Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Veldu tungumál

Nevirapine Teva (nevirapine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AG01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsNevirapine Teva
ATC-kóðiJ05AG01
Efninevirapine
FramleiðandiTeva B.V.  

1.HEITI LYFS

Nevirapine Teva 200 mg töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 200 mg af nevírapíni (vatnsfrítt).

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver tafla inniheldur 168 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla.

Hvítar, sporöskjulaga, tvíkúptar töflur. Á annarri hliðinni er ígrafið „N“, deilistrik og „200“. Á hinni hliðinni er deilistrik. Deiliskoran er eingöngu til þess að hægt sé að skipta töflunni svo auðveldara sé að kyngja henni en ekki til þess að skipta henni í jafna skammta.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Nevirapine Teva er ætlað sem hluti af samsettri lyfjameðferð með öðrum andretróveirulyfjum, til meðhöndlunar á HIV-1 sýktum einstaklingum, fullorðnum, unglingum og börnum á öllum aldri (sjá kafla 4.2).

Reynsla af notkun nevírapíns hefur aðallega fengist í samsetningum með núkleósíð bakritahemlum (nucleoside reverse transcriptase inhibitors). Val á meðferð eftir nevírapín ætti að byggjast á klínískri reynslu og næmisprófum (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Nevirapine Teva skal gefið af lækni sem hefur reynslu af meðferð HIV sýkinga.

Skammtar

Sjúklingar 16 ára og eldri

Ráðlagður skammtur af Nevirapine Teva er ein 200 mg tafla einu sinni á sólarhring fyrstu 14 dagana (nota skal þennan aðlögunartíma (lead-in period) þar sem komið hefur í ljós að það lækkar tíðni útbrota) og síðan ein 200 mg tafla tvisvar sinnum á sólarhring, gefið samtímis að minnsta kosti tveimur öðrum andretróveirulyfjum.

Önnur lyfjaform, sem tekin eru um munn, eru fáanleg fyrir sjúklinga sem geta ekki gleypt töflur, eru léttari en 50 kg eða með líkamsyfirborð minna en 1,25 m2 samkvæmt Mostellers formúlunni og skal nota þau eftir því sem við á.

Ef uppgötvast að skammti hefur verið sleppt innan 8 klst frá því að átti að taka hann, á sjúklingurinn að taka þann skammt svo fljótt sem auðið er. Ef skammti hefur verið sleppt og meira en 8 klst eru liðnar á sjúklingurinn einungis að taka næsta skammt á venjulegum tíma.

Til athugunar við skammtastjórnun

Ekki skal auka skammta af Nevirapine Teva hjá sjúklingum sem fá útbrot á 14 daga aðlögunartímanum með 200 mg á sólarhring fyrr en ráðin hefur verið bót á útbrotunum. Fylgjast skal náið með einöngruðum útbrotum (sjá kafla 4.4). Meðferð með 200 mg einu sinni á sólarhring skal ekki standa lengur en 28 daga og á þeim tímapunkti ætti að íhuga aðra meðferð vegna hugsanlegrar hættu á ófullnægjandi meðferð og myndun ónæmis.

Sjúklingar sem hætta að taka nevírapín lengur en í 7 daga eiga að hefja aftur meðferð með ráðlögðum skömmtum og nota tveggja vikna aðlögunartímann.

Það eru eiturverkanir sem krefjast þess að meðferð með Nevirapine Teva sé hætt (sjá kafla 4.4).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Nevirapine Teva hefur ekki verið rannsakað sérstaklega hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

Skert nýrnastarfsemi

Mælt er með 200 mg viðbótarskammti af nevírapíni á eftir hverri himnuskilun fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi sem þurfa himnuskilun. Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum með CLcr20 ml/mín, sjá kafla 5.2.

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingar með alvarlega lifrarbilun (Child-Pugh C, sjá kafla 4.3) skulu ekki taka nevírapín. Skammtaaðlögun er ekki nauðsynleg hjá sjúklingum með væga til miðlungs alvarlega lifrarbilun (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Nevirapine Teva 200 mg töflur, í skömmtum í samræmi við skammtaleiðbeiningar hér að framan, henta eldri börnum, einkum unglingum sem eru yngri en 16 ára og vega meira en 50 kg eða eru með stærra líkamsyfirborð en 1,25 m2 samkvæmt Mosteller formúlunni.

Lyfjagjöf

Taka á töflurnar inn með vökva og hvorki má mylja þær né tyggja. Nevirapine Teva má taka með eða án matar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Endurtekin gjöf hjá sjúklingum sem hafa áður fengið alvarleg útbrot, útbrot samfara almennum einkennum, ofnæmi eða lifrarbólgu vegna nevírapíns sem leitt hefur til þess að meðferð var stöðvuð.

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C) eða ef ASAT eða ALAT > 5 ULN áður en meðferð hefst fyrr en að ASAT/ALAT hefur náð stöðugum upphafsgildum við < 5 ULN.

Endurtekin gjöf hjá sjúklingum sem hafa verið með ASAT eða ALAT > 5 ULN í fyrri meðferð með nevírapíni og ítrekað hefur orðið vart við óeðlilega lifrarstarfsemi við endurtekna gjöf nevírapíns (sjá kafla 4.4).

Samhliða notkun á náttúrulyfjum sem innihalda Jóhannesarjurt (St John’s wort (Hypericum perforatum)) vegna hættu á að plasmaþéttni minnki og að dragi úr áhrifum nevírapíns (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nevirapine Teva á aðeins að nota með að minnsta kosti tveimur öðrum andretróveirulyfjum (sjá kafla 5.1).

Ekki á að nota Nevirapine Teva sem eina andretróveirulyfið þar sem komið hefur í ljós að einlyfjameðferð með hvaða andretróveirulyfi sem er veldur veiruónæmi.

Fyrstu 18 vikur meðferðar með nevírapíni er tvísýnt tímabil þar sem nauðsynlegt er að fylgjast náið með sjúklingum til að greina alvarlegar og lífshættulegar húðbreytingar (þar með talin tilvik Stevens-Johnson heilkennis og dreps í húðþekju (toxic epidermal necrolysis)), sem hugsanlega geta komið fram og alvarlega lifrarbólgu/lifrarbilun. Hættan á lifraráhrifum og húðbreytingum er mest á fyrstu 6 vikum meðferðar. Samt sem áður er hætta áfram fyrir hendi á hvers konar lifraráhrifum þegar þessu tímabili lýkur og halda skal áfram eftirliti með tíðu millibili. Kvenkyns sjúklingar og sjúklingar með háa CD4 frumutalningu (>250/mm3 hjá fullorðnum konum og >400/mm3 hjá fullorðnum körlum) við upphaf nevírapín meðferðar eru í aukinni hættu á aukaverkunum á lifur ef sjúklingurinn hefur greinanlegan HIV-1 RNA veirufjölda í plasma - þ.e ≥50 eintök/ml - við upphaf nevírapín meðferðar. Þar sem alvarlegar og lífshættulegar eiturverkanir á lifur hafa sést í samanburðarrannsóknum og rannsóknum sem ekki voru með samanburði, fyrst og fremst hjá sjúklingum HIV 1 RNA veirufjölda í plasma 50 eintök/ml eða meiri, má ekki hefja meðferð með nevírapíni hjá fullorðnum konum með CD4 frumutalningu hærri en 250 frumur/mm3 og fullorðnum körlum með CD4 frumutalningu hærri en 400 frumur/mm3 sem hafa greinanlegt HIV-1-RNA í plasma nema ávinningur vegi þyngra en áhættan.

Í sumum tilvikum hefur lifrarskaði haldið áfram þrátt fyrir að meðferð hafi verið hætt. Sjúklingar sem fá einkenni um lifrarbólgu, alvarlegar húðbreytingar eða ofnæmi verða að hætta að nota nevírapín og leita samstundis eftir læknisfræðilegu mati. Ekki skal hefja meðferð með nevírapíni að nýju eftir að fram hafa komið alvarleg áhrif á lifur eða húð eða ef ofnæmi hefur komið fram (sjá kafla 4.3).

Fylgja skal nákvæmlega skammtaleiðbeiningum, sérstaklega á 14 daga aðlögunartímabilinu (sjá kafla 4.2).

Húðbreytingar

Alvarlegar og lífshættulegar húðbreytingar, þar með talin tilvik sem leiða til dauða, hafa komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með nevírapíni, einkum á fyrstu 6 vikum meðferðar. Þar á meðal eru tilvik um Stevens-Johnson heilkenni, drep í húðþekju (toxic epidermal necrolysis) og ofnæmi sem lýsir sér sem útbrot, almenn einkenni og áhrif á innri líffæri (visceral involvement). Fylgjast skal mjög náið með sjúklingum á fyrstu 18 vikum meðferðar. Fylgjast skal náið með sjúklingum ef einöngruð útbrot koma fram. Hætta skal meðferð með nevírapíni fyrir fullt og allt hjá öllum sjúklingum sem fá alvarleg útbrot eða útbrot í tengslum við almenn einkenni (svo sem hita, blöðrumyndun, sár í munni, tárubólgu, bjúg í andliti, verki í vöðvum eða liðamótum eða almennan lasleika), þar með talið Stevens-Johnson heilkenni eða drep í húðþekju (toxic epidermal necrolysis). Hætta skal meðferð með nevírapíni fyrir fullt og allt hjá öllum sjúklingum sem fá ofnæmi (sem lýsir sér sem útbrot ásamt almennum einkennum auk áhrifa á innri líffæri, svo sem lifrarbólgu, eosínfíklafjöld, kyrningafæð og truflun á nýrnastarfsemi) sjá kafla 4.4.

Gjöf stærri en ráðlagðra skammta af Nevirapine Teva getur aukið tíðni og alvarleika húðbreytinga svo sem Stevens-Johnson heilkennis og dreps í húðþekju (toxic epidermal necrolysis).

Rákvöðvalýsa hefur sést hjá sjúklingum sem hafa fengið húðbreytingar og/eða lifrarbreytingar í tengslum við notkun nevírapíns.

Samtímis gjöf prednisóns (40 mg/sólarhring í fyrstu 14 dagana sem nevírapín er gefið) hefur ekki reynst draga úr tíðni útbrota sem tengjast gjöf nevírapíns og getur tengst aukinni tíðni og alvarleika útbrota fyrstu 6 vikur nevírapín meðferðar.

Nokkrir áhættuþættir við að framkalla alvarlegar húðbreytingar eru þekktir og er þar á meðal misbrestur á að fylgja 200 mg upphafsskömmtum á sólarhring á aðlögunartímabilinu og mikil töf frá því að einkenni koma fyrst fram og þar til leitað er læknis. Konur virðast vera í meiri hættu en karlar á

að fá útbrot, hvort sem þær fá meðferð sem samanstendur meðal annars af nevírapíni eða meðferð sem samanstendur ekki af nevírapíni.

Sjúklingum skal tjáð að helstu eituráhrif nevírapíns séu útbrot. Þeim skal ráðlagt að segja lækninum tafarlaust frá hvers konar útbrotum og forðast töf frá því að einkenni koma fram og þar til leitað er læknis. Meirihluti útbrota sem tengjast nevírapíni koma fram innan 6 vikna frá því að meðferð hefst. Því skal fylgjast náið með sjúklingum með tilliti til útbrota þetta tímabil. Sjúklingum skal sagt að ekki megi auka skammta ef einhver útbrot koma fram á tveggja vikna skammtaðlögunartímanum þar til útbrot hjaðna. Meðferð með 200 mg einu sinni á sólarhring skal ekki standa lengur en 28 daga og á þeim tímapunkti ætti að íhuga aðra meðferð vegna hugsanlegrar hættu á ófullnægjandi meðferð og myndun ónæmis.

Allir sjúklingar sem fá alvarleg útbrot eða útbrot ásamt almennum einkennum, svo sem hita, blöðrumyndun, sár í munni, tárubólgu, bjúg í andliti, verki í vöðvum eða liðamótum eða almennan lasleika, eiga að hætta lyfjameðferð og leita samstundis eftir læknisfræðilegu mati. Hjá þessum sjúklingum má ekki hefja meðferð með nevírapíni að nýju.

Ef grunur vaknar um útbrot af völdum nevírapíns hjá sjúklingum skal gera prófanir á lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með í meðallagi eða miklar hækkanir (ASAT eða ALAT > 5 ULN) skal hætta meðferð með nevírapíni fyrir fullt og allt.

Hætta skal notkun nevírapíns fyrir fullt og allt og ekki má hefja meðferð á ný ef ofnæmi kemur fram sem lýsir sér sem útbrot ásamt almennum einkennum, svo sem hita, liðverkjum, vöðvaverkjum og eitlastækkun (lymphadenopathy), auk áhrifa á innri líffæri, svo sem lifrarbólgu, eosínfíklafjöld, kyrningafæð og truflun á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.3).

Áhrif á lifur

Alvarleg og lífshættuleg lifrareitrun, þar með talin banvæn lifrarbólga, hefur komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með nevírapíni. Fyrstu 18 vikur meðferðar er tvísýnt tímabil sem krefst náins eftirlits. Hættan á aukaverkunum á lifur er mest á fyrstu 6 vikum meðferðar. Samt sem áður er hættan áfram fyrir hendi þegar þessu tímabili lýkur og halda skal áfram eftirliti með tíðu millibili meðan á meðferð stendur.

Rákvöðvalýsa hefur sést hjá sjúklingum sem hafa fengið húðbreytingar og/eða lifrarbreytingar í tengslum við notkun nevírapíns.

Hækkun ASAT og ALAT gilda 2,5 ULN og/eða lifrarbólgusýkingu B og/eða C samtímis við upphaf meðferðar með andretróveirulyfjum, tengist almennt aukinni hættu á aukaverkunum á lifur meðan á meðferð með andretróveirulyfjum stendur, þar með er talin meðferð sem samanstendur meðal annars af nevírapíni.

Kvenkyns sjúklingar og há CD4 frumutalning við upphaf nevírapín meðferðar hjá sjúklingum sem ekki hafa áður verið meðhöndlaðir tengist aukinni hættu á að fá aukaverkanir á lifur. Konur eru í þrefalt meiri hættu en karlar að fá einkenni um aukaverkanir á lifur, oft ásamt útbrotum (5,8% á móti 2,2%), og sjúklingar af báðum kynjum, sem ekki hafa áður verið meðhöndlaðir, með greinanlegt HIV- 1 RNA í plasma, með háa CD4 frumutalningu við upphaf nevírapín meðferðar eru í aukinni hættu á að fá einkenni um aukaverkanir á lifur vegna nevírapíns. Í afturvirkri rannsókn á aðallega sjúklingum með HIV-1 veirufjölda í plasma 50 eintök/ml eða fleiri, voru konur með CD4 frumutalningu

> 250 frumur/mm3 í tólffalt meiri hættu á að fá einkenni um aukaverkanir á lifur í samanburði við konur með CD4 frumutalningu < 250 frumur/mm3 (11% á móti 0,9%). Aukin hætta kom fram hjá körlum með greinanlegt HIV-1 RNA í plasma og CD4 frumutalningu > 400 frumur/mm3 (6,3% á móti 1,2% hjá mönnum með CD4 frumutalningu < 400 frumur/mm3). Þessi aukna hætta á eiturverkunum byggð á CD4 frumutalningar þröskuldum hefur ekki verið greind hjá sjúklingum með ógreinanlegan (þ.e. < 50 eintök/ml) veirufjölda í plasma.

Sjúklingar skulu upplýstir um að lifraráhrif séu ein af helstu eiturverkunum nevírapíns og að náið eftirlit sé því nauðsynlegt fyrstu 18 vikurnar. Þeir skulu upplýstir um að komi fram einkenni sem benda til lifrarbólgu, skulu þeir hætta að nota nevírapín og leita samstundis eftir læknisfræðilegu mati sem getur falist í prófum á lifrarstarfsemi.

Eftirlit með lifrarstarfsemi

Framkvæma á klínísk efnapróf, þar á meðal lifrarpróf, áður en meðferð með nevírapíni hefst og með viðeigandi millibili meðan á meðferð stendur.

Skýrt hefur verið frá óeðlilegum niðurstöðum lifrarprófa við notkun nevírapíns, sumar á allra fyrstu vikum meðferðar.

Hækkun lifrarensíma án einkenna er algeng og er ekki endilega frábending fyrir notkun nevírapíns. Hækkun GGT án einkenna er ekki frábending fyrir áframhaldandi notkun.

Lifrarpróf skulu gerð á tveggja vikna fresti fyrstu 2 mánuði meðferðar, eftir þriðja mánuðinn og síðan reglulega. Lifrarpróf skulu gerð ef sjúklingur finnur fyrir vísbendingum eða einkennum sem benda til lifrarbólgu og/eða ofnæmis.

Ef ASAT eða ALAT 2,5 ULN fyrir eða meðan á meðferð stendur á að gera lifrarpróf oftar þegar sjúklingur kemur í venjubundið eftirlit. Ekki skal gefa sjúklingum nevírapín sem eru með ASAT eða ALAT > 5 ULN áður en meðferð hefst og ekki fyrr en ASAT/ALAT hefur náð stöðugum upphafsgildum við < 5 ULN (sjá kafla 4.3).

Læknar og sjúklingar skulu vera vakandi fyrir fyrirboðandi einkennum eða þegar lifrarbólga kemur fram, svo sem lystarleysi, ógleði, gula, gallrauðamiga, gallleysishægðir (acholic stools), lifrarstækkun eða eymsli í lifur. Sjúklingum skal sagt að leita læknisaðstoðar strax ef þessi einkenni koma fram.

Ef ASAT eða ALAT eykst í > 5 ULN á meðan á meðferð stendur skal hætta notkun nevírapíns tafarlaust. Ef ASAT og ALAT lækkar aftur að upphafsgildum, og ef sjúklingurinn sýnir engar klínískar vísbendingar eða einkenni lifrarbólgu, fær ekki útbrot eða almenn einkenni eða ef ekki koma fram aðrar niðurstöður, sem benda til vanstarfsemi líffæra, getur verið hugsanlegt að hefja notkun nevírapíns aftur með upphafsskammti 200 mg/sólarhring í 14 daga og síðan

400 mg/sólarhring, en hvert tilvik skal metið fyrir sig. Í þessum tilvikum þarf að gera tíðari mælingar á lifrarstarfsemi. Ef óeðlileg lifrarstarfsemi endurtekur sig skal hætta notkun nevírapíns fyrir fullt og allt.

Ef lifrarbólga kemur fram, sem lýsir sér sem lystarleysi, ógleði, uppköst, gula OG niðurstöður rannsókna verða óeðlilegar (svo sem að þær bendi til miðlungs eða alvarlega skertrar lifrarstarfsemi (GGT er ekki meðtalið)), skal hætta meðferð með nevírapíns fyrir fullt og allt. Ekki skal hefja aftur gjöf nevírapíns hjá sjúklingum sem þurfa að hætta meðferð fyrir fullt og allt vegna lifrarbólgu af völdum nevírapíns.

Lifrarsjúkdómar

Öryggi og verkun nevírapíns hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandi lifrarsjúkdóma. Notkun nevírapíns er frábending hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C, sjá kafla 4.3). Niðurstöður lyfjahvarfa benda til þess að gæta skuli varúðar þegar nevírapíns er gefið sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B). Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C sem fá samsetta meðferð með andretróveirulyfjum eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar og jafnvel lífshættulegar aukaverkanir á lifur. Þegar um er að ræða samhliða veiruhamlandi meðferð gegn lifrarbólgu B eða C ættu læknar einnig að kynna sér upplýsingar um þau lyf.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi, þar með er talin langvinn, virk lifrarbólga, verða oftar fyrir truflunum á lifrarstarfsemi á meðan á samsettri meðferð með andretróveirulyfjum stendur og fylgjast

skal með þeim í samræmi við stöðluð vinnubrögð. Ef vísbendingar koma fram um að lifrarsjúkdómur hafi versnað hjá þessum sjúklingum á að íhuga að grípa inn í eða stöðva meðferðina.

Önnur varnaðarorð

Fyrirbyggjandi meðferð eftir útsetningu (post-exposure-prophylaxis (PEP)): Alvarleg lifrareitrun, þar með talin lifrarbilun sem krefst lifrarígræðslu, hefur komið fram hjá einstaklingum sem ekki eru sýktir af HIV, sem fá stóra skammta af nevírapíni sem fyrirbyggjandi meðferð eftir útsetningu, notkun sem ekki er viðurkennd. Notkun nevírapíns hefur ekki verið metin í sérstakri rannsókn á fyrirbyggjandi meðferð eftir útsetningu (PEP), einkum varðandi meðferðarlengd, og er því eindregið mælt gegn þeirri notkun.

Samsett meðferð með nevírapíni læknar ekki sjúklinga sem eru sýktir af HIV-1. Sjúklingar geta fundið fyrir veikindum sem tengjast langt genginni HIV-1 sýkingu, þar með töldum tækifærissýkingum.

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Ekki ætti að nota getnaðarvarnir sem innihalda hormón aðrar en medroxyprógesterónasetat sem forðalyf (DMPA) sem einu getnaðarvörnina hjá konum sem taka Nevirapine Teva þar sem nevírapín getur lækkað plasmaþéttni þessara lyfja. Af þessari ástæðu, og til að minnka líkur á að smita aðra af HIV, er mælt með notkun getnaðarvarnar án hormóna (t.d. smokka). Auk þess skal fylgjast með lyfhrifum hormónameðferðar eftir tíðahvörf meðan á meðferð með nevírapíni stendur.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur:

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Í klínískum rannsóknum hefur nevírapín verið tengt við hækkun á HDL kólesteróli og jákvæð áhrif á hlutfall milli heildarkólesteróls og HDL kólesteróls. Hins vegar, vegna skorts á sérhæfðum rannsóknum, er klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna ekki þekkt. Auk þess hefur ekki verið sýnt fram á að nevírapín valdi glúkósaröskunum.

Beindrep: Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome): Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretróveirumeðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretróveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jirovecii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfnæmissjúkdómar (eins og Graves sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun, þó er breytilegt hvenær það gerist og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar.

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfjahvörf benda til þess að samtímis notkun rifampicíns og nevírapíns sé ekki ráðlögð. Enn fremur er ekki mælt með samhliða notkun Nevirapine Teva og eftirfarandi

efnasambanda: efavírenz, ketókónazól, delavirdín, etravírin, rilpivírin, elvitegravír (samhliða kóbísistati), atazanavír (samhliða ritónavíri), boceprevír; fosamprenavír (ef það er ekki gefið samhliða ritonavíri í litlum skömmtum) (sjá kafla 4.5)

Kyrningafæð kemur oft fram í tengslum við zídóvúdín. Því er aukin hætta á kyrningafæð hjá sjúklingum sem fá nevírapín og zídóvúdín samhliða og þá sérstaklega sjúklingum á barnsaldri og sjúklingum sem fá hærri skammta af zídóvúdíni eða sjúklingum með lítinn beinmergsforða, sérstaklega þeim sem hafa langt genginn alnæmissjúkdóm. Hjá þessum sjúklingum á að fylgjast náið með blóðhag.

Laktósi: Nevirapine Teva töflur innihalda 336 mg af laktósa í hverjum hámarkssólarhringsskammti. Sjúklingar með galaktósa óþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki að taka lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Nevírapín örvar CYP3A og mögulega CYP2B6 og kemur hámarks örvun fram innan 2-4 vikna frá upphafi margskammta meðferðar.

Við samhliða inntöku með nevírapíni getur styrkur efna sem umbrotna eftir þessari leið minnkað í plasma. Fylgjast þarf náið með virkni þeirra lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli P450 þegar þau eru notuð samhliða nevírapíni.

Frásog nevírapíns breytist ekki við neyslu fæðu, sýrubindandi lyfja eða lyfja sem innhalda alkalískan stuðpúða.

Upplýsingar um milliverkanir eru sýndar sem margfeldismeðaltal (geometric mean) með 90% öryggisbili (90% CI) þegar þau gögn lágu fyrir. ND = Ekki ákvarðað, ↑ = Aukning, ↓ = Lækkun, = Engin áhrif.

Lyf flokkuð eftir

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

verkun

 

samhliða gjöf

SÝKINGALYF

 

 

Andretróveirulyf

 

 

NRTI (Núkleósíð bakritahemlar)

 

Dídanósín 100-150 mg

Dídanósín AUC 1,08 (0,92-1,27)

Hægt er að nota Nevirapine

tvisvar á dag

Dídanósín Cmin ND

Teva með dídanósíni án

 

Dídanósín Cmax 0,98 (0,79-1,21)

skammtaaðlögunar.

 

 

 

Emtricitabín

Emtricitabín er ekki hemill á manna

Hægt er að nota Nevirapine

 

CYP 450 ensím.

Teva með emtricitabíni án

 

 

skammtaaðlögunar.

 

 

 

Abacavír

Í manna lifrarfrymisögnum hamlaði

Hægt er að nota Nevirapine

 

abacavír ekki cýtókróm P450 ísóforma.

Teva með abacavír án

 

 

skammtaaðlögunar.

 

 

 

Lamivúdín 150 mg

Engar breytingar sáust á úthreinsun

Hægt er að nota Nevirapine

tvisvar á dag

lamivúdíns og dreifingarrúmmáli, sem

Teva með lamivúdíni án

 

bendir til þess að nevírapín hafi ekki

skammtaaðlögunar.

 

hvetjandi áhrif á úthreinsun lamivúdíns.

 

 

 

 

Stavúdín:

Stavúdín AUC 0,96 (0,89-1,03)

Hægt er að nota Nevirapine

30/40 mg tvisvar á dag

Stavúdín Cmin ND

Teva með stavúdíni án

 

Stavúdín Cmax 0,94 (0,86-1,03)

skammtaaðlögunar.

 

 

 

 

 

 

Nevírapín: gildi virðast vera óbreytt miðað

 

 

við fyrirliggjandi gögn.

 

 

 

 

Tenófóvír

Tenófóvír plasmagildi haldast óbreytt við

Hægt er að nota Nevirapine

300 mg einu sinni á

samhliða notkun með nevírapíni.

Teva með tenófóvíri án

dag

Plasmagildi nevírapíns breyttust ekki við

skammtaaðlögunar.

 

 

 

samhliða notkun tenófóvírs.

 

 

 

 

Zídóvúdín 100-200 mg

Zídóvúdín AUC 0,72 (0,60-0,96)

Hægt er að nota Nevirapine

þrisvar á dag

Zídóúdín Cmin ND

Teva með zídóvúdíni án

 

Zídóvúdín Cmax 0,70 (0,49-1,04)

skammtaaðlögunar.

 

Nevírapín: Zídóvúdín hafði ekki áhrif á

Kyrningafæð kemur oft fram í

 

lyfjahvörf nevírapíns.

tengslum við zídóvúdín. Því er

 

 

aukin hætta á kyrningafæð hjá

 

 

sjúklingum sem fá nevírapín og

 

 

zídóvúdín samhliða og þá

 

 

sérstaklega sjúklingum á

 

 

barnsaldri og sjúklingum sem fá

 

 

hærri skammta af zídóvúdíni

 

 

eða sjúklingum með lítinn

 

 

beinmergsforða, sérstaklega

 

 

þeim sem hafa langt genginn

 

 

alnæmissjúkdóm. Hjá þessum

 

 

sjúklingum á að fylgjast náið

 

 

með blóðhag.

NNRTI (Bakritahemlar

sem ekki eru núkleósíð)

 

Efavírenz 600 mg einu

Efavírenz AUC 0,72 (0,66-0,86)

Ekki er ráðlagt að nota

sinni á dag

Efavírenz Cmin 0,68 (0,65-0,81)

efavírenz og Nevirapine Teva

 

Efavírenz Cmax 0,88 (0,77-1,01)

samhliða (sjá kafla 4.4) vegna

 

 

samanlagðra eituráhrifa auk

 

 

þess sem samsetningin hefur

 

 

ekki betri verkun en annar hvor

 

 

bakritahemillinn sem ekki er

 

 

núkleósíð einn og sér.

 

 

(niðurstöður 2NN rannsóknar

 

 

má sjá í kafla 5.1).

 

 

 

Delavirdín

Milliverkun hefur ekki verið rannsökuð.

Ekki er mælt með samhliða gjöf

 

 

Nevirapine Teva með

 

 

bakritahemlum sem ekki eru

 

 

núkleósíð (sjá kafla 4.4).

 

 

 

Etravírin

Samhliða notkun etravírins með nevírapíni

Ekki er mælt með samhliða gjöf

 

getur valdið marktækri lækkun á

Nevirapine Teva með

 

plasmaþéttni etravírins og minnkun lyfhrifa

bakritahemlum sem ekki eru

 

etravíns.

núkleósíð (sjá kafla 4.4).

 

 

 

Rilpivírin

Milliverkun hefur ekki verið rannsökuð.

Ekki er mælt með samhliða gjöf

 

 

Nevirapine Teva með

 

 

bakritahemlum sem ekki eru

 

 

núkleósíð (sjá kafla 4.4).

 

 

 

PI (Próteasa hemlar)

 

 

 

 

Atazanavír/ritónavír

Atazanavír/r 300/100mg:

Ekki er ráðlagt að nota

300/100 mg einu sinni

Atazanavír/r AUC 0,58 (0,48-0,71)

atazanavír/rítónavír og

á dag

Atazanavír/r Cmin 0,28 (0,20-0,40)

Nevirapine Teva samhliða (sjá

400/100 mg einu sinni

Atazanavír/r Cmax 0,72 (0,60-0,86)

kafla 4.4).

á dag

Atazanavír/r 400/100mg

 

 

 

 

Atazanavír/r AUC 0,81 (0,65-1,02)

 

 

Atazanavír/r Cmin 0,41 (0,27-0,60)

 

 

Atazanavír/r Cmax 1,02 (0,85-1,24)

 

 

(samanborið við 300/100 mg án nevírapíns)

 

 

Nevírapín AUC 1,25 (1,17-1,34)

 

 

Nevírapín Cmin 1,32 (1,22-1,43)

 

 

Nevírapín Cmax 1,17 (1,09-1,25)

 

 

 

 

Darúnavír/ritónavír

Darúnavír AUC 1,24 (0,97-1,57)

Hægt er að nota Nevirapine

400/100 mg tvisvar á

Darúnavír Cmin 1,02 (0,79-1,32)

Teva með darúnavíri án

dag

Darúnavír Cmax 1,40 (1,14-1,73)

skammtaaðlögunar.

 

Nevírapín AUC 1,27 (1,12-1,44)

 

 

Nevírapín Cmin 1,47 (1,20-1,82)

 

 

Nevírapín Cmax 1,18 (1,02-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavír 1400

Amprenavír AUC 0,67 (0,55-0,80)

Ekki er ráðlagt að gefa

mg tvisvar á dag

Amprenavír Cmin 0,65 (0,49-0,85)

fosamprenavír samhliða

 

Amprenavír Cmax 0,75 (0,63-0,89)

Nevirapine Teva ef

 

Nevírapín AUC : 1,29 (1,19-1,40)

fosamprenavír er ekki gefið

 

samhliða rítónavíri (sjá

 

Nevírapín Cmin : 1,34 (1,21-1,49)

kafla 4.4).

 

Nevírapín Cmax : 1,25 (1,14-1,37)

 

 

 

 

Fosamprenavír/

Amprenavír AUC: 0,89 (0,77-1,03)

Hægt er að nota Nevirapine

rítónavír 700/100 mg

Amprenavír Cmin 0,81 (0,69-0,96)

Teva með

tvisvar á dag

Amprenavír Cmax 0,97 (0,85-1,10)

fosamprenavír/rítónavír án

 

Nevírapín AUC 1,14 (1,05-1,24)

skammtaaðlögunar.

 

 

 

Nevírapín Cmin 1,22 (1,10-1,35)

 

 

Nevírapín Cmax 1,13 (1,03-1,24)

 

 

 

 

Lópínavír/rítónavír

Fullorðnir sjúklingar:

Ráðlagt er að auka skammta

(hylki) 400/100 mg

Lópínavír AUC 0,73 (0,53-0,98)

lópínavír/rítónavír í 533/133

tvisvar á dag

Lópínavír Cmin 0,54 (0,28-0,74)

mg (4 hylki) eða 500/125 mg (5

 

Lópínavír Cmax 0,81 (0,62-0,95)

töflur með 100/25 mg hver)

 

 

tvisvar á dag með mat þegar

 

 

Nevirapine Teva er notað

 

 

samhliða. Ekki er þörf á

 

 

skammtaaðlögun fyrir

 

 

Nevirapine Teva við samhliða

 

 

gjöf með lópínavíri.

 

 

 

Lópínavír/rítónavír

Börn:

Hjá börnum skal íhuga stækkun

(mixtúra, lausn) 300/75

Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09)

skammta af lópínavír/rítónavír í

mg/m2 tvisvar á dag

Lopinavir Cmin 0,45 (0,25-0,82)

300/75 mg/m2 tvisvar á dag

 

Lopinavir Cmax 0,86 (0,64-1,16)

með mat þegar Nevirapine Teva

 

 

er notað samhliða, einkum hjá

 

 

sjúklingum þar sem grunur er

 

 

um skert næmi fyrir

 

 

lópínavír/rítónavír.

 

 

 

Rítónavír 600 mg

Rítónavír AUC 0,92 (0,79-1,07)

Hægt er að nota Nevirapine

tvisvar á dag

Rítónavír Cmin 0,93 (0,76-1,14)

Teva með rítónavíri án

 

Rítónavír Cmax 0,93 (0,78-1,07)

skammtaaðlögunar.

 

Nevírapín: Engar klínískt mikilvægar

 

 

breytingar sáust á plasmagildi nevírapíns

 

 

við samhliða notkun rítónavírs.

 

Saquínavír/rítónavír

Þær takmörkuðu upplýsingar sem liggja

Hægt er að nota Nevirapine

 

fyrir um saquínavír í mjúkum hylkjum, eflt

Teva með saquínavír/rítónavír

 

(boosted) með rítónavíri, benda ekki til

án skammtaaðlögunar.

 

milliverkunar sem hefur klíníska þýðingu

 

 

milli saquínavírs eflt með með rítónavíri og

 

 

nevírapíni.

 

Tipranavír/rítónavír

Engin sérstök milliverkunarrannsókn hefur

Hægt er að nota Nevirapine

500/200 mg tvisvar á

verið gerð.

Teva með típranavíri án

dag

Takmörkuð gögn úr fasa IIa rannsókn á

skammtaaðlögunar.

 

HIV sýktum einstaklingum hafa sýnt 20%

 

 

minnkun á TPV Cmin sem er ekki klínískt

 

 

mikilvæg.

 

 

 

 

Inngönguhemlar

 

 

(Entry Inhibitors)

 

 

Enfuvirtide

Vegna umbrotsleiða er ekki að vænta

Hægt er að nota Nevirapine

 

klínískra milliverkana sem máli skipta milli

Teva með enfuvirtide án

 

enfuvirtide og nevírapíns.

skammtaaðlögunar.

 

 

 

Maraviroc 300 mg einu

Maraviroc AUC 1,01 (0,6-1,55)

Hægt er að nota Nevirapine

sinni á dag

Maraviroc Cmin ND

Teva með maraviroc án

 

Maraviroc Cmax 1,54 (0,94-2,52)

skammtaaðlögunar.

 

miðað við fyrirliggjandi gögn

 

 

Nevírapín styrkur ekki mældur, ekki búist

 

 

við áhrifum.

 

 

 

 

Samrunahemlar

 

 

(Integrase Inhibitors)

 

 

Elvitegravír/kóbísistat

Milliverkun hefur ekki verið rannsökuð.

Ekki er ráðlagt að gefa

 

Kóbísistat, cýtókróm P450 3A hemill,

Nevirapine Teva samhliða

 

hemur marktækt lifrarensím sem og aðra

elvitegravíri í samsettri meðferð

 

efnaskiptaferla. Þess vegna er líklegt að

með kóbísistati (sjá kafla 4.4).

 

samhliða notkun myndi leiða til breytinga á

 

 

plasmaþéttni kóbísistats og Nevirapine

 

 

Teva.

 

 

 

 

Raltegravir

Engin fyrirliggjandi gögn. Vegna

Hægt er að nota Nevirapine

400 mg tvisvar á dag

umbrotsleiðar raltegravir er ekki að vænta

Teva með raltegravir án

 

 

 

milliverkunar.

skammtaaðlögunar.

 

 

 

Sýklalyf

 

 

Klaritrómýcín 500 mg

Klaritrómýcín AUC 0,69 (0,62-0,76)

Útsetning fyrir klaritrómýcíni

tvisvar á dag

Klaritrómýcín Cmin 0,44 (0,30-0,64)

minnkaði marktækt, útsetning

 

Klaritrómýcín Cmax 0,77 (0,69-0,86)

fyrir14-OH umbrotsefni jókst.

 

Umbrotsefni 14-OH klaritrómýcín AUC

Vegna minnkaðrar virkni virks

 

umbrotsefnis klaritrómýcíns

 

1,42 (1,16-1,73)

gegn Mycobacterium avium-

 

Umbrotsefni 14-OH klaritrómýcín Cmin 0

intracellulare complex getur

 

(0,68-1,49)

heildarvirkni gegn sýklinum

 

Umbrotsefni 14-OH klaritrómýcín Cmax

breyst. Íhuga ætti aðra

 

1,47 (1,21-1,80)

lyfjameðferð en klaritrómýcin

 

Nevírapín AUC 1,26

svo sem azithromýcín. Mælt

 

með því að fylgst sé með

 

Nevírapín Cmin 1,28

óeðlilegri lifrarstarfsemi.

 

Nevírapín Cmax 1,24

 

 

miðað við fyrirliggjandi gögn.

 

 

 

 

Rifabútín 150 eða 300

Rifabútín AUC 1,17 (0,98-1,40)

Ekki sást marktæk breyting á

mg einu sinni á dag

Rifabútín Cmin 1,07 (0,84-1,37)

meðaltals lyfjahvarfaþáttum

 

Rifabútín Cmax 1,28 (1,09-1,51)

rifabútíns og nevírapíns. Hægt

 

 

er að nota Nevirapine Teva með

 

Umbrotsefni 25-O-desacetýlrifabútín AUC

rifabútíni án

 

1,24 (0,84-1,84)

skammtaaðlögunar.

 

Umbrotsefni 25-O-desacetýlrífabútin Cmin

Hins vegar vegna mikils

 

1,22 (0,86-1,74).

breytileika milli sjúklinga geta

 

Umbrotsefni 25-O-desacetýlrífabútin Cmax

sumir sjúklingar orðið fyrir

 

1,29 (0.98-1,68).

mikilli aukningu á útsetningu

 

 

rifabútíns og geta verið í

 

Greint var frá aukningu (um 9%) sem ekki

aukinni hættu á að fá

 

hefur klíníska þýðingu á úthreinsun

eiturverkanir af völdum

 

nevírapíns í samanburði við fyrirliggjandi

rifabútíns. Því skal gæta

 

upplýsingar.

varúðar við samhliða notkun.

 

 

 

Rifampicín 600 mg

Rifampicín AUC 1,11 (0,96-1,28)

Notkun Nevirapine Teva og

einu sinni á dag

Rifampicín Cmin ND

rifampicín saman er ekki

 

Rifampicín Cmax 1,06 (0,91-1,22)

ráðlögð (sjá kafla 4.4).

 

Nevírapín AUC 0,42

Læknar sem þurfa að

 

meðhöndla sjúklinga, sem

 

Nevírapín Cmin 0,32

einnig eru sýktir af berklum og

 

Nevírapín Cmax 0,50

nota Nevirapine Teva geta

 

miðað við fyrirliggjandi gögn.

íhugað samhliða notkun

 

 

rifabútíns í staðinn.

Sveppalyf

 

 

Flúkónazól 200 mg

Flúkónazól AUC 0,94 (0,88-1,01)

Vegna hættu á aukinni

einu sinni á dag

Flúkónazól Cmin 0,93 (0,86-1,01)

útsetningu fyrir Nevirapine

 

Flúkónazól Cmax 0,92 (0,85-0,99)

Teva, skal gæta varúðar ef lyfin

 

Nevírapín: útsetning: 100% samanborið

eru gefin samhliða og fylgjast

 

skal náið með sjúklingum.

 

við fyrirliggjandi gögn þegar nevírapín er

 

 

gefið eitt og sér.

 

 

 

 

Itrakónazól 200 mg

Itrakónazól AUC 0,39

Íhuga skal skammtahækkun á

fjórum sinnum á dag

Itrakónazól Cmin 0,13

ítrakónazóli þegar þessi tvö lyf

 

 

 

 

Itrakónazól Cmax 0,62

eru gefin samhliða.

 

 

Nevírapín : Engin marktæk breyting sást á

 

 

 

lyfjahvarfaþáttum nevírapíns.

 

 

 

 

 

Ketókónazól 400 mg

 

Ketókónazól AUC 0,28 (0,20-0,40)

Ekki er ráðlagt að nota

fjórum sinnum á dag

 

Ketókónazól Cmin ND

ketókónazól og Nevirapine

 

 

Ketókónazól Cmax 0,56 (0,42-0,73)

Teva samhliða (sjá kafla 4.4).

 

 

Nevírapín: plasmagildi: 1,15-1,28

 

 

 

samanborið við fyrirliggjandi gögn.

 

 

 

 

 

VEIRUSÝKINGARLYF

 

GEGN LANGVINNRI LIFRARBÓLGU

B EÐA C

Adefóvír

 

Samkvæmt niðurstöðum úr in vitro

Hægt er að nota Nevirapine

 

 

rannsóknum hafði adefóvír smávægileg

Teva með adefóvíri án

 

 

hamlandi áhrif á virkni nevírapíns (sjá

skammtaaðlögunar.

 

 

kafla 5.1), þetta hefur ekki verið staðfest í

 

 

 

klínískum rannsóknum og ekki er búist við

 

 

 

minni verkun. Adefóvír hafði ekki áhrif á

 

 

 

neinn hinna algengu CYP ísóforma sem

 

 

 

vitað er að taki þátt í umbroti lyfja í

 

 

 

manninum og er skilið út um nýru. Ekki er

 

 

 

búist við að milliverkun hafi klíníska

 

 

 

þýðingu.

 

 

 

 

 

Boceprevír

 

Boceprevír er að hluta umbrotið af

Ekki er ráðlagt að nota

 

 

CYP3A4/5. Ef boceprevír er gefið

boceprevír og Nevirapine Teva

 

 

samhliða lyfjum sem ræsa eða hamla

samhliða.

 

 

CYP3A4/5 getur útsetning aukist eða

 

 

 

minnkað. Lággildi plasmaþéttni

 

 

 

boceprevírs minnkaði við samhliða gjöf

 

 

 

með bakritahemli sem ekki er núkleósíð

 

 

 

sem hefur svipað efnaskiptaferli og

 

 

 

nevírapín. Klínísk niðurstaða þessarar

 

 

 

lækkunar á lággildi plasmaþéttni

 

 

 

boceprevírs sem fram kom hefur ekki verið

 

 

 

metin beint.

 

 

 

 

 

Entecavír

 

Entecavír er ekki hvarfefni, ræsir eða

Hægt er að nota Nevirapine

 

 

hemill á cýtókróm P450 (CYP450) ensím.

Teva með entecavíri án

 

 

Vegna efnaskiptaferlis entecavírs er ekki

skammtaaðlögunar.

 

 

reiknað með milliverkun sem hefur

 

 

 

klíníska þýðingu.

 

 

 

 

 

Interferon (pegýlerað

 

Interferon hafa engin þekkt áhrif á

Hægt er að nota Nevirapine

interferon alfa 2a og

 

CYP3A4 eða 2B6. Ekki er reiknað með

Teva með interferoni án

alfa 2b)

 

milliverkun sem hefur klíníska þýðingu.

skammtaaðlögunar.

 

 

 

 

Ríbavírín

 

Samkvæmt niðurstöðum úr in vitro

Hægt er að nota Nevirapine

 

 

rannsóknum hafði ríbavírín smávægileg

Teva með ríbavírini án

 

 

hamlandi áhrif á virkni nevírapíns (sjá

skammtaaðlögunar.

 

 

kafla 5.1), þetta hefur ekki verið staðfest í

 

 

 

klínískum rannsóknum og ekki er búist við

 

 

 

minni verkun. Ríbavírín hamlar ekki

 

 

 

cýtókróm P450 ensímum og ekki liggja

 

 

 

 

fyrir neinar rannsóknir á eiturverkun um að

 

 

ríbavírín hvetji lifrarensím. Ekki er búist

 

 

við að milliverkun hafi klíníska þýðingu.

 

 

 

 

Telaprevír

Telaprevír er umbrotið í lifur fyrir tilstilli

Gæta skal varúðar við samhliða

 

CYP3A og er hvarfefni P-glýkópróteins.

gjöf telaprevírs með nevírapín.

 

Það getur verið að önnur ensím taki þátt í

Íhuga skal skammtaaðlögun

 

umbrotinu. Samhliða gjöf telaprevírs og

telaprevírs við samhliða gjöf

 

lyfja sem ræsa CYP3A og/eða

Nevirapine Teva.

 

P-glýkóprótein geta lækkað plasmaþéttni

 

 

telaprevírs. Ekki hefur verið gerð rannsókn

 

 

á milliverkun telaprevírs og nevírapíns,

 

 

samt sem áður hafa rannsóknir á

 

 

milliverkun telaprevírs og bakritahemils

 

 

sem ekki er núkleósíð sem hefur svipað

 

 

umbrot og nevírapín sýnt lækkun á þéttni

 

 

beggja efnanna. Niðurstöður rannsókna á

 

 

milliverkunum telaprevírs og efavírens

 

 

gáfu til kynna að gæta skuli varúðar við

 

 

samhliða gjöf telaprevírs og P450 ræsa.

 

 

 

 

Telbivúdín

Telbivúdín er ekki hvarfefni, ræsir eða

Hægt er að nota Nevirapine

 

hemill á cýtókróm P450 (CYP450)

Teva með telbivúdíni án

 

ensímkerfið. Vegna efnaskiptaferlis

skammtaaðlögunar.

 

telbivúdíns er ekki reiknað með

 

 

milliverkun sem hefur klíníska þýðingu.

 

 

 

 

SÝRUBINDANDI

 

 

LYF

 

 

Címetidín

Címetidín: Ekki sást marktæk breyting á

Hægt er að nota Nevirapine

 

lyfjahvarfaþáttum címetidíns.

Teva með címetidíni án

 

Nevírapín Cmin 1,07

skammtaaðlögunar.

 

 

SEGAVARNARLYF

 

 

Warfarín

Milliverkunin milli nevírapíns og

Nákvæmt eftirlit með

 

segavarnarlyfsins warfaríns er flókin, með

storkuþáttum er skilyrði.

 

möguleika á bæði aukningu og minnkun á

 

 

storkutíma þegar lyfin eru notuð samhliða.

 

GETNAÐARVARNA

 

 

RLYF

 

 

Depo-

DMPA AUC

Samhliða gjöf nevírapíns hefur

medroxyprógesterón

DMPA Cmin

ekki áhrif á egglosbælandi áhrif

asetat (DMPA) 150 mg

DMPA Cmax

DMPA.

á þriggja mánaða fresti

 

Hægt er að nota Nevirapine

 

Nevírapín AUC 1,20

Teva með DMPA án

 

skammtaaðlögunar.

 

Nevírapín Cmax 1,20

 

 

 

 

Etinýl estradíól (EE)

EE AUC 0,80 (0,67-0,97)

Ekki á að nota getnaðarvarnir til

0.035 mg

EE Cmin ND

inntöku sem innihalda hormón

 

EE Cmax 0,94 (0,79-1,12)

sem einu getnaðarvörnina hjá

 

 

konum sem taka Nevirapine

 

 

 

Noretindrón (NET)

NET AUC 0,81 (0,70-0,93)

Teva (sjá kafla 4.4). Viðeigandi

1.0 mg einu sinni á dag

NET Cmin ND

skammtar af

 

NET Cmax 0,84 (0,73-0,97)

getnaðarvarnarlyfjum sem

 

 

innihalda hormón (til inntöku

 

 

eða notkunar með öðrum hætti)

 

 

öðrum en DMPA notuð

 

 

samhliða nevírapíni hafa ekki

 

 

verið ákvarðaðir með tilliti til

 

 

öryggis og verkunar.

 

 

 

VERKJALYF/ÓPÍÖT

 

 

Metadón

Metadón AUC 0,40 (0,31-0,51)

Þegar sjúklingar í

einstaklingsbundin

Metadón Cmin ND

viðhaldsmeðferð með metadóni

skömmtun

Metadón Cmax 0,58 (0,50-0,67)

byrja meðferð með Nevirapine

 

 

Teva skal fylgjast með þeim

 

 

með tilliti til vísbendinga um

 

 

fráhvarfseinkenni og breyta

 

 

metadónskömmtum í samræmi

 

 

við það.

 

 

 

NÁTTÚRULYF

 

 

Jóhannesarjurt (St

Sermisgildi nevírapíns geta lækkað við

Ekki má nota náttúrulyf sem

John's Wort)

samhliða notkun náttúrulyfsins

innhalda Jóhannesarjurt

 

Jóhannesarjurtar (St John's Wort,

samhliða Nevirapine Teva (sjá

 

Hypericum perforatum). Þetta er vegna

kafla 4.3). Ef sjúklingur tekur

 

örvunar lyfjaumbrotaensíma og/eða

nú þegar Jóhannesarjurt ætti að

 

flutningspróteina fyrir tilstilli

kanna nevírapíngildi og ef

 

Jóhannesarjurtar.

mögulegt er veirugildi og hætta

 

 

notkun Jóhannesarjurtar.

 

 

Nevírapín gildi geta hækkað

 

 

þegar notkun Jóhannesarjurtar

 

 

er hætt. Aðlaga gæti þurft

 

 

skömmtun Nevirapine Teva.

 

 

Örvandi áhrif geta varað í að

 

 

minnsta kosti 2 vikur eftir að

 

 

meðferð með Jóhannesarjurt er

 

 

hætt.

Aðrar upplýsingar:

 

 

Umbrotsefni nevírapíns: Rannsóknir þar sem notaðar eru lifrarfrymisagnir manna bentu til þess að engin áhrif væru á myndun hýdroxýleraðra umbrotsefna nevírapíns þegar dapsón, rifabútin, rífampicín og trímetóprím/súlfametoxazól eru til staðar. Ketókónazól og erýtrómýcín hamla marktækt myndun hýdroxýleraðra umbrotsefna nevírapíns.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/Getnaðarvarnir karla og kvenna

Konur á barnseignaraldri eiga ekki að nota getnaðarvarnir til inntöku sem einu getnaðarvörnina þar sem nevírapín getur minnkað plasmastyrk þessara lyfja (sjá kafla 4.4 & 4.5).

Meðganga

Fyrirliggjandi gögn um þungaðar konur benda ekki til vanskapandi áhrifa né eiturverkana á fóstur/nýbura. Í dag liggja ekki fyrir önnur faraldsfræðileg gögn sem skipta máli. Engin sýnileg vanskapandi áhrif komu fram í rannsóknum á æxlun sem gerð var á þunguðum rottum og kanínum (sjá kafla 5.3). Ekki eru fyrirliggjandi neinar fullnægjandi og vel stýrðar rannsóknir á þunguðum konum. Gæta skal varúðar þegar nevírapíni er ávísað handa þunguðum konum (sjá kafla 4.4). Við ákvörðun

um meðferð ætti að taka tillit til þess að lifrareitrun kemur oftar fyrir hjá konum með CD4 frumutalningu hærri en 250 frumur/mm3 og greinanlegt HIV-1 RNA í plasma (50 eintök/ml eða fleiri) (sjá kafla 4.4). Nægjanleg gögn liggja ekki fyrir til að færa sönnur á að þótt ekki sé til staðar aukin hætta á eiturverkunum hjá meðferðarreyndum konum sem eru við upphaf meðferðar með nevírapíni með ógreinanlegan veirufjölda (minni en 50 eintök/ml af HIV-1 í plasma) og CD4 frumutalningu yfir 250 frumur/mm3 að sama eigi við um þungaðar konur. Allar slembaðar rannsóknir sem fjalla um þetta atriði útiloka þungaðar konur og þungaðar konur voru of fáar í hóprannsóknum sem og í safngreiningum.

Brjóstagjöf

Nevírapín fer greiðlega yfir fylgju og finnst í brjóstamjólk.

Mælt er með að HIV sýktar mæður sleppi því að hafa barn sitt á brjósti til að forðast hættu á HIV smiti eftir fæðingu (postnatal) og að mæður sem fá nevírapín hætti brjóstagjöf.

Frjósemi

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun sást skert frjósemi hjá rottum.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar sérstaklega varðandi hæfni til akstur og notkunar véla. Upplýsa skal hins vegar sjúklinga um að þeir geti fundið fyrir aukaverkunum eins og þreytu meðan á meðferð með Nevirapine Teva stendur. Því skal gæta varúðar við akstur eða notkun véla. Finni sjúklingar fyrir þreytu eiga þeir að forðast verkefni sem geta verið áhættusöm, eins og að aka eða stjórna vélum.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisþáttum

Algengustu aukaverkanirnar sem komu fram í tengslum við meðferð með nevírapíni í öllum klínískum rannsóknum voru: útbrot, ofnæmisviðbrögð, lifrarbólga, óeðlilegar niðurstöður á lifrarprófum, ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkir, þreyta, hiti, höfuðverkur, og vöðvaverkir.

Reynsla eftir markaðssetningu hefur sýnt að alvarlegustu aukaverkanirnar eru Stevens-Johnson heilkenni/drep í húðþekju (toxic epidermal necrolysis), alvarleg lifrarbólga/lifrarbilun, og lyfjaútbrot með eosínfíklafjöld og altækum einkennum sem lýsa sér sem útbrot ásamt almennum einkennum, svo sem hita, liðverkjum, vöðvaverkjum og eitlastækkun ásamt áhrifum á innyfli, svo sem lifrarbólgu, eosínfíklafjöld, kyrningafæð og truflun á nýrnastarfsemi. Fyrstu 18 vikur meðferðar er tvísýnt tímabil og náið eftirlit er nauðsynlegt (sjá kafla 4.4).

Samantekt á aukaverkunum

Greint hefur verið frá eftirfarandi aukaverkunum sem má rekja til notkunar nevírapíns. Mat á tíðni er byggt á upplýsingum sem safnað hefur verið saman úr klínískum rannsóknum á aukaverkunum sem taldar eru tengjast meðferð með nevírapíni.

Tíðnin er skilgreind sem: mjög algengar ( 1/10); algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000); örsjaldan koma fyrir (<1/10.000).

Blóð og eitlar

 

Algengar:

kyrningafæð

Sjaldgæfar:

blóðleysi

Ónæmiskerfi

 

Algengar

ofnæmi (þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögð, ofsabjúgur, ofsakláði)

Sjaldgæfar

bráðaofnæmi

Mjög sjaldgæfar

útbrot af völdum lyfja með eósínfíklafjöld og altækum einkennum

Taugakerfi

 

Algengar

höfuðverkur

Meltingarfæri

 

Algengar

ógleði, uppköst, kviðverkir, niðurgangur

Lifur og gall

 

Algengar

lifrarbólga (þ.m.t. alvarlegar og lífshættulegar eiturverkanir á lifur) (1,9%)

Sjaldgæfar

gula

Mjög sjaldgæfar

svæsin lifrarbólga (getur verið banvæn)

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar

útbrot (12,5 %)

Sjaldgæfar

Stevens-Johnson heilkenni/drep í húðþekju (getur verið banvænt) (0,2 %),

 

ofsabjúgur, ofsakláði

Stoðkerfi og stoðvefir

Sjaldgæfar

liðverkur, vöðvaverkur

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar

hiti, þreyta

Rannsóknaniðurstöður

Algengar

óeðlileg próf á lifrarstarfsemi (aukning á alanin amínótransferasa; aukning á

 

transamínösum; aukning á aspartat amínótransferasa; aukning á gamma-

 

glutamyltransferasa, aukning á lifrarensímum; aukning á transamínösum í blóði.

Sjaldgæfar

minnkun á fosfór í blóði, hækkaður blóðþrýstingur

Lýsing á völdum aukaverkunum

Í rannsókn 1100.1090, þaðan sem meirihluti tengdra aukaverkana (n=28) er fenginn, voru sjúklingar sem fengu lyfleysu með hærri tíðni kyrningafæðar (3,3%) en sjúklingar sem fengu nevaripín (2,5%).

Bráðaofnæmi kom fram við eftirlit eftir markaðssetningu en sást ekki í slembuðum, klínískum samanburðarrannsóknum. Tíðniflokkun var metin út frá tölfræðilegum útreikningum sem byggðu á heildarfjölda sjúklinga sem fengu nevírapín í slembuðum, klínískum samanburðarrannsóknum (n=2.718).

Minnkun á fosfór í blóði og hækkaður blóðþrýstingur komu fram í klínískum rannsóknum við samhliða gjöf með tenofoviri/emtricitabíni.

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Eftirtaldar aukaverkanir hafa einnig komið fram þegar nevírapín hefur verið notað ásamt öðrum andretróveirulyfjum: brisbólga, úttaugakvilli og blóðflagnafæð. Þessar aukaverkanir eru venjulega í tengslum við önnur andretróveirulyf og hægt er að búast við að þau komi fram þegar nevírapín er notað í samsetningu með öðrum lyfjum, en hins vegar er ólíklegt að þessar aukaverkanir séu vegna nevírapín meðferðar. Heilkenni lifrar-nýrnabilunar hafa mjög sjaldan komið fram.

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretróveiru- meðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsnæmissjúkdóma (eins og Graves sjúkdóm), þó er breytilegt hvenær þeir koma fram og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar (sjá kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar andretróveirumeðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Húð og undirhúð

Algengasta aukaverkun nevírapíns eru útbrot, þar sem útbrot tengd nevírapíni koma fram hjá 12,5% sjúklinga í samsettri meðferðaráætlun í samanburðarrannsóknum.

Útbrot eru venjulega væg eða í meðallagi slæm; rauðir, upphleyptir dílar á húð (maculopapular erythematous cutaneous eruptions) með eða án kláða, koma fram á búk, í andliti eða á útlimum. Ofnæmi (bráðaofnæmisviðbrögð, ofsabjúgur og ofsakláði) hefur komið fram. Útbrot koma fram ein sér eða í tengslum við útbrot af völdum lyfja með eosínfíklafjöld og altækum einkennum, sem lýsa sér sem útbrot ásamt almennum einkennum, svo sem hita, liðverkjum, vöðvaverkjum og eitlastækkunum auk áhrifa á innri líffæri, svo sem lifrarbólgu, eosínfíklafjöld, kyrningafæð og truflun á nýrnastarfsemi.

Alvarlegar og lífshættulegar húðbreytingar hafa komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með nevírapíni, þar með talið Stevens-Johnson heilkenni (SJS) og drep í húðþekju (toxic epidermal necrolysis (TEN)). Lífshættuleg tilvik SJS, TEN og útbrota af völdum lyfja með eosínfíklafjöld og altækum einkennum hafa komið fram. Meirihluti alvarlegra útbrota kom fram á fyrstu 6 vikum meðferðar og í sumum tilvikum var innlögn á sjúkrahús nauðsynleg, þar af þurfti einn sjúklingur að gangast undir aðgerð (sjá kafla 4.4).

Lifur og gall

Flestar afbrigðilegar rannsóknarniðurstöður sem koma fram eru hækkuð gildi í prófum á lifrar- starfsemi, þar með talið á ALAT, ASAT, GGT, heildarbilirúbín og alkalískum fosfatasa. Hækkun GGT gilda án einkenna er algengast. Tilvik um gulu hafa komið fram. Tilvik lifrarbólgu (alvarleg og lífshættuleg lifrareitrun, þar með talin banvæn svæsin lifrarbólga) hefur komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með nevírapíni. Besta aðferðin til að sjá fyrir um alvarleg atvik varðandi lifur var brenglun á lifrarprófum við upphaf meðferðar (elevated baseline). Fyrstu 18 vikur meðferðar er tvísýnt tímabil þar sem náið eftirlit er nauðsynlegt (sjá kafla 4.4).

Börn

Byggt á reynslu úr klínískum rannsóknum hjá 361 barni, þar sem meirihlutinn fékk samsetta meðferð með zídóvúdíni og/eða dídanósíni, voru algengustu aukaverkanirnar sem komu fram í tengslum við nevírapín þær sömu og hjá fullorðnum. Kyrningafæð kom oftar fyrir hjá börnum. Í opinni klínískri rannsókn (ACTG 180) kom lyfjatengd kyrningafæð fyrir hjá 5/37 (13,5 %) sjúklingum. Í ACTG 245, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu var tíðni alvarlegrar lyfjatengdrar kyrningafæðar 5/305 (1,6 %). Einstök tilvik um Stevens-Johnson heilkenni eða Stevens-Johnson/drep í húðþekju heilkenni (toxic epidermal necrolysis transition syndrome) hafa komið fram hjá þessum sjúklingahópi.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert móteitur er þekkt við nevírapín ofskömmtun. Skýrt hefur verið frá tilvikum nevírapín ofskömmtunar á skammtabilinu 800 til 6.000 mg á sólarhring í allt að 15 daga. Sjúklingarnir fengu bjúg, rósahnúta (erythema nodosum), fundu fyrir þreytu, fengu hita, höfuðverk, svefnleysi, ógleði, lungnaíferðir, útbrot, svima, uppköst, hækkun transamínasa og léttust. Öll þessi einkenni gengu til baka þegar meðferð með nevírapíni var hætt.

Börn

Greint hefur verið frá einu tilviki um mikla ofskömmtun fyrir slysni hjá nýfæddu barni. Skammturinn sem tekinn var inn var 40 faldur ráðlagður skammtur af 2 mg/kg/sólarhring. Væg einangruð daufkyrningafæð og laktasahækkun í blóði komu fram en hurfu af sjálfu sér innan einnar viku án nokkurra klínískra vandamála. Einu ári síðar var þroski barnsins eðlilegur.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til almennrar verkunar, bakritahemlar nema núkleósíð, ATC flokkur: J05A G01.

Verkunarháttur

Nevírapín er HIV-1 bakritahemill sem ekki er núkleósíð (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). Nevírapín er hemill, án samkeppni, HIV-1 bakritans en hefur ekki líffræðilega mikilvæg hömlunaráhrif á HIV-2 bakrita eða á DNA pólýmerasa heilkjörnunga (eukaryotic) α, β, γ, eða δ.

Veiruhamlandi áhrif in vitro:

Nevírapín hefur miðgildi EC50 (50% heftistyrkur) 63 nM gegn samsafni af hópi M HIV-1 ræktana úr ættkvíslum (clades) A, B, C, D, F, G og H og CRF (circulating recombinant forms) CRF01_AE, CRF02_AG og CRF12_BF afrituð í nýrnafrumur úr fósturvísum manna (embryonic kidney 293 cells). Í safni af 2.923, fyrst og fremst undirflokki B HIV-1 klínískum ræktunum var miðgildi EC50 90 nM. Svipuð EC50 gildi fást þegar veiruhamlandi áhrif nevírapíns eru mæld í einkirningum úr blóði, gleypifrumum upprunnum úr einkirningum og frumulínum sem samanstanda af eitilfrumumæðrum. Nevírapín hafði enga veirueyðandi verkun í frumuræktum gegn stofnum úr hópi O HIV-1 og HIV-2.

Nevírapín ásamt efavírenzi sýndi mikil hamlandi áhrif á verkun gegn HIV-1 in vitro (sjá kafla 4.5) og hafði viðbótar til hamlandi áhrif með próteasahemlinum ritónavíri eða samrunahemlinum enfuvirtíði. Nevírapín hafði viðbótar til samverkandi áhrif á verkun gegn HIV-1 þegar það var notað samhliða próteasahemlunum amprenavíri, atazanavíri, indínavíri, lópínavíri, saquínavíri og típranavíri og núkleósíð bakritahemlunum abacaviri, dídanósíni, emtrícítabíni, lamivúdíni, stavúdíni, tenófóvíri og zídóvúdíni. Lyfið adefóvír við lifrarbólgu B veirusýkingu og lyfið ríbavírín við lifrarbólgu C veirusýkingu höfðu hamlandi áhrif á virkni nevírapíns gegn HIV-1 in vitro.

Ónæmi

HIV-1 stofnar með skert næmi (100 - 250-falt) fyrir nevírapíni koma fram í frumuræktun. Greining á arfgerð sýndi stökkbreytingu á HIV-1 RT geni Y181C og/eða V106A háð veirustofni og hvaða frumulína var notuð. Tíminn að ónæmismyndun gegn nevírapíni í frumuræktun breyttist ekki þegar notuð var samsett meðferð með nevírapíni og nokkrum öðrum bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð.

Greining á arfgerð ræktana frá sjúklingum, sem ekki höfðu verið meðhöndlaðir áður og veirumeðferð brást hjá (n=71), sem fengu nevírapín einu sinni á sólarhring (n=25) eða tvisvar á sólarhring (n=46) í samsetningu með lamivúdíni og stavúdíni í 48 vikur sýndu að ræktanir frá 8/25 og 23/46 sjúklingum innihéldu eina eða fleiri af eftirfarandi NNRTI ónæmistengdum skiptum: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L og M230L.

Krossónæmi

Hröð myndun HIV stofna, sem hafa krossónæmi gegn NNRT-hemlum, hefur sést in vitro.

Búast má við krossónæmi milli delavirdín og efavírenz eftir veirufræðilegan brest með nevírapíni. Byggt á niðurstöðum ónæmisprófa má síðan nota meðferð sem inniheldur etravírin. Krossónæmi milli nevírapíns og HIV próteasahemla, HIV samrunahemla eða HIV inngönguhemla er ólíklegt þar sem verkunarmáti þeirra er ekki sá sami. Möguleikinn fyrir krossónæmi milli nevírapíns og núkleósíðbakritahemla er á sama hátt lítill því sameindirnar hafa mismunandi bindistaði á bakritanum.

Klínískar niðurstöður

Nevírapín hefur bæði verið metið hjá sjúklingum sem ekki hafa verið meðhöndlaðir og þeim sem hafa verið meðhöndlaðir.

Rannsóknir hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð

2NN rannsókn

2 NN tvíþætta ekki núkleosíða rannsóknin (double non-nucleoside study) var slembuð, opin, fjölsetra, framskyggn rannsókn sem bar saman bakritahemlana (sem ekki eru núkleósíð) nevírapín, efavírenz og bæði lyfin gefin saman.

1216 sjúklingar sem ekki höfðu fengið andretróveirumeðferð með plasmagildi HIV-1 RNA > 5000 eintök/ml við upphaf meðferðar voru settir á nevírapín 400 mg einu sinni á sólarhring, nevírapín 200 mg tvisvar á sólarhring, efavírens 600 mg einu sinni á sólarhring eða nevírapín (400 mg) og efavírenz (800 mg) einu sinni á sólarhring, ásamt stavúdíni og lamivúdíni í 48 vikur.

Aðalendapunkturinn, meðferðarbrestur, var skilgreindur sem minna en 1 log10 minnkun í plasmagildi HIV-1 RNA á fyrstu 12 vikunum eða 2 samfelldar mælingar af meira en 50 eintökum/ml frá viku 24 og síðar eða versnun sjúkdóms.

Miðgildi aldurs var 34 ár og u.þ.b. 64% sjúklinga voru karlkyns, miðgildi CD4 frumufjölda var 170 frumur á mm3 hjá hópnum sem fékk nevírapín tvisvar á sólarhring og 190 frumur á mm3 hjá efavírenz hópnum. Enginn marktækur munur var á lýðfræðilegum eða upphafseinkennum rannsóknarhópanna.

Aðal samanburður á verkun (primary efficacy comparison) sem var fyrirfram ákveðinn var á milli nevírapín tvisvar á sólarhring og efavírenz hópsins.

Nevírapín tvisvar á sólarhring skömmtunin og efavírenz skömmtunin voru ekki marktækt ólíkar (p= 0,091) hvað varðar verkun mælda sem meðferðarbrest eða þátt meðferðarbrests, þar á meðal veirufræðilegur brestur.

Samtímis notkun nevírapíns (400 mg) og efavírenz (800 mg) var tengd hæstu tíðni aukaverkana og hæstu tíðni meðferðarbrests (53,1%). Vegna þess að meðferð með nevírapíni og efavírenzi hafði ekki viðbótar verkun og olli fleiri aukaverkunum en hvort lyf um sig er þessi meðferð ekki ráðlögð.

Tuttugu prósent sjúklinga sem fengu nevírapín tvisvar á sólarhring og 18% sjúklinga sem fengu efavírenz fengu að minnsta kosti eina 3. eða 4. stigs aukaverkun. Greint var frá lifrarbólgu sem klínískri aukaverkun hjá 10 (2,6%) sjúklingum í hópnum sem fékk nevírapín tvisvar á sólarhring og 2 (0,5%) sjúklingum í hópnum sem fékk evavírenz. Hlutfall sjúklinga með a.m.k. eina 3. eða 4. stigs aukaverkun tengda eiturverkunum á lifur sem mældust á rannsóknarstofu var 8,3% fyrir hópinn sem fékk nevírapín tvisvar á sólarhring og 4,5% fyrir efavírenz hópinn. Hjá sjúklingum með eina 3. eða 4. stigs aukaverkun tengda eiturverkunum á lifur sem mældust á rannsóknarstofu var hlutfall sjúklinga sem einnig voru sýktir af lifrarbólgu B eða lifrarbólgu C veiru 6,7% og 20,0% hjá hópnum sem fékk nevírapín tvisvar á sólarhring og 5,6% og 11.1% hjá hópnum sem fékk efavírenz.

2NN þriggja ára eftirfylgni rannsókn

Þetta er afturskyggn, fjölsetra rannsókn sem ber saman 3 ára veirueyðandi verkun nevírapíns og efavírenz í samsetningu með stavúdíni og lamivúdíni hjá 2NN sjúklingum frá viku 49 til viku 144.

Sjúklingar sem tóku þátt í 2NN rannsókninni og voru enn í virkri eftirfylgni á rannsóknarstaðnum við viku 48 þegar rannsóknin hætti voru beðnir um að taka þátt í þessari rannsókn. Aðalendapunktur rannsóknar (prósenta sjúklinga með meðferðarbrest) og aukaendapunktar ásamt grunnmeðferð voru svipaðir og í upphaflegu 2NN rannsókninni.

Greint var frá varanlegum viðbrögðum við nevírapíni í a.m.k. þrjú ár í þessari rannsókn og sýnt var fram á jafngildi, innan 10% marka, nevírapíns 200 mg tvisvar á sólarhring og efavírenz, með tilliti til meðferðarbrests. Bæði aðal-endapunktur (p = 0,92) og aukaendapunktar sýndu engan tölfræðilega marktækan mun milli efavírenz og nevírapíns 200 mg tvisvar á sólarhring.

Rannsóknir hjá meðferðarreyndum sjúklingum

NEFA rannsókn

NEFA rannsóknin er stýrð, framskyggn, slembuð rannsókn sem mat meðferðarkosti fyrir sjúklinga sem skiptu frá meðferð byggðri á próteasahemli með ómerkjanlegri uppsöfnun í nevírapín, efavírenz eða abacavír.

Í rannsókninni var 460 fullorðnum einstaklingum, sem fengu tvo núkleósíðbakritahemla og a.m.k. einn próteasahemil og höfðu plasma HIV-1 RNA gildi minni en 200 eintök/ml síðustu sex mánuði hið minnsta, slembiraðað í að skipta úr próteasahemlinum í nevírapín (155 sjúklingar), efavírenz (156) eða abacavír (149).

Aðalendapunkturinn var dauði, versnun á heilkenni ónæmisbælingar sem var til staðar eða aukning á HIV-1 RNA gildum í 200 eintök eða fleiri á millilítra.

Eftir 12 mánuði er Kaplan-Meier mat á líkum þess að ná endapunkti 10 % í nevírapín hópnum, 6 % í efavírenz hópnum og 13 % í abacavír hónum (P=0,10 miðað við ITT (intention-to-treat) greiningu).

Heildartíðni aukaverkana var marktækt lægri (61 sjúklingur eða 41%) hjá hópnum sem fékk abacavír en hjá hópnum sem fékk nevírapín (83 sjúklingar eða 54%) eða hjá hópnum sem fékk efavírenz (89 sjúklingar eða 57%). Marktækt færri sjúklingar í abacavír hópnum (9 sjúklingar eða 6%) en í nevírapín hópnum (26 sjúkingar eða 17%) eða í efavírenz hópnum (27 sjúklingar eða 17%) hættu að taka lyfið vegna aukaverkana.

Smit fyrir og eftir fæðingu (Perinatal Transmission)

Margar rannsóknir hafa verið gerðar til að rannsaka notkun nevírapín með tilliti til smits fyrir og eftir fæðingu, einkum HIVNET 012. Þessi rannsókn sýndi marktæka minnkun á útbreiðslu smits við notkun staks skammts af nevírapíni (13,1% (n = 310) í nevírapín hópnum á móti 25,1% (n = 308) í zídóvúdín hópnum sem fékk örstutta meðferð (p = 0,00063)). Einlyfjameðferð með nevírapín hefur verið tengd við myndun ónæmis fyrir bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð. Stakur skammtur nevírapíns gefinn móður eða ungbarni getur leitt til minni verkunar ef HIV meðferðaráætlunin felur í sér notkun nevírapíns aftur innan 6 mánaða eða fyrr hjá þessum sjúklingum. Samsett meðferð staks skammts af nevírapíni með öðrum andretróveirulyfjum dregur úr hættunni á myndun ónæmis gegn nevírapíni. Þar sem önnur andretróveirulyf eru aðgengileg skal gefa nevírapín stakskammta meðferðina með andretróveirulyfjum með aðra verkun (eins og mælt er með í viðurkenndum alþjóðlegum leiðbeiningum).

Klínískt mikilvægi þessara upplýsinga fyrir Evrópubúa hefur ekki verið staðfest. Enn fremur er ekki hægt að útiloka lifrareitrun hjá móður og barni í tilvikum þegar nevírapín er gefið í stökum skammti til að koma í veg fyrir smit frá móður til barns.

Börn

Við greiningu eftir 48 vikur á upplýsingum úr Suður Afrísku rannsókninni, BI 1100.1368, staðfestu niðurstöður að 4/7 mg/kg og 150 mg/m2 skammtar af nevírapíni þoldust vel og höfðu verkun í meðferð

á sjúkum börnum sem ekki höfðu fengið andretróveirulyf. Í ljós kom að eftir 48 vikur var prósenta

CD4+ frumna greinilega hagstæðari hjá báðum skammtahópunum. Einnig höfðu báðar skammtaaðferðirnar áhrif til lækkunar veirufjölda (viral load). Í hvorugum hópi þessarar 48 vikna rannsóknar komu fram óvæntar niðurstöður um öryggi.

5.2Lyfjahvörf

Frásog: Nevírapín frásogast hratt (> 90 %) eftir inntöku hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og fullorðnum með HIV-1 sýkingu. Aðgengi (absolute bioavailability) hjá 12 heilbrigðum fullorðnum einstaklingum eftir gjöf staks skammts var 93 ± 9% (meðal SD) fyrir 50 mg töflu og 91 ± 8 % fyrir mixtúru.

Hámarksplasmaþéttni nevírapíns 2 ± 0,4 μg/ml (7,5 μM) náðist 4 klst. eftir gjöf staks 200 mg skammts. Eftir endurtekna skammta virðist hámarksþéttni nevírapíns vera línuleg á skammtabilinu 200 til 400 mg/sólarhring. Upplýsingar sem komið hafa fram í rituðu efni um 20 HIV-sýkta sjúklinga benda til þess að hjá sjúklingum sem taka 200 mg af nevírapíni tvisvar á dag sé Cmax 5,74 μg/ml (5,00-7,44) og Cmin 3,73 μg/ml (3,20-5,08) við jafnvægi og AUC 109,0 h* μg/ml (96,0-143,5). Aðrar birtar upplýsingar styðja þessar niðurstöður. Langtímaverkun virðist líklegust hjá sjúklingum með lággildi nevírapíns yfir 3,5 μg/ml.

Dreifing: Nevírapín er fitusækið og er ójónað við lífeðlisfræðilegt sýrustig (pH). Eftir gjöf í bláæð hjá heilbrigðum einstaklingum var dreifingarrúmmál (Vdss) nevírapíns 1,21 ± 0,09 l/kg sem bendir til þess að nevírapín hafi mikla dreifingu í mönnum. Nevírapín fer greiðlega yfir fylgju og finnst í brjóstamjólk. Nevírapín er um 60% bundið plasmapróteinum við plasmaþéttni milli 1 - 10 μg/ml. Þéttni nevírapíns í heila- og mænuvökva manna (n = 6) var 45 % (± 5 %) af þéttni í plasma. Þetta hlutfall er um það bil jafnstórt og það brot sem ekki er bundið plasmapróteinum.

Umbrot og útskilnaður: In vivo rannsóknir á mönnum og in vitro rannsóknir á lifrarfrymisögnum manna hafa sýnt að nevírapín er mikið umbrotið fyrir tilstilli cýtókróm P450 (með oxun) umbrotsferlisins í nokkur hýdroxýleruð umbrotsefni. In vitro rannsóknir á lifrarfrymisögnum manna benda til að umbrot nevírapíns með oxun verði aðallega fyrir milligöngu P450 ísóensíma af CYP3A fjölskyldunni, enda þótt önnur ísóensím geta gegnt minni hlutverkum. Í rannsókn á massajafnvægi/útskilnaði hjá átta heilbrigðum karlkyns sjálfboðaliðum sem fengu 200 mg af nevírapíni tvisvar á sólarhring til að ná jafnvægi og síðan stakan 50 mg skammt af 14C-nevírapíni endurheimtist um 91,4 ± 10,5 % af geislamerktum skammti í þvagi (81,3 ± 11,1 %) sem lýsir aðalútskilnaðarleiðinni borið saman við hægðir (10,1 ± 1,5 %). Meira en 80% af geislavirkninni í þvagi var vegna glúkúróníðsamtenginga hýdroxýleraðra umbrotsefna. Þess vegna er umbrot fyrir tilstilli cýtókróm P450, glúkúróníðsamtengingar og nýrnaútskilnaður glúkúróníðtengdra umbrotsefna lýsandi fyrir aðalumbrotsferil og brotthvarf nevírapíns hjá mönnum. Aðeins lítið brot (< 5 %) af geislavirkni í þvagi (stendur fyrir < 3 % af heildarskammti) var vegna lyfsins sjálfs. Þess vegna er nýrnaútskilnaður aðeins lítill þáttur í útskilnaði á lyfinu sjálfu.

Sýnt hefur verið fram á að nevírapín hvetur lifrarensím cýtókróm P450 umbrotsferilsins. Lyfjahvörf fyrir sjálfhvatningu (autoinduction) einkennist af um 1,5 til 2-faldri aukningu á úthreinsun nevírapíns eftir inntöku þegar meðferð er haldið áfram úr stökum skammti í tveggja til fjögurra vikna meðferð með skömmtum 200-400 mg/sólarhring. Sjálfhvatning leiðir einnig til samsvarandi styttingar á lokahelmingunartíma nevírapíns í plasma úr um 45 klst. (stakur skammtur) í um 25-30 klst. eftir endurtekna skammta með 200-400 mg/sólarhring.

Sérstakir sjúklingahópar:

Skert nýrnastarfsemi: Lyfjahvörf nevírapíns eftir stakan skammt hafa verið borin saman hjá

23 sjúklingum með annaðhvort væga (50 CLcr < 80 ml/mín), í meðallagi (30 CLcr < 50 ml/mín) eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr < 30 ml/mín), eða lokastig nýrnasjúkdóms (ESRD) sem krefst himnuskilunar og 8 sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (CLcr > 80 ml/mín). Skert nýrnastarfsemi (væg, í meðallagi og alvarleg) leiddi ekki til marktækrar breytingar á lyfjahvörfum nevírapíns. Hins vegar lækkaði AUC nevírapíns um 43,5 % við útsetningu á einni viku hjá sjúklingum með lokastigs nýrnasjúkdóm (ESRD) sem voru í himnuskilun. Einnig var uppsöfnun á hýdroxý- umbrotsefnum nevírapíns í plasma. Þessar niðurstöður benda til þess að 200 mg skammtur af nevírapíni til viðbótar við nevírapín meðferðina eftir hverja himnuskilun gæti hjálpað til að vega upp á

móti áhrifum himnuskilunarinnar á nevírapín úthreinsun. Að öðru leyti þarf ekki að breyta skömmtum nevírapíns hjá sjúklingum með CLcr 20 ml/mín.

Skert lifrarstarfsemi: Í rannsókn sem gerð var við jafnvægi voru bornir saman 46 sjúklingar með væga (n=17; Ishak stig 1-2),

í meðallagi slæma (n=20; Ishak stig 3-4),

eða alvarlega (n=9; Ishak stig 5-6, 8 sjúklingar voru með Child-Pugh A, fyrir einn sjúkling var Child- Pugh stig ekki viðeigandi) bandvefsaukningu í lifur sem mælieiningu fyrir skerta lifrarstarfsemi.

Sjúklingarnir sem voru rannsakaðir voru í andretróveirumeðferð sem innihélt nevírapín 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring í minnst 6 vikur áður en lyfjahvörf voru mæld, miðgildi meðferðarlengdar var

3,4 ár. Í rannsókninni varð hvorki breyting á niðurstöðum lyfjahvarfa við endurtekna skammta af nevírapíni né hinum fimm oxuðu umbrotsefnum.

Hins vegar var lágþéttni hærri en 9.000 ng/ml (tvö-falt eðlilegt meðaltal lágþéttni) hjá um 15 % þessara sjúklinga með bandvefsaukningu í lifur. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi með tilliti til vísbendinga um eiturverkanir vegna lyfja.

Í lyfjahvarfarannsókn með 200 mg stökum skammti af nevírapíni hjá HIV-neikvæðum sjúklingum með vægt til í meðallagi alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4) kom í ljós marktæk stækkun á AUC fyrir nevírapín hjá einum sjúklingi með Child-Pugh B og kviðarholsvökva (ascites) sem bendir til þess að hjá sjúklingum með versnandi lifrarstarfsemi og kviðarholsvökva getur verið hætta á uppsöfnun nevírapíns í blóðrásinni. Þar sem nevírapín örvar eigin umbrot þegar það er gefið í endurteknum skömmtum, getur verið að þessi rannsókn á stökum skammti endurspegli ekki áhrif skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf við endurtekna skammta (sjá kafla 4.4).

Kyn og aldraðir

Í fjölþjóða 2NN rannsókninni var gerð undirrannsókn á lyfjahvörfum hjá 1.077 sjúklingum í þýðinu, þar af voru 391 kona. Úthreinsun nevírapíns var 13,8 % minni hjá konunum en körlunum. Þessi munur er ekki talinn hafa klíníska þýðingu. Ekki hægt að skýra kynjabundin mismun út frá líkamsstærð þar sem hvorki líkamsþungi né líkamsþyngdarstuðull (BMI) hafði áhrif á úthreinsun nevírapíns. Lyfjahvörf nevírapíns hjá HIV-1 sýktum fullorðnum einstaklingum virðast ekki breytast með aldri (á bilinu 19-68 ára) eða kynstofni (blökkumenn, menn af spænskum uppruna eða hvítir menn). Nevírapín hefur ekki verið sérstaklega kannað hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

Börn

Upplýsingar um lyfjahvörf nevírapíns eru fengnar úr tveimur frumheimildum: 48 vikna klínískri rannsókn á börnum í Suður Afríku (BI 1100.1368) þar sem þátttakendur voru 123 HIV-1 jákvæð börn á aldrinum 3 mánaða til 16 ára sem ekki höfðu fengið andretróveirulyf; og greiningu á safni upplýsinga úr fimm rannsóknaráætlunum fyrir börn með alnæmi, „Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)“, sem náðu til 495 sjúklinga á aldrinum 14 daga til 19 ára.

Lyfjahvarfaupplýsingar frá 33 sjúklingum (á aldrinum 0,77 – 13,7 ára) í öfluga sýnatökuhópnum sýndu að brotthvarf nevírapíns eykst með hækkuðum aldri og á þann hátt í samræmi við aukið líkamsyfirborð. Við gjöf 150 mg/m2 af nevírapíni tvisvar sinnum á sólarhring (eftir tveggja vikna aðlögunartíma með 150 mg/m2 einu sinni á sólarhring) var rúmfræðilegt meðaltal (geometric mean) og meðaltal lágþéttni nevírapíns á milli 4-6 µg/ml (eins og takmarkið er miðað við upplýsingar frá fullorðnum). Auk þess var lágþéttni nevírapíns sambærileg fyrir þessar tvær aðferðir.

Greining á safni upplýsinga úr rannsóknaráætlunum 245, 356, 366, 377 og 403 fyrir börn með alnæmi, „Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)“, gerði ráð fyrir mati á sjúkum börnum yngri en

3 mánaða (n=17) sem tóku þátt í þessum PACTG rannsóknum. Plasmaþéttni nevírapíns sem mældist var innan þeirra marka sem mælist hjá fullorðnum og börnum á öðrum aldri, en hún var breytilegri milli sjúklinga, einkum á öðrum aldursmánuði.

5.3Forklínískar upplýsingar

Aðrar upplýsingar en klínískar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni. Í krabbameinsrannsóknum olli nevírapín lifraræxlum í rottum og músum. Telja má líklegast að niðurstöðurnar tengist því hversu öflugur hvati nevírapín er á lifrarensím en ekki vegna eiturverkana þess á erfðaefni.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Örkristölluð sellulósa Laktósa (sem einhýdrat) Póvidón K25

Natríumsterkjuglýkólat (gerð A) Kísiltvíoxíðkvoða Magnesíumsterat.

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Innleiðslumeðferðar pakkning

Hvítar, ógagnsæjar PVC/PE/PVdC – álþynnur eða OPA/ál/PVC – álþynnur. Askja sem sem inniheldur 14 töflur (þynnupakkning með dagatali).

Viðhaldsmeðferðar pakkningar

Hvítar, ógagnsæjar PVC/PE/PVdC – álþynnur eða OPA/ál/PVC – álþynnur. Öskjur sem innihalda 60 eða 120 töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varrúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/598/001-006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 30.11.2009.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 26.08.2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://ema.europa.eu/

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf