Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ninlaro (ixazomib citrate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XX50

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsNinlaro
ATC-kóðiL01XX50
Efniixazomib citrate
FramleiðandiTakeda Pharma A/S

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

NINLARO 2,3 mg hörð hylki

NINLARO 3 mg hörð hylki

NINLARO 4 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

NINLARO 2,3 mg hörð hylki

Hvert hylki inniheldur 2,3 mg af ixazomibi (sem 3,3 mg af ixazomibsítrati).

NINLARO 3 mg hörð hylki

Hvert hylki inniheldur 3 mg af ixazomibi (sem 4,3 mg af ixazomibsítrati).

NINLARO 4 mg hörð hylki

Hvert hylki inniheldur 4 mg af ixazomibi (sem 5,7 mg af ixazomibsítrati).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki

NINLARO 2,3 mg hörð hylki

Ljósbleikt, stærð 4, merkt „Takeda“ á lokinu og „2,3 mg“ á hylkinu með svörtu bleki, hart gelatínhylki.

NINLARO 3 mg hörð hylki

Ljósgrátt, stærð 4, merkt „Takeda“ á lokinu og „3 mg“ á hylkinu með svörtu bleki, hart gelatínhylki.

NINLARO 4 mg hörð hylki

Ljósappelsínugult, stærð 3, merkt „Takeda“ á lokinu og „4 mg“ á hylkinu með svörtu bleki, hart gelatínhylki.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

NINLARO, í samsettri meðferð með lenalídómíði og dexametasóni, er ætlað til meðferðar á mergæxlageri hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa fengið meðferð að minnsta kosti einu sinni áður.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Upphaf og eftirlit meðferðar verður að vera undir handleiðslu læknis sem hefur reynslu af meðhöndlun mergæxlagers.

Skammtar

Ráðlagður upphafsskammtur af NINLARO er 4 mg til inntöku einu sinni í viku, á 1., 8. og 15. degi í 28 daga meðferðarlotu.

Ráðlagður upphafsskammtur af lenalídómíði er 25 mg daglega á 1. til 21. degi í 28 daga meðferðarlotu.

Ráðlagður upphafsskammtur af dexametasóni er 40 mg gefið á 1., 8., 15. og 22. degi í 28 daga meðferðarlotu.

Skammtaáætlun: NINLARO tekið með lenalídómíði og dexametasóni

28 daga lota (4 vikna lota)

 

 

1. vika

 

2. vika

 

3. vika

 

4. vika

 

Dagur

 

Dagar

Dagur

 

Dagar

Dagur

 

Dagar

 

Dagur

 

Dagar

 

 

2 til 7

 

9 til 14

 

16 til 21

 

 

23 til

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NINLARO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lenalídómíð

 

 

Daglega

 

 

Daglega

 

 

Daglega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dexametasón

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

= lyfjataka¨

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vísað er til samantektar á eiginleikum (SmPC) lenalídómíðs og dexametasóns til frekari upplýsinga varðandi þau lyf.

Áður en ný meðferðarlota er hafin:

Heildarfjöldi daufkyrninga ætti að vera ≥ 1.000/mm3

Blóðflagnafjöldi ætti að vera ≥ 75.000/mm3

Eituráhrif sem ekki eru blóðfræðileg ættu, samkvæmt ákvörðun læknis, að vera komin að upphafsgildum sjúklingsins, eða ≤ 1. stigi

Halda ætti meðferð áfram þar til sjúkdómurinn versnar eða óásættanleg eituráhrif koma fram. Samsett meðferð með NINLARO, lenalídómíði og dexametasóni lengur en í 24 meðferðarlotur ætti að byggjast á mati á ávinningi og áhættu hjá viðkomandi sjúklingi þar sem takmörkuð gögn um þol og eituráhrif fram yfir 24 meðferðarlotur eru til (sjá kafla 5.1).

Skammtar sem tefjast eða er sleppt

Ef NINLARO skammtur tefst eða er sleppt ætti aðeins að taka þann skammt ef ≥ 72 klst. eru fram að næsta skammti. Ekki ætti að taka skammt sem hefur verið sleppt ef minna en 72 klst. eru fram að næsta skammti. Ekki ætti að taka tvöfaldan skammt til að bæta upp fyrir skammt sem hefur verið sleppt.

Ef sjúklingur kastar upp eftir að hafa tekið skammt ætti hann ekki að endurtaka skammtinn heldur taka næsta skammt á réttum tíma.

Breytingar á skammtastærðum

Stigminnkandi skammtar með NINLARO eru settir fram í töflu 1 og leiðbeiningar um breytingar á skammtastærðum koma fram í töflu 2

Tafla 1: Stigminnkandi skammtar með NINLARO

Ráðlagður upphafsskammtur*

Fyrri minnkun í

Seinni minnkun í

Meðferð hætt

4 mg

3 mg

2,3 mg

 

*Mælt er með minni skammti, sem nemur 3 mg, ef um er að ræða miðlungsskerta eða verulega skerta lifrarstarfsemi, verulega skerta nýrnastarfsemi eða lokastigs nýrnasjúkdóm (ESRD) sem krefst skilunar.

Mælt er með víxlbreytingum á skömmtum NINLARO og lenalídómíðs vegna skörunar eituráhrifanna blóðflagnafæðar, daufkyrningafæðar og útbrota. Þegar um þessi eituráhrif er að ræða er fyrsta skammtabreytingin að stöðva/minnka skammt lenalídómíðs. Vísað er til samantektar á eiginleikum lenalídómíðs kafla 4.2 hvað varðar stigminnkandi skammta vegna þessara eituráhrifa.

Tafla 2: Ráðleggingar um breytingar á skammtastærðum NINLARO í samsettri meðferð með lenalídómíði og dexametasóni

Eituráhrif á blóð

Ráðlögð viðbrögð

Blóðflagnafæð (blóðflagnafjöldi)

 

 

 

Blóðflagnafjöldi < 30.000/mm3

• Stöðvið gjöf NINLARO og lenalídómíðs þar til

 

blóðflagnafjöldi er ≥ 30.000/mm3.

 

• Þegar endurbata hefur verið náð skal halda áfram að gefa

 

lenalídómíð í næstu lægri skammtastærð samkvæmt

 

samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) og halda áfram að gefa

 

NINLARO samkvæmt síðasta skammti.

 

• Ef blóðflagnafjöldi fer aftur niður í < 30.000/mm3 skal

 

stöðva gjöf NINLARO og lenalídómíðs þar til

 

blóðflagnafjöldi er ≥ 30.000/mm3.

 

• Þegar endurbata hefur verið náð skal halda áfram að gefa

 

NINLARO í næstu lægri skammtastærð og halda áfram að

 

gefa lenalídómíð samkvæmt síðasta skammti.*

Daufkyrningafæð (heildarfjöldi daufkyrninga)

Heildarfjöldi daufkyrninga

• Stöðvið gjöf NINLARO og lenalídómíðs þar til heildarfjöldi

< 500/mm3

daufkyrninga er ≥ 500/mm3. Íhugið að bæta við G-CSF

 

samkvæmt klínískum leiðbeiningum.

 

• Þegar endurbata hefur verið náð skal halda áfram að gefa

 

lenalídómíð í næstu lægri skammtastærð samkvæmt

 

upplýsingum um ávísun lyfsins og halda áfram að gefa

 

NINLARO samkvæmt síðasta skammti.

 

• Ef heildarfjöldi daufkyrninga verður < 500/mm3 skal stöðva

 

gjöf NINLARO og lenalídómíðs þar til heildarfjöldi

 

daufkyrninga er ≥ 500/mm3.

 

• Þegar endurbata hefur verið náð skal halda áfram að gefa

 

NINLARO í næstu lægri skammtastærð og halda áfram að

 

gefa lenalídómíð samkvæmt síðasta skammti.*

 

 

Eituráhrif önnur en blóðfræðileg

Ráðlögð viðbrögð

Útbrot

 

2. eða 3.stig

• Stöðvið gjöf lenalídómíðs þar til útbrot batna að ≤ 1. stigi.

 

• Þegar endurbata hefur verið náð skal halda áfram að gefa

 

lenalídómíð í næstu lægri skammtastærð samkvæmt

 

samantekt á eiginleikum lyfsins (SmPC).

 

• Ef útbrot af 2. eða 3. stigi koma aftur skal stöðva gjöf

 

NINLARO og lenalídómíðs þar til útbrot batna að ≤1. stigi.

 

• Þegar endurbata hefur verið náð skal halda áfram að gefa

 

NINLARO í næstu lægri skammtastærð og halda áfram að

 

gefa lenalídómíð samkvæmt síðasta skammti.*

4. stig

Hættið meðferðaráætlun.

 

 

Tafla 2: Ráðleggingar um breytingar á skammtastærðum NINLARO í samsettri meðferð með lenalídómíði og dexametasóni

Eituráhrif á blóð

Ráðlögð viðbrögð

Úttaugakvillar

 

Úttaugakvillar af 1. stigi með

Stöðvið gjöf NINLARO þar til úttaugakvillar batna að ≤ 1.

sársauka eða úttaugakvillar af 2.

stigi án sársauka eða upphafsgildi sjúklingsins.

stigi

Þegar endurbata hefur verið náð skal halda áfram að gefa

 

NINLARO samkvæmt síðasta skammti.

Úttaugakvillar af 2. stigi með

Stöðvið gjöf NINLARO. Samkvæmt ákvörðun læknis ættu

sársauka eða úttaugakvillar af 3.

eituráhrif almennt að ná upphafsgildum sjúklingsins eða ≤ 1.

stigi

stigi áður en meðferð með NINLARO er haldið áfram.

 

Þegar endurbata hefur verið náð skal halda áfram að gefa

 

NINLARO í næstu lægri skammtastærð.

Úttaugakvillar af 4. stigi

Hættið meðferðaráætlun.

 

 

Önnur eituráhrif sem ekki eru blóðfræðileg

 

 

Önnur eituráhrif af 3. eða 4. stigi

Stöðvið gjöf NINLARO. Samkvæmt ákvörðun læknis ættu

sem ekki eru blóðfræðileg

eituráhrif almennt að ná upphafsgildum sjúklingsins eða að

 

hámarki 1. stigi áður en meðferð með NINLARO er haldið

 

áfram.

 

Séu þau rakin til NINLARO skal halda áfram að gefa

 

NINLARO í næstu lægri skammtastærð þegar endurbata

 

hefur verið náð.

*Við endurtekin tilfelli ætti að breyta skammtastærðum lenalídómíðs og NINLARO til skiptis

Viðmið byggð á National Cancer Institute Common Terminology Criteria (CTCAE) útgáfu 4.03

Samhliða notkun lyfja

Íhuga ætti fyri+rbyggjandi meðferð með veirueyðandi lyfjum til að minnka hættu á endurvirkjun herpes zoster veirunnar hjá sjúklingum sem fá meðferð með NINLARO. Hjá sjúklingum sem tóku þátt í rannsóknum á NINLARO og fengu fyrirbyggjandi meðferð með veirueyðandi lyfjum var tíðni herpes zoster sýkinga lægri borin saman við sjúklinga sem fengu ekki fyrirbyggjandi meðferð.

Mælt er með gjöf segavarnarlyfja hjá sjúklingum sem fá NINLARO í samsettri meðferð með lenalídómíði og dexametasóni sem ætti að byggjast á mati á undirliggjandi áhættuþáttum hjá sjúklingnum og klínísku ástandi hans.

Fyrir samhliða notkun annarra lyfja sem þörf gæti verið á er vísað til núgildandi samantektar um eiginleika (SmPC) lenalídómíðs og dexametasóns.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga skammta NINLARO hjá sjúklingum eldri en 65 ára.

Hjá sjúklingum > 75 ára var brottfall þeirra sem fengu meðferð með NINLARO 13 sjúklingar (28%) og 10 sjúklingar (16%) sem fengu lyfleysu. Hjartsláttaróregla hjá sjúklingum > 75 ára kom fram hjá 10 sjúklingum (21%) sem fengu NINLARO og hjá 9 sjúklingum (15%) sem fengu lyfleysu.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun NINLARO hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (heildarbílírúbín ≤ efri viðmiðunarmörk (ULN) og aspartatamínótransferasi (AST) > efri viðmiðunarmörk eða heildarbílírúbín > 1-1,5 x efri viðmiðunarmörk og hvaða gildi aspartatamínótransferasa sem er). Mælt er með lægri skammti, eða 3 mg, hjá sjúklingum með

miðlungs (heildarbílírúbín > 1,5-3 x efri viðmiðunarmörk) eða alvarlega (heildarbílírúbín > 3 x efri viðmiðunarmörk) skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun NINLARO hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 ml/mín). Mælt er með lægri skammti, eða 3 mg, hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30°ml/mín) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESRD) sem krefst skilunar. NINLARO skilst ekki út með blóðskilun og því má gefa það án tillits til tímasetningar skilunar (sjá kafla 5.2).

Vísað er til samantektar á eiginleikum (SmPC) lenalídómíðs hvað varðar skammtaráðleggingar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun NINLARO hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

NINLARO er ætlað til inntöku

NINLARO ætti að taka á um það bil sama tíma dags á 1., 8. og 15. degi hverrar meðferðarlotu að minnsta kosti 1 klst. fyrir eða að minnsta kosti 2 klst. eftir mat (sjá kafla 5.2). Hylkið á að gleypa í heilu lagi með vatni. Ekki má mylja, tyggja eða opna hylkið (sjá kafla 6.6).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Þar sem NINLARO er gefið í samsettri meðferð með lenalídómíði og dexametasóni er vísað til samantektar á eiginleikum (SmPC) þeirra lyfja hvað varðar aðrar frábendingar.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þar sem NINLARO er gefið í samsettri meðferð með lenalídómíði og dexametasóni er vísað til samantektar á eiginleikum (SmPC) þeirra lyfja hvað varðar önnur sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun.

Blóðflagnafæð

Greint hefur verið frá blóðflagnafæð með NINLARO (sjá kafla 4.8) þar sem lággildi blóðflagna er algengast milli 14. og 21. dags hverrar 28 daga meðferðarlotu og upphafsgildum er oftast náð á ný í byrjun næstu lotu (sjá kafla 4.8).

Fylgjast ætti með fjölda blóðflagna að minnsta kosti mánaðarlega meðan á meðferð með NINLARO stendur. Hafa ætti í huga örara eftirlit meðan á fyrstu þremur meðferðarlotunum stendur í samræmi við samantekt á eiginleikum (SmPC) lenalídómíðs. Hægt er að ná stjórn á blóðflagnafæð með skammtabreytingum (sjá kafla 4.2) og með gjöf blóðflagna í samræmi við hefðbundnar meðferðarleiðbeiningar.

Eituráhrif á meltingarfæri

Greint hefur verið frá niðurgangi, hægðatregðu, ógleði og uppköstum í tengslum við NINLARO, sem stundum hefur þurft að meðhöndla með lyfjum sem draga úr ógleði og lyfjum gegn niðurgangi, ásamt stuðningsmeðferð. (sjá kafla 4.8). Aðlaga ætti skammtinn ef um alvarleg (3.–4. stigs) einkenni er að

ræða (sjá kafla 4.2). Komi til alvarlegra aukaverkana frá meltingarvegi er ráðlagt að fylgjast með kalíumgildum í sermi.

Úttaugakvillar

Greint hefur verið frá úttaugakvillum í tengslum við meðferð með NINLARO (sjá kafla 4.8). Fylgjast ætti með einkennum um úttaugakvilla hjá sjúklingnum. Ef sjúklingar finna fyrir nýjum eða versnandi úttaugakvilla getur þurft að breyta skömmtum (sjá kafla 4.2).

Bjúgur á útlimum

Greint hefur verið frá bjúg á útlimum í tengslum við meðferð með NINLARO (sjá kafla 4.8). Meta ætti undirliggjandi ástæður og veita stuðningsmeðferð eins og þörf krefur. Ef um einkenni af

3. eða 4. stigi er að ræða ætti að aðlaga skammt dexametasóns samkvæmt upplýsingum um ávísun lyfsins eða NINLARO (sjá kafla 4.2).

Viðbrögð í húð

Greint hefur verið frá útbrotum í tengslum við meðferð með NINLARO (sjá kafla 4.8). Bregðast ætti við útbrotum með stuðningsmeðferð eða skammtabreytingum ef útbrotin eru af 2. stigi eða hærri (sjá kafla 4.2).

Eiturverkun á lifur

Sjaldan hefur verið greint frá lifrarskemmdum af völdum lyfja, skaða á lifrarfrumum, fituhrörnun lifrar, gallteppulifrarbólgu og eiturverkun á lifur í tengslum við meðferð með NINLARO (sjá kafla 4.8). Fylgjast ætti reglulega með lifrarensímum og ef um einkenni af 3. eða 4. stigi er að ræða ætti að aðlaga skammtinn (sjá kafla 4.2).

Meðganga

Konur ættu að forðast að verða barnshafandi meðan á meðferð með NINLARO stendur. Ef NINLARO er notað á meðgöngu eða ef sjúklingur verður barnshafandi meðan á meðferð með NINLARO stendur, verður að láta sjúklinginn vita af hugsanlegri hættu fyrir fóstrið.

Konur á barneignaraldri verða að nota afar örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með NINLARO stendur og í 90 daga eftir að henni lýkur (sjá kafla 4.5 og 4.6). Konur sem nota hormónagetnaðarvarnir ættu að nota aðrar sæðishindrandi getnaðarvarnir að auki.

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (PRES)

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) hefur komið fram hjá sjúklingum sem fengið hafa NINLARO. PRES er mjög sjaldgæfur, afturkræfur taugasjúkdómur sem getur lýst sér með flogum, háþrýstingi, höfuðverk, breyttri meðvitund og sjóntruflunum. Myndgreining á heila, helst segulómun, er notuð til að staðfesta sjúkdómsgreininguna. Sjúklingar sem fá PRES eiga að hætta notkun NINLARO.

Öflugir CYP3A virkjar

Öflugir virkjar kunna að draga úr virkni NINLARO. Því ætti að forðast samhliða notkun öflugra CYP3A virkja líkt og karbamazepíns, fenýtóíns, rífampisíns og jóhannesarjurtar (Hypericum perforatum) (sjá kafla 4.5 og 5.2). Fylgjast þarf náið með sjúklingum með tilliti til stjórnunar sjúkdóms ef ekki er hægt að komast hjá samhliða gjöf með öflugum CYP3A virkja.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir á lyfjahvörf

CYP hemlar

Samhliða gjöf ixazomibs og klarítrómýsíns, sem er öflugur CYP3A hemill, leiddi ekki til klínískt mikilvægra breytinga á útsetningu ixazomibs. Cmax ixazomibs minnkaði um 4% og AUC jókst um 11%. Því er ekki þörf á skammtabreytingum ixazomibs samhliða gjöf öflugra CYP3A hemla.

Samhliða gjöf ixazomibs og öflugra CYP1A2 hemla leiddi ekki til klínískt mikilvægra breytinga á útsetningu ixazomibs samkvæmt niðurstöðum þýðisgreiningar á lyfjahvörfum. Því er ekki þörf á skammtabreytingum ixazomibs samhliða gjöf öflugra CYP1A2 hemla.

CYP virkjar

Samhliða gjöf ixazomibs og rífampisíns minnkaði Cmax ixazomibs um 54% og AUC um 74%. Því er ekki mælt með samhliða gjöf öflugra CYP3A virkja og ixazomibs (sjá kafla 4.4).

Áhrif ixazomibs á önnur lyf

Ixazomib er ekki afturkræfur eða tímaháður hemill CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 eða 3A4/5. Ixazomib örvaði ekki virkni CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4/5 né þéttni samsvarandi ónæmisvirkra próteina. Ekki er talið að ixazomib framkalli milliverkanir lyfja með hömlun eða örvun CYP.

Milliverkanir tengdar ferju

Ixazomib er lágsæknihvarfefni P-gp. Ixazomib er ekki hvarfefni BCRP, MRP2 eða OATP í lifur. Ixazomib hamlar ekki P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 eða MATE2-K. Ekki er búist við að ixazomib valdi ferjumiðluðum milliverkunum milli lyfja.

Getnaðarvarnatöflur

Þegar NINLARO er gefið samhliða dexametasóni, sem er þekktur vægur eða miðlungssterkur virkir CYP3A4, auk annarra ensíma og ferjupróteina, þarf að hafa í huga hættuna á minnkaðri virkni getnaðarvarnataflna. Konur sem nota hormónagetnaðarvarnir ættu að nota aðrar sæðishindrandi getnaðarvarnir að auki.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Vegna þess að NINLARO er gefið samhliða lenalídómíði og dexametasóni er vísað til samantektar á eiginleikum þeirra lyfja varðandi frekari upplýsingar um frjósemi, meðgöngu og brjóstagjöf.

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Karlar og konur á barneignaraldri þurfa að nota öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í 90 daga eftir að meðferð lýkur. NINLARO er ekki ætlað til notkunar handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir.

Þegar NINLARO er gefið samhliða dexametasóni, sem er þekktur vægur eða miðlungssterkur virkir CYP3A4, auk annarra ensíma og ferjupróteina, þarf að hafa í huga hættuna á minnkaðri virkni getnaðarvarnataflna. Konur sem nota hormónagetnaðarvarnir ættu því að nota aðrar sæðishindrandi getnaðarvarnir að auki.

Meðganga

NINLARO er ekki ætlað til notkunar á meðgöngu þar sem það getur valdið fósturskaða ef það er gefið barnshafandi konu. Konur ættu því að forðast að verða barnshafandi meðan á meðferð með NINLARO stendur.

Ekki liggja fyrir upplýsingar um notkun NINLARO á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3).

NINLARO er gefið í samsettri meðferð með lenalídómíði. Lenalídómíð er byggingarlega skylt talídómíði. Talídómíð er virkt efni sem vitað er að veldur vansköpun hjá mönnum og veldur alvarlegum lífshættulegum fæðingargöllum. Ef lenalídómíð er tekið á meðgöngu má búast við vanskapandi áhrifum þess á menn. Allir sjúklingar verða að fara eftir skilyrðum í áætlun fyrir lenalídómíð til að fyrirbyggja þungun, nema að áreiðanleg sönnun sé fyrir því að sjúklingurinn geti ekki orðið barnshafandi. Sjá frekari upplýsingar í nýjustu samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lenalídómíð.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort NINLARO eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Engar upplýsingar liggja fyrir úr dýrarannsóknum. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti og skal því hætta brjóstagjöf.

NINLARO verður gefið í samsettri meðferð með lenalídómíði og stöðva verður brjóstagjöf þegar lenalídómíð er notað.

Frjósemi

Rannsóknir til að meta frjósemi hafa ekki verið gerðar með NINLARO (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

NINLARO hefur lítilsháttar áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Þreyta og sundl hafa komið fram í klínískum rannsóknum. Ráðleggja ætti sjúklingum að aka hvorki né stjórna vélum finni þeir fyrir slíkum einkennum.

4.8Aukaverkanir

Þar sem NINLARO er gefið í samsettri meðferð með lenalídómíði og dexametasóni er vísað til samantektar á eiginleikum (SmPC) þeirra lyfja hvað varðar aðrar aukaverkanir.

Samantekt á öryggi

Neðangreind gögn eru samanlögð öryggisgögn úr fjölþjóðlegu fasa 3 C16010 grunnrannsókninni (n=720) og kínversku C16010 framhaldsrannsókninni, sem var tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu (n=115). Algengustu aukaverkanir sem hafa verið tilkynntar (≥ 20%) hjá 417 sjúklingum sem fengu NINLARO og 418 sjúklingum sem fengu lyfleysu voru niðurgangur (39% á móti 32%), blóðflagnafæð (33% á móti 21%), daufkyrningafæð (33% á móti 30%), hægðatregða (30% á móti 22%), úttaugakvillar (25% á móti 20%), ógleði (23% á móti 18%), bjúgur á útlimum (23% á móti 17%), uppköst (20% á móti 10%) og sýking í efri hluta öndunarvegar (21% á móti 16%). Alvarlegar aukaverkanir sem voru tilkynntar hjá ≥ 2% sjúklinga voru m.a. blóðflagnafæð (2%) og niðurgangur (2%).

Tafla yfir aukaverkanir

Eftirfarandi tíðniflokkun liggur til grundvallar við mat á aukaverkunum (ADR): mjög algengar

(≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000

til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers líffæraflokks eru aukaverkanir taldar upp eftir tíðni, með algengustu aukaverkanirnar fremst. Innan hvers tíðniflokks eru aukaverkanir taldar upp eftir minnkandi alvarleika.

Tafla 3: Aukaverkanir sem fram komu hjá sjúklingum sem fengu NINLARO í samsettri meðferð með lenalídómíði og dexametasóni (allar aukaverkanir, sem og 3. og 4. stigs aukaverkanir) í klínískri grunnrannsókn

Flokkun eftir líffærum /

Aukaverkanir (öll

3. stigs aukaverkanir

4. stigs

aukaverkun

stig)

 

aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

Sýking í efri hluta

Mjög algengar

Sjaldgæfar

 

öndunarfæra

 

 

 

Ristill (Herpes zoster)

Algengar

Algengar

 

Blóð og eitlar

 

 

 

Blóðflagnafæð*

Mjög algengar

Mjög algengar

Algengar

Daufkyrningafæð*

Mjög algengar

Mjög algengar

Algengar

Taugakerfi

 

 

 

Úttaugakvillar*

Mjög algengar

Algengar

 

Meltingarfæri

 

 

 

Niðurgangur

Mjög algengar

Algengar

 

Ógleði

Mjög algengar

Algengar

 

Uppköst

Mjög algengar

Sjaldgæfar

 

Hægðatregða

Mjög algengar

Sjaldgæfar

 

Húð og undirhúð

 

 

 

Útbrot*

Mjög algengar

Algengar

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

Bakverkur

Mjög algengar

Sjaldgæfar

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Bjúgur á útlimum

Mjög algengar

Algengar

 

Athugasemd: Aukaverkanir eru settar upp samkvæmt MedDRA útgáfu 16.0.

*Stendur fyrir safn staðalheita

Lýsing á völdum aukaverkunum

Stöðvun meðferðar

Fyrir hverja aukaverkun var gjöf eins eða fleiri af lyfjunum þremur stöðvuð hjá ≤ 1% sjúklinga í NINLARO-hópnum.

Blóðflagnafæð

Hjá þremur prósentum sjúklinga í NINLARO-hópnum og 1% sjúklinga í lyfleysuhópnum var blóðflagnafjöldi ≤ 10.000/mm3 meðan á meðferð stóð. Hjá innan við 1% sjúklinga í báðum hópunum var blóðflagnafjöldi ≤ 5.000/mm3 meðan á meðferð stóð. Hjá < 1% sjúklinga í NINLARO-hópnum og 1% sjúklinga í lyfleysuhópnum leiddi blóðflagnafæð til þess að gjöf eins eða fleiri lyfjanna þriggja var stöðvuð. Blóðflagnafæð leiddi ekki af sér aukningu á blæðingartilfellum eða gjöf blóðflagna.

Eituráhrif á meltingarfæri

Hjá 1% sjúklinga í NINLARO-hópnum og < 1% sjúklinga í lyfleysuhópnum varð niðurgangur til þess að gjöf eins eða fleiri lyfjanna þriggja var stöðvuð.

Útbrot

Útbrot komu fram hjá 18% sjúklinga í NINLARO-hópnum, í samanburði við 10% sjúklinga í lyfleysuhópnum. Algengustu útbrotin sem greint var frá í báðum hópunum voru dröfnuörðuútbrot og dröfnuútbrot. Greint var frá 3. stigs útbrotum hjá 2% sjúklinga í NINLARO-hópnum í samanburði við 1% sjúklinga í lyfleysuhópnum. Hjá < 1% sjúklinga í báðum hópunum leiddu útbrot til þess að gjöf eins eða fleiri lyfjanna þriggja var stöðvuð.

Úttaugakvillar

Úttaugakvillar komu fram hjá 25% sjúklinga í NINLARO-hópnum í samanburði við 20% sjúklinga í lyfleysuhópnum. Sagt var frá úttaugakvillum af 3. stigi sem aukaverkun hjá 2% sjúklinga í báðum hópunum. Algengasta aukaverkunin sem greint var frá var útlægur skyntaugakvilli (16% í NINLARO- hópnum og 12% í lyfleysuhópnum). Sjaldan var greint frá hreyfitaugakvilla í hvorum hópnum fyrir sig (< 1%). Hjá 1% sjúklinga í NINLARO-hópnum leiddu úttaugakvillar til þess að gjöf eins eða fleiri lyfjanna þriggja var stöðvuð, samanborið við < 1% sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Augnsjúkdómar

Greint var frá augnsjúkdómum sem aukaverkun undir mörgum mismunandi viðeigandi heitum en á heildina litið var tíðnin 24% hjá sjúklingum í NINLARO-meðferð og 15% hjá sjúklingum í lyfleysumeðferð. Algengustu aukaverkanirnar voru þokusýn (5% í NINLARO-hópnum og 4% í lyfleysuhópnum), augnþurrkur (4% í NINLARO-hópnum og 1% í lyfleysuhópnum), tárubólga (5% í NINLARO-hópnum og 1% í lyfleysuhópnum) og drer (4% í NINLARO-hópnum og 5% í lyfleysuhópnum). Aukaverkanir af 3. stigi voru tilkynntar hjá 2% sjúklinga í báðum hópum.

Aðrar aukaverkanir

Utan fasa 3 rannsóknarinnar var sjaldan greint frá eftirtöldum alvarlegum aukaverkunum: Bráð daufkyrningahúðsótt (Sweets heilkenni), Stevens-Johnson heilkenni, þverrofsmænubólga, heilkenni afturkræfs aftari heilakvilla, æxlislýsuheilkenni og blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun.

Í fjölþjóðlegu fasa 3 C16010 grunnrannsókninni (n=720) og kínversku C16010 framhaldsrannsókninni, sem var tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu (n=115), komu eftirfarandi aukaverkanir fram með svipaðri tíðni í NINLARO- og lyfleysuhópunum: Þreyta (26% á móti 24%), minnkuð matarlyst (12% á móti 9%), lágþrýstingur (4% í báðum hópum), hjartabilun(3% í báðum hópum), hjartsláttartruflanir(12% á móti 11%) og skert lifrarstarfsemi ásamt breytingum á ensímum(8% á móti 6%).

Tíðni alvarlegrar (3. og 4. stigs) kalíumlækkunar í blóði var hærri hjá hópnum sem fékk NINLARO (5%) en hjá hópnum sem fékk lyfleysu (< 1%).

Sjaldan var greint frá lungnabólgu af völdum veira eða sveppa sem leiddi til dauða hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með NINLARO, lenalídómíði og dexametasóni.

Staðlaðar MedDRA fyrirspurnir (SMQ)

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekki er þekkt neitt sértækt mótefni gegn ofskömmtun NINLARO. Klínískar upplýsingar eru

takmarkaðar en greint hefur verið frá skömmtum allt að 12 mg í slembiröðuðu samanburðarrannsókninni. Ef ofskömmtun skyldi eiga sér stað skal fylgjast með sjúklingnum með tilliti til aukaverkana (kafli 4.8) og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, önnur æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01XX50

Verkunarháttur

Ixazomibsítrat, forlyf, er efni sem klofnar hratt í líkamanum með vatnsrofi í líffræðilega virka formið, ixazomib.

Ixazomib til inntöku er mjög sértækur og afturkræfur próteasómhemill. Ixazomib bindur sértækt og hindrar kímótrypsín-líka virkni beta 5 undireiningar próteasóm 20S.

Ixazomib olli frumudauða ýmissa gerða æxlisfrumna in vitro. Ixazomib sýndi frumueiturvirkni in vitro gagnvart mergæxlafrumum frá sjúklingum sem höfðu fengið bakslag eftir endurteknar fyrri meðferðir, þ.m.t. með bortezomíbi, lenalídómíði og dexametasóni. Samhliða meðferð með ixazomibi og lenalídómíði sýndi samverkandi frumueituráhrif í mergæxlagersfrumulínum. Ixazomib sýndi virkni

in vivo gegn æxlum í ósamgena æxlislíkönum, þ.m.t. mergæxlagerslíkönum. Ixazomib hafði áhrif in vitro á frumugerðir í nærumhverfi beinmergs, þ.m.t. innanþekjufrumur æða, beinátfrumur og beinmyndandi frumur.

Raflífeðlisfræði hjartans

Greining á gögnum um lyfjahvörf-lyfhrif hjá 245 sjúklingum sýndi að ixazomib í klínískum skömmtum lengdi ekki QTc-bil. Við 4 mg skammt var meðalbreyting á QTcF frá grunngildi talin vera 0,07 millisekúndur (90% CI; -0,22, 0,36) frá greiningarlíkani. Engin greinanleg tengsl voru milli þéttni ixazomibs og R-R bils, sem bendir til þess að ixazomib hafi ekki klínísk áhrif á hjartsláttartíðni.

Verkun og öryggi

Virkni og öryggi NINLARO í samhliða meðferð með lenalídómíði og dexametasóni var metið í alþjóðlegri slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra, fasa 3, yfirburðar samanburðarrannsókn með lyfleysu (C16010) hjá sjúklingum með endurkomið og/eða þrálátt mergæxlager sem höfðu fengið a.m.k. eina fyrri meðferð. Alls var 722 sjúklingum (þýði samkvæmt meðferðaráætlun (ITT)) slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til að fá annaðhvort samhliða meðferð með NINLARO, lenalídómíði og dexametasóni (N=360; NINLARO hópur), eða lyfleysu, lenalídómíð og dexametasón (N=362; lyfleysuhópur) þar til sjúkdómurinn versnaði eða óásættanlegar eiturverkanir komu fram. Sjúklingar sem tóku þátt í rannsókninni voru með þrálátt mergæxlager, þ.m.t. þrálátt mergæxlager sem svaraði ekki neinni meðferð, höfðu fengið bakslag eftir fyrri meðferð eða höfðu fengið bakslag og svöruðu ekki neinni fyrri meðferð. Sjúklingar sem skiptu um meðferð áður en sjúkdómurinn versnaði voru hæfir til þátttöku í rannsókninni, einnig sjúklingar með vel meðhöndlaða hjarta- og æðasjúkdóma. Sjúklingar sem höfðu ekki svarað meðferð með lenalídómíði eða próteasómhemlum og sjúklingar sem höfðu áður fengið fleiri en þrjár meðferðir voru útilokaðir úr fasa 3 rannsókninni. Í samræmi við tilgang rannsóknarinnar var hugtakið „að svara ekki meðferð“ skilgreint sem versnun sjúkdóms meðan á meðferð stóð eða versnun sjúkdóms innan 60 daga eftir síðasta skammt lenalídómíðs eða próteasómhemils. Þar sem takmörkuð gögn eru um þessa sjúklinga er mælt með vandlegu mati á áhættu-ávinningi áður en meðferð með NINLARO er hafin.

Mælt var með að gefa öllum sjúklingum í báðum meðferðarhópunum segavarnarlyf í samræmi við samantekt á eiginleikum (SmPC) lenalídómíðs. Samhliða lyfjagjafir, svo sem lyf sem draga úr

ógleði, veirueyðandi og andhistamínlyf voru gefin sjúklingum samkvæmt ákvörðun læknis til að fyrirbyggja og/eða meðhöndla einkenni.

Sjúklingar fengu NINLARO 4 mg eða lyfleysu á 1., 8. og 15. degi ásamt lenalídómíði (25 mg) á degi 1 til og með degi 21, og dexametasón (40 mg) á 1., 8., 15. og 22. degi í 28 daga meðferðarlotu. Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi fengu upphafsskammt af lenalídómíði samkvæmt samantekt á eiginleikum lyfsins (SmPC). Meðferð var haldið áfram þar til sjúkdómurinn versnaði eða óásættanlegar eiturverkanir komu fram.

Jafnvægi var á milli meðferðarhópanna tveggja hvað varðaði lýðfræðilegar upplýsingar og sjúkdómseinkenni við upphafsgildi og voru þeir samanburðarhæfir. Miðgildi aldurs var 66 ár, aldursbilið var 38-91 ár; 58% sjúklinganna voru eldri en 65 ára. Fimmtíu og sjö prósent sjúklinganna voru karlmenn. Áttatíu og fimm prósent þýðisins voru hvítir, 9% asískir og 2% svartir. Níutíu og þrjú prósent sjúklinganna höfðu ECOG frammistöðugildi 0-1, og 12% höfðu í upphafi 3. stigs sjúkdóm (N=90) miðað við ISS (International Staging System). Hjá tuttugu og fimm prósentum sjúklinga var kreatínínúthreinsun <60 ml/mín. Tuttugu og þrjú prósent sjúklinga voru með léttkeðju sjúkdóm og hjá 12% sjúklinga var sjúkdómurinn eingöngu greinanlegur með mælingum á fríum léttkeðjum. Nítján prósent höfðu mikla hættu á frumuerfðafræðilegum frávikum (del[17], t[4;14], t[14;16] N=137) og af þeim voru 10% með del(17) (N=69) og hjá 34% var 1q mögnun (1q21) (N=247). Sjúklingar höfðu fengið eina til þrjár fyrri meðferðir (miðgildi 1), þar á meðal fyrri meðferð með bortezómíbi (69%), carfilzómíbi (<1%), talídómíði (45%), lenalídómíði (12%), melfalan (81%). Fimmtíu og sjö prósent sjúklinga höfðu áður gengist undir stofnfrumuígræðslu. Sjötíu og sjö prósent sjúklinga höfðu fengið bakslag eftir fyrri meðferðir og 11% höfðu ekki svarað fyrri meðferðum. Engin meðferðarsvörun, skilgreind sem besta svörun í stöðugum sjúkdómi eða versnun sjúkdóms í öllum fyrri meðferðum var skráð hjá 6% sjúklinga.

Aðalendapunkturinn var lifun án versnunar sjúkdóms (PFS) samkvæmt samdóma áliti IMWG (International Myeloma Working Group) um skilmerki svörunar frá 2011, eins og það var metið af óháðri skoðunarnefnd (independent review committee (IRC)) sem þekkti ekki úthlutun meðferðar og byggði á miðlægum tilraunaniðurstöðum. Svörun var metin á fjögurra vikna fresti fram til versnunar sjúkdóms. Við frumgreiningu (miðgildi tímalengdar við eftirfylgni 14,7 mánuðir og miðgildi fjölda meðferðarlotna 13) var munur á lifun án versnunar sjúkdóms tölfræðilega marktækur á milli meðferðarhópanna. Niðurstöður fyrir lifun án versnunar sjúkdóms eru teknar saman í töflu 4 og á mynd 1. Lengri lifun án versnunar sjúkdóms hjá hópnum sem fékk NINLARO var studd með bættri heildarsvörunartíðni.

Tafla 4: Niðurstöður lifunar

NINLARO + lenalídómíð og

 

Lyfleysa + lenalídómíð og

án versnunar og svörunar hjá

dexametasón

 

dexametasón

sjúklingum með mergæxlager

(N = 360)

 

(N = 362)

í meðferð með NINLARO eða

 

 

 

lyfleysu í samsetningu með

 

 

 

lenalídómíði og dexametasóni

 

 

 

(ITT-þýði)

 

 

 

Lifun án versnunar

 

 

 

Tilvik, n (%)

129 (36)

 

157 (43)

Miðgildi (mánuðir)

20,6

 

14,7

p-gildi*

 

0,012

Áhættuhlutfall

 

0,74

(95% CI)

(0,59; 0,94)

Heildarsvörunartíðni, n (%)

282 (78,3)

 

259 (71,5)

Flokkun svörunar, n (%)

 

 

 

Full svörun

42 (11,7)

 

24 (6,6)

Mjög góð hlutasvörun

131 (36,4)

 

117 (32,3)

Hlutasvörun

109 (30,3)

 

118 (32,6)

Tími fram að svörun, mánuðir

 

 

 

Miðgildi

1,1

 

1,9

Tímalengd svörunar §, mánuðir

Miðgildi

20,5

15,0

*P-gildi er byggt á lagskiptu log-rank prófi.

Áhættuhlutfall er byggt á lagskiptu cox líkani um hlutfallslega aðhvarfsgreiningu áhættu. Áhættuhlutfall sem er lægra en 1 bendir til ávinnings fyrir meðferð með NINLARO.

Heildarsvörunartíðni (ORR) = CR+VGPR+PR

§Byggt á svarendum í þýðinu sem hægt var að meta svörun hjá

Mynd 1: Kaplan-Meier graf fyrir lifun án versnunar hjá ITT-þýði

Áætluð milligreining með tilliti til heildarlifunar (OS) eftir 23 mánuði (miðgildi) var framkvæmd með 35% af dauðsföllum fyrir lokagreiningu OS hjá ITT-þýði; í NINLARO-hópnum var 81 dauðsfall og 90 dauðsföll í lyfleysuhópnum. Miðgildi heildarlifunar náðist í hvorugum meðferðarhópnum. Í þessari greiningu var áætlað miðgildi lifunar án versnunar var 20 mánuðir í NINLARO-hópnum og 15,9 mánuðir í lyfleysuhópnum (HR=0,82 [95% CI (0,67, 1,0)]) hjá ITT-þýði.

Tvíblind, slembiröðuð fasa 3 rannsókn með lyfleysu var gerð í Kína (N=115) með svipuðu fyrirkomulagi og þátttökuskilyrðum. Margir sjúklinganna sem tóku þátt í rannsókninni voru með langt genginn sjúkdóm með Durie-Salmon-stig III (69%) við fyrstu greiningu, höfðu gengist undir minnst tvær fyrri meðferðir (60%) og svöruðu ekki meðferð með þalídómíði (63%). Við frumgreiningu (eftirfylgni var að miðgildi 8 mánuðir og lotur voru 6 að miðgildi) var miðgildislifun án versnunar sjúkdóms 6,7 mánuðir í NINLARO-hópnum en 4 mánuðir í lyfleysuhópnum (p-gildi=0,035, HR=0,60). Lokagreining á heildarlifun þar sem miðgildi eftirfylgni var 19,8 mánuðir sýndi bætta heildarlifun sjúklinga sem fengu meðferð með ixazomib miðað við sjúklinga sem fengu lyfleysu [p- gildi=0,0014, HR=0,42, 95% CI: 0,242, 0,726].

Vegna þess að mergæxlager er misleitur sjúkdómur getur ávinningur verið mismunandi milli undirhópa í fasa 3 rannsókninni (C16010) (sjá mynd 2).

Mynd 2: Lifun án versnunar milli undirhópa, sett fram sem Forest Plot

Í fasa 3 rannsókninni (C16010) voru 10 sjúklingar (5 í hvorum meðferðarhópi) með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi í upphafi. Af sjúklingunum 5 í hópnum sem fékk NINLARO var einn sjúklingur með staðfesta hlutasvörun og 3 voru með staðfestan stöðugan sjúkdóm (hins vegar voru 2 með óstaðfesta hlutasvörun og 1 var með óstaðfesta mjög góða hlutasvörun). Af sjúklingunum 5 í hópnum sem fékk lyfleysu voru 2 með staðfesta mjög góða hlutasvörun.

Lífsgæði, metin með alþjóðlegum heilsukvörðum (EORTC QLQ-C30 og MY-20), héldust meðan á meðferð stóð og voru svipuð í báðum meðferðarhópunum í fasa 3 rannsókninni (C16010).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á NINLARO hjá öllum undirhópum barna með mergæxlager (sjá kafla 4.2 varðandi upplýsingar um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Hámarksþéttni ixazomibs í blóðvökva næst um það bil einni klukkustund eftir inntöku. Meðaltalsnýting eftir inntöku er 58%. AUC ixazomibs eykst í réttu hlutfalli við skammta á skammtabilinu 0,2-10,6 mg.

Væri lyfið tekið með fituríkri máltíð minnkaði AUC ixazomibs um 28% í samanburði við töku lyfsins að morgni á fastandi maga (sjá kafla 4.2).

Dreifing

Ixazomib binst 99% við blóðvökvaprótein og dreifist inn í rauð blóðkorn með blóð-blóðvökva AUC hlutfall 10. Dreifingarrúmmál í jafnvægi er 543 lítrar.

Umbrot

Eftir inntöku á geislamerktum skammti var 70% af heildarmagni lyfjatengdra efna í blóðvökva rakið til ixazomibs. Búist er við að umbrot af hálfu ýmissa CYP ensíma og próteina annarra en CYP próteina sé helsti úthreinsunarmáti ixazomibs. Við klíníska þéttni ixazomibs benda in vitro rannsóknir sem nota manna cDNA tjáð cýtókróm P-450 ísóensím til þess að engin sértæk CYP ísóensím eigi ríkjandi þátt í umbroti ixazomibs og að prótein önnur en CYP prótein eigi þátt í heildarumbrotum. Við hærri þéttni en sást klínískt var ixazomib umbrotið af ýmsum CYP ísóensímum, með áætlað hlutfallslegt framlag 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) og 2C9 (< 1%).

Brotthvarf

Ixazomib sýnir dreifingu og brotthvarf samkvæmt fjölveldisfalli. Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum var almenn úthreinsun (CL) um það bil 1,86 l/klst. með breytileika milli einstaklinga upp

á 44%. Lokahelmingunartími (t1/2) ixazomibs var 9,5 dagar. Um það bil tvöföld uppsöfnun á AUC kom fram á 15. degi með vikulegri inntöku.

Útskilnaður

Eftir að 5 sjúklingum með langt gengið krabbamein var gefinn stakur skammtur af 14C-ixazomibi til inntöku skildust 62% gefins geislavirks skammts út með þvagi og 22% með saur. < 3,5% af gefnum skammti af ixazomibi komu fram í þvagi í óbreyttu formi.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf ixazomibs eru svipuð hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi og hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (heildarbílírúbín ≤ efri viðmiðunarmörk og AST > efri viðmiðunarmörk eða heildarbílírúbín > 1-1,5 x efri viðmiðunarmörk og hvaða AST sem er) miðað við niðurstöður lyfjahvarfagreiningar á þýðinu.

Lyfjahvörf ixacomibs voru skilgreind hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi við 4 mg (N=12), miðlungs skerta lifrarstarfsemi við 2,3 mg (heildarbílírúbín >1,5-3 x efri viðmiðunarmörk, N=3) eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi við 1,5 mg (heildarbílírúbín > 3 x efri viðmiðunarmörk, N=18).

Óbundið AUC við staðalskammta var 27% hærra hjá sjúklingum með miðlungs eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi í samanburði við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf ixazomibs eru svipuð hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi og hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 ml/mín), miðað við niðurstöður lyfjahvarfagreiningar á þýðinu.

Lyfjahvörf ixacomibs voru skilgreind við 3 mg hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 90 ml/mín, N=18), verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatíninúthreinsun

< 30 mL/mín, N=14) og með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem krefst skilunar (N=6). Óbundið AUC var 38% hærra hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi sem krefst skilunar samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Þéttni ixazomibs fyrir og eftir

skilun, mæld meðan á blóðskilun stóð, var svipuð, sem bendir til þess að ixazomib skiljist ekki út með blóðskilun (sjá kafla 4.2).

Aldur, kyn, kynþáttur

Aldur (23-91 árs), kyn, líkamsyfirborð (1,2-2,7 m2) og kynþáttur höfðu ekki klínískt marktæk áhrif á úthreinsun ixazomibs miðað við niðurstöður lyfjahvarfagreiningar á þýðinu. Meðaltals AUC var 35% hærra hjá asískum sjúklingum; samt sem áður var skörun á AUC ixazomibs meðal hvítra og asískra sjúklinga.

5.3Forklínískar upplýsingar

Stökkbreytandi áhrif

Ixazomib var ekki stökkbreytingavaldandi á bakteríuprófi fyrir afturhvarfs stökkbreytingum (Ames-próf) og hafði ekki litningaskemmandi áhrif í örkjarnaprófi á beinmerg músa. Merki sáust um litningaskemmdir í in vitro prófi á útlægum blóðeitilfrumum í mönnum. Samt sem áður var ixazomib neikvætt í comet-mælingu in vivo hjá músum, þar sem hlutfall hala DNA var metið í maga og lifur. Vægi rökstuddra vísbendinga bendir því til þess að NINLARO teljist ekki hafa eiturverkun á erfðaefni.

Æxlun og þroski fósturvísa/fóstra

Ixazomib olli eingöngu eituráhrifum á fósturvísa/fóstur hjá ungafullum rottum og kanínum í skömmtum sem ollu eiturverkunum á móður og í útsetningu sem var lítið eitt hærri en sást hjá sjúklingum sem fengu ráðlagða skammta. Ekki voru framkvæmdar rannsóknir á frjósemi og þroska snemma á fósturskeiði eða eiturverkunum fyrir og eftir fæðingu með ixazomibi, en mat á vefjum æxlunarfæra var framkvæmt í rannsóknum á almennum eiturverkunum. Meðferð með ixazomib hafði ekki áhrif á karlkyns eða kvenkyns æxlunarfæri í rannsóknum sem stóðu yfir í allt að 6 mánuði á rottum og í allt að 9 mánuði á hundum.

Dýrarannsóknir á eiturverkunum og/eða líflyfjafræði

Helstu marklíffæri í eitrunarrannsóknum á rottum og hundum, með mörgum meðferðarlotum og endurteknum skömmtum, voru meðal annars meltingarvegur, eitlar og taugakerfi. Í 9 mánaða rannsókn (10 meðferðarlotur) á hundum sem fengu lyfið til inntöku samkvæmt skammtaáætlun sem líkir eftir klínískri meðferðaráætlun (28 daga meðferðarlotur), voru smásæ áhrif á taugafrumur yfirleitt minniháttar og sáust aðeins við 0,2 mg/kg (4 mg/m2). Meirihluti niðurstaðna varðandi marklíffæri sýndi fram á endurbata að hluta eða öllu leyti eftir að meðferð var hætt, fyrir utan niðurstöður á taugafrumum í afturrótahnoða lendhryggjar og baklæga hluta mænu (dorsal column).

Eftir inntöku leiddi rannsókn á vefjadreifingu hjá rottum í ljós að heilinn og mænan voru meðal þeirra vefja sem voru með lægstu gildin, sem bendir til þess að ixazomib komist aðeins að takmörkuðu leyti yfir blóð-heila þröskuldinn. Tengsl þessara niðurstaðna við áhrif í mönnum eru þó ekki þekkt.

Forklínískar rannsóknir á lyfjafræðilegu öryggi, bæði in vitro á kalíumgöngum mannshjarta (hERG channels) og in vivo (á fjarmældum hundum eftir stakan skammt til inntöku) sýndu ekki fram á áhrif ixazomibs á starfsemi hjarta og æðakerfis eða lungna við AUC meira en 8-föld klínísk gildi.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

NINLARO 2,3 mg hörð hylki

Innihald hylkis

Örkristallaður sellulósi Magnesíumsterat Talkúm

Hylkisskel

Gelatín

Títantvíoxíð (E171)

Rautt járnoxíð (E172)

Prentblek

Gljálakk

Própýlenglýkól

Kalíumhýdroxíð

Svart járnoxíð (E172)

NINLARO 3 mg hörð hylki

Innihald hylkis

Örkristallaður sellulósi Magnesíumsterat Talkúm

Hylkisskel

Gelatín

Títantvíoxíð (E171)

Svart járnoxíð (E172)

Prentblek

Gljálakk

Própýlenglýkól

Kalíumhýdroxíð

Svart járnoxíð (E172)

NINLARO 4 mg hörð hylki

Innihald hylkis

Örkristallaður sellulósi Magnesíumsterat Talkúm

Hylkisskel

Gelatín

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Prentblek

Gljálakk

Própýlenglýkól

Kalíumhýdroxíð

Svart járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C. Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC-ál/álþynna lokuð inni í veski sem inniheldur eitt hylki.

Þremur stökum pakkningum sem innihalda þynnu í veski er pakkað í eina öskju.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

NINLARO er frumuskemmandi. Ekki á að fjarlægja hylkið fyrr en rétt fyrir lyfjagjöf. Ekki á að opna eða mylja hylkin. Forðist beina snertingu við innihald hylkisins. Brotni hylki skal forðast að þyrla upp ryki við hreinsun. Ef snerting á sér stað skal þvo vel með sápu og vatni.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmörk

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/16/1094/001

EU/1/16/1094/002

EU/1/16/1094/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

21. nóvember 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf