Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orkambi (lumacaftor / ivacaftor) – Samantekt á eiginleikum lyfs - R07AX30

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsOrkambi
ATC-kóðiR07AX30
Efnilumacaftor / ivacaftor
FramleiðandiVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Orkambi 200 mg/125 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 200 mg af lumacaftori og 125 mg af ivacaftori.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla)

Bleikar, sporöskjulaga töflur (málin eru 14 × 8,4 × 6,8 mm) með áletruninni „2V125“ með svörtu bleki á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Orkambi er ætlað til meðferðar við slímseigjusjúkdómi (e. cystic fibrosis (CF)) hjá sjúklingum 12 ára og eldri sem eru arfhreinir m.t.t. F508del stökkbreytingarinnar á CFTR geninu (sjá kafla 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Orkambi skal eingöngu ávísað af læknum sem hafa reynslu af meðferð slímseigjusjúkdóms. Ef arfgerð sjúklingsins er óþekkt skal beita nákvæmri og viðurkenndri arfgerðargreiningaraðferð til þess að staðfesta að um F508del stökkbreytinguna sé að ræða á báðum samsætum CFTR gensins.

Skammtar

Ráðlagður skammtur er tvær töflur (hver tafla inniheldur 200 mg af lumacaftori/125 mg af ivacaftori) sem taka skal inn á 12 klukkustunda fresti (heildarskammtur á sólarhring er 800 mg af lumacaftori/500 mg af ivacaftori).

Orkambi á að taka með mat sem inniheldur fitu. Neyta skal máltíðar eða millibita sem inniheldur fitu rétt áður eða rétt eftir að lyfið er tekið inn (sjá kafla 5.2).

Skammtur sem gleymist

Ef minna en 6 klukkustundir eru liðnar síðan skammtur gleymdist, skal taka skammtinn af Orkambi sem átti að taka með mat sem inniheldur fitu. Ef meira en 6 klukkustundir eru liðnar skal segja sjúklingnum að bíða fram að næsta áætluðum skammti. Ekki á að tvöfalda skammt til að bæta upp skammt sem gleymst hefur að taka.

Sérstakir hópar

Skert lifrarstarfsemi

Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A). Hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh

flokkur B), er mælt með því að minnka skammtinn í tvær töflur að morgni og eina töflu að kvöldi (heildarskammtur á sólarhring 600 mg af lumacaftori/375 mg af ivacaftori) (sjá kafla 5.2).

Engin reynsla er af notkun Orkambi hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C), en búist er við að útsetning fyrir lyfinu sé meiri en hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Því skal eftir mat á áhættu og ávinningi meðferðar nota Orkambi með varúð og skal heildarskammtur á sólarhring vera að hámarki 400 mg af lumacaftori/250 mg af ivacaftori sem gefinn er með einni töflu að morgni og einni töflu að kvöldi, eða minni (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.2).

Samhliða notkun CYP3A-hemla

Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg þegar meðferð með CYP3A-hemlum er hafin hjá sjúklingum sem eru á meðferð með Orkambi. Hins vegar skal minnka skammtinn í eina töflu á sólarhring (200 mg af lumacaftori/125 mg af ivacaftori) fyrstu viku meðferðar, þegar meðferð með Orkambi er hafin hjá sjúklingum sem þegar eru á meðferð með öflugum CYP3A-hemlum til þess að upphafsverkun lumacaftors nái jafnvægi. Eftir að þessu tímabili lýkur skal halda áfram meðferð með ráðlögðum sólarhringsskammti.

Ef gert er hlé á meðferð með Orkambi í meira en eina viku og meðferð síðan hafin aftur meðan á meðferð með öflugum CYP3A-hemlum stendur, skal minnka skammtinn af Orkambi í eina töflu á sólarhring fyrstu vikuna eftir að meðferð er hafin að nýju. Eftir að þessu tímabili lýkur skal halda áfram meðferð með ráðlögðum sólarhringsskammti (sjá kafla 4.5).

Skert nýrnastarfsemi

Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Gæta skal varúðar þegar Orkambi er notað hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30 ml/mín. eða minni) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Orkambi hjá börnum yngri en 12 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir (sjá kafla 5.1).

Aldraðir

Ekki hefur verið lagt mat á öryggi og verkun Orkambi hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Lyfjagjöf

Til inntöku. Gefa skal sjúklingum leiðbeiningar um að gleypa töflurnar heilar. Sjúklingar eiga ekki að tyggja, kljúfa eða leysa upp töflurnar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með slímseigjusjúkdóm sem eru arfblendnir m.t.t. F508del stökkbreytingarinnar á CFTR geninu

Lumacaftor/ivacaftor hefur ekki verkun hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem hafa F508del stökkbreytinguna á einni samsætu auk annarrar samsætu með stökkbreytingu sem talin er leiða til skorts á CFTR myndun eða sem sýnir ekki svörun við ivacaftori in vitro (sjá kafla 5.1).

Sjúklingar með slímseigjusjúkdóm sem hafa stökkbreytingu sem hefur áhrif á opnun og lokun jónaganga (flokkur III), á CFTR geninu

Lumacaftor/ivacaftor hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem hafa stökkbreytingu sem hefur áhrif á opnun og lokun jónaganga (flokkur III) á CFTR geninu á einni samsætu, með eða án F508del stökkbreytingarinnar á hinni samsætunni. Þar sem útsetning fyrir

ivacaftori er mjög verulega minnkuð þegar lyfið er gefið í samsettri meðferð með lumacaftori, skal ekki nota lumacaftor/ivacaftor hjá þessum sjúklingum.

Aukaverkanir á öndunarfæri

Einkenni frá öndunarfærum (t.d. óþægindi fyrir brjósti, mæði og óeðlileg öndun) voru algengari í upphafi meðferðar með lumacaftori/ivacaftori. Klínísk reynsla hjá sjúklingum með áætlað prósentuhlutfall FEV1 (ppFEV1) < 40 er takmörkuð og mælt er með auknu eftirliti með þessum sjúklingum í upphafi meðferðar (sjá kafla 4.8). Engin reynsla er af því að hefja meðferð með lumacaftori/ivacaftori hjá sjúklingum sem eru með versnun einkenna frá öndunarfærum og ekki er mælt með því.

Áhrif á blóðþrýsting

Hækkaður blóðþrýstingur hefur sést hjá sumum sjúklingum á meðferð með lumacaftori/ivacaftori. Hafa skal reglubundið eftirlit með blóðþrýstingi hjá öllum sjúklingum meðan á meðferð stendur (sjá kafla 4.8).

Sjúklingar með langt genginn lifrarsjúkdóm

Óeðlileg lifrarstarfsemi, þ.m.t. langt genginn lifrarsjúkdómur, getur verið til staðar hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm. Greint hefur verið frá versnandi lifrarstarfsemi hjá sjúklingum með langt genginn lifrarsjúkdóm sem eru með slímseigjusjúkdóm og eru á meðferð með lumacaftori/ivacaftori. Nota skal lumacaftor/ivacaftor með varúð hjá sjúklingum með langt genginn lifrarsjúkdóm og eingöngu ef talið er að ávinningur vegi þyngra en áhætta. Ef lumacaftor/ivacaftor er notað hjá þessum sjúklingum skal hafa náið eftirlit með þeim í upphafi meðferðar og minnka skal skammtinn (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Aukaverkanir á lifur og gall

Tilkynnt hefur verið um hækkaða transamínasa hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru á meðferð með lumacaftori/ivacaftori. Í sumum tilvikum hafa þessar hækkanir verið í tengslum við samhliða hækkanir á heildarbilirúbíni í sermi.

Vegna þess að ekki er hægt að útiloka tengsl við lifrarskemmdir er mælt með að gerðar séu rannsóknir á lifrarstarfsemi (ALT, AST og bilirúbíni) áður en meðferð með lumacaftori/ivacaftori er hafin, á

3 mánaða fresti á fyrsta ári meðferðar og árlega eftir það. Hjá sjúklingum með sögu um hækkanir á ALT, AST eða bilirúbíni skal íhuga tíðara eftirlit.

Ef um verulega hækkun á ALT eða AST er að ræða, með eða án bilirúbínhækkunar (annaðhvort ALT eða AST > 5-föld eðlileg efri mörk, eða ALT eða AST > 3-föld eðlileg efri mörk ásamt bilirúbíngildi >2-föld eðlileg efri mörk), skal stöðva gjöf lumacaftors/ivacaftors og hafa náið eftirlit með blóðrannsóknum þar til niðurstöðurnar eru innan eðlilegra marka að nýju. Þegar transamínasahækkanir hafa gengið til baka skal íhuga ávinning og áhættu af því að hefja lyfjagjöf að nýju (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Milliverkanir við önnur lyf

Hvarfefni fyrir CYP3A

Lumacaftor er öflugur CYP3A-örvi. Gjöf Orkambi getur minnkað altæka útsetningu fyrir lyfjum sem eru hvarfefni fyrir CYP3A og þannig dregið úr lækningalegri verkun þeirra. Ekki er mælt með notkun samtímis næmum CYP3A hvarfefnum eða CYP3A hvarfefnum sem eru með þröngt meðferðarbil (sjá kafla 4.5).

Lumacaftor/ivacaftor getur dregið verulega úr útsetningu fyrir getnaðarvarnarhormónum og dregið úr verkun þeirra. Ekki skal treysta á getnaðarvarnarhormóna sem örugga getnaðarvörn, þ.m.t. til inntöku, inndælingar, notkunar um húð og ísetningar í vef, séu þeir eru notaðar samtímis Orkambi (sjá

kafla 4.5).

Öflugir CYP3A4-örvar

Ivacaftor er hvarfefni fyrir CYP3A4 og CYP3A5. Notkun lumacaftors/ivacaftors samhliða öflugum CYP3A-örvum svo sem rifampicíni, dregur verulega úr útsetningu fyrir ivacaftori sem getur dregið úr

verkun meðferðar með lumacaftori/ivacaftori. Því er ekki mælt með notkun samtímis öflugum CYP3A-örvum (t.d. rifampicíni og jóhannesarjurt [Hypericum perforatum]) (sjá kafla 4.5).

Skert nýrnastarfsemi

Gæta skal varúðar við notkun lumacaftors/ivacaftors hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Ský á augasteini

Greint hefur verið frá tilvikum um ský á augasteini, sem ekki er meðfætt og hefur ekki áhrif á sjón, hjá börnum á meðferð með ivacaftori einu sér. Þó að aðrir áhættuþættir hafi verið til staðar í sumum tilvikum (svo sem notkun barkstera eða útsetning fyrir geislun) er ekki hægt að útiloka að mögulega áhættu megi rekja til ivacaftors (sjá kafla 5.3). Mælt er með augnskoðun við upphaf meðferðar og með reglulegu millibili hjá börnum sem byrja á meðferð með lumacaftori/ivacaftori.

Líffæraþegar

Lumacaftor/ivacaftor hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem eru með slímseigjusjúkdóm og hafa gengist undir líffæraígræðslu. Því er ekki mælt með notkun lyfsins hjá líffæraþegum. Sjá milliverkanir við ónæmisbælandi lyf í kafla 4.5.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lumacaftor er öflugur CYP3A-örvi og ivacaftor er vægur CYP3A-hemill þegar lyfin eru gefin hvort fyrir sig í einlyfjameðferð. Önnur lyf geta hugsanlega haft áhrif á lumacaftor/ivacaftor þegar þau eru gefin samhliða og lumacaftor/ivacaftor geta einnig haft áhrif á önnur lyf.

Hugsanleg áhrif annarra lyfja á lumacaftor/ivacaftor

CYP3A-hemlar

Gjöf lumacaftors/ivacaftors samtímis ítrakónazóli, sem er öflugur CYP3-hemill, hafði ekki áhrif á útsetningu fyrir lumacaftori en jók útsetningu fyrir ivacaftori 4,3-falt. Vegna örvandi áhrifa lumacaftors á CYP3A við jafnvægi er ekki búist við að nettóútsetning fyrir ivacaftori sé meiri þegar það er gefið samtímis CYP3A-hemli en þegar það er gefið án lumacaftors í 150 mg skammti á 12 klst. fresti, sem er viðurkenndur skammtur af ivacaftori í einlyfjameðferð.

Engin skammtaaðlögun er nauðsynleg við upphaf meðferðar með CYP3A-hemlum hjá sjúklingum sem þegar eru á meðferð með lumacaftori/ivacaftori. Hins vegar, þegar meðferð með lumacaftori/ivacaftori er hafin hjá sjúklingum sem þegar eru á meðferð með öflugum CYP3A-hemlum, skal minnka skammtinn í eina töflu á sólarhring (heildarskammt á sólarhring 200 mg af lumacaftori/125 mg af ivacaftori) fyrstu viku meðferðar til þess að upphafsverkun lumacaftors nái jafnvægi. Eftir að þessu tímabili lýkur skal halda áfram meðferð með ráðlögðum sólarhringsskammti eins og lýst er í kafla 4.2. Ef gert er hlé á meðferð með lumacaftori/ivacaftori í meira en eina viku skal minnka skammtinn í eina töflu á sólarhring fyrstu vikuna eftir að meðferð er hafin að nýju.

Engin skammtaaðlögun er ráðlögð við notkun samhliða miðlungsöflugum eða vægum CYP3A-hemlum.

CYP3A-örvar

Gjöf lumacaftors/ivacaftors samtímis rifampicíni, öflugs CYP3A-örva, hafði lágmarksáhrif á útsetningu fyrir lumacaftori, en dró úr útsetningu fyrir ivacaftori (AUC) um 57%. Því er ekki mælt með gjöf lumacaftors/ivacaftors samtímis öflugum CYP3A-örvum.

Engin skammtaaðlögun er ráðlögð við notkun samhliða miðlungsöflugum eða vægum CYP3A-örvum.

Hugsanleg áhrif lumacaftors/ivacaftors á önnur lyf

CYP3A hvarfefni

Lumacaftor er öflugur CYP3A-örvi. Ivacaftor er vægur CYP3A-hemill þegar það er gefið í einlyfjameðferð. Gert er ráð fyrir að nettóverkun meðferðar með lumacaftori/ivacaftori sé öflug

CYP3A-örvun. Því gæti notkun lumacaftors/ivacaftors samhliða CYP3A hvarfefnum dregið úr útsetningu fyrir þessum hvarfefnum.

P-gp hvarfefni

In vitro rannsóknir sýna að lumacaftor getur hugsanlega bæði hamlað og örvað P-gp. Auk þess sýndi klínísk rannsókn á einlyfjameðferð með ivacaftori að ivacaftor er vægur hemill á P-gp. Því gæti samhliða notkun lumacaftors/ivacaftors og P-gp hvarfefna (t.d. dígoxíns) breytt útsetningu fyrir þessum hvarfefnum.

CYP2B6 og CYP2C hvarfefni

Milliverkanir við hvarfefni CYP2B6 og CYP2C hafa ekki verið rannsakaðar in vivo. In vitro rannsóknir benda til þess að lumacaftor geti hugsanlega örvað CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19, hins vegar hefur einnig orðið vart við hömlun CYP2C8 og CYP2C9 in vitro. Auk þess benda in vitro rannsóknir til þess að ivacaftor geti hamlað CYP2C9. Því getur samhliða meðferð með lumacaftori/ivacaftori breytt (þ.e. annaðhvort aukið eða minnkað) útsetningu fyrir CYP2C8 og CYP2C9 hvarfefnum, dregið úr útsetningu fyrir CYP2C19 hvarfefnum og dregið verulega úr útsetningu fyrir CYP2B6 hvarfefnum.

Hugsanlegar milliverkanir lumacaftors/ivacaftors við flutningsprótein

In vitro tilraunir sýna að lumacaftor er hvarfefni fyrir BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Gjöf Orkambi samhliða lyfjum sem hamla BCRP getur aukið plasmaþéttni lumacaftors. Lumacaftor er hemill á lífrænu anjónaflutningspróteinin (e. Organic Anion Transporter (OAT)) 1 og 3. Lumacaftor og ivacaftor eru hemlar á BCRP. Gjöf Orkambi samhliða lyfjum sem eru hvarfefni fyrir OAT1/3 og BCRP flutning geta aukið plasmaþéttni slíkra lyfja. Lumacaftor og ivacaftor eru hvorki hemlar á OATP1B1 og OATP1B3 né lífrænu katjónaflutningspróteinin (e. Organic Cation Transporter (OCT)) 1 og 2. Ivacaftor er ekki hemill á OAT1 og OAT3.

Staðfestar lyfjamilliverkanir og aðrar hugsanlega mikilvægar lyfjamilliverkanir

Í töflu 1 má sjá staðfest eða áætluð áhrif lumacaftors/ivacaftors á önnur lyf og áhrif annarra lyfja á lumacaftor/ivacaftor. Upplýsingarnar sem koma fram í töflunni eru aðallega úr in vitro rannsóknum. Ráðleggingarnar sem gefnar eru undir „Klínísk athugasemd“ í töflu 1 eru byggðar á rannsóknum á milliverkunum, klínísku mikilvægi eða áætluðum milliverkunum m.t.t. brotthvarfsferla. Lyfjamilliverkanir sem hafa mest klínískt mikilvægi eru taldar upp fyrst.

Tafla 1: Staðfestar lyfjamilliverkanir og aðrar hugsanlega mikilvægar lyfjamilliverkanir

– skammtaráðleggingar fyrir notkun lumacaftors/ivacaftors samhliða öðrum lyfjum

Flokkur samhliða lyfs:

 

 

Heiti lyfs

Verkun

Klínísk athugasemd

Samhliða lyf með mest klínískt mikilvægi

 

Ofnæmislyf:

 

 

montelukast

↔ LUM, IVA

 

 

↓ montelukast

Engin skammtaaðlögun montelukasts er

 

Vegna örvunar á

ráðlögð. Viðhafa skal viðeigandi klínískt

 

CYP3A/2C8/2C9 af

eftirlit, eftir því sem við á, þegar lyfið er

 

völdum LUM

gefið samhliða lumaacaftori/ivacaftori.

 

 

Lumacaftor/ivacaftor getur dregið úr

útsetningu fyrir montelukasti, sem getur dregið úr verkun þess.

Tafla 1: Staðfestar lyfjamilliverkanir og aðrar hugsanlega mikilvægar lyfjamilliverkanir

– skammtaráðleggingar fyrir notkun lumacaftors/ivacaftors samhliða öðrum lyfjum

Flokkur samhliða lyfs:

 

 

Heiti lyfs

Verkun

Klínísk athugasemd

fexófenadín

↔ LUM, IVA

 

 

↑ eða ↓ fexófenadín

Þörf gæti verið á skammtaaðlögun

 

Vegna hugsanlegrar

fexófenadíns til þess að ná tilætluðum

 

örvunar eða

klínískum áhrifum. Lumacaftor/ivacaftor

 

hömlunar á P-gp

getur breytt útsetningu fyrir fexófenadíni.

Sýklalyf:

 

 

klaritrómýcin,

↔ LUM

Engin skammtaaðlögun

telitrómýcin

↑ IVA

lumacaftors/ivacaftors er ráðlögð þegar

 

Vegna hömlunar á

meðferð með klaritrómýcini eða

 

CYP3A af völdum

telitrómýcini er hafin hjá sjúklingum sem

 

klaritrómýcins,

eru að taka lumacaftor/ivacaftor.

 

telitrómýcins

 

 

↓ klaritrómýcin,

Minnka skal skammtinn af

 

telitrómýcin

lumacaftori/ivacaftori í eina töflu á

 

Vegna örvunar á

sólarhring á fyrstu viku meðferðar þegar

 

CYP3A af völdum

meðferð með lumacaftori/ivacaftori er hafin

 

LUM

hjá sjúklingum sem eru að taka

 

 

klaritrómýcin eða telitrómýcin.

 

 

Íhuga ætti annan valkost en þessi sýklalyf,

 

 

svo sem azitrómýcin. Lumacaftor/ivacaftor

 

 

getur dregið úr útsetningu fyrir

 

 

klaritrómýcini og telitrómýcini, sem getur

 

 

dregið úr verkun þeirra.

erytrómýcin

↔ LUM

Engin skammtaaðlögun

 

↑ IVA

lumacaftors/ivacaftors er ráðlögð þegar

 

Vegna hömlunar á

lyfið er gefið samhliða erytrómýcini.

 

CYP3A af völdum

 

 

erytrómýcins

 

 

↓ erytrómýcin

Íhuga ætti annan valkost en erytrómýcin,

 

Vegna örvunar á

svo sem azitrómýcin. Lumacaftor/ivacaftor

 

CYP3A af völdum

getur dregið úr útsetningu fyrir

 

LUM

erytrómýcini, sem getur dregið úr verkun

 

 

þess.

Krampaleysandi lyf:

 

 

karbamazepín,

↔ LUM

 

fenóbarbítal, fenýtóín

↓ IVA

 

 

Vegna örvunar á

 

 

CYP3A af völdum

 

 

þessara krampa-

 

 

leysandi lyfja

 

 

↓ karbamazepín,

Ekki er mælt með samhliða notkun

 

fenóbarbítal,

lumacaftors/ivacaftors með þessum

 

fenýtóín

krampaleysandi lyfjum. Útsetning fyrir

 

Vegna örvunar á

ivacaftori og fyrir krampaleysandi lyfinu

 

CYP3A af völdum

getur verið verulega minnkuð, sem getur

 

LUM

dregið úr verkun beggja virku efnanna.

Tafla 1: Staðfestar lyfjamilliverkanir og aðrar hugsanlega mikilvægar lyfjamilliverkanir

– skammtaráðleggingar fyrir notkun lumacaftors/ivacaftors samhliða öðrum lyfjum

Flokkur samhliða lyfs:

 

 

Heiti lyfs

Verkun

Klínísk athugasemd

Sveppalyf:

 

 

ítrakónazól*,

↔ LUM

Engin skammtaaðlögun

ketókónazól,

↑ IVA

lumacaftors/ivacaftors er ráðlögð þegar

posakónazól,

Vegna hömlunar á

meðferð með þessum sveppalyfjum er hafin

vorikónazól

CYP3A af völdum

hjá sjúklingum sem eru að taka

 

þessara sveppalyfja

lumacaftor/ivacaftor.

 

↓ ítrakónazól,

Minnka skal skammtinn af

 

ketókónazól,

lumacaftori/ivacaftori í eina töflu á

 

vorikónazól

sólarhring á fyrstu viku meðferðar þegar

 

Vegna örvunar á

meðferð með lumacaftori/ivacaftori er hafin

 

CYP3A af völdum

hjá sjúklingum sem eru að taka þessi

 

LUM

sveppalyf.

 

↓ posakónazól

Ekki er mælt með samhliða notkun

 

Vegna örvunar á

lumacaftors/ivacaftors með þessum

 

UGT af völdum

sveppalyfjum. Hafa skal náið eftirlit með

 

LUM

sjúklingum m.t.t. gegnumbrots-

 

 

sveppasýkinga ef slík lyf eru nauðsynleg.

 

 

Notkun lumacaftors/ivacaftors getur dregið

 

 

úr útsetningu fyrir þessum sveppalyfjum,

 

 

sem getur dregið úr verkun þeirra.

Flúkónazól

↔ LUM

Engin skammtaaðlögun

 

↑ IVA

lumacaftors/ivacaftors er ráðlögð þegar

 

Vegna hömlunar á

lyfið er gefið samhliða flúkónazóli.

 

CYP3A af völdum

 

 

flúkónazóls

 

 

↓ flúkónazól

Þörf gæti verið á stærri skammti af

 

Vegna örvunar af

flúkónazóli til þess að ná tilætluðum

 

völdum LUM;

klínískum áhrifum. Lumacaftor/ivacaftor

 

úthreinsun

getur dregið úr útsetningu fyrir flúkónazóli,

 

flúkónazóls verður

sem getur dregið úr verkun þess.

 

aðallega með

 

 

útskilnaði óbreytts

 

 

lyfs um nýru, hins

 

 

vegar hefur orðið

 

 

vart við lítillega

 

 

minnkun á

 

 

útsetningu fyrir

 

 

flúkónazóli af

 

 

völdum öflugra

 

 

örva

 

Tafla 1: Staðfestar lyfjamilliverkanir og aðrar hugsanlega mikilvægar lyfjamilliverkanir

– skammtaráðleggingar fyrir notkun lumacaftors/ivacaftors samhliða öðrum lyfjum

Flokkur samhliða lyfs:

 

 

Heiti lyfs

Verkun

Klínísk athugasemd

Bólgueyðandi lyf:

 

 

Íbúprófen

↔ LUM, IVA

 

 

↓ íbúprófen

Þörf gæti verið á stærri skammti af

 

Vegna örvunar á

íbúprófeni til þess að ná tilætluðum

 

CYP3A/2C8/2C9 af

klínískum áhrifum. Lumacaftor/ivacaftor

 

völdum LUM

getur dregið úr útsetningu fyrir íbúprófeni,

 

 

sem getur dregið úr verkun þess.

Lyf gegn

↔ LUM

 

mýkóbakteríum:

 

rifabútín, rifampicín*,

↓ IVA

 

rifapentín

Vegna örvunar á

 

 

CYP3A af völdum

 

 

lyfja gegn

 

 

mýkóbakteríum

 

 

↓ rifabútín

Ekki er mælt með notkun

 

Vegna örvunar á

lumacaftors/ivacaftors samhliða þessum

 

CYP3A af völdum

lyfjum gegn mýkóbakteríum. Útsetning

 

LUM

fyrir ivacaftori verður minni, sem getur

 

 

dregið úr verkun lumacaftors/ivacaftors.

 

 

Þörf gæti verið á stærri skammti af

 

 

rifabútíni til þess að ná tilætluðum

 

 

klínískum áhrifum. Lumacaftor/ivacaftor

 

 

getur dregið úr útsetningu fyrir rifabútíni,

 

 

sem getur dregið úr verkun þess.

 

↔ rifampicín,

 

 

rifapentín

 

Benzódíazepín:

 

 

mídazólam, tríazólam

↔ LUM, IVA

 

 

↓ mídazólam,

Ekki er mælt með notkun

 

tríazólam

lumacaftors/ivacaftors samhliða þessum

 

Vegna örvunar á

benzódíazepínum. Lumacaftor/ivacaftor

 

CYP3A af völdum

dregur úr útsetningu fyrir mídazólami og

 

LUM

tríazólami, sem dregur úr verkun þeirra.

Getnaðarvarnar-

 

 

hormónar:

↓ ethinýlestradíól,

Ekki skal treysta á getnaðarvarnarhormóna

etinýlestradíól,

noretindrón og önnur

noretindrón og

sem örugga getnaðarvörn, þ.m.t. til inntöku,

prógestógen

önnur prógestógen

inndælingar, notkunar um húð og ísetningar

 

Vegna örvunar á

í vef, séu þeir notaðar samtímis

 

CYP3A/UGT af

lumacaftori/ivacaftori.

 

völdum LUM

Lumacaftor/ivacaftor getur dregið úr

 

 

útsetningu fyrir getnaðarvarnarhormónum,

 

 

sem getur dregið úr verkun þeirra.

↔ LUM, IVA
↑ eða ↓ dabigatran
Vegna hugsanlegrar örvunar eða hömlunar á P-gp
Segavarnarlyf: dabigatran
Önnur samhliða lyf sem hafa klínískt mikilvægi
Lyf við
hjartsláttaróreglu: ↔ LUM, IVA dígoxín
↑ eða ↓ dígoxín Vegna hugsanlegrar örvunar eða hömlunar á P-gp

Tafla 1: Staðfestar lyfjamilliverkanir og aðrar hugsanlega mikilvægar lyfjamilliverkanir

– skammtaráðleggingar fyrir notkun lumacaftors/ivacaftors samhliða öðrum lyfjum

Flokkur samhliða lyfs:

 

 

Heiti lyfs

Verkun

Klínísk athugasemd

Ónæmisbælandi lyf:

 

 

cýklósporín, everólímus,

↔ LUM, IVA

 

sírólímus, takrólímus

 

 

(notuð eftir

↓ cýklósporín,

Ekki er mælt með notkun

líffæraígræðslu)

everólímus,

lumacaftors/ivacaftors samhliða þessum

 

sírólímus,

ónæmisbælandi lyfjum.

 

takrólímus

Lumacaftor/ivacaftor dregur úr útsetningu

 

Vegna örvunar á

fyrir þessum ónæmisbælandi lyfjum, sem

 

CYP3A af völdum

getur dregið úr verkun þessara

 

LUM

ónæmisbælandi lyfja. Notkun

 

 

lumacaftors/ivacaftors hjá líffæraþegum

 

 

hefur ekki verið rannsökuð.

Prótónupumpuhemlar:

 

 

esómeprazól,

↔ LUM, IVA

 

lansóprazól, ómeprazól

↓ esómeprazól,

Þörf gæti verið á stærri skammti af

 

 

lansóprazól,

prótónupumpuhemlum til þess að ná

 

ómeprazól

tilætluðum klínískum áhrifum.

 

Vegna örvunar á

Lumacaftor/ivacaftor getur dregið úr

 

CYP3A/2C19 af

útsetningu fyrir prótónupumpuhemlum,

 

völdum LUM

sem getur dregið úr verkun

 

 

lumacaftors/ivacaftors.

Jurtalyf:

 

 

jóhannesarjurt

↔ LUM

Ekki er mælt með notkun

(Hypericum perforatum)

↓ IVA

lumacaftors/ivacaftors samhliða

 

Vegna örvunar á

jóhannesarjurt. Útsetning fyrir ivacaftori

 

CYP3A af völdum

verður minni, sem getur dregið úr verkun

 

jóhannesarjurtar

lumacaftors/ivacaftors.

Hafa skal eftirlit með þéttni dígoxíns í sermi og títra skal skammtinn til að ná tilætluðum klínískum áhrifum.

Lumacaftor/ivacaftor getur breytt útsetningu fyrir dígoxíni.

Hafa skal viðeigandi klínískt eftirlit við gjöf samtímis lumacaftori/ivacaftori. Þörf gæti verið á skammtaaðlögun dabigatrans til þess að ná tilætluðum klínískum áhrifum. Lumacaftor/ivacaftor getur breytt útsetningu fyrir dabigatrani.

Tafla 1: Staðfestar lyfjamilliverkanir og aðrar hugsanlega mikilvægar lyfjamilliverkanir

– skammtaráðleggingar fyrir notkun lumacaftors/ivacaftors samhliða öðrum lyfjum

Flokkur samhliða lyfs:

 

 

Heiti lyfs

Verkun

Klínísk athugasemd

Segavarnarlyf:

 

 

warfarín

↔ LUM, IVA

 

 

↑ eða ↓ warfarín

Hafa skal eftirlit með INR (International

 

Vegna hugsanlegrar

Normalised Ratio) þegar þörf er á að gefa

 

örvunar eða

warfarín samtímis lumacaftori/ivacaftori.

 

hömlunar á

Lumacaftor/ivacaftor getur breytt

 

CYP2C9 af völdum

útsetningu fyrir warfaríni.

 

LUM

 

Þunglyndislyf:

 

 

citalópram, escitalópram,

↔ LUM, IVA

 

sertralín

↓ citalópram,

Þörf gæti verið á stærri skammti af

 

 

escitalópram,

þunglyndislyfjum til þess að ná tilætluðum

 

sertralín

klínískum áhrifum. Lumacaftor/ivacaftor

 

Vegna örvunar á

getur dregið úr útsetningu fyrir

 

CYP3A/2C19 af

þunglyndislyfjum, sem getur dregið úr

 

völdum LUM

verkun þeirra.

búprópíón

↔ LUM, IVA

 

 

↓ búprópíón

Þörf gæti verið á stærri skammti af

 

Vegna örvunar á

búprópíóni til þess að ná tilætluðum

 

CYP2B6 af völdum

klínískum áhrifum. Lumacaftor/ivacaftor

 

LUM

getur dregið úr útsetningu fyrir búprópíóni,

 

 

sem getur dregið úr verkun þess.

Altækir barksterar:

 

 

metýlprednisólón,

↔ LUM, IVA

 

prednisón

↓ metýlprednisólón,

Þörf gæti verið á stærri skammti af altækum

 

 

prednisón

barksterum til þess að ná tilætluðum

 

Vegna örvunar á

klínískum áhrifum. Lumacaftor/ivacaftor

 

CYP3A af völdum

getur dregið úr útsetningu fyrir

 

LUM

metýlprednisólóni og prednisóni, sem getur

 

 

dregið úr verkun þeirra.

H2-blokkar:

↔ LUM, IVA

 

ranitidín

 

↑ eða ↓ ranitidín Vegna hugsanlegrar örvunar eða hömlunar á P-gp

Þörf getur verið á að aðlaga skammta af ranitidíni til þess að ná tilætluðum klínískum áhrifum. Lumacaftor/ivacaftor getur breytt útsetningu fyrir ranitidini.

Sykursýkilyf til

↔ LUM, IVA

 

inntöku:

 

repaglíníð

↓ repaglíníð

Þörf gæti verið á stærri skammti af

 

 

Vegna örvunar á

repaglíníði til þess að ná tilætluðum

 

CYP3A/2C8 af

klínískum áhrifum. Lumacaftor/ivacaftor

 

völdum LUM

getur dregið úr útsetningu fyrir repaglíníði,

 

 

sem getur dregið úr verkun þess.

Athugið: ↑ = aukning, ↓ = minnkun, ↔ = engin breyting; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.

*Byggt á klínískum rannsóknum á lyfjamilliverkunum. Allar aðrar lyfjamilliverkanir sem eru sýndar eru áætlaðar.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun lumacaftors/ivacaftors á meðgöngu. Dýrarannsóknir á lumacaftori og ivacaftori benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á þroska eða æxlun, en hins vegar sáust áhrif af ivacaftori einu sér í skömmtum sem höfðu eiturverkanir á móður (sjá kafla 5.3). Til öryggis er æskilegt að forðast notkun lumacaftors/ivacaftors á meðgöngu nema meðferð með lumacaftori/ivacaftori sé nauðsynleg vegna klínísks ástands móðurinnar.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort lumacaftor og/eða ivacaftor eða umbrotsefni þeirra skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi lyfjahvarfafræðilegar upplýsingar úr dýrarannsóknum hafa sýnt að bæði lumacaftor og ivacaftor skiljast út í mjólk hjá mjólkandi kvenkyns rottum. Því er ekki hægt að útiloka hættu fyrir barn sem er á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með lumacaftori/ivacaftori.

Frjósemi

Lumacaftor hafði engin áhrif á frjósemi og æxlunargetu hjá karlkyns og kvenkyns rottum samkvæmt mæligildum. Ivacaftor dró úr frjósemi og æxlunargetu hjá karlkyns og kvenkyns rottum samkvæmt mæligildum. Engin áhrif á frjósemi og æxlunargetu samkvæmt mæligildum komu fram hjá karlkyns og kvenkyns rottum af ≤100 mg/kg/sólarhring (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Orkambi hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Ivacaftor, sem er annað virku efnanna í Orkambi, hefur óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ivacaftor getur valdið sundli (sjá kafla 4.8).

Ráðleggja skal sjúklingum sem finna fyrir sundli meðan þeir taka Orkambi að stunda ekki akstur og nota ekki vélar fyrr en einkennin hafa horfið.

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi

Algengustu aukaverkanirnar hjá sjúklingum 12 ára og eldri sem fengu lumacaftor/ivacaftor í samanlögðum 3. stigs samanburðarrannsóknum með lyfleysu voru mæði (14,0% samanborið við 7,8% af lyfleysu), niðurgangur (11,0% samanborið við 8,4% af lyfleysu) og ógleði (10,2% samanborið við 7,6% af lyfleysu).

Alvarlegar aukaverkanir sem komu fyrir hjá að minnsta kosti 0,5% sjúklinga voru m.a. aukaverkanir á lifur og gall, t.d. transamínasahækkanir, gallteppulifrarbólga og lifrarheilakvilli.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem greindar voru í klínískum rannsóknum á meðferð með lumacaftori/ivacaftori í

24 vikur hjá sjúklingum 12 ára og eldri sem eru arfhreinir m.t.t. F508del stökkbreytingarinnar á CFTR geninu, eru settar fram í töflu 2 og eru taldar upp eftir líffærakerfi, tíðni og aukaverkunum. Í töflu 2 eru einnig settar fram aukaverkanir sem komu fyrir af ivacaftori einu sér. Aukaverkunum er raðað eftir tíðni samkvæmt MedDRA: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 2: Aukaverkanir hjá sjúklingum á meðferð með lumacaftori/ivacaftori og hjá sjúklingum sem fengu meðferð með ivacaftori einu sér

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Nefkoksbólga*

 

sníkjudýra

Algengar

Sýking í efri hluta öndunarfæra,

 

 

 

nefslímhúðarbólga

Æðar

Sjaldgæfar

Háþrýstingur

 

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur*, sundl*

 

 

Sjaldgæfar

Lifrarheilakvilli†

 

Eyru og völundarhús

Algengar

Eyrnaverkur*, óþægindi í eyra*, eyrnasuð*,

 

 

 

blóðsókn í hljóðhimnu*, truflun á starfsemi

 

 

bogaganga*

 

Sjaldgæfar

Eyrnastífla*

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Mjög algengar

Nefstífla*, mæði

 

miðmæti

Algengar

Óeðlileg öndun, verkur í koki, skútastífla*,

 

 

 

nefrennsli, roði í koki*

Meltingarfæri

Mjög algengar

Kviðverkir*, niðurgangur, ógleði

 

 

Algengar

Vindgangur, uppköst

 

Lifur og gall

Algengar

Transamínasahækkanir

 

 

Sjaldgæfar

Gallteppulifrarbólga‡

 

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot

 

Æxlunarfæri og brjóst

Algengar

Óreglulegar tíðir, tíðaverkir, millitíðablæðingar,

 

 

 

fyrirferð í brjósti*

 

Sjaldgæfar

Óeðlilega miklar tíðablæðingar, tíðateppa,

 

 

 

stuttur tíðahringur, brjóstabólga*,

 

 

brjóstastækkun hjá karlmönnum*, óeðlileg

 

 

geirvarta*, verkur í geirvörtu*, fátíðir

Rannsóknaniðurstöður

Mjög algengar

Bakteríur í hráka*

 

Sjaldgæfar

Hækkaður blóðþrýstingur

 

 

*Aukaverkanir og tíðni sem fram kom hjá sjúklingum í klínískum rannsóknum á einlyfjameðferð með

ivacaftori (annað virku efnanna í Orkambi).

 

 

† 1 sjúklingur af 738

 

 

 

‡ 2 sjúklingar af 738

 

 

 

Upplýsingar um öryggi hjá sjúklingum á meðferð með lumacaftori/ivacaftori í 24 vikur til viðbótar í framlengdu (e. rollover) langtímarannsókninni á öryggi og verkun (rannsókn 3) voru svipaðar og í 24-vikna samanburðarrannsóknunum með lyfleysu (sjá kafla 5.1).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Aukaverkanir á lifur og gall

Meðan á 24-vikna, 3. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu stóð var tíðni hámarksgilda transamínasa (AST eða ALT) >8, >5 og >3 x eðlileg efri mörk, 0,8%; 2,0% og 5,2% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lumacaftori/ivacaftori og 0,5%, 1,9% og 5,1% hjá þeim sem fengu lyfleysu, talið upp í sömu röð. Tíðni transamínasatengdra aukaverkana var 5,1% hjá sjúklingum sem fengu lumacaftor/ivacaftor og 4,6% hjá þeim sem fengu lyfleysu. Sjö sjúklingar sem fengu lumacaftor/ivacaftor fengu alvarlegar lifrartengdar aukaverkanir með hækkuðum transamínösum, þ.m.t. 3 með samhliða hækkun á heildarbilirúbíni. Eftir að meðferð með lumacaftori/ivacaftori var hætt, náðu niðurstöður rannsókna á lifrarstarfsemi aftur upphafsgildum eða löguðust verulega hjá öllum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Meðal 7 sjúklinga með undirliggjandi skorpulifur og/eða háþrýsting í portæð sem fengu lumacaftor/ivacaftor í 3. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu varð vart við versnandi lifrarstarfsemi með hækkunum á ALT, AST og bilirúbíni, sem og lifrarheilakvilla hjá einum sjúklingi. Þessi aukaverkun átti sér stað innan 5 daga frá upphafi meðferðar og gekk til baka eftir að meðferð með lumacaftori/ivacaftori var hætt (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir á öndunarfæri

Meðan á 24-vikna, 3. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu stóð var tíðni aukaverkana á öndunarfæri (t.d. óþæginda fyrir brjósti, mæði og óeðlilegrar öndunar) 26,3% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lumacaftori/ivacaftori samanborið við 17,0% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tíðni þessara aukaverkana var hærri hjá sjúklingum með lægra FEV1 gildi fyrir meðferð; 29,6% hjá sjúklingum með með ppFEV1 <70 og 37,7% hjá sjúklingum með ppFEV1 <40, samanborið við 21,0% og 21,4% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu, talið upp í sömu röð. Um það bil þrír fjórðu hlutar þessara aukaverkana hófust í fyrstu viku meðferðar og hjá flestum sjúklingum gengu aukaverkanirnar til baka án þess að hlé væri gert á meðferðinni. Flestar aukaverkanirnar voru vægar eða miðlungsmiklar, ekki alvarlegar og leiddu ekki til þess að meðferð væri hætt (sjá kafla 4.4).

Óeðlilegar tíðir

Meðan á 24-vikna, 3. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu stóð var tíðni samanlagðra óeðlilegra tíða (tíðateppu, tíðaverkja, mikilla blæðinga, óreglulegra blæðinga, millitíðablæðinga, fátíða og tíðra tíðablæðinga) 9,9% hjá konum sem fengu meðferð með lumacaftori/ivacaftori og 1,7% hjá konum sem fengu lyfleysu. Þessar aukaverkanir á tíðir komu oftar fyrir hjá undirhópi kvensjúklinga sem tóku getnaðarvarnahormóna (25,0%) samanborið við sjúklinga sem ekki tóku getnaðarvarnarhormóna (3,5%) (sjá kafla 4.5). Flestar þessara aukaverkana voru vægar eða miðlungsmiklar og ekki alvarlegar. Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lumacaftori/ivacaftori gengu tveir þriðju hlutar þessara aukaverkana til baka og var miðgildi tímalengdarinnar 10 dagar.

Hækkaður blóðþrýstingur

Meðan á 24-vikna, 3. stigs, samanburðarrannsóknunum með lyfleysu stóð voru aukaverkanir sem tengdust hækkuðum blóðþrýstingi (t.d. háþrýstingur og hækkaður blóðþrýstingur) tilkynntar hjá 0,9% (7/738) sjúklinga sem fengu meðferð með lumacaftori/ivacaftori en ekki hjá neinum þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Hjá sjúklingum sem fengu lumacaftor/ivacaftor (upphafsgildi slagbilsþrýstings að meðaltali 114 mmHg og upphafsgildi lagbilsþrýstings að meðaltali 69 mmHg) var hámarksaukning frá

meðalupphafsgildi slagbilsþrýstings 3,1 mmHg og lagbilsþrýstings 1,8 mmHg. Hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (upphafsgildi slagbilsþrýstings að meðaltali 114 mmHg og upphafsgildi lagbilsþrýstings að meðaltali 69 mmHg) var hámarksaukning frá meðalupphafsgildi slagbilsþrýsings 0,9 mmHg og lagbilsþrýstings 0,9 mmHg.

Hlutfall sjúklinga með slagbilsþrýsting >140 mmHg eða lagbilsþrýsting >90 mmHg í að minnsta kosti tveimur mælingum var 3,4% og 1,5% hjá þeim sjúklingum sem fengu lumacaftor/ivacaftor samanborið við 1,6% og 0,5% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.4).

Börn

Safnað var upplýsingum um öryggi hjá 194 börnum með slímseigjusjúkdóm á aldrinum 12 til 17 ára sem voru arfhrein m.t.t. F508del stökkbreytingarinnar og sem fengu lumacaftor/ivacaftor í 3. stigs samanburðarrannsóknunum með lyfleysu. Upplýsingar um öryggi hjá þessum börnum eru í samræmi við það sem gerist hjá fullorðnum sjúklingum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert sértækt mótefni er til við ofskömmtun Orkambi. Meðferð við ofskömmtun felur í sér almenna stuðningsmeðferð, þ.m.t. vöktun lífsmarka og eftirliti með klínísku ástandi sjúklingsins.

Aukaverkanir sem komu fyrir af tíðni sem var ≥5% hærri á tímabilinu þar sem skammtur var stærri en meðferðarskammtur en á tímabilinu þar sem gefinn var meðferðarskammtur, voru höfuðverkur, almenn útbrot og transamínasahækkun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur öndunarfæralyf; ATC-flokkur: R07AX30

Verkunarháttur

CFTR prótein eru klóríðgöng sem eru til staðar á yfirborði þekjufrumna í fjölmörgum líffærum. F508del stökkbreytingin hefur áhrif á CFTR próteinið á margan hátt, aðallega með því að valda truflun á vinnslu og flutningi innan frumna, sem dregur úr magni CFTR á yfirborði frumna. Hjá því litla magni af F508del-CFTR sem nær upp á yfirborð frumunnar eru litlar líkur á opnum jónagöngum (skert opnun og lokun jónaganga). Lumacaftor leiðréttir CFTR með því að hafa beina verkun á F508del-CFTR til þess að bæta vinnslu og flutning innan frumna og eykur þar með magn starfhæfra CFTR á frumuyfirborðinu. Ivacaftor er CFTR-hvati sem greiðir fyrir auknum flutningi klóríðs með því að auka líkurnar á opnum jónagöngum (þ.e. opnun og lokun jónaganga) CFTR próteinsins á frumuyfirborðinu. Samanlögð áhrif lumacaftors og ivacaftors eru aukið magn og starfhæfni F508del-CFTR á frumuyfirborðinu, sem leiðir til aukins flutnings klóríðjóna. Nákvæmur verkunarháttur þess að lumacaftor bætir vinnslu og flutning F508del-CFTR innan frumna og þess að ivacaftor hvetur F508del-CFTR er ekki þekktur.

Lyfhrif

Áhrif á klóríð í svita:

Breytingar á klóríði í svita sem svörun við lumacaftori einu sér eða í samsettri meðferð með ivacaftori voru metnar í tvíblindri, 2 stigs klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm, 18 ára og eldri. Í þessari rannsókn luku 10 sjúklingar (arfhreinir m.t.t F508del-CFTR stökkbreytingarinnar) inntöku 400 mg af lumacaftori einu sér á 12 klst. fresti í

28 daga, sem síðan var fylgt eftir með því að bæta við 250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti aðra 28 daga til viðbótar og 25 sjúklingar (arfhreinir eða arfblendnir m.t.t. F508del) luku meðferð með lyfleysu. Munurinn milli meðferða með 400 mg af lumacaftori einu sér á 12 klst. fresti og lyfleysu, sem var metinn samkvæmt meðalbreytingu á klóríðjónum í svita frá upphafsgildi til 28. dags, var tölfræðilega marktækur við -8,2 mmól/l (95% CI: -14, -2). Munurinn milli meðferða með samsettri

meðferð með 400 mg af lumacaftori/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti og lyfleysu, sem var metinn samkvæmt meðalbreytingu á klóríðjónum í svita frá upphafsgildi til 56. dags, var tölfræðilega marktækur við -11 mmól/l (95% CI: -18, -4).

Breytingar á FEV1:

Breytingar á ppFEV1 af völdum meðferðar með lumacaftori einu sér eða í samsettri meðferð með ivacaftori voru einnig metnar í þessari rannsókn. Munurinn milli meðferða með 400 mg af lumacaftori einu sér á 12 klst. fresti og lyfleysu var metinn samkvæmt heildarbreytingu á ppFEV1 og var að meðaltali -4,6 prósentustig (95% CI: -9,6; 0,4) frá upphafsgildi til 28. dags, 4,2 prósentustig (95% CI: –1,3; 9,7) frá upphafsgildi til 56. dags og 7,7 prósentustig (95% CI: 2,6; 12,8; tölfræðilega marktækt) frá 28. degi til 56. dags (eftir að ivacaftori var bætt við lumacaftor einlyfjameðferðina).

Lækkun hjartsláttartíðni

Meðan á 24-vikna, 3. stigs, samanburðarrannsóknunum með lyfleysu stóð var hámarkslækkun frá upphafsgildi meðalhjartsláttartíðni 6 slög á mínútu um það bil 4 til 6 klst. eftir gjöf lyfsins á 1. degi og 15. degi. Ekki var haft eftirlit með hjartsláttartíðni, á tímabilinu eftir gjöf lyfsins, að loknum 15. degi í þessum rannsóknum. Eftir 4. viku var meðalhjartsláttartíðni fyrir gjöf lyfsins á bilinu 1 til 2 slögum á mínútu lægri en upphafsgildi, hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lumacaftori/ivacaftori. Hlutfall sjúklinga með hjartsláttartíðni <50 slög á mínútu meðan á meðferð stóð var 11% hjá sjúklingum sem fengu lumacaftor/ivacaftor, samanborið við 4,9% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Verkun og öryggi

Rannsóknir hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru arfhreinir m.t.t. F508del stökkbreytingarinnar á CFTR geninu

Verkun lumacaftors/ivacaftors hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru arfhreinir m.t.t. F508del stökkbreytingarinnar á CFTR geninu var metin í tveimur slembiröðuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá 1108 sjúklingum með slímseigjusjúkdóm í klínísku jafnvægi, þar sem 737 sjúklingar fengu lumacaftor/ivacaftor samkvæmt slembiröðun. Sjúklingum í báðum rannsóknunum var slembiraðað 1:1:1 til að fá 600 mg af lumacaftori einu sinni á sólarhring/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti., 400 mg af lumacaftori á 12 klst. fresti/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti, eða lyfleysu. Sjúklingar tóku rannsóknarlyfið með mat sem innihélt fitu í 24 vikur ásamt annarri ávísaðri meðferð við slímseigjusjúkdómi (t.d. berkjuvíkkandi lyfjum, sýklalyfjum til innöndunar, dornasa alfa og ofþrýstinni saltlausn). Sjúklingar úr þessum rannsóknum voru hæfir til inntöku í blindaða framhaldsrannsókn.

Í rannsókn 1 var lagt mat á 549 sjúklinga með slímseigjusjúkdóm, 12 ára og eldri (meðalaldur 25,1 ár), með prósentuhlutfall af áætluðu FEV1 (ppFEV1) við skimun á bilinu 40-90 (upphafsgildi ppFEV1 60,7 að meðaltali [á bilinu: 31,1 til 94,0]). Í rannsókn 2 var lagt mat á 559 sjúklinga 12 ára og eldri (meðalaldur 25,0 ár) með prósentuhlutfall af áætluðu FEV1 (ppFEV1) við skimun á bilinu 40-90 (upphafsgildi ppFEV1 60,5 að meðaltali [á bilinu: 31,3 til 99,8]). Sjúklingar með sögu um sýkingu af völdum örvera svo sem Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa eða Mycobacterium abscessus, eða sem höfðu óeðlilegar niðurstöður á 3 eða fleiri lifrarprófum (ALT, AST, AP, GGT ≥3-föld eðlileg efri mörk eða heildarbilirúbín ≥2-föld eðlileg efri mörk) voru ekki teknir með.

Aðalendapunktur verkunar í báðum rannsóknunum var heildarbreyting frá upphafsgildi á ppFEV1 í 24. viku. Aðrar breytur m.t.t. verkunar voru hlutfallsleg breyting frá upphafsgildi ppFEV1, heildarbreyting frá upphafsgildi líkamsþyngdarstuðuls, heildarbreyting frá upphafsgildum fyrir öndunarfæri á CFQ-R spurningalistanum (e. Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised), hlufall sjúklinga sem náðu ≥5% hlutfallslegri breytingu frá upphafsgildi ppFEV1 í 24. viku og fjöldi versnana á lungnastarfsemi (þ.m.t. þeirra sem þörfnuðust sjúkrahúsinnlagnar eða sýklalyfjagjafar í bláæð) út

24. viku.

Í báðum rannsóknunum leiddi meðferð með lumacaftori/ivacaftori til tölfræðilega marktækrar aukningar á ppFEV1 (tafla 3). Aukning á ppFEV1 kom að meðaltali hratt (á 15. degi) og hélst allt 24-vikna meðferðartímabilið. Á 15. degi var meðferðarmunur milli 400 mg af lumacaftori/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti og lyfleysu m.t.t. heildarbreytingar á ppFEV1 frá upphafsgildi að meðaltali 2,51 prósentustig (95% CI) í samanlögðum rannsóknum 1 og 2 (p<0,0001). Aukning á ppFEV1 átti sér stað óháð aldri, alvarleika sjúkdóms, kyni og landsvæði. Þriðja stigs rannsóknirnar á lumacaftori/ivacaftori tóku til 81 sjúklings með upphafsgildi ppFEV1 <40. Meðferðarmunurinn í þessum undirhópi var sambærilegur við það sem fram kom hjá sjúklingum með ppFEV1 ≥40. Í

24. viku var meðferðarmunurinn milli 400 mg af lumacaftori/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti og lyfleysu m.t.t. heildarbreytingar (95% CI) á ppFEV1 frá upphafsgildi að meðaltali 3,39 prósentustig í samanlögðum rannsóknum 1 og 2 (p=0,0382) hjá sjúklingum með ppFEV1 <40 og 2,47 prósentustig (p<0,0001) hjá sjúklingum með ppFEV1 ≥40.

Tafla 3: Samantekt á aðalniðurstöðum og helstu aukaniðurstöðum í rannsókn 1 og rannsókn 2*

 

 

 

Rannsókn 1

Rannsókn 2

Samanlagt (rannsókn 1 og

 

 

 

 

 

 

 

rannsókn 2)

 

 

 

 

LUM 400 mg á

 

LUM 400 mg

 

LUM 400 mg

 

 

Lyfleysa

 

12 klst. fresti/IVA

Lyfleysa

12 klst. fresti/IVA

Lyfleysa

12 klst. fresti/IVA

 

 

 

250 mg á 12 klst.

250 mg 12 klst.

250 mg 12 klst.

 

 

(n=184)

 

(n=187)

(n=371)

 

 

 

fresti

fresti

fresti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=182)

 

(n=187)

 

(n=369)

Heildarbreyting

Meðferðar-

 

2,41

2,65

2,55

á ppFEV1 í

munur

 

(P=0,0003)

(P=0,0011)

(P<0,0001)

24. viku

 

 

 

 

 

 

 

 

Breyting

-0,73

 

1,68

-0,02

2,63

-0,39

2,16

(prósentustig)

 

 

innan hóps

(P=0,2168)

 

(P=0,0051)

(P=0,9730)

(P<0,0001)

(P<0,3494)

(P<0,0001)

Hlutfallsleg

Meðferðar-

 

4,15

4,69

4,4

breyting á

munur

 

(P=0,0028)

(P=0,0009)

(P<0,0001)

Tafla 3: Samantekt á aðalniðurstöðum og helstu aukaniðurstöðum í rannsókn 1 og rannsókn 2*

 

 

 

Rannsókn 1

Rannsókn 2

Samanlagt (rannsókn 1 og

 

 

 

 

 

 

 

rannsókn 2)

 

 

 

 

LUM 400 mg á

 

LUM 400 mg

 

LUM 400 mg

 

 

Lyfleysa

 

12 klst. fresti/IVA

Lyfleysa

12 klst. fresti/IVA

Lyfleysa

12 klst. fresti/IVA

 

 

 

250 mg á 12 klst.

250 mg 12 klst.

250 mg 12 klst.

 

 

(n=184)

 

(n=187)

(n=371)

 

 

 

fresti

fresti

fresti

 

 

 

 

 

 

ppFEV1 í 24. viku

 

 

 

(n=182)

 

(n=187)

 

(n=369)

Breyting

-0,85

 

3,3

0,16

4,85

-0,34

4,1

(%)

innan hóps

(P=0,3934)

 

(P=0,0011)

(P=0,8793)

(P<0,0001)

(P=0,6375)

(P<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Heildarbreyting

Meðferðar-

 

0,13

0,36

0,24

munur

 

(P=0,1938)

(P<0,0001)

(P=0,0004)

á BMI í 24. viku

 

 

 

 

 

 

 

 

(kg/m2)

Breyting

0,19

 

0,32

0,07

0,43

0,13

0,37

 

innan hóps

(P=0,0065)

 

(P<0,0001)

(P=0,2892)

(P<0,0001)

(P=0,0066)

(P<0,0001)

Heildarbreyting

Meðferðar-

 

1,5

2,9

2,2

á CFQ-R

munur

 

(P=0,3569)

(P=0,0736)

(P=0,0512)

 

 

 

 

öndunarfæra-

 

 

 

 

 

 

 

 

Breyting

1,1

 

2,6

2,8

5,7

1,9

4,1

gildum í 24. viku

 

(stig)

innan hóps

(P=0,3423)

 

(P=0,0295)

(P=0,0152)

(P<0,0001)

(P=0,0213)

(P<0,0001)

Hlutfall sjúklinga

%

25%

 

32%

26%

41%

26%

37%

með ≥5%

 

 

 

 

 

 

 

 

hlutfallslega

Gagnlíkinda-

 

 

1,43

 

1,90

 

1,66

breytingu á

 

ppFEV1 í 24. viku

hlutfall

 

 

(P=0,1208)

 

(P=0,0032)

 

(P=0,0013)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi versnana á

# tilvika (tíðni

112 (1,07)

 

73 (0,71)

139 (1,18)

79 (0,67)

251 (1,14)

152 (0,70)

á 48 vikum)

 

lungnastarfsemi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

út 24. viku

Tíðnihlutfall

 

0,66

0,57

0,61

 

 

(P=0,0169)

(P=0,0002)

(P<0,0001)

 

 

 

 

 

 

*Í báðum rannsóknunum fór fram stigskipt prófunarferli innan hvors arms af virkri meðferð fyrir aðalendapunkta og aukaendapunkta samanborið við lyfleysu. Í hverju skrefi og í öllum fyrri prófum sem einnig voru á þessu stigi marktækni þurfti p≤0,0250 til að ná tölfræðilegri marktækni.

Sýnir tölfræðilega marktækni staðfesta í stigskipta prófunarferlinu.

Í 24. viku var hlutfall sjúklinga án versnunar á lungnastarfsemi mun hærra hjá sjúklingum á meðferð með lumacaftori/ivacaftori en þeim sem fengu lyfleysu. Í samanlögðu greiningunni var tíðnihlutfall versnana út 24. viku hjá einstaklingum á meðferð með lumacaftori/ivacaftori (400 mg af lumacaftori/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti, n=369) 0,61 (p<0,0001), sem sýnir minnkun um 39% miðað við lyfleysu. Tíðni aukaverkana á ári, árlega var miðað við 48 vikur, var 0,70 hjá hópnum sem fékk lumacaftor/ivacaftor og 1,14 hjá lyfleysuhópnum. Meðferð með lumacaftori/ivacaftori minnkaði verulega hættuna á versnunum sem þörfnuðust sjúkrahúsinnlagnar, eða um 61% samanborið við lyfleysu (tíðnihlutfall=0,39; p<0,0001; tíðni tilvika á 48 vikum var 0,17 fyrir lumacaftor/ivacaftor og 0,45 fyrir lyfleysu) og fækkaði versnunum sem þörfnuðust sýklalyfjagjafar í bláæð um 56% (tíðnihlutfall=0,44; p<0,0001; tíðni tilvika á 48 vikum var 0,25 fyrir lumacaftor/ivacaftor og 0,58 fyrir lyfleysu). Þessar niðurstöður voru ekki tölfræðilega marktækar innan ramma stigskiptu prófanna sem gerð voru fyrir hvora rannsókn fyrir sig.

Framhaldsrannsókn á öryggi og verkun langtímameðferðar

Rannsókn 3 er 3. stigs, fjölsetra, framhaldsrannsókn á samhliða hópum sjúklinga með slímseigjusjúkdóm á sjúklingum úr rannsókn 1 og rannsókn 2. Af þeim 1108 sjúklingum sem fengu hvaða meðferð sem var í rannsókn 1 eða rannsókn 2, tóku 1029 (93%) þátt í rannsókninni og fengu virka meðferð í rannsókn 3. Þessi 96-vikna rannsókn er hönnuð til að meta öryggi og verkun langtímameðferðar með lumacaftori/ivacaftori og stendur enn yfir.

Ad hoc greining á verkun var gerð eftir að allir sjúklingar sem höfðu fengið lumacaftor/ivacaftor (400 mg af lumacaftori/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti) í rannsókn 1 eða rannsókn 2 höfðu lokið komu til læknis í 24. viku í rannsókn 3 (allt að 48 vikum á meðferð). Sú aukning á ppFEV1 sem sást hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lumacaftori/ivacaftori í rannsókn 1 eða rannsókn 2 hélst í rannsókn 3 (mynd 1). Í 24. viku í rannsókn 3 var heildaraukning á ppFEV1 2,6 prósentustig og

hlutfallsleg aukning frá upphafsgildi í rannsókn 1 eða rannsókn 2 var 4,7%. Hjá sjúklingum sem fengu lumacaftor/ivacaftor í 24 vikur í rannsókn 1 eða rannsókn 2 urðu áfram framfarir m.t.t. líkamsþyngdarstuðuls eftir 24 vikur til viðbótar. Heildarbreyting á líkamsþyngdarstuðli frá

upphafsgildi í rannsókn 1 eða rannsókn 2 í 24. viku rannsóknar 3 var að meðaltali 0,56 kg/m2 (p<0,0001).

Auk þess var umfang framfara m.t.t. ppFEV1 hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu í 24 vikur í rannsókn 1 eða rannsókn 2 á 15. degi meðferðar með lumacaftori/ivacaftori (400 mg af lumacaftori/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti) í rannsókn 3 (mynd 1), heildarbreyting frá upphafsgildi í rannsókn 3 3,0 prósentustig og hlutfallsleg breyting 4,8%, svipað og þeirra framfara sem sáust hjá hópunum sem fengu virka meðferð með ivacaftori í rannsókn 1 og rannsókn 2. Heildarbreyting á líkamsþyngdarstuðli frá upphafsgildi í rannsókn 1 eða rannsókn 2 í 24. viku í

rannsókn 3 hjá sjúklingum sem upphaflega fengu meðferð með lyfleysu sem síðan var fylgt eftir með lumacaftori/ivacaftori (400 mg af lumacaftori/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti) var að meðaltali 0,34 kg/m2 (p<0,0001).

Mynd 1. Heildarbreyting frá upphafsgildi á áætluðu FEV1 í prósentum (ppFEV1) við hverja komu til læknis, í rannsókn 3

,

minnstuMeðaltölkvaðrata

(95%CI)

Heildarbreytingfrá ppFEV

1

 

 

Gr.- D Vika Vika

Vika

Vika

Framl.

Framl.

Framl.

Framl.

gildi 15 4

D15

Vika 8

Vika 16

Vika 24

Koma til læknis

Lyfleysa

LUM 400 mg á 12 klst. fresti/IVA 250 mg á 12 klst. fresti

Lyfleysa/LUM 400 mg á 12 klst fresti/IVA 250 mg á 12 klst. fresti

Langtímagögn sýna einnig að þegar meðferð með lumacaftori/ivacaftori (400 mg af lumacaftori/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti) er hafin fyrr dregur það úr tíðni versnana á lungnastarfsemi. Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lumacaftori/ivacaftori í allt að 48 vikur er tíðni versnana á lungnastarfsemi (0,64; 95% CI: 0,55; 0,76) lægri en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu í 24 vikur í rannsókn 1 eða rannsókn 2 sem fylgt var eftir í allt að 24 vikur með lumacaftori/ivacaftori í rannsókn 3 (0,96; 95% CI: 0,79; 1,17).

Rannsókn hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem eru arfblendnir m.t.t. F508del stökkbreytingarinnar á CFTR geninu

Rannsókn 4 var 2. stigs fjölsetra, tvíblind, slembiröðuð samanburðarrannsókn með lyfleysu sem gerð var hjá 125 sjúklingum með slímseigjusjúkdóm, 18 ára og eldri sem höfðu haft ppFEV1 40 - 90, að báðum gildum meðtöldum, og hafa F508del stökkbreytinguna á einni samsætu auk annarrar samsætu með stökkbreytingu sem áætlað er að leiði til skorts á CFTR myndun eða myndunar CFTR sem sýnir ekki svörun við ivacaftori in vitro.

Sjúklingar fengu annaðhvort lumacaftor/ivacaftor (n=62) eða lyfleysu (n=63) til viðbótar við sína ávísuðu meðferð við slímseigjusjúkdómi. Aðalendapunkturinn var bati á lungnastarfsemi samkvæmt heildarbreytingu á ppFEV1 að meðaltali, frá grunngildi á 56. degi. Meðferð með lumacaftori/ivacaftori leiddi ekki til marktækrar aukningar á ppFEV1 samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem voru arfblendnir m.t.t. F508del stökkbreytingarinnar á CFTR geninu (meðferðarmunur 0,60 [p=0,5978]) og hvorki mikilvægra framfara m.t.t. líkamsþyngdarstuðuls né líkamsþyngdar (sjá kafla 4.4).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Orkambi hjá einum eða fleiri undirhópum barna við slímseigjusjúkdómi. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.

5.2Lyfjahvörf

Útsetning (AUC) fyrir lumacaftori er um það bil 2-falt hærri hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum en hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm. Útsetning fyrir ivacaftori er svipuð hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm. Eftir inntöku tvisvar á sólarhring nær plasmaþéttni lumacaftors og ivacaftors hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum yfirleitt jafnvægi eftir 7 daga af meðferð og er uppsöfnunarhlutfall fyrir lumacaftor um það bil 1,9. Útsetning fyrir ivacaftori við jafnvægi er minni en á 1. degi vegna CYP3A-örvunar lumacaftors (sjá kafla 4.5).

Eftir inntöku 400 mg af lumacaftori á 12 klst. fresti/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti með mat voru meðalgildi (±staðalfrávik) fyrir AUC0-12h og Cmax við jafnvægi 198 (64,8) g∙klst./ml og 25,0

(7,96) g/ml fyrir lumacaftor, talið upp í sömu röð, og 3,66 (2,25) g∙klst./ml og 0,602 (0,304) g/ml fyrir ivacaftor, talið upp í sömu röð. Eftir inntöku 150 mg af ivacaftori einu sér á 12 klst. fresti með

mat, voru meðalgildi (±staðalfrávik) fyrir AUC0-12h og Cmax við jafnvægi 9,08 (3,20) g∙klst./ml og 1,12 (0,319) g/ml, talið upp í sömu röð.

Frásog

Eftir endurtekna skammta til inntöku af lumacaftori, jókst útsetning fyrir lumacaftori almennt í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 50 mg til 1000 mg á 24 klst. fresti. Útsetning fyrir lumacaftori jókst um það bil 2,0-falt þegar það var gefið með mat sem inniheldur fitu samanborið við á fastandi maga. Miðgildi (á bilinu) tmax fyrir lumacaftor er um það bil 4,0 klst. (2,0; 9,0) þegar það er tekið inn með mat.

Eftir endurtekna skammta til inntöku af ivacaftori samhliða lumacaftori, jókst útsetning fyrir ivacaftori almennt með skömmtum frá 150 mg á 12 klst. fresti til 250 mg á 12 klst. fresti. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum jókst útsetning fyrir ivacaftori þegar það var gefið samhliða lumacaftori 3-falt þegar það var gefið með mat sem inniheldur fitu. Því skal gefa lumacaftor/ivacaftor með mat sem inniheldur fitu. Miðgildi (á bilinu) tmax fyrir ivacaftor er um það bil 4,0 klst. (2,0; 6,0) þegar það er tekið inn með mat.

Dreifing

Um það bil 99% lumacaftors er bundið plasmapróteinum, aðallega albúmíni. Eftir að sjúklingar með slímseigjusjúkdóm tóku inn 400 mg á 12 klst. fresti með mat var dæmigert dreifingarrúmmál í miðhólfi áætlað 23,5 l (48,7%) og í ytra hólfi 33,3 l (30,5%).

Um það bil 99% ivacaftors er bundið plasmapróteinum, aðallega alfa 1-sýruglýkópróteini og albúmíni. Eftir inntöku 250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti í samsettri meðferð með lumacaftori, var dæmigert dreifingarrúmmál í miðhólfi áætlað 95,0 l (53,9%) og í ytra hólfi 201 l (26,6%).

In vitro rannsóknir sýna að lumacaftor er hvarfefni fyrir BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Umbrot

Umbrot lumacaftors eru ekki mikil hjá mönnum og útskilst meirihluti lumacaftors óbreytt í hægðum. In vitro og in vivo niðurstöður sýna að lumacaftor umbrotnar aðallega með oxun og glúkúróníðtengingu.

Umbrot ivacaftors eru mikil hjá mönnum. In vitro og in vivo gögn sýna að ivacaftor umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A. M1 og M6 eru tvö aðalumbrotsefni ivacaftors hjá mönnum. M1 hefur um það bil ein sjötta af virkni ivacaftors og er álitið lyfjafræðilega virkt. M6 hefur minna en einn fimmta af virkni ivacaftors og er ekki álitið lyfjafræðilega virkt.

Brotthvarf

Eftir inntöku lumacaftors útskilst meirihluti þess (51%) sem óbreytt lumacaftor í hægðum. Útskilnaður lumacaftors í þvagi sem óbreytts lyfs er hverfandi. Lokahelmingunartími er um það bil

26 klukkustundir. Einkennandi úthreinsun lumacaftors CL/F (CV), var áætluð 2,38 l/klst. (29,4%) hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm.

Eftir inntöku ivacaftor eins sér, verður brotthvarf meirihluta ivacaftors (87,8%) með hægðum eftir umbrot. Útskilnaður ivacaftors í þvagi sem óbreytts lyfs er hverfandi. Hjá heilbrigðum einstaklingum er helmingunartími ivacaftors, þegar það er gefið ásamt lumacaftori, um það bil 9 klukkustundir. Einkennandi úthreinsun ivacaftors CL/F (CV) þegar það er gefið ásamt lumacaftori var áætluð

25,1 l/klst. (40,5%) hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm.

Skert lifrarstarfsemi

Eftir endurtekna skammta af lumacaftori/ivacaftori í 10 daga var útsetning meiri (AUC0-12hr um u.þ.b. 50% og Cmax um u.þ.b. 30%) hjá einstaklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B, gildi 7 til 9) samanborið við heilbrigða einstaklinga sem voru paraðir m.t.t. lýðfræðilegra þátta. Því skal minnka skammtinn af Orkambi í tvær töflur að morgni og eina töflu að kvöldi (heildarskammtur á sólarhring 600 mg af lumacaftori/375 mg af ivacaftori) hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B). Áhrif vægt skertrar lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A, gildi 5 til 6) á lyfjahvörf lumacaftors í samsettri meðferð með ivacaftori hafa ekki verið rannsökuð, en búist er við að aukningin á útsetningu sé minni en 50%. Því er engin aðlögun skammta nauðsynleg hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi.

Rannsóknir hafa ekki verið gerðar hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C, gildi 10 til 15), en búist er við að útsetning verði meiri en hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi. Því skal nota lumacaftor/ivacaftor með varúð og að hámarki eina töflu að morgni og eina töflu að kvöldi (heildarskammtur á sólarhring 400 mg af lumacaftori/250 mg af ivacaftori), eða minna, hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi eftir mat á áhættu og ávinningi meðferðar (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.8).

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvarfafræðilegar rannsóknir á lumacaftori/ivacaftori hafa ekki verið gerðar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Í rannsókn á lyfjahvörfum lumacaftors einu sér hjá mönnum, var brotthvarf lumacaftors og umbrotsefna þess í þvagi í lágmarki (aðeins 8,6% heildargeislavirkni skilaði sér í þvagi og voru 0,18% óbreytt lyf). Í rannsókn á lyfjahvörfum ivacaftors einu sér hjá mönnum, var brotthvarf ivacaftors og umbrotsefna þess í þvagi í lágmarki (aðeins 6,6% heildargeislavirkni skilaði sér í þvagi). Lyfjahvarfagreining hjá hópum á úthreinsun samanborið við kreatínínúthreinsun sýnir enga ákveðna tilhneigingu hjá einstaklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi. Því er engin breyting á skömmtum lumacaftors/ivacaftors ráðlögð þegar um vægt eða miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi er að ræða. Hins vegar skal gæta varúðar þegar lumacaftor/ivacaftor er gefið sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun minni en eða jöfn 30 ml/mín.) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi.

Aldraðir

Ekki hefur verið lagt mat á öryggi og verkun lumacaftors/ivacaftors hjá sjúklingum 65 ára og eldri.

Kyn

Áhrif kyns á lyfjahvörf lumacaftors voru metin í greiningu á lyfjahvörfum hjá hópum samkvæmt gögnum úr klínískum rannsóknum á samsettri meðferð með lumacaftori og ivacaftori. Niðurstöðurnar sýna engan klínískt mikilvægan mun á lyfjahvarfabreytum lumacaftors eða ivacaftors milli karla og kvenna. Engin aðlögun skammta af Orkambi er nauðsynleg á grundvelli kyns.

5.3Forklínískar upplýsingar

Lumacaftor

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska. Sértækar rannsóknir til að meta ljóseiturhrif lumacaftors voru ekki gerðar, hins vegar bendir mat á fyrirliggjandi forklínískum og klínískum gögnum ekki til neinnar tilhneigingar til ljóseiturhrifa.

Ivacaftor

Í rannsóknum á endurteknum skömmtum komu áhrif einungis fram við skömmtun sem talin er vera það langt yfir hámarksskömmtun af ivacaftori fyrir menn (>25-, >45- og >35-föld útsetning hjá músum, rottum og hundum, talið upp í sömu röð), þegar það er gefið sem Orkambi, að litlu skipti fyrir klíníska notkun. Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum.

Lyfjafræðilegt öryggi

Ivacaftor hafði þéttniháð hamlandi áhrif á endastrauma (e. tail currents) hERG gens hjá mönnum

(e. human ether-à-go-go related gene) með IC15 sem var 5,5 µM, samanborið við Cmax (1,5 µM) fyrir ivacaftor eftir meðferðarskammt af lumacaftori/ivacaftori. Hins vegar kom ekki fram nein

ivacaftor-örvuð lenging á QT-bili í fjarmælingarrannsókn (e. telemetry study) á hundum við staka skammta sem voru allt að 60 mg/kg, eða við mælingar á hjartalínuriti í rannsóknum á endurteknum skömmtum sem gefnir voru í allt að 1 ár í skammtinum 60 mg/kg/sólarhring hjá hundum (Cmax eftir 365 daga = 36,2 til 47,6 μM). Ivacaftor olli skammtaháðri en skammvinnri hækkun á blóðþrýstingsgildum hjá hundum eftir staka skammta til inntöku sem voru allt að 60 mg/kg. Engar mikilvægar breytingar á QTc-bili eða blóðþrýstingi komu fram í ítarlegri klínískri QT rannsókn sem gerð var til að meta annaðhvort 600 mg af lumacaftori einu sinni á sólarhring/250 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti eða 1000 mg af lumacaftori einu sinni á sólarhring/450 mg af ivacaftori á 12 klst. fresti, sem sýnir að þessar forklínísku niðurstöður hafa ekki klíníska þýðingu.

Meðganga og frjósemi

Ivacaftor olli ekki vansköpunum þegar það var gefið þunguðum rottum og kanínum til inntöku meðan á líffæramyndun hjá fóstrum stóð í skömmtum sem gáfu um það bil 10-falda útsetningu (útsetning fyrir ivacaftori og umbrotsefnum) og 46-falda útsetningu fyrir ivacaftori hjá mönnum af meðferðarskammti af lumacaftori/ivacaftori, talið upp í sömu röð. Þegar rottum voru gefnir skammtar sem höfðu eiturverkanir á móður olli ivacaftor minnkaðri fósturþyngd, aukinni tíðni afbrigðilegra hálsrifja, ófullkominni myndun rifja, hlykkjóttum rifjum og óeðlilegum bringubeinum, þ.m.t. samruna. Mikilvægi þessara niðurstaðna fyrir menn er ekki þekkt.

Ivacaftor hafði áhrif til lækkunar á mæligildum fyrir frjósemi og æxlunargetu hjá karlkyns og kvenkyns rottum í skömmtum sem voru 200 mg/kg/sólarhring (sem gaf útsetningu sem var um það bil 11 og 14-föld sú útsetning sem fæst af ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn af ivacaftorhlutanum í Orkambi, samkvæmt samanlögðum AUC-gildum fyrir ivacaftor og umbrotsefni þess framreiknuðum frá útsetningu á 90. degi af 150 mg/kg/sólarhring í 6-mánaða rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá þessari tegund) þegar kvenkyns rottur fengu lyfið fyrir meðgöngu og snemma á meðgöngu. Engin áhrif á mæligildi fyrir æxlunargetu hjá karlkyns og kvenkyns rottum komu fram af ≤100 mg/kg/sólarhring (sem gefur útsetningu sem er um það bil 8-föld sú útsetning sem fæst af ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn af ivacaftorhlutanum í Orkambi, samkvæmt samanlögðum AUC-gildum fyrir ivacaftor og umbrotsefni þess framreiknuðum frá útsetningu á 90. degi af

100 mg/kg/sólarhring í 6-mánaða rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá þessari tegund).

Þroski fyrir og eftir fæðingu

Ivacaftor olli ekki þroskafrávikum hjá afkvæmum ungafullra rotta sem fengu skammta til inntöku sem voru 100 mg/kg/sólarhring, frá upphafi þungunar fram yfir fæðingu og mjólkurgjöf. Stærri skammtar en 100 mg/kg/sólarhring ollu 92% minnkun á lifun og 98% lækkun á mæligildum fyrir mjólkurgjöf, sem og minni líkamsþyngd afkvæma.

Ung dýr

Ský á augasteini kom fram hjá ungum rottum sem fengu skammt af ivacaftori sem var 0,32-faldur ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn samkvæmt altækri útsetningu fyrir ivacaftori og umbrotsefnum þess þegar það er gefið ásamt lumacaftori eins og í Orkambi. Ský á augasteini kom ekki fram hjá fóstrum kvenkyns rottna sem fengu meðferð meðan á líffæramyndun fóstra stóð, hjá rottuungum sem voru útsettir fyrir lyfinu að ákveðnu marki gegnum mjólk áður en þeir hættu á spena eða í rannsóknum á eiturverkunum ivacaftors eftir endurtekna skammta. Hugsanlegt mikilvægi þessara niðurstaðna fyrir menn er ekki þekkt.

Lumacaftor og ivacaftor

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta, þar sem lumacaftor og ivacaftor voru gefin samtímis, bentu ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn hvað varðar tilhneigingu til samanlagðra og/eða samverkandi áhrifa.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi Natríumkroskarmellósi

Hýprómellósaasetat súkkínat Póvídón K30 Natríumlárýlsúlfat Magnesíumsterat

Filmuhúð

Pólývínýlalkóhól

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 3350

Talkúm

Karmín (E120)

Skærblátt FCF (E133)

Indígótín (E132)

Prentblek

Gljálakk

Svart járnoxíð (E172)

Própýlenglýkól

Ammóníumhýdroxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Þynnupakkning úr PCTFE (pólýklórtríflúoretýleni)/PVC (pólývínýlklóríði) lokað með álþynnu með pappír á.

Orkambi er fáanlegt í eftirfarandi pakkningastærðum:

Pakkningastærð með 112 töflum (4 pakkningar með 28 töflum í hverri).

Pakkningastærð með 56 töflum (2 pakkningar með 28 töflum í hvorri).

Pakkningastærð með 28 töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London

W2 6BD

Bretland

Sími: +44 (0) 1923 437672

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1059/001

EU/1/15/1059/002

EU/1/15/1059/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. nóvember 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf