Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsOdefsey
ATC-kóðiJ05AR19
Efniemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
FramleiðandiGilead Sciences International Ltd 

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 200 mg af emtrícítabíni, rilpivirín hýdróklóríði sem jafngildir 25 mg af rilpiviríni og tenófóvír alafenamíð fúmarat sem jafngildir 25 mg af tenófóvír alafenamíði.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur 189,8 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Gráar, hylkislaga, filmuhúðaðar töflur, 15 mm x 7 mm að stærð, þrykktar með „GSI“ á annarri hliðinni og „255“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Odefsey er ætlað til meðferðar fullorðinna og unglinga (12 ára og eldri með líkamsþyngd sem nemur minnst 35 kg) sem sýktir eru af alnæmisveiru 1 (HIV-1) án þekktra stökkbreytinga sem tengjast ónæmi fyrir flokki bakritahemla sem ekki eru núkleósíðar (NNRTI), tenófóvír eða emtrícítabín og með veirumagn ≤100,000 HIV-1 RNA eintök/ml (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin af lækni með reynslu í meðferð HIV-sýkinga.

Skammtar

Fullorðnir og unglingar 12 ára og eldri sem vega a.m.k. 35 kg

Ein tafla sem taka skal einu sinni á dag með mat (sjá kafla 5.2).

Ef sjúklingurinn tekur ekki skammt af Odefsey en innan við 12 klst. hafa liðið frá þeim tíma þegar skammturinn er venjulega tekinn, skal sjúklingurinn taka Odefsey með mat eins fljótt og auðið er og halda áfram eðlilegri skammtaáætlun. Ef meira en 12 klst. hafa liðið síðan sjúklingur átti að taka skammtinn af Odefsey, skal sjúklingur ekki taka skammtinn sem gleymdist heldur halda áfram venjulegri skammtaáætlun.

Ef sjúklingurinn kastar upp innan 4 klst. eftir töku Odefsey, skal taka aðra töflu með mat. Ef sjúklingur kastar upp meira en 4 klst. frá þeim tíma þegar Odefsey skammturinn er tekinn þarf hann ekki að taka annan skammt af Odefsey fyrr en kemur að næsta venjulega skammti.

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga skammta af Odefsey fyrir aldraða sjúklinga (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta af Odefsey fyrir fullorðna eða unglinga (sem eru a.m.k. 12 ára og með líkamsþyngd sem nemur a.m.k. 35 kg) með áætlaða kreatínínúthreinsun (CrCl) ≥30 ml/mín.

Ekki skal hefja notkun Odefsey hjá sjúklingum með áætlaða kreatínínúthreinsun CrCl <30 ml/mín. þar sem engin gögn liggja fyrir varðandi notkun Odefsey hjá þessum hópi (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Hætta skal meðferð með Odefsey hjá sjúklingum þar sem áætluð kreatínínúthreinsun fer niður fyrir 30 ml/mín. meðan á meðferð stendur (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta af Odefsey fyrir sjúklinga með vægt (Child Pugh stig A) eða miðlungs skerta (Child Pugh stig B) lifrarstarfsemi. Nota skal Odefsey með varúð hjá sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi. Odefsey hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh stig C); því er ekki mælt með notkun Odefsey fyrir sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Odefsey hjá börnum sem eru yngri en 12 ára eða vega <35 kg. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Odefsey er til inntöku einu sinni á dag, með mat (sjá kafla 5.2). Ekki skal tyggja, mylja eða brjóta filmuhúðuðu töfluna.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ekki má gefa Odefsey samtímis lyfjum sem geta valdið umtalsverðri lækkun á plasmaþéttni rilpiviríns (vegna örvunar cýtókróm P450 [CYP]3A ensíms eða hækkunar pH-gildis í maga), sem getur dregið úr meðferðaráhrifum Odefsey (sjá kafla 4.5), þ.m.t.:

Karbamazepín, oxkarbazepín, fenóbarbítal, fenýtoín

Rifabútín, rifampicín, rifapentín

Ómeprazól, esómeprazól, dexlansóprazól, lansóprazól, pantóprazól, rabeprazól

Dexametasón (skammtar til inntöku og í æð), nema sem meðferð með stökum skammti

Jóhannesarjurt (Hypericum perforatum).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Veirufræðilegur brestur og þróun ónæmis

Ófullnægjandi upplýsingar liggja fyrir til að réttlæta notkun hjá sjúklingum með fyrri NNRTI brest. Ónæmisprófanir og/eða saga um ónæmi skulu segja til um notkun Odefsey (sjá kafla 5.1).

Í samantekinni greiningu á verkun úr báðum 3. stigs klínísku rannsóknunum hjá fullorðnum (C209 [ECHO] og C215 [THRIVE]) á 96 vikna tímabili, voru sjúklingar sem fengu meðferð með

emtrícítabín/tenófóvír tvísóproxíl fúmarat+rilpivirín með >100,000 HIV-1 RNA eintök/ml veirumagn við grunnlínu í meiri hættu að fá veirufræðilegan brest (17,6% með rilpivirín á móti 7,6% með efavírenz) samanborið við sjúklinga með ≤100,000 HIV-1 RNA eintök/ml veirumagn við grunnlínu (5,9% með rilpivirín á móti 2,4% með efavírenz). Tíðni veirufræðilegs brests hjá sjúklingum sem fengu meðferð með emtrícítabín/tenófóvír tvísóproxíl fúmarat + rilpivirín í viku 48 og viku 96 var 9,5% og 11,5% í þessari röð, og 4,2% og 5,1% í emtrícítabín/tenófóvír tvísóproxíl fúmarat + efavírenz meðferðararminum. Munurinn á tíðni nýs veirufræðilegs brests frá viku 48 til viku 96 á milli rilpivirín og efavírenz meðferðarmanna var ekki tölfræðilega marktækur. Sjúklingar með

>100,000 HIV-1 RNA eintök/ml veirumagn við grunnlínu sem fengu veirufræðilegan brest voru með hærri tíðni ónæmis fyrir NNRTI flokknum sem kom fram í meðferðinni. Fleiri sjúklingar sem fengu veirufræðilegan brest með rilpivirín en þeir sem fengu veirufræðilegan brest með efavírenz þróuðu ónæmi tengt lamívúdín/emtrícítabíni (sjá kafla 5.1).

Niðurstöður rannsóknar C213 hjá unglingum (12 ára til yngri en 18 ára) voru almennt samhljóða þessum gögnum (sjá nánar kafla 5.1).

Aðeins skal veita þeim unglingum sem taldir eru líklegir til að fylgja vel meðferð gegn retróveirum meðferð með rilpivirín, þar sem það getur valdið þróun ónæmis og að ekki verði hægt að beita öðrum meðferðum í framtíðinni ef meðferðinni er ekki fylgt nægilega vel.

Hjarta- og æðakerfi

Í skömmtum sem eru stærri en meðferðarskammtar (75 mg einu sinni á dag og 300 mg einu sinni á dag), hefur rilpivirín verið tengt lengingu QTc bils í hjartalínuriti (sjá kafla 4.5 og 4.9). Við ráðlagða skammta með 25 mg einu sinni á dag hefur rilpivirín ekki verið tengt klínískt marktækum áhrifum á QTc. Gæta skal varúðar við notkun Odefsey þegar það er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að geta valdið margbreytilegum sleglahraðtakti (Torsade de Pointes).

Sjúklingar með HIV sem samhliða eru sýktir af lifrarbólgu B eða C veiru

Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C sem eru á meðferð gegn retróveirum eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar, og hugsanlega banvænar, aukaverkanir á lifur.

Öryggi og verkun Odefsey hafa ekki verið staðfest hjá sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV-1 og lifrarbólguveiru C (HCV).

Tenófóvír alafenamíð er virkt gegn lifrarbólguveiru B (HBV). Þegar Odefsey meðferð er hætt hjá sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV og HBV getur slíkt tengst alvarlegri og bráðri versnun lifrarbólgu. Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV og lifrarbólgu B veiru sem hætta notkun Odefsey, bæði með klínísku eftirliti og rannsóknum, í að minnsta kosti nokkra mánuði eftir að meðferð lýkur.

Lifrarsjúkdómar

Öryggi og verkun Odefsey hjá sjúklingum með umtalsverða undirliggjandi kvilla í lifur hafa ekki verið staðfest.

Hjá sjúklingum sem fyrir hafa starfstruflun í lifur, þ.m.t. langvinna, virka lifrarbólgu, er aukin tíðni afbrigðilegrar lifrarstarfsemi við samsetta meðferð gegn retróveirum (CART, combination antiretroviral therapy) og hafa skal eftirlit með þeim í samræmi við hefðbundna starfshætti. Ef vísbendingar eru um versnun lifrarsjúkdómsins hjá slíkum sjúklingum verður að íhuga að rjúfa eða hætta meðferð.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við meðferð gegn retróveirum. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að neina ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Truflun á starfsemi hvatbera eftir útsetningu í móðurkviði

Núkleós(t)íðhliðstæður geta haft mismikil áhrif á starfsemi hvatbera, þau eru mest með notkun stavúdín, didanósín og zidovúdín. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV-neikvæðum ungbörnum sem voru útsett fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu. Það hefur aðallega tengst meðferðaráætlunum sem innihalda zídóvúdín. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þær hafa gjarnan verið tímabundnar. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Hafa skal þessar niðurstöður í huga vegna barns, sem var útsett fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum uppruna, einkum er varða taugakerfið. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á þær ráðleggingar sem nú eru gefnar hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum, með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf CART, getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að CART er hafin. Dæmin sem um ræðir eru meðal annars sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýkóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jirovecii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsónæmisraskanir (svo sem Graves sjúkdóm) þegar um ónæmisendurvirkjun er að ræða. Hins vegar er tíminn þegar vart verður við sjúkdóm breytilegur og slík tilvik geta átt sér stað mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin.

Tækifærissýkingar

Sjúklingar sem fá Odefsey geta haldið áfram að fá tækifærissýkingar og aðra fylgikvilla HIV-sýkingar og því ættu þeir að vera stöðugt undir nánu eftirliti lækna sem reynslu hafa af meðferð sjúklinga með HIV-tengda sjúkdóma.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, alvarleg ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa fengið CART í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Eiturverkanir á nýru

Ekki er hægt að útiloka mögulega hættu á eiturverkunum á nýru vegna langvarandi útsetningar fyrir tenófóvíri í litlum skömmtum við skömmtun tenófóvír alafenamíðs (sjá kafla 5.3).

Samhliða gjöf með öðrum lyfjum

Sum lyf skal ekki gefa samhliða Odefsey (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Ekki má gefa Odefsey samhliða öðrum lyfjum gegn retróveirum (sjá kafla 4.5).

Ekki má gefa Odefsey samtímis öðrum lyfjum sem innihalda tenófóvír alafenamíð, lamivúdín, tenófóvír tvísóproxíl eða adefóvír tvípivoxíl (sjá kafla 4.5).

Hjálparefni

Odefsey inniheldur laktósa einhýdrat. Þar af leiðandi skulu sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð (Lapp-laktósa skort) eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, ekki taka þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Odefsey er ætlað til notkunar sem heildstæð meðferðaráætlun gegn HIV-1 sýkingu og á ekki að gefa samtímis öðrum lyfjum gegn retróveirum. Þess vegna eru engar upplýsingar veittar um milliverkanir við önnur lyf gegn retróveirum. Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Emtrícítabín

In vitro rannsóknir og klínískar lyfjahvarfarannsóknir á lyfjamilliverkunum hafa sýnt að litlar líkur eru á CYP-miðluðum milliverkunum milli emtrícítabíns og annarra lyfja. Samhliða lyfjagjöf emtrícítabíns með lyfjum sem eru skilin út með virkri pípluseytingu kann að auka styrk emtrícítabíns og/eða lyfsins sem gefið er samhliða. Lyf sem draga úr nýrnastarfsemi kunna að auka styrk emtrícítabíns.

Rilpivirín

Rilpivirín umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A. Lyf sem örva eða hamla CYP3A geta því haft áhrif á úthreinsun rilpiviríns (sjá kafla 5.2). Rilpivirín hamlar P-glýkóprótein (P-gp) in vitro (50% heftistyrkur [IC50] er 9,2 µM). Í klínískri rannsókn hafði rilpivirín ekki umtalsverð áhrif á lyfjahvörf digoxíns. Auk þess hafði rilpivirín, í klínískri rannsókn á lyfjamilliverkunum með tenófóvír alafenamíði, sem er næmara fyrir P-gp hemlun í þörmum, ekki áhrif á útsetningu fyrir tenófóvír alafenamíði þegar það var gefið samhliða, en það bendir til þess að rilpivirín sé ekki P-gp hemill

in vivo.

Rilpivirín er hemill in vitro á flutningsefnið MATE-2K með IC50 sem samsvarar <2,7 nM. Klínískt mikilvægi þessarar niðurstöðu er óþekkt.

Tenófóvír alafenamíð

Tenófóvír alafenamíð er flutt af P-gp og viðnámspróteini brjóstakrabbameins (BCRP). Lyf sem hafa áhrif á virkni P-gp og BCRP geta valdið breytingum á frásogi tenófóvír alafenamíðs (sjá töflu 1). Gert er ráð fyrir því að lyf sem örva starfsemi P-gp (t.d. rifampicín, rifabútín, karbamazepín, fenóbarbítal) dragi úr frásogi tenófóvírs alafenamíðs, sem veldur lækkun á plasmaþéttni tenófóvír alafenamíðs en það getur dregið úr meðferðaráhrifum Odefsey og þróun ónæmis. Áætlað er að samtímis gjöf Odefsey ásamt öðrum lyfjum sem hamla P-gp og BCRP virkni (t.d. ketoconazól, fluconazól, itraconazól, posaconazól, voriconazól, ciclosporín) auki frásog og plasmaþéttni tenófóvír alafenamíðs. Ekki er vitað hvort samhliða lyfjagjöf tenófóvír alafenamíðs og xantín-oxidasahemla (t.d. febuxostat) gæti aukið altæka útsetningu fyrir tenófóvíri.

Tenófóvír alafenamíð er ekki hemill á CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eða CYP2D6 in vitro. Tenófóvír alafenamíð er ekki hemill eða örvi á CYP3A4 in vivo. Tenófóvír alafenamíð er hvarfefni fyrir pólýpeptíð flutningsefni fyrir anjónir (OATP) 1B1 og OATP1B3 in vitro. Starfsemi OATP1B1 og OATP1B3 getur haft áhrif á dreifingu tenófóvír alafenamíðs í líkamanum.

Samtímis gjöf er frábent

Sýnt hefur verið fram á að samtímis gjöf Odefsey með lyfjum sem örva CYP3A lækkar plasmaþéttni rilpiviríns sem gæti leitt til minni veirusvörunar við Odefsey (sjá kafla 4.3) og hugsanlegs ónæmis gagnvart rilpiviríni og NNRTI flokki lyfja.

Sýnt hefur verið fram á að samtímis gjöf Odefsey með prótónpumpuhemlum geti lækkað plasmaþéttni rilpiviríns (vegna hækkaðs pH-stigs í maga) sem gæti mögulega leitt til minni veirusvörunar við Odefsey (sjá kafla 4.3) og hugsanlegs ónæmis gagnvart rilpiviríni og NNRTI flokki lyfja.

Samhliða lyfjagjöf þar sem mælt er með að varúðar sé gætt

CYP-ensím hemlar

Sýnt hefur verið fram á að samtímis gjöf Odefsey með lyfjum sem hamla starfsemi CYP3A ensíms hækki plasmaþéttni rilpiviríns.

Lyf sem lengja QT

Gæta skal varúðar við notkun Odefsey þegar það er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að geta valdið margbreytilegum sleglahraðtakti (Torsade de Pointes) (sjá kafla 4.4).

Aðrar milliverkanir

Tenófóvír alafenamíð er ekki hemill úridín dífosfat glúkúrónósýltransferasa í mönnum (UGT) 1A1 in vitro. Ekki er vitað hvort emtrícítabín eða tenófóvír alafenamíð séu hemlar á önnur UGT ensím. Emtrícítabín hamlaði ekki glúkúróníðun ósértæks UGT hvarfefnis in vitro.

Milliverkanir milli Odefsey eða einstakra efnisþátta þess og lyfja sem eru gefin samhliða eru taldar upp í töflu 1 hér á eftir (aukning er gefin til kynna sem „↑“, lækkun sem „↓“ og engin breyting sem „↔“).

Tafla 1: Milliverkanir milli Odefsey eða einstakra efnisþátta þess og annarra lyfja

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi samtímis

 

Meðalbreyting á AUC, Cmax, Cmin

gjöf með Odefsey

 

í prósentum

 

LYF GEGN SÝKINGUM

 

 

Sveppalyf

 

 

Ketókónazól (400 mg einu sinni á

Ketókónazól:

Ekki er mælt með samtímis

dag)/rilpivirín1

AUC: ↓ 24%

lyfjagjöf.

 

Cmin: ↓ 66%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↑ 49%

 

 

Cmin: ↑ 76%

 

 

Cmax: ↑ 30%

 

 

CYP3A hemlun

 

 

Tenófóvír alafenamíð:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

 

P-gp hemlun

 

 

Milliverkanir hafa ekki verið

 

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi samtímis

 

Meðalbreyting á AUC, Cmax, Cmin

gjöf með Odefsey

 

í prósentum

 

 

rannsakaðar með tenófóvír

 

 

alafenamíði. Gert er ráð fyrir að

 

 

samhliða gjöf ketókónazóls hækki

 

 

plasmaþéttni tenófóvír alafenamíðs

 

 

(P-gp hemlun).

 

Flúkónasól

Milliverkanir hafa ekki verið

Ekki er mælt með samtímis

Itrakónasól

rannsakaðar með neinum af

lyfjagjöf.

Posakónasól

innihaldsefnum Odefsey. Gert er ráð

 

Vorikónasól

fyrir að samtímis gjöf þessara

 

 

sveppalyfja hækki plasmaþéttni

 

 

rilpiviríns (CYP3A hemlun) og

 

 

tenófóvír alafenamíðs (P-gp hemlun).

 

Lyf gegn mýkóbakteríu-tegundum

 

Rifampisín/rilpivirín

Rifampisín:

Samtímis notkun er frábending.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: á ekki við

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-desasetýl-rifampisín:

 

 

AUC: ↓ 9%

 

 

Cmin: á ekki við

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

 

CYP3A örvun

 

 

Tenófóvír alafenamíð:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Pg-p örvun

 

 

Milliverkanir hafa ekki verið

 

 

rannsakaðar með tenófóvír

 

 

alafenamíði. Líklegt er að samtímis

 

 

gjöf valdi mikilli lækkun á

 

 

plasmaþéttni tenófóvír alafenamíðs

 

 

(P-gp örvun).

 

Rifapentín

Milliverkanir hafa ekki verið

Samtímis notkun er frábending.

 

rannsakaðar með neinum af

 

 

innihaldsefnum Odefsey. Líklegt er

 

 

að samtímis gjöf valdi mikilli lækkun

 

 

á plasmaþéttni rilpiviríns (CYP3A

 

 

örvun) og tenófóvír alafenamíðs

 

 

(P-gp örvun).

 

Rifabútín (300 mg einu sinni á

Rifabútín:

Samtímis notkun er frábending.

dag)/rilpivirín1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

25 O-desasetýl-rifabútín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifabútín (300 mg einu sinni á

Rilpivirín:

 

dag)/rilpivirín

AUC: ↓ 42%

 

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi samtímis

 

Meðalbreyting á AUC, Cmax, Cmin

gjöf með Odefsey

 

í prósentum

 

 

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

 

CYP3A örvun

 

 

Tenófóvír alafenamíð:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

Pg-p örvun

 

 

Milliverkanir hafa ekki verið

 

 

rannsakaðar með tenófóvír

 

 

alafenamíði. Líklegt er að samtímis

 

 

gjöf valdi mikilli lækkun á

 

 

plasmaþéttni tenófóvír alafenamíðs

 

 

(P-gp örvun).

 

Makrólíðasýklalyf

 

 

Klaritrómycín

Milliverkanir hafa ekki verið

Ekki er mælt með samtímis

Erytrómycín

rannsakaðar með neinum af

lyfjagjöf.

 

innihaldsefnum Odefsey. Samsetning

 

 

Odefsey og þessara

 

 

makrólíðasýklalyfja getur valdið

 

 

hækkun á plasmaþéttni rilpiviríns

 

 

(CYP3A hemlun) og tenófóvír

 

 

alafenamíðs (P-gp hemlun).

 

Veirulyf

 

 

Boceprevír

Milliverkanir hafa ekki verið

Ekki er mælt með samtímis

 

rannsakaðar með neinum af

lyfjagjöf.

 

innihaldsefnum Odefsey.

Boceprevír getur hugsanlega haft

 

 

neikvæð áhrif á virkjun innan

 

 

frumna og klíníska verkun

 

 

tenófóvír alafenamíðs gegn veirum

Ledipasvír/sófosbúvír

Ledípasvír:

byggt á upplýsingum in vitro.

Engin þörf er á aðlögun skammta.

(90 mg/400 mg einu sinni á

AUC: ↑ 2%

 

dag)/rilpivirín

Cmin: ↑ 2%

 

 

Cmax: ↑ 1%

 

 

Sófosbúvír:

 

 

AUC: ↑ 5%

 

 

Cmax: ↓ 4%

 

 

Umbrotsefni sófosbúvírs GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 8%

 

 

Cmin: ↑ 10%

 

 

Cmax: ↑ 8%

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↓ 5%

 

 

Cmin: ↓ 7%

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

Ledipasvír/sófosbúvír

Tenófóvír alafenamíð:

 

(90 mg/400 mg einu sinni á dag)/

AUC: ↑ 32%

 

tenófóvír alafenamíð

Cmax: ↑ 3%

 

Sófosbúvír/velpatasvír

Sófosbúvír:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

(400 mg/100 mg einu sinni á

AUC: ↔

 

dag)/rilpivírín2

Cmax: ↔

 

 

Umbrotsefni sófosbúvírs GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi samtímis

 

Meðalbreyting á AUC, Cmax, Cmin

gjöf með Odefsey

 

í prósentum

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Velpatasvír:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivírín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Sófosbúvír/velpatasvír

Milliverkanir hafa ekki verið

 

(400 mg/100 mg einu sinni á

rannsakaðar.

 

dag)/tenófóvír alafenamíð

Gert er ráð fyrir:

 

 

Tenófóvír alafenamíð:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

Sófosbúvír (400 mg einu sinni á

Sófosbúvír:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

dag)/rilpivírín (25 mg einu sinni á

AUC: ↔

 

dag)

Cmax: ↑ 21%

 

 

Umbrotsefni sófosbúvírs GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Simeprevír (150 mg einu sinni á

Simeprevír:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

dag)/rilpivirín

AUC: ↑ 6%

 

 

Cmin: ↓ 4%

 

 

Cmax: ↑ 10%

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↑ 12%

 

 

Cmin: ↑ 25%

 

 

Cmax: ↑ 4%

 

KRAMPALEYSANDI LYF

 

 

Karbamazepín

Milliverkanir hafa ekki verið

Samtímis notkun er frábending.

Oxcarbazepín

rannsakaðar með neinum af

 

Fenóbarbítal

innihaldsefnum Odefsey. Samtímis

 

Fenýtóín

gjöf getur valdið mikilli lækkun

 

 

plasmaþéttni rilpiviríns (CYP3A

 

 

örvun) og tenófóvír alafenamíðs

 

 

(P-gp örvun).

 

BARKSTERAR

 

 

Dexametasón (altæk, nema með

Milliverkanir hafa ekki verið

Samtímis notkun er frábending.

stökum skammti)

rannsakaðar með neinum af

 

 

innihaldsefnum Odefsey. Gert er ráð

 

 

fyrir umtalsverðri skammtaháðri

 

 

lækkun á plasmaþéttni rilpiviríns

 

 

(CYP3A örvun).

 

PRÓTÓNPUMPUHEMLAR

 

 

Ómeprazól (20 mg einu sinni á

Ómeprazól:

Samtímis notkun er frábending.

dag)/rilpivirín1

AUC: ↓ 14%

 

 

Cmin: á ekki við

 

 

Cmax: ↓ 14%

 

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi samtímis

 

Meðalbreyting á AUC, Cmax, Cmin

gjöf með Odefsey

 

í prósentum

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↓ 40%

 

 

Cmin: ↓ 33%

 

 

Cmax: ↓ 40%

 

 

Minnkað frásog, hækkað pH-gildi í

 

 

maga

 

Lansóprazól

Milliverkanir hafa ekki verið

Samtímis notkun er frábending.

Rabeprazól

rannsakaðar með neinum af

 

Pantóprazól

innihaldsefnum Odefsey. Gert er ráð

 

Esómeprazól

fyrir umtalsverðri lækkun á

 

Dexlansóprazól

plasmaþéttni rilpiviríns (minna

 

 

frásog, hækkað pH-gildi í maga).

 

JURTALYF

 

 

Jóhannesarjurt (Hypericum

Milliverkanir hafa ekki verið

Samtímis notkun er frábending.

perforatum)

rannsakaðar með neinum af

 

 

innihaldsefnum Odefsey. Samtímis

 

 

gjöf getur valdið mikilli lækkun á

 

 

plasmaþéttni rilpiviríns (CYP3A

 

 

örvun) og tenófóvír alafenamíðs

 

 

(P-gp örvun).

 

H2-VIÐTAKABLOKKAR

 

 

Famótidín (40 mg stakur

Rilpivirín:

Aðeins má nota H2-viðtakablokka

skammtur tekinn 12 klst. á undan

AUC: ↓ 9%

sem er hægt að skammta einu sinni

rilpiviríni)/rilpivirín1

Cmin: á ekki við

á dag. Nota skal stranga

 

Cmax: ↔

skammtaáætlun með inntöku

 

 

H2-viðtakablokka minnst 12 klst.

Famótidín (40 mg stakur

Rilpivirín:

fyrir eða minnst 4 klst eftir notkun

skammtur tekinn 2 klst. á undan

AUC: ↓ 76%

Odefsey.

rilpiviríni)/rilpivirín1

Cmin: á ekki við

 

 

Cmax: ↓ 85%

 

 

Minnkað frásog, hækkað pH-gildi í

 

 

maga

 

Famótidín (40 mg stakur

Rilpivirín:

 

skammtur tekinn 4 klst. á undan

AUC: ↑ 13%

 

rilpiviríni)/rilpivirín1

Cmin: á ekki við

 

 

Cmax: ↑ 21%

 

Címetidín

Milliverkanir hafa ekki verið

 

Nizatidín

rannsakaðar með neinum af

 

Ranitidín

innihaldsefnum Odefsey. Samtímis

 

 

gjöf getur valdið mikilli lækkun á

 

 

plasmaþéttni rilpiviríns (minna

 

 

frásog, hækkað pH-gildi í maga).

 

SÝRUBINDANDI LYF

 

 

Sýrubindandi lyf (t.d. ál- eða

Milliverkanir hafa ekki verið

Sýrubindandi lyf má aðeins gefa

magnesíumhýdroxíð,

rannsakaðar með neinum af

annaðhvort minnst 2 klst. fyrir eða

kalsíumkarbónat)

innihaldsefnum Odefsey. Samtímis

minnst 4 klst. eftir Odefsey.

 

gjöf getur valdið mikilli lækkun á

 

 

plasmaþéttni rilpiviríns (minna

 

 

frásog, hækkað pH-gildi í maga).

 

GETNAÐARVARNARLYF TIL INNTÖKU

 

Etinýlestradíól (0,035 mg einu

Etinýlestradíól:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

sinni á dag)/rilpivirín

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↑ 17%

 

Noretindrón (1 mg einu sinni á

Noretindrón:

 

dag)/rilpivirín

AUC: ↔

 

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi samtímis

 

Meðalbreyting á AUC, Cmax, Cmin

gjöf með Odefsey

 

í prósentum

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*byggt á sögulegum samanburði

 

Norgestimat

Norelgestrómín:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

(0,180/0,215/0,250 mg einu sinni

AUC: ↔

 

á dag)/ etinýlestradíól (0,025 mg

Cmin: ↔

 

einu sinni á dag)/

Cmax: ↔

 

emtrícítabín/tenófóvír alafenamíð

Norgestrel:

 

(200/25 mg einu sinni á dag)

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Etinýlestradíól:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax:

 

DEYFANDI VERKJALYF

 

 

Metadón (60-100 mg einu sinni á

R(-) metadón:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

dag, einstaklingsmiðaður

AUC: ↓ 16%

 

skammtur)/rilpivirín

Cmin: ↓ 22%

Mælt er með klínísku eftirliti þar

 

Cmax: ↓ 14%

sem aðlaga gæti þurft metadón

 

S(+) metadón:

viðhaldsmeðferð hjá ákveðnum

 

sjúklingum.

 

AUC: ↓ 16%

 

 

Cmin: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 13%

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*byggt á sögulegum samanburði

 

VERKJALYF

 

 

Parasetamól (500 mg stakur

Parasetamól:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

skammtur)/rilpivirín1

AUC: ↔

 

 

Cmin: á ekki við

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

LYF VIÐ HJARTSLÁTTARÓREGLU

 

Digoxín/rilpivirín

Digoxín:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: á ekki við

 

 

Cmax: ↔

 

SEGAVARNARLYF

 

 

Dabigatran etexilat

Milliverkanir hafa ekki verið

Gæta skal varúðar við samtímis

 

rannsakaðar með neinum af

gjöf.

 

innihaldsefnum Odefsey.

 

 

Ekki er hægt að útiloka hættu á

 

Lyf eftir virkniflokki

Áhrif á lyfjaþéttni.

Ráðleggingar varðandi samtímis

 

Meðalbreyting á AUC, Cmax, Cmin

gjöf með Odefsey

 

í prósentum

 

 

hækkun á plasmaþéttni dabigatrans

 

 

(P-gp hemlun í þörmum).

 

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

Cýklósporín

Milliverkanir hafa ekki verið

Ekki er mælt með samtímis

 

rannsakaðar með neinum af

lyfjagjöf.

 

innihaldsefnum Odefsey. Gert er ráð

 

 

fyrir að samtímis gjöf cýklósporíns

 

 

valdi hækkun á plasmaþéttni

 

 

rilpiviríns (CYP3A hemlun) og

 

 

tenófóvír alafenamíðs (P-gp hemlun).

 

SYKURSÝKISLYF

 

 

Metformín (850 mg stakur

Metformín:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

skammtur)/rilpivirín

AUC: ↔

 

 

Cmin: á ekki við

 

 

Cmax: ↔

 

HMG CO-A REDÚKTASAHEMLAR

 

Atorvastatín (40 mg einu sinni á

Atorvastatín:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

dag)/rilpivirín1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

FOSFÓDÍESTERASAHEMLAR AF GERÐ 5 (PDE-5)

 

Sildenafíl (50 mg stakur

Sildenafíl:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

skammtur)/rilpivirín1

AUC: ↔

 

 

Cmin: á ekki við

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirín:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Vardenafíl

Milliverkanir hafa ekki verið

Engin þörf er á aðlögun skammta.

Tadalafíl

rannsakaðar með neinum af

 

 

innihaldsefnum Odefsey. Þetta eru lyf

 

 

í sama flokki þar sem búist er við

 

 

svipuðum milliverkunum.

 

SVEFNLYF/RÓANDI LYF

 

 

Mídazólam (2,5 mg til inntöku

Mídazólam:

Engin þörf er á aðlögun skammta.

einu sinni á dag)/tenófóvír

AUC: ↑ 12%

 

alafenamíð

Cmin: á ekki við

 

 

Cmax: ↑ 2%

 

Mídazólam (1 mg í æð, einu sinni

Mídazólam:

 

á dag)/tenófóvír alafenamíð

AUC: ↑ 8%

 

 

Cmin: á ekki við

 

 

Cmax: ↓ 1%

 

N/A = á ekki við

 

 

1Þessi rannsókn á milliverkunum var gerð með stærri skammti en ráðlögðum skammti fyrir rilpivirín hýdróklóríð til að meta hámarksáhrif á lyfið sem er gefið samtímis. Ráðlegging um skammtastærð gildir fyrir ráðlagðan skammt af rilpiviríni, 25 mg einu sinni á dag.

2Rannsókn framkvæmd með emtrícítabíni/rilpivíríni/tenófóvír tvísóproxíl fúmarati í samsettri töflu með föstum skammti.

Rannsóknir á öðrum lyfjum

Byggt á rannsóknum á lyfjamilliverkunum sem framkvæmdar voru á innihaldsefnum Odefsey er ekki búist við klínískt marktækum milliverkunum þegar Odefsey er gefið með eftirfarandi lyfjum: búprenorfín, naloxón, norbúprenorfín og norgestímat/etinýlestradíól.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir karla og kvenna

Samhliða notkun Odefsey skal nota örugga getnaðarvörn (sjá kafla 4.5).

Meðganga

Engar fullnægjandi rannsóknir með góðum samanburði hafa verið framkvæmdar með Odefsey eða efnisþáttum þess á meðgöngu.

Umtalsverðar upplýsingar liggja hins vegar fyrir um notkun lyfsins á meðgöngu (yfir 1.000 þunganir) og þær benda til þess að emtrícítabín valdi hvorki vansköpun né eiturverkunum á fóstur/nýbura.

Dýrarannsóknir hafa ekki sýnt fram á eiturverkanir á æxlun með emtrícítabíni eða tenófóvír alafenamíði (sjá kafla 5.3). Dýrarannsóknir hafa sýnt að rilpivirín berst í takmörkuðu magni um fylgju. Ekki er vita hvort rilpivirín berist um fylgju hjá barnshafandi konum. Lyfið olli ekki vansköpun hjá rottum og kanínum.

Odefsey skal aðeins nota á meðgöngu ef hugsanlegur ávinningur réttlætir hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Emtrícítabín skilst út í brjóstamjólk. Ekki er vitað hvort rilpivirín eða tenófóvír alafenamíð skiljast út í brjóstamjólk. Í dýrarannsóknum hefur komið í ljós að tenófóvír skilst út í mjólk.

Ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um áhrif allra innihaldsefna Odefsey á nýbura/ungbörn og því mega konur sem hafa barn á brjósti ekki nota Odefsey.

Til þess að koma í veg fyrir að ungbarn smitist af HIV er ekki undir nokkrum kringumstæðum mælt með brjóstagjöf HIV-smitaðra mæðra.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif Odefsey á frjósemi. Dýrarannsóknir benda ekki til skaðlegra áhrifa emtrícítabíns, rilpivirín hýdróklóríðs eða tenófóvír alafenamíðs á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Upplýsa skal sjúklinga um að tilkynnt hefur verið um þreytu, sundl og svefnhöfga meðan á meðferð með innihaldsefnum Odefsey stendur (sjá kafla 4.8). Þetta þarf að hafa í huga þegar hæfni sjúklings til aksturs eða notkunar véla er metin.

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem hafa verið tilkynntar í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð og fengu samsetta meðferð með emtrícítabíni+tenófóvír alafenamíði og elvitegravíri+kóbísistati voru ógleði (11%), niðurgangur (7%) og höfuðverkur (6%). Algengustu

aukaverkanirnar sem hafa verið tilkynntar í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð og fengu samsetta meðferð með rilpivirín hýdróklóríði og emtrícítabíni+tenófóvír tvísóproxíl fúmarati voru ógleði (9%), sundl (8%), óeðlilegir draumar (8%), höfuðverkur (6%), niðurgangur (5%) og svefnleysi (5%).

Engar nýjar aukaverkanir komu fram í viku 48 í 2 klínískum rannsóknum á veirufræðilega bældum sjúklingum sem skiptu úr emtrícítabíni/rilpiviríni/tenófóvír tvísóproxíl fúmarati (FTC/RPV/TDF) yfir í Odefsey (rannsókn GS-US-366-1216) eða úr efavírenzi/emtrícítabíni/tenófóvír tvísóproxíl fúmarati (EFV/FTC/TDF) yfir í Odefsey (rannsókn GS-US-366-1160).

Tafla með samantekt á aukaverkunum

Mat á aukaverkunum er byggt á upplýsingum um öryggi úr öllum 2. og 3. stigs rannsóknum þar sem 2.396 sjúklingar fengu emtrícítabín+tenófóvír alafenamíð í samsettri töflu með föstum skammti, uppsöfnuðum upplýsingum frá 686 sjúklingum sem fengu 25 mg af rilpiviríni einu sinni á dag ásamt öðrum lyfjum gegn retróveirum í samanburðarrannsóknunum TMC278-C209 og TMC278-C215, 754 sjúklingum sem fengu Odefsey í rannsóknum GS-US-366-1216 og GS-US-366-1160, og úr reynslu eftir markaðssetningu með FTC/RPV/TDF.

Aukaverkanirnar í töflu 2 eru skráðar eftir líffærakerfum og hæstu tíðni sem kom fram. Aukaverkanir eru flokkaðar eftir tíðni á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100) eða mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000).

Tafla 2: Tafla með samantekt aukaverkana

Tíðni

Aukaverkanir

Blóð og eitlar

 

Algengar:

fækkun hvítra blóðkorna1, lækkað hemóglóbín1, fækkun blóðflagna1

Sjaldgæfar:

blóðleysi2

Ónæmiskerfi

 

Sjaldgæfar:

ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)1

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

hækkað heildarkólesteról (fastandi)1, hækkað LDL-kólesteról (fastandi)1

Algengar:

minnkuð matarlyst1, hækkuð þríglýseríð (fastandi)1

Geðræn vandamál

 

Mjög algengar:

svefnleysi1

Algengar:

þunglyndi1, óeðlilegir draumar1,3, svefntruflanir1, geðlægð1

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

höfuðverkur1,3, sundl1,3

Algengar:

svefnhöfgi1

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

ógleði1,3, hækkaður brisamýlasi1

Algengar:

kviðverkur1,3, uppköst1,3, hækkaður lípasi1, óþægindi í kvið1, munnþurrkur1,

vindverkir3, niðurgangur3

 

Sjaldgæfar:

meltingartruflanir3

Lifur og gall

 

Mjög algengar:

hækkaðir transamínasar (AST og/eða ALT)1

Algengar:

hækkað bilirúbín1

Húð og undirhúð

 

Algengar:

útbrot1,3

Sjaldgæfar:

alvarleg viðbrögð í húð með altækum einkennum4,5, ofsabjúgur2,6, ofsakláði3

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Sjaldgæfar:

liðverkir3

Almennar aukaverkanir og ástand tengt íkomustað

Algengar:

þreyta1, 3

1Aukaverkun sem kom fram í klínískum rannsóknum á rilpiviríni.

2Ekki varð vart við þessa aukaverkun í 3. stigs klínísku rannsóknunum á emtrícítabíni+tenófóvír alafenamíði ásamt elvitegravíri + kóbísistati eða í 3. stigs rannsóknum á Odefsey en hún kom fram í klínískum rannsóknum eða samkvæmt reynslu eftir markaðssetningu með emtrícítabíni við notkun ásamt öðrum andretróveirulyfjum.

3Aukaverkun sem kom fram í klínískum rannsóknum á emtrícítabíni+tenófóvír alafenamíði.

4Aukaverkun sem kom fram samkvæmt reynslu eftir markaðssetningu á emtrícítabíni/rilpiviríni/tenófóvír tvísóproxíl fúmarati.

5Þessi aukaverkun kom ekki fram í slembiröðuðum klínískum samanburðarrannsóknum á emtrícítabíni/rilpiviríni/tenófóvír tvísóproxíl fúmarati og því var tíðniflokkurinn áætlaður út frá tölfræðiútreikningi sem byggður var á heildarfjölda sjúklinga sem voru útsettir fyrir emtrícítabíni/rilpiviríni/tenófóvír tvísóproxíl fúmarati eða öllum innihaldsefnum þeirra í klínískum samanburðarrannsóknum með slembivali (n = 1.261). Sjá lýsingu á nokkrum aukaverkunum.

6Þessi aukaverkun kom fram við öryggiseftirlit í kjölfar markaðssetningar með emtrícítabíni en ekki varð vart við hana í slembiröðuðum klínískum samanburðarrannsóknum hjá fullorðnum eða klínískum HIV-rannsóknum á emtrícítabíni. Tíðniflokkurinn „sjaldgæfar“ var áætlaður samkvæmt tölfræðilegum útreikningi, byggt á heildarfjölda sjúklinga sem fengu emtrícítabín í þessum klínísku rannsóknum (n = 1.563).

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Breytingar á kreatíníni í sermi fyrir meðferðaráætlanir sem innihalda rilpivirín

Sameinaðar upplýsingar úr 3. stigs rannsóknunum TMC278-C209 og TMC278-C215 hjá áður ómeðhöndluðum sjúklingum hafa einnig sýnt fram á að kreatínín í blóðvökva hækkaði og áætlaður gauklasíunarhraði (eGFR) lækkaði á 96 vikna meðferðartímabili með rilpiviríni. Mest af þessari hækkun kreatíníns og lækkun eGFR kom fram á fyrstu fjórum vikum meðferðar. Á 96 vikna meðferðtímabili með rilpiviríni kom fram 0,1 mg/dl meðaltalsbreyting (á bilinu -0,3 mg/dl til

0,6 mg/dl) fyrir kreatínín og -13,3 ml/mín./1,73 m2 (á bilinu -63,7 ml/mín./1,73 m2 til

40,1 ml/mín./1,73 m2) fyrir eGFR. Hjá sjúklingum sem byrjuðu í rannsókninni með vægt eða í meðallagi skerta nýrnastarfsemi var hækkun kreatíníns í blóðvökva sem fram kom svipuð og það sem sást hjá sjúklingnum með eðlilega nýrnastarfsemi. Þessi hækkun endurspeglar ekki breytingu í raunverulegum gauklasíunarhraða (GFR).

Breytingar á blóðfitumælingum

Í rannsóknum hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður sem fengu emtrícítabín+tenófóvír alafenamíð (FTC+TAF) eða emtrícítabín+tenófóvír tvísóproxíl fúmarat (FTC+TDF), hvort tveggja gefið ásamt elvitegravíri+kóbísistati í samsettri töflu með föstum skammti, varð vart við aukningu frá grunngildi hjá báðum meðferðarhópum hvað varðar fastandi fitugildin heildarkólesteról, beint lágþéttnifituprótein (LDL, low-density lipoprotein), háþéttnifituprótein (HDL, high-density lipoprotein) og þríglýseríð í viku 144. Miðgildisaukning á þessum breytum frá grunngildi var meiri í FTC+TAF hópnum samanborið við sjúklinga sem fengu FTC+TDF (p <0,001 hvað varðar mun á meðferðarhópum varðandi fastandi heildarkólesteról, beint LDL og HDL kólesteról og þríglýseríð). Miðgildisbreyting (Q1, Q3) frá grunngildi hvað varðar heildarkólesteról miðað við hlutfall HDL kólesteróls í viku 144 var 0,2 (-0,3; 0,7) í FTC+TAF hópnum og 0,1 (-0,4; 0,6) hjá sjúklingum sem fengu í FTC+TDF (p = 0,006 hvað varðar mun á meðferðarhópum).

Þegar skipt er úr TDF meðferð yfir í Odefsey getur það valdið smávægilegri hækkun fitubreyta. Í rannsókn á veirufræðilega bældum sjúklingum sem skiptu úr FTC/RPV/TDF yfir í Odefsey (rannsókn GS-US-366-1216), varð vart við aukningu frá grunngildi hvað varðar fastandi

heildarkólesteról, LDL-kólesteról, HDL-kólesteról og þríglýseríð í Odefsey arminum; og í hvorugum arminum varð vart við klínískt marktækar breytingar frá grunngildum á miðgildi fastandi heildarkólesteróls miðað við hlutfall HDL-kólesteróls í viku 48. Í rannsókn á veirufræðilega bældum sjúklingum sem skiptu úr EFV/FTC/TDF yfir í Odefsey (rannsókn GS-US-366-1160), varð vart við lækkun fastandi gilda frá grunngildum fyrir heildarkólesteról, HDL-kólesteról og þríglýseríð í Odefsey arminum; í hvorugum arminum varð vart við klínískt marktækar breytingar frá grunngildum á miðgildi fastandi heildarkólesteróls miðað við hlutfall HDL-kólesteróls eða LDL-kólesteról í viku 48.

Kortisól

Í sameinuðum upplýsingum úr 3. stigs rannsóknunum TMC278-C209 og TMC278-C215 hjá áður ómeðhöndluðum sjúklingum, í viku 96, var breyting á heildarmeðaltali frá grunngildi grunnkortísóls -19,1 (-30,85; -7,37) nmól/l í rilpivirín arminum og -0,6 (-13,29; 12,17) nmól/l í

efavírenz arminum. Í viku 96 var meðalbreytingin frá grunngildi varðandi ACTH-örvað kortísólmagn lægra í rilpivirín arminum (+18,4 ± 8,36 nmól/l) en í efavírenz arminum (+54,1 ± 7,24 nmól/l). Meðalgildi fyrir rilpivirín arminn varðandi bæði grunn- og ACTH-örvað kortísól í viku 96 voru innan eðlilegra marka. Þessar breytingar á mæligildi sem veita upplýsingar um aukaverkanir á nýru voru

ekki klínískt mikilvægar. Engin klínísk merki eða einkenni komu fram um skerta nýrna- eða kynkirtlastarfsemi.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Efnaskiptabreytur

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist meðan á andretróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum, með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf CART getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýkingum eða leifum þeirra. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsónæmisraskanir (svo sem Graves sjúkdóm), þó er tíminn, sem tilkynnt hefur verið um fram að því að vart verður við sjúkdóm, breytilegri og slík tilvik geta átt sér stað mörgum mánuðum eftir að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Beindrep

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun CART í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá

kafla 4.4).

Alvarleg viðbrögð í húð

Tilkynnt var um alvarleg altæk einkenni eftir markaðssetningu emtrícítabíns/rilpiviríns/tenófóvír tvísóproxíl fúmarats, m.a. útbrot með hita, blöðrur, augnslímubólga, ofsabjúgur, hækkuð gildi í prófun á lifrarstarfsemi og/eða rauðkyrningafjölgun.

Börn

Öryggi emtrícítabín+tenófóvír alafenamíð var metið á 48 vikna tímabili í opinni klínískri rannsókn (GS-US-292-0106) þar sem 50 HIV-1 smituð börn á aldrinum 12 til <18 ára, sem ekki höfðu áður fengið meðferð, fengu emtrícítabín+tenófóvír alafenamíð ásamt elvitegravír+kóbísistat í samsettri töflu með föstum skammti. Í þessari rannsókn var öryggi hjá unglingum svipað og hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1).

Mat á öryggi rilpiviríns er byggt á upplýsingum úr viku 48 í einni eins arms opinni rannsókn (TMC278-C213) með 36 börn á aldrinum 12 til <18 ára og sem vógu minnst 32 kg. Enginn sjúklingur hætti notkun rilpiviríns vegna aukaverkana. Engar nýjar aukaverkanir komu fram samanborið við þær sem komu fram hjá fullorðnum. Flestar aukaverkanirnar voru af 1. eða 2. stigi. Mjög algengar aukaverkanir (af öllum stigum) voru höfuðverkur, þunglyndi, svefnhöfgi og ógleði. Ekki var tilkynnt um neinar óeðlilegar rannsóknarniðurstöður af 3-4 stigi fyrir AST/ALT eða aukaverkanir af 3.-4. stigi vegna hækkaðra transamínasa (sjá kafla 5.1).

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Öryggi emtrícítabín+tenófóvír alafenamíð var metið í 144 vikur í opinni klínískri rannsókn (GS-US-292-0112) hjá 248 HIV-1 sýktum sjúklingum, sem höfðu annaðhvort ekki fengið meðferð áður (n = 6) eða voru veirufræðilega bældir (n = 242) með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi (áætlaður gauklasíunarhraði með Cockcroft-Gault aðferð [eGFRCG]: 30-69 ml/mín.) sem fengu emtrícítabín+tenófóvír alafenamíð ásamt elvitegravír+kóbísistat í samsettri töflu með föstum skammti. Öryggissnið hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi var svipað og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.1).

Sjúklingar sem eru samhliða sýktir af HIV og HBV

Öryggi emtrícítabín+tenófóvír alafenamíð ásamt elvitegravíri og kóbísistati í samsettri töflu (elvitegravír/kóbísistat/emtrícítabín/tenófóvír alafenamíð [E/C/F/TAF] með föstum skammti var metið hjá 72 HIV/HBV sjúklingum með samhliða sýkingu sem voru í meðferð við HIV í opinni klínískri

rannsókn (GS-US-292-1249), til og með viku 48, þar sem sjúklingar skiptu úr annarri meðferðaráætlun með andretróveirulyfi (sem innihélt tenófóvír tvísóproxíl fúmarat [TDF] hjá 69 af 72 sjúklingum) yfir í E/C/F/TAF. Byggt á þessum takmörkuðu upplýsingum var öryggissnið emtrícítabíns + tenófóvír alafenamíðs samhliða elvitegravíri og kóbísistati í samsettri töflu með föstum skammti hjá sjúklingum sem voru samhliða sýktir af HIV/HBV svipað og hjá sjúklingum sem aðeins voru sýktir af HIV-1.

Hjá sjúklingum sem eru samhliða sýktir af lifrarbólguveiru B eða C sem fengu rilpivirín, var tíðni hækkunar lifrarensíma hærri en hjá sjúklingum sem fengu rilpivirín sem voru ekki með samhliða sýkingu. Lyfjahvarfafræðileg útsetning fyrir rilpiviríni hjá sjúklingum með samhliða sýkingu var sambærileg og hjá þeim sem voru ekki með samhliða sýkingu.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Við ofskömmtun þarf að fylgjast með sjúklingnum vegna merkja um eiturverkun (sjá kafla 4.8) og veita hefðbundna stuðningsmeðferð eftir þörfum, m.a. fylgjast með klínísku ástandi sjúklings og hafa eftirlit með lífsmörkum og hjartalínuriti (QT bili).

Ekki er til sérstakt mótlyf til við ofskömmtun með Odefsey. Hægt er að fjarlægja allt að 30% af emtrícítabín skammtinum með blóðskilun. Tenófóvír er fjarlægt á árangursríkan hátt með blóðskilun með skilunarstuðli sem nemur u.þ.b. 54%. Ekki er vitað hvort unnt er að fjarlægja emtrícítabín eða tenófóvír með kviðskilun. Þar sem rilpivirín binst verulega blóðvökvapróteinum er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja það í verulegu magni með blóðskilun.

Einnig má nota gjöf lyfjakola til að flýta fyrir því að fjarlægja rilpivirín hýdróklóríð sem ekki hefur frásogast.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirulyf til altækrar notkunar (systemic use); veirulyf til meðferðar á HIV-sýkingum, blöndur, ATC-flokkur: J05AR19

Verkunarháttur og lyfhrif

Emtrícítabín er núkleósíðbakritahemill (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor) og núkleósíðhliðstæða 2’-deoxýcýtidíns. Emtrícítabín fosfórast fyrir tilstilli frumuensíma í emtrícítabín þrífosfat. Emtrícítabín þrífosfat hamlar algjörlega HIV-1 bakrita (RT) og stöðvar þannig lengingu deoxý-ríbósakjarnsýru (DNA)-keðjunnar. Emtrícítabín er virkt gegn HIV-1, HIV-2 og HBV.

Rilpivirín er a díarýlpyrimidín NNRTI fyrir HIV-1. Rilpivirín virkni er miðluð af samkeppnislausri hemlun HIV-1 RT. Rilpivirín hamlar ekki DNA pólýmerasa α, β í frumum manna og hvatbera DNA pólýmerasa γ.

Tenófóvír alafenamíð er núkleótíðbakritahemill (NtRTI) og forlyf tenófóvírs (2’deoxýadenósín mónófosfat hliðstæða). Vegna aukins stöðugleika í umfrymi og virkjun innan frumna fyrir tilstilli vatnsrofs af völdum catepsíns A er tenófóvír alafenamíð virkara en tenófóvír tvísóproxíl fúmarat við að hlaða tenófóvír í einkjarna blóðfrumur (PBMC, peripheral blood mononuclear cells) (svo sem

eitilfrumur og aðrar HIV markfrumur) og átfrumur. Tenófóvír innan frumna er síðan fosfórýlerað yfir í virka umbrotsefnið tenófóvír tvífosfat. Tenófóvír tvífosfat hamlar HIV RT og stöðvar þannig lengingu DNA keðjunnar. Tenófóvír er virkt gegn HIV-1, HIV-2 og lifrarbólguveiru B.

Virkni gegn veirum in vitro

Samsetningar emtrícítabíns, rilpiviríns og tenófóvír alafenamíðs voru ekki hamlandi og sýndu samverkandi áhrif á hvert annað í frumuræktunarprófum á samsettri virkni gegn veirum.

Veiruhamlandi áhrif emtrícítabíns voru metin gegn HIV-1 rannsóknarstofustofnum og stofnum einangruðum úr sjúklingum (clinical) í frumulínum eitilkímfrumna (lymphoblastoid cell lines), MAGI-CCR5 frumulínu og einkjarna blóðfrumum. Gildi 50% hrifstyrks (EC50) emtrícítabíns voru á bilinu 0,0013 til 0,64 µM. Emtrícítabín sýndi áhrif gegn veirum í frumurækt gagnvart HIV-1 undirgerðum A, B, C, D, E, F og G (EC50 gildi voru á bilinu 0,007 til 0,075 µM) og virkni gegn HIV-2 (EC50 gildi voru á bilinu 0,007 til 1,5 µM).)

Rilpivirín sýndi áhrif gegn stofnum villigerðar HIV-1 á rannsóknarstofu í T-frumulínu með bráða sýkingu með 0,73 nM (0,27 ng/ml) miðgildi EC50 fyrir HIV-1/IIIB. Rilpivirín sýndi einnig áhrif gegn veirum í breiðum hópi aðalstofna HIV-1 veira i flokki M (undirgerð A, B, C, D, F, G, H) með EC50 gildi á bilinu frá 0,07 til 1,01 nM (0,03 til 0,37 ng/ml), flokki O aðalstofna með EC50 gildi á bilinu frá 2,88 til 8,45 nM (1,06 til 3,10 ng/ml) og sýndi takmörkuð áhrif in vitro gegn HIV-2 með EC50 gildi á bilinu frá 2.510 til 10.830 nM (920 til 3.970 ng/ml.

Áhrif tenófóvír alafenamíðs gegn HIV-1 rannsóknarstofustofnum af undirgerð B og stofnum einangruðum úr sjúklingum voru metin í frumulínum eitilkímfrumna, einkjarna blóðfrumum, einkyrningum/átfrumum og CD4+-T eitilfrumum. EC50 gildi tenófóvír alafenamíðs voru á bilinu 2,0 til 14,7 nM. Tenófóvír alafenamíð sýndi veiruhamlandi áhrif í frumurækt gagnvart öllum HIV-1 flokkum (M, N og O), m.a. undirgerðum A, B, C, D, E, F og G (EC50 gildi voru á bilinu 0,10 til 12,0 nM) og sýndi virkni gegn HIV-2 (EC50 gildi voru á bilinu 0,91 til 2,63 nM).

Ónæmi

Með tilliti til allra tiltækra gagna in vitro og gagna frá sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið meðferð, geta eftirfarandi stökkbreytingar í HIV-1 RT sem tengjast ónæmi, séu þær til staðar við grunnlínu, haft áhrif á virkni Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L og samsetningar með L100I og K103N.

Ekki er hægt að útiloka neikvæð áhrif NNRTI stökkbreytinga annarra en þeirra sem taldar eru upp hér fyrir ofan (t.d. stökkbreytingar K103N eða L100I sem stakar stökkbreytingar), þar sem þær voru ekki rannsakaðar in vivo í nægilega mörgum sjúklingum.

Eins og á við um önnur lyf gegn veirum, skulu rannsóknir á ónæmi og/eða sögu um ónæmi stýra notkun Odefsey (sjá kafla 4.4).

In vitro

Minnkað næmi fyrir emtrícítabíni tengist M184V/I stökkbreytingum í HIV-1 bakritum.

Rilpivirín-ónæmir stofnar voru valdir í frumuræktun allt frá villigerð HIV-1 af mismunandi uppruna og undirgerðir svo og NNRTI-ónæmar HIV-1 veirur. Algengustu skiptihvörf með amínósýrur sem fram komu voru meðal annars: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C og M230I.

HIV-1 stofnar með minnkað næmi fyrir tenófóvíri alafenamíði tjá K65R stökkbreytingu í

HIV-1 bakritum; auk þess hefur tímabundið orðið vart við K70E stökkbreytingu í HIV-1 bakritum.

Meðferð fullorðinna sjúklinga sem ekki hafa fengið meðferð áður

Ísameinaðri greiningu í viku 144 á sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið meðferð með lyfi gegn retróveirum, sem fengu elvitegravír/kóbísistat/emtrícítabín/tenófóvír alafenamíð (E/C/F/TAF) í 3. stigs rannsóknunum GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111, varð vart við eina eða fleiri stökkbreytingu sem tengdust frumkomnu ónæmi í HIV-1 stofnum úr 12 af 866 (1,4%) sjúklingum sem fengu meðferð með E/C/F/TAF. Í þeim 12 HIV-1 stofnum voru þær stökkbreytingar sem fram komu M184V/I

(n = 11) og K65R/N (n = 2) í bakritum og T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) og N155H (n = 2) í integrasa.

Ísameinaðri greiningu í viku 96 á sjúklingum sem fengu emtrícítabín/tenófóvír tvísóproxíl fúmarat (FTC/TDF) + rilpivirín hýdróklóríð í 3. stigs klínísku rannsóknunum TMC278-C209 og TMC278-C215C215, voru HIV-1 stofnar úr 43 sjúklingum með amínósýru skiptihvarf sem tengdist NNRTI (n = 39) eða NRTI (n = 41) ónæmi. Algengustu stökkbreytingarnar tengdar NNRTI ónæmi voru: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y og F227C. Það að V90I og V189I var fyrir hendi við grunnlínu hafði ekki áhrif á svörunina. Fimmtíu og tvö prósent HIV-1 stofna með nýtt ónæmi í rilpivirín arminum þróuðu samtímis NNRTI og NRTI stökkbreytingar, oftast E138K og M184V. Stökkbreytingar tengdar NRTI ónæmi sem varð vart hjá 3 eða fleirum stofnum úr sjúklingum voru: K65R, K70E, M184V/I og K219E.

Á 96 vikna tímabili fengu færri sjúklingar í rilpivirín arminum með grunngildi veirumagns ≤100.000 eintök/ml nýtilkomin skiptihvörf tengd ónæmi og/eða svipgerðarónæmi fyrir rilpiviríni (7/288) heldur en sjúklingar með grunngildi veirumagns >100.000 eintök/ml (30/262).

Hjá veirufræðilega bældum sjúklingum

Einn sjúklingur með nýtilkomið ónæmi kom fram (M184M/I) í klínískri rannsókn á veirufræðilega bældum sjúklingum sem skiptu úr meðferðaráætlun með emtrícítabíni+tenófóvír tvísóproxíl fúmarati yfir í E/C/F/TAF í töflu með föstum samsettum skammti (GS-US-292-0109, n = 959).

Í viku 48 komu engar stökkbreytingar tengdar ónæmi fram hjá sjúklingum sem skiptu yfir í Odefsey úr emtrícítabíni/rilpiviríni/tenófóvír tvísóproxíl fúmarati (FTC/RPV/TDF) eða efavírenzi/emtrícítabíni/tenófóvír tvísóproxíl fúmarati (EFV/FTC/TDF) (rannsóknir GS-US-366-1216 og GS-US-366-1160; n = 754). Af þeim sjúklingum sem fengu meðferð með Odefsey í rannsókn GS-US-366-1216 sem voru fyrir með K103N skiptihvörf tengd NNRTI, hélst veirufræðileg bæling hjá 9 af 10 sjúklingum í 48 vikur og einn hætti meðferð fyrir viku 48 með HIV-1 RNA < 50 eintök/ml.

Hjá sjúklingum með HIV sem eru samhliða sýktir af HBV

Í klínískri rannsókn á veirufræðilega bældum HIV sjúklingum sem eru samhliða sýktir af langvinnri lifrarbólgu B, sem fengu E/C/F/TAF í 48 vikur (GS-US-292-1249, n = 72), uppfylltu 2 sjúklingar skilyrði fyrir ónæmisgreiningu. Engin skiptihvörf amínósýru sem tengdust ónæmi fyrir neinu innihaldsefna E/C/F/TAF greindust hjá HIV-1 eða HBV frá þessum tveimur sjúklingum.

Krossónæmi

Veirur með M184V/I skiptihvarfið sem voru ónæmar fyrir emtrícítabíni höfðu krossónæmi fyrir lamívúdíni, en viðhéldu næmi sínu fyrir dídanósíni, stavúdíni, tenófóvíri og zídóvúdíni.

Í hópi 67 HIV-1 raðbrigða stofna af rannsóknarstofu með eina stökkbreytingu tengda ónæmi í RT stöðu sem tengdist NNRTI ónæmi, voru K101P og Y181V/I einu stöku stökkbreytingarnar tengdar ónæmi sem tengdist minnkuðu næmi fyrir rilpiviríni. K103N skiptihvarfið olli ekki eitt og sér minna næmi fyrir rilpiviríni, en samsetning með K103N og L100I olli 7-falt minna næmi fyrir rilpiviríni. Í annarri rannsókn olli Y188L skiptihvarfið 9-falt minna næmi fyrir rilpiviríni fyrir klíníska stofna og 6-falt minni fyrir rannsóknarstýrð stökkbrigði.

Hjá sjúklingum sem fengu rilpivirín hýdróklóríð ásamt FTC/TDF í 3. stigs rannsóknum (sameinaðar upplýsingar úr TMC278-C209 og TMC278-C215), voru flestir HIV-1 stofnar með nýtilkomið svipgerðarónæmi fyrir rilpiviríni með krossónæmi fyrir minnst einu öðru NNRTI (28/31).

K65R og K70E skiptihvörfin ollu skertu næmi fyrir abacavíri, dídanósíni, lamívúdíni, emtrícítabíni og tenófóvíri, en viðhéldu næmi sínu fyrir zídóvúdíni.

Klínísk gögn

Klínísk verkun Odefsey var staðfest í rannsóknum sem gerðar voru með emtrícítabín+tenófóvír alafenamíði þegar það var gefið með elvitegravíri+kóbísistati í E/C/F/TAF FDC töflu, í rannsóknum sem gerðar voru með rilpiviríni þegar það var gefið með FTC/TDF sem stakir efnisþættir eða í FTC/RPV/TDF FDC töflu og í rannsóknum sem gerðar voru með Odefsey.

Emtricitabín+tenófóvír alafenamíð

HIV-1 sýktir fullorðnir sjúklingar sem hafa ekki áður fengið meðferð og sem eru veirufræðilega bældir

Í rannsókn GS-US-292-0104 og rannsókn GS-US-292-0111 fengu sjúklingar annaðhvort E/C/F/TAF (n = 866) eða elvitegravír/kóbísistat/emtrícítabín/tenófóvír tvísóproxíl fúmarat (E/C/F/TDF) (n = 867) einu sinni á dag, hvort tveggja gefið í FDC töflum.

Meðalgildi aldurs var 36 ár (bil 18-76), 85% voru karlkyns, 57% voru hvítir, 25% voru svartir og 10% voru Asíubúar. Meðalgildi HIV-1 RNA í blóðvökva við grunngildi var 4,5 log10 eintök/ml (bil 1,3-7,0) og 23% sjúklinga var með veirumagn við grunngildi sem nam >100.000 eintök/ml. Meðalgildi CD4+ frumutalningar við grunngildi var 427 frumur/mm3 (bil 0-1.360) og 13% voru með CD4+ frumutalningu <200 frumur/mm3.

Írannsóknunum GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111, sýndi E/C/F/TAF tölfræðilega yfirburði við að ná HIV-1 RNA <50 eintök/ml þegar það var borið saman við E/C/F/TDF í viku 144. Hlutfallslegur munur var 4,2% (95% CI: 0,6% til 7,8%). Samansafnaðar niðurstöður meðferðar í vikum 48 og 144 koma fram í töflu 3.

Írannsókn GS-US-292-0109 voru verkun og öryggi í tengslum við það að skipta úr annaðhvort EFV/FTC/TDF, FTC/TDF auk atazanavírs (örvað með annaðhvort kóbísistati eða ritonavíri) eða E/C/F/TDF yfir í E/C/F/TAF FDC töflu metin í slembiraðaðri opinni rannsókn á veirufræðilega bældum (HIV-1 RNA <50 eintök/ml) fullorðnum einstaklingum sem voru sýktir af HIV-1 (n = 959 sem skiptu yfir í E/C/F/TAF, n = 477 voru áfram í samanburðarmeðferð). Meðalgildi aldurs sjúklinga var 41 ár (bil 21-77), 89% voru karlkyns, 67% voru hvítir og 19% voru svartir. Meðalgildi CD4+ frumutalningar við grunngildi var 697 frumur/mm3 (á bilinu 79-1.951).

Írannsókn GS-US-292-0109, reyndist betur að skipta úr meðferðaráætlun byggðri á tenófóvír tvísóproxíl fúmarati yfir í E/C/F/TAF til að viðhalda HIV-1 RNA <50 eintök/ml samanborið við þegar samanburðarmeðferð var haldið áfram. Samansafnaðar niðurstöður meðferðar í viku 48 koma fram í töflu 3.

Tafla 3: Veirufræðilegar niðurstöður rannsóknanna GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 í viku 48 og viku 144 a og GS-US-292-0109 í viku 48a

 

Fullorðnir sem höfðu ekki áður fengið meðferð í

Veirufræðilega bældir

 

rannsóknum GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111b

fullorðnir í rannsókn

 

 

 

 

 

GS-US-292-0109

 

Vika 48

Vika 144

Vika 48

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

Meðferðaráætl

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

un við

 

 

 

 

 

 

grunngildi

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

HIV-1 RNA

92%

90%

84%

80%

97%

93%

<50 eintök/ml

 

 

 

 

 

 

Meðferðarmunur

2,0% (95% CI: -0,7% til

4,2% (95% CI: 0,6% til

4,1% (95% CI: 1,6% til 6,7%,

 

4,7%)

7,8%)

p <0,001c)

HIV-1 RNA

4%

4%

5%

4%

1%

1%

≥50 eintök/mld

 

 

 

 

 

 

 

Fullorðnir sem höfðu ekki áður fengið meðferð í

Veirufræðilega bældir

 

rannsóknum GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111b

fullorðnir í rannsókn

 

 

 

 

 

GS-US-292-0109

 

Vika 48

Vika 144

Vika 48

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF Meðferðaráætl

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

un við

 

 

 

 

 

 

grunngildi

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

Engar

4%

6%

11%

16%

2%

6%

veirufræðilegar

 

 

 

 

 

 

upplýsingar í viku

 

 

 

 

 

 

48 eða 144

 

 

 

 

 

 

Hætt að nota

1%

2%

1%

3%

1%

1%

rannsóknarlyf

 

 

 

 

 

 

vegna

 

 

 

 

 

 

aukaverkunare

 

 

 

 

 

 

Hætt að nota

2%

4%

9%

11%

1%

4%

rannsóknarlyf af

 

 

 

 

 

 

öðrum ástæðum

 

 

 

 

 

 

og síðasta

 

 

 

 

 

 

fyrirliggjandi

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

<50 eintök/mlf

 

 

 

 

 

 

Upplýsingar

1%

< 1%

1%

1%

0%

<1%

vantar fyrir

 

 

 

 

 

 

tímabilið en

 

 

 

 

 

 

rannsóknarlyfið

 

 

 

 

 

 

notað

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

84%

84%

81%

76%

 

 

<20 eintök/ml

 

 

 

 

 

 

Meðferðarmunur

0,4% (95%

CI: -3,0%

5,4% (95%

CI: 1,5%

 

 

 

til 3,8%)

til 9,2%)

 

 

Hlutfall (%)

 

 

 

 

 

 

sjúklinga með

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

<50 eintök/ml eftir

 

 

 

 

 

 

fyrri

 

 

 

 

 

 

meðferðaráætlund

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

96%

90%

FTC/TDF auk

 

 

 

 

97%

92%

örvaðs atazanavírs

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

98%

97%

aTímabilið vika 48 er frá degi 294 til 377 (að þeim meðtöldum); tímabilið vika 144 er frá degi 966 til 1049 (að þeim meðtöldum).

bÍ báðum rannsóknunum var sjúklingum skipt eftir HIV-1 RNA við grunngildi (≤100.000 eintök/ml, >100.000 eintök/ml til ≤400.000 eintök/ml eða >400.000 eintök/ml), eftir CD4+ frumutalningu (<50 frumur/μl, 50-199 frumur/μl eða

≥200 frumur/μl) og eftir svæði (BNA eða utan BNA).

cP-gildi fyrir yfirburðaprófið þar sem prósentuhlutföll veirufræðilegs árangurs voru borin saman var úr CMH prófi (Cochran-Mantel-Haenszel), lagskipt eftir fyrri meðferðaráætlun (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF auk örvaðs atazanavírs eða E/C/F/TDF).

dAð meðtöldum sjúklingum með ≥50 eintök/ml í viku 48 eða 144; sjúklingum sem hættu meðferð snemma vegna lítillar eða engrar verkunar; sjúklingum sem hættu meðferð af öðrum ástæðum en vegna aukaverkunar, dauða eða lítillar eða engrar verkunar og sem voru með veirugildi ≥50 eintök/ml þegar meðferð var hætt.

eAð meðtöldum sjúklingum sem hættu meðferð vegna aukaverkunar eða dauða á hvaða tímapunkti sem er frá degi 1 og út tímabilið ef engar veirufræðilegar upplýsingar lágu fyrir um meðferð á þessu tiltekna tímabili.

fAð meðtöldum sjúklingum sem hættu meðferð af öðrum ástæðum en vegna aukaverkunar, dauða eða lítillar eða engrar verkunar, t.d. drógu til baka samþykki, mættu ekki í eftirfylgni o.s.frv.

Í rannsóknunum GS-US-292-0104 og GS-US-292-0111 var hlutfall veirusvörunar svipað í öllum undirhópum (aldur, kyn, uppruni, grunngildi HIV-1 RNA eða grunngildi CD4+ frumutalningar).

Meðalaukning CD4+ frumutalningar frá grunngildi var 230 frumur/mm3 hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með E/C/F/TDF og 211 frumur/mm3 hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með

E/C/F/TDF (p = 0,024) í viku 48, og 326 frumur/mm3 hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með E/C/F/TAF og 305 frumur/mm3 hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með E/C/F/TDF (p = 0,06) í viku 144.

Rilpivirín

HIV-1 sýktir fullorðnir sjúklingar sem hafa ekki áður fengið meðferð

Verkun rilpiviríns byggir á greiningum upplýsinga eftir 96 vikur í tveimur slembiröðuðum tvíblindum samanburðarrannsóknum á sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið meðferð (TMC278-C209 og emtrícítabín+tenófóvír tvísóproxíl fúmarat undirhópur í TMC278-C215).

Í samantekinni greiningu fyrir TMC278-C209 og TMC278-C215 hjá 1.096 sjúklingum sem fengu bakgrunnsmeðferð (BR) með FTC/TDF, voru einkenni m.t.t. lýðfræði og grunnlínu þau sömu í rilpivirín og efavírenz (EFV) örmunum. Meðalgildi aldurs var 36 ára, 78% voru karlkyns og 62% hvítir og 24% svartir/afrískir Bandaríkjamenn. Meðalgildi HIV-1 RNA í blóðvökva var

5,0 log10 eintök/ml og miðgildi CD4+ frumutalningar var 255 frumur/mm3.

Heildarsvörun og greining undirhópa veirusvörunar (<50 HIV-1 RNA eintök/ml) bæði í viku 48 og viku 96 og veirufræðilegur brestur eftir veirumagni við grunngildi (samanteknar upplýsingar úr báðum 3. stigs klínísku rannsóknunum, TMC278-C209 og TMC278-C215, hjá sjúklinum sem fengu FTC/TDF BR) er sýnd í töflu 4.

Tafla 4: Veirufræðilegar niðurstöður úr slembiröðuðum meðferðum í rannsóknum TMC278-C209 og TMC278-C215 (samansafnaðar upplýsingar fyrir sjúklinga sem fengu rilpivirín hýdróklóríð eða efavírenz ásamt FTC/TDF) í viku 48 (í byrjun) og viku 96

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

Vika

 

Vika 96

Heildarsvörun

83,5% (459/550)

82,4%

(450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

<50 c+eintök/ml

 

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

 

Eftir grunngildi veirumagns (eintök/ml)

 

 

 

 

≤100.000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

>100.000

76,7% (201/262)

80,3%

(233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

Engin svörun

 

 

 

 

 

Veirufræðilegur

9,5% (52/550)

4,2%

(23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

brestur (allir

 

 

 

 

 

sjúklingar)

 

 

 

 

 

Eftir grunngildi veirumagns (eintök/ml)

 

 

 

 

≤100.000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

>100.000

15,3% (40/262)

5,9%

(17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Dauði

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Hættu meðferð

2,2% (12/550)

7,1%

(39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

vegna

 

 

 

 

 

aukaverkana

 

 

 

 

 

Hættu meðferð af

4,9% (27/550)

6,0%

(33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

öðrum ástæðum en

 

 

 

 

 

vegna

 

 

 

 

 

aukaverkanae

 

 

 

 

 

EFV = efavírenz; RPV = rilpivirín

aITT TLOVR = Frá meðferðarákvörðun til taps á veirusvörun.

bMunur á svörunartíðni í viku 48 er 1% (95% öryggisbil 3% til 6%) með venjulegri nálgun.

cFram komu 17 ný tilvik um veirufræðilegan brest milli fyrstu greiningu í viku 48 og viku 96 (6 sjúklingar með ≤100.000 eintök/ml veirumagn við grunnlínu og 11 sjúklingar með >100.000 eintök/ml) veirumagn við grunnlínu). Einnig voru tilvik um endurflokkun í fyrstu greiningu í viku 48 þar sem algengasta endurflokkunin var frá veirufræðilegum bresti til hætti í rannsókninni af ástæðum sem ekki tengdust aukaverkunum.

dFram komu 10 ný tilvik um veirufræðilegan brest milli fyrstu greiningu í viku 48 og viku 96 (3 sjúklingar með ≤100.000 eintök/ml veirumagn við grunnlínu og 7 sjúklingar með >100.000 eintök/ml veirumagn við grunnlínu). Einnig voru tilvik um endurflokkun í fyrstu greiningu í viku 48 þar sem algengasta endurflokkunin var frá veirufræðilegum bresti til hætti í rannsókninni af ástæðum sem ekki tengdust aukaverkunum.

et.d. kom ekki í eftirfylgni, fylgdi ekki leiðbeiningum, dró samþykki til baka.

FTC/TDF + rilpivirín hýdróklóríð verkun var ekki lakari í að ná fram HIV-1 RNA <50 eintök/ml samanborið við FTC/TDF+efavírenz.

Odefsey meðferðaráætlun

Veirufræðilega bældir HIV-1 smitaðir fullorðnir sjúklingar

Írannsókn GS-US-366-1216, voru verkun og öryggi þess að skipta úr FTC/RPV/TDF yfir í Odefsey metin í slembiraðaðri tvíblindri rannsókn á veirufræðilega bældum HIV-1 sýktum fullorðnum. Meðalgildi aldurs sjúklinga var 45 ár (á bilinu 23−72), 90% voru karlkyns, 75% voru hvítir og 19% voru svartir. Meðalgildi CD4+ frumutalningar við grunngildi var 709 frumur/mm3 (á bilinu 104-2.527).

Írannsókn GS-US-366-1160, voru verkun og öryggi þess að skipta úr EFV/FTC/TDF yfir í Odefsey metin í í slembiraðaðri tvíblindri rannsókn á veirufræðilega bældum HIV-1 sýktum fullorðnum. Meðalgildi aldurs sjúklinga var 48 ára (á bilinu 19−76), 87% voru karlkyns, 67% voru hvítir og 27% voru svartir. Meðalgildi CD4+ frumutalningar við grunngildi var 700 frumur/mm3 (á bilinu 140−1.862).

Niðurstöður meðferðar í rannsóknum GS-US-366-1216 og GS-US-366-1160 koma fram í töflu 5.

Tafla 5: Veirufræðilegar niðurstöður úr rannsóknum GS-US-366-1216 og GS-US-366-1160 í viku 48a

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 RNA

94%

94%

90%

92%

< 50 eintök/mlc

 

 

 

 

Meðferðarmunur

-0,3% (95% CI: -4,2% til 3,7%)

-2,0% (95% CI: -5,9% til 1,8%)

HIV-1 RNA

1%

0%

1%

1%

≥ 50 eintök/mlc

 

 

 

 

Engar

6%

6%

9%

7%

veirufræðilegar

 

 

 

 

upplýsingar í

 

 

 

 

viku 48

 

 

 

 

Hætt að nota

2%

1%

3%

1%

rannsóknarlyfið

 

 

 

 

vegna

 

 

 

 

aukaverkunar eða

 

 

 

 

dauða og síðasta

 

 

 

 

fyrirliggjandi

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 eintök/ml

 

 

 

 

Hætt að nota

4%

4%

5%

5%

rannsóknarlyfið af

 

 

 

 

öðrum ástæðum

 

 

 

 

og síðasta

 

 

 

 

fyrirliggjandi

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 eintök/mld

 

 

 

 

Upplýsingar

< 1%

1%

1%

1%

vantar fyrir

 

 

 

 

tímabilið en

 

 

 

 

rannsóknarlyfið

 

 

 

 

notað

 

 

 

 

a Tímabilið vika 48 er frá degi 295 til 378 (að þeim meðtöldum).

bEinn sjúklingur sem fékk ekki FTC/RPV/TDF fyrir skimun var útilokaður frá greiningunni.

cAð meðtöldum sjúklingum með ≥ 50 eintök/ml í viku 48; sjúklingum sem hættu meðferð snemma vegna lítillar eða engrar verkunar, hættu meðferð af öðrum ástæðum en vegna lítillar eða engrar verkunar og sem voru með veirugildi ≥50 eintök/ml þegar meðferð var hætt.

dAð meðtöldum sjúklingum sem hættu meðferð af öðrum ástæðum en vegna aukaverkunar, dauða eða lítillar eða engrar verkunar, t.d. drógu til baka samþykki, mættu ekki í eftirfylgni o.s.frv.

Mælingar í viku 48 sýndu að skipti í Odefsey voru ekki lakari til að viðhalda HIV-1 RNA

< 50 eintök/ml samanborið við sjúklinga sem voru áfram á FTC/RPV/TDF eða á EFV/FTC/TDF í hvorri rannsókn.

Í rannsókn GS-US-366-1216 var meðalbreyting frá grunngildi á CD4+ frumutalningu í viku 48

9 frumur/mm3 hjá sjúklingum sem höfðu skipt yfir í Odefsey og -1 fruma/mm3 hjá þeim sem voru áfram á FTC/RPV/TDF. Í rannsókn GS-US-366-1160 var meðalbreyting frá grunngildi á CD4+frumutalningu í viku 48, 23 frumur/mm3 hjá sjúklingum sem skiptu yfir í Odefsey og

12 frumur/mm3 hjá þeim sem voru áfram á EFV/FTC/TDF.

HIV-1 sýktir sjúklingar með vægt eða miðlungs skerta nýrnastarfsemi

Í rannsókn GS-US-292-0112, voru verkun og öryggi E/C/F/TAF FDC töflu metin í opinni klínískri rannsókn á 242 HIV-1 sýktum, veirufræðilega bældum sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (eGFRCG: 30-69 ml/mín.).

Meðalgildi aldurs var 58 ár (á bilinu 24-82) og 63 sjúklingar (26%) voru ≥65 ára. Sjötíu og níu prósent voru karlkyns, 63% voru hvítir, 18% voru svartir og 14% voru Asíubúar. Þrjátíu og fimm prósent sjúklinga voru í meðferðaráætlun sem innihélt ekki tenófóvír tvísóproxíl fúmarat. Við grunnlínu var miðgildi eGFRCG 56 ml/mín. og 33% sjúklinga voru með eGFRCG frá 30 til 49 ml/mín. Meðalgildi CD4+ frumutalningar við grunngildi var 664 frumur/mm3 (bil 126-1.813).

Í viku 144 viðhéldu 83,1% (197/237 sjúklingar) HIV-1 RNA <50 eintök/ml eftir að skipt var yfir í E/C/F/TAF FDC töflu.

Sjúklingar sem eru samhliða sýktir af HIV og HBV

Í opinni rannsókn GS-US-292-1249 voru verkun og öryggi E/C/F/TAF metin hjá fullorðnum sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV-1 og langvinnri lifrarbólgu B. Sextíu og níu af sjúklingunum 72 fengu áður andretróveirulyf sem inniheldur TDF. Í upphafi meðferðar með E/C/F/TAF höfðu sjúklingarnir 72 verið HIV-bældir (HIV-1 RNA < 50 eintök/ml) í minnst 6 mánuði með eða án bælingar HBV DNA og höfðu tempraða lifrarstarfsemi. Meðalaldur var 50 ára (bil 28-67), 92% sjúklinga voru karlkyns, 69% voru hvítir, 18% voru svartir og 10% voru asískir. Meðalgildi CD4+ frumutalningar við grunngildi var 636 frumur/mm3 (bil 263-1498). Áttatíu og sex prósent sjúklinga (62/72) voru HBV bældir (HBV DNA < 29 a.e./ml) og 42% (30/72) voru HBeAg jákvæðir við grunngildi.

Af þeim sjúklingum sem voru HBeAg jákvæðir við grunngildi, náði 1/30 (3,3%) mótefnavendingu og mældist and-HBe í viku 48. Af þeim sjúklingum sem voru HBsAg jákvæðir við grunngildi, náðu 3/70 (4,3%) mótefnavendingu og mældist and-HBs í viku 48.

Í viku 48 viðhéldu 92% sjúklinga (66/72) HIV-1 RNA < 50 eintök/ml eftir að hafa skipt yfir í E/C/F/TAF. Meðalbreyting CD4+ frumutalningar frá grunngildi í viku 48 var -2 frumur/mm3. Nítíu og tvö prósent (66/72 sjúklingum) höfðu HBV DNA < 29 a.e./ml með því að nota greininguna vantar gögn = meðferðarbrestur í viku 48. Af þeim 62 sjúklingum sem voru HBV bældir við grunngildi voru 59 áfram bældir og hjá 3 vantaði gögn. Af þeim 10 sjúklingum sem voru ekki HBV bældir við grunngildi (HBV DNA ≥ 29 a.e./ml), urðu 7 bældir, 2 voru áfram greinanlegir og hjá 1 vantaði gögn. Eðlileg gildi alanín amínótransferasa (ALT) náðust hjá 40% (4/10) einstaklinga sem voru með hærri ALT gildi en efri eðlileg mörk (ULN) við grunngildi.

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun E/C/F/TAF hjá sjúklingum sem eru samtímis sýktir af HIV/HBV sem ekki hafa áður fengið meðferð.

Breytingar á mælingum á beinþéttni

Í rannsóknum á fullorðnum sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var E/C/F/TAF sett í samhengi við minniháttar minnkun á beinþéttni (BMD) samanborið við E/C/F/TDF eftir 144 vikna meðferð; samkvæmt tvíorkudofnunarmælingu (DXA) á mjöðmum (meðalbreyting: -0,8% samanborið við -3,4%, p < 0,001) og lendarhrygg (meðalbreyting: -0,9% samanborið við -3,0%, p < 0,001).

Vart varð við framför hvað varðar BMD í viku 48 eftir að skipt var yfir í E/C/F/TAF samanborið við það þegar meðferðaráætlun með tenófóvír tvísóproxíl fúmarati var haldið áfram.

Í rannsóknum á Odefsey hjá veirufræðilega bældum fullorðnum sjúklingum, kom fram hækkun á BMD í viku 48 eftir að skipt var yfir í Odefsey samanborið við afar litlar breytingar í mjöðmum þegar haldið var áfram með FTC/RPV/TDF eða EFV/FTC/TDF (meðalbreyting 1,0% fyrir Odefsey á

móti -0,2% fyrir FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,3% fyrir Odefsey á móti -0,1% fyrir EFV/FTC/TDF, p<0,001) og í hrygg (meðalbreyting 1,6% fyrir Odefsey á móti 0,1% fyrir FTC/RPV/TDF, p<0,001; 1,6% fyrir Odefsey á móti -0,1 fyrir EFV/FTC/TDF; p<0,001).

Breytingar á mælingum á nýrnastarfsemi

Í rannsóknum á fullorðnum sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var E/C/F/TAF sett í samhengi við minni áhrif á mæligildi sem veita upplýsingar um aukaverkanir á nýru (mælt eftir 144 vikna meðferð með eGFRCG aðferð, og hlutfalli próteins og kreatíníns í þvagi [UPCR] og eftir

96 vikna meðferð með hlutfalli albúmíns og kreatíníns [UACR] í þvagi) samanborið við E/C/F/TDF. Í þær 144 vikur sem meðferðin stóð yfir hætti enginn þátttakandi notkun E/C/F/TAF vegna meðferðartengdra aukaverkana frá nýrum, samanborið við 12 þátttakendur sem hættu notkun E/C/F/TDF (p < 0,001). Í rannsóknum á veirufræðilega bældum fullorðnum sjúklingum í

48 meðferðarviku kom fram minnkun próteinmigu (UPCR og UACR) hjá sjúklingum sem fengu Odefsey samanborið við afar litlar breytingar eða hækkun frá grunngildi hjá sjúklingum sem voru áfram á FTC/RPV/TDF eða EFV/FTC/TDF. Sjá einnig kafla 4.4.

Börn

Emtrícítabín+tenófóvír alafenamíð

Í rannsókn GS-US-292-0106 voru verkun, öryggi og lyfjahvörf E/C/F/TAF FDC töflu metin í opinni rannsókn á 50 HIV-1 sýktum unglingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður. Meðalgildi aldurs sjúklinga var 15 ár (á bilinu 12-17), 56% voru kvenkyns, 12% voru asískir og 88% voru svartir. Við grunngildi var meðalgildi HIV-1 RNA í blóðvökva 4,7 log10 eintök/ml, miðgildi CD4+ frumutalningar var 456 frumur/mm3 (á bilinu 95 til 1.110) og miðgildi CD4+% var 23% (á bilinu 7-45). Á heildina litið voru 22% HIV-1 RNA >100,000 eintök/ml í blóðvökva við grunngildi.

Eftir 48 vikur, höfðu 92% (46/50) náð HIV-1 RNA <50 eintök/ml, sem er svipað og svörunartíðni í rannsóknum á HIV-1 sýktum fullorðnum sem höfðu ekki áður fengið meðferð. Ekkert nýtilkomið ónæmi fyrir E/C/F/TAF kom fram í viku 48.

Rilpivirín

Lyfjahvörf, öryggi, þol og verkun 25 mg af rilpiviríni eini sinni á dag ásamt bakgrunnsmeðferð sem rannsakandi valdi og sem innihélt tvö NRTI lyf, voru metin í rannsókn TMC278-C213, eins arms opin 2. stigs rannsókn á HIV-1 sýktum börnum 12 til <18 ára og sem vega minnst 32 kg sem ekki höfðu áður fengið meðferð gegn retróveirum. Meðaltími útsetningar sjúklinganna var 63,5 vikur.

Meðalgildi aldurs sjúklingana 36 var 14,5 ár, 55,6% voru kvenkyns, 88,9% voru svartir og 11,1% voru asískir. Meðalgrunngildi HIV-1 RNA í blóðvökva var 4,8 log10 eintök/ml og meðalgrunngildi CD4+ frumutalningar var 414 frumur/mm3. Hlutfall sjúklinga með HIV-1 RNA <50 eintök/ml í viku 48 (TLOVR) var 72,2% (26/36). Samsetning NRTI lyfja sem oftast var notuð ásamt rilpiviríni var FTC/TDF (24 einstaklingar [66,7%]).

Hlutfall svörunar var hærri hjá einstaklingum með grunngildi veirumagns ≤100.000 eintök/ml (78,6%, 22/28) samanborið við hjá þeim sem voru með grunngildi veirumagns >100.000 eintök/ml (50,0%, 4/8). Hlutfall veirufræðilegs brests var 22,2% (8/36).

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Odefsey hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð við HIV-1 sýkingu hjá mönnum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Odefsey: Útsetning fyrir emtrícítabíni og tenófóvír alafenamíði var líffræðilega jafngild þegar borin var saman ein 200/25/25 mg samsett filmuhúðuð tafla með föstum skammti af Odefsey og ein (150/150/200/10 mg) samsett tafla með föstum skammti af elvitegravír/kóbísistat/emtrícítabín/ tenófóvír alafenamíði eftir gjöf staks skammts handa heilbrigðum einstaklingum (n = 82) sem ekki voru fastandi. Útsetning fyrir rilpiviríni var líffræðilega jafngild þegar Odefsey 200/25/25 mg var borið saman við eina 25 mg filmuhúðaða töflu af rilpiviríni (sem hýdróklóríð) eftir gjöf staks skammts handa heilbrigðum einstaklinum (n = 95) sem ekki voru fastandi.

Emtrícítabín frásogast hratt og vel eftir gjöf til inntöku og hámarksstyrkur í blóðvökva verður 1 til

2 klst. eftir inntöku. Eftir að margir skammtar til inntöku af emtrícítabíni voru gefnir 20 HIV-1 sýktum einstaklingum var (meðaltal ± SD) flatarmál undir blóðþéttniferli á 24 klst. lyfjagjafatímabili (AUC) 10,0 ± 3,1 klst.•µg/ml. Meðalgildi lágstyrks í blóðvökva við stöðugt ástand 24 klst. eftir töku skammts var jafnt eða hærra en meðalgildi in vitro IC90 fyrir virkni gegn HIV-1. Hreint líffræðilegt aðgengi emtrícítabíns í 200 mg hörðum hylkjum var áætlað vera 93%. Það hafði engin áhrif á altæka útsetningu fyrir emtrícítabíni þegar emtrícítabín var gefið með mat.

Eftir inntöku náðist hámarksstyrkur rilpiviríns í blóðvökva yfirleitt innan 4 til 5 klst. Hreint líffræðilegt aðgengi rilpiviríns er ekki þekkt. Í samanburði við lyfjagjöf á fastandi maga jók lyfjagjöf Odefsey handa heilbrigðum fullorðnum einstaklingum með mat útsetningu fyrir rilpiviríni (AUC) um 13-72%.

Tenófóvír alafenamíð frásogast hratt eftir inntöku og hámarksstyrkur í blóðvökva verður 15-45 mínútum eftir töku skammtsins. Í samanburði við lyfjagjöf á fastandi maga jók lyfjagjöf

Odefsey handa heilbrigðum fullorðnum einstaklingum með mat útsetningu fyrir tenófóvír alafenamíði (AUC) um 45-53%.

Ráðlagt er að taka Odefsey með mat.

Dreifing

Binding emtrícítabíns in vitro við plasmaprótein manna var <4% og óháð styrk á bilinu 0,02-200 µg/ml.

Binding rilpiviríns in vitro við plasmaprótein manna var u.þ.b. 99,7%, fyrst og fremst við albúmín.

Binding tenófóvírs in vitro við plasmaprótein manna er <0,7% og óháð styrk á bilinu 0,01-25 µg/ml. Binding tenófóvír alafenamíðs ex vivo við blóðvökvaprótein manna í sýnum sem safnað var í klínískum rannsóknum var 80%.

Umbrot

Umbrot emtrícítabíns fela meðal annars í sér oxun thíól-hlutans sem gefur af sér 3’-súlfoxíð díastereómera (u.þ.b. 9% skammtsins) og tengingu við glúkúronsýru sem gefur af sér 2’O-glúkúroníð (u.þ.b. 4% skammtsins). Emtrícítabín hamlaði ekki umbrotum in vitro fyrir tilstilli helstu CYP afbrigða í mönnum sem taka þátt í umbrotum lyfja. Einnig hamlaði emtrícítabín ekki úridín5’-tvífosfat glúkúrónósýltransferasa (UGT) sem er ensím sem veldur glúkúroníðun.

In vitro tilraunir benda til þess að rilpivirín hýdróklóríð verði fyrst og fremst fyrir oxandi umbrotum fyrir tilstilli CYP3A kerfisins.

Umbrot eru meginleið brotthvarfs tenófóvír alafenamíðs hjá mönnum og nemur >80% af skammti til inntöku. In vitro rannsóknir hafa sýnt að tenófóvír alafenamíð umbrotnar í tenófóvír (megin umbrotsefni) fyrir tilstilli catepsíns A í einkjarna blóðfrumum (svo sem eitilfrumum og öðrum HIV-markfrumum) og átfrumum; og fyrir tilstilli carboxýlesterasa-1 í lifrarfrumum. In vivo er tenófóvír alafenamíð vatnsrofið innan frumna til þess að mynda tenófóvír (megin umbrotsefni) sem er fosfórýlerað í virka umbrotsefnið tenófóvír tvífosfat. Í klínískum rannsóknum á mönnum olli 10 mg skammtur til inntöku af emtrícítabíni, kóbísistati og eltegravíri styrk tenófóvír tvífosfats sem var >4-falt hærri í einkjarna blóðfrumum og >90% lægri styrk tenófóvírs í blóðvökva en við 245 mg skammt til inntöku af tenófóvír tvísóproxíli (sem fúmarat) með emtrícítabíni, kóbísistati og eltegravíri.

In vitro umbrotnar tenófóvír alafenamíð ekki fyrir tilstilli CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eða CYP2D6. Tenófóvír alafenamíð umbrotnar að afar litlu leyti fyrir tilstilli CYP3A4. Við samhliða lyfjagjöf með í meðallagi öflugum CYP3A prófunarörva, efavírenz, varð útsetning fyrir tenófóvír alafenamíði ekki fyrir verulegum áhrifum. Í kjölfar lyfjagjafar með tenófóvír alafenamíði reyndist [14C] geislavirkni tímaháð í blóðvökva og var tenófóvír alafenamíð það efni sem kom fram í mestu magni á fyrstu klukkustundunum og síðan þvagsýra það sem eftir var tímans.

Brotthvarf

Emtrícítabín skilst aðallega út um nýru og skammturinn endurheimtist allur í þvagi (u.þ.b. 86%) og saur (u.þ.b. 14%). Þrettán prósent af skammtinum af emtrícítabíni endurheimtist í þvagi sem þrjú umbrotsefni. Úthreinsun emtrícítabíns úr líkamanum var að meðaltali 307 ml/mín. Eftir inntöku er helmingunartími brotthvarfs emtrícítabíns u.þ.b. 10 klst.

Endanlegur helmingunartími er um 45 klukkustundir. Eftir inntöku staks skammts af [14C] rilpiviríns, komu að meðaltali 85% og 6,1% af geislavirkninni fram í hægðum og þvagi, í sömu röð. Óbreytt rilpivirín í saur var að meðaltali 25% af gefnum skammti. Aðeins leifar af óbreyttu rilpiviríni (<1% af skammtinum) fundust í þvagi.

Útskilnaður hreins tenófóvír alafenamíðs gegnum nýru er aukaleið og <1% af skammtinum skilst út með þvagi. Tenófóvír alafenamíð fúmarat hverfur að mestu leyti brott í kjölfar umbrota yfir í tenófóvír. Tenófóvír hverfur brott úr líkamanum um nýru, bæði með gauklasíun og virkri pípluseytingu.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldur, kyn og kynþáttur

Ekki hefur komið í ljós marktækur klínískt mikilvægur mismunur á lyfjahvörfum emtrícítabíns, rilpiviríns eða tenófóvír alafenamíðs sem rekja má til aldurs, kyns eða kynþáttar.

Börn

Lyfjahvörf rilpiviríns í HIV-1 sýktum börnum 12 til <18 ára sem höfðu ekki áður fengið meðferð gegn retróveirum sem fengu 25 mg af rilpiviríni einu sinni á dag voru sambærileg og hjá HIV-1 sýktum börnum 12 til <18 ára sem höfðu ekki áður fengið meðferð sem fengu 25 mg af rilpiviríni einu sinni á dag. Líkamsþyngd hafði engin áhrif á lyfjahvörf rilpiviríns hjá börnum í rannsókn C213 (33 til 93 kg) sem var svipað og það sem kom fram hjá fullorðnum. Rannsóknir fara fram á lyfjahvörfum rilpiviríns hjá börnum <12 ára.

Útsetning elvitegravírs og tenófóvír alafenamíðs sem var gefið með elvitegravíri+kóbísistati sem kom fram hjá 24 börnum á aldrinum 12 til <18 ára var svipuð og útsetning sem kom fram hjá fullorðnum einstaklingum sem höfðu ekki áður fengið meðferð (Tafla 6).

Tafla 6: Lyfjahvörf emtrícítabíns og tenófóvír alafenamíðs hjá unglingum og fullorðnum sem ekki hafa áður fengið meðferð með lyfjum gegn retróveirum

 

 

Unglingar

 

 

Fullorðnir

 

 

Emtrícítabín+tenófóvír alafenamíð

Emtrícítabín+tenófóvír alafenamíð

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau (ng•klst./ml)

14.424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11.714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2.265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2.056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml)

102,4 (38,9)b

Á ekki við

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

Á ekki við

10,6 (28,5)

FTC = emtrícítabín; TAF = tenófóvír alafenamíð; TFV = tenófóvír, N/A = á ekki við

Upplýsingar koma fram sem meðalgildi (%CV).

an = 24 unglingar (GS-US-292-0106); n = 19 fullorðnir (GS-US-292-0102)

bn = 23 unglingar (GS-US-292-0106, þýðisgreining á lyfjahvörfum)

cn = 539 (TAF) eða 841 (TFV) fullorðnir (GS-US-292-0111 og GS-US-292-0104, þýðisgreining á lyfjahvörfum)

Skert nýrnastarfsemi

Emtrícítabín skilst aðallega út um nýru og útsetning fyrir emtrícítabíni eykst hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Meðaltal altækrar útsetningar fyrir emtricitabíni var hærra hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CrCl <30 ml/mín.) (33,7 µgklst./ml) en hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (11,8 µgklst./ml).

Lyfjahvörf rilpiviríns hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsökuð. Útskilnaður rilpiviríns um nýru er óverulegur. Hjá sjúklinum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða með nýrnasjúkdóm á lokastigi getur styrkur í blóðvökva verið hækkaður vegna breytts frásogs, dreifingar og/eða umbrota lyfsins sem fylgir nýrnabilun. Þar sem rilpivirín binst verulega blóðvökvapróteinum er ólíklegt að hægt sé að fjarlægja það í verulegu magni með blóðskilun eða kviðskilun (sjá kafla 4.9).

Ekki varð vart við neinn klínískt marktækan mun á lyfjahvörfum tenófóvír alafenamíðs eða tenófóvírs hjá heilbrigðum einstaklingum og hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (áætlað CrCl frá 15 til <30 ml/mín.) í rannsóknum á kóbísistati örvuðu með elvitegravíri eða tenófóvír alafenamíði, í sömu röð.

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf emtrícítabíns hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með mismikið skerta lifrarstarfsemi; hins vegar umbrotnar emtrícítabín ekki verulega fyrir tilstilli lifrarensíma svo skert lifrarstarfsemi ætti ekki að hafa mikil áhrif.

Rilpivirín hýdróklóríð umbrotnar og hverfur brott að mestu leyti um lifur. Í rannsókn þar sem 8 sjúklingar með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) voru bornir saman við

8 einstaklinga til samanburðar og 8 sjúklingar með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) voru bornir saman við 8 einstaklinga til samanburðar, var útsetning fyrir mörgum skömmtum af rilpiviríni 47% hærri hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi og 5% hærri hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Hins vegar er ekki hægt að útiloka að útsetning fyrir lyfjafræðilega virku, óbundnu rilpiviríni sé umtalsvert hækkuð við miðlungi skerta lifrarstarfsemi. Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á rilpivirine hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh flokkur C) (sjá kafla 4.2).

Ekki varð vart við klínískt marktækar breytingar á lyfjahvörfum tenófóvír alafenamíðs eða umbrotsefnis þess tenófóvírs hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi er heildarplasmaþéttni tenófóvír alafenamíðs og tenófóvírs lægri en sú sem kemur fram hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Þegar leiðrétt hefur verið fyrir próteinbindingu er plasmaþéttni óbundins (frítt) tenófóvír alafenamíðs hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi svipuð.

Samhliða sýking af völdum lifrarbólguveiru B og/eða C

Lyfjahvörf emtrícítabíns, rilpiviríns og tenófóvír alafenamíðs hafa ekki verið fyllilega metin hjá sjúklingum með samhliða sýkingu af völdum lifrarbólguveiru B og/eða C.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar um emtrícítabín benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Forklínískar upplýsingar um rilpivirín hýdróklóríð benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, dreifingu og brotthvarfi lyfsins, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska. Vart hefur orðið við eiturverkun í lifur hjá nagdýrum sem tengist aðleiðslu (induction) lifrarensíma. Fram komu gallteppulík áhrif hjá hundum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum rilpiviríns í músum og rottum sýndu möguleg æxlismyndandi áhrif sértæk fyrir þessar dýrategundir, en talið er að það hafi enga þýðingu fyrir menn.

Forklínískar rannsóknir á tenófóvír alafenamíði hjá rottum og hundum sýndu að bein og nýru eru megin marklíffæri hvað varðar eiturverkanir. Eiturverkun á bein kom fram sem minnkun beinþéttni hjá rottum og hundum við útsetningu fyrir tenófóvíri sem var a.m.k. fjórum sinnum meiri en búast má við eftir lyfjagjöf Odefsey. Örlítil íferð vefjakorna kom fram í augum hjá hundum við útsetningu fyrir tenófóvír alafenamíði og tenófóvíri sem nam u.þ.b. 4- og 17-falt meira, í sömu röð, en búist var við eftir lyfjagjöf með Odefsey.

Tenófóvír alafenamíð reyndist ekki valda stökkbreytingum eða litningabrenglun í hefðbundnum prófum á eiturverkunum á erfðaefni.

Þar sem útsetning fyrir tenófóvíri er minni hjá rottum og músum eftir lyfjagjöf með tenófóvír alafenamíði samanborið við tenófóvír tvísóproxíl fúmarat, voru rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum og rannsókn hjá rottum við og eftir fæðingu aðeins framkvæmdar með tenófóvír tvísóproxíl fúmarati. Engin sérstök hætta fyrir menn kom fram í hefðbundnum rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska. Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun hjá rottum og kanínum sýndu engin áhrif á mökun, frjósemi, þungun eða fóstur. Í eiturefnarannsóknum á tenófóvír tvísóproxíl fúmarati minnkuðu hins vegar lífslíkur og þyngd unga við og eftir fæðingu við skammta sem ollu eiturverkunum hjá móður.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Kjarni töflunnar

Natríum krosskarmellósi Laktósi (sem einhýdrat) Magnesíumsterat Örkristallaður sellulósi Pólýsorbat 20

Povidón

Filmuhúð

Makrógól

Pólývinýlalkohól

Talkúm

Títantvíoxíð (E171)

Svart járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka. Geymið lyfjaglasið vel lokað.

6.5Gerð íláts og innihald

Lyfjaglas úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni með skrúfgangi, sem er fóðrað með hitainnsigluðu álþynnufóðri sem inniheldur 30 filmuhúðaðar töflur. Hvert lyfjaglas inniheldur rakadrægt kísilgel og pólýester vafning.

Eftirtaldar pakkningastærðir eru fáanlegar: ytri öskjur sem innihalda 1 lyfjaglas með 30 filmuhúðuðum töflum og ytri öskjur sem innihalda 90 (3 lyfjaglös með 30) filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. Júní 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}.

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf