Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Maviret (glecaprevir / pibrentasvir) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AX

Updated on site: 08-Oct-2017

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Maviret 100 mg / 40 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 100 mg glecaprevir og 40 mg pibrentasvir.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 7,48 mg af laktósa (sem laktósaeinhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Bleik, ílöng tvíkúpt filmuhúðuð tafla 18,8 mm x 10,0 mm með „NXT“ greypt í aðra hliðina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Maviret er ætlað til meðferðar á langvinnri lifrarbólgu C (HCV) hjá fullorðnum (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af meðferð sjúklinga með lifrarbólgu C á að hefja meðferð með Maviret og hafa eftirlit með henni.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Maviret er 300 mg/120 mg (þrjár 100 mg/40 mg töflur), til inntöku, einu sinni á dag með mat (sjá kafla 5.2).

Töflur 1 og 2 gefa til kynna ráðlagða meðferðarlengd Maviret fyrir sjúklinga sýkta af HCV arfgerð 1, 2, 3, 4, 5 eða 6 með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur (með eða án skorpulifrar).

Tafla 1: Ráðlögð meðferðarlengd Maviret hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið HCV meðferð áður

Arfgerð

Ráðlögð meðferðarlengd

 

 

 

 

Án skorpulifrar

Skorpulifur

 

 

 

 

Allar HCV arfgerðir

8 vikur

12 vikur

 

 

 

Tafla 2: Ráðlögð meðferðarlengd Maviret hjá sjúklingum sem hafa orðið fyrir meðferðarbresti með peg-IFN + ribavirini +/- sofosbuviri eða sofosbuviri + ribavirini

Arfgerð

Ráðlögð meðferðarlengd

 

 

 

 

Án skorpulifrar

Skorpulifur

 

 

 

8 vikur

12 vikur

 

 

 

Arfgerð 3

16 vikur

16 vikur

 

 

 

Fyrir sjúklinga sem hafa orðið fyrir meðferðarbrest með NS3/4A- og/eða NS5A hemli, sjá kafla 4.4.

Skammtur sem gleymist

Ef skammtur af Maviret gleymist má taka skammtinn innan 18 klst. frá því að skammturinn átti að vera tekinn. Ef meira en 18 klst. hafa liðið frá þeim tíma sem Maviret er venjulega tekið á ekki að taka skammtinn sem gleymdist og sjúklingurinn á að taka næsta skammt samkvæmt venjulegri skammtaáætlun. Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að taka ekki tvöfaldan skammt.

Ef kastað er upp innan 3 klst. eftir skammt, skal taka annan skammt af Maviret. Ef kastað er upp eftir meira en 3 klst. eftir skammt, er ekki þörf á viðbótarskammti af Maviret.

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga skammta Maviret hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta Maviret hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi á hvaða stigi sem er þ.m.t. sjúklingar í skilun (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta Maviret hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A). Maviret er ekki ráðlagt hjá sjúklingum með meðalskerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) og sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C) eiga ekki að nota lyfið (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.2).

Lifrarþegar

Maviret má nota að lágmarki í 12 vikur hjá lifrarþegum (sjá kafla 4.4). Íhuga skal 16 vikna meðferð hjá sjúklingum með arfgerð 3 og hafa fengið meðferð áður með peg-IFN + ribavirini +/- sofusbuviri, eða sofusbuviri + ribavirini.

Sjúklingar með HIV-1 sýkingu samhliða

Fylgdu leiðbeiningunum um skömmtun í töflum 1 og 2. Fyrir ráðleggingar um skömmtun með HIV veirulyfjum, sjá kafla 4.5.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Maviret hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Sjúklingum á að gefa fyrirmæli um að gleypa töflurnar heilar með mat og ekki tyggja, mylja eða brjóta þær þar sem að það getur breytt aðgengi lyfsins (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sjúklingar með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C) (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.2).

Gjöf samhliða lyfja sem innihalda atazanavir, atorvastatin, simvastatin, dabigatran etexilat, lyf sem innihalda etinýlestradíól, öfluga virkja P-gp og CYP3A (t.d. rifampicin, carbamazepin, jóhannesarjurt (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoin og primidon) (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Endurvirkjun lifrarbólgu B

Greint hefur verið frá endurvirkjun lifrarbólgu B (HBV), þar sem nokkur tilvikin hafa verið banvæn, meðan á eða eftir meðferð með veirulyfi með beina verkun stóð. Skima á fyrir HBV hjá öllum sjúklingum áður en meðferð hefst. Sjúklingar með HBV/HCV sýkingu samhliða eru í hættu á endurvirkjun lifrarbólgu B og eiga því að vera undir eftirliti og fá meðferð í samræmi við núgildandi klínískar leiðbeiningar.

Lifrarþegar

Enn sem komið er hefur ekki verið lagt mat á öryggi og verkun Maviret hjá sjúklingum sem gengist hafa undir lifrarígræðslu. Meðferð með Maviret í þessum hópi í samræmi við ráðlagða skammta (sjá kafla 4.2) á að fara eftir einstaklingsbundnu mati á hugsanlegum ávinningi og áhættu.

Skert lifrarstarfsemi

Maviret er ekki ráðlagt hjá sjúklingum með meðalskerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) og sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C) eiga ekki að nota lyfið (sjá kafla 4.2, 4.3 og 5.2).

Sjúklingar sem hafa orðið fyrir meðferðarbresti með NS5A- og/eða NS3/4A-hemlum

Sjúklingar sem eru með arfgerð 1 (og mjög takmarkaður fjöldi með arfgerð 4) með fyrri meðferðarbrest sem getur haft í för með sér ónæmi fyrir glecapreviri/pibrentasviri, voru rannsakaðir í MAGELLAN-1 rannsókninni (kafla 5.1). Hættan á meðferðarbresti var, eins og búist var við, mest hjá þeim sem höfðu fengið báða lyfjaflokka. Reiknirit fyrir ónæmi sem spáir fyrir um meðferðarbrest út frá grunnlínuónæmi hefur ekki verið staðfest. Uppsafnað ónæmi fyrir báðum lyfjaflokkum var almenn niðurstaða fyrir sjúklinga sem brugðust ekki við endurmeðferð með glecapreviri/pibrentasviri í MAGELLAN-1. Engar upplýsingar um endurmeðferð liggja fyrir hjá sjúklingum sem eru með arfgerðir 2, 3, 5 eða 6. Maviret er ekki ráðlagt sem endurmeðferð hjá sjúklingum sem hafa áður fengið NS3/4A og/eða NS5A hemla.

Milliverkanir við önnur lyf

Samhliða gjöf með nokkrum lyfjum er ekki ráðlögð, eins og lýst er í kafla 4.5.

Mjólkursykur

Maviret inniheldur mjólkursykur. Sjúklingar með galakstósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Maviret getur hugsanlega haft áhrif á önnur lyf

Glecaprevir og pibrentasvir eru hemlar P-glýkópróteins (P-gp), BCRP (breast cancer resistance protein) og OATP1B1/3 (organic anion transporting polypeptide). Gjöf þeirra ásamt Maviret getur

aukið plasmaþéttni lyfja sem eru hvarfefni P-gp (t.d. dabigatran etexilat, digoxin), BCRP (t.d. rosuvastatin) eða OATP1B1/3 (t.d. atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin). Sjá töflu 3 fyrir sérstakar ráðleggingar um milliverkanir við næm hvarfefni P-gp, BCRP og OATP1B1/3. Fyrir önnur P-gp, BCRP eða OATP1B1/3 hvarfefni, gæti þurft að aðlaga skammta.

Glecaprevir og pibrentasvir eru vægir hemlar cýtókróm P450 (CYP) 3A og uridin glucuronosyltransferasa (UGT) 1A1 in vivo. Klínískt marktæk aukning á útsetningu kom ekki fram hjá næmum hvarfefnum CYP3A (midazolams, felodipins) eða UGT1A1 (raltegravirs) þegar það var gefið með Maviret.

Bæði glecaprevir og pibrentasvir hindra gallsalts útflutningsdælu (BSEP) in vitro.

Ekki er gert ráð fyrir verulegri hömlun á CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 eða MATE2K.

Sjúklingar sem fá K-vítamín hemla

Þar sem lifrarstarfsemi getur breyst meðan á meðferð með Maviret stendur er náið eftirlit með gildi INR (international normalised ratio) ráðlagt.

Önnur lyf geta hugsanlega haft áhrif á Maviret

Notkun með öflugum P-gp/CYP3A virkjum

Lyf sem eru öflugir P-gp og CYP3A virkjar (td rifampicin, karbamazepin, jóhannesarjurt (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoin og primidon) gætu dregið verulega úr plasmaþéttni glecaprevirs eða pibrentasvirs og geta leitt til minni meðferðaráhrifa Maviret eða taps á veirufræðilegri svörun. Ekki má nota slík lyf samhliða með Maviret (sjá kafla 4.3).

Samhliða gjöf Maviret með lyfjum sem eru í meðallagi miklir virkjar P-gp/CYP3A getur dregið úr plasmaþéttni glecaprevirs og pibrentasvir (t.d. oxkarbazepin, eslikarbazepin, lumacaftor, crizotinib). Ekki er mælt með samhliða gjöf í meðallagi mikilla virkja (sjá kafla 4.4).

Glecaprevir og pibrentasvir eru hvarfefni útflæðisflutningskerfanna P-gp og/eða BCRP. Glecaprevir er einnig hvarfefni lifrarfrumu-upptöku flutningskerfanna OATP1B1/3. Gjöf Maviret samhliða lyfjum sem hamla P-gp, BCRP (t.d. ciclosporin, cobisistat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) getur hægt á brotthvarfi glecaprevirs og pibrentasvirs og þar með aukið plasma útsetningu veirulyfjanna. Lyf sem hamla OATP1B1 / 3 (t.d. elvitegravir, ciclosporin, darunavir, lopinavir) auka altæka þéttni glecaprevirs.

Staðfestar milliverkanir við lyf og aðrar hugsanlegar milliverkanir

Tafla 3 gefur til kynna áhrif (hlutfall meðaltals minnstu kvaðrata (90% öryggisbil)) á þéttni Maviret og sumra algengra lyfja sem gefin eru samhliða. Örin gefur til kynna aukna eða minnkaða útsetningu (Cmax,AUC og Cmin) fyrir glecapreviri, pibrentasviri og fyrir lyfinu sem gefið er samhliða (↑ = aukning (meira en 25%), = minnkun (meira en 20%), = engin breyting (jafnt eða minna en 20% minnkun eða 25% aukning). Þetta er ekki tæmandi listi.

Tafla 3: Milliverkanir milli Maviret og annarra lyfja

Lyf eftir

 

 

 

 

 

 

meðferðarsviði

Áhrif á þéttni

 

Cmax

AUC

Cmin

Klínískar athugasemdir

/hugsanlegur

 

lyfs

 

verkunarháttur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

milliverkunar

 

 

 

 

 

 

ANGIOSTENSIN-II VIÐTAKA HEMLAR

 

 

 

 

Losartan

↑ losartan

 

2,51

1,56

--

Ekki þarf að aðlaga

50 mg stakur

 

 

(2,00; 3,15)

(1,28; 1,89)

 

skammta

skammtur

↑ losartan

 

2,18

1,14

--

 

 

carboxylic sýra

 

(1,88; 2,53)

(1,04; 1,25)

 

 

Valsartan

↑ valsartan

 

1,36

1,31

--

Ekki þarf að aðlaga

80 mg stakur

 

 

(1,17; 1,58)

(1,16; 1,49)

 

skammta.

skammtur

 

 

 

 

 

 

(Hömlun á

 

 

 

 

 

 

OATP1B1/3)

 

 

 

 

 

 

LYF VIÐ HJARTSLÁTTARTRUFLUNUM

 

 

 

Digoxin

↑ digoxin

 

1,72

1,48

--

Ráðlagt er að gæta varúðar

0,5 mg stakur

 

 

(1,45; 2,04)

(1,40; 1,57)

 

og fylgjast með

skammtur

 

 

 

 

 

meðferðarþéttni digoxins.

(P-gp hömlun)

 

 

 

 

 

 

SEGAVARNARLYF

 

 

 

 

 

 

Dabigatran etexilat

↑ dabigatran

 

2,05

2,38

--

Lyfin á ekki að gefa

150 mg stakur

 

 

(1,72; 2,44)

(2,11; 2,70)

 

samhliða (sjá kafla 4.3).

skammtur

 

 

 

 

 

 

(P-gp hömlun)

 

 

 

 

 

 

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

 

 

Carbamazepin

↓ glecaprevir

 

0,33

0,34

--

Gjöf samhliða getur dregið

200 mg tvisvar á

 

 

(0,27; 0,41)

(0,28; 0,40)

 

úr meðferðaráhrifum

dag

↓ pibrentasvir

 

0,50

0,49

--

Maviret og lyfin á ekki að

 

 

 

(0,42; 0,59)

(0,43; 0,55)

 

gefa samhliða (sjá kafla

(P-gp/CYP3A

 

 

 

 

 

4.3).

virkjun)

 

 

 

 

 

 

Fenytoin,

Ekki rannsakað.

 

 

 

 

fenobarbital, og

Gert er ráð fyrir: ↓ glecaprevir og ↓ pibrentasvir

 

 

primidon

 

 

 

 

 

 

LYF VIÐ MYKOBAKTERÍUM

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg

↑ glecaprevir

 

6,52

8,55

 

Lyfin á ekki að gefa

stakur skammtur

 

 

(5,06; 8,41)

(7,01; 10,4)

--

samhliða (sjá kafla 4.3).

↔ pibrentasvir

 

--

 

 

 

 

 

 

 

hömlun)

 

 

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg

↓ glecaprevir

 

0,14

0,12

--

 

einu sinni á daga

 

 

(0,11; 0,19)

(0,09; 0,15)

 

 

(P-gp/BCRP/

↓ pibrentasvir

 

0,17

0,13

--

 

 

 

(0,14; 0,20)

(0,11; 0,15)

 

 

CYP3A virkjun)

 

 

 

 

 

 

LYF SEM INNIHALDA

ETHINYLESTRADIOL

 

 

 

Ethinylestradiol

↑ EE

 

1,31

1,28

1,38

Ekki á að gefa Maviret

(EE)/Norgestimat

 

 

(1,24; 1,38)

(1,23; 1,32)

(1,25; 1,52)

samhliða lyfjum sem

35 µg/250 µg einu

↑ orelgestromin

 

1,44

1,45

innihalda ethinylestradiol

sinni á dag

 

 

 

(1,34; 1,54)

(1,33; 1,58)

vegna hættu á ALT

 

↑ norgestrel

 

1,54

1,63

1,75

hækkun (sjá kafla 4.3).

 

 

 

(1,34; 1,76)

(1,50; 1,76)

(1,62; 1,89)

Ekki þarf að aðlaga

EE/Levonorgestrel

↑ EE

 

1,30

1,40

1,56

skammta með

20 µg/100 µg einu

 

 

(1,18; 1,44)

(1,33; 1,48)

(1,41; 1,72)

levonorgestreli,

sinni á dag

↑ norgestrel

 

1,37

1,68

1,77

norethidroni eða

 

 

 

(1,23; 1,52)

(1,57; 1,80)

(1,58; 1,98)

norgestimati sem

 

 

 

 

 

 

getnaðarvörn með

 

 

 

 

 

gestageni.

NÁTTÚRULYF

 

 

 

 

 

Jóhannesarjurt

Ekki rannsakað.

 

 

 

Gjöf samhliða getur dregið

(Hypericum

Gert er ráð fyrir: ↓ glecaprevir og ↓ pibrentasvir

 

úr áhrifum Maviret og

perforatum)

 

 

 

 

lyfin á ekki að gefa

(P-gp/CYP3A

 

 

 

 

samhliða (sjá kafla 4.3).

 

 

 

 

 

virkjun)

 

 

 

 

 

HIV VEIRULYF

 

 

 

 

 

Atazanavir +

↑ glecaprevir

≥4,06

≥6,53

≥14,3

Atazanavir á ekki að gefa

ritonavir

 

(3,15; 5,23)

(5,24; 8,14)

(9,85; 20,7)

samhliða vegna hættu á

300/100 mg einu

↑ pibrentasvir

≥1,29

≥1,64

≥2,29

ALT hækkun (sjá kafla

sinni á dagb

 

(1,15; 1,45)

(1,48; 1,82)

(1,95; 2,68)

4.3).

Darunavir +

↑ glecaprevir

3,09

4,97

8,24

Gjöf darunavirs samhliða

ritonavir

 

(2,26; 4,20)

(3,62; 6,84)

(4,40; 15,4)

er ekki ráðlögð.

800/100 mg einu

↔ pibrentasvir

1,66

 

sinni á dag

 

 

 

(1,25; 2,21)

 

Efavirenz/emtricitab

↑ tenofovir

1,29

1,38

Gjöf efavirenz samhliða

in/tenofovir

 

 

(1,23; 1,35)

(1;31; 1,46)

getur dregið úr áhrifum

disoproxil fumarat

Áhrif efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil fumarats á

Maviret og er ekki ráðlögð.

600/200/300 mg

glecaprevir og pibrentasvir voru ekki metin í þessari rannsókn

Ekki er búist við neinum

einu sinni á dag

en útsetning fyrir glecapreviri og pibrentasviri var mun minni

klínískt marktækum

 

en hjá fyrri samanburðarhópum

 

 

milliverkunum við

 

 

 

 

 

tenofovir disoproxil

 

 

 

 

 

fumarat

 

 

 

 

 

 

Elvitegravir/cobicist

↔ tenofovir

Ekki þarf að aðlaga

at/emtricitabin/

↑ glecaprevir

2,50

3,05

4,58

skammta.

tenofovir alafenamid

 

(2,08; 3,00)

(2,55; 3,64)

(3,15; 6,65)

 

(P-gp, BCRP og

↑ pibrentasvir

1,57

1,89

 

 

 

(1,39; 1,76)

(1,63; 2,19)

 

OATP hömlun af

 

 

 

 

 

völdum cobicistats,

 

 

 

 

 

OATP hömlun af

 

 

 

 

 

völdum

 

 

 

 

 

elvitegravirs)

 

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

↑ glecaprevir

2,55

4,38

18,6

Gjöf samhliða er ekki

400/100 mg einu

 

(1,84; 3,52)

(3,02; 6,36)

(10,4; 33,5)

ráðlögð.

sinni á dag

↑ pibrentasvir

1,40

2,46

5,24

 

 

 

(1,17; 1,67)

(2,07; 2,92)

(4,18; 6,58)

 

Raltegravir

↑ raltegravir

1,34

1,47

2,64

Ekki þarf að aðlaga

400 mg tvisvar á

 

(0,89; 1,98)

(1,15; 1,87)

(1,42; 4,91)

skammta.

dag

 

 

 

 

 

(UGT1A1 hömlun)

 

 

 

 

 

HCV VEIRULYF

 

 

 

 

 

Sofosbuvir

↑ sofosbuvir

1,66

2,25

--

Ekki þarf að aðlaga

400 mg stakur

 

(1,23; 2,22)

(1,86; 2,72)

 

skammta.

skammtur

GS-331007

1,85

 

(P-gp/BCRP

 

 

 

(1,67; 2,04)

 

↔ glecaprevir

 

hömlun)

↔ pibrentasvir

 

HMG-CoA REDÚKTASAHEMLAR

Atorvastatin

↑ atorvastatin

22,0

8,28

--

Gjöf atorvastatins og

10 mg einu sinni á

 

(16,4; 29,5)

(6,06; 11,3)

 

simvastatins samhliða er

dag

 

 

 

 

ekki ráðlögð (sjá kafla

(OATP1B1/3, P-gp,

 

 

 

 

4.3).

 

 

 

 

 

BCRP, CYP3A

 

 

 

 

 

hömlun)

 

 

 

 

 

Simvastatin

↑ simvastatin

1,99

2,32

--

 

5 mg einu sinni á

 

(1,60; 2,48)

(1,93; 2,79)

 

 

dag

↑ simvastatinsýra

10,7

4,48

--

 

(OATP1B1/3, P-gp,

 

(7,88; 14,6)

(3,11; 6,46)

 

 

 

 

 

 

 

BCRP hömlun)

 

 

 

 

 

Lovastatin

↑ lovastatin

1,70

--

Gjöf samhliða er ekki

10 mg einu sinni á

 

 

(1,40; 2,06)

 

ráðlögð. Ef notað, ætti

dag

↑ lovastatinsýra

5,73

4,10

--

skammtur lovastatins ekki

 

 

(4,65; 7,07)

(3,45; 4,87)

 

að vera hærri en 20 mg/dag

(OATP1B1/3, P-gp,

 

 

 

 

og fylgjast ætti með

BCRP hömlun)

 

 

 

 

sjúklingum.

Pravastatin

↑ pravastatin

2,23

2,30

--

Ráðlagt er að gæta varúðar.

10 mg einu sinni á

 

(1,87; 2,65)

(1,91; 2,76)

 

Skammtur pravastatins á

dag

 

 

 

 

ekki að vera hærri en

 

 

 

 

 

20 mg á dag og skammtur

 

 

 

 

rosuvastatins á ekki að

hömlun)

 

 

 

 

vera stærri en 5 mg á dag.

Rosuvastatin

↑ rosuvastatin

5,62

2,15

--

 

5 mg einu sinni á

 

(4,80; 6,59)

(1,88; 2,46)

 

 

dag

 

 

 

 

 

(OATP1B1/3,

 

 

 

 

 

BCRP hömlun)

 

 

 

 

 

Fluvastatin,

Ekki rannsakað.

 

 

 

Milliverkanir við

pitavastatin

Gert er ráð fyrir: ↑ fluvastatin og ↑ pitavastatin

 

fluvastatin og pitavastatin

 

 

 

 

 

eru líklegar og ráðlagt er

 

 

 

 

 

að gæta varúðar við þessa

 

 

 

 

 

samsetningu. Mælt er með

 

 

 

 

 

lágskammti af statíni við

 

 

 

 

 

upphaf meðferðar með

 

 

 

 

 

veirulyfjum með beina

 

 

 

 

 

verkun.

ÓNÆMISBÆLANDI

LYF

 

 

 

 

Ciclosporin

↑ glecaprevirc

1,30

1,37

1,34

Notkun Maviret er ekki

100 mg stakur

 

(0,95; 1,78)

(1,13; 1,66)

(1,12; 1,60)

ráðlögð hjá sjúklingum

skammtur

↑ pibrentasvir

1,26

sem þurfa stöðuga

 

 

 

 

(1,15; 1,37)

ciclosporin skammta

Ciclosporin

↑ glecaprevir

4,51

5,08

--

> 100 mg á dag.

400 mg stakur

 

(3,63; 6,05)

(4,11; 6,29)

 

Ef samsetningin er

skammtur

↑ pibrentasvir

1,93

--

óhjákvæmilegt er hægt að

 

 

 

(1,78; 2,09)

 

íhuga notkun ef ávinningur

 

 

 

 

 

vegur þyngra en áhættan

 

 

 

 

 

með nánu klínísku eftirliti.

Tacrolimus

↑ tacrolimus

1,50

1,45

--

Maviret samhliða

1 mg stakur

 

(1;24; 1,82)

(1,24; 1,70)

 

tacrolimusi ætti að nota

skammtur

glecaprevir

með varúð. Búist er við

(CYP3A4 og P-gp

pibrentasvir

aukningu á tacrolimus

 

 

 

 

útsetningu. Þess vegna er

hömlun)

 

 

 

 

ráðlagt að fylgjast með

 

 

 

 

 

meðferð með tacrolimus og

 

 

 

 

 

aðlaga skammta tacrolimus

 

 

 

 

 

til samræmis.

PRÓTÓNPUMPU HEMLAR

Omeprazol

↓ glecaprevir

0,78

0,71

--

Samhliða gjöf Maviret með

20 mg einu sinni á

 

(0,60; 1,00)

(0,58; 0,86)

 

40 mg af omeprazoli einu

dag

↔ pibrentasvir

--

sinni á dag getur leitt til

 

 

 

 

 

minni verkunaráhrifa og er

(Hækkað pH gildi

 

 

 

 

ekki ráðlögð.

magasýru)

 

 

 

 

 

Omeprazol

↓ glecaprevir

0,36

0,49

--

 

40 mg einu sinni á

 

(0,21; 0,59)

(0,35; 0,68)

 

 

dag (1 klst fyrir

↔ pibrentasvir

--

 

morgunmat)

 

 

 

 

 

Omeprazol

↓ glecaprevir

0,54

0,51

--

 

40 mg einu sinni á

 

(0,44; 0,65)

(0,45; 0,59)

 

 

dag (að kvöldi án

↔ pibrentasvir

--

 

matar)

 

 

 

 

 

K-VÍTAMÍN HEMLAR

 

 

 

 

 

K-vítamín hemlar

Ekki rannsakað.

 

 

 

Ráðlagt er að fylgjast náið

 

 

 

 

 

með INR við notkun allra

 

 

 

 

 

K-vítamín hemla. Það er

 

 

 

 

 

vegna breytinga á

 

 

 

 

 

lifrarstarfsemi meðan á

 

 

 

 

 

notkun Maviret stendur.

a.Áhrif rifampicins á glecaprevir og pibrentasvir 24 klst. eftir lokaskammt rifampicins.

b.Greint hefur verið frá áhrifum atazanavirs og ritonavirs á fyrsta skammt glecaprevirs og pibrentasvirs.

c.HCV-sýktir líffæraþegar fengu ciclosporin skammt sem nemur 100 mg eða minna á dag og fengu 4-falt hærri glecaprevir styrk en þeir sem ekki fengu ciclosporin.

Viðbótarrannsóknir á milliverkunum lyfja voru framkvæmdar á eftirfarandi lyfjum og sýndu engar marktækar milliverkanir við Maviret: abacavir, amlodipin, buprenorphin, coffein, dextromethorphan, dolutegravir, emtricitabin, felodipin, lamivudin, lamotrigin, metadon, midazolam, naloxon, norethindron og önnur getnaðarvarnarlyf sem innihalda eingöngu progestin, rilpivirin, tenofovir alafenamid, og tolbutamid.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar (færri en 300 meðgöngu niðurstöður) liggja fyrir um notkun glecaprevirs eða pibrentasvirs á meðgöngu.

Rannsóknir hjá rottum/músum með glecaprevir eða pibrentasvir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun. Eiturverkun á móðurdýr hjá kanínum tengdar missi fósturvísis-fósturs hafa komið fram með glecapreviri sem útilokar mat á glecapreviri við klíníska útsetningu hjá þessari dýrategund (sjá kafla 5.3). Til öryggis er notkun Maviret ekki ráðlögð á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort glecaprevir og pibrentasvir skiljist út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfjahvörf hjá dýrum hafa sýnt útskilnað glecaprevirs og pibrentasvirs í mjólk (sjá nánar kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Maviret.

Frjósemi

Upplýsingar um áhrif glecaprevirs og/eða pibrentasvirs á frjósemi hjá mönnum liggja ekki fyrir. Dýrarannsóknir benda ekki til skaðlegra áhrifa glecaprevirs og pibrentasvirs á frjósemi við útsetningu sem er meiri en útsetning hjá mönnum við ráðlagða skammta (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Maviret hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Öryggi Maviret hjá sjúklingum meðhöndlaðir í 8, 12 eða 16 vikur með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur (með eða án skorpulifrar) var metið í 2. og 3. stigs rannsóknum hjá u.þ.b. 2.300 sjúklingum.

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá (tíðni ≥ 10%) voru höfuðverkur og þreyta. Minna en

0,1% sjúklinga sem fengu Maviret höfðu alvarlegar aukaverkanir (skammvinnt blóðþurrðarkast). Hlutfall einstaklinga sem meðhöndlaðir voru með Maviret sem hættu meðferð endanlega vegna aukaverkana var 0,1%. Tegund og alvarleiki aukaverkana hjá sjúklingum með skorpulifur var almennt sambærilegar við það sem sást hjá einstaklingum án skorpulifrar.

Samantekt á aukaverkunum í töflu:

Eftirfarandi aukaverkanir voru greindar hjá sjúklingum sem fengu Maviret. Aukaverkanirnar eru taldar upp hér að neðan eftir líffærakerfum og tíðni. Tíðni er skilgreind sem hér segir: Mjög algengar

(≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) eða koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Tafla 4: Aukaverkanir sem greindust með Maviret

Tíðni

Aukaverkun

Taugakerfi

 

Mjög algengar

höfuðverkur

Meltingarfæri

 

Algengar

niðurgangur, ógleði

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar

þreyta

Algengar

þróttleysi

Lýsing á völdum aukaverkunum

Aukaverkanir hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi þ.m.t. sjúklingar í skilun

Öryggi Maviret hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm (4. stigs eða 5. stigs þ.m.t. sjúklingar í skilun) og með langvinna lifrarbólgu C af arfgerð 1, 2, 3, 4, 5 eða 6 með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur (með eða án skorpulifrar) var metið hjá 104 þátttakendum (EXPEDITION-4). Mjög algengar aukaverkanir hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi voru kláði (17%) og þreyta (12%).

Hækkun bilirúbíns í sermi

Hækkanir á heildarbilirúbíni sem voru að minnsta kosti 2x eðlileg efri mörk (ULN) komu fram hjá 1,3% sjúklinga sem tengist glecaprevir miðlaðri hömlun á bilirúbín flutningskerfi og umbrotum. Hækkun á bilirúbíni var einkennalaus, tímabundin og gerðist venjulega snemma meðan á meðferðinni stóð. Hækkun á bilirúbíni var aðallega óbein og tengdist ekki ALT hækkun. Bein bilirúbínhækkun var tilkynnt hjá 0,3% sjúklinga.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.*

4.9Ofskömmtun

Stærsti staðfesti skammtur sem gefinn var heilbrigðum sjálfboðaliðum er glecaprevir 1.200 mg einu sinni á dag í 7 daga og 600 mg pibrentasvir einu sinni á dag í 10 daga. Einkennalaus ALT hækkun í sermi (>5x eðlileg efri mörk) kom fram hjá 1 af 70 heilbrigðum einstaklingum í kjölfar margra skammta af glecapreviri (700 mg eða 800 mg) einu sinni á dag í ≥ 7 daga. Ef til ofskömmtunar kemur á að fylgjast með sjúklingnum með tilliti til vísbendinga og einkenna eiturverkana (sjá kafla 4.8). Hefja á viðeigandi einkennameðferð tafarlaust. Glecaprevir og pibrentasvir er ekki hægt að fjarlæga að ráði með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirulyf með beina verkun, ATC-flokkur: Liggur ekki fyrir.

Verkunarháttur

Maviret er samsetning fastra skammta tveggja veirulyfja með beina verkun sem hafa áhrif á allar arfgerðir, glecaprevir (NS3/4A próteasahemill) og pibrentasvir (NS5A hemill), sem ná til fjölda þrepa í vistferli lifrarbólgu C veiru (HCV).

Glecaprevir

Glecaprevir er hemill á allar arfgerðir HCV NS3/4A próteasa sem er nauðsynlegur fyrir próteinsundrun HCV kóðaðs fjölpróteins (í fullmótuð NS3, NS4A, NS4B, NS5A og NS5B prótein) og er nauðsynlegur fyrir veirueftirmyndun.

Pibrentasvir

Pibrentasvir er hemill á allar arfgerðir HCV NS5A sem er nauðsynlegt fyrir veirueftirmyndun RNA og samsetningu veirunnar. Eiginleikar verkunarháttar pibrentasvirs byggjast á virkni gegn veirum í frumuræktun og rannsóknum á kortlagningu lyfjaónæmis.

Virkni gegn veirum

EC50 gildi glecaprevirs og pibrentasvirs gegn afritum í fullri lengd eða blendingsafritum sem fela í sér NS3 eða NS5A úr rannsóknastofnum kemur fram í töflu 5.

Tafla 5. Virkni glecaprevirs og pibrentasvirs gegn HCV arfgerðum 1-6 í frumulínum afrita

HCV undirflokkur

Glecaprevir EC50, nM

Pibrentasvir EC50, nM

1a

0,85

0,0018

1b

0,94

0,0043

2a

2,2

0,0023

2b

4,6

0,0019

3a

1,9

0,0021

4a

2,8

0,0019

5a

NA

0,0014

6a

0,86

0,0028

NA = ekki þekkt

In vitro virkni glecaprevirs var einnig rannsökuð í lífefnafræðilegri greiningu, með álíka lágum IC50 gildum fyrir allar arfgerðir.

EC50 gildi glecaprevirs og pibrentasvirs í blendingsafritum sem fela í sér NS3 eða NS5A úr klínískum stofnum kemur fram í töflu 6.

HCV

 

Glecaprevir

Pibrentasvir

 

Fjöldi klínískra

Miðgildi EC50, nM

Fjöldi klínískra

Miðgildi EC50, nM

undirflokkur

 

 

stofna

(bil)

stofna

(bil)

 

 

1a

 

0,08

0,0009

 

(0,05 – 0,12)

(0,0006 – 0,0017)

 

 

 

 

1b

 

0,29

0,0027

 

(0,20 – 0,68)

(0,0014 – 0,0035)

 

 

 

 

2a

 

1,6

0,0009

 

(0,66 – 1,9)

(0,0005 – 0,0019)

 

 

 

 

2b

 

2,2

0,0013

 

(1,4 – 3,2)

(0,0011 – 0,0019)

 

 

 

 

3a

 

2,3

0,0007

 

(0,71 – 3,8)

(0,0005 – 0,0017)

 

 

 

 

4a

 

0,41

0,0005

 

(0,31 – 0,55)

(0,0003 – 0,0013)

 

 

 

 

4b

 

NA

NA

0,0012

 

(0,0005 – 0,0018)

 

 

 

 

 

4d

 

0,17

0,0014

 

(0,13 – 0,25)

(0,0010 – 0,0018)

 

 

 

 

5a

 

0,12

0,0011

6a

 

NA

NA

0,0007

 

(0,0006 – 0,0010)

 

 

 

 

 

6e

 

NA

NA

0,0008

6p

 

NA

NA

0,0005

NA = ekki þekkt

 

 

 

 

 

Ónæmi

Frumuræktun

Amínósýruskiptihvörf í NS3 eða NS5A valin í frumuræktun eða mikilvæg fyrir hemlaflokkinn voru arfgerðargreind í afritum.

Skiptihvörf mikilvæg fyrir flokk HCV próteasahemla í stöðu 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 eða 170 í NS3 höfðu engin áhrif á virkni glecaprevirs. Amínósýruskiptihvörf í stöðu 168 í NS3 höfðu engin áhrif á arfgerð 2, en nokkur skiptihvörf í stöðu 168 minnkuðu næmi fyrir glecaprevir allt að 55-falt (arfgerð 1, 3, 4) eða > 100-falt (arfgerð 6). Nokkur skiptihvörf í stöðu 156 minnkuðu næmi fyrir glecaprevir (arfgerð 1 til 4) > 100-falt. Amínósýruskiptihvörf í stöðu 80 minnkuðu ekki næmi fyrir glecaprevir nema í Q80R arfgerð 3a sem minnkaði næmi fyrir glecaprevir 21-falt.

Stök skiptihvörf mikilvæg fyrir flokk NS5A hemla í stöðu 24, 28, 30, 31, 58, 92 eða 93 í NS5A hjá arfgerð 1 til 6 höfðu engin áhrif á virkni pibrentasvirs. Sérstaklega hjá arfgerð 3a, A30K eða Y93H höfðu engin áhrif á virkni pibrentasvirs. Nokkrar samsetningar skiptihvarfa hjá arfgerð 1a og 3a (þ.m.t. A30K+Y93H hjá arfgerð 3a) sýndu minnkað næmi fyrir pibrentasviri.

Klínískar rannsóknir

Rannsóknir hjá einstaklingum sem hafa ekki fengið meðferð áður og þeim sem hafa fengið meðferð með peginterferoni (pegIFN), ribavirini (RBV) og/eða sofosbuviri, með eða án skorpulifrar

Tuttugu og tveir af u.þ.b. 2.300 einstaklingum sem fengu meðferð með Maviret í 8, 12 eða 16 vikur í 2. og 3. stigs klínískum rannsóknum urðu fyrir veirufræðilegum bresti (2 með arfgerð 1, 2 arfgerð 2, 18 arfgerð 3 sýkingu).

Hjá öðrum þeirra tveggja einstaklinga sem voru með sýkingu af arfgerð 1 og urðu fyrir veirufræðilegum bresti, voru skiptihvörfin A156V í NS3 og Q30R/L31M/H58D í NS5A af völdum meðferðarinnar hjá öðrum þeirra og hjá hinum var Q30R/H58D (en Y93N var til staðar við upphaf og eftir meðferðina) í NS5A.

Hjá þeim tveimur einstaklingum sýktum með arfgerð 2 urðu engin skiptihvörf af völdum meðferðarinnar í NS3 og NS5A (M31 fjölbreytni í NS5A var til staðar við upphaf og eftir meðferð hjá báðum).

NS3 skiptihvörf Y56H/N, Q80K/R, A156G eða Q168L/R af völdum meðferðarinnar komu fram hjá 11 af 18 einstaklingum sýktum með arfgerð 3 og fengu Maviret í 8, 12 eða 16 vikur og urðu fyrir veirufræðilegum bresti. A166S eða Q168R var til staðar við upphaf og eftir meðferð hjá 5 einstaklingum. NS5A skiptihvörf M28G, A30G/K, L31F, P58T eða Y93H komu fram hjá 16 einstaklingum og 13 einstaklingum voru með A30K (n=9) eða Y93H (n=5) við upphaf og eftir meðferð.

Rannsóknir hjá sjúklingum með eða án skorpulifrar en starfhæfa lifur sem hafa fengið meðferð áður með NS3/4A próteasahemlum og/eða NS5A hemlum

Tíu af 113 einstaklingum sem fengu meðferð með Maviret í MAGELLAN-1 rannsókninni í 12 eða 16 vikur urðu fyrir veirufræðilegum bresti.

Hjá þeim 10 einstaklingum sýktum með arfgerð 1 og urðu fyrir veirufræðilegum bresti komu meðferðartengd NS3 skiptihvörf fram V36A/M, R155K/T, A156G/T/V eða D168A/T hjá 7. Fimm þessara 10 voru með blöndu af V36M, Y56H, R155K/T eða D168A/E í NS3 við upphaf og eftir meðferð. Allir sem voru með arfgerð 1 og veirufræðilegan brest voru með eitt eða fleiri NS5A skiptihvörf L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 brotthvarf, H58C/D eða Y93H við upphaf og meðferðartengd NS5A skiptihvörf M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D eða Y93H til viðbótar komu fram hjá 7 sjúklingum við meðferðarbrest.

Áhrif amínósýrufjölbreytni HCV í upphafi meðferðarsvörunar

Sameinuð greining var gerð á þeim sem höfðu ekki fengið meðferð og þeim sem höfðu fengið meðferð með pegyleruðu interferoni, ribavirini og/eða sofosbuviri sem fengu Maviret í 2. og 3. stigs klínískum rannsóknum til að kanna tengsl fjölbreytni við upphaf og meðferðarniðurstöðu og til að lýsa skiptihvörfum við veirufræðilegan brest. Fjölbreytni við upphaf með hliðsjón af undirflokkasértækri viðmiðunarröð við amínósýrur í stöðu 155, 156, og 168 í NS3, og 24, 28, 30, 31, 58, 92 og 93 í NS5A var metið við 15% greiningarmörk með háafkasta-raðgreiningu (next-generation sequencing). Fjölbreytni við upphaf í NS3 greindist hjá 1,1% (9/845) með HCV sýkingu af arfgerð 1, 0,8% (3/398) með arfgerð 2, 1,6% (10/613) með arfgerð 3, 1,2% (2/164) með arfgerð 4, 41,9% (13/31) með arfgerð 5 og 2,9% (1/34) með arfgerð 6. Fjölbreytni við upphaf í NS5A greindist hjá 26,8% (225/841) með HCV sýkingu af arfgerð 1, 79,8% (331/415) með arfgerð 2, 22,1% (136/615) með arfgerð 3, 49,7% (80/161) með arfgerð 4, 12,9 % (4/31) með arfgerð 5 og 54,1% (20/37) með arfgerð 6.

Arfgerð 1, 2, 4, 5, og 6: Fjölbreytni við upphaf hjá arfgerð 1, 2, 4, 5 og 6 hafði engin áhrif á meðferðarniðurstöður.

Arfgerð 3: Hjá sjúklingum sem fengu ráðlagða meðferð (n=309) hafði fjölbreytni við upphaf í NS5A (Y93H meðtalin) eða NS3 engin áhrif á meðferðarniðurstöður. Hjá öllum (15/15) með Y93H og 75% (15/20) með A30K í NS5A við upphaf náðist viðvarandi veirusvörun í 12 vikur. Algengi A30K og Y93H í upphafi var 6,5% og 4,9% í sömu röð. Hæfni til að meta áhrif grunngildis fjölbreytni í NS5A var takmörkuð hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður með skorpulifur og sjúklingum sem höfðu fengið meðferð vegna lágs algengis A30K (1,6%, 2/128) eða Y93H (3,9%, 5/128).

Víxlónæmi

In vitro upplýsingar benda til að meirihluti skiptihvarfa sem tengjast ónæmi í NS5A í amínósýrustöðu 24, 28, 30, 31, 58, 92 eða 93 sem hefur í för með sér ónæmi fyrir ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir eða velpatasvir eru enn næm fyrir pibrentasviri. Sumar samsetningar NS5A skiptihvarfa í

þessum stöðum sýndu lækkun á næmni fyrir pibrentasviri. Glecaprevir var fullkomlega virkt gegn ónæmistengdum skiptihvörfum í NS5A en pibrentasvir var fullkomlega virkt gegn ónæmistengdum skiptihvörfum í NS3. Glecaprevir og pibrentasvir voru bæði fullkomlega virk gegn ónæmistengdum skiptihvörfum í NS5B núkleotíðhemlum og NS5B hemlum sem ekki eru núkleotíð.

Verkun og öryggi

Í töflu 7 er yfirlit yfir klínískar rannsóknir með Maviret hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1, 2, 3, 4, 5 eða 6.

Tafla 7: Klínískar rannsóknir með Maviret hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1, 2, 3, 4, 5 eða 6

Arfgerð

Klínísk rannsókn

Rannsóknarsnið

TN og TE sjúklingar án skorpulifrar

 

 

 

 

Arfgerð 1

ENDURANCE-1*

Maviret í 8 (n=351) eða 12 vikur (n=352)

 

SURVEYOR-1

Maviret í 8 vikur (n=34)

Arfgerð 2

ENDURANCE-2

Maviret (n=202) eða lyfleysa (n=100) í 12 vikur

 

SURVEYOR-2

Maviret í 8 vikur (n=199) eða 12 vikur (n=25)

Arfgerð 3

ENDURANCE-3

Maviret í 8 (n=157) eða 12 vikur (n=233)

 

Sofosbuvir + daclatasvir í 12 vikur (n=115)

 

 

 

SURVEYOR-2

Maviret í 8 (TN eingöngu, n=29) eða 12 vikur (n=76) eða 16 vikur (TE

 

aðeins, n=22)

 

 

Arfgerð 4, 5, 6

ENDURANCE-4

Maviret í 12 vikur (n=121)

 

SURVEYOR-1

Maviret í 12 vikur (n=32)

 

SURVEYOR-2

Maviret í 8 vikur (n=58)

TN og TE sjúklingar með skorpulifur

Arfgerð 1, 2,

EXPEDITION-1

Maviret í 12 vikur (n=146)

4, 5, 6

 

 

 

Arfgerð 3

SURVEYOR-2

Maviret í 12 vikur (TN eingöngu, n=64) eða 16 vikur (TE eingöngu,

 

n=51)

 

 

Sjúklingar með

langvinnan nýrnasjúkdóm 4. og 5. stigs, með eða án skorpulifrar

EXPEDITION-4

Maviret í 12 vikur (n=104)

Sjúklingar sem hafa fengið NS5A hemil og/eða próteasahemil, með eða án skorpulifrar

Arfgerð 1, 4

MAGELLAN-1

Maviret í 12 (n=66) eða 16 vikur (n=47)

TN=treatment naïve (sjúklingar sem hafa ekki fengið meðferð áður), TE= treatment experienced (sjúklingar sem hafa fengið meðferð áður) (m.a. fyrri meðferð með pegIFN (eða IFN) og/eða RBV og/eða sofosbuvir).

*Felur í sér 33 sjúklinga sem voru smitaðir af HIV-1 samhliða.

Gildi HCV RNA í sermi voru mæld meðan á klínísku rannsóknunum stóð samkvæmt Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV prófi (útgáfa 2.0) með lægri magngreiningarmörk 15 a.e./ml (nema í SURVEYOR-1 og SURVEYOR-2 sem var samkvæmt Roche COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) greiningu v. 2.0 með lægri magngreiningarmörk 25 a.e./ml). Viðvarandi veirufræðileg svörun (SVR12) skilgreind sem HCV RNA undir lægri magngreiningarmörkum í

12 vikur eftir lok meðferðar var aðalendapunkturinn í öllum rannsóknunum fyrir ákvörðun á lækningarhlutfalli HCV.

Klínískar rannsóknir hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð áður eða sem hafa fengið meðferð áður, með eða án skorpulifrar

Hjá þeim 2.256 sjúklingum sem voru með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur (með eða án skorpulifrar) sem fengu meðferð og höfðu eða höfðu ekki fengið meðferð áður með samsetningum með peginterferoni, ribavirini og/eða sofosbuviri var miðgildi aldurs 54 ár (á bilinu: 19 til 88); 72,7% höfðu ekki fengið meðferð áður, 27,3% höfðu fengið meðferð áður með samsetningu sem innihélt annaðhvort sofosbuvir, ribavirin og/eða peginterferon; 38.9% voru með HCV af arfgerð 1; 21,1% voru með HCV af arfgerð 2; 28,5% voru með HCV af arfgerð 3; 7,9% voru með HCV af arfgerð 4; 3,5% voru með HCV af arfgerð 5-6; 13,9% voru ≥65 ára; 54,8% voru karlar; 5,5% voru svartir; 12,5% voru með skorpulifur; 4,6% voru með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða lokastigsnýrnasjúkdóm; hjá 20,3% var líkamsþyngdarstuðull a.m.k. 30 kg/m2; miðgildi upphafsgildis HCV RNA var 6,2 log10 a.e./ml.

Tafla 8: Viðvarandi veirusvörun í 12 vikur hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð og höfðu fengið meðferð áður1 með peginterferoni, ribavirini og / eða sofosbuviri með arfgerð 1, 2, 4, 5 og 6 sem fengu ráðlagða meðferðarlengd (sameinuð gögn frá ENDURANCE-1, -2, -4, SURVEYOR -1, -2 og EXPEDITION-1 og -4)

 

Arfgerð 12

Arfgerð 2

Arfgerð 4

Arfgerð 5

Arfgerð 6

Viðvarandi veirusvörun í 12 vikur hjá sjúklingum án skorpulifrar

 

 

 

8 vikur

99,0% (383/387)

98,0% (193/197)

93,5% (43/46)

100% (2/2)

90,0% (9/10)

Útkoma hjá sjúklingum án viðvarandi veirusvörunar í 12 vikur

 

 

 

Veirufræðilegur

0,3%

(1/387)

0% (0/197)

0% (0/46)

0% (0/2)

0% (0/10)

brestur á

 

 

 

 

 

 

 

meðferðartíma

 

 

 

 

 

 

 

Bakslag3

0% (0/384)

1,0% (2/195)

0% (0/45)

0% (0/2)

0% (0/10)

Aðrir4

0,8%

(3/387)

1,0% (2/197)

6,5% (3/46)

0% (0/2)

10%

(1/10)

Viðvarandi veirusvörun í 12 vikur hjá sjúklingum án skorpulifrar

 

 

 

12 vikur

97,0%

(98/101)

100% (35/35)

100% (20/20)

100% (2/2)

100% (7/7)

Útkoma hjá sjúklingum án viðvarandi veirusvörunar í 12 vikur

 

 

 

Veirufræðilegur

0% (0/101)

0% (0/35)

0% (0/20)

0% (0/2)

0%

(0/7)

brestur á

 

 

 

 

 

 

 

meðferðartíma

 

 

 

 

 

 

 

Bakslag3

1,0% (1/98)

0% (0/35)

0% (0/19)

0% (0/2)

0%

(0/7)

Aðrir4

2,0%

(2/101)

0% (0/35)

0% (0/20)

0% (0/2)

0%

(0/7)

1.Hlutfall einstaklinga með fyrri meðferðarreynslu á peginterferoni, ribavirini og/eða sofosbuviri er 35%, 14%, 23%, 0% og 18% fyrir arfgerð 1, 2, 4, 5 og 6, í sömu röð. Enginn sjúklingur með arfgerð 5 var með fyrri meðferðarreynslu á peginterferoni, ribavirini og/eða sofosbuviri og 3 sjúklingar með arfgerð 6 voru með fyrri meðferðarreynslu á peginterferoni, ribavirini og eða sofosbuviri.

2.Felur í sér 15 sjúklinga sem einnig eru sýktir með HIV-1 (meðhöndlaðir í 8 vikur).

3.Bakslag er skilgreint sem HCV RNA ≥ lægri magngreiningarmörk við svörun í lok meðferðar hjá þeim sem luku meðferð.

4.Felur í sér sjúklinga sem hættu vegna aukaverkana, fundust ekki við eftirfylgni, eða hættu í rannsókninni.

Af þeim sem voru með arfgerð 1, 2, 4, 5 eða 6 með lokastigs nýrnasjúkdóm sem tóku þátt í EXPEDITION-4 náðist viðvarandi veirusvörun í 12 vikur án veirufræðilegs brests hjá 97,8% (91/93).

Sjúklingar með sýkingu af arfgerð 3

Sýnt var fram á verkun Maviret hjá sjúklingum sem höfðu eða höfðu ekki fengið meðferð áður með samsetningunum peginterferon, ribavirin og/eða sofosbuvir með langvinna lifrarbólgu C af arfgerð 3 í klínísku rannsóknunum ENDURANCE-3 (þeir sem höfðu ekki fengið meðferð áður, án skorpulifrar) og SURVEYOR-2, hluti 3 (sjúklingar með og án skorpulifrar og/eða sem höfðu fengið meðferð áður).

ENDURANCE-3 var slembuð að hluta, opin rannsókn með virkum samanburði hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð áður. Sjúklingum var slembiraðað (2:1) og fengu Maviret í 12 vikur eða samsetninguna sofosbuvir og daclatasvir í 12 vikur; síðan kom þriðji hópurinn inn í rannsóknina (sem var ekki slembaður) og fékk Maviret í 8 vikur. SURVEYOR-2, hluti 3 var opin rannsókn þar sem sjúklingum án skorpulifrar sem höfðu fengið meðferð áður var slembiraðað og fengu 12 eða 16 vikna meðferð; auk þess var lagt mat á verkun Maviret hjá sjúklingum með skorpulifur en starfhæfa lifur og sýkingu af arfgerð 3 hjá tveimur sérstökum meðferðarhópum þar sem meðferðarlengd var 12 vikur (eingöngu sjúklingar sem höfðu ekki fengið meðferð áður) og 16 vikur (eingöngu sjúklingar sem höfðu fengið meðferð áður). Hjá þeim sem höfðu fengið meðferð áður hafði fyrri meðferð sem innihélt sofosbuvir brugðist hjá 46% (42/91).

Tafla 9: Viðvarandi veirusvörun í 12 vikur (SVR12) hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð áður, sjúklingar með arfgerð 3 án skorpulifrar (ENDURANCE-3)

Viðvarandi

Maviret 8 vikur

Maviret 12 vikur

SOF+DCV 12 vikur

veirusvörun

N=157

N=233

N=115

 

94,9% (149/157)

95,3% (222/233)

96,5% (111/115)

 

 

Meðferðarmunur -1,2%;

 

 

95% öryggisbil (-5,6% til 3,1%)

 

Meðferðarmunur -0,4%;

 

 

97,5% öryggisbil (-5,4% til 4,6%)

 

Útkoma hjá sjúklingum

án SVR12

 

 

Veirufræðilegur

0,6% (1/157)

0,4% (1/233)

0% (0/115)

brestur á

 

 

 

meðferðartíma

 

 

 

Bakslag1

3,3% (5/150)

1,4% (3/222)

0,9% (1/114)

Aðrir2

1,3% (2/157)

3,0% (7/233)

2,6% (3/115)

1 Bakslag er skilgreint sem HCV RNA ≥ lægri magngreiningarmörk við svörun í lok meðferðar hjá þeim sem luku meðferð.

2 Felur í sér sjúklinga sem hættu vegna aukaverkana, fundust ekki við eftirfylgni, eða hættu í rannsókninni.

Í samsettri greiningu á sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður án skorpulifrar (þar með talið 2. og 3. stigs gögn) þar sem SVR12 var metið samkvæmt tilvist A30K við upphaf, var töluvert lægra SVR12 hlutfall hjá sjúklingum með A30K sem fengu meðferð í 8 vikur samanborið við þá sem fengu meðferð í 12 vikur [78% (14/18) á móti 93% (13/14)].

Tafla 10: Viðvarandi veirusvörun í 12 vikur (SVR12) hjá sjúklingum með arfgerð 3, með eða án skorpulifrar þar sem farið var eftir ráðlagðri meðferðarlengd (SURVEYOR-2, hluti 3)

 

Þeir sem hafa ekki

Þeir sem hafa fengið

 

fengið meðferð áður,

meðferð áður, með eða án

 

með skorpulifur

skorpulifrar

 

MAVIRET

MAVIRET

 

12 vikur

16 vikur

 

(N=40)

(N=69)

Viðvarandi

97,5% (39/40)

95,7%

(66/69)

veirusvörun

 

 

 

Útkoma hjá sjúklingum

án SVR12

 

 

Veirufræðilegur

0% (0/40)

1,4%

(1/69)

brestur á

 

 

 

meðferðartíma

 

 

 

Bakslag1

0% (0/39)

2,9%

(2/68)

Aðrir2

2,5% (1/40)

0% (0/69)

Viðvarandi veirusvörun

samkvæmt stöðu skorpulifrar

 

Án skorpulifrar

NA

95,5%

(21/22)

Með skorpulifur

97,5% (39/40)

95,7%

(45/47)

1 Bakslag er skilgreint sem HCV RNA ≥ lægri magngreiningarmörk við svörun í lok meðferðar hjá þeim sem luku meðferð.

2 Þar með taldir sjúklingar sem hættu vegna aukaverkana, fundust ekki við eftirfylgni, eða hættu í rannsókninni.

Af þeim sem eru með arfgerð 3 með lokastigsnýrnasjúkdóm og tóku þátt í EXPEDITION-4, náðist viðvarandi veirusvörun í 12 vikur hjá 100% (11/11)

Hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður eða höfðu fengið meðferð með samsetningum peginterferons, ribavirins og/eða sofosbuvirs og fengu ráðlagða meðferðarlengd náðist SVR12 hjá 97,4% (1.102/1.131) (þar af náðu 97,5% (274/281) þeirra sem voru með skorpulifur en starfhæfa lifur viðvarandi veirusvörun) en veirufræðilegur brestur varð hjá 0,3% (3/1.131) á meðferðartíma og 1,0% (11/1.111) fékk bakslag eftir að meðferð lauk.

Aldraðir

Klínískar rannsóknir á Maviret tóku til 328 sjúklinga 65 ára og eldri (13,8% af heildarþátttakendum). Svörunartíðni hjá sjúklingum ≥ 65 ára var svipuð og hjá sjúklingum < 65 ára hjá öllum meðferðarhópunum.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á glecaprevir/pibrentasvir hjá einum eða fleiri undirhópum barna frá 3 ára aldri til yngri en 18 ára við meðferð á langvinnri lifrarbólgu C (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjafræðilegir eiginleikar virku efnanna í Maviret eru sýndir í töflu 11.

Tafla 11: Eiginleikar lyfjahvarfa virku efna Maviret hjá heilbrigðum þátttakendum

 

Glecaprevir

Pibrentasvir

Frásog

 

 

Tmax (klst.)a

5,0

5,0

Áhrif máltíðar (miðað við fastandi

83-163%

40-53%

ástand)b

 

 

Dreifing

 

 

% Bundið plasmapróteinum hjá

97,5

>99,9

mönnum

 

 

Blóð-plasma hlutfall

0,57

0,62

Umbrot

 

 

Efnaskipti

afleidd

engin

Brotthvarf

 

 

Aðalbrotthvarfsleið

gall útskilnaður

gall útskilnaður

t1/2 (klst.) við jafnvægi

6 - 9

23 - 29

% skammts sem skilst út með þvagic

0,7

% skammts sem skilst út með hægðumc

92,1d

96,6

Flutningur

 

 

Hvarfefni flutningskerfis

P-gp, BCRP og

P-gp og ekki

 

undanskilið BCRP

a.Miðgildi Tmax eftir stakan skammt glecaprevirs og pibrentasvirs hjá heilbrigðum þátttakendum.

b.Meðal altæk útsetning með meðalfituríkri eða fituríkri máltíð.

c.Stakur skammtur [14C]glecaprevir eða [14C]pibrentasvir í rannsóknum á jafnvægi milli skammta og útskilnaðar (mass balance studies).

d.Oxandi umbrotsefni eða aukaafurðir þeirra voru 26% af geislavirkum skammti. Engin umbrotsefni glecaprevirs sáust í plasma.

Hjá sjúklingum með langvarandi lifrarbólgu C sýkingu án skorpulifrar voru margfeldismeðaltalsgildi AUC24-gildi 13.600 ng klst./ml fyrir glecaprevir og 459 ng klst./ml fyrir pibrentasvir, eftir 3 daga einlyfja meðferð með annað hvort glecaprevir 300 mg á dag (N=6) eða 120 mg pibrentasvir á dag (N=8). Áætlun um lyfjahvarfabreytur með notkun lyfjahvarfalíkana þýðis hefur í eðli sínu óvissu vegna skammta sem ekki eru línulegir og víxlverkunar milli glecaprevirs og pibrentasvirs. Byggt á lyfjahvarfalíkönum þýðis fyrir Maviret hjá sjúklingum með langvarandi lifrarbólgu C, voru AUC24 gildi við jafnvægi fyrir glecaprevir og pibrentasvir 4.800 og 1.430 ng klst./ml hjá einstaklingum án skorpulifrar (N=1804) og 10.500 og 1.530 ng klst./ml. hjá einstaklingum með skorpulifur (N=280), í

sömu röð. Miðað við heilbrigða þátttakendur (N=230) var áætlun þýðis fyrir AUC24,ss svipað (10% munur) fyrir glecaprevir og 34% lægra fyrir pibrentasvir hjá sjúklingum með lifrarbólgu C án

skorpulifrar.

Línulegt/ólínulegt samband

AUC fyrir glecaprevir jókst meira en á skammtaháðan hátt (1.200 mg á dag hafði 60-falt meiri útsetningu en 200 mg á dag) sem getur tengst mettun á upptöku- og útflæðisflutningskerfum.

AUC fyrir pibrentasvir jókst meira en á skammtaháðan fyrir skammta allt að 120 mg, (yfir 10-föld aukin útsetning við 120 mg á dag samanborið við 30 mg á dag) en sýndi línuleg lyfjahvörf við skammta ≥ 120 mg. Ólínuleg aukning útsetningar <120 mg getur tengst mettun útflæðisflutningskerfa.

Aðgengi pibrentasvir þegar það er gefið samhliða glecapreviri er 3-falt á við pibrentasvir eitt og sér. Samhliða notkun pibrentasvirs hefur áhrif í minna mæli á glecaprevir.

Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum

Kynþáttur/uppruni

Ekki þarf að aðlaga skammta Maviret út frá kynþætti eða uppruna.

Kyn/þyngd

Ekki þarf að aðlaga skammta Maviret út frá kyni eða líkamsþyngd.

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga skammta Maviret hjá öldruðum sjúklingum. Greining á lyfjahvörfum þýðis hjá sjúklingum með lifrarbólgu C sýndi að á aldursbilinu (18 til 88 ára) hefur aldur engin klínísk marktæk áhrif á útsetningu fyrir glecapreviri eða pibrentasviri.

Skert nýrnastarfsemi

AUC fyrir glecaprevir og pibrentasvir jókst ≤ 56% hjá þeim sem ekki eru með lifrarbólgu C með vægt skerta, meðalskerta, alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða með lokastigsnýrnasjúkdóm sem ekki eru í skilun miðað við þá sem eru með eðlilega nýrnastarfsemi. AUC fyrir glecaprevir og pibrentasvir var svipað óháð skilun (≤ 18% munur) hjá þeim sem eru ekki með lifrarbólgu C en eru háðir skilun. Í greiningu á lyfjahvörfum þýðis hjá sjúklingum með lifrarbólgu C var AUC fyrir glecaprevir 86% hærra og 54% hærra fyrir pibrentasvir hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm, óháð skilun miðað við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Búast má við meiri aukningu þegar tekið er tillit til óbundinnar þéttni.

Í heildina voru breytingar á útsetningu fyrir Maviret hjá sjúklingum með lifrarbólgu C með skerta nýrnastarfsemi óháð skilun ekki marktækar klínískt.

Skert lifrarstarfsemi

Við klíníska skammta var AUC fyrir glecaprevir 33% hærra hjá þeim sem eru með Child-Pugh A en hjá þeim sem ekki eru með lifrarbólgu C með eðlilega lifrarstarfsemi, 100% hærra hjá þeim sem eru með Child-Pugh B og 11-falt hærra hjá þeim sem eru með Child-Pugh C. AUC fyrir pibrentasvir var svipað hjá þeim sem eru með Child-Pugh A, 26% hærra hjá þeim sem eru með Child-Pugh B og 114% hærra hjá þeim sem eru með Child-Pugh C. Búast má við meiri aukningu þegar tekið er tillit til óbundinnar þéttni.

Greining á lyfjahvörfum þýðis sýndi að eftir gjöf Maviret hjá sjúklingum með lifrarbólgu C með skorpulifur en starfhæfa lifur var útsetning fyrir glecapreviri u.þ.b. 2-föld og útsetning fyrir pibrentasviri var svipuð og hjá sjúklingum með lifrarbólgu C án skorpulifrar. Orsakir fyrir mismun milli útsetningar glecaprevirs í sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C með eða án skorpulifrar er ekki þekkt.

5.3Forklínískar upplýsingar

Glecaprevir og pibrentasvir höfðu ekki eiturverkun á erfðaefni í röð in vitro eða in vivo greininga þ.m.t. stökkbreytandi áhrif í bakteríum, litningafrávik í eitilfrumum úr útæðablóði manna og in vivo

smákjarnaprófi hjá nagdýrum. Rannsóknir á krabbameinvaldandi áhrifum glecaprevirs og pibrentasvirs hafa ekki verið gerðar.

Engin áhrif á pörun eða frjósemi hvorki hjá kven- né karldýrum sáust eða áhrif á þroska snemma á fósturvísisskeiði hjá nagdýrum við stærsta skammt sem prófaður var. Altæk útsetning (AUC) fyrir glecapreviri og pibrentasviri var u.þ.b. 63 og 102-falt hærri í sömu röð en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt.

Í rannsóknum á æxlun hjá dýrum komu engar aukaverkanir á þroska fram þegar hvort virka efni Maviret fyrir sig var gefið meðan á líffæramyndun stóð við útsetningu sem var allt að 53-föld (rottur; glecaprevir) eða 51- og 1,5-föld (mýs og kanínur í sömu röð; pibrentasvir) hærri en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt af Maviret. Eiturverkun hjá móðurdýri (lystarleysi, minni líkamsþyngd og minni þyngdaraukning) með einhverjum eiturverkunum á fósturvísa (aukning á missi eftir hreiðrun og fósturvisnun og lækkun á meðalþyngd fósturs), útilokaði getu til að meta glecaprevir í kanínum við klíníska útsetningu. Með hvorugu efninu sáust áhrif í rannsóknum á þroska nagdýra fyrir og eftir fæðingu þegar altæk útsetning fyrir glecapreviri og pibrentasviri hjá móður (AUC) var u.þ.b. 47 og 74-falt hærri í sömu röð en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt. Óbreytt glecaprevir var aðalefnið sem sást í mjólk hjá mjólkandi rottum án áhrifa á unga á spena. Pibrentasvir var eina efnið sem sást í mjólk hjá mjólkandi rottum án áhrifa á unga á spena.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

Copovidon (Tegund K 28)

E-vítamín (tocopherol) polyethylenglycol succinat

Vatnlaus kísilkvoða

Propylenglycol monocaprylat (Tegund II)

Croscarmellosa natríum

Natríumsterylfumarat

Filmuhúð:

Hypromellosa 2910 (E464)

Laktósaeinhýdrat

Titantvíoxíð

Macrogol 3350

Rautt járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

30 mánuðir.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/PE/PCTFE álþynnur í þynnupakkningum.

Pakkning með 84 (4 x 21) filmuhúðuðum töflum.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/17/1213/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf