Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ofev (nintedanib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsOfev
ATC-kóðiL01XE
Efninintedanib
FramleiðandiBoehringer Ingelheim International GmbH

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Ofev 100 mg mjúk hylki.

Ofev 150 mg mjúk hylki.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur 100 mg nintedanib (sem esílat).

Hvert hylki inniheldur 150 mg nintedanib (sem esílat).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hylki inniheldur 1,2 mg af sojalesitíni.

Hvert hylki inniheldur 1,8 mg af sojalesitíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Mjúkt hylki (hylki).

Ofev 100 mg mjúk hylki eru ferskjulit, ógegnsæ, aflöng mjúk gelatínhylki með merki fyrirtækisins Boehringer Ingelheim og „100“ áprentað í svörtum lit á annarri hliðinni.

Ofev 150 mg mjúk hylki eru brún, ógegnsæ, aflöng mjúk gelatínhylki með merki fyrirtækisins Boehringer Ingelheim og „150“ áprentað í svörtum lit á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Ofev er ætlað fullorðnum til meðferðar við lungnatrefjun af óþekktri orsök (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Ofev skal hafin af læknum sem hafa reynslu af greiningu og meðferð lungnatrefjunar af óþekktri orsök.

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 150 mg af nintedanibi tvisvar á dag með u.þ.b. 12 klukkustunda millibili. 100 mg skammtur tvisvar á dag er einungis ráðlagður fyrir sjúklinga sem ekki þola 150 mg skammt tvisvar á dag.

Ef gleymist að taka skammt skal taka ráðlagðan skammt á næsta tíma samkvæmt áætlun. Ef skammtur gleymist skal ekki taka viðbótarskammt. Ekki má fara umfram ráðlagðan hámarksskammt sem er

300 mg á dag.

Skammtaaðlögun

Auk meðhöndlunar á einkennum, ef svo á við, gæti meðhöndlun aukaverkana Ofev (sjá kafla 4.4 og 4.8) falið í sér að minnka skammta og gera tímabundið hlé á meðferð þar til aukaverkunin hefur

náð því stigi að meðferðin geti haldið áfram. Hefja má meðferð með Ofev aftur að nýju með fullum skammti (150 mg tvisvar á dag) eða hinum minnkaða skammti (100 mg tvisvar á dag). Ef sjúklingur þolir ekki 100 mg tvisvar á dag skal hætta meðferð með Ofev.

Ef gera verður hlé á meðferð vegna hækkaðra gilda aspartatamínótransferasa (AST) eða alanínamínótransferasa (ALT) umfram 3 x eðlileg efri mörk má hefja meðferð með Ofev aftur að nýju með minnkuðum skammti (100 mg tvisvar á dag) sem auka má í fullan skammt (150 mg tvisvar á dag) þegar gildi transamínasa hafa náð grunnlínugildum (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar (65 ára og eldri).

Ekki sást neinn heildarmunur á öryggi og verkun hjá öldruðum sjúklingum. Ekki er þörf á að aðlaga skammta fyrir fram á grundvelli aldurs sjúklings. Sjúklingar 75 ára og eldri gætu verið líklegri til að þarfnast minni skammts til að ráða bót á aukaverkunum (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Minna en 1% af stökum skammti af nintedanibi skilst út um nýru (sjá kafla 5.2). Ekki er nauðsynlegt að aðlaga upphafsskammt hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi. Öryggi, verkun og lyfjahvörf nintedanibs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.).

Skert lifrarstarfsemi

Nintedanib skilst aðallega út með galli/hægðum (> 90%). Útsetning jókst hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A, Child Pugh B, sjá kafla 5.2). Hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A) er ráðlagður skammtur af Ofev 100 mg tvisvar á dag með um

12 klukkustunda millibili. Íhuga skal að stöðva eða gera hlé á meðferð til að meðhöndla aukaverkanir hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A). Öryggi og verkun nintedanib hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi sem flokkast sem Child Pugh B og C. Meðferð með Ofev er ekki ráðlögð fyrir sjúklinga með miðlungsmikla (Child Pugh B) og alvarlega (Child Pugh C) skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Ofev hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Ofev er til inntöku. Kyngja skal hylkjunum í heilu lagi með vatni og helst með mat. Ekki má tyggja eða mylja hylkin.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir nintedanibi, jarðhnetum eða soja eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Meltingarfæri

Niðurgangur

Í INPULSIS-rannsóknunum (sjá kafla 5.1) var niðurgangur algengasta aukaverkunin tengd maga og meltingarfærum sem tilkynnt var um hjá 62,4% sjúklinga sem fengu meðferð með Ofev miðað

við 18,4% sjúklinga sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.8). Hjá flestum sjúklingum var aukaverkunin væg eða miðlungsalvarleg og kom fram á fyrstu 3 mánuðum meðferðar. Niðurgangur leiddi til þess að minnka þurfti skammt hjá 10,7% sjúklinga og að hætta þurfti meðferð með nintedanibi hjá 4,4% sjúklinga.

Um leið og fyrstu merkja um niðurgang verður vart skal meðhöndla þau með því að veita næga vökvun og stoppandi lyf, s.s. lóperamíð, og nauðsynlegt gæti verið að gera hlé á meðferð. Hefja má

meðferð með Ofev aftur að nýju með minnkuðum skammti (100 mg tvisvar á dag) eða fullum skammti (150 mg tvisvar á dag). Í tilfelli viðvarandi alvarlegs niðurgangs þrátt fyrir meðferð við einkennum skal hætta meðferð með Ofev.

Ógleði og uppköst

Af aukaverkunum tengdum meltingarvegi var oft tilkynnt um ógleði og uppköst (sjá kafla 4.8). Hjá flestum sjúklingum sem fengu ógleði eða uppköst var tilvikið vægt eða miðlungsalvarlegt. Ógleði leiddi til þess að hætta þurfti meðferð með nintedanibi hjá 2,0% sjúklinga. Uppköst leiddu til þess að hætta þurfti meðferð hjá 0,8% sjúklinga.

Ef einkenni hverfa ekki þrátt fyrir viðeigandi stuðningsmeðferð (þ.á m. með uppsölustillandi lyfjum) gæti þurft að minnka skammta eða gera hlé á meðferð. Hefja má meðferð aftur að nýju með minnkuðum skammti (100 mg tvisvar á dag) eða fullum skammti (150 mg tvisvar á dag). Ef alvarleg einkenni eru viðvarandi skal hætta meðferð með Ofev.

Lifrarstarfsemi

Öryggi og verkun Ofev hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með meðalskerta (Child Pugh B) eða alvarlega (Child Pugh C) skerta lifrarstarfsemi. Þess vegna er meðferð með Ofev ekki ráðlögð fyrir slíka sjúklinga (sjá kafla 4.2). Á grundvelli aukinnar útsetningar getur hættan á aukaverkunum aukist hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A). Sjúklingar með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A) skal meðhöndla með minnkuðum skammti af Ofev (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Gjöf nintedanibs tengdist hækkunum lifrarensíma (alanínamínótransferasa (ALT), aspartatamínótransferasa (AST), alkalískum fosfatasa (ALKP)) og gamma-glútamýl-transferasa (GGT), hugsanlega með aukinni áhættu fyrir kvenkyns sjúklinga. Hækkanir á transamínösum gengu til baka við minnkun skammta eða meðferðarhlé. Gjöf nintedanibs var einnig tengd hækkunum á gildum bílirúbíns og lifrarskaða af völdum lyfja. Rannsaka skal gildi transamínasa og bílirúbíns áður en meðferð með Ofev er hafin og reglulega þar á eftir (t.d. við hverja heimsókn sjúklings) eða samkvæmt klínískum ábendingum. Ef hækkun á transamínasa (AST eða ALT) mælist > 3 x eðlileg efri mörk er ráðlagt að minnka skammta eða gera hlé á meðferð með Ofev og hafa skal náið eftirlit með sjúklingnum. Þegar gildi transamínasa hafa náð grunnlínugildum má hefja meðferð með Ofev aftur að nýju með fullum skammti (150 mg tvisvar á dag) eða byrja á minnkuðum skammti (100 mg tvisvar á dag) sem auka má í fullan skammt (sjá kafla 4.2). Ef hækkanir á gildum í lifrarprófunum tengjast klínískum merkjum eða einkennum lifrarskaða, s.s. gulu, skal hætta meðferð með Ofev fyrir fullt og allt. Kanna skal aðrar orsakir fyrir hækkun lifrarensíma.

Blæðing

Hömlun á vaxtarþáttarviðtaka æðaþels (VEGFR) gæti haft í för með sér aukna hættu á blæðingu. Í INPULSIS-rannsóknunum með Ofev var tíðni sjúklinga sem fengu blæðingu sem aukaverkun örlítið hærri í hópnum sem fékk Ofev (10,3%) en hjá þeim sem fékk lyfleysu (7,8%). Blóðnasir sem ekki voru alvarlegar voru algengasta blæðingartilvikið. Tíðni alvarlegra blæðinga var lág og svipuð í meðferðarhópunum tveimur (lyfleysa: 1,4%; Ofev: 1,3%).

Sjúklingar sem vitað er að eru í áhættu fyrir blæðingum, þ.á m. sjúklingar með arfgenga blæðingarhneigð eða sjúklingar sem fá fullan skammt af segavarnarlyfi, voru ekki með í INPULSIS-rannsóknunum. Tilkynnt hefur verið um tilfelli blæðingar eftir markaðssetningu lyfsins (að meðtöldum sjúklingum sem nota segavarnarlyf eða önnur lyf sem geta valdið blæðingu og þeim sem nota þau ekki). Þess vegna skal aðeins veita slíkum sjúklingum meðferð með Ofev ef áætlaður ávinningur er meiri en möguleg áhætta.

Slagæðasegarek

Sjúklingar með sögu um nýlegt hjartadrep eða heilaslag voru útilokaðir frá INPULSIS-rannsóknunum. Sjaldan var tilkynnt var um slagæðasegarek: hjá 0,7% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu og 2,5% í hópnum sem hlaut meðferð með nintedanibi. Jafnvægi var á milli aukaverkana sem endurspegluðu blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta á milli nintedanib- og lyfleysuhópanna en hærra hlutfall sjúklinga fékk hjartadrep í hópnum sem fékk nintedanib (1,6%) miðað við hópinn sem fékk lyfleysu (0,5%). Gæta skal varúðar við meðhöndlun sjúklinga sem eru í aukinni hættu gagnvart hjarta- og æðasjúkdómum, þ.m.t. þeirra sem eru með kransæðasjúkdóm. Íhuga skal að gera hlé á meðferð sjúklinga sem fá einkenni eða merki um bráða blóðþurrð í hjarta.

Bláæðasegarek

Í INPULSIS-rannsóknunum sást ekki aukin hætta á bláæðasegareki hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með nintedanibi. Vegna verkunarháttar nintedanibs gætu sjúklingar haft aukna hættu á bláæðasegareki.

Rof í meltingarvegi

Í INPULSIS-rannsóknunum sást ekki aukin hætta á götun í meltingarvegi hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með nintedanibi. Vegna verkunarháttar nintedanibs gætu sjúklingar haft aukna hættu á götun í meltingarvegi. Gæta skal sérstakrar varúðar við meðferð sjúklinga sem hafa gengist undir skurðaðgerð á kvið. Meðferð með Ofev má aðeins hefja a.m.k. 4 vikum eftir skurðaðgerð á kvið. Hætta skal meðferð með Ofev fyrir fullt og allt hjá sjúklingum sem fá rof í meltingarveg.

Háþrýstingur

Gjöf Ofev getur hækkað blóðþrýsting. Mæla skal blóðþrýsting reglulega og samkvæmt klínískum ábendingum.

Vandi við sáragræðslu

Ekki sást aukin tíðni skertrar sáragræðslu í INPULSIS-rannsóknunum. Vegna verkunarháttar nintedanibs gæti lyfið skert græðingu sára. Engar sérstakar rannsóknir hafa verið gerðar til að rannsaka áhrif nintedanibs á sáragræðslu. Þess vegna skal aðeins hefja meðferð með Ofev eða halda henni áfram á ný, ef gera þarf hlé vegna aðgerðar, á grundvelli klínísks mats á því hvort græðsla sára sé nægjanleg.

Samhliða gjöf með pirfenidóni

Samhliðameðferð nintedanibs og pirfenidóns var metin í rannsókn með samhliða hópum með japönskum sjúklingum með lungnatrefjun af óþekktri orsök. Tuttugu og fjórir sjúklingar voru meðhöndlaðir í 28 daga með 150 mg af nintedanibi tvisvar á dag (hjá 13 sjúklingum var nintedanibi bætt við meðferð við langvinnum sjúkdómi með stöðluðum skömmtum af pirfenidóni; 11 sjúklingar fengu nintedanib eitt og sér). Vegna þess hve stutt samhliða útsetning stóð yfir og lítils fjölda sjúklinga hefur samband ávinnings og áhættu af gjöf samhliða pirfenidóni ekki verið staðfest.

Áhrif á QT-bil

Engar vísbendingar sáust um lengingu QT-bils með nintedanibi í klínísku rannsókninni (sjá kafla 5.1). Þar sem vitað er að sumir aðrir týrosínkínasahemlar hafa áhrif á QT-bil skal gæta varúðar þegar nintedanib er gefið sjúklingum sem gætu fengið lengingu QTc-bils.

Ofnæmisviðbrögð

Vitað er að matvæli úr sojaafurðum valda ofnæmisviðbrögðum, þar á meðal alvarlegu bráðaofnæmi, hjá fólki með sojaofnæmi. Sjúklingar sem hafa ofnæmi fyrir jarðhnetupróteinum eru í aukinni hættu á að fá alvarleg ofnæmisviðbrögð við sojaafurðum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

P-glýkóprótein (P-gp)

Nintedanib er hvarfefni P-gp (sjá kafla 5.2). Samhliða gjöf með öfluga P-gp hemlinum ketókónazóli jók útsetningu fyrir nintedanibi 1,61-falt samkvæmt AUC og 1,83-falt samkvæmt Cmax í sérstakri rannsókn á lyfjamilliverkunum. Í rannsókn á lyfjamilliverkunum með öfluga P-gp virkjanum rífampicíni minnkaði útsetning fyrir nintedanibi niður í 50,3% samkvæmt AUC og niður í

60,3% samkvæmt Cmax við samhliða gjöf með rífampicíni samanborið við gjöf nintedanibs eins og sér. Gjöf öflugra P-gp hemla (t.d. ketókónazóls, erýtrómýsíns eða cíclósporíns) samhliða Ofev getur aukið útsetningu fyrir nintedanibi. Í slíkum tilvikum skal fylgjast náið með þoli sjúklingsins fyrir nintedanibi. Meðhöndlun aukaverkana kann að krefjast þess að gera þurfi hlé á meðferð, minnka skammta eða hætta meðferð með Ofev (sjá kafla 4.2).

Öflugir P-gp virkjar (t.d. rífampicín, karbamazepín, fenýtóín og jóhannesarjurt) geta minnkað útsetningu fyrir nintedanibi. Íhuga skal að velja annað lyf til að gefa samhliða sem veldur engri eða lítilli mögulegri virkjun P-gp.

Cýtókróm (CYP)-ensím

Aðeins lítill hluti af umbrotum nintedanibs fór fram með CYP-umbrotsferli. Nintedanib og umbrotsefni þess, óbundni sýruhlutinn BIBF 1202 og glúkúroníð þess, BIBF 1202 glúkúroníð, hömluðu hvorki né virkjuðu CYP-ensím í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.2). Á grundvelli CYP-umbrota eru þess vegna taldar litlar líkur á milliverkunum lyfja og nintedanibs.

Samhliða gjöf með öðrum lyfjum

Möguleikinn á milliverkunum nintedanibs við hormónagetnaðarvarnir var ekki kannaður.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / getnaðarvarnir

Nintedanib getur valdið fósturskaða hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Konum á barneignaraldri skal ráðlagt að forðast þungun meðan á meðferð með Ofev stendur. Þeim skal ráðlagt að nota viðeigandi getnaðarvarnir meðan á meðferðinni stendur og í minnst 3 mánuði eftir að síðasti skammtur af Ofev er tekinn. Þar sem áhrif nintedanibs á umbrot og verkun hormónagetnaðarvarna hafa ekki verið rannsökuð skal nota getnaðarvarnir sem ekki byggjast á hormónum til viðbótar við aðrar getnaðarvarnir til að forðast þungun.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Ofev á meðgöngu en forklínískar dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkun virka innihaldsefnisins á æxlun (sjá kafla 5.3). Þar sem nintedanib gæti valdið fósturskaða hjá mönnum má ekki nota það á meðgöngu.

Kvenkynssjúklingum skal ráðlagt að láta lækninn eða lyfjafræðing vita ef þær verða þungaðar meðan á meðferð með Ofev stendur.

Ef kona verður þunguð á meðan hún tekur Ofev skal upplýsa hana um hugsanlega hættu fyrir fóstrið. Íhuga skal að hætta meðferð með Ofev.

Brjóstagjöf

Engar upplýsingar liggja fyrir um útskilnað nintedanibs og umbrotsefna þess í brjóstamjólk. Forklínískar rannsóknir sýndu að nintedanib og umbrotsefni þess skildust í litlu magni (≤ 0,5% af skammtinum sem var gefinn) út í mjólk hjá mjólkandi rottum. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Hætta á brjóstagjöf meðan á meðferð með Ofev stendur.

Frjósemi

Á grundvelli forklínískra rannsókna eru engar vísbendingar um skerta frjósemi hjá karldýrum (sjá kafla 5.3). Í rannsóknum á í meðallagi langvarandi og langvarandi eitrun voru engar vísbendingar um skerta frjósemi kvenkyns rotta við almenna útsetningu sem er sambærileg við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum, 150 mg tvisvar á dag (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Ofev hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ráðleggja á sjúklingum að gæta varúðar við akstur eða notkun véla meðan á meðferð með Ofev stendur.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Nintedanib hefur verið rannsakað í klínískum rannsóknum á 1.529 sjúklingum með lungnatrefjun af óþekkri orsök. Upplýsingar sem veittar eru um öryggi hér á eftir eru byggðar á tveimur III. stigs tvíblindum samanburðarrannsóknum með slembiröðun og lyfleysu með 1.061 sjúklingi þar sem meðferð með 150 mg af nintedanibi tvisvar á dag var borin saman við lyfleysu í 52 vikur (INPULSIS-1 og INPULSIS-2).

Þær aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um í tengslum við notkun nintedanibs voru niðurgangur, ógleði og uppköst, kviðverkir, minnkuð matarlyst, minnkuð þyngd og hækkun á gildum lifrarensíma.

Sjá einnig upplýsingar um meðhöndlun valinna aukaverkana í kafla 4.4.

Tafla yfir aukaverkanir

Í eftirfarandi töflu er yfirlit yfir aukaverkanir eftir MedDRA-líffæraflokki og tíðni.

Tafla 1 inniheldur samantekt á tíðni aukaverkana lyfsins sem tilkynnt var um í hópnum sem fékk nintedanib (638 sjúklingar), safnað úr báðum III. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu sem stóðu yfir í 52 vikur eða eftir markaðssetningu lyfsins.

Tíðni er skilgreind samkvæmt eftirfarandi:

mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1:

Samantekt á aukaverkunum eftir tíðniflokki

 

 

 

Tíðni

Mjög

Algengar

 

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

 

 

algengar

(≥ 1/100 < 1/10)

 

(≥ 1/1.000 < 1/100)

(ekki hægt að

Líffæraflokkur

(≥ 1/10)

 

 

 

áætla tíðni út frá

 

 

 

 

 

 

fyrirliggjandi

 

 

 

 

 

 

gögnum)

Blóð og eitlar

 

 

 

Blóðflagnafæð

 

Efnaskipti og

 

Minnkuð þyngd,

 

 

 

næring

 

 

Minnkuð matarlyst

 

 

 

Æðar

 

 

Blæðing

 

Háþrýstingur

 

Meltingarfæri

Niðurgangur,

Uppköst

 

Brisbólga

 

 

 

ógleði,

 

 

 

 

 

 

kviðverkir

 

 

 

 

Lifur og gall

Hækkun á

Hækkun á gildum

 

Gallrauðadreyri,

Lifrarskaði af

 

 

gildum

alanínamínótransfer

 

hækkuð gildi alkalísks

völdum lyfja

 

 

lifrarensíma

asa (ALT),

 

fosfatasa í blóði

 

 

 

 

hækkun á gildum

 

(ALKP)

 

 

 

 

aspartatamínótransf

 

 

 

 

 

 

erasa (AST),

 

 

 

 

 

 

hækkun á gildum

 

 

 

 

 

 

gamma-glútamýl-

 

 

 

 

 

 

transferasa (GGT)

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

 

 

 

 

Niðurgangur

Tilkynnt var um niðurgang hjá 62,4% sjúklinga sem fengu meðferð með nintedanibi. Tilfellið var alvarlegt hjá 3,3% sjúklinga sem fengu nintedanib. Meira en tveir þriðju sjúklinga sem fengu niðurgang tilkynntu um fyrstu einkenni hans á fyrstu þremur mánuðum meðferðar. Niðurgangur leiddi

til þess að hætta þurfti meðferð hjá 4,4% sjúklinga; annars voru einkennin meðhöndluð með því að gefa stoppandi lyf, minnka skammta eða gera hlé á meðferð (sjá kafla 4.4).

Hækkun á gildum lifrarensíma

Tilkynnt var um hækkuð gildi lifrarensíma (sjá kafla 4.4.) hjá 13,6% sjúklinga sem fengu meðferð með nintedanibi. Hækkanir á lifrarensímum gengu til baka og tengdust ekki klínískt greinanlegum lifrarsjúkdómi.

Sjá frekari upplýsingar um sérstaka sjúklingahópa, ráðlögð úrræði og aðlaganir á skömmtum í tilfelli niðurgangs og hækkana á lifrarensímum í köflum 4.4 og 4.2, talið í sömu röð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekki er til sértækt mótefni eða meðferð við ofskömmtun Ofev. Tveir sjúklingar í krabbameinsáætluninni fengu ofskömmtun, að hámarki 600 mg tvisvar á dag í allt að átta daga. Þær aukaverkanir sem sáust voru í samræmi við upplýsingar um öryggi nintedanibs, þ.e. hækkuð gildi lifrarensíma og einkenni frá meltingarfærum. Báðir sjúklingarnir fengu bata á þessum aukaverkunum. Í INPULSIS-rannsóknunum fékk einn sjúklingur fyrir slysni 600 mg á dag í alls 21 dag. Aukaverkun, sem ekki var alvarleg (nefkoksbólga), kom fram og gekk til baka á meðan rangur skammtur var gefinn án þess að aðrar tilkynntar aukaverkanir kæmu fram. Við ofskömmtun skal gera hlé á meðferð og veita almenna stuðningsmeðferð eftir þörfum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemill, ATC-flokkur: L01XE31

Verkunarháttur

Nintedanib er týrosínkínasahemill með litlum sameindum, þ. á m. blóðflagnaafleidds vaxtarþáttarviðtaka (PDGFR) α og β, vaxtarþáttarviðtaka trefjakímfrumna (FGFR) 1-3 og

VEGFR 1-3. Nintedanib binst á hamlandi hátt við bindingarhluta adenósínþrífosfats (ATP) í þessum viðtökum og hamlar innanfrumuboðleiðum. Nintedanib hamlar auk þess kínösunum Flt-3 (Fms-líkum týrosín-próteinkínasa), Lck (eitilfrumusértækum týrósín-próteinkínasa), Lyn (týrósín-próteinkínasa lyn) og Src (týrósín-próteinkínasa src sem er forveri æxlisgena).

Lyfhrif

Nintedanib hamlar virkjun FGFR- og PDGFR-boðakeðjuverkana sem eru nauðsynlegar fyrir fjölgun, dreifingu og aðgreiningu trefjakímfrumna/vöðvatrefjakímfrumna, mikilvægustu frumnanna í meinafræði lungnatrefjunar af óþekktri orsök. Möguleg áhrif á hömlun nintedanibs á VEGFR og áhrif nintedanibs gegn æðamyndun í meinsemd lungnatrefjunar af óþekktri orsök eru ekki að fullu ljós. Í forklínískum líkönum lungnatrefjunar hefur nintedanib öflug áhrif gegn trefjun og bólgu. Nintedanib hamlar fjölgun, dreifingu og umbreytingu trefjakímfrumna í vöðvatrefjakímfrumur (myofibroblast) í lungum sjúklinga með lungnatrefjun af óþekktri orsök.

Verkun og öryggi

Klínísk verkun nintedanibs hefur verið rannsökuð hjá sjúklingum með lungnatrefjun af óþekktri orsök í tveimur eins uppbyggðum tvíblindum, slembuðum III. stigs samanburðarrannsóknum (INPULSIS-1 (1199.32)) og INPULSIS-2 (1199.34)). Sjúklingar sem við grunnlínu höfðu þvingaða

öndunarrýmd < 50% af spágildi eða flæðisgetu kolmónoxíðs (DLCO, leiðrétt fyrir blóðrauða) < 30%

af spágildi við grunnlínu voru útilokaðir frá rannsóknunum. Sjúklingum var slembiraðað með hlutfallinu 3:2 í meðferð með Ofev 150 mg eða lyfleysu tvisvar á dag í 52 vikur.

Aðalendapunktur var árlegt hlutfall versnunar þvingaðrar öndunarrýmdar (FVC). Aðrir lykilendapunktar voru breyting á heildareinkunn í SGRQ spurningalista um öndun (Saint George's Respiratory Questionnaire) frá grunnlínu í 52. viku og tími að fyrstu versnun lungnatrefjunar af óþekktri orsök.

Árlegt hlutfall versnunar þvingaðrar öndunarrýmdar

Árlegt hlutfall versnunar þvingaðrar öndunarrýmdar (í ml) minnkaði marktækt hjá sjúklingum sem fengu nintedanib miðað við sjúklinga sem fengu lyfleysu. Samræmi var á milli áhrifa meðferðar í rannsóknunum tveimur. Sjá niðurstöður hvorrar rannsóknar fyrir sig og samanteknar niðurstöður rannsóknanna í töflu 2.

Tafla 2: Árlegt hlutfall versnunar þvingaðrar öndunarrýmdar í rannsóknum INPULSIS-1, INPULSIS-2 og samanteknum gögnum þeirra - meðferðarþýði

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 og

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

Tekið saman

 

Lyfleysa

Ofev

Lyfleysa

Ofev

Lyfleysa

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

tvisvar á

 

tvisvar á

 

tvisvar á

 

 

dag

 

dag

 

dag

Fjöldi greindra

 

 

 

 

 

 

sjúklinga

Tíðni1

 

 

 

 

 

 

(aukaverkanir)

 

 

 

 

 

 

versnunar á 52

−239,9

−114,7

−207,3

−113,6

−223,5

−113,6

vikum

(18,71)

(15,33)

(19,31)

(15,73)

(13,45)

(10,98)

Samanburður við lyfleysu

 

 

 

 

 

Munur1

 

125,3

 

93,7

 

109,9

95% CI

 

(77,7,

 

(44,8,

 

(75,9,

 

 

172,8)

 

142,7)

 

144,0)

p-gildi

 

< 0,0001

 

0,0002

 

< 0,0001

1 Mat byggt á aðhvarfslíkani með slembistuðli. CI: öryggismörk

Kröftug áhrif nintedanibs við minnkun árlegs hlutfalls versnunar þvingaðrar öndunarrýmdar voru staðfest í öllum forskilgreindum næmisgreiningum. Fyrir þá sjúklinga sem gögn vantaði um var gert ráð fyrir því í aðalgreiningunni að versnun þvingaðrar öndunarrýmdar eftir síðasta skrásetta gildi yrði svipuð og versnun annarra sjúklinga í sama meðferðarhópi. Í næmisgreiningu, þar sem gert var ráð fyrir því að hjá sjúklingum sem gögn vantaði um í 52. viku yrði versnun þvingaðrar öndunarrýmdar eftir síðasta skrásetta gildi eins og hjá öllum sjúklingum sem fengu lyfleysu, var aðlagaður mismunur á milli árlegs hlutfalls versnunar með nintedanibi og lyfleysu 113,9 ml á ári (95% CI 69,2, 158,5) í INPULSIS-1 og 83,3 ml á ári (95% CI 37,6, 129,0) í INPULSIS-2.

Auk þess sáust svipuð áhrif á aðra endapunkta lungnastarfsemi, s.s. breyting á þvingaðri öndunarrýmd frá grunnlínu í 52. viku og svarendagreining þvingaðrar öndunarrýmdar sem renndi frekari stoðum undir áhrif nintedanibs á að hægja á versnun sjúkdómsins. Sjá þróun breytinga frá grunnlínu yfir tímabil í báðum meðferðarhópunum samkvæmt heildargreiningu á niðurstöðum INPULSIS-1 og INPULSIS-2 á mynd 1.

Mynd 1: Meðalbreyting (staðalfrávik meðaltals) sem sást á þvingaðri öndunarrýmd frá grunnlínu (ml) yfir tímabil, rannsóknir INPULSIS-1 og INPULSIS-2 teknar saman

Svarendagreining þvingaðrar öndunarrýmdar

Í báðum INPULSIS-rannsóknunum var hlutfall svarenda með þvingaða öndunarrýmd, sem skilgreindir voru sem sjúklingar með ekki meira en 5% heildarversnun á hlutfalli þvingaðrar öndunarrýmdar samkvæmt spá (þröskuldur sem er til marks um aukna dánartíðni hjá sjúklingum með lungnatrefjun af óþekktri orsök), marktækt hærra í hópnum sem fékk nintedanib en í þeim sem fékk lyfleysu. Svipaðar niðurstöður sáust í greiningum með varfærnari þröskuldi, 10%. Sjá niðurstöður hvorrar rannsóknar fyrir sig og samanteknar niðurstöður rannsóknanna í töflu 3.

Tafla 3:

Hlutfall svarenda með þvingaða öndunarrýmd í 52. viku í rannsóknum

 

INPULSIS-1, INPULSIS-2 og samanteknum gögnum þeirra - meðferðarþýði

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 og

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

tekið saman

 

 

Lyfleysa

Ofev

Lyfleysa

Ofev

Lyfleysa

Ofev

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

tvisvar á

 

tvisvar á

 

tvisvar á dag

 

 

 

dag

 

dag

 

 

Fjöldi metinna

 

 

 

 

 

 

 

sjúklinga

 

5% mörk

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi (%)

 

 

 

 

 

 

 

svarenda með

 

 

 

 

 

 

 

þvingaða

 

 

 

 

 

 

 

öndunarrýmd1

 

78 (38,2)

163 (52,8)

86 (39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53,0)

Samanburður við lyfleysu

 

 

 

 

 

Líkinda-

 

 

 

 

 

 

 

hlutfall

 

 

1,85

 

1,79

 

1,84

95% CI

 

 

(1,28, 2,66)

 

(1,26, 2,55)

 

(1,43, 2,36)

p-gildi2

 

 

0,0010

 

0,0011

 

< 0,0001

10% mörk

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi (%)

 

 

 

 

 

 

 

svarenda með

 

 

 

 

 

 

 

þvingaða

 

 

 

 

 

 

 

öndunarrýmd1

 

116 (56,9)

218 (70,6)

140 (63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Samanburður við lyfleysu

 

 

 

 

 

Líkinda-

 

 

 

 

 

 

 

hlutfall

 

 

1,91

 

1,29

 

1,58

95% CI

 

 

(1,32, 2,79)

 

(0,89, 1,86)

 

(1,21, 2,05)

p-gildi2

 

 

0,0007

 

0,1833

 

0,0007

1Sjúklingar sem svara eru þeir sjúklingar sem hafa ekki meira en 5% eða 10% heildarversnun á hlutfalli þvingaðrar öndunarrýmdar samkvæmt spá, eftir þröskuldi og mati á þvingaðri öndunarrýmd eftir 52 vikur. 2Byggt á aðfallsgreiningu hlutfalla.

Tími að versnun (spá um ≥ 10% heildarversnun hlutfalls þvingaðrar öndunarrýmdar eða dauða) Hætta á versnun minnkaði tölfræðilega marktækt í báðum INPULSIS-rannsóknunum hjá sjúklingum sem fengu meðferð með nintedanibi miðað við þá sem fengu lyfleysu. Í heildargreiningum var áhættuhlutfallið 0,60, sem bendir til 40% minni hættu á versnun hjá sjúklingum sem fá nintedanib miðað við þá sem fá lyfleysu.

Tafla 4:

Hlutfall svarenda með spá um ≥ 10% heildarversnun hlutfalls þvingaðrar

 

 

öndunarrýmdar eða dauða á 52 vikum og tími að versnun í rannsóknunum

 

 

INPULSIS-1 og INPULSIS-2 og samanteknum gögnum þeirra - meðferðarþýði

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 og

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

tekið saman

 

 

 

Lyfleysa

Ofev

Lyfleysa

Ofev

Lyfleysa

Ofev

 

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

 

tvisvar á dag

 

tvisvar á dag

 

tvisvar á dag

Fjöldi í áhættu

 

Sjúklingar með

 

tilvik, N (%)

 

(40,7)

(24,3)

(42,0)

(29,8)

(41,4)

(27,1)

Samanburður við lyfleysu1

 

 

 

 

 

 

p-gildi2

 

 

0,0001

 

0,0054

 

< 0,0001

 

Áhættuhlutfall3

 

0,53

 

0,67

 

0,60

 

95% CI

 

 

(0,39, 0,72)

 

(0,51, 0,89)

 

(0,49, 0,74)

Byggt á gögnum sem safnað var í allt að 372 daga (52 vikur + 7 daga svigrúm).

 

 

Byggt á Log-rank prófun.

 

 

 

 

 

Byggt á aðhvarfslíkani Cox.

 

 

 

 

 

Breyting á SGRQ heildareinkunn frá grunnlínu í 52. viku

SGRQ heildareinkunn, sem mælir lífsgæði tengd heilsufari, var greind í 52. viku. Í INPULSIS-2 sást meiri hækkun á SGRQ heildareinkunn frá grunnlínu hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu en þeim sem fengu 150 mg af nintedanibi tvisvar á dag. Versnun lífsgæða tengdum heilsufari var minni í hópnum sem fékk nintedanib; munurinn á milli meðferðarhópanna var tölfræðilega marktækur (-2,69;

95% CI: -4,95, -0,43; p=0,0197).

ÍINPULSIS-1 var hækkun SGRQ heildareinkunnar frá grunnlínu í 52. viku sambærileg á milli nintedanib- og lyfleysuhópanna (munur á milli meðferðarhópa: -0,05; 95% CI: -2,50, 2,40; p=0,9657).

Íheildargreiningunni á INPULSIS-rannsóknunum var meðalbreyting á SGRQ heildareinkunn frá grunnlínu í 52. viku minni í hópnum sem fékk nintedanib (3,53) en þeim sem fékk lyfleysu (4,96) og var munur á milli meðferðarhópanna -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Í heildina voru áhrif nintedanibs á heilsutengd lífsgæði samkvæmt SGRQ heildareinkunn væg og sýndu minni versnun en með lyfleysu.

Tími að fyrstu alvarlegu versnun lungnatrefjunar af óþekktri orsök

Í INPULSIS-2-rannsókninni var hætta á fyrstu alvarlegu versnun lungnatrefjunar af óþekktri orsök í 52 vikur marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu nintedanib en þeim sem fengu lyfleysu; í INPULSIS-1-rannsókninni var enginn munur á milli meðferðarhópanna. Í heildargreiningu á INPULSIS-rannsóknunum sást tölfræðilega minni hætta á fyrstu alvarlegu versnun hjá sjúklingum sem fengu nintedanib en þeim sem fengu lyfleysu. Sjá niðurstöður hvorrar rannsóknar fyrir sig og samanteknar niðurstöður rannsóknanna í töflu 5.

Tafla 5: Tíðni sjúklinga með alvarlega versnun lungnatrefjunar af óþekktri orsök í

52 vikur og greining á tíma að fyrstu versnun byggð á tilvikum sem tilkynnt voru til rannsakanda í rannsóknum INPULSIS-1, INPULSIS-2 og samanteknum gögnum þeirra - meðferðarþýði

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 og

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

tekið saman

 

 

Lyfleysa

Ofev

Lyfleysa

Ofev

Lyfleysa

Ofev

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

tvisvar á

 

tvisvar á dag

 

tvisvar á

 

 

 

dag

 

 

 

dag

Fjöldi í áhættu

Sjúklingar með tilvik,

 

 

 

 

 

 

N (%)

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

31 (4,9)

Samanburður við lyfleysu1

 

 

 

 

 

 

p-gildi2

 

0,6728

 

0,0050

 

0,0823

 

Áhættuhlutfall3

 

1,15

 

0,38

 

0,64

 

95% CI

 

(0,54,

 

 

 

 

 

 

 

2,42)

 

(0,19, 0,77)

 

(0,39, 1,05)

Byggt á gögnum sem safnað var í allt að 372 daga (52 vikur + 7 daga svigrúm).

 

 

Byggt á Log-rank prófun.

 

 

 

 

 

Byggt á aðhvarfslíkani Cox.

 

 

 

 

 

Allar aukaverkanir sem töldust alvarleg versnun lungnatrefjunar af óþekktri orsök, sem rannsakandi tilkynnti um, voru metnar af blindaðri matsnefnd. Forskilgreind næmisgreining á tíma að fyrstu staðfestu eða gruns um alvarlega versnun lungnatrefjunar af óþekktri orsök var gerð með samanteknu gögnunum. Tíðni sjúklinga með minnst 1 versnun, samkvæmt mati nefndarinnar, sem kom fram innan 52 vikna, var lægri í hópnum sem fékk nintedanib (1,9% sjúklinga) en í hópnum sem fékk lyfleysu (5,7% sjúklinga). Greining á tíma fram að greiningu metinna versnunartilvika með samanteknu gögnunum gaf áhættuhlutfallið 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p=0,0010). Samkvæmt þessu var hættan á fyrstu alvarlegu metnu versnun lungnatrefjunar af óþekktri orsök marktækt minni í hópnum sem fékk nintedanib en í lyfleysuhópnum á öllum tímapunktum.

Greining á lifun

Í forskilgreindu heildargreiningunni á gögnum um lifun í INPULSIS-rannsóknunum var heildardánartíðni á 52 vikna tímabili lægri í hópnum sem fékk nintedanib (5,5%) en í hópnum sem fékk lyfleysu (7,8%). Greining á tíma fram að dauðsfalli gaf áhættuhlutfallið 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p=0,1399). Niðurstöður fyrir alla endapunkta lifunar (svo sem dánartíðni meðan á meðferð stóð og tíðni dauðsfalla tengdum öndunarvegi) sýndu samræmdan tölfræðilegan mun sem var nintedanibi í hag.

Tafla 6:

Dánartíðni, dauðsföll af hvaða orsök sem er, á 52 vikna tímabili í rannsóknum

 

 

INPULSIS-1, INPULSIS-2 og samanteknum gögnum þeirra - meðferðarþýði

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 og

 

 

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

 

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

tekið saman

 

 

 

Lyfleysa

Ofev

Lyfleysa

Ofev

Lyfleysa

Ofev

 

 

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

 

 

tvisvar á

 

tvisvar á dag

 

tvisvar á

 

 

 

 

dag

 

 

 

dag

Fjöldi í áhættu

 

Sjúklingar með tilvik,

 

 

 

 

 

 

N (%)

 

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

33 (7,8)

35 (5,5)

Samanburður við lyfleysu1

 

 

 

 

 

 

p-gildi2

 

 

0,2880

 

0,2995

 

0,1399

 

Áhættuhlutfall3

 

0,63

 

0,74

 

0,70

 

95% CI

 

 

(0,29,

 

 

 

 

 

 

 

 

1,36)

 

(0,40, 1,35)

 

(0,43, 1,12)

Byggt á gögnum sem safnað var í allt að 372 daga (52 vikur + 7 daga svigrúm).

 

 

Byggt á Log-rank prófun.

 

 

 

 

 

Byggt á aðhvarfslíkani Cox.

 

 

 

 

 

Frekari vísbendingar úr niðurstöðum II stigs rannsóknar (1199.30) á Ofev 150 mg tvisvar á dag Frekari vísbendingar um verkun eru fengnar úr slembaðri, tvíblindri II. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu sem innihélt hóp sem fékk 150 mg af nintedanibi tvisvar á dag.

Aðalendapunkturinn, hlutfall versnunar á þvinguðu öndunarrými á 52 vikna tímabili, var lægri í hópnum sem fékk nintedanib (-0,060 l/ári, N=84) en í hópnum sem fékk lyfleysu (-0,190 l/ári, N=83). Áætlaður munur á milli meðferðarhópanna var 0,131 l/ári (95% CI 0,027, 0,235). Munur á milli meðferðarhópanna var tölfræðilega marktækur (p=0,0136).

Áætluð meðalbreyting á SGRQ heildareinkunn frá grunnlínu í 52. viku var 5,46 fyrir lyfleysu, sem gaf til kynna versnun á heilsutengdum lífsgæðum, og -0,66 fyrir nintedanib, sem gaf til kynna jafnvægi á heilsutengdum lífsgæðum. Áætlaður meðalmunur fyrir nintedanib miðað við lyfleysu var -6,12

(95% CI: -10,57, -1,67; p=0,0071).

Fjöldi sjúklinga með alvarlega versnun á lungnatrefjun af óþekktri orsök á 52 vikna tímabili var minni í hópnum sem fékk nintedanib (2,3%, N=86) miðað við lyfleysu (13,8%, N=87). Áætlað áhættuhlutfall nintedanibs miðað við lyfleysu var 0,16 (95% CI 0,04, 0,71; p=0,0054).

QT-bil

Í sérstakri rannsókn á sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein voru QT-/QTc-bil skráð og kom í ljós að gjöf staks 200 mg skammts af nintedanibi til inntöku og margra 200 mg skammta af nintedanibi til inntöku tvisvar á dag í 15 daga lengdi ekki QTcF-bil.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Ofev hjá öllum undirhópum barna við lungnatrefjun af óþekktri orsök (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Nintedanib náði hámarksþéttni í plasma um það bil 2 til 4 klst. eftir inntöku í mjúkum gelatínhylkjum stuttu eftir máltíð (heildarsvið 0,5 til 8 klst.). Heildaraðgengi 100 mg skammts var 4,69%

(90% CI: 3,615 - 6,078) hjá heilbrigðum einstaklingum. Frásog og aðgengi minnka vegna áhrifa flutningspróteins og verulegra umbrota við fyrstu umferð í lifur. Sýnt var fram á beint skammtasamræmi (dose proportionality) með því að auka útsetningu fyrir nintedanibi (skammtabil 50 - 450 mg einu sinni á dag og 150 - 300 mg tvisvar á dag). Plasmaþéttni við jafnvægi náðist eftir gjöf í að hámarki eina viku.

Eftir inntöku matar jókst útsetning nintedanibs um u.þ.b. 20% miðað við gjöf á fastandi maga (CI: 95,3 - 152,5%) og töf varð á frásogi (miðgildi tmax á fastandi maga: 2,00 klst.; eftir máltíð: 3,98 klst.).

Dreifing

Nintedanib dreifist með minnst tvíþrepa lyfjahvörfum. Eftir innrennsli í bláæð sást mikil dreifing (Vss: 1.050 l, 45,0% gCV).

In vitro próteinbinding nintedanibs í blóðvökva manna var mikil með 97,8% bindingarhlutfalli. Albúmín í sermi er talið vera aðalbindipróteinið. Nintedanib dreifist helst í blóðvökva með hlutfall blóðs miðað við blóðvökva 0,869.

Umbrot

Helsta umbrotaleið nintedanibs er vatnsrof esterasa sem býr til óbundna sýruhlutann BIBF 1202. BIBF 1202 fær í kjölfarið glúkúróníðtengingu frá úrídín-5'-dífosfó-glúkúrónósýltransferasaensímum (UGT-ensímum), nánar tiltekið UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 og UGT 1A10 við BIBF 1202 glúkúroníð.

Aðeins lítill hluti af umbrotum nintedanibs fór fram með CYP-umbrotaferli, þar sem CYP 3A4 ensímið var ríkjandi. Helsta CYP-háða umbrotaefnið fannst ekki í blóðvökva í rannsókn á frásogi, dreifingu, umbrotum og útskilnaði manna. In vitro voru CYP-háð umbrot um 5% miðað við um 25% esteraklofnun. Nintedanib, BIBF 1202 og BIBF 1202 glúkúroníð hömluðu ekki heldur eða virkjuðu CYP-ensím í forklínískum rannsóknum. Því er ekki gert ráð fyrir lyfjamilliverkunum á milli nintedanibs og CYP-hvarfefna, CYP-hemla eða CYP-virkja.

Brotthvarf

Heildarplasmaúthreinsun var mikil eftir innrennsli í bláæð (úthreinsun: 1,390 ml/mín., 28,8% gCV). Útskilnaður hins óbreytta virka innihaldsefnis í þvagi innan 48 klst. var um 0,05% af skammtinum (31,5% gCV) eftir inntöku og um 1,4% af skammti (24,2% gCV) eftir gjöf með inndælingu í bláæð; nýrnaúthreinsun var 20 ml/mín. (32,6% gCV). Brotthvarf lyfjatengdrar geislavirkni eftir inntöku [14C] nintedanibs var aðallega með hægðum og galli (93,4% af skammti, 2,61% gCV). Útskilnaður um nýru var aðeins lítill hluti af heildarúthreinsun (0,649% af skammti, 26,3% gCV). Heildarendurheimt var talin full (meiri en 90%) innan 4 daga eftir gjöf skammts. Lokahelmingunartími nintedanibs var á milli 10 og 15 klst. (gCV % u.þ.b. 50%).

Línulegt/ólínulegt samband

Lyfjahvörf nintedanibs geta talist línuleg hvað varðar tíma (þ.e. yfirfæra má gögn um staka skammta yfir á gögn um marga skammta). Uppsöfnun eftir gjöf margra skammta var 1,04-föld fyrir Cmax og 1,38-föld fyrir AUCτ. Lágstyrkur nintedanibs hélst stöðugur í meira en eitt ár.

Flutningur

Nintedanib er hvarfefni P-gp. Upplýsingar um hugsanlega milliverkun nintedanibs við þetta flutningsprótein eru í kafla 4.5. Sýnt var fram á að nintedanib er ekki hvarfefni eða hemill OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 eða MRP-2 in vitro. Nintedanib er ekki heldur hvarfefni BCRP. Aðeins möguleiki á veikri hömlun OCT-1, BCRP og P-gp sást in vitro, sem telst hafa lítið klínískt vægi. Sama gildir um nintedanib sem hvarfefni OCT-1.

Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá sérstökum sjúklingahópum

Lyfjahvörf nintedanibs voru svipuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, sjúklingum með lungnatrefjun af óþekktri orsök og krabbameinssjúklingum. Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með lungnatrefjun af óþekktri orsök og lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð (N=1,191) og lýsandi rannsóknum höfðu kyn (leiðrétt líkamsþyngd), vægt og miðlungsmikið skert nýrnastarfsemi (áætluð eftir kreatínínúthreinsun), áfengisneysla og arfgerð P-gp ekki áhrif á útsetningu fyrir nintedanibi. Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum gáfu til kynna að aldur, líkamsþyngd og kynþáttur hefðu væg áhrif á útsetningu fyrir nintedanibi (sjá að neðan). Vegna hins mikla mismunar á milli einstaklinga eru vægar aukaverkanir sem sjást í tengslum við útsetningu ekki taldar hafa klínískt vægi (sjá kafla 4.4).

Aldur

Útsetning fyrir nintedanibi jókst í línulegu sambandi við aldur. AUCτ,ss lækkaði um 16% hjá 45 ára gömlum sjúklingi og hækkaði um 13% hjá 76 ára gömlum sjúklingi miðað við 62 ára sjúkling sem miðgildi. Aldursbil greiningarinnar var 29 til 85 ár; um það bil 5% af þýðinu var eldri en 75 ára. Með þýðisgreiningu á lyfjahvörfum sást u.þ.b. 20-25% aukning á útsetningu nintedanibs hjá sjúklingum 75 ára og eldri miðað við sjúklinga yngri en 65 ára.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á börnum.

Líkamsþyngd

Öfugt samband sást á milli líkamsþyngdar og útsetningar fyrir nintedanibi. AUCτ,ss hækkaði um 25% hjá sjúklingi sem var 50 kg (5. hundraðshlutamark) og lækkaði um 19% fyrir 100 kg sjúkling

(95. hundraðshlutamark) miðað við 71,5 kg sjúkling sem miðgildi.

Kynþáttur

Rúmfræðileg meðalútsetning fyrir nintedanibi var 33% meiri hjá kínverskum, taívönskum og indverskum sjúklingum en 22% minni hjá kóreskum sjúklingum samanborið við sjúklinga af hvítum kynþætti (með leiðréttingu fyrir líkamsþyngd). Mjög takmarkaðar upplýsingar lágu fyrir um einstaklinga af svarta kynþættinum en þó á sama bili og hjá einstaklingum af hvítum kynþætti.

Skert lifrarstarfsemi

Í sérstakri I. stigs rannsókn með stökum skammti og í samanburði við heilbrigða einstaklinga var útsetning fyrir nintedanibi, samkvæmt Cmax og AUC, 2,2 sinnum hærri hjá sjálfboðaliðum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A; 90% CI 1,3-3,7 fyrir Cmax og 1,2-3,8 fyrir AUC). Hjá sjálfboðaliðum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B) var útsetning 7,6 sinnum hærri samkvæmt Cmax (90% CI 4,4-13,2) og 8,7 sinnum hærri (90% CI 5,7-13,1) samkvæmt AUC, samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða. Einstaklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh C) hafa ekki verið rannsakaðir.

Samhliðameðferð með pirfenidóni

Í lítilli rannsókn með samhliða hópum á japönskum sjúklingum með lungnatrefjun af óþekktri orsök (13 sjúklingar fengu nintedanib til viðbótar við meðferð við langvinnum sjúkdómi með stöðluðum skömmtum af pirfenidóni; 11 sjúklingar fengu nintedanib eitt og sér) minnkaði útsetning fyrir nintedanibi niður í 68,3% miðað samkvæmt AUC og í 59,2% miðað við Cmax við gjöf samhliða pirfenidóni miðað við gjöf nintedanibs eins og sér. Nintedanib hafði engin áhrif á lyfjahvörf pirfenidóns (sjá kafla 4.4).

5.3Forklínískar upplýsingar

Almennar eiturverkanir

Rannsóknir á eiturverkunum hjá rottum og músum með stökum skömmtum sýndu litlar líkur á bráðum eiturverkunum af nintedanibi. Við rannsóknir á eiturverkunum hjá rottum með endurteknum skömmtum voru aukaverkanir (s.s. þykknun kastbrjósks, skemmdir í framtönnum) að mestu tengdar verkunarhætti (þ.e. hömlun VEGFR-2) nintedanibs. Þessar breytingar eru þekktar hjá öðrum VEGFR-2 hemlum og þær má flokka sem einkennandi fyrir lyfjaflokkinn.

Niðurgangur og uppköst ásamt minnkaðri fóðurneyslu og líkamsþyngd sáust í rannsóknum á eiturverkunum hjá dýrum öðrum en nagdýrum.

Engar vísbendingar voru um hækkun gilda lifrarensíma hjá rottum, hundum og cynomolgus-öpum. Vægar hækkanir á gildum lifrarensíma, sem voru ekki vegna alvarlegra aukaverkana, svo sem niðurgangs, sáust aðeins hjá Rhesus-öpum.

Eiturverkanir á æxlun

Hjá rottum sáust fósturvísis- og fósturlát og vanskapandi áhrif við útsetningu sem var minni en útsetning manna við ráðlagðan hámarksskammt, sem er 150 mg tvisvar á dag. Einnig sáust áhrif á þroska ásgrindar og stóru slagæðanna við útsetningu sem var minni en með meðferðarskömmtum.

Hjá kanínum sáust fósturvísis- og fósturlát og vanskapandi áhrif við útsetningu sem var

u.þ.b. 3 sinnum meiri en útsetning við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum en tvíræð merki um áhrif á þroska ásgrindar og hjarta í fósturvísi og fóstri sáust þegar við útsetningu sem var minni en við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn, sem er 150 mg tvisvar á dag.

Í rannsóknum á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum sáust áhrif á þroska fyrir og eftir fæðingu við útsetningu sem var minni en við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn.

Rannsókn á frjósemi hjá karldýrum og þroska snemma á fósturskeiði og að hreiðrun hjá rottum leiddi ekki í ljós áhrif á æxlunarfæri eða frjósemi karldýra.

Hjá rottum skildist lítið magn af geislamerktu nintedanibi og/eða umbrotsefnum þess út í móðurmjólk (≤ 0,5% af gefnum skammti).

Engar vísbendingar sáust í tveggja ára rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum um krabbameinsvaldandi áhrif nintedanibs á mýs og rottur.

Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni gáfu ekki vísbendingar um að nintedanib geti haft stökkbreytandi áhrif.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis þríglýseríð, meðallöng hörð fita

lesitín (soja) (E322)

Hylkisskel gelatín glýseról (85%)

títantvíoxíð (E171) rautt járnoxíð (E172) gult járnoxíð (E172)

Prentblek gljálakk

svart járnoxíð (E172) própýlenglýkól (E1520)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Ofev 100 mg mjúk hylki/Ofev 150 mg mjúk hylki fást í eftirfarandi pakkningastærðum:

-30 x 1 mjúk hylki í rifgötuðum stakskammtaþynnum úr áli/áli.

-60 x 1 mjúk hylki í rifgötuðum stakskammtaþynnum úr áli/áli.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Þýskaland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. janúar 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf