Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsOrphacol
ATC-kóðiA05AA03
Efnicholic acid
FramleiðandiLaboratoires CTRS

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Orphacol 50 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur 50 mg af kólínsýru.

Hjálparefni með þekkta verkun: Laktósi (145,79 mg í hylki).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Ílangt, ógagnsætt, blátt og hvítt hylki.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Orphacol er ætlað til meðhöndlunar á meðfæddum galla í gallsýrumyndun vegna

3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskorts eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskorts hjá ungbörnum, börnum og unglingum á aldrinum 1 mánaða til 18 ára og hjá fullorðnum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðhöndlun skal vera undir eftirliti reynds sérfræðings í meltingarsjúkdómum/lifrarsjúkdómum, eða sérhæfðs sérfræðings á sviði meltingarsjúkdóma/lifrarsjúkdóma barna, ef sjúklingurinn er barn.

Ef sjúklingurinn heldur áfram að svara ekki einlyfjameðferð með kólínsýru og annars konar meðferð skal íhuga annars konar meðferð (sjá kafla 4.4). Sjúklingar eiga að vera undir eftirliti þannig: á 3 mánaða fresti fyrsta árið, 6 mánaða fresti næstu þrjú ár á eftir og árlega þar á eftir (sjá hér á eftir).

Skammtar

Skammta þarf að aðlaga fyrir hvern og einn sjúkling á sérhæfðri sjúkradeild í samræmi við litskiljugreiningu á gallsýru í blóði og /eða þvagi.

3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskortur

Daglegur skammtur er á bilinu 5 til 15 mg/kg fyrir ungbörn, börn, unglinga og fullorðna. Í öllum aldurshópum er lágmarksskammturinn 50 mg og er skammturinn stilltur í 50 mg skrefum. Hjá fullorðnum á daglegur skammtur ekki að fara yfir 500 mg.

4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskortur

Daglegur skammtur er á bilinu 5 til 15 mg/kg fyrir ungbörn, börn, unglinga og fullorðna. Í öllum aldurshópum er lágmarksskammturinn 50 mg og er skammturinn stilltur í 50 mg skrefum. Hjá fullorðnum á daglegur skammtur ekki að fara yfir 500 mg.

Dagsskammtinum má deila í fleiri skammta ef hann samanstendur af fleiri en einu hylki til að líkja eftir stöðugri kólínsýruframleiðslu í líkamanum og til að fækka hylkjum í hverjum skammti.

Við upphaf meðhöndlunar og aðlögun skammtastærðar skal gaumgæfilega fylgst með gallsýrumagni í sermi og/eða í þvagi (að minnsta kosti á þriggja mánaða fresti fyrsta árið sem meðhöndlun fer fram, á sex mánaða fresti annað árið) með viðeigandi greiningartækni. Greina þarf þéttni afbrigðilegra gallsýruniðurbrotsefna sem myndast vegna 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskorts

(3β, 7α-dihýdroxý og 3β, 7α, 12α-trihýdroxý-5-kólenóínsýrur) eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskorts (3-oxo-7α-hýdroxý- og 3-oxo-7α, 12α-trihýdroxý-4-kólenóínsýrur). Við hverja rannsókn skal athuga hvort þörf sé á að breyta skammtastærð. Velja skal minnsta kólínsýruskammtinn sem dregur úr gallsýruumbrotsefnum eins nálægt núlli og hægt er.

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem áður hafa verið meðhöndlaðir með öðrum formum gallsýru eða öðrum kólínsýrum á sama hátt við upphaf meðhöndlunar með Orphacol. Aðlaga skal skammtastærð samkvæmt ofangreindu.

Fylgjast þarf einnig með lifrarstarsemi, jafnvel oftar en gallsýrustigi í sermi og/eða þvagi. Samtímis hækkun á gamma-glútamýltransferasa (GGT), alanín-amínótransferasa (ALT) og/eða gallsýrustigi í sermi yfir eðlileg mörk getur verið einkenni ofskammts. Tímabundin hækkun á transamínösum við upphaf meðhöndlunar með kólínsýru hefur verið rannsökuð og gefur ekki til kynna þörf á að minnka skammt ef GGT hefur ekki hækkað og ef gallsýrumagn í sermi lækkar eða er innan eðlilegra marka.

Eftir upphaf meðhöndlunar skal kanna gallsýrumagn í sermi og/eða þvagi (með viðeigandi greiningartækni) og lifrarstarfsemi að minnsta kosti einu sinni á ári og endurskoða skal skammt til samræmis. Framkvæma skal frekari eða tíðari rannsóknir til að fylgjast með meðhöndlun hjá sjúklingi á hraðvaxtastigi, ef hann á sama tíma er með undirliggjandi sjúkdóm eða á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

Hjá öðrum hópum

Aldraðir (≥65 ára)

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá öldruðum sjúklingum. Aðlaga skal kólínsýru skammt að hverjum og einum sjúklingi.

Nýrnabilun

Engin gögn liggja fyrir vegna sjúklinga með nýrnabilun. Aðlaga skal kólínsýru skammt að hverjum og einum sjúklingi.

Minnkuð lifrarstarfsemi

Takmörkuð gögn liggja fyrir vegna sjúklinga með væga til alvarlega skerta lifrarstarfsemi í tengslum við 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasahemli eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasahemli. Við greiningu er eðlilegt að hjá sjúklingnum greinist minnkuð lifrarstarfsemi, sem lagast við kólínsýrumeðferðina. Aðlaga skal kólínsýru skammt að hverjum og einum sjúklingi.

Engar upplýsingar liggja fyrir vegna sjúklinga með minnkaða lifrarstarfsemi vegna annarra orsaka en 3β-Hýdroxý-Δ5-C27-stera-oxídóreduktasaskorts eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskorts og ekki er hægt að gefa neinar ráðleggingar um skammta. Fylgjast skal náið með sjúklingum með minnkaða lifrarstarfsemi.

Ættgeng þríglyseríðhækkun í blóði

Upptaka kólínsýru í þörmum getur verið takmörkuð hjá sjúklingum sem nýlega hafa verið greindir með eða hafa fjölskyldusögu um þríglyseríðhækkun í blóði. Aðlaga þarf kólínsýru skammt fyrir sjúklinga með ættgenga þríglyseríðhækkun í blóði samkvæmt leiðbeiningum hér að framan en það gæti þurft að gefa sjúklingnum hærri skammt en 500 mg daglegan hámarksskammt, sem í slíkum tilfellum er öruggur.

Börn

Kólínsýrumeðferð hefur verið notuð hjá ungbörnum frá eins mánaða aldri, hjá börnum og unglingum. Ráðlagðar skammtastærðir endurspegla notkun í þessum aldurshópi. Daglegur skammtur hjá ungbörnum frá 1 mánaða til 2 ára aldurs, börnum og unglingum er allt frá 5 til 15 mg/kg og skal aðlagaður í hverju tilviki fyrir sig.

Lyfjagjöf

Orphacol-hylki skal taka inn með mat á sama tíma á hverjum degi, að morgni og/eða á kvöldin. Lyfjagjöf með mat getur aukið aðgengi kólínsýru og þolanleika. Reglulegir og fastir lyfjagjafartímar auka fylgni sjúklingsins eða umönnunaraðilans. Gleypa þarf hylki heil með vatni, án þess að tyggja þau.

Fyrir ungbörn og börn sem eiga erfitt með að gleypa hylki er hægt að opna hylkin og bæta innihaldinu út í ungbarnablöndu eða ávaxtasafa. Sjá nánari upplýsingar í kafla 6.6.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir kólínsýru eða einhverju hjálparefnanna.

Samhliða notkun á fenóbarbítali með kólínsýru (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Stöðva skal meðhöndlum með kólínsýru ef afbrigðileg lifrarstarfsemi, sem mæld er í próþrombíntíma, lagast ekki innan 3 mánaða frá upphafi kólínsýrumeðhöndlunar. Fylgjast skal með samhliða lækkun á heildarþéttni gallsýru í þvagi. Stöðva skal meðhöndlun fyrr ef hjá sjúklingnum greinast skýr einkenni um alvarlega lifrarbilun.

Ættgeng þríglyseríðhækkun í blóði

Upptaka kólínsýru í þörmum getur verið takmörkuð hjá sjúklingum sem nýlega hafa verið greindir með eða hafa fjölskyldusögu um þríglyseríðhækkun í blóði. Aðlaga þarf kólínsýru skammt fyrir sjúklinga með ættgeng þríglyseríðhækkun í blóði samkvæmt leiðbeiningum en það gæti þurft að gefa sjúklingnum nokkuð stærri skammt en ráðlagðan 500 mg daglegan skammt.

Hjálparefni

Orphacol hylki innihalda laktósa. Sjúklingar með galaktasaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glukósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Fenóbarbítal kemur í veg fyrir virkni kólínsýru. Sjúklingar með 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera- oxídóredúktasaskort eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskort eiga ekki að nota fenóbarbítal samhliða notkun á kólínsýru (sjá kafla 4.3). Nota skal önnur meðferðarúrræði.

Ciclosporin breytir lyfjahvörfum kólínsýru með því að hindra upptöku og framleiðslu á gallsýru í lifrinni, ásamt því að breyta lyfhrifum með hömlun á kólesteróli 7α-hýdróxýlasa. Forðast skal samtímis notkun. Ef inntaka á ciclosporin er talin nauðsynleg skal fylgjast náið með magni gallsýru í blóði og þvagi og aðlaga skal skammtastærð kólínsýru til samræmis.

Gallsýrutengiefni (kólestíramín, kólesevelam) og viss magasýrulyf (t.d. álhýdroxíð) binda gallsýrur og eyða þeim upp. Inntaka á þessum lyfjum dregur úr virkni kólínsýru. Aðskilja þarf lyfjagjöf á gallsýrutengiefnum og magasýrulyfjum frá lyfjagjöf á kólínsýru þannig að 5 klukkustundir líði á milli, óháð hvaða lyf er gefið fyrst.

Áhrif matar á aðgengi kólínsýru hafa ekki verið rannsökuð. Það er fræðilega mögulegt að lyfjagjöf með mat geti aukið aðgengi kólínsýru og þolanleika.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Ekki er þörf á sérstökum getnaðarvörnum fyrir konur á barneignaraldri eða maka þeirra sem fá meðhöndlun með kólínsýru. Konur á barneignaraldri eiga að framkvæma þungunarpróf um leið og grunur um þungun vaknar.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar (minna en 20 þunganir) liggja fyrir um notkun kólínsýru á meðgöngu. Í öllum þessum tilfellum komu ekki fram neinar aukaverkanir við kólínsýru og fæddust eðlileg og heilbrigð börn. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3).

Mikilvægt er að ófrískar konur haldi meðferðinni áfram á meðgöngunni. Sem varúðarráðstöfun skal fylgjast náið með ófrískum konum og ófæddum börnum þeirra.

Brjóstagjöf

Kólínsýra og umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk, en við meðhöndlun með venjulegum skammti af Orphacol, er ekki vitað til um nein áhrif á nýbura/ungbörn við brjóstagjöf. Konur sem hafa barn á brjósti mega nota Orphacol.

Frjósemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um áhrif kólínsýru á frjósemi. Ekki er vitað til um nein áhrif meðhöndlunar með lyfinu á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Kólínsýra hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Eftirfarandi tafla inniheldur lista yfir þær aukaverkanir sem fram hafa komið við meðferð með kólínsýru. Tíðni aukaverkana er ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Meltingarfæri

Niðurgangur

Lifur og gall

Hækkuð gildi transamínasa

 

Gallsteinar

Húð og undirhúð

Kláði

Kláði og niðurgangur hafa komð fram við meðferð með Orphacol. Einkenni minnkuðu þegar dregið var úr lyfjaskammti og eru líklega tilkomin vegna ofskömmtunar. Kanna skal hjá sjúklingum sem fá kláða og/eða viðvarandi niðurgang hvort mögulega sé um að ræða ofskömmtun með því að kanna gallsýrustig í sermi og/eða þvagi (sjá kafla 4.9).

Gallsteinatilfelli hafa komið upp eftir langtímameðhöndlun.

Börn

Fyrirliggjandi öryggisupplýsingar eru einkum til komnar út frá börnum. Fyrirliggjandi upplýsingar eru ekki nægar til að greina mun á öryggi kólínsýru milli aldurshópa barna eða á milli barna og fullorðna.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Tilvik um einkenni vegna ofskömmtunar, þ.m.t. ofskömmtun af slysni hafa sést. Klínísk einkenni takmörkuðust við kláða og niðurgang. Rannsóknarniðurstöður sýndu hækkun á gamma- glútamýltransferasa (GGT), transamínösum og gallsýruþéttni í sermi. Klínísk einkenni gengu til baka þegar lyfjaskammtur var minnkaður og niðurstöður rannsókna færast í eðlilegt horf.

Ef upp koma tifelli um ofskömmtun af slysni skal meðferð haldið áfram á grundvelli ráðlagðs skammts eftir að klínísk einkenni eða líffræðileg afbrigði eru horfin.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Galllyf og lifrarlyf, gallsýrulyf, ATC flokkur: A05AA03

Kólínsýra er höfuðgallsýran í mannslíkamanum. Hjá sjúklingum með meðfæddan 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskort og 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskort, er tillífun

höfuðgallsýru takmörkuð eða engin. Báðir þessir meðfæddu sjúkdómar eru sérstaklega sjaldgæfir þar sem tíðni þeirra í Evrópu er 3 til 5 sjúklingar með 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskort á hverja 10 millj. íbúa, og u.þ.b. tíu sinnum lægri tíðni á 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskorti. Ef ekkert er aðhafst verður óeðlileg gallsýrumyndun og eiturverkandi gallsýruumbrotsefni verða ríkjandi í lifur, blóði og þvagi. Grundvöllur meðhöndlunar er endurnýjun á gallsýrum sem virkja gallseytingu og koma í veg fyrir myndun eitraðra umbrotsefna, hömlun framleiðslu eitraðra gallsýruumbrotsefna með neikvæðum áhrifum á kólesteról 7α-hýdroxýlasa, sem er hraðatakmarkandi ensímið í gallsýrusamsetningunni og bæta næringarástand sjúklingsins með því að leiðrétta vanfrásog í þörmum á fitu og fituleysanlegum vítamínum.

Greint hefur verið frá klínískri reynslu út frá litlum hópi sjúklinga og á grundvelli einstaka tilfella. Heildarfjöldi sjúklinga er lítill þar sem tilfelli eru mjög sjaldgæf. Þar sem fjöldi tilfella var mjög takmarkaður var ekki hægt að framkvæma klínískar samanburðarrannsóknir. Alls hefur verið greint frá niðurstöðum frá 60 sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með kólínsýru vegna 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera- oxídóredúktasaskorts. Nákvæmar upplýsingar sem safnað var yfir lengri tíma um einlyfjameðferð með kólínsýru liggja fyrir vegna 14 sjúklinga sem fylgst var með í allt að 12,9 ár. Greint er frá niðurstöðum kólínsýrumeðferðar hjá sjö sjúklingum með 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskort í allt að 14 ár. Nákvæm gögn sem ná yfir meðallangan til langs tíma liggja fyrir vegna 5 sjúklinga, þar af var 1 meðhöndlaður með kólínsýru sem einlyfjameðferð. Niðurstöður sýna að kólínsýru til inntöku um munn: seinkar eða kemur í veg fyrir lifrarígræðslu, skilar eðlilegum rannsóknarniðurstöðum, lagar vefjafræðilegan skaða á lifrinni og bætir til muna öll einkenni sjúklingsins. Massagreining á þvagi á meðan kólínsýrumeðferð stendur sýnir

magn kólínsýru og greinilega minnkun hennar, eða jafnvel algjört brotthvarf eitraðra gallsýruumbrotsefna. Þetta endurspeglar endurnýjun á fljótvirkri afturverkun gallsýruefnasamsetningar og efnaskiptajafnvægi. Þar að auki var magn kólínsýru í blóði eðlilegt og magn fituleysanlegra vítamína komst í eðlilegt horf.

Börn

Upplýsingar um klíníska reynslu sem greint er frá koma frá sjúklingum með meðfæddan 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskort eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskort, þ.m.t. einkum ungbörn frá 1 mánaða aldri, börn og unglingar. Heildarfjöldi tilfella er þó mjög takmarkaður.

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi skv. ferli um „undantekningartilvik“.

Þetta þýðir að vegna þess hve sjaldgæfur sjúkdómurinn er og af siðfræðilegum ástæðum hefur ekki reynst mögulegt að afla allra tilskilinna upplýsinga um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu endurskoðar árlega allar nýjar upplýsingar sem hugsanlega koma fram og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2Lyfjahvörf

Upptaka kólínsýru, sem er mikilvægasta gallsýran, á sér stað í dausgörn. Eftirstandandi hluta er umbreytt með afoxun 7α-hýdroxý-flokksins í deoxykólínsýru (3α, 12α-díhýdroxý) með þarmagerlum. Deoxykólínsýra er aukagallsýra. Meira en 90 % af höfuð- og aukagallsýrum er endurupptekið í dausgörn með hjálp virkra flutningsefna og eru þær síðan endurfluttar í lifrina í gegnum portæð, afgangurinn er skilinn út í saur. Lítið hlutfall gallsýru skilst út í þvagi.

Ekki liggja fyrir neinar rannsóknir á lyfjahvörfum Orphacol.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska. Forklínískar rannsóknir hafa þó ekki verið framkvæmdar í sama mæli og fyrir lyfjafræðileg efni þar sem kólínsýra er lífeðlisfræðilegt efni í dýrum og mönnum.

Lyfjagjöf LD50 af kólínsýru í bláæð hjá músum er 350 mg/kg líkamsþyngdar. Lyfjagjöf með stungu-eða innrennslislyfi getur orsakað rauðkornarof og hjartastopp. Við inntöku um munn geta gallsýrur og sölt aðeins orsakað minniháttar eituráhrif. Inntaka um munn LD50 hjá músum er 1520 mg/kg. Rannsóknir á endurteknum skömmtum hafa oft sýnt að áhrif kólínsýru geta verið þyngdartap, niðurgangur og lifrarskaði með hækkun á transamínösum. Greint hefur verið frá tilfellum um aukna þyngd lifrar og gallsteina í rannsóknum á endurteknum skömmtum þar sem kólínsýra var gefin með kólesteróli.

Kólínsýra sýndi óverulega stökkbreytingu í röð prófana á eiturverkun in vitro. Rannsóknir á dýrum sýndu að kólínsýra leiddi ekki til vansköpunar eða eiturverkunar á fóstur.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis:

Laktósa mónóhýdrat

Vatnsfrí kísilkvoða

Magnesíumsterat.

Hylkisskel:

Gelatín,

Títandíoxíð (E171),

Litarefni blátt (E132).

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC-álþynna með 10 hylkjum.

Pakkningastærðir: 30, 60, 120.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Notkun hjá börnum.

Sjá einnig kafla 4.2. Fyrir ungbörn og börn sem eiga erfitt með að gleypa hylki er hægt að opna hylkið og blanda innihaldinu út í þurrmjólk eða ávaxtasafa fyrir ungbörn. Einnig er hægt að blanda út í annan mat, svo sem ávaxtamauk eða jógúrt, en ekki liggja fyrir upplýsingar um samrýmanleika eða bragðgæði.

Farga skal öllum lyfjaleifum eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Laboratoires CTRS 63, rue de l‘Est

92100 Boulogne-Billancourt Frakklandi

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12. september 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu: http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Orphacol 250 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur 250 mg af kólínsýru.

Hjálparefni með þekkta verkun: Laktósi (66,98 mg í hverju hylki).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Ílangt, ógagnsætt, grænt og hvítt hylki.

4.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Orphacol er ætlað til meðhöndlunar á meðfæddum göllum í gallsýrumyndun vegna

3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskorts eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskorts hjá ungbörnum, börnum og unglingum á aldrinum 1 mánaða til 18 ára og hjá fullorðnum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðhöndlun skal vera undir eftirliti reynds sérfræðings í meltingarsjúkdómum/lifrarsjúkdómum, eða sérhæfðs sérfræðings á sviði meltingarsjúkdómum/ lifrarsjúkdóma barna, ef sjúklingurinn er barn.

Ef sjúklingurinn heldur áfram að svara ekki einlyfjameðferð með kólínsýru og annars konar meðferð skal íhuga annars konar meðferð (sjá kafla 4.4). Sjúklingar eiga að vera undir eftirliti þannig: á 3 mánaða fresti fyrsta árið, 6 mánaða fresti næstu þrjú ár á eftir og árlega þar á eftir (sjá hér á eftir).

Skammtar

Skammta þarf að aðlaga fyrir hvern og einn sjúkling á sérhæfðri sjúkradeild í samræmi við litskiljugreiningu á gallsýru í blóði og/eða þvagi.

3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskortur

Daglegur skammtur er á bilinu 5 til 15 mg/kg fyrir ungbörn, börn, unglinga og fullorðna. Í öllum aldurshópum er lágmarksskammturinn 50 mg og er skammturinn stilltur í 50 mg skrefum. Hjá fullorðnum á daglegur skammtur ekki að fara yfir 500 mg.

4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskortur

Daglegur skammtur er á bilinu 5 til 15 mg/kg fyrir ungbörn, börn, unglinga og fullorðna. Í öllum aldurshópum er lágmarksskammturinn 50 mg og er skammturinn stilltur í 50 mg skrefum. Hjá fullorðnum á daglegur skammtur ekki að fara yfir 500 mg.

Dagsskammtinum má deila í fleiri skammta ef hann samanstendur af fleiri en einu hylki til að líkja eftir stöðugri kólínsýruframleiðslu í líkamanum og til að fækka hylkjum í hverjum skammti.

Við upphaf meðhöndlunar og aðlögun skammtastærðar skal gaumgæfilega fylgst með gallsýrumagni í sermi og/eða í þvagi (að minnsta kosti á þriggja mánaða fresti fyrsta árið sem meðhöndlun fer fram, á sex mánaða fresti annað árið) með viðeigandi greiningartækni. Greina þarf þéttni afbrigðilegra gallsýruniðurbrotsefna sem myndast vegna 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskorts

(3β, 7α-dihýdroxý- og 3β, 7α, 12α-trihýdroxý-5-kólenóínsýrur) eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskorts (3-oxó-7α-hýdroxý- og 3-oxó-7α, 12α-trihýdroxý-4-kólenóínsýrur). Við hverja rannsókn skal kanna hvort þörf sé á að breyta skammtastærð. Velja skal minnsta kólínsýruskammtinn sem dregur úr gallsýruumbrotsefnum eins nálægt núlli og hægt er.

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem áður hafa verið meðhöndlaðir með öðrum formum gallsýru eða öðrum kólínsýrum á sama hátt við upphaf meðhöndlunar með Orphacol. Aðlaga skal skammtastærð samkvæmt ofangreindu.

Fylgjast þarf einnig með lifrarstarsemi jafnvel oftar en gallsýrustigi í sermi og/eða þvagi. Samtímis hækkun á gamma-glútamýltransferasa (GGT), alanín-amínótransferasa (ALT) og/eða gallsýrustigi í sermi yfir eðlileg mörk gæti verið einkenni ofskammts. Tímabundin hækkun á transaminösum við upphaf meðhöndlunar með kólínsýru hefur verið rannsökuð og gefur ekki til kynna þörf á að minnka skammt ef GGT hefur ekki hækkað og ef gallsýrumagn í sermi lækkar eða er innan eðlilegra marka.

Eftir upphaf meðhöndlunar skal kanna gallsýrumagn í sermi og/eða þvagi (með viðeigandi greiningartækni) og lifrarstarfsemi að minnsta kosti einu sinni á ári og endurskoða skal skammt til samræmis. Framkvæma skal frekari eða tíðari rannsóknir til að fylgjast með meðhöndlun hjá sjúklingi á hraðvaxtastigi, ef hann á sama tíma er með undirliggjandi sjúkdóm eða á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

Hjá öðrum hópum

Aldraðir (≥65 ára)

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá öldruðum sjúklingum. Aðlaga skal kólínsýru skammt að hverjum og einum sjúklingi.

Nýrnabilun

Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með nýrnabilun. Aðlaga skal kólínsýru skammt að hverjum og einum sjúklingi.

Minnkuð lifrarstarfsemi

Takmörkuð gögn liggja fyrir vegna sjúklinga með væga til alvarlega skerta lifrarstarfsemi í tengslum við 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskort eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskort. Við greiningu er eðlilegt að hjá sjúklingnum greinist minnkuð lifrarstarfsemi, sem lagast við kólínsýrumeðferðina. Aðlaga skal kólínsýru skammt að hverjum og einum sjúklingi.

Engar upplýsingar liggja fyrir vegna sjúklinga með minnkaða lifrarstarfsemi vegna annarra orsaka en 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskort eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskort og ekki er hægt að gefa neinar ráðleggingar um skammta ákveðna skammta. Fylgjast skal náið með sjúklingum með minnkaða lifrarstarfsemi.

Ættgeng þríglyseríðhækkun í blóði

Upptaka kólínsýru í þörmum getur verið takmörkuð hjá sjúklingum sem nýlega hafa verið greindir með eða hafa fjölskyldusögu um þríglyseríðhækkun í blóði. Aðlaga þarf kólínsýru skammt fyrir sjúklinga með ættgenga þríglyseríðhækkun í blóði samkvæmt leiðbeiningum hér að framan en það gæti þurft að gefa sjúklingnum hærri skammt en 500 mg daglegan hámarksskammt, sem í slíkum tilfellum er öruggur.

Börn

Kólínsýrumeðferð hefur verið notuð hjá ungbörnum frá eins mánaða aldri og hjá börnum og unglingum. Ráðlagðar skammtastærðir endurspegla notkun í þessum aldurshópi. Daglegur skammtur hjá ungbörnum frá 1 mánaða til 2 ára aldurs, börnum og unglingum er allt frá 5 til 15 mg/kg og skal aðlagaður í hverju tilviki fyrir sig.

Lyfjagjöf

Orphacol-hylki skal taka inn með mat á sama tíma á hverjum degi, að morgni og/eða á kvöldin. Lyfjagjöf með mat gæti aukið aðgengi kólínsýru og aukið þolanleika. Reglulegir og fastir lyfjagjafartímar auka fylgni sjúklingsins eða umönnunaraðilans. Gleypa þarf hylki heil með vatni, án þess að tyggja þau.

Fyrir ungbörn og börn sem eiga erfitt með að gleyma hylki er hægt að opna hylkin og bæta innihaldinu útí ungbarnablöndu eða ávaxtasafa. Sjá nánari upplýsingar í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir kólínsýru eða einhverju hjálparefnanna.

Samhliða notkun á fenóbarbítali með kólínsýru (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Stöðva skal meðhöndlum með kólínsýru ef afbrigðileg lifrarstarfsemi, sem mæld er í próþrombíntíma, ekki lagast innan 3 mánaða frá upphafi kólínsýrumeðhöndlunar. Fylgjast skal með samhliða lækkun á heildarþéttni gallsýru í þvagi. Stöðva skal meðhöndlun fyrr ef hjá sjúklingnum greinast skýr einkenni um alvarlega lifrarbilun.

Ættgeng þríglyseríðhækkun í blóði

Upptaka kólínsýru í þörmum getur verið takmörkuð hjá sjúklingum sem nýlega hafa verið greindir með eða hafa fjölskyldusögu um þríglyseríðhækkun í blóði. Aðlaga þarf kolinsýru skammt fyrir sjúklinga með ættgengt þríglyseríðhækkun í blóði samkvæmt leiðbeiningum en það gæti þurft að gefa sjúklingnum nokkuð stærri skammt en ráðlagðan 500 mg daglegan skammt.

Hjálparefni

Orphacol hylki innihalda laktósa. Sjúklingar með galaktasaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glukósa- galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Fenóbarbítal kemur í veg fyrir virkni kólínsýru. Sjúklingar með 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera- oxídóredúktasaskort eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskort eiga ekki að nota fenóbarbítal samhliða notkun á kólínsýru (sjá kafla 4.3). Nota skal önnur meðferðarúrræði.

Ciclosporin breytir lyfjahvörfum kólínsýru með því að hindra upptöku og framleiðslu á gallsýru í lifrinni, ásamt því að breyta lyfhrifum með hömlun á kólesteról 7α-hýdroxýlasa. Forðast skal samtímis notkun. Ef inntaka á ciclosporin er talin nauðsynleg skal fylgjast náið með magni gallsýru í blóði og þvagi og aðlaga skal skammtastærð kólínsýru til samræmis.

Gallsýrutengiefni (kólestíramín, kólesevelam) og viss magasýrulyf (t.d. álhýdroxíð) binda gallsýrur og eyða þeim upp. Inntaka þessara lyfja getur dregið úr áhrifum kólínsýru. Aðskilja þarf lyfjagjöf á gallsýrutengiefnum og magasýrulyfjum frá lyfjagjöf á kólínsýru þannig að 5 klukkustundir líði á milli, óháð hvaða lyf er gefið fyrst.

Áhrif matar á aðgengi kólínsýru hafa ekki verið rannsökuð. Það er fræðilega mögulegt að lyfjagjöf með mat geti aukið aðgengi kólínsýru og þolanleika.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Ekki er þörf á sérstökum getnaðarvörnum fyrir konur á barneignaraldir eða maka þeirra sem fá meðhöndlun með kólínsýru. Konur á barneignaraldri eiga að framkvæma óléttupróf um leið og grunur um þungun vaknar.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar (minna en 20 þunganir) liggja fyrir um notkun kólínsýru á meðgöngu. Í þessum tilfellum komu ekki fram neinar aukaverkanirvið kólínsýru og fæddust eðlileg og heilbrigð börn. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3).

Mikilvægt er að ófrískar konur haldið áfram meðferðinni á meðgöngu. Sem varúðarráðstöfun skal fylgjast náið með ófrískum konum og ófæddum börnum þeirra.

Brjóstagjöf

Kólínsýra og umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk, en við meðhöndlun með venjulegum skammti af Orphacol, er ekki vitað til um nein áhrif á nýbura/ungbörn við brjóstagjöf. Konur sem hafa barn á brjósti mega nota Orphacol.

Frjósemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um áhrif kólínsýru á frjósemi. Ekki er vitað til um nein áhrif meðhöndlunar með lyfinu á frjósemi.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum á hæfni til aksturs og notkunar véla. Kólínsýra hefurengin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Eftirfarandi tafla inniheldur lista yfir aukaverkanir sem fram hafa komið við meðferð með kólínsýru. Tíðni aukaverkana er ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Meltingarfæri

Niðurgangur

Lifur og gall

Hækkuð gildi transamínasa

 

Gallsteinar

Húð og undirhúð

Kláði

Kláði og niðurgangur hafa komið fram við meðferð með Orphacol.Einkenni minnkuðu þegar dregið var úr lyfjaskammti og erulíklega tilkomin vegna ofskömmtunar. Kanna skal hjá sjúklingum sem fá kláða og/eða viðvarandi niðurgang hvort mögulega sé um að ræðaskofömmtun skammt með því að kanna gallsýrustig í sermi og/eða þvagi (sjá kafla 4.9).

Gallsteinatilfelli hafa komið upp eftir langtímameðhöndlun.

Börn

Fyrirliggjandi öryggisupplýsingar eru einkum til komnar út frá börnum. Fyrirliggjandi upplýsingar eru ekki nægar til að greina mun á öryggi kólínsýru milli aldurshópa barna eða á milli barna og fullorðna.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Tilvik um einkenni vegna ofskömmtunar, þ.m.t. ofskömmtun af slysni hafa sést. Klínísk einkenni takmörkuðust við kláða og niðurgang. Rannsóknarniðurstöður sýndu hækkun á gamma- glútamýltransferasa (GGT) transamínösum og gallsýrusþéttni í sermi. Klínísk einkenni gengu til baka þegar lyfjaskammtur var minnkaður og niðurstöður rannsóknar færast í eðlilegt horf.

Ef upp koma tifelli um ofskömmtun af slysni skal meðferð haldið áfram á grundvelli ráðlagðs skammts eftir að klínísk einkenni eða líffræðileg afbrigði eru horfin.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Galllyf- og lifrarly, gallsýrulyf, ATC flokkur: A05AA03

Kólínsýra er höfuðgallsýran í mannslíkamanum. Hjá sjúklingum með meðfæddan 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasaskort og 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskort, er tillífun

höfuðgallsýru takmörkuð eða engin. Báðir þessir meðfæddu sjúkdómar eru sérstaklega sjaldgæfir þar sem tíðni þeirra í Evrópu er 3 til 5 sjúklingar með 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasekort á hverja 10 millj. íbúa, og u.þ.b. tíu sinnum lægri tíðni á 4-3-Oxóstera-5β-redúktasahemli. Ef ekkert er aðhafst verður óeðlileg gallsýrumyndun og eiturverkandi gallsýruumbrotsefni verða ríkjandi í lifur, blóði og þvagi. Grundvöllur meðhöndlunar er endurnýjun á gallsýrum sem virkja gallseytingu og koma í veg fyrir myndun eitraðra umbrotsefna; hömlun framleiðslu eitraðra gallsýrumumbrotsefna með neikvæðum áhrifum á kólesteról 7α-hýdroxýlasa, sem er hraðatakmarkandi ensímið í gallsýrusamsetningunni og bæta næringarástand sjúklingsins með því að leiðrétta vanfrásog í þörmum á fitu og fituleysanlegum vítamínum.

Greint hefur verið frá klínískri reynslu út frá litlum hópi sjúklinga og á grundvelli einstaka tilfella. Heildarfjöldi sjúklinga er lítill þar sem tilfelli eru mjög sjaldgæf. Þar sem fjöldi tilfella var mjög takmarkaður var ekki hægt að framkvæma klínískar samanburðarrannsóknir. Alls hefur verið greint frá niðurstöðum frá 60 sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með kólínsýru vegna 3β-Hýdroxý- 5-C27-stera- oxídóredúktasaskorts. Nákvæmar upplýsingar sem safnað var yfir lengri tíma um einlyfjameðferð með kólínsýru liggja fyrir vegna 14 sjúklinga sem fylgst var með í allt að 12,9 ár. Greint er frá niðurstöðum kólínsýrumeðferðar hjá sjö sjúklingum með 4-3-Oxóstera-5β-redúktasaskort í allt að 14 ár. Nákvæm gögn sem ná yfir meðallangan til langs tíma liggja fyrir vegna 5 sjúklinga, þar af var 1 meðhöndlaður með kólínsýru sem einlyfjameðferð. Niðurstöður sýna að kólínsýru til inntöku um munn: seinkar eða kemur í veg fyrir lifrarígræðslu, skilar eðlilegum rannsóknarniðurstöðum, lagar vefjafræðilegan skaða á lifrinni og

bætir til muna öll einkenni sjúklingsins. Massamælingar á þvagi á meðan kólín ýrumeðferð stendur sýnir magn kólínsýru og greinilega minnkun hennar, eða jafnvel algjört brotthvarf eitraðra gallsýruumbrotsefna. Þetta endurspeglar endurnýjun á fljótvirkri afturverkun gallsýruefnasamsetningar og efnaskiptajafnvægi. Þar að auki var magn kólínsýru í blóði eðlilegt og magn fitu-leysanlegra vítamína komst í eðlilegt horf.

Börn

Upplýsingar um klíníska reynslu sem greint er frá koma frá sjúklingum með meðfætt

3β-Hýdroxý- 5-C27-stera-oxídóredúktasahemli eða 4-3-Oxóstera-5β-redúktasahemli, þ.m.t. einkum ungbörn frá 1 mánaða aldri, börn og unglingar. Heildarfjöldi tilfella er þó mjög takmarkaður.

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi skv. ferli um „undantekningartilvik“.

Þetta þýðir að vegna þess hve sjaldgæfur sjúkdómurinn er og af siðfræðilegum ástæðum hefur ekki reynst mögulegt að afla allra tilskilinna upplýsinga um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu endurskoðar árlega allar nýjar upplýsingar sem hugsanlega koma fram og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2 Lyfjahvörf

Upptaka kólínsýru, sem er mikilvægasta gallsýran, á sér stað í dausgörn. Eftirstandandi hluta er umbreytt með afoxun 7α-hýdroxý-flokksins í deoxykólínsýru (3α, 12α-díhýdroxý) með þarmagerlum. Deoxykólínsýru er aukagallsýra. Meira en 90 % af höfuð- og aukagallsýrum er endurupptekið í dausgörn með hjálp virkra flutningsefna og eru þær síðan endurfluttar í lifrina í gegnum portæð, afgangurinn er skilinn út í saur. Lítið hlutfall gallsýru skilst út í þvagi.

Ekki liggja fyrir neinar rannsóknir á lyfjahvörfum Orphacol.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska. Forklínískar rannsóknir hafa þó ekki verið framkvæmdar í sama mæli og fyrir lyfjafræðileg efni þar sem kólínsýra er lífeðlisfræðilegt efni í dýrum og mönnum.

Lyfjagjöf LD50 af kólínsýru í bláæð hjá músum er 350 mg/kg líkamsþyngdar. Lyfjagjöf með stungu-eða innrennslislyfi getur orsakað rauðkornarof og hjartastopp. Við inntöku um munn geta gallsýrur og sölt aðeins orsakað minniháttar eituráhrif. Inntaka um munn LD50 hjá músum er 1520 mg/kg. Rannsóknir á endurteknum skömmtum hafa oft sýnt að áhrif kólínsýru geta verið þyngdartap, niðurgangur og lifrarskaði með hækkun á transamínösum. Greint hefur verið frá tilfellum um aukna þyngd lifrar og gallsteina í rannsóknum á endurteknum skömmtum þar sem kólínsýra var gefin með kólesteróli.

Kólínsýra sýndi óverulega stökkbreytingu í röð prófana á eiturverkun in vitro. Rannsóknir á dýrum sýndu að kólínsýra leiddi ekki til vansköpunar eða eiturverkunar á fóstur.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis:

Laktósa mónóhýdrat,

Vatnsfrí kísilkvoða,

Magnesíumsterat.

Hylkisskel:

Gelatín,

Títaníumdíoxíð (E171),

Litarefni blátt (E132),

Gult járnoxíð (E172).

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC-álblaðra með 10 hylkjum.

Pakkningastærðir: 30, 60, 120.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Notkun hjá börnum.

Sjá einnig kafla 4.2. Fyrir ungbörn og börn sem eiga erfitt með að gleypa hylki er hægt að opna hylkið og blanda innihaldinu út í þurrmjólk eða ávaxtasafa fyrir ungbörn. Einnig er hægt að blanda út í annan mat, svo sem ávaxtamauk eða jógúrt, en ekki liggja fyrir upplýsingar um samrýmanleika eða bragðgæði.

Farga skal öllum lyfjaleifum eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Laboratoires CTRS 63, rue de l‘Est

92100 Boulogne-Billancourt Frakklandi

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 12. september 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf