Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsOcaliva
ATC-kóðiA05AA04
Efniobeticholic acid
FramleiðandiIntercept Pharma Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

OCALIVA 5 mg filmuhúðaðar töflur

OCALIVA 10 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

OCALIVA 5 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 5 mg af obetikólínsýru.

OCALIVA 10 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 10 mg af obetikólínsýru.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla)

OCALIVA 5 mg filmuhúðaðar töflur

Gul, 8 mm kringlótt tafla merkt með „INT“ á annarri hliðinni og „5“ á hinni hliðinni.

OCALIVA 10 mg filmuhúðaðar töflur

Gul, 7,6 mm X 7,4 mm þríhyrnd tafla merkt með „INT“ á annarri hliðinni og „10“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

OCALIVA er ætlað til meðferðar við frumkominni gallrásarbólgu (einnig þekkt sem frumkomin gallskorpulifur) í samsettri meðferð með ursodeoxýkólínsýru (UDCA) hjá fullorðnum sem sýna ófullnægjandi svörun við UDCA, eða sem einlyfjameðferð hjá fullorðnum sem ekki þola UDCA.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Upphafsskammturinn er 5 mg einu sinni á dag.

Byggt á þolmati eftir 6 mánuði skal auka skammtinn í 10 mg einu sinni á dag til að ná ákjósanlegri svörun.

Ekki er þörf á aðlögun skammta af UDCA sem gefið er samhliða hjá sjúklingum sem fá obetikólínsýru.

Meðhöndlun og skammtaaðlögun vegna alvarlegs kláða

Áætlanir um meðhöndlun felast meðal annars í því að bæta við resínum sem binda gallsýrur eða andhistamínum.

Hjá sjúklingum sem fá alvarlegt óþol vegna kláða skal íhuga eitt af eftirfarandi:

Að minnka skammtinn af obetikólínsýru í:

-5 mg annan hvern dag, hjá sjúklingum sem þola ekki 5 mg einu sinni á dag

-5 mg einu sinni á dag, hjá sjúklingum sem þola ekki 10 mg einu sinni á dag

Að gera tímabundið hlé á notkun obetikólínsýru í allt að 2 vikur og hefja hana svo á ný með minni skammti.

Að halda áfram að auka skammtinn upp í 10 mg einu sinni á dag, samkvæmt þoli sjúklingsins, til að ná ákjósanlegri svörun.

Íhuga að hætta meðferð með obetikólínsýru hjá sjúklingum sem halda áfram að finna fyrir þrálátum óþolandi kláða.

Sérstakir sjúklingahópar Aldraðir (≥ 65 ára)

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um aldraða sjúklinga. Ekki þarf að aðlaga skammtastærðir fyrir aldraða sjúklinga (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi og engin gögn eru til um alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Ekki þarf að aðlaga skammtastærðir fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Ráðlagður upphafsskammtur fyrir miðlungsmikla (Child-Pugh flokkur B) og alvarlega (Child-Pugh flokkur C) skerta lifrarstarfsemi er 5 mg einu sinni í viku. Hafi fullnægjandi lækkun á alkalískum fosfatasa og/eða heildargildi gallrauða ekki náðst eftir 3 mánaða meðferð með OCALIVA 5 mg einu sinni í viku, og sjúklingurinn þolir lyfið, skal auka skammtinn af OCALIVA í 5 mg tvisvar í viku (með að minnsta kosti þriggja daga millibili) og síðan í 10 mg tvisvar í viku (með að minnsta kosti þriggja daga millibili), eftir svörun og þoli. Engrar skammtaaðlögunar er þörf hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A), (sjá kafla 4.4. og 5.2).

Börn

Notkun obetikólínsýru á ekki við hjá börnum í meðferð við frumkominni gallrásarbólgu (e. primary biliary cholangitis, PBC).

Lyfjagjöf

Taka skal töfluna inn með eða án matar.

Sjúklingar sem taka resín sem binda gallsýrur eiga að fá obetikólínsýru a.m.k. 4-6 klst. áður eða 4-6 klst. eftir að gallsýrubindandi resínið er tekið, eða með sem lengsta mögulega millibili (sjá kafla 4.5).

4.3Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Alger gallteppa.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Aukaverkanir tengdar lifur

Hækkuð gildi alanínamínótransferasa (ALT) og aspartatamínótransferasa (AST) hafa komið fram hjá sjúklingum sem taka obetikólínsýru. Einnig hafa komið fram klínísk einkenni lifrarbilunar (e. hepatic decompensation). Þessar aukaverkanir hafa jafnvel komið fram á fyrsta mánuði meðferðar.

Aukaverkanir tengdar lifur hafa fyrst og fremst komið fram við skammta sem eru stærri en ráðlagði hámarksskammturinn 10 mg einu sinni á dag (sjá kafla 4.9). Fylgjast skal með sjúklingum meðan á meðferð með OCALIVA stendur með tilliti til hækkana á lífefnafræðilegum lifrarprófum og þróunar aukaverkana sem tengjast lifur. Aðlaga þarf skammtinn fyrir sjúklinga með miðlungsmikla

(Child-Pugh flokkur B) eða alvarlega (Child-Pugh flokkur C) skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Alvarlegur kláði

Tilkynnt var um alvarlegan kláða hjá 23 % sjúklinga í meðferðararminum sem fékk OCALIVA 10 mg á dag, 19 % sjúklinga í arminum sem fékk aðlagaða skammta af OCALIVA og hjá 7 % sjúklinga í arminum sem fékk lyfleysu. Miðgildi tíma þar til alvarlegur kláði kom fram var 11 dagar hjá sjúklingum í arminum sem fékk 10 mg af OCALIVA, 158 dagar hjá sjúklingum í arminum sem fékk aðlagaða skammta af OCALIVA og 75 dagar hjá sjúklingum í arminum sem fékk lyfleysu. Áætlanir um viðbrögð felast meðal annars í því að bæta við gallsýrubindandi resínum eða andhistamínum, skammtaminnkun, draga úr tíðni gjafa og/eða gera tímabundið skammtahlé (sjá kafla 4.2 og 4.8).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyf sem verða fyrir áhrifum af obetikólínsýru

Warfarín

INR-gildi (e. International normalized ratio) lækkar í kjölfar samhliða gjafar warfaríns og obetikólínsýru. Nauðsynlegt er að fylgjast með INR-gildi og aðlaga skammtinn af warfaríni eftir þörfum til að viðhalda því INR-bili sem óskað er þegar obeticholicsýra og warfarín eru gefin samhliða.

Milliverkanir við CYP1A2-lyf með þröngt lækningalegt bil

Obetikólínsýra getur aukið útsetningu fyrir lyfjum sem eru CYP1A2-hvarfefni við samhliða gjöf. Mælt er með eftirliti með CYP1A2-hvarfefnum með þröngt lækningalegt bil (t.d. teófyllíni og tízanídíni).

Lyf sem hafa áhrif á obetikólínsýru

Gallsýrubindandi resín

Gallsýrubindandi resín, svo sem kólestýramín, kólestípól eða kólesevelam frásogast og draga úr upptöku gallsýra og kunna að draga úr verkun obetikólínsýru. Þegar gallsýrubindandi resín eru gefin samhliða skal taka obetikólínsýru a.m.k. 4-6 klst. áður eða 4-6 klst. eftir að gallsýrubindandi resín er tekið, eða með sem lengstu mögulegu millibili.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun obetikólínsýru á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Til öryggis ætti að forðast notkun obetikólínsýru á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort obetikólínsýra skilst út í brjóstamjólk. Byggt á dýrarannsóknum og áætlaðri líflyfjafræði, er ekki búist við að obetikólínsýra hafi áhrif á brjóstagjöf eða vöxt eða þroska brjóstmylkings. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með obetikólínsýru (sjá kafla 5.3).

Frjósemi

Engin upplýsingar liggja fyrir um áhrif á frjósemi hjá mönnum. Dýrarannsóknir benda ekki til beinna eða óbeinna áhrifa á frjósemi eða æxlun (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Obetikólínsýra hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá voru kláði (63 %) og þreyta (22 %). Aukaverkanir sem leiddu til þess að hætta þurfti meðferð voru 1 % í OCALIVA-skammtaaðlögunararminum og 11 % í arminum sem fékk 10 mg af OCALIVA. Algengasta aukaverkunin sem leiddi til þess að meðferð var hætt var kláði. Meirihluti kláðatilvikanna kom fram á fyrsta mánuði meðferðar og kláðinn rénaði yfirleitt með tímanum við áframhaldandi skömmtun.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflunni hér að neðan eru taldar upp aukaverkanir af OCALIVA sem greint var frá í III. stigs klínískri rannsókn, aukaverkanirnar eru flokkaðar samkvæmt MedDRA-flokkun eftir líffærum og tíðni. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar

(≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1. Tíðni aukaverkana hjá sjúklingum með frumkomna gallrásarbólgu*

Flokkun eftir líffærum

Mjög algengar

Algengar

Innkirtlar

 

Óeðlileg starfsemi skjaldkirtils

Taugakerfi

 

Sundl

Hjarta

 

Hjartsláttarónot

Öndunarfæri, brjósthol og

 

Verkur í munni og koki

miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Verkur og óþægindi í

Hægðatregða

 

kviðarholi

 

Húð og undirhúð

Kláði

Exem, útbrot

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Liðverkir

Almennar aukaverkanir og

Þreyta

Bjúgur í útlimum, hiti

aukaverkanir á íkomustað

 

 

* Aukaverkanir eru skilgreindar sem tilvik sem koma fyrir í tíðninni 5 % eða hærri hjá sjúklingum í meðferðararminum sem fékk obetikólínsýru og í tíðninni 1 % eða hærri hjá lyfleysuarminum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Kláði

Við skráningu í III. stigs rannsóknina höfðu um það bil 60 % sjúklinga sögu um kláða. Kláði sem tengdist meðferðinni kom yfirleitt fram í fyrsta mánuðinum eftir að meðferð var hafin.

Í samanburði við sjúklinga sem byrjuðu á 10 mg einu sinni á dag í OCALIVA 10 mg-arminum, voru sjúklingar í OCALIVA-skammtaaðlögunararminum með lægri kláðatíðni (annars vegar 70 % og hins vegar 56 %) og lægri tíðni hvað varðar meðferðarstöðvun vegna kláða (annars vegar 10 % og hins vegar 1 %).

Hlutfall sjúklinga sem þurfti inngrip (þ.e. skammtaaðlögun, meðferðarhlé eða gjöf andhistamína eða gallsýrubindandi resína) var 41 % í OCALIVA 10 mg-arminum, 34 % í OCALIVA- skammtaaðlögunararminum og 19 % í lyfleysuarminum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stærsti staki skammturinn af obetikólínsýru sem gefinn hefur verið heilbrigðum sjálfboðaliðum er 500 mg skammtur. Endurteknir 250 mg skammtar hafa verið gefnir í 12 daga samfleytt og sumir þátttakendur fengu við það kláða og hækkanir á gildum transamínasa í lifur sem gengu til baka. Hjá sjúklingum með frumkomna gallskorpulifur sem fengu 25 mg af OCALIVA einu sinni á dag (sem er 2,5 faldur ráðlagður hámarksskammtur) eða 50 mg einu sinni á dag (sem er 5 faldur ráðlagður hámarksskammtur), var greint frá skammtaháðri aukningu á tíðni aukaverkana tengdum lifur (t.d. skinuholsvökvi, endurkoma frumkominnar gallrásarbólgu, nýtt tilvik gulu) og hækkunum á gildum transamínasa og gallrauða (allt að meira en 3-föld efri viðmiðunarmörk [ULN]). Í tilviki ofskömmtunar skal fylgjast náið með sjúklingum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Gallsýrulyf, ATC-flokkur: A05AA04

Verkunarháttur

Obetikólínsýra er sértækur og öflugur örvi fyrir farnesóíð X-viðtaka (FXR), sem er kjarnaviðtaki tjáður í miklu magni í lifur og þörmum. FXR er talinn gegna stóru hlutverki í stillingu gallsýra og ferlum við bólgumyndun, bandvefsmyndun og efnaskipti. Virkjun á FXR dregur úr þéttni gallsýra innan lifrarfrumna með því að bæla nýmyndun, de novo, úr kólesteróli, en einnig með því að auka flutning gallsýra út úr lifrarfrumunum. Þessi verkunarháttur takmarkar heildarmagn gallsýrunnar í blóðrásinni á sama tíma og gallflæði er aukið (e. choleresis) og minnkar þannig útsetningu gallsýru í lifrinni.

Verkun og öryggi

Í III. stigs, slembiraðaðri, tvíblindri, 12 mánaða samanburðarrannsókn með lyfleysu á samhliða hópum (POISE) var lagt mat á öryggi og verkun OCALIVA hjá 216 sjúklingum með frumkomna gallskorpulifur sem tóku UDCA í að minnsta kosti 12 mánuði (stöðugur skammtur í ≥ 3 mánuði) eða þoldu ekki UDCA og fengu ekki UDCA í ≥ 3 mánuði. Sjúklingar voru teknir með í rannsóknina ef alkalískur fosfatasi (ALP) var meiri en eða jafnt og 1,67 föld efri viðmiðunarmörk (ULN) og/eða ef heildargildi gallrauða var meira en 1 × ULN en minna en 2 x ULN. Sjúklingum var slembiraðað (1:1:1) til að fá lyfleysu, OCALIVA 10 mg eða OCALIVA-aðlögunarskammt (5 mg sem aukinn var í 10 mg eftir 6 mánuði með tilliti til svörunar/þols) einu sinni á dag. Meirihluti (93 %) sjúklinga fengu meðferð í samsetningu með UDCA og fáeinir sjúklingar (7 %) sem þoldu ekki UDCA fengu lyfleysu, OCALIVA (10 mg) eða OCALIVA-aðlögunarskammt (5 mg til 10 mg) sem einlyfjameðferð. Alkalískur fosfatasi og heildargildi gallrauða voru metin sem flokkunarbreytur í sameiginlega aðalendapunktinum, og einnig sem samfelldar breytur með tímanum.

Rannsóknarþýðið var aðallega kvenkyns (91 %) og hvítir (94 %). Meðalaldurinn var 56 ár og meginhluti sjúklinganna var yngri en 65 ára. Meðaltal upphafsgilda alkalísks fosfatasa var á bilinu 316 e./l til 327 e./l. Meðaltal heildargilda gallrauða í upphafi var á bilinu 10 μmól/l til 12 μmól/l hjá öllum meðferðarörmum, með 92 % sjúklinga innan eðlilegra marka.

Samanborið við lyfleysu, leiddi meðferð með OCALIVA 10 mg eða OCALIVA aðlögunarskammti (5 mg til 10 mg) til klínískt og tölfræðilega marktækrar aukningar (p < 0,0001), á þeim fjölda sjúklinga sem náði sameiginlega aðalendapunktinum á öllum tímapunktum rannsóknarinnar (sjá töflu 2). Svörun kom fram strax eftir 2 vikur og var skammtaháð (OCALIVA 5 mg samanborið við 10 mg eftir 6 mánuði, p = 0,0358).

Tafla 2. Hlutfall sjúklinga með frumkomna gallskorpulifur sem náði sameiginlega aðalendapunktinuma eftir 6 mánuði og eftir 12 mánuði með eða án UDCAb

 

 

 

 

 

OCALIVA

OCALIVA

Lyfleysa

 

10 mgc

Títrunc

 

(N = 73)

(N = 70)

(N = 73)

Mánuður 6

 

 

 

 

 

 

 

Svarendur, n (%)

37 (51)

24 (34)

5 (7)

 

Samsvarandi 95 %

39 %, 62 %

23 %, 45 %

1 %, 13 %

öryggisbil

 

 

 

p-gildid

< 0,0001

< 0,0001

Á ekki við

Mánuður 12

 

 

 

 

 

 

 

Svarendur, n (%)

35 (48)

32 (46)

7 (10)

 

Samsvarandi 95 %

36 %, 60 %

34 %, 58 %

4 %, 19 %

öryggisbil

 

 

 

p-gildid

< 0,0001

< 0,0001

Á ekki við

 

Þættir aðalendapunktse

 

Alkalískur fosfatasi lægri

 

 

 

en 1,67-föld efri

40 (55)

33 (47)

12 (16)

viðmiðunarmörk, n (%)

 

 

 

Lækkun á alkalískum

 

 

 

fosfatasa sem nam að

57 (78)

54 (77)

21 (29)

minnsta kosti 15 %, n (%)

 

 

 

Heildargildi gallrauða

 

 

 

minna en eða jafnt og 1-

60 (82)

62 (89)

57 (78)

föld efri viðmiðunarmörkf,

n (%)

 

 

 

aHlutfall þátttakenda sem náði svörun, skilgreint sem alkalískur fosfatasi lægri en 1,67-föld efri viðmiðunarmörk, heildargildi gallrauða innan eðlilegra marka og lækkun á alkalískum fosfatasa sem nam að minnsta kosti 15 %. Gildi sem vantaði voru talin sem engin svörun. Notast var við Fisher- nákvæmnispróf til að reikna út 95 % öryggisbilið.

bÍ rannsókninni voru 16 sjúklingar (7 %) sem fengu ekki UDCA samhliða vegna óþols fyrir lyfinu: 6 sjúklingar (8 %) í arminum sem fékk 10 mg af OCALIVA, 5 sjúklingar (7 %) í arminum sem fékk aðlagaða skammta af OCALIVA og 5 sjúklingar (7 %) í lyfleysuarminum.

cSjúklingum var slembiraðað (1:1:1) til að fá OCALIVA 10 mg einu sinni á dag út allt 12 mánaða tímabil rannsóknarinnar eða OCALIVA-skammtaaðlögun (5 mg einu sinni á dag fyrstu 6 mánuðina, með möguleika á að auka skammtinn í 10 mg einu sinni á dag síðustu 6 mánuðina, ef sjúklingurinn þoldi OCALIVA en var með gildi alkalísks fosfatasa 1,67-föld efri viðmiðunarmörk eða hærri, og/eða heildargildi gallrauða yfir efri viðmiðunarmörkum eða minna en 15 % lækkun á alkalískum fosfatasa) eða lyfleysu.

dArmar sem fengu OCALIVA-skammtaaðlögun og OCALIVA 10 mg í samanburði við arm sem fékk

lyfleysu. P-gildi eru fengin með því að nota almennt Cochran-Mantel-Haenszel tengslapróf (e. Cochran-Mantel-Haenszel General Association test) sem var lagskipt eftir UDCA-óþoli og gildum alkalísks fosfatasa sem voru hærri en 3-föld efri viðmiðunarmörk og/eða gildum aspartatamínótransferasa sem voru hærri en 2-föld efri viðmiðunarmörk og/eða heildargildi gallrauða yfir efri viðmiðunarmörkum fyrir meðferð.

e Tíðni svörunar var reiknuð út frá greiningu tilfellis sem fylgst var með (e. observed case analysis) (þ.e. [n = svarandi sem fylgst var með]/[N = þýði sem áætlað var að meðhöndla]); hlutfall sjúklinga með gildi í 12. mánuði er 86 % í arminum sem fékk 10 mg af OCALIVA, 91 % í arminum sem fékk aðlagaða skammta af OCALIVA og 96 % í lyfleysuarminum.

f Meðaltal heildargilda gallrauða við upphafi var 0,65 mg/dl og reyndist innan eðlilegra marka (þ.e. minna en eða jafnt og efri viðmiðunarmörk) hjá 92 % sjúklinga sem tóku þátt.

Meðallækkun á alkalískum fosfatasa

Lækkun á meðalgildum alkalísks fosfatasa sáust fljótlega, jafnvel strax í 2. viku, og héldust út 12. mánuð hjá sjúklingum sem fengu sama skammtinn í 12 mánuði. Frekari lækkanir á alkalískum fosfatasa komu fram í 12. mánuði hjá meirihluta sjúklinganna sem fengu aðlagaða skammta af

OCALIVA þar sem skammtur var aukinn úr 5 mg af OCALIVA einu sinni á dag í 10 mg einu sinni á dag.

Meðallækkun á gammaglútamýltransferasa

Meðallækkun (95 % öryggisbil) á gammaglútamýltransferasa (GGT) var 178 (137, 219) e./l í hópnum sem fékk 10 mg af OCALIVA, 138 (102, 174) ein./l í OCALIVA-skammtaaðlögunararminum og 8 (- 48, 32) e./l í lyfleysuarminum.

Einlyfjameðferð

Fimmtíu og einn sjúklingur með frumkomna gallrásarbólgu og alkalískan fosfatasa sem var 1,67-föld efri mörk eðlilegra gilda eða hærri og/eða heildagildi gallrauða hærra en efri mörk eðlilegra gilda í upphafi, var metinn með hliðsjón af lífefnafræðilegri svörun við OCALIVA í einlyfjameðferð

(24 sjúklingar fengu 10 mg af OCALIVA einu sinni á dag og 27 sjúklingar fengu lyfleysu), í samantektargreiningu gagna annars vegar úr slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 12 mánuði og hins vegar úr slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 3 mánuði. Eftir 3 mánuði náðu 9 (38 %) sjúklingar í meðferð með OCALIVA svörun í samsetta endapunktinum samanborið við 1 (4 %) sjúkling sem fékk meðferð með lyfleysu. Meðallækkunin (95 % öryggisbil) á alkalískum fosfatasa hjá sjúklingum í meðferð með OCALIVA var 246 (165, 327) ein./l samanborið við hækkun sem nam 17 (-7, 42) ein./l hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á obetikólínsýru hjá öllum undirhópum barna við frumkominni gallrásarbólgu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi með svokölluðu „skilyrtu samþykki“. Það þýðir að beðið er eftir frekari gögnum um lyfið. Lyfjastofnun Evrópu metur nýjar upplýsingar um lyfið að minnsta kosti árlega og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Obetikólínsýra frásogast með hámarksþéttni í plasma (Cmax) sem kemur fram eftir um það bil

2 klukkustundir (tmax) að miðgildi. Heildarfrásog obetikólínsýru breytist ekki þó lyfið sé tekið með mat.

Dreifing

Prótínbinding obetikólínsýru og samtengdra umbrotsefna (conjugates) hennar í plasma hjá mönnum er yfir 99 %. Dreifingarúmmál obetikólínsýru er 618 l. Dreifingarrúmmál tárín- eða glýsíntengdrar obetikólínsýru hefur ekki verið ákvarðað.

Umbrot

Obetikólínsýra tengist glýsíni eða táríni í lifrinni og seytist út í gall. Þessi glýsín- og tárínumbrotsefni obetikólínsýru frásogast í smáþörmunum og eru endurupptekin í garna-lifrarhringrás. Örverur í þörmunum geta aftengt þessi umbrotsefni í dausgörn og ristli sem veldur ummyndun í obetikólínsýru, sem er svo endurupptekin eða skilin út með hægðum, sem er helsta brotthvarfsleiðin.

Eftir daglega gjöf obetikólínsýru söfnuðust upp glýsín- og tárínumbrotsefni obetikólínsýru sem eru með svipaða lyfjafræðilega virkni in vitro og óbreytta lyfið. Hlutföll umbrotsefnis/óbreytts lyfs eru

13,8 fyrir glýsíntengt- og 12,3 fyrir táríntengt umbrotsefni obetikólínsýru eftir daglega gjöf. Til viðbótar myndast 3-glúkúróníð sem þriðja umbrotsefni obetikólínsýru en það er talið hafa litla lyfjafræðilega virkni.

Brotthvarf

Eftir gjöf á geislamerktri obetikólínsýru skiljast meira en 87 % lyfsins út með hægðum. Útskilnaður með þvagi er undir 3 %.

Tengsl skammta og tíma

Eftir gjöf endurtekinna 5, 10 og 25 mg skammta einu sinni á dag í 14 daga kom í ljós að altæk útsetning fyrir obetikólínsýru jókst í réttu hlutfalli við skammta. Útsetning fyrir glýkóobetikólínsýru og táróobetikólínsýru, sem og heildar obetikólínsýru jókst meira en í réttu hlutfalli við skammta.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar um lyfjahvörf liggja fyrir hjá öldruðum sjúklingum (≥ 65 ára). Þýðisgreining á lyfjahvörfum, sem þróuð var út frá gögnum um sjúklinga allt að 65 ára, benti til þess að aldur ætti ekki að hafa marktæk áhrif á úthreinsun obetikólínsýru úr blóðrásinni.

Börn

Engar rannsóknir á lyfjahvörfum hafa verið gerðar með obetikólínsýru hjá sjúklingum yngri en 18 ára.

Kyn

Þýðisgreining á lyfjahvörfum gaf til kynna að kyn hafi ekki áhrif á lyfjahvörf obetikólínsýru.

Kynþáttur

Þýðisgreining á lyfjahvörfum gaf til kynna að kynþáttur hafi ekki áhrif á lyfjahvörf obetikólínsýru.

Skert nýrnastarfsemi

Obetikólínsýra skilst að mjög litlu leyti út um nýru og minna en 3 % af gefnum skammti finnst í þvagi. Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hafði nýrnastarfsemi ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf obetikólínsýru.

Skert lifrarstarfsemi

Obetikólínsýra er umbrotin í lifrinni og þörmunum. Altæk útsetning fyrir obetikólínsýru, virkum umbrotsefnum hennar og innrænum gallsýrum eykst hjá sjúklingum með miðlungsmikla og alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi, í samanburði við heilbrigða viðmiðunarhópa. Því er mælt með breyttri skammtaáætlun með 5 mg einu sinni í viku hjá sjúklingum með miðlungsmikla eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi í þeim tilgangi að ná svipaðri útsetningu í plasma og hjá sjúklingum með enga skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Áhrif vægt skertrar lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) á lyfjahvörf obetikólínsýru voru óveruleg, því er engin skammtaaðlögun nauðsynleg hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi.

Hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla og alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkar A, B og C, í þeirri röð), jókst meðal AUC fyrir heildar obetikólínsýru, heildarmagn obetikólínsýru og virku umbrotsefnanna tveggja 1,13-falt við væga skerðingu, 4-falt við miðlungsmikla skerðingu og 17-falt við alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi, samanborið við þátttakendur með eðlilega lifrarstarfsemi eftir gjöf á stökum 10 mg skammti af obetikólínsýru.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á frjósemi, æxlun og þroska.

Þegar obetikólínsýra var gefin um munn í skömmtum sem voru yfir mörkum um engin merkjanleg, skaðleg áhrif (NOAEL) hjá músum, rottum og hundum í lykilrannsóknum á eiturverkunum með endurteknum skömmtum, komu aðallega fram áhrif á lifrar- og gallkerfið. Þar á meðal var aukin lifrarþyngd, breytingar á gildum í sermi (ALT, AST, LDH, ALP, GGT og/eða gallrauða) og stór- /smásæjar breytingar. Allar breytingarnar voru afturkræfar þegar skömmtun var hætt og samræmast og spá fyrir um skammtatakmarkandi eiturhrif hjá mönnum (altæk útsetning við NOAEL var allt að

24 sinnum hærri en kom fram við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn). Táró-samtenging úr obetikólínsýru fannst í rottuungum sem nærðust á móðurmjólk kvendýra sem fengu obetikólínsýru í rannsókn á eiturverkunum fyrir og eftir fæðingu hjá rottum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Örkristallaður sellulósi (E 460)

Natríumsterkjuglýkólat (gerð A)

Magnesíumsterat

Filmuhúð

Pólý(vínýlalkóhól), vatnsrofið að hluta (E 1203)

Títantvíoxíð (E 171)

Makrógól 3350 (E 1521)

Talkúm (E 553b)

Gult járnoxíð (E 172)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluskilyrði lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Glös úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni og álþynnuinnsigli.

Pakkningastærð: 30 eða 100 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12/2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu< og á vef {heiti lyfjastofnunar aðildarlands (vefslóð)}>.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf