýking, truflun á skynjun, hiti.

Einkenni sem bentu til innrennslistengdra aukaverkana voru tilkynnt hjá meira en 50% sjúklinga í klínísku rannsóknunum og sáust aðallega við fyrsta innrennsli, oftast á fyrstu eða annarri klukkustund. Þessi einkenni voru aðallega hiti, hrollur og skjálfti. Önnur einkenni voru hitakóf, ofsabjúgur, berkjukrampar, uppköst, ógleði, ofsakláði/útbrot, þreyta, höfuðverkur, erting í hálsi, nefslímubólga, kláði, verkir, hraðtaktur, háþrýstingur, lágþrýstingur, andnauð, meltingartruflanir, máttleysi og einkenni æxlissundrunar heilkennis. Alvarlegar aukaverkanir tengdar innrennsli (s.s. berkjukrampar, lágþrýstingur) komu fyrir í allt að 12 % tilvika. Einnig var um að ræða tilvik þar sem tilkynnt var um hjartaáföll, gáttatif, lungnabjúg og bráða afturkræfa blóðflagnafæð. Sjaldnar var tilkynnt var um eftirfarandi eða tíðnin er óþekkt: Hjartasjúkdómur sem fyrir var versnaði, svo sem hjartaöng, hjartabilun eða alvarlegir hjartasjúkdómar (hjartabilun, hjartadrep, gáttatif), lungnabjúgur, fjöllíffærabilun, æxlissundrunar heilkenni, cýtókínlosunarheilkenni, nýrnabilun og öndunarbilun. Það dregur verulega úr tíðni innrennslistengdra einkenna við síðari innrennsli og er <1% hjá sjúklingum sem hafa fengið átta MabThera meðferðir.

Lýsing valinna aukaverkana

Sýkingar

MabThera olli B-frumufækkun hjá 70-80 % sjúklinga, en tengdist ekki lækkun á immúnóglóbúlíni í sermi nema hjá minnihluta sjúklinga.

Fleiri tilkynningar bárust um staðbundnar hvítsveppasýkingar og ristil hjá þeim hópi sem fékk MabThera í slembiröðuðu rannsóknunum. Tilkynnt var um alvarlegar sýkingar hjá u.þ.b. 4 % sjúklinga sem fengu einlyfjameðferð með MabThera. Almennt var um að ræða aukna tíðni sýkinga, þ.m.t. 3. og 4. stigs sýkinga, meðan á MabThera viðhaldsmeðferð stóð í allt að 2 ár miðað við eftirlitshóp. Ekki var um uppsöfnuð eitrunareinkenni að ræða hvað varðar sýkingar sem tilkynnt var um á 2 ára meðferðartímabilinu. Einnig hefur verið tilkynnt um aðrar alvarlegar veirusýkingar við notkun MabThera sem sumar hverjar voru banvænar og komu ýmist fram í fyrsta sinn, endurvirkjuðust eða versnuðu. Meirihluti sjúklinga fékk MabThera í samsettri meðferð meðkrabbameinslyfjameðferð eða sem hluta af blóðmyndandi stofnfrumugjöf. Dæmi um slíkar

alvarlegar veirusýkingar eru sýkingar af völdum herpes veira (Cytomegaloveira, Varicella Zoster veira og Herpes Simplex veira), JC veira (ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga) og lifrarbólgu C veira. Einnig hefur verið tilkynnt um banvæn tilvik PML í klínískum rannsóknum, sem komu fram eftir framvindu sjúkdóms og endurtekna meðferð. Tilkynnt hefur verið um endurkomu lifrarbólgu B en flestir þeirra sjúklinga fengu MabThera ásamt frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði var tíðni 3./4. stigs lifrarbólgu B sýkingar (endurkoma og frumsýking) 2 % hjá þeim sem fengu R-FC á móti 0 % þeirra sem fengu FC. Komið hefur fram versnun á Kaposi sarkmeini hjá sjúklingum sem fengu MabThera og höfðu þegar Kaposi sarkmein. Þessi tilvik áttu sér stað þegar lyfið var gefið við ósamþykktum ábendingum og var meirihluti sjúklinganna HIV jákvæðir.

Aukaverkanir á blóðmyndandi vef

Þegar MabThera einlyfjameðferð var gefin í 4 vikur í klínískum rannsóknum sáust afbrigðileg blóðgildi hjá minnihluta sjúklinga og voru yfirleitt væg og gengu til baka. Tilkynnt var um alvarlega (3. og 4. stigs) daufkyrningafæð hjá 4,2 % sjúklinga, blóðleysi var tilkynnt hjá 1,1 % sjúklinga og blóðflagnafæð hjá 1,7 % sjúklinga. Meðan á MabThera viðhaldsmeðferð stóð í allt að 2 ár, var tilkynnt oftar um hvítfrumnafæð (5 % á móti 2 %, 3. og 4. stigs) og daufkyrningafæð (10 % á móti 4 %, 3. og 4. stigs) en hjá eftirlitshópi. Tíðni blóðflagnafæðar var lág (<1%, 3. og 4. stigs) og var sú sama hjá meðferðarhópunum. Meðan á meðferð stóð í rannsóknum þar sem MabThera var gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð sást yfirleitt hærri tíðni 3. og 4. stigs hvítfrumnafæðar (R-CHOP 88 % á móti CHOP 79 %, R-FC 23 % á móti FC 12 %), daufkyrningafæðar (R-CVP 24 % á móti CVP 14 %; R-CHOP 97 % á móti CHOP 88 %, R-FC 30 % á móti FC 19 % hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem höfðu ekki fengið meðferð áður), og blóðfrumnafæðar (R-FC 3 % á móti FC 1 % hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem höfðu ekki fengið meðferð áður) miðað við þegar krabbameinslyfjameðferð var gefin ein og sér. Hins vegar var hærri tíðni daufkyrningafæðar hjá sjúklingum sem fengu MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð, ekki tengd hærri tíðni af sýkingum af völdum baktería né sníkjudýra miðað við sjúklinga sem einungis fengu krabbameinslyfjameðferð. Rannsóknir á áður ómeðhöndluðu endurkomnu/þrálátu, langvinnu eitilfrumuhvítblæði hafa sýnt fram á að í allt að 25% sjúklinga sem fengu R-FC var daufkyrningafæð meira langvarandi (skilgreint sem fjöldi daufkyrninga sé enn minni en 1x109/l á milli daga 24 og 42 eftir síðasta skammt) eða kom seint fram (skilgreint sem fjöldi daufkyrninga minni en 1x109/l meira en 42 dögum eftir síðasta skammt hjá sjúklingum sem áður höfðu ekki fengið langvarandi daufkyrningafæð eða batnaði fyrir dag 42) í kjölfar meðferðar hjá hópnum sem fékk MabThera ásamt FC. Enginn munur á tíðni blóðleysis kom fram. Nokkur tilfelli voru tilkynnt um síðbúna daufkyrningafæð sem kom fram síðar en fjórum vikum eftir síðasta innrennsli af MabThera. Í rannsókninni hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem ekki höfðu fengið meðferð áður (first-line study) fundu Binet stig C sjúklingar í R-FC hópi fyrir meiri aukaverkunum heldur en í FC hópi (R-FC 83 % á móti FC 71 %). Í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði var tilkynnt um 3./4. stigs blóðflagnafæð hjá 11 % sjúklinga í R-FC hópnum samanborið við 9 % sjúklinga í FC hópnum.

Í rannsóknum á MabThera hjá sjúklingum með Waldenstroms risaglóbúlíndreyra komu fram skammtíma hækkanir á IgM gildum í sermi stuttu eftir að meðferð var hafin og gæti það verið tengt ofseigju (hyperviscosity) og skyldum einkennum. Skammtíma IgM aukningin lækkaði yfirleitt a.m.k. í eðlilegt horf á innan við 4 mánuðum.

Aukaverkanir á hjarta og æðar

Tilkynnt var um aukaverkanir á hjarta og æðar hjá 18,8 % sjúklinga í klínískum rannsóknum þegar um var að ræða MabThera einlyfjameðferð. Oftast var tilkynnt um lágþrýsting og háþrýsting. Tilkynnt var um tilfelli þar sem sjúklingar fengu 3. eða 4. stigs hjartsláttartruflanir (með slegils- og ofanslegilshraðslætti) og hjartaöng meðan á MabThera innrennsli stóð. Meðan á viðhaldsmeðferð stóð var tíðni 3. og 4. stigs hjartasjúkdóma sambærileg milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með MabThera og sjúklinga í eftirlitshópi. Aukaverkanir á hjarta voru tilkynntar sem alvarlegar aukaverkanir (þ.á m. gáttatif, hjartadrep, bilun í vinstri slegli, blóðþurrð í hjartavöðva) hjá 3 % sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með MabThera samanborið við <1% sjúklinga í eftirlitshópi. Hærri tíðni 3. og 4. stigs hjartsláttartruflana, aðallega ofanslegilshjartsláttaróregla eins og hraðtaktur og gáttaflökt/tif sást í rannsóknum þar sem MabThera var notað ásamt krabbameinslyfjameðferð en tíðnin

var hærri í R-CHOP hópnum (14 sjúklingar, 6,9 %) en í CHOP hópnum (3 sjúklingar, 1,5 %). Þessar hjartsláttartruflanir áttu sér allar stað annaðhvort í beinu samhengi við MabThera innrennsli eða voru tengdar við fyrirliggjandi aðstæður eins og hita, sýkingu, brátt hjartadrep eða undirliggjandi öndunar- og hjarta- og æðasjúkdóm. Ekki varð vart við mun á R-CHOP og CHOP hóp hvað varðar tíðni annarra 3. og 4. stigs aukaverkana á hjarta þ.m.t. hjartabilun, hjartasjúkdóm (myocardial disease) eða merki um kransæðasjúkdóm. Hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði var heildartíðni 3. og 4. stigs hjartasjúkdóma lág, bæði í rannsókninni hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður (first-line study) (4% R-FC, 3% FC) og í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm (4 % R-FC, 4 % FC).

Öndunarfæri

Tilkynnt hefur verið um tilvik millivefslungnasjúkdóms og leiddu sum þeirra til dauða.

Taugakvillar

Á meðferðartímanum (innleiðsluhluti meðferðarinnar sem samanstóð af R-CHOP í að hámarki átta meðferðarlotur) fengu fjórir sjúklingar (2 %) í R-CHOP hópnum, allir með áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma, blóðsega/segarek í heilaæðum í fyrstu meðferðarlotu. Ekki var munur á meðferðarhópunum hvað varðar tíðni annarra segarekssjúkdóma. Hins vegar fengu þrír sjúklingar (1,5 %) heilablóðfall í CHOP hópnum og áttu þau sér öll stað meðan á eftirfylgni stóð. Hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði var heildartíðni 3. og 4. stigs sjúkdóma í taugakerfi lág bæði í rannsókninni hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður (first-line study) (4 % R-FC, 4 % FC) og í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm (4 % R-FC, 4 % FC).

Tilkynnt hefur verið um tilvik af afturkræfu baklægu heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / afturkræfum baklægum hvítuheilakvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Meðal einkenna eru sjóntruflanir, höfuðverkur, flog og breytt hugarástand, með eða án háþrýstings. Staðfesta þarf greiningu PRES/RPLS með sneiðmynd af heila. Í þeim tilvikum sem tilkynnt hafa verið voru þekktir áhættuþættir PRES/RPLS til staðar, þar á meðal undirliggjandi sjúkdómur sjúklingsins, háþrýstingur, ónæmisbælandi meðferð og/eða krabbameinslyfjameðferð.

Meltingarsjúkdómar

Göt í meltingarvegi (gastrointestinal perforation) geta í einstaka tilvikum leitt til dauða og hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá MabThera meðferð við eitilfrumukrabbameini sem ekki er af Hodgkins gerð. Í meirihluta þessara tilvika var MabThera gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð.

IgG gildi

Þegar MabThera viðhaldsmeðferð við endurkomnu/þrálátu hnútóttu eitilfrumukrabbameini var metin í klínísku rannsóknunum sást að eftir innleiðslumeðferð voru miðgildis IgG gildi undir lægri mörkum þess sem eðlilegt getur talist (LLN, lower limit of normal) (< 7 g/l) bæði hjá eftirlitshópi og MabThera hópi. Hjá eftirlitshópi hækkuðu síðan miðgildis IgG gildi og komust yfir lægri eðlileg mörk, en héldust stöðug hjá MabThera hópnum. Hlutfall sjúklinga með IgG gildi undir lægri eðlilegum mörkum var um 60 % hjá MabThera hópnum allt 2 ára meðferðartímabilið, en það lækkaði hjá eftirlitshópnum (36 % eftir 2 ár).

Fáein tilvik um gammaglóbúlínskort hjá börnum í meðferð með MabThera hafa sést eða verið skráð í birtum vísindagreinum, og hefur ástandið stundum verið alvarlegt og krafist langtíma uppbótarmeðferðar með immúnóglóbúlínum. Afleiðingar langtíma fækkunar (depletion) á B-eitilfrumum hjá börnum eru ekki þekktar.

Aukaverkanir á húð og undirhúð

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða.

Undirhópar-MabThera einlyfjameðferð

Aldraðir einstaklingar ( ≥ 65 ára):

Tíðni allra aukaverkana, sem og 3. og 4. stigs aukaverkana, var svipuð hjá öldruðum sjúklingum og yngri sjúklingum (<65 ára).

Umfangsmikill (bulky) sjúkdómur

Tíðni 3. og 4. stigs aukaverkana hjá sjúklingum með umfangsmikinn sjúkdóm var hærri en hjá sjúklingum með umfangsminni sjúkdóm (25,6 % á móti 15,4 %). Var tíðni hvaða aukaverkunar sem var svipuð hjá þessum tveimur hópum.

Endurmeðferð

Hundraðshluti sjúklinga sem tilkynntu um aukaverkun með frekari lotum af MabThera var svipaður þeim hundraðshluta sjúklinga sem tilkynntu um aukaverkanir við fyrstu meðferð (aukaverkanir af einhverju stigi og 3. og 4. stigs aukaverkanir).

Undirhópar-MabThera samsett meðferð

Aldraðir einstaklingar ( ≥ 65 ára):

Tíðni 3. og 4. stigs aukaverkana í blóði og eitlum var hærri hjá öldruðum sjúklingum en hjá yngri sjúklingum (<65 ára) með áður ómeðhöndlað eða endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði.

Reynsla af iktsýki

Samantekt öryggisupplýsinga

Heildaröryggi fyrir MabThera við iktsýki byggist á upplýsingum frá sjúklingum úr klínískum rannsóknum og eftirliti eftir markaðssetningu.

Öryggi MabThera hjá sjúklingum með alvarlega iktsýki er tekið saman í köflunum hér á eftir. Í klínískum rannsóknum fengu yfir 3100 sjúklingar a.m.k. eina meðferðarlotu og var fylgt eftir frá 6 mánuðum til 5 ára; um 2400 sjúklingar fengu tvær eða fleiri meðferðarlotur og fengu yfir 1000 þeirra 5 eða fleiri lotur. Öryggisupplýsingarnar sem fengust úr reynslu eftir markaðssetningu endurspegla þær aukaverkanir sem búist hafði verið við út frá klínískum rannsóknum á MabThera (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar fengu 1000 mg af MabThera tvisvar sinnum, með tveggja vikna millibili auk metótrexats (10-25 mg/viku). MabThera innrennsli voru gefin á eftir 100 mg metýlprednisólon innrennsli í bláæð; sjúklingarnir fengu jafnframt meðferð með prednisóni til inntöku í 15 daga.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2. Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til <1/100) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Algengustu aukaverkanirnar sem taldar eru vera vegna gjafar MabThera voru innrennslistengd viðbrögð. Heildartíðni innrennslistengdra viðbragða í klínískum rannsóknum var 23% í fyrsta innrennsli og lækkaði hún við síðari innrennsli. Alvarleg innrennslistengd viðbrögð voru sjaldgæf (0,5% sjúklinga) og sáust aðallega meðan á fyrstu meðferðarlotu stóð. Til viðbótar við aukaverkanir sem vart varð við í klínískum rannsóknum á MabThera við iktsýki hefur verið greint frá ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) (sjá kafla 4.4) og sermisóttar-líkum viðbrögðum í reynslu eftir markaðssetningu.

Tafla 2

Samantekt á aukaverkunum sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum eða við

 

eftirlit eftir markaðssetningu og komu fyrir hjá iktsýkisjúklingum sem fengu

 

MabThera

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Koma örsjaldan

líffærum

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

Sýkingar af

 

Sýking í efri hluta

Berkjubólga,

 

 

Ágeng fjölhreiðra

völdum sýkla og

öndunarvegar,

skútabólga,

 

 

inn-lyksuheila-

sníkjudýra

 

þvagfærasýkingar

fótsveppir

 

 

bólga, endurkoma

 

 

 

 

 

 

lifrarbólgu B

Blóð og eitlar

 

 

Daufkyrningafæð1

 

Síðkomin

Sermisóttar-lík

 

 

 

 

 

daufkyrningafæð2

viðbrögð

Hjarta

 

 

 

 

Hjartaöng,

Gáttaflökt

 

 

 

 

 

gáttatif,

 

 

 

 

 

 

hjartabilun,

 

 

 

 

 

 

hjartadrep

 

Ónæmiskerfi

 

3Innrennslistengd

 

*3Innrennslis-

 

 

Almennar

 

viðbrögð

 

tengd viðbrögð

 

 

aukaverkanir og

(háþrýstingur,

 

(bjúgur um allan

 

 

aukaverkanir á

ógleði, útbrot,

 

líkamann,

 

 

íkomustað

 

hiti, kláði,

 

berkjukrampi,

 

 

 

 

ofsakláði, erting í

 

soghljóð við

 

 

 

 

hálsi, hitakóf,

 

öndun, barka-

 

 

 

 

lágþrýstingur,

 

kýlisbjúgur,

 

 

 

 

nefslímubólga,

 

ofsabjúgur

 

 

 

 

kuldahrollur,

 

(angioneurotic

 

 

 

 

hraðtaktur, þreyta,

 

oedema), kláði

 

 

 

 

eymsli í

 

um allan

 

 

 

 

munnkoki,

 

líkamann,

 

 

 

 

útlimabjúgur,

 

bráðaofnæmi,

 

 

 

 

hörundsroði)

 

ofnæmislík

 

 

 

 

 

 

svörun)

 

 

Efnaskipti og

 

 

Kólesterólhækkun

 

 

 

næring

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

Höfuðverkur

Náladofi, mígreni,

 

 

 

 

 

 

sundl,

 

 

 

 

 

 

settaugarbólga

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Hárlos

 

 

Eitrunardreplos

 

 

 

 

 

 

húðþekju (toxic

 

 

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

 

necrolysis, Lyells

 

 

 

 

 

 

heilkenni),

 

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

 

 

heilkenni5

Geðræn

 

 

Þunglyndi, kvíði

 

 

 

vandamál

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

Meltingartruflun,

 

 

 

 

 

 

niðurgangur,

 

 

 

 

 

 

bakflæði úr maga

 

 

 

 

 

 

og vélinda,

 

 

 

 

 

 

munnsár, verkur í

 

 

 

 

 

 

efri hluta kviðar

 

 

 

Stoðkerfi og

 

 

Liðverkir / vöðva-

 

 

 

stoðvefur

 

 

og beinverkir,

 

 

 

 

 

 

slitgigt, belgbólga

 

 

 

 

 

 

(bursitis)

 

 

 

Rannsókna-

 

lækkað gildi IgM4

lækkað gildi IgG4

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

1 Tíðniflokkun byggð á mæligildum frá rannsóknarstofum sem safnað var sem hluta af hefðbundnu rannsóknarstofueftirliti í klínískum rannsóknum

2 Tíðniflokkun byggð á gögnum sem aflað var eftir markaðssetningu lyfsins.

3 Viðbrögð sem áttu sér stað á meðan eða innan 24 klst. eftir innrennsli. Sjá einnig innrennslistengd viðbrögð hér á eftir. Innrennslistengd viðbrögð geta komið fram vegna ofnæmis og/eða verkunarháttar.

4 Þar með talin mæligildi sem safnað var sem hluta af hefðbundnu rannsóknarstofueftirliti. 5 Þar með talin dauðsföll.

Margar meðferðarlotur

Samsetning aukaverkana við margar meðferðarlotur er svipað og vart verður við eftir fyrstu notkun lyfsins. Tíðni allra aukaverkana eftir fyrstu notkun MabThera var hæst á fyrstu 6 mánuðunum og síðan dró úr henni. Þetta stafar aðallega af innrennslistengdum viðbrögðum (algengust á fyrstu meðferðarlotu), versnun iktsýki og sýkinga, en allt var þetta algengara fyrstu 6 mánuði meðferðar.

Innrennslistengd viðbrögð

Algengustu aukaverkanir eftir gjöf MabThera í klínískum rannsóknum voru innrennslistengd viðbrögð (sjá töflu 2). Af 3189 sjúklingum sem fengu MabThera fundu 1135 (36%) fyrir a.m.k. einni gerð innrennslistengdra viðbragða og 733/3189 (23%) sjúklinga fundu fyrir innrennslistengdum viðbrögðum eftir fyrsta innrennsli fyrstu notkunar MabThera. Tíðni innrennslistengdra viðbragða minnkaði við síðari innrennsli. Í klínískum rannsóknum fundu færri en 1% (17/3189) sjúklinga fyrir alvarlegum innrennslistengdum viðbrögðum. Ekki komu fram nein innrennslistengd viðbrögð á 4. stigi skv. CTC (Common Toxicity Criteria, almenn viðmið um eiturvirkni) og engin dauðsföll af völdum innrennslistengdra viðbragða í klínískum rannsóknum. Hlutfall tilvika á 3. stigi skv. CTC og innrennslistengdra viðbragða sem leiddu til þess að hætt var að nota lyfið lækkaði með hverri meðferðarlotu og voru þau sjaldgæf frá og með 3. lotu. Lyfjaforgjöf með sykursterum í bláæð dró marktækt úr tíðni og alvarleika innrennslistengdra viðbragða (sjá kafla 4.2 og 4.4). Tilkynnt hefur verið um alvarleg innsrennslistengd viðbrögð sem leitt hafa til dauða eftir markaðssetningu lyfsins.

Í rannsókn sem hönnuð var til að meta öryggi þess að gefa MabThera með hraðara innrennsli hjá sjúklingum með iktsýki, fengu sjúklingar með miðlungi alvarlega eða alvarlega iktsýki, sem ekki höfðu fundið fyrir alvarlegum innrennslistengdum viðbrögðum meðan á fyrsta innrennsli þeirra stóð eða innan 24 klukkustunda eftir að því lauk, innrennsli MabThera á 2 klukkustundum. Sjúklingar með sögu um alvarleg innrennslistengd viðbrögð við líffræðilegum lyfjum gegn iktsýki voru útilokaðir frá þátttöku. Tíðni, eðli og alvarleiki innrennslistengdra viðbragða voru í samræmi við það sem áður hafði sést. Ekki varð vart við nein alvarleg innrennslistengd viðbrögð.

Lýsing valinna aukaverkana

Sýkingar

Heildartíðni sýkinga var um 94 á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu MabThera. Sýkingarnar voru aðallega vægar eða fremur vægar og tóku einkum til sýkinga í efri hluta öndunarvegar og þvagfærasýkinga. Tíðni sýkinga sem voru alvarlegar eða þar sem gefa þurfti sýklalyf í bláæð var um 4 á hver 100 sjúklingaár. Tíðni alvarlegra sýkinga jókst ekki marktækt eftir margar lotur með MabThera. Tilkynnt hefur verið um sýkingar í neðri hluta öndunarvegar (að meðtalinni lungnabólgu) í klínískum rannsóknum og var tíðnin svipuð hjá hópunum sem fengu MabThera og samanburðarhópum.

Tilkynnt hefur verið um tilvik ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) sem leiddu til dauða eftir notkun MabThera við sjálfsnæmissjúkdómum. Þetta tekur til iktsýki og sjálfsnæmissjúkdóma utan ábendinga, þar á meðal rauðra úlfa (SLE) og æðabólgu.

Hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og fá MabThera ásamt frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð hefur verið tilkynnt um tilfelli endurkomu lifrarbólgu B (sjá krabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð). Einnig hefur örsjaldan verið tilkynnt um endurkomu lifrarbólgu B hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu MabThera (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir á hjarta og æðar

Tíðni alvarlegra aukaverkana á hjarta var 1,3 á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu MabThera, borið saman við 1,3 á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hlutfall sjúklinga sem fundu fyrir aukaverkunum á hjarta (öllum eða alvarlegum) hækkaði ekki við fleiri meðferðarlotur.

Aukaverkanir frá taugakerfi

Tilkynnt hefur verið um tilvik af afturkræfu baklægu heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / afturkræfum baklægum hvítuheilakvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Meðal einkenna eru sjóntruflanir, höfuðverkur, flog og breytt hugarástand, með eða án háþrýstings. Staðfesta þarf greiningu PRES/RPLS með sneiðmynd af heila. Í þeim tilvikum sem tilkynnt hafa verið voru þekktir áhættuþættir PRES/RPLS til staðar, þar á meðal undirliggjandi sjúkdómur sjúklingsins, háþrýstingur, ónæmisbælandi meðferð og/eða krabbameinslyfjameðferð.

Daufkyrningafæð

Tilvik sáust um daufkyrningafæð tengd meðferð með MabThera og var meirihluti þeirra tímabundinn og vægur eða miðlungi alvarlegur. Daufkyrningafæð getur komið fram nokkrum mánuðum eftir gjöf MabThera (sjá kafla 4.4).

Í þeim hlutum klínískra rannsókna sem fólu í sér samanburð við lyfleysu kom alvarleg daufkyrningafæð fram hjá 0,94% (13/1.382) þeirra sjúklinga sem fengu MabThera og 0,27% (2/731) þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Mjög sjaldgæft er að tilkynnt hafi verið um daufkyrningafæð, þ.m.t. alvarlega, síðkomna og langvarandi daufkyrningafæð, eftir að lyfið kom á markað, og tengdust sum þeirra tilvika banvænum sýkingum.

Húð og undirhúð

Í örfáum tilvikum hefur verið tilkynnt um eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Lág þéttni gammaglóbúlína (IgG eða IgM undir lægri mörkum eðlilegra gilda) hefur sést hjá sjúklingum með iktsýki sem fengið hafa MabThera. Heildartíðni sýkinga og tíðni alvarlegra sýkinga var ekki aukin eftir að lækkun á þéttni IgG eða IgM kom fram (sjá kafla 4.4).

Fáein tilvik um gammaglóbúlínskort hjá börnum í meðferð með MabThera hafa sést eða verið skráð í birtum vísindagreinum, og hefur ástandið stundum verið alvarlegt og krafist langtíma uppbótarmeðferðar með immúnóglóbúlínum. Afleiðingar langtíma fækkunar (depletion) á B-eitilfrumum hjá börnum eru ekki þekktar.

Reynsla af notkun við hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu

Í klínískri rannsókn á meðferð við hnúðaæðabólgu og smásærri fjölæðabólgu fengu 99 sjúklingar MabThera (375 mg/m2 einu sinni í viku í 4 vikur) ásamt sykursterum (sjá kafla 5.1).

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 3 eru taldar upp allar aukaverkanir sem komu fyrir með tíðni 5% hjá þeim sem fengu MabThera.

Tafla 3. Aukaverkanir sem komu fram hjá ≥ 5% sjúklinga sem fengu MabThera, og með hærri tíðni en samanburðarhópur í lykilrannsókninni.

Líffærakerfi

Rítúxímab

Aukaverkun

(n=99)

Blóð og eitlar

 

Blóðflagnafæð

7%

Meltingafæri

 

Niðurgangur

18%

Meltingartruflanir

6%

Hægðatregða

5%

Almennar aukaverkanir og

 

aukaverkanir á íkomustað

 

Útlægur bjúgur

16%

Ónæmiskerfi

 

Cýtókínlosunarheilkenni

5%

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Þvagrásarsýkingar

7%

Berkjubólga

5%

Ristill (Herpes zoster)

5%

Nefkoksbólga

5%

Rannsóknaniðurstöður

 

Lækkað gildi blóðrauða

6%

Efnaskipti og næring

 

Hækkað gildi kalíums í blóði

5%

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvakrampi

18%

Liðverkur

15%

Bakverkur

10%

Máttleysi í vöðvum

5%

Verkir í stoðkerfi

5%

Verkir í útlimum

5%

Taugakerfi

 

Sundl

10%

Skjálfti

10%

Geðræn vandamál

 

Svefnleysi

14%

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Hósti

12%

Mæði

11%

Blóðnasir

11%

Nefstífla

6%

Húð og undirhúð

 

Þrymlabólur

7%

Æðar

 

Háþrýstingur

12%

Roðaþot

5%

Valdar aukaverkanir

Innrennslistengd viðbrögð

Í klínískri rannsókn á notkun MabThera við hnúðaæðabólgu og smásærri fjölæðabólgu voru innrennslistengd viðbrögð skilgreind sem hvers kyns aukaverkun sem fram kom innan

24 klukkustunda eftir innrennsli og rannsakendur töldu tengjast innrennslinu hjá þeim hópi sem lá til grundvallar mati á öryggi lyfsins. Níutíu og níu sjúklingar fengu MabThera og komu innrennslistengd

viðbrögð fram a.m.k. einu sinni hjá 12% þeirra. Öll innrennslistengd viðbrögð voru af CTC stigi 1 eða 2. Meðal algengustu innrennslistengdra viðbragða voru cýtókínlosunarheilkenni, hitaþot, erting í hálsi og skjálfti. MabThera var gefið ásamt sykursterum í æð, sem gæti dregið úr tíðni þeirra og alvarleika.

Sýkingar

Hjá þeim 99 sjúklingum sem fengu MabThera var heildartíðni sýkinga u.þ.b. 237 á hver

100 sjúklingaár (95% öryggismörk 197-285) við aðalendapunkt eftir 6 mánuði. Sýkingar voru oftast vægar eða miðlungi alvarlegar og var oftast um að ræða sýkingar í efri hluta öndunarvegar, ristil (herpes zoster) og sýkingar í þvagrás. Tíðni alvarlagra sýkinga var u.þ.b. 25 á hver 100 sjúklingaár. Algengasta alvarlega sýking hjá hópnum sem fékk MabThera var lungnabólga, sem kom fram hjá 4% sjúklinga.

Illkynja sjúkdómar

Tíðni illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum sem fengu MabThera í klínískri rannsókn á notkun lyfsins við hnúðaæðabólgu og smásærri fjölæðabólgu var 2,00 á hver 100 sjúklingaár á lokadegi rannsóknarinnar (þegar síðasti sjúklingur hafði lokið eftirfylgnitímabilinu). Á grundvelli staðlaðra tíðnihlutfalla virðist tíðni illkynja sjúkdóma vera svipuð og áður hefur verið tilkynnt um hjá sjúklingum með ANCA-jákvæða æðabólgu (anti-neutrophilic cytoplasmic antibody positive vasculitis).

Aukaverkanir á hjarta og æðar

Tíðni aukaverkana á hjarta var u.þ.b. 273 á hver 100 sjúklingaár (95% öryggismörk 149-470) við aðalendapunkt eftir 6 mánuði. Tíðni alvarlegra aukaverkana á hjarta var 2,1 á hver 100 sjúklingaár (95% öryggismörk 3-15). Algengustu aukaverkanir á hjarta voru hraðsláttur (4%) og gáttatif (3%) (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir frá taugakerfi

Tilkynnt hefur verið um tilvik af afturkræfu baklægu heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / afturkræfum baklægum hvítuheilakvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Meðal einkenna eru sjóntruflanir, höfuðverkur, flog og breytt hugarástand, með eða án háþrýstings. Staðfesta þarf greiningu PRES/RPLS með sneiðmynd af heila. Í þeim tilvikum sem tilkynnt hafa verið voru þekktir áhættuþættir PRES/RPLS til staðar, þar á meðal undirliggjandi sjúkdómur sjúklingsins, háþrýstingur, ónæmisbælandi meðferð og/eða krabbameinslyfjameðferð.

Endurvirkjun lifrarbólgu-B

Tilkynnt hefur verið um fá tilfelli endurvirkjunar lifrarbólgu B, sem sum leiddu til dauða, hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu sem fengu MabThera eftir markaðssetningu lyfsins.

Lækkað gammaglóbúlín í blóði

Lækkuð þéttni gammaglóbúlína (IgA, IgG eða IgM undir neðri mörkum eðlilegra gilda) hefur sést hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu sem fengu MabThera. Eftir 6 mánuði í slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra klínískri rannsókn með samanburði við virkt lyf, sem gerð var til að sýna fram á að MabThera væri ekki síðri meðferðarkostur, höfðu 27% þeirra sem fengu MabThera og höfðu eðlilega þéttni immúnóglóbúlína við upphaf rannsóknarinnar lága þéttni IgA, 58% höfðu lága þéttni IgG og 51% höfðu lága þéttni IgM, borið saman við 25%, 50% og 46% hjá þeim sem fengu cyclofosfamíð, í sömu röð. Heildartíðni sýkinga og tíðni alvarlegra sýkinga var ekki aukin hjá sjúklingum með lága þéttni IgA, IgG eða IgM.

Daufkyrningafæð

Í slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra klínískri rannsókn með samanburði við virkt lyf, sem gerð var til að sýna fram á að MabThera væri ekki síðri meðferðarkostur við hnúðaæðabólgu eða smásærri fjölæðabólgu, kom daufkyrningafæð af CTC stigi 3 eða hærra fram hjá 24% sjúklinga sem fengu MabThera (eina meðferðarlotu) og 23% sjúklinga sem fengu cyclofosfamíð. Daufkyrningafæð tengdist ekki sýnilegri aukningu alvarlegra sýkinga hjá sjúklingum sem fengu MabThera. Áhrif fleiri meðferðarlotna með MabThera á myndun daufkyrningafæðar hjá sjúklingum með ofnæmisæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu hafa ekki verið rannsökuð í klínískum rannsóknum.

Húð og undirhúð

Í örfáum tilvikum hefur verið tilkynnt um eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Takmörkuð reynsla er af hærri skömmtum í klínískum rannsóknum hjá mönnum en samþykktum skömmtum fyrir MabThera innrennslislyf. Stærsti skammtur af MabThera, gefinn með innrennsli í bláæð, sem hingað til hefur verið rannsakaður hjá mönnum er 5.000 mg (2.250 mg/m2), sem prófaður var í skammtaaukningarrannsókn hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Engin frekari atriði er vörðuðu öryggi sjúklinganna komu í ljós.

Ef sjúklingar fá of stóran skammt á að hætta innrennsli tafarlaust og fylgjast vel með þeim.

Fimm tilvik ofskömmtunar MabThera hafa verið tilkynnt eftir markaðssetningu. Í þremur tilvikum voru engar aukaverkanir tilkynntar. Þær tvær aukaverkanir sem voru tilkynntar voru inflúensulík einkenni, við 1,8 g skammt af rítúxímab, og banvæn öndunarbilun, við 2 g skammt af rítúxímab.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC flokkur: L01X C02

Rítúxímab, fosfóprótein ótengt glýkóli, binst sértækt við CD20 mótefnavakann sem nær í gegnum himnu pre B og þroskaðra B eitilfrumna. Mótefnavakinn er tjáður á > 95 % af öllum B eitilfrumukrabbameinum sem eru ekki af Hodgkins gerð (NHL).

CD20 er að finna bæði á eðlilegum og illkynja B frumum, en ekki á blóðmyndandi stofnfrumum, pro-B frumum, eðlilegum plasmafrumum eða öðrum eðlilegum vef. Þessi mótefnavaki innhverfist ekki við mótefnabindingu og fellur ekki af yfirborði frumunnar. CD20 berst ekki um plasma sem óbundinn mótefnavaki og er því ekki í samkeppni um mótefnabindingu.

Fab svæði rítúxímabs binst CD20 mótefnavakanum á B eitilfrumum og Fc svæðið getur ræst miðla ónæmissvars til að eyða B frumum. Mögulegir miðlar ónæmissvars eru þáttaháð frumueiturvirkni (CDC, complement-dependent cytotoxicity) af völdum C1q-bindingar og mótefnisháð frumueiturvirkni (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity) sem einn eða fleiri Fcγ-viðtakar hafa milligöngu um á yfirborði kyrninga, stórátfrumna og NK-frumna. Einnig hefur verið sýnt fram á að binding rítúxímabs við CD20 mótefnavakann á B eitilfrumum geti komið af stað frumudauða með sjálfdrepi.

Fjöldi B frumna í útæðablóði fór niður fyrir eðlileg gildi eftir fyrsta skammt MabThera. Hjá sjúklingum í meðferð vegna illkynja sjúkdóma í blóði hófst B-frumu endurheimt (recovery) innan 6 mánaða frá meðferð og urðu gildi yfirleitt aftur eðlileg innan 12 mánaða eftir að meðferð lauk, þó það geti tekið lengri tíma hjá sumum sjúklingum (allt að 23 mánaða endurheimtutími (miðgildi) eftir innleiðslumeðferð). Hjá sjúklingum með iktsýki varð vart við tafarlausa B-frumu lækkun (depletion) í útæðablóði eftir 1000 mg innrennsli MabThera sem gefið var tvisvar sinnum með 14 daga millibili. B-frumu gildi í útæðablóði fara að aukast frá og með 24. viku og vísbendingar um endurnýjun má sjá hjá meiri hluta sjúklinga í 40. viku, hvort sem MabThera var gefið sem einlyfjameðferð eða ásamt metrótrexati. Lítið hlutfall sjúklinga fékk langvinna B-frumu lækkun í útæðablóði sem stóð í 2 ár eða lengur eftir síðasta skammt af MabThera. Hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu fækkaði B-eitilfrumum í útæðablóði í <10 frumur/µl eftir tvö innrennsli 375 mg/m2 af rítúximabi með viku millibili og hélst þannig hjá flestum sjúklingum í 6 mánuði. Hjá meirihluta sjúklinga (81%) sáust merki um að B-eitilfrumum fjölgaði á ný og var fjöldi þeirra orðinn

>10 frumur/µl eftir 12 mánuði og jókst það hlutfall í 87% sjúklinga eftir 18 mánuði.

Klínísk reynsla af eitilfrumukrabbameini sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnu eitilfrumuhvítblæði

Hnútótt eitilæxli

Einlyfjameðferð

Upphafsmeðferð, 4 skammtar vikulega

Í grundvallar rannsókninni fengu 166 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð 375 mg/m2 af MabThera sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í fjórar vikur. Heildarsvörunarhlutfall hjá hópnum sem átti að meðhöndla var 48 % (CI95 % 41 %-56 %) og var full svörun (complete response, CR) 6 % og hlutasvörun (partial response, PR) 42 %. Áætlaður miðgildisstími fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð var 13,0 mánuðir. Í greiningu undirhópa var heildarsvörunarhlutfall hærra hjá sjúklingum með IWF B, C og D vefjafræðilegar undirtegundir samanborið við sjúklinga með IWF A undirtegund (58 % á móti 12 %), hærra hjá sjúklingum þar sem stærsta mein var < 5 cm á móti > 7 cm í stærsta þvermál (53 % á móti 38 %), og hærra hjá sjúklingum með endurkomu sjúkdóms eftir lyfjameðferð sem hafði borið árangur (chemosensitive) heldur en þeim sem voru ónæmir fyrir lyfjameðferð (chemoresistant) (skilgreint sem tímalengd svörunar < 3 mánuðir) (50 % á móti 22 %). Heildarsvörunarhlutfall hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið ígræðslu eigin beinmergs var 78 % á móti 43 % hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið slíka ígræðslu. Hvorki aldur, kyn, eitilæxlisstig, frumgreining, hvort æxli sé umfangsmikið (bulky) eða ekki, eðlilegt eða hátt LDH né hvort annar sjúkdómur en æxlið var til staðar hafði tölfræðilega marktæk áhrif (nákvæmt próf Fishers) á svörun við MabThera. Tölfræðilega marktæk fylgni kom fram milli svörunarhlutfalls og sjúkdóms í beinmerg. 40 % sjúklinga með sjúkdóm í beinmerg svöruðu meðferð miðað við 59 % sjúklinga án sjúkdóms í beinmerg (p=0,0186). Niðurstöður þessar voru ekki studdar af tölfræðilegri greiningu á afturför í áföngum (stepwise logistic regression analysis) þar sem eftirfarandi þættir voru taldir hafa forspárgildi: Vefjafræðileg gerð, bcl-2 jákvætt í upphafi, ónæmi fyrir síðustu lyfjameðferð og umfangsmikill sjúkdómur.

Upphafsmeðferð, 8 skammtar vikulega

Í fjölsetra rannsókn án samanburðarhóps fengu 37 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð 375 mg/m2 af MabThera sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku, alls átta skammta. Heildarsvörunarhlutfall var 57 % (95% öryggisbil (CI); 41 %-73 %; full svörun 14 %, hlutasvörun 43 %) með áætlaðan miðgildisstíma fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð 19,4 mánuðir (á bilinu 5,3 til 38,9 mánuðir).

Upphafsmeðferð, umfangsmikill sjúkdómur, 4 skammtar vikulega

Í gagnagrunni þriggja rannsókna fengu 39 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt umfangsmikið (hvert mein ≥ 10 cm í þvermál) lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð, 375 mg/m2 af MabThera sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku, alls fjórar skammta.

Heildarsvörunarhlutfall var 36 % (CI95 % 21 %-51 %; full svörun 3 %, hlutasvörun 33 %) með áætlaðan miðgildisstíma fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð 9,6 mánuðir (á bilinu 4,5 til 26,8 mánuðir).

Endurmeðferð, 4 skammtar vikulega

Í fjölsetra rannsókn án samanburðarhóps fengu 58 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem er ekki Hodgkinssjúkdómur, sem höfðu náð þeirri klínísku svörun sem stefnt var að í fyrri meðferðarlotu með MabThera, aftur 375 mg/m2 af MabThera sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku, alls fjóra skammta. Þrír sjúklinganna höfðu fengið tvær meðferðarlotur með MabThera áður en þeir voru skráðir í þessa rannsókn og voru því að fá þriðju meðferðarlotuna í rannsókninni. Tveir sjúklingar fengu endurmeðferð tvisvar í rannsókninni. Miðað við þær 60 endurmeðferðir sem rannsakaðar voru var heildarsvörunarhlutfall 38 % (CI95 % 26 %-51 %; full svörun 10 %, svörun að hluta 28 %) með áætlaðan miðgildisstíma fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð 17,8 mánuðir (á bilinu 5,4 til 26,6). Þetta er hagstæður samanburður við tíma fram að versnun eftir fyrri meðferðarlotuna með MabThera (12,4 mánuðir).

Upphafsmeðferð í samsetningu með krabbmeinslyfjameðferð

Í opinni, slembiraðaðri rannsókn voru samtals 322 sjúklingar með hnútótt eitilfrumukrabbamein, sem höfðu ekki fengið meðferð áður valdir af handahófi til að fá annaðhvort CVP lyfjameðferð (cýklófosfamíð 750 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 eða allt að 2 mg á 1. degi og prednisólon

40 mg/m2/dag á 1.-5. degi) á þriggja vikna fresti í 8 meðferðarlotur eða MabThera 375 mg/m2 ásamt CVP (R-CVP). MabThera var gefið á fyrsta degi hverrar meðferðarlotu. Alls fékk 321 sjúklingur (162 á R-CVP, 159 á CVP) meðferð og virknigreiningu. Að miðgildi hafði verið fylgst með sjúklingunum í 53 mánuði. R-CVP leiddi til marktæks ávinnings samanborið við CVP hvað varðar aðalendapunktinn, tíma fram að því að meðferð brást (27 mánuðir á móti 6,6 mánuðum, p< 0,0001, log-rank test). Hlutfall sjúklinga með æxlissvörun (CR, CRu, PR) var marktækt hærra (p< 0,0001 Chi-Square próf) hjá R-CVR hópnum (80,9 %) en hjá CVP hópnum (57,2). Meðferð með R-CVP lengdi marktækt tímann fram að sjúkdómsversnun (33,6 mánuðir) eða dauða (14,7 mánuðir) samanborið við CVP

(p < 0,0001, log-rank próf). Miðgildis tímalengd svörunar var 37,7 mánuðir hjá R-CVP hópnum, en var 13,5 mánuðir hjá CVP hópnum (p > 0,0001, log-rank test).

Munurinn á meðferðarhópunum hvað varðar heildarlifun leiddi í ljós marktækan klínískan mun (p=0,029, log rank próf lagskipt eftir rannsóknarsetri): lifunarhlutfall eftir 53 mánuði var 80,9 % hjá sjúklingum í R-CVP hópnum samanborið við 71,1 % hjá sjúklingum í CVP hópnum.

Niðurstöður úr þremur öðrum slembiröðuðum rannsóknum þar sem MabThera var notað ásamt annarri krabbameinslyfjameðferðaráætlun en CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-alfa) hafa einnig leitt í ljós marktæka framför hvað varðar svörunarhlutfall, tímaháðar breytur og heildarlifun. Í töflu 4 er yfirlit yfir helstu niðurstöður úr öllum rannsóknunum fjórum.

Tafla 4

Yfirlit yfir helstu niðurstöður úr fjórum III. stigs, slembiröðuðum rannsóknum þar

 

sem metinn var ávinningur af MabThera með mismunandi

 

 

krabbameinslyfjameðferðaráætlunum við hnútóttu eitilfrumukrabbameini

Rannsókn

Meðferð,

Miðgildis

Heildarsvörunar-

Fullkomin

Miðgildis

Hlutfall

 

n

eftirfylgni

hlutfall (ORR),

svörun

TTF/PFS/EFS,

OS, %

 

 

(FU),

%

(CR)

mánuðir

 

 

 

mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildis TTP:

53 mánuðir

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

 

R-CVP,

 

33,6

80,9

 

 

 

 

P<0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildis TTF:

18 mánuðir

GLSG’00

CHOP,

2,6 ár

 

 

 

 

 

 

 

R-CHOP,

 

Náðist ekki

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildis PFS: 28,8

48 mánuðir

OSHO-39

MCP, 96

Náðist ekki

 

R-MCP,

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-

 

 

 

Miðgildis EFS: 36

42 mánuðir

FL2000

IFN, 183

Náðist ekki

 

R-CHVP-

 

p < 0,0001

 

IFN, 175

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Lifun án aukaverkana

TTP – Tími fram að versnun sjúkdóms eða dauða (Time to progression or death)

PFS – Lifun án sjúkdómsversnunar (Progression-Free Survival)

TTF – Tími framað því að meðferð brást (Time to Treatment Failure)

OS – Hlutfall lifunar þegar greiningar voru gerðar

Viðhaldsmeðferð

Áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein

Í framvirkri, opinni, alþjóðlegri, fjölsetra, III. stigs rannsókn fengu 1193 sjúklingar með áður ómeðhöndlað langt gengið hnútótt eitilfrumukrabbamein innleiðslumeðferð með R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) eða R-FCM (n=44), að vali rannsakandans. Alls svöruðu 1078 sjúklingar innleiðslumeðferð og var 1018 þeirra slembiraðað til að annaðhvort fá MabThera viðhaldsmeðferð (n=505) eða fylgst væri með þeim án frekari meðferðar (n=513). Meðferðarhóparnir tveir voru mjög áþekkir með tilliti til ástands við upphaf rannsóknar og sjúkdómsstigs. MabThera viðhaldsmeðferð fólst í einu innrennsli MabThera, 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, á 2 mánaða fresti fram að versnun sjúkdóms eða að hámarki í tvö ár.

Eftir eftirfylgni að miðgildislengd í 25 mánuði frá slembiröðun, hafði MabThera viðhaldsmeðferð valdið klínískt mikilvægri og tölfræðilega marktækri breytingu til hins betra varðandi aðalendapunktinn lifun án sjúkdómsversnunar (PFS) samkvæmt mati rannsakanda, borið saman við sjúklinga með áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein sem fylgst var með án frekari meðferðar (tafla 5).

Marktækur ávinningur sást einnig af MabThera viðhaldsmeðferð varðandi aukamælibreyturnar lifun án aukaverkana (EFS), tíma fram að næstu meðferð við eitilfrumukrabbameini (time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), tíma fram að næstu krabbameinslyfjameðferð (time to next chemotherapy, TNCT) og heildarsvörunarhlutfall (ORR) (tafla 5). Niðurstöður frumgreiningar voru staðfestar með lengri eftirfylgni (miðgildislengd: 48 mánuðir og 73 mánuðir) og eru uppfærðar upplýsingar um samanburð milli 25, 48 og 73 mánaða eftirfylgni sýndar í töflu 5.

Tafla 5 Viðhaldsstig: samantekt niðurstaðna varðandi virkni, MabThera borið saman við eftirfylgni án frekari meðferðar að miðgildislengd í 73 mánuði (borið saman við niðurstöður frumgreiningar sem sýndu eftirfylgni að miðgildislengd í 25 mánuði og niðurstöður uppfærðrar greiningar sem sýndu eftirfylgni að miðgildislengd í 48 mánuði)

 

 

Eftirfylgni án

MabThera

Log-rank P

Minnkun

 

 

meðferðar

N=505

gildi

áhættu

 

 

N=513

 

 

 

Aðalmælibreyta virkni

 

 

 

 

 

PFS (miðgildi)

48,5 mánuðir

NR

<0,0001

42%

 

 

[48,4 mánuðir]

[NR]

[<0,0001]

[45%]

 

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50%)

Aukamælibreytur

 

 

 

 

virkni

 

 

 

 

 

EFS (miðgildi)

48,4 mánuðir

NR

<0,0001

39%

 

 

[47,6 mánuðir]

[NR]

[<0,0001]

[42%]

 

 

(37,8 mánuðir)

(NR)

(<0,0001)

(46%)

 

OS (miðgildi)

NR

NR

0,8959

-2%

 

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

 

TNLT (miðgildi)

71,0 mánuðir

NR

<0,0001

37%

 

 

[60,2 mánuðir]

[NR]

[<0,0001]

[39%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

 

TNCT (miðgildi)

85,1 mánuðir

NR

0,0006

30%

 

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

 

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR=2,43

 

 

[60,7%]

[79,0%]

[<0,0001#]

[OR=2,43]

 

 

(55,0%)

(74,0%)

(<0,0001#)

(OR = 2,33)

 

Alger svörun

52,7%

66,8%

<0,0001

OR=2,34

 

(Complete Response

[52,7%]

[72,2%]

[<0,0001#]

[OR=2,34]

 

(CR/CRu) rate)*

(47,7%)

(66,8%)

(<0,0001#)

(OR = 2,21)

*Við lok viðhaldsmeðferðar/eftirfylgni; # p-gildi úr kí-kvaðrat prófi.

Aðal gildin eru niðurstöður eftirfylgni að miðgildislengd í 73 mánuði, skáletruðu gildin eru niðurstöður eftirfylgni að miðgildislengd í 48 mánuði og gildi í svigum eru niðurstöður eftirfylgni að miðgildislengd í 25 mánuði (frumgreining). PFS: lifun án sjúkdómsversnunar; EFS: lifun án aukaverkana; OS: heildarlifun; TNLT: tími fram að næstu meðferð við

eitilfrumukrabbameini; TNCT: tíma fram að næstu krabbameinslyfjameðferð; ORR: heildarsvörunarhlutfall; NR: Náðist ekki að meta við lok klínísku rannsóknarinnar (not reachable at time of clinical cut-off) ; OR: hlutfallslegar líkur (odds ratio)

MabThera viðhaldsmeðferð veitti samræmdan ávinning í öllum fyrirfram skilgreindum undirhópum sjúklinga sem rannsakaðir voru, hvort sem þeir voru aðgreindir eftir kyni (karlkyns, kvenkyns), aldri (<60 ára, >= 60 ára), FLIPI stigun (<=1, 2 eða >=3) eða innleiðslumeðferð (R-CHOP, R-CVP or R-FCM) og óháð því hversu vel þeir svöruðu innleiðslumeðferð (alger svörun (CR), óviss alger svörun (CRu) eða hlutasvörun (PR)). Greining til könnunar á ávinningi af viðhaldsmeðferð sýndi minni áhrif hjá eldri sjúklingum (> 70 ára að aldri), en fjöldi í úrtaki var lítill.

Endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein

Í framvirkri, opinni, alþjóðlegri, fjölsetra, III. stigs rannsókn var 465 sjúklingum með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein slembiraðað í fyrsta áfanga að innleiðslumeðferð með CHOP (cýklófosfamíð, doxórúbicín, vínkristín, prednisólon; n=231) eða MabThera auk CHOP (R-CHOP; n=234). Gott jafnvægi var milli meðferðarhópanna hvað varðaði grunneinkenni og sjúkdómsstig. Samtals 334 sjúklingum sem fengu fullt eða nokkurt sjúkdómshlé (remission) eftir innleiðslumeðferð var slembiraðað í annan áfanga í MabThera viðhaldsmeðferð (n=167) eða eftirlitshóp (n=167). MabThera viðhaldsmeðferð fólst í einu innrennsli af MabThera sem nam

375 mg/m2 líkamsyfirborðs á 3 mánaða fresti fram að sjúkdómsversnun eða að hámarki í tvö ár.

Endanleg virknigreining tók til allra sjúklinga sem slembiraðað hafði verið í báða hluta rannsóknarinnar. Eftir miðgildis eftirlitstíma sem nam 31 mánuði hjá sjúklingum sem slembiraðað hafði verið í innleiðslustigið, bætti R-CHOP marktækt árangur hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein samanborið við CHOP (sjá töflu 6).

Tafla 6 Innleiðslustig: Yfirlit yfir árangur um virkni CHOP á móti R-CHOP (31 mánaðar miðgildiseftirlitstími)

 

CHOP

R-CHOP

p-gildi

Áhættuminnkun1)

Aðalvirkni

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1)Mat var reiknað út frá áhættuhlutfalli

2)Síðasta æxlissvörun skv. mati rannsóknaraðila. ,,Aðal” tölfræðiprófun á ,,svörun” var próf á tilhneigingu (trend test) hjá CR gagnvart PR gagnvart engri svörun (p < 0,0001)

Skammstafanir: NA (not available), ekki fáanleg; ORR (overall response rate), heildarsvörunarhlutfall; CR (complete response), full svörun; PR (partial response), hlutasvörun

Hvað varðar sjúklinga sem var slembiraðað á viðhaldsstig rannsóknarinnar var miðgildiseftirlitstími 28 mánuðir frá því að slembiraðað var í viðhaldsmeðferð. Viðhaldsmeðferð með MabThera leiddi til klínískt mikilvægrar og tölfræðilega marktækrar bætingar á aðalendapunkti, lifun fram að versnun (tímanum frá því að slembiraðað var í viðhaldsmeðferð til endurkomu, sjúkdómsversnunar eða dauða), samanborið við þann hóp sem einungis sætti eftirliti (p<0,0001 log-rank test). Miðgildislifun fram að versnun var 42,2 mánuðir hjá MabThera viðhaldshópnum samanborið við 14,3 mánuði hjá eftirlitshópnum. Ef beitt er cox aðhvarfsgreiningu (cox regression analysis) minnkaði hættan á að verða fyrir sjúkdómsversnun eða dauða um 61 % með MabThera viðhaldsmeðferð samanborið við eftirlitshóp (95 % öryggisbil; 45 %-72 %). Samkvæmt mati Kaplan-Meier um lifun fram að versnun var hlutfallið eftir 12 mánuði 78 % hjá MabThera viðhaldshópnum á móti 57 % hjá eftirlitshópnum. Greining á heildarlifun staðfesti marktækan ávinning MabThera viðhaldsmeðferðar fram yfir eftirlit (p=0,0039 log-rank test). Með MabThera viðhaldsmeðferð minnkaði hætta á dauða um 56 % (95 % öryggisbil; 22 %-75 %).

Tafla 7

Viðhaldsstig: Yfirlit yfir árangur af virkni MabThera samanborið við eftirlitshóp

 

(28 mánaða miðgildiseftirlitstími)

 

 

 

Virkniviðmiðun

Kaplan-Meier mat á

 

Áhættu-

 

 

miðgildistíma fram að atburði (Mánuðir)

minnkun

 

 

Eftirlitshópur

MabThera

Log-Rank

 

 

 

(N = 167)

(N=167)

p gildi

 

Lifun fram að versnun

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

 

 

 

 

 

 

Heildarlifun

 

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

Tími fram að nýrri meðferð á

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

eitilfrumukrabbameini

 

 

 

 

Lifun án sjúkdómsa

16,5

53,7

0,0003

67 %

 

 

 

 

 

Greining á undirhóp

 

 

 

 

Lifun fram að versnun

 

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

 

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

 

CR (full svörun)

14,3

52,8

0,0008

64 %

 

PR (hlutasvörun)

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

Heildarlifun

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

 

 

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: náðist ekki;a: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR)

Ávinningur af MabThera viðhaldsmeðferð var staðfestur í öllum undirhópum sem greindir voru, hver svo sem innleiðslumeðferðin var (CHOP eða R-CHOP) eða hversu góð svörun sem fékkst úr innleiðslumeðferð (CR eða PR) (tafla 7). MabThera viðhaldsmeðferð lengdi marktækt miðgildislifun fram að versnun hjá sjúklingum sem svöruðu CHOP innleiðslumeðferð (miðgildis lifun fram að versnun 37,5 mánuðir á móti 11,6 mánuðum, p<0,0001) sem og hjá þeim sem svöruðu R-CHOP innleiðslumeðferð (miðgildis lifun fram að versnun 51,9 mánuðir á móti 22,1 mánuði, p=0,0071). Þótt undirhópar væru litlir, veitti MabThera viðhaldsmeðferð marktækan ávinning hvað varðar heildarlifun, bæði hjá sjúklingum sem svöruðu CHOP meðferð og þeim sem svöruðu R-CHOP meðferð, þótt þörf sé fyrir lengri eftirfylgni til að staðfesta þessa athugun.

Dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð

Í slembiraðaðri, opinni rannsókn fengu samtals 399 áður ómeðhöndlaðir aldraðir sjúklingar (aldur 60 til 80 ára) með dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein , hefðbundna CHOP krabbameinslyfjameðferð (cýklófosfamíð 750 mg/m2, doxórúbicín 50 mg/m2, vínkristín 1,4 mg/m2 að hámarki 2 mg á 1. degi, og prednisón 40 mg/m2/dag á 1.-5. degi) á 3 vikna fresti í átta lotum, eða MabThera 375 mg/m2 ásamt CHOP (R-CHOP). MabThera var gefið á fyrsta degi meðferðarlotunnar.

Endanleg virknigreining náði til allra sjúklinga í slembiúrtaki (197 CHOP, 202 R-CHOP) og tók eftirfylgni að miðgildi um 31 mánuð. Gott jafnvægi var milli meðferðarhópanna tveggja hvað varðaði sjúkdómseinkenni við grunnlínu og á hvaða stigi sjúkdómurinn var. Í lokagreiningu var staðfest að með R-CHOP meðferð fékkst klínískt mikilvægur og tölfræðilega marktækur ávinningur hvað varðar lengd lifunar án áfalla (aðalmælikvarðinn á virkni, þar sem áföll voru dauði, bakslag eða framsækni eitilæxlis eða að ný eitilæxlismeðferð væri hafin) (p=0,0001). Kaplan Meier mat á miðgildislengd á áfallalausri lifun var 35 mánuðir í R-CHOP hópnum samanborið við 13 mánuði hjá CHOP hópnum sem þýðir minnkaða áhættu um 41 %. Eftir 24 mánuði var mat á heildarlifun 68,2 % í R-CHOP hópnum miðað við 57,4 % í CHOP hópnum. Síðari greining á lengd lifunar, þar sem miðgildislengd eftirfylgni var 60 mánuðir, staðfesti ávinning af R-CHOP fram yfir CHOP meðferð (p=0,0071) og kom þar fram að áhætta minnkaði um 32 %.

Greining á öllum aukaviðmiðunum (svörunarhlutfall, lifun án versnunar, lifun án sjúkdóms, tímalengd svörunar) staðfesti meðferðaráhrif R-CHOP samanborið við CHOP. Heildarsvörunarhlutfall eftir 8. lotu voru 76,2 % hjá R-CHOP hópnum og 62,4 % hjá CHOP hópnum (p=0,0028). Hættan á að sjúkdómurinn versnaði minnkaði um 46 % og hættan á bakslagi um 51 %. Hjá öllum undirhópum sjúklinga (kyn, aldur, áhættustuðull eftir aldri (IPI, International Prognostic Index), Ann Arbor stig, ECOG, ß2 míkróglóbúlín, LDH, albúmín, B-einkenni, umfangsmikill sjúkdómur („bulky“), sjúkdómur utan eitla (extranodal), sjúkdómur í beinmerg) var áhættuhlutfall lifunar án áfalla og heildarlifunar (R-CHOP borið saman við CHOP) undir 0,83 og 0,95 fyrir hvorn þátt um sig. R-CHOP tengdist betri árangri bæði hjá sjúklingum í mikilli og lítilli hættu samkvæmt IPI eftir aldri.

Klínískar rannsóknarniðurstöður

Hjá þeim 67 sjúklingum þar sem metið var manna and-músa mótefni (HAMA, human anti-mouse antibody) varð ekki vart við neinar svaranir. Hjá þeim 356 sjúklingum þar sem metið var manna and-chimeric mótefni (HACA, human anti-chimeric antibody) var 1,1 % (4 sjúklingar) jákvætt.

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Í tveimur opnum, slembiröðuðum rannsóknum var 817 áður ómeðhöndluðum sjúklingum og 552 sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði slembiraðað og fengu þeir annaðhvort FC krabbameinslyfjameðferð (flúdarabín 25 mg/m2, cýklófosfamíd 250 mg/m2, daga 1-3) á 4 vikna fresti í 6 meðferðarlotur eða MabThera ásamt FC (R-FC). MabThera var gefið í skammtinum 375 mg/m2 í fyrstu meðferðarlotu, einum degi fyrir krabbameinslyfjameðferð og í skammtinum 500 mg/m2 á 1. degi í hverri meðferðarlotu þar á eftir. Sjúklingar voru útilokaðir frá rannsókninni á endurkomnu/þrálátu langvinnu eitilfrumuhvítblæði ef þeir höfðu áður verið meðhöndlaðir með einstofna mótefni eða ef þeir svöruðu illa (skilgreint sem brestur til að ná bata að hluta til í að minnsta kosti 6 mánuði) flúdarabíni eða annarri núkleósíðhliðstæðu.

Heildarfjöldi sjúklinga sem rannsakaðir voru með tilliti til virkni var 810 sjúklingar (403 R-FC, 407 FC) í rannsókninni á áður ómeðhöndluðum sjúklingum (first-line study) (tafla 8a og tafla 8b) og 552 sjúklingar (276 R-FC, 276 FC) í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm (tafla 9).

Eftir að fylgst hafði verið með sjúklingunum í 48,1 mánuð (miðgildislengd) í rannsókninni á áður ómeðhöndluðum sjúklingum var miðgildislifun fram að versnun sjúkdóms 55 mánuðir í R-FC hópnum og 33 mánuðir í FC hópnum (p < 0,0001, log-rank test). Greining á heildarlifun sýndi marktækan ávinning af R-FC meðferðinni umfram FC krabbameinslyfjameðferð eingöngu (p = 0,0319, log-rank test) (tafla 8a). Ávinningur hvað varðar lifun fram að versnun sjúkdóms var stöðugur í flestum undirhópum sjúklinga sem rannsakaðir voru í samræmi við sjúkdómshættu við grunnlínu (þ.e. Binet stig A-C) (tafla 8b).

Tafla 8a

Fyrsti valkostur meðferðar sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði

 

Yfirlit yfir árangur af virkni MabThera ásamt FC á móti FC einu sér -

 

miðgildisrannsóknartími 48,1 mánuðir

 

 

Virkniviðmiðun

Kaplan-Meier mat á miðgildistíma fram að

Áhættu-

 

 

 

atburði (mánuðir)

 

minnkun

 

 

FC

 

R-FC

 

Log-Rank

 

 

 

(N = 409)

 

(N = 408)

 

p gildi

 

Lifun fram að versnun

32,8

 

55,3

 

<0,0001

45%

Heildarlifun

NR

 

NR

 

0,0319

27%

Lifun án aukaverkana

31,3

 

51,8

 

<0,0001

44%

Heildarsvörunarhlutfall (CR, nPR,

72,6%

 

85,8%

 

<0,0001

n.a.

eða PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Full svörun (CR hlutfall)

16,9%

 

36,0%

 

<0,0001

n.a.

 

 

 

 

 

 

 

Tímalengd svörunar*

36,2

 

57,3

 

<0,0001

44%

Lifun án sjúkdóms**

48,9

 

60,3

 

0,0520

31%

Tími fram að nýrri meðferð

47,2

 

69,7

 

<0,0001

42%

 

 

 

 

 

 

 

 

Heildarsvörunarhlutfall og full svörun (CR) er fundin með notkun Chi-square prófs. NR: náðist ekki; n.a. á ekki við *: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR), nPR, eða hlutasvörun (PR)

**: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR)

Tafla 8b Fyrsti valkostur meðferðar sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði Áhættuhlutfall varðandi lifun fram að versnun samkvæmt Binet stigi (ITT) - miðgildisrannsóknartími 48,1 mánuðir

Lifun fram að versnun

Fjöldi sjúklinga

Áhættuhlutfall

p-gildi (Wald

 

 

 

(95% öryggisbil)

próf, ekki

 

FC

R-FC

 

aðlagað)

Binet stig A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binet stig B

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Binet stig C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

CI: Öryggisbil

Í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm var miðgildislifun fram að versnun sjúkdóms (aðalendapunkturinn) 30,6 mánuðir í R-FC hópnum og 20,6 mánuðir í FC hópnum (p=0,0002, log-rank test). Ávinningur hvað varðar lifun fram að versnun sjúkdóms kom fram hjá flestum undirhópum sjúklinga sem rannsakaðir voru í samræmi við sjúkdómshættu við upphaf rannsóknar. Smávægileg en ekki marktæk aukning á heildarlifun var tilkynnt hjá R-FC samanborið við FC hóp.

Tafla 9

Meðferð á endurkomnu/þrálátu langvinnu eitilfrumuhvítblæði – yfirlit yfir árangur

 

af virkni MabThera ásamt FC á móti FC einu sér (miðgildisrannsóknartími 25,3

 

mánuðir)

 

 

 

 

 

 

Virkniviðmiðun

Kaplan-Meier mat á miðgildistíma fram að

Áhættu-

 

 

 

atburði (mánuðir)

 

minnkun

 

 

FC

 

R-FC

 

Log-Rank

 

 

 

(N = 276)

 

(N = 276)

 

p gildi

 

Lifun fram að versnun

20,6

 

30,6

 

0,0002

35%

 

 

 

 

 

 

 

 

Heildarlifun

 

51,9

 

NR

 

0,2874

17%

 

 

 

 

 

 

 

Lifun án aukaverkana

19,3

 

28,7

 

0,0002

36%

 

 

 

 

 

 

 

Heildarsvörunarhlutfall (CR, nPR,

58,0%

 

69,9%

 

0,0034

n.a.

eða PR)

 

 

 

 

 

 

 

Full svörun (CR hlutfall)

13,0%

 

24,3%

 

0,0007

n.a.

Tímalengd svörunar*

27,6

 

39,6

 

0,0252

31%

Lifun án sjúkdóms**

42,2.

 

39,6

 

0,8842

-6%

Tími fram að nýrri CLL meðferð

34,2.

 

NR

 

0,0024

35%

 

 

 

 

 

 

Heildarsvörunarhlutfall og full svörun (CR)

er fundin með notkun

Chi-square prófs.

 

 

 

*: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR), nPR, eða hlutasvörun (PR);

 

 

NR: náðist ekki

n.a. á ekki við

 

 

 

 

 

 

**: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR);

Niðurstöður annarra rannsókna (supportive studies) þar sem MabThera var notað ásamt annarri krabbameinslyfjameðferð (þar á meðal CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustín og kladribín) við meðferð sjúklinga með áður ómeðhöndlað og/eða endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði hafa einnig sýnt fram á hátt heildarsvörunarhlutfall sem kemur fram sem lengri lifun fram að versnun með ávinningi, þó með lítillega hækkaðri eiturvirkni (sérstaklega í merg. Þessar rannskóknir styðja notkun MabThera með hvaða krabbameinslyfjameðferð sem er.

Upplýsingar frá u.þ.b. 180 sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð með MabThera hafa sýnt klínískan ávinning (full svörun meðtalin (CR)) og styðja MabThera endurmeðferð.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á MabThera hjá öllum undirhópum barna við hnútóttu eitilfrumukrabbameini og langvinnu eitilfrumuhvítblæði (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Klínísk reynsla við meðhöndlun iktsýki

Sýnt var fram á öryggi og virkni MabThera við að draga úr einkennum iktsýki hjá sjúklingum með ónæga svörun við TNF blokka, í grundvallar, slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra samanburðarrannsókn (rannsókn 1).

Rannsókn 1 mat 517 sjúklinga þar sem svörun hafði verið ónóg eða óþol myndast gegn einni eða fleiri TNF blokka meðferðum. Sjúklingar sem til greina komu voru með virka iktsýki sem greind hafði verið samkvæmt viðmiðum American College of Rheumatology (ACR). MabThera var gefið sem tvö innrennsli í bláæð með 15 daga millibili. Sjúklingar fengu 2 x 1000 mg innrennsli í bláæð af MabThera eða lyfleysu ásamt metótrexati. Allir sjúklingarnir fengu samhliða 60 mg af prednisóni til inntöku á 2.-7. degi og 30 mg á 8.-14. degi frá fyrra innrennslinu. Aðalendapunkturinn var hlutfall sjúklinga sem náðu ACR20 svörun í 24. viku. Fylgst var með sjúklingum fram yfir 24. viku fyrir langtíma endapunkta, þar á meðal röntgenskoðun eftir 56 vikur og 104 vikur. Á þessum tíma fengu 81% sjúklinga úr upphaflega lyfleysuhópnum MabThera á milli 24. viku og 56. viku, samkvæmt opinni framlengdri rannsóknaraðferðarlýsingu.

Rannsóknir á MabThera hjá sjúklingum með skammt gengna liðagigt (sjúklingum án fyrri meðferðar með metótrexati og sjúklingum með ófullnægjandi svörun við metótrexati sem ekki höfðu enn fengið TNF-alfa hemla) náðu aðalendapunktum sínum (primary endpoints). MabThera er ekki ætlað þessum sjúklingum þar sem öryggisupplýsingar um langtímameðferð með MabThera eru ekki nægar, einkum varðandi hættu á illkynja sjúkdómum og PML.

Niðurstöður varðandi virkni sjúkdóms

MabThera ásamt metótrexati jók marktækt hlutfall sjúklinga sem náðu a.m.k. 20 % framförum í ACR-stigum samanborið við sjúklinga sem fengu metótrexat eitt sér (tafla 10). Í öllum rannsóknum sem gerðar voru vegna þróunar lyfsins var ávinningur af meðferð svipaður hjá sjúklingum óháð aldri, kyni, líkamsyfirborði, kynþætti, fjölda fyrri meðferða eða stigi sjúkdómsins.

Einnig varð vart við klínískar og tölfræðilega marktækar framfarir hvað varðar hvern einstakan þátt ACR-svörunarinnar (tölur um auma og bólgna liði, altækt mat sjúklings og læknis, fötlunarstuðlum (HAQ), mat á verkjum og C-Reactive Proteins (mg/dl).

Tafla 10 Niðurstöður varðandi klíníska svörun við aðalendapunkt í rannsókn 1 (hjá hópnum sem átti að meðhöndla (ITT))

 

 

Lyfleysa+MTX

MabThera+MTX

 

Útkoma†

 

 

(2 x 1000 mg)

Rannsókn 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

EULAR svörun

(22%)

193 (65%)***

 

(góð/miðlungi góð)

 

 

 

 

Meðalbreyting í DAS

-0,34

-1,83

†Útkoma eftir 24 vikur

 

 

 

Marktækur munur miðað við lyfleysu + MTX á aðaltímapunkti: ***p ≤ 0,0001

Hjá sjúklingum sem fengu MabThera ásamt metótrexati var marktækt meiri lækkun á virknistigi sjúkdóms (DAS28) en hjá sjúklingum sem fengu metótrexat eitt sér (tafla 9). Á svipaðan hátt fékkst góð eða miðlungi góð EULAR svörun (European League Against Rheumatism) í öllum rannsóknunum hjá marktækt fleiri sjúklingum sem fengu MabThera og metótrexat en hjá sjúklingum sem fengu metótrexat eitt sér (tafla 10).

Svörun samkvæmt röntgenmyndun

Skemmdir í liðum voru metnar með röntgenmyndum og settar fram sem breyting á aðlöguðu heildar Sharp skori (modified Total Sharp Score, mTSS) og þáttum þess, fleiðurskori (erosion score) og þrengingarskori liðbils (joint space narrowing score).

Í rannsókn 1, sem gerð var hjá sjúklingum með ófullnægjandi svörun eða óþol fyrir einni eða fleiri meðferðum með TNF blokkum sem fengu MabThera ásamt metótrexati, sást marktækt minni versnun sjúkdómsins eftir 56 vikur, staðfest með röntgenmynd, en hjá sjúklingum sem fengu einungis metótrexat í upphafi. Af þeim sjúklingum sem upphaflega fengu einungis metótrexat, fengu 81 % MabThera annaðhvort sem hjálparlyf í 16.-24. viku eða í framhaldsrannsókn fyrir 56. viku. Hærra hlutfall af sjúklingum sem upphaflega fengu MabThera/metótrexat meðferð sýndi enga versnun eyðingar (erosive progression) á 56 vikum (tafla 11).

Tafla 11 Rannsóknarniðurstaða eftir 1 ár samkvæmt röntgenmynd (hjá aðlöguðum hóp sem átti að meðhöndla (mITT))

 

Lyfleysa+MTX

MabThera+MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Rannsókn 1

(n = 184)

(n = 273)

Meðalbreyting frá grunnlínu:

 

1,01*

Aðlagað heildar Sharp skor

2,30

 

 

 

Fleiðurskor

1,32

0,60*

 

 

 

Þrengingarskor liðbils

0,98

0,41**

 

 

 

Hlutfall sjúklinga með enga breytingu á röntgenmynd

46%

53%, NS

Hlutfall sjúklinga með enga fleiðurbreytingu (erosive

52 %

60%,NS

change)

 

 

150 sjúklingar sem var upphaflega slembiraðað á lyfleysu + MTX í rannsókn 1 höfðu fengið a.m.k. eina lotu af RTX + MTX eftir eitt ár

* p <0 05, ** p < 0,001. Skammstöfun: NS, ekki marktækt (non significant)

Stöðvun á versnandi liðskemmdum kom einnig í ljós til lengri tíma. Röntgengreining eftir 2 ár í rannsókn 1 sýndi að marktækt hafði dregið úr versnun á skemmdum í liðum hjá sjúklingum sem fengu MabThera ásamt metótrexati samanborið við þá sem fengu metótrexat eitt sér og jafnframt var hlutfall sjúklinga með enga versnun á liðskemmdum á tveggja ára tímabilinu marktækt hærra.

Niðurstöður um líkamsstarfsemi og lífsgæði

Vart varð við marktæka lækkun á fötlunarstuðli (HAQ-DI) og þreytuskori (FACIT-Fatigue) hjá sjúklingum sem fengu MabThera samanborið við sjúklinga sem fengu metótrexat eitt sér. Hlutfall sjúklinga sem fengu MabThera og sýndu lágmarksmun sem skipti klínísku máli (MCID, minimal clinically important difference) á fötlunarstuðli (skilgreint sem heildarlækkun á einstaklingsbundnum stigum >0,22) var einnig hærra en hjá sjúklingum sem fengu metótrexat eitt sér (tafla 12).

Einnig var sýnt fram á marktækar framfarir í heilsutengdum lífsgæðum og voru framfarir marktækar, bæði hvað varðar stig yfir líkamlega heilsu (PHS, physical health score) og andlega heilsu (MHS, mental health score) á SF-36. Jafnframt náði marktækt hærra hlutfall sjúklinga lágmarksmun sem skipti klínísku máli miðað við þessa stigagjöf (tafla 12).

Tafla 12

Niðurstöður rannsóknar á líkamsstarfsemi og lífsgæðum við viku 24 í rannsókn 1

Niðurstaða†

 

Lyfleysa+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

(2 x 1000 mg)

 

 

n=201

n=298

Meðalbreyting á HAQ-DI

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

Meðalbreyting á FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

 

n=197

n=294

Meðalbreyting á SF-36 PHS

0,9

5,8***

% SF-36 PHS MCID

13%

48%***

Meðalbreyting á SF-36 MHS

1,3

4,7**

% SF-36 MHS MCID

20%

38%*

† Útkoma eftir 24 vikur

Marktækur munur miðað við lyfleysu á aðaltímapunkti: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33

Virkni hjá sjúklingum með sjálfsmótefni (RF og/eða and-CCP) í sermi

Sjúklingar með sjálfsmótefni (gigtarþátt (Rheumatoid Factor; RF) og/eða mótefni gegn hringlaga sítrúllíntengdu peptíði (anti- Cyclic Citrullinated Peptide, and-CCP)) í sermi, sem fengu MabThera ásamt metótrexati, svöruðu meðferð betur en sjúklingar sem höfðu hvoruga þessa tegund sjálfsmótefna í sermi.

Niðurstöður varðandi virkni hjá sjúklingum sem fengu MabThera voru greindar eftir stöðu sjálfsmótefna fyrir meðferð. Í 24. viku voru marktækt meiri líkur á að sjúklingar sem höfðu RF og/eða and-CCP í sermi við upphaf meðferðar hefðu náð ACR20 eða ACR50 svörun en sjúklingar sem höfðu hvoruga þessa tegund sjálfsmótefna í sermi við upphaf meðferðar (p=0,0312 and p=0,0096) (tafla 13). Þessar niðurstöður sáust aftur í 48. viku, auk þess sem tilvist sjálfsmótefna við upphaf meðferðar jók þá einnig marktækt líkur á að ná ACR70. Í 48. viku voru sjúklingar sem höfðu sjálfsmótefni við upphaf meðferðar 2-3 sinnum líklegri til að ná hverri ACR svörun en sjúklingar sem ekki höfðu sjálfsmótefni við upphaf meðferðar. Sjúklingar sem höfðu sjálfsmótefni við upphaf meðferðar sýndu einnig marktækt meiri lækkun á DAS28-ESR en sjúklingar sem ekki höfðu sjálfsmótefni við upphaf meðferðar (mynd 1).

Tafla 13

Yfirlit yfir virkni, greint eftir stöðu sjálfsmótefna fyrir meðferð

 

 

 

Vika 24

Vika 48

 

 

 

Engin

 

Engin

 

 

Sjálfsmótefni í

sjálfsmótefni í

Sjálfsmótefni í

sjálfsmótefni í

 

 

sermi

sermi

sermi

sermi

 

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

 

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

 

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

 

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR svörun (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Meðalbreyting á DAS28-ESR

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

Marktækni: * p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001.

Mynd 1: DAS28-ESR breyting frá grunnlínu, greind eftir stöðu sjálfsmótefna fyrir meðferð:

Langtímavirkni við meðferð með mörgum meðferðarlotum

Meðferð með mörgum meðferðarlotum af MabThera ásamt metótrexati leiddi til viðvarandi bata klínískra einkenna iktsýki samkvæmt ACR, DAS28-ESR og EULAR svörun, sem sást hjá öllum sjúklingahópum sem voru rannsakaðir (mynd 2). Viðvarandi bati sást í líkamsstarfsemi samkvæmt HAQ-DI stigun og hlutfalli sjúklinga sem náðu MCID fyrir HAQ-DI.

Mynd 2: ACR svörun við 4 meðferðarlotur (24 vikum eftir hverja lotu (samanburður fyrir hvern sjúkling og hverja heimsókn)) hjá sjúklingum með ófullnægjandi svörun við TNF-blokka (n=146).

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Mat á klínískum rannsóknarniðurstöðum

Samtals 392/3095 (12,7%) sjúklinga með iktsýki reyndust HACA-jákvæðir (Human anti-chimeric antibody) í klínískum rannsóknum eftir meðferð með MabThera. Þótt HACA kæmi fram tengdist það ekki sjúkdómsversnun eða aukinni hættu á viðbrögðum við frekara innrennsli hjá flestum sjúklinganna. Tilvist HACA getur tengst versnun á innrennslis- eða ofnæmisviðbrögðum eftir annað innrennslið af síðari lotum.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á MabThera hjá öllum undirhópum barna við iktsýki með sjálfsmótefnum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Klínísk reynsla við meðhöndlun hnúðaæðabólgu (Wegener’s) og smásærrar fjölæðabólgu

Alls tóku 197 sjúklingar, 15 ára og eldri, með alvarlega, virka hnúðaæðabólgu (75%) og smásæja fjölæðabólgu (24%) þátt og voru meðhöndlaðir í slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra klínískri rannsókn með samanburði við virkt lyf og lyfleysu, sem gerð var til að sýna fram á að MabThera væri ekki síðri meðferðarkostur.

Sjúklingunum var slembiraðað í hlutföllunum 1:1 í hópa sem fengu annars vegar cyclofosfamíð til inntöku daglega (2 mg/kg/dag) í 3-6 mánuði og hins vegar MabThera (375 mg/m2) einu sinni í viku í 4 vikur. Allir sjúklingar sem fengu cyclofosfamíð fengu viðhaldsmeðferð með azathíópríni á eftirfylgnitímabilinu. Sjúklingar í báðum hópum fengu 1.000 mg af metýlprednisóloni í æð (eða jafngilda skammta af öðrum sykurstera) á dag í 1 til 3 daga og síðan prednisón til inntöku

(1 mg/kg/dag, ekki meira en 80 mg/dag). Inntaka prednisóns var síðan minnkuð smám saman og henni hætt að fullu á 6 mánuðum frá upphafi rannsóknarmeðferðarinnar.

Aðalmælibreyta fyrir árangur var hvort náðst hafði að koma á algeru sjúkdómshléi eftir 6 mánuði, skilgreint sem 0 á Birmingham Vasculitis Activity Score kvarðanum fyrir hnúðaæðabólgu og engin notkun sykurstera. Fyrirfram skilgreindur munur sem þurfti að vera á meðferðarhópum þannig að önnur meðferðin teldist síðri var 20%. Rannsóknin sýndi fram á að meðferð með MabThera var ekki síðri en meðferð með cyclofosfamíði til að koma á algeru sjúkdómshléi eftir 6 mánuði (tafla 14).

Meðferðin reyndist virk bæði hjá sjúklingum með nýgreindan sjúkdóm og sjúklingum með endurkominn sjúkdóm (tafla 15).

Tafla 14 Hlutfall sjúklinga sem náði algeru sjúkdómshléi á 6 mánuðum (þýði sem ætlunin var að meðhöndla (Intent-to-Treat Population*))

 

 

 

MabThera

 

Cyclofosfamíð

 

Munur á meðferðum

 

 

 

 

(n 99)

 

(n 98)

 

(MabThera-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cyclofosfamíð)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tíðni

 

63,6%

53,1%

 

10,6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95,1%b öryggismörk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

( 3,2%; 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Versta hugsanlegt gildi sett í stað gilda sem vantar (worst case imputation)

 

 

 

a

Sýnt var fram á að meðferðin væri ekki síðri þar sem lægri mörk ( 3,2%) voru hærri en fyrir fram skilgreindur

 

 

 

b

munur sem þurfti að vera á meðferðarhópum þannig að önnur meðferðin teldist síðri ( 20%).

 

Í 95,1% öryggismörkum er gert ráð fyrir hækkun alpha-gildis um 0,001 til að gera ráð fyrir áfangagreiningu á

 

 

 

 

virkni.

 

 

 

 

 

 

Tafla 15

Algert sjúkdómshlé eftir 6 mánuði, greint eftir stöðu sjúkdóms

 

 

 

 

 

MabThera

 

Cyclofosfamíð

Munur (95% öryggismörk)

 

Allir sjúklingar

 

n=99

 

n=98

 

 

 

Nýgreindir sjúklingar

 

n=48

 

n=48

 

 

 

Sjúklingar með

 

n=51

 

n=50

 

 

 

endurkominn sjúkdóm

 

 

 

 

 

 

 

Algert sjúkdómshlé

 

 

 

 

 

 

 

Allir sjúklingar

 

63,6%

 

53,1%

10,6% (-3,2; 24,3)

 

Nýgreindir sjúklingar

 

60,4%

 

64,6%

 

− 4,2% (− 23,6; 15,3)

 

Sjúklingar með

 

66,7%

 

42,0%

24,7% (5,8; 43,6)

 

endurkominn sjúkdóm

 

 

 

 

 

 

Ef gögn vantaði fyrir sjúklinga var versta hugsanlega gildi sett í staðinn (worst case imputation)

Algert sjúkdómshlé eftir 12 og 18 mánuði

Af sjúklingum í hópnum sem fékk MabThera náðu 48% algeru sjúkdómshléi eftir 12 mánuði og 39% eftir 18 mánuði. Af sjúklingum í hópnum sem fékk cyclofosfamíð (fylgt eftir með azathíópríni til að viðhalda algeru sjúkdómshléi) náðu 39% algeru sjúkdómshléi eftir 12 mánuði og 33% eftir 18 mánuði. Á tímabilinu frá 12. mánuði til 18. mánuðar kom sjúkdómurinn 8 sinnum aftur hjá sjúklingum í hópnum sem fékk MabThera en 4 sinnum hjá sjúklingum í hópnum sem fékk cyclofosfamíð.

Endurmeðhöndlun með MabThera

Samkvæmt ákvörðun rannsakenda fengu 15 sjúklingar aðra meðferðarlotu með MabThera til meðferðar við endurkominni sjúkdómsvirkni sem kom fram á bilinu 6 til 18 mánuðum eftir fyrstu meðferðarlotu með MabThera. Gögn úr þessari rannsókn eru of takmörkuð til að leyfa að af þeim séu dregnar ályktanir varðandi virkni endurtekinna meðferðarlotna með MabThera hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu.

Áframhaldandi ónæmisbælandi meðferð getur einkum verið viðeigandi hjá sjúklingum sem eiga á hættu versnun (þ.e. sjúklingum með sögu um versnanir og hnúðaæðabólgu eða sjúklingum þar sem í ljós hefur komið endurmyndun B-eitilfrumna auk PR3-ANCA-mótefna (proteinase 3 specific anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies) við eftirlit). Þegar komist hefur á sjúkdómshlé eftir gjöf MabThera má íhuga áframhaldandi ónæmisbælandi meðferð til að koma í veg fyrir versnun. Ekki hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi MabThera við viðhaldsmeðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Alls greindust 23/99 (23%) þeirra sjúklinga sem fengu MabThera í rannsókninni jákvæðir fyrir manna and-chimeric mótefnum (HACA, human anti-chimeric antibody) eftir 18 mánuði. Enginn þessara 99 sjúklinga sem fengu MabThera var jákvæður fyrir HACA við inntöku í rannsóknina. Klínískt mikilvægi myndunar HACA hjá sjúklingum sem fá MabThera er ekki ljóst.

5.2Lyfjahvörf

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð

Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar á þýði 298 sjúklinga með eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð sem fengu eitt eða fleiri innrennsli með MabThera sem einlyfjameðferð eða ásamt CHOP meðferð (MabThera skammtar voru á bilinu 100 til 500 mg/m2) var dæmigerð áætlun fyrir þýðið varðandi ósérhæfða úthreinsun (CL1) 0,14 l/dag, sérhæfða úthreinsun (CL2) sem líklega var fyrir tilstilli B-frumna eða æxlisálags 0,59 l/dag og dreifingarrúmmál úr miðhólfi (V1) 2,7 l. Áætlaður miðgildis lokahelmingunartími brotthvarfs fyrir MabThera var 22 dagar (á bilinu 6,1 til 52 dagar). Fjöldi CD19-jákvæðra frumna við grunnlínu og stærð mælanlegra æxlisskemmda hafði sitt að segja um CL2 breytileika MabThera í upplýsingum um 161 sjúkling sem fékk 375 mg/m2 sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í 4 vikur. Sjúklingar með meiri fjölda CD19-jákvæðra frumna eða stærri æxlisskemmdir voru með hærri CL2. Samt sem áður var þáttur breytileika milli einstaklinga hvað varðar CL2 stór að teknu tilliti til fjölda CD19-jákvæðra frumna og stærðar æxlisskemmdar. V1 var breytilegt eftir líkamsyfirborði (BSA) og CHOP meðferð. Þessi V1 breytileiki (27,1 % og 19,0 %), sem stafaði bæði af mismiklu líkamsyfirborði (1,53 til 2,32 m2) og samhliða CHOP meðferð, var tiltölulega lítill. Aldur, kyn og frammistaða að mati Alþjóða heilbrigðismálastofnunarinnar (WHO) höfðu engin áhrif á lyfjahvörf MabThera. Þessi greining gefur til kynna að aðlögun MabThera skammta að einhverri þeirra skýribreyta (covariates) sem prófaðar voru sé ekki talin draga úr breytileika lyfjahvarfa svo nokkru nemi.

MabThera innrennsli í bláæð í 375 mg/m2 skammti einu sinni í viku í 4 vikur sem var gefið 203 sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð og sem höfðu ekki fengið MabThera áður, gaf meðal Cmax eftir fjórða innrennslið 486 míkróg/ml (á bilinu 77,5 til

996,6 míkróg/ml). Rítúxímab fannst í sermi sjúklinga 3-6 mánuðum eftir að síðustu meðferð lauk.

Við gjöf MabThera í 375 mg/m2 skammti sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í 8 vikur til 37 sjúklinga með eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins, jókst meðal Cmax með hverju innrennsli og spannaði frá að meðaltali 243 míkróg/ml (á bilinu 16 – 582 míkróg/ml) eftir fyrsta innrennsli til 550 míkróg/ml (á bilinu 171 – 1177 míkróg/ml) eftir áttunda innrennslið.

Þegar MabThera var gefið sem 375 mg/m2 innrennsli 6 sinnum ásamt 6 lotum af CHOP krabbameinslyfjameðferð, voru lyfjahvörfin svipuð því sem sást þegar MabThera var gefið eitt sér.

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

MabThera var gefið sem innrennsli í bláæð og var skammturinn í fyrstu lotu 375 mg/m2, en aukinn í 500 mg/m2 hver skammtur í 5 lotur ásamt flúdarabíni og cýklófosfamíði hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Meðal Cmax (N=15) var 408 míkróg/ml (á bilinu 97-764 míkróg/ml) eftir fimmta 500 mg/m2 innrennslið og meðal lokahelmingunartíminn var 32 dagar (á bilinu 14-62 dagar).

Iktsýki

Eftir innrennsli 1000 mg skammts af MabThera í bláæð tvisvar sinnum með tveggja vikna millibili var meðal lokahelmingunartími 20,8 dagar (á bilinu 8,58 til 35,9 dagar), meðal úthreinsun úr líkamanum var 0,23 l/dag (á bilinu 0,091 til 0,67 l/dag) og meðal dreifingarrúmmál í jafnvægi var 4,6 l (á bilinu 1,7 til 7,51 l). Lyfjahvarfagreining á sömu upplýsingum hjá hópnum leiddi í ljós svipuð meðalgildi varðandi úthreinsun úr líkamanum og helmingunartíma, 0,26 l/dag og 20,4 daga, hvort um sig. Lyfjahvarfagreining á hópnum leiddi í ljós að líkamsyfirborð og kyn voru marktækustu óháðu

breyturnar til að skýra breytileika milli einstaklinga hvað varðar lyfjahvarfagildi. Að teknu tilliti til líkamsyfirborðs voru karlar með meira dreifingarrúmmál og hraðari úthreinsun en konur. Mismunur á lyfjahvörfum eftir kyni er ekki talinn skipta klínísku máli og skammtaaðlögun er ekki nauðsynleg. Engar lyfjahvarfaupplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi.

Lyfjahvörf rítúxímabs voru metin eftir tvo 500 mg eða 1000 mg skammta í bláæð á degi 1 og degi 15 í fjórum rannsóknum. Í öllum rannsóknunum reyndust lyfjahvörf rítúxímabs vera skammtaháð á því takmarkaða skammtabili sem rannsakað var. Meðalgildi Cmax fyrir rítúxímab í sermi eftir fyrsta innrennsli var á bilinu 157 til 171 g/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 298 til 341 g/ml

fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Eftir seinna innrennslið var meðalgildi Cmax á bilinu 183 til 198 g/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 355 til 404 g/ml fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Meðal helmingunartími endanlegs brotthvarfs var á bilinu 15 til 16 dagar fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 17 til 21 dagur fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Meðalgildi Cmax var 16 til 19% hærra eftir seinna innrennslið en eftir fyrra innrennslið fyrir báðar skammtastærðir.

Lyfjahvörf rítúxímabs voru metin eftir tvo 500 mg eða 1000 mg skammta í bláæð í annarri meðferðarlotu endurtekinnar meðferðar. Meðalgildi Cmax fyrir rítúxímab í sermi eftir fyrsta innrennsli var á bilinu 170 til 175 g/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 317 til 370 g/ml fyrir

2 x 1000 mg skammtinn. Eftir seinna innrennslið var Cmax á bilinu 207 g/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 377 til 386 g/ml fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Meðal helmingunartími endanlegs brotthvarfs eftir seinna innrennsli annarrar meðferðarlotu var 19 dagar fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 21 til 22 dagar fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Lyfjahvarfa kennistærðir rítúxímabs voru sambærilegar fyrir báðar meðferðarloturnar.

Lyfjahvarfa kennistærðir hjá hópnum sem svaraði ekki nægilega meðferð með TNF blokkum eftir sömu skammtaáætlun (2 x 1000 mg í bláæð með 2 vikna millibili) voru svipaðar og var hámarks sermiþéttni að meðaltali 369 míkróg/ml og meðal lokahelmingunartími 19,2 dagar.

Hnúðaæðabólga og smásæ fjölæðabólga

Á grundvelli þýðisgreiningar á lyfjahvörfum 97 sjúklinga með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu sem fengu 375 mg/m2 af MabThera einu sinni í viku í fjögur skipti, var miðgildi endanlegs helmingunartíma metið 23 dagar (bil: 9 til 49 dagar). Meðalgildi úthreinsunar rítúxímabs var 0,313 l/dag (bil: 0,116 til 0,726 l/dag) og meðaldreifingarrúmmál var 4,50 l (bil: 2,25 til 7,39 l). Lyfjahvarfabreytur rítúxímabs hjá þessum sjúklingum virðast svipaðar og sést hefur hjá sjúklingum með iktsýki.

5.3Forklínískar upplýsingar

Sýnt hefur verið fram á að rítúxímab er mjög sértækt fyrir CD20 mótefnavakann á B frumum. Í rannsóknum á eituráhrifum hjá cynomolgusöpum hefur ekki verið sýnt fram á önnur áhrif en þá lyfjafræðilegu fækkun á B frumum í blóði og eitilvef sem búast mátti við.

Rannsóknir á eituráhrifum á þroska voru gerðar á cynomolgusöpum við skammta sem námu allt að 100 mg/kg (meðferð á 20.-50. degi meðgöngu) og komu ekki fram neinar vísbendingar um skaðleg áhrif á fóstur vegna rítúxímabs. Þó varð vart við skammtaháða, lyfjafræðilega fækkun á B frumum í eitlum fóstranna. Hún var viðvarandi eftir burð og fylgdi henni lækkun á IgG gildum í nýbornum dýrum sem höfðu orðið fyrir áhrifum. Fjöldi B frumna varð aftur eðlilegur í þessum dýrum innan 6 mánaða frá burði og skertu ekki ónæmingarviðbrögð.

Hefðbundin próf til að rannsaka stökkbreytandi áhrif hafa ekki verið gerð þar sem slík próf eiga ekki við fyrir þessa sameind. Ekki hafa verið gerðar langtímarannsóknir á dýrum til að ganga úr skugga um krabbameinsvaldandi möguleika rítúxímabs.

Ekki hafa verið gerðar sértækar rannsóknir til að ákvarða áhrif rítúxímabs á frjósemi. Í rannsóknum á almennum eituráhrifum hjá cynomolgus öpum komu ekki í ljós nein skaðleg áhrif á æxlunarfæri hjá karl- eða kvendýrum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríum cítrat

Pólýsorbat 80

Natríum klóríð

Natríum hýdroxíð

Saltsýra

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki hefur orðið vart við ósamrýmanleika milli MabThera og poka eða innrennslisbúnaðar úr pólývínýl klóríði eða pólýetýleni.

6.3Geymsluþol

Órofið hettuglas 30 mánuðir

Þynnt lyf

Blönduð MabThera innrennslislausn er eðlisfræði- og efnafræðilega stöðug í 24 klukkustundir við 2°C – 8°C og þar af leiðandi 12 klukkustundir við stofuhita.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota blandaða innrennslislausnina strax. Ef lausnin er ekki notuð strax eru geymslutímar og geymsluskilyrði fyrir notkun á ábyrgð notandans og ættu almennt ekki að fara yfir 24 klukkustundir við 2°C – 8°C nema þynning hafi farið fram við stýrðar og fullgildar smitgátaraðstæður.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Geymið ílátið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Gegnsæ hettuglös úr gleri af tegund I með bútýl gúmmítappa sem innihalda 100 mg af rítúxímabi í 10 ml. Pakkningar með 2 hettuglösum.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

MabThera kemur í sæfðum, einnota hettuglösum án rotvarnarefna og pýrógena.

Draga skal upp tilskilið magn af MabThera að viðhafðri smitgát og þynna það að útreiknuðum styrkleika upp á 1 til 4 mg/ml af rítúxímabi í innrennslispoka með sæfðu, pýrógenlausu natríumklóríði 9 mg/ml (0,9 %) lausn fyrir stungulyf eða 5 % D-Glúkósa í vatni. Til þess að lausnin blandist á að hvolfa pokanum varlega svo ekki freyði. Þess verður að gæta að blandaðar lausnir séu örugglega sæfðar. Þar sem lyfið inniheldur ekkert rotvarnarefni eða bakteríuheftandi efni, verður að viðhafa smitgát. Lyf í æð á að skoða með berum augum til útiloka agnir og aflitun áður en þau eru gefin.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/067/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. júní 1998

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. júní 2008

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

MabThera 500 mg innrennslisþykkni, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml inniheldur 10 mg af rítúxímab.

Hvert hettuglas inniheldur 500 mg af rítúxímab.

Rítúxímab er einstofna músa/manna mótefni, framleitt með erfðatækni úr vefjum af ólíkum erfðafræðilegum uppruna (chimeric), þ.e. glýkósýlerað immúnóglóbúlín samsett úr manna IgG1 óbreytilegu svæði og breytilegu svæði með röðum af músa léttum-keðjum og þungum-keðjum. Mótefnið er framleitt í spendýrafrumurækt (úr eggjastokkum kínverskra hamstra) og hreinsað með sækniskiljun (affinity chromatography) og jónaskiptum, þar á meðal með sértæku veirudrápi og brottnámi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær, litlaus vökvi.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

MabThera er ætlað til meðferðar fullorðinna við eftirfarandi ábendingum:

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð

MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein á III.-IV. stigi sem hafa ekki fengið meðferð áður.

MabThera er ætlað til viðhaldsmeðferðar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein sem svarar innleiðslumeðferð (induction therapy).

MabThera einlyfjameðferð er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfumukrabbamein á III.-IV. stigi sem eru ónæmir fyrir krabbameinslyfjameðferð eða eru að fá endurkomu sjúkdóms í annað sinn eða oftar eftir lyfjameðferð.

MabThera, gefið með CHOP krabbameinslyfjakúr (cýklófosfamíð, doxórúbisín, vínkristín, prednisólon), er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með CD20 jákvætt, dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð.

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað og endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Aðeins takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um virkni og öryggi hjá sjúklingum sem áður hafa verið meðhöndlaðir með einstofna mótefni, s.s. MabThera, og hjá sjúklingum sem hafa svarað illa MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Sjá kafla 5.1 varðandi frekari upplýsingar.

Iktsýki

MabThera ásamt metótrexati er ætlað til meðferðar á fullorðnum sjúklingum með alvarlega, virka iktsýki þar sem svörun hefur verið ónóg eða óþol hefur myndast gegn öðrum sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARD) að meðtalinni meðferð með einum eða fleiri TNF (tumor necrosis factor) blokkum.

Sýnt hefur verið fram á að MabThera hægir á framgangi liðskemmda samkvæmt röntgenmyndum og bætir starfsemi þegar það er gefið ásamt metótrexati.

Hnúðaæðabólga (granulomatosis with polyangiitis) og smásæ fjölæðabólga (microscopic polyangiitis)

MabThera ásamt sykursterum er ætlað til að koma á sjúkdómshléi hjá fullorðnum sjúklingum með alvarlega virka hnúðaæðabólgu (granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) (GPA)) og smásæja fjölæðabólgu (microscopic polyangiitis (MPA)).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Gefa á MabThera í umhverfi þar sem fullkominn endurlífgunarbúnaður er við hendina og undir nánu eftirliti reynds læknis eða hjúkrunarfræðings (sjá kafla 4.4).

Lyfjaforgjöf sem samanstendur af hitalækkandi lyfi og andhistamíni, t.d. parasetamól og dífenhýdramín, á alltaf að gefa fyrir hverja gjöf MabThera.

Hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð eða langvinnt eitilfrumuhvítblæði ætti að hafa í huga lyfjaforgjöf með sykursterum ef MabThera er ekki gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur sykurstera.

Hjá sjúklingum með iktsýki á að ljúka lyfjaforgjöf með 100 mg af metýlprednisóloni í æð 30 mínútum fyrir innrennsli MabThera til að draga úr tíðni og alvarleika innrennslistengdra viðbragða.

Hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu er ráðlagt að gefa metýlprednisólon í æð í 1 til 3 daga í 1000 mg skömmtum á dag fyrir fyrsta innrennsli MabThera (gefa má síðasta skammt af metýlprednisóloni sama dag og fyrsta innrennsli MabThera). Þessu á að fylgja eftir með prednisóni til inntöku, 1 mg/kg/dag (ekki yfir 80 mg/dag, draga á úr skömmtum eins hratt og hægt er miðað við klínískar þarfir sjúklingsins) meðan á meðferð með MabThera stendur og eftir að henni lýkur.

Skammtar

Mikilvægt er að aðgæta merkimiða lyfsins til að tryggja að sjúklingum sé gefið rétt lyfjaform (lyf til notkunar í bláæð eða stungulyf til notkunar undir húð), samkvæmt ávísun.

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð

Hnútótt eitilfrumukrabbamein

Samsett meðferð

Ráðlagður skammtur af MabThera ásamt krabbameinslyfjum sem innleiðslumeðferð hjá sjúklingum sem ekki hafa áður verið meðhöndlaðir eða eru með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein er: 375 mg/m2 líkamsyfirborðs í lotu, í allt að 8 lotur.

MabThera á að gefa á 1. degi hverrar lyfjameðferðarlotu, eftir að sykursterahluti lyfjameðferðarinnar hefur verið gefinn í bláæð, ef það á við.

Viðhaldsmeðferð

Áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein

Ráðlagður skammtur af MabThera sem viðhaldsmeðferð hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein sem hafa svarað innleiðslumeðferð er: 375 mg/m2 líkamsyfirborðs einu sinni á 2 mánaða fresti (byrjað 2 mánuðum eftir síðasta skammt innleiðslumeðferðar) fram að versnun sjúkdóms eða að hámarki í tvö ár.

Endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein

Ráðlagður skammtur af MabThera sem viðhaldsmeðferð hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein sem hafa svarað innleiðslumeðferð er: 375 mg/m2 líkamsyfirborðs einu sinni á 3 mánaða fresti (byrjað 3 mánuðum eftir síðasta skammt innleiðslumeðferðar) fram að versnun sjúkdóms eða að hámarki í tvö ár.

Einlyfjameðferð

Endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein

Ráðlagður skammtur af MabThera einlyfjameðferð sem innleiðslumeðferð hjá fullorðnum sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein á III.-IV. stigi sem eru ónæmir fyrir krabbameinslyfjameðferð eða eru að fá endurkomu sjúkdóms í annað sinn eða oftar eftir lyfjameðferð er: 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefinn sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í fjórar vikur.

Fyrir endurmeðferð með MabThera einlyfjameðferð hjá sjúklingum sem hafa svarað fyrri MabThera einlyfjameðferð fyrir endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein er ráðlagður skammtur:

375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefinn sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í fjórar vikur (sjá kafla 5.1).

Dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð

MabThera á að nota ásamt CHOP lyfjameðferð. Ráðlagður skammtur er 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefinn á 1. degi hverrar lyfjameðferðarlotu í 8 lotur eftir að sykursterahluti CHOP hefur verið gefinn sem innrennsli í bláæð. Öryggi og virkni MabThera þegar það er gefið ásamt öðrum lyfjameðferðum við dreifðu, stórfrumu B eitilfrumukrabbameini sem ekki er af Hodgkins gerð hefur ekki verið staðfest.

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur

Ekki er ráðlagt að minnka skammta af MabThera. Þegar MabThera er gefið ásamt krabbameinslyfjum á að minnka skammta af krabbameinslyfjunum með venjubundnum hætti (sjá kafla 4.8).

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Ráðlögð er fyrirbyggjandi meðferð hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem felur í sér nægilega vökvainntöku og gjöf lyfja sem takmarka myndun þvagsýru (uricostatics). Þetta skal hefja 48 tímum áður en meðferð hefst til að minnka líkur á æxlissundrunar heilkenni. Ráðlagt er að gefa sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði þar sem eitilfrumufjöldi er > 25 x 109/L prednisón/prednisólon 100 mg í æð stuttu fyrir innrennsli MabThera til þess að draga úr líkum á og minnka alvarleika bráðra innrennslisviðbragða og/eða cýtókínlosunarheilkenni.

Ráðlagður skammtur af MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlaðan eða endurkominn/þrálátan sjúkdóm er 375 mg/m2 líkamsyfirborðs gefið á degi 0 í fyrstu meðferðarlotu. Síðan er gefið 500 mg/m2 líkamsyfirborðs á 1. degi hverrar meðferðarlotu þar á eftir, í heildina 6 meðferðarlotur. Krabbameinslyfjameðferð ætti að gefa eftir MabThera innrennsli.

Iktsýki

Afhenda skal sjúklingum á meðferð með MabThera öryggiskort fyrir sjúklinga við hvert innrennsli.

Meðferðarlota með MabThera felst í 1000 mg innrennsli í bláæð tvisvar sinnum. Ráðlagður skammtur af MabThera er 1000 mg í innrennsli í bláæð og síðan annað 1000 mg innrennsli í bláæð tveimur vikum síðar.

Meta á þörfina fyrir frekari meðferðarlotur 24 vikum eftir fyrri lotu. Þá á að endurtaka meðferðina ef eftirstöðvar eru af sjúkdómsvirkni, annars á að fresta endurtekningu meðferðar þar til sjúkdómsvirkni kemur aftur fram.

Fyrirliggjandi gögn sýna að klínískri svörun er oftast náð innan 16-24 vikna af fyrstu meðferðarlotu. Áframhaldandi meðferð ætti að vera vandlega ígrunduð hjá sjúklingum sem ekki sýna árangur meðferðar innan þessa tímabils.

Hnúðaæðabólga og smásæ fjölæðabólga

Afhenda skal sjúklingum á meðferð með MabThera öryggiskort fyrir sjúklinga við hvert innrennsli.

Ráðlagður skammtur af MabThera til að koma á sjúkdómshléi við hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu er 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefið sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í 4 vikur (alls fjögur innrennsli).

Ráðlagt er að veita fyrirbyggjandi meðferð gegn lungnabólgu af völdum Pneumocystis jiroveci hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu meðan á meðferð með MabThera stendur og eftir að henni lýkur, eftir því sem við á.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun MabThera hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Ekki er þörf fyrir skammtaaðlögun hjá öldruðum sjúklingum (á aldrinum > 65 ára).

Lyfjagjöf

Gefa á blandaða MabThera lausnina sem innrennsli í bláæð um sérstakan æðalegg. Ekki á að gefa blandaðar innrennslislausnirnar sem inndælingu eða hleðsluskammt í bláæð.

Fylgjast á grannt með því hvort sjúklingar fái cýtókínlosunarheilkenni (sjá kafla 4.4). Ef upp koma vísbendingar um alvarleg viðbrögð hjá sjúklingum, einkum alvarlega andnauð, berkjukrampa eða súrefnisskort, skal stöðva innrennsli tafarlaust. Þá þarf að meta það hvort sjúklingar með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð sýni merki um æxlissundrunar heilkenni (tumor lysis syndrome) m.a. með viðeigandi blóðprófum og með lungnamynd fyrir lungnaíferð. Ekki á að hefja innrennslið aftur hjá neinum sjúklingum fyrr en öll einkenni hafa hjaðnað og rannsóknargildi og lungnamynd eru orðin eðlileg. Þá má hefja aftur upphaflegt innrennsli, en einungis á hálfum fyrri hraða. Komi sömu, alvarlegu aukaverkanirnar fram öðru sinni, á í hverju tilviki fyrir sig að íhuga alvarlega að hætta meðferð.

Það dregur venjulega úr vægum eða fremur vægum innrennslistengdum viðbrögðum (kafli 4.8) með því að minnka innrennslishraða. Innrennslishraða má síðan auka þegar einkenni hjaðna.

Fyrsta innrennsli

Ráðlagður upphafshraði innrennslis er 50 mg/klst.; eftir fyrstu 30 mínúturnar má auka hraðann um 50 mg/klst. á 30 mínútna fresti í að hámarki 400 mg/klst.

Síðari innrennsli

Allar ábendingar

Síðari skammta af MabThera má gefa sem innrennsli með upphafshraða 100 mg/klst. og auka um 100 mg/klst. á 30 mínútna fresti í hámark 400 mg/klst.

Eingöngu fyrir sjúklinga með iktsýki

Val um að gefa síðari innrennsli með meiri hraða

Ef sjúklingar hafa ekki fundið fyrir alvarlegum innrennslistengdum aukaverkunum við fyrsta eða síðari innrennsli af 1000 mg skammti af MabThera, sem gefin voru með venjulegri innrennslisáætlun, má gefa annað og síðari innrennsli með meiri hraða og nota sömu þéttni og í fyrra innrennsli (250 ml með 4 mg/ml þéttni). Hefja á innrennslið með hraðanum 250 mg/klukkustund fyrstu 30 mínúturnar og halda því svo áfram með hraðanum 600 mg/klukkustund næstu 90 mínútur. Ef sjúklingurinn þolir hraðara innrennslið má nota þann innrennslishraða við síðari innrennsli.

Ekki á að gefa sjúklingum með klínískt marktæka hjarta- eða æðakvilla, þ.m.t. hjartsláttartruflanir, eða sem hafa fengið alvarleg innrennslisviðbrögð við fyrri meðferð með líffræðilegum lyfjum eða rítúximabi, innrennsli með auknum innrennslishraða.

4.3 Frábendingar

Frábendingar fyrir notkun við eitilfrumukrabbameini sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnu eitilfrumuhvítblæði

Ofnæmi fyrir virka efninu, próteinum úr músum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virk, alvarleg sýking (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með alvarlega ónæmisbælingu.

Frábendingar fyrir notkun við iktsýki, hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu

Ofnæmi fyrir virka efninu, próteinum úr músum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virk, alvarleg sýking (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með alvarlega ónæmisbælingu

Alvarleg hjartabilun (New York Heart Association, flokkur IV) eða alvarlegur, ómeðhöndlaður hjartasjúkdómur (sjá kafla 4.4 varðandi aðra hjartasjúkdóma).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Til að auka rekjanleika líffræðilegra lyfja ætti að skrá heiti og lotunúmer lyfsins greinilega (eða tilgreina) í sjúkraskrána.

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga

Afhenda á öllum sjúklingum sem fá MabThera við iktsýki, hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu öryggiskort fyrir sjúklinga við hvert innrennsli. Öryggiskortið inniheldur mikilvægar öryggisupplýsingar fyrir sjúklinga varðandi hugsanlega aukna áhættu á sýkingum, þ.m.t. ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (progressive multifocal leukoencephalopathy – PML).

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um banvæn tilfelli PML eftir notkun MabThera. Fylgjast skal reglulega með nýjum eða versnandi einkennum frá taugakerfi sem gætu bent til PML. Ef grunur leikur á að um PML sé að ræða skal fresta frekari skammtagjöf þar til PML er útilokuð. Læknirinn skal meta sjúklinginn til að ákvarða hvort einkennin séu vísbendingar um starfstruflun í taugakerfi og ef svo er hvort einkennin bendi hugsanlega til PML. Íhuga skal að leita álits hjá sérfræðingi í taugasjúkdómum ef talin er ástæða til út frá klínískum einkennum.

Ef einhver vafi er fyrir hendi skal íhuga frekara mat, þar á meðal segulómskoðun helst með skuggaefni, prófa fyrir JC veiru DNA í heila- og mænuvökva og að endurtaka taugafræðilegt mat.

Læknirinn skal einkum vera á varðbergi gagnvart einkennum sem benda til PML sem ekki er víst að sjúklingurinn taki eftir (t.d. vitsmunalegum, taugafræðilegum eða sálrænum einkennum). Einnig á að ráðleggja sjúklingum að láta maka sinn eða umönnunaraðila vita af meðferðinni þar sem þeir gætu orðið varir við einkenni sem sjúklingarnir verða ekki varir við.

Ef sjúklingur fær PML skal hætta notkun MabThera til frambúðar.

Eftir að ónæmiskerfið hefur náð sér að nýju hjá ónæmisbældum sjúklingum með PML hafa komið fram tilvik þar sem sjúkdómurinn hefur staðið í stað eða komið fram bati. Ekki er enn ljóst hvort það að greina PML snemma og stöðva meðferð með MabThera geti leitt til þess að sjúkdómurinn standi í stað eða fari batnandi.

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Innrennslistengd viðbrögð

MabThera tengist innrennslistengdum viðbrögðum, sem geta tengst losun cýtókína og/eða annarra frumuboðefna. Klínískt getur verið erfitt að greina cýtókínlosunarheilkenni frá bráðum ofnæmisviðbrögðum.

Slíkum viðbrögðum, þ.m.t. cýtókínlosunarheilkenni, æxlissundrunarheilkenni og bráðaofnæmis- eða ofnæmisviðbrögðum, er lýst hér fyrir neðan. Þau tengjast ekki sértækt íkomuleið MabThera og geta komið fram við notkun hvors lyfjaformsins sem er.

Tilkynnt hefur verið um alvarleg innrennslistengd viðbrögð sem leitt hafa til dauða við notkun MabThera í bláæð eftir markaðssetningu lyfsins, og hafa þau komið fram frá 30 mínútum til

2 klukkustundum eftir að fyrsta innrennsli MabThera er hafið. Þau einkennast af áhrifum á lungu og meðal þeirra voru stundum hröð æxlissundrun og einkenni æxlissundrunarheilkennis, auk hita, hrolls, stirðleika, lágþrýstings, ofsakláða, ofsabjúgs og annarra einkenna (sjá kafla 4.8).

Alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni lýsir sér með mikilli andnauð, sem oft fylgja berkjukrampar og súrefnisskortur, auk hita, hrolls, stirðleika, ofsakláða og ofsabjúgs. Þessu heilkenni geta tengst sum einkenni æxlissundrunar heilkennis, svo sem þvagsýrudreyri, hátt kalíum í blóði, lágt kalsíum í blóði, hátt fosfat í blóði, bráð nýrnabilun, hækkun ensímsins laktat dehýdrógenasa (LDH), auk bráðrar öndunarbilunar og dauða. Bráðri öndunarbilun geta fylgt millivefsíferð eða bjúgur í lungum sem sést á lungnamynd. Heilkennið kemur oft í ljós innan einnar eða tveggja klukkustunda frá því að fyrsta innrennsli hófst. Sjúklingar með sögu um skerta lungnastarfsemi eða þeir sem eru með æxlisíferð í lungum geta frekar átt á hættu að árangur verði lélegur og þarf að meðhöndla þá með aukinni varúð. Ef sjúklingar fá alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni, á að stöðva innrennsli tafarlaust (sjá kafla 4.2) og veita kröftuga einkennameðferð. Þar sem klínísk einkenni sem hjaðna í byrjun geta versnað síðar, á að fylgjast vel með þessum sjúklingum þar til æxlissundrunar heilkenni og lungnaíferð hafa hjaðnað eða verið útilokuð. Frekari meðferð sjúklinga eftir að einkenni og teikn hafa horfið að fullu hefur einstöku sinnum valdið því að alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni hefur komið fram aftur.

Sjúklinga með mikla æxlisbyrði eða með mikinn fjölda (≥ 25 x 109/l) illkynja frumna í líkamanum, eins og sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði, sem geta verið í meiri hættu á að fá sérstaklega alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni, á að meðhöndla mjög varlega. Fylgjast á gaumgæfilega með

þessum sjúklingum meðan á fyrsta innrennsli stendur. Íhuga skal hvort minnka eigi innrennslishraða í fyrsta innrennsli hjá þessum sjúklingum eða skipta skammtinum á tvo daga í fyrstu meðferðarlotu og öðrum lotum eftir það ef eitilfrumufjöldi er enn >25 x 109/l.

Alls kyns aukaverkanir tengdar innrennsli hafa sést hjá 77% sjúklinga sem fengið hafa MabThera (þar með talið cýtókínlosunarheilkenni ásamt lágþrýstingi og berkjukrömpum hjá 10 % sjúklinga), sjá kafla 4.8. Slík einkenni ganga venjulega til baka þegar MabThera innrennsli er stöðvað og gefin eru hitalækkandi lyf, andhistamínlyf og stundum súrefni, saltvatnslausn í bláæð eða berkjuvíkkandi lyf og sykursterar ef þörf krefur. Vísað er í cýtókínlosunarheilkenni hér að framan varðandi alvarleg viðbrögð.

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmi og önnur ofnæmisviðbrögð eftir að prótein hafa verið gefin sjúklingum í bláæð. Gagnstætt cýtókínlosunarheilkenni koma raunveruleg ofnæmisviðbrögð yfirleitt fram á nokkrum mínútum frá því að innrennsli hefst. Lyf til meðferðar við ofnæmisviðbrögðum, t.d. adrenalín, andhistamín og sykurstera, á að hafa tilbúin til notkunar strax ef ofnæmisviðbrögð koma fram meðan á gjöf MabThera stendur. Klínísk merki um bráðaofnæmi geta líkst klínískum merkjum um cýtókínlosunarheilkenni (sbr. lýsingu að framan). Sjaldnar hefur verið tilkynnt um viðbrögð sem tengd eru ofnæmi en þau sem tengjast cýtókínlosun.

Aðrar aukaverkanir sem stundum hafa verið tilkynntar eru hjartadrep, gáttatif, lungnabjúgur og bráð afturkræf blóðflagnafæð.

Þar sem lágþrýstingur getur komið fram við gjöf MabThera, á að íhuga að gefa ekki blóðþrýstingslækkandi lyf í 12 klukkustundir áður en MabThera innrennsli er gefið.

Hjartakvillar

Hjartaöng, hjartsláttartruflanir svo sem gáttaflökt og -tif, hjartabilun og/eða hjartadrep hafa komið fyrir hjá sjúklingum sem fengu MabThera. Því á að fylgjast vel með sjúklingum með sögu um hjartasjúkdóm og/eða eru í krabbameinslyfjameðferð sem hefur eituráhrif á hjarta.

Blóðfræðileg eituráhrif

Þótt MabThera sé ekki mergbælandi sem einlyfjameðferð, á að gæta varúðar þegar íhuguð er meðferð hjá sjúklingum með daufkyrninga < 1,5 x 109/l og/eða blóðflagnafjölda < 75 x 109/l, þar sem klínísk reynsla hjá þessum sjúklingahópi er takmörkuð. MabThera hefur verið notað hjá 21 sjúklingi sem fór í eigin (autologous) beinmergsígræðslu og öðrum áhættuhópum sem ætla má að hafi skerta beinmergsstarfsemi án þess að það ylli eituráhrifum á beinmerg.

Gera ætti reglulega heildarblóðkornatalningu, þar með talda daufkyrninga- og blóðflagnatalningu, meðan á meðferð með MabThera stendur.

Sýkingar

Alvarlegar sýkingar, þar með talin dauðsföll, geta átt sér stað meðan á MabThera meðferð stendur (sjá kafla 4.8). MabThera á ekki að gefa sjúklingum með virka, alvarlega sýkingu (t.d. berklar, blóðsýking og tækifærissýkingar, sjá kafla 4.3).

Læknar eiga að gæta varúðar þegar þeir íhuga notkun MabThera hjá sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar eða undirliggjandi ástand sem getur gert sjúklinga enn móttækilegri fyrir alvarlegri sýkingu (sjá kafla 4.8).

Tilkynnt hefur verið um tilfelli af endurkomu lifrarbólgu B hjá einstaklingum sem fengu MabThera að meðtöldum svæsnum tilfellum lifrarbólgu sem reyndust banvæn. Flestir þessara einstaklinga fengu þó einnig frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Takmarkaðar upplýsingar úr einni rannsókn hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði benda til þess að MabThera meðferð geti einnig haft slæm áhrif á útkomu frumsýkingar lifrarbólgu B. Gera á kembileit að lifrarbólgu B veiru (HBV) hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með MabThera hefst. Hún á að lágmarki að greina yfirborðsmótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B surface antigen, HBsAg) og mótefni gegn kjarnamótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B core antibody, HBcAb). Auk þeirra

má greina aðra viðeigandi lífvísa, samkvæmt gildandi leiðbeiningum. Sjúklingar með virka lifrarbólgu B mega ekki fá meðferð með MabThera. Sjúklingar með jákvæð sermispróf fyrir lifrarbólgu B (annaðhvort HBsAg eða HBcAb) eiga að ráðfæra sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð hefst og þarf að fylgjast með þeim og meðhöndla þá með venjubundnum hætti til að forðast endurvirkjun lifrarbólgu B.

Eftir markaðsetningu hefur örsjaldan verið tilkynnt um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) við notkun MabThera hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði (sjá kafla 4.8). Stærsti hluti sjúklinganna fékk MabThera ásamt annarri lyfjameðferð eða sem hluta af blóðmyndandi stofnfrumuígræðslu.

Ónæmisaðgerðir

Öryggi bólusetningar með lifandi veirubóluefnum eftir meðferð með MabThera hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði og ekki er mælt með bólusetningu með lifandi veirubóluefnum. Sjúklinga í meðferð með MabThera má bólusetja með deyddum veirubóluefnum. Þó getur svörunarhlutfall verið lægra þegar deydd veirubóluefni eru notuð. Í rannsókn án slembiröðunar með samanburð við heilbrigða, ómeðhöndlaða einstaklinga höfðu sjúklingar með endurkomið lágstigs eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð sem fengu MabThera einlyfjameðferð lægra svörunarhlutfall við bólusetningu með stífkrampa endursvars mótefnavaka (tetanus recall antigen) (16% á móti 81%) og KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) krabbameinsmótefnavaka (4% á móti 76% þegar gert var mat á > tvöfaldri aukningu á mótefnatítra). Fyrir sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði má gera ráð fyrir svipuðum niðurstöðum miðað við hversu sjúkdómarnir eru líkir en það hefur ekki verið rannsakað í klínískum rannsóknum.

Meðalmótefnatítrar gagnvart ýmsum mótefnavökum (Streptococcus pneumoniae, inflúensu A, hettusótt, rauðum hundum, hlaupabólu) fyrir meðferð héldust í a.m.k. 6 mánuði eftir meðferð með MabThera.

Húðviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg húðviðbrögð, svo sem eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða (sjá kafla 4.8). Ef slík viðbrögð koma fram og grunur leikur á að þau tengist notkun MabThera á að hætta meðferðinni fyrir fullt og allt.

Iktsýki, hnúðaæðabólga og smásæ fjölæðabólga

Sjúklingar með iktsýki sem ekki hafa áður fengið metótrexat

Ekki er mælt með notkun MabThera hjá sjúklingum sem ekki hafa áður fengið metótrexat, þar sem ekki hefur verið sýnt fram á hagstætt hlutfall áhættu og ávinnings.

Innrennslistengd viðbrögð

MabThera tengist innrennslistengdum viðbrögðum sem geta stafað af losun cýtókína og/eða annarra efnafræðilegra boðefna. Lyfjaforgjöf sem samanstendur af verkjastillandi/hitalækkandi lyfi og andhistamíni á alltaf að gefa fyrir hvert innrennsli af MabThera. Hjá sjúklingum með iktsýki ætti einnig að gefa lyfjaforgjöf með sykursterum fyrir hvert innrennsli af MabThera til að draga úr tíðni og alvarleika innrennslistengdra viðbragða (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Tilkynnt hefur verið um alvarleg innsrennslistengd viðbrögð sem leitt hafa til dauða hjá sjúklingum með iktsýki eftir markaðssetningu lyfsins. Flest innrennslistengd viðbrögð sem tilkynnt var um hjá sjúklingum með iktsýki í klínískum rannsóknum voru væg eða miðlungi væg. Algengustu einkennin voru ofnæmisviðbrögð eins og höfuðverkur, kláði, erting í hálsi, hörundsroði, útbrot, ofsakláði, háþrýstingur og sótthiti. Yfirleitt var hlutfall sjúklinga sem fundu fyrir einhverjum innrennslisviðbrögðum hærra eftir fyrsta innrennsli hverrar meðferðarlotu en eftir annað innrennslið. Tíðni innrennslistengdra viðbragða minnkaði við síðari innrennslislotur (sjá kafla 4. 8). Viðbrögð þau sem tilkynnt var um gengu yfirleitt til baka þegar dregið var úr innrennslishraða eða MabThera

innrennsli var rofið og gefin voru hitalækkandi lyf, andhistamínlyf, og stundum súrefni, saltvatnslausnir eða berkjuvíkkandi lyf í bláæð og sykursterar ef þörf var á. Fylgjast á náið með sjúklingum sem hafa sögu um hjartakvilla og sjúklingum sem áður hafa fundið fyrir aukaverkunum á hjarta og öndunarfæri. Að teknu tilliti til alvarleika innrennslistengdra viðbragða og nauðsynlegra inngripa á að gera hlé á gjöf MabThera eða hætta henni alveg. Yfirleitt má hefja innrennsli að nýju með því að draga 50 % úr innrennslishraða (t.d. úr 100 mg/klst. í 50 mg/klst.) þegar einkenni eru alveg hjöðnuð.

Lyf til meðferðar við ofnæmisviðbrögðum, t.d. adrenalín, andhistamín og sykursterar, eiga að vera fyrirliggjandi til tafarlausrar notkunar ef fram koma ofnæmisviðbrögð meðan verið er að gefa MabThera.

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi MabThera hjá sjúklingum með miðlungi mikla hjartabilun (NYHA flokkur III) eða alvarlegan, ómeðhöndlaðan hjarta- og æðasjúkdóm. Hjá sjúklingum á meðferð með MabThera hafa komið fram einkenni undirliggjandi blóðþurrðarhjartasjúkdóma, svo sem hjartaöng sem og gáttatif og -flökt (atrial fibrillation and flutter). Því á að hafa í huga hættu á hjarta- og æðakvillum af völdum innrennslisviðbragða hjá sjúklingum með þekkta sögu um hjartasjúkdóma og sjúklingum sem áður hafa fundið fyrir aukaverkunum á hjarta og öndunarfæri áður en meðferð með MabThera er hafin og fylgjast vel með sjúklingum meðan á lyfjagjöfinni stendur. Þar sem lágþrýstingur getur komið fram meðan á innrennsli með MabThera stendur á að íhuga að gefa ekki blóðþrýstingslyf 12 klukkustundum fyrir MabThera innrennslið.

Innrennslistengd viðbrögð í klínískum rannsóknum voru svipuð hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu og hjá sjúklingum með iktsýki (sjá kafla 4.8).

Hjartakvillar

Hjartaöng, hjartsláttartruflanir svo sem gáttaflökt og -tif, hjartabilun og/eða hjartadrep hafa komið fyrir hjá sjúklingum sem fengu MabThera. Því á að fylgjast vel með sjúklingum með sögu um hjartasjúkdóm (sjá Innrennslisviðbrögð hér að ofan).

Sýkingar

Með tilliti til verkunarháttar MabThera og vitneskju um mikilvægt hlutverk B-eitilfrumna í viðhaldi eðlilegs ónæmissvars, gætu sjúklingar verið í aukinni hættu á sýkingum eftir meðferð með MabThera (sjá kafla5.1). Alvarlegar sýkingar, þar með talin dauðsföll, geta átt sér stað meðan á MabThera meðferð stendur (sjá kafla 4.8). MabThera á ekki að gefa sjúklingum með virka, alvarlega sýkingu (t.d. berklar, blóðsýking og tækifærissýkingar, sjá kafla 4.3) eða alvarlega ónæmisbældum sjúklingum (t.d. þar sem gildi CD4 eða CD8 eru mjög lág). Læknar eiga að gæta varúðar þegar þeir íhuga notkun MabThera hjá sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar eða undirliggjandi ástand sem getur gert sjúklinga enn móttækilegri fyrir alvarlegri sýkingu, t.d. lækkaðri þéttni gammaglóbúlína (sjá kafla 4.8). Mælt er með því að mæla þéttni immúnóglóbúlína áður en meðferð með MabThera er hafin.

Sjúklinga sem tilkynna um einkenni sýkingar í kjölfar MabThera meðferðar á að meta tafarlaust og meðhöndla á viðeigandi hátt. Áður en frekari MabThera meðferðarlotur eru gefnar, á að endurmeta sjúklinga fyrir mögulegri hættu á sýkingu.

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um banvæna ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) eftir notkun MabThera við iktsýki og sjálfsnæmsisjúkdómum, þar á meðal rauðum úlfum (systemic lupus erythematosus – SLE) og æðabólgu.

Lifrarbólga B

Tilkynnt hefur verið um tilfelli af endurvirkjun lifrarbólgu B, sem sum leiddu til dauða, hjá einstaklingum með iktsýki, hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu sem fengu MabThera.

Gera á kembileit að lifrarbólgu B veiru (HBV) hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með MabThera hefst. Hún á að lágmarki að greina yfirborðsmótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B surface antigen, HBsAg) og mótefni gegn kjarnamótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B core antibody,

HBcAb). Auk þeirra má greina aðra viðeigandi lífvísa, samkvæmt gildandi leiðbeiningum. Sjúklingar með virka lifrarbólgu B mega ekki fá meðferð með MabThera. Sjúklingar með jákvæð sermispróf fyrir lifrarbólgu B (annaðhvort HBsAg eða HBcAb) eiga að ráðfæra sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð hefst og þarf að fylgjast með þeim og meðhöndla þá með venjubundnum hætti til að forðast endurvirkjun lifrarbólgu B.

Síðkomin daufkyrningafæð

Telja á daufkyrninga í blóði fyrir hverja meðferðarlotu með MabThera og reglulega í allt að 6 mánuði eftir að meðferð lýkur eða ef einkenni sýkinga koma fram (sjá kafla 4.8).

Húðviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg húðviðbrögð, svo sem eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða (sjá kafla 4.8). Ef slík viðbrögð koma fram og grunur leikur á að þau tengist notkun MabThera á að hætta meðferðinni fyrir fullt og allt.

Ónæming

Læknar eiga að fara yfir stöðu bólusetninga sjúklings og fara eftir gildandi leiðbeiningum um ónæmingu áður en meðferð með MabThera hefst. Bólusetningu skal lokið eigi síðar en 4 vikum fyrir fyrstu gjöf MabThera.

Öryggi ónæmingar með bóluefnum úr lifandi veiru eftir meðferð með MabThera hefur ekki verið rannsakað. Því er ekki er mælt með bólusetningu með bóluefnum úr lifandi veiru meðan sjúklingar eru á MabThera eða með lækkun á B-frumugildi í útæðablóði.

Sjúklingar sem fá MabThera mega fá bólusetningar með deyddum bóluefnum. Þó getur svörunarhlutfall verið lægra við deyddum bóluefnum. Í slembiraðaðri rannsókn höfðu sjúklingar með iktsýki sem fengu MabThera og metótrexat sambærilegt svörunarhlutfall við stífkrampa endursvars mótefnavakavaka (tetanus recall antigen) (39% á móti 42%), lækkuðu hlutfalli við pneumókokka pólýsakkaríð bóluefni (43% á móti 82% við a.m.k. 2 sermigerðum pneumókokkamótefna) og KLH krabbameinsmótefnavaka (47% á móti 93%) þegar það var gefið 6 mánuðum eftir MabThera borið saman við sjúklinga sem fengu eingöngu metótrexat. Sé þörf á bólusetningum með deyddum bóluefnum meðan á meðferð með MabThera stendur, skal þeim lokið eigi síðar en 4 vikum áður en næsta meðferð með MabThera hefst.

Heildarreynsla af endurtekinni MabThera meðferð við iktsýki á einu ári sýnir að hlutfall sjúklinga með jákvæða mótefnatítra gegn S. pneumoniae, inflúensu, hettusótt, rauðum hundum, hlaupabólu og stífkrampatoxóíði var yfirleitt svipað hlutfallinu við grunnlínu.

Samtímis/seinni notkun annarra sjúkdómstemprandi gigtarlyfja við iktsýki

Samtímis notkun MabThera og gigtarlyfja annarra en þeirra sem tilgreind eru undir ábendingu og skömmtum fyrir iktsýki er ekki ráðlögð.

Takmarkaðar niðurstöður úr klínískum rannsóknum liggja fyrir til að meta að fullu öryggi runubundinnar notkunar annarra sjúkdómstemprandi gigtarlyfja (að meðtöldum TNF (tumor necrosis factor) blokkum og öðrum líffræðilega framleiddum lyfjum) eftir meðferð með MabThera (sjá kafla 4.5). Þær upplýsingar sem fyrir liggja gefa til kynna að tíðni sýkinga sem skipta klínísku máli er óbreytt þegar slíkum meðferðarúrræðum er beitt hjá sjúklingum sem fengu áður MabThera. Þó á að fylgjast vel með merkjum um sýkingu hjá sjúklingum ef líffræðilega framleidd lyf og/eða sjúkdómstemprandi gigtarlyf eru notuð eftir MabThera meðferð.

Illkynja sjúkdómar

Ónæmistemprandi lyf geta aukið hættuna á illkynja sjúkdómum. Takmörkuð reynsla er af meðferð með MabThera hjá sjúklingum með iktsýki (sjá kafla 4.8) en fyrirliggjandi gögn virðast ekki benda til aukinnar hættu á illkynja sjúkdómum. Að svo stöddu er hins vegar ekki hægt að útiloka mögulega hættu á æxlismyndun.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Enn sem komið er, eru upplýsingar um hugsanlegar milliverkanir lyfja við MabThera takmarkaðar.

Hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði virtist samhliða gjöf MabThera ekki hafa áhrif á lyfjahvörf flúdarabíns eða cýklófosfamíðs. Að auki virtust ekki vera nein áhrif af flúdarabíni og cýklófosfamíði á lyfjahvörf MabThera.

Samtímis lyfjagjöf með metótrexati hafði engin áhrif á lyfjahvörf MabThera hjá sjúklingum með iktsýki.

Sjúklingar með títra fyrir manna and-músa mótefni eða manna and-chimeric mótefni (HAMA/HACA) geta sýnt ofnæmis- eða ofurnæmisviðbrögð þegar þeir eru meðhöndlaðir með öðrum einstofna mótefnum í greiningar- eða lækningaskyni.

Hjá sjúklingum með iktsýki fengu 283 sjúklingar seinni meðferð með líffræðilega framleiddu sjúkdómstemprandi gigtarlyfi eftir MabThera. Hjá þessum sjúklingum var tíðni sýkinga sem skiptu klínísku máli meðan á meðferð með MabThera stóð 6,01 á hver 100 sjúklingaár samanborið við 4,97 á hver 100 sjúklingaár eftir meðferð með líffræðilega framleidda sjúkdómstemprandi gigtarlyfinu.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Vegna þess hve lengi rítúxímab helst í líkamanum hjá sjúklingum með B frumuskort, eiga konur á barneignaraldri að nota öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í 12 mánuði eftir að MabThera meðferð er hætt.

Meðganga

Vitað er að IgG mótefni fara yfir fylgju.

B-frumugildi hjá nýfæddum börnum eftir að mæðurnar hafa fengið MabThera hafa ekki verið rannsökuð í klínískum rannsóknum. Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi samanburðarupplýsingar um notkun MabThera á meðgöngu. Hins vegar hefur verið tilkynnt um skammtíma fækkun á B-frumufjölda og eitilfrumnafæð hjá nokkrum ungabörnum þar sem mæður fengu MabThera á meðgöngu. Svipuð áhrif hafa sést í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Af þessum orsökum ætti ekki að gefa þunguðum konum MabThera nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en möguleg áhætta.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort rítúxímab skilst út í brjóstamjólk. En þar sem IgG í mæðrum skilst út í brjóstamjólk og rítúxímab var greinanlegt í mjólk frá mjólkandi öpum, eiga konur ekki að hafa barn á brjósti meðan þær fá MabThera og í 12 mánuði eftir að MabThera meðferð er hætt.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki leitt í ljós skaðleg áhrif rítúxímabs á æxlunarfæri.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif MabThera á hæfni til aksturs og notkunar véla, en lyfjafræðileg virkni og aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um fram til þessa benda til þess að MabThera hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Reynsla eftir notkun hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnt eitilfrumukrabbamein

Samantekt öryggisupplýsinga

Heildaröryggismat MabThera hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumukrabbamein byggist á gögnum sjúklinga, sem tóku þátt í klínískum rannsóknum, ásamt eftirliti eftir markaðssetningu. Sjúklingarnir fengu ýmist MabThera einlyfjameðferð (sem innleiðslumeðferð eða viðhaldsmeðferð eftir innleiðslumeðferð) eða ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Algengustu aukaverkanirnar sem fram komu hjá sjúklingum sem fengu MabThera voru innrennslistengdar aukaverkanir sem áttu sér langoftast stað við fyrsta innrennsli. Tíðni innrennslistengdra aukaverkana minnkar verulega með endurteknu innrennsli og er minna en 1% eftir átta skammta af MabThera.

Sýkingar (aðallega bakteríusýkingar og veirusýkingar) áttu sér stað hjá um það bil 30-55% sjúklinga meðan á klínískum rannsóknum stóð hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og hjá 30-50% sjúklinga meðan á klínískum rannsóknum stóð hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði.

Þær alvarlegu aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um eða sáust voru:

Innrennslistengdar aukaverkanir (þ.á m. cýtókínlosunarheilkenni og æxlissundrunar heilkenni), sjá kafla 4.4.

Sýkingar, sjá kafla 4.4.

Aukaverkanir á hjarta og æðakerfi, sjá kafla 4.4.

Aðrar alvarlegar aukaverkanir sem tilkynnt var um eru endurkoma lifrarbólgu B og fjölhreiðra hvítfrumnaheilakvilli (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Tíðni aukaverkana sem tilkynnt var um eftir notkun MabThera sem eina lyf eða ásamt krabbameinslyfjum, er tekin saman í töflu 1. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir

(< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Þær aukaverkanir sem eingöngu komu fram eftir markaðssetningu lyfsins og ekki var hægt að áætla tíðni fyrir eru taldar upp í flokknum ,,tíðni ekki þekkt”.

Tafla 1 Aukaverkanir tilkynntar í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Sjúklingarnir voru meðhöndlaðir með MabThera einlyfjameðferð/viðhaldsmeðferð eða fengu MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

fyrir

 

Sýkingar af

Bakteríu-

Blóðsýking,

 

Alvarleg

PML

 

völdum sýkla

sýkingar,

+lungnabólga,

 

veirusýking2

 

 

og sníkjudýra

veirusýkingar,

+sýking með

 

sýking af

 

 

 

+berkjubólga

sótthita, +ristill,

 

völdum

 

 

 

 

+sýking í

 

Pneumocystis

 

 

 

 

öndunarfærum,

 

jirovecii

 

 

 

 

sveppasýkingar

 

 

 

 

 

 

, sýkingar af

 

 

 

 

 

 

óþekktum

 

 

 

 

 

 

uppruna, +bráð

 

 

 

 

 

 

berkjubólga,

 

 

 

 

 

 

+skútabólga,

 

 

 

 

 

 

lifrarbólga B1

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Daufkyrninga-

Blóðleysi,

Storkugalli,

 

Skammvinn

Síðbúin

 

fæð,

+blóðfrumna-

vanmyndunar-

 

aukning á IgM

daufkyrninga-

 

hvítfrumna-

fæð,

blóðleysi,

 

í sermi3

fæð (late

 

fæð,

+kyrninga-fæð

rauðalos-

 

 

neutropenia)3

 

+daufkyrninga-

 

blóðleysi,

 

 

 

 

fæð með

 

eitlakvilli

 

 

 

 

sótthita,

 

 

 

 

 

 

+blóðflagnafæ

 

 

 

 

 

 

ð

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

Innrennslis-

Ofnæmi

 

Ofnæmislost

Æxlis-

 

 

tengd

 

 

 

sundrunar

Innrennslis-

 

einkenni,

 

 

 

heilkenni4,

tengd, bráð,

 

ofsabjúgur

 

 

 

cýtókínlosunar

afturkræf

 

 

 

 

 

heilkenni4,

blóðflagnafæð4

 

 

 

 

 

sermissótt,

 

Efnaskipti og

 

Blóðsykurs-

 

 

 

 

næring

 

hækkun,

 

 

 

 

 

 

þyngdartap,

 

 

 

 

 

 

bjúgur í

 

 

 

 

 

 

útlimum,

 

 

 

 

 

 

bjúgur í andliti,

 

 

 

 

 

 

hækkað LDH,

 

 

 

 

 

 

blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

Geðræn

 

 

Þunglyndi,

 

 

 

vandamál

 

 

taugaveiklun

 

 

 

Taugakerfi

 

Náladofi

Truflun á

 

Úttaugakvilli,

Heilatauga-

 

 

(paraestheia),

bragðskyni

 

lömun

kvilli, tap á

 

 

minnkað

 

 

andlitstaugar5

annarri

 

 

snertiskyn,

 

 

 

skynjun5

 

 

æsingur,

 

 

 

 

 

 

svefnleysi,

 

 

 

 

 

 

æðavíkkun,

 

 

 

 

 

 

sundl, kvíði

 

 

 

 

Augu

 

Tárakvilli,

 

 

Alvarlegt

 

 

 

tárubólga

 

 

sjóntap5

 

Eyru og

 

Suð fyrir

 

 

 

Heyrnartap5

völundarhús

 

eyrum,

 

 

 

 

 

 

eyrnaverkur

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

fyrir

 

Hjarta

 

+Hjartadrep4 og

+Bilun í vinstri

Alvarlegir

Hjartabilun4 og

 

 

 

6, hjartsláttar-

slegli,

hjartakvillar4 og

 

 

 

truflanir,

+ofanslegils-

 

 

 

 

+gáttatif,

hraðtaktur,

 

 

 

 

 

hraðtaktur,

+hraðtaktur í

 

 

 

 

 

+hjarta-

slegli,

 

 

 

 

 

sjúkdómar.

+hjartaöng,

 

 

 

 

 

 

+blóðþurrð í

 

 

 

 

 

 

hjartavöðva,

 

 

 

 

 

 

hægtaktur

 

 

 

Æðar

 

Háþrýstingur,

 

 

Æðabólga

 

 

 

réttstöðu-

 

 

(aðallega í

 

 

 

þrýstingsfall,

 

 

húð),

 

 

 

lágþrýstingur

 

 

hvítkorna-

 

 

 

 

 

 

sundrandi

 

 

 

 

 

 

æðabólga

 

Öndunarfæri,

 

Berkjukrampar

Astmi,

Millivefs-

Öndunarbilun4

, Íferðir í

brjósthol og

 

4, öndunarfæra-

djúpkvefsstífla

lungna-

 

lungum

miðmæti

 

sjúkdómur,

, lungna-

sjúkdómur7

 

 

 

 

brjóstverkur,

sjúkdómur,

 

 

 

 

 

andnauð,

súrefnisskortur

 

 

 

 

 

aukinn hósti,

í vefjum

 

 

 

 

 

nefslímubólga

(hypoxia)

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst,

Kviðstækkun

 

Gat í

 

 

 

niðurgangur,

 

 

meltingarvegi7

 

 

 

kviðverkir,

 

 

 

 

 

 

kyngingar-

 

 

 

 

 

 

tregða,

 

 

 

 

 

 

munnbólga,

 

 

 

 

 

 

hægðatregða,

 

 

 

 

 

 

meltingar-

 

 

 

 

 

 

truflanir,

 

 

 

 

 

 

lystarleysi,

 

 

 

 

 

 

erting í hálsi

 

 

 

 

Húð og

Kláði, útbrot,

Ofsakláði,

 

 

Alvarleg

 

undirhúð

+skalli

sviti,

 

 

blöðrumyndun

 

 

 

nætursviti,

 

 

í húð, Stevens-

 

 

 

+húðkvillar

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

heilkenni

 

 

 

 

 

 

eitrunardreplos

 

 

 

 

 

 

húðþekju

 

 

 

 

 

 

(Lyells

 

 

 

 

 

 

heilkenni) 7,

 

Stoðkerfi,

 

Ofstæling

 

 

 

 

stoðvefur og

 

(hypertonia),

 

 

 

 

bein

 

vöðvaverkir,

 

 

 

 

 

 

liðverkir,

 

 

 

 

 

 

bakverkir,

 

 

 

 

 

 

verkir í hálsi,

 

 

 

 

 

 

verkir

 

 

 

 

Nýru og

 

 

 

 

Nýrnabilun4

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

 

 

fyrir

 

Almennar

Hiti, hrollur,

Æxlisverkir,

Verkur á

 

 

 

aukaverkanir

þróttleysi,

hitakóf,

innrennslisstað

 

 

 

og

höfuðverkur

slappleiki,

 

 

 

 

aukaverkanir

 

kvefheilkenni

 

 

 

 

á íkomustað

 

(cold

 

 

 

 

 

 

syndrome),

 

 

 

 

 

 

+þreyta,

 

 

 

 

 

 

+skjálfti,

 

 

 

 

 

 

+fjöllíffæra-

 

 

 

 

 

 

bilun4

 

 

 

 

Rannsókna-

Lækkuð IgG

 

 

 

 

 

niðurstöður

gildi

 

 

 

 

 

Fyrir hverja aukaverkun voru tíðnitölurnar byggðar á öllum stigum sjúkdómsins (frá mildum til alvarlegs) nema þegar aukaverkun er merkt með ,,+“. Þá voru tíðnitölurnar einungis byggðar á alvarlegum aukaverkunum (≥ stig 3 á NCI common toxicity skalanum). Einungis hæsta tíðni sem sást í rannsóknum er skráð.

1 meðtaldar eru endurkoma sýkingar og frumsýkingar; tíðni byggist á rítúxímab, flúdarabín, cýklófosfamíð (R-FC) meðferðaráætlun hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði

2 sjá einnig neðangreindan kafla um sýkingar

3 sjá einnig neðangreindan kafla um aukaverkanir á blóðmyndandi vef

4 sjá einnig neðangreindan kafla um innrennslistengdar aukaverkanir. Í mjög sjaldgæfum tilfellum var tilkynnt um banvæn tilvik

5 einkenni heilataugakvilla. Átti sér stað á mismunandi tímum, allt að nokkrum mánuðum eftir lok MabThera meðferðar

6 kom aðallega fram hjá sjúklingum sem höfðu hjartavandamál fyrir og/eða sem fengu krabbameinslyfjameðferð sem getur valdið eiturverkun á hjarta. Var aðallega tengt innrennslistengdum viðbrögðum

7 meðtalin eru banvæn tilvik

Eftirfarandi var einnig tilkynnt í klínískum rannsóknum sem aukaverkanir en þær höfðu svipaða eða minni tíðni hjá MabThera hóp samanborið við viðmiðunarhóp: Blóðeitrun (haematotoxicity), sýking af völdum daufkyrningafæðar, þvagfærasýking, truflun á skynjun, hiti.

Einkenni sem bentu til innrennslistengdra aukaverkana voru tilkynnt hjá meira en 50% sjúklinga í klínísku rannsóknunum og sáust aðallega við fyrsta innrennsli, oftast á fyrstu eða annarri klukkustund. Þessi einkenni voru aðallega hiti, hrollur og skjálfti. Önnur einkenni voru hitakóf, ofsabjúgur, berkjukrampar, uppköst, ógleði, ofsakláði/útbrot, þreyta, höfuðverkur, erting í hálsi, nefslímubólga, kláði, verkir, hraðtaktur, háþrýstingur, lágþrýstingur, andnauð, meltingartruflanir, máttleysi og einkenni æxlissundrunar heilkennis. Alvarlegar aukaverkanir tengdar innrennsli (s.s. berkjukrampar, lágþrýstingur) komu fyrir í allt að 12 % tilvika. Einnig var um að ræða tilvik þar sem tilkynnt var um hjartaáföll, gáttatif, lungnabjúg og bráða afturkræfa blóðflagnafæð. Sjaldnar var tilkynnt var um eftirfarandi eða tíðnin er óþekkt: Hjartasjúkdómur sem fyrir var versnaði, svo sem hjartaöng, hjartabilun eða alvarlegir hjartasjúkdómar (hjartabilun, hjartadrep, gáttatif), lungnabjúgur, fjöllíffærabilun, æxlissundrunar heilkenni, cýtókínlosunarheilkenni, nýrnabilun og öndunarbilun. Það dregur verulega úr tíðni innrennslistengdra einkenna við síðari innrennsli og er <1% hjá sjúklingum sem hafa fengið átta MabThera meðferðir.

Lýsing valinna aukaverkana

Sýkingar

MabThera olli B-frumufækkun hjá 70-80 % sjúklinga, en tengdist ekki lækkun á immúnóglóbúlíni í sermi nema hjá minnihluta sjúklinga.

Fleiri tilkynningar bárust um staðbundnar hvítsveppasýkingar og ristil hjá þeim hópi sem fékk MabThera í slembiröðuðu rannsóknunum. Tilkynnt var um alvarlegar sýkingar hjá u.þ.b. 4 % sjúklinga sem fengu einlyfjameðferð með MabThera. Almennt var um að ræða aukna tíðni sýkinga, þ.m.t. 3. og 4. stigs sýkinga, meðan á MabThera viðhaldsmeðferð stóð í allt að 2 ár miðað við eftirlitshóp. Ekki var um uppsöfnuð eitrunareinkenni að ræða hvað varðar sýkingar sem tilkynnt var um á 2 ára meðferðartímabilinu. Einnig hefur verið tilkynnt um aðrar alvarlegar veirusýkingar við notkun MabThera sem sumar hverjar voru banvænar og komu ýmist fram í fyrsta sinn, endurvirkjuðust eða versnuðu. Meirihluti sjúklinga fékk MabThera í samsettri meðferð meðkrabbameinslyfjameðferð eða sem hluta af blóðmyndandi stofnfrumugjöf. Dæmi um slíkar

alvarlegar veirusýkingar eru sýkingar af völdum herpes veira (Cytomegaloveira, Varicella Zoster veira og Herpes Simplex veira), JC veira (ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga) og lifrarbólgu C veira. Einnig hefur verið tilkynnt um banvæn tilvik PML í klínískum rannsóknum, sem komu fram eftir framvindu sjúkdóms og endurtekna meðferð. Tilkynnt hefur verið um endurkomu lifrarbólgu B en flestir þeirra sjúklinga fengu MabThera ásamt frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði var tíðni 3./4. stigs lifrarbólgu B sýkingar (endurkoma og frumsýking) 2 % hjá þeim sem fengu R-FC á móti 0 % þeirra sem fengu FC. Komið hefur fram versnun á Kaposi sarkmeini hjá sjúklingum sem fengu MabThera og höfðu þegar Kaposi sarkmein. Þessi tilvik áttu sér stað þegar lyfið var gefið við ósamþykktum ábendingum og var meirihluti sjúklinganna HIV jákvæðir.

Aukaverkanir á blóðmyndandi vef

Þegar MabThera einlyfjameðferð var gefin í 4 vikur í klínískum rannsóknum sáust afbrigðileg blóðgildi hjá minnihluta sjúklinga og voru yfirleitt væg og gengu til baka. Tilkynnt var um alvarlega (3. og 4. stigs) daufkyrningafæð hjá 4,2 % sjúklinga, blóðleysi var tilkynnt hjá 1,1 % sjúklinga og blóðflagnafæð hjá 1,7 % sjúklinga. Meðan á MabThera viðhaldsmeðferð stóð í allt að 2 ár, var tilkynnt oftar um hvítfrumnafæð (5 % á móti 2 %, 3. og 4. stigs) og daufkyrningafæð (10 % á móti 4 %, 3. og 4. stigs) en hjá eftirlitshópi. Tíðni blóðflagnafæðar var lág (<1%, 3. og 4. stigs) og var sú sama hjá meðferðarhópunum. Meðan á meðferð stóð í rannsóknum þar sem MabThera var gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð sást yfirleitt hærri tíðni 3. og 4. stigs hvítfrumnafæðar (R-CHOP 88 % á móti CHOP 79 %, R-FC 23 % á móti FC 12 %), daufkyrningafæðar (R-CVP 24 % á móti CVP 14 %; R-CHOP 97 % á móti CHOP 88 %, R-FC 30 % á móti FC 19 % hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem höfðu ekki fengið meðferð áður), og blóðfrumnafæðar (R-FC 3 % á móti FC 1 % hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem höfðu ekki fengið meðferð áður) miðað við þegar krabbameinslyfjameðferð var gefin ein og sér. Hins vegar var hærri tíðni daufkyrningafæðar hjá sjúklingum sem fengu MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð, ekki tengd hærri tíðni af sýkingum af völdum baktería né sníkjudýra miðað við sjúklinga sem einungis fengu krabbameinslyfjameðferð. Rannsóknir á áður ómeðhöndluðu endurkomnu/þrálátu, langvinnu eitilfrumuhvítblæði hafa sýnt fram á að í allt að 25% sjúklinga sem fengu R-FC var daufkyrningafæð meira langvarandi (skilgreint sem fjöldi daufkyrninga sé enn minni en 1x109/l á milli daga 24 og 42 eftir síðasta skammt) eða kom seint fram (skilgreint sem fjöldi daufkyrninga minni en 1x109/l meira en 42 dögum eftir síðasta skammt hjá sjúklingum sem áður höfðu ekki fengið langvarandi daufkyrningafæð eða batnaði fyrir dag 42) í kjölfar meðferðar hjá hópnum sem fékk MabThera ásamt FC. Enginn munur á tíðni blóðleysis kom fram. Nokkur tilfelli voru tilkynnt um síðbúna daufkyrningafæð sem kom fram síðar en fjórum vikum eftir síðasta innrennsli af MabThera. Í rannsókninni hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem ekki höfðu fengið meðferð áður (first-line study) fundu Binet stig C sjúklingar í R-FC hópi fyrir meiri aukaverkunum heldur en í FC hópi (R-FC 83 % á móti FC 71 %). Í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði var tilkynnt um 3./4. stigs blóðflagnafæð hjá 11 % sjúklinga í R-FC hópnum samanborið við 9 % sjúklinga í FC hópnum.

Í rannsóknum á MabThera hjá sjúklingum með Waldenstroms risaglóbúlíndreyra komu fram skammtíma hækkanir á IgM gildum í sermi stuttu eftir að meðferð var hafin og gæti það verið tengt ofseigju (hyperviscosity) og skyldum einkennum. Skammtíma IgM aukningin lækkaði yfirleitt a.m.k. í eðlilegt horf á innan við 4 mánuðum.

Aukaverkanir á hjarta og æðar

Tilkynnt var um aukaverkanir á hjarta og æðar hjá 18,8 % sjúklinga í klínískum rannsóknum þegar um var að ræða MabThera einlyfjameðferð. Oftast var tilkynnt um lágþrýsting og háþrýsting. Tilkynnt var um tilfelli þar sem sjúklingar fengu 3. eða 4. stigs hjartsláttartruflanir (með slegils- og ofanslegilshraðslætti) og hjartaöng meðan á MabThera innrennsli stóð. Meðan á viðhaldsmeðferð stóð var tíðni 3. og 4. stigs hjartasjúkdóma sambærileg milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með MabThera og sjúklinga í eftirlitshópi. Aukaverkanir á hjarta voru tilkynntar sem alvarlegar aukaverkanir (þ.á m. gáttatif, hjartadrep, bilun í vinstri slegli, blóðþurrð í hjartavöðva) hjá 3 % sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með MabThera samanborið við <1% sjúklinga í eftirlitshópi. Hærri tíðni 3. og 4. stigs hjartsláttartruflana, aðallega ofanslegilshjartsláttaróregla eins og hraðtaktur og gáttaflökt/tif sást í rannsóknum þar sem MabThera var notað ásamt krabbameinslyfjameðferð en tíðnin

var hærri í R-CHOP hópnum (14 sjúklingar, 6,9 %) en í CHOP hópnum (3 sjúklingar, 1,5 %). Þessar hjartsláttartruflanir áttu sér allar stað annaðhvort í beinu samhengi við MabThera innrennsli eða voru tengdar við fyrirliggjandi aðstæður eins og hita, sýkingu, brátt hjartadrep eða undirliggjandi öndunar- og hjarta- og æðasjúkdóm. Ekki varð vart við mun á R-CHOP og CHOP hóp hvað varðar tíðni annarra 3. og 4. stigs aukaverkana á hjarta þ.m.t. hjartabilun, hjartasjúkdóm (myocardial disease) eða merki um kransæðasjúkdóm. Hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði var heildartíðni 3. og 4. stigs hjartasjúkdóma lág, bæði í rannsókninni hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður (first-line study) (4% R-FC, 3% FC) og í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm (4 % R-FC, 4 % FC).

Öndunarfæri

Tilkynnt hefur verið um tilvik millivefslungnasjúkdóms og leiddu sum þeirra til dauða.

Taugakvillar

Á meðferðartímanum (innleiðsluhluti meðferðarinnar sem samanstóð af R-CHOP í að hámarki átta meðferðarlotur) fengu fjórir sjúklingar (2 %) í R-CHOP hópnum, allir með áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma, blóðsega/segarek í heilaæðum í fyrstu meðferðarlotu. Ekki var munur á meðferðarhópunum hvað varðar tíðni annarra segarekssjúkdóma. Hins vegar fengu þrír sjúklingar (1,5 %) heilablóðfall í CHOP hópnum og áttu þau sér öll stað meðan á eftirfylgni stóð. Hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði var heildartíðni 3. og 4. stigs sjúkdóma í taugakerfi lág bæði í rannsókninni hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður (first-line study) (4 % R-FC, 4 % FC) og í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm (4 % R-FC, 4 % FC).

Tilkynnt hefur verið um tilvik af afturkræfu baklægu heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / afturkræfum baklægum hvítuheilakvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Meðal einkenna eru sjóntruflanir, höfuðverkur, flog og breytt hugarástand, með eða án háþrýstings. Staðfesta þarf greiningu PRES/RPLS með sneiðmynd af heila. Í þeim tilvikum sem tilkynnt hafa verið voru þekktir áhættuþættir PRES/RPLS til staðar, þar á meðal undirliggjandi sjúkdómur sjúklingsins, háþrýstingur, ónæmisbælandi meðferð og/eða krabbameinslyfjameðferð.

Meltingarsjúkdómar

Göt í meltingarvegi (gastrointestinal perforation) geta í einstaka tilvikum leitt til dauða og hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá MabThera meðferð við eitilfrumukrabbameini sem ekki er af Hodgkins gerð. Í meirihluta þessara tilvika var MabThera gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð.

IgG gildi

Þegar MabThera viðhaldsmeðferð við endurkomnu/þrálátu hnútóttu eitilfrumukrabbameini var metin í klínísku rannsóknunum sást að eftir innleiðslumeðferð voru miðgildis IgG gildi undir lægri mörkum þess sem eðlilegt getur talist (LLN, lower limit of normal) (< 7 g/l) bæði hjá eftirlitshópi og MabThera hópi. Hjá eftirlitshópi hækkuðu síðan miðgildis IgG gildi og komust yfir lægri eðlileg mörk, en héldust stöðug hjá MabThera hópnum. Hlutfall sjúklinga með IgG gildi undir lægri eðlilegum mörkum var um 60 % hjá MabThera hópnum allt 2 ára meðferðartímabilið, en það lækkaði hjá eftirlitshópnum (36 % eftir 2 ár).

Fáein tilvik um gammaglóbúlínskort hjá börnum í meðferð með MabThera hafa sést eða verið skráð í birtum vísindagreinum, og hefur ástandið stundum verið alvarlegt og krafist langtíma uppbótarmeðferðar með immúnóglóbúlínum. Afleiðingar langtíma fækkunar (depletion) á B-eitilfrumum hjá börnum eru ekki þekktar.

Aukaverkanir á húð og undirhúð

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða.

Undirhópar - MabThera einlyfjameðferð

Aldraðir einstaklingar ( ≥ 65 ára):

Tíðni allra aukaverkana, sem og 3. og 4. stigs aukaverkana, var svipuð hjá öldruðum sjúklingum og yngri sjúklingum (<65 ára).

Umfangsmikill (bulky) sjúkdómur

Tíðni 3. og 4. stigs aukaverkana hjá sjúklingum með umfangsmikinn sjúkdóm var hærri en hjá sjúklingum með umfangsminni sjúkdóm (25,6 % á móti 15,4 %). Var tíðni hvaða aukaverkunar sem var svipuð hjá þessum tveimur hópum.

Endurmeðferð

Hundraðshluti sjúklinga sem tilkynntu um aukaverkun með frekari lotum af MabThera var svipaður þeim hundraðshluta sjúklinga sem tilkynntu um aukaverkanir við fyrstu meðferð (aukaverkanir af einhverju stigi og 3. og 4. stigs aukaverkanir).

Undirhópar - MabThera samsett meðferð

Aldraðir einstaklingar ( ≥ 65 ára):

Tíðni 3. og 4. stigs aukaverkana í blóði og eitlum var hærri hjá öldruðum sjúklingum en hjá yngri sjúklingum (<65 ára) með áður ómeðhöndlað eða endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði.

Reynsla af iktsýki

Samantekt öryggisupplýsinga

Heildaröryggi fyrir MabThera við iktsýki byggist á upplýsingum frá sjúklingum úr klínískum rannsóknum og eftirliti eftir markaðssetningu.

Öryggi MabThera hjá sjúklingum með alvarlega iktsýki er tekið saman í köflunum hér á eftir. Í klínískum rannsóknum fengu yfir 3100 sjúklingar a.m.k. eina meðferðarlotu og var fylgt eftir frá 6 mánuðum til 5 ára; um 2400 sjúklingar fengu tvær eða fleiri meðferðarlotur og fengu yfir 1000 þeirra 5 eða fleiri lotur. Öryggisupplýsingarnar sem fengust úr reynslu eftir markaðssetningu endurspegla þær aukaverkanir sem búist hafði verið við út frá klínískum rannsóknum á MabThera (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar fengu 1000 mg af MabThera tvisvar sinnum, með tveggja vikna millibili auk metótrexats (10-25 mg/viku). MabThera innrennsli voru gefin á eftir 100 mg metýlprednisólon innrennsli í bláæð; sjúklingarnir fengu jafnframt meðferð með prednisóni til inntöku í 15 daga.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 2. Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til <1/100) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Algengustu aukaverkanirnar sem taldar eru vera vegna gjafar MabThera voru innrennslistengd viðbrögð. Heildartíðni innrennslistengdra viðbragða í klínískum rannsóknum var 23% í fyrsta innrennsli og lækkaði hún við síðari innrennsli. Alvarleg innrennslistengd viðbrögð voru sjaldgæf (0,5% sjúklinga) og sáust aðallega meðan á fyrstu meðferðarlotu stóð. Til viðbótar við aukaverkanir sem vart varð við í klínískum rannsóknum á MabThera við iktsýki hefur verið greint frá ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) (sjá kafla 4.4) og sermisóttar-líkum viðbrögðum í reynslu eftir markaðssetningu.

Tafla 2

Samantekt á aukaverkunum sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum eða við

 

eftirlit eftir markaðssetningu og komu fyrir hjá iktsýkisjúklingum sem fengu

 

MabThera

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Koma örsjaldan

líffærum

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

Sýkingar af

 

Sýking í efri hluta

Berkjubólga,

 

 

Ágeng fjölhreiðra

völdum sýkla og

öndunarvegar,

skútabólga,

 

 

inn-lyksuheila-

sníkjudýra

 

þvagfærasýkingar

fótsveppir

 

 

bólga, endurkoma

 

 

 

 

 

 

lifrarbólgu B

Blóð og eitlar

 

 

Daufkyrningafæð1

 

Síðkomin

Sermisóttar-lík

 

 

 

 

 

daufkyrningafæð2

viðbrögð

Hjarta

 

 

 

 

Hjartaöng,

Gáttaflökt

 

 

 

 

 

gáttatif,

 

 

 

 

 

 

hjartabilun,

 

 

 

 

 

 

hjartadrep

 

Ónæmiskerfi

 

3Innrennslistengd

 

*3Innrennslis-

 

 

Almennar

 

viðbrögð

 

tengd viðbrögð

 

 

aukaverkanir og

(háþrýstingur,

 

(bjúgur um allan

 

 

aukaverkanir á

ógleði, útbrot,

 

líkamann,

 

 

íkomustað

 

hiti, kláði,

 

berkjukrampi,

 

 

 

 

ofsakláði, erting í

 

soghljóð við

 

 

 

 

hálsi, hitakóf,

 

öndun, barka-

 

 

 

 

lágþrýstingur,

 

kýlisbjúgur,

 

 

 

 

nefslímubólga,

 

ofsabjúgur

 

 

 

 

kuldahrollur,

 

(angioneurotic

 

 

 

 

hraðtaktur, þreyta,

 

oedema), kláði

 

 

 

 

eymsli í

 

um allan

 

 

 

 

munnkoki,

 

líkamann,

 

 

 

 

útlimabjúgur,

 

bráðaofnæmi,

 

 

 

 

hörundsroði)

 

ofnæmislík

 

 

 

 

 

 

svörun)

 

 

Efnaskipti og

 

 

Kólesterólhækkun

 

 

 

næring

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

Höfuðverkur

Náladofi, mígreni,

 

 

 

 

 

 

sundl,

 

 

 

 

 

 

settaugarbólga

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Hárlos

 

 

Eitrunardreplos

 

 

 

 

 

 

húðþekju (toxic

 

 

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

 

necrolysis, Lyells

 

 

 

 

 

 

heilkenni),

 

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

 

 

heilkenni5

Geðræn

 

 

Þunglyndi, kvíði

 

 

 

vandamál

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

Meltingartruflun,

 

 

 

 

 

 

niðurgangur,

 

 

 

 

 

 

bakflæði úr maga

 

 

 

 

 

 

og vélinda,

 

 

 

 

 

 

munnsár, verkur í

 

 

 

 

 

 

efri hluta kviðar

 

 

 

Stoðkerfi og

 

 

Liðverkir / vöðva-

 

 

 

stoðvefur

 

 

og beinverkir,

 

 

 

 

 

 

slitgigt, belgbólga

 

 

 

 

 

 

(bursitis)

 

 

 

Rannsókna-

 

lækkað gildi IgM4

lækkað gildi IgG4

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

1 Tíðniflokkun byggð á mæligildum frá rannsóknarstofum sem safnað var sem hluta af hefðbundnu rannsóknarstofueftirliti í klínískum rannsóknum

2 Tíðniflokkun byggð á gögnum sem aflað var eftir markaðssetningu lyfsins.

3 Viðbrögð sem áttu sér stað á meðan eða innan 24 klst. eftir innrennsli. Sjá einnig innrennslistengd viðbrögð hér á eftir. Innrennslistengd viðbrögð geta komið fram vegna ofnæmis og/eða verkunarháttar.

4 Þar með talin mæligildi sem safnað var sem hluta af hefðbundnu rannsóknarstofueftirliti. 5 Þar með talin dauðsföll.

Margar meðferðarlotur

Samsetning aukaverkana við margar meðferðarlotur er svipað og vart verður við eftir fyrstu notkun lyfsins. Tíðni allra aukaverkana eftir fyrstu notkun MabThera var hæst á fyrstu 6 mánuðunum og síðan dró úr henni. Þetta stafar aðallega af innrennslistengdum viðbrögðum (algengust á fyrstu meðferðarlotu), versnun iktsýki og sýkinga, en allt var þetta algengara fyrstu 6 mánuði meðferðar.

Innrennslistengd viðbrögð

Algengustu aukaverkanir eftir gjöf MabThera í klínískum rannsóknum voru innrennslistengd viðbrögð (sjá töflu 2). Af 3189 sjúklingum sem fengu MabThera fundu 1135 (36%) fyrir a.m.k. einni gerð innrennslistengdra viðbragða og 733/3189 (23%) sjúklinga fundu fyrir innrennslistengdum viðbrögðum eftir fyrsta innrennsli fyrstu notkunar MabThera. Tíðni innrennslistengdra viðbragða minnkaði við síðari innrennsli. Í klínískum rannsóknum fundu færri en 1% (17/3189) sjúklinga fyrir alvarlegum innrennslistengdum viðbrögðum. Ekki komu fram nein innrennslistengd viðbrögð á 4. stigi skv. CTC (Common Toxicity Criteria, almenn viðmið um eiturvirkni) og engin dauðsföll af völdum innrennslistengdra viðbragða í klínískum rannsóknum. Hlutfall tilvika á 3. stigi skv. CTC og innrennslistengdra viðbragða sem leiddu til þess að hætt var að nota lyfið lækkaði með hverri meðferðarlotu og voru þau sjaldgæf frá og með 3. lotu. Lyfjaforgjöf með sykursterum í bláæð dró marktækt úr tíðni og alvarleika innrennslistengdra viðbragða (sjá kafla 4.2 og 4.4). Tilkynnt hefur verið um alvarleg innsrennslistengd viðbrögð sem leitt hafa til dauða eftir markaðssetningu lyfsins.

Í rannsókn sem hönnuð var til að meta öryggi þess að gefa MabThera með hraðara innrennsli hjá sjúklingum með iktsýki, fengu sjúklingar með miðlungi alvarlega eða alvarlega iktsýki, sem ekki höfðu fundið fyrir alvarlegum innrennslistengdum viðbrögðum meðan á fyrsta innrennsli þeirra stóð eða innan 24 klukkustunda eftir að því lauk, innrennsli MabThera á 2 klukkustundum. Sjúklingar með sögu um alvarleg innrennslistengd viðbrögð við líffræðilegum lyfjum gegn iktsýki voru útilokaðir frá þátttöku. Tíðni, eðli og alvarleiki innrennslistengdra viðbragða voru í samræmi við það sem áður hafði sést. Ekki varð vart við nein alvarleg innrennslistengd viðbrögð.

Lýsing valinna aukaverkana

Sýkingar

Heildartíðni sýkinga var um 94 á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu MabThera. Sýkingarnar voru aðallega vægar eða fremur vægar og tóku einkum til sýkinga í efri hluta öndunarvegar og þvagfærasýkinga. Tíðni sýkinga sem voru alvarlegar eða þar sem gefa þurfti sýklalyf í bláæð var um 4 á hver 100 sjúklingaár. Tíðni alvarlegra sýkinga jókst ekki marktækt eftir margar lotur með MabThera. Tilkynnt hefur verið um sýkingar í neðri hluta öndunarvegar (að meðtalinni lungnabólgu) í klínískum rannsóknum og var tíðnin svipuð hjá hópunum sem fengu MabThera og samanburðarhópum.

Tilkynnt hefur verið um tilvik ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) sem leiddu til dauða eftir notkun MabThera við sjálfsnæmissjúkdómum. Þetta tekur til iktsýki og sjálfsnæmissjúkdóma utan ábendinga, þar á meðal rauðra úlfa (SLE) og æðabólgu.

Hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og fá MabThera ásamt frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð hefur verið tilkynnt um tilfelli endurkomu lifrarbólgu B (sjá krabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð). Einnig hefur örsjaldan verið tilkynnt um endurkomu lifrarbólgu B hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu MabThera (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir á hjarta og æðar

Tíðni alvarlegra aukaverkana á hjarta var 1,3 á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu MabThera, borið saman við 1,3 á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hlutfall sjúklinga sem fundu fyrir aukaverkunum á hjarta (öllum eða alvarlegum) hækkaði ekki við fleiri meðferðarlotur.

Aukaverkanir frá taugakerfi

Tilkynnt hefur verið um tilvik af afturkræfu baklægu heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / afturkræfum baklægum hvítuheilakvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Meðal einkenna eru sjóntruflanir, höfuðverkur, flog og breytt hugarástand, með eða án háþrýstings. Staðfesta þarf greiningu PRES/RPLS með sneiðmynd af heila. Í þeim tilvikum sem tilkynnt hafa verið voru þekktir áhættuþættir PRES/RPLS til staðar, þar á meðal undirliggjandi sjúkdómur sjúklingsins, háþrýstingur, ónæmisbælandi meðferð og/eða krabbameinslyfjameðferð.

Daufkyrningafæð

Tilvik sáust um daufkyrningafæð tengd meðferð með MabThera og var meirihluti þeirra tímabundinn og vægur eða miðlungi alvarlegur. Daufkyrningafæð getur komið fram nokkrum mánuðum eftir gjöf MabThera (sjá kafla 4.4).

Í þeim hlutum klínískra rannsókna sem fólu í sér samanburð við lyfleysu kom alvarleg daufkyrningafæð fram hjá 0,94% (13/1.382) þeirra sjúklinga sem fengu MabThera og 0,27% (2/731) þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Mjög sjaldgæft er að tilkynnt hafi verið um daufkyrningafæð, þ.m.t. alvarlega, síðkomna og langvarandi daufkyrningafæð, eftir að lyfið kom á markað, og tengdust sum þeirra tilvika banvænum sýkingum.

Húð og undirhúð

Í örfáum tilvikum hefur verið tilkynnt um eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Lág þéttni gammaglóbúlína (IgG eða IgM undir lægri mörkum eðlilegra gilda) hefur sést hjá sjúklingum með iktsýki sem fengið hafa MabThera. Heildartíðni sýkinga og tíðni alvarlegra sýkinga var ekki aukin eftir að lækkun á þéttni IgG eða IgM kom fram (sjá kafla 4.4).

Fáein tilvik um gammaglóbúlínskort hjá börnum í meðferð með MabThera hafa sést eða verið skráð í birtum vísindagreinum, og hefur ástandið stundum verið alvarlegt og krafist langtíma uppbótarmeðferðar með immúnóglóbúlínum. Afleiðingar langtíma fækkunar (depletion) á B-eitilfrumum hjá börnum eru ekki þekktar.

Reynsla af notkun við hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu

Í klínískri rannsókn á meðferð við hnúðaæðabólgu og smásærri fjölæðabólgu fengu 99 sjúklingar MabThera (375 mg/m2 einu sinni í viku í 4 vikur) ásamt sykursterum (sjá kafla 5.1).

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 3 eru taldar upp allar aukaverkanir sem komu fyrir með tíðni 5% hjá þeim sem fengu MabThera.

Tafla 3. Aukaverkanir sem komu fram hjá ≥ 5% sjúklinga sem fengu MabThera, og með hærri tíðni en samanburðarhópur í lykilrannsókninni.

Líffærakerfi

Rítúxímab

Aukaverkun

(n=99)

Blóð og eitlar

 

Blóðflagnafæð

7%

Meltingafæri

 

Niðurgangur

18%

Meltingartruflanir

6%

Hægðatregða

5%

Almennar aukaverkanir og

 

aukaverkanir á íkomustað

 

Útlægur bjúgur

16%

Ónæmiskerfi

 

Cýtókínlosunarheilkenni

5%

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Þvagrásarsýkingar

7%

Berkjubólga

5%

Ristill (Herpes zoster)

5%

Nefkoksbólga

5%

Rannsóknaniðurstöður

 

Lækkað gildi blóðrauða

6%

Efnaskipti og næring

 

Hækkað gildi kalíums í blóði

5%

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvakrampi

18%

Liðverkur

15%

Bakverkur

10%

Máttleysi í vöðvum

5%

Verkir í stoðkerfi

5%

Verkir í útlimum

5%

Taugakerfi

 

Sundl

10%

Skjálfti

10%

Geðræn vandamál

 

Svefnleysi

14%

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Hósti

12%

Mæði

11%

Blóðnasir

11%

Nefstífla

6%

Húð og undirhúð

 

Þrymlabólur

7%

Æðar

 

Háþrýstingur

12%

Roðaþot

5%

Valdar aukaverkanir

Innrennslistengd viðbrögð

Í klínískri rannsókn á notkun MabThera við hnúðaæðabólgu og smásærri fjölæðabólgu voru innrennslistengd viðbrögð skilgreind sem hvers kyns aukaverkun sem fram kom innan

24 klukkustunda eftir innrennsli og rannsakendur töldu tengjast innrennslinu hjá þeim hópi sem lá til grundvallar mati á öryggi lyfsins. Níutíu og níu sjúklingar fengu MabThera og komu innrennslistengd

viðbrögð fram a.m.k. einu sinni hjá 12% þeirra. Öll innrennslistengd viðbrögð voru af CTC stigi 1 eða 2. Meðal algengustu innrennslistengdra viðbragða voru cýtókínlosunarheilkenni, hitaþot, erting í hálsi og skjálfti. MabThera var gefið ásamt sykursterum í æð, sem gæti dregið úr tíðni þeirra og alvarleika.

Sýkingar

Hjá þeim 99 sjúklingum sem fengu MabThera var heildartíðni sýkinga u.þ.b. 237 á hver

100 sjúklingaár (95% öryggismörk 197 - 285) við aðalendapunkt eftir 6 mánuði. Sýkingar voru oftast vægar eða miðlungi alvarlegar og var oftast um að ræða sýkingar í efri hluta öndunarvegar, ristil (herpes zoster) og sýkingar í þvagrás. Tíðni alvarlagra sýkinga var u.þ.b. 25 á hver 100 sjúklingaár. Algengasta alvarlega sýking hjá hópnum sem fékk MabThera var lungnabólga, sem kom fram hjá 4% sjúklinga.

Illkynja sjúkdómar

Tíðni illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum sem fengu MabThera í klínískri rannsókn á notkun lyfsins við hnúðaæðabólgu og smásærri fjölæðabólgu var 2,00 á hver 100 sjúklingaár á lokadegi rannsóknarinnar (þegar síðasti sjúklingur hafði lokið eftirfylgnitímabilinu). Á grundvelli staðlaðra tíðnihlutfalla virðist tíðni illkynja sjúkdóma vera svipuð og áður hefur verið tilkynnt um hjá sjúklingum með ANCA-jákvæða æðabólgu (anti-neutrophilic cytoplasmic antibody positive vasculitis).

Aukaverkanir á hjarta og æðar

Tíðni aukaverkana á hjarta var u.þ.b. 273 á hver 100 sjúklingaár (95% öryggismörk 149-470) við aðalendapunkt eftir 6 mánuði. Tíðni alvarlegra aukaverkana á hjarta var 2,1 á hver 100 sjúklingaár (95% öryggismörk 3-15). Algengustu aukaverkanir á hjarta voru hraðsláttur (4%) og gáttatif (3%) (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir frá taugakerfi

Tilkynnt hefur verið um tilvik af afturkræfu baklægu heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / afturkræfum baklægum hvítuheilakvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Meðal einkenna eru sjóntruflanir, höfuðverkur, flog og breytt hugarástand, með eða án háþrýstings. Staðfesta þarf greiningu PRES/RPLS með sneiðmynd af heila. Í þeim tilvikum sem tilkynnt hafa verið voru þekktir áhættuþættir PRES/RPLS til staðar, þar á meðal undirliggjandi sjúkdómur sjúklingsins, háþrýstingur, ónæmisbælandi meðferð og/eða krabbameinslyfjameðferð.

Endurvirkjun lifrarbólgu-B

Tilkynnt hefur verið um fá tilfelli endurvirkjunar lifrarbólgu B, sem sum leiddu til dauða, hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu sem fengu MabThera eftir markaðssetningu lyfsins.

Lækkað gammaglóbúlín í blóði

Lækkuð þéttni gammaglóbúlína (IgA, IgG eða IgM undir neðri mörkum eðlilegra gilda) hefur sést hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu sem fengu MabThera. Eftir 6 mánuði í slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra klínískri rannsókn með samanburði við virkt lyf, sem gerð var til að sýna fram á að MabThera væri ekki síðri meðferðarkostur, höfðu 27% þeirra sem fengu MabThera og höfðu eðlilega þéttni immúnóglóbúlína við upphaf rannsóknarinnar lága þéttni IgA, 58% höfðu lága þéttni IgG og 51% höfðu lága þéttni IgM, borið saman við 25%, 50% og 46% hjá þeim sem fengu cyclofosfamíð, í sömu röð. Heildartíðni sýkinga og tíðni alvarlegra sýkinga var ekki aukin hjá sjúklingum með lága þéttni IgA, IgG eða IgM.

Daufkyrningafæð

Í slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra klínískri rannsókn með samanburði við virkt lyf, sem gerð var til að sýna fram á að MabThera væri ekki síðri meðferðarkostur við hnúðaæðabólgu eða smásærri fjölæðabólgu, kom daufkyrningafæð af CTC stigi 3 eða hærra fram hjá 24% sjúklinga sem fengu MabThera (eina meðferðarlotu) og 23% sjúklinga sem fengu cyclofosfamíð. Daufkyrningafæð tengdist ekki sýnilegri aukningu alvarlegra sýkinga hjá sjúklingum sem fengu MabThera. Áhrif fleiri meðferðarlotna með MabThera á myndun daufkyrningafæðar hjá sjúklingum með ofnæmisæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu hafa ekki verið rannsökuð í klínískum rannsóknum.

Húð og undirhúð

Í örfáum tilvikum hefur verið tilkynnt um eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Takmörkuð reynsla er af hærri skömmtum í klínískum rannsóknum hjá mönnum en samþykktum skömmtum fyrir MabThera innrennslislyf. Stærsti skammtur af MabThera, gefinn með innrennsli í bláæð, sem hingað til hefur verið rannsakaður hjá mönnum er 5.000 mg (2.250 mg/m2), sem prófaður var í skammtaaukningarrannsókn hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Engin frekari atriði er vörðuðu öryggi sjúklinganna komu í ljós.

Ef sjúklingar fá of stóran skammt á að hætta innrennsli tafarlaust og fylgjast vel með þeim.

Fimm tilvik ofskömmtunar MabThera hafa verið tilkynnt eftir markaðssetningu. Í þremur tilvikum voru engar aukaverkanir tilkynntar. Þær tvær aukaverkanir sem voru tilkynntar voru inflúensulík einkenni, við 1,8 g skammt af rítúxímab, og banvæn öndunarbilun, við 2 g skammt af rítúxímab.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC flokkur: L01X C02

Rítúxímab, fosfóprótein ótengt glýkóli, binst sértækt við CD20 mótefnavakann sem nær í gegnum himnu pre B og þroskaðra B eitilfrumna. Mótefnavakinn er tjáður á > 95 % af öllum B eitilfrumukrabbameinum sem eru ekki af Hodgkins gerð (NHL).

CD20 er að finna bæði á eðlilegum og illkynja B frumum, en ekki á blóðmyndandi stofnfrumum, pro-B frumum, eðlilegum plasmafrumum eða öðrum eðlilegum vef. Þessi mótefnavaki innhverfist ekki við mótefnabindingu og fellur ekki af yfirborði frumunnar. CD20 berst ekki um plasma sem óbundinn mótefnavaki og er því ekki í samkeppni um mótefnabindingu.

Fab svæði rítúxímabs binst CD20 mótefnavakanum á B eitilfrumum og Fc svæðið getur ræst miðla ónæmissvars til að eyða B frumum. Mögulegir miðlar ónæmissvars eru þáttaháð frumueiturvirkni (CDC, complement-dependent cytotoxicity) af völdum C1q-bindingar og mótefnisháð frumueiturvirkni (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity) sem einn eða fleiri Fcγ-viðtakar hafa milligöngu um á yfirborði kyrninga, stórátfrumna og NK-frumna. Einnig hefur verið sýnt fram á að binding rítúxímabs við CD20 mótefnavakann á B eitilfrumum geti komið af stað frumudauða með sjálfdrepi.

Fjöldi B frumna í útæðablóði fór niður fyrir eðlileg gildi eftir fyrsta skammt MabThera. Hjá sjúklingum í meðferð vegna illkynja sjúkdóma í blóði hófst B-frumu endurheimt (recovery) innan 6 mánaða frá meðferð og urðu gildi yfirleitt aftur eðlileg innan 12 mánaða eftir að meðferð lauk, þó það geti tekið lengri tíma hjá sumum sjúklingum (allt að 23 mánaða endurheimtutími (miðgildi) eftir innleiðslumeðferð). Hjá sjúklingum með iktsýki varð vart við tafarlausa B-frumu lækkun (depletion) í útæðablóði eftir 1000 mg innrennsli MabThera sem gefið var tvisvar sinnum með 14 daga millibili. B-frumu gildi í útæðablóði fara að aukast frá og með 24. viku og vísbendingar um endurnýjun má sjá hjá meiri hluta sjúklinga í 40. viku, hvort sem MabThera var gefið sem einlyfjameðferð eða ásamt metrótrexati. Lítið hlutfall sjúklinga fékk langvinna B-frumu lækkun í útæðablóði sem stóð í 2 ár eða lengur eftir síðasta skammt af MabThera. Hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu fækkaði B-eitilfrumum í útæðablóði í <10 frumur/µl eftir tvö innrennsli 375 mg/m2 af rítúximabi með viku millibili og hélst þannig hjá flestum sjúklingum í 6 mánuði. Hjá meirihluta sjúklinga (81%) sáust merki um að B-eitilfrumum fjölgaði á ný og var fjöldi þeirra orðinn

>10 frumur/µl eftir 12 mánuði og jókst það hlutfall í 87% sjúklinga eftir 18 mánuði.

Klínísk reynsla af eitilfrumukrabbameini sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnu eitilfrumuhvítblæði

Hnútótt eitilæxli

Einlyfjameðferð

Upphafsmeðferð, 4 skammtar vikulega

Í grundvallar rannsókninni fengu 166 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð 375 mg/m2 af MabThera sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í fjórar vikur. Heildarsvörunarhlutfall hjá hópnum sem átti að meðhöndla var 48 % (CI95 % 41 %-56 %) og var full svörun (complete response, CR) 6 % og hlutasvörun (partial response, PR) 42 %. Áætlaður miðgildisstími fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð var 13,0 mánuðir. Í greiningu undirhópa var heildarsvörunarhlutfall hærra hjá sjúklingum með IWF B, C og D vefjafræðilegar undirtegundir samanborið við sjúklinga með IWF A undirtegund (58 % á móti 12 %), hærra hjá sjúklingum þar sem stærsta mein var < 5 cm á móti > 7 cm í stærsta þvermál (53 % á móti 38 %), og hærra hjá sjúklingum með endurkomu sjúkdóms eftir lyfjameðferð sem hafði borið árangur (chemosensitive) heldur en þeim sem voru ónæmir fyrir lyfjameðferð (chemoresistant) (skilgreint sem tímalengd svörunar < 3 mánuðir) (50 % á móti 22 %). Heildarsvörunarhlutfall hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið ígræðslu eigin beinmergs var 78 % á móti 43 % hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið slíka ígræðslu. Hvorki aldur, kyn, eitilæxlisstig, frumgreining, hvort æxli sé umfangsmikið (bulky) eða ekki, eðlilegt eða hátt LDH né hvort annar sjúkdómur en æxlið var til staðar hafði tölfræðilega marktæk áhrif (nákvæmt próf Fishers) á svörun við MabThera. Tölfræðilega marktæk fylgni kom fram milli svörunarhlutfalls og sjúkdóms í beinmerg. 40 % sjúklinga með sjúkdóm í beinmerg svöruðu meðferð miðað við 59 % sjúklinga án sjúkdóms í beinmerg (p=0,0186). Niðurstöður þessar voru ekki studdar af tölfræðilegri greiningu á afturför í áföngum (stepwise logistic regression analysis) þar sem eftirfarandi þættir voru taldir hafa forspárgildi: Vefjafræðileg gerð, bcl-2 jákvætt í upphafi, ónæmi fyrir síðustu lyfjameðferð og umfangsmikill sjúkdómur.

Upphafsmeðferð, 8 skammtar vikulega

Í fjölsetra rannsókn án samanburðarhóps fengu 37 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð 375 mg/m2 af MabThera sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku, alls átta skammta. Heildarsvörunarhlutfall var 57 % (95% öryggisbil (CI); 41 %-73 %; full svörun 14 %, hlutasvörun 43 %) með áætlaðan miðgildisstíma fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð 19,4 mánuðir (á bilinu 5,3 til 38,9 mánuðir).

Upphafsmeðferð, umfangsmikill sjúkdómur, 4 skammtar vikulega

Í gagnagrunni þriggja rannsókna fengu 39 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt umfangsmikið (hvert mein ≥ 10 cm í þvermál) lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð, 375 mg/m2 af MabThera sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku, alls fjórar skammta.

Heildarsvörunarhlutfall var 36 % (CI95 % 21 %-51 %; full svörun 3 %, hlutasvörun 33 %) með áætlaðan miðgildisstíma fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð 9,6 mánuðir (á bilinu 4,5 til 26,8 mánuðir).

Endurmeðferð, 4 skammtar vikulega

Í fjölsetra rannsókn án samanburðarhóps fengu 58 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem er ekki Hodgkinssjúkdómur, sem höfðu náð þeirri klínísku svörun sem stefnt var að í fyrri meðferðarlotu með MabThera, aftur 375 mg/m2 af MabThera sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku, alls fjóra skammta. Þrír sjúklinganna höfðu fengið tvær meðferðarlotur með MabThera áður en þeir voru skráðir í þessa rannsókn og voru því að fá þriðju meðferðarlotuna í rannsókninni. Tveir sjúklingar fengu endurmeðferð tvisvar í rannsókninni. Miðað við þær 60 endurmeðferðir sem rannsakaðar voru var heildarsvörunarhlutfall 38 % (CI95 % 26 %-51 %; full svörun 10 %, svörun að hluta 28 %) með áætlaðan miðgildisstíma fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð 17,8 mánuðir (á bilinu 5,4 til 26,6). Þetta er hagstæður samanburður við tíma fram að versnun eftir fyrri meðferðarlotuna með MabThera (12,4 mánuðir).

Upphafsmeðferð í samsetningu með krabbmeinslyfjameðferð

Í opinni, slembiraðaðri rannsókn voru samtals 322 sjúklingar með hnútótt eitilfrumukrabbamein, sem höfðu ekki fengið meðferð áður valdir af handahófi til að fá annaðhvort CVP lyfjameðferð (cýklófosfamíð 750 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 eða allt að 2 mg á 1. degi og prednisólon

40 mg/m2/dag á 1.-5. degi) á þriggja vikna fresti í 8 meðferðarlotur eða MabThera 375 mg/m2 ásamt CVP (R-CVP). MabThera var gefið á fyrsta degi hverrar meðferðarlotu. Alls fékk 321 sjúklingur (162 á R-CVP, 159 á CVP) meðferð og virknigreiningu. Að miðgildi hafði verið fylgst með sjúklingunum í 53 mánuði. R-CVP leiddi til marktæks ávinnings samanborið við CVP hvað varðar aðalendapunktinn, tíma fram að því að meðferð brást (27 mánuðir á móti 6,6 mánuðum, p< 0,0001, log-rank test). Hlutfall sjúklinga með æxlissvörun (CR, CRu, PR) var marktækt hærra (p< 0,0001 Chi-Square próf) hjá R-CVR hópnum (80,9 %) en hjá CVP hópnum (57,2). Meðferð með R-CVP lengdi marktækt tímann fram að sjúkdómsversnun (33,6 mánuðir) eða dauða (14,7 mánuðir) samanborið við CVP

(p < 0,0001, log-rank próf). Miðgildis tímalengd svörunar var 37,7 mánuðir hjá R-CVP hópnum, en var 13,5 mánuðir hjá CVP hópnum (p > 0,0001, log-rank test).

Munurinn á meðferðarhópunum hvað varðar heildarlifun leiddi í ljós marktækan klínískan mun (p=0,029, log rank próf lagskipt eftir rannsóknarsetri): lifunarhlutfall eftir 53 mánuði var 80,9 % hjá sjúklingum í R-CVP hópnum samanborið við 71,1 % hjá sjúklingum í CVP hópnum.

Niðurstöður úr þremur öðrum slembiröðuðum rannsóknum þar sem MabThera var notað ásamt annarri krabbameinslyfjameðferðaráætlun en CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-alfa) hafa einnig leitt í ljós marktæka framför hvað varðar svörunarhlutfall, tímaháðar breytur og heildarlifun. Í töflu 4 er yfirlit yfir helstu niðurstöður úr öllum rannsóknunum fjórum.

Tafla 4

Yfirlit yfir helstu niðurstöður úr fjórum III. stigs, slembiröðuðum rannsóknum þar

 

sem metinn var ávinningur af MabThera með mismunandi

 

 

krabbameinslyfjameðferðaráætlunum við hnútóttu eitilfrumukrabbameini

Rannsókn

Meðferð,

Miðgildis

Heildarsvörunar-

Fullkomin

Miðgildis

Hlutfall

 

n

eftirfylgni

hlutfall (ORR),

svörun

TTF/PFS/EFS,

OS, %

 

 

(FU),

%

(CR)

mánuðir

 

 

 

mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildis TTP:

53 mánuðir

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

 

R-CVP,

 

33,6

80,9

 

 

 

 

P<0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildis TTF:

18 mánuðir

GLSG’00

CHOP,

2,6 ár

 

 

 

 

 

 

 

R-CHOP,

 

Náðist ekki

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildis PFS: 28,8

48 mánuðir

OSHO-39

MCP, 96

Náðist ekki

 

R-MCP,

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-

 

 

 

Miðgildis EFS: 36

42 mánuðir

FL2000

IFN, 183

Náðist ekki

 

R-CHVP-

 

p < 0,0001

 

IFN, 175

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Lifun án aukaverkana

TTP – Tími fram að versnun sjúkdóms eða dauða (Time to progression or death)

PFS – Lifun án sjúkdómsversnunar (Progression-Free Survival)

TTF – Tími framað því að meðferð brást (Time to Treatment Failure)

OS – Hlutfall lifunar þegar greiningar voru gerðar

Viðhaldsmeðferð

Áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein

Í framvirkri, opinni, alþjóðlegri, fjölsetra, III. stigs rannsókn fengu 1193 sjúklingar með áður ómeðhöndlað langt gengið hnútótt eitilfrumukrabbamein innleiðslumeðferð með R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) eða R-FCM (n=44), að vali rannsakandans. Alls svöruðu 1078 sjúklingar innleiðslumeðferð og var 1018 þeirra slembiraðað til að annaðhvort fá MabThera viðhaldsmeðferð (n=505) eða fylgst væri með þeim án frekari meðferðar (n=513). Meðferðarhóparnir tveir voru mjög áþekkir með tilliti til ástands við upphaf rannsóknar og sjúkdómsstigs. MabThera viðhaldsmeðferð fólst í einu innrennsli MabThera, 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, á 2 mánaða fresti fram að versnun sjúkdóms eða að hámarki í tvö ár.

Eftir eftirfylgni að miðgildislengd í 25 mánuði frá slembiröðun, hafði MabThera viðhaldsmeðferð valdið klínískt mikilvægri og tölfræðilega marktækri breytingu til hins betra varðandi aðalendapunktinn lifun án sjúkdómsversnunar (PFS) samkvæmt mati rannsakanda, borið saman við sjúklinga með áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein sem fylgst var með án frekari meðferðar (tafla 5).

Marktækur ávinningur sást einnig af MabThera viðhaldsmeðferð varðandi aukamælibreyturnar lifun án aukaverkana (EFS), tíma fram að næstu meðferð við eitilfrumukrabbameini (time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), tíma fram að næstu krabbameinslyfjameðferð (time to next chemotherapy, TNCT) og heildarsvörunarhlutfall (ORR) (tafla 5). Niðurstöður frumgreiningar voru staðfestar með lengri eftirfylgni (miðgildislengd: 48 mánuðir og 73 mánuðir) og eru uppfærðar upplýsingar um samanburð milli 25, 48 og 73 mánaða eftirfylgni sýndar í töflu 5.

Tafla 5 Viðhaldsstig: samantekt niðurstaðna varðandi virkni, MabThera borið saman við eftirfylgni án frekari meðferðar að miðgildislengd í 73 mánuði (borið saman við niðurstöður frumgreiningar sem sýndu eftirfylgni að miðgildislengd í 25 mánuði og niðurstöður uppfærðrar greiningar sem sýndu eftirfylgni að miðgildislengd í 48 mánuði)

 

 

Eftirfylgni án

MabThera

Log-rank P

Minnkun

 

 

meðferðar

N=505

gildi

áhættu

 

 

N=513

 

 

 

Aðalmælibreyta virkni

 

 

 

 

 

PFS (miðgildi)

48,5 mánuðir

NR

<0,0001

42%

 

 

[48,4 mánuðir]

[NR]

[<0,0001]

[45%]

 

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50%)

Aukamælibreytur

 

 

 

 

virkni

 

 

 

 

 

EFS (miðgildi)

48,4 mánuðir

NR

<0,0001

39%

 

 

[47,6 mánuðir]

[NR]

[<0,0001]

[42%]

 

 

(37,8 mánuðir)

(NR)

(<0,0001)

(46%)

 

OS (miðgildi)

NR

NR

0,8959

-2%

 

 

[NR]

[NR]

[0,9298]

[-2%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

 

TNLT (miðgildi)

71,0 mánuðir

NR

<0,0001

37%

 

 

[60,2 mánuðir]

[NR]

[<0,0001]

[39%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

 

TNCT (miðgildi)

85,1 mánuðir

NR

0,0006

30%

 

 

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34%]

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

 

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR=2,43

 

 

[60,7%]

[79,0%]

[<0,0001#]

[OR=2,43]

 

 

(55,0%)

(74,0%)

(<0,0001#)

(OR = 2,33)

 

Alger svörun

52,7%

66,8%

<0,0001

OR=2,34

 

(Complete Response

[52,7%]

[72,2%]

[<0,0001#]

[OR=2,34]

 

(CR/CRu) rate)*

(47,7%)

(66,8%)

(<0,0001#)

(OR = 2,21)

*Við lok viðhaldsmeðferðar/eftirfylgni; # p-gildi úr kí-kvaðrat prófi.

Aðal gildin eru niðurstöður eftirfylgni að miðgildislengd í 73 mánuði, skáletruðu gildin eru niðurstöður eftirfylgni að miðgildislengd í 48 mánuði og gildi í svigum eru niðurstöður eftirfylgni að miðgildislengd í 25 mánuði (frumgreining). PFS: lifun án sjúkdómsversnunar; EFS: lifun án aukaverkana; OS: heildarlifun; TNLT: tími fram að næstu meðferð við

eitilfrumukrabbameini; TNCT: tíma fram að næstu krabbameinslyfjameðferð; ORR: heildarsvörunarhlutfall; NR: Náðist ekki að meta við lok klínísku rannsóknarinnar (not reachable at time of clinical cut-off) ; OR: hlutfallslegar líkur (odds ratio)

MabThera viðhaldsmeðferð veitti samræmdan ávinning í öllum fyrirfram skilgreindum undirhópum sjúklinga sem rannsakaðir voru, hvort sem þeir voru aðgreindir eftir kyni (karlkyns, kvenkyns), aldri (<60 ára, >= 60 ára), FLIPI stigun (<=1, 2 eða >=3) eða innleiðslumeðferð (R-CHOP, R-CVP or R-FCM) og óháð því hversu vel þeir svöruðu innleiðslumeðferð (alger svörun (CR), óviss alger svörun (CRu) eða hlutasvörun (PR)). Greining til könnunar á ávinningi af viðhaldsmeðferð sýndi minni áhrif hjá eldri sjúklingum (> 70 ára að aldri), en fjöldi í úrtaki var lítill.

Endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein

Í framvirkri, opinni, alþjóðlegri, fjölsetra, III. stigs rannsókn var 465 sjúklingum með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein slembiraðað í fyrsta áfanga að innleiðslumeðferð með CHOP (cýklófosfamíð, doxórúbicín, vínkristín, prednisólon; n=231) eða MabThera auk CHOP (R-CHOP; n=234). Gott jafnvægi var milli meðferðarhópanna hvað varðaði grunneinkenni og sjúkdómsstig. Samtals 334 sjúklingum sem fengu fullt eða nokkurt sjúkdómshlé (remission) eftir innleiðslumeðferð var slembiraðað í annan áfanga í MabThera viðhaldsmeðferð (n=167) eða eftirlitshóp (n=167). MabThera viðhaldsmeðferð fólst í einu innrennsli af MabThera sem nam

375 mg/m2 líkamsyfirborðs á 3 mánaða fresti fram að sjúkdómsversnun eða að hámarki í tvö ár.

Endanleg virknigreining tók til allra sjúklinga sem slembiraðað hafði verið í báða hluta rannsóknarinnar. Eftir miðgildis eftirlitstíma sem nam 31 mánuði hjá sjúklingum sem slembiraðað hafði verið í innleiðslustigið, bætti R-CHOP marktækt árangur hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein samanborið við CHOP (sjá töflu 6).

Tafla 6 Innleiðslustig: Yfirlit yfir árangur um virkni CHOP á móti R-CHOP (31 mánaðar miðgildiseftirlitstími)

 

CHOP

R-CHOP

p-gildi

Áhættuminnkun1)

Aðalvirkni

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1)Mat var reiknað út frá áhættuhlutfalli

2)Síðasta æxlissvörun skv. mati rannsóknaraðila. ,,Aðal” tölfræðiprófun á ,,svörun” var próf á tilhneigingu (trend test) hjá CR gagnvart PR gagnvart engri svörun (p < 0,0001)

Skammstafanir: NA (not available), ekki fáanleg; ORR (overall response rate), heildarsvörunarhlutfall; CR (complete response), full svörun; PR (partial response), hlutasvörun

Hvað varðar sjúklinga sem var slembiraðað á viðhaldsstig rannsóknarinnar var miðgildiseftirlitstími 28 mánuðir frá því að slembiraðað var í viðhaldsmeðferð. Viðhaldsmeðferð með MabThera leiddi til klínískt mikilvægrar og tölfræðilega marktækrar bætingar á aðalendapunkti, lifun fram að versnun (tímanum frá því að slembiraðað var í viðhaldsmeðferð til endurkomu, sjúkdómsversnunar eða dauða), samanborið við þann hóp sem einungis sætti eftirliti (p<0,0001 log-rank test). Miðgildislifun fram að versnun var 42,2 mánuðir hjá MabThera viðhaldshópnum samanborið við 14,3 mánuði hjá eftirlitshópnum. Ef beitt er cox aðhvarfsgreiningu (cox regression analysis) minnkaði hættan á að verða fyrir sjúkdómsversnun eða dauða um 61 % með MabThera viðhaldsmeðferð samanborið við eftirlitshóp (95 % öryggisbil; 45 %-72 %). Samkvæmt mati Kaplan-Meier um lifun fram að versnun var hlutfallið eftir 12 mánuði 78 % hjá MabThera viðhaldshópnum á móti 57 % hjá eftirlitshópnum. Greining á heildarlifun staðfesti marktækan ávinning MabThera viðhaldsmeðferðar fram yfir eftirlit (p=0,0039 log-rank test). Með MabThera viðhaldsmeðferð minnkaði hætta á dauða um 56 % (95 % öryggisbil; 22 %-75 %).

Tafla 7

Viðhaldsstig: Yfirlit yfir árangur af virkni MabThera samanborið við eftirlitshóp

 

(28 mánaða miðgildiseftirlitstími)

 

 

 

Virkniviðmiðun

Kaplan-Meier mat á

 

Áhættu-

 

 

miðgildistíma fram að atburði (Mánuðir)

minnkun

 

 

Eftirlitshópur

MabThera

Log-Rank

 

 

 

(N = 167)

(N=167)

p gildi

 

Lifun fram að versnun

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

 

 

 

 

 

 

Heildarlifun

 

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

Tími fram að nýrri meðferð á

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

eitilfrumukrabbameini

 

 

 

 

Lifun án sjúkdómsa

16,5

53,7

0,0003

67 %

 

 

 

 

 

Greining á undirhóp

 

 

 

 

Lifun fram að versnun

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

 

CHOP

 

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

 

CR (full svörun)

14,3

52,8

0,0008

64 %

 

PR (hlutasvörun)

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

Heildarlifun

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

 

 

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: náðist ekki;a: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR)

Ávinningur af MabThera viðhaldsmeðferð var staðfestur í öllum undirhópum sem greindir voru, hver svo sem innleiðslumeðferðin var (CHOP eða R-CHOP) eða hversu góð svörun sem fékkst úr innleiðslumeðferð (CR eða PR) (tafla 7). MabThera viðhaldsmeðferð lengdi marktækt miðgildislifun fram að versnun hjá sjúklingum sem svöruðu CHOP innleiðslumeðferð (miðgildis lifun fram að versnun 37,5 mánuðir á móti 11,6 mánuðum, p<0,0001) sem og hjá þeim sem svöruðu R-CHOP innleiðslumeðferð (miðgildis lifun fram að versnun 51,9 mánuðir á móti 22,1 mánuði, p=0,0071). Þótt undirhópar væru litlir, veitti MabThera viðhaldsmeðferð marktækan ávinning hvað varðar heildarlifun, bæði hjá sjúklingum sem svöruðu CHOP meðferð og þeim sem svöruðu R-CHOP meðferð, þótt þörf sé fyrir lengri eftirfylgni til að staðfesta þessa athugun.

Dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð

Í slembiraðaðri, opinni rannsókn fengu samtals 399 áður ómeðhöndlaðir aldraðir sjúklingar (aldur 60 til 80 ára) með dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein , hefðbundna CHOP krabbameinslyfjameðferð (cýklófosfamíð 750 mg/m2, doxórúbicín 50 mg/m2, vínkristín 1,4 mg/m2 að hámarki 2 mg á 1. degi, og prednisón 40 mg/m2/dag á 1.-5. degi) á 3 vikna fresti í átta lotum, eða MabThera 375 mg/m2 ásamt CHOP (R-CHOP). MabThera var gefið á fyrsta degi meðferðarlotunnar.

Endanleg virknigreining náði til allra sjúklinga í slembiúrtaki (197 CHOP, 202 R-CHOP) og tók eftirfylgni að miðgildi um 31 mánuð. Gott jafnvægi var milli meðferðarhópanna tveggja hvað varðaði sjúkdómseinkenni við grunnlínu og á hvaða stigi sjúkdómurinn var. Í lokagreiningu var staðfest að með R-CHOP meðferð fékkst klínískt mikilvægur og tölfræðilega marktækur ávinningur hvað varðar lengd lifunar án áfalla (aðalmælikvarðinn á virkni, þar sem áföll voru dauði, bakslag eða framsækni eitilæxlis eða að ný eitilæxlismeðferð væri hafin) (p=0,0001). Kaplan Meier mat á miðgildislengd á áfallalausri lifun var 35 mánuðir í R-CHOP hópnum samanborið við 13 mánuði hjá CHOP hópnum sem þýðir minnkaða áhættu um 41 %. Eftir 24 mánuði var mat á heildarlifun 68,2 % í R-CHOP hópnum miðað við 57,4 % í CHOP hópnum. Síðari greining á lengd lifunar, þar sem miðgildislengd eftirfylgni var 60 mánuðir, staðfesti ávinning af R-CHOP fram yfir CHOP meðferð (p=0,0071) og kom þar fram að áhætta minnkaði um 32 %.

Greining á öllum aukaviðmiðunum (svörunarhlutfall, lifun án versnunar, lifun án sjúkdóms, tímalengd svörunar) staðfesti meðferðaráhrif R-CHOP samanborið við CHOP. Heildarsvörunarhlutfall eftir 8. lotu voru 76,2 % hjá R-CHOP hópnum og 62,4 % hjá CHOP hópnum (p=0,0028). Hættan á að sjúkdómurinn versnaði minnkaði um 46 % og hættan á bakslagi um 51 %. Hjá öllum undirhópum sjúklinga (kyn, aldur, áhættustuðull eftir aldri (IPI, International Prognostic Index), Ann Arbor stig, ECOG, ß2 míkróglóbúlín, LDH, albúmín, B-einkenni, umfangsmikill sjúkdómur („bulky“), sjúkdómur utan eitla (extranodal), sjúkdómur í beinmerg) var áhættuhlutfall lifunar án áfalla og heildarlifunar (R-CHOP borið saman við CHOP) undir 0,83 og 0,95 fyrir hvorn þátt um sig. R-CHOP tengdist betri árangri bæði hjá sjúklingum í mikilli og lítilli hættu samkvæmt IPI eftir aldri.

Klínískar rannsóknarniðurstöður

Hjá þeim 67 sjúklingum þar sem metið var manna and-músa mótefni (HAMA, human anti-mouse antibody) varð ekki vart við neinar svaranir. Hjá þeim 356 sjúklingum þar sem metið var manna and-chimeric mótefni (HACA, human anti-chimeric antibody) var 1,1 % (4 sjúklingar) jákvætt.

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Í tveimur opnum, slembiröðuðum rannsóknum var 817 áður ómeðhöndluðum sjúklingum og 552 sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði slembiraðað og fengu þeir annaðhvort FC krabbameinslyfjameðferð (flúdarabín 25 mg/m2, cýklófosfamíd 250 mg/m2, daga 1-3) á 4 vikna fresti í 6 meðferðarlotur eða MabThera ásamt FC (R-FC). MabThera var gefið í skammtinum 375 mg/m2 í fyrstu meðferðarlotu, einum degi fyrir krabbameinslyfjameðferð og í skammtinum 500 mg/m2 á 1. degi í hverri meðferðarlotu þar á eftir. Sjúklingar voru útilokaðir frá rannsókninni á endurkomnu/þrálátu langvinnu eitilfrumuhvítblæði ef þeir höfðu áður verið meðhöndlaðir með einstofna mótefni eða ef þeir svöruðu illa (skilgreint sem brestur til að ná bata að hluta til í að minnsta kosti 6 mánuði) flúdarabíni eða annarri núkleósíðhliðstæðu.

Heildarfjöldi sjúklinga sem rannsakaðir voru með tilliti til virkni var 810 sjúklingar (403 R-FC, 407 FC) í rannsókninni á áður ómeðhöndluðum sjúklingum (first-line study) (tafla 8a og tafla 8b) og 552 sjúklingar (276 R-FC, 276 FC) í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm (tafla 9).

Eftir að fylgst hafði verið með sjúklingunum í 48,1 mánuð (miðgildislengd) í rannsókninni á áður ómeðhöndluðum sjúklingum var miðgildislifun fram að versnun sjúkdóms 55 mánuðir í R-FC hópnum og 33 mánuðir í FC hópnum (p < 0,0001, log-rank test). Greining á heildarlifun sýndi marktækan ávinning af R-FC meðferðinni umfram FC krabbameinslyfjameðferð eingöngu (p = 0,0319, log-rank test) (tafla 8a). Ávinningur hvað varðar lifun fram að versnun sjúkdóms var stöðugur í flestum undirhópum sjúklinga sem rannsakaðir voru í samræmi við sjúkdómshættu við grunnlínu (þ.e. Binet stig A-C) (tafla 8b).

Tafla 8a

Fyrsti valkostur meðferðar sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði

 

Yfirlit yfir árangur af virkni MabThera ásamt FC á móti FC einu sér -

 

miðgildisrannsóknartími 48,1 mánuðir

 

 

Virkniviðmiðun

Kaplan-Meier mat á miðgildistíma fram að

Áhættu-

 

 

 

atburði (mánuðir)

 

minnkun

 

 

FC

 

R-FC

 

Log-Rank

 

 

 

(N = 409)

 

(N = 408)

 

p gildi

 

Lifun fram að versnun

32,8

 

55,3

 

<0,0001

45%

Heildarlifun

NR

 

NR

 

0,0319

27%

Lifun án aukaverkana

31,3

 

51,8

 

<0,0001

44%

Heildarsvörunarhlutfall (CR, nPR,

72,6%

 

85,8%

 

<0,0001

n.a.

eða PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Full svörun (CR hlutfall)

16,9%

 

36,0%

 

<0,0001

n.a.

 

 

 

 

 

 

 

Tímalengd svörunar*

36,2

 

57,3

 

<0,0001

44%

Lifun án sjúkdóms**

48,9

 

60,3

 

0,0520

31%

Tími fram að nýrri meðferð

47,2

 

69,7

 

<0,0001

42%

 

 

 

 

 

 

 

 

Heildarsvörunarhlutfall og full svörun (CR) er fundin með notkun Chi-square prófs. NR: náðist ekki; n.a. á ekki við *: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR), nPR, eða hlutasvörun (PR)

**: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR)

Tafla 8b Fyrsti valkostur meðferðar sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði Áhættuhlutfall varðandi lifun fram að versnun samkvæmt Binet stigi (ITT) - miðgildisrannsóknartími 48,1 mánuðir

Lifun fram að versnun

Fjöldi sjúklinga

Áhættuhlutfall

p-gildi (Wald

 

 

 

(95% öryggisbil)

próf, ekki

 

FC

R-FC

 

aðlagað)

Binet stig A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binet stig B

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Binet stig C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

CI: Öryggisbil

Í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm var miðgildislifun fram að versnun sjúkdóms (aðalendapunkturinn) 30,6 mánuðir í R-FC hópnum og 20,6 mánuðir í FC hópnum (p=0,0002, log-rank test). Ávinningur hvað varðar lifun fram að versnun sjúkdóms kom fram hjá flestum undirhópum sjúklinga sem rannsakaðir voru í samræmi við sjúkdómshættu við upphaf rannsóknar. Smávægileg en ekki marktæk aukning á heildarlifun var tilkynnt hjá R-FC samanborið við FC hóp.

Tafla 9

Meðferð á endurkomnu/þrálátu langvinnu eitilfrumuhvítblæði – yfirlit yfir árangur

 

af virkni MabThera ásamt FC á móti FC einu sér (miðgildisrannsóknartími 25,3

 

mánuðir)

 

 

 

 

 

 

Virkniviðmiðun

Kaplan-Meier mat á miðgildistíma fram að

Áhættu-

 

 

 

atburði (mánuðir)

 

minnkun

 

 

FC

 

R-FC

 

Log-Rank

 

 

 

(N = 276)

 

(N = 276)

 

p gildi

 

Lifun fram að versnun

20,6

 

30,6

 

0,0002

35%

 

 

 

 

 

 

 

 

Heildarlifun

 

51,9

 

NR

 

0,2874

17%

 

 

 

 

 

 

 

Lifun án aukaverkana

19,3

 

28,7

 

0,0002

36%

 

 

 

 

 

 

 

Heildarsvörunarhlutfall (CR, nPR,

58,0%

 

69,9%

 

0,0034

n.a.

eða PR)

 

 

 

 

 

 

 

Full svörun (CR hlutfall)

13,0%

 

24,3%

 

0,0007

n.a.

Tímalengd svörunar*

27,6

 

39,6

 

0,0252

31%

Lifun án sjúkdóms**

42,2.

 

39,6

 

0,8842

-6%

Tími fram að nýrri CLL meðferð

34,2.

 

NR

 

0,0024

35%

 

 

 

 

 

 

Heildarsvörunarhlutfall og full svörun (CR)

er fundin með notkun

Chi-square prófs.

 

 

 

*: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR), nPR, eða hlutasvörun (PR);

 

 

NR: náðist ekki

n.a. á ekki við

 

 

 

 

 

 

**: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR);

Niðurstöður annarra rannsókna (supportive studies) þar sem MabThera var notað ásamt annarri krabbameinslyfjameðferð (þar á meðal CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustín og kladribín) við meðferð sjúklinga með áður ómeðhöndlað og/eða endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði hafa einnig sýnt fram á hátt heildarsvörunarhlutfall sem kemur fram sem lengri lifun fram að versnun með ávinningi, þó með lítillega hækkaðri eiturvirkni (sérstaklega í merg. Þessar rannskóknir styðja notkun MabThera með hvaða krabbameinslyfjameðferð sem er.

Upplýsingar frá u.þ.b. 180 sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð með MabThera hafa sýnt klínískan ávinning (full svörun meðtalin (CR)) og styðja MabThera endurmeðferð.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á MabThera hjá öllum undirhópum barna við hnútóttu eitilfrumukrabbameini og langvinnu eitilfrumuhvítblæði (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Klínísk reynsla við meðhöndlun iktsýki

Sýnt var fram á öryggi og virkni MabThera við að draga úr einkennum iktsýki hjá sjúklingum með ónæga svörun við TNF blokka, í grundvallar, slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra samanburðarrannsókn (rannsókn 1).

Rannsókn 1 mat 517 sjúklinga þar sem svörun hafði verið ónóg eða óþol myndast gegn einni eða fleiri TNF blokka meðferðum. Sjúklingar sem til greina komu voru með virka iktsýki sem greind hafði verið samkvæmt viðmiðum American College of Rheumatology (ACR). MabThera var gefið sem tvö innrennsli í bláæð með 15 daga millibili. Sjúklingar fengu 2 x 1000 mg innrennsli í bláæð af MabThera eða lyfleysu ásamt metótrexati. Allir sjúklingarnir fengu samhliða 60 mg af prednisóni til inntöku á 2.-7. degi og 30 mg á 8.-14. degi frá fyrra innrennslinu. Aðalendapunkturinn var hlutfall sjúklinga sem náðu ACR20 svörun í 24. viku. Fylgst var með sjúklingum fram yfir 24. viku fyrir langtíma endapunkta, þar á meðal röntgenskoðun eftir 56 vikur og 104 vikur. Á þessum tíma fengu 81% sjúklinga úr upphaflega lyfleysuhópnum MabThera á milli 24. viku og 56. viku, samkvæmt opinni framlengdri rannsóknaraðferðarlýsingu.

Rannsóknir á MabThera hjá sjúklingum með skammt gengna liðagigt (sjúklingum án fyrri meðferðar með metótrexati og sjúklingum með ófullnægjandi svörun við metótrexati sem ekki höfðu enn fengið TNF-alfa hemla) náðu aðalendapunktum sínum (primary endpoints). MabThera er ekki ætlað þessum sjúklingum þar sem öryggisupplýsingar um langtímameðferð með MabThera eru ekki nægar, einkum varðandi hættu á illkynja sjúkdómum og PML.

Niðurstöður varðandi virkni sjúkdóms

MabThera ásamt metótrexati jók marktækt hlutfall sjúklinga sem náðu a.m.k. 20 % framförum í ACR-stigum samanborið við sjúklinga sem fengu metótrexat eitt sér (tafla 10). Í öllum rannsóknum sem gerðar voru vegna þróunar lyfsins var ávinningur af meðferð svipaður hjá sjúklingum óháð aldri, kyni, líkamsyfirborði, kynþætti, fjölda fyrri meðferða eða stigi sjúkdómsins.

Einnig varð vart við klínískar og tölfræðilega marktækar framfarir hvað varðar hvern einstakan þátt ACR-svörunarinnar (tölur um auma og bólgna liði, altækt mat sjúklings og læknis, fötlunarstuðlum (HAQ), mat á verkjum og C-Reactive Proteins (mg/dl).

Tafla 10 Niðurstöður varðandi klíníska svörun við aðalendapunkt í rannsókn 1 (hjá hópnum sem átti að meðhöndla (ITT))

 

 

Lyfleysa+MTX

MabThera+MTX

 

Útkoma†

 

 

(2 x 1000 mg)

Rannsókn 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

EULAR svörun

(22%)

193 (65%)***

 

(góð/miðlungi góð)

 

 

 

 

Meðalbreyting í DAS

-0,34

-1,83

†Útkoma eftir 24 vikur

 

 

 

Marktækur munur miðað við lyfleysu + MTX á aðaltímapunkti: ***p ≤ 0,0001

Hjá sjúklingum sem fengu MabThera ásamt metótrexati var marktækt meiri lækkun á virknistigi sjúkdóms (DAS28) en hjá sjúklingum sem fengu metótrexat eitt sér (tafla 9). Á svipaðan hátt fékkst góð eða miðlungi góð EULAR svörun (European League Against Rheumatism) í öllum rannsóknunum hjá marktækt fleiri sjúklingum sem fengu MabThera og metótrexat en hjá sjúklingum sem fengu metótrexat eitt sér (tafla 10).

Svörun samkvæmt röntgenmyndun

Skemmdir í liðum voru metnar með röntgenmyndum og settar fram sem breyting á aðlöguðu heildar Sharp skori (modified Total Sharp Score, mTSS) og þáttum þess, fleiðurskori (erosion score) og þrengingarskori liðbils (joint space narrowing score).

Í rannsókn 1, sem gerð var hjá sjúklingum með ófullnægjandi svörun eða óþol fyrir einni eða fleiri meðferðum með TNF blokkum sem fengu MabThera ásamt metótrexati, sást marktækt minni versnun sjúkdómsins eftir 56 vikur, staðfest með röntgenmynd, en hjá sjúklingum sem fengu einungis metótrexat í upphafi. Af þeim sjúklingum sem upphaflega fengu einungis metótrexat, fengu 81 % MabThera annaðhvort sem hjálparlyf í 16.-24. viku eða í framhaldsrannsókn fyrir 56. viku. Hærra hlutfall af sjúklingum sem upphaflega fengu MabThera/metótrexat meðferð sýndi enga versnun eyðingar (erosive progression) á 56 vikum (tafla 11).

Tafla 11 Rannsóknarniðurstaða eftir 1 ár samkvæmt röntgenmynd (hjá aðlöguðum hóp sem átti að meðhöndla (mITT))

 

Lyfleysa+MTX

MabThera+MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Rannsókn 1

(n = 184)

(n = 273)

Meðalbreyting frá grunnlínu:

 

1,01*

Aðlagað heildar Sharp skor

2,30

 

 

 

Fleiðurskor

1,32

0,60*

 

 

 

Þrengingarskor liðbils

0,98

0,41**

 

 

 

Hlutfall sjúklinga með enga breytingu á röntgenmynd

46%

53%, NS

Hlutfall sjúklinga með enga fleiðurbreytingu (erosive

52 %

60%,NS

change)

 

 

150 sjúklingar sem var upphaflega slembiraðað á lyfleysu + MTX í rannsókn 1 höfðu fengið a.m.k. eina lotu af RTX + MTX eftir eitt ár

* p <0 05, ** p < 0,001. Skammstöfun: NS, ekki marktækt (non significant)

Stöðvun á versnandi liðskemmdum kom einnig í ljós til lengri tíma. Röntgengreining eftir 2 ár í rannsókn 1 sýndi að marktækt hafði dregið úr versnun á skemmdum í liðum hjá sjúklingum sem fengu MabThera ásamt metótrexati samanborið við þá sem fengu metótrexat eitt sér og jafnframt var hlutfall sjúklinga með enga versnun á liðskemmdum á tveggja ára tímabilinu marktækt hærra.

Niðurstöður um líkamsstarfsemi og lífsgæði

Vart varð við marktæka lækkun á fötlunarstuðli (HAQ-DI) og þreytuskori (FACIT-Fatigue) hjá sjúklingum sem fengu MabThera samanborið við sjúklinga sem fengu metótrexat eitt sér. Hlutfall sjúklinga sem fengu MabThera og sýndu lágmarksmun sem skipti klínísku máli (MCID, minimal clinically important difference) á fötlunarstuðli (skilgreint sem heildarlækkun á einstaklingsbundnum stigum >0,22) var einnig hærra en hjá sjúklingum sem fengu metótrexat eitt sér (tafla 12).

Einnig var sýnt fram á marktækar framfarir í heilsutengdum lífsgæðum og voru framfarir marktækar, bæði hvað varðar stig yfir líkamlega heilsu (PHS, physical health score) og andlega heilsu (MHS, mental health score) á SF-36. Jafnframt náði marktækt hærra hlutfall sjúklinga lágmarksmun sem skipti klínísku máli miðað við þessa stigagjöf (tafla 12).

Tafla 12

Niðurstöður rannsóknar á líkamsstarfsemi og lífsgæðum við viku 24 í rannsókn 1

Niðurstaða†

 

Lyfleysa+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

(2 x 1000 mg)

 

 

n=201

n=298

Meðalbreyting á HAQ-DI

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

Meðalbreyting á FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

 

n=197

n=294

Meðalbreyting á SF-36 PHS

0,9

5,8***

% SF-36 PHS MCID

13%

48%***

Meðalbreyting á SF-36 MHS

1,3

4,7**

% SF-36 MHS MCID

20%

38%*

† Útkoma eftir 24 vikur

Marktækur munur miðað við lyfleysu á aðaltímapunkti: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33

Virkni hjá sjúklingum með sjálfsmótefni (RF og/eða and-CCP) í sermi

Sjúklingar með sjálfsmótefni (gigtarþátt (Rheumatoid Factor; RF) og/eða mótefni gegn hringlaga sítrúllíntengdu peptíði (anti- Cyclic Citrullinated Peptide, and-CCP)) í sermi, sem fengu MabThera ásamt metótrexati, svöruðu meðferð betur en sjúklingar sem höfðu hvoruga þessa tegund sjálfsmótefna í sermi.

Niðurstöður varðandi virkni hjá sjúklingum sem fengu MabThera voru greindar eftir stöðu sjálfsmótefna fyrir meðferð. Í 24. viku voru marktækt meiri líkur á að sjúklingar sem höfðu RF og/eða and-CCP í sermi við upphaf meðferðar hefðu náð ACR20 eða ACR50 svörun en sjúklingar sem höfðu hvoruga þessa tegund sjálfsmótefna í sermi við upphaf meðferðar (p=0,0312 and p=0,0096) (tafla 13). Þessar niðurstöður sáust aftur í 48. viku, auk þess sem tilvist sjálfsmótefna við upphaf meðferðar jók þá einnig marktækt líkur á að ná ACR70. Í 48. viku voru sjúklingar sem höfðu sjálfsmótefni við upphaf meðferðar 2-3 sinnum líklegri til að ná hverri ACR svörun en sjúklingar sem ekki höfðu sjálfsmótefni við upphaf meðferðar. Sjúklingar sem höfðu sjálfsmótefni við upphaf meðferðar sýndu einnig marktækt meiri lækkun á DAS28-ESR en sjúklingar sem ekki höfðu sjálfsmótefni við upphaf meðferðar (mynd 1).

Tafla 13

Yfirlit yfir virkni, greint eftir stöðu sjálfsmótefna fyrir meðferð

 

 

 

Vika 24

Vika 48

 

 

 

Engin

 

Engin

 

 

Sjálfsmótefni í

sjálfsmótefni í

Sjálfsmótefni í

sjálfsmótefni í

 

 

sermi

sermi

sermi

sermi

 

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

 

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

 

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

 

12,1

5,7

20,9*

6,9

EULAR svörun (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Meðalbreyting á DAS28-ESR

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

Marktækni: * p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001.

Mynd 1: DAS28-ESR breyting frá grunnlínu, greind eftir stöðu sjálfsmótefna fyrir meðferð:

Langtímavirkni við meðferð með mörgum meðferðarlotum

Meðferð með mörgum meðferðarlotum af MabThera ásamt metótrexati leiddi til viðvarandi bata klínískra einkenna iktsýki samkvæmt ACR, DAS28-ESR og EULAR svörun, sem sást hjá öllum

sjúklingahópum sem voru rannsakaðir (mynd 2). Viðvarandi bati sást í líkamsstarfsemi samkvæmt HAQ-DI stigun og hlutfalli sjúklinga sem náðu MCID fyrir HAQ-DI.

Mynd 2: ACR svörun við 4 meðferðarlotur (24 vikum eftir hverja lotu (samanburður fyrir hvern sjúkling og hverja heimsókn)) hjá sjúklingum með ófullnægjandi svörun við TNF-blokka (n=146).

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Mat á klínískum rannsóknarniðurstöðum

Samtals 392/3095 (12,7%) sjúklinga með iktsýki reyndust HACA-jákvæðir (Human anti-chimeric antibody) í klínískum rannsóknum eftir meðferð með MabThera. Þótt HACA kæmi fram tengdist það ekki sjúkdómsversnun eða aukinni hættu á viðbrögðum við frekara innrennsli hjá flestum sjúklinganna. Tilvist HACA getur tengst versnun á innrennslis- eða ofnæmisviðbrögðum eftir annað innrennslið af síðari lotum.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á MabThera hjá öllum undirhópum barna við iktsýki með sjálfsmótefnum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Klínísk reynsla við meðhöndlun hnúðaæðabólgu (Wegener’s) og smásærrar fjölæðabólgu

Alls tóku 197 sjúklingar, 15 ára og eldri, með alvarlega, virka hnúðaæðabólgu (75%) og smásæja fjölæðabólgu (24%) þátt og voru meðhöndlaðir í slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra klínískri rannsókn með samanburði við virkt lyf og lyfleysu, sem gerð var til að sýna fram á að MabThera væri ekki síðri meðferðarkostur.

Sjúklingunum var slembiraðað í hlutföllunum 1:1 í hópa sem fengu annars vegar cyclofosfamíð til inntöku daglega (2 mg/kg/dag) í 3-6 mánuði og hins vegar MabThera (375 mg/m2) einu sinni í viku í 4 vikur. Allir sjúklingar sem fengu cyclofosfamíð fengu viðhaldsmeðferð með azathíópríni á eftirfylgnitímabilinu. Sjúklingar í báðum hópum fengu 1.000 mg af metýlprednisóloni í æð (eða jafngilda skammta af öðrum sykurstera) á dag í 1 til 3 daga og síðan prednisón til inntöku

(1 mg/kg/dag, ekki meira en 80 mg/dag). Inntaka prednisóns var síðan minnkuð smám saman og henni hætt að fullu á 6 mánuðum frá upphafi rannsóknarmeðferðarinnar.

Aðalmælibreyta fyrir árangur var hvort náðst hafði að koma á algeru sjúkdómshléi eftir 6 mánuði, skilgreint sem 0 á Birmingham Vasculitis Activity Score kvarðanum fyrir hnúðaæðabólgu og engin notkun sykurstera. Fyrirfram skilgreindur munur sem þurfti að vera á meðferðarhópum þannig að önnur meðferðin teldist síðri var 20%. Rannsóknin sýndi fram á að meðferð með MabThera var ekki síðri en meðferð með cyclofosfamíði til að koma á algeru sjúkdómshléi eftir 6 mánuði (tafla 14).

Meðferðin reyndist virk bæði hjá sjúklingum með nýgreindan sjúkdóm og sjúklingum með endurkominn sjúkdóm (tafla 15).

Tafla 14 Hlutfall sjúklinga sem náði algeru sjúkdómshléi á 6 mánuðum (þýði sem ætlunin var að meðhöndla (Intent-to-Treat Population*))

 

 

 

MabThera

 

Cyclofosfamíð

 

Munur á meðferðum

 

 

 

 

(n 99)

 

(n 98)

 

(MabThera-cyclofosfamíð)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tíðni

 

63,6%

 

53,1%

 

10,6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95,1%b öryggismörk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

( 3,2%; 24,3%) a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Versta hugsanlegt gildi sett í stað gilda sem vantar (worst case imputation)

 

 

 

 

a

Sýnt var fram á að meðferðin væri ekki síðri þar sem lægri mörk ( 3,2%) voru hærri en fyrir fram skilgreindur

 

 

 

b

munur sem þurfti að vera á meðferðarhópum þannig að önnur meðferðin teldist síðri ( 20%).

 

Í 95,1% öryggismörkum er gert ráð fyrir hækkun alpha-gildis um 0,001 til að gera ráð fyrir áfangagreiningu á

 

 

 

 

virkni.

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 15

Algert sjúkdómshlé eftir 6 mánuði, greint eftir stöðu sjúkdóms

 

 

 

 

 

MabThera

Cyclofosfamíð

Munur (95% öryggismörk)

 

 

Allir sjúklingar

 

n=99

n=98

 

 

 

 

Nýgreindir sjúklingar

 

n=48

n=48

 

 

 

 

Sjúklingar með

 

n=51

n=50

 

 

 

 

endurkominn sjúkdóm

 

 

 

 

 

 

 

 

Algert sjúkdómshlé

 

 

 

 

 

 

 

 

Allir sjúklingar

 

63,6%

 

53,1%

10,6% (-3,2; 24,3)

 

 

Nýgreindir sjúklingar

 

60,4%

 

64,6%

 

− 4,2% (− 23,6; 15,3)

 

 

Sjúklingar með

 

66,7%

 

42,0%

24,7% (5,8; 43,6)

 

 

endurkominn sjúkdóm

 

 

 

 

 

 

 

Ef gögn vantaði fyrir sjúklinga var versta hugsanlega gildi sett í staðinn (worst case imputation)

Algert sjúkdómshlé eftir 12 og 18 mánuði

Af sjúklingum í hópnum sem fékk MabThera náðu 48% algeru sjúkdómshléi eftir 12 mánuði og 39% eftir 18 mánuði. Af sjúklingum í hópnum sem fékk cyclofosfamíð (fylgt eftir með azathíópríni til að viðhalda algeru sjúkdómshléi) náðu 39% algeru sjúkdómshléi eftir 12 mánuði og 33% eftir 18 mánuði. Á tímabilinu frá 12. mánuði til 18. mánuðar kom sjúkdómurinn 8 sinnum aftur hjá sjúklingum í hópnum sem fékk MabThera en 4 sinnum hjá sjúklingum í hópnum sem fékk cyclofosfamíð.

Endurmeðhöndlun með MabThera

Samkvæmt ákvörðun rannsakenda fengu 15 sjúklingar aðra meðferðarlotu með MabThera til meðferðar við endurkominni sjúkdómsvirkni sem kom fram á bilinu 6 til 18 mánuðum eftir fyrstu meðferðarlotu með MabThera. Gögn úr þessari rannsókn eru of takmörkuð til að leyfa að af þeim séu dregnar ályktanir varðandi virkni endurtekinna meðferðarlotna með MabThera hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu.

Áframhaldandi ónæmisbælandi meðferð getur einkum verið viðeigandi hjá sjúklingum sem eiga á hættu versnun (þ.e. sjúklingum með sögu um versnanir og hnúðaæðabólgu eða sjúklingum þar sem í ljós hefur komið endurmyndun B-eitilfrumna auk PR3-ANCA-mótefna (proteinase 3 specific anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies) við eftirlit). Þegar komist hefur á sjúkdómshlé eftir gjöf MabThera má íhuga áframhaldandi ónæmisbælandi meðferð til að koma í veg fyrir versnun. Ekki hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi MabThera við viðhaldsmeðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Alls greindust 23/99 (23%) þeirra sjúklinga sem fengu MabThera í rannsókninni jákvæðir fyrir manna and-chimeric mótefnum (HACA, human anti-chimeric antibody) eftir 18 mánuði. Enginn þessara 99 sjúklinga sem fengu MabThera var jákvæður fyrir HACA við inntöku í rannsóknina. Klínískt mikilvægi myndunar HACA hjá sjúklingum sem fá MabThera er ekki ljóst.

5.2 Lyfjahvörf

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð

Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar á þýði 298 sjúklinga með eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð sem fengu eitt eða fleiri innrennsli með MabThera sem einlyfjameðferð eða ásamt CHOP meðferð (MabThera skammtar voru á bilinu 100 til 500 mg/m2) var dæmigerð áætlun fyrir þýðið varðandi ósérhæfða úthreinsun (CL1) 0,14 l/dag, sérhæfða úthreinsun (CL2) sem líklega var fyrir tilstilli B-frumna eða æxlisálags 0,59 l/dag og dreifingarrúmmál úr miðhólfi (V1) 2,7 l. Áætlaður miðgildis lokahelmingunartími brotthvarfs fyrir MabThera var 22 dagar (á bilinu 6,1 til 52 dagar). Fjöldi CD19-jákvæðra frumna við grunnlínu og stærð mælanlegra æxlisskemmda hafði sitt að segja um CL2 breytileika MabThera í upplýsingum um 161 sjúkling sem fékk 375 mg/m2 sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í 4 vikur. Sjúklingar með meiri fjölda CD19-jákvæðra frumna eða stærri æxlisskemmdir voru með hærri CL2. Samt sem áður var þáttur breytileika milli einstaklinga hvað varðar CL2 stór að teknu tilliti til fjölda CD19-jákvæðra frumna og stærðar æxlisskemmdar. V1 var breytilegt eftir líkamsyfirborði (BSA) og CHOP meðferð. Þessi V1 breytileiki (27,1 % og 19,0 %), sem stafaði bæði af mismiklu líkamsyfirborði (1,53 til 2,32 m2) og samhliða CHOP meðferð, var tiltölulega lítill. Aldur, kyn og frammistaða að mati Alþjóða heilbrigðismálastofnunarinnar (WHO) höfðu engin áhrif á lyfjahvörf MabThera. Þessi greining gefur til kynna að aðlögun MabThera skammta að einhverri þeirra skýribreyta (covariates) sem prófaðar voru sé ekki talin draga úr breytileika lyfjahvarfa svo nokkru nemi.

MabThera innrennsli í bláæð í 375 mg/m2 skammti einu sinni í viku í 4 vikur sem var gefið 203 sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð og sem höfðu ekki fengið MabThera áður, gaf meðal Cmax eftir fjórða innrennslið 486 míkróg/ml (á bilinu 77,5 til

996,6 míkróg/ml). Rítúxímab fannst í sermi sjúklinga 3-6 mánuðum eftir að síðustu meðferð lauk.

Við gjöf MabThera í 375 mg/m2 skammti sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í 8 vikur til 37 sjúklinga með eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins, jókst meðal Cmax með hverju innrennsli og spannaði frá að meðaltali 243 míkróg/ml (á bilinu 16 – 582 míkróg/ml) eftir fyrsta innrennsli til 550 míkróg/ml (á bilinu 171 – 1177 míkróg/ml) eftir áttunda innrennslið.

Þegar MabThera var gefið sem 375 mg/m2 innrennsli 6 sinnum ásamt 6 lotum af CHOP krabbameinslyfjameðferð, voru lyfjahvörfin svipuð því sem sást þegar MabThera var gefið eitt sér.

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

MabThera var gefið sem innrennsli í bláæð og var skammturinn í fyrstu lotu 375 mg/m2, en aukinn í 500 mg/m2 hver skammtur í 5 lotur ásamt flúdarabíni og cýklófosfamíði hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Meðal Cmax (N=15) var 408 míkróg/ml (á bilinu 97-764 míkróg/ml) eftir fimmta 500 mg/m2 innrennslið og meðal lokahelmingunartíminn var 32 dagar (á bilinu 14-62 dagar).

Iktsýki

Eftir innrennsli 1000 mg skammts af MabThera í bláæð tvisvar sinnum með tveggja vikna millibili var meðal lokahelmingunartími 20,8 dagar (á bilinu 8,58 til 35,9 dagar), meðal úthreinsun úr líkamanum var 0,23 l/dag (á bilinu 0,091 til 0,67 l/dag) og meðal dreifingarrúmmál í jafnvægi var 4,6 l (á bilinu 1,7 til 7,51 l). Lyfjahvarfagreining á sömu upplýsingum hjá hópnum leiddi í ljós svipuð meðalgildi varðandi úthreinsun úr líkamanum og helmingunartíma, 0,26 l/dag og 20,4 daga, hvort um sig. Lyfjahvarfagreining á hópnum leiddi í ljós að líkamsyfirborð og kyn voru marktækustu óháðu

breyturnar til að skýra breytileika milli einstaklinga hvað varðar lyfjahvarfagildi. Að teknu tilliti til líkamsyfirborðs voru karlar með meira dreifingarrúmmál og hraðari úthreinsun en konur. Mismunur á lyfjahvörfum eftir kyni er ekki talinn skipta klínísku máli og skammtaaðlögun er ekki nauðsynleg. Engar lyfjahvarfaupplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi.

Lyfjahvörf rítúxímabs voru metin eftir tvo 500 mg eða 1000 mg skammta í bláæð á degi 1 og degi 15 í fjórum rannsóknum. Í öllum rannsóknunum reyndust lyfjahvörf rítúxímabs vera skammtaháð á því takmarkaða skammtabili sem rannsakað var. Meðalgildi Cmax fyrir rítúxímab í sermi eftir fyrsta innrennsli var á bilinu 157 til 171 g/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 298 til 341 g/ml

fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Eftir seinna innrennslið var meðalgildi Cmax á bilinu 183 til 198 g/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 355 til 404 g/ml fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Meðal helmingunartími endanlegs brotthvarfs var á bilinu 15 til 16 dagar fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 17 til 21 dagur fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Meðalgildi Cmax var 16 til 19% hærra eftir seinna innrennslið en eftir fyrra innrennslið fyrir báðar skammtastærðir.

Lyfjahvörf rítúxímabs voru metin eftir tvo 500 mg eða 1000 mg skammta í bláæð í annarri meðferðarlotu endurtekinnar meðferðar. Meðalgildi Cmax fyrir rítúxímab í sermi eftir fyrsta innrennsli var á bilinu 170 til 175 g/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 317 til 370 g/ml fyrir

2 x 1000 mg skammtinn. Eftir seinna innrennslið var Cmax á bilinu 207 g/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 377 til 386 g/ml fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Meðal helmingunartími endanlegs brotthvarfs eftir seinna innrennsli annarrar meðferðarlotu var 19 dagar fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 21 til 22 dagar fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Lyfjahvarfa kennistærðir rítúxímabs voru sambærilegar fyrir báðar meðferðarloturnar.

Lyfjahvarfa kennistærðir hjá hópnum sem svaraði ekki nægilega meðferð með TNF blokkum eftir sömu skammtaáætlun (2 x 1000 mg í bláæð með 2 vikna millibili) voru svipaðar og var hámarks sermiþéttni að meðaltali 369 míkróg/ml og meðal lokahelmingunartími 19,2 dagar.

Hnúðaæðabólga og smásæ fjölæðabólga

Á grundvelli þýðisgreiningar á lyfjahvörfum 97 sjúklinga með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu sem fengu 375 mg/m2 af MabThera einu sinni í viku í fjögur skipti, var miðgildi endanlegs helmingunartíma metið 23 dagar (bil: 9 til 49 dagar). Meðalgildi úthreinsunar rítúxímabs var 0,313 l/dag (bil: 0,116 til 0,726 l/dag) og meðaldreifingarrúmmál var 4,50 l (bil: 2,25 til 7,39 l). Lyfjahvarfabreytur rítúxímabs hjá þessum sjúklingum virðast svipaðar og sést hefur hjá sjúklingum með iktsýki.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Sýnt hefur verið fram á að rítúxímab er mjög sértækt fyrir CD20 mótefnavakann á B frumum. Í rannsóknum á eituráhrifum hjá cynomolgusöpum hefur ekki verið sýnt fram á önnur áhrif en þá lyfjafræðilegu fækkun á B frumum í blóði og eitilvef sem búast mátti við.

Rannsóknir á eituráhrifum á þroska voru gerðar á cynomolgusöpum við skammta sem námu allt að 100 mg/kg (meðferð á 20.-50. degi meðgöngu) og komu ekki fram neinar vísbendingar um skaðleg áhrif á fóstur vegna rítúxímabs. Þó varð vart við skammtaháða, lyfjafræðilega fækkun á B frumum í eitlum fóstranna. Hún var viðvarandi eftir burð og fylgdi henni lækkun á IgG gildum í nýbornum dýrum sem höfðu orðið fyrir áhrifum. Fjöldi B frumna varð aftur eðlilegur í þessum dýrum innan 6 mánaða frá burði og skertu ekki ónæmingarviðbrögð.

Hefðbundin próf til að rannsaka stökkbreytandi áhrif hafa ekki verið gerð þar sem slík próf eiga ekki við fyrir þessa sameind. Ekki hafa verið gerðar langtímarannsóknir á dýrum til að ganga úr skugga um krabbameinsvaldandi möguleika rítúxímabs.

Ekki hafa verið gerðar sértækar rannsóknir til að ákvarða áhrif rítúxímabs á frjósemi. Í rannsóknum á almennum eituráhrifum hjá cynomolgus öpum komu ekki í ljós nein skaðleg áhrif á æxlunarfæri hjá karl- eða kvendýrum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríum cítrat

Pólýsorbat 80

Natríum klóríð

Natríum hýdroxíð

Saltsýra

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki hefur orðið vart við ósamrýmanleika milli MabThera og poka eða innrennslisbúnaðar úr pólývínýl klóríði eða pólýetýleni.

6.3 Geymsluþol

Órofið hettuglas 30 mánuðir

Þynnt lyf

Blönduð MabThera innrennslislausn er eðlisfræði- og efnafræðilega stöðug í 24 klukkustundir við 2°C – 8°C og þar af leiðandi 12 klukkustundir við stofuhita.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota blandaða innrennslislausnina strax. Ef lausnin er ekki notuð strax eru geymslutímar og geymsluskilyrði fyrir notkun á ábyrgð notandans og ættu almennt ekki að fara yfir 24 klukkustundir við 2°C – 8°C nema þynning hafi farið fram við stýrðar og fullgildar smitgátaraðstæður.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Geymið ílátið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Gegnsæ hettuglös úr gleri af tegund I með bútýl gúmmítappa sem innihalda 500 mg af rítúxímabi í 50 ml. Pakkningar með 2 hettuglösum.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

MabThera kemur í sæfðum, einnota hettuglösum án rotvarnarefna og pýrógena.

Draga skal upp tilskilið magn af MabThera að viðhafðri smitgát og þynna það að útreiknuðum styrkleika upp á 1 til 4 mg/ml af rítúxímabi í innrennslispoka með sæfðu, pýrógenlausu natríumklóríði 9 mg/ml (0,9 %) lausn fyrir stungulyf eða 5 % D-Glúkósa í vatni. Til þess að lausnin blandist á að hvolfa pokanum varlega svo ekki freyði. Þess verður að gæta að blandaðar lausnir séu örugglega sæfðar. Þar sem lyfið inniheldur ekkert rotvarnarefni eða bakteríuheftandi efni, verður að viðhafa smitgát. Lyf í æð á að skoða með berum augum til útiloka agnir og aflitun áður en þau eru gefin.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/067/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. júní 1998

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. júní 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

MabThera 1400 mg stungulyf, lausn, til notkunar undir húð.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml inniheldur 120 mg af rítúxímab.

Hvert hettuglas inniheldur 1400 mg/11,7 ml af rítúxímab.

Rítúxímab er einstofna músa/manna mótefni, framleitt með erfðatækni úr vefjum af ólíkum erfðafræðilegum uppruna (chimeric), þ.e. glýkósýlerað immúnóglóbúlín samsett úr manna IgG1 óbreytilegu svæði og breytilegu svæði með röðum af músa léttum-keðjum og þungum-keðjum. Mótefnið er framleitt í spendýrafrumurækt (úr eggjastokkum kínverskra hamstra) og hreinsað með sækniskiljun (affinity chromatography) og jónaskiptum, þar á meðal með sértæku veirudrápi og brottnámi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn.

Tær eða ópallitaður, litlaus eða gulleitur vökvi.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

MabThera er ætlað til meðferðar fullorðinna við eitilfrumukrabbameini sem er ekki af Hodgkins gerð:

MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein á III.-IV. stigi sem hafa ekki fengið meðferð áður.

MabThera er ætlað til viðhaldsmeðferðar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein sem svarar innleiðslumeðferð (induction therapy).

MabThera, gefið með CHOP krabbameinslyfjakúr (cýklófosfamíð, doxórúbisín, vínkristín, prednisólon), er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með CD20 jákvætt, dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Gefa á MabThera í umhverfi þar sem fullkominn endurlífgunarbúnaður er við hendina og undir nánu eftirliti reynds læknis eða hjúkrunarfræðings (sjá kafla 4.4).

Lyfjaforgjöf sem samanstendur af hitalækkandi lyfi og andhistamíni, t.d. parasetamól og dífenhýdramín, á alltaf að gefa fyrir hverja lyfjagjöf af MabThera.

Hafa ætti í huga lyfjaforgjöf með sykursterum ef MabThera er ekki gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur sykurstera.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af MabThera stungulyfi handa fullorðnum sjúklingum er fastur 1.400 mg skammtur sem dælt er undir húð, óháð líkamsyfirborði sjúklingsins.

Áður en byrjað er að nota MabThera stungulyf undir húð þurfa allir sjúklingar að fá fullan skammt af MabThera innrennslislyfi með innrennsli í bláæð (sjá kafla 4.4).

Ef ekki er unnt að gefa sjúklingi fullan skammt af MabThera innrennslislyfi áður en skipt er yfir í stungulyf á að halda áfram að gefa honum lotur af MabThera innrennslislyfi þar til tekst að gefa honum fullan skammt með innrennsli. Því er ekki hægt að skipta yfir í MabThera stungulyf undir húð fyrr en við aðra meðferðarlotu eða síðar.

Mikilvægt er að aðgæta merkimiða lyfsins til að tryggja að sjúklingum sé gefið rétt lyfjaform (lyf til notkunar í bláæð eða stungulyf til notkunar undir húð) og styrkleika, samkvæmt ávísun.

MabThera stungulyf undir húð er ekki ætlað til notkunar í bláæð og má aðeins gefa með inndælingu undir húð. 1.400 mg styrkleikinn er eingöngu ætlaður til notkunar undir húð við eitilfrumuæxli sem ekki er af Hodgkins gerð.

Hnútótt eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð

Samsett meðferð

Ráðlagður skammtur af MabThera ásamt krabbameinslyfjum sem innleiðslumeðferð hjá sjúklingum sem ekki hafa áður verið meðhöndlaðir eða eru með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein er: fyrsta lota með MabThera lyfjagjöf í bláæð 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, sem fylgt er eftir með síðari lotum með MabThera stungulyfi undir húð, sem gefið er í föstum 1400 mg skömmtum í hverri lotu, í allt að 8 lotur.

MabThera á að gefa á 1. degi hverrar lyfjameðferðarlotu, eftir að sykursterahluti lyfjameðferðarinnar hefur verið gefinn, ef það á við.

Viðhaldsmeðferð

Áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein

Ráðlagður skammtur af MabThera stungulyfi undir húð sem viðhaldsmeðferð hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein sem hafa svarað innleiðslumeðferð er: 1400 mg einu sinni á 2 mánaða fresti (byrjað 2 mánuðum eftir síðasta skammt innleiðslumeðferðar) fram að versnun sjúkdóms eða að hámarki í tvö ár.

Endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein

Ráðlagður skammtur af MabThera stungulyfi undir húð sem viðhaldsmeðferð hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein sem hafa svarað innleiðslumeðferð er: 1400 mg einu sinni á 3 mánaða fresti (byrjað 3 mánuðum eftir síðasta skammt innleiðslumeðferðar) fram að versnun sjúkdóms eða að hámarki í tvö ár.

Dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð

MabThera á að nota ásamt CHOP lyfjameðferð. Ráðlagður skammtur er: fyrsta lota með MabThera lyfjagjöf í bláæð 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, sem fylgt er eftir með síðari lotum með MabThera stungulyfi undir húð, sem gefið er í föstum 1400 mg skömmtum í hverri lotu, alls í 8 lotur.

MabThera er gefið á 1. degi hverrar lyfjameðferðarlotu eftir að sykursterahluti CHOP hefur verið gefinn sem innrennsli í bláæð.

Öryggi og virkni MabThera þegar það er gefið ásamt öðrum lyfjameðferðum við dreifðu, stórfrumu B eitilfrumukrabbameini sem ekki er af Hodgkins gerð hefur ekki verið staðfest.

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur

Ekki er ráðlagt að minnka skammta af MabThera. Þegar MabThera er gefið ásamt krabbameinslyfjum á að minnka skammta af krabbameionslyfjunum með venjubundnum hætti (sjá kafla 4.8).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun MabThera hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Ekki er þörf fyrir skammtaaðlögun hjá öldruðum sjúklingum (á aldrinum > 65 ára).

Lyfjagjöf

Inndæling undir húð:

Eingöngu á að gefa MabThera 1.400 mg stungulyf með inndælingu undir húð á u.þ.b. 5 mínútum. Ekki á að festa nálina við sprautuna fyrr en rétt áður en lyfið er gefið, til að koma í veg fyrir að hún stíflist.

Dæla á MabThera stungulyfi undir húð á kviðvegg, en þó má ekki dæla lyfinu inn á svæðum þar sem húðin er rauð, marin, aum viðkomu eða hörð, eða í fæðingarbletti eða ör.

Engin gögn liggja fyrir um inndælingu á öðrum svæðum líkamans og á því að einskorða inndælingar við kviðvegg.

Meðan á meðferðarlotu með MabThera stungulyfi stendur á helst að gefa önnur stungulyf til inndælingar undir húð á öðrum svæðum líkamans.

Ef gera þarf hlé á inndælingu er hægt að halda henni áfram á sama stað, en ef það hentar betur má halda inndælingunni áfram á öðrum stungustað.

Lyfjagjöf með innrennsli í bláæð:

Fylgja á leiðbeiningum í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir MabThera 100 mg og 500 mg innrennslisþykkni, lausn, varðandi skömmtun og lyfjagjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða próteinum úr músum, hyaluronidasa eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virk, alvarleg sýking (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með alvarlega ónæmisbælingu.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Til að auka rekjanleika líffræðilegra lyfja ætti að skrá heiti og lotunúmer lyfsins greinilega (eða tilgreina) í sjúkraskrána.

Upplýsingarnar í kafla 4.4 eiga við notkun MabThera stungulyfs undir húð við samþykktum ábendingum, Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð (1.400 mg styrkleikinn) og langvinnt eitilfrumuhvítblæði (1.600 mg styrkleikinn). Upplýsingar sem eiga við aðrar ábendingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir MabThera innrennslislyf til notkunar í bláæð.

Ekki er hægt að ráðleggja notkun MabThera stungulyfs undir húð sem einlyfjameðferð hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein á III.-IV. stigi, sem svara ekki krabbameinslyfjameðferð eða hafa fengið tvær eða fleiri endurkomur sjúkdómsins eftir krabbameinslyfjameðferð, þar sem ekki hefur verið sýnt fram á öryggi notkunar stungulyfs undir húð einu sinni í viku.

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga

Notkun MabThera gæti tengst aukinni áhættu á ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (progressive multifocal leukoencephalopathy – PML). Fylgjast skal reglulega með nýjum eða versnandi einkennum frá taugakerfi sem gætu bent til PML. Ef grunur leikur á að um PML sé að ræða skal fresta frekari skammtagjöf þar til PML er útilokuð. Læknirinn skal meta sjúklinginn til að ákvarða hvort einkennin séu vísbendingar um starfstruflun í taugakerfi og ef svo er hvort einkennin bendi hugsanlega til PML. Íhuga skal að leita álits hjá sérfræðingi í taugasjúkdómum ef talin er ástæða til út frá klínískum einkennum.

Ef einhver vafi er fyrir hendi skal íhuga frekara mat, þar á meðal segulómskoðun helst með skuggaefni, prófa fyrir JC veiru DNA í heila- og mænuvökva og að endurtaka taugafræðilegt mat.

Læknirinn skal einkum vera á varðbergi gagnvart einkennum sem benda til PML sem ekki er víst að sjúklingurinn taki eftir (t.d. vitsmunalegum, taugafræðilegum eða sálrænum einkennum). Einnig á að ráðleggja sjúklingum að láta maka sinn eða umönnunaraðila vita af meðferðinni þar sem þeir gætu orðið varir við einkenni sem sjúklingarnir verða ekki varir við.

Ef sjúklingur fær PML skal hætta notkun MabThera til frambúðar.

Eftir að ónæmiskerfið hefur náð sér að nýju hjá ónæmisbældum sjúklingum með PML hafa komið fram tilvik þar sem sjúkdómurinn hefur staðið í stað eða komið fram bati. Ekki er enn ljóst hvort það að greina PML snemma og stöðva meðferð með MabThera geti leitt til þess að sjúkdómurinn standi í stað eða fari batnandi.

Viðbrögð tengd innrennsli/lyfjagjöf

MabThera tengist innrennslistengdum viðbrögðum, sem geta tengst losun cýtókína og/eða annarra boðefna. Klínískt getur verið erfitt að greina cýtókínlosunarheilkenni frá bráðum ofnæmisviðbrögðum.

Slíkum viðbrögðum, þ.m.t. cýtókínlosunarheilkenni, æxlissundrunar heilkenni og bráðaofnæmis- eða ofnæmisviðbrögð, er lýst hér fyrir neðan. Þau tengjast ekki sértækt íkomuleið MabThera og geta komið fram við notkun hvors lyfjaformsins sem er.

Tilkynnt hefur verið um alvarleg innrennslistengd viðbrögð sem leitt hafa til dauða við notkun MabThera í bláæð eftir markaðssetningu lyfsins, og hafa þau komið fram frá 30 mínútum til

2 klukkustundum eftir að fyrsta innrennsli MabThera er hafið. Þau einkennast af áhrifum á lungu og meðal þeirra voru stundum hröð æxlissundrun og einkenni æxlissundrunar heilkennis, auk hita, hrolls, stirðleika, lágþrýstings, ofsakláða, ofsabjúgs og öðrum einkennum (sjá kafla 4.8).

Alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni lýsir sér með mikilli andnauð, sem oft fylgja berkjukrampar og súrefnisskortur, auk hita, hrolls, stirðleika, ofsakláða og ofsabjúgs. Þessu heilkenni geta tengst sum einkenni æxlissundrunar heilkennis, svo sem þvagsýrudreyri, hátt kalíum í blóði, lágt kalsíum í blóði, hátt fosfat í blóði, bráð nýrnabilun, hækkun ensímsins laktat dehýdrógenasa (LDH), auk bráðrar öndunarbilunar og dauða. Bráðri öndunarbilun geta fylgt millivefsíferð eða bjúgur í lungum sem sést á lungnamynd. Heilkennið kemur oft í ljós innan einnar eða tveggja klukkustunda frá því að fyrsta innrennsli hófst. Sjúklingar með sögu um skerta lungnastarfsemi eða þeir sem eru með æxlisíferð í lungum geta frekar átt á hættu að árangur verði lélegur og þarf að meðhöndla þá með aukinni varúð. Ef sjúklingar fá alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni, á að stöðva innrennsli tafarlaust (sjá kafla 4.2) og veita kröftuga einkennameðferð. Þar sem klínísk einkenni sem hjaðna í byrjun geta versnað síðar, á að fylgjast vel með þessum sjúklingum þar til æxlissundrunar heilkenni og lungnaíferð hafa hjaðnað eða

verið útilokuð. Frekari meðferð sjúklinga eftir að einkenni og teikn hafa horfið að fullu hefur einstöku sinnum valdið því að alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni hefur komið fram aftur.

Sjúklinga með mikla æxlisbyrði eða með mikinn fjölda (≥ 25 x 109/l) illkynja frumna í líkamanum, sem geta verið í meiri hættu á að fá sérstaklega alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni, á að meðhöndla mjög varlega. Fylgjast á gaumgæfilega með þessum sjúklingum meðan á fyrsta innrennsli stendur.

Hafa á í huga að minnka innrennslishraða í fyrsta innrennsli hjá þessum sjúklingum eða gefa skiptan skammt í tvo daga í fyrstu meðferðarlotu og öðrum lotum eftir það ef eitilfrumufjöldi er enn

>25 x 109/l.

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmi og önnur ofnæmisviðbrögð eftir að prótein hafa verið gefin sjúklingum í bláæð. Gagnstætt cýtókínlosunarheilkenni koma raunveruleg ofnæmisviðbrögð yfirleitt fram á nokkrum mínútum frá því að innrennsli hefst. Lyf til meðferðar við ofnæmisviðbrögðum, t.d. adrenalín, andhistamín og sykurstera, á að hafa tilbúin til notkunar strax ef ofnæmisviðbrögð koma fram meðan á gjöf MabThera stendur. Klínísk merki um bráðaofnæmi geta líkst klínískum merkjum um cýtókínlosunarheilkenni (sbr. lýsingu að framan). Sjaldnar hefur verið tilkynnt um viðbrögð sem tengd eru ofnæmi en þau sem tengjast cýtókínlosun.

Aðrar aukaverkanir sem stundum hafa verið tilkynntar eru hjartadrep, gáttatif, lungnabjúgur og bráð afturkræf blóðflagnafæð.

Þar sem lágþrýstingur getur komið fram við gjöf MabThera ætti að íhuga að sleppa því að taka blóðþrýstingslækkandi lyf síðustu 12 klukkustundir fyrir gjöf MabThera.

Alls kyns aukaverkanir tengdar innrennsli hafa sést hjá 77% sjúklinga sem fengið hafa MabThera lyfjagjöf í bláæð (þar með talið cýtókínlosunarheilkenni ásamt lágþrýstingi og berkjukrömpum hjá 10 % sjúklinga), sjá kafla 4.8. Slík einkenni ganga venjulega til baka þegar MabThera innrennsli er stöðvað og gefin eru hitalækkandi lyf, andhistamínlyf og stundum súrefni, saltvatnslausn í bláæð eða berkjuvíkkandi lyf og sykursterar ef þörf krefur. Vísað er í cýtókínlosunarheilkenni hér að framan varðandi alvarleg viðbrögð.

Viðbrögð tengd lyfjagjöf hafa komið fram hjá allt að 50% sjúklinga sem fengið hafa MabThera stungulyf til notkunar undir húð í klínískum rannsóknum. Viðbrögðin, sem komu fram innan

24 klukkustunda eftir inndælingu undir húð, voru einkum húðroði með kláða, útbrot og viðbrögð á stungustað, svo sem verkur, þroti og roði og voru þau yfirleitt væg eða miðlungi alvarleg (stig 1 eða 2) og tímabundin.

Staðbundin viðbrögð í húð voru mjög algeng hjá sjúklingum sem fengu MabThera undir húð í klínískum rannsóknum. Meðal einkenna voru verkur, þroti, herslismyndun, blæðing, roði, kláði og útbrot (sjá kafla 4.8). Sum staðbundin viðbrögð í húð komu fram meira en 24 klukkustundum eftir gjöf MabThera undir húð. Meirihluti þeirra staðbundnu viðbragða í húð sem sáust eftir gjöf MabThera stungulyfs undir húð voru væg eða miðlungi alvarleg og gengu til baka án sérstakrar meðhöndlunar.

Áður en byrjað er að nota MabThera stungulyf undir húð þurfa allir sjúklingar að fá fullan skammt af MabThera innrennslislyfi með innrennsli í bláæð. Mestar líkur eru á að viðbrögð sem tengjast lyfjagjöf komi fram við fyrstu meðferðarlotu. Ef meðferð er hafin með MabThera innrennsli eru betri tök á að bregðast við viðbrögðum við lyfjagjöfinni með því að hægja á innrennslinu eða stöðva það.

Ef ekki er unnt að gefa sjúklingi fullan skammt af MabThera innrennslislyfi áður en skipt er yfir í stungulyf á að halda áfram að gefa honum lotur af MabThera innrennslislyfi þar til tekst að gefa honum fullan skammt með innrennsli. Því er ekki hægt að skipta yfir í MabThera stungulyf undir húð fyrr en við aðra meðferðarlotu eða síðar.

Eins og við á um gjöf lyfsins í bláæð á að gefa MabThera stungulyf undir húð í umhverfi þar sem fullkominn endurlífgunarbúnaður er við hendina og undir nánu eftirliti reynds læknis eða hjúkrunarfræðings. Fyrir hvern skammt af MabThera stungulyfi undir húð á að gefa forlyfjagjöf sem

samanstendur af hitalækkandi lyfi og andhistamíni. Einnig á að íhuga að gefa forlyfjagjöf með sykursterum.

Fylgjast á með sjúklingum í a.m.k. 15 mínútur eftir gjöf MabThera undir húð. Hugsanlega er rétt að fylgjast lengur með sjúklingum í aukinni hættu á ofnæmisviðbrögðum.

Gefa á sjúklingum fyrirmæli um að hafa tafarlaust samband við lækni sinn ef einkenni sem benda til alvarlegs ofnæmis eða cýtókínlosunarheilkennis koma fram einhvern tímann eftir gjöf lyfsins.

Hjartakvillar

Hjartaöng, hjartsláttartruflanir svo sem gáttaflökt og -tif, hjartabilun og/eða hjartadrep hafa komið fyrir hjá sjúklingum sem fengu MabThera. Því á að fylgjast vel með sjúklingum með sögu um hjartasjúkdóm og/eða eru í krabbameinslyfjameðferð sem hefur eituráhrif á hjarta.

Blóðfræðileg eituráhrif

Þótt MabThera sé ekki mergbælandi sem einlyfjameðferð, á að gæta varúðar þegar íhuguð er meðferð hjá sjúklingum með daufkyrninga < 1,5 x 109/l og/eða blóðflagnafjölda < 75 x 109/l, þar sem klínísk reynsla hjá þessum sjúklingahópi er takmörkuð. MabThera til notkunar í bláæð hefur verið notað hjá 21 sjúklingi sem fór í eigin (autologous) beinmergsígræðslu og öðrum áhættuhópum sem ætla má að hafi skerta beinmergsstarfsemi án þess að það ylli eituráhrifum á beinmerg.

Gera ætti reglulega heildarblóðkornatalningu, þar með talda daufkyrninga- og blóðflagnatalningu, meðan á meðferð með MabThera stendur.

Sýkingar

Alvarlegar sýkingar, þar með talin dauðsföll, geta átt sér stað meðan á MabThera meðferð stendur (sjá kafla 4.8). MabThera á ekki að gefa sjúklingum með virka, alvarlega sýkingu (t.d. berklar, blóðsýking og tækifærissýkingar, sjá kafla 4.3).

Læknar eiga að gæta varúðar þegar þeir íhuga notkun MabThera hjá sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar eða undirliggjandi ástand sem getur gert sjúklinga enn móttækilegri fyrir alvarlegri sýkingu (sjá kafla 4.8).

Tilkynnt hefur verið um tilfelli af endurkomu lifrarbólgu B hjá sjúklingum sem fengu MabThera til notkunar í bláæð, að meðtöldum svæsnum tilfellum lifrarbólgu sem reyndust banvæn. Flestir þessara sjúklinga fengu þó einnig frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Gera á kembileit að lifrarbólgu B veiru (HBV) hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með MabThera hefst. Hún á að lágmarki að greina yfirborðsmótefnavaka lifrarbólgu B veiru (HBsAg) og mótefni gegn kjarnamótefnavaka lifrarbólgu B veiru (HBcAb). Auk þeirra má greina aðra viðeigandi lífvísa, samkvæmt gildandi leiðbeiningum. Sjúklingar með virka lifrarbólgu B mega ekki fá meðferð með MabThera. Sjúklingar með jákvæð sermispróf fyrir lifrarbólgu B (annaðhvort HBsAg eða HBcAb) eiga að ráðfæra sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð hefst og þarf að fylgjast með þeim og meðhöndla þá með venjubundnum hætti til að forðast endurvirkjun lifrarbólgu B.

Eftir markaðsetningu hefur örsjaldan verið tilkynnt um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) við notkun MabThera til notkunar í bláæð hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð (sjá kafla 4.8). Stærsti hluti sjúklinganna fékk rítúxímab ásamt annarri lyfjameðferð eða sem hluta af blóðmyndandi stofnfrumuígræðslu.

Ónæmisaðgerðir

Öryggi bólusetningar með lifandi veirubóluefnum eftir meðferð með MabThera hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og ekki er mælt með bólusetningu með lifandi veirubóluefnum. Sjúklinga í meðferð með MabThera má bólusetja með deyddum bóluefnum. Þó getur svörunarhlutfall verið lægra þegar deydd bóluefni eru notuð. Í rannsókn án slembiröðunar með samanburð við heilbrigða, ómeðhöndlaða einstaklinga höfðu sjúklingar með endurkomið lágstigs eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð sem fengu MabThera til notkunar í bláæð sem einlyfjameðferð lægra svörunarhlutfall við bólusetningu með stífkrampa endursvars mótefnavaka (tetanus recall antigen) (16% á móti 81%) og KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) krabbameinsmótefnavaka (4% á móti 69% þegar gert var mat á > tvöfaldri aukningu á mótefnatítra).

Meðalmótefnatítrar gagnvart ýmsum mótefnavökum (Streptococcus pneumoniae, inflúensu A, hettusótt, rauðum hundum og hlaupabólu) fyrir meðferð héldust í a.m.k. 6 mánuði eftir meðferð með MabThera.

Húðviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg húðviðbrögð, svo sem eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða (sjá kafla 4.8). Ef slík viðbrögð koma fram og grunur leikur á að þau tengist MabThera á að hætta meðferðinni fyrir fullt og allt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Enn sem komið er, eru upplýsingar um hugsanlegar milliverkanir lyfja við MabThera takmarkaðar.

Samhliða gjöf MabThera virtist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf flúdarabíns eða cýklófosfamíðs. Að auki virtust ekki vera nein áhrif af flúdarabíni og cýklófosfamíði á lyfjahvörf MabThera.

Sjúklingar með títra fyrir manna and-músa mótefni eða manna and-chimeric mótefni (HAMA/HACA) geta sýnt ofnæmis- eða ofurnæmisviðbrögð þegar þeir eru meðhöndlaðir með öðrum einstofna mótefnum í greiningar- eða lækningaskyni.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Vegna þess hve lengi rítúxímab helst í líkamanum hjá sjúklingum með B frumuskort, eiga konur á barneignaraldri að nota öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í 12 mánuði eftir að MabThera meðferð er hætt.

Meðganga

Vitað er að IgG mótefni fara yfir fylgju.

B-frumugildi hjá nýfæddum börnum eftir að mæðurnar hafa fengið MabThera hafa ekki verið rannsökuð í klínískum rannsóknum. Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi samanburðarupplýsingar um notkun MabThera á meðgöngu. Hins vegar hefur verið tilkynnt um skammtíma fækkun á B-frumufjölda og eitilfrumnafæð hjá nokkrum ungabörnum þar sem mæður fengu MabThera á meðgöngu. Svipuð áhrif hafa sést í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Af þessum orsökum ætti ekki að gefa þunguðum konum MabThera nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en möguleg áhætta.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort rítúxímab skilst út í brjóstamjólk. En þar sem IgG í mæðrum skilst út í brjóstamjólk og rítúxímab var greinanlegt í mjólk frá mjólkandi öpum, eiga konur ekki að hafa barn á brjósti meðan þær fá MabThera og í 12 mánuði eftir að MabThera meðferð er hætt.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt skaðleg áhrif rítúxímabs eða hýalúronídasa úr mönnum sem framleiddur er með erfðatækni (rHuPH20) á æxlunarfæri.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif MabThera á hæfni til aksturs og notkunar véla, þótt lyfjafræðileg virkni og aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um fram til þessa gefi til kynna að MabThera hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Upplýsingarnar í þessum kafla eiga við notkun MabThera til krabbameinslækninga. Upplýsingar sem eiga við notkun lyfsins við sjálfsofnæmissjúkdómum er að finna í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir MabThera innrennslislyf.

Samantekt öryggisupplýsinga

Í rannsóknum við þróun lyfsins var öryggissnið MabThera stungulyfs til notkunar undir húð svipað og fyrir innrennslislyfið, að undanskildum staðbundnum viðbrögðum í húð.

Staðbundin viðbrögð í húð, þ.m.t. viðbrögð á stungustað voru mjög algeng hjá sjúklingum sem fengu MabThera stungulyf undir húð. Í 3. stigs rannsókninni SABRINA (BO22334) var tilkynnt um staðbundin viðbrögð í húð hjá allt að 20% sjúklinga sem fengu MabThera stungulyf undir húð. Algengustu staðbundnu viðbrögð í húð hjá þeim sjúklingum sem fengu MabThera stungulyf undir húð voru hörundsroði á stungustað (13%), verkur á stungustað (7%) og bjúgur á stungustað (4%). Aukaverkanir sem fram komu eftir lyfjagjöf undir húð voru vægar eða miðlungi alvarlegar, að undanskildum einum sjúklingi þar sem tilkynnt var um 3. stigs staðbundin viðbrögð í húð (útbrot á stungustað) eftir fyrstu gjöf MabThera stungulyfs undir húð (meðferðarlota 2). Staðbundin viðbrögð í húð af hvaða stigi sem er hjá þeim sjúklingum sem fengu MabThera stungulyf undir húð voru algengust eftir fyrstu meðferðarlotu með stungulyfinu undir húð (meðferðarlota 2), þar næst eftir aðra meðferðarlotu og minnkaði tíðnin síðan við síðari meðferðarlotur.

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um við notkun MabThera stungulyfs undir húð

Hætta á bráðum viðbrögðum sem tengdust gjöf MabThera stungulyfs undir húð var metin í tveimur opnum rannsóknum hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein meðan á innleiðslumeðferð og viðhaldsmeðferð stóð (SABRINA BO22334) eða aðeins meðan á viðhaldsmeðferð stóð (SparkThera BP22333). Í SABRINA-rannsókninni var tilkynnt um alvarleg viðbrögð sem tengdust lyfjagjöf (stig≥3) hjá tveimur sjúklingum (2%) eftir gjöf MabThera stungulyfs undir húð. Þar var um að ræða 3. stigs útbrot á stungustað og munnþurrk.

Engin alvarleg viðbrögð sem tengdust lyfjagjöf voru tilkynnt í SparkThera-rannsókninni.

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um við notkun MabThera innrennslislyfs

Reynsla eftir notkun hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnt eitilfrumukrabbamein

Heildaröryggismat MabThera hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumukrabbamein byggist á gögnum sjúklinga, sem tóku þátt í klínískum rannsóknum, ásamt eftirliti eftir markaðssetningu. Sjúklingarnir fengu ýmist MabThera einlyfjameðferð (sem innleiðslumeðferð eða viðhaldsmeðferð eftir innleiðslumeðferð) eða ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Algengustu aukaverkanirnar sem fram komu hjá sjúklingum sem fengu MabThera voru innrennslistengdar aukaverkanir sem áttu sér langoftast stað við fyrsta innrennsli. Tíðni innrennslistengdra aukaverkana minnkar verulega með endurteknu innrennsli og er minna en 1% eftir átta skammta af MabThera.

Sýkingar (aðallega bakteríusýkingar og veirusýkingar) áttu sér stað hjá um það bil 30-55% sjúklinga meðan á klínískum rannsóknum stóð hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og hjá 30-50% sjúklinga meðan á klínískum rannsóknum stóð hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði.

Þær alvarlegu aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um eða sáust voru:

Innrennslistengdar aukaverkanir (þ.á m. cýtókínlosunarheilkenni og æxlissundrunar heilkenni), sjá kafla 4.4.

Sýkingar, sjá kafla 4.4.

Hjarta og æðakvillar, sjá kafla 4.4.

Aðrar alvarlegar aukaverkanir sem tilkynnt var um eru endurkoma lifrarbólgu B og ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (sjá kafla 4.4).

Tíðni aukaverkana sem tilkynnt var um eftir notkun MabThera sem eina lyf eða ásamt krabbameinslyfjum, er tekin saman í töflu 1. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir

(< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Þær aukaverkanir sem komu fram við eftirlit eftir markaðssetningu eru taldar upp í flokknum ,,tíðni ekki þekkt” en ekki var hægt að áætla tíðni þeirra.

Tafla yfir aukaverkanir

Tafla 1 Aukaverkanir tilkynntar í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Sjúklingarnir voru meðhöndlaðir með MabThera einlyfjameðferð/viðhaldsmeðferð eða fengu MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan fyrir

þekkt

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af

Bakteríu-

Blóðsýking,

 

Alvarleg

 

 

völdum sýkla

sýkingar,

+lungnabólga,

 

veirusýking2

 

 

og sníkjudýra

veirusýkingar,

+sýking með

 

 

 

 

 

+berkjubólga

sótthita, +ristill,

 

 

 

 

 

 

+sýking í

 

 

 

 

 

 

öndunarfærum,

 

 

 

 

 

 

sveppasýkingar,

 

 

 

 

 

 

sýkingar af

 

 

 

 

 

 

óþekktum

 

 

 

 

 

 

uppruna, +bráð

 

 

 

 

 

 

berkjubólga,

 

 

 

 

 

 

+skútabólga,

 

 

 

 

 

 

lifrarbólga B1

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Daufkyrninga-

Blóðleysi,

Storkugalli,

 

Skammvinn

Síðbúin

 

fæð,

+blóðfrumna-

vanmyndunar

 

aukning á IgM

daufkyrninga-

 

hvítfrumna-

fæð,

-blóðleysi,

 

í sermi3

fæð (late

 

fæð,

+kyrningafæð

rauðalos-

 

 

neutropenia)3

 

+daufkyrninga-

 

blóðleysi,

 

 

 

 

fæð með

 

eitlakvilli

 

 

 

 

sótthita,

 

 

 

 

 

 

+blóðflagnafæ

 

 

 

 

 

 

ð

 

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan fyrir

þekkt

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

Innrennslis-

Ofnæmi

 

Ofnæmislost

Æxlis-

Innrennslis-

 

tengd

 

 

 

sundrunar

tengd, bráð,

 

einkenni4,

 

 

 

heilkenni4,

afturkræf

 

ofsabjúgur

 

 

 

cýtókínlosunar

blóðflagnafæð4

 

 

 

 

 

heilkenni4,

 

 

 

 

 

 

sermissótt

 

Efnaskipti og

 

Blóðsykurs-

 

 

 

 

næring

 

hækkun,

 

 

 

 

 

 

þyngdartap,

 

 

 

 

 

 

bjúgur í

 

 

 

 

 

 

útlimum, bjúgur

 

 

 

 

 

 

í andliti, hækkað

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

Geðræn

 

 

Þunglyndi,

 

 

 

vandamál

 

 

taugaveiklun

 

 

 

Taugakerfi

 

Náladofi

Truflun á

 

Úttaugakvilli,

Heilatauga-

 

 

(paraestheia),

bragðskyni

 

lömun

kvilli, tap á

 

 

minnkað

 

 

andlitstaugar5

annarri skynjun5

 

 

snertiskyn,

 

 

 

 

 

 

æsingur,

 

 

 

 

 

 

svefnleysi,

 

 

 

 

 

 

æðavíkkun,

 

 

 

 

 

 

sundl, kvíði

 

 

 

 

Augu

 

Tárakvilli,

 

 

Alvarlegt

 

 

 

tárubólga

 

 

sjóntap5

 

Eyru og

 

Suð fyrir eyrum,

 

 

 

Heyrnartap5

völundarhús

 

eyrnaverkur

 

 

 

 

Hjarta

 

+Hjartadrep4 og 6,

+Bilun í

Alvarlegir

Hjartabilun4 og 6

 

 

 

hjartsláttar-

vinstri slegli,

hjartakvillar4 og

 

 

 

 

truflanir,

+ofanslegils-

 

 

 

 

+gáttatif,

hraðtaktur,

 

 

 

 

 

hraðtaktur,

+hraðtaktur í

 

 

 

 

 

+hjarta-

slegli,

 

 

 

 

 

sjúkdómar.

+hjartaöng,

 

 

 

 

 

 

+blóðþurrð í

 

 

 

 

 

 

hjartavöðva,

 

 

 

 

 

 

hægtaktur

 

 

 

Æðar

 

Háþrýstingur,

 

 

Æðabólga

 

 

 

réttstöðu-

 

 

(aðallega í

 

 

 

þrýstingsfall,

 

 

húð),

 

 

 

lágþrýstingur

 

 

hvítkorna-

 

 

 

 

 

 

sundrandi

 

 

 

 

 

 

æðabólga

 

Öndunarfæri,

 

Berkjukrampar4,

Astmi,

Millivefs-

Öndunarbilun4

Íferðir í lungum

brjósthol og

 

öndunarfæra-

djúpkvefsstífl

lungna-

 

 

miðmæti

 

sjúkdómur,

a, lungna-

sjúkdómur7

 

 

 

 

brjóstverkur,

sjúkdómur,

 

 

 

 

 

andnauð, aukinn

súrefnisskortu

 

 

 

 

 

hósti,

r í vefjum

 

 

 

 

 

nefslímubólga

(hypoxia)

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst,

Kviðstækkun

 

Gat í

 

 

 

niðurgangur,

 

 

meltingarvegi7

 

 

 

kviðverkir,

 

 

 

 

 

 

kyngingar-

 

 

 

 

 

 

tregða,

 

 

 

 

 

 

munnbólga,

 

 

 

 

 

 

hægðatregða,

 

 

 

 

 

 

meltingar-

 

 

 

 

 

 

truflanir,

 

 

 

 

 

 

lystarleysi,

 

 

 

 

 

 

erting í hálsi

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan fyrir

þekkt

 

 

 

 

 

 

 

Húð og

Kláði, útbrot,

Ofsakláði, sviti,

 

 

Alvarleg

 

undirhúð

+skalli

nætursviti,

 

 

blöðrumyndun

 

 

 

+húðkvillar

 

 

í húð, Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

heilkenni

 

 

 

 

 

 

eitrunardreplos

 

 

 

 

 

 

húðþekju

 

 

 

 

 

 

(Lyells

 

 

 

 

 

 

heilkenni)7

 

Stoðkerfi,

 

Ofstæling

 

 

 

 

stoðvefur og

 

(hypertonia),

 

 

 

 

bein

 

vöðvaverkir,

 

 

 

 

 

 

liðverkir,

 

 

 

 

 

 

bakverkir, verkir

 

 

 

 

 

 

í hálsi, verkir

 

 

 

 

Nýru og

 

 

 

 

Nýrnabilun4

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

Almennar

Hiti, hrollur,

Æxlisverkir,

Verkur á

 

 

 

aukaverkanir

þróttleysi,

hitakóf,

innrennslissta

 

 

 

og

höfuðverkur

slappleiki,

ð

 

 

 

aukaverkanir

 

kvefheilkenni

 

 

 

 

á íkomustað

 

(cold

 

 

 

 

 

 

syndrome),

 

 

 

 

 

 

+þreyta,

 

 

 

 

 

 

+skjálfti,

 

 

 

 

 

 

+fjöllíffæra-

 

 

 

 

 

 

bilun4

 

 

 

 

Rannsókna-

Lækkuð IgG

 

 

 

 

 

niðurstöður

gildi

 

 

 

 

 

Fyrir hverja aukaverkun voru tíðnitölurnar byggðar á öllum stigum sjúkdómsins (frá mildum til alvarlegs) nema þegar aukaverkun er merkt með ,,+“. Þá voru tíðnitölurnar einungis byggðar á alvarlegum aukaverkunum (≥ stig 3 á NCI common toxicity skalanum). Einungis hæsta tíðni sem sást í rannsóknum er skráð.

1 meðtaldar eru endurkoma sýkingar og frumsýkingar; tíðni byggist á rítúxímab, flúdarabín, cýklófosfamíð (R-FC) meðferðaráætlun hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði

2 sjá einnig neðangreindan kafla um sýkingar

3 sjá einnig neðangreindan kafla um aukaverkanir á blóðmyndandi vef

4 sjá einnig neðangreindan kafla um innrennslistengdar aukaverkanir. Í mjög sjaldgæfum tilfellum var tilkynnt um banvæn tilvik 5 einkenni heilataugakvilla. Átti sér stað á mismunandi tímum, allt að nokkrum mánuðum eftir lok MabThera meðferðar

6 kom aðallega fram hjá sjúklingum sem höfðu hjartavandamál fyrir og/eða sem fengu krabbameinslyfjameðferð sem getur valdið eiturverkun á hjarta. Var aðallega tengt innrennslistengdum viðbrögðum

7 meðtalin eru banvæn tilvik

Eftirfarandi var einnig tilkynnt í klínískum rannsóknum sem aukaverkanir en þær höfðu svipaða eða minni tíðni hjá MabThera hóp samanborið við viðmiðunarhóp: Blóðeitrun (haematotoxicity), sýking af völdum daufkyrningafæðar, þvagfærasýking, truflun á skynjun, hiti.

Einkenni sem bentu til innrennslistengdra aukaverkana voru tilkynnt hjá meira en 50% sjúklinga í klínískum rannsóknum á MabThera til notkunar í bláæð og sáust aðallega við fyrsta innrennsli, oftast á fyrstu eða annarri klukkustund. Þessi einkenni voru aðallega hiti, hrollur og skjálfti. Önnur einkenni voru hitakóf, ofsabjúgur, berkjukrampar, uppköst, ógleði, ofsakláði/útbrot, þreyta, höfuðverkur, erting í hálsi, nefslímubólga, kláði, verkir, hraðtaktur, háþrýstingur, lágþrýstingur, andnauð, meltingartruflanir, máttleysi og einkenni æxlissundrunar heilkennis. Alvarlegar aukaverkanir tengdar innrennsli (s.s. berkjukrampar, lágþrýstingur) komu fyrir í allt að 12 % tilvika. Einnig var um að ræða tilvik þar sem tilkynnt var um hjartaáföll, gáttatif, lungnabjúg og bráða afturkræfa blóðflagnafæð. Sjaldnar var tilkynnt um eftirfarandi eða tíðnin er óþekkt: Hjartasjúkdómur sem fyrir var versnaði, svo sem hjartaöng, hjartabilun eða alvarlegir hjartasjúkdómar (hjartabilun, hjartadrep, gáttatif), lungnabjúgur, fjöllíffærabilun, æxlissundrunar heilkenni, cýtókínlosunarheilkenni, nýrnabilun og öndunarbilun. Það dregur verulega úr tíðni innrennslistengdra einkenna við síðari innrennsli og er <1% hjá sjúklingum sem hafa fengið átta MabThera meðferðir.

Lýsingar valinna aukaverkana

Sýkingar

MabThera olli B-frumufækkun hjá 70-80 % sjúklinga, en tengdist ekki lækkun á immúnóglóbúlíni í sermi nema hjá minnihluta sjúklinga.

Fleiri tilkynningar bárust um staðbundnar hvítsveppasýkingar og ristil hjá þeim hópi sem fékk MabThera í slembiröðuðu rannsóknunum. Tilkynnt var um alvarlegar sýkingar hjá u.þ.b. 4 % sjúklinga sem fengu einlyfjameðferð með MabThera. Almennt var um að ræða aukna tíðni sýkinga, þ.m.t. 3. og 4. stigs sýkinga, meðan á MabThera viðhaldsmeðferð stóð í allt að 2 ár miðað við eftirlitshóp. Ekki var um uppsöfnuð eitrunareinkenni að ræða hvað varðar sýkingar sem tilkynnt var um á 2 ára meðferðartímabilinu. Einnig hefur verið tilkynnt um aðrar alvarlegar veirusýkingar við notkun MabThera sem sumar hverjar voru banvænar og komu ýmist fram í fyrsta sinn, endurvirkjuðust eða versnuðu. Meirihluti sjúklinga fékk MabThera í samsettri meðferð meðkrabbameinslyfjameðferð eða sem hluta af blóðmyndandi stofnfrumugjöf. Dæmi um slíkar alvarlegar veirusýkingar eru sýkingar af völdum herpes veira (Cytomegaloveira, Varicella Zoster veira og Herpes Simplex veira), JC veira (ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga) og lifrarbólgu C veira. Einnig hefur verið tilkynnt um banvæn tilvik PML í klínískum rannsóknum, sem komu fram eftir framvindu sjúkdóms og endurtekna meðferð. Tilkynnt hefur verið um endurkomu lifrarbólgu B en flestir þeirra sjúklinga fengu MabThera ásamt frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Komið hefur fram versnun á Kaposi sarkmeini hjá sjúklingum sem fengu MabThera og höfðu þegar Kaposi sarkmein. Þessi tilvik áttu sér stað þegar lyfið var gefið við ósamþykktum ábendingum og var meirihluti sjúklinganna HIV jákvæðir.

Aukaverkanir á blóðmyndandi vef

Þegar MabThera einlyfjameðferð var gefin í 4 vikur í klínískum rannsóknum sáust afbrigðileg blóðgildi hjá minnihluta sjúklinga og voru yfirleitt væg og gengu til baka. Tilkynnt var um alvarlega (3. og 4. stigs) daufkyrningafæð hjá 4,2 % sjúklinga, blóðleysi var tilkynnt hjá 1,1 % sjúklinga og blóðflagnafæð hjá 1,7 % sjúklinga. Meðan á MabThera viðhaldsmeðferð stóð í allt að 2 ár, var tilkynnt oftar um hvítfrumnafæð (5 % á móti 2 %, 3. og 4. stigs) og daufkyrningafæð (10 % á móti 4 %, 3. og 4. stigs) en hjá eftirlitshópi. Tíðni blóðflagnafæðar var lág (<1%, 3. og 4. stigs) og var sú sama hjá meðferðarhópunum. Meðan á meðferð stóð í rannsóknum þar sem MabThera var gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð sást yfirleitt hærri tíðni 3. og 4. stigs hvítfrumnafæðar (R-CHOP 88 % á móti CHOP 79 %), daufkyrningafæðar (R-CVP 24 % á móti CVP 14 %; R-CHOP 97 % á móti CHOP 88 %) miðað við þegar krabbameinslyfjameðferð var gefin ein og sér. Hins vegar var hærri tíðni daufkyrningafæðar hjá sjúklingum sem fengu MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð, ekki tengd hærri tíðni af sýkingum af völdum baktería né sníkjudýra miðað við sjúklinga sem einungis fengu krabbameinslyfjameðferð. Enginn munur á tíðni blóðleysis kom fram. Nokkur tilfelli voru tilkynnt um síðbúna daufkyrningafæð sem kom fram síðar en fjórum vikum eftir síðasta innrennsli af MabThera.

Í rannsóknum á MabThera hjá sjúklingum með Waldenstroms risaglóbúlíndreyra komu fram skammtíma hækkanir á IgM gildum í sermi stuttu eftir að meðferð var hafin og gæti það verið tengt ofseigju (hyperviscosity) og skyldum einkennum. Skammtíma IgM aukningin lækkaði yfirleitt a.m.k. í eðlilegt horf á innan við 4 mánuðum.

Aukaverkanir á hjarta og æðar

Tilkynnt var um aukaverkanir á hjarta og æðar hjá 18,8 % sjúklinga í klínískum rannsóknum þegar um var að ræða MabThera einlyfjameðferð. Oftast var tilkynnt um lágþrýsting og háþrýsting. Tilkynnt var um tilfelli þar sem sjúklingar fengu 3. eða 4. stigs hjartsláttartruflanir (með slegils- og ofanslegilshraðslætti) og hjartaöng meðan á MabThera innrennsli stóð. Meðan á viðhaldsmeðferð stóð var tíðni 3. og 4. stigs hjartasjúkdóma sambærileg milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með MabThera og sjúklinga í eftirlitshópi. Aukaverkanir á hjarta voru tilkynntar sem alvarlegar aukaverkanir (þ.á m. gáttatif, hjartadrep, bilun í vinstri slegli, blóðþurrð í hjartavöðva) hjá 3 % sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með MabThera samanborið við <1% sjúklinga í eftirlitshópi. Hærri tíðni 3. og 4. stigs hjartsláttartruflana, aðallega ofanslegilshjartsláttaróregla eins og hraðtaktur og gáttaflökt/tif sást í rannsóknum þar sem MabThera var notað ásamt krabbameinslyfjameðferð en tíðnin var hærri í R-CHOP hópnum (14 sjúklingar, 6,9 %) en í CHOP hópnum (3 sjúklingar, 1,5 %). Þessar

hjartsláttartruflanir áttu sér allar stað annaðhvort í beinu samhengi við MabThera innrennsli eða voru tengdar við fyrirliggjandi aðstæður eins og hita, sýkingu, brátt hjartadrep eða undirliggjandi öndunar- og hjarta- og æðasjúkdóm. Ekki varð vart við mun á R-CHOP og CHOP hóp hvað varðar tíðni annarra 3. og 4. stigs aukaverkana á hjarta þ.m.t. hjartabilun, hjartasjúkdóm (myocardial disease) eða merki um kransæðasjúkdóm.

Öndunarfæri

Tilkynnt hefur verið um tilvik millivefslungnasjúkdóms og leiddu sum þeirra til dauða.

Taugakvillar

Á meðferðartímanum (innleiðslufasi meðferðar með R-CHOP í mesta lagi í átta meðferðarlotur) fengu fjórir sjúklingar (2 %) í R-CHOP hópnum, allir með áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma, blóðsega/segarek í heilaæðum í fyrstu meðferðarlotu. Ekki var munur á meðferðarhópunum hvað varðar tíðni annarra segarekssjúkdóma. Hins vegar fengu þrír sjúklingar (1,5 %) heilablóðfall í CHOP hópnum og áttu þau sér öll stað meðan á eftirfylgni stóð.

Tilkynnt hefur verið um tilvik af afturkræfu baklægu heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / afturkræfum baklægum hvítuheilakvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Meðal einkenna eru sjóntruflanir, höfuðverkur, flog og breytt hugarástand, með eða án háþrýstings. Staðfesta þarf greiningu PRES/RPLS með sneiðmynd af heila. Í þeim tilvikum sem tilkynnt hafa verið voru þekktir áhættuþættir PRES/RPLS til staðar, þar á meðal undirliggjandi sjúkdómur sjúklingsins, háþrýstingur, ónæmisbælandi meðferð og/eða krabbameinslyfjameðferð.

Meltingarsjúkdómar

Göt í meltingarvegi (gastrointestinal perforation) geta í einstaka tilvikum leitt til dauða og hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá MabThera meðferð við eitilfrumukrabbameini sem ekki er af Hodgkins gerð. Í meirihluta þessara tilvika var MabThera gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð.

IgG gildi

Þegar MabThera viðhaldsmeðferð við endurkomnu/þrálátu hnútóttu eitilfrumukrabbameini var metin í klínísku rannsóknunum sást að eftir innleiðslumeðferð voru miðgildis IgG gildi undir lægri mörkum þess sem eðlilegt getur talist (LLN, lower limit of normal) (< 7 g/l) bæði hjá eftirlitshópi og MabThera hópi. Hjá eftirlitshópi hækkuðu síðan miðgildis IgG gildi og komust yfir lægri eðlileg mörk, en héldust stöðug hjá MabThera hópnum. Hlutfall sjúklinga með IgG gildi undir lægri eðlilegum mörkum var um 60 % hjá MabThera hópnum allt 2 ára meðferðartímabilið, en það lækkaði hjá eftirlitshópnum (36 % eftir 2 ár).

Aukaverkanir á húð og undirhúð

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða.

Undirhópar - MabThera einlyfjameðferð

Aldraðir sjúklingar ( ≥ 65 ára):

Tíðni allra aukaverkana, sem og 3. og 4. stigs aukaverkana, var svipuð hjá öldruðum sjúklingum og yngri sjúklingum (<65 ára).

Umfangsmikill (bulky) sjúkdómur:

Tíðni 3. og 4. stigs aukaverkana hjá sjúklingum með umfangsmikinn sjúkdóm var hærri en hjá sjúklingum með umfangsminni sjúkdóm (25,6 % á móti 15,4 %). Var tíðni hvaða aukaverkunar sem var svipuð hjá þessum tveimur hópum.

Endurmeðferð:

Hundraðshluti sjúklinga sem tilkynntu um aukaverkun með frekari lotum af MabThera var svipaður þeim hundraðshluta sjúklinga sem tilkynntu um aukaverkanir við fyrstu meðferð (aukaverkanir af einhverju stigi og 3. og 4. stigs aukaverkanir).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Takmörkuð reynsla er af hærri skömmtum hjá mönnum en samþykktum skömmtum fyrir MabThera innrennslisþykkni, lausn í klínískum rannsóknum. Stærsti skammtur af MabThera, gefinn með innrennsli í bláæð, sem hingað til hefur verið rannsakaður hjá mönnum er 5000 mg (2250 mg/m2), sem prófaður var í skammtaaukningarrannsókn hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Engin frekari atriði er vörðuðu öryggi sjúklinganna komu í ljós.

Ef sjúklingar fá of stóran skammt á að hætta innrennsli tafarlaust og fylgjast vel með þeim.

Þremur sjúklingum í SABRINA-rannsókninni (BO22334) á MabThera til notkunar undir húð var fyrir slysni gefið í bláæð stungulyf til notkunar undir húð, allt að 2.780 mg hámarksskammti af rítúxímab, án óæskilegra áhrifa.

Fylgjast á náið með sjúklingum sem fá of stóra eða ranga skammta.

Fimm tilvik ofskömmtunar MabThera hafa verið tilkynnt eftir markaðssetningu. Í þremur tilvikum voru engar aukaverkanir tilkynntar. Þær tvær aukaverkanir sem voru tilkynntar voru inflúensulík einkenni, við 1,8 g skammt af rítúxímab, og banvæn öndunarbilun, við 2 g skammt af rítúxímab.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC flokkur: L01X C02

MabThera stungulyf til notkunar undir húð inniheldur hýalúrónídasa úr mönnum, framleiddan með erfðatækni (recombinant human hyaluronidase, rHuPH20), ensím sem notað er til að auka dreifingu og frásog lyfja sem gefin eru ásamt því undir húð.

Rítúxímab binst sértækt við CD20 mótefnavakann, sem er ósykrutengt fosfóprótein sem nær í gegnum himnu óþroskaðra og þroskaðra B eitilfrumna. Mótefnavakinn er tjáður á > 95 % af öllum B eitilfrumukrabbameinum sem eru ekki af Hodgkins gerð (NHL).

CD20 er að finna bæði á eðlilegum og illkynja B frumum, en ekki á blóðmyndandi stofnfrumum, pro-B frumum, eðlilegum plasmafrumum eða öðrum eðlilegum vef. Þessi mótefnavaki innhverfist ekki við mótefnabindingu og fellur ekki af yfirborði frumunnar. CD20 berst ekki um plasma sem óbundinn mótefnavaki og er því ekki í samkeppni um mótefnabindingu.

Fab svæði rítúxímabs binst CD20 mótefnavakanum á B eitilfrumum og Fc svæðið getur ræst miðla ónæmissvars til að eyða B frumum. Mögulegir miðlar ónæmissvars eru þáttaháð frumueiturvirkni (CDC, complement-dependent cytotoxicity) af völdum C1q-bindingar og mótefnisháð frumueiturvirkni (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity) sem einn eða fleiri Fcγ-viðtakar hafa milligöngu um á yfirborði kyrninga, stórátfrumna og NK-frumna. Einnig hefur verið sýnt fram á að binding rítúxímabs við CD20 mótefnavakann á B eitilfrumum geti komið af stað frumudauða með sjálfdrepi.

Fjöldi B frumna í útæðablóði fór niður fyrir eðlileg gildi eftir fyrsta skammt MabThera. Hjá sjúklingum í meðferð vegna illkynja sjúkdóma í blóði hófst B-frumu endurheimt (recovery) innan 6 mánaða frá meðferð og urðu gildi yfirleitt aftur eðlileg innan 12 mánaða eftir að meðferð lauk, þó það geti tekið lengri tíma hjá sumum sjúklingum (allt að 23 mánaða endurheimtutími (miðgildi) eftir innleiðslumeðferð). Hjá sjúklingum með iktsýki varð vart við tafarlausa B-frumu lækkun (depletion) í útæðablóði eftir 1000 mg innrennsli MabThera sem gefið var tvisvar sinnum með 14 daga millibili. B-frumu gildi í útæðablóði fara að aukast frá og með 24. viku og vísbendingar um endurnýjun má sjá hjá meiri hluta sjúklinga í 40. viku, hvort sem MabThera var gefið sem einlyfjameðferð eða ásamt metótrexati.

Klínísk reynsla af notkun MabThera stungulyfs undir húð við eitilfrumukrabbameini sem ekki er af Hodgkins gerð

Klínísk reynsla af notkun MabThera stungulyfs undir húð við eitilfrumukrabbameini sem ekki er af Hodgkins gerð byggist á gögnum úr III. stigs klínískri rannsókn (SABRINA BO22334) hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein og rannsókn á stigi Ib til ákvörðunar og staðfestingar skammtastærðar (SparkThera BP22333) hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein. Niðurstöður úr BP22333-rannsókninni eru sýndar í kafla 5.2.

BO22334-rannsóknin (SABRINA)

Alþjóðleg, fjölsetra, slembiröðuð, opin III. stigs samanburðarrannsókn í tveimur hlutum, sem gerð var hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein, til að ganga úr skugga um hvort lyfjahvarfasnið við gjöf lyfsins undir húð væri a.m.k. jafn gott og við gjöf lyfsins í bláæð og meta virkni og öryggi við gjöf MabThera stungulyfs undir húð ásamt CHOP eða CVP, borið saman við gjöf MabThera innrennslislyfs í bláæð ásamt CHOP eða CVP.

Markmiðið með fyrri hluta rannsóknarinnar var að ákvarða þann skammt af rítúxímabi sem gefa þurfti

undir húð til að fá sambærileg lággildi þéttni lyfsins í sermi (Ctrough) við gjöf undir húð og við gjöf í bláæð, þegar lyfið var gefið sem hluti innleiðslumeðferðar á 3 vikna fresti (sjá kafla 5.2). Í hluta 1

voru teknir inn áður ómeðhöndlaðir sjúklingar (n=127) með CD20-jákvætt hnútótt eitilfrumukrabbamein á stigi 1, 2 eða 3a.

Markmiðið með hluta 2 var að afla frekari gagna um verkun og öryggi við notkun rítúxímabs undir húð í samanburði við notkun rítúxímabs í æð, og var gefinn 1.400 mg skammtur undir húð eins og ákvarðað hafði verið í hluta 1. Áður ómeðhöndlaðir sjúklingar með CD20-jákvætt hnútótt eitilfrumukrabbamein á stigi 1, 2 eða 3a (n=283) voru teknir inn í hluta 2.

Heildarskipulag rannsóknarinnar var það sama í báðum hlutum hennar og var sjúklingum slembiraðað í eftirtalda meðferðarhópa:

MabThera stungulyf undir húð (n= 205): fyrsta meðferðarlota með MabThera innrennslislyfi í bláæð og síðan 7 meðferðarlotur með MabThera stungulyfi undir húð, ásamt allt að

8 meðferðarlotum af CHOP eða CVP krabbameinslyfjameðferð á 3 vikna fresti. MabThera innrennslislyf var notað í venjulegum skömmtum, 375 mg/m2 líkamsyfirborðs. MabThera stungulyf undir húð var gefið í föstum 1400 mg skömmtum.

Sjúklingar sem sýndu a.m.k. hlutasvörun fengu síðan viðhaldsmeðferð með MabThera stungulyfi undir húð á 8 vikna fresti í 24 mánuði.

MabThera innrennslislyf í bláæð (n= 205): 8 meðferðarlotur með MabThera innrennslislyfi í bláæð ásamt allt að 8 meðferðarlotum af CHOP eða CVP krabbameinslyfjameðferð á 3 vikna

fresti.

MabThera innrennslislyf var notað í venjulegum skömmtum, 375 mg/m2 líkamsyfirborðs. Sjúklingar sem sýndu a.m.k. hlutasvörun fengu síðan viðhaldsmeðferð með MabThera innrennslislyf í bláæð á 8 vikna fresti í 24 mánuði.

Punktmat á heildarsvörunarhlutfalli í sameiginlegri greiningu á gögnum frá 410 sjúklingum á stigum 1 og 2 í SABRINA-rannsókninni er sýnt í töflu 2.

Tafla 2

SABRINA (BO22334) Punktmat á svörunarhlutfalli (þýði sem ætlunin var að

 

meðhöndla (ITT))

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sameinuð stig 1 & 2

 

 

 

 

N = 410

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rituximab í æð

 

Rituximab undir húð

 

 

 

 

 

Heildarsvörunarhlutfall

Punktmat

84,4% (173/205)

 

83,4% (171/205)

(overall response rate,

 

 

 

 

95% öryggismörk

[78,7%;89,1%]

 

[77,6%;88,2%]

ORR)

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall fullkomins

Punktmat

31,7% (65/205)

 

32,7% (67/205)

sjúkdómshlés (complete

 

 

 

 

95% öryggismörk

[25,4%;38,6%]

 

[26,3%;39,6%]

remission rate, CRR)

 

 

 

 

 

 

 

ORR – Heildarsvörunarhlutfall

CRR – Hlutfall fullkomins sjúkdómshlés

Könnunargreining sýndi að svörunarhlutföll hjá undirhópum sem skilgreindir voru eftir líkamsyfirborði, krabbameinslyfjameðferð og kyni voru ekki verulega frábrugðin því sem sást hjá heildarþýðinu sem ætlunin var að meðhöndla (ITT).

Ónæmingargeta

Gögn úr rannsóknum á MabThera stungulyfi til notkunar undir húð benda til þess að myndun mótefna gegn rítúxímabi (HACA) eftir gjöf lyfsins undir húð sé sambærileg við það sem sést eftir gjöf lyfsins í bláæð. Í SABRINA rannsókninni (BO22334) var tíðni mótefna gegn rítúxímabi sem voru mynduð eða efldust sem afleiðing meðferðarinnar í hópnum sem fékk stungulyf undir húð lítil og svipuð því sem sást í hópnum sem fékk innrennslislyf í bláæð (2% borið saman við 1%). Tíðni mótefna gegn rHuPH20 sem voru mynduð eða efldust sem afleiðing meðferðarinnar var 6% í hópnum sem fékk innrennslislyf í bláæð en 9% í hópnum sem fékk stungulyf undir húð, en ekki mældust hlutleysandi mótefni hjá neinum þeirra sjúklinga sem reyndust hafa myndað mótefni gegn rHuPH20. Ekki voru sjáanleg nein áhrif af mótefnum gegn rítúxímabi eða rHuPH20 á öryggi eða verkun.

Heildarhlutfall sjúklinga sem mótefni gegn rHuPH20 fundust hjá hélst almennt stöðugt í báðum meðferðarhópum á eftirfylgnitímanum. Klínískt mikilvægi myndunar HACA eða mótefna gegn rHuPH20 eftir meðferð með MabThera stungulyfi til notkunar undir húð er ekki þekkt.

Ekki voru sjáanleg nein áhrif af mótefnum gegn rítúxímabi eða rHuPH20 á öryggi eða verkun [SABRINA].

Klínísk reynsla af MabThera innrennslisþykkni, lausn, við eitilfrumukrabbameini sem er ekki af Hodgkins gerð

Hnútótt eitilæxli

Upphafsmeðferð í samsetningu með krabbameinslyfjameðferð

Í opinni, slembiraðaðri rannsókn voru samtals 322 sjúklingar með hnútótt eitilfrumukrabbamein, sem höfðu ekki fengið meðferð áður valdir af handahófi til að fá annaðhvort CVP lyfjameðferð (cýklófosfamíð 750 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 eða allt að 2 mg á 1. degi og prednisólon

40 mg/m2/dag á 1.-5. degi) á þriggja vikna fresti í 8 meðferðarlotur eða MabThera 375 mg/m2 ásamt CVP (R-CVP). MabThera var gefið á fyrsta degi hverrar meðferðarlotu. Alls fékk 321 sjúklingur (162 á R-CVP, 159 á CVP) meðferð og virknigreiningu. Að miðgildi hafði verið fylgst með sjúklingunum í 53 mánuði. R-CVP leiddi til marktæks ávinnings samanborið við CVP hvað varðar aðalendapunktinn, tíma fram að því að meðferð brást (27 mánuðir á móti 6,6 mánuðum, p< 0,0001, log-rank test). Hlutfall sjúklinga með æxlissvörun (CR, CRu, PR) var marktækt hærra (p< 0,0001 Chi-Square próf) hjá R-CVR hópnum (80,9 %) en hjá CVP hópnum (57,2 %). Meðferð með R-CVP lengdi marktækt

tímann fram að sjúkdómsversnun (33,6 mánuðir) eða dauða (14,7 mánuðir) samanborið við CVP (p < 0,0001, log-rank próf). Miðgildis tímalengd svörunar var 37,7 mánuðir hjá R-CVP hópnum, en var 13,5 mánuðir hjá CVP hópnum (p < 0,0001, log-rank test).

Munurinn á meðferðarhópunum hvað varðar heildarlifun leiddi í ljós marktækan klínískan mun (p=0,029, log rank próf lagskipt af rannsóknarsetri): lifunarhlutfall eftir 53 mánuði var 80,9 % hjá sjúklingum í R-CVP hópnum samanborið við 71,1 % hjá sjúklingum í CVP hópnum.

Niðurstöður úr þremur öðrum slembiröðuðum rannsóknum þar sem MabThera var notað ásamt annarri krabbameinslyfjameðferðaráætlun en CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-alfa) hafa einnig leitt í ljós marktæka framför hvað varðar svörunarhlutfall, tímaháðar breytur og heildarlifun. Í töflu 3 er yfirlit yfir helstu niðurstöður úr öllum rannsóknunum fjórum.

Tafla 3 Yfirlit yfir helstu niðurstöður úr fjórum III. stigs, slembiröðuðum rannsóknum þar sem metinn var ávinningur af MabThera með mismunandi krabbameinslyfjameðferðaráætlunum við hnútóttu eitilfrumukrabbameini

Rannsókn

Meðferð,

Miðgildis

Heildarsvörunar-hlutfall

Fullkomin

Miðgildis

Hlutfall

 

n

eftirfylgni

(ORR), %

svörun

TTF/PFS/EFS,

OS, %

 

 

(FU),

 

(CR)

mánuðir

 

 

 

mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildis TTP:

M39021

CVP, 159

14,7

mánuðir

 

R-CVP,

 

33,6

71,1

 

 

 

 

P<0,0001

80,9

 

 

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildis TTF:

GLSG’00

CHOP, 205

2,6 ár

mánuðir

 

R-CHOP,

 

 

 

 

 

 

Náðist ekki

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildis PFS:

OSHO-39

MCP, 96

28,8

mánuðir

 

R-MCP,

 

Náðist ekki

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

Miðgildis EFS: 36

FL2000

Náðist ekki

mánuðir

 

R-CHVP-

 

p < 0,0001

 

IFN, 175

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Lifun án aukaverkana

 

 

 

 

 

TTP – Tími fram að versnun sjúkdóms eða dauða (Time to progression or death)

 

 

PFS – Lifun án sjúkdómsversnunar (Progression-Free Survival)

 

 

 

TTF – Tími fram að því að meðferð brást (Time to Treatment Failure)

 

 

 

OS – Hlutfall lifunar þegar greiningar voru gerðar

 

 

 

Viðhaldsmeðferð

Áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein

Í framvirkri, opinni, alþjóðlegri, fjölsetra, III. stigs rannsókn fengu 1193 sjúklingar með áður ómeðhöndlað langt gengið hnútótt eitilfrumukrabbamein innleiðslumeðferð með R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) eða R-FCM (n=44), að vali rannsakandans. Alls svöruðu 1078 sjúklingar innleiðslumeðferð og var 1018 þeirra slembiraðað til að annaðhvort fá MabThera viðhaldsmeðferð (n=505) eða fylgst væri með þeim án frekari meðferðar (n=513). Meðferðarhóparnir tveir voru mjög áþekkir með tilliti til ástands við upphaf rannsóknar og sjúkdómsstigs. MabThera viðhaldsmeðferð fólst í einu innrennsli MabThera, 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, á 2 mánaða fresti fram að versnun sjúkdóms eða að hámarki í tvö ár.

Eftir eftirfylgni að miðgildislengd í 25 mánuði frá slembiröðun, hafði MabThera viðhaldsmeðferð valdið klínískt mikilvægri og tölfræðilega marktækri breytingu til hins betra varðandi aðalendapunktinn lifun án sjúkdómsversnunar (PFS) samkvæmt mati rannsakanda, borið saman við sjúklinga með áður ómeðhöndlað hnútótt eitilfrumukrabbamein sem fylgst var með án frekari meðferðar (tafla 4).

Marktækur ávinningur sást einnig af MabThera viðhaldsmeðferð varðandi aukamælibreyturnar lifun án aukaverkana (EFS), tíma fram að næstu meðferð við eitilfrumukrabbameini (time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), tíma fram að næstu krabbameinslyfjameðferð (time to next chemotherapy, TNCT) og heildarsvörunarhlutfall (ORR) (tafla 4). Niðurstöður frumgreiningar voru staðfestar með lengri eftirfylgni (miðgildislengd: 48 mánuðir) og er samanburður milli 25 mánaða og 48 mánaða eftirfylgni sýndur í töflu 4.

Tafla 4 Viðhaldsstig: samantekt niðurstaðna varðandi virkni, MabThera borið saman við eftirfylgni án frekari meðferðar að miðgildislengd í 48 mánuði (borið saman við niðurstöður frumgreiningar sem sýndu eftirfylgni að miðgildislengd í 25 mánuði)

 

 

Eftirfylgni án

MabThera

Log-rank P

Minnkun

 

 

meðferðar

N=505

gildi

áhættu

 

 

N=513

 

 

 

Aðalmælibreyta virkni

 

 

 

 

 

PFS (miðgildi)

48,4 mánuðir

NR

<0,0001

45%

 

 

(NR)

(NR)

(<0,0001)

(50%)

Aukamælibreytur

 

 

 

 

virkni

 

 

 

 

 

EFS (miðgildi)

47,6 mánuðir

NR

<0,0001

42%

 

 

(37,8 mánuðir)

(NR)

(<0,0001)

(46%)

 

OS (miðgildi)

NR

NR

0,9298

-2%

 

 

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11%)

 

TNLT (miðgildi)

60,2 mánuðir

NR

<0,0001

39%

 

 

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39%)

 

TNCT (miðgildi)

NR

NR

0,0006

34%

 

 

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40%)

 

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

OR=2,43

 

 

(55,0%)

(74,0%)

(<0,0001)

(OR = 2,33)

 

Alger svörun

52,7%

(72,2%)

<0,0001

OR=2,34

 

(Complete Response

(47,7%)

 

(<0,0001)

(OR = 2,21)

 

(CR/CRu) rate)*

 

 

 

 

*Við lok viðhaldsmeðferðar/eftirfylgni; # p-gildi úr kí-kvaðrat prófi.

Gildi í svigum eru niðurstöður eftirfylgni að miðgildislengd í 25 mánuði (frumgreining). Gildi utan sviga eru niðurstöður eftirfylgni að miðgildislengd í 48 mánuði (uppfærð greining).

PFS: lifun án sjúkdómsversnunar; EFS: lifun án aukaverkana; OS: heildarlifun; TNLT: tími fram að næstu meðferð við eitilfrumukrabbameini; TNCT: tími fram að næstu krabbameinslyfjameðferð; ORR: heildarsvörunarhlutfall; NR: Náðist ekki að meta við lok klínísku rannsóknarinnar (not reachable at time of clinical cut-off) ; OR: hlutfallslegar líkur (odds ratio)

MabThera viðhaldsmeðferð veitti samræmdan ávinning í öllum fyrirfram skilgreindum undirhópum sjúklinga sem rannsakaðir voru, hvort sem þeir voru aðgreindir eftir kyni (karlkyns, kvenkyns), aldri

(<60 ára, >= 60 ára), FLIPI stigun (<=1, 2 eða >=3) eða innleiðslumeðferð (R-CHOP, R-CVP or R-FCM) og óháð því hversu vel þeir svöruðu innleiðslumeðferð (alger svörun (CR), óviss alger svörun (CRu) eða hlutasvörun (PR)). Greining til könnunar á ávinningi af viðhaldsmeðferð sýndi minni áhrif hjá eldri sjúklingum (> 70 ára að aldri), en fjöldi í úrtaki var lítill.

Endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein

Í framvirkri, opinni, alþjóðlegri, fjölsetra, III. stigs rannsókn var 465 sjúklingum með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein slembiraðað í fyrsta áfanga að innleiðslumeðferð með CHOP (cýklófosfamíð, doxórúbicín, vínkristín, prednisólon; n=231) eða MabThera auk CHOP (R-CHOP; n=234). Gott jafnvægi var milli meðferðarhópanna hvað varðaði grunneinkenni og sjúkdómsstig. Samtals 334 sjúklingum sem fengu fullt eða nokkurt sjúkdómshlé (remission) eftir innleiðslumeðferð var slembiraðað í annan áfanga í MabThera viðhaldsmeðferð (n=167) eða eftirlitshóp (n=167). MabThera viðhaldsmeðferð fólst í einu innrennsli af MabThera sem nam

375 mg/m2 líkamsyfirborðs á 3 mánaða fresti fram að sjúkdómsversnun eða að hámarki í tvö ár.

Endanleg virknigreining tók til allra sjúklinga sem slembiraðað hafði verið í báða hluta rannsóknarinnar. Eftir miðgildis eftirlitstíma sem nam 31 mánuði hjá sjúklingum sem slembiraðað hafði verið í innleiðslustigið, bætti R-CHOP marktækt árangur hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein samanborið við CHOP (sjá töflu 5).

Tafla 5 Innleiðslustig: Yfirlit yfir árangur um virkni CHOP á móti R-CHOP (31 mánaðar miðgildiseftirlitstími)

 

CHOP

R-CHOP

p-gildi

Áhættuminnkun1)

Aðalvirkni

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1)Mat var reiknað út frá áhættuhlutfalli

2)Síðasta æxlissvörun skv. mati rannsóknaraðila. ,,Aðal” tölfræðiprófun á ,,svörun” var próf á tilhneigingu (trend test) hjá CR gagnvart PR gagnvart engri svörun (p < 0,0001)

Skammstafanir: NA (not available), ekki fáanleg; ORR (overall response rate), heildarsvörunarhlutfall; CR (complete response), full svörun; PR (partial response), hlutasvörun

Hvað varðar sjúklinga sem var slembiraðað á viðhaldsstig rannsóknarinnar var miðgildiseftirlitstími 28 mánuðir frá því að slembiraðað var í viðhaldsmeðferð. Viðhaldsmeðferð með MabThera leiddi til klínískt mikilvægrar og tölfræðilega marktækrar bætingar á aðalendapunkti, lifun fram að versnun (tímanum frá því að slembiraðað var í viðhaldsmeðferð til endurkomu, sjúkdómsversnunar eða dauða), samanborið við þann hóp sem einungis sætti eftirliti (p<0,0001 log-rank test). Miðgildislifun fram að versnun var 42,2 mánuðir hjá MabThera viðhaldshópnum samanborið við 14,3 mánuði hjá eftirlitshópnum. Ef beitt er cox aðhvarfsgreiningu (cox regression analysis) minnkaði hættan á að verða fyrir sjúkdómsversnun eða dauða um 61 % með MabThera viðhaldsmeðferð samanborið við eftirlitshóp (95 % öryggisbil; 45 %-72 %). Samkvæmt mati Kaplan-Meier um lifun fram að versnun var hlutfallið eftir 12 mánuði 78 % hjá MabThera viðhaldshópnum á móti 57 % hjá eftirlitshópnum. Greining á heildarlifun staðfesti marktækan ávinning MabThera viðhaldsmeðferðar fram yfir eftirlit (p=0,0039 log-rank test). Með MabThera viðhaldsmeðferð minnkaði hætta á dauða um 56 % (95 % öryggisbil; 22 %-75 %).

Tafla 6

Viðhaldsstig: Yfirlit yfir árangur af virkni MabThera samanborið við eftirlitshóp

 

(28 mánaða miðgildiseftirlitstími)

 

 

 

Virkniviðmiðun

Kaplan-Meier mat á

 

Áhættu-

 

 

miðgildistíma fram að atburði (Mánuðir)

minnkun

 

 

Eftirlitshópur

MabThera

Log-Rank

 

 

 

(N = 167)

(N=167)

p gildi

 

Lifun fram að versnun

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

 

 

 

 

 

 

Heildarlifun

 

NR

NR

0,0039

56 %

 

 

 

 

 

Tími fram að nýrri meðferð á

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

eitilfrumukrabbameini

 

 

 

 

Lifun án sjúkdómsa

16,5

53,7

0,0003

67 %

 

 

 

 

 

Greining á undirhóp

 

 

 

 

Lifun fram að versnun

 

 

 

 

 

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

 

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

 

CR (full svörun)

14,3

52,8

0,0008

64 %

 

PR (hlutasvörun)

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

Heildarlifun

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

 

 

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: náðist ekki;a: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR)

Ávinningur af MabThera viðhaldsmeðferð var staðfestur í öllum undirhópum sem greindir voru, hver svo sem innleiðslumeðferðin var (CHOP eða R-CHOP) eða hversu góð svörun sem fékkst úr innleiðslumeðferð (CR eða PR) (tafla 6). MabThera viðhaldsmeðferð lengdi marktækt miðgildislifun fram að versnun hjá sjúklingum sem svöruðu CHOP innleiðslumeðferð (miðgildis lifun fram að versnun 37,5 mánuðir á móti 11,6 mánuðum, p<0,0001) sem og hjá þeim sem svöruðu R-CHOP innleiðslumeðferð (miðgildis lifun fram að versnun 51,9 mánuðir á móti 22,1 mánuði, p=0,0071). Þótt undirhópar væru litlir, veitti MabThera viðhaldsmeðferð marktækan ávinning hvað varðar heildarlifun, bæði hjá sjúklingum sem svöruðu CHOP meðferð og þeim sem svöruðu R-CHOP meðferð, þótt þörf sé fyrir lengri eftirfylgni til að staðfesta þessa athugun.

Dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð

Í slembiraðaðri, opinni rannsókn fengu samtals 399 áður ómeðhöndlaðir aldraðir sjúklingar (aldur 60 til 80 ára) með dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein, hefðbundna CHOP krabbameinslyfjameðferð (cýklófosfamíð 750 mg/m2, doxórúbicín 50 mg/m2, vínkristín 1,4 mg/m2 að hámarki 2 mg á 1. degi, og prednisón 40 mg/m2/dag á 1.-5. degi) á 3 vikna fresti í átta lotum, eða MabThera 375 mg/m2 ásamt CHOP (R-CHOP). MabThera var gefið á fyrsta degi meðferðarlotunnar.

Endanleg virknigreining náði til allra sjúklinga í slembiúrtaki (197 CHOP, 202 R-CHOP) og tók eftirfylgni að miðgildi um 31 mánuð. Gott jafnvægi var milli meðferðarhópanna tveggja hvað varðaði sjúkdómseinkenni við grunnlínu og á hvaða stigi sjúkdómurinn var. Í lokagreiningu var staðfest að með R-CHOP meðferð fékkst klínískt mikilvægur og tölfræðilega marktækur ávinningur hvað varðar lengd lifunar án áfalla (aðalmælikvarðinn á virkni, þar sem áföll voru dauði, bakslag eða framsækni eitilæxlis eða að ný eitilæxlismeðferð væri hafin) (p=0,0001). Kaplan Meier mat á miðgildislengd á áfallalausri lifun var 35 mánuðir í R-CHOP hópnum samanborið við 13 mánuði hjá CHOP hópnum sem þýðir minnkaða áhættu um 41 %. Eftir 24 mánuði var mat á heildarlifun 68,2 % í R-CHOP hópnum miðað við 57,4 % í CHOP hópnum. Síðari greining á lengd lifunar, þar sem miðgildislengd eftirfylgni var 60 mánuðir, staðfesti ávinning af R-CHOP fram yfir CHOP meðferð (p=0,0071) og kom þar fram að áhætta minnkaði um 32 %.

Greining á öllum aukaviðmiðunum (svörunarhlutfall, lifun án versnunar, lifun án sjúkdóms, tímalengd svörunar) staðfesti meðferðaráhrif R-CHOP samanborið við CHOP. Heildarsvörunarhlutfall eftir 8. lotu voru 76,2 % hjá R-CHOP hópnum og 62,4 % hjá CHOP hópnum (p=0,0028). Hættan á að sjúkdómurinn versnaði minnkaði um 46 % og hættan á bakslagi um 51 %. Hjá öllum undirhópum sjúklinga (kyn, aldur, áhættustuðull eftir aldri (IPI, International Prognostic Index), Ann Arbor stig, ECOG, ß2 míkróglóbúlín, LDH, albúmín, B-einkenni, umfangsmikill sjúkdómur („bulky“), sjúkdómur utan eitla (extranodal), sjúkdómur í beinmerg) var áhættuhlutfall lifunar án áfalla og heildarlifunar (R-CHOP borið saman við CHOP) undir 0,83 og 0,95 fyrir hvorn þátt um sig. R-CHOP tengdist betri árangri bæði hjá sjúklingum í mikilli og lítilli hættu samkvæmt IPI eftir aldri.

Klínískar rannsóknarniðurstöður

Hjá þeim 67 sjúklingum þar sem metið var manna and-músa mótefni (HAMA, human anti-mouse antibody) varð ekki vart við neinar svaranir. Hjá þeim 356 sjúklingum þar sem metið var manna and-chimeric mótefni (HACA, human anti-chimeric antibody) var 1,1 % (4 sjúklingar) jákvætt.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á rítúxímab hjá öllum undirhópum barna við hnútóttu eitilfrumukrabbameini. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Lyfjahvörf rítúxímabs eftir gjöf stakra skammta af MabThera stungulyfi undir húð sem námu 375 mg/m2, 625 mg/m2 og 800 mg/m2 voru borin saman við lyfjahvörf eftir gjöf MabThera innrennslislyfs í bláæð, 375 mg/m2 hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein. Frásog rítúxímabs eftir gjöf undir húð er hægt og næst hámarksþéttni u.þ.b. 3 dögum eftir gjöf lyfsins. Á grundvelli þýðisgreiningar á lyfjahvörfum var algert aðgengi lyfsins metið 71%. Útsetning fyrir

rítúxímabi jókst skammtaháð á skammtabilinu 375 mg/m2 til 800 mg/m2 undir húð. Lyfjahvarfabreytur svo sem úthreinsun, dreifingarrúmmál og helmingunartími brotthvarfs voru sambærilegar fyrir bæði lyfjaform.

BP22333-rannsóknin (SparkThera)

Rannsókn í tveimur hlutum á stigi Ib til að kanna lyfjahvörf, öryggi og þolun MabThera stungulyfs undir húð hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein, sem hluti af viðhaldsmeðferð.

Í hluta 2 var MabThera stungulyf til notkunar undir húð gefið í föstum 1400 mg skömmtum með inndælingu undir húð meðan á viðhaldsmeðferð stóð, eftir að sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein, sem áður höfðu svarað meðferð með MabThera innrennslislyfi í bláæð, hafði verið gefin a.m.k. ein lota af MabThera innrennslislyfi.

Samanburður á spáðu miðgildi hámarksþéttni (Cmax) MabThera eftir gjöf undir húð eða í bláæð er tekinn saman í töflu 7.

Tafla 7: BP22333-rannsóknin (SparkThera): Frásog – samanburður á lyfjahvarfabreytum fyrir MabThera stungulyf undir húð og MabThera innrennslislyf í bláæð

 

MabThera

MabThera

 

undir húð

í bláæð

Spáð miðgildi Cmax

(q2m) µg/ml

 

 

Spáð miðgildi Cmax

(q3m) µg/ml

 

 

Miðgildi Tmax við gjöf MabThera undir húð var u.þ.b. 3 dagar, en við gjöf lyfsins í bláæð náðist Tmax við lok innrennslisins eða nálægt því.

BO22334-rannsóknin (SABRINA)

Áður ómeðhöndluðum sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein var gefið MabThera stungulyf undir húð í föstum 1400 mg skömmtum á 3 vikna fresti í 6 meðferðarlotur meðan á innleiðslumeðferð stóð, eftir að fyrsta meðferðarlota hafði verið gefin með MabThera innrennslislyfi í bláæð, ásamt krabbameinslyfjameðferð. Hámarksþéttni (Cmax) rítúxímabs í sermi í lotu 7 var svipuð hjá meðferðarhópunum og var margfeldismeðaltal (geometric mean) (CV%) 250,63 (19,01) μg/ml hjá hópnum sem fékk lyfið í bláæð (IV), en 236,82 (29,41) μg/ml hjá hópnum sem fékk lyfið undir húð (SC), sem gaf margfeldismeðaltalshlutfallið (Cmax, SC/Cmax, IV) 0,941 (90% öryggismörk: 0,872; 1,015).

Dreifing/Brotthvarf

Margfeldismeðaltal lággildis þéttni (Ctrough) og margfeldismeðaltal svæðis undir þéttniferli (AUCτ) í BP22333 og BO22334-rannsóknunum eru tekin saman í töflu 8.

Tafla 8: Dreifing/Brotthvarf - samanburður á lyfjahvarfabreytum fyrir MabThera stungulyf undir húð og MabThera innrennslislyf í bláæð

BP22333-rannsóknin (SparkThera)

 

Margfeldismeðaltal

Margfeldismeðaltal

Margfeldismeðaltal

Margfeldismeðaltal

 

Ctrough (q2m) µg/ml

Ctrough (q3m) µg/ml

AUCτ

AUCτ

 

 

 

lota 2 (q2m)

lota 2 (q3m)

 

 

 

µg.dag/ml

µg.dag/ml

MabThera

32,2

12,1

undir húð

 

 

 

 

MabThera

25,9

10,9

í bláæð

 

 

 

 

BO22334-rannsóknin (SABRINA)

 

 

 

 

 

 

 

Margfeldismeðaltal

Margfeldismeðaltal

 

Ctrough gilda fyrir skammt í lotu 8

AUC gilda í lotu 7

 

µg/ml

µg.dag/ml

MabThera

134,6

undir húð

 

 

 

 

MabThera

83,1

í bláæð

 

 

 

 

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá 403 sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein, sem fengu MabThera undir húð og/eða eitt eða fleiri innrennsli MabThera í bláæð sem einlyfjameðferð eða ásamt krabbameinslyfjameðferð, var mat á ósértækri úthreinsun (nonspecific clearance, CL1) fyrir þýðið 0,194 l/dag, mat á upphaflegri sértækri úthreinsun (initial specific clearance, CL2) fyrir þýðið sem líklega væri af völdum B-frumna eða æxlisálags (tumour burden) 0,535 l/dag og dreifingarrúmmál innhólfs (central compartment volume of distribution, V1) 4,37 l/dag. Metið miðgildi endanlegs helmingunartíma brotthvarfs MabThera stungulyfs sem gefið var undir húð var 29,7 dagar (bil: 9,9 til 91,2 dagar). Greiningargögnin innihéldu 6.003 magngreinanleg sýni frá 403 sjúklingum sem fengu rítúxímab undir húð og/eða í bláæð í rannsóknunum BP22333 (3.736 sýni frá 277 sjúklingum) og BO22334 (2.267 sýni frá126 sjúklingum). Tuttugu og níu (0,48%) mælingar eftir gjöf skammts (allar

úr BP22333-rannsókninni) voru undir magngreiningarmörkum. Ekki vantaði gildi fyrir neinar skýribreytur (covariates) nema fjölda B-frumna við upphaf rannsóknarinnar. Æxlisálag við upphaf rannsóknar var einungis tiltækt fyrir BO22334-rannsóknina.

Sérstakir sjúklingahópar

Í klínísku rannsókninni BO22334 sáust tengsl milli líkamsstærðar og hlutfalls milli útsetningar við 1400 mg af rítúxímabi í þriðju hverri viku undir húð og útsetningar við 375 mg/m2 af rítúxímabi þriðju

hverri viku í bláæð í lotu 7, og var hlutfall milli lágmarksþéttni (Ctrough) 2,29 hjá sjúklingum með lítið líkamsyfirborð, 1,31 hjá sjúklingum með miðlungi mikið líkamsyfirborð og 1,41 hjá sjúklingum með

mikið líkamsyfirborð (lítið líkamsyfirborð 1,70 m2; 1,70 m2 < miðlungi mikið líkamsyfirborð < 1,90 m2; mikið líkamsyfirborð 1,90 m2). Samsvarandi AUCτ-hlutföll voru 1,66, 1,17 og 1,32.

Engar vísbendingar sáust um klínískt mikilvægt samhengi milli aldurs eða kyns og lyfjahvarfa rítúxímabs.

Mótefni gegn rítúxímabi sáust aðeins hjá 13 sjúklingum og leiddu þau ekki til neinnar klínískt mikilvægrar aukningar á úthreinsun við jafnvægi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Sýnt hefur verið fram á að rítúxímab er mjög sértækt fyrir CD20 mótefnavakann á B frumum. Í rannsóknum á eituráhrifum hjá cynomolgus öpum hefur ekki verið sýnt fram á önnur áhrif en þá lyfjafræðilegu fækkun á B frumum í blóði og eitilvef sem búast mátti við.

Rannsóknir á eituráhrifum á þroska voru gerðar á cynomolgus öpum við skammta sem námu allt að 100 mg/kg (meðferð á 20.-50. degi meðgöngu) og komu ekki fram neinar vísbendingar um skaðleg áhrif á fóstur vegna rítúxímabs. Þó varð vart við skammtaháða, lyfjafræðilega fækkun á B frumum í eitlum fóstranna. Hún var viðvarandi eftir burð og fylgdi henni lækkun á IgG gildum í nýbornum dýrum sem höfðu orðið fyrir áhrifum. Fjöldi B frumna varð aftur eðlilegur í þessum dýrum innan 6 mánaða frá burði og skertu ekki ónæmingarviðbrögð.

Hefðbundnar prófanir til að rannsaka stökkbreytingaráhrif hafa ekki verið gerðar þar sem slíkar prófanir eiga ekki við fyrir þessa sameind. Ekki hafa verið gerðar langtímarannsóknir á dýrum til að ganga úr skugga um krabbameinsvaldandi möguleika rítúxímabs.

Ekki hafa verið gerðar sértækar rannsóknir á áhrifum rítúxímabs eða rHuPH20 á frjósemi. Í rannsóknum á almennum eituráhrifum hjá cynomolgus öpum komu ekki fram nein skaðleg áhrif á karlkyns eða kvenkyns æxlunarfæri. Ekki var heldur sýnt fram á að rHuPH20 hefði áhrif á gæði sæðis.

Í rannsóknum á þroskun fósturvísa og fóstra hjá músum olli rHuPH20 minnkaðri fósturþyngd og skertri hreiðrun (implantation) við almenna útsetningu sem var meiri en lækningaleg útsetning hjá mönnum.

Engar vísbendingar liggja fyrir um vansköpun vegna almennrar útsetningar fyrir rHuPH20.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Hýalúrónídasi úr mönnum, framleiddur með erfðatækni (recombinant human hyaluronidase, rHuPH20)

L-histidín

L-histidín hýdróklóríð mónóhýdrat, -trehalósa tvíhýdrat L-metíonín

Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki hefur orðið vart við ósamrýmanleika milli MabThera stungulyfs til notkunar undir húð og sprautuhluta úr pólýprópýleni eða pólýkarbónati, sprautunála úr ryðfríu stáli eða tappa úr pólýetýleni fyrir Luer-stúta.

6.3 Geymsluþol

Órofið hettuglas 30 mánuðir

Rofið hettuglas

Þegar MabThera stungulyf til notkunar undir húð hefur verið dregið upp í sprautu úr hettuglasi er það eðlis- og efnafræðilega stöðugt í 48 klukkustundir við 2°C – 8°C og síðan í 8 klukkustundir við 30°C í daufri dagsbirtu.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota lyfið strax. Ef lausnin er ekki notuð strax skal útbúa hana við stýrðar og fullgildar smitgátaraðstæður. Geymslutímar og geymsluskilyrði fyrir notkun eru á ábyrgð notandans.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Geymið ílátið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir opnun, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Ólituð hettuglös úr gleri af tegund I með bútýl gúmmítappa með álhettu og bleikum plastflipa, sem innihalda 1400 mg/11,7 ml af rítúxímabi.

Hver askja inniheldur eitt hettuglas.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

MabThera kemur í sæfðum, einnota hettuglösum án rotvarnarefna og pýrógena. Á hettuglösunum er límmiði þar sem styrkur, íkomuleið og ábending eru tilgreind. Fyrir notkun á að fjarlægja þennan límmiða af hettuglasinu og líma hann á sprautuna. Við förgun á sprautum og öðrum beittum hlutum á að fylgja eftirtöldum leiðbeiningum til hins ítrasta:

Aldrei á að endurnota nálar eða sprautur

Setja á allar notaðar nálar og sprautur í þar til gerð nálarheld ílát til förgunar.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/067/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. júní 1998

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. júní 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

MabThera 1600 mg stungulyf, lausn, til notkunar undir húð.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml inniheldur 120 mg af rítúxímab.

Hvert hettuglas inniheldur 1600 mg/13,4 ml af rítúxímab.

Rítúxímab er einstofna músa/manna mótefni, framleitt með erfðatækni úr vefjum af ólíkum erfðafræðilegum uppruna (chimeric), þ.e. glýkósýlerað immúnóglóbúlín samsett úr manna IgG1 óbreytilegu svæði og breytilegu svæði með röðum af músa léttum-keðjum og þungum-keðjum. Mótefnið er framleitt í spendýrafrumurækt (úr eggjastokkum kínverskra hamstra) og hreinsað með sækniskiljun (affinity chromatography) og jónaskiptum, þar á meðal með sértæku veirudrápi og brottnámi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn.

Tær eða ópallitaður, litlaus eða gulleitur vökvi.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

MabThera er ætlað til notkunar ásamt krabbameinslyfjum til meðferðar fullorðinna sjúklinga við áður ómeðhöndluðu langvinnu eitilfrumuhvítblæði sem hefur tekið sig upp á ný eða svarar ekki meðferð. Eingöngu liggja fyrir takmörkuð gögn um öryggi og verkun hjá sjúklingum sem áður hafa fengið meðferð með einstofna mótefnum, þ.m.t. MabThera, og sjúklingum sem ekki hafa svarað fyrri meðferð með MabThera ásamt krabbameinslyfjum.

Sjá frekari upplýsingar í kafla 5.1

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Gefa á MabThera í umhverfi þar sem fullkominn endurlífgunarbúnaður er við hendina og undir nánu eftirliti reynds læknis eða hjúkrunarfræðings (sjá kafla 4.4).

Lyfjaforgjöf sem samanstendur af hitalækkandi lyfi og andhistamíni, t.d. parasetamól og dífenhýdramín, á alltaf að gefa fyrir hverja lyfjagjöf af MabThera.

Hafa ætti í huga lyfjaforgjöf með sykursterum ef MabThera er ekki gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur sykurstera.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af MabThera stungulyfi handa fullorðnum sjúklingum er fastur 1.600 mg skammtur sem dælt er undir húð, óháð líkamsyfirborði sjúklingsins.

Áður en byrjað er að nota MabThera stungulyf undir húð þurfa allir sjúklingar að fá fullan skammt af

MabThera innrennslislyfi með innrennsli í bláæð (sjá kafla 4.4).

Ef ekki er unnt að gefa sjúklingi fullan skammt af MabThera innrennslislyfi áður en skipt er yfir í stungulyf á að halda áfram að gefa honum lotur af MabThera innrennslislyfi þar til tekst að gefa honum fullan skammt með innrennsli. Því er ekki hægt að skipta yfir í MabThera stungulyf undir húð fyrr en við aðra meðferðarlotu eða síðar.

Mikilvægt er að aðgæta merkimiða lyfsins til að tryggja að sjúklingum sé gefið rétt lyfjaform (lyf til notkunar í bláæð eða stungulyf til notkunar undir húð) og styrkleika, samkvæmt ávísun.

MabThera stungulyf undir húð er ekki ætlað til notkunar í bláæð og má aðeins gefa með inndælingu undir húð. 1.600 mg styrkleikinn er eingöngu ætlaður til notkunar undir húð við langvinnu eitilfrumuhvítblæði.

Ráðlagt er að veita sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði fyrirbyggjandi meðferð með nægjanlegri vökvagjöf og lyfjum sem hamla myndun þvagsýru og á að hefja hana 48 klukkustundum fyrir upphaf meðferðar til að draga úr hættu á æxlislýsuheilkenni. Ráðlagt er að gefa sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði og eitilfrumufjölda >25 x 109/l 100 mg af prednisón/prednisólon í æð stuttu fyrir gjöf MabThera til að draga úr tíðni og alvarleika bráðra innrennslisviðbragða og/eða cýtókínlosunarheilkennis.

Ráðlagður skammtur af MabThera ásamt krabbameinslyfjum hjá sjúklingum sem ekki hafa áður verið meðhöndlaðir og þar sem sjúkdómurinn hefur tekið sig upp á ný eða svarar ekki meðferð er: MabThera í bláæð, 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, sem gefið er á degi 0 í fyrstu meðferðarlotu og fylgt eftir með MabThera stungulyfi undir húð, sem gefið er í föstum 1.600 mg skömmtum í hverri lotu, á degi 1 í hverri síðari lotu (alls í 6 lotur).

Gefa á krabbameinslyfin eftir að MabThera er gefið.

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur

Ekki er ráðlagt að minnka skammta af MabThera. Þegar MabThera er gefið ásamt krabbameinslyfjum á að minnka skammta af krabbameionslyfjunum með venjubundnum hætti (sjá kafla 4.8).

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun MabThera hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Ekki er þörf fyrir skammtaaðlögun hjá öldruðum sjúklingum (á aldrinum > 65 ára).

Lyfjagjöf

Inndæling undir húð:

Eingöngu á að gefa MabThera 1.600 mg stungulyf með inndælingu undir húð á u.þ.b. 7 mínútum. Ekki á að festa nálina við sprautuna fyrr en rétt áður en lyfið er gefið, til að koma í veg fyrir að hún stíflist.

Dæla á MabThera stungulyfi undir húð á kviðvegg, en þó má ekki dæla lyfinu inn á svæðum þar sem húðin er rauð, marin, aum viðkomu eða hörð, eða í fæðingarbletti eða ör.

Engin gögn liggja fyrir um inndælingu á öðrum svæðum líkamans og á því að einskorða inndælingar við kviðvegg.

Meðan á meðferðarlotu með MabThera stungulyfi stendur á helst að gefa önnur stungulyf til inndælingar undir húð á öðrum svæðum líkamans.

Ef gera þarf hlé á inndælingu er hægt að halda henni áfram á sama stað, en ef það hentar betur má halda inndælingunni áfram á öðrum stungustað.

Lyfjagjöf með innrennsli í bláæð:

Fylgja á leiðbeiningum í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir MabThera 100 mg og 500 mg innrennslisþykkni, lausn, varðandi skömmtun og lyfjagjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða próteinum úr músum, hyaluronidasa eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virk, alvarleg sýking (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með alvarlega ónæmisbælingu.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Til að auka rekjanleika líffræðilegra lyfja ætti að skrá heiti og lotunúmer lyfsins greinilega (eða tilgreina) í sjúkraskrána.

Upplýsingarnar í kafla 4.4 eiga við notkun MabThera stungulyfs undir húð við samþykktum ábendingum, Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð (1.400 mg styrkleikinn) og langvinnt eitilfrumuhvítblæði (1.600 mg styrkleikinn). Upplýsingar sem eiga við aðrar ábendingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir MabThera innrennslislyf til notkunar í bláæð.

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga

Notkun MabThera gæti tengst aukinni áhættu á ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (progressive multifocal leukoencephalopathy – PML). Fylgjast skal reglulega með nýjum eða versnandi einkennum frá taugakerfi sem gætu bent til PML. Ef grunur leikur á að um PML sé að ræða skal fresta frekari skammtagjöf þar til PML er útilokuð. Læknirinn skal meta sjúklinginn til að ákvarða hvort einkennin séu vísbendingar um starfstruflun í taugakerfi og ef svo er hvort einkennin bendi hugsanlega til PML. Íhuga skal að leita álits hjá sérfræðingi í taugasjúkdómum ef talin er ástæða til út frá klínískum einkennum.

Ef einhver vafi er fyrir hendi skal íhuga frekara mat, þar á meðal segulómskoðun helst með skuggaefni, prófa fyrir JC veiru DNA í heila- og mænuvökva og að endurtaka taugafræðilegt mat.

Læknirinn skal einkum vera á varðbergi gagnvart einkennum sem benda til PML sem ekki er víst að sjúklingurinn taki eftir (t.d. vitsmunalegum, taugafræðilegum eða sálrænum einkennum). Einnig á að ráðleggja sjúklingum að láta maka sinn eða umönnunaraðila vita af meðferðinni þar sem þeir gætu orðið varir við einkenni sem sjúklingarnir verða ekki varir við.

Ef sjúklingur fær PML skal hætta notkun MabThera til frambúðar.

Eftir að ónæmiskerfið hefur náð sér að nýju hjá ónæmisbældum sjúklingum með PML hafa komið fram tilvik þar sem sjúkdómurinn hefur staðið í stað eða komið fram bati. Ekki er enn ljóst hvort það að greina PML snemma og stöðva meðferð með MabThera geti leitt til þess að sjúkdómurinn standi í stað eða fari batnandi.

Viðbrögð tengd innrennsli/lyfjagjöf

MabThera tengist innrennslistengdum viðbrögðum, sem geta tengst losun cýtókína og/eða annarra boðefna. Klínískt getur verið erfitt að greina cýtókínlosunarheilkenni frá bráðum ofnæmisviðbrögðum.

Slíkum viðbrögðum, þ.m.t. cýtókínlosunarheilkenni, æxlissundrunar heilkenni og bráðaofnæmis- eða ofnæmisviðbrögð, er lýst hér fyrir neðan. Þau tengjast ekki sértækt íkomuleið MabThera og geta komið fram við notkun hvors lyfjaformsins sem er.

Tilkynnt hefur verið um alvarleg innrennslistengd viðbrögð sem leitt hafa til dauða við notkun MabThera í bláæð eftir markaðssetningu lyfsins, og hafa þau komið fram frá 30 mínútum til

2 klukkustundum eftir að fyrsta innrennsli MabThera er hafið. Þau einkennast af áhrifum á lungu og meðal þeirra voru stundum hröð æxlissundrun og einkenni æxlissundrunar heilkennis, auk hita, hrolls, stirðleika, lágþrýstings, ofsakláða, ofsabjúgs og öðrum einkennum (sjá kafla 4.8).

Alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni lýsir sér með mikilli andnauð, sem oft fylgja berkjukrampar og súrefnisskortur, auk hita, hrolls, stirðleika, ofsakláða og ofsabjúgs. Þessu heilkenni geta tengst sum einkenni æxlissundrunar heilkennis, svo sem þvagsýrudreyri, hátt kalíum í blóði, lágt kalsíum í blóði, hátt fosfat í blóði, bráð nýrnabilun, hækkun ensímsins laktat dehýdrógenasa (LDH), auk bráðrar öndunarbilunar og dauða. Bráðri öndunarbilun geta fylgt millivefsíferð eða bjúgur í lungum sem sést á lungnamynd. Heilkennið kemur oft í ljós innan einnar eða tveggja klukkustunda frá því að fyrsta innrennsli hófst. Sjúklingar með sögu um skerta lungnastarfsemi eða þeir sem eru með æxlisíferð í lungum geta frekar átt á hættu að árangur verði lélegur og þarf að meðhöndla þá með aukinni varúð. Ef sjúklingar fá alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni, á að stöðva innrennsli tafarlaust (sjá kafla 4.2) og veita kröftuga einkennameðferð. Þar sem klínísk einkenni sem hjaðna í byrjun geta versnað síðar, á að fylgjast vel með þessum sjúklingum þar til æxlissundrunar heilkenni og lungnaíferð hafa hjaðnað eða verið útilokuð. Frekari meðferð sjúklinga eftir að einkenni og teikn hafa horfið að fullu hefur einstöku sinnum valdið því að alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni hefur komið fram aftur.

Sjúklinga með mikla æxlisbyrði eða með mikinn fjölda (≥ 25 x 109/l) illkynja frumna í líkamanum, svo sem sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði, sem geta verið í meiri hættu á að fá sérstaklega alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni, á að meðhöndla mjög varlega. Fylgjast á gaumgæfilega með þessum sjúklingum meðan á fyrsta innrennsli stendur. Hafa á í huga að minnka innrennslishraða í fyrsta innrennsli hjá þessum sjúklingum eða gefa skiptan skammt í tvo daga í fyrstu meðferðarlotu og öðrum lotum eftir það ef eitilfrumufjöldi er enn >25 x 109/l.

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmi og önnur ofnæmisviðbrögð eftir að prótein hafa verið gefin sjúklingum í bláæð. Gagnstætt cýtókínlosunarheilkenni koma raunveruleg ofnæmisviðbrögð yfirleitt fram á nokkrum mínútum frá því að innrennsli hefst. Lyf til meðferðar við ofnæmisviðbrögðum, t.d. adrenalín, andhistamín og sykurstera, á að hafa tilbúin til notkunar strax ef ofnæmisviðbrögð koma fram meðan á gjöf MabThera stendur. Klínísk merki um bráðaofnæmi geta líkst klínískum merkjum um cýtókínlosunarheilkenni (sbr. lýsingu að framan). Sjaldnar hefur verið tilkynnt um viðbrögð sem tengd eru ofnæmi en þau sem tengjast cýtókínlosun.

Aðrar aukaverkanir sem stundum hafa verið tilkynntar eru hjartadrep, gáttatif, lungnabjúgur og bráð afturkræf blóðflagnafæð.

Þar sem lágþrýstingur getur komið fram við gjöf MabThera ætti að íhuga að sleppa því að taka blóðþrýstingslækkandi lyf síðustu 12 klukkustundir fyrir gjöf MabThera.

Alls kyns aukaverkanir tengdar innrennsli hafa sést hjá 77% sjúklinga sem fengið hafa MabThera lyfjagjöf í bláæð (þar með talið cýtókínlosunarheilkenni ásamt lágþrýstingi og berkjukrömpum hjá 10 % sjúklinga), sjá kafla 4.8. Slík einkenni ganga venjulega til baka þegar MabThera innrennsli er stöðvað og gefin eru hitalækkandi lyf, andhistamínlyf og stundum súrefni, saltvatnslausn í bláæð eða berkjuvíkkandi lyf og sykursterar ef þörf krefur. Vísað er í cýtókínlosunarheilkenni hér að framan varðandi alvarleg viðbrögð.

Viðbrögð tengd lyfjagjöf hafa komið fram hjá allt að 50% sjúklinga sem fengið hafa MabThera stungulyf til notkunar undir húð í klínískum rannsóknum. Viðbrögðin, sem komu fram innan

24 klukkustunda eftir inndælingu undir húð, voru einkum húðroði með kláða, útbrot og viðbrögð á stungustað, svo sem verkur, þroti og roði og voru þau yfirleitt væg eða miðlungi alvarleg (stig 1 eða 2) og tímabundin (sjá kafla 4.8).

Staðbundin viðbrögð í húð voru mjög algeng hjá sjúklingum sem fengu MabThera undir húð í klínískum rannsóknum. Meðal einkenna voru verkur, þroti, herslismyndun, blæðing, roði, kláði og útbrot (sjá kafla 4.8). Sum staðbundin viðbrögð í húð komu fram meira en 24 klukkustundum eftir gjöf MabThera undir húð. Meirihluti þeirra staðbundnu viðbragða í húð sem sáust eftir gjöf MabThera stungulyfs undir húð voru væg eða miðlungi alvarleg og gengu til baka án sérstakrar meðhöndlunar.

Áður en byrjað er að nota MabThera stungulyf undir húð þurfa allir sjúklingar að fá fullan skammt af MabThera innrennslislyfi með innrennsli í bláæð. Mestar líkur eru á að viðbrögð sem tengjast lyfjagjöf komi fram við fyrstu meðferðarlotu. Ef meðferð er hafin með MabThera innrennsli eru betri tök á að bregðast við viðbrögðum við lyfjagjöfinni með því að hægja á innrennslinu eða stöðva það.

Ef ekki er unnt að gefa sjúklingi fullan skammt af MabThera innrennslislyfi áður en skipt er yfir í stungulyf á að halda áfram að gefa honum lotur af MabThera innrennslislyfi þar til tekst að gefa honum fullan skammt með innrennsli. Því er ekki hægt að skipta yfir í MabThera stungulyf undir húð fyrr en við aðra meðferðarlotu eða síðar.

Eins og við á um gjöf lyfsins í bláæð á að gefa MabThera stungulyf undir húð í umhverfi þar sem fullkominn endurlífgunarbúnaður er við hendina og undir nánu eftirliti reynds læknis eða hjúkrunarfræðings. Fyrir hvern skammt af MabThera stungulyfi undir húð á að gefa forlyfjagjöf sem samanstendur af hitalækkandi lyfi og andhistamíni. Einnig á að íhuga að gefa forlyfjagjöf með sykursterum.

Fylgjast á með sjúklingum í a.m.k. 15 mínútur eftir gjöf MabThera undir húð. Hugsanlega er rétt að fylgjast lengur með sjúklingum í aukinni hættu á ofnæmisviðbrögðum.

Gefa á sjúklingum fyrirmæli um að hafa tafarlaust samband við lækni sinn ef einkenni sem benda til alvarlegs ofnæmis eða cýtókínlosunarheilkennis koma fram einhvern tímann eftir gjöf lyfsins.

Hjartakvillar

Hjartaöng, hjartsláttartruflanir svo sem gáttaflökt og -tif, hjartabilun og/eða hjartadrep hafa komið fyrir hjá sjúklingum sem fengu MabThera. Því á að fylgjast vel með sjúklingum með sögu um hjartasjúkdóm og/eða eru í krabbameinslyfjameðferð sem hefur eituráhrif á hjarta.

Blóðfræðileg eituráhrif

Þótt MabThera sé ekki mergbælandi sem einlyfjameðferð, á að gæta varúðar þegar íhuguð er meðferð hjá sjúklingum með daufkyrninga < 1,5 x 109/l og/eða blóðflagnafjölda < 75 x 109/l, þar sem klínísk reynsla hjá þessum sjúklingahópi er takmörkuð. MabThera til notkunar í bláæð hefur verið notað hjá 21 sjúklingi sem fór í eigin (autologous) beinmergsígræðslu og öðrum áhættuhópum sem ætla má að hafi skerta beinmergsstarfsemi án þess að það ylli eituráhrifum á beinmerg.

Gera ætti reglulega heildarblóðkornatalningu, þar með talda daufkyrninga- og blóðflagnatalningu, meðan á meðferð með MabThera stendur.

Sýkingar

Alvarlegar sýkingar, þar með talin dauðsföll, geta átt sér stað meðan á MabThera meðferð stendur (sjá kafla 4.8). MabThera á ekki að gefa sjúklingum með virka, alvarlega sýkingu (t.d. berklar, blóðsýking og tækifærissýkingar, sjá kafla 4.3).

Læknar eiga að gæta varúðar þegar þeir íhuga notkun MabThera hjá sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar eða undirliggjandi ástand sem getur gert sjúklinga enn móttækilegri fyrir alvarlegri sýkingu (sjá kafla 4.8).

Tilkynnt hefur verið um tilfelli af endurkomu lifrarbólgu B hjá sjúklingum sem fengu MabThera til notkunar í bláæð, að meðtöldum svæsnum tilfellum lifrarbólgu sem reyndust banvæn. Flestir þessara sjúklinga fengu einnig frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Takmarkaðar upplýsingar úr einni

rannsókn hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði þar sem sjúkdómurinn hefur tekið sig upp á ný eða svarar ekki meðferð benda til þess að meðferð með MabThera geti einnig valdið versnun afleiðinga frumkominna sýkinga af völdum lifrarbólgu B veiru. Gera á kembileit að lifrarbólgu B veiru (HBV) hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með MabThera hefst. Hún á að lágmarki að greina yfirborðsmótefnavaka lifrarbólgu B veiru (HBsAg) og mótefni gegn kjarnamótefnavaka lifrarbólgu B veiru (HBcAb). Auk þeirra má greina aðra viðeigandi lífvísa, samkvæmt gildandi leiðbeiningum. Sjúklingar með virka lifrarbólgu B mega ekki fá meðferð með MabThera. Sjúklingar með jákvæð sermispróf fyrir lifrarbólgu B (annaðhvort HBsAg eða HBcAb) eiga að ráðfæra sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð hefst og þarf að fylgjast með þeim og meðhöndla þá með venjubundnum hætti til að forðast endurvirkjun lifrarbólgu B.

Eftir markaðsetningu hefur örsjaldan verið tilkynnt um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) við notkun MabThera til notkunar í bláæð hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði (sjá kafla 4.8). Stærsti hluti sjúklinganna fékk rítúxímab ásamt annarri lyfjameðferð eða sem hluta af blóðmyndandi stofnfrumuígræðslu.

Ónæmisaðgerðir

Öryggi bólusetningar með lifandi veirubóluefnum eftir meðferð með MabThera hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð eða langvinnt eitilfrumuhvítblæði og ekki er mælt með bólusetningu með lifandi veirubóluefnum. Sjúklinga í meðferð með MabThera má bólusetja með deyddum bóluefnum. Þó getur svörunarhlutfall verið lægra þegar deydd bóluefni eru notuð. Í rannsókn án slembiröðunar með samanburð við heilbrigða, ómeðhöndlaða einstaklinga höfðu sjúklingar með endurkomið lágstigs eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð sem fengu MabThera til notkunar í bláæð sem einlyfjameðferð lægra svörunarhlutfall við bólusetningu með stífkrampa endursvars mótefnavaka (tetanus recall antigen) (16% á móti 81%) og KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) krabbameinsmótefnavaka (4% á móti 69% þegar gert var mat á > tvöfaldri aukningu á mótefnatítra). Gera má ráð fyrir að niðurstöður væru svipaðar hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði, vegna þess hve svipaðir sjúkdómarnir eru, en það hefur ekki verið kannað í klínískum rannsóknum.

Meðalmótefnatítrar gagnvart ýmsum mótefnavökum (Streptococcus pneumoniae, inflúensu A, hettusótt, rauðum hundum og hlaupabólu) fyrir meðferð héldust í a.m.k. 6 mánuði eftir meðferð með MabThera.

Húðviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg húðviðbrögð, svo sem eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða (sjá kafla 4.8). Ef slík viðbrögð koma fram og grunur leikur á að þau tengist MabThera á að hætta meðferðinni fyrir fullt og allt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Enn sem komið er, eru upplýsingar um hugsanlegar milliverkanir lyfja við MabThera takmarkaðar.

Samhliða gjöf MabThera virtist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf flúdarabíns eða cýklófosfamíðs hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Að auki virtust ekki vera nein áhrif af flúdarabíni og cýklófosfamíði á lyfjahvörf MabThera.

Sjúklingar með títra fyrir manna and-músa mótefni eða manna and-chimeric mótefni (HAMA/HACA) geta sýnt ofnæmis- eða ofurnæmisviðbrögð þegar þeir eru meðhöndlaðir með öðrum einstofna mótefnum í greiningar- eða lækningaskyni.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Vegna þess hve lengi rítúxímab helst í líkamanum hjá sjúklingum með B frumuskort, eiga konur á barneignaraldri að nota öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í 12 mánuði eftir að MabThera meðferð er hætt.

Meðganga

Vitað er að IgG mótefni fara yfir fylgju.

B-frumugildi hjá nýfæddum börnum eftir að mæðurnar hafa fengið MabThera hafa ekki verið rannsökuð í klínískum rannsóknum. Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi samanburðarupplýsingar um notkun MabThera á meðgöngu. Hins vegar hefur verið tilkynnt um skammtíma fækkun á B-frumufjölda og eitilfrumnafæð hjá nokkrum ungabörnum þar sem mæður fengu MabThera á meðgöngu. Svipuð áhrif hafa sést í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Af þessum orsökum ætti ekki að gefa þunguðum konum MabThera nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en möguleg áhætta.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort rítúxímab skilst út í brjóstamjólk. En þar sem IgG í mæðrum skilst út í brjóstamjólk og rítúxímab var greinanlegt í mjólk frá mjólkandi öpum, eiga konur ekki að hafa barn á brjósti meðan þær fá MabThera og í 12 mánuði eftir að MabThera meðferð er hætt.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt skaðleg áhrif rítúxímabs eða hýalúronídasa úr mönnum sem framleiddur er með erfðatækni (rHuPH20) á æxlunarfæri.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif MabThera á hæfni til aksturs og notkunar véla, þótt lyfjafræðileg virkni og aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um fram til þessa gefi til kynna að MabThera hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Upplýsingarnar í þessum kafla eiga við notkun MabThera til krabbameinslækninga. Upplýsingar sem eiga við notkun lyfsins við sjálfsofnæmissjúkdómum er að finna í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir MabThera innrennslislyf.

Samantekt öryggisupplýsinga

Í rannsóknum við þróun lyfsins var öryggissnið MabThera stungulyfs til notkunar undir húð svipað og fyrir innrennslislyfið, að undanskildum staðbundnum viðbrögðum í húð.

Staðbundin viðbrögð í húð, þ.m.t. viðbrögð á stungustað voru mjög algeng hjá sjúklingum sem fengu MabThera stungulyf undir húð. Í 3. stigs rannsókninni SABRINA (BO22334) var tilkynnt um staðbundin viðbrögð í húð hjá allt að 20% sjúklinga sem fengu MabThera stungulyf undir húð. Algengustu staðbundnu viðbrögð í húð hjá þeim sjúklingum sem fengu MabThera stungulyf undir húð voru hörundsroði á stungustað (13%), verkur á stungustað (7%) og bjúgur á stungustað (4%). Aukaverkanir sem fram komu eftir lyfjagjöf undir húð voru vægar eða miðlungi alvarlegar, að undanskildum einum sjúklingi þar sem tilkynnt var um 3. stigs staðbundin viðbrögð í húð (útbrot á stungustað) eftir fyrstu gjöf MabThera stungulyfs undir húð (meðferðarlota 2). Staðbundin viðbrögð í húð af hvaða stigi sem er hjá þeim sjúklingum sem fengu MabThera stungulyf undir húð voru algengust eftir fyrstu meðferðarlotu með stungulyfinu undir húð (meðferðarlota 2), þar næst eftir aðra meðferðarlotu og minnkaði tíðnin síðan við síðari meðferðarlotur. Svipuð viðbrögð sáust í SAWYER-rannsókninni (BO25341) hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði og var tilkynnt um þau hjá allt að 42% sjúklinga í hópnum sem fékk MabThera undir húð. Algengustu staðbundnu

viðbrögð í húð voru hörundsroði á stungustað (26%), verkur á stungustað (16%) og þroti á stungustað (5%). Tveir sjúklingar í SAWYER-rannsókninni fengu 3. stigs staðbundin viðbrögð í húð (hörundsroða á stungustað, verk á stungustað og þrota á stungustað).

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um við notkun MabThera stungulyfs undir húð

Hætta á bráðum viðbrögðum sem tengdust gjöf MabThera stungulyfs undir húð var metin í þremur klínískum rannsóknum: SparkThera og SABRINA (tvær rannsóknir hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem ekki var af Hodgkins-gerð) og SAWYER, sem gerð var hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði.

ÍSABRINA-rannsókninni var tilkynnt um alvarleg viðbrögð sem tengdust lyfjagjöf (stig≥3) hjá tveimur sjúklingum (2%) eftir gjöf MabThera stungulyfs undir húð. Þar var um að ræða 3. stigs útbrot á stungustað og munnþurrk.

Engin alvarleg viðbrögð sem tengdust lyfjagjöf voru tilkynnt í SparkThera-rannsókninni.

ÍSAWYER-rannsókninni (BO25341) var tilkynnt um alvarleg viðbrögð sem tengdust lyfjagjöf (stig≥3) hjá fjórum sjúklingum (5%) eftir gjöf MabThera stungulyfs undir húð. Þar var um að ræða 4. stigs blóðflagnafæð og 3. stigs kvíða, hörundsroða á stungustað og ofsakláða.

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um við notkun MabThera innrennslislyfs

Reynsla eftir notkun hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnt eitilfrumukrabbamein

Heildaröryggismat MabThera hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumukrabbamein byggist á gögnum sjúklinga, sem tóku þátt í klínískum rannsóknum, ásamt eftirliti eftir markaðssetningu. Sjúklingarnir fengu ýmist MabThera einlyfjameðferð (sem innleiðslumeðferð eða viðhaldsmeðferð eftir innleiðslumeðferð) eða ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Algengustu aukaverkanirnar sem fram komu hjá sjúklingum sem fengu MabThera voru innrennslistengdar aukaverkanir sem áttu sér langoftast stað við fyrsta innrennsli. Tíðni innrennslistengdra aukaverkana minnkar verulega með endurteknu innrennsli og er minna en 1% eftir átta skammta af MabThera.

Sýkingar (aðallega bakteríusýkingar og veirusýkingar) áttu sér stað hjá um það bil 30-55% sjúklinga meðan á klínískum rannsóknum stóð hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og hjá 30-50% sjúklinga meðan á klínískum rannsóknum stóð hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði.

Þær alvarlegu aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um eða sáust voru:

Innrennslistengdar aukaverkanir (þ.á m. cýtókínlosunarheilkenni og æxlissundrunar heilkenni), sjá kafla 4.4.

Sýkingar, sjá kafla 4.4.

Hjarta og æðakvillar, sjá kafla 4.4.

Aðrar alvarlegar aukaverkanir sem tilkynnt var um eru endurkoma lifrarbólgu B og ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (sjá kafla 4.4).

Tíðni aukaverkana sem tilkynnt var um eftir notkun MabThera sem eina lyf eða ásamt krabbameinslyfjum, er tekin saman í töflu 1. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir

(< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Þær aukaverkanir sem komu fram við eftirlit eftir markaðssetningu eru taldar upp í flokknum ,,tíðni ekki þekkt” en ekki var hægt að áætla tíðni þeirra.

Tafla yfir aukaverkanir

Tafla 1 Aukaverkanir tilkynntar í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Sjúklingarnir voru meðhöndlaðir með MabThera einlyfjameðferð/viðhaldsmeðferð eða fengu MabThera ásamt krabbameinslyfjameðferð

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

líffærum

 

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan fyrir

þekkt

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af

Bakteríu-

Blóðsýking,

 

Alvarleg

 

 

völdum sýkla

sýkingar,

+lungnabólga,

 

veirusýking2

 

 

og

veirusýkingar,

+sýking með

 

 

 

 

sníkjudýra

+berkjubólga

sótthita, +ristill,

 

 

 

 

 

 

+sýking í

 

 

 

 

 

 

öndunarfærum,

 

 

 

 

 

 

sveppasýkingar,

 

 

 

 

 

 

sýkingar af

 

 

 

 

 

 

óþekktum

 

 

 

 

 

 

uppruna, +bráð

 

 

 

 

 

 

berkjubólga,

 

 

 

 

 

 

+skútabólga,

 

 

 

 

 

 

lifrarbólga B1

 

 

 

 

Blóð og

Daufkyrninga-

Blóðleysi,

Storkugalli,

 

Skammvinn

Síðbúin

eitlar

fæð,

+blóðfrumna-

vanmyndunar

 

aukning á IgM

daufkyrninga-

 

hvítfrumna-fæð,

fæð,

-blóðleysi,

 

í sermi3

fæð (late

 

+daufkyrninga-

+kyrningafæð

rauðalos-

 

 

neutropenia)3

 

fæð með

 

blóðleysi,

 

 

 

 

sótthita,

 

eitlakvilli

 

 

 

 

+blóðflagnafæð

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

Innrennslis-

Ofnæmi

 

Ofnæmislost

Æxlis-

Innrennslis-

 

tengd einkenni4,

 

 

 

sundrunar

tengd, bráð,

 

ofsabjúgur

 

 

 

heilkenni4,

afturkræf

 

 

 

 

 

cýtókínlosunar

blóðflagnafæð4

 

 

 

 

 

heilkenni4,

 

 

 

 

 

 

sermissótt

 

Efnaskipti og

 

Blóðsykurs-

 

 

 

 

næring

 

hækkun,

 

 

 

 

 

 

þyngdartap,

 

 

 

 

 

 

bjúgur í

 

 

 

 

 

 

útlimum, bjúgur

 

 

 

 

 

 

í andliti, hækkað

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

Geðræn