Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Veldu tungumál

Memantine Accord (memantine hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N06DX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsMemantine Accord
ATC-kóðiN06DX01
Efnimemantine hydrochloride
FramleiðandiAccord Healthcare Limited

1.HEITI LYFS

Memantine Accord 10 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 10 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 8,31 mg af memantíni. Hjálparefni með þekkta verkun: hver filmuhúðuð tafla inniheldur 183,13 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvít, aflöng, filmuhúðuð tafla með deiliskoru og ígreyptu „MT“ sem skipt er í tvennt af deiliskorunni á annarri hliðinni og „10“ sem skipt er í tvennt af deiliskorunni á hinni hliðinni.

Töflunni má skipta í jafna skammta.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð sjúklinga sem haldnir eru miðlungs til alvarlegum Alzheimers-sjúkdómi.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Eingöngu læknir sem hefur reynslu af greiningu og meðferð Alzheimers-vitglapa skal hefja meðferð og hafa umsjón með henni. Aðeins skal hefja meðferð ef kostur er á tilsjónarmanni sem hefur reglulegt eftirlit með lyfjatöku sjúklingsins. Greiningu skal framkvæma samkvæmt núgildandi leiðbeiningum. Endurmeta skal þol fyrir memantíni og skömmtun reglulega, helst innan þriggja mánaða frá upphafi meðferðar. Eftir það á að endurmeta klínískan ávinning af memantíni og hversu vel sjúklingurinn þolir meðferðina reglulega samkvæmt gildandi klínískum leiðbeiningum. Halda má viðhaldsmeðferð áfram meðan ávinningur er af meðferðinni og sjúklingurinn þolir meðferð með memantíni. Þegar vissa fyrir lækningalegum áhrifum er ekki lengur til staðar eða ef sjúklingurinn þolir ekki meðferðina ætti að íhuga að hætta henni.

Skammtar

Gefa skal Memantine Accord einu sinni á dag og taka lyfið á sama tíma á hverjum degi.

Fullorðnir

Skammtatítrun

Hámarks dagsskammtur er 20 mg. Til að draga úr líkum á aukaverkunum er skammtur hækkaður um 5 mg á viku fyrstu þrjár vikurnar upp að viðhaldsskammti sem hér segir:

Vika 1 (dagur 1-7):

Sjúklingurinn skal taka hálfa 10 mg filmuhúðaða töflu (5 mg) á dag í 7 daga.

Vika 2 (dagur 8-14):

Sjúklingurinn skal taka eina 10 mg filmuhúðaða töflu (10 mg) á dag í 7 daga.

Vika 3 (dagur 15-21)

Sjúklingurinn skal taka eina og hálfa 10 mg filmuhúðaða töflu (15 mg) á dag í 7 daga.

Frá 4. viku:

Sjúklingurinn skal taka tvær 10 mg filmuhúðaðar töflur (20 mg) á dag.

Viðhaldsskammtur

Ráðlagður viðhaldsskammtur er 20 mg á dag.

Aldraðir

Klínískar rannsóknir benda til þess að ráðlagður skammtur fyrir sjúklinga yfir 65 ára aldri sé 20 mg á dag (tvær 10 mg töflur einu sinni á dag) eins og lýst var hér að framan.

Börn

Ekki er mælt með notkun Memantine Accord hjá börnum undir 18 ára aldri vegna skorts á upplýsingum um öryggi og virkni.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með lítillega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 50-80 ml/mín) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-49 ml/mín) á dagskammturinn að vera 10 mg. Ef lyfið þolist vel eftir a.m.k. 7 daga meðferð má auka skammtinn í allt að 20 mg/dag samkvæmt venjulegu skammtaaðlögunarskema. Hjá sjúklingum með mjög skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 5-29 ml/mín) á dagskammturinn að vera 10 mg.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A og Child-Pugh B) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun memantíns hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki er mælt með lyfjagjöf Memantine Accord hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Lyfjagjöf

Taka má filmuhúðuðu töflurnar með eða án fæðu.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mælt er með að sérstök varúð sé viðhöfð þegar í hlut eiga sjúklingar með flogaveiki, fyrri sögu um rykkjakrampa eða sjúklingar sem eru í aukinni hættu á að fá flogaveiki.

Rétt er að forðast samhliða notkun N-methýl-D-aspartats (NMDA) blokka á borð við amantadín, ketamín eða dextrómetorfan. Þessi efni verka á sömu viðtaka og memantín og því geta aukaverkanir (einkum tengdar miðtaugakerfi) verið tíðari eða sterkari (sjá einnig kafla 4.5).

Sumir þættir sem geta hækkað sýrustig í þvagi (sjá kafla 5.2 „Brotthvarf“ geta krafist strangs eftirlits með sjúklingi. Meðal slíkra þátta eru gagngerar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í jurtafæði, eða inntaka hárra skammta sýrubindandi lyfja. Einnig getur sýrustig í þvagi hækkað vegna nýrnapíplublóðsýringar eða alvarlegra þvagfærasýkinga af völdum Proteus baktería.

Við flestar klínískar rannsóknir voru sjúklingar sem nýlega höfðu fengið hjartaáfall, ómeðhöndlaða blóðríkishjartabilun (NYHA III-IV) eða óheftan, háan blóðþrýsting útilokaðir. Þar af leiðandi liggja litlar upplýsingar fyrir og þarf að fylgjast vel með sjúklingum sem hafa orðið fyrir ofangreindu.

Hjálparefni

Memantine Accord inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Vegna lyfjafræðilegra áhrifa memantíns og verkunarmáta kann að verða vart við eftirfarandi milliverkanir:

Verkunarmáti bendir til þess að áhrif L-dópa, dópamínvirkra efna og andkólínvirkra efna geti aukist við samtímis meðferð með NMDA-blokkum, svo sem memantíni. Draga kann úr áhrifum barbitúrsýrusambanda og sefandi lyfja. Samtímis gjöf memantíns og krampalosandi efnanna, dantrólens eða baklófens, getur breytt áhrifum þeirra og leiðrétting á skammti kann að vera nauðsynleg.

Samtímis notkun memantíns og amantadíns ber að forðast, þar sem henni fylgir hætta á geðrofi vegna lyfjaeitrunar. Bæði efnasamböndin eru efnafræðilega skyld NMDA-blokka. Sama kann að eiga við um ketamín og dextrómetorfan (sjá einnig kafla 4.4). Skýrsla hefur verið birt um eitt tilvik um hugsanlega hættu af samspili memantíns og fenýtóíns.

Önnur virk efni á borð víð címetidín, ranitidín, prókaínamíð, kínidín, kínín og nikótín nýta sama katjóníska flutningskerfið um nýrun og amantadín og samvirkni þeirra við memantín gæti leitt til hættu á auknum sermisstyrk.

Möguleiki er á að blóðgildi hýdróklórthíazíðs (HCT) lækki þegar memantin er gefið samhliða HCT eða einhverri samsetningu með HCT.

Einstaka tilvik af hækkun á INR gildum (international normalized ratio) hafa verið tilkynnt, eftir að lyfið kom á markað, hjá sjúklingum sem eru samtímis á warfarínmeðferð. Þó ekki hafi verið sýnt fram á orsakasamhengi þarna á milli, er mælt með því að fylgst sé náið með próthrombíntíma eða INR gildum hjá þeim sjúklingum sem eru samtímis í meðferð með blóðþynningarlyfjum til inntöku.

Íeinskammta lyfjahvarfarannsóknum hjá ungum, heilbrigðum einstaklingum komu ekki fram neinar milliverkanir sem máli skipta milli virkra efna memantíns og glýbúríð/metformín eða dónezepíl.

Íklínískri rannsókn á ungum, heilbrigðum einstaklingum komu ekki fram nein áhrif sem máli skipta af memantíni á lyfjahvörf galantamíns.

Memantín hamlaði ekki CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín-mónó-oxýgenasa, epoxíð-hýdrólasa eða súlfateringu in vitro.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Hvað varðar memantín liggja engar klínískar upplýsingar fyrir um notkun á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum benda til þess að lyfið geti hugsanlega dregið úr vexti í legi við styrk sem er áþekkur eða lítið eitt hærri en styrkur hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Hugsanleg hætta sem mönnum stafar af þessu er ekki þekkt. Memantín ætti ekki að taka á meðgöngu nema augljósa nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki liggur fyrir hvort memantín berst í brjóstamjólk en með tilliti til fitusækni efnisins telst það líklegt. Konur sem taka memantín ættu ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Ekki er þekkt hvort memantín hefur áhrif á frjósemi þar sem engar upplýsingar liggja fyrir.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Miðlungs til alvarlegur Alzheimers-sjúkdómur skerðir yfirleitt aksturshæfni manna og dregur úr getu þeirra til að nota vélar. Auk þess hefur memantín lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla og skal því brýna sérstaklega fyrir sjúklingum utan stofnana að gæta varúðar.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Í klínískum rannsóknum á vægum til alvarlegum vitglöpum, þar sem 1.784 sjúklingar voru

meðhöndlaðir með memantíni og 1.595 voru meðhöndlaðir með lyfleysu, var heildartíðni aukaverkana hjá þeim sem fengu memantín eins og hjá þeim sem fengu lyfleysu; aukaverkanirnar voru venjulega vægar til miðlungs alvarlegar. Algengustu aukaverkanirnar sem komu oftar fram hjá memantín hópnum en lyfleysu hópnum, voru svimi (6,3 % á móti 5,6 %), höfuðverkur (5,2 % á móti 3,9 %), hægðatregða (4,6 % á móti 2,6 %), svefnhöfgi (3,4 % á móti 2,2 %) og háþrýstingur (4,1 % á móti 2,8 %).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkununum sem fram koma í töflunni hér á eftir hefur verið safnað saman úr klínískum rannsóknum með memantíni og eftir að lyfið kom á markað. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkanir eru settar upp samkvæmt líffærakerfum og eru eftirfarandi viðmið notuð: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), ekki þekkt (ekki hægt að áætla fjöldann út frá fyrirliggjandi gögnum).

Sýkingar af völdum sýkla og

Sjaldgæfar

Sveppasýkingar

sníkjudýra

 

 

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi fyrir lyfinu

Geðræn vandamál

Algengar

Svefnhöfgi

 

Sjaldgæfar

Ringlun

 

Sjaldgæfar

Ofskynjanir1

 

Tíðni ekki þekkt

Geðrofseinkenni2

Taugakerfi

Algengar

Sundl

 

Algengar

Jafnvægistruflanir

 

Sjaldgæfar

Óeðlilegt göngulag

 

Koma örsjaldan

Krampar

 

fyrir

 

Hjarta

Sjaldgæfar

Hjartabilun

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

 

Sjaldgæfar

Segamyndun/segarek í bláæðum

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

Andþrengsli

Meltingarfæri

Algengar

Hægðatregða

 

Sjaldgæfar

Uppköst

 

Tíðni ekki þekkt

Brisbólga2

Lifur og gall

Algengar

Hækkun lifrarprófa

 

Tíðni ekki þekkt

Lifrarbólga

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Höfuðverkur

aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar

Þreyta

1 Ofskynjanir hafa aðallega komið fram hjá sjúklingum með alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm. 2 Skýrt hefur verið frá einstaka tilvikum eftir að lyfið kom á markað.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Samband hefur verið sett milli Alzheimers-sjúkdóms og þunglyndis, sjálfsvígshugsana og sjálfsvíga. Tilvik um þetta hafa verið tilkynnt hjá sjúklingum í meðferð með memantíni eftir að lyfið kom á markað.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Lítil reynsla er af ofskömmtun í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu.

Einkenni: Tiltölulega stórir ofskammtar (200 mg og 105 mg/dag í 3 daga) hafa annaðhvort aðeins verið tengdir einkennum um þreytu, magnleysi og/eða niðurgangi eða engum einkennum. Í neðangreindum ofskömmtunartilvikum fengu sjúklingar einkenni frá miðtaugakerfi (ringlun, syfja, svefnhöfgi, svimi, æsingur, árásargirni, ofskynjanir og truflanir á göngulagi) og/eða frá meltingarfærum (uppköst og niðurgangur) eftir 140 mg eða óþekkta skammtastærð.

Íöfgafyllsta ofskömmtunartilvikinu lifði sjúklingurinn af inntöku á alls 2.000 mg af memantíni með áhrifum á miðtaugakerfi (10 daga dá og síðar tvísýni og æsingur). Sjúklingurinn fékk einkennameðferð og blóðvökvatöku (plasmapheresis). Sjúklingurinn náði sér án varanlegra afleiðinga.

Íöðru tilviki um stóran ofskammt lifði sjúklingurinn einnig af og náði sér. Sjúklingurinn hafði tekið 400 mg af memantíni inn um munn. Sjúklingurinn fann fyrir einkennum frá miðtaugakerfi eins og eirðarleysi, geðrofi, sjónrænum ofskynjunum, forstigi krampakasta (proconvulsiveness), svefnhöfga, hugstoli og meðvitundarleysi.

Meðferð: Í ofskömmtunartilvikum á að beita einkennameðferð. Ekkert sértækt móteitur er til vegna eitrunar eða ofskömmtunar. Beita skal venjulegum klínískum aðferðum til losunar á virka efninu, t.d. magaskolun, lyfjakol (truflun á mögulegri lifrar-þarma hringrás), þvagsýringu, þvingaðri þvagræsingu, eins og við á.

Komi fram einkenni almennrar yfirörvunar miðtaugakerfis, skal íhuga nákvæma klíníska einkennameðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur lyf við heilabilun, ATC-flokkur: N06DX01.

Æ sterkari vísbendingar eru um að röskun glútamatvirkra taugaboða, einkum við NMDA-viðtaka, stuðli bæði að sýnilegum einkennum og sjúkdómsþróunar vitglapa af völdum taugahrörnunar.

Memantín er spennuháður, með hóflega sækni, ekki samkeppnis NMDA-viðtakablokki. Það dregur úr áhrifum óeðlilega háum gildum glútamats sem geta leitt til starfstruflunar taugafrumna.

Klínískar rannsóknir:

Grundvallarrannsókn á einlyfja meðferð var gerð hjá samtals 252 sjúklingum utan stofnana með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (heildarstigatala vitræns mats (MMSE)á grunnlínu 3-14). Rannsóknin sýndi gagnleg áhrif memantínmeðferðar í samanburði við lyfleysu eftir sex mánuði („observed cases analysis“ fyrir álit læknis á breytingu byggt á viðtali (CIBIC-plús): p = 0,025; Samvinnurannsókn á Alzheimer sjúkdómi – daglegt líf og starf (ADCS-ADLsev): p = 0,003; alvarleg skerðing (SIB): p = 0,002).

Grundvallarrannsókn á einlyfjameðferð með memantíni var gerð hjá 403 sjúklingum með vægan til miðlungs Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 10-22). Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með memantíni komu fram tölfræðilega marktækt betri áhrif en hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu við aðal endapunkta: skali varðandi mat á Alzheimer sjúkdómi (ADAS-cog) (p = 0,003) og CIBIC-plus (p = 0,004) í 24. viku, síðustu athugun haldið áfram (LOCF). Í annarri slembiraðaðri rannsókn á einlyfja meðferð á vægum til miðlungs Alzheimers-sjúkdómi tóku 470 sjúklingar þátt (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 11-23). Í framsýnu frumgreiningunni (prospectively defined primary analysis) fengust ekki tölfræðilega marktækar niðurstöður við aðal endapunkt virkni (primary efficacy endpoint) eftir 24 vikur.

Í safngreiningu (meta-analysis) á sjúklingum með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala < 20) á III. stigs, 6 mánaða rannsóknunum sex, með samanburði við lyfleysu (þar með talið einlyfja meðferðar rannsóknir og rannsóknir þar sem sjúklingarnir voru á óbreyttum skammti acetýlkólínesterasa hemla) kom í ljós tölfræðilega marktækt meiri áhrif hjá memantínmeðhöndluðum sjúklingum á skilvits-, heildar- og starfrænt svið. Þegar samtímis versnun á öllum þremur sviðum kom fram hjá sjúklingum, sýndu niðurstöður tölfræðilega marktæk áhrif memantíns í að draga úr versnun, þar sem tvisvar sinnum fleiri sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu en þeir sem fengu memantín, sýndu versnun á öllum sviðunum þremur (21 % á móti 11 %,

p < 0,0001).

5.2Lyfjahvörf

Frásog:

Aðgengi memantíns er u.þ.b. 100 %. tmax er þrjár til átta klukkustundir. Ekkert bendir til þess að matur hafi áhrif á frásog memantíns.

Dreifing:

Daglegir 20 mg skammtar leiða til stöðugrar þéttni memantíns í sermi á bilinu 70-150 ng/ml (0,5-1 µmol) með miklum frávikum milli einstaklinga. Þegar gefnir voru dagskammtar á bilinu 5-30 mg reiknaðist út 0,52 meðalhlutfall mænuvökva (CSF)/sermis. Dreifirúmmál er um 10 l/kg. Prótínbinding memantíns í blóðvökva er um 45 %.

Umbrot:

Ímönnum er um 80 % memantínskyldra efna í blóðrás til staðar sem móðurefnið. Helstu umbrotsefni í mönnum eru N-3,5-dímethý--glúdantan, ísomerblanda 4- og 6-hýdroxýmemantín og 1-nítrósó-3,5-dímetýl-adamantan. Ekkert þessara umbrotsefna sýnir blokkun á NMDA. Ekki hefur orðið vart neinna cýtókróm-P 450 umbrota in vitro.

Írannsókn þar sem notað var geislavirkt 14C-memantín til inntöku, skildist að meðaltali 84 % skammtsins innan 20 daga út, þar af voru rúm 99 % útskilin um nýru.

Brotthvarf:

Memantín skilst út í einsveldisfalli með lokastuðul t½ 60-100 klukkustundir. Hjá sjálfboðaliðum með óskerta nýrnastarfsemi er heildarúthreinsun (Cltot) um 170 ml/mín/1,73 m2 og hluti heildarúthreinsunar úr nýrum næst með píplaseytingu.

Við nýrnaferlið kemur endurupptaka píplanna einnig við sögu, líklega fyrir milligöngu katjónaflutningspróteina. Útskilnaðarhraði memantíns um nýru þegar þvagið er basískt getur lækkað 7-9 falt (sjá kafla 4.4). Þvagið getur orðið basískt vegna gagngerrar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í jurtafæði, eða neyslu hárra skammta sýrubindandi lyfja.

Línulegt samband:

Rannsóknir á sjálfboðaliðum hafa sýnt fram á línuleg lyfjahvörf í skömmtum á bilinu 10-40 mg.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa:

Við 20 mg dagskammt memantíns er magn í mænuvökva (CSF) í samræmi við ki-gildi (ki = hömlunarfasti) memantíns, sem er 0,5 µmol í framanverðum heilaberki manna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Ískammtímarannsóknum á rottum veldur memantín, líkt og aðrir NMDA-blokkar, blöðrumyndun og drepi (Olney-skemmdir) í taugafrumum, en eingöngu eftir skammta sem leiddu til mjög mikillar tímabundinnar uppsöfnunar í sermi. Ósamhæfni hreyfinga (ataxia) og önnur forklínísk einkenni hafa verið undanfari blöðrumyndunar og dreps. Þar sem hvorki hefur orðið vart þessara áhrifa í langtíma rannsóknum á nagdýrum né á öðrum dýrum er klínískt gildi þessara niðurstaðna ekki þekkt.

Augnbreytinga varð vart tilviljanakennt í eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá nagdýrum

og hundum, en ekki hjá öpum. Sérstök augnskoðun í klínískum rannsóknum á memantíni leiddi ekki í ljós neinar augnbreytingar.

Í nagdýrum varð vart við skerðingu fosfólípíða í gleypifrumum lungna vegna uppsöfnunar memantíns í leysiögnum. Þessi áhrif eru þekkt hjá öðrum virkum efnum með katjóníska vatns- og fitudræga eiginleika. Hugsanlega eru tengsl milli uppsöfnunarinnar og blöðrumyndunarinnar sem sást í lungunum. Þessara áhrifa varð aðeins vart við stóra skammta hjá nagdýrum. Klínískt gildi þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Ekki varð vart neinnar litningaeiturvirkni eftir memantínpróf í stöðluðum rannsóknum. Ekkert benti til krabbameinsvalda í ævilöngum rannsóknum á músum og rottum. Memantín var ekki vansköpunarvaldur í rottum og kanínum, jafnvel við skammta með eituráhrif á móður og ekki varð vart neikvæðra áhrifa memantíns á frjósemi. Í rottum varð vart minni fósturvaxtar við skammta áþekka eða lítið eitt stærri en skammta manna.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat Örkristölluð sellulósa Kísill, vatnsfrí kvoða Crospóvídon Magnesíumsterat

Töfluhúð

Hýprómellósa

Pólýsorbat 80

Makrógól 400

Títantvíoxíð (E 171)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5Gerð íláts og innihald

Þynnupakkningar sem innihalda annaðhvort 7, 10, 14 eða 20 töflur á hverri þynnu (PVC/PE/PVDC-álþynna).

Hægt er að fá pakka með 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100 eða 112 töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319 Pinner road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/880/001

EU/1/13/880/002

EU/1/13/880/003

EU/1/13/880/004

EU/1/13/880/005

EU/1/13/880/006

EU/1/13/880/007

EU/1/13/880/008

EU/1/13/880/014

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: . 04-12-2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Memantine Accord 20 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 20 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 16,62 mg af memantíni.

Hjálparefni með þekkta verkun: hver filmuhúðuð tafla inniheldur 295,18 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Ljósrauð til grárauð, aflöng, filmuhúðuð tafla með deiliskoru og ígreyptu „MT“ sem skipt er í tvennt af deiliskorunni á annarri hliðinni og „20“ sem skipt er í tvennt af deiliskorunni á hinni hliðinni. Töflunni má skipta í jafna skammta.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð sjúklinga sem haldnir eru miðlungs til alvarlegum Alzheimers-sjúkdómi.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Eingöngu læknir sem hefur reynslu af greiningu og meðferð Alzheimers-vitglapa skal hefja meðferð og hafa umsjón með henni. Aðeins skal hefja meðferð ef kostur er á tilsjónarmanni sem hefur reglulegt eftirlit með lyfjatöku sjúklingsins. Greiningu skal framkvæma samkvæmt núgildandi leiðbeiningum. Endurmeta skal þol fyrir memantíni og skömmtun reglulega, helst innan þriggja mánaða frá upphafi meðferðar. Eftir það á að endurmeta klínískan ávinning af memantíni og hversu vel sjúklingurinn þolir meðferðina reglulega samkvæmt gildandi klínískum leiðbeiningum. Halda má viðhaldsmeðferð áfram meðan ávinningur er af meðferðinni og sjúklingurinn þolir meðferð með memantíni. Þegar vissa fyrir lækningalegum áhrifum er ekki lengur til staðar eða ef sjúklingurinn þolir ekki meðferðina ætti að íhuga að hætta henni.

Skammtar

Gefa skal Memantine Accord einu sinni á dag og taka lyfið á sama tíma á hverjum degi.

Fullorðnir

Skammtatítrun

Hámarks dagsskammtur er 20 mg. Til að draga úr líkum á aukaverkunum er skammtur hækkaður um 5 mg á viku fyrstu þrjár vikurnar upp að viðhaldsskammti sem hér segir. Til eru töflur með öðrum styrk til að auka skammta.

Vika 1 (dagur 1-7):

Sjúklingurinn skal taka eina 5 mg filmuhúðaða töflu á dag í 7 daga.

Vika 2 (dagur 8-14):

Sjúklingurinn skal taka eina 10 mg filmuhúðaða töflu á dag í 7 daga.

Vika 3 (dagur 15-21)

Sjúklingurinn skal taka eina 15 mg filmuhúðaða töflu á dag í 7 daga.

Frá 4. viku:

Sjúklingurinn skal taka eina 20 mg filmuhúðaða töflu á dag.

Viðhaldsskammtur

Ráðlagður viðhaldsskammtur er 20 mg á dag.

Aldraðir

Klínískar rannsóknir benda til þess að ráðlagður skammtur fyrir sjúklinga yfir 65 ára aldri sé 20 mg á dag eins og lýst var hér að framan.

Börn

Ekki er mælt með notkun Memantine Accord hjá börnum undir 18 ára aldri vegna skorts á upplýsingum um öryggi og virkni.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með lítillega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 50-80 ml/mín) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-49 ml/mín) á dagskammturinn að vera10 mg. Ef lyfið þolist vel eftir a.m.k. 7 daga meðferð má auka skammtinn í allt að 20 mg/dag samkvæmt venjulegu skammtaaðlögunarskema. Hjá sjúklingum með mjög skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 5-29 ml/mín) á dagskammturinn að vera 10 mg.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A og Child-Pugh B) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun memantíns hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki er mælt með lyfjagjöf Memantine Accord hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Lyfjagjöf

Taka má filmuhúðuðu töflurnar með eða án fæðu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mælt er með að sérstök varúð sé viðhöfð þegar í hlut eiga sjúklingar með flogaveiki, fyrri sögu um rykkjakrampa eða sjúklingar sem eru í aukinni hættu á að fá flogaveiki.

Rétt er að forðast samhliða notkun N-methýl-D-aspartats (NMDA) blokka á borð við amantadín, ketamín eða dextrómetorfan. Þessi efni verka á sömu viðtaka og memantín og því geta aukaverkanir (einkum tengdar miðtaugakerfi) verið tíðari eða sterkari (sjá einnig kafla 4.5).

Sumir þættir sem geta hækkað sýrustig í þvagi (sjá kafla 5.2 „Brotthvarf“ geta krafist strangs eftirlits með sjúklingi. Meðal slíkra þátta eru gagngerar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í jurtafæði, eða inntaka hárra skammta sýrubindandi lyfja. Einnig getur sýrustig í þvagi hækkað vegna nýrnapíplublóðsýringar eða alvarlegra þvagfærasýkinga af völdum Proteus baktería.

Við flestar klínískar rannsóknir voru sjúklingar sem nýlega höfðu fengið hjartaáfall, ómeðhöndlaða blóðríkishjartabilun (NYHA III-IV) eða óheftan, háan blóðþrýsting útilokaðir. Þar af leiðandi liggja litlar upplýsingar fyrir og þarf að fylgjast vel með sjúklingum sem hafa orðið fyrir ofangreindu.

Hjálparefni Memantine Accord inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Vegna lyfjafræðilegra áhrifa memantíns og verkunarmáta kann að verða vart við eftirfarandi milliverkanir:

Verkunarmáti bendir til þess að áhrif L-dópa, dópamínvirkra efna og andkólínvirkra efna geti aukist við samtímis meðferð með NMDA-blokkum, svo sem memantíni. Draga kann úr áhrifum barbitúrsýrusambanda og sefandi lyfja. Samtímis gjöf memantíns og krampalosandi efnanna, dantrólens eða baklófens, getur breytt áhrifum þeirra og leiðrétting á skammti kann að vera nauðsynleg.

Samtímis notkun memantíns og amantadíns ber að forðast, þar sem henni fylgir hætta á geðrofi vegna lyfjaeitrunar. Bæði efnasamböndin eru efnafræðilega skyld NMDA-blokka. Sama kann að eiga við um ketamín og dextrómetorfan (sjá einnig kafla 4.4). Skýrsla hefur verið birt um eitt tilvik um hugsanlega hættu af samspili memantíns og fenýtóíns.

Önnur virk efni á borð víð címetidín, ranitidín, prókaínamíð, kínidín, kínín og nikótín nýta sama katjóníska flutningskerfið um nýrun og amantadín og samvirkni þeirra við memantín gæti leitt til hættu á auknum sermisstyrk.

Möguleiki er á að blóðgildi hýdróklórthíazíðs (HCT) lækki þegar memantin er gefið samhliða HCT eða einhverri samsetningu með HCT.

Einstaka tilvik af hækkun á INR gildum (international normalized ratio) hafa verið tilkynnt, eftir að lyfið kom á markað, hjá sjúklingum sem eru samtímis á warfarínmeðferð. Þó ekki hafi verið sýnt fram á orsakasamhengi þarna á milli, er mælt með því að fylgst sé náið með próthrombíntíma eða INR gildum hjá þeim sjúklingum sem eru samtímis í meðferð með blóðþynningarlyfjum til inntöku.

Íeinskammta lyfjahvarfarannsóknum hjá ungum, heilbrigðum einstaklingum komu ekki fram neinar milliverkanir sem máli skipta milli virkra efna memantíns og glýbúríð/metformín eða dónezepíl.

Íklínískri rannsókn á ungum, heilbrigðum einstaklingum komu ekki fram nein áhrif sem máli skipta af memantíni á lyfjahvörf galantamíns.

Memantín hamlaði ekki CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín-mónó-oxýgenasa, epoxíð-hýdrólasa eða súlfateringu in vitro.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Hvað varðar memantín liggja engar klínískar upplýsingar fyrir um notkun á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum benda til þess að lyfið geti hugsanlega dregið úr vexti í legi við styrk sem er áþekkur eða lítið eitt hærri en styrkur hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Hugsanleg hætta sem mönnum stafar af þessu er ekki þekkt. Memantín ætti ekki að taka á meðgöngu nema augljósa nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki liggur fyrir hvort memantín berst í brjóstamjólk en með tilliti til fitusækni efnisins telst það líklegt. Konur sem taka memantín ættu ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Ekki er þekkt hvort memantín hefur áhrif á frjósemi þar sem engar upplýsingar liggja fyrir.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Miðlungs til alvarlegur Alzheimers-sjúkdómur skerðir yfirleitt aksturshæfni manna og dregur úr getu þeirra til að nota vélar. Auk þess hefur memantín lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla og skal því brýna sérstaklega fyrir sjúklingum utan stofnana að gæta varúðar.

4.8 Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Í klínískum rannsóknum á vægum til alvarlegum vitglöpum, þar sem 1.784 sjúklingar voru meðhöndlaðir með memantíni og 1.595 voru meðhöndlaðir með lyfleysu, var heildartíðni aukaverkana hjá þeim sem fengu memantín eins og hjá þeim sem fengu lyfleysu; aukaverkanirnar voru venjulega vægar til miðlungs alvarlegar. Algengustu aukaverkanirnar sem komu oftar fram hjá memantín hópnum en lyfleysu hópnum, voru svimi (6,3 % á móti 5,6 %), höfuðverkur (5,2 % á móti 3,9 %), hægðatregða (4,6 % á móti 2,6 %), svefnhöfgi (3,4 % á móti 2,2 %) og háþrýstingur (4,1 % á móti 2,8 %).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkununum sem fram koma í töflunni hér á eftir hefur verið safnað saman úr klínískum rannsóknum með memantíni og eftir að lyfið kom á markað. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkanir eru settar upp samkvæmt líffærakerfum og eru eftirfarandi viðmið notuð: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), ekki þekkt (ekki hægt að áætla fjöldann út frá fyrirliggjandi gögnum).

Sýkingar af völdum sýkla og

Sjaldgæfar

Sveppasýkingar

sníkjudýra

 

 

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi fyrir lyfinu

Geðræn vandamál

Algengar

Svefnhöfgi

 

Sjaldgæfar

Ringlun

 

Sjaldgæfar

Ofskynjanir1

 

Tíðni ekki þekkt

Geðrofseinkenni2

Taugakerfi

Algengar

Sundl

 

Algengar

Jafnvægistruflanir

 

Sjaldgæfar

Óeðlilegt göngulag

 

Koma örsjaldan

Krampar

 

fyrir

 

Hjarta

Sjaldgæfar

Hjartabilun

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

 

Sjaldgæfar

Segamyndun/segarek í bláæðum

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

Andþrengsli

Meltingarfæri

Algengar

Hægðatregða

 

Sjaldgæfar

Uppköst

 

Tíðni ekki þekkt

Brisbólga2

Lifur og gall

Algengar

Hækkun lifrarprófa

 

Tíðni ekki þekkt

Lifrarbólga

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Höfuðverkur

aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar

Þreyta

1 Ofskynjanir hafa aðallega komið fram hjá sjúklingum með alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm. 2 Skýrt hefur verið frá einstaka tilvikum eftir að lyfið kom á markað.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Samband hefur verið sett milli Alzheimers-sjúkdóms og þunglyndis, sjálfsvígshugsana og sjálfsvíga. Tilvik um þetta hafa verið tilkynnt hjá sjúklingum í meðferð með memantíni eftir að lyfið kom á markað.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Lítil reynsla er af ofskömmtun í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu.

Einkenni: Tiltölulega stórir ofskammtar (200 mg og 105 mg/dag í 3 daga) hafa annaðhvort aðeins verið tengdir einkennum um þreytu, magnleysi og/eða niðurgangi eða engum einkennum. Í neðangreindum ofskömmtunartilvikum fengu sjúklingar einkenni frá miðtaugakerfi (ringlun, syfja, svefnhöfgi, svimi, æsingur, árásargirni, ofskynjanir og truflanir á göngulagi) og/eða frá meltingarfærum (uppköst og niðurgangur) eftir 140 mg eða óþekkta skammtastærð.

Íöfgafyllsta ofskömmtunartilvikinu lifði sjúklingurinn af inntöku á alls 2.000 mg af memantíni með áhrifum á miðtaugakerfi (10 daga dá og síðar tvísýni og æsingur). Sjúklingurinn fékk einkennameðferð og blóðvökvatöku (plasmapheresis). Sjúklingurinn náði sér án varanlegra afleiðinga.

Íöðru tilviki um stóran ofskammt lifði sjúklingurinn einnig af og náði sér. Sjúklingurinn hafði tekið 400 mg af memantíni inn um munn. Sjúklingurinn fann fyrir einkennum frá miðtaugakerfi eins og eirðarleysi, geðrofi, sjónrænum ofskynjunum, forstigi krampakasta (proconvulsiveness), svefnhöfga, hugstoli og meðvitundarleysi.

Meðferð: Í ofskömmtunartilvikum á að beita einkennameðferð. Ekkert sértækt móteitur er til vegna eitrunar eða ofskömmtunar. Beita skal venjulegum klínískum aðferðum til losunar á virka efninu, t.d. magaskolun, lyfjakol (truflun á mögulegri lifrar-þarma hringrás), þvagsýringu, þvingaðri þvagræsingu, eins og við á.

Komi fram einkenni almennrar yfirörvunar miðtaugakerfis, skal íhuga nákvæma klíníska einkennameðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur lyf við heilabilun, ATC-flokkur: N06DX01.

Æ sterkari vísbendingar eru um að röskun glútamatvirkra taugaboða, einkum við NMDA-viðtaka, stuðli bæði að sýnilegum einkennum og sjúkdómsþróunar vitglapa af völdum taugahrörnunar.

Memantín er spennuháður, með hóflega sækni, ekki samkeppnis NMDA-viðtakablokki. Það dregur úr áhrifum óeðlilega háum gildum glútamats sem geta leitt til starfstruflunar taugafrumna.

Klínískar rannsóknir:

Grundvallarrannsókn á einlyfja meðferð var gerð hjá samtals 252 sjúklingum utan stofnana með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (heildarstigatala vitræns mats (MMSE) á grunnlínu 3-14). Rannsóknin sýndi gagnleg áhrif memantínmeðferðar í samanburði við lyfleysu eftir sex mánuði („observed cases analysis“ fyrir læknisviðtal byggt á áliti á breytingu (CIBIC-plús): p = 0,025; Samvinnurannsókn á Alzheimer sjúkdómi – daglegt líf og starf (ADCS-ADLsev): p = 0,003; alvarleg skerðing (SIB): p = 0,002).

Grundvallarrannsókn á einlyfjameðferð með memantíni var gerð hjá 403 sjúklingum með vægan til miðlungs Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 10-22). Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með memantíni komu fram tölfræðilega marktækt betri áhrif en hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu við aðal endapunkta: skali varðandi mat á Alzheimer sjúkdómi (ADAS-cog) (p = 0,003) og CIBIC-plus (p = 0,004) í 24. viku, síðustu athugun haldið áfram (LOCF). Í annarri slembiraðaðri rannsókn á einlyfja meðferð á vægum til miðlungs Alzheimers-sjúkdómi tóku 470 sjúklingar þátt (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 11-23). Í framsýnu frumgreiningunni

(prospectively defined primary analysis) fengust ekki tölfræðilega marktækar niðurstöður við aðal endapunkt virkni (primary efficacy endpoint) eftir 24 vikur.

Í safngreiningu (meta-analysis) á sjúklingum með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala < 20) á III. stigs, 6 mánaða rannsóknunum sex, með samanburði við lyfleysu (þar með talið einlyfja meðferðar rannsóknir og rannsóknir þar sem sjúklingarnir voru á óbreyttum skammti acetýlkólínesterasa hemla) kom í ljós tölfræðilega marktækt meiri áhrif hjá memantínmeðhöndluðum sjúklingum á skilvits-, heildar- og starfrænt svið. Þegar samtímis versnun á öllum þremur sviðum kom fram hjá sjúklingum, sýndu niðurstöður tölfræðilega marktæk áhrif memantíns í að draga úr versnun, þar sem tvisvar sinnum fleiri sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu en þeir sem fengu memantín, sýndu versnun á öllum sviðunum þremur (21 % á móti 11 %,

p < 0,0001).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog:

Aðgengi memantíns er u.þ.b. 100 %. tmax er þrjár til átta klukkustundir. Ekkert bendir til þess að matur hafi áhrif á frásog memantíns.

Dreifing:

Daglegir 20 mg skammtar leiða til stöðugrar þéttni memantíns í sermi á bilinu 70-150 ng/ml (0,5-1 µmol) með miklum frávikum milli einstaklinga. Þegar gefnir voru dagskammtar á bilinu 5-30 mg reiknaðist út 0,52 meðalhlutfall mænuvökva (CSF)/sermis. Dreifirúmmál er um 10 l/kg. Prótínbinding memantíns í blóðvökva er um 45 %.

Umbrot:

Ímönnum er um 80 % memantínskyldra efna í blóðrás til staðar sem móðurefnið. Helstu umbrotsefni í mönnum eru N-3,5-dímethýl-glúdantan, ísomerblanda 4- og 6-hýdroxýmemantín og 1-nítrósó-3,5-dímetýl-adamantan. Ekkert þessara umbrotsefna sýnir blokkun á NMDA. Ekki hefur orðið vart neinna cýtókróm-P 450 umbrota in vitro.

Írannsókn þar sem notað var geislavirkt 14C-memantín til inntöku, skildist að meðaltali 84 % skammtsins innan 20 daga út, þar af voru rúm 99 % útskilin um nýru.

Brotthvarf:

Memantín skilst út í einsveldisfalli með lokastuðul t½ 60 til 100 klukkustundir. Hjá sjálfboðaliðum með óskerta nýrnastarfsemi er heildarúthreinsun (Cltot) um 170 ml/mín/1,73 m2 og hluti heildarúthreinsunar úr nýrum næst með píplaseytingu.

Við nýrnaferlið kemur endurupptaka píplanna einnig við sögu, líklega fyrir milligöngu katjónaflutningspróteina. Útskilnaðarhraði memantíns um nýru þegar þvagið er basískt getur lækkað 7-9 falt (sjá kafla 4.4). Þvagið getur orðið basískt vegna gagngerrar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í jurtafæði, eða neyslu hárra skammta sýrubindandi lyfja.

Línulegt samband:

Rannsóknir á sjálfboðaliðum hafa sýnt fram á línuleg lyfjahvörf í skömmtum á bilinu 10-40 mg.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa:

Við 20 mg dagskammt memantíns er magn í mænuvökva (CSF) í samræmi við ki-gildi (ki = hömlunarfasti) memantíns, sem er 0,5 µmol í framanverðum heilaberki manna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Ískammtímarannsóknum á rottum veldur memantín, líkt og aðrir NMDA-blokkar, blöðrumyndun og drepi (Olney-skemmdir) í taugafrumum, en eingöngu eftir skammta sem leiddu til mjög mikillar tímabundinnar uppsöfnunar í sermi. Ósamhæfni hreyfinga (ataxia) og önnur forklínísk einkenni hafa verið undanfari blöðrumyndunar og dreps. Þar sem hvorki hefur orðið vart þessara áhrifa í langtíma rannsóknum á nagdýrum né á öðrum dýrum er klínískt gildi þessara niðurstaðna ekki þekkt.

Augnbreytinga varð vart tilviljanakennt í eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá nagdýrum og hundum, en ekki hjá öpum. Sérstök augnskoðun í klínískum rannsóknum á memantíni leiddi ekki í ljós neinar augnbreytingar.

Í nagdýrum varð vart við skerðingu fosfólípíða í gleypifrumum lungna vegna uppsöfnunar memantíns í leysiögnum. Þessi áhrif eru þekkt hjá öðrum virkum efnum með katjóníska vatns- og fitudræga eiginleika. Hugsanlega eru tengsl milli uppsöfnunarinnar og blöðrumyndunarinnar sem sást í lungunum. Þessara áhrifa varð aðeins vart við stóra skammta hjá nagdýrum. Klínískt gildi þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Ekki varð vart neinnar litningaeiturvirkni eftir memantínpróf í stöðluðum rannsóknum. Ekkert benti til krabbameinsvalda í ævilöngum rannsóknum á músum og rottum. Memantín var ekki vansköpunarvaldur í rottum og kanínum, jafnvel við skammta með eituráhrif á móður og ekki varð vart neikvæðra áhrifa memantíns á frjósemi. Í rottum varð vart minni fósturvaxtar við skammta áþekka eða lítið eitt stærri en skammta manna.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat Örkristölluð sellulósa Kísill, vatnsfrí kvoða Crospóvídon Magnesíumsterat

Töfluhúð

Hýprómellósa

Pólýsorbat 80

Makrógól 400

Títantvíoxíð (E 171)

Gult og rautt járnoxíð (E 172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5 Gerð íláts og innihald

Þynnupakkningar sem innihalda annað hvort 7, 10, 14 eða 20 töflur í hverriþynnu (PVC/PE/PVDC/álþynna).

Pakkningastærðir fást með 14, 28, 42, 56 eða 98 töflum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319 Pinner road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/880/009

EU/1/13/880/010

EU/1/13/880/011

EU/1/13/880/012

EU/1/13/880/015

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 04-12-2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Memantine Accord 5 mg filmuhúðaðar töflur

Memantine Accord 10 mg filmuhúðaðar töflur

Memantine Accord 15 mg filmuhúðaðar töflur

Memantine Accord 20 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 5 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 4,15 mg af memantíni. Hjálparefni með þekkta verkun: hver filmuhúðuð tafla inniheldur 73,80 mg laktósa (sem einhýdrat).

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 10 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 8,31 mg af memantíni. Hjálparefni með þekkta verkun: hver filmuhúðuð tafla inniheldur 183,13 mg laktósa (sem einhýdrat).

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 15 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 12,46 mg af memantíni. Hjálparefni með þekkta verkun: hver filmuhúðuð tafla inniheldur 221,39 mg laktósa (sem einhýdrat).

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 20 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 16,62 mg af memantíni. Hjálparefni með þekkta verkun: hver filmuhúðuð tafla inniheldur 295,18 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

5 mg filmuhúðuðu töflurnar eru hvítar, aflangar, filmuhúðaðar töflur með ígreyptu „MT“ á annarri hliðinni og „5“ á hinni hliðinni.

10 mg filmuhúðuðu töflurnar eru hvítar, aflangar, filmuhúðaðar töflur með deiliskoru og ígreyptu „MT“ sem skipt er í tvennt af deiliskorunni á annarri hliðinni og „10“ sem skipt er í tvennt af deiliskorunni á hinni hliðinni. Töflunum má skipta í jafna skammta.

15 mg filmuhúðuðu töflurnar eru appelsínugular til gráappelsínugular, aflangar, filmuhúðaðar töflur með ígreyptu „MT“ á annarri hliðinni og „15“ á hinni hliðinni.

20 mg filmuhúðuðu töflurnar eru ljósrauðar til grárauðar, aflangar, filmuhúðaðar töflur með deiliskoru og ígreyptu „MT“ sem skipt er í tvennt af deiliskorunni á annarri hliðinni og „20“ sem skipt er í tvennt af deiliskorunni á hinni hliðinni. Töflunum má skipta í jafna skammta.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð sjúklinga sem haldnir eru miðlungs til alvarlegum Alzheimers-sjúkdómi.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Eingöngu læknir sem hefur reynslu af greiningu og meðferð Alzheimers-vitglapa skal hefja meðferð og hafa umsjón með henni. Aðeins skal hefja meðferð ef kostur er á tilsjónarmanni sem hefur reglulegt eftirlit með lyfjatöku sjúklingsins. Greiningu skal framkvæma samkvæmt núgildandi leiðbeiningum. Endurmeta skal þol fyrir memantíni og skömmtun reglulega, helst innan þriggja mánaða frá upphafi

meðferðar. Eftir það á að endurmeta klínískan ávinning af memantíni og hversu vel sjúklingurinn þolir meðferðina reglulega samkvæmt gildandi klínískum leiðbeiningum. Halda má viðhaldsmeðferð áfram meðan ávinningur er af meðferðinni og sjúklingurinn þolir meðferð með memantíni. Þegar vissa fyrir lækningalegum áhrifum er ekki lengur til staðar eða ef sjúklingurinn þolir ekki meðferðina ætti að íhuga að hætta henni.

Skammtar

Gefa skal Memantine Accord einu sinni á dag og taka lyfið á sama tíma á hverjum degi.

Fullorðnir

Skammtaaðlögun

Ráðlagður upphafsskammtur er 5 mg á dag, aukinn skref fyrir skref á fyrstu 4 vikum meðferðar þar til hann nær ráðlögðum viðhaldsskammti sem hér segir:

Vika 1 (dagur 1-7):

Sjúklingurinn skal taka eina 5 mg filmuhúðaða töflu á dag (hvít) í 7 daga.

Vika 2 (dagur 8-14):

Sjúklingurinn skal taka eina 10 mg filmuhúðaða töflu á dag (hvít með deiliskoru) í 7 daga.

Vika 3 (dagur 15-21):

Sjúklingurinn skal taka eina 15 mg filmuhúðaða töflu á dag (appelsínugul til gráappelsínugul) í 7 daga.

Vika 4 (dagur 22-28):

Sjúklingurinn skal taka eina 20 mg filmuhúðaða töflu á dag (ljósrauð til grárauð með deiliskoru) í 7 daga.

Viðhaldsskammtur

Ráðlagður viðhaldsskammtur er 20 mg á dag.

Aldraðir

Klínískar rannsóknir benda til þess að ráðlagður skammtur fyrir sjúklinga yfir 65 ára aldri sé 20 mg á dag (20 mg töflur einu sinni á dag) eins og lýst var hér að framan.

Börn

Ekki er mælt með notkun Memantine Accord hjá börnum undir 18 ára aldri vegna skorts á upplýsingum um öryggi og virkni.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með lítillega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 50-80 ml/mín) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-49 ml/mín) á dagskammturinn að vera10 mg. Ef lyfið þolist vel eftir a.m.k. 7 daga meðferð má auka skammtinn í allt að 20 mg/dag samkvæmt venjulegu skammtaaðlögunarskema. Hjá sjúklingum með mjög skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 5-29 ml/mín) á dagskammturinn að vera 10 mg.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A og Child-Pugh B) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun memantíns hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki er mælt með lyfjagjöf Memantine Accord hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Lyfjagjöf

Taka má filmuhúðuðu töflurnar með eða án fæðu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mælt er með að sérstök varúð sé viðhöfð þegar í hlut eiga sjúklingar með flogaveiki, fyrri sögu um rykkjakrampa eða sjúklingar sem eru í aukinni hættu á að fá flogaveiki.

Rétt er að forðast samhliða notkun N-methýl-D-aspartats (NMDA, taugaboðefni) blokka á borð við amantadín, ketamín eða dextrómetorfan. Þessi efni verka á sömu viðtaka og memantín og því geta aukaverkanir (einkum tengdar miðtaugakerfi) verið tíðari eða sterkari (sjá einnig kafla 4.5).

Sumir þættir sem geta hækkað sýrustig í þvagi (sjá kafla 5.2 „Brotthvarf“ geta krafist strangs eftirlits með sjúklingi. Meðal slíkra þátta eru gagngerar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í jurtafæði, eða inntaka hárra skammta sýrubindandi lyfja. Einnig getur sýrustig í þvagi hækkað vegna nýrnapíplublóðsýringar eða alvarlegra þvagfærasýkinga af völdum Proteus baktería.

Við flestar klínískar rannsóknir voru sjúklingar sem nýlega höfðu fengið hjartaáfall, ómeðhöndlaða blóðríkishjartabilun (NYHA III-IV) eða óheftan, háan blóðþrýsting útilokaðir. Þar af leiðandi liggja litlar upplýsingar fyrir og þarf að fylgjast vel með sjúklingum sem hafa orðið fyrir ofangreindu.

Hjálparefni Memantine Accord inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Vegna lyfjafræðilegra áhrifa memantíns og verkunarmáta kann að verða vart við eftirfarandi milliverkanir:

Verkunarmáti bendir til þess að áhrif L-dópa, dópamínvirkra efna og andkólínvirkra efna geti aukist við samtímis meðferð með NMDA-blokkum, svo sem memantíni. Draga kann úr áhrifum barbitúrsýrusambanda og sefandi lyfja. Samtímis gjöf memantíns og krampalosandi efnanna, dantrólens eða baklófens, getur breytt áhrifum þeirra og leiðrétting á skammti kann að vera nauðsynleg.

Samtímis notkun memantíns og amantadíns ber að forðast, þar sem henni fylgir hætta á geðrofi vegna lyfjaeitrunar. Bæði efnasamböndin eru efnafræðilega skyld NMDA-blokka. Sama kann að eiga við um ketamín og dextrómetorfan (sjá einnig kafla 4.4). Skýrsla hefur verið birt um eitt tilvik um hugsanlega hættu af samspili memantíns og fenýtóíns.

Önnur virk efni á borð víð címetidín, ranitidín, prókaínamíð, kínidín, kínín og nikótín nýta sama katjóníska flutningskerfið um nýrun og amantadín og samvirkni þeirra við memantín gæti leitt til hættu á auknum sermisstyrk.

Möguleiki er á að blóðgildi hýdróklórthíazíðs (HCT) lækki þegar memantin er gefið samhliða HCT eða einhverri samsetningu með HCT.

Einstaka tilvik af hækkun á INR gildum (international normalized ratio) hafa verið tilkynnt, eftir að lyfið kom á markað, hjá sjúklingum sem eru samtímis á warfarínmeðferð. Þó ekki hafi verið sýnt fram á orsakasamhengi þarna á milli, er mælt með því að fylgst sé náið með próthrombíntíma eða INR gildum hjá þeim sjúklingum sem eru samtímis í meðferð með blóðþynningarlyfjum til inntöku.

Íeinskammta lyfjahvarfarannsóknum hjá ungum, heilbrigðum einstaklingum komu ekki fram neinar milliverkanir sem máli skipta milli virkra efna memantíns og glýbúríð/metformín eða dónezepíl.

Íklínískri rannsókn á ungum, heilbrigðum sjálfboðaliðum komu ekki fram nein áhrif sem máli skipta af memantíni á lyfjahvörf galantamíns.

Memantín hamlaði ekki CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín-mónó-oxýgenasa, epoxíð-hýdrólasa eða súlfateringu in vitro.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Hvað varðar memantín liggja engar klínískar upplýsingar fyrir um notkun á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum benda til þess að lyfið geti hugsanlega dregið úr vexti í legi við styrk sem er áþekkur eða lítið eitt hærri en styrkur hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Hugsanleg hætta sem mönnum stafar af þessu er ekki þekkt. Memantín ætti ekki að taka á meðgöngu nema augljósa nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki liggur fyrir hvort memantín berst í brjóstamjólk en með tilliti til fitusækni efnisins telst það líklegt. Konur sem taka memantín ættu ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Ekki er þekkt hvort memantín hefur áhrif á frjósemi þar sem engar upplýsingar liggja fyrir.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Miðlungs til alvarlegur Alzheimers-sjúkdómur skerðir yfirleitt aksturshæfni manna og dregur úr getu þeirra til að nota vélar. Auk þess hefur memantín lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla og skal því brýna sérstaklega fyrir sjúklingum utan stofnana að gæta varúðar.

4.8 Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Í klínískum rannsóknum á vægum til alvarlegum vitglöpum, þar sem 1.784 sjúklingar voru meðhöndlaðir með memantíni og 1.595 voru meðhöndlaðir með lyfleysu, var heildartíðni aukaverkana hjá þeim sem fengu memantín eins og hjá þeim sem fengu lyfleysu; aukaverkanirnar voru venjulega vægar til miðlungs alvarlegar. Algengustu aukaverkanirnar sem komu oftar fram hjá memantín hópnum en lyfleysu hópnum, voru svimi (6,3 % á móti 5,6 %), höfuðverkur (5,2 % á móti 3,9 %), hægðatregða (4,6 % á móti 2,6 %), svefnhöfgi (3,4 % á móti 2,2 %) og háþrýstingur (4,1 % á móti 2,8 %).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkununum sem fram koma í töflunni hér á eftir hefur verið safnað saman úr klínískum rannsóknum með memantíni og eftir að lyfið kom á markað. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkanir eru settar upp samkvæmt líffærakerfum og eru eftirfarandi viðmið notuð: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), ekki þekkt (ekki hægt að áætla fjöldann út frá fyrirliggjandi gögnum).

Sýkingar af völdum sýkla og

Sjaldgæfar

Sveppasýkingar

sníkjudýra

 

 

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi fyrir lyfinu

Geðræn vandamál

Algengar

Svefnhöfgi

 

Sjaldgæfar

Ringlun

 

Sjaldgæfar

Ofskynjanir1

 

Tíðni ekki þekkt

Geðrofseinkenni2

Taugakerfi

Algengar

Sundl

 

Algengar

Jafnvægistruflanir

 

Sjaldgæfar

Óeðlilegt göngulag

 

Koma örsjaldan

Krampar

 

fyrir

 

Hjarta

Sjaldgæfar

Hjartabilun

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

 

Sjaldgæfar

Segamyndun/segarek í bláæðum

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

Andþrengsli

Meltingarfæri

Algengar

Hægðatregða

 

Sjaldgæfar

Uppköst

 

Tíðni ekki þekkt

Brisbólga2

Lifur og gall

Algengar

Hækkun lifrarprófa

 

Tíðni ekki þekkt

Lifrarbólga

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Höfuðverkur

aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar

Þreyta

1 Ofskynjanir hafa aðallega komið fram hjá sjúklingum með alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm. 2 Skýrt hefur verið frá einstaka tilvikum eftir að lyfið kom á markað.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Samband hefur verið sett milli Alzheimers-sjúkdóms og þunglyndis, sjálfsvígshugsana og sjálfsvíga. Tilvik um þetta hafa verið tilkynnt hjá sjúklingum í meðferð með memantíni eftir að lyfið kom á markað.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Lítil reynsla er af ofskömmtun í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu.

Einkenni: Tiltölulega stórir ofskammtar (200 mg og 105 mg/dag í 3 daga) hafa annaðhvort aðeins verið tengdir einkennum um þreytu, magnleysi og/eða niðurgangi eða engum einkennum. Í neðangreindum ofskömmtunartilvikum fengu sjúklingar einkenni frá miðtaugakerfi (ringlun, syfja, svefnhöfgi, svimi, æsingur, árásargirni, ofskynjanir og truflanir á göngulagi) og/eða frá meltingarfærum (uppköst og niðurgangur) eftir 140 mg eða óþekkta skammtastærð.

Íöfgafyllsta ofskömmtunartilvikinu lifði sjúklingurinn af inntöku á alls 2.000 mg af memantíni með áhrifum á miðtaugakerfi (10 daga dá og síðar tvísýni og æsingur). Sjúklingurinn fékk einkennameðferð og blóðvökvatöku (plasmapheresis). Sjúklingurinn náði sér án varanlegra afleiðinga.

Íöðru tilviki um stóran ofskammt lifði sjúklingurinn einnig af og náði sér. Sjúklingurinn hafði tekið 400 mg af memantíni inn um munn. Sjúklingurinn fann fyrir einkennum frá miðtaugakerfi eins og eirðarleysi, geðrofi, sjónrænum ofskynjunum, forstigi krampakasta (proconvulsiveness), svefnhöfga, hugstoli og meðvitundarleysi.

Meðferð: Í ofskömmtunartilvikum á að beita einkennameðferð. Ekkert sértækt móteitur er til vegna eitrunar eða ofskömmtunar. Beita skal venjulegum klínískum aðferðum til losunar á virka efninu, t.d. magaskolun, lyfjakol (truflun á mögulegri lifrar-þarma hringrás), þvagsýringu, þvingaðri þvagræsingu, eins og við á.

Komi fram einkenni almennrar yfirörvunar miðtaugakerfis, skal íhuga nákvæma klíníska einkennameðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur lyf við heilabilun, ATC-flokkur: N06DX01.

Æ sterkari vísbendingar eru um að röskun glútamatvirkra taugaboða, einkum við NMDA-viðtaka, stuðli bæði að sýnilegum einkennum og sjúkdómsþróunar vitglapa af völdum taugahrörnunar.

Memantín er spennuháður, með hóflega sækni, ekki samkeppnis NMDA-viðtakablokki. Það dregur úr áhrifum óeðlilega háum gildum glútamats sem geta leitt til starfstruflunar taugafrumna.

Klínískar rannsóknir:

Grundvallarrannsókn á einlyfja meðferð var gerð hjá samtals 252 sjúklingum utan stofnana með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (heildarstigatala vitræns mats (MMSE) á grunnlínu 3-14). Rannsóknin sýndi gagnleg áhrif memantínmeðferðar í samanburði við lyfleysu eftir sex mánuði („observed cases analysis“ fyrir álit læknis á breytingu byggt á viðtali (CIBIC-plús): p = 0,025; Samvinnurannsókn á Alzheimer sjúkdómi – daglegt líf og starf (ADCS-ADLsev): p = 0,003; alvarleg skerðing (SIB): p = 0,002).

Grundvallarrannsókn á einlyfjameðferð með memantíni var gerð hjá 403 sjúklingum með vægan til miðlungs Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 10-22). Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með memantíni komu fram tölfræðilega marktækt betri áhrif en hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu við aðal endapunkta: skali varðandi mat á Alzheimer sjúkdómi ADAS-cog (p = 0,003) og CIBIC-plus (p = 0,004) í 24. viku síðustu athugun haldið áfram (LOCF). Í annarri slembiraðaðri rannsókn á einlyfja meðferð á vægum til miðlungs Alzheimers-sjúkdómi tóku 470 sjúklingar þátt (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 11-23). Í framsýnu frumgreiningunni (prospectively defined primary analysis) fengust ekki tölfræðilega marktækar niðurstöður við aðal endapunkt virkni (primary efficacy endpoint) eftir 24 vikur.

Í safngreiningu (meta-analysis) á sjúklingum með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala < 20) á III. stigs, 6 mánaða rannsóknunum sex, með samanburði við lyfleysu (þar með talið einlyfja meðferðar rannsóknir og rannsóknir þar sem sjúklingarnir voru á óbreyttum skammti acetýlkólínesterasa hemla) kom í ljós tölfræðilega marktækt meiri áhrif hjá memantínmeðhöndluðum sjúklingum á skilvits-, heildar- og starfrænt svið. Þegar samtímis versnun á öllum þremur sviðum kom fram hjá sjúklingum, sýndu niðurstöður tölfræðilega marktæk áhrif memantíns í að draga úr versnun, þar sem tvisvar sinnum fleiri sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu en þeir sem fengu memantín, sýndu versnun á öllum sviðunum þremur (21 % á móti 11 %,

p < 0,0001).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog:

Aðgengi memantíns er u.þ.b. 100 %. tmax er þrjár til átta klukkustundir. Ekkert bendir til þess að matur hafi áhrif á frásog memantíns.

Dreifing:

Daglegir 20 mg skammtar leiða til stöðugrar þéttni memantíns í sermi á bilinu 70-150 ng/ml (0,5-1 µmol) með miklum frávikum milli einstaklinga. Þegar gefnir voru dagskammtar á bilinu 5-30 mg reiknaðist út 0,52 meðalhlutfall mænuvökva (CSF)/sermis. Dreifirúmmál er um 10 l/kg. Prótínbinding memantíns í blóðvökva er um 45 %.

Umbrot:

Ímönnum er um 80 % memantínskyldra efna í blóðrás til staðar sem móðurefnið. Helstu umbrotsefni í mönnum eru N-3,5-dímethýl-glúdantan, ísomerblanda 4- og 6-hýdroxýmemantín og 1-nítrósó-3,5-dímetýl-adamantan. Ekkert þessara umbrotsefna sýnir blokkun á NMDA. Ekki hefur orðið vart neinna cýtókróm-P 450 umbrota in vitro.

Írannsókn þar sem notað var geislavirkt 14C-memantín til inntöku, skildist að meðaltali 84 % skammtsins innan 20 daga út, þar af voru rúm 99 % útskilin um nýru.

Brotthvarf:

Memantín skilst út í einsveldisfalli með lokastuðul t½ 60-100 klukkustundir. Hjá sjálfboðaliðum með

óskerta nýrnastarfsemi er heildarúthreinsun (Cltot) um 170 ml/mín/1,73 m2 og hluti heildarúthreinsunar úr nýrum næst með píplaseytingu.

Við nýrnaferlið kemur endurupptaka píplanna einnig við sögu, líklega fyrir milligöngu katjónaflutningspróteina. Útskilnaðarhraði memantíns um nýru þegar þvagið er basískt getur lækkað 7–9 falt (sjá kafla 4.4). Þvagið getur orðið basískt vegna gagngerrar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í jurtafæði, eða neyslu hárra skammta sýrubindandi lyfja.

Línulegt samband:

Rannsóknir á sjálfboðaliðum hafa sýnt fram á línuleg lyfjahvörf í skömmtum á bilinu 10-40 mg.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa:

Við 20 mg dagskammt memantíns er magn í mænuvökva (CSF) í samræmi við ki-gildi (ki = hömlunarfasti) memantíns, sem er 0,5 µmol í framanverðum heilaberki manna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Ískammtímarannsóknum á rottum veldur memantín, líkt og aðrir NMDA-blokkar, blöðrumyndun og drepi (Olney-skemmdir) í taugafrumum, en eingöngu eftir skammta sem leiddu til mjög mikillar tímabundinnar uppsöfnunar í sermi. Ósamhæfni hreyfinga (ataxia) og önnur forklínísk einkenni hafa verið undanfari blöðrumyndunar og dreps. Þar sem hvorki hefur orðið vart þessara áhrifa í langtíma rannsóknum á nagdýrum né á öðrum dýrum er klínískt gildi þessara niðurstaðna ekki þekkt.

Augnbreytinga varð vart tilviljanakennt í eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá nagdýrum og hundum, en ekki hjá öpum. Sérstök augnskoðun í klínískum rannsóknum á memantíni leiddi ekki í ljós neinar augnbreytingar.

Í nagdýrum varð vart við skerðingu fosfólípíða í gleypifrumum lungna vegna uppsöfnunar memantíns í leysiögnum. Þessi áhrif eru þekkt hjá öðrum virkum efnum með katjóníska vatns- og fitudræga eiginleika. Hugsanlega eru tengsl milli uppsöfnunarinnar og blöðrumyndunarinnar sem sást í lungunum. Þessara áhrifa varð aðeins vart við stóra skammta hjá nagdýrum. Klínískt gildi þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Ekki varð vart neinnar litningaeiturvirkni eftir memantínpróf í stöðluðum rannsóknum. Ekkert benti til krabbameinsvalda í ævilöngum rannsóknum á músum og rottum. Memantín var ekki vansköpunarvaldur í rottum og kanínum, jafnvel við skammta með eituráhrif á móður og ekki varð vart neikvæðra áhrifa memantíns á frjósemi. Í rottum varð vart minni fósturvaxtar við skammta áþekka eða lítið eitt stærri en skammta manna.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni fyrir, 5/10/15/20 mg filmuhúðaðar töflur

Laktósaeinhýdrat Örkristölluð sellulósa Kísill, vatnsfrí kvoða Crospóvídon Magnesíumsterat

Töfluhúð fyrir, 5/10/15/20 mg filmuhúðaðar töflur

Hýprómellósa

Pólýsorbat 80

Makrógól 400

Títantvíoxíð (E 171)

Aukalegt efni í 15 mg og 20 mg filmuhúðuðum töflum

Gult og rautt járnoxíð (E 172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Þynnupakkningar sem innihalda 28 töflur, þ.e. 7 töflur með 5 mg, 7 töflur með 10 mg, 7 töflur með 15 mg og 7 töflur með 20 mg (PVC/PE/PVDC-álþynna).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319 Pinner road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/880/013

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 04-12-2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf