Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onsenal (celecoxib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01X X33

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsOnsenal
ATC-kóðiL01X X33
Efnicelecoxib
FramleiðandiPfizer Limited

1. HEITI LYFS

Onsenal 200 mg hörð hylki.

2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hvert hylki inniheldur celecoxib 200 mg.

Hjálparefni: Mjólkursykurseinhýdrat 49,8 mg. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki.

Hvít, ógegnsæ hylki með tveimur gylltum borðum, merkt 7767 og 200.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Onsenal er notað til að draga úr fjölda kirtilsepa í þörmum í ættgengu kirtilsepageri [familial

Áhrif fækkunar sepa af völdum Onsenal til að draga úr hættu á krabbameini í þörmum hafa ekki verið staðfest (sjá kafla 4.4 og 5.1).

adenomatous polyposis (FAP)] sem viðbót við skurðaðgerð og frekara eftirlit með speglun (sjá kafla

4.4).

með

markaðsleyfi

 

 

 

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

 

lengur

Ráðlagður skammtur til inntöku er tvö 200 mg hylki tvisvar sinnum á sólarhring, með mat (sjá kafla

5.2).

 

Halda á áfram venjulegri meðferð hjá sjúklingum með ættgengt kirtilsepager þann tíma sem þeir nota

celecoxib. Ráðlagður hámarksskammtur á sólarhring er 800 mg.

 

 

 

ekki

Skert lifrarstarfsemi: Hjá sjú lingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (albumin í sermi 25-35 g/l)

skal minnka ráðlagðan sólarhringsskammt celecoxibs um 50% (sjá kafla 4.3 og 5.2). Gæta skal

varúðar því engin r ynsla liggur fyrir hjá þannig sjúklingum þegar notaðir eru stærri skammtar en

200 mg.

skerta

 

 

 

 

Skert nýrnastarfs mi: Takmörkuð reynsla er af notkun celecoxibs hjá sjúklingum með vægt eða í

Lyfið

nýrnastarfsemi og skal því gæta varúðar við meðferð hjá slíkum sjúklingum (sjá kafla

me allagi

 

4.3, 4.4 og 5.2).

 

 

Börn: Reynsla við notkun celecoxibs hjá sjúklingum með ættgengt kirtilsepager og eru yngri en 18 ára er takmörkuð við eina framsýna rannsókn hjá litlu þýði, þar sem sjúklingar fengu meðferð með celecoxib skömmtum allt að 16 mg/kg á sólarhring, sem samsvarar til ráðlags 800 mg sólarhringsskammts hjá fullorðnum sjúklingum með ættgengt kirtilsepager.

Sjúklingar sem hafa lítil CYP2C9 umbrot: Gæta skal varúðar við gjöf celecoxibs handa sjúklingum, sem vitað er að hafa eða grunur leikur á að hafi lítil CYP2C9 umbrot, byggt á arfgerð eða fyrri sögu/reynslu með öðrum CYP2C9 hvarfefnum, þar sem hætta á skammtaháðum aukaverkunum eykst. Hjá sjúklingum með CYP2CP*3 genasamsætu, einkum sjúklingum með CYP2C9*3*3 arfhreina arfgerð, gætu celecoxib gildi orðið hærri en þau sem sýnt hefur verið fram á öryggi fyrir í klínískum rannsóknum. Því skal hafa í huga hættuna á háum celecoxib gildum hjá sjúklingum sem hafa lítil

umbrot þegar verið er að meðhöndla sjúklinga með ættgengt kirtilsepager. Íhuga skal að hefja meðferð með minni skammti (sjá kafla 5.2).

Aldraðir: Skammtur fyrir aldraða sjúklinga með ættgengt kirtilsepager hefur ekki verið ákvarðaður. Gæta skal sérstakrar varúðar við meðferð slíkra sjúklinga (sjá kafla 5.2).

4.3 Frábendingar

 

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna (sjá kafla 6.1).

 

Þekkt ofnæmi fyrir súlfónamíðum.

markaðsleyfi

 

Virkt ætisár eða blæðingar í meltingarvegi.

 

 

Sjúklingar sem fengið hafa astma, bráða nefslímubólgu, nefsepa, ofsabjúg, ofsakláða eða annars

 

konar ofnæmi eftir notkun asetýlsalisýlsýru eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) þar á m ðal

 

COX-2 (cyclooxygenasa-2) sértækra hemla.

 

Þungun og konur sem geta orðið þungaðar, nema örugg getnaðarvörn sé notuð ( já kaf a 4.5, 4.6

 

og 5.3).

 

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6 og 5.3).

 

 

Alvarlegur lifrarsjúkdómur (albumin í sermi < 25 g/l eða Child-Pugh or 10) (flokkur C).

 

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi með áætlaða kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.

 

Bólgusjúkdómur í þörmum.

 

 

Hjartabilun (NYHA II-IV).

 

 

Staðfestur hjartasjúkdómur vegna blóðþurrðar, sjúkdómur í útlægum slagæðum og/eða

 

heilaæðajúkdómur.

 

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Í rannsókn sem stóð í allt að 6 mánuði var ekki sýnt frammeðá að meðferð með celecoxibi hjá sjúklingum

með ættgengt kirtilsepager dragi úr hættu á krabba eini í eltingarvegi eða þörf fyrir skurðaðgerð.

lengur

ættgengt kirtilsepager þrátt fyrir

Því skal ekki breyta út frá venjulegri umönnun hjá sjúklingum

samtímis meðferð með celecoxibi. Einkum og sér í lagi skal ekki draga úr tíðni reglulegs eftirlits með holsjárspeglun og ekki skal fresta skurðað erð í tengslum við kirtilsepager.

Meltingarfæratruflanir

Gatmyndun í efri hluta meltingarv gar [rof, sár eða blæðingar] hafa komið fyrir hjá sjúklingum sem nota celecoxib og hefur þetta stundum verið banvænt. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru í sérstakri hættu hvaðekkiau aver an frá meltingarvegi í tengslum við notkun bólgueyðandi gigtarlyfja varðar: aldraðir, sjúklingar sem nota önnur bólgueyðandi gigtarlyf eða asetýlsalisýlsýru samtímis eða sjúklingar með sögu um sjú dóm í meltingarvegi svo sem sáramyndun eða blæðingar.

Enn frekarierhætta á aukaverkunum frá meltingarvegi (sár í meltingarvegi eða aðrir fylgikvillar í meltingarv gi) þ gar celecoxib er notað samhliða asetýlsalisýlsýru (janfvel í litlum skömmtum). Í langtíma klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á marktækan mun hvað varðar

Lyfiðaukaverkanir í meltingarvegi við notkun sérhæfðra COX-2 hemla og asetýlsalisýlsýru annars vegar og bólguey andi gigtarlyfja og asetýlsalisýlsýru hins vegar, (sjá 5.1).

Forðast skal samtímis notkun celecoxibs og bólgueyðandi gigtarlyfja, sem ekki innihalda asetýlsalisýlsýru.

Sjúklingar með ættgengt kirtilsepager, með tengingu garnar og endaþarms (ileorectal anastomosis) eða tengingu garnar og endaþarmsopspoka (ileo pouch-anal anastomosis), geta fengið sár á svæði tengingar garna (anastomotic ulcerations). Sjúklingar með slík sár eiga ekki að fá samtímis meðferð með segavarnarlyfjum eða asetýlsalisýlsýru.

Truflanir í blóði og eitlum / truflanir á hjarta og æðakerfi

Fleiri tilvik alvarlegra hjarta- og æðasjúkdóma, aðallega hjartaáfalla, komu í ljós í langtíma samanburðarrannsókn við lyfleysu hjá sjúklingum með kirtilsepa sem fengu celecoxib 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring, samanborið við lyfleysu (sjá kafla 5.1).

Vegna þess að hætta á hjarta- og æðasjúkdómum af völdum celecoxibs jókst með 400 mg skammti í APC rannsókninni (kafli 5.1), skal meta svörun sjúklinga með ættgengt kirtilsepager fyrir celecoxibi reglulega til að forðast óþarfa útsetningu hjá sjúklingum með ættgengt kirtilsepager þar sem celecoxib verkar ekki.(sjá kafla 4.2, 4.3, 4.8 og 5.1).

Eins og á við um öll bólgueyðandi gigtarlyf, getur celecoxib leitt tilmarkaðsleyfinýgengis háþrýstings eða

Sjúklinga með marktæka áhættuþætti fyrir hjarta- og æðasjúkdómum (t.d. háþrýsting, blóðfituhækkun, sykursýki, reykingar) á ekki að meðhöndla með celecoxibi nema að vel athuguðu máli (sjá kafla 5.1).

COX-2 sértækir hemlar koma ekki í stað fyrirbyggjandi notkunar acetýlsalisýlsýru gegn hjarta- og æðasjúkdómum af völdum segareks, því þeir hamla ekki samloðun blóðflagna. Því skal ekki hætta notkun blóðflöguvirkra lyfja (sjá kafla 5.1).

Svo sem við á um önnur lyf sem vitað er að hamla nýmyndun prostaglandina hefur orðið vart við vökvasöfnun og bjúg hjá sjúklingum sem nota celecoxib. Því skal nota celecoxib með varúð hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun, vanstarfsemi vinstri slegils eða háþ ýsting og hjá sjúklingum sem fyrir eru með bjúg af hvaða orsök sem er, því hömlun prostaglandina getur leitt til versnunar nýrnastarfsemi og til vökvasöfnunar. Einnig skal gæta varúðar hjá sjúklingum sem nota þvagræsilyf eða sem eru af öðrum sökum í hættu á vökvaþurrð.

Sérstakrar varúðar og eftirlits er þörf hjá öldr ð m sjúklingummeðmeð vægt til í meðallagi skerta

versnunar á háþrýstingi sem þegar er til staðar, sem hvort um sig getur leitt til fjölgunar tilvika vegna hjarta- og æðasjúkdóma. Því skal fylgjast náið með blóðþrýstingi við upphaf celecoxib meðferðar og á meðan meðferðinni stendur.

Bólgueyðandi gigtarlyf, þar meðlengurta ið celecoxib, geta valdið eiturverkun á nýru. Klínískar rannsóknir með celecoxibi sýndu fram á sv puð áhrif á nýru og það bólgueyðandi gigtarlyf sem miðað var við.

hjartastarfsemi, sem þarfnast meðferðar. Hjá öldr ðum eru meiri líkur á skertri nýrna- eða lifrarstarfsemi og sér í lagi skertri hjartastarfsemi, og því skulu læknar hafa viðeigandi eftirlit með sjúklingunum.

Truflanir á starfsemi nýrna og ifrar

Þeir sjúklingar sem eru í mestri hættu á eiturverkun á nýru eru sjúklingar sem hafa skerta

nýrnastarfsemi, hjartabilun, lifrarbilun og aldraðir. Fylgjast skal náið með þessum sjúklingum meðan á

celecoxib meðferð st ndur.

 

 

ekki

Reynsla af notkun celecoxibs hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta nýrna- eða

lifrarstarfs mi takmörkuð og því skal meðhöndla slíka sjúklinga með varúð (sjá kafla 4.2 og 5.2).

 

er

 

Ef star semi einhverra ofannefndra líffæra versnar hjá sjúklingum á meðan á meðferð stendur, skal

gera viðeigandi ráðstafanir og íhuga hvort hætta eigi meðferð með celecoxibi.

Lyfið

 

 

Viðbrögð í húð

Greint hefur verið frá alvarlegum áhrifum á húð, sumum banvænum, þar með talið skinnflagningsbólgu, Stevens-Johnson heilkenni og eitrunardrepi í húð í tengslum við notkun celecoxibs, en þetta kemur örsjaldan fyrir (sjá kafla 4.8). Svo virðist sem snemma í meðferðinni séu sjúklingar í mestri hættu hvað þetta varðar og í flestum tilvikum hafa áhrifin byrjað að koma fram á fyrsta mánuði meðferðar. Greint hefur verið frá alvarlegu ofnæmi (bráðaofnæmi og ofsabjúg) hjá sjúklingum sem fengu celecoxib (sjá kafla 4.8). Vera má að sjúklingar með sögu um ofnæmi fyrir sulphonamidum eða ofnæmi fyrir einhverju lyfi, séu í meiri hættu að fá alvarleg einkenni frá húð eða ofnæmi (sjá kafla 4.3). Hætta skal notkun celecoxibs strax og fram koma húðútbrot, sár í slímhúð eða einhver önnur merki um ofnæmi.

Annað

Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga sem vitað er að hafa lélega CYP2C9 ensímvirkni (sjá kafla 5.2).

Celecoxib getur dulið hækkaðan líkamshita og önnur merki um bólgu.

Hjá sjúklingum sem samtímis nota warfarin, hefur verið greint frá alvarlegum blæðingum. Gæta skal varúðar þegar celecoxib er notað samtímis warfaríni og öðrum blóðþynningarlyfjum (sjá kafla 4.5).

Onsenal 200 mg hylki innihalda mjólkursykur (49,8 mg). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Flestar milliverkanarannsóknir hafa verið gerðar með celecoxib 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring (þ.e. þeir skammtar sem notaðir eru við slitgigt og iktsýki). Ekki er unnt að útiloka öflugri áhrif þegar notaðir eru 400 mg skammtar tvisvar sinnum á sólarhring.

Lyfhrifamilliverkanirmarkaðsleyfi

Fylgjast á með blóðstorkuvirkni hjá sjúklingum sem nota warfarin eða önnur blóðþynningarlyf, einkum fyrstu dagana eftir að meðferð með celecoxibi hefst, eða þegar sk mmti celecoxibs er breytt

þar sem þessir sjúklingar eru í aukinni hættu á blæðingafylgikvilla. Þess vegna er mikilvægt fylgjast vel með protrombíntíma INR hjá sjúklingum sem nota blóðþynningarlyf. Greint hefur verið frá

Bólgueyðandi gigtarlyf geta dregið úr virkni þvagræsimeð- og háþrýstingslyfja. Eins og við á um bólgueyðandi gigtarlyf getur hættalengurá bráðri ný nabilun, sem venjulega gengur til baka, aukist hjá sumum sjúklingum sem eru í hættu á skertri ný nasta fsemi (t.d. sjúklingar með vökvaþurrð eða aldraðir sjúklingar) við samhliða notkun ACE-hemla eða angíótensín II viðtakablokka og bólgueyðandi gigtarlyfja, þar með talið celecoxib. Þess vegna á að gæta varúðar við samhliða notkun þessara lyfja, sérstaklega hjá öldruðum. Gefa á sjúklingum nægan vökva og íhuga eftirlit með nýrnastarfsemi eftir að samhliða gjöf hafin og reglulega þar á eftir.

blæðingaatvikum í tengslum við lengingu prótrombíntíma, hjá gigtarsjúklingum (einkum öldruðum)

sem nota celecoxib samtímis warfarini, og hefur þetta stundum verið banvænt (sjá kafla 4.4).

Í klínískri rannsókn,ekkisem stóð yf r í 28 daga hjá sjúklingum sem fengu lisinopríl við fyrsta- og annars stigs háþrýstingi, leiddi gjöf 200 mg af celecoxibi tvisvar á sólarhring ekki til klínískrar aukningar á miðgildi slagbils- eða þanbilsblóðþrýstings á sólarhring, ákvarðað með 24-klukkustunda blóðþrýstingsmælingu, samanborið við meðferð með lyfleysu. Hjá sjúklingum sem gefið var 200 mg af celecoxibi tvisvar á sólarhring, var álitið að 48% svöruðu ekki meðferð með lisinopríli í lokaheimsóknveriðá annsóknarsetur (skilgreint annaðhvort sem þanbils blóðþrýstingur >90 mmHg eða þanbils blóðþ ýstingur aukning >10% samanborið við grunnlínu), samanborið við 27% sjúklinga sem fengu lyfl ysu; munurinn var tölfræðilega marktækur.

LyfiðÁ það hefur bent að samtímis notkun bólgueyðandi gigtarlyfja og ciclosporin D afleiða eða tacrol mus kunni að auka eiturverkanir ciclosporins og tacrolimus á nýru. Fylgjast á með nýrnastarfsemi þegar celecoxib er notað með öðru þessara lyfja eða báðum.

Nota má celecoxib samtímis litlum skömmtum af asetýlsalisýlsýru, en celecoxib kemur ekki í stað asetýlsalisýlsýru sem vörn gegn hjarta- og æðasjúkdómum. Eins og við á um önnur bólgueyðandi gigtarlyf, hefur komið fram aukin hætta á sáramyndun í meltingarvegi og öðrum fylgikvillum í efri hluta meltingarvegar þegar celecoxib er notað samtímis litlum skömmtum af asetýlsalislýlsýru samanborið við celecoxib eitt og sér (sjá kafla 5.1).

Áhrif annarra lyfja á celecoxib

Lyfjahvarfamilliverkanir

Áhrif celecoxibs á önnur lyf

Celecoxib er veikur hemill CYP2D6. Þann tíma sem celecoxib var notað jókst meðaltals plasmaþéttni CYP2D6 hvarfefnisins dextromethorphans um 136%. Plasmaþéttni lyfja sem eru hvarfefni þessa ensíms gæti aukist við samtímis notkun með celecoxibi. Dæmi um lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2D6 eru geðdeyfðarlyf (þríhringlaga geðdeyfðarlyf og sértækir endurupptökuhemlar serotonins), sefandi lyf (neuroleptics), lyf við hjartsláttartruflunum o.s.frv. Þegar meðferð með celecoxibi hefst má vera að minnka þurfi skammt þeirra lyfja sem eru hvarfefni CYP2D6 og eru skömmtuð

umbrotna fyrir tilstilli CYP2C19 eru diazepam, citalopram og imipramin.

einstaklingsbundið, sem og að auka þurfi skammt þessara lyfja þegar meðferð með celecoxibi er hætt. In vitro rannsóknir hafa leitt í ljós að celecoxib getur í einhverjum mælimarkaðsleyfihamlað umbrotum sem CYP2C19 hvatar. Klínískt mikilvægi þessara in vitro upplýsinga er ekki þekkt. Dæmi um lyf s m

Í milliverkanarannsókn hafði celecoxib engin marktæk klínísk áhrif á lyfjahvörf getna arvarnalyfja til inntöku (1 mg norethisterone / 35 míkróg ethinylestradiol).

Celecoxib hefur ekki áhrif á lyfjahvörf tolbudamids (CYP2C9 hvarfefni), eða glibenclamids í þeim mæli að það skipti klínísku máli.

Hjá sjúklingum með iktsýki hafði celecoxib engin tölfræðilega marktæk áhrif á lyfjahvörf (plasma eða útskilnað um nýru) methotrexats (í skömmtum ætluðum til meðferðar við gigt). Engu síður skal íhuga viðeigandi eftirlit með eiturverkunum tengdum methotrexati, þegar þessi tvö lyf eru notuð

samtímis.

Hjá heilbrigðum einstaklingum leiddi samtímis notkunmeð200 mg af celecoxibi tvisvar sinnum á

sólarhring og 450 mg af litíum tvisvar sinnum á sólarhring til þess að Cmax litíums jókst að meðaltali

um 16% og AUC litíums jókst að meðaltali um 18%. Því skal fylgjast vel með sjúklingum sem nota litíum, þegar meðferð með celecoxibilengurhefst eða henni er hætt.

Hjá sjúklingum sem eru með sk rt CYP2C9 umbrot og sýna aukna altæka útsetningu fyrir celecoxibi, getur samtímis meðferð með CYP2C9 h mlum (t.d. fluconazol,amiodarone) valdið frekari aukningu í

útsetningu fyrir celecoxibi.ekkiForðast skal slíkar samsetningar handa sjúklingum sem vitað er að eru með skert CYP2C9 umbrot (sjá afla 4.2 og 5.2).

Þar sem celecoxib umbrotnar að mestu leyti fyrir tilstilli CYP2C9 skal nota hálfan ráðlagðan skammt handa sjúklingum s m nota fluconazol. Samtímis notkun staks 200 mg skammts af celecoxibi og 200 mg sólaerh ingsskammts af fluconazoli, sem er öflugur hemill CYP2C9, leiddi til þess að Cmax celecoxibs jókst að meðaltali um 60% og AUC celecoxibs jókst að meðaltali um 130% (hliðstæðar rannsóknir m ð amiodarone eða öðrum þekktum CYP2C9 hemlum hafa ekki verið framkvæmdar).

LyfiðSamtím s notkun lyfja sem hvetja CYP2C9, svo sem rifampicin, carbamazepin og barbitúröt, geta m nnkað plasmaþéttni celecoxibs.

4.6 Meðganga og brjóstagjöf

Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir um notkun celecoxibs á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum (rottur og kanínur) hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á æxlun (sjá kafla 4.3 og 5.3). Hugsanleg hætta fyrir menn er ekki þekkt. Eins og önnur lyf sem hamla nýmyndun prostaglandína, getur celecoxib dregið úr samdrætti legs og ótímabærri lokun slagæðarásar (ductus arteriosus) á síðasta þriðjungi meðgöngu. Hvorki má nota celecoxib handa þunguðum konum né konum sem geta orðið þungaðar nema að notuð sé örugg getnaðarvörn (sjá kafla 4.3).

Verði kona þunguð meðan á meðferð stendur skal hætta notkun celecoxibs.

7
Ósamhæfing Höfuðverkur, versnandi vöðvahreyfinga, flogaveiki,
breyttheilahimnubólga án bragðskyn baktería í blóði,
bragðleysi, lyktarstol, banvæn innanhöfuðkúpublæðing

Hjá rottum útskilst celecoxib í mjólk í þéttni sem svarar til plasmaþéttni. Gjöf celecoxibs til takmarkaðs fjölda kvenna sem voru með barn á brjósti, hefur sýnt fram á að celecoxib skilst í mjög litlu magni út í brjóstamjólk. Konur sem nota celecoxib eiga ekki að hafa barn á brjósti.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Samt sem áður ættu sjúklingar sem finna fyrir sundli, svima eða syfju þegar þeir nota celecoxib, hvorki að stunda akstur né nota vélar.

4.8 Aukaverkanir

Í Töflu 1 eru aukaverkanir skráðar eftir líffæraflokkum og raðað eftir tíðni, samkvæmt upplýsingum úr

eftirfarandi heimildum:

 

- Aukaverkanir sem greint var frá af slitgigtarsjúklingum og iktsýkissjúklingum í tíðni

em er hærri

en 0,01% og hærri en það sem greint var frá fyrir lyfleysu, meðan á 12 lyfleysu- og/e

klínískum

samanburðarrannsóknum með virkum efnum sem stóðu í allt að 12 vikur með

 

sólarhringsskömmtum af celecoxibi frá 100 mg í allt að 800 mg. Í viðbótarr nnsóknum með

ósértækum bólgueyðandi gigtarlyfja samanburðarlyfjum hafa 7400 gigta sjú lingar fengið meðferð

með sólarhringsskömmtum af celecoxibi allt at 800 mg, þ.á m. 2300 sjúklingar sem voru í meðferð

 

 

í 1 ár eða lengur. Aukaverkanir sem komu fram við notkun celecoxibs í þessum

 

 

viðbótarrannsóknum voru í samræmi við þær aukaverkanir sem fram komu hjá slitgigtar- og

 

 

iktsýkissjúklingunum og skráðar eru í Töflu 1.

 

 

 

 

 

 

 

- Lyfjatengdar aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markamarkaðsleyfissetningu á tímabili þar sem

 

 

áætlað var að >70 milljón sjúklingar hafi fengið

 

rð c l coxibi. Þar sem allar aukaverkanir eru

 

 

ekki tilkynntar til markaðsleyfishafa og því ekki settar inn í öryggisgagnabanka er ekki hægt að

 

 

ákvarða tíðnina á áreiðanlegan hátt.

 

meðf

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TAFLA 1

 

Algengar

 

Sjaldgæfar

 

 

Mjög

Tíðni ekki þekkt

 

 

 

(≥1/100 to <1/10)

(≥1/1.000 to

 

sjaldgæfar

(Reynsla eftir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<1/100)

 

(≥1/10.000 to

markaðssetningu)1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<1/1000)

 

 

 

Sýkingar af

Skútabólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

völdum sýkla

sýkingar í efri h uta

 

 

 

 

 

 

 

 

og sníkjudýra

öndunarvegar,

lengur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þvagfærasý ngar

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

Blóðleysi

 

 

Hvítfrumnafæð,

Blóðfrumnafæð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðflagnafæð

 

 

 

Ónæmiskerfi

V snandi ofnæmi

 

 

 

 

 

Alvarleg

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

ofnæmisviðbrögð,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bráðaofnæmislost,

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bráðaofnæmi

 

 

Ge ræn

Svefnleysi

 

Kvíði, þunglyndi,

Rugl

Ofskynjanir

 

 

vandamál

 

 

þreyta

 

 

 

 

 

 

 

E naskipti og

 

 

Blóðkalíumhækkun

 

 

 

 

 

næring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Sundl, ofstæling

Náladofi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svefndrungi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augu

 

 

 

 

Þokusýn

 

 

Tárubólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

augnblæðing, lokun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjónuslagæðar eða

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjónuæðar

 

Eyru og

 

 

 

 

Eyrnasuð

 

 

Heyrnaskerðing

 

völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

Hjartabilun,

 

Hjartadrep2

Hjartsláttaróregla

 

 

 

 

 

 

hjartsláttarónot,

 

 

 

 

 

 

 

 

hraðsláttur

 

 

 

 

Æðar

 

 

 

 

Háþrýstingur,

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

Roði, æðabólga,

 

 

 

 

 

 

versnandi

 

 

lungnablóðrek

 

 

 

 

 

 

háþrýstingur

 

 

 

Öndunarfæri,

Kokbólga,

 

Mæði

 

 

Berkjukrampi

 

brjósthol og

nefslímubólga, hósti

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Kviðverkir,

 

Hægðatregða, ropi,

Sáramyndun í

Ógleði, bráð brisbólga,

 

 

 

niðurgangur,

 

magabólga,

 

skeifugörn,

blæðing í

 

 

 

meltingartruflanir,

munnbólga,

 

maga, vélind ,

meltingarvegi,

 

 

 

vindgangur

 

uppköst, versnun

þörmum og ristli,ristilbólga/versnandi

 

 

 

 

 

 

bólgu í

 

kyngingatregða,

ristilbólga

 

 

 

 

 

 

meltingarvegi

rof í þör u ,

 

 

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vélindisbólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóð í hægðum,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brisbólga

 

 

Lifur og gall

 

 

 

Óeðlileg

 

Hækkun

Lifrarbólga, lifrarbilun,

 

 

 

 

 

 

lifrarstarfse i,

lifrarensímum

gula

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hækkuð gildi

 

 

 

 

 

 

 

 

transamínasa

 

 

 

 

 

 

 

 

(SGOT og SGPT )

 

 

 

Húð og

 

Útbrot, kláði

 

Ofsakláði

 

Hárlos, aukið

Flekkblæðing,

 

undirhúð

 

 

 

 

 

 

ljósnæmi

blöðruútþot,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skinnflagningsbólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

regnbogaroðasótt,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stevens Johnson

 

 

 

 

 

 

 

 

 

heilkenni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eitrunardreplos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

húðþekju, ofsabjúgur

 

Stoðkerfi og

 

ekki

 

Sinadráttur

 

 

Liðverkur, vöðvaþroti

 

stoðvefur

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nýru og

 

 

 

 

Aukið kreatínín,

 

Bráð nýrnabilun,

 

þvag æri

 

 

 

 

aukið þvagefni

 

millivefsnýrnabólga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri

 

 

 

 

 

 

Tíðatruflanir

 

og brjóst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar

 

Flensulík einkenni,

 

 

 

Verkur fyrir brjósti

Lyfiðaukaverkanir

bjúgur á

 

 

 

 

 

 

og

 

útlimum/vökvasöfnun

 

 

 

 

 

aukaverkanir

 

 

 

 

 

 

 

áíkomustað

1Lyfjatengdar em tilkynntar hafa verið í gagnasafn um öryggi lyfsins á tímabili þegar áætlað var að >70 milljón sjúklingar væru á meðferð celecoxibi (margs konar skammtar, meðferðarlengd og ábendingar). Því er ekki hægt að ákvarða tíðni þessara aukverkana á áreiðanlegan hátt. Aukaverkanir skráðar eftir markaðssetningu eru eingöngu þær aukaverkanir sem ekki hefur verið greint frá í kínísku gigtarrannsóknunum (Tafla 1) eða í

forvarnarrannsóknum á kirtilsepageri (polyp prevention trials) (Tafla 2).

2Í sameinuðum niðurstöðum 20 samanburðarrannsókna með lyfleysu, hjá sjúklingum með slitgigt og iktsýki, sem stóðu yfir lengur en 2 vikur og upp í 1 ár, var tíðni hjartadreps hjá sjúklingum sem fengu celecoxib 200 eða 400 mg á sólarhring umfram tíðni hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu 0,7 tilfelli á hverja 1.000 sjúklinga (sjaldgæfar) og var tíðni heilablóðfalls umfram lyfleysu, engin.

Greint var frá viðbótaraukaverkunum, skráðar eftir líffæraflokkum og raðað eftir tíðni í Töflu 2 í tíðni sem var hærri en fyrir lyfleysu hjá sjúklingum sem fengu meðferð með celecoxibi 400 mg til 800 mg á sólarhring í langtíma forvarnarrannsóknum á kirtilsepageri (polyp prevention trials) sem stóðu yfir í allt að 3 ár (APC og PreSAP rannsóknirnar; sjá kafla 5.1, Lyfhrif: Öryggi á hjarta- og æðakerfi – Langtímarannsóknir á sjúklingum með stakstæð kirtilsepager).

 

 

TAFLA 2

 

Mjög algengar

Algengar

 

Sjaldgæfar

 

 

 

(≥1/10)

(≥1/100 to <1/10)

 

(≥1/1.000 to <1/100)

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af

 

 

Eyrnabólga, sveppasýking

Sýking af völdum he icobact ,

 

 

völdum sýkla og

 

 

(sveppasýkinga voru

 

ristill, heimakoma (ery ipelas),

 

 

sníkjudýra

 

 

aðallega staðbundnar)

 

sárasýking, tannholdssýking,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

völundarhússbólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bakteríusý ing

 

 

Æxli

 

 

 

 

 

 

Fituæxli

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

Svefn skanir

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Hj rn fleygdrep

 

 

Augu

 

 

 

 

 

 

Glært augngrugg; tárublæðing

 

 

Eyru og

 

 

 

 

 

 

Heyrnaskerðing

 

 

völundarhús

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

Hjarta

 

 

 

Hjartaöng; hjartadr p

 

Hvikul hjartaöng,

 

 

 

 

 

 

 

með

 

ósæðarlokuleki,

 

 

 

 

 

 

 

 

kransæðakölkun,

 

 

 

 

 

 

 

 

skútahægsláttur, þykknun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slegils

 

 

Æðar

 

Háþrýstingur*

 

 

 

Djúpæðasegamyndun; margúll

 

 

Öndunarfæri,

 

 

Mæði

 

 

Raddtruflun

 

 

brjósthol og

 

lengur

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur*

Ógleði, bakflæði, sarpur,

 

Blæðandi gyllinæð, tíðar

 

 

 

 

 

 

uppköst,*

 

 

þarmahreyfingar, sáramyndun í

 

 

 

 

 

 

kyngingartregða,

 

munni, munnbólga

 

 

 

 

 

 

garnaertingarheilkenni

 

 

 

 

Húð og undi húð

ekki

 

 

 

 

Ofnæmi í húð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

 

Vöðvakrampar

 

Hlaupbelgur

 

 

sto vefur

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Nýrnasteinkvilli, aukið

 

Næturþvaglát

 

 

 

 

 

 

kreatínín í blóði

 

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

Góðkynja stækkun

 

Leggangablæðing, viðkvæmni í

 

Lyfiðbrjóst

 

 

 

blöðruhálskirtils,

 

brjóstum, tíðaþrautir, blöðrur á

 

 

 

 

 

 

hvekkbólga, aukinn

 

eggjastokkum, einkenni

 

 

 

 

 

 

mótefnavaki í

 

tíðahvarfa

 

 

 

 

 

 

blöðruhálskirtli

 

 

4.9 Ofskömmtun

Almennar

 

Bjúgur

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsóknaniður-

 

Þyngdaraukning

Aukin blóðgildi: kalíums,

stöður

 

 

natríums, blóðrauða í blóði:

 

 

 

 

Minnkuð blóðgildi:

 

 

 

 

blóðkornaskil, testósterón

 

Áverkar og eitranir

 

 

Fótbrot, brot á neðri útlimum,

 

 

 

 

gnípubólga, sinarof, beinbrot

 

* Tafla 2 nær yfir háþrýsting, uppköst og niðurgang þar sem greint var frá þessum aukaverkunum í hærri tíðni í

 

þessum rannsóknum sem stóður yfir 3 ár, samanborið við Töflu 1, sem nær yfir aukaverkanir úr rannsóknum

 

sem stóðu yfir í 12 vikur.

 

 

 

heilbrigðum einstaklingum í níu daga, án klínískt marktækra aukaverkana.markaðsleyfiVið grun um ofskömmtun

 

Í lokaniðurstöðum úr APC rannsókninni, á sjúklingum sem fengu 800 mg af celecoxibi á ólarhring í

allt að 3 ár, var tíðni hjartadreps umfram lyfleysu 11 tilfelli á hverja 1.000 sjúklinga (algengar) og tíðni heilablæðingar (gerðir ekki sundurgreindar) umfram lyfleysu 5 tilfelli á hverja 1.000 sjúklinga (sjaldgæfar).

Engin klínísk reynsla liggur fyrir um ofskömmtun í klínískum rannsóknum. Allt 1.200 mg stakir skammtar og endurteknir skammtar allt að 1.200 mg tvisvar sinnum á sólarhring, hafa verið gefnir

þess þörf skal veita meðferð í samræmi við einkenni. Ólíkl gt r að himnuskilun sé árangursrík til að fjarlægja lyfið, vegna þess hve mikið það er próteinbundið.

skal veita viðeigandi stuðningsmeðferð, til dæmis meðmeðmagatæmingu, viðhafa klínískt eftirlit og gerist

5.

LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1

Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01 XX 33.

Celecoxib er diaryl-setið pyrazol,lengurefnafræðilega líkt öðrum non-arylamin súlfónamíðum (t.d. thiazíð,

furosemíð) en frábrugðið arylamin súlfónamíðum (t.d. sulfamethoxizol og önnur sýklalyf af flokki súlfonamíða).

ekki

Celecoxib ersé tækur hemill cyclooxygenasa-2 (COX-2). Engin tölfræðilega marktæk hömlun á

COX-1 (m tið s m ex vivo hömlun á myndun thromboxan B2 [TxB2]) sást hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum við þann skammt sem ráðlagður er við ættgengt kirtilsepager, þ.e. 400 mg tvisvar

Lyfiðsinnum á sólarhring.

C clooxygenasi sér um myndun prostaglandina. Tvær ísómyndir hafa verið einangraðar COX-1 og COX-2. Sýnt hefur verið fram á að COX-2 er sú ísómynd ensímsins sem er virkjuð af örvun undanfara bólgu og hefur verið staðhæft að beri ábyrgð á nýmyndun prostanóíða sem miðla verkjum, bólgu og hita. Aukin þéttni COX-2 er fyrir hendi í mörgum meinsemdum sem eru undanfari illkynja sjúkdóma (svo sem kirtilsepar í ristli og endaþarmi) og í þekjukrabbameinum. Ættgengt kirtilsepager er erfðasjúkdómur sem stafar af ríkjandi erfðafræðilegri breytingu á æxlisbælandi geni á frílitningi; svo nefndu „adenomatous polyposis coli“ (APC) geni. Separ með APC stökkbreytingu oftjá COX-2 og sé ekki brugðist við, halda þessir separ áfram að myndast og stækka í ristli og endaþarmi sem leiðir til þess að líkur á að fá krabbamein í ristil og endaþarm eru nánast 100%. COX-2 á einnig þátt í egglosi, hreiðrun og lokun slagæðarásar, stjórnun nýrnastarfsemi, sem og í starfsemi í miðtaugakerfi (hækkun líkamshita, skynjun sársauka og skilvitleg starfsemi). Einnig kann að vera að COX-2 komi að græðslu

sára. Sýnt hefur verið fram á tilvist COX-2 í vef umhverfis ætisár í maga í mönnum en ekki hefur verið sýnt fram á hvaða máli það skiptir fyrir sáragræðslu.

Munurinn á blóðflöguvirkni, milli sumra COX-1 hamlandi bólgueyðandi gigtarlyfja og sértækra COX- 2 hemla, geta skipt klínísku máli fyrir sjúklinga sem eru í hættu hvað varðar blóðreksatvik. Sértækir COX-2 hemlar draga úr myndun prostacyclina í blóðrásinni (og því hugsanlega einnig í endoþeli, án þess að hafa áhrif á thromboxan í blóðflögum.

Skammtaháð áhrif á myndun TxB2 hafa sést eftir stóra skammta af celecoxibi. Í litlum fjölskammta

rannsóknum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, þar sem notaðir voru 600 mg skammtar af celecoxibi tvisvar sinnum á sólarhring, hafði celecoxib hins vegar engin áhrif á blóðflagnasamloðun og blæðingatíma, samanborið við lyfleysu.

kirtilsepager. Í rannsóknarhópnum voru 58 sjúklingar sem höf u gengistmarkaðsleyfiundir istilnám að hluta eða öllu og 25 sjúklingar með óstyttan ristil. Þrettán sjúklinganna höf u veiklaða svipgerð af ættgengu

Upplýsingar úr rannsóknum sýna að verkunarmáti/-mátar celecoxibs sem hafa í för með sér yðingu æxla kunni að tengjast hvötun stýrðs frumudauða (apoptosis) og hömlun á æðamyndun. Höm un á COX-2 getur haft afleiðingar hvað varðar lífvænleika æxla, sem eru ekki tengdar bólgu.

Celecoxib hamlar æxlismyndun í forklínískum líkönum ristilkrabbameins, sem tjá COX-2, hvort sem um er að ræða stökkbreytingu af völdum efna (rottu AOM líkan) eða erfðaf æðilega stökkbreytingu (MIN músalíkan).

Sýnt hefur verið fram á að celecoxib fækkar kirtilsepum í ristli og end þ rmi og dregur úr stærð þeirra. Gerð var tvíblind slembuð samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 83 sjúklingum með ættgengt

kirtilsepageri. Eftir 6 mánaða meðferð fækkaði sepum í ristli og ndaþarmi um 28% að meðaltali (SD +24%) þegar gefið var celecoxib 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring sem er marktækt betra en með

lyfleysu (meðaltal 5% , SD +16%). Einnig fækkaði kirtilæxlum í skeifugörn samanborið við lyfleysu

(14,5% eftir celecoxib 400 mg tvisvar sinnum á sóla hring samanborið við 1,4% eftir lyfleysu) sem er

þó ekki tölfræðilega marktækt.

með

Framsýn rannsókn hjá ungmennumlengursem eru með ættgengt kirtilsepagers: Alls fengu 18 börn á aldrinum 10 til 14 ára, sem voru með arfgerð eða svipgerð af ættgengu kirtilsepageri, celecoxib 4 mg/kg/sólarhring (4 sjúklingar, sama borið við 2 sjúklinga sem fengu lyfleysu), celecoxib

8 mg/kg/sólarhring (4 sjúklingar, samanborið við 2 sjúklinga sem fengu lyfleysu), eða celecoxib

16 mg/kg/sólarhringekki(4 sjúkl ngar, samanborið við 2 sjúklinga sem fengu lyfleysu). Niðurstöður sýndu fram á tölfræðilega mar tæ a m nnkun á sepum hjá öllum meðferðarhópum celebra, samanborið við samsvarandi meðferðarhópum lyfleysu. Mesta minnkun kom fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með celecoxib 16 mg/ g/sólarhring, sem samsvarar ráðlögðum skammti af 800 mg á sólarhring fyrir fullorðna sjúklinga m ð ættgengt kirtilsepager. Niðurstöður er varða öryggi voru metnar í smáatriðum af Eftirlitsnefnd um öryggi, sem ályktaði að celecoxib 16 mg/kg/sólarhring væri öruggur skammtur sem ráðlagt væ i að annsaka frekar hjá ungmennum með ættgengt kirtilsepager.

Ekki hefur veriðmetin langtíma eiturverkun á hjarta- og æðakerfi hjá börnum sem fengið hafa

Lyfiðcelecox b og ekki er vitað ef langtíma áhætta geti svipað til þeirrar áhættu sem sést hjá fullorðnum sem á celecoxib eða aðra COX-2 sértæk eða ósértæk bólgueyðandi gigtarlyf (sjá kafla 4.4; áhrif á hjarta-

og æðakerfi).

Öryggi á hjarta- og æðakerfi – langtímarannsóknir hjá sjúklingum með stakstæð kirtilsepager

(Sporadic Adenomatous Polyps): Framkvæmdar voru tvær rannsóknir með celecoxibi hjá sjúklingum með stakstæð kirtilsepager, þ.e. APC rannsóknin (Adenoma Prevention with Celecoxib) og PreSAP rannsóknin (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). Í APC rannsókninni, kom fram skammtaháð aukning samsetts endapunkts, sem var dauði vegna hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadreps, eða heilablæðingar, með celecoxib samanborið við lyfleysu á þriggja ára meðferðartímabili. PreSAP rannsóknin sýndi ekki fram á tölfræðilega marktæka aukningu á áhættu fyrir sama samsetta endapunkt.

ÍAPC rannsókninni, var hlutfallsleg áhætta samanborin við lyfleysu fyrir samsettan endapunkt, sem var dauði vegna hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadreps, eða heilablæðingar 3,4 (95% CI 1,4-8,5) með celecoxibi 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 2,8 (95% CI 1,1-7,2) með celecoxibi 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Uppsafnað hlutfall fyrir þennan samsetta endapunkt, á þriggja ára tímabili, var 3,0% (20/671 sjúklingar) með 400 mg tvisvar á sólarhring og 2,5% (17/685 sjúklingar) með 200 mg tvisvar á sólarhring, samanborið við 0,9% (6/679 sjúklingar) með lyfleysu. Aukningin hjá báðum celecoxib meðferðarhópum samanborið við lyfleysu var aðallega vegna aukinnar tíðni hjartadrepa.

ÍPreSAP rannsókninni, var hlutfallsleg áhætta samanborið við lyfleysu fyrir þennan sama samsetta

(12/628 sjúklingar) með lyfleysu. Tíðni hjartadreps var 1,0% (9/933 sjúklingar) með celecoxibi 400 mg einu sinni á sólarhring og 0,6% (4/628 sjúklingar) með lyfleysu.

endapunkt 1,2 (95% CI 0,6-2,4) með celecoxibi 400 mg einu sinni á sólarhring, samanborið við lyfleysu. Uppsafnað hlutfall fyrir þennan sama endapunkt á þriggja markaðsleyfiára tímabili var 2,3% (21/933 sjúklingar) með celecoxibi 400 mg einu sinni á sólarhring samanborið við 1,9%

Rannsóknarniðurstöður úr þriðju langtímarannsókninni ADAPT (The Alzheimer´s Disea Anti- inflammatory Prevention Trial) sýndi enga marktæka aukningu á hjarta – og æð sjúkdómum með celecoxibi 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring, samanborið við lyfleysu. Hlutfallsleg áhætta á svipuðum samsettum endapunkti (dauði vegna hjarta- og æðasjúkdóma, hja tad eps og heilablæðingar) samanborið við lyfleysu var 1,14 (95% CI 0,61-2,12) með celecoxibi 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Tíðni hjartadreps var 1,1% (8/717 sjúklingar) með celecoxibi 200 mg tvisvar á sólarhring og 1,2% (13/1070 sjúklinga) með lyfleysu.

Niðurstöður úr sameiginlegri greiningu á slembiröðuðummeðsamanbur arrannsóknum með lyfleysu með vísbendingum um mismunandi áhættu miðað við c l coxib skammta.

benda til að hætta á hjarta- og æðasjúkdómum geti tengst notkun celecoxib samanborið við lyfleysu,

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi skv. ferli um „undantekningartilvik“.

Þetta þýðir að vegna þess hve sjaldgæfurlengursjúkdómu inn er hefur ekki reynst mögulegt að afla allra tilskilinna upplýsinga um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu (EMA) endurskoða árle a allar nýjar upplýsingar sem hugsanlega koma fram og uppfæra samantekt um eiginleika lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2 Lyfjahvörf

Celecoxib frásogast vel og nær hámarksþéttni í plasma eftir um það bil 2-3 klst. Ef lyfið er tekið inn með mat (mjög fituríkriekkimáltíð) seinkar frásogi sem nemur um það bil 1 klst. og heildarfrásog (AUC) eykst um 10 til 20%.

Brotthvarf celecoxibs v rður einkum með umbroti. Innan við 1% af skammtinum skilst óbreytt út í þvagi. Um þaðerbil 10-faldur breytileiki er milli einstaklinga hvað varðar útsetningu fyrir celecoxibi. Á ráðlögðu skammtabili eru lyfjahvörf celecoxibs óháð skammti og tíma. Celecoxib er um 97% bundið plasmaprót inum við ráðlagða plasmaþéttni og er ekki sérstaklega bundið rauðkornum.

LyfiðHelm ngunartími brotthvarfs er 8-12 klst. Plasmaþéttni við jafnvægi (steady state) næst innan 5 daga rá upphafi meðferðar. Lyfjafræðileg virkni er bundin við lyfið sjálft. Helstu umbrotsefni í blóðrásinni ha a engin merkjanleg áhrif á virkni COX-1 eða COX-2.

Celecoxib umbrotnar aðallega fyrir tilstilli cýtókróm P450 2C9. Þrjú umbrotsefni, óvirk eins og COX- 1 eða COX-2 hemlar, hafa verið greind í plasma hjá mönnum, svo sem fyrsta stigs alkóhól (primary alcohol), samsvarandi karboxýlsýra (carboxylic acid) og glúkúroníð efnasamband þeirra. Virkni cýtókróms P450 2C9 er minnkuð hjá einstaklingum með arfgenga fjölbreytni sem leiðir til minnkaðrar virkni ensíma, svo sem þeirra sem eru arfhreinir fyrir CYP2C9*3 fjölbreytni.

Í rannsókn á lyfjahvörfum celecoxibs 200 mg á sólarhring hjá heilbrigðum einstaklingum, með arfgerð annað hvort CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 eða CYP2C9*3/*3, var meðaltal Cmax hjá celecoxibi á sjöunda degi, hjá einstaklingum með arfgerð CYP2C9*3/*3, u.þ.b. 4-falt og AUC 0-24 u.þ.b. 7-falt, samanborið við aðrar arfgerðir. Í þremur aðskildum stakskammta rannsóknum, með samtals fimm

einstaklingum með arfgerð CYP2C9*3/*3, jókst stakskammta AUC 0-24 u.þ.b. þrefalt samanborið við einstaklinga með eðlilegt umbrot. Áætlað er að tíðni arfhreinna *3/*3 arfgerða sé 0,3-1,0 hjá mismunandi kynþáttum.

Gæta skal vaúðar við gjöf celecoxibs hjá sjúklingum með þekkta skerðingu, eða þar sem grunur leikur á að um skert CYP2C9 umbrot sé að ræða, byggt á fyrri sögu/reynslu með öðrum CYP2C9 hvarfefnum (sjá kafla 4.2).

Ekki sást neinn klínískt marktækur munur á lyfjahvarfabreytum celecoxibs þegar bornir voru saman einstaklingar af svarta og hvíta kynstofninum. Plasmaþéttni celecoxibs er um það bil 100% hærri hjá öldruðum konum (> 65 ára).

Í samanburði við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi, var Cmax celecoxibs að meðaltali 53% hærra og AUC celecoxibs var að meðaltali 26% stærra hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfs mi. Samskonar gildi fyrir sjúklinga með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi voru 41% og 146%, ta ið í sömu

röð, þegar gefinn var 200 mg skammtur á dag. Umbrotageta sjúklinga með vægt til í me

allagi skerta

lifrarstarfsemi var í mestu samræmi við gildi albumins hjá þeim. Hjá sjúklingum með ættgengt

kirtilsepager og með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (albumin í sermi 25-35 g/l) ætti

minnka

ráðlagðan sólarhringsskammt um 50%.

 

 

 

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifr rst rfsemi (albumin í sermi

< 25 g/l) og celecoxib er því ekki ætlað þessum sjúklingahópi.

 

 

Lyfjahvörf celecoxibs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum

eð skerta nýrnastarfsemi en ólíklegt

er að þau séu umtalsvert frábrugðin hjá þessum sjúklingum, því brotthvarfmarkaðsleyfiverður einkum með

umbrotum í lifur. Takmörkuð reynsla er af notkun celecoxibs handa sjúklingum með skerta

nýrnastarfsemi og skal því gæta varúðar þegar slíkir sjúklingar

ru meðhöndlaðir. Ekki má nota lyfið

handa sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfse i.

 

 

5.3 Forklínískar upplýsingar

með

 

Hefðbundnar rannsóknir á eiturverkunumlengurá fósturvísa og fóstur sýndu skammtaháð tilvik þindarslits hjá rottufóstrum og vanskapanir í hjarta og æðum hjá kanínufóstrum, við altæka útsetningu fyrir óbundnu celecoxibi, sem var um það bil þrefalt (rottur) og tvöfalt (kanínur) meiri en gerist við ráðlagðan sólarhringsskammt (800 mg) handa mönnum. Þindarslit sást einnig í rannsóknum sem gerðar voru hjá rottum á síðari h uta fósturskeiðs og fram yfir fæðingu, þar sem var um að ræða útsetningu á tímabili líffæramyndunar. Í síðarnefndu rannsókninni var lægsta altæka útsetningin þar sem þessi vansköpun om fyrir hjá einu dýri, metin í hlutfallslegum samanburði við ráðlagðan sólarhringsskammt handa mönnum, tvöfalt meiri en ráðlagður sólarhringsskammtur handa mönnum (800 mg).

ekki

Hjá dýrum l iddi útsetning fyrir celecoxibi á fyrstu stigum fósturvísisþroska, til fósturvísistaps bæði

fyrir og eftir hr iðrun. Búast má við þessum áhrifum eftir hömlun á nýmyndun prostaglandina.

 

er

Celecox b skildist út í mjólk rottna. Í rannsóknum á rottum á síðari hluta fósturskeiðs og fram yfir

æðingu, sáust eiturverkanir hjá ungunum.

Lyfið

 

Í tveggja ára rannsókn á eiturverkunum kom eftir stóra skammta fram aukning á nýrnahettuháðri segamyndun hjá karlkynsrottum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Hylkin innihalda: mjólkursykurseinhýdrat,

natríumlárýlsúlfat, povidon K30, kroskarmellósunatríum, magnesíumsterat.

Hylkisskelin inniheldur: gelatínu,

títantvíoxíð E171.

Merkiblekið inniheldur:

 

 

markaðsleyfi

flögulakk,

 

 

 

 

 

própýlenglýkól,

 

 

 

járnoxíð E172.

 

 

 

6.2

Ósamrýmanleiki

 

 

 

Á ekki við.

 

 

 

6.3

Geymsluþol

 

 

 

3 ár.

 

 

 

 

6.4

Sérstakar varúðarreglur við geymslu

 

 

Geymið ekki við hærra hitastig en 30°C.

 

 

6.5

Gerð íláts og innihald

 

með

 

 

 

 

 

Glærar eða ógegnsæjar PVC/Aclar/álhimnu þynnupakkningar.

 

Pakkningar með 10 eða 60 hylkjum.

 

 

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

 

6.6

Sérstakar varúðarráðstafa ir við förgun og önnur meðhöndlun

Engar sérstakar leiðbeiningar.

lengur

 

 

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

ekkiPfizer LimitedRamsgate Road

Sandwich

 

Kent CT13 9NJ

Lyfið

er

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/259/001-004/IS

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

17. október 2003/17. október 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

 

 

 

með

markaðsleyfi

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. HEITI LYFS

Onsenal 400 mg hörð hylki.

2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hvert hylki inniheldur celecoxib 400 mg.

Hjálparefni: Mjólkursykurseinhýdrat 99,6 mg. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki.

Hvít, ógegnsæ hylki með tveimur grænum borðum, merkt 7767 og 400.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Onsenal er notað til að draga úr fjölda kirtilsepa í þörmum í ættgengu kirtilsepageri [familial

Áhrif fækkunar sepa af völdum Onsenal til að draga úr hættu á krabbameini í þörmum hafa ekki verið staðfest (sjá kafla 4.4 og 5.1).

adenomatous polyposis (FAP)] sem viðbót við skurðaðgerð og frekara eftirlit með speglun (sjá kafla

4.4).

með

markaðsleyfi

 

 

 

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

 

lengur

Ráðlagður skammtur til inntöku er eitt 400 mg hylki tvisvar sinnum á sólarhring, með mat (sjá kafla

5.2).

 

Halda á áfram venjulegri meðferð hjá sjúklingum með ættgengt kirtilsepager þann tíma sem þeir nota

celecoxib. Ráðlagður hámarksskammtur á sólarhring er 800 mg.

 

 

 

ekki

Skert lifrarstarfsemi: Hjá sjú lingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (albumin í sermi 25-35 g/l)

skal minnka ráðlagðan sólarhringsskammt celecoxibs um 50% (sjá kafla 4.3 og 5.2). Gæta skal

varúðar því engin r ynsla liggur fyrir hjá þannig sjúklingum þegar notaðir eru stærri skammtar en

200 mg.

skerta

 

 

 

 

Skert nýrnastarfs mi: Takmörkuð reynsla er af notkun celecoxibs hjá sjúklingum með vægt eða í

Lyfið

nýrnastarfsemi og skal því gæta varúðar við meðferð hjá slíkum sjúklingum (sjá kafla

me allagi

 

4.3, 4.4 og 5.2).

 

 

Börn: Reynsla við notkun celecoxibs hjá sjúklingum með ættgengt kirtilsepager og eru yngri en 18 ára er takmörkuð við eina framsýna rannsókn hjá litlu þýði, þar sem sjúklingar fengu meðferð með celecoxib skömmtum allt að 16 mg/kg á sólarhring, sem samsvarar til ráðlags 800 mg sólarhringsskammts hjá fullorðnum sjúklingum með ættgengt kirtilsepager.

Sjúklingar sem hafa lítil CYP2C9 umbrot: Gæta skal varúðar við gjöf celecoxibs handa sjúklingum, sem vitað er að hafa eða grunur leikur á að hafi lítil CYP2C9 umbrot, byggt á arfgerð eða fyrri sögu/reynslu með öðrum CYP2C9 hvarfefnum, þar sem hætta á skammtaháðum aukaverkunum eykst. Hjá sjúklingum með CYP2CP*3 genasamsætu, einkum sjúklingum með CYP2C9*3*3 arfhreina arfgerð, gætu celecoxib gildi orðið hærri en þau sem sýnt hefur verið fram á öryggi fyrir í klínískum rannsóknum. Því skal hafa í huga hættuna á háum celecoxib gildum hjá sjúklingum sem hafa lítil

umbrot þegar verið er að meðhöndla sjúklinga með ættgengt kirtilsepager. Íhuga skal að hefja meðferð með minni skammti (sjá kafla 5.2).

Aldraðir: Skammtur fyrir aldraða sjúklinga með ættgengt kirtilsepager hefur ekki verið ákvarðaður. Gæta skal sérstakrar varúðar við meðferð slíkra sjúklinga (sjá kafla 5.2).

4.3 Frábendingar

 

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna (sjá kafla 6.1).

 

Þekkt ofnæmi fyrir súlfónamíðum.

markaðsleyfi

 

Virkt ætisár eða blæðingar í meltingarvegi.

 

 

Sjúklingar sem fengið hafa astma, bráða nefslímubólgu, nefsepa, ofsabjúg, ofsakláða eða annars

 

konar ofnæmi eftir notkun asetýlsalisýlsýru eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) þar á m ðal

 

COX-2 (cyclooxygenasa-2) sértækra hemla.

 

Þungun og konur sem geta orðið þungaðar, nema örugg getnaðarvörn sé notuð ( já kaf a 4.5, 4.6

 

og 5.3).

 

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6 og 5.3).

 

 

Alvarlegur lifrarsjúkdómur (albumin í sermi < 25 g/l eða Child-Pugh or 10) (flokkur C).

 

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi með áætlaða kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.

 

Bólgusjúkdómur í þörmum.

 

 

Hjartabilun (NYHA II-IV).

 

 

Staðfestur hjartasjúkdómur vegna blóðþurrðar, sjúkdómur í útlægum slagæðum og/eða

 

heilaæðajúkdómur.

 

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Í rannsókn sem stóð í allt að 6 mánuði var ekki sýnt frammeðá að meðferð með celecoxibi hjá sjúklingum

með ættgengt kirtilsepager dragi úr hættu á krabba eini í eltingarvegi eða þörf fyrir skurðaðgerð.

lengur

ættgengt kirtilsepager þrátt fyrir

Því skal ekki breyta út frá venjulegri umönnun hjá sjúklingum

samtímis meðferð með celecoxibi. Einkum og sér í lagi skal ekki draga úr tíðni reglulegs eftirlits með holsjárspeglun og ekki skal fresta skurðað erð í tengslum við kirtilsepager.

Meltingarfæratruflanir

Gatmyndun í efri hluta meltingarv gar [rof, sár eða blæðingar] hafa komið fyrir hjá sjúklingum sem nota celecoxib og hefur þetta stundum verið banvænt. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru í sérstakri hættu hvaðekkiau aver an frá meltingarvegi í tengslum við notkun bólgueyðandi gigtarlyfja varðar: aldraðir, sjúklingar sem nota önnur bólgueyðandi gigtarlyf eða asetýlsalisýlsýru samtímis eða sjúklingar með sögu um sjú dóm í meltingarvegi svo sem sáramyndun eða blæðingar.

Enn frekarierhætta á aukaverkunum frá meltingarvegi (sár í meltingarvegi eða aðrir fylgikvillar í meltingarv gi) þ gar celecoxib er notað samhliða asetýlsalisýlsýru (janfvel í litlum skömmtum). Í langtíma klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á marktækan mun hvað varðar

Lyfiðaukaverkanir í meltingarvegi við notkun sérhæfðra COX-2 hemla og asetýlsalisýlsýru annars vegar og bólguey andi gigtarlyfja og asetýlsalisýlsýru hins vegar, (sjá 5.1).

Forðast skal samtímis notkun celecoxibs og bólgueyðandi gigtarlyfja, sem ekki innihalda asetýlsalisýlsýru.

Sjúklingar með ættgengt kirtilsepager, með tengingu garnar og endaþarms (ileorectal anastomosis) eða tengingu garnar og endaþarmsopspoka (ileo pouch-anal anastomosis), geta fengið sár á svæði tengingar garna (anastomotic ulcerations). Sjúklingar með slík sár eiga ekki að fá samtímis meðferð með segavarnarlyfjum eða asetýlsalisýlsýru.

Truflanir í blóði og eitlum / truflanir á hjarta og æðakerfi

Fleiri tilvik alvarlegra hjarta- og æðasjúkdóma, aðallega hjartaáfall, komu í ljós í langtíma samanburðarrannsókn við lyfleysu hjá sjúklingum með kirtilsepa sem fengu celecoxib 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring eða 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring, samanborið við lyfleysu (sjá kafla 5.1).

Vegna þess að hætta á hjarta- og æðasjúkdómum af völdum celecoxibs jókst með 400 mg skammti í APC rannsókninni (kafli 5.1), skal meta svörun sjúklinga með ættgengt kirtilsepager fyrir celecoxibi reglulega til að forðast óþarfa útsetningu hjá sjúklingum með ættgengt kirtilsepager þar sem celecoxib verkar ekki.(sjá kafla 4.2, 4.3, 4.8 og 5.1).

Eins og á við um öll bólgueyðandi gigtarlyf, getur celecoxib leitt tilmarkaðsleyfinýgengis háþrýstings eða

Sjúklinga með marktæka áhættuþætti fyrir hjarta- og æðasjúkdómum (t.d. háþrýsting, blóðfituhækkun, sykursýki, reykingar) á ekki að meðhöndla með celecoxibi nema að vel athuguðu máli (sjá kafla 5.1).

COX-2 sértækir hemlar koma ekki í stað fyrirbyggjandi notkunar acetýlsalisýlsýru gegn hjarta- og æðasjúkdómum af völdum segareks, því þeir hamla ekki samloðun blóðflagna. Því skal ekki hætta notkun blóðflöguvirkra lyfja (sjá kafla 5.1).

Svo sem við á um önnur lyf sem vitað er að hamla nýmyndun prostaglandina hefur orðið vart við vökvasöfnun og bjúg hjá sjúklingum sem nota celecoxib. Því skal nota celecoxib með varúð hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun, vanstarfsemi vinstri slegils eða háþrýsting og hjá sjúklingum sem fyrir eru með bjúg af hvaða orsök sem er, því hömlun prostaglandina getur leitt til versnunar nýrnastarfsemi og til vökvasöfnunar. Einnig skal gæta varúðar hjá sjúklingum sem nota þvagræsilyf eða sem eru af öðrum sökum í hættu á vökvaþurrð.

Sérstakrar varúðar og eftirlits er þörf hjá öldr ð m sjúklingummeðmeð vægt til í meðallagi skerta

versnunar á háþrýstingi sem þegar er til staðar, sem hvort um sig getur leitt til fjölgunar tilvika vegna hjarta- og æðasjúkdóma. Því skal fylgjast náið með blóðþrýstingi við upphaf celecoxib meðferðar og á meðan meðferðinni stendur.

Bólgueyðandi gigtarlyf, þar meðlengurta ið celecoxib, geta valdið eiturverkun á nýru. Klínískar rannsóknir með celecoxibi sýndu fram á sv puð áhrif á nýru og það bólgueyðandi gigtarlyf sem miðað var við.

hjartastarfsemi, sem þarfnast meðferðar. Hjá öldr ðum eru meiri líkur á skertri nýrna- eða lifrarstarfsemi og sér í lagi skertri hjartastarfsemi, og því skulu læknar hafa viðeigandi eftirlit með sjúklingunum.

Truflanir á starfsemi nýrna og ifrar

Þeir sjúklingar sem eru í mestri hættu á eiturverkun á nýru eru sjúklingar sem hafa skerta

nýrnastarfsemi, hjartabilun, lifrarbilun og aldraðir. Fylgjast skal náið með þessum sjúklingum meðan á

celecoxib meðferð st ndur.

 

 

ekki

Reynsla af notkun celecoxibs hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta nýrna- eða

lifrarstarfs mi takmörkuð og því skal meðhöndla slíka sjúklinga með varúð (sjá kafla 4.2 og 5.2).

 

er

 

Ef star semi einhverra ofannefndra líffæra versnar hjá sjúklingum á meðan á meðferð stendur, skal

gera viðeigandi ráðstafanir og íhuga hvort hætta eigi meðferð með celecoxibi.

Lyfið

 

 

Viðbrögð í húð

Greint hefur verið frá alvarlegum áhrifum á húð, sumum banvænum, þar með talið skinnflagningsbólgu, Stevens-Johnson heilkenni og eitrunardrepi í húð í tengslum við notkun celecoxibs, en þetta kemur örsjaldan fyrir (sjá kafla 4.8). Svo virðist sem snemma í meðferðinni séu sjúklingar í mestri hættu hvað þetta varðar og í flestum tilvikum hafa áhrifin byrjað að koma fram á fyrsta mánuði meðferðar. Greint hefur verið frá alvarlegu ofnæmi (bráðaofnæmi og ofsabjúg) hjá sjúklingum sem fengu celecoxib (sjá kafla 4.8). Vera má að sjúklingar með sögu um ofnæmi fyrir sulphonamidum eða ofnæmi fyrir einhverju lyfi, séu í meiri hættu að fá alvarleg einkenni frá húð eða ofnæmi (sjá kafla 4.3). Hætta skal notkun celecoxibs strax og fram koma húðútbrot, sár í slímhúð eða einhver önnur merki um ofnæmi.

Annað

Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga sem vitað er að hafa lélega CYP2C9 ensímvirkni (sjá kafla 5.2).

Celecoxib getur dulið hækkaðan líkamshita og önnur merki um bólgu.

Hjá sjúklingum sem samtímis nota warfarin, hefur verið greint frá alvarlegum blæðingum. Gæta skal varúðar þegar celecoxib er notað samtímis warfaríni og öðrum blóðþynningarlyfjum (sjá kafla 4.5).

Onsenal 400 mg hylki innihalda mjólkursykur (99,6 mg). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Flestar milliverkanarannsóknir hafa verið gerðar með celecoxib 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring (þ.e. þeir skammtar sem notaðir eru við slitgigt og iktsýki). Ekki er unnt að útiloka öflugri áhrif þegar notaðir eru 400 mg skammtar tvisvar sinnum á sólarhring.

Lyfhrifamilliverkanirmarkaðsleyfi

Fylgjast á með blóðstorkuvirkni hjá sjúklingum sem nota warfarin eða önnur blóðþynningarlyf, einkum fyrstu dagana eftir að meðferð með celecoxibi hefst, eða þegar sk mmti celecoxibs er breytt

þar sem þessir sjúklingar eru í aukinni hættu á blæðingafylgikvilla. Þess vegna er mikilvægt fylgjast vel með protrombíntíma INR hjá sjúklingum sem nota blóðþynningarlyf. Greint hefur verið frá

Bólgueyðandi gigtarlyf geta dregið úr virkni þvagræsimeð- og háþrýstingslyfja. Eins og við á um bólgueyðandi gigtarlyf getur hættalengurá bráðri ný nabilun, sem venjulega gengur til baka, aukist hjá sumum sjúklingum sem eru í hættu á skertri ný nasta fsemi (t.d. sjúklingar með vökvaþurrð eða aldraðir sjúklingar) við samhliða notkun ACE-hemla eða angíótensín II viðtakablokka og

blæðingaatvikum í tengslum við lengingu prótrombíntíma, hjá gigtarsjúklingum (einkum öldruðum)

sem nota celecoxib samtímis warfarini, og hefur þetta stundum verið banvænt (sjá kafla 4.4).

bólgueyðandi gigtarlyfja, þar með talið celecoxib. Þess vegna á að gæta varúðar við samhliða notkun þessara lyfja, sérstaklega hjá öldruðum. Gefa á sjúklingum nægan vökva og íhuga eftirlit með nýrnastarfsemi eftir að samhliða gjöf hafin og reglulega þar á eftir.

blóðþrýstingsmælingu,ekkisamanborið við meðferð með lyfleysu. Hjá sjúklingum sem gefið var 200 mg af celecoxibi tvisvar á sólarhring, var álitið að 48% svöruðu ekki meðferð með lisinopríli í lokaheimsóknerá annsóknarsetur (skilgreint annaðhvort sem þanbils blóðþrýstingur >90 mmHg eða

Í klínískri rannsókn, sem stóð yf r í 28 daga hjá sjúklingum sem fengu lisinopríl við fyrsta- og annars

stigs háþrýstingi, leiddi gjöf 200 mg af celecoxibi tvisvar á sólarhring ekki til klínískrar aukningar á

miðgildi slagbils- eða þanbilsblóðþrýstings á sólarhring, ákvarðað með 24-klukkustunda

þanbils blóðþ ýstingur aukning >10% samanborið við grunnlínu), samanborið við 27% sjúklinga sem fengu lyfl ysu; munurinn var tölfræðilega marktækur.

LyfiðÁ það hefur verið bent að samtímis notkun bólgueyðandi gigtarlyfja og ciclosporin D afleiða eða tacrolimus kunni að auka eiturverkanir ciclosporins og tacrolimus á nýru. Fylgjast á með nýrnastarfsemi þegar celecoxib er notað með öðru þessara lyfja eða báðum.

Nota má celecoxib samtímis litlum skömmtum af asetýlsalisýlsýru, en celecoxib kemur ekki í stað asetýlsalisýlsýru sem vörn gegn hjarta- og æðasjúkdómum. Eins og við á um önnur bólgueyðandi gigtarlyf, hefur komið fram aukin hætta á sáramyndun í meltingarvegi og öðrum fylgikvillum í efri hluta meltingarvegar þegar celecoxib er notað samtímis litlum skömmtum af asetýlsalislýlsýru samanborið við celecoxib eitt og sér (sjá kafla 5.1).

Áhrif annarra lyfja á celecoxib

Lyfjahvarfamilliverkanir

Áhrif celecoxibs á önnur lyf

Celecoxib er veikur hemill CYP2D6. Þann tíma sem celecoxib var notað jókst meðaltals plasmaþéttni CYP2D6 hvarfefnisins dextromethorphans um 136%. Plasmaþéttni lyfja sem eru hvarfefni þessa ensíms gæti aukist við samtímis notkun með celecoxibi. Dæmi um lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2D6 eru geðdeyfðarlyf (þríhringlaga geðdeyfðarlyf og sértækir endurupptökuhemlar serotonins), sefandi lyf (neuroleptics), lyf við hjartsláttartruflunum o.s.frv. Þegar meðferð með celecoxibi hefst má vera að minnka þurfi skammt þeirra lyfja sem eru hvarfefni CYP2D6 og eru skömmtuð

umbrotna fyrir tilstilli CYP2C19 eru diazepam, citalopram og imipramin.

einstaklingsbundið, sem og að auka þurfi skammt þessara lyfja þegar meðferð með celecoxibi er hætt. In vitro rannsóknir hafa leitt í ljós að celecoxib getur í einhverjum mælimarkaðsleyfihamlað umbrotum sem CYP2C19 hvatar. Klínískt mikilvægi þessara in vitro upplýsinga er ekki þekkt. Dæmi um lyf s m

Í milliverkanarannsókn hafði celecoxib engin marktæk klínísk áhrif á lyfjahvörf getna arvarnalyfja til inntöku (1 mg norethisterone / 35 míkróg ethinylestradiol).

Celecoxib hefur ekki áhrif á lyfjahvörf tolbudamids (CYP2C9 hvarfefni), eða glibenclamids í þeim mæli að það skipti klínísku máli.

Hjá sjúklingum með iktsýki hafði celecoxib engin tölfræðilega marktæk áhrif á lyfjahvörf (plasma eða útskilnað um nýru) methotrexats (í skömmtum ætluðum til meðferðar við gigt). Engu síður skal íhuga viðeigandi eftirlit með eiturverkunum tengdum methotrexati, þegar þessi tvö lyf eru notuð

samtímis.

Hjá heilbrigðum einstaklingum leiddi samtímis notkunmeð200 mg af celecoxibi tvisvar sinnum á

sólarhring og 450 mg af litíum tvisvar sinnum á sólarhring til þess að Cmax litíums jókst að meðaltali

um 16% og AUC litíums jókst að meðaltali um 18%. Því skal fylgjast vel með sjúklingum sem nota litíum, þegar meðferð með celecoxibilengurhefst eða henni er hætt.

Hjá sjúklingum sem eru með sk rt CYP2C9 umbrot og sýna aukna altæka útsetningu fyrir celecoxibi, getur samtímis meðferð með CYP2C9 h mlum (t.d. fluconazol,amiodarone) valdið frekari aukningu í

útsetningu fyrir celecoxibi.ekkiForðast skal slíkar samsetningar handa sjúklingum sem vitað er að eru með skert CYP2C9 umbrot (sjá afla 4.2 og 5.2).

Þar sem celecoxib umbrotnar að mestu leyti fyrir tilstilli CYP2C9 skal nota hálfan ráðlagðan skammt handa sjúklingum s m nota fluconazol. Samtímis notkun staks 200 mg skammts af celecoxibi og 200 mg sólaerh ingsskammts af fluconazoli, sem er öflugur hemill CYP2C9, leiddi til þess að Cmax celecoxibs jókst að meðaltali um 60% og AUC celecoxibs jókst að meðaltali um 130%(hliðstæðar rannsóknir m ð amiodarone eða öðrum þekktum CYP2C9 hemlum hafa ekki verið framkvæmdar).

LyfiðSamtím s notkun lyfja sem hvetja CYP2C9, svo sem rifampicin, carbamazepin og barbitúröt, geta m nnkað plasmaþéttni celecoxibs.

4.6 Meðganga og brjóstagjöf

Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir um notkun celecoxibs á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum (rottur og kanínur) hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á æxlun (sjá kafla 4.3 og 5.3). Hugsanleg hætta fyrir menn er ekki þekkt. Eins og önnur lyf sem hamla nýmyndun prostaglandína, getur celecoxib dregið úr samdrætti legs og ótímabærri lokun slagæðarásar (ductus arteriosus) á síðasta þriðjungi meðgöngu. Hvorki má nota celecoxib handa þunguðum konum né konum sem geta orðið þungaðar nema að notuð sé örugg getnaðarvörn (sjá kafla 4.3).

Verði kona þunguð meðan á meðferð stendur skal hætta notkun celecoxibs.

21
Ósamhæfing Höfuðverkur, versnandi vöðvahreyfinga, flogaveiki,
breyttheilahimnubólga án bragðskyn baktería í blóði,
bragðleysi, lyktarstol, banvæn innanhöfuðkúpublæðing

Hjá rottum útskilst celecoxib í mjólk í þéttni sem svarar til plasmaþéttni. Gjöf celecoxibs til takmarkaðs fjölda kvenna sem voru með barn á brjósti, hefur sýnt fram á að celecoxib skilst í mjög litlu magni út í brjóstamjólk. Konur sem nota celecoxib eiga ekki að hafa barn á brjósti.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Samt sem áður ættu sjúklingar sem finna fyrir sundli, svima eða syfju þegar þeir nota celecoxib, hvorki að stunda akstur né nota vélar.

4.8 Aukaverkanir

Í Töflu 1 eru aukaverkanir skráðar eftir líffæraflokkum og raðað eftir tíðni, samkvæmt upplýsingum úr

eftirfarandi heimildum:

 

- Aukaverkanir sem greint var frá af slitgigtarsjúklingum og iktsýkissjúklingum í tíðni

em er hærri

en 0,01% og hærri en það sem greint var frá fyrir lyfleysu, meðan á 12 lyfleysu- og/e

klínískum

samanburðarrannsóknum með virkum efnum sem stóðu í allt að 12 vikur með

 

sólarhringsskömmtum af celecoxibi frá 100 mg í allt að 800 mg. Í viðbótarr nnsóknum með

ósértækum bólgueyðandi gigtarlyfja samanburðarlyfjum hafa 7400 gigta sjú lingar fengið meðferð

með sólarhringsskömmtum af celecoxibi allt at 800 mg, þ.á m. 2300 sjúklingar sem voru í meðferð

 

 

í 1 ár eða lengur. Aukaverkanir sem komu fram við notkun celecoxibs í þessum

 

 

viðbótarrannsóknum voru í samræmi við þær aukaverkanir sem fram komu hjá slitgigtar- og

 

 

iktsýkissjúklingunum og skráðar eru í Töflu 1.

 

 

 

 

 

 

 

- Lyfjatengdar aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markamarkaðsleyfissetningu á tímabili þar sem

 

 

áætlað var að >70 milljón sjúklingar hafi fengið

 

rð c l coxibi. Þar sem allar aukaverkanir eru

 

 

ekki tilkynntar til markaðsleyfishafa og því ekki settar inn í öryggisgagnabanka er ekki hægt að

 

 

ákvarða tíðnina á áreiðanlegan hátt.

 

meðf

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TAFLA 1

 

Algengar

 

Sjaldgæfar

 

 

Mjög

Tíðni ekki þekkt

 

 

 

(≥1/100 to <1/10)

(≥1/1.000 to

 

sjaldgæfar

(Reynsla eftir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<1/100)

 

(≥1/10.000 to

markaðssetningu)1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<1/1000)

 

 

 

Sýkingar af

Skútabólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

völdum sýkla

sýkingar í efri h uta

 

 

 

 

 

 

 

 

og sníkjudýra

öndunarvegar,

lengur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þvagfærasý ngar

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

Blóðleysi

 

 

Hvítfrumnafæð,

Blóðfrumnafæð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðflagnafæð

 

 

 

Ónæmiskerfi

V snandi ofnæmi

 

 

 

 

 

Alvarleg

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

ofnæmisviðbrögð,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bráðaofnæmislost,

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bráðaofnæmi

 

 

Ge ræn

Svefnleysi

 

Kvíði, þunglyndi,

Rugl

Ofskynjanir

 

 

vandamál

 

 

þreyta

 

 

 

 

 

 

 

E naskipti og

 

 

Blóðkalíumhækkun

 

 

 

 

 

næring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Sundl, ofstæling

Náladofi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svefndrungi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augu

 

 

 

 

Þokusýn

 

 

Tárubólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

augnblæðing, lokun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjónuslagæðar eða

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjónuæðar

 

Eyru og

 

 

 

 

Eyrnasuð

 

 

Heyrnaskerðing

 

völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

Hjartabilun,

 

Hjartadrep2

Hjartsláttaróregla

 

 

 

 

 

 

hjartsláttarónot,

 

 

 

 

 

 

 

 

hraðsláttur

 

 

 

 

Æðar

 

 

 

 

Háþrýstingur,

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

Roði, æðabólga,

 

 

 

 

 

 

versnandi

 

 

lungnablóðrek

 

 

 

 

 

 

háþrýstingur

 

 

 

Öndunarfæri,

Kokbólga,

 

Mæði

 

 

Berkjukrampi

 

brjósthol og

nefslímubólga, hósti

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Kviðverkir,

 

Hægðatregða, ropi,

Sáramyndun í

Ógleði, bráð brisbólga,

 

 

 

niðurgangur,

 

magabólga,

 

skeifugörn,

blæðingar í

 

 

 

meltingartruflanir,

munnbólga,

 

maga, vélind ,

meltingarvegi,

 

 

 

vindgangur

 

uppköst, versnun

þörmum og ristli,ristilbólga/versnandi

 

 

 

 

 

 

bólgu í

 

kyngingatregða,

ristilbólga

 

 

 

 

 

 

meltingarvegi

rof í þör u ,

 

 

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vélindisbólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóð í hægðum,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brisbólga

 

 

Lifur og gall

 

 

 

Óeðlileg

 

Hækkun

Lifrarbólga, lifrarbilun,

 

 

 

 

 

 

lifrarstarfse i,

lifrarensímum

gula

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hækkuð gildi

 

 

 

 

 

 

 

 

transamínasa

 

 

 

 

 

 

 

 

(SGOT og SGPT )

 

 

 

Húð og

 

Útbrot, kláði

 

Ofsakláði

 

Hárlos, aukið

Flekkblæðing,

 

undirhúð

 

 

 

 

 

 

ljósnæmi

blöðruútþot,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skinnflagningsbólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

regnbogaroðasótt,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stevens Johnson

 

 

 

 

 

 

 

 

 

heilkenni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eitrunardreplos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

húðþekju, ofsabjúgur

 

Stoðkerfi og

 

ekki

 

Sinadráttur

 

 

Liðverkur, vöðvaþroti

 

stoðvefur

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nýru og

 

 

 

 

Aukið kreatínín,

 

Bráð nýrnabilun,

 

þvag æri

 

 

 

 

aukið þvagefni

 

millivefsnýrnabólga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri

 

 

 

 

 

 

Tíðatruflanir

 

og brjóst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar

 

Flensulík einkenni,

 

 

 

Verkur fyrir brjósti

Lyfiðaukaverkanir

bjúgur á

 

 

 

 

 

 

og

 

útlimum/vökvasöfnun

 

 

 

 

 

aukaverkanir

 

 

 

 

 

 

 

áíkomustað

1Lyfjatengdar em tilkynntar hafa verið í gagnasafn um öryggi lyfsins á tímabili þegar áætlað var að >70 milljón sjúklingar væru á meðferð celecoxibi (margs konar skammtar, meðferðarlengd og ábendingar). Því er ekki hægt að ákvarða tíðni þessara aukverkana á áreiðanlegan hátt. Aukaverkanir skráðar eftir markaðssetningu eru eingöngu þær aukaverkanir sem ekki hefur verið greint frá í kínísku gigtarrannsóknunum (Tafla 1) eða í

forvarnarrannsóknum á kirtilsepageri (polyp prevention trials) (Tafla 2).

2Í sameinuðum niðurstöðum 20 samanburðarrannsókna með lyfleysu, hjá sjúklingum með slitgigt og iktsýki, sem stóðu yfir lengur en 2 vikur og upp í 1 ár, var tíðni hjartadreps hjá sjúklingum sem fengu celecoxib 200 eða 400 mg á sólarhring umfram tíðni hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu 0,7 tilfelli á hverja 1.000 sjúklinga (sjaldgæfar) og var tíðni heilablóðfalls umfram lyfleysu, engin.

Greint var frá viðbótaraukaverkunum, skráðar eftir líffæraflokkum og raðað eftir tíðni í Töflu 2 í tíðni sem var hærri en fyrir lyfleysu hjá sjúklingum sem fengu meðferð með celecoxibi 400 mg til 800 mg á sólarhring í langtíma forvarnarrannsóknum á kirtilsepageri (polyp prevention trials) sem stóðu yfir í allt að 3 ár (APC og PreSAP rannsóknirnar; sjá kafla 5.1, Lyfhrif: Öryggi á hjarta- og æðakerfi – Langtímarannsóknir á sjúklingum með stakstæð kirtilsepager).

 

 

TAFLA 2

 

Mjög algengar

Algengar

 

Sjaldgæfar

 

 

 

(≥1/10)

(≥1/100 to <1/10)

 

(≥1/1.000 to <1/100)

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af

 

 

 

Eyrnabólga, sveppasýking

Sýking af völdum helicobacter,

 

 

völdum sýkla og

 

 

 

(sveppasýkinga voru

 

ristill, heimakoma (erysipelas),

 

 

sníkjudýra

 

 

 

aðallega staðbundnar)

 

sárasýking, t nnholdssýking,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

völundarhússbólg ,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bakte íusý ing

 

 

Æxli

 

 

 

 

 

 

Fituæxli

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

Svefnr skanir

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

Hjarnafleygdrep

 

 

Augu

 

 

 

 

 

 

Glært augngrugg; tárublæðing

 

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

Eyru og

 

 

 

 

 

 

Heyrnaskerðing

 

 

völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

Hjartaöng; hjartadrep

 

Hvikul hjartaöng,

 

 

 

 

 

 

 

með

 

ósæðarlokuleki,

 

 

 

 

 

 

 

 

kransæðakölkun,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skútahægsláttur, þykknun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slegils

 

 

Æðar

 

Háþrýstingur*

 

 

 

Djúpæðasegamyndun; margúll

 

 

Öndunarfæri,

 

 

 

Mæði

 

 

Raddtruflun

 

 

brjósthol og

 

 

lengur

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

Niðurgangur*

Ógleði, bakflæði, sarpur,

 

Blæðandi gyllinæð, tíðar

 

 

 

 

ekki

 

uppköst,*

 

 

þarmahreyfingar, sáramyndun í

 

 

 

 

 

kyngingartregða,

 

munni, munnbólga

 

 

 

 

 

garnaertingarheilkenni

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

Ofnæmi í húð

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sto kerfi og

 

 

 

Vöðvakrampar

 

Hlaupbelgur

 

 

stoðve ur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

 

Nýrnasteinkvilli, aukið

 

Næturþvaglát

 

Lyfið

 

 

 

kreatínín í blóði

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

 

Góðkynja stækkun

 

Leggangablæðing, viðkvæmni í

 

 

brjóst

 

 

 

blöðruhálskirtils,

 

brjóstum, tíðaþrautir, blöðrur á

 

 

 

 

 

 

hvekkbólga, aukinn

 

eggjastokkum, einkenni

 

 

 

 

 

 

mótefnavaki í

 

tíðahvarfa

 

 

 

 

 

 

blöðruhálskirtli

 

 

4.9 Ofskömmtun

Almennar

 

Bjúgur

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsóknaniður-

 

Þyngdaraukning

Aukin blóðgildi: kalíums,

stöður

 

 

natríums, blóðrauða í blóði:

 

 

 

 

Minnkuð blóðgildi:

 

 

 

 

blóðkornaskil, testósterón

 

Áverkar og eitranir

 

 

Fótbrot, brot á neðri útlimum,

 

 

 

 

gnípubólga, sinarof, beinbrot

 

* Tafla 2 nær yfir háþrýsting, uppköst og niðurgang þar sem greint var frá þessum aukaverkunum í hærri tíðni í

 

þessum rannsóknum sem stóður yfir 3 ár, samanborið við Töflu 1, sem nær yfir aukaverkanir úr rannsóknum

 

sem stóðu yfir í 12 vikur.

 

 

 

heilbrigðum einstaklingum í níu daga, án klínískt marktækra aukaverkana.markaðsleyfiVið grun um ofskömmtun

 

Í lokaniðurstöðum úr APC rannsókninni, á sjúklingum sem fengu 800 mg af celecoxibi á ólarhring í

allt að 3 ár, var tíðni hjartadreps umfram lyfleysu 11 tilfelli á hverja 1.000 sjúklinga (algengar) og tíðni heilablæðingar (gerðir ekki sundurgreindar) umfram lyfleysu 5 tilfelli á hverja 1.000 sjúklinga (sjaldgæfar).

Engin klínísk reynsla liggur fyrir um ofskömmtun í klínískum rannsóknum. Allt 1.200 mg stakir skammtar og endurteknir skammtar allt að 1.200 mg tvisvar sinnum á sólarhring, hafa verið gefnir

þess þörf skal veita meðferð í samræmi við einkenni. Ólíkl gt r að himnuskilun sé árangursrík til að fjarlægja lyfið, vegna þess hve mikið það er próteinbundið.

skal veita viðeigandi stuðningsmeðferð, til dæmis meðmeðmagatæmingu, viðhafa klínískt eftirlit og gerist

5.

LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1

Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01 XX 33.

Celecoxib er diaryl-setið pyrazol,lengurefnafræðilega líkt öðrum non-arylamin súlfónamíðum (t.d. thiazíð,

furosemíð) en frábrugðið arylamin súlfónamíðum (t.d. sulfamethoxizol og önnur sýklalyf af flokki súlfonamíða).

ekki

Celecoxib ersé tækur hemill cyclooxygenasa-2 (COX-2). Engin tölfræðilega marktæk hömlun á

COX-1 (m tið s m ex vivo hömlun á myndun thromboxan B2 [TxB2]) sást hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum við þann skammt sem ráðlagður er við ættgengt kirtilsepager, þ.e. 400 mg tvisvar

Lyfiðsinnum á sólarhring.

C clooxygenasi sér um myndun prostaglandina. Tvær ísómyndir hafa verið einangraðar COX-1 og COX-2. Sýnt hefur verið fram á að COX-2 er sú ísómynd ensímsins sem er virkjuð af örvun undanfara bólgu og hefur verið staðhæft að beri ábyrgð á nýmyndun prostanóíða sem miðla verkjum, bólgu og hita. Aukin þéttni COX-2 er fyrir hendi í mörgum meinsemdum sem eru undanfari illkynja sjúkdóma (svo sem kirtilsepar í ristli og endaþarmi) og í þekjukrabbameinum. Ættgengt kirtilsepager er erfðasjúkdómur sem stafar af ríkjandi erfðafræðilegri breytingu á æxlisbælandi geni á frílitningi; svo nefndu „adenomatous polyposis coli“ (APC) geni. Separ með APC stökkbreytingu oftjá COX-2 og sé ekki brugðist við, halda þessir separ áfram að myndast og stækka í ristli og endaþarmi sem leiðir til þess að líkur á að fá krabbamein í ristil og endaþarm eru nánast 100%. COX-2 á einnig þátt í egglosi, hreiðrun og lokun slagæðarásar, stjórnun nýrnastarfsemi, sem og í starfsemi í miðtaugakerfi (hækkun líkamshita, skynjun sársauka og skilvitleg starfsemi). Einnig kann að vera að COX-2 komi að græðslu

sára. Sýnt hefur verið fram á tilvist COX-2 í vef umhverfis ætisár í maga í mönnum en ekki hefur verið sýnt fram á hvaða máli það skiptir fyrir sáragræðslu.

Munurinn á blóðflöguvirkni, milli sumra COX-1 hamlandi bólgueyðandi gigtarlyfja og sértækra COX- 2 hemla, geta skipt klínísku máli fyrir sjúklinga sem eru í hættu hvað varðar blóðreksatvik. Sértækir COX-2 hemlar draga úr myndun prostacyclina í blóðrásinni (og því hugsanlega einnig í endoþeli, án þess að hafa áhrif á thromboxan í blóðflögum.

Skammtaháð áhrif á myndun TxB2 hafa sést eftir stóra skammta af celecoxibi. Í litlum fjölskammta

rannsóknum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, þar sem notaðir voru 600 mg skammtar af celecoxibi tvisvar sinnum á sólarhring, hafði celecoxib hins vegar engin áhrif á blóðflagnasamloðun og blæðingatíma, samanborið við lyfleysu.

kirtilsepager. Í rannsóknarhópnum voru 58 sjúklingar sem höf u gengistmarkaðsleyfiundir ristilnám hluta eða öllu og 25 sjúklingar með óstyttan ristil. Þrettán sjúklinganna höf u veiklaða svipgerð af ættgengu

Upplýsingar úr rannsóknum sýna að verkunarmáti/-mátar celecoxibs sem hafa í för með sér yðingu æxla kunni að tengjast hvötun stýrðs frumudauða (apoptosis) og hömlun á æðamyndun. Höm un á COX-2 getur haft afleiðingar hvað varðar lífvænleika æxla, sem eru ekki tengdar bólgu.

Celecoxib hamlar æxlismyndun í forklínískum líkönum ristilkrabbameins, sem tjá COX-2, hvort sem um er að ræða stökkbreytingu af völdum efna (rottu AOM líkan) eða erfðaf æðilega stökkbreytingu (MIN músalíkan).

Sýnt hefur verið fram á að celecoxib fækkar kirtilsepum í ristli og end þ rmi og dregur úr stærð þeirra. Gerð var tvíblind slembuð samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 83 sjúklingum með ættgengt

kirtilsepageri. Eftir 6 mánaða meðferð fækkaði sepum í ristli og ndaþarmi um 28% að meðaltali (SD +24%) þegar gefið var celecoxib 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring sem er marktækt betra en með

lyfleysu (meðaltal 5% , SD +16%). Einnig fækkaði kirtilæxlum í skeifugörn samanborið við lyfleysu

Framsýn rannsókn hjá ungmennumlengursem eru með ættgengt kirtilsepagers: Alls fengu 18 börn á aldrinum 10 til 14 ára, sem voru með arfgerð eða svipgerð af ættgengu kirtilsepageri, celecoxib 4 mg/kg/sólarhring (4 sjúklingar, sama borið við 2 sjúklinga sem fengu lyfleysu), celecoxib

(14,5% eftir celecoxib 400 mg tvisvar sinnum á sóla hring samanborið við 1,4% eftir lyfleysu) sem er

þó ekki tölfræðilega marktækt.

með

 

8 mg/kg/sólarhring (4 sjúklingar, samanborið við 2 sjúklinga sem fengu lyfleysu), eða celecoxib

16 mg/kg/sólarhringekki(4 sjúkl ngar, samanborið við 2 sjúklinga sem fengu lyfleysu). Niðurstöður sýndu fram á tölfræðilega mar tæ a m nnkun á sepum hjá öllum meðferðarhópum celebra, samanborið við samsvarandi meðferðarhópum lyfleysu. Mesta minnkun kom fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með celecoxib 16 mg/ g/sólarhring, sem samsvarar ráðlögðum skammti af 800 mg á sólarhring fyrir fullorðna sjúklinga m ð ættgengt kirtilsepager. Niðurstöður er varða öryggi voru metnar í smáatriðum af Eftirlitsnefnd um öryggi, sem ályktaði að celecoxib 16 mg/kg/sólarhring væri öruggur skammtur sem ráðlagt væ i að annsaka frekar hjá ungmennum með ættgengt kirtilsepager.

Ekki hefur veriðmetin langtíma eiturverkun á hjarta- og æðakerfi hjá börnum sem fengið hafa

Lyfiðcelecox b og ekki er vitað ef langtíma áhætta geti svipað til þeirrar áhættu sem sést hjá fullorðnum sem á celecoxib eða aðra COX-2 sértæk eða ósértæk bólgueyðandi gigtarlyf (sjá kafla 4.4; áhrif á hjarta-

og æðakerfi).

Öryggi á hjarta- og æðakerfi – langtímarannsóknir hjá sjúklingum með stakstæð kirtilsepager

(Sporadic Adenomatous Polyps): Framkvæmdar voru tvær rannsóknir með celecoxibi hjá sjúklingum með stakstæð kirtilsepager, þ.e. APC rannsóknin (Adenoma Prevention with Celecoxib) og PreSAP rannsóknin (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). Í APC rannsókninni, kom fram skammtaháð aukning samsetts endapunkts, sem var dauði vegna hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadreps, eða heilablæðingar, með celecoxib samanborið við lyfleysu á þriggja ára meðferðartímabili. PreSAP rannsóknin sýndi ekki fram á tölfræðilega marktæka aukningu á áhættu fyrir sama samsetta endapunkt.

ÍAPC rannsókninni, var hlutfallsleg áhætta samanborin við lyfleysu fyrir samsettan endapunkt, sem var dauði vegna hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadreps, eða heilablæðingar 3,4 (95% CI 1,4-8,5) með celecoxibi 400 mg tvisvar sinnum á sólarhring og 2,8 (95% CI 1,1-7,2) með celecoxibi 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Uppsafnað hlutfall fyrir þennan samsetta endapunkt, á þriggja ára tímabili, var 3,0% (20/671 sjúklingar) með 400 mg tvisvar á sólarhring og 2,5% (17/685 sjúklingar) með 200 mg tvisvar á sólarhring, samanborið við 0,9% (6/679 sjúklingar) með lyfleysu. Aukningin hjá báðum celecoxib meðferðarhópum samanborið við lyfleysu var aðallega vegna aukinnar tíðni hjartadrepa.

ÍPreSAP rannsókninni, var hlutfallsleg áhætta samanborið við lyfleysu fyrir þennan sama samsetta

(12/628 sjúklingar) með lyfleysu. Tíðni hjartadreps var 1,0% (9/933 sjúklingar) með celecoxibi 400 mg einu sinni á sólarhring og 0,6% (4/628 sjúklingar) með lyfleysu.

endapunkt 1,2 (95% CI 0,6-2,4) með celecoxibi 400 mg einu sinni á sólarhring, samanborið við lyfleysu. Uppsafnað hlutfall fyrir þennan sama endapunkt á þriggja markaðsleyfiára tímabili var 2,3% (21/933 sjúklingar) með celecoxibi 400 mg einu sinni á sólarhring samanborið við 1,9%

Rannsóknarniðurstöður úr þriðju langtímarannsókninni ADAPT (The Alzheimer´s Disea Anti- inflammatory Prevention Trial) sýndi enga marktæka aukningu á hjarta – og æð sjúkdómum með celecoxibi 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring, samanborið við lyfleysu. Hlutfallsleg áhætta á svipuðum samsettum endapunkti (dauði vegna hjarta- og æðasjúkdóma, hja tad eps og heilablæðingar) samanborið við lyfleysu var 1,14 (95% CI 0,61-2,12) með celecoxibi 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring. Tíðni hjartadreps var 1,1% (8/717 sjúklingar) með celecoxibi 200 mg tvisvar á sólarhring og 1,2% (13/1070 sjúklinga) með lyfleysu.

Niðurstöður úr sameiginlegri greiningu á slembiröðuðummeðsamanbur arrannsóknum með lyfleysu með vísbendingum um mismunandi áhættu miðað við c l coxib skammta.

benda til að hætta á hjarta- og æðasjúkdómum geti tengst notkun celecoxib samanborið við lyfleysu,

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi skv. ferli um „undantekningartilvik“.

Þetta þýðir að vegna þess hve sjaldgæfurlengursjúkdómu inn er hefur ekki reynst mögulegt að afla allra tilskilinna upplýsinga um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu (EMA) endurskoða árle a allar nýjar upplýsingar sem hugsanlega koma fram og uppfæra samantekt um eiginleika lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2 Lyfjahvörf

Celecoxib frásogast vel og nær hámarksþéttni í plasma eftir um það bil 2-3 klst. Ef lyfið er tekið inn með mat (mjög fituríkriekkimáltíð) seinkar frásogi sem nemur um það bil 1 klst. og heildarfrásog (AUC) eykst um 10 til 20%.

Brotthvarf celecoxibs v rður einkum með umbroti. Innan við 1% af skammtinum skilst óbreytt út í þvagi. Um þaðerbil 10-faldur breytileiki er milli einstaklinga hvað varðar útsetningu fyrir celecoxibi. Á ráðlögðu skammtabili eru lyfjahvörf celecoxibs óháð skammti og tíma. Celecoxib er um 97% bundið plasmaprót inum við ráðlagða plasmaþéttni og er ekki sérstaklega bundið rauðkornum.

LyfiðHelm ngunartími brotthvarfs er 8-12 klst. Plasmaþéttni við jafnvægi (steady state) næst innan 5 daga rá upphafi meðferðar. Lyfjafræðileg virkni er bundin við lyfið sjálft. Helstu umbrotsefni í blóðrásinni ha a engin merkjanleg áhrif á virkni COX-1 eða COX-2.

Celecoxib umbrotnar aðallega fyrir tilstilli cýtókróm P450 2C9. Þrjú umbrotsefni, óvirk eins og COX- 1 eða COX-2 hemlar, hafa verið greind í plasma hjá mönnum, svo sem fyrsta stigs alkóhól (primary alcohol), samsvarandi karboxýlsýra (carboxylic acid) og glúkúroníð efnasamband þeirra. Virkni cýtókróms P450 2C9 er minnkuð hjá einstaklingum með arfgenga fjölbreytni sem leiðir til minnkaðrar virkni ensíma, svo sem þeirra sem eru arfhreinir fyrir CYP2C9*3 fjölbreytni.

Í rannsókn á lyfjahvörfum celecoxibs 200 mg á sólarhring hjá heilbrigðum einstaklingum, með arfgerð annað hvort CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 eða CYP2C9*3/*3, var meðaltal Cmax hjá celecoxibi á sjöunda degi, hjá einstaklingum með arfgerð CYP2C9*3/*3, u.þ.b. 4-falt og AUC 0-24 u.þ.b. 7-falt, samanborið við aðrar arfgerðir. Í þremur aðskildum stakskammta rannsóknum, með samtals fimm

einstaklingum með arfgerð CYP2C9*3/*3, jókst stakskammta AUC 0-24 u.þ.b. þrefalt samanborið við einstaklinga með eðlilegt umbrot. Áætlað er að tíðni arfhreinna *3/*3 arfgerða sé 0,3-1,0 hjá mismunandi kynþáttum.

Gæta skal vaúðar við gjöf celecoxibs hjá sjúklingum með þekkta skerðingu, eða þar sem grunur leikur á að um skert CYP2C9 umbrot sé að ræða, byggt á fyrri sögu/reynslu með öðrum CYP2C9 hvarfefnum (sjá kafla 4.2).

Ekki sást neinn klínískt marktækur munur á lyfjahvarfabreytum celecoxibs þegar bornir voru saman einstaklingar af svarta og hvíta kynstofninum. Plasmaþéttni celecoxibs er um það bil 100% hærri hjá öldruðum konum (> 65 ára).

Í samanburði við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi, var Cmax celecoxibs að meðaltali 53% hærra og AUC celecoxibs var að meðaltali 26% stærra hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfs mi. Samskonar gildi fyrir sjúklinga með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi voru 41% og 146%, ta ið í sömu

röð, þegar gefinn var 200 mg skammtur á dag. Umbrotageta sjúklinga með vægt til í me

allagi skerta

lifrarstarfsemi var í mestu samræmi við gildi albumins hjá þeim. Hjá sjúklingum með ættgengt

kirtilsepager og með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (albumin í sermi 25-35 g/l) ætti

minnka

ráðlagðan sólarhringsskammt um 50%.

 

 

 

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifr rst rfsemi (albumin í sermi

< 25 g/l) og celecoxib er því ekki ætlað þessum sjúklingahópi.

 

 

Lyfjahvörf celecoxibs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum

eð skerta nýrnastarfsemi en ólíklegt

er að þau séu umtalsvert frábrugðin hjá þessum sjúklingum, því brotthvarfmarkaðsleyfiverður einkum með

umbrotum í lifur. Takmörkuð reynsla er af notkun celecoxibs handa sjúklingum með skerta

nýrnastarfsemi og skal því gæta varúðar þegar slíkir sjúklingar

ru meðhöndlaðir. Ekki má nota lyfið

handa sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfse i.

 

 

5.3 Forklínískar upplýsingar

með

 

Hefðbundnar rannsóknir á eiturverkunumlengurá fósturvísa og fóstur sýndu skammtaháð tilvik þindarslits hjá rottufóstrum og vanskapanir í hjarta og æðum hjá kanínufóstrum, við altæka útsetningu fyrir óbundnu celecoxibi, sem var um það bil þrefalt (rottur) og tvöfalt (kanínur) meiri en gerist við ráðlagðan sólarhringsskammt (800 mg) handa mönnum. Þindarslit sást einnig í rannsóknum sem gerðar voru hjá rottum á síðari h uta fósturskeiðs og fram yfir fæðingu, þar sem var um að ræða útsetningu á tímabili líffæramyndunar. Í síðarnefndu rannsókninni var lægsta altæka útsetningin þar sem þessi vansköpun om fyrir hjá einu dýri, metin í hlutfallslegum samanburði við ráðlagðan sólarhringsskammt handa mönnum, tvöfalt meiri en ráðlagður sólarhringsskammtur handa mönnum (800 mg).

ekki

Hjá dýrum l iddi útsetning fyrir celecoxibi á fyrstu stigum fósturvísisþroska, til fósturvísistaps bæði

fyrir og eftir hr iðrun. Búast má við þessum áhrifum eftir hömlun á nýmyndun prostaglandina.

 

er

Celecox b skildist út í mjólk rottna. Í rannsóknum á rottum á síðari hluta fósturskeiðs og fram yfir

æðingu, sáust eiturverkanir hjá ungunum.

Lyfið

 

Í tveggja ára rannsókn á eiturverkunum kom eftir stóra skammta fram aukning á nýrnahettuháðri segamyndun hjá karlkynsrottum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Hylkin innihalda: mjólkursykurseinhýdrat,

natríumlárýlsúlfat, povidon K30, kroskarmellósunatríum, magnesíumsterat.

Hylkisskelin inniheldur: gelatínu,

títantvíoxíð E171.

Merkiblekið inniheldur:

 

markaðsleyfi

flögulakk,

 

 

 

própýlenglýkól,

 

 

járnoxíð E172,

 

 

Brilliant Blue FCF E133.

 

 

6.2

Ósamrýmanleiki

 

 

Á ekki við.

 

 

6.3

Geymsluþol

 

 

3 ár.

 

 

 

6.4

Sérstakar varúðarreglur við geymslu

með

 

Geymið ekki við hærra hitastig en 30°C.

 

 

 

6.5

Gerð íláts og innihald

 

 

 

lengur

 

 

Ógegnsæjar PVC/Aclar/álhimnu þynnupakkningar.

 

 

Pakkningar með 10 eða 60 hylkjum.

 

 

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

 

6.6

Sérstakar varúðarráðstafa ir við förgun og önnur meðhöndlun

7.MARKAÐSLEYFISHAFIekkiPfizer LimitedEngar sérstakar leiðbeiningar.

Ramsgate Roader

Sandwich

LyfiðKent CT13 9NJ

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/259/001-004/IS

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

17. október 2003/17. október 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

 

 

 

með

markaðsleyfi

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf