Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsNoxafil
ATC-kóðiJ02AC04
Efniposaconazole
FramleiðandiMerck Sharp

1.HEITI LYFS

Noxafil 40 mg/ml mixtúra, dreifa

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml af mixtúru, dreifu inniheldur 40 mg af posakónazóli.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Þetta lyf inniheldur u.þ.b. 1,75 g af glúkósa í hverjum 5 ml af dreifu.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Mixtúra, dreifa

Hvít dreifa

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Noxafil mixtúra, dreifa er ætluð til meðferðar við eftirfarandi sveppasýkingum hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1):

-Ífarandi aspergillosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki amfótericíni B eða ítrakónazóli eða hjá sjúklingum sem þola þessi lyf ekki;

-Fusariosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki amfótericíni B eða hjá sjúklingum sem þola ekki amfótericín B;

-Chromoblastomycosis og mycetoma hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki ítrakónazóli eða hjá sjúklingum sem þola ekki ítrakónazól;

-Coccidioidomycosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki amfótericíni B, ítrakónazóli eða flúkónazóli eða hjá sjúklingum sem þola ekki þessi lyf;

-Hvítsveppasýking í munni og koki: sem fyrsti valkostur hjá sjúklingum með alvarlegan sjúkdóm eða sem eru ónæmisskertir, þegar gert er ráð fyrir lítilli svörun við útvortis meðferð.

Skilgreiningin á því að svara ekki meðferð er versnun á sýkingu eða engin batamerki eftir að minnsta 7 daga fyrri meðferðarskammta af virku sveppalyfi.

Noxafil mixtúra, dreifa er einnig ætluð sem fyrirbyggjandi meðferð við ífarandi sveppasýkingum hjá eftirtöldum sjúklingum:

-Sjúklingum sem fá lyfjameðferð við bráðu kyrningahvítblæði eða mergmisþroska (myelodysplastic syndromes) með það að markmiði að ná fram sjúkdómshléi, og sem búast má við að leiði til áframhaldandi daufkyrningafæðar og sem eru í mikilli hættu á að fá ífarandi sveppasýkingar;

-Sjúklingum sem fá ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna (HSCT) og fá háskammta ónæmisbælandi meðferð við hýsilssótt (graft versus host disease) og sem eru í mikilli hættu á að fá ífarandi sveppasýkingar.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Ekki má skipta á milli Noxafil taflna og Noxafil mixtúru, dreifu

Töflu og mixtúru, dreifu má ekki nota hvora í staðinn fyrir aðra vegna mismunar milli þessara tveggja lyfjaforma á tíðni skammta, lyfjagjöf með mat og plasmaþéttni lyfsins. Því skal fylgja sérstökum skammtaleiðbeiningum fyrir hvert lyfjaform fyrir sig.

Meðferð skal hafin af lækni með reynslu af meðferð sveppasýkinga eða reynslu af stuðningsmeðferð hjá sjúklingum í mikilli áhættu sem posakónazól er ætlað til fyrirbyggjandi meðferðar hjá.

Skammtar

Noxafil fæst einnig sem 100 mg magasýruþolnar töflur og 300 mg innrennslisþykkni, lausn. Noxafil töflur eru ákjósanlegra lyfjaform til að ná kjörplasmaþéttni og almennt veita meiri útsetningu fyrir lyfinu en Noxafil mixtúra, dreifa.

Ráðlagðir skammtar eru sýndir í töflu 1.

Tafla 1. Ráðlagðir skammtar í samræmi við ábendingu

Ábending

Skammtur og meðferðarlengd

 

(Sjá kafla 5.2)

Þrálátar ífarandi sveppasýkingar (IFI)/Sjúklingar

200 mg (5 ml) fjórum sinnum á dag. Einnig mega

með þrálátar ífarandi sveppasýkingar sem þola

sjúklingar sem þola máltíð eða fæðuuppbót taka

ekki fyrsta valkost meðferðar (1st line therapy)

400 mg (10 ml) tvisvar á dag með eða strax eftir

 

máltíð eða fæðuuppbót.

 

Meðferðarlengd fer eftir alvarleika undirliggjandi

 

sjúkdóms, bata eftir ónæmisbælingu og klínískri

 

svörun.

Hvítsveppasýking í munni og koki

Hleðsluskammtur er 200 mg (5 ml) einu sinni á

 

dag fyrsta daginn, síðan 100 mg (2,5 ml) einu

 

sinni á dag í 13 daga. Noxafil á að gefa með eða

 

strax eftir máltíð eða fæðuuppbót ef sjúklingur

 

þolir ekki mat til að auka frásog eftir inntöku og

 

til að tryggja nægilega þéttni lyfsins í blóði.

Fyrirbyggjandi gegn ífarandi sveppasýkingum

200 mg (5 ml) þrisvar á dag. Noxafil á að gefa

 

með eða strax eftir máltíð eða fæðuuppbót ef

 

sjúklingur þolir ekki mat til að auka frásog eftir

 

inntöku og til að tryggja nægilega þéttni lyfsins í

 

blóði. Meðferðarlengd byggist á bata eftir

 

daufkyrningafæð eða ónæmisbælingu. Hjá

 

sjúklingum með brátt kyrningahvítblæði eða

 

mergmisþroska á að hefja fyrirbyggjandi meðferð

 

með Noxafil nokkrum dögum fyrir áætlað upphaf

 

daufkyrningafæðar og halda henni áfram í 7 daga

 

eftir að fjöldi daufkyrninga fer yfir

 

500 frumur/mm3.

Sérstakir hópar

 

Skert nýrnastarfsemi

Skerðing á nýrnastarfsemi er ekki talin hafa áhrif á lyfjahvörf posakónazóls og engar skammtabreytingar eru ráðlagðar (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar um áhrif skertrar lifrarstarfsemi (þ.m.t. Child-Pugh C flokkun á langvinnum lifrarsjúkdómum) á lyfjahvörf posakónazóls sýna aukna þéttni í plasma miðað við hjá einstaklingum

4
Hægan sínustakt (sinus bradycardia)
Hjartavöðvakvilla, einkum ef hjartabilun er fyrir hendi
Ættgenga eða áunna lengingu á QTcbili
QTc lenging
Sum azóllyf hafa tengst lengingu á QTc bili. Noxafil má ekki gefa með lyfjum sem eru hvarfefni fyrir CYP3A4 og vitað er að valda lengingu á QTc bili (sjá kafla 4.3 og 4.5). Gæta skal varúðar þegar Noxafil er gefið sjúklingum með kvilla/ástand sem veldur hjartsláttartruflunum svo sem:
með eðlilega lifrarstarfsemi en benda ekki til að breyta þurfi skammtinum (sjá kafla 4.4 og 5.2). Ráðlegt er að gæta varúðar vegna hugsanlegrar aukinnar útsetningar í plasma.
Börn
Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Noxafil hjá börnum yngri en 18 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.
Lyfjagjöf Til inntöku
Mixtúruna verður að hrista vel fyrir notkun.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Samhliða gjöf ergotalkalóíða (sjá kafla 4.5).
Samhliða gjöf CYP3A4 hvarfefna terfenadíns, astemízóls, cisapríðs, pímozíðs, halofantríns eða kínidíns þar sem það getur leitt til hækkunar á plasmaþéttni þessara lyfja, sem leiðir til lengingar á QTcbili og örsjaldan torsades de pointes (sjá kafla 4.4 og 4.5).
Samhliða gjöf HMG-CoA redúktasa hemlanna simvastatíns, lovastatíns og atorvastatíns (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi
Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um krossofnæmi milli posakónazóls og annarra azólsveppalyfja. Gæta skal varúðar þegar Noxafil er ávísað handa sjúklingum með ofnæmi fyrir öðrum azóllyfjum.
Eiturverkun á lifur
Greint hefur verið frá áhrifum á lifur (t.d. litlar eða miðlungi miklar hækkanir á ALT, AST, alkalífosfatasa, heildar bilirúbíni og/eða klínísk lifrarbólga) meðan á meðferð með posakónazóli stóð. Hækkun á niðurstöðum lifrarprófa gekk yfirleitt til baka þegar meðferð var hætt og í sumum tilvikum urðu þessar niðurstöður aftur eðlilegar án þess að meðferð væri hætt. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá alvarlegri áhrifum á lifur, sem hafa leitt til dauða.
Gæta skal varúðar við notkun posakónazóls hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi þar sem takmörkuð klínísk reynsla er af notkun þess og vegna þess að plasmaþéttni posakónazóls getur hugsanlega verið hærri hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.2 og 5.2).
Eftirlit með lifrarstarfsemi
Meta skal niðurstöður lifrarprófa í upphafi meðferðar og reglulega meðan á meðferð með posakónazóli stendur.
Hafa verður reglulegt eftirlit með tilliti til alvarlegri lifrarskaða hjá sjúklingum þar sem niðurstöður lifrarprófa eru óeðlilegar meðan á meðferð með Noxafil stendur. Eftirlit með sjúklingi á að fela í sér mat á lifrarstarfsemi með hliðsjón af niðurstöðum rannsókna á rannsóknarstofu (sérstaklega varðandi lifrarpróf og bílibrúbín). Íhuga skal að hætta notkun Noxafil ef klínísk einkenni benda til þess að um lifrarsjúkdóm sé að ræða.

Fyrirliggjandi hjartsláttartruflanir með einkennum

Samhliða notkun lyfja sem vitað er að lengja QTcbil (önnur en þau sem nefnd eru í kafla 4.3). Fylgjast skal með og leiðrétta eins og þarf truflanir á saltajafnvægi, sérstaklega þær sem taka til kalíum-, magnesíum- eða kalsíumþéttni, áður en meðferð með posakónazóli hefst og meðan á henni stendur.

Lyfjamilliverkanir

Posakónazól er CYP3A4 hemill og ætti einungis að nota það við sérstakar aðstæður meðan á meðferð stendur með öðrum lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A (sjá kafla 4.5).

Mídazólam og önnur benzódíazepín

Vegna hættu á að slæving dragist á langinn og hugsanlegri öndunarbælingu við samhliða gjöf posakónazóls og hvers konar benzódíazepína sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. mídazólam, tríazólam, alprazólam) ætti einungis að íhuga gjöf ef brýna nauðsyn ber til. Íhuga skal að aðlaga skammta benzódíazepína sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (sjá kafla 4.5).

Eiturverkun vinkristíns

Samhliða gjöf azólsveppalyfja, þ.m.t. posakónazól, og vinkristíns hefur verið tengd eiturverkun á taugar og öðrum alvarlegum aukaverkunum m.a. flogum, úttaugakvilla, heilkenni ofseytingar þvagstemmuvaka (SIADH; syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) og garnalömunarstíflu. Eingöngu má gefa sjúklingum sem fá vinka alkalóíða, þ.m.t vinkristín, azólsveppalyf, þ.m.t. posakónazól, ef engin önnur sveppalyfjameðferð er í boði (sjá kafla 4.5).

Rífamýcín sýklalyf (rífampicín, rífabútín), ákveðin flogaveikilyf (fenýtoín, karbamazepín, fenobarbítal, primidón) og efavírenz og címetidín

Posakónazólþéttni getur lækkað verulega í samsetningu með þessum lyfjum; því skal forðast notkun samhliða posakónazóli nema ávinningur fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan (sjá kafla 4.5).

Meltingartruflanir

Takmarkaðar upplýsingar eru um lyfjahvörf hjá sjúklingum með slæmar meltingartruflanir (t.d. slæman niðurgang). Fylgjast skal náið með sjúklingum með slæman niðurgang eða uppköst með tilliti til gegnumbrots sveppasýkinga.

Hjálparefni

Þetta lyf inniheldur u.þ.b. 1,75 g af glúkósa í hverjum 5 ml af dreifu. Sjúklingar með vanfrásog glúkósa-galaktósa ættu ekki að taka þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á posakónazól

Posakónazól umbrotnar með UDP glúkúróníðtengingu (fasa 2 ensím) og er hvarfefni fyrir p- glýkóprótein (P-gp) útflæði in vitro. Því geta hemlar (t.d. verapamíl, cíklósporín, kínidín, klaritrómýcín, erýtrómýcín o.s.frv.) eða virkjar (t.d. rífampicín, rífabútín, ákveðin flogaveikilyf o.s.frv.) þessara úthreinsunarleiða hækkað eða lækkað plasmaþéttni posakónazóls.

Rífabútín

Rifabútín (300 mg einu sinni á dag) lækkaði Cmax (hámarksþéttni í plasma) og minnkaði AUC (flatarmál undir blóðþéttniferli) fyrir posakónazól í 57% og 51%, talið í sömu röð. Forðast skal samhliða notkun posakónazóls og rífabútíns og svipaðra virkja (t.d. rífampicín) nema að ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan. Sjá einnig aftar varðandi áhrif posakónazóls á plasmaþéttni rífabútíns.

Efavírenz

Efavírenz (400 mg einu sinni á dag) lækkaði Cmax posakónazóls um 45% og minnkaði AUC fyrir posakónazól um 50%. Forðast skal samhliða notkun posakónazóls og efavírenz nema að ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan.

Fosamprenavír

Samhliða notkun fosamprenavírs og posakónazóls getur leitt til lækkunar á plasmaþéttni posakónazóls. Ef þörf er á samhliða gjöf skal hafa náið eftirlit með tilliti til gegnumbrots sveppasýkinga. Endurteknir skammtar af fosamprenavír (700 mg tvisvar á dag í 10 daga) lækkuðu Cmax fyrir posakónazól mixtúru, dreifu um 21% og minnkuðu AUC um 23% (200 mg einu sinni á dag fyrsta daginn, 200 mg tvisvar á dag á öðrum degi, síðan 400 mg tvisvar á dag í 8 daga). Áhrif posakónazóls á þéttni fosamprenavírs þegar fosamprenavír er gefið samhliða rítónavíri eru ekki þekkt.

Fenýtoín

Fenýtoín (200 mg einu sinni á dag) lækkaði Cmax og minnkaði AUC fyrir posakónazól um 41% og 50%, talið í sömu röð. Forðast skal samhliða notkun posakónazóls og fenýtoíns og svipaðra virkja (t.d. karbamazepín, fenobarbital, primidón) nema ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan.

H2 viðtaka blokkar og prótónpumpuhemlar

Plasmaþéttni posakónazóls (Cmax og AUC) minnkaði um 39% þegar posakónazól var gefið ásamt címetidíni (400 mg tvisvar á dag) vegna minnkaðs frásogs hugsanlega sem afleiðing af minnkaðri myndun á magasýru. Forðast skal samhliða gjöf posakónazóls og H2 viðtaka blokka ef hægt er. Á svipaðan hátt lækkaði meðalgildi Cmax um 46% og AUC um 32% þegar 400 mg af posakónazóli var gefið ásamt esomeprazóli (40 mg á dag) samanborið við gjöf posakónazóls 400 mg, eingöngu. Forðast skal samhliða gjöf posakónazóls og prótónpumpuhemla eins og kostur er.

Fæða

Frásog posakónazóls eykst marktækt við neyslu fæðu (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Áhrif posakónazóls á önnur lyf

Posakónazól er öflugur CYP3A4 hemill. Samhliða gjöf posakónazóls og CYP3A4 hvarfefna getur leitt til mikillar aukningar á útsetningu fyrir CYP3A4 hvarfefnum eins og fram kemur aftar varðandi áhrif á tacrolimus, sirolimus, atazanavír og mídazólam. Gæta skal varúðar þegar posakónazól er gefið samhliða CYP3A4 hvarfefnum sem gefin eru í bláæð og hugsanlega getur þurft að minnka skammt CYP3A4 hvarfefnisins. Ef posakónazól er notað samhliða CYP3A4 hvarfefnum sem eru gefin til inntöku, og þar sem aukin plasmaþéttni getur tengst óásættanlegum aukaverkunum, skal fylgjast vandlega með plasmaþéttni CYP3A4 hvarfefnisins og/eða aukaverkunum og breyta skammtinum eftir þörfum. Nokkrar af milliverkanarannsóknunum voru gerðar á heilbrigðum sjálfboðaliðum þar sem útsetning fyrir posakónazóli var meiri en hjá sjúklingum miðað við sömu skammta. Áhrif posakónazóls á CYP3A4 hvarfefni hjá sjúklingum geta hugsanlega verið minni en áhrif sem sjást hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, einnig er gert ráð fyrir breytilegum áhrifum milli sjúklinga vegna mismunandi útsetningar fyrir posakónazóli hjá sjúklingum. Einnig geta áhrif samhliðagjafar posakónazóls á plasmaþéttni CYP3A4 hvarfefna í plasma verið breytileg hjá sama sjúklingi, nema ef posakónazól er eingöngu gefið á staðlaðan hátt með mat, vegna þeirra miklu áhrifa sem fæða hefur á útsetningu fyrir posakónazóli (sjá kafla 5.2).

Terfenadín, astemizól, cisapríð, pimozíð, halofantrín og kínidín (CYP3A4 hvarfefni)

Ekki má gefa posakónazól samhliða terfenadíni, astemizóli, cisapríði, pimozíði, halofantríni eða kínidíni. Gjöf samhliða getur leitt til hækkunar á plasmaþéttni þessara lyfja, sem leiðir til lengingar á QTcbili og í mjög sjaldgæfum tilvikum torsades de pointes (sjá kafla 4.3).

Ergotalkalóíðar

Posakónazól getur hækkað plasmaþéttni ergotalkalóíða (ergotamíns og tvíhýdróergotamíns), sem getur valdið korndrjólaeitrun (ergotism). Posakónazól og ergotalkalóíða má ekki gefa samhliða (sjá

kafla 4.3).

HMG-CoA redúktasahemlar sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. simvastatín, lovastatín og atorvastatín)

Posakónazól getur hækkað verulega plasmaþéttni HMG-CoA redúktasahemla sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Meðferð með þessum HMG-CoA redúktasahemlum skal stöðva meðan á meðferð með posakónazóli stendur þar sem hækkun á þéttni þess hefur tengst rákvöðvalýsu (sjá kafla 4.3).

Vinka alkalóíðar

Flestir vinka alkalóíðar (t.d. vinkristín og vinblastín) eru hvarfefni CYP3A4. Samhliða gjöf azólsveppalyfja þ.m.t. posakónazól og vinkristíns hefur verið tengd alvarlegum aukaverkunum (sjá kafla 4.4). Posakónazól getur aukið plasmaþéttni vinka alkalóíða sem getur valdið eiturverkunum á taugar og öðrum alvarlegum aukaverkunum. Þess vegna má eingöngu gefa sjúklingum sem fá vinka alkalóíða, þ.m.t vinkristín, azólsveppalyf, þ.m.t. posakónazól, ef engin önnur sveppalyfjameðferð er í boði.

Rífabútín

Posakónazól jók Cmax og AUC fyrir rífabútín um 31% og 72%, talið í sömu röð. Forðast skal samhliða notkun posakónazóls og rífabútíns nema ávinningur fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan (sjá einnig framar varðandi áhrif rífabútíns á plasmaþéttni posakónazóls). Ef þessi lyf eru gefin samhliða er ráðlegt að fylgjast vandlega með heildarfjölda blóðfrumna (full blood counts) og aukaverkunum sem tengjast hækkaðri þéttni rífabútíns (t.d. æðahjúpsbólgu).

Sirolimus

Eftir endurtekna skammta af posakónazól mixtúru, dreifu (400 mg tvisvar á dag í 16 daga) varð hækkun á Cmax og stækkun á AUC fyrir sirolimus (2 mg í einum skammti) að meðaltali 6,7föld og 8,9- föld (á bilinu 3,1 til 17,5föld), talið í sömu röð, hjá heilbrigðum einstaklingum. Áhrif posakónazóls á sirolimus hjá sjúklingum eru óþekkt en gert er ráð fyrir mismunandi áhrifum vegna þess hversu útsetning fyrir posakónazóli er mismunandi hjá sjúklingum. Ekki er mælt með að posakónazól sé gefið samhliða sirolimus og það ætti að forðast eins og mögulegt er. Ef álitið er að óumflýjanlegt sé að gefa lyfin saman er mælt með því að sirolimusskammturinn sé minnkaður umtalsvert í upphafi meðferðar með posakónazóli og að fylgjast reglulega með lágþéttni sirolimus í heilblóði. Þéttni sirolimus ætti að mæla í upphafi, meðan á notkun samhliða stendur og í lok meðferðar með posakónazóli og gera á viðeigandi breytingar á sirolimusskömmtum. Hafa skal í huga að tengsl milli lágþéttni sirolimus og AUC breytist þegar posakónazól er gefið samhliða. Þannig getur lágþéttni sirolimus, sem er innan venjulegs meðferðarbils, verið undir meðferðarþéttni. Þess vegna skal stefna að því að lágþéttni sé á efri hluta venjulegs meðferðarbils og fylgjast skal náið með klínískum einkennum, niðurstöðum rannsókna og vefjasýnum.

Cíklósporín

Hjá hjartaþegum á stöðugum skammti af cíklósporíni, hækkaði posakónazól, mixtúra, dreifa 200 mg einu sinni á dag þéttni cíklósporíns það mikið að minnka þurfti skammt. Í klínískum rannsóknum á verkun var greint frá tilvikum hækkunar á cíklósporínþéttni sem leiddu til alvarlegra aukaverkana, þ.m.t. eiturverkana á nýru og eins banvæns tilviks heilakvilla í hvíta hluta heilavefs (leukoencephalopathy). Við upphaf meðferðar með posakónazóli hjá sjúklingum sem eru á cíklósporínmeðferð á að minnka skammt cíklósporíns (t.d. í um það bil þrjá fjórðu af þeim skammti sem notaður er fyrir). Eftir það á að fylgjast vel með blóðþéttni cíklósporíns meðan lyfin eru gefin samhliða og þegar posakónazólmeðferð er hætt á að breyta cíklósporín skammtinn eftir þörfum.

Takrolimus

Posakónazól jók Cmax og AUC fyrir takrolimus (0,05 mg/kg líkamsþyngdar einn skammtur) um 121% og 358%, talið í sömu röð. Í rannsóknum á klínískri virkni var tilkynnt um klínískt marktækar milliverkanir sem leiddu til sjúkrahúsinnlagnar og/eða stöðvunar á meðferð með posakónazóli. Þegar meðferð með posakónazóli er hafin hjá sjúklingum sem þegar fá takrolimus, skal minnka skammt takrolimus (t.d í u.þ.b. þriðjung af núverandi skammti). Eftir það skal fylgjast vel með blóðþéttni takrolimus meðan á samhliðanotkun stendur og þegar meðferð með posakónazóli er hætt og breyta á skammti takrolimus eftir þörfum.

HIV próteasahemlar

Þar sem HIV próteasahemlar eru hvarfefni CYP3A4, er gert ráð fyrir að posakónazól muni hækka plasmaþéttni þessara andretróveirulyfja. Eftir gjöf posakónazól mixtúru, dreifu (400 mg tvisvar á dag) og atazanavírs (300 mg einu sinni á dag) samhliða í 7 daga hjá heilbrigðum einstaklingum jókst Cmax og AUC fyrir atazanavír að meðaltali 2,6falt og 3,7falt (á bilinu 1,2 til 26falt), talið í sömu röð. Eftir gjöf posakónazóls mixtúru, dreifu (400 mg tvisvar á dag) og atazanavírs og ritonavírs (300/100 mg einu sinni á dag) samhliða í 7 daga hjá heilbrigðum einstaklingum jókst Cmax og AUC fyrir atazanavír

að meðaltali 1,5falt og 2,5falt (á bilinu 0,9 til 4,1falt), talið í sömu röð. Viðbót posakónazóls við meðferð með atazanavíri eða meðferð með atazanavíri ásamt ritonavíri tengdist hækkun á plasmaþéttni bilirúbíns. Ráðlagt er að fylgjast náið með aukaverkunum og eiturverkunum sem tengjast andretróveirulyfjum sem eru hvarfefni CYP3A4 meðan posakónazól er gefið samhliða.

Mídazólam og önnur benzódíazepín-lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4

Í rannsókn með heilbrigðum sjálfboðaliðum jók posakónazól mixtúra, dreifa (200 mg einu sinni á dag í 10 daga) útsetningu (AUC) fyrir mídazólami sem gefið var í bláæð (0,05 mg/kg) um 83%. Í annarri rannsókn með heilbrigðum sjálfboðaliðum jókst Cmax og AUC fyrir mídazólam sem gefið var í bláæð (0,4 mg í einum skammti) að meðaltali 1,3- og 4,6-falt (á bilinu 1,7 til 6,4-falt), talið í sömu röð, eftir endurtekna skammta af posakónazóli (200 mg tvisvar á dag í 7 daga). Posakónazól mixtúra, dreifa

400 mg tvisvar á dag í 7 daga jók Cmax og AUC fyrir mídazólam sem gefið var í bláæð 1,6 og 6,2-falt (á bilinu 1,6 til 7,6-falt), talið í sömu röð. Báðir posakónazólskammtarnir juku Cmax og AUC

midazólams 2,2 og 4,5-falt, talið í sömu röð, þegar það var gefið til inntöku (2 mg stakur skammtur). Posakónazól mixtúra, dreifa (200 mg eða 400 mg) jók auk þess meðallokahelmingunartími mídazólams úr u.þ.b. 3-4 klst. í 8-10 klst. meðan þessi lyf voru gefin samhliða.

Vegna hættu á að slæving dragist á langinn er mælt með að hugleiða breytingu á skömmtum þegar posakónazól er gefið samhliða benzódíazepínlyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. mídazólami, tríazólami, alprazólami) (sjá kafla 4.4).

Kalsíumgangalokar sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. diltíazem, verapamíl, nífedipín, nisoldipín)

Ráðlagt er að hafa títt eftirlit með tilliti til aukaverkana og eiturverkana sem tengjast kalsíumgangalokum þegar posakónazól er gefið samhliða. Hugsanlega getur þurft að breyta skammti kalsíumgangaloka.

Digoxín

Gjöf annarra azóllyfja hefur tengst hækkun á digoxínþéttni. Þess vegna gæti posakónazól hækkað plasmaþéttni digoxíns og skal því fylgjast með digoxínþéttni þegar meðferð með posakónazóli er hafin eða hætt.

Súlfonýlúrealyf

Glúkósaþéttni lækkaði hjá sumum heilbrigðum sjálfboðaliðum þegar glipizíð var gefið samhliða posakónazóli. Ráðlegt er að fylgjast með glúkósaþéttni hjá sykursýkissjúklingum.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Upplýsingar um notkun posakónazóls á meðgöngu eru ófullnægjandi. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur. Posakónazól má ekki nota á meðgöngu nema ávinningur fyrir móður vegi augljóslega þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Posakónazól skilst út í mjólk hjá mjólkandi rottum (sjá kafla 5.3). Ekki hefur verið rannsakað hvort posakónazól skilst út í brjóstamjólk. Hætta verður brjóstagjöf þegar meðferð með posakónazóli hefst.

Frjósemi

Posakónazól hafði engin áhrif á frjósemi karlrotta við skammta sem námu allt að 180 mg/kg (sambærilegt við 1,7 falda skömmtunaráætlunina 400 mg tvisvar á sólarhring á grundvelli plasmaþéttni við jafnvægi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum) eða kvenrotta við skammta sem námu allt

að 45 mg/kg (sambærilegt við 2,2 falda skömmtunaráætlunina 400 mg tvisvar á sólarhring). Ekki er klínísk reynsla til að hægt sé að meta áhrif posakónazóls á frjósemi hjá mönnum.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Þar sem greint hefur verið frá ákveðnum aukaverkunum (t.d. sundli, svefnhöfga o.s.frv.) við notkun posakónazóls, sem hugsanlega geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla, er nauðsynlegt að gæta varúðar.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Öryggi posakónazóls mixtúru, dreifu hefur verið metið hjá > 2.400 sjúklingum og heilbrigðum sjálfboðaliðum sem tóku þátt í klínískum rannsóknum á grundvelli reynslu eftir markaðssetningu. Algengustu alvarlegu aukaverkanirnar sem greint var frá og tengdust lyfinu voru m.a. ógleði, uppköst, niðurgangur, hiti og bilirúbínhækkun.

Öryggi posakónazól-taflna hefur verið metið hjá 336 sjúklingum og heilbrigðum sjálfboðaliðum sem tóku þátt í klínískum rannsóknum. Öryggi taflnanna var svipað og mixtúrunnar.

Tafla yfir aukaverkanir

Innan líffæraflokka eru aukaverkanirnar taldar upp eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi flokkun: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt.

Tafla 2. Aukaverkanir eftir líffæraflokki og tíðni*

Blóð og eitlar

 

Algengar:

daufkyrningafæð

Sjaldgæfar:

blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð, blóðleysi, eosínfíklafjöld,

 

eitlastækkun, fleygdrep í milta

Mjög sjaldgæfar:

þvageitrunarblóðlýsa (haemolytic uraemic syndrome), sega-

 

blóðflögufæðarpurpuri (thrombotic thrombocytopenic purpura),

 

blóðfrumnafæð, storkukvilli, blæðing

Ónæmiskerfi

 

Sjaldgæfar:

ofnæmisviðbrögð

Mjög sjaldgæfar:

ofnæmi

 

 

Innkirtlar

 

Mjög sjaldgæfar:

vanstarfsemi nýrnahettna, lækkun gónadótrópíns í blóði

Efnaskipti og næring

 

Algengar:

blóðsaltaójafnvægi, lystarleysi, minnkuð matarlyst,

 

blóðkalíumlækkun, blóðmagnesíumlækkun

Sjaldgæfar:

blóðsykurshækkun, blóðsykurslækkun

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar:

Óeðlilegir draumar, ringlun, svefntruflanir

Mjög sjaldgæfar:

geðrofsjúkdómur (psychotic disorder), þunglyndi

Taugakerfi

 

Algengar:

náladofi, sundl, svefndrungi, höfuðverkur, bragðskynstruflun

Sjaldgæfar:

krampar, taugakvilli, minnkað snertiskyn, skjálfti, málstol,

Mjög sjaldgæfar

svefnleysi

 

heilablóðfall, heilakvilli, úttaugakvilli, yfirlið

Augu

 

Sjaldgæfar:

þokusýn, ljósfælni, minnkuð sjónskerpa

Mjög sjaldgæfar :

tvísýni, sjónsviðseyða

Eyru og völundarhús

 

Mjög sjaldgæfar :

heyrnarskerðing

Hjarta

heilkenni lengingar á QT bili§, óeðlilegt hjartalínurit§,

Sjaldgæfar:

 

hjartsláttarónot, hægsláttur, aukaslög frá gáttum, hraðsláttur

Mjög sjaldgæfar:

margbreytilegur sleglahraðtaktur (torsade de pointes),

 

skyndidauði, sleglahraðsláttur, hjarta- og öndunarstopp,

 

hjartabilun, hjartadrep

Æðar

 

Algengar:

háþrýstingur

Sjaldgæfar:

lágþrýstingur, æðabólga

Mjög sjaldgæfar:

lungnasegarek, segamyndun í djúplægum bláæðum

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Sjaldgæfar

hósti, blóðnasir, hiksti, nefstífla, takverkur (pleuritic pain),

 

hraðöndun

Mjög sjaldgæfar:

lungnaháþrýstingur, millivefslungnabólga, lungnabólga

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

ógleði

Algengar:

uppköst, kviðverkir, niðurgangur, meltingartruflanir,

 

munnþurrkur, vindgangur, hægðatregða, óþægindi í

 

endaþarmsopi

Sjaldgæfar:

brisbólga, þaninn kviður, garnabólga, óþægindi í efri hluta

 

kviðar, ropi, vélindabakflæðissjúkdómur, bjúgur í munni

Mjög sjaldgæfar:

blæðing í meltingarfærum, garnastífla

Lifur og gall

 

Algengar:

hækkuð gildi lifrarprófa (ALThækkun, ASThækkun,

 

bilirúbínhækkun, hækkun alkalísks fosfatasa, GGThækkun)

Sjaldgæfar:

skemmdir á lifrarfrumum, lifrarbólga, gula, lifrarstækkun,

 

gallteppa, eiturverkanir á lifur, óeðlileg lifrarstarfsemi

Mjög sjaldgæfar:

lifrarbilun, lifrarbólga vegna gallteppu, lifrar- og miltisstækkun,

 

lifrareymsli, blakskjálfti (asterixis)

Húð og undirhúð

 

Algengar:

útbrot, kláði

Sjaldgæfar:

sáramyndun í munni, skalli, húðbólga, húðroði, depilblæðingar

Mjög sjaldgæfar:

Stevens Johnson heilkenni, vessablöðruútbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Sjaldgæfar:

bakverkir, hálsrígur, stoðkerfisverkur, verkur í útlim

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar:

bráð nýrnabilun, nýrnabilun, hækkun kreatíníns í blóði

Mjög sjaldgæfar :

nýrnapíplablóðsýring, millivefsbólga í nýrum

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar :

truflanir á tíðablæðingum

Mjög sjaldgæfar :

verkur í brjóstum

Almennar aukaverkanir og

 

aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar:

hiti, þróttleysi, þreyta

Sjaldgæfar:

bjúgur, verkir, hrollur, slappleiki, óþægindi fyrir brjósti, óþol

 

fyrir lyfjum, taugaspenna, slímhúðarbólga

Mjög sjaldgæfar:

bjúgur í tungu, bjúgur í andliti

Rannsóknaniðurstöður

 

Sjaldgæfar:

breytingar á þéttni lyfja, lækkun á þéttni fosfórs í blóði, óeðlileg

 

röntgenmynd af brjóstkassa

*Byggt á aukaverkunum sem komu fram með

mixtúru, dreifu, magasýruþolnum töflum og innrennslisþykkni, lausn.

§Sjá kafla 4.4.

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Lifur og gall

Við eftirlit með posakónazól mixtúru, dreifu eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegum lifrarskemmdum sem leiddu til dauða (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum tóku sjúklingar sem fengu posakónazól mixtúru, dreifu í skömmtum allt að 1.600 mg/dag ekki eftir neinum öðrum aukaverkunum en þeim sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu minni skammta. Ofskömmtun fyrir slysni kom fyrir hjá einum sjúklingi sem tók poskónazól mixtúru, dreifu 1.200 mg tvisvar á dag í 3 daga. Rannsakandi tók ekki eftir neinum aukaverkunum.

Posakónazól skilst ekki út með blóðskilun. Engin sérstök meðferð er til við ofskömmtun posakónazóls. Íhuga má stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sveppasýkingalyf til altækrar notkunar (systemic use), tríazólafleiður, ATC flokkur: J02A C04.

Verkunarháttur

Posakónazól hamlar ensíminu lanosteról 14α-demetýlasa (CYP51), sem hvetur nauðsynlegt þrep í lífefnamyndun ergosteróls.

Örverufræði

Sýnt hefur verið fram á in vitro að posakónazól er virkt gegn eftirtöldum örverum: Aspergillus tegundum (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida tegundum (Candida albicans, C. glabatra, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi og Fusarium, Rhizomucor, Mucor og Rhizopus tegundum. Niðurstöður varðandi örverur benda til að posakónazól sé virkt gegn Rhizomucor, Mucor og Rhizopus; klínískar niðurstöður eru samt sem áður enn of takmarkaðar til að meta áhrif posakónazól gegn þessum tegundum.

Ónæmi

Klínískt einangraðir sveppir með minnkandi næmi fyrir posakónazóli hafa greinst. Meginverkunarháttur ónæmis eru útskiptingar í markpróteininu CYP51.

Gildi fyrir Aspergillus spp byggð á faraldsfræðilegum viðmiðum (Epidemiological Cut-off (ECOFF)). ECOFF gildi (hæstu gildi lágmarksheftistyrks) fyrir posakónazól sem greinir sveppi af villigerð frá einangruðum sveppum með áunnið ónæmi hafa verið ákvörðuð með aðferðafræði EUCAST.

EUCAST ECOFF gildi:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Eins og er liggja ekki fyrir nægjanlegar upplýsingar til að ákvarða klínísk næmismörk fyrir Aspergillus spp. ECOFF gildi jafngilda ekki klínískum næmismörkum.

Næmismörk

EUCAST næmismörk fyrir lágmarks heftistyrk posakónazóls [næmi (S); ónæmi (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Eins og er liggja ekki fyrir fullnægjandi upplýsingar um klínísk næmismörk fyrir aðrar tegundir Candida.

Samsetning með öðrum sveppalyfjum

Notkun samsettra sveppalyfjameðferða ætti ekki að minnka verkun, hvorki posakónazóls né annarra meðferða; þó eru eins og er engar klínískar vísbendingar um að samsett meðferð veiti viðbótarávinning.

Samband lyfjahvarfa / lyfhrifa

Í ljós kom fylgni á milli heildarútsetingar lyfja deilt með lágmarks heftistyrk (MIC) (AUC/MIC) og klínískrar niðurstöðu. Markhlutfall fyrir einstaklinga með Aspergillus sýkingu var ~200. Það er sérstaklega mikilvægt að reyna að tryggja að hámaksþéttni í plasma náist hjá sjúklingum sem eru sýktir af Aspergillus (sjá kafla 4.2 og 5.2 um ráðlagðar skammtaáætlanir og áhrif fæðu á frásog).

Klínísk reynsla

Samantekt á rannsóknum á posakónazól mixtúru, dreifu

Ífarandi aspergillosis

Posakónazól mixtúra, dreifa 800 mg/dag skipt niður í skammta var metið til meðferðar á ífarandi aspergillosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem ekki svaraði amfótericíni B (að meðtöldum lípósómformum) eða ítrakónazóli eða hjá sjúklingum sem voru ónæmir fyrir þessum lyfjum í rannsókn á björgunarmeðferð (salvage therapy trial) (Rannsókn 0041) án samanburðar. Klínískar niðurstöður voru bornar saman við niðurstöður ytri viðmiðunarhóps sem fenginn var úr afturvirkri greiningu á læknaskýrslum. Ytri viðmiðunarhópurinn samanstóð af 86 sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með hefðbundinni meðferð (eins og áður nefnt) aðallega á sama tíma og sama stað og sjúklingarnir sem voru meðhöndlaðir með posakónazóli. Flest af aspergillosis tilvikunum voru talin vera óviðráðanleg fyrir meðferð bæði í posakónazól hópnum (88%) og í ytri viðmiðunarhópnum (79%).

Eins og sýnt er í töflu 3, sást árangursrík svörun (algjör eða nokkur hjöðnun) við lok meðferðar hjá 42% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með posakónazóli samanborið við 26% hjá ytri hópi. Engu að síður var þetta ekki áreiðanleg, slembiröðuð samanburðarrannsókn og verður því að skoða með varúð allan samanburð við ytri viðmiðunarhópinn.

Tafla 3. Heildarvirkni posakónazóls mixtúru, dreifu við lok meðferðar á ífarandi aspergillosis samanborið við ytri viðmiðunarhóp

 

Posakónazól mixtúra,

Ytri viðmiðunarhópur

 

dreifa

 

 

 

Heildarsvörun

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Árangur eftir tegundum

 

 

 

 

Allar sveppafræðilega staðfestar

 

 

 

 

Aspergillus teg.1

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

1 Aðrar minna algengar tegundir eða óþekktar tegundir meðtaldar

Fusarium tegundir

Ellefu af 24 sjúklingum með staðfesta eða líklega fusariosis sýkingu voru meðhöndlaðir með góðum árangri með posakónazóli mixtúru, dreifu 800 mg/dag deilt í skammta, í að miðgildi 124 daga og í allt að 212 daga. Af átján sjúklingum sem þoldu ekki eða svöruðu ekki amfótericíni B eða ítrakónazóli, voru sjö sjúklingar flokkaðir sem svarendur.

Chromoblastomycosis/Mycetoma

Níu af 11 sjúklingum voru meðhöndlaðir með góðum árangri með posakónazóli mixtúru, dreifu 800 mg/dag, deilt í skammta, í að miðgildi 268 daga og í allt að 377 daga. Fimm þessara sjúklinga

voru með chromoblastomycosis vegna Fonsecaea pedrosoi og 4 voru með mycetoma, aðallega vegna

Madurella tegunda.

Coccidioidomycosis

Ellefu af 16 sjúklingum voru meðhöndlaðir með góðum árangri (við lok meðferðar var alger bati eða nokkur hjöðnun á merkjum og einkennum sem voru til staðar við upphafsgildi) með posakónazóli mixtúru, dreifu 800 mg/dag deilt í skammta, í að miðgildi 296 daga og í allt að 460 daga.

Meðferð á azól-næmri hvítsveppasýkingu í munni og koki (azole-susceptible Oropharyngeal Candidiasis (OPC))

Slembuð, að hluta blind, (evaluator blind) samanburðarrannsókn var gerð hjá HIV-sýktum sjúklingum með azólnæma hvítsveppasýkingu í koki (flestir sjúklinganna sem voru rannsakaðir voru með C. albicans einangraðan við upphafsgildi). Aðal breytan fyrir verkun var klínískt árangurshlutfall (skilgreint sem lækning eða framfarir) eftir 14 daga meðferð. Sjúklingar fengu meðferð með posakónazól eða flúkónazól mixtúru (bæði posakónazól og flúkónazól voru gefin á eftirfarandi hátt: 100 mg tvisvar á dag í einn dag, síðan 100 mg einu sinni á dag í 13 daga).

Klínískt svarhlutfall ofannefndrar rannsóknar er sýnt í töflu 4 hér fyrir neðan.

Posakónazól sýndi ekki slakara klínískt árangurshlutfall en flúkónazól á degi 14 sem og 4 vikum eftir lok meðferðar.

Tafla 4. Klínískt árangurshlutfall við hvítsveppasýkingu í munni og koki

Endapunktur

Posakónazól

Flúkónazól

Klínískt árangurshlutfall á degi 14

91,7%

(155/169)

92,5%

(148/160)

Klínískt árangurshlutfall 4 vikum eftir lok meðferðar

68,5%

(98/143)

61,8%

(84/136)

Klínískt árangurshlutfall var skilgreint sem fjöldi tilvika sem voru metin hafa klíníska svörun (lækning eða framfarir) deilt með fjölda tilvika sem voru hæf til greiningar.

Fyrirbyggjandi meðferð við ífarandi sveppasýkingum (Rannsóknir 316 og 1899)

Tvær slembaðar samanburðarrannsóknir á fyrirbyggjandi meðferð voru gerðar hjá sjúklingum í sem voru í mikilli hættu á að fá ífarandi sveppasýkingar.

Rannsókn 316 var slembuð, tvíblind rannsókn á posakónazól mixtúru, dreifu (200 mg þrisvar á dag) með samanburði við flúkónazól hylki (400 mg einu sinni á dag) hjá sjúklingum sem höfðu fengið ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna og voru með hýsilssótt. Aðalendapunktur verkunar var tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar 16 vikum eftir slembival, samkvæmt áliti utanaðkomandi óháðrar, blindaðrar sérfræðinganefndar. Lykilaukaendapunktur var tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar meðan á meðferð stóð (frá fyrsta skammti til síðasta skammts rannsóknarlyfsins + 7 dagar). Meirihluti (377/600, 63% ) sjúklinganna sem tóku þátt í rannsókninni voru með bráða 2. eða 3. gráðu eða langvinna útbreidda (extensive) hýsilssótt (195/600,32,5% ) þegar rannsóknin hófst. Meðallengd meðferðar var 80 dagar hjá þeim sem fengu posakónazól og 77 dagar hjá þeim sem fengu flúkónazól.

Rannsókn 1899 var slembuð rannsókn, blinduð fyrir matsaðilum (evaluator blinded), á posakónazól mixtúru, dreifu (200 mg þrisvar á dag) með samanburði við flúkónazól dreifu (400 mg einu sinni á dag) eða ítrakónazól mixtúru, lausn (200 mg tvisvar á dag) hjá sjúklingum með daufkyrningafæð sem voru á frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð við bráðu kyrningahvítblæði eða mergmisþroska. Aðalendapunktur verkunar varð tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar á

meðferðartímanum samkvæmt áliti utanaðkomandi óháðrar, blindaðrar sérfræðinganefndar. Lykilaukaendapunktur var tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar 100 dögum eftir slembival. Nýgreining bráðs kyrningahvítblæðis var algengasti undirliggjandi sjúkdómurinn (435/602, 72% ). Meðallengd meðferðar var 29 dagar hjá þeim sem fengu posakónazól og 25 dagar hjá þeim sem fengu flúkónazól/ítrakónazól.

Í báðum rannsóknunum á fyrirbyggjandi meðferð var aspergillosis algengasta gegnumbrotssýkingin. Niðurstöður úr báðum rannsóknunum eru í töflum 5 og 6. Tíðni gegnumbrots Aspergillus sýkingar var lægri hjá sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð með posakónazóli miðað við samanburðarhópinn.

Tafla 5. Niðurstöður úr

klínískum rannsóknum

á fyrirbyggjandi

meðferð gegn ífarandi

sveppasýkingum.

 

 

 

 

 

Rannsókn

 

Posakónazól mixtúra,

 

Samanburðarlyfa

 

P-gildi

 

 

dreifa

 

 

 

 

Hlutfall (%) sjúklinga með staðfesta/líklega ífarandi sveppasýkingu

 

 

Meðferðartímabilb

 

 

1899d

 

7/304 (2)

 

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

 

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Ákveðið tímabilc

 

 

1899d

 

14/304 (5)

 

33/298 (11)

 

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

 

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = flúkónazól; ITZ = ítrakónazól; POS = posakónazól.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Í rannsókn1899 náði tímabilið frá slembivali til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum; í rannsókn 316 náði tímabilið frá fyrsta skammti til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum.

c:Í rannsókn 1899 náði tímabilið frá slembivali til 100 daga eftir slembival; í rannsókn 316 náði tímabilið frá upphafsdegi rannsóknarinnar til 111 daga eftir upphaf hennar.

d:Allir valdir með slembivali

e:Allir meðhöndlaðir

Tafla 6. Niðurstöður úr klínískum rannsóknum á fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingum.

Rannsókn

Posakónazól mixtúra, dreifa

Samanburðarlyfa

Hlutfall (%) sjúklinga með staðfesta/líklega ífarandi Apergillosis

 

Meðferðartímabilb

 

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Ákveðið tímabilc

 

1899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

7/301 (5)

21/299 (7)

FLU = flúkónazól; ITZ = ítrakónazól; POS = posakónazól.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Í rannsókn1899 náði tímabilið frá slembivali til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum; í rannsókn 316 náði tímabilið frá fyrsta skammti til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum.

c:Í rannsókn 1899 náði tímabilið frá slembivali til 100 daga eftir slembival; í rannsókn 316 náði tímabilið frá upphafsdegi rannsóknarinnar til 111 daga eftir upphaf hennar.

d:Allir valdir með slembivali

e:Allir meðhöndlaðir

Í rannsókn 1899 kom í ljós veruleg lækkun á dánartíðni óháð orsök, posakónazóli í vil

[POS 49/304 (16%) á móti FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Byggt á Kaplan-Meier mati, voru líkur á lifun í allt að 100 daga eftir slembival marktækt meiri hjá þeim sem fengu posakónazól. Sýnt var fram á þennan ávinning varðandi lifun þegar greiningin var gerð með tilliti til dauðsfalla af hvaða orsök sem var (p= 0,0354) og jafnframt dauðsfalla sem tengdust ífarandi sveppasýkingum (p= 0,0209).

Í rannsókn 316 var heildardánartíðni svipuð (POS, 25%; FLU, 28%), samt sem áður var hlutfall dauðsfalla sem tengdust ífarandi sveppasýkingum marktækt lægra hjá POShópnum (4/301) samanborið við FLUhópinn (12/299; P= 0,0413).

Börn

Sextán sjúklingar 8-17 ára fengu meðferð með posakónazól mixtúru, dreifu 800 mg/dag í rannsókn á ífarandi sveppasýkingum (rannsókn 0041). Byggt á fyrirliggjandi upplýsingum um 16 þessara sjúklinga virðist öryggi vera svipað og hjá sjúklingum ≥ 18 ára.

Auk þess fengu tólf sjúklingar 13-17 ára posakónazól mixtúru, dreifu 600 mg/dag sem fyrirbyggjandi meðferð við ífarandi sveppasýkingum (rannsókn 316 og 1899). Öryggi hjá þessum sjúklingum

< 18 ára virðist svipað og öryggi hjá fullorðnum. Byggt á niðurstöðum lyfjahvarfa hjá 10 þessara sjúklinga virðast lyfjahvörf svipuð og hjá sjúklingum ≥ 18 ára. Í rannsókn (rannsókn 03579) hjá 136 börnum með daufkyrningafæð, 11 mánaða til 17 ára, sem fengu posakónazól mixtúru, dreifu í skömmtum allt að 18 mg/kg/dag skipt í þrjá skammta uppfylltu um það bil 50% fyrirfram skilgreint markmið (meðalþéttni posakónazóls (Cav) milli 500 ng/ml-2.500 ng/ml á degi 7) (sjá kafla 5.2).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum yngri en 18 ára.

Mat á hjartalínuriti

Fjöldi tímajafnaðra hjartalínurita, sem voru tekin á 12 klukkustunda tímabili, fengust fyrir og meðan á gjöf posakónazól mixtúru, dreifu stóð (400 mg tvisvar á dag með fituríkum máltíðum) hjá 173 heilbrigðum sjálfboðaliðum, bæði konum og körlum, á aldrinum 18 til 85 ára. Engar klínískt mikilvægar breytingar frá grunnlínu komu fram á meðallengd QTc bils (Fridericia).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Frásog posakónazóls er að meðaltali tmax 3 klst. (eftir fæðuinntöku). Lyfjahvörf posakónazóls eru línuleg eftir einn og marga skammta upp í allt að 800 mg þegar það er tekið með fituríkri máltíð. Engin frekari aukning á útsetningu kom fram við skammta stærri en 800 mg á dag gefið sjúklingum og heilbrigðum sjálfboðaliðum. Á fastandi maga jókst AUC minna en í réttu hlutfalli við skammta stærri en 200 mg. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum á fastandi maga, þar sem heildar dagskammti (800 mg) var skipt niður í 200 mg fjórum sinnum á dag samanborið við 400 mg tvisvar á dag, var sýnt fram á 2,6 falda aukningu á áhrifum posakónazóls.

Áhrif fæðu á frásog við inntöku hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum

Frásog posakónazóls jókst marktækt þegar posakónazól 400 mg (einu sinni á dag) var gefið með og strax á eftir fituríkri máltíð (~ 50 g af fitu) samanborið við gjöf fyrir máltíð og jókst Cmax. um u.þ.b. 330% og AUC um u.þ.b. um 360%. AUC fyrir posakónazól er um 4 sinnum stærra þegar það er gefið með fituríkri máltíð (~ 50 g af fitu) og u.þ.b. 2,6 sinnum stærra þegar það er gefið með fitusnauðri máltíð eða fæðubótarefni (14 g af fitu) en á fastandi maga (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Dreifing

Posakónazól frásogast hægt og brotthvarf er hægt með stóru dreifirúmmáli (1.774 lítrar) og er mikið próteinbundið (> 98%), aðallega við albúmín í sermi.

Umbrot

Engin aðalumbrotsefni posakónazóls eru í blóðrásinni og ólíklegt er að þéttni þess breytist við hömlun CYP450 ensíma. Af umbrotsefnum í blóðrásinni er meirihlutinn glúkúróníðtengingar posakónazóls og aðeins minni háttar magn oxaðra (CYP450 miðluð) umbrotsefna greindust. Umbrotsefni sem skildust út með þvagi og hægðum voru u.þ.b. 17% af gefnum geislamerktum skammti.

Brotthvarf

Brotthvarf posakónazóls er hægt, með 35 klst. (á bilinu 20 til 66 klst.) meðalhelmingunartíman (t½). Eftir gjöf 14C-posakónazóls, fannst geislavirkni aðallega fram í hægðum (77% af geislamerktum

skammti) þar sem meirihlutinn var móðurefnið (66% af geislamerktum skammti). Nýrnaúthreinsun er minni háttar brotthvarfsleið og skilst 14% af geislamerktum skammti út í þvagi (< 0,2% af geislavirkum skammti er móðurefnið). Jafnvægi næst eftir 7 til 10 daga fjölskammta gjöf.

Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum

Börn (< 18 ára)

Eftir gjöf 800 mg af posakónazóli daglega, deilt í skammta, til meðferðar við ífarandi sveppasýkingum var meðallágþéttni í plasma hjá 12 sjúklingum á aldrinum 8 - 17 ára (776 ng/ml) svipuð þéttni hjá

194 sjúklingum á aldrinum 18 - 64 ára (817 ng/ml). Svipað kom í ljós í rannsóknunum á fyrirbyggjandi meðferð, þar var meðalþéttni posakónazóls (Cav) við jafnvægi hjá 10 unglingum (13-17 ára) sambærileg við meðalþéttni sem náðist hjá fullorðnum ( ≥ 18 ára). Í rannsókn hjá

136 börnum með daufkyrningafæð, 11 mánaða til 17 ára, sem fengu posakónazól mixtúru, dreifu í skömmtum allt að 18 mg/kg/dag skipt í þrjá skammta, uppfylltu um það bil 50% fyrirfram skilgreint markmið (meðalþéttni posakónazóls (Cav) milli 500 ng/ml-2.500 ng/ml á degi 7). Almennt var tilhneiging til hærri útsetningar hjá eldri sjúklingum (7 til <18 ára) en hjá yngri sjúklingum (2 til

<7 ára).

Kyn

Lyfjahvörf posakónazóls eru sambærileg hjá körlum og konum.

Aldraðir ( 65 ára)

Aukinga á Cmax (26%) og AUC (29%) kom fram hjá öldruðum einstaklingum (24 einstaklingar65 ára) miðað við yngri einstaklinga (24 einstaklingar 18 - 45 ára). Hins vegar var öryggi posakónazóls hjá ungum og öldruðum sjúklingum svipað í klínískum rannsóknum á verkun.

Kynþáttur

Smávægileg minnkun (16%) á AUC og Cmax fyrir posakónazól varð hjá blökkumönnum samanborið við hvíta einstaklinga. Öryggissnið posakónazóls var svipað hjá blökkumönnum og hvítum einstaklingum.

Þyngd

Lyfjahvarfalíkön með töflu til inntöku benda til þess að útsetning fyrir posakónazóli kunni að vera minni hjá sjúklingum sem eru þyngri en 120 kg. Þess vegna er ráðlagt að fylgjast náið með sjúklingum sem eru þyngri en 120 kg með tilliti til gegnumbrots sveppasýkinga. Sjúklingar með lága líkamsþyngd (<60 kg) eru líklegri til að mælast með hærri plasmaþéttni posakónazóls og ætti að fylgjast náið með þeim með tilliti til aukaverkana.

Skert nýrnastarfsemi

Eftir gjöf staks skammts af posakónazól mixtúru, dreifu, hafði væg og miðlungsmikil skerðing á nýrnastarfsemi (fjöldi=18, kreatínínúthreinsun ≥ 20 ml/mín./1,73 m2) engin áhrif á lyfjahvörf posakónazóls. Þess vegna er ekki þörf á að breyta skammti. Hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (fjöldi=6, kreatínínúthreinsun < 20 ml/mín./1,73 m2), var AUC fyrir posakónazól mjög breytilegt [> 96% CV (fráviksstuðull (coefficient of variance))] samanborið við aðra nýrnahópa

[< 40% CV]. Þar sem brotthvarf posakónazóls um nýru er óverulegt er hins vegar ekki búist við að veruleg skerðing á nýrnastarfsemi hafi áhrif á lyfjahvörf posakónazóls og engin breyting á skammti er ráðlögð. Posakónazól skilst ekki út með blóðskilun.

Skert lifrarstarfsemi

Eftir gjöf staks 400 mg skammts af posakónazóli mixtúru, dreifu hjá sjúklingum með væga (Child- Pugh Class A), miðlungsmikla (Child-Pugh Class B) eða verulega (Child-Pugh Class C) skerta lifrarstarfsemi (sex í hverjum hópi) var meðalgildi AUC 1,3 til 1,6falt hærra miðað við sambærilegan samanburðarhóp einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Þéttni óbundins lyfs var ekki mæld og ekki er hægt að útiloka að aukning á útsetningu fyrir óbundnu posakónazóli sé meiri en sú 60% aukning sem sést hefur á heildar AUC. Helmingunartími brotthvarfs (t1/2) lengdist frá u.þ.b. 27 klst. til allt að ~43 klst. hjá hvorum hóp fyrir sig. Ekki er mælt með að breyta skömmtum hjá sjúklingum með væga til verulega skerta lifrarstarfsemi en gæta skal varúðar vegna mögulegrar aukinnar á útsetningu í plasma.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eins og þegar önnur azólsveppalyf eiga í hlut sáust áhrif sem tengjast hömlun á myndun sterahormóna í rannsóknum á eiturverkunum posakónazóls eftir endurtekna skammta. Bælandi áhrif á nýrnahettur komu fram í rannsóknum á eiturverkunum á rottur og hunda við útsetningu sem var jafnmikil eða meiri en næst við meðferðarskammta hjá mönnum.

Uppsöfnun fosfólípíða í taugum kom fram hjá hundum sem fengu skammt í 3 mánuði við minni altæka útsetningu en næst við meðferðarskammta hjá mönnum. Þessi niðurstaða sást ekki hjá öpum sem fengu skammta í eitt ár. Í tólf mánaða rannsókn á eiturverkunum á taugar hjá hundum og öpum, komu ekki fram áhrif á starfsemi mið- og úttaugakerfis við altæka útsetningu sem var meiri en sú sem næst við meðferð.

Uppsöfnun fosfólípíða í lungum sem leiddi til útvíkkunar og teppu í lungnablöðrum kom fram í rannsókn á rottum sem stóð yfir í tvö ár. Þessar niðurstöður benda ekki endilega til mögulegra breytinga á starfsemi hjá mönnum.

Engin áhrif á hjartlínurit, þ.m.t. QT- og QTcbilum, sáust í lyfjafræðilegri rannsókn á öryggi eftir endurtekna skammta hjá öpum við altæka útsetningu sem er 4,6falt meiri en þéttni sem næst við meðferðarskammta hjá mönnum. Hjartaómmynd sýndi engar vísbendingar um vantemprun á hjartastarfsemi í lyfjafræðilegri rannsókn á öryggi eftir endurtekna skammta hjá rottum við altæka útsetningu sem var 1,4falt meiri en næst við meðferð. Hækkun á slagbilsþrýstingi og slagæðablóðþrýstingi (allt að 29 mm Hg) sást hjá rottum og öpum við altæka útsetningu sem var 1,4- falt og 4,6falt hærri, talið í sömu röð, en næst við meðferðarskammta hjá mönnum.

Rannsóknir á æxlun, burðarmáls- og eftirburðarþroska voru gerðar á rottum. Við útsetningu, sem var lægri en næst við meðferðarskammta hjá mönnum, olli posakónazól breytingum á beinagrind og vansköpun, erfiðri fæðingu, lengri meðgöngu, minnkun á meðalfjölda afkvæma í goti og minni lífvænleika eftir fæðingu. Hjá kanínum hafði posakónazól eiturverkanir á fóstur við útsetningu sem er meiri en næst við meðferðarskammta. Eins og við á um önnur azólsveppalyf var talið að þessi áhrif á æxlun hafi verið vegna meðferðartengdra áhrifa á steramyndun.

Posakónazól hafði ekki eiturverkanir á erfðaefni í in vitro og in vivo rannsóknum. Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum bentu ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Pólýsorbat 80 Símetikón

Natríum benzóat (E211) Natríum cítrat tvíhýdrat Sítrónsýru einhýdrat Glýceról

Xanthan gúmmí Fljótandi glúkósi Títantvíoxíð (E171)

Tilbúið kirsuberjabragðefni sem inniheldur benzýl alkóhól og própýlen glýkól Hreinsað vatn

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

Órofnar umbúðir: 3 ár

Eftir að umbúðir hafa verið rofnar: 4 vikur

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Má ekki frjósa.

6.5Gerð íláts og innihald,

105 ml af mixtúru, dreifu í flösku (gulbrúnt gler af gerð IV) lokuð með öryggistappa fyrir börn úr plasti (pólýprópýlen) og mæliskeið (pólýstýren) með 2 kvörðum: 2,5 ml og 5 ml.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/320/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25. október 2005

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 25. október 2010.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Noxafil 100 mg magasýruþolnar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver magasýruþolin tafla inniheldur 100 mg af pósakónazóli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Magasýruþolin tafla (tafla)

Gulhúðuð, hylkislaga tafla sem er 17,5 mm löng með „100“ ígreyptu á annarri hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Noxafil magasýruþolnar töflur eru ætlaðar til meðferðar við eftirfarandi sveppasýkingum hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1):

-Ífarandi aspergillosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki amfótericíni B eða ítrakónazóli eða hjá sjúklingum sem þola þessi lyf ekki;

-Fusariosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki amfótericíni B eða hjá sjúklingum sem þola ekki amfótericín B;

-Chromoblastomycosis og mycetoma hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki ítrakónazóli eða hjá sjúklingum sem þola ekki ítrakónazól;

-Coccidioidomycosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki amfótericíni B, ítrakónazóli eða flúkónazóli eða hjá sjúklingum sem þola ekki þessi lyf;

Skilgreiningin á því að svara ekki meðferð er versnun á sýkingu eða engin batamerki eftir að minnsta kosti 7 daga fyrri meðferðarskammta af virku sveppalyfi.

Noxafil magasýruþolnar töflur eru einnig ætlaðar sem fyrirbyggjandi meðferð við ífarandi sveppasýkingum hjá eftirtöldum sjúklingum:

-Sjúklingum sem fá lyfjameðferð við bráðu kyrningahvítblæði eða mergmisþroska (myelodysplastic syndromes) með það að markmiði að ná fram sjúkdómshléi, og sem búast má við að leiði til viðvarandi daufkyrningafæðar og sem eru í mikilli hættu á að fá ífarandi sveppasýkingar;

-Sjúklingum sem fá ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna (HSCT) og fá háskammta-ónæmisbælandi meðferð við hýsilssótt (graft versus host disease) og sem eru í mikilli hættu á að fá ífarandi sveppasýkingar.

Vísað er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Noxafil mixtúru, dreifu varðandi notkun við hvítsveppasýkingu í munni og koki.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Ekki má skipta á milli Noxafil taflna og Noxafil mixtúru, dreifu

Töflu og mixtúru, dreifu má ekki nota hvora í staðinn fyrir aðra vegna mismunar milli þessara tveggja lyfjaforma á tíðni skammta, lyfjagjöf með mat og plasmaþéttni lyfsins. Því skal fylgja sérstökum skammtaleiðbeiningum fyrir hvert lyfjaform fyrir sig.

Meðferð skal hafin af lækni með reynslu af meðferð sveppasýkinga eða reynslu af stuðningsmeðferð hjá sjúklingum í mikilli áhættu sem posakónazól er ætlað til fyrirbyggjandi meðferðar hjá.

Skammtar

Noxafil fæst einnig sem 40 mg/ml mixtúra, dreifa og 300 mg innrennslisþykkni, lausn. Noxafil töflur eru ákjósanlegra lyfjaform til að ná kjörplasmaþéttni og almennt veita meiri útsetningu fyrir lyfinu en Noxafil mixtúra, dreifa.

Ráðlagður skammtur er sýndur í töflu 1.

Tafla 1. Ráðlagður skammtur eftir ábendingu

Ábending

Skammtur og meðferðarlengd

 

(Sjá kafla 5.2)

Þrálátar ífarandi sveppasýkingar

300 mg hleðsluskammtur (þrjár 100 mg töflur) tvisvar sinnum

(IFI)/Sjúklingar með þrálátar ífarandi

á fyrsta degi, síðan 300 mg (þrjár 100 mg töflur) einu sinni á

sveppasýkingar sem þola ekki fyrsta

dag eftir það. Sérhvern skammt má taka án tillits til

valkost meðferðar (1st line therapy)

fæðuneyslu. Meðferðarlengd á að fara eftir alvarleika

 

sjúkdóms, afturbata ónæmisbælingar og klínískri svörun.

Fyrirbyggjandi gegn ífarandi

300 mg hleðsluskammtur (þrjár 100 mg töflur) tvisvar sinnum

sveppasýkingum

á fyrsta degi, síðan 300 mg (þrjár 100 mg töflur) einu sinni á

 

dag eftir það. Sérhvern skammt má taka án tillits til

 

fæðuneyslu. Meðferðarlengd fer eftir afturbata

 

daufkyrningafæðar eða ónæmisbælingar. Hjá sjúklingum með

 

brátt kyrningahvítblæði eða mergmisþroska á að hefja

 

fyribyggjandi meðferð með Noxafil nokkrum dögum áður en

 

búist er við daufkyrningafæð og halda henni áfram í 7 daga

 

eftir að daufkyrningafjöldi er kominn yfir 500 frumur á mm3.

Sérstakir hópar

 

Skert nýrnastarfsemi

Skerðing á nýrnastarfsemi er ekki talin hafa áhrif á lyfjahvörf posakónazóls og engar skammtabreytingar eru ráðlagðar (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar um áhrif skertrar lifrarstarfsemi (þ.m.t. Child-Pugh C flokkun á langvinnum lifrarsjúkdómum) á lyfjahvörf posakónazóls sýna aukna þéttni í plasma miðað við hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi en benda ekki til að breyta þurfi skammtinum (sjá kafla 4.4 og 5.2). Ráðlegt er að gæta varúðar vegna hugsanlegrar aukningar á útsetningu í plasma.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Noxafil hjá börnum yngri en 18 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Engar upplýsingar liggja fyrir varðandi töfluformið.

Lyfjagjöf

Til inntöku

Noxafil magasýruþolnar töflur má taka hvort sem er með eða án fæðu (sjá kafla 5.2). Töflurnar á að gleypa í heilu lagi með vatni og þær má ekki mylja, tyggja eða brjóta.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

Samhliða gjöf ergotalkalóíða (sjá kafla 4.5).

Samhliða gjöf CYP3A4 hvarfefna terfenadíns, astemízóls, cisapríðs, pímozíðs, halofantríns eða kínidíns þar sem það getur leitt til hækkunar á plasmaþéttni þessara lyfja, sem leiðir til lengingar á QTc-bili og örsjaldan torsades de pointes (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Samhliða gjöf HMG-CoA redúktasa-hemlanna simvastatíns, lovastatíns og atorvastatíns (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um krossofnæmi milli posakónazóls og annarra azól-sveppalyfja. Gæta skal varúðar þegar Noxafil er ávísað sjúklingum með ofnæmi fyrir öðrum azól-lyfjum.

Eiturverkun á lifur

Greint hefur verið frá áhrifum á lifur (t.d. litlar eða miðlungi miklar hækkanir á ALT, AST, alkalífosfatasa, heildar bilirúbíni og/eða klínísk lifrarbólga) meðan á meðferð með posakónazóli stóð. Hækkun á niðurstöðum lifrarprófa gekk yfirleitt til baka þegar meðferð var hætt og í sumum tilvikum urðu þessar niðurstöður aftur eðlilegar án þess að meðferð væri hætt. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá alvarlegri áhrifum á lifur, sem hafa leitt til dauða.

Gæta skal varúðar við notkun posakónazóls hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi þar sem takmörkuð klínísk reynsla er af notkun þess og vegna þess að plasmaþéttni posakónazóls getur hugsanlega verið hærri hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Eftirlit með lifrarstarfsemi

Meta skal niðurstöður lifrarprófa í upphafi meðferðar og reglulega meðan á meðferð með posakónazóli stendur. Hafa verður reglulegt eftirlit með tilliti til alvarlegri lifrarskaða hjá sjúklingum, þar sem niðurstöður lifrarprófa eru óeðlilegar meðan á meðferð með Noxafil stendur. Eftirlit með sjúklingi á að fela í sér mat á lifrarstarfsemi með hliðsjón af niðurstöðum rannsókna á rannsóknarstofu (sérstaklega varðandi lifrarpróf og bílibrúbín). Íhuga skal að hætta notkun Noxafil ef klínísk einkenni benda til þess að um lifrarsjúkdóm sé að ræða.

QTc-lenging

Sum azól-lyf hafa tengst lengingu á QTc-bili. Noxafil má ekki gefa með lyfjum sem eru hvarfefni fyrir CYP3A4 og vitað er að valda lengingu á QTc-bili (sjá kafla 4.3 og 4.5). Gæta skal varúðar þegar Noxafil er gefið sjúklingum með kvilla/ástand sem veldur hjartsláttartruflunum svo sem:

Ættgenga eða áunna lengingu á QTc-bili

Hjartavöðvakvilla, einkum ef hjartabilun er fyrir hendi

Hægan sínustakt (sinus bradycardia)

Fyrirliggjandi hjartsláttartruflanir með einkennum

Samhliða notkun lyfja sem vitað er að lengja QTc-bil (önnur en þau sem nefnd eru í kafla 4.3). Fylgjast skal með og leiðrétta eins og þarf truflanir á saltajafnvægi, sérstaklega þær sem taka til kalíum-, magnesíum- eða kalsíumþéttni, áður en meðferð með posakónazóli hefst og meðan á henni stendur.

Lyfjamilliverkanir

Posakónazól er CYP3A4 hemill og ætti einungis að nota við sérstakar aðstæður meðan á meðferð stendur með öðrum lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A (sjá kafla 4.5).

Mídazólam og önnur benzódíazepín

Vegna hættu á að slæving dragist á langinn og hugsanlegri öndunarbælingu við samhliða gjöf posakónazóls og hvers konar benzódíazepína sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. mídazólam, tríazólam, alprazólam) ætti einungis að íhuga gjöf ef brýna nauðsyn ber til. Íhuga skal að aðlaga skammta benzódíazepína sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (sjá kafla 4.5).

Eiturverkun vinkristíns

Samhliða gjöf azólsveppalyfja þ.m.t. posakónazól og vinkristíns hefur verið tengd eiturverkun á taugar og öðrum alvarlegum aukaverkunum m.a. flogum, úttaugakvilla, heilkenni ofseytingar þvagstemmuvaka (SIADH; syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) og garnalömunarstíflu. Eingöngu má gefa sjúklingum sem fá vinka alkalóíða, þ.m.t vinkristín, azólsveppalyf, þ.m.t. posakónazól, ef engin önnur sveppalyfjameðferð er í boði (sjá kafla 4.5).

Rífamýcín sýklalyf (rífampicín, rífabútín), ákveðin flogaveikilyf (fenýtoín, karbamazepín, fenobarbítal, primidón) og efavírenz.

Posakónazólþéttni getur lækkað verulega í samsetningu með þessum lyfjum, því skal forðast notkun samhliða posakónazóli nema ávinningur fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan (sjá kafla 4.5).

Plasma útsetning

Plasmaþéttni posakónazóls eftir gjöf posakónazól taflna er yfirleitt hærri en sú sem fæst með posakónazól mixtúru, dreifu. Plasmaþéttni posakónazóls eftir gjöf posakónazóls taflna getur aukist með tímanum hjá sumum sjúklingum (sjá kafla 5.2). Sem stendur eru takmarkaðar upplýsingar til um öryggi við hærri útsetningu með posakónazól töflum.

Meltingartruflanir

Takmarkaðar upplýsingar eru um lyfjahvörf hjá sjúklingum með slæmar meltingartruflanir (t.d. slæman niðurgang). Fylgjast skal náið með sjúklingum með slæman niðurgang eða uppköst með tilliti til gegnumbrots sveppasýkinga.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á posakónazól

Posakónazól umbrotnar með UDP glúkúróníðtengingu (fasa 2 ensím) og er hvarfefni fyrir p-glýkóprótein (P-gp) útflæði in vitro. Því geta hemlar (t.d. verapamíl, cíklósporín, kínidín, klaritrómýcín, erýtrómýcín o.s.frv.) eða virkjar (t.d. rífampicín, rífabútín, ákveðin flogaveikilyf o.s.frv.) þessara úthreinsunarleiða hækkað eða lækkað plasmaþéttni posakónazóls.

Rífabútín

Rífabútín (300 mg einu sinni á dag) lækkaði Cmax (hámarksþéttni í plasma) og minnkaði AUC (flatarmál undir blóðþéttniferli) fyrir posakónazól í 57% og 51%, talið í sömu röð. Forðast skal samhliða notkun posakónazóls og rífabútíns og svipaðra virkja (t.d. rífampicín) nema ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan. Sjá einnig aftar varðandi áhrif posakónazóls á plasmaþéttni rífabútíns.

Efavírenz

Efavírenz (400 mg einu sinni á dag) lækkaði Cmax posakónazóls um 45% og minnkaði AUC fyrir posakónazól um 50%. Forðast skal notkun posakónazóls og efavírenz samhliða nema ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan.

Fosamprenavír

Samhliða notkun fosamprenavírs og posakónazóls getur leitt til lækkunar á plasmaþéttni posakónazóls. Ef þörf er á samhliða gjöf skal hafa náið eftirlit með tilliti til gegnumbrots sveppasýkinga. Endurteknir skammtar af fosamprenavír (700 mg tvisvar á dag í 10 daga) lækkuðu Cmax fyrir posakónazól-mixtúru, dreifu um 21% og minnkuðu AUC um 23% (200 mg einu sinni á dag fyrsta daginn, 200 mg tvisvar á dag á öðrum degi, síðan 400 mg tvisvar á dag í 8 daga). Áhrif posakónazóls á þéttni fosamprenavírs þegar fosamprenavír er gefið samhliða rítónavíri eru ekki þekkt.

Fenýtoín

Fenýtoín (200 mg einu sinni á dag) lækkaði Cmax og minnkaði AUC fyrir posakónazól um 41% og 50%, talið í sömu röð. Forðast skal samhliða notkun posakónazóls og fenýtoíns og svipaðra virkja (t.d. karbamazepín, fenobarbital, primidón) nema ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan.

H2 viðtakablokkar og prótónpumpuhemlar

Engin klínískt mikilvæg áhrif komu fram þegar posakónzól-töflur voru notaðar samhliða sýrubindandi lyfjum, H2-viðtakablokkum og prótónpumpuhemlum. Ekki er þörf á að breyta skammti posakónazól-taflna þegar þær eru notaðar samhliða sýrubindandi lyfjum, H2-viðtakablokkum og prótónpumpuhemlum.

Áhrif posakónazóls á önnur lyf

Posakónazól er öflugur CYP3A4 hemill. Samhliða gjöf posakónazóls og CYP3A4 hvarfefna getur leitt til mikillar aukningar á útsetningu fyrir CYP3A4 hvarfefnum eins og fram kemur aftar varðandi áhrif á tacrolimus, sirolimus, atazanavír og mídazólam. Gæta skal varúðar þegar posakónazól er gefið samhliða CYP3A4 hvarfefnum sem gefin eru í bláæð og hugsanlega getur þurft að minnka skammt CYP3A4 hvarfefnisins. Ef posakónazól er notað samhliða CYP3A4 hvarfefnum sem eru gefin til inntöku, og þar sem aukin plasmaþéttni getur tengst óásættanlegum aukaverkunum, skal fylgjast vandlega með plasmaþéttni CYP3A4 hvarfefnisins og/eða aukaverkunum og breyta skammtinum eftir þörfum. Nokkrar af milliverkanarannsóknunum voru gerðar á heilbrigðum sjálfboðaliðum þar sem útsetning fyrir posakónazóli var meiri en hjá sjúklingum miðað við sömu skammta. Áhrif posakónazóls á CYP3A4 hvarfefni hjá sjúklingum geta hugsanlega verið minni en áhrif sem sjást hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, einnig er gert ráð fyrir breytilegum áhrifum milli sjúklinga vegna mismunandi útsetningar fyrir posakónazóli hjá sjúklingum. Einnig geta áhrif samahliðagjafar posakónazóls á plasmaþéttni CYP3A4 hvarfefna í plasma verið breytileg hjá sama sjúklingi.

Terfenadín, astemizól, cisapríð, pimozíð, halofantrín og kínidín (CYP3A4 hvarfefni)

Ekki má gefa posakónazól samhliða terfenadíni, astemizóli, cisapríði, pimozíði, halofantríni eða kínidíni. Gjöf samhliða getur leitt til hækkunar á plasmaþéttni þessara lyfja, sem leiðir til lengingar á QTc-bili og í mjög sjaldgæfum tilvikum torsades de pointes (sjá kafla 4.3).

Ergotalkalóíðar

Posakónazól getur hækkað plasmaþéttni ergotalkalóíða (ergotamíns og tvíhýdróergotamíns), sem getur valdið korndrjólaeitrun (ergotism). Posakónazól og ergotalkalóíða má ekki gefa samhliða (sjá

kafla 4.3).

HMG-CoA redúktasahemlar sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. simvastatín, lovastatín og atorvastatín)

Posakónazól getur hækkað verulega plasmaþéttni HMG-CoA redúktasahemla sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Meðferð með þessum HMG-CoA redúktasahemlum skal stöðva meðan á meðferð með posakónazóli stendur þar sem hækkun á þéttni hefur tengst rákvöðvalýsu (sjá kafla 4.3).

Vinka-alkalóíðar

Flestir vinka alkalóíðar (t.d. vinkristín og vinblastín) eru hvarfefni CYP3A4. Samhliða gjöf azólsveppalyfja þ.m.t. posakónazól og vinkristíns hefur verið tengd alvarlegum aukaverkunum (sjá kafla 4.4). Posakónazól getur aukið plasmaþéttni vinka alkalóíða sem getur valdið eiturverkunum á taugar og öðrum alvarlegum aukaverkunum. Þess vegna má eingöngu gefa sjúklingum sem fá vinka alkalóíða, þ.m.t vinkristín, azólsveppalyf, þ.m.t. posakónazól, ef engin önnur sveppalyfjameðferð er í boði.

Rífabútín

Posakónazól jók Cmax og AUC fyrir rífabútín um 31% og 72%, talið í sömu röð. Forðast skal samhliða notkun posakónazóls og rífabútíns nema ávinningur fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan (sjá einnig framar varðandi áhrif rífabútíns á plasmaþéttni posakónazóls). Ef þessi lyf eru gefin samhliða er ráðlegt að fylgjast vandlega með heildarfjölda blóðfrumna (full blood counts) og aukaverkunum sem tengjast hækkaðri þéttni rífabútíns (t.d. æðahjúpsbólgu).

Sirolimus

Eftir endurtekna skammta af posakónazól-mixtúru, dreifu (400 mg tvisvar á dag í 16 daga) varð hækkun á Cmax og stækkun á AUC fyrir sirolimus (2 mg í einum skammti) að meðaltali 6,7-föld og 8,9-föld (á bilinu 3,1 til 17,5 -föld), talið í sömu röð, hjá heilbrigðum einstaklingum. Áhrif posakónazóls á sirolimus hjá sjúklingum eru óþekkt en gert er ráð fyrir mismunandi áhrifum vegna

þess hversu útsetning fyrir posakónazóli er mismunandi hjá sjúklingum. Ekki er mælt með að posakónazól sé gefið samhliða sirolimus og það ætti að forðast eins og mögulegt er. Ef álitið er að óumflýjanlegt sé að gefa lyfin saman er mælt með því að sirolimusskammturinn sé minnkaður umtalsvert í upphafi meðferðar með posakónazóli og að fylgjast reglulega með lágþéttni sirolimus í heilblóði. Þéttni sirolimus ætti að mæla í upphafi, meðan á notkun samhliða stendur og í lok meðferðar með posakónazóli og gera á viðeigandi breytingar á sirolimusskömmtum. Hafa skal í huga að tengsl milli lágþéttni sirolimus og AUC breytist þegar posakónazól er gefið samhliða. Þannig getur lágþéttni sirolimus, sem er innan venjulegs meðferðarbils, verið undir meðferðarþéttni. Þess vegna ætti að stefna að því að lágþéttni sé á efri hluta venjulegs meðferðarbils og fylgjast skal náið með klínískum einkennum, niðurstöðum rannsókna og vefjasýnum.

Cíklósporín

Hjá hjartaþegum á stöðugum skammti af cíklósporíni hækkaði posakónazól-mixtúra, dreifa 200 mg einu sinni á dag þéttni cíklósporíns það mikið að minnka þurfti skammt. Í klínískum rannsóknum á verkun var greint frá tilvikum hækkunar á cíklósporínþéttni sem leiddu til alvarlegra aukaverkana, þ.m.t. eiturverkana á nýru og eins banvæns tilviks heilakvilla í hvíta hluta heilavefs (leukoencephalopathy). Við upphaf meðferðar með posakónazóli hjá sjúklingum sem eru á cíklósporínmeðferð á að minnka skammt cíklósporíns (t.d. í um það bil þrjá fjórðu af þeim skammti sem notaður er fyrir). Eftir það á að fylgjast vel með blóðþéttni cíklósporíns meðan lyfin eru gefin samhliða og þegar posakónazólmeðferð er hætt á að breyta cíklósporínskammtinum eftir þörfum.

Takrolimus

Posakónazól jók Cmax og AUC fyrir takrolimus (0,05 mg/kg líkamsþyngdar einn skammtur) um 121% og 358%, talið í sömu röð. Í rannsóknum á verkun var tilkynnt um klínískt marktækar milliverkanir sem leiddu til sjúkrahússinnlagnar og/eða stöðvunar á meðferð með posakónazóli. Þegar meðferð með posakónazóli er hafin hjá sjúklingum sem þegar fá takrolimus, skal minnka skammt takrolimus (t.d. í u.þ.b. þriðjung af núverandi skammti). Eftir það skal fylgjast vel með blóðþéttni takrolimus meðan á samhliðanotkun stendur og þegar meðferð með posakónazóli er hætt og breyta á skammti takrolimus eftir þörfum.

HIV-próteasahemlar

Þar sem HIV-próteasahemlar eru hvarfefni CYP3A4 er gert ráð fyrir að posakónazól muni hækka plasmaþéttni þessara andretróveirulyfja. Eftir gjöf posakónazól-mixtúru, dreifu (400 mg tvisvar á dag) og atazanavírs (300 mg einu sinni á dag) samhliða í 7 daga hjá heilbrigðum einstaklingum jókst Cmax og AUC fyrir atazanavír að meðaltali 2,6-falt og 3,7-falt (á bilinu 1,2 til 26-falt), talið í sömu röð. Eftir gjöf posakónazólsmixtúru, dreifu (400 mg tvisvar á dag) og atazanavírs og ritonavírs (300/100 mg einu sinni á dag) samhliða í 7 daga hjá heilbrigðum einstaklingum jókst Cmax og AUC fyrir atazanavír að meðaltali 1,5-falt og 2,5-falt (á bilinu 0,9 til 4,1 falt), talið í sömu röð. Viðbót posakónazóls við meðferð með atazanavíri eða meðferð með atazanavíri ásamt ritonavíri tengdist hækkun á plasmaþéttni bilirúbíns. Ráðlagt er að fylgjast náið með aukaverkunum og eiturverkunum sem tengjast andretróveirulyfjum sem eru hvarfefni CYP3A4 meðan posakónazól er gefið samhliða.

Mídazólam og önnur benzódíazepín-lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4

Í rannsókn með heilbrigðum sjálfboðaliðum jók posakónazól-mixtúra, dreifa (200 mg einu sinni á dag í 10 daga) útsetningu (AUC) fyrir mídazólami sem gefið var í bláæð (0,05 mg/kg) um 83%. Í annarri rannsókn með heilbrigðum sjálfboðaliðum jókst Cmax og AUC fyrir mídazólam sem gefið var í bláæð (0,4 mg í einum skammti) að meðaltali 1,3- og 4,6-falt (á bilinu 1,7 til 6,4-falt), talið í sömu röð, eftir endurtekna skammta af posakónazóli (200 mg tvisvar á dag í 7 daga). Posakónazól-mixtúra, dreifa

400 mg tvisvar á dag í 7 daga jók Cmax og AUC fyrir mídazólam sem gefið var í bláæð 1,6 og 6,2-falt (á bilinu 1,6 til 7,6-falt), talið í sömu röð. Báðir posakónazólskammtarnir juku Cmax og AUC

midazólams 2,2 og 4,5-falt, talið í sömu röð, þegar það var gefið til inntöku (2 mg stakur skammtur). Posakónazól-mixtúra, dreifa (200 mg eða 400 mg) jók auk þess meðallokahelmingunartíma mídazólams úr u.þ.b. 3-4 klst. í 8-10 klst. meðan þessi lyf voru gefin samhliða.

Vegna hættu á að slæving dragist á langinn er mælt með að hugleiða breytingu á skömmtum þegar posakónazól er gefið samhliða benzódíazepín-lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. mídazólami, tríazólami, alprazólami) (sjá kafla 4.4).

Kalsíumgangalokar sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. diltíazem, verapamíl, nífedipín, nisoldipín)

Ráðlagt er að hafa títt eftirlit með tilliti til aukaverkana og eiturverkana sem tengjast kalsíumgangalokum þegar posakónazól er gefið samhliða. Hugsanlega getur þurft að breyta skammti kalsíumgangaloka.

Digoxín

Gjöf annarra azól-lyfja hefur tengst hækkun á digoxínþéttni. Þess vegna gæti posakónazól hækkað plasmaþéttni digoxíns og skal því fylgjast með digoxínþéttni þegar meðferð með posakónazóli er hafin eða hætt.

Súlfonýlúrealyf

Glúkósaþéttni lækkaði hjá sumum heilbrigðum sjálfboðaliðum þegar glipizíð var gefið samhliða posakónazóli. Ráðlegt er að fylgjast með glúkósaþéttni hjá sykursýkissjúklingum.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Upplýsingar um notkun posakónazóls á meðgöngu eru ófullnægjandi. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur. Posakónazól má ekki nota á meðgöngu nema ávinningur fyrir móður vegi augljóslega þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Posakónazól skilst út í mjólk hjá mjólkandi rottum (sjá kafla 5.3). Ekki hefur verið rannsakað hvort posakónazól skilst út í brjóstamjólk. Hætta verður brjóstagjöf þegar meðferð með posakónazóli hefst.

Frjósemi

Posakónazól hafði engin áhrif á frjósemi karlrotta við skammta sem námu allt að 180 mg/kg (3,4-föld 300 mg tafla á grundvelli plasmaþéttni við jafnvægi hjá sjúklingum) eða kvenrotta við skammta sem námu allt að 45 mg/kg (2,6-föld 300 mg tafla á grundvelli plasmaþéttni við jafnvægi hjá sjúklingum). Engin klínísk reynsla er fyrirliggjandi til að hægt sé að meta áhrif posakónazóls á frjósemi hjá mönnum.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Þar sem greint hefur verið frá ákveðnum aukaverkunum (t.d. sundli, svefnhöfga o.s.frv.) við notkun posakónazóls, sem hugsanlega geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla, er nauðsynlegt að gæta varúðar.

4.8 Aukaverkanir

Upplýsingar um öryggi eru aðallega fengnar úr rannsóknum á mixtúru, dreifu.

Töfluformið var einungis rannsakað hjá sjúklingum með brátt kyrningahvítblæði og sjúklingum eftir ígræðslu blóðmyndandi stofnfruma með yfirstandandi eða í hættu á hýsilssótt. Hámarkstími útsetningar fyrir töfluforminu var styttri en með mixtúrunni. Útsetning í plasma við notkun töfluformsins var meiri en kom fram með mixtúrunni. Ekki er hægt að útiloka hærri tíðni aukaverkana.

Samantekt um öryggi

Posakónazól-töflur

Öryggi posakónazól-taflna hefur verið metið hjá 230 sjúklingum sem tóku þátt í klínísku lykilrannsókninni. Sjúklingar voru teknir inn í lyfjahvarfa- og öryggisrannsókn án samanburðar þegar þeir voru settir á fyrirbyggjandi meðferð gegn sveppasýkinum. Sjúklingarnir voru með veiklað ónæmiskerfi og undirliggjandi sjúkdóma, þ.m.t. illkynja blóðsjúkdóm, daufkyrningafæð eftir krabbameinslyfjameðferð, hýsilssótt, og höfðu gengist undir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna. Miðgildi meðferðarlengdar með posakónazóli var 28 dagar. Tuttugu sjúklingar fengu 200 mg skammt á dag og 210 sjúklingar fengu 300 mg skammt á dag (í kjölfar skömmtunar tvisvar sinnum á 1. degi í hvorum hópi fyrir sig).

Öryggi posakónazól-taflna og posakónazól-mixtúru, dreifu

Öryggi posakónazól-mixtúru, dreifu hefur verið metið hjá > 2.400 sjúklingum og heilbrigðum sjálfboðaliðum sem tóku þátt í klínískum rannsóknum og á grundvelli reynslu eftir markaðssetningu. Algengustu alvarlegu aukaverkanirnar sem greint var frá og tengdust lyfinu voru m.a. ógleði, uppköst, niðurgangur, hiti og bilirúbínhækkun.

Öryggi posakónazól-taflna hefur verið metið hjá 336 sjúklingum og heilbrigðum sjálfboðaliðum sem tóku þátt í klínískum rannsóknum. Öryggi taflnanna var svipað og mixtúrunnar.

Tafla yfir aukaverkanir

Innan líffæraflokka eru aukaverkanirnar taldar upp eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi flokkun: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt.

Tafla 2. Aukaverkanir eftir líffæraflokki og tíðni*

Blóð og eitlar

Algengar:

daufkyrningafæð

Sjaldgæfar:

blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð, blóðleysi, eósínfíklafjöld,

 

eitlastækkun, fleygdrep í milta

Mjög sjaldgæfar:

þvageitrunarblóðlýsa (haemolytic uraemic syndrome), sega-

 

blóðflögufæðarpurpuri (thrombotic thrombocytopenic

 

purpura), blóðfrumnafæð, storkukvilli, blæðing

Ónæmiskerfi

 

Sjaldgæfar:

ofnæmisviðbrögð

Mjög sjaldgæfar:

ofnæmi

 

 

Innkirtlar

 

Mjög sjaldgæfar:

vanstarfsemi nýrnahettna, lækkun gónadótrópíns í blóði

Efnaskipti og næring

 

Algengar:

blóðsaltaójafnvægi, lystarleysi, minnkuð matarlyst,

 

blóðkalíumlækkun, blóðmagnesíumlækkun

Sjaldgæfar:

blóðsykurshækkun, blóðsykurslækkun

 

 

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar

óeðlilegir draumar, ringlun, svefntruflanir

Mjög sjaldgæfar:

geðrofsjúkdómur (psychotic disorder), þunglyndi

Taugakerfi

 

Algengar:

náladofi, sundl, svefnhöfgi, höfuðverkur, bragðskynstruflun

Sjaldgæfar:

krampar, taugakvilli, minnkað snertiskyn, skjálfti, málstol,

 

svefnleysi

Mjög sjaldgæfar:

heilablóðfall, heilakvilli, úttaugakvilli, yfirlið

 

 

Augu

 

Sjaldgæfar:

þokusýn, ljósfælni, minnkuð sjónskerpa

Mjög sjaldgæfar:

tvísýni, sjónsviðseyða

 

 

Eyru og völundarhús

 

Mjög sjaldgæfar:

heyrnarskerðing

Hjarta

heilkenni lengingar á QT-bili§, óeðlilegt hjartalínurit§,

Sjaldgæfar:

 

hjartsláttarónot, hægsláttur, aukaslög frá gáttum, hraðsláttur

Mjög sjaldgæfar:

margbreytilegur sleglahraðtaktur (torsade de pointes),

 

skyndidauði, sleglahraðsláttur, hjarta- og öndunarstopp,

 

hjartabilun, hjartadrep

Æðar

 

Algengar:

háþrýstingur

Sjaldgæfar:

lágþrýstingur, æðabólga

Mjög sjaldgæfar:

lungnasegarek, segamyndun í djúplægum bláæðum

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

hósti, blóðnasir, hiksti, nefstífla, takverkur (pleuritic pain),

Sjaldgæfar:

hraðöndun

Mjög sjaldgæfar:

lungnaháþrýstingur, millivefslungnabólga, lungnabólga

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

ógleði

Algengar:

uppköst, kviðverkur, niðurgangur, meltingartruflanir,

 

munnþurrkur, vindgangur, hægðatregða, óþægindi í

 

endaþarmsopi

Sjaldgæfar:

brisbólga, þaninn kviður, garnabólga, óþægindi í efri hluta

 

kviðar, ropi, vélindabakflæðissjúkdómur, bjúgur í munni

Mjög sjaldgæfar:

blæðing í meltingarvegi, garnastífla

Lifur og gall

 

Algengur:

hækkuð gildi lifrarprófa (ALT-hækkun, AST-hækkun,

 

bilirúbínhækkun, hækkun alkalísks fosfatasa, GGT-hækkun)

Sjaldgæfar:

skemmdir á lifrarfrumum, lifrarbólga, gula, lifrarstækkun,

 

gallteppa, eiturverkanir á lifur, óeðlileg lifrarstarfsemi

Mjög sjaldgæfar:

lifarbilun, lifrarbólga vegna gallteppu, lifrar- og miltisstækkun,

 

lifrareymsli, blakskjálfti (asterixis)

Húð og undirhúð

 

Algengar:

útbrot, kláði

Sjaldgæfar:

sáramyndun í munni, skalli, húðbólga, húðroði, depilblæðingar

Mjög sjaldgæfar:

Stevens Johnson heilkenni, vessablöðruútbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Sjaldgæfar:

bakverkur, hálsrígur, stoðkerfisverkur, verkur í útlim

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar:

bráð nýrnabilun, nýrnabilun, hækkun kreatíníns í blóði

Mjög sjaldgæfar:

nýrnapíplablóðsýring, millivefsbólga í nýrum

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar:

truflanir á tíðablæðingum

Mjög sjaldgæfar:

verkur í brjóstum

Almennar aukaverkanir og

 

aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar:

hiti, þróttleysi, þreyta

Sjaldgæfar:

bjúgur, verkir, hrollur, slappleiki, óþægindi fyrir brjósti, óþol

 

fyrir lyfjum, taugaspenna, slímhúðarbólga

Mjög sjaldgæfar:

bjúgur í tungu, bjúgur í andliti

Rannsóknaniðurstöður

 

Sjaldgæfar:

breytingar á þéttni lyfja, lækkun á þéttni fosfórs í blóði,

 

óeðlileg röntgenmynd af brjóstkassa

*Byggt á aukaverkunum sem komu fram með mixtúru, dreifu, magasýruþolnum töflum og innrennslisþykkni, lausn. § Sjá kafla 4.4.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Lifur og gall

Við eftirlit með posakónazól mixtúru, dreifu eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegum lifrarskemmdum sem leiddu til dauða (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin reynsla er af ofskömmtun posakónazól-taflna.

Í klínískum rannsóknum tóku sjúklingar sem fengu posakónazól mixtúru, dreifu í skömmtum allt að 1.600 mg/dag ekki eftir neinum öðrum aukaverkunum en þeim sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu minni skammta. Ofskömmtun fyrir slysni kom fyrir hjá einum sjúklingi sem tók 1.200 mg tvisvar á dag í 3 daga. Rannsakandi tók ekki eftir neinum aukaverkunum.

Posakónazól skilst ekki út með blóðskilun. Engin sérstök meðferð er til við ofskömmtun posakónazóls. Íhuga má stuðningsmeðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sveppasýkingalyf til altækrar notkunar (systemic use), tríazólafleiður, ATC flokkur: J02AC04.

Verkunarháttur

Posakónazól hamlar ensíminu lanosteról 14α-demetýlasa (CYP51), sem hvetur nauðsynlegt þrep í lífefnamyndun ergosteróls.

Örverufræði

Sýnt hefur verið fram á in vitro að posakónazól er virkt gegn eftirtöldum örverum: Aspergillus tegundum (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida tegundum (Candida albicans, C. glabatra, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi og Fusarium, Rhizomucor, Mucor og Rhizopus tegundum. Niðurstöður varðandi örverur benda til að posakónazól sé virkt gegn Rhizomucor, Mucor og Rhizopus; klínískar niðurstöður eru samt sem áður enn of takmarkaðar til að meta áhrif posakónazól gegn þessum tegundum.

Ónæmi

Klínískt einangraðir sveppir með minnkandi næmi fyrir posakónazóli hafa greinst. Meginverkunarháttur ónæmis eru útskiptingar í markpróteininu CYP51.

Gildi fyrir Aspergillus spp byggð á faraldsfræðilegum viðmiðum (Epidemiological Cut-off (ECOFF)). ECOFF gildi (hæstu gildi lágmarksheftistyrks) fyrir posakónazól sem greinir sveppi af villigerð frá einangruðum sveppum með áunnið ónæmi hafa verið ákvörðuð með aðferðafræði EUCAST.

EUCAST ECOFF gildi:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Eins og er liggja ekki fyrir nægjanlegar upplýsingar til að ákvarða klínísk næmismörk fyrir Aspergillus spp. ECOFF gildi jafngilda ekki klínískum næmismörkum.

Næmismörk

EUCAST næmismörk fyrir lágmarks heftistyrk posakónazóls [næmi (S); ónæmi (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Eins og er liggja ekki fyrir fullnægjandi upplýsingar um klínísk næmismörk fyrir aðrar tegundir Candida.

Samsetning með öðrum sveppalyfjum

Notkun samsettra sveppalyfjameðferða ætti ekki að minnka verkun, hvorki posakónazóls né annarra meðferða; þó eru eins og er engar klínískar vísbendingar um að samsett meðferð veiti viðbótarávinning.

Klínísk reynsla

Samantekt um brúandi rannsókn (bridging study) á posakónazól-töflum

Rannsókn 5615 var fjölsetra rannsókn án samanburðar sem gerð var til að meta lyfjahvörf, öryggi og þolanleika meðferðar með posakónazól-töflum. Rannsókn 5615 var gerð á svipuðu sjúklingaþýði og hafði áður tekið þátt í klíníska lykilrannsóknarferlinu á posakónazól-mixtúru, dreifu. Upplýsingar um lyfjahvörf og öryggi úr rannsókn 5615 voru færðar yfir í fyrirliggjandi gögn (þ.m.t. upplýsingar um verkun) um mixtúruna.

Þátttakendur í rannsókninni voru: 1) sjúklingar með brátt kyrningahvítblæði eða mergmisþroska sem höfðu nýlega fengið krabbameinslyfjameðferð og voru með eða búist var við að þeir fengju verulega daufkyrningafæð, og 2) sjúklingar sem höfðu gengist undir ígræðslu blóðmyndandi stofnfruma og voru á ónæmisbælandi meðferð til þess að fyrirbyggja eða við hýsilssótt. Tveir meðferðarhópar sem var skammtað lyfið á mismunandi hátt voru metnir: 200 mg tvisvar sinum á 1. degi og eftir það

200 mg fjórum sinnum á dag (hluti IA) og 300 mg tvisvar sinnum á 1. degi og eftir það 300 mg fjórum sinnum á dag (hluti 1B og hluti 2).

Röð blóðsýna voru tekin til að meta lyfjahvörf á 1. degi og við jafnvægi á 8. degi hjá öllum þátttakendum í 1. hluta og undirhópi sjúklinga í 2. hluta. Hjá stærri hópi þátttakenda voru auk þess tekin strjál sýni til rannsókna á lyfjahvörfum í nokkra daga við jafnvægi fyrir næsta skammt (Cmin). Á grundvelli meðal Cmin, var hægt að reikna út áætlaða meðalþéttni (Cav) hjá 186 þátttakendum sem fengu 300 mg skammt. Greining á lyfjahvörfum til að meta meðalþéttni sýndi að 81% þátttakendanna sem fengu meðferð með 300 mg skammti fjórum sinnum á dag náðu áætlaðri meðalþéttni við jafnvægi, á milli 500-2.500 ng/ml. Hjá einum þátttakanda (<1%) var áætluð meðalþéttni undir

500 ng/ml og hjá 19% þátttakendanna var áætluð meðalþéttni yfir 2.500 ng/ml. Þátttakendurnir náðu áætlaðri meðalþéttni við jafnvægi sem nam 1.970 ng/ml.

Í töflu 3 er sýndur samanburður á útsetningu (Cav) eftir gjöf posakónazól-taflna og Posakónazól mixtúru, dreifu í meðferðarskömmtum hjá sjúklingum samkvæmt greiningu fjórðungsmarks (quartile analysis). Útsetning eftir gjöf töflu er almennt meiri en útsetning eftir gjöf posakónazól-mixtúru, dreifu en þó verður skörun.

Tafla 3. Greining fjórðungsmarks meðalþéttni í lykilrannsóknum á sjúklingum með posakónazól-töflum og mixtúru, dreifu

 

Posakónazól-tafla

Posakónazól-mixtúra, dreifa

 

Fyrirbyggjandi

Fyrirbyggjandi

Fyrirbyggjandi

Meðferð við

 

við bráðu

við hýsilssótt

við

ífarandi

 

kyrningahvítblæði

Rannsókn 316

daufkyrningafæð

aspergillosis

 

og ígræðslu

 

Rannsókn 1899

Rannsókn 0041

 

blóðmyndandi

 

 

 

 

stofnfrumna

 

 

 

 

Rannsókn 5615

 

 

 

 

300 mg einu sinni

200 mg þrisvar

200 mg þrisvar á

200 mg fjórum

 

á dag (1. dagur

á dag

dag

sinnum á dag

 

300 mg tvisvar á

 

 

(inniliggjandi á

 

dag)*

 

 

sjúkrahúsi)

 

 

 

 

síðan 400 mg

 

 

 

 

tvisvar sinnum

 

 

 

 

á dag

Fjórðungsmark

pCav bil (ng/ml)

Cav bil (ng/ml)

Cav bil (ng/ml)

Cav bil (ng/ml)

Q1

442-1.223

22 – 557

90 – 322

55 – 277

Q2

1.240-1.710

557 – 915

322 – 490

290 – 544

Q3

1.719-2.291

915 – 1.563

490 – 734

550 – 861

Q4

2.304-9.523

1.563 – 3.650

734 – 2.200

877 – 2.010

pCav: Áætluð meðalþéttni

 

 

 

Cav = Meðalþéttni mæld við jafnvægi

 

 

 

*20 sjúklingar fengu 200 mg einu sinni á dag (1. degi 200 mg tvisvar sinnum)

 

Samantekt á rannsóknum á posakónazól-mixtúru, dreifu

 

 

Ífarandi aspergillosis

Posakónazól-mixtúra, dreifa 800 mg/dag skipt niður í skammta var metin til meðferðar við ífarandi aspergillosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem ekki svaraði amfótericíni B (að meðtöldum lípósómformum) eða ítrakónazóli eða hjá sjúklingum sem þoldu ekki þessi lyf í rannsókn á björgunarmeðferð (salvage therapy) án samanburðar. Klínískar niðurstöður voru bornar saman við niðurstöður ytri viðmiðunarhóps sem fenginn var úr afturvirkri endurskoðun á sjúkraskýrslum. Ytri viðmiðunarhópurinn samanstóð af 86 sjúklingum sem höfðu fengið hefðbundna meðferð (eins og áður er nefnt) aðallega á sama tíma og sama stað og sjúklingarnir sem fengu meðferð með posakónazóli. Í flestum þessum tilvika aspergillosis var talið að fyrri meðferð hefði brugðist, bæði í posakónazól-hópnum (88%) og í ytri viðmiðunarhópnum (79%).

Eins og sýnt er í töflu 4, sást árangursrík svörun (algjör bati eða að einhverju leyti) við lok meðferðar hjá 42% sjúklinga sem fengu meðferð með posakónazóli samanborið við 26% hjá ytri hópi. Engu að síður var þetta ekki framsýn, slembuð samanburðarrannsókn og verður því að skoða með varúð allan samanburð við ytri viðmiðunarhópinn.

Tafla 4. Heildarverkun posakónazól mixtúru, dreifu við lok meðferðar við ífarandi aspergillosis samanborið við ytri viðmiðunarhóp

 

Posakónazó mixtúra,

Ytri viðmiðunarhópur

 

dreifa

 

 

 

Heildarsvörun

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Árangur eftir tegundum

 

 

 

 

Allar sveppafræðilega staðfestar

 

 

 

 

Aspergillus teg.2

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

1 Felur í sér aðrar tegundir sem eru ekki eins algengar eða óþekktar tegundir

Fusarium tegundir

Ellefu af 24 sjúklingum með staðfesta eða líklega fusariosis-sýkingu voru meðhöndlaðir með góðum árangri með posakónazóli mixtúru, dreifu 800 mg/dag, deilt í skammta, í að miðgildi 124 daga og í allt að 212 daga. Af átján sjúklingum sem þoldu ekki eða svöruðu ekki amfótericíni B eða ítrakónazóli, voru sjö sjúklingar flokkaðir sem svarendur.

Chromoblastomycosis/Mycetoma

Níu af 11 sjúklingum voru meðhöndlaðir með góðum árangri með posakónazól-mixtúru, dreifu 800 mg/dag, deilt í skammta, í að miðgildi 268 daga og í allt að 377 daga. Fimm þessara sjúklinga

voru með chromoblastomycosis vegna Fonsecaea pedrosoi og 4 voru með mycetoma, aðallega vegna

Madurella tegunda.

Coccidioidomycosis

Ellefu af 16 sjúklingum voru meðhöndlaðir með góðum árangri (við lok meðferðar var alger bati eða nokkur hjöðnun á merkjum og einkennum sem voru til staðar við upphafsgildi) með posakónazóli mixtúru, dreifu 800 mg/dag, deilt í skammta, í að miðgildi 296 daga og í allt að 460 daga.

Fyribyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingu (rannsókn 316 og 1899)

Tvær slembaðar samanburðarrannsóknir á fyrirbyggjandi meðferð voru gerðar hjá sjúklingum sem voru í mikilli hættu á að fá ífarandi sveppasýkingar.

Rannsókn 316 var slembuð, tvíblind rannsókn á posakónazól mixtúru, dreifu (200 mg þrisvar á dag) með samanburði við flúkónazól hylki (400 mg einu sinni á dag) hjá sjúklingum sem höfðu fengið ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna og voru með hýsilssótt. Aðalendapunktur verkunar var tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar 16 vikum eftir slembival samkvæmt áliti utanaðkomandi óháðrar blindaðrar sérfræðinganefndar. Lykilaukaendapunktur var tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar meðan á meðferð stóð (frá fyrsta skammti til síðasta skammts rannsóknarlyfsins+ 7 dagar). Meirihluti (377/600, [63%]) sjúklinganna sem tóku þátt í rannsókninni voru með bráða 2. eða 3. gráðu eða langvinna útbreidda (extensive) hýsilssótt (195/600, [32,5%]) þegar rannsóknin hófst. Meðallengd meðferðar var 80 dagar hjá þeim sem fengu posakónazól og 77 dagar hjá þeim sem fengu flúkónazól.

Rannsókn 1899 var slembuð rannsókn, blinduð fyrir matsaðilum (evaluator-blinded), á posakónazól mixtúru, dreifu (200 mg þrisvar á dag) með samanburði við flúkónazól dreifu (400 mg einu sinni á dag) eða ítrakónazól-mixtúru, lausn (200 mg tvisvar á dag) hjá sjúklingum með daufkyrningafæð sem voru á frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð við bráðu kyrningahvítblæði eða mergmisþroska. Aðalendapunktur verkunar varð tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar á meðferðartímanum samkvæmt áliti utanaðkomandi óháðrar, blindaðrar sérfræðinganefndar. Lykilaukaendapunktur var tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar 100 dögum eftir slembival. Nýgreining bráðs kyrningahvítblæðis var algengasti undirliggjandi sjúkdómurinn (435/602, [72%]). Meðallengd meðferðar var 29 dagar hjá þeim sem fengu posakónazól og 25 dagar hjá þeim sem fengu flúkónazól/ítrakónazól.

Í báðum rannsóknunum á fyrirbyggjandi meðferð var aspergillosis algengasta gegnumbrotssýkingin. Niðurstöður úr báðum rannsóknunum eru í töflum 5 og 6. Tíðni gegnumbrots Aspergillus-sýkingar var lægri hjá sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð með posakónazóli miðað við samanburðarhópinn.

Tafla 5. Niðurstöður úr klínískum rannsóknum á fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingum.

Rannsókn

Posakónazól mixtúra,

Samanburðarlyfa

P-gildi

 

dreifa

 

 

Hlutfall (%) sjúklinga með staðfesta/líklega ífarandi sveppasýkingu

 

Meðferðartímabilb

 

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

 

Ákveðið tímabilc

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = flúkónazól; ITZ = ítrakónazól; POS = posakónazól.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Í rannsókn 1899 náði tímabilið frá slembivali til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum; í rannsókn 316 náði tímabilið frá fyrsta skammti til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum.

c:Í rannsókn 1899 náði tímabilið frá slembivali til 100 daga eftir slembival; í rannsókn 316 náði tímabilið frá upphafsdegi rannsóknarinnar til 111 daga eftir upphaf hennar.

d:Allir sem voru slembivaldir

e:Allir meðhöndlaðir

Tafla 6. Niðurstöður úr klínískum rannsóknum á fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingum.

Rannsókn

Posakónazól mixtúra, dreifa

Samanburðarlyfa

Hlutfall (%) sjúklinga með staðfesta/líklega ífarandi Apergillosis

 

Meðferðartímabilb

 

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Ákveðið tímabilc

 

1899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

7/301 (5)

21/299 (7)

FLU = flúkónazól; ITZ = ítrakónazól; POS = posakónazól.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Í rannsókn 1899 náði tímabilið frá slembivali til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum; í rannsókn 316 náði tímabilið frá fyrsta skammti til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum.

c:Í rannsókn 1899 náði tímabilið frá slembivali til 100 daga eftir slembival; í rannsókn 316 náði tímabilið frá upphafsdegi rannsóknarinnar til 111 daga eftir upphaf hennar.

d:Allir sem voru slembivaldir

e:Allir meðhöndlaðir

Í rannsókn 1899 kom í ljós veruleg lækkun á dánartíðni óháð orsök, posakónazóli í vil

[POS 49/304 (16%) á móti FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Byggt á Kaplan-Meier mati voru líkur á lifun í allt að 100 daga eftir slembival marktækt meiri hjá þeim sem fengu posakónazól. Sýnt var fram á þennan ávinning varðandi lifun þegar greiningin var gerð með tilliti til dauðsfalla af hvaða orsök sem var (p=0,0354) og jafnframt dauðsfalla sem tengdust ífarandi sveppasýkingum (p=0,0209).

Í rannsókn 316 var heildardánartíðni svipuð (POS, 25%; FLU, 28%), samt sem áður var hlutfall dauðsfalla sem tengdust ífarandi sveppasýkingum marktækt lægra hjá POS-hópnum (4/301) samanborið við FLU-hópinn (12/299; P= 0,0413).

Börn

Engin reynsla er af notkun posakónazól-taflna hjá börnum.

Sextán sjúklingar 8-17 ára fengu meðferð með posakónazól mixtúru, dreifu 800 mg/dag í rannsókn á ífarandi sveppasýkingum. Byggt á fyrirliggjandi upplýsingum um 16 þessara sjúklinga virðist öryggi vera svipað og hjá sjúklingum ≥ 18 ára.

Auk þess fengu tólf sjúklingar 13-17 ára posakónazól-mixtúru, dreifu 600 mg/dag sem fyrirbyggjandi meðferð gegn ífarandi sveppasýkingum (rannsókn 316 og 1899). Öryggi hjá þessum

sjúklingum < 18 ára virðist svipað og öryggi hjá fullorðnum. Byggt á upplýsingum um lyfjahvörf hjá 10 þessara sjúklinga virðast lyfjahvörf svipuð og hjá sjúklingum ≥ 18 ára.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum yngri en 18 ára.

Mat á hjartalínuriti

Fjöldi tímajafnaðra hjartalínurita, sem voru tekin á 12 klukkustunda tímabili, fengust fyrir og meðan á gjöf posakónazól mixtúru, dreifu stóð (400 mg tvisvar á dag með fituríkum máltíðum) hjá

173 heilbrigðum sjálfboðaliðum, bæði konum og körlum, á aldrinum 18 til 85 ára. Engar klínískt mikilvægar breytingar frá grunnlínu komu fram á meðallengd QTc-bils (Fridericia).

5.2 Lyfjahvörf

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Fylgni sást á milli heildarútsetningar fyrir lyfinu deilt með lágmarksheftistyrk (AUC/MIC) og klínískrar útkomu. Höfnunargildi (critical ratio) fyrir sjúklinga með Aspergillus-sýkingu var ~200. Sérstaklega mikilvægt er að tryggja að hámarksplasmaþéttni náist hjá sjúklingum sem eru sýktir af Aspergillus (sjá kafla 4.2 og 5.2 varðandi ráðlagða skömmtunaráætlun).

Frásog

Posakónazól-töflur frásogast með Tmax að miðgildi 4 til 5 klst. og lyfjahvörf eru í hlutfalli við skammt eftir stakan og endurtekna skammta allt að 300 mg.

Eftir gjöf staks skammts af 300 mg posakónazól-töflum í kjölfar mjög fituríkrar máltíðar hjá

heilbrigðum sjálfboðaliðum var AUC0-72 klst. stærra og Cmax hærra samanborið við gjöf á fastandi maga (51% og 16% fyrir AUC0-72 klst. og Cmax, talið í sömu röð).

Plasmaþéttni posakónazóls eftir gjöf posakónazól taflna getur aukist með tímanum hjá sumum sjúklingum. Ástæðan fyrir því að þetta er tímaháð er ekki fyllilega ljós.

Dreifing

Meðaldreifingarrúmmál posakónazóls eftir gjöf þess á töfluformi er 394 l (42%), á milli 294-583 l í rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Posakónazól er mikið próteinbundið (> 98%), aðallega við albúmín í sermi.

Umbrot

Engin aðalumbrotsefni posakónazóls eru í blóðrásinni og ólíklegt er að þéttni þess breytist við hömlun CYP450 ensíma. Af umbrotsefnum í blóðrásinni er meirihlutinn glúkúróníðtengingar posakónazóls og aðeins minni háttar magn oxaðra (CYP450 miðluð) umbrotsefna greindust. Umbrotsefni sem skildust út með þvagi og hægðum voru u.þ.b. 17% af gefnum geislamerktum skammti.

Brotthvarf

Brotthvarf posakónazóls eftir gjöf þess á töfluformi er hægt, með 29 klst. (á bilinu 26 til 31 klst.) meðalhelmingunartíma (t½) og meðalúthreinsun á bilinu 7,5 til 11 l/klst. Eftir gjöf 14C-posakónazóls, fannst geislavirkni aðallega í hægðum (77% af geislamerktum skammti) þar sem meirihlutinn var móðurefnið (66% af geislamerktum skammti). Nýrnaúthreinsun er minni háttar brotthvarfsleið, 14% af geislamerktum skammti skilst út með þvagi (< 0,2% af geislamerktum skammti er móðurefnið). Jafnvægisþéttni í plasma næst eftir 6 daga með 300 mg skammti (einu sinni á dag eftir hleðsluskammt tvisvar sinnum á 1. degi).

Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum

Börn (< 18 ára)

Engin reynsla er af notkun posakónazól taflna hjá börnum.

Lyfjahvörf posakónazól mixtúru, dreifu hafa verið metin hjá börnum. Eftir gjöf 800 mg af posakónazól mixtúru, dreifu daglega, deilt í skammta, til meðferðar við ífarandi sveppasýkingum var meðallágþéttni í plasma hjá 12 sjúklingum á aldrinum 8-17 ára (776 ng/ml) svipuð þéttni hjá

194 sjúklingum á aldrinum 18 - 64 ára (817 ng/ml). Engar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf hjá börnum yngri en 8 ára. Svipað kom í ljós í rannsóknunum á fyrirbyggjandi meðferð, þar var meðalþéttni posakónazóls (Cav) við jafnvægi hjá 10 unglingum (13-17 ára) sambærileg við meðalþéttni sem náðist hjá fullorðnum (≥ 18 ára).

Kyn

Lyfjahvörf posakónazól taflna eru sambærileg hjá körlum og konum.

Aldraðir

Lyfjahvörf posakónazól taflna eru sambærileg hjá ungum og öldruðum einstaklingum. Enginn heildarmunur var á öryggi hjá öldruðum sjúklingum og yngi sjúklingum, þess vegna er ekki ráðlagt að breyta skömmtum hjá öldruðum sjúklingum.

Kynþáttur

Upplýsingar um notkun posakónazól taflna hjá mismunandi kynþáttum eru ófullnægjandi.

Smávægileg minnkun (16%) á AUC og Cmax posakónazól mixtúru, dreifu varð hjá blökkumönnum samanborið við hvíta einstaklinga. Öryggi posakónazóls var þó svipað hjá blökkumönnum og hvítum einstaklingum.

Þyngd

Lyfjahvarfalíkön með töflu til inntöku benda til þess að útsetning kunni að vera minni hjá sjúklingum sem eru þyngri en 120 kg. Þess vegna er ráðlagt að fylgjast náið með sjúklingum sem eru þyngri en 120 kg með tilliti til gegnumbrots sveppasýkinga.

Sjúklingar, einkum þeir sem fá posakónazól í kjölfar ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna og eru léttir (<60 kg) eru líklegri til að mælast með hærri plasmaþéttni posakónazóls og ætti að fylgjast náið með þeim með tilliti til aukaverkana.

Skert nýrnastarfsemi

Eftir gjöf staks skammts af posakónazól mixtúru, dreifu hafði væg og miðlungsmikil skerðing á nýrnastarfsemi (fjöldi=18, kreatínínúthreinsun ≥ 20 ml/mín./1,73 m2) engin áhrif á lyfjahvörf posakónazóls. Þess vegna er ekki þörf á að breyta skammti. Hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (fjöldi=6, kreatínínúthreinsun < 20 ml/mín./1,73 m2), var AUC fyrir posakónazól mjög breytilegt [> 96% CV (fráviksstuðull (coefficient of variance))] samanborið við aðra nýrnahópa

[< 40% CV]. Þar sem brotthvarf posakónazóls um nýru er óverulegt er hins vegar ekki búist við að veruleg skerðing á nýrnastarfsemi hafi áhrif á lyfjahvörf posakónazóls og engin breyting á skammti er ráðlögð. Posakónazól skilst ekki út með blóðskilun.

Svipaðar ráðleggingar eiga við um posakónazól töflur. Hins vegar hefur engin sértæk rannsókn verið gerð með posakónazól töflum.

Skert lifrarstarfsemi

Eftir gjöf staks 400 mg skammts af posakónazóli mixtúru, dreifu hjá sjúklingum með væga (Child- Pugh Class A), miðlungsmikla (Child-Pugh Class B) eða verulega (Child-Pugh Class C) skerta lifrarstarfsemi (sex í hverjum hópi) var meðalgildi AUC 1,3 til 1,6-falt hærra miðað við sambærilegan samanburðarhóp einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Þéttni óbundins lyfs var ekki mæld og ekki er hægt að útiloka að aukning á útsetningu fyrir óbundnu posakónazóli sé meiri en sú 60% aukning sem sést hefur á heildar AUC. Helmingunartími brotthvarfs (t1/2) lengdist frá u.þ.b. 27 klst. til allt að ~43 klst. hjá hvorum hóp fyrir sig. Ekki er mælt með að breyta skömmtum hjá sjúklingum með væga til verulega skerta lifrarstarfsemi en gæta skal varúðar vegna hugsanlegrar aukningar á útsetningu í plasma.

Svipaðar ráðleggingar eiga við um posakónazól töflur. Hins vegar hefur engin sértæk rannsókn verið gerð með posakónazól töflum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Eins og þegar önnur azól-sveppalyf eiga í hlut sáust áhrif sem tengjast hömlun á myndun sterahormóna í rannsóknum á eiturverkunum posakónazóls eftir endurtekna skammta. Bælandi áhrif á nýrnahettur komu fram í rannsóknum á eiturverkunum á rottur og hunda við útsetningu sem var jafnmikil eða meiri en næst við meðferðarskammta hjá mönnum.

Uppsöfnun fosfólípíða í taugum kom fram hjá hundum sem fengu skammt í ≥ 3 mánuði við minni altæka útsetningu en næst við meðferðarskammta hjá mönnum. Þessi niðurstaða sást ekki hjá öpum sem fengu skammta í eitt ár. Í tólf mánaða rannsókn á eiturverkunum á taugar hjá hundum og öpum, komu ekki fram áhrif á starfsemi mið- og úttaugakerfis við altæka útsetningu sem var meiri en sú sem næst við meðferð.

Uppsöfnun fosfólípíða í lungum sem leiddi til útvíkkunar og teppu í lungnablöðrum kom fram í rannsókn á rottum sem stóð yfir í tvö ár. Þessar niðurstöður benda ekki endilega til mögulegra breytinga á starfsemi hjá mönnum.

Engin áhrif á hjartlínurit, þ.m.t. QT- og QTc- bil, sáust í lyfjafræðilegri rannsókn á öryggi eftir endurtekna skammta hjá öpum við hámarks plasmaþéttni sem var 8,5-falt meiri en þéttni sem næst við meðferðarskammta hjá mönnum. Hjartaómmynd sýndi engar vísbendingar um vantemprun á hjartastarfsemi í lyfjafræðilegri rannsókn á öryggi eftir endurtekna skammta hjá rottum við altæka útsetningu sem var 2,1 falt meiri en næst við meðferð. Hækkun á slagbilsþrýstingi og slagæðablóðþrýstingi (allt að 29 mm Hg) sást hjá rottum og öpum við altæka útsetningu sem var 2,1-falt og 8,5 falt hærri, talið í sömu röð, en næst við meðferðarskammta hjá mönnum.

Rannsóknir á æxlun, burðarmáls- og eftirburðarþroska voru gerðar á rottum. Við útsetningu, sem var lægri en næst við meðferðarskammta hjá mönnum, olli posakónazól breytingum á beinagrind og vansköpun, erfiðri fæðingu, lengri meðgöngu, minnkun á meðalfjölda afkvæma í goti og minni lífvænleika eftir fæðingu. Hjá kanínum hafði posakónazól eiturverkanir á fóstur við útsetningu sem er meiri en næst við meðferðarskammta. Eins og við á um önnur azól-sveppalyf var talið að þessi áhrif á æxlun hafi verið vegna meðferðartengdra áhrifa á steramyndun.

Posakónazól hafði ekki eiturverkanir á erfðaefni í in vitro og in vivo rannsóknum. Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum bentu ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Hýprómellósa asetat súkkínat Örkristallaður sellulósi Hýdroxýlprópýlsellulósi (E463)

Kísill af þeirri tegund sem notuð er við tannlækningar (dental type) Natríumkroskarmellósi

Magnesíumsterat

Töfluhúð

Pólývínýlalkóhól

Makrógól 3350

Títaníumtvíoxíð (E171)

Talkúm

Gult járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Noxafil 100 mg magasýruþolnar töflur eru pakkaðar í lagskiptar PVC/pólýklórþríflúoretýlen þynnur með gegnumþrýstanlegri álhimnu.

Noxafil magasýruþolnar töflur eru pakkaðar í þynnur í öskjur með 24 (2x12) eða 96 (8x12) töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/320/002

24 töflur

EU/1/05/320/003

96 töflur

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25. október 2005

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 25. október 2010.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Noxafil 300 mg innrennslisþykkni, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 300 mg af posakónazóli.

Hver ml inniheldur 18 mg af posakónazóli.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hettuglas inniheldur 462 mg (20 mmól) af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær, litlaus til gulleitur vökvi.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Noxafil innrennslisþykkni, lausn er ætlað til meðferðar við eftirfarandi sveppasýkingum hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1):

-Ífarandi aspergillosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki amfótericíni B eða ítrakónazóli eða hjá sjúklingum sem þola þessi lyf ekki;

-Fusariosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki amfótericíni B eða hjá sjúklingum sem þola ekki amfótericín B;

-Chromoblastomycosis og mycetoma hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki ítrakónazóli eða hjá sjúklingum sem þola ekki ítrakónazól;

-Coccidioidomycosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem svarar ekki amfótericíni B, ítrakónazóli eða flúkónazóli eða hjá sjúklingum sem þola ekki þessi lyf;

Skilgreiningin á því að svara ekki meðferð er versnun á sýkingu eða engin batamerki eftir að minnsta 7 daga fyrri meðferðarskammta af virku sveppalyfi.

Noxafil innrennslisþykkni, lausn er einnig ætlað sem fyrirbyggjandi meðferð við ífarandi sveppasýkingum hjá eftirtöldum sjúklingum:

-Sjúklingum sem fá lyfjameðferð við bráðu kyrningahvítblæði eða mergmisþroska (myelodysplastic syndromes) með það að markmiði að ná fram sjúkdómshléi, og sem búast má við að leiði til áframhaldandi daufkyrningafæðar og sem eru í mikilli hættu á að fá ífarandi sveppasýkingar;

-Sjúklingum sem fá ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna (HSCT) og fá háskammta ónæmisbælandi meðferð við hýsilssótt (graft versus host disease (GVHD)) og sem eru í mikilli hættu á að fá ífarandi sveppasýkingar.

Vísað er í samantekt á eiginleikum Noxafil mixtúra, dreifa varðandi notkun við hvítsveppasýkingu í munni og koki.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin af lækni með reynslu af meðferð sveppasýkinga eða reynslu af stuðningsmeðferð hjá sjúklingum í mikilli áhættu sem posakónazól er ætlað til fyrirbyggjandi meðferðar hjá.

Skammtar

Noxafil fæst einnig til inntöku (Noxafil 100 mg magasýruþolnar töflur og 40 mg/ml mixtúra, dreifa). Ráðlagt er að skipta yfir í lyfjaform til inntöku um leið og ástand sjúklingsins leyfir (sjá kafla 4.4).

Ráðlagðir skammtar eru sýndir í töflu 1.

Tafla 1. Ráðlagðir skammtar í samræmi við ábendingu

Ábending

Skammtur og meðferðarlengd

 

(Sjá kafla 5.2)

Þrálátar ífarandi sveppasýkingar

Hleðsluskammtur er 300 mg af Noxafil tvisvar á dag fyrsta

(IFI)/Sjúklingar með þrálátar

daginn, síðan 300 mg einu sinni á dag. Meðferðarlengd fer eftir

ífarandi sveppasýkingar sem þola

alvarleika undirliggjandi sjúkdóms, bata eftir ónæmisbælingu og

ekki fyrsta valkost meðferðar (1st

klínískri svörun.

line therapy)

 

Fyrirbyggjandi gegn ífarandi

Hleðsluskammtur er 300 mg af Noxafil tvisvar á dag fyrsta

sveppasýkingum

daginn, síðan 300 mg einu sinni á dag. Meðferðarlengd byggist á

 

bata eftir daufkyrningafæð eða ónæmisbælingu. Hjá sjúklingum

 

með brátt kyrningahvítblæði eða mergmisþroska á að hefja

 

fyrirbyggjandi meðferð með Noxafil nokkrum dögum fyrir

 

áætlað upphaf daufkyrningafæðar og halda henni áfram í 7 daga

 

eftir að fjöldi daufkyrninga fer yfir 500 frumur/mm3.

Gefa á Noxafil með hægu innrennsli á u.þ.b. 90 mínútum um miðlæga bláæðalínu, þ.m.t miðlægan bláæðalegg (central venous catheter) eða miðlægan legg með ísetningu í útlæga bláæð (peripherally inserted central catheter (PICC)). Ekki má gefa Noxafil innrennslisþykkni, lausn með inndælingu (bolus). Ef miðlægur bláæðaleggur er ekki tiltækur má gefa stakt innrennsli um útlægan bláæðalegg. Þegar lyfið er gefið um útlægan bláæðalegg skal gefa lyfið á u.þ.b. 30 mínútum (sjá kafla 4.8 og 6.6).

Sérstakir hópar

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með í meðallagi eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun

<50 ml/mín.), er gert ráð fyrir að hjálparefni innrennslislyfsins, (Betadex súlfóbútýl eter natríum (SBECD)), safnist upp. Fyrir þessa sjúklinga ætti að nota Noxafil lyfjaform til inntöku nema mat á ávinningi/áhættu fyrir sjúklinginn réttlæti notkun Noxafil innrennslisþykknis, lausnar. Fylgjst skal náið með kreatínínþéttni í sermi hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar um áhrif skertrar lifrarstarfsemi (þ.m.t. Child-Pugh C flokkun á langvinnum lifrarsjúkdómum) á lyfjahvörf posakónazóls sýna aukna plasmaútsetningu miðað við hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi en benda ekki til að breyta þurfi skammtinum (sjá kafla 4.4 og 5.2). Ráðlegt er að gæta varúðar vegna hugsanlegrar aukinnar útsetningar í plasma.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Noxafil hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Noxafil innrennslisþykkni, lausn er ekki ætlað börnum yngri en 18 ára vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi (sjá kafla 5.3).

39
Hjartavöðvakvilla, einkum ef hjartabilun er fyrir hendi
Ættgenga eða áunna lengingu á QTcbili
QTc lenging
Sum azóllyf hafa tengst lengingu á QTc bili. Noxafil má ekki gefa með lyfjum sem eru hvarfefni fyrir CYP3A4 og vitað er að valda lengingu á QTc bili (sjá kafla 4.3 og 4.5). Gæta skal varúðar þegar Noxafil er gefið sjúklingum með kvilla/ástand sem veldur hjartsláttartruflunum svo sem:
Lyfjagjöf
Þynna þarf Noxafil innrennslisþykkni, lausn fyrir lyfjagjöf (sjá kafla 6.6). Gefa á Noxafil með hægu innrennsli á u.þ.b. 90 mínútum um miðlæga bláæðalínu, þ.m.t miðlægan bláæðalegg eða miðlægan legg með ísetningu í útlæga bláæð (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.8).
Ekki má gefa Noxafil innrennslisþykkni, lausn með inndælingu (bolus).
Ef miðlægur bláæðaleggur er ekki tiltækur má gefa stakt innrennsli um útlægan bláæðalegg. Þegar lyfið er gefið um útlægan bláæðalegg skal gefa lyfið á u.þ.b. 30 mínútum til að draga úr líkum á aukaverkunum (sjá kafla 4.8).
4.3 Frábendingar
Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Samhliða gjöf ergotalkalóíða (sjá kafla 4.5).
Samhliða gjöf CYP3A4 hvarfefna terfenadíns, astemízóls, cisapríðs, pímozíðs, halofantríns eða kínidíns þar sem það getur leitt til hækkunar á plasmaþéttni þessara lyfja, sem leiðir til lengingar á QTcbili og örsjaldan torsades de pointes (sjá kafla 4.4 og 4.5).
Samhliða gjöf HMG-CoA redúktasa hemlanna simvastatíns, lovastatíns og atorvastatíns (sjá kafla 4.5).
4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Ofnæmi
Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um krossofnæmi milli posakónazóls og annarra azólsveppalyfja. Gæta skal varúðar þegar Noxafil er ávísað handa sjúklingum með ofnæmi fyrir öðrum azóllyfjum.
Eiturverkun á lifur
Greint hefur verið frá áhrifum á lifur (t.d. hækkanir á ALT, AST, alkalífosfatasa, heildar bilirúbíni og/eða klínísk lifrarbólga) meðan á meðferð með posakónazóli stóð. Hækkun á niðurstöðum lifrarprófa gekk yfirleitt til baka þegar meðferð var hætt og í sumum tilvikum urðu þessar niðurstöður aftur eðlilegar án þess að meðferð væri hætt. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá alvarlegri áhrifum á lifur, sem hafa leitt til dauða.
Gæta skal varúðar við notkun posakónazóls hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi þar sem takmörkuð klínísk reynsla er af notkun þess og vegna þess að plasmaþéttni posakónazóls getur hugsanlega verið hærri hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.2 og 5.2).
Eftirlit með sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi
Vegna breytileika á útsetningu ætti að fylgjast náið með sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi m.t.t. gegnumbrots sveppasýkinga (sjá kafla 4.2 og 5.2).
Eftirlit með lifrarstarfsemi
Meta skal niðurstöður lifrarprófa í upphafi meðferðar og reglulega meðan á meðferð með posakónazóli stendur. Hafa verður reglulegt eftirlit með tilliti til alvarlegri lifrarskaða hjá sjúklingum þar sem niðurstöður lifrarprófa eru óeðlilegar meðan á meðferð með Noxafil stendur. Eftirlit með sjúklingi á að fela í sér mat á lifrarstarfsemi með hliðsjón af niðurstöðum rannsókna á rannsóknarstofu (sérstaklega varðandi lifrarpróf og bílibrúbín). Íhuga skal að hætta notkun Noxafil ef klínísk einkenni benda til þess að um lifrarsjúkdóm sé að ræða.

Hægan sínustakt (sinus bradycardia)

Fyrirliggjandi hjartsláttartruflanir með einkennum

Samhliða notkun lyfja sem vitað er að lengja QTcbil (önnur en þau sem nefnd eru í kafla 4.3). Fylgjast skal með og leiðrétta eins og þarf truflanir á saltajafnvægi, sérstaklega þær sem taka til kalíum-, magnesíum- eða kalsíumþéttni, áður en meðferð með posakónazóli hefst og meðan á henni stendur.

Hjá sjúklingum var meðalgildi hámarksþéttni í plasma (Cmax) eftir gjöf posakónazóls innrennslisþykknis, lausnar 4-falt hærra samanborið við eftir gjöf mixtúru. Ekki er hægt að útiloka aukin áhrif á QTc bil. Einkum skal gæta varúðar í þeim tilfellum þegar posakónazól er gefið útlægt þar sem ráðlagður innrennslistími, 30 mínútur getur aukið Cmax enn frekar.

Lyfjamilliverkanir

Posakónazól er CYP3A4 hemill og ætti einungis að nota það við sérstakar aðstæður meðan á meðferð stendur með öðrum lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A (sjá kafla 4.5).

Mídazólam og önnur benzódíazepín

Vegna hættu á að slæving dragist á langinn og hugsanlegri öndunarbælingu við samhliða gjöf posakónazóls og hvers konar benzódíazepína sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. mídazólam, tríazólam, alprazólam) ætti einungis að íhuga gjöf ef brýna nauðsyn ber til. Íhuga skal að aðlaga skammta benzódíazepína sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (sjá kafla 4.5).

Eiturverkun vinkristíns

Samhliða gjöf azólsveppalyfja þ.m.t. posakónazól og vinkristíns hefur verið tengd eiturverkun á taugar og öðrum alvarlegum aukaverkunum m.a. flogum, úttaugakvilla, heilkenni ofseytingar þvagstemmuvaka (SIADH; syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) og garnalömunarstíflu. Eingöngu má gefa sjúklingum sem fá vinka alkalóíða, þ.m.t vinkristín, azólsveppalyf, þ.m.t. posakónazól, ef engin önnur sveppalyfjameðferð er í boði (sjá kafla 4.5).

Rífamýcín sýklalyf (rífampicín, rífabútín), ákveðin flogaveikilyf (fenýtoín, karbamazepín, fenobarbítal, primidón) og efavírenz.

Posakónazólþéttni getur lækkað verulega í samsetningu með þessum lyfjum, því skal forðast notkun samhliða posakónazóli nema ávinningur fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan (sjá kafla 4.5).

Plasmaútsetning

Eftir gjöf posakónazóls innrennslisþykknis, lausnar í bláæð er plasmaþéttni yfirleitt hærri en sú sem fæst með posakónazól mixtúru, dreifu. Hjá sumum sjúklingum getur plasmaþéttni posakónazóls hækkað með tímanum eftir gjöf posakónazóls (sjá kafla 5.2). Sem stendur eru takmarkaðar upplýsingar til um öryggi við aukna útsetningu með posakónazóli innrennslisþykkni, lausn.

Tilvik blóðsegareks

Tilvik blóðsegareks hafa verið tilgreind sem hugsanleg áhætta fyrir posakónazól innrennslisþykkni, lausn í bláæð, en þau komu ekki fram í klínískum rannsóknum. Segabláæðabólga (thrombophlebitis) kom fram í klínískum rannsóknum. Fylgjast skal vel með öllum einkennum segarekstilvika (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Natríum innihald

Hvert hettuglas inniheldur 462 mg (20 mmól) af natríum. Hafa skal þetta í huga hjá sjúklingum á natríumskertu mataræði.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Eftirfarandi upplýsingar fengust úr gögnum með posakónazól mixtúru, dreifu eða töflum. Allar milliverkanir við posakónazól mixtúru, dreifu eru einnig taldar eiga við posakónazól innrennslisþykkni, lausn, fyrir utan þær sem varða áhrif á frásog posakónazóls (vegna sýrustigs í meltingarvökva (pH) og þarmahreyfinga).

Áhrif annarra lyfja á posakónazól

Posakónazól umbrotnar með UDP glúkúróníðtengingu (fasa 2 ensím) og er hvarfefni fyrir p- glýkóprótein (P-gp) útflæði in vitro. Því geta hemlar (t.d. verapamíl, cíklósporín, kínidín, klaritrómýcín, erýtrómýcín o.s.frv.) eða virkjar (t.d. rífampicín, rífabútín, ákveðin flogaveikilyf o.s.frv.) þessara úthreinsunarleiða hækkað eða lækkað plasmaþéttni posakónazóls.

Rífabútín

Rífabútín (300 mg einu sinni á dag) lækkaði Cmax (hámarksþéttni í plasma) og minnkaði AUC (flatarmál undir blóðþéttniferli) fyrir posakónazól í 57% og 51%, talið í sömu röð. Forðast skal samhliða notkun posakónazóls og rífabútíns og svipaðra virkja (t.d. rífampicín) nema að ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan. Sjá einnig aftar varðandi áhrif posakónazóls á plasmaþéttni rífabútíns.

Efavírenz

Efavírenz (400 mg einu sinni á dag) lækkaði Cmax posakónazóls um 45% og minnkaði AUC fyrir posakónazól um 50%. Forðast skal samhliða notkun posakónazóls og efavírenz nema að ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan.

Fosamprenavír

Samhliða notkun fosamprenavírs og posakónazóls getur leitt til lækkunar á plasmaþéttni posakónazóls. Ef þörf er á samhliða gjöf skal hafa náið eftirlit með tilliti til gegnumbrots sveppasýkinga. Endurteknir skammtar af fosamprenavír (700 mg tvisvar á dag í 10 daga) lækkuðu Cmax fyrir posakónazól mixtúru, dreifu um 21% og minnkuðu AUC um 23% (200 mg einu sinni á dag fyrsta daginn, 200 mg tvisvar á dag á öðrum degi, síðan 400 mg tvisvar á dag í 8 daga). Áhrif posakónazóls á þéttni fosamprenavírs þegar fosamprenavír er gefið samhliða rítónavíri eru ekki þekkt.

Fenýtoín

Fenýtoín (200 mg einu sinni á dag) lækkaði Cmax og minnkaði AUC fyrir posakónazól um 41% og 50%, talið í sömu röð. Forðast skal samhliða notkun posakónazóls og fenýtoíns og svipaðra virkja (t.d. karbamazepín, fenobarbital, primidón) nema ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan.

Áhrif posakónazóls á önnur lyf

Posakónazól er öflugur CYP3A4 hemill. Samhliða gjöf posakónazóls og CYP3A4 hvarfefna getur leitt til mikillar aukningar á útsetningu fyrir CYP3A4 hvarfefnum eins og fram kemur aftar varðandi áhrif á tacrolimus, sirolimus, atazanavír og mídazólam. Gæta skal varúðar þegar posakónazól er gefið samhliða CYP3A4 hvarfefnum sem gefin eru í bláæð og hugsanlega getur þurft að minnka skammt CYP3A4 hvarfefnisins. Ef posakónazól er notað samhliða CYP3A4 hvarfefnum sem eru gefin til inntöku, og þar sem aukin plasmaþéttni getur tengst óásættanlegum aukaverkunum, skal fylgjast vandlega með plasmaþéttni CYP3A4 hvarfefnisins og/eða aukaverkunum og breyta skammtinum eftir þörfum.

Terfenadín, astemizól, cisapríð, pimozíð, halofantrín og kínidín (CYP3A4 hvarfefni)

Ekki má gefa posakónazól samhliða terfenadíni, astemizóli, cisapríði, pimozíði, halofantríni eða kínidíni. Gjöf samhliða getur leitt til hækkunar á plasmaþéttni þessara lyfja, sem leiðir til lengingar á QTcbili og í mjög sjaldgæfum tilvikum torsades de pointes (sjá kafla 4.3).

Ergotalkalóíðar

Posakónazól getur hækkað plasmaþéttni ergotalkalóíða (ergotamíns og tvíhýdróergotamíns), sem getur valdið korndrjólaeitrun (ergotism). Posakónazól og ergotalkalóíða má ekki gefa samhliða (sjá

kafla 4.3).

HMG-CoA redúktasahemlar sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. simvastatín, lovastatín og atorvastatín)

Posakónazól getur hækkað verulega plasmaþéttni HMG-CoA redúktasahemla sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Meðferð með þessum HMG-CoA redúktasahemlum skal stöðva meðan á meðferð með posakónazóli stendur þar sem hækkun á þéttni þess hefur tengst rákvöðvalýsu (sjá kafla 4.3).

Vinka alkalóíðar

Flestir vinka alkalóíðar (t.d. vinkristín og vinblastín) eru hvarfefni CYP3A4. Samhliða gjöf azólsveppalyfja þ.m.t. posakónazól og vinkristíns hefur verið tengd alvarlegum aukaverkunum (sjá kafla 4.4). Posakónazól getur aukið plasmaþéttni vinka alkalóíða sem getur valdið eiturverkunum á taugar og öðrum alvarlegum aukaverkunum. Þess vegna má eingöngu gefa sjúklingum sem fá vinka alkalóíða, þ.m.t vinkristín, azólsveppalyf, þ.m.t. posakónazól, ef engin önnur sveppalyfjameðferð er í boði.

Rífabútín

Posakónazól til inntöku jók Cmax og AUC fyrir rífabútín um 31% og 72%, talið í sömu röð. Forðast skal samhliða notkun posakónazóls og rífabútíns nema ávinningur fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan (sjá einnig framar varðandi áhrif rífabútíns á plasmaþéttni posakónazóls). Ef þessi lyf eru gefin samhliða er ráðlegt að fylgjast vandlega með heildarfjölda blóðfrumna (full blood counts) og aukaverkunum sem tengjast hækkaðri þéttni rífabútíns (t.d. æðahjúpsbólgu).

Sirolimus

Eftir endurtekna skammta af posakónazól mixtúru, dreifu (400 mg tvisvar á dag í 16 daga) varð hækkun á Cmax og stækkun á AUC fyrir sirolimus (2 mg í einum skammti) að meðaltali 6,7föld og 8,9- föld (á bilinu 3,1 til 17,5föld), talið í sömu röð, hjá heilbrigðum einstaklingum. Áhrif posakónazóls á sirolimus hjá sjúklingum eru óþekkt en gert er ráð fyrir mismunandi áhrifum vegna þess hversu útsetning fyrir posakónazóli er mismunandi hjá sjúklingum. Ekki er mælt með að posakónazól sé gefið samhliða sirolimus og það ætti að forðast eins og mögulegt er. Ef álitið er að óumflýjanlegt sé að gefa lyfin saman er mælt með því að sirolimusskammturinn sé minnkaður umtalsvert í upphafi meðferðar með posakónazóli og að fylgjast reglulega með lágþéttni sirolimus í heilblóði. Þéttni sirolimus ætti að mæla í upphafi, meðan á notkun samhliða stendur og í lok meðferðar með posakónazóli og gera á viðeigandi breytingar á sirolimusskömmtum. Hafa skal í huga að tengsl milli lágþéttni sirolimus og AUC breytist þegar posakónazól er gefið samhliða. Þannig getur lágþéttni sirolimus, sem er innan venjulegs meðferðarbils, verið undir meðferðarþéttni. Þess vegna skal stefna að því að lágþéttni sé á efri hluta venjulegs meðferðarbils og fylgjast skal náið með klínískum einkennum, niðurstöðum rannsókna og vefjasýnum.

Cíklósporín

Hjá hjartaþegum á stöðugum skammti af cíklósporíni, hækkaði posakónazól, mixtúra, dreifa 200 mg einu sinni á dag þéttni cíklósporíns það mikið að minnka þurfti skammt. Í klínískum rannsóknum á verkun var greint frá tilvikum hækkunar á cíklósporínþéttni sem leiddu til alvarlegra aukaverkana, þ.m.t. eiturverkana á nýru og eins banvæns tilviks heilakvilla í hvíta hluta heilavefs (leukoencephalopathy). Við upphaf meðferðar með posakónazóli hjá sjúklingum sem eru á cíklósporínmeðferð á að minnka skammt cíklósporíns (t.d. í um það bil þrjá fjórðu af þeim skammti sem notaður er fyrir). Eftir það á að fylgjast vel með blóðþéttni cíklósporíns meðan lyfin eru gefin samhliða og þegar posakónazólmeðferð er hætt á að breyta cíklósporín skammtinn eftir þörfum.

Takrolimus

Posakónazól jók Cmax og AUC fyrir takrolimus (0,05 mg/kg líkamsþyngdar einn skammtur) um 121% og 358%, talið í sömu röð. Í rannsóknum á klínískri virkni var tilkynnt um klínískt marktækar milliverkanir sem leiddu til sjúkrahúsinnlagnar og/eða stöðvunar á meðferð með posakónazóli. Þegar meðferð með posakónazóli er hafin hjá sjúklingum sem þegar fá takrolimus, skal minnka skammt takrolimus (t.d í u.þ.b. þriðjung af núverandi skammti). Eftir það skal fylgjast vel með blóðþéttni takrolimus meðan á samhliðanotkun stendur og þegar meðferð með posakónazóli er hætt og breyta á skammti takrolimus eftir þörfum.

HIV próteasahemlar

Þar sem HIV próteasahemlar eru hvarfefni CYP3A4, er gert ráð fyrir að posakónazól muni hækka plasmaþéttni þessara andretróveirulyfja. Eftir gjöf posakónazól mixtúru, dreifu (400 mg tvisvar á dag) og atazanavírs (300 mg einu sinni á dag) samhliða í 7 daga hjá heilbrigðum einstaklingum jókst Cmax og AUC fyrir atazanavír að meðaltali 2,6falt og 3,7falt (á bilinu 1,2 til 26falt), talið í sömu röð. Eftir gjöf posakónazóls mixtúru, dreifu (400 mg tvisvar á dag) og atazanavírs og ritonavírs (300/100 mg einu sinni á dag) samhliða í 7 daga hjá heilbrigðum einstaklingum jókst Cmax og AUC fyrir atazanavír

að meðaltali 1,5falt og 2,5falt (á bilinu 0,9 til 4,1falt), talið í sömu röð. Viðbót posakónazóls við meðferð með atazanavíri eða meðferð með atazanavíri ásamt ritonavíri tengdist hækkun á plasmaþéttni bilirúbíns. Ráðlagt er að fylgjast náið með aukaverkunum og eiturverkunum sem tengjast andretróveirulyfjum sem eru hvarfefni CYP3A4 meðan posakónazól er gefið samhliða.

Mídazólam og önnur benzódíazepín-lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4

Í rannsókn með heilbrigðum sjálfboðaliðum jók posakónazól mixtúra, dreifa (200 mg einu sinni á dag í 10 daga) útsetningu (AUC) fyrir mídazólami sem gefið var í bláæð (0,05 mg/kg) um 83%. Í annarri rannsókn með heilbrigðum sjálfboðaliðum jókst Cmax og AUC fyrir mídazólam sem gefið var í bláæð (0,4 mg í einum skammti) að meðaltali 1,3- og 4,6-falt (á bilinu 1,7 til 6,4-falt), talið í sömu röð, eftir endurtekna skammta af posakónazóli (200 mg tvisvar á dag í 7 daga). Posakónazól mixtúra, dreifa

400 mg tvisvar á dag í 7 daga jók Cmax og AUC fyrir mídazólam sem gefið var í bláæð 1,6 og 6,2-falt (á bilinu 1,6 til 7,6-falt), talið í sömu röð. Báðir posakónazólskammtarnir juku Cmax og AUC

midazólams 2,2 og 4,5-falt, talið í sömu röð, þegar það var gefið til inntöku (2 mg stakur skammtur). Posakónazól mixtúra, dreifa (200 mg eða 400 mg) jók auk þess meðallokahelmingunartími mídazólams úr u.þ.b. 3-4 klst. í 8-10 klst. meðan þessi lyf voru gefin samhliða.

Vegna hættu á að slæving dragist á langinn er mælt með að hugleiða breytingu á skömmtum þegar posakónazól er gefið samhliða benzódíazepínlyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. mídazólami, tríazólami, alprazólami) (sjá kafla 4.4).

Kalsíumgangalokar sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. diltíazem, verapamíl, nífedipín, nisoldipín)

Ráðlagt er að hafa títt eftirlit með tilliti til aukaverkana og eiturverkana sem tengjast kalsíumgangalokum þegar posakónazól er gefið samhliða. Hugsanlega getur þurft að breyta skammti kalsíumgangaloka.

Digoxín

Gjöf annarra azóllyfja hefur tengst hækkun á digoxínþéttni. Þess vegna gæti posakónazól hækkað plasmaþéttni digoxíns og skal því fylgjast með digoxínþéttni þegar meðferð með posakónazóli er hafin eða hætt.

Súlfonýlúrealyf

Glúkósaþéttni lækkaði hjá sumum heilbrigðum sjálfboðaliðum þegar glipizíð var gefið samhliða posakónazóli. Ráðlegt er að fylgjast með glúkósaþéttni hjá sykursýkissjúklingum.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Upplýsingar um notkun posakónazóls á meðgöngu eru ófullnægjandi. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur. Posakónazól má ekki nota á meðgöngu nema ávinningur fyrir móður vegi augljóslega þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Posakónazól skilst út í mjólk hjá mjólkandi rottum (sjá kafla 5.3). Ekki hefur verið rannsakað hvort posakónazól skilst út í brjóstamjólk. Hætta verður brjóstagjöf þegar meðferð með posakónazóli hefst.

Frjósemi

Posakónazól hafði engin áhrif á frjósemi karlrotta við skammta sem námu allt að 180 mg/kg (sambærilegt við 2,8 falda útsetningu sem fékkst við 300 mg skammt í bláæð hjá mönnum) eða kvenrotta við skammta sem námu allt að 45 mg/kg (sambærilegt við 3,4 falda útsetningu sem fékkst

við 300 mg skammt í bláæð hjá sjúklingum). Ekki er klínísk reynsla til að hægt sé að meta áhrif posakónazóls á frjósemi hjá mönnum.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Þar sem greint hefur verið frá ákveðnum aukaverkunum (t.d. sundli, svefnhöfga o.s.frv.) við notkun posakónazóls, sem hugsanlega geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla, er nauðsynlegt að gæta varúðar.

4.8 Aukaverkanir

Öryggisupplýsingarnar koma aðallega úr rannsóknum með mixtúru, dreifu.

Noxafil innrennslisþykkni, lausn var metið hjá sjúklingum með kyrningahvítblæði eða mergmisþroska og hjá sjúklingum sem hafa fengið ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna og eru eingöngu með hýsilssótt eða í hættu á að fá hýsilssótt. Hámarkstími útsetningar eftir innrennslisþykkni, lausn var styttri en eftir mixtúru, dreifu. Plasmaútsetning eftir innrennslislausn var meiri en eftir mixtúru, dreifu. Ekki er hægt að útliloka hærri tíðni aukaverkana.

Samantekt á öryggi

Öryggi posakónazól innrennslisþykknis, lausnar

Í fyrstu rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum, þar sem posakónazól var gefið í stökum skammti með innrennsli á u.þ.b. 30 mínútúm um útlægan bláæðalegg var tíðni viðbragða á innrennslisstað 12% (tíðni segabláæðabólgu var 4%). Posakónazól gefið í mörgum skömmtum um útlægan bláæðalegg voru tengdir segabláæðabólgu (tíðni 60%). Því var posakónazól gefið um miðlægan bláæðalegg í síðari rannsóknum. Ef miðlægur bláæðaleggur var ekki tiltækur, mátti gefa sjúklingi stakt innrennsli á 30 mínútum um útlægan bláæðalegg. Lengri innrennslistími við útlæga gjöf en 30 mínútur leiðir til hærri tíðni viðbragða á innrennslisstað og segabláæðabólgu.

Öryggi posakónazóls innrennslisþykknis, lausnar hefur verið metið hjá 268 sjúklingum í klínískum rannsóknum. Sjúklingar tóku þátt rannsókn án samanburðar á lyfjahvörfum og öryggi posakónazóls innrennslisþykknis, lausnar þegar það var gefið sem fyrirbyggjandi meðferð gegn sveppasýkingum (rannsókn 5520). Ellefu sjúklingar fengu stakan skammt af 200 mg posakónazóli innrennslisþykkni, lausn, 21 sjúklingur fékk 200 mg skammt á sólarhring í 14 daga (miðgildi) og 237 sjúklingar fengu 300 mg skammt á sólarhring í 9 daga (miðgildi). Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi eftir gjöf umfram 28 daga. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi hjá öldruðum.

Algengasta aukaverkunin sem greint var frá (>25%) og kom fram meðan á meðferð með 300 mg posakónazól innrennsli einu sinni á dag stóð var niðurgangur (32%).

Algengasta aukaverkunin sem greint var frá (>1%) sem leiddi til þess að meðferð með 300 mg posakónazól innrennsli einu sinni á dag var hætt var brátt kyrningahvítblæði.

Tafla yfir aukaverkanir

Innan líffæraflokka eru aukaverkanirnar taldar upp eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt.

Tafla 2. Aukaverkanir eftir líffæraflokki og tíðni*

Blóð og eitlar

 

Algengar:

daufkyrningafæð

Sjaldgæfar:

blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð, blóðleysi, eosínfíklafjöld,

 

eitlastækkun, fleygdrep í milta

Mjög sjaldgæfar:

þvageitrunarblóðlýsa (haemolytic uraemic syndrome), sega-

 

blóðflögufæðarpurpuri (thrombotic thrombocytopenic purpura),

 

blóðfrumnafæð, storkukvilli, blæðing

Ónæmiskerfi

 

Sjaldgæfar:

ofnæmisviðbrögð

Mjög sjaldgæfar:

ofnæmi

Innkirtlar

 

Mjög sjaldgæfar:

vanstarfsemi nýrnahettna, lækkun gónadótrópíns í blóði

Efnaskipti og næring

 

Algengar:

blóðsaltaójafnvægi, lystarleysi, minnkuð matarlyst,

 

blóðkalíumlækkun, blóðmagnesíumlækkun

Sjaldgæfar:

blóðsykurshækkun, blóðsykurslækkun

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar:

óeðlilegir draumar, ringlun, svefntruflanir

Mjög sjaldgæfar:

geðrofsjúkdómur (psychotic disorder), þunglyndi

Taugakerfi

 

Algengar:

náladofi, sundl, svefndrungi, höfuðverkur, bragðskynstruflun

Sjaldgæfar:

krampar, taugakvilli, minnkað snertiskyn, skjálfti, málstol,

 

svefnleysi

Mjög sjaldgæfar

heilablóðfall, heilakvilli, úttaugakvilli, yfirlið

Augu

 

Sjaldgæfar:

þokusýn, ljósfælni, minnkuð sjónskerpa

Mjög sjaldgæfar:

tvísýni, sjónsviðseyða

Eyru og völundarhús

 

Mjög sjaldgæfar:

heyrnarskerðing

Hjarta

heilkenni lengingar á QT bili§, óeðlilegt hjartalínurit§,

Sjaldgæfar:

 

hjartsláttarónot, hægsláttur, aukaslög ofan slegla, hraðsláttur

Mjög sjaldgæfar:

margbreytilegur sleglahraðtaktur (torsade de pointes), skyndidauði,

 

sleglahraðsláttur, hjarta- og öndunarstopp, hjartabilun, hjartadrep

Æðar

 

Algengar:

háþrýstingur

Sjaldgæfar:

lágþrýstingur, segabláæðabólga, æðabólga

Mjög sjaldgæfar:

lungnasegarek, segamyndun í djúplægum bláæðum

Öndunarfæri, brjósthol og

 

miðmæti

 

Sjaldgæfar:

hósti, blóðnasir, hiksti, nefstífla, takverkur (pleruitic pain)

 

hraðöndun

Mjög sjaldgæfar:

lungnaháþrýstingur, millivefslungnabólga, lungnabólga

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

ógleði

Algengar:

uppköst, kviðverkir, niðurgangur, meltingartruflanir, munnþurrkur,

 

vindgangur, hægðatregða, óþægindi í endaþarmsopi

Sjaldgæfar:

brisbólga, þaninn kviður, garnabólga, óþægindi í efri hluta kviðar,

 

ropi, vélindabakflæðissjúkdómur, bjúgur í munni

Mjög sjaldgæfar:

blæðing í meltingarfærum, garnastífla

Lifur og gall

 

Algengar:

hækkuð gildi lifrarprófa (ALThækkun, ASThækkun,

 

bilirúbínhækkun, hækkun alkalísks fosfatasa, GGThækkun)

Sjaldgæfar:

skemmdir á lifrarfrumum, lifrarbólga, gula, lifrarstækkun, gallteppa,

 

eiturverkanir á lifur, óeðlileg lifrarstarfsemi

Mjög sjaldgæfar:

lifrarbilun, lifrarbólga vegna gallteppu, lifrar- og miltisstækkun,

 

lifrareymsli, blakskjálfti (asterixis)

Húð og undirhúð

 

Algengar:

útbrot, kláði

Sjaldgæfar:

sáramyndun í munni, skalli, húðbólga, húðroði, depilblæðingar

Mjög sjaldgæfar:

Stevens Johnson heilkenni, vessablöðruútbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Sjaldgæfar:

bakverkir, hálsrígur, stoðkerfisverkir, verkur í útlim

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar:

bráð nýrnabilun, nýrnabilun, hækkun kreatíníns í blóði

Mjög sjaldgæfar:

nýrnapíplablóðsýring, millivefsbólga í nýrum

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar:

truflanir á tíðablæðingum

Mjög sjaldgæfar:

verkur í brjóstum

Almennar aukaverkanir og

 

aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar:

hiti, þróttleysi, þreyta

Sjaldgæfar:

bjúgur, verkir, hrollur, slappleiki, óþægindi fyrir brjósti, óþol fyrir

 

lyfjum, taugaspenna, verkur á innrennslisstað, segamyndun á

 

innrennslisstað, slímhúðarbólga

Mjög sjaldgæfar:

bjúgur í tungu, bjúgur í andliti

Rannsóknaniðurstöður

 

Sjaldgæfar:

breytingar á þéttni lyfja, lækkun á þéttni fosfórs í blóði, óeðlileg

 

röntgenmynd af brjóstkassa

*Byggt á aukaverkunum sem komu fram með mixtúru, dreifu, magasýruþolnum töflum og innrennslisþykkni, lausn. §Sjá kafla 4.4.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Lifur og gall

Við eftirlit eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegum lifrarskemmdum sem leiddu til dauða (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin reynsla er á ofskömmtun posakónazól innrennslisþykkni, lausn.

Í klínískum rannsóknum tóku sjúklingar sem fengu posakónazól mixtúru, dreifu í skömmtum allt að 1.600 mg/dag ekki eftir neinum öðrum aukaverkunum en þeim sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu minni skammta. Ofskömmtun fyrir slysni kom fyrir hjá einum sjúklingi sem tók poskónazól mixtúru, dreifu 1.200 mg tvisvar á dag í 3 daga. Rannsakandi tók ekki eftir neinum aukaverkunum.

Posakónazól skilst ekki út með blóðskilun. Engin sérstök meðferð er til við ofskömmtun posakónazóls. Íhuga má stuðningsmeðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sveppasýkingalyf til altækrar notkunar (systemic use), tríazólafleiður, ATC flokkur: J02A C04.

Verkunarháttur

Posakónazól hamlar ensíminu lanosteról 14α-demetýlasa (CYP51), sem hvetur nauðsynlegt þrep í lífefnamyndun ergosteróls.

Örverufræði

Sýnt hefur verið fram á in vitro að posakónazól er virkt gegn eftirtöldum örverum: Aspergillus tegundum (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida

tegundum (Candida albicans, C. glabatra, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi og Fusarium, Rhizomucor, Mucor og Rhizopus tegundum. Niðurstöður varðandi örverur benda til að posakónazól sé virkt gegn Rhizomucor, Mucor og Rhizopus; klínískar niðurstöður eru samt sem áður enn of takmarkaðar til að meta áhrif posakónazól gegn þessum tegundum.

Ónæmi

Klínískt einangraðir sveppir með minnkandi næmi fyrir posakónazóli hafa greinst. Meginverkunarháttur ónæmis eru útskiptingar í markpróteininu CYP51.

Gildi fyrir Aspergillus spp byggð á faraldsfræðilegum viðmiðum (Epidemiological Cut-off (ECOFF)). ECOFF gildi (hæstu gildi lágmarksheftistyrks) fyrir posakónazól sem greinir sveppi af villigerð frá einangruðum sveppum með áunnið ónæmi hafa verið ákvörðuð með aðferðafræði EUCAST.

EUCAST ECOFF gildi:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Eins og er liggja ekki fyrir nægjanlegar upplýsingar til að ákvarða klínísk næmismörk fyrir Aspergillus spp. ECOFF gildi jafngilda ekki klínískum næmismörkum.

Næmismörk

EUCAST næmismörk fyrir lágmarks heftistyrk posakónazóls [næmi (S); ónæmi (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Eins og er liggja ekki fyrir fullnægjandi upplýsingar um klínísk næmismörk fyrir aðrar tegundir Candida.

Samsetning með öðrum sveppalyfjum

Notkun samsettra sveppalyfjameðferða ætti ekki að minnka verkun, hvorki posakónazóls né annarra meðferða; þó eru eins og er engar klínískar vísbendingar um að samsett meðferð veiti viðbótarávinning.

Klínísk reynsla

Samantekt á niðurstöðum úr rannsóknum yfirfærðar (bridging study) á posakónazól innrennslisþykkni, lausn:

Í rannsókn 5520 sem var fjölsetra rannsókn án samanburðar var lagt mat á lyfjahvörf, öryggi og þol posakónazóls innrennslisþykknis, lausnar.

Alls tóku 279 einstaklingar þátt í rannsókn 5520, þar af voru 268 sem fengu a.m.k. einn skammt af posakónazóli innrennslisþykkni, lausn. Hjá rannsóknarhópi 0 var þol metið eftir stakan skammt af posakónazóli innrennslisþykkni, lausn þegar það var gefið um miðlægan æðalegg.

Rannsóknarhópur 1 og 2 samanstóð af einstaklingum með brátt kyrningahvítblæði eða mergmisþroska og höfðu nýlega fengið krabbameinslyfjameðferð og voru með eða búist var við að þeir fengju verulega daufkyrningafæð. Tveir mismunandi skammtahópar voru metnir í rannsóknarhópum 1 og 2: 200 mg tvisvar á dag á 1. degi, og síðan 200 mg einu sinni á dag eftir það (rannsóknahópur 1) og

300 mg tvisvar á dag á 1. degi, og síðan 300 mg einu sinni á dag eftir það (rannsóknahópur 2).

Í rannsóknarhóp 3 voru: 1) sjúklingar með brátt kyrningahvítblæði eða mergmisþroska sem höfðu nýlega fengið krabbameinslyfjameðferð og voru með eða búist var við að þeir fengju verulega daufkyrningafæð, og 2) sjúklingar sem höfðu gengist undir ígræðslu blóðmyndandi stofnfruma og

voru á ónæmisbælandi meðferð til þess að fyrirbyggja hýsilssótt eða við hýsilssótt. Þessar gerðir sjúklinga höfðu áður verið rannsakaðar í lykilsamanburðarrannsókn á posakónazól mixtúru, dreifu. Byggt á lyfjahvörfum og öryggisniðurstöðum hjá rannsóknarhópi 1 og 2, fengu allir í rannsóknarhópi 3, 300 mg tvisvar á dag á 1. degi, og síðan 300 mg einu sinni á dag.

Meðalaldur allra þátttakendanna var 51 ár (á bilinu 18-82 ára), 95% voru af hvítum kynstofni, aðalþjóðerni var ekki af spænskum eða rómönskum uppruna (92%) og 55% voru karlar. Í rannsókninni fengu 155 (65%) einstaklingar með brátt kyrningahvítblæði eða mergmisþroska meðferð og 82 (35%) einstaklingar sem höfðu fengið ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna sem frumsjúkdóma við upphaf rannsóknarinnar.

Röð blóðsýna voru tekin til að meta lyfjahvörf á 1. degi og við jafnvægi á 14. degi hjá öllum í rannsóknarhóp 1. og 2. og á 10. degi hjá undirhópi sjúklinga í rannsóknarhópi 3. Þessi lyfjahvarfagreining sýndi að 94% þátttakendanna sem fengu meðferð með 300 mg skammti einu sinni á dag náðu meðalþéttni við jafnvægi, á milli 500-2.500 ng/ml [Meðalþéttni posakónazóls við jafnvægi, reiknað sem AUC/skammtabil (24 klst.).]. Þessi útsetning var valin m.t.t. lyfjahvarfa/lyfhrifa posakónazóls mixtúru, dreifu. Þátttakendur sem fengu 300 mg einu sinni á dag náðu meðalþéttni við jafnvægi sem nam 1.500 ng/ml.

Samantekt á rannsóknum á posakónazól mixtúru, dreifu

Ífarandi aspergillosis

Posakónazól mixtúra, dreifa 800 mg/dag skipt niður í skammta var metið til meðferðar á ífarandi aspergillosis hjá sjúklingum með sjúkdóm sem ekki svaraði amfótericíni B (að meðtöldum lípósómformum) eða ítrakónazóli eða hjá sjúklingum sem voru ónæmir fyrir þessum lyfjum í rannsókn á björgunarmeðferð (salvage therapy trial) án samanburðar. Klínískar niðurstöður voru bornar saman við niðurstöður ytri viðmiðunarhóps sem fenginn var úr afturvirkri greiningu á læknaskýrslum. Ytri viðmiðunarhópurinn samanstóð af 86 sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með hefðbundinni meðferð (eins og áður nefnt) aðallega á sama tíma og sama stað og sjúklingarnir sem voru meðhöndlaðir með posakónazóli. Flest af aspergillosis tilvikunum voru talin vera óviðráðanleg fyrir meðferð bæði í posakónazól hópnum (88%) og í ytri viðmiðunarhópnum (79%).

Eins og sýnt er í töflu 3, sást árangursrík svörun (algjör eða nokkur hjöðnun) við lok meðferðar hjá 42% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með posakónazóli samanborið við 26% hjá ytri hópi. Engu að síður var þetta ekki áreiðanleg, slembiröðuð samanburðarrannsókn og verður því að skoða með varúð allan samanburð við ytri viðmiðunarhópinn.

Tafla 3. Heildarvirkni posakónazóls mixtúru, dreifu við lok meðferðar á ífarandi aspergillosis samanborið við ytri viðmiðunarhóp

 

Posakónazól mixtúra,

Ytri viðmiðunarhópur

 

dreifa

 

 

 

Heildarsvörun

45/107 (42%)

 

22/86 (26%)

 

Árangur eftir tegundum

 

 

 

 

Allar sveppafræðilega staðfestar

 

 

 

 

Aspergillus teg.3

34/76

(45%)

19/74

(26%)

A. fumigatus

12/29

(41%)

12/34

(35%)

A. flavus

10/19

(53%)

3/16

(19%)

A. terreus

4/14

(29%)

2/13

(15%)

A. niger

(60%)

(29%)

Fusarium tegundir

Ellefu af 24 sjúklingum með staðfesta eða líklega fusariosis sýkingu voru meðhöndlaðir með góðum árangri með posakónazóli mixtúru, dreifu 800 mg/dag deilt í skammta, í að miðgildi 124 daga og í allt að 212 daga. Af átján sjúklingum sem þoldu ekki eða svöruðu ekki amfótericíni B eða ítrakónazóli, voru sjö sjúklingar flokkaðir sem svarendur.

1 Aðrar minna algengar tegundir eða óþekktar tegundir meðtaldar

Chromoblastomycosis/Mycetoma

Níu af 11 sjúklingum voru meðhöndlaðir með góðum árangri með posakónazóli mixtúru, dreifu 800 mg/dag, deilt í skammta, í að miðgildi 268 daga og í allt að 377 daga. Fimm þessara sjúklinga

voru með chromoblastomycosis vegna Fonsecaea pedrosoi og 4 voru með mycetoma, aðallega vegna

Madurella tegunda.

Coccidioidomycosis

Ellefu af 16 sjúklingum voru meðhöndlaðir með góðum árangri (við lok meðferðar var alger bati eða nokkur hjöðnun á merkjum og einkennum sem voru til staðar við upphafsgildi) með posakónazóli mixtúru, dreifu 800 mg/dag deilt í skammta, í að miðgildi 296 daga og í allt að 460 daga.

Fyrirbyggjandi meðferð við ífarandi sveppasýkingum (Rannsóknir 316 og 1899)

Tvær slembaðar samanburðarrannsóknir á fyrirbyggjandi meðferð voru gerðar hjá sjúklingum í sem voru í mikilli hættu á að fá ífarandi sveppasýkingar.

Rannsókn 316 var slembuð, tvíblind rannsókn á posakónazól mixtúru, dreifu (200 mg þrisvar á dag) með samanburði við flúkónazól hylki (400 mg einu sinni á dag) hjá sjúklingum sem höfðu fengið ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna og voru með hýsilssótt. Aðalendapunktur verkunar var tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar 16 vikum eftir slembival, samkvæmt áliti utanaðkomandi óháðrar, blindaðrar sérfræðinganefndar. Lykilaukaendapunktur var tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar meðan á meðferð stóð (frá fyrsta skammti til síðasta skammts rannsóknarlyfsins + 7 dagar). Meirihluti (377/600, 63% ) sjúklinganna sem tóku þátt í rannsókninni voru með bráða 2. eða 3. gráðu eða langvinna útbreidda (extensive) hýsilssótt (195/600,32,5% ) þegar rannsóknin hófst. Meðallengd meðferðar var 80 dagar hjá þeim sem fengu posakónazól og 77 dagar hjá þeim sem fengu flúkónazól.

Rannsókn 1899 var slembuð rannsókn, blinduð fyrir matsaðilum (evaluator blinded), á posakónazól mixtúru, dreifu (200 mg þrisvar á dag) með samanburði við flúkónazól dreifu (400 mg einu sinni á dag) eða ítrakónazól mixtúru, lausn (200 mg tvisvar á dag) hjá sjúklingum með daufkyrningafæð sem voru á frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð við bráðu kyrningahvítblæði eða mergmisþroska. Aðalendapunktur verkunar varð tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar á meðferðartímanum samkvæmt áliti utanaðkomandi óháðrar, blindaðrar sérfræðinganefndar. Lykilaukaendapunktur var tíðni staðfestrar/líklegrar ífarandi sveppasýkingar 100 dögum eftir slembival. Nýgreining bráðs kyrningahvítblæðis var algengasti undirliggjandi sjúkdómurinn (435/602,72% ). Meðallengd meðferðar var 29 dagar hjá þeim sem fengu posakónazól og 25 dagar hjá þeim sem fengu flúkónazól/ítrakónazól.

Í báðum rannsóknunum á fyrirbyggjandi meðferð var aspergillosis algengasta gegnumbrotssýkingin. Niðurstöður úr báðum rannsóknunum eru í töflum 4 og 5. Tíðni gegnumbrots Aspergillus sýkingar var lægri hjá sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð með posakónazóli miðað við samanburðarhópinn.

Tafla 4. Niðurstöður úr

klínískum rannsóknum

á fyrirbyggjandi

meðferð gegn ífarandi

sveppasýkingum

 

 

 

 

 

Rannsókn

 

Posakónazól mixtúra,

 

Samanburðarlyfa

 

P-gildi

 

 

dreifa

 

 

 

 

Hlutfall (%) sjúklinga með staðfesta/líklega ífarandi sveppasýkingu

 

 

Meðferðartímabilb

 

 

1899d

 

7/304 (2)

 

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

 

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Ákveðið tímabilc

 

 

1899d

 

14/304 (5)

 

33/298 (11)

 

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

 

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = flúkónazól; ITZ = ítrakónazól; POS = posakónazól.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Í rannsókn1899 náði tímabilið frá slembivali til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum; í rannsókn 316 náði tímabilið frá fyrsta skammti til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum.

c:Í rannsókn 1899 náði tímabilið frá slembivali til 100 daga eftir slembival; í rannsókn 316 náði tímabilið frá upphafsdegi rannsóknarinnar til 111 daga eftir upphaf hennar.

d:Allir valdir með slembivali

e:Allir meðhöndlaðir

Tafla 5. Niðurstöður úr

klínískum rannsóknum á fyrirbyggjandi

meðferð gegn ífarandi

sveppasýkingum

 

 

 

 

Rannsókn

 

Posakónazól mixtúra, dreifa

 

Samanburðarlyfa

Hlutfall (%) sjúklinga með staðfesta/líklega ífarandi Apergillosis

 

 

 

 

 

 

Meðferðartímabilb

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

 

Ákveðið tímabilc

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (5)

 

21/299 (7)

FLU = flúkónazól; ITZ = ítrakónazól; POS = posakónazól.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Í rannsókn1899 náði tímabilið frá slembivali til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum; í rannsókn 316 náði tímabilið frá fyrsta skammti til síðasta skammts rannsóknarlyfsins að viðbættum 7 dögum.

c:Í rannsókn 1899 náði tímabilið frá slembivali til 100 daga eftir slembival; í rannsókn 316 náði tímabilið frá upphafsdegi rannsóknarinnar til 111 daga eftir upphaf hennar.

d:Allir valdir með slembivali

e:Allir meðhöndlaðir

Í rannsókn 1899 kom í ljós veruleg lækkun á dánartíðni óháð orsök, posakónazóli í vil

[POS 49/304 (16%) á móti FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Byggt á Kaplan-Meier mati, voru líkur á lifun í allt að 100 daga eftir slembival marktækt meiri hjá þeim sem fengu posakónazól. Sýnt var fram á þennan ávinning varðandi lifun þegar greiningin var gerð með tilliti til dauðsfalla af hvaða orsök sem var (p= 0,0354) og jafnframt dauðsfalla sem tengdust ífarandi sveppasýkingum (p= 0,0209).

Í rannsókn 316 var heildardánartíðni svipuð (POS, 25%; FLU, 28%), samt sem áður var hlutfall dauðsfalla sem tengdust ífarandi sveppasýkingum marktækt lægra hjá POShópnum (4/301) samanborið við FLUhópinn (12/299; P= 0,0413).

Börn

Engin reynsla er af notkun posakónazóls innrennsliþykkni, lausn hjá börnum.

Sextán sjúklingar 8-17 ára fengu meðferð með posakónazól mixtúru, dreifu 800 mg/dag í rannsókn á ífarandi sveppasýkingum. Byggt á fyrirliggjandi upplýsingum um 16 þessara sjúklinga virðist öryggi vera svipað og hjá sjúklingum ≥ 18 ára.

Auk þess fengu tólf sjúklingar 13-17 ára posakónazól mixtúru, dreifu 600 mg/dag sem fyrirbyggjandi meðferð við ífarandi sveppasýkingum (rannsókn 316 og 1899). Öryggi hjá þessum sjúklingum

< 18 ára virðist svipað og öryggi hjá fullorðnum. Byggt á niðurstöðum lyfjahvarfa hjá 10 þessara sjúklinga virðast lyfjahvörf svipuð og hjá sjúklingum ≥ 18 ára.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum yngri en 18 ára.

Mat á hjartalínuriti

Fjöldi tímajafnaðra hjartalínurita, sem voru tekin á 12 klukkustunda tímabili, fengust fyrir og meðan á gjöf posakónazól mixtúru, dreifu stóð (400 mg tvisvar á dag með fituríkum máltíðum) hjá 173 heilbrigðum sjálfboðaliðum, bæði konum og körlum, á aldrinum 18 til 85 ára. Engar klínískt mikilvægar breytingar frá grunnlínu komu fram á meðallengd QTc bils (Fridericia).

5.2 Lyfjahvörf

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Fylgni sást á milli heildarútsetningar fyrir lyfinu deilt með lágmarksheftistyrk (AUC/MIC) og klínískrar útkomu. Marktökuhlutfall (critical ratio) hjá sjúklingum með Aspergillus-sýkingu var ~200. Sérstaklega mikilvægt er að tryggja að hámarksplasmaþéttni náist hjá sjúklingum sem eru sýktir af Aspergillus (sjá kafla 4.2 og 5.2 varðandi ráðlagða skömmtunaráætlun).

Dreifing

Eftir gjöf 300 mg posakónazóls innrennslisþykknis, lausnar á u.þ.b. 90 mínútum var meðal hámarksplasmaþéttni í lok innrennslis 3.280 ng/ml (74% CV). Eftir stakan skammt og endurtekna skammta á ráðlögðu skammtabili (200 300 mg) eru lyfjahvörf posakónazóls í réttu hlutfalli við skammta. Dreifingarrúmmál posakónazóls er 261 l, sem bendir til dreifingar utanæða.

Posakónazól er mikið próteinbundið (>98%), aðallega við albúmín í sermi.

Umbrot

Engin aðalumbrotsefni posakónazóls eru í blóðrásinni. Af umbrotsefnum í blóðrásinni er meirihlutinn glúkúróníðtengingar posakónazóls og aðeins minni háttar magn oxaðra (CYP450 miðluð) umbrotsefna greindust. Umbrotsefni sem skildust út með þvagi og hægðum voru u.þ.b. 17% af gefnum geislamerktum skammti posakónazóls mixtúru, dreifu.

Brotthvarf

Eftir gjöf 300 mg af posakónazóli innrennslisþykkni, lausn er brotthvarf posakónazóls hægt, með meðalhelmingunartímann (t½) 27 klst. og meðalúthreinsun 7,3 l/klst. Eftir gjöf 14C-posakónazóls sem mixtúru, dreifu, fannst geislavirkni aðallega í hægðum (77% af geislamerktum skammti) þar sem meirihlutinn var móðurefnið (66% af geislamerktum skammti). Nýrnaúthreinsun er minni háttar brotthvarfsleið og skilst 14% af geislamerktum skammti út í þvagi (< 0,2% af geislavirkum skammti er móðurefnið). Jafnvægisþéttni í plasma næst eftir 6 daga með 300 mg skammti (einu sinni á dag eftir hleðsluskammt tvisvar sinnum á 1. degi).

Aukningin á plasmaþéttni posakónazóls í kjölfar gjafar á einum skammti af posakónazóli innrennslisþykkni, lausn nam meiru en það sem telst vera í réttu hlutfalli við skammt á skammtabilinu 50-200 mg, til samanburðar þá var aukningin í réttu hlutfalli við skammt á skammtabilinu 200-

300 mg.

Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum

Börn (< 18 ára)

Engin reynsla er af notkun posakónazóls innrennslisþykknis, lausnar hjá börnum (sjá kafla 4.2 og 5.3).

Kyn

Lyfjahvörf posakónazóls innrennslisþykknis, lausnar eru sambærileg hjá körlum og konum.

Aldraðir

Lyfjahvörf posakónazóls innrennslisþykknis, lausnar eru sambærileg hjá ungum og öldruðum einstaklingum. Enginn heildarmunur var á öryggi hjá öldruðum sjúklingum og yngi sjúklingum, þess vegna er ekki ráðlagt að breyta skömmtum hjá öldruðum sjúklingum.

Kynþáttur

Upplýsingar um notkun posakónazól innrennslisþykknis, lausnar hjá mismunandi kynþáttum eru ófullnægjandi.

Smávægileg minnkun (16%) á AUC og Cmax fyrir posakónazól varð hjá blökkumönnum samanborið við hvíta einstaklinga. Öryggissnið posakónazóls var svipað hjá blökkumönnum og hvítum einstaklingum.

Þyngd

Lyfjahvarfalíkön með töflu til inntöku benda til þess að útsetning fyrir posakónazóli kunni að vera minni hjá sjúklingum sem eru þyngri en 120 kg. Þess vegna er ráðlagt að fylgjast náið með sjúklingum sem eru þyngri en 120 kg með tilliti til gegnumbrots sveppasýkinga. Sjúklingar með lága líkamsþyngd (<60 kg) eru líklegri til að mælast með hærri plasmaþéttni posakónazóls og ætti að fylgjast náið með þeim með tilliti til aukaverkana.

Skert nýrnastarfsemi

Eftir gjöf staks skammts af posakónazól mixtúru, dreifu, hafði væg og miðlungsmikil skerðing á nýrnastarfsemi (fjöldi=18, kreatínínúthreinsun ≥ 20 ml/mín./1,73 m2) engin áhrif á lyfjahvörf posakónazóls. Þess vegna er ekki þörf á að breyta skammti. Hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (fjöldi=6, kreatínínúthreinsun < 20 ml/mín./1,73 m2), var AUC fyrir posakónazól mjög breytilegt [> 96% CV (fráviksstuðull (coefficient of variance))] samanborið við aðra nýrnahópa

[< 40% CV]. Þar sem brotthvarf posakónazóls um nýru er óverulegt er hins vegar ekki búist við að veruleg skerðing á nýrnastarfsemi hafi áhrif á lyfjahvörf posakónazóls og engin breyting á skammti er ráðlögð. Posakónazól skilst ekki út með blóðskilun. Vegna breytileika á útsetningu á að fylgjast náið með sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi m.t.t. gegnumbrots sveppasýkinga (sjá kafla 4.2).

Svipaðar ráðleggingar eiga við um posakónazól innrennslisþykkni, lausn. Hins vegar hefur engin sértæk rannsókn verið gerð með posakónazól innrennslisþykkni, lausn.

Skert lifrarstarfsemi

Eftir gjöf staks 400 mg skammts af posakónazóli mixtúru, dreifu hjá sjúklingum með væga (Child- Pugh Class A), miðlungsmikla (Child-Pugh Class B) eða verulega (Child-Pugh Class C) skerta lifrarstarfsemi (sex í hverjum hópi) var meðalgildi AUC 1,3 til 1,6falt hærra miðað við sambærilegan samanburðarhóp einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Þéttni óbundins lyfs var ekki mæld og ekki er hægt að útiloka að aukning á útsetningu fyrir óbundnu posakónazóli sé meiri en sú 60% aukning sem sést hefur á heildar AUC. Helmingunartími brotthvarfs (t1/2) lengdist frá u.þ.b. 27 klst. til allt að ~43 klst. hjá hvorum hóp fyrir sig. Ekki er mælt með að breyta skömmtum hjá sjúklingum með væga til verulega skerta lifrarstarfsemi en gæta skal varúðar vegna mögulegrar aukinnar á útsetningu í plasma.

Svipaðar ráðleggingar eiga við um posakónazól innrennslisþykkni, lausn. Hins vegar hefur engin sértæk rannsókn verið gerð með posakónazól innrennslisþykkni, lausn.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Eins og þegar önnur azólsveppalyf eiga í hlut sáust áhrif sem tengjast hömlun á myndun sterahormóna í rannsóknum á eiturverkunum posakónazóls eftir endurtekna skammta. Bælandi áhrif á nýrnahettur komu fram í rannsóknum á eiturverkunum á rottur og hunda við útsetningu sem var jafnmikil eða meiri en næst við meðferðarskammta hjá mönnum.

Uppsöfnun fosfólípíða í taugum kom fram hjá hundum sem fengu skammt í 3 mánuði við minni altæka útsetningu en næst við meðferðarskammta hjá mönnum. Þessi niðurstaða sást ekki hjá öpum sem fengu skammta í eitt ár. Í tólf mánaða rannsókn á eiturverkunum á taugar hjá hundum og öpum, komu ekki fram áhrif á starfsemi mið- og úttaugakerfis við altæka útsetningu sem var meiri en sú sem næst við meðferð.

Uppsöfnun fosfólípíða í lungum sem leiddi til útvíkkunar og teppu í lungnablöðrum kom fram í rannsókn á rottum sem stóð yfir í tvö ár. Þessar niðurstöður benda ekki endilega til mögulegra breytinga á starfsemi hjá mönnum.

Engin áhrif á hjartlínurit, þ.m.t. QT- og QTcbilum, sáust í lyfjafræðilegri rannsókn á öryggi eftir endurtekna skammta hjá öpum við hámarksplasmaþéttni sem er 8,9falt meiri en þéttni sem næst við meðferðarskammta hjá mönnum eftir 300 mg innrennsli í bláæð. Hjartaómmynd sýndi engar vísbendingar um vantemprun á hjartastarfsemi í lyfjafræðilegri rannsókn á öryggi eftir endurtekna skammta hjá rottum við altæka útsetningu sem var 2,2falt meiri en næst við meðferð. Hækkun á

slagbilsþrýstingi og slagæðablóðþrýstingi (allt að 29 mm Hg) sást hjá rottum og öpum við altæka útsetningu sem var 2,2falt og 8,9falt hærri, talið í sömu röð, en næst við meðferðarskammta hjá mönnum.

Í rannsókn á endurteknum skömmtum hjá apa sem stóð yfir í 1 mánuð sást segamyndun/segarek í lunga sem ekki var skammtaháð. Klínísk þýðing þessarar niðurstöðu er óþekkt.

Rannsóknir á æxlun, burðarmáls- og eftirburðarþroska voru gerðar á rottum. Við útsetningu, sem var lægri en næst við meðferðarskammta hjá mönnum, olli posakónazól breytingum á beinagrind og vansköpun, erfiðri fæðingu, lengri meðgöngu, minnkun á meðalfjölda afkvæma í goti og minni lífvænleika eftir fæðingu. Hjá kanínum hafði posakónazól eiturverkanir á fóstur við útsetningu sem er meiri en næst við meðferðarskammta. Eins og við á um önnur azólsveppalyf var talið að þessi áhrif á æxlun hafi verið vegna meðferðartengdra áhrifa á steramyndun.

Posakónazól hafði ekki eiturverkanir á erfðaefni í in vitro og in vivo rannsóknum. Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum bentu ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn.

Í forklínískri rannsókn með gjöf posakónazóls í bláæð hjá mjög ungum hundum (gefið frá 2-8 vikna aldri) kom fram aukin á tíðni stækkunar á heilahólfi hjá meðhöndluðum dýrum miðað við samanburðarhóp. Eftir 5 mánaða meðferðarhlé var enginn munur á tíðni stækkunar á heilahólfi hjá samanburðarhópi miðað við meðhöndluð dýr. Enginn afbrigðileiki varðandi taugakerfi, hegðun eða þroska hjá hundunum kom fram tengt þessari niðurstöðu og svipaðar niðurstöður varðandi heila sáust ekki við gjöf posakónazóls til inntöku hjá ungum hundum (4 daga til 9 mánaða). Klínísk þýðing þessara niðurstaðna er óþekkt, þess vegna er notkun posakónazóls innrennslisþykknis, lausnar hjá sjúklingum undir 18 ára aldri ekki ráðlögð (sjá kafla 4.2).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Betadex súlfóbútýl eter natríum (SBECD)

Tvínatríumedetat

Saltsýra [til að stilla pH]

Natríumhýdroxíð [til að stilla pH]

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Noxafil má ekki þynna með:

Ringer laktat lausn

5% glúkósa með Ringer laktat lausn

4,2% natríumbíkarbonati

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

3 ár

Til að koma í veg fyrir örverumengun á að nota lyfið strax eftir blöndun. Ef lausnin er ekki notuð strax má geyma lausnina í kæli við 2°C til 8°C í 24 klst. Þetta lyf er eingöngu einnota.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli við 2°C-8°C.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hettuglas úr gleri af gerð I, lokað með brómóbútýl gúmmítappa og álinnsigli, sem inniheldur 16,7 ml af lausn.

Pakkningastærð: 1 hettuglas

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Leiðbeiningar um gjöf Noxafil innrennslisþykknis, lausnar

Takið Noxafil hettuglasið úr ísskáp og látið ná stofuhita.

Flytjið undir smitgát 16,7 ml af posakónazóli í innrennslispoka (eða flösku) sem inniheldur lausn, sem er samrýmanleg lyfinu (sjá lista yfir lyf hér fyrir neðan) með rúmmáli á bilinu

150 ml til 283 ml, allt eftir því hver lokaþéttnin á að vera (ekki minni en 1 mg/ml og ekki meiri en 2 mg/ml).

Gefið með hægu innrennsli á u.þ.b. 90 mínútum um miðlæga bláæðalínu, þ.m.t miðlægan bláæðalegg eða miðlægan legg með ísetningu í útlæga bláæð. Ekki má gefa Noxafil innrennslisþykkni, lausn með inndælingu (bolus).

Ef miðlægur bláæðaleggur er ekki tiltækur má gefa stakt innrennsli um útlægan bláæðalegg með rúmmáli sem gefur um það bil 2 mg/ml þynningu. Þegar lyfið er gefið um útlægan bláæðalegg skal gefa lyfið á u.þ.b. 30 mínútum.

ATH: Í klínískum rannsóknum komu fram aukaverkanir á innrennslisstað eftir endurteknar gjafir um sömu útlægu bláæðina (sjá kafla 4.8).

Noxafil er eingöngu einnota.

Eftirtalin lyf má gefa á sama tíma í gegnum sömu innrennslisslöngu í bláæð (eða holnál) og Noxafil innrennslisþykkni, lausn:

Amíkacín sulfat

Caspofungin

Cíprófloxacín

Daptómycín

Dóbútamín hýdróklóríð

Famótidín

Filgrastim

Gentamícín sulfat

Hýdrómorfón hýdróklóríð

Levofloxacín

Lórazepam

Meropenem

Micafungín

Morfín súlfat

Norepinefrín bítartrat

Natríumklóríð

Vancomycín hýdróklóríð

Önnur lyf en þau sem talin eru upp í töflunni hér að framan má ekki gefa samtímis Noxafil um sömu innrennslislöngu (eða holnál).

Noxafil innrennslisþykkni, lausn skal skoða fyrir gjöf lyfsins m.t.t. agna. Noxafil lausnin á að vera litlaus til fölgul. Litamismunur á þessu bili hefur ekki áhrif á gæði lyfsins.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Noxafil má ekki þynna með:

Ringer laktat lausn

5 % glúkósa með Ringer laktat lausn

4.2 % natríumbíkarbonati

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru hér fyrir neðan:

5% glúkósa í vatni

0,9% natríumklóríð

0,45% natríumklóríð

5% glúkósa og 0,45% natríumklóríð

5% glúkósa og 0,9% natríumklóríð

5% glúkósa og 20 mEq KCl

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/320/004

1 hettuglas

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25. október 2005

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 25. október 2010.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf