Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsPaglitaz
ATC-kóðiA10BG03
Efnipioglitazone hydrochloride
FramleiðandiKrka, d.d., Novo mesto

1. HEITI LYFS

Paglitaz 15 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 15 mg pioglitazón (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 88,83 mg af laktósa (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla.

markaðsleyfi

 

Hvítar til næstum hvítar, kringlóttar töflur með skálaga brúnum og „15” grafið í aðra hlið töflunnar (7,0 mm í þvermál).

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

 

með

 

 

 

Pioglitazón er ætlað sem annar eða þriðji valkostur við eðferð á sykursýki af tegund 2 eins og lýst er

hér fyrir neðan:

 

 

í einlyfjameðferð

 

 

-

hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) þar sem breytt mataræði og

 

líkamsrækt hafa ekki sýnt viðunandi áhrif á blóðsykurstjórn og metformín á ekki við vegna

 

frábendinga eða óþols.

lengur

 

til inntöku í tveggja lyfja m ðfekkirð samhliða

 

-metformíni, hjá fullo ðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af metformíni í einlyfjameðferð.

-súlfónýlúrea, eingöngu fyrir fullorðna sjúklinga, sem hafa óþol fyrir metformíni eða mega ekki

nota metformín vegna frábendinga við notkun þess, með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af súlfónýlúrea í einlyfjameðferð.Lyfiðer

til inntöku í þriggja lyfja meðferð samhliða

-metformíni og súlfónýlúrea, hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið tveggja lyfja meðferð til inntöku.

-Pioglitazón er einnig ætlað til samhliða meðferðar með insúlíni hjá fullorðnum sjúklingum með sykursýki af tegund 2 þegar ekki næst fullnægjandi stjórn á blóðsykri á insúlín meðferð og metformín á ekki við vegna frábendinga eða ef sjúklingur þolir ekki metformín (sjá kafla 4.4).

Skoða á sjúklinga 3 til 6 mánuðum eftir að meðferð með pioglitazón er hafin, til að tryggja að svörun við meðferðinni sé viðunandi (t.d. lækkun á HbA1c-gildum). Hætta skal meðferð með pioglitazón i hjá sjúklingum sem ekki sýna viðunandi svörun. Í ljósi hugsanlegrar áhættu við langtímameðferð ættu þeir sem ávísa lyfinu að staðfesta við síðari reglubundnar skoðanir að um viðvarandi ávinning af pioglitazón i sé að ræða (sjá kafla 4.4).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Upphafsskammtur pioglitazóns er 15 mg eða 30 mg einu sinni á dag. Auka má skammtinn stighækkandi upp í 45 mg einu sinni á dag.

Í samhliða meðferð með insúlíni geta skammtar af insúlíni verið óbreyttir þegar pioglitazóni er bætt við meðferðina. Ef sjúklingur lýsir blóðsykursfalli, skal lækka skammtinn af insúlíni.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir aldraða sjúklinga (sjá kafla 5.2). Læknar skulu hefja meðferð

með lægsta fáanlega skammti og auka skammtinn smám saman, einkum þegar piogl tazón er notað ásamt insúlíni (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir sjúklinga með skerta nýrnast rfsemi (kreatínínúthreinsun > 4 ml/mín.) (sjá kafla 5.2). Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um s ammta fyrir sjúklinga í blóðskilun, þess vegna ætti ekki að gefa slíkum sjúklingum pioglit zón.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

markaðsleyfi

Pioglitazón skal ekki gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

lengur

með

 

 

 

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun pioglitazóns hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Pioglitazón töflur eru til inntökuekkieinu sinni á dag án tillits til máltíða. Töflurnar skal gleypa með glasi

Lyfjagjöf

af vatni.

4.3 FrábendingarLyfið

er

Pioglitazón má ekki gefa sjúklingum með:

-ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1,

-hjartabilun eða sögu um hjartabilun (NYHA stig I-IV),

-skerta lifrarstarfsemi,

-ketónblóðsýringu af völdum sykursýki,

-krabbamein í þvagblöðru eða sögu um krabbamein í þvagblöðru,

-sýnilegt blóð í þvagi sem ekki hefur verið rannsakað.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Vökvasöfnun og hjartabilun

Pioglitazón getur valdið vökvasöfnun, sem getur aukið eða framkallað hjartabilun. Þegar verið er að meðhöndla sjúklinga sem hafa að minnsta kosti einn áhættuþátt hjartabilunar (hafa t.d. fengið hjartadrep eða kransæðasjúkdóm með einkennum eða eru aldraðir), skulu læknar byrja á lægsta

mögulega skammti og auka svo skammtinn smám saman. Við skoðun sjúklinga skal leitað að merkjum og einkennum hjartabilunar, þyngdaraukningar og bjúgs, sérstaklega hjá þeim sem hafa skerta hjartastarfsemi. Eftir að lyfið kom á markað hefur verið greint frá hjartabilun þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða gefið sjúklingum með sögu um hjartabilun. Þegar pioglitazón er gefið samhliða insúlíni skal fylgjast með einkennum hjá sjúklingi um hjartabilun, þyngdaraukningu og bjúgi. Þar sem insúlín og pioglitazón hafa verið tengd við vökvasöfnun, gæti samhliða gjöf þeirra aukið hættu á bjúgi. Eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá tilvikum um bjúg í útlimum og hjartabilun hjá sjúklingum sem notað hafa pioglitazón samhliða bólgueyðandi verkjalyfjum (NSAID), þar með talið sértækum COX-2 hemlum. Meðferð með pioglitazóni skal hætt ef vart verður hrakandi hjartastarfsemi.

Framkvæmd var langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi sem tók til sjúklinga yngri en 75 ára með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma. Pioglitazóni eða lyfleysu var bætt við núverandi meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum í allt að 3,5 ár. Rannsóknin sýndi

fram á fjölgun tilfella um hjartabilun, hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgun dauðsfalla í rannsókninni.

Aldraðir

markaðsleyfi

 

Gæta skal varúðar þegar íhuguð er notkun samhliða insúlíni hjá ölduðum vegna aukinnar hættu á alvarlegri hjartabilun.

Í ljósi aldurstengdrar áhættu (einkum krabbamein í þvagblöðru, beinbrot og hjartabilun), skal íhuga hlutfall ávinnings og áhættu vandlega hjá öldruðum, fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Krabbamein í þvagblöðru

Í safngreiningu á klínískum samanburðarrannsóknummeðkom fram að oftar var tilkynnt um krabbamein í þvagblöðru hjá sjúklingum sem fengu pioglitazón (19 tilvik meðal 12506 sjúklinga; 0,15%) en í samanburðarhópum (7 tilvik meðal 10212 sjúklinga; 0,07%), áhættuhlutfall=2,64 (95% öryggismörk 1,11-6,31, P=0,029). Þegar búið var að útiloka sjúklinga sem höfðu fengið rannsóknarlyf skemur en eitt ár þegar krabbamein í þvagblöðru greindist stóðu eftir 7 tilvik (0,06%) í hópnum sem fékk

pioglitazón og 2 tilvik (0,02%) í samanburðarhópum. Tiltæk faraldsfræðileg gögn benda einnig til

lítils háttar aukinnar áhættu á krabbam ini í þvagblöðru hjá sykursýkisjúklingum sem fengu

pioglitazón, einkum þeim sem fengu lyflengurð í lengstan tíma og hæsta uppsafnaða skammta. Ekki er hægt

að útiloka áhættu eftir skamma meðferð.

 

 

ekki

Meta skal áhættuþætti krabbameins í þvagblöðru áður en meðferð með pioglitazóni er hafin

(áhættuþættir eru m.a. aldur, r ykingasaga, útsetning fyrir ákveðnum efnum í starfi eða

er

 

krabbameinslyfjum t.d. cýklófosfamíði eða fyrri geislameðferð á mjaðmasvæði). Rannsaka skal

sýnilegt blóð í þvagi áður en meðferð með pioglitazóni er hafin.

Ráðleggja skal sjúklingumLyfið

að leita tafarlaust til læknis ef blóð í þvagi eða önnur einkenni, svo sem

sársauki við þvaglát eða bráð þvaglátaþörf, kemur fram meðan á meðferð stendur. Vöktun á lifrarstarfsemi

Lýst hefur verið mjög sjaldgæfum truflunum á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.8). Því er mælt með að fylgst sé reglulega með lifrarensímum sjúklinga sem eru meðhöndlaðir með pioglitazóni. Lifrarensím skulu mæld hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin með pioglitazóni. Meðferð með pioglitazóni skal ekki hafin hjá sjúklingum með hækkuð lifrarensím (ALT > 2,5 sinnum efri viðmiðunarmörk) eða ef önnur einkenni um lifrarsjúkdóm finnast.

Eftir að meðferð með pioglitazóni er hafin, er mælt með að lifrarensím séu mæld reglulega samkvæmt klínísku mati. Ef ALT gildið er hækkað í 3 sinnum efri viðmiðunarmörk á meðferðartíma með pioglitazóni, skal mælingin endurtekin eins fljótt og unnt er. Ef ALT gildið er ennþá > 3 sinnum efri viðmiðunarmörk, skal meðferð hætt. Ef sjúklingur fær einkenni sem benda til truflana á lifrarstarfsemi, þar með talin ógleði af óþekktum orsökum, uppköst, kviðverkir, þreyta, lystarleysi og/eða dökkt þvag,

skulu lifrarensím mæld. Ákvörðun um hvort Paglitaz meðferð skuli haldið áfram skal tekin með hliðsjón af klínísku mati meðan beðið er eftir niðurstöðum á mælingum lifrarensíma. Ef sjúklingur fær gulu, skal notkun lyfsins hætt.

Þyngdaraukning

Dæmi eru um skammtaháða þyngdaraukningu í klínískum rannsóknum með pioglitazón, sem gæti stafað af fitusöfnun og í sumum tilvikum tengst vökvasöfnun. Í sumum tilvikum getur þyngdaraukning verið einkenni um hjartabilun, því skal fylgst náið með þyngd. Stjórnun mataræðis er hluti af meðferð sykursýki. Sjúklingum skal ráðlagt að fylgja samviskusamlega ráðgjöf um hitaeiningafjölda í mat.

Blóðsjúkdómafræði

Dæmi eru um væga lækkun meðaltals hemóglóbíns (4% hlutfallsleg lækkun) og hematokritar (4,1% hlutfallsleg lækkun) á meðferðartíma með pioglitazóni, sem er í samræmi við blóðvökvaaukningu. Svipaðar breytingar hafa sést af metformíni (hemóglóbín 3-4% og hematokrit 3,6-4,1% hlutfallsleg

lækkun) og í minna mæli hjá sjúklingum sem fengu súlfónýlúrealyf og insúlín (hemóglóbín 1-2% og hematokrit 1-3,2% hlutfallsleg lækkun) í samanburðarrannsóknum við pioglitazón.

Blóðsykurslækkun

Augu

með

markaðsleyfi

 

 

 

Eftir markaðssetningu á thíazólidíndíónum, þar með talið pioglitazóni, hefur verið tilkynnt um ný

Sem afleiðing af auknu insúlínnæmi geta sjúklingar sem fá pioglitazón í tveggja eða þriggja lyfja meðferð til inntöku með súlfónýlúrea, eða í tveggja lyfja meðferð með insúlíni, verið í aukinni hættu á skammtaháðri blóðsykurslækkun og nauðsynlegt getur verið að lækka skammt súlfónýlúrea eða insúlíns.

tilvik eða versnandi sjónudepilsbjúg vegna syk sýki með minnkandi sjónskerpu. Margir þessara sjúklinga greindu frá bjúgi í útlimum samhliða. Ekki er ljóst hvort beint samband er á milli pioglitazóns og sjónudepilsbjúgs, en þeir sem ávísa lyfinu ættu að vera á varðbergi gagnvart

mögulegum sjónudepilsbjúgi ef sjúklingar lýsa truflun á sjónskerpu; íhuga þarf þá viðeigandi tilvísun

til augnlæknis.

 

 

ekki

lengur

Annað

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

Heildargreining á tilkynningum um beinbrot sem aukaverkun úr slembuðum, tvíblindum klínískum

 

Lyfið

 

 

 

samanburðarrannsóknum þar sem þátt tóku meira en 8100 sjúklingar sem fengu pioglitazón og 7400 sjúklingar sem engu meðferð með samanburðarlyfi í allt að 3,5 ár, leiddi í ljós aukna tíðni beinbrota hjá konum.

Brot sáust hjá 2,6% kvenna sem tóku pioglitazón samanborið við 1,7% kvenna sem voru meðhöndlaðar með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Reiknuð beinbrotatíðni var 1,9 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni og 1,1 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Umframáhætta á brotum sem sást hjá konum í þessu gagnasafni pioglitazóns er þar af leiðandi 0,8 brot á hver 100 sjúklingaár af notkun lyfsins.

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, og mat áhættuna á hjarta- og æðakerfi, urðu 44/870 (5,1%; 1,0 brot á 100 sjúklingaár) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum, samanborið við 23/905 (2,5%; 0,5 brot á 100 sjúklingaár) kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

Sumar faraldsfræðilegar rannsóknir hafa bent til álíka aukinnar hættu á broti hjá bæði karlmönnum og konum.

Íhuga skal áhættuna á brotum við langtíma meðhöndlun sjúklinga með pioglitazóni.

Egglos geta hafist á ný sem afleiðing af aukinni virkni insúlíns hjá sjúklingum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum, sem fá pioglitazón meðferð. Hugsanlegt er að þessir sjúklingar geti orðið þungaðir. Sjúklingar skulu aðvaraðir um mögulega þungun og ef sjúklingur óskar eftir að verða þungaður eða ef þungun á sér stað, skal meðferð stöðvuð (sjá kafla 4.6).

Nota skal pioglitazón með varúð við samhliða gjöf cýtókróm P450 2C8 hemla (s.s. gemfibrozil) eða örva (s.s. rifampicin). Fylgjast skal náið með blóðsykursstjórnun. Íhuga skal skammtaaðlögun fyrir pioglitazón innan ramma ráðlagðra skammta eða gera breytingar á sykursýkimeðferð (sjá kafla 4.5).

Paglitaz töflur innihalda laktósaeinhýdrat og skulu þar af leiðandi ekki gefnar sjúklingum með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfjahvörf né lyfhrif digoxíns, warfaríns, phenprocoumons og metformíns. Samhliða gjöf pioglitazóns með súlfónýlúrealyfjum virðist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf þeirra. Rannsó nir á mönnum benda ekki til virkjunar á aðal örvanlegum cýtókrómum P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt hömlun á neina af undirflokkum cýtókróms P450. Ekki er að vænta milliverkana við efni sem eru

umbrotin af þessum ensímum, t.d. getnaðarvarnartöflur, ciclosporin, kalsíumgangalokar og HMGCoA

reductasa hemlar.

markaðsleyfi

með Greint hefur verið frá þrefaldri hækkunlengurá AUC fy ir pioglitazón við samtímis gjöf pioglitazóns og

gemfibrozils (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill). Hugsanlega þarf því að lækka skammta pioglitazóns þegar það er gefið með gemfibrozil þar sem aukin hætta er á skammtaháðum aukaverkunum. Íhuga

skal að fylgjast náið með blóðsykursstjór

un (sjá kafla 4.4). Samtímis gjöf pioglitazóns og rifampicins

(sem er cýtókróm P450 2C8 örvi) hefur

itt til 54% lækkunar á AUC fyrir pioglitazón. Hugsanlega

4.6 Frjósemi, meðganga ogekkibrjóstagjöf

Meðganga

er

þarf því að auka skammta pioglitazóns þegar það er gefið með rifampicini. Íhuga skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4).

Ekki eru fyrirliggjandiLyfiðnægar upplýsingar til að ákvarða öryggi pioglitazóns á meðgöngu. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar pioglitazóns sem dregur bæði úr hækkun insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á meðgöngu, sem dregur úr aðgengi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess. Gildi þessarar verkunar hjá mönnum er óljóst og því ætti ekki að nota pioglitazón á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Pioglitazón hefur fundist í mjólk hjá rottum. Ekki er vitað hvort pioglitazón er skilið út í brjóstamjólk. Því ætti ekki að gefa konum með barn á brjósti pioglitazón.

Frjósemi

Í dýrarannsóknum á frjósemi komu engin áhrif fram á mökunar-, þungunar- eða frjósemisstuðla.

7
Æxli, góðkynja og

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Pioglitazón hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Sjúklingar sem finna fyrir sjóntruflunum ættu hinsvegar að gæta varúðar við akstur eða notkun véla.

4.8 Aukaverkanir

Aukaverkanir með meiri tíðni en af lyfleysu (> 0,5%) og meira en einstök tilvik hjá sjúklingum sem fengu pioglitazón í tvíblindum rannsóknum eru taldar upp hér að neðan eftir MedRA flokkunarkerfi eftir líffærum og tíðni. Tíðni er skilgreind þannig:

-Mjög algengar (≥ 1/10)

-Algengar (≥ 1/100 til < 1/10)

-Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100)

-Mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

-Koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000)

-Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru algengustu og alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkun

 

Tíðni aukaverkana pioglitazóns samkvæmt meðferðaráætlun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samsetningar

markaðsleyfi

 

 

 

Einlyfja-

 

ásamt

 

 

ásamt

ásamt

ásamt

 

 

meðferð

 

metformíni

 

súlfónýl-

metformíni og

insúlíni

 

 

 

 

 

 

 

úrea

súlfónýl-úrea

 

Sýkingar af völdum

 

 

 

með

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sýking í efri loftvegum

algengar

 

al en ar

 

 

algengar

algengar

algengar

berkjubólga

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

skútabólga

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðleysi

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

ofnæmi og ofnæmis-

tíðni ekki

 

tíðni ekki

 

 

tíðni ekki

tíðni ekki þekkt

tíðni ekki

viðbrögð1

 

erþekkt

 

þekkt

 

 

þekkt

 

þekkt

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðsykurs-lækkun

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

mjög algengar

algengar

aukin matarlyst

Lyfið

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minnkað húðskyn

algengar

 

algengar

 

 

algengar

algengar

algengar

(hypoaesthesia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

höfuðverkur

 

 

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

 

 

sundl

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

svefnleysi

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

sjaldgæfar

Augu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjóntruflanir2

 

algengar

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

 

 

sjóndepilsbjúgur3

tíðni ekki

 

tíðni ekki

 

 

tíðni ekki

tíðni ekki þekkt

tíðni ekki

 

 

þekkt

 

þekkt

 

 

þekkt

 

þekkt

Eyru og völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

svimi

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hjartabilun4

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lenguralge gar
mjög algengar
algengar
algengar
algengar
algengar
algengar
algengar
sjaldgæfar
algengar
algengar
algengar
sjaldgæfar
sjaldgæfar
sjaldgæfar

illkynja (einnig blöðrur og separ)

krabbamein í þvagblöðru

Öndunarfæri brjósthol og miðmæti

mæði

Meltingarfæri

uppþemba

Húð og undirhúð

aukin svitamyndun

Stoðkerfi og stoðvefur

beinbrot5

liðverkur

bakverkur

Nýru og þvagfæri

blóð í þvagi

sykur í þvagi

prótein í þvagi

Æxlunarfæri og brjóst

stinningar-vandamál

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

bjúgur

þreyta

Rannsókna- niðurstöður

sjaldgæfar sjaldgæfar

algengar

sjaldgæfar

algengar

algengar

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

sjaldgæfarmarkaðsleyfi

meðsjaldgæfar

þyngdaraukning6

algengar

 

algengar

algengar

algengar

hækkun kreatín

 

 

 

algengar

 

fosfókínasa í blóði

 

 

 

 

 

hækkaður mjólkursýru

ekki

 

sjaldgæfar

 

 

dehýdrógenasi

 

 

 

 

hækkaður alanínamínó

tíðni ekki

tíðni ekki

tíðni ekki

tíðni ekki þekkt

tíðni ekki

transferasi7

þekkt

þekkt

þekkt

 

þekkt

 

er

 

 

 

 

Lýsing á völdumLyfiðaukverkunum

1 Eftir að lyfið kom á markað hefur verið greint frá tilvikum um ofnæmisviðbrögð hjá sjúklingum á pioglitazón meðferð. Bráðaofnæmi, ofnæmisbjúgur og ofsakláði eru á meðal þessara viðbragða.

2Aðallega hefur borið á sjóntruflunum í byrjun meðferðar og hefur það verið tengt breytingum á blóðsykri vegna tímabundinna breytinga á tútnun (turgidity) og ljósbrotsstuðli augasteinsins eins og sést hjá öðrum lyfjum sem lækka blóðsykur.

3Í klínískum samanburðarrannsóknum sem stóðu í eitt ár var bjúgi lýst hjá 6-9% sjúklinga sem fengu pioglitazón. Tíðni bjúgs í samanburðarhópum (súlfónýlúrea, metformín) var 2-5%. Bjúgurinn var almennt vægur til miðlungs og leiddi venjulega ekki til að meðferð væri hætt.

4Í samanburðarrannsóknum hefur tíðni tilkynninga um hjartabilun verið sú sama hjá hópunum sem fengu pioglitazón eins og lyfleysu, metformín og súlfónýlúrea, en var aukin þegar lyfið var gefið samhliða insúlíni. Í langtímarannsókn á sjúklingum með alvarlega æðasjúkdóma var tíðni alvarlegrar hjartabilunar 1,6% hærri þegar pioglitazóni var bætt við insúlínmeðferð samanborið við lyfleysu. Hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgunar dauðsfalla í rannsókninni. Í þessari rannsókn á sjúklingum sem

fengu pioglitazón og insúlín, sást hærra prósentuhlutfall sjúklinga með hjartabilun hjá sjúklingum eldri en ≥ 65 ára samanborið við þá sem eru yngri en 65 ára (9,7% samanborið við 4,0%). Hjá sjúklingum sem nota insúlín en ekki pioglitazón var algengi hjartabilunar 8,2% hjá þeim sem voru ≥ 65 ára samanborið við 4,0% hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Hjartabilun hefur verið tilkynnt eftir markaðssetningu pioglitazóns, og oftar þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun.

5Gerð var heildargreining (pooled analysis) á tilkynningum um beinbrot úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum hjá meira en 8100 sjúklingum sem fengu meðferð með pioglitazóni og 7400 sem fengu samanburðarmeðferð og stóðu rannsóknirnar yfir í allt að 3,5 ár. Hærri tíðni brota sást hjá konum sem tóku pioglitazón (2,6%) en samanburðarlyf (1,7%). Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, urðu 44/870 (5,1%) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum samanborið við 23/905 (2,5%) kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

samanburðarhópunum var meðalþyngdaraukningin 1,3 kg þegarmarkaðsleyfisúlfónýlúrea var bætt við metformín og sjúklingarnir léttust að meðaltali um 1,0 kg þegar metformíni v r bætt við súlfónýlúrea.

6Í samanburðarrannsóknum við virkt efni var meðalþyngdaraukning með pioglitazóni í

einlyfjameðferð 2-3 kg á einu ári. Sambærilegar niðurstöður sáust hjá hópnum m fékk virka efnið súlfónýlúrea. Í rannsóknum á samsettri meðferð þar sem pioglitazóni var bætt við metformín var meðalþyngdaraukningin á einu ári 1,5 kg og 2,8 kg þegar því var bætt við súlfónýlúrea. Í

7Í klínískum rannsóknum með pioglitazóni var tíðni tilfella þar sem ALT hækkun var meiri en þreföldefri viðmiðunarmörk jöfn lyfleysu en færri en sáust í samanburðarhópum með metformíni eða súlfónýlúrea. Meðalgildi lifrarensíma lækkaði við pioglitazón meðferð. Mjög sjaldgæf tilfelli af

hækkuðum lifrarensímum og truflaðri lifrarstarfsemimeðhafa átt sér stað eftir markaðssetningu. Enda þótt örsjaldgæf dæmi séu um að sjúklingar hafi látist, hefur ekki verið sýnt fram á tengsl þar á milli.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er umlengurað tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist

lyfinu

samkvæmt fyrirkomulagi s m gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

.

 

 

 

ekki

 

4.9 Ofskömmtun

er

 

 

Einkenni Lyfið

Í klínískum rannsóknum hafa sjúklingar tekið hærri skammta af pioglitazóni en 45 mg daglega sem er stærsti ráðlagður skammtur. Stærsti skammtur sem hefur verið tilkynntur er 120 mg/dag í fjóra daga og síðan 180 mg/dag í sjö daga, en tengdist engum einkennum.

Blóðsykursfall getur orðið, ef lyfið er gefið samhliða súlfónýlúrealyfjum eða insúlíni.

Meðferð

Fylgjast skal með einkennum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð við ofskömmtun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf notuð gegn sykursýki, blóðsykurslækkandi lyf, önnur en insúlín; ATC flokkur: A10BG03.

Verkunarháttur

Áhrif pioglitazóns kunna að stafa af minna insúlínviðnámi. Verkun pioglitazóns virðist stafa af örvun sértækra kjarnaviðtaka (peroxisome proliferator activated receptor gamma), sem leiðir til meira næmis fyrir insúlíni í lifrar-, fitu- og vöðvafrumum stoðkerfis í dýrum. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með pioglitazóni dregur úr losun glúkósa frá lifur og eykur útlæga nýtingu glúkósa þegar um er að ræða aukið insúlínviðnám.

Lyfhrif

Stjórnun blóðsykurs, bæði fastandi og eftir máltíðir, batnaði hjá sjúklingum með sykursýki af

tegund 2. Bætt stjórnun blóðsykurs tengist lægri plasmaþéttni insúlíns, bæði fastandi og eftir máltíðir.

Verkun og öryggi

Klínísk rannsókn, þar sem bornar voru saman einlyfjameðferðir með pioglitazóni og gliclazidi, var lengd í tvö ár til þess að meta tíma þar til meðferð bregst (skilgreint sem þegar HbA1c 8,0% eftir fyrstu sex mánuðina í meðferð). Kaplan-Meier greining sýndi styttri tíma þar til meðferð brást hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með gliclazidi samanborið við pioglitazón. Eftir tvö ár var

tvö ár og samanburður gerður milli pioglitazóns og gliclazids þegar þeim var bætt við metformin var

stjórnun blóðsykurs (skilgreint sem HbA1c < 8%) viðhaldið hjá 69% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með pioglitazóni samanborið við 50% sjúklinga á gliclazidi. Ímarkaðsleyfirannsókn á samsettri meðferð sem stóð í áfram á insúlíni einu sér, einnig var insúlínskammtur lækka ur hjá þeim sem fengu pioglitazón.

stjórnun blóðsykurs svipuð milli meðferðarhópa eftir eitt ár þegar hún var mæ d sem meðalbreyting frá

grunnlínu í HbA1c. HbA1c hækkaði hægar hjá pioglitazóni en hjá gliclazidi meðan á seinna árinu stóð.

Í samanburðarrannsókn við lyfleysu, var sjúklingum, sem höfðu ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt

fyrir þriggja mánaða kjörmeðferð með insúlíni, slembiraðað á pioglit zón eða lyfleysu í 12 mánuði.

Meðaltalslækkun á HbA1c var 0,45% hjá þeim sem fengu pioglitazón samanborið við þá sem héldu

Greining á insúlínviðnámi (HOMA analysis, homeostasis model assessment) sýnir að pioglitazón

bætir virkni beta frumna og eykur insúlínnæmi. Klínískarmeðrannsóknir sem hafa staðið í tvö ár sýna að

þessi áhrif haldast.

lengur

 

Í klínískri rannsókn sem stóð í eitt ár var stöðug tölfræðilega marktæk lækkun á albumín/kreatínín hlutfallinu borið saman við grunnlínu m ð pioglitazóni.

lítilli 18 vikna meðferð hjá sjúklingumekki með sykursýki af tegund 2. Pioglitazón tengdist marktækt þyngdaraukningu. Innyflafitaerminnkaði marktækt en massi kviðfitu jókst. Svipaðar breytingar í

Áhrif pioglitazóns (45 mg skammtur í eins lyfs meðferð samanborið við lyfleysu) voru rannsökuð í

fitudreifingu líkamans hafa v rið tengdar bættu insúlínnæmi.Í flestum klínískum rannsóknum, lækkuðu heildarLyfiðþríglýserí ar og fríar fitusýrur í plasma og gildi HDL-kólesteróls hækkuðu samanborið við l fle su, en lítil aukning fannst á gildum LDL-kólesteróls sem þó var ekki tölfræðilega marktæk.

Íklínískum rannsóknum sem stóðu í allt að tvö ár lækkaði pioglitazón heildar þríglýseríða og fríar fitusýrur í plasma og hækkaði gildi HDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu, metformín eða gliclazid. Pioglitazón olli ekki tölfræðilega marktækri hækkun á gildum LDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu en lækkun sást hjá metformíni og gliclazidi. Í rannsókn sem stóð í 20 vikur lækkaði pioglitazón of há gildi þríglýseríða eftir máltíð með því að draga úr frásogi og myndun þríglýseríða í lifur jafnframt því að lækka þríglýseríða fastandi. Þessi áhrif voru óháð áhrifum pioglitazóns á stjórnun blóðsykurs og voru tölfræðilega marktækt frábrugðin glibenclamidi.

ÍPROactive, langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi, voru 5238 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma í stórum æðum, með slembiröðun settir á meðferð í allt að 3,5 ár með pioglitazóni eða lyfleysu, til viðbótar við meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum sem var þegar til staðar. Meðalaldur rannsóknarþýðisins var 62 ár; meðaltímalengd sykursýki var

9,5 ár. Um það bil þriðjungur sjúklinganna fengu insúlín í samhliða meðferð með metformíni og/eða súlfónýlúrea. Skilyrði fyrir þátttöku voru að sjúklingar hefðu fengið eitt eða fleiri af eftirfarandi: hjartadrep, heilablóðfall, hjartaþræðingu eða hjáveituaðgerð, bráða kransæðastíflu, kransæðasjúkdóm,

eða teppusjúkdóm í útlægum slagæðum. Nær helmingur sjúklinganna höfðu fengið hjartadrep og u.þ.b. 20% höfðu fengið heilablóðfall. Um helmingur rannsóknarþýðisins uppfyllti að minnsta kosti tvö inntökuskilyrða um hjarta- og æðasjúkdómasögu. Nær allir þátttakendur (95%) voru á meðferð með hjarta- og æðalyfjum (betablokkum, ACE hemlum, angíótensín II blokkum, kalsíumgangalokum, nítrötum, þvagræsilyfjum, aspiríni, statínum, fíbrötum).

Enda þótt rannsóknin hafi brugðist hvað varðar aðal endapunkt hennar, sem var samsettur úr dauðsföllum af öllum orsökum, hjartadrepi án dauðsfalls, heilablóðfalli, bráðri kransæðastíflu, alger aflimun fótleggjar, kransæðavíkkun og víkkun æða í fótleggjum, þá benda niðurstöðurnar til þess að notkun pioglitazóns hafi engin langtímaáhrif á hjarta- og æðakerfið. Hins vegar jókst tíðni bjúgs, þyngdaraukningar og hjartabilunar. Ekki kom fram fjölgun dauðsfalla vegna hjartabilunar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verið fram niðurstöður úr rannsóknum á pioglitazóni hjá öllum undirhópum barna með sykursýki af tegund 2. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Pioglitazón frásogast hratt eftir inntöku og næst hámarksþéttni ób eytts pioglitazóns í plasma venjulega 2 tímum eftir inntöku. Plasmaþéttni var í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 2-60 mg.

Stöðug þéttni næst eftir 4-7 daga inntöku. Endurteknir skam tar valda ekki uppsöfnun lyfsins eða

umbrotsefna. Matur hefur ekki áhrif á frásog. Aðgengi er meira en 80%.

 

 

með

markaðsleyfi

Dreifing

 

 

Áætlað dreifirúmmál hjá mönnum er 0,25 l/kg.

 

 

 

Pioglitazón og öll virk umbrotsefni eru mikið próteinbundin (> 99%).

Umbrot

lengur

 

 

Pioglitazón er mikið umbrotið íekkilifur með hýdroxýleringu alifatískra metýlen hópa, sem fer aðallega um cýtókróm P450 2C8, þerátt fyrir að önnur isoform geti tengst umbrotum í minna mæli. Þrjú af sex þekktum umbrotsefnum ru virk (M-II, M-III og M-IV). Þegar tekið hefur verið tillit til virkni, þéttni og próteinbindingarLyfiðeru pioglitazón og umbrotsefni M-III jafn virk. Á sama grundvelli er M-IV u.þ.b. þrefalt virkara en pioglitazón, en virkni M-II eru minnst.

In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt nein merki þess að pioglitazón hemji neinn af undirflokkum cýtókróms P450. Engin örvun finnst á helstu örvanlegu P450 isoensímin 1A, 2C8/9 og 3A4 í mönnum.

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfjahvörf né lyfhrif digoxíns, warfaríns, phenprocoumons og metformíns. Sýnt hefur verið fram á aukningu á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða gemfibrozili (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill), en minnkun á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða rifampicini (P450 2C8 örvi) (sjá kafla 4.5).

Brotthvarf

Eftir inntöku geislamerkts pioglitazóns í mönnum, voru heimtur á geislavirkni aðallega í saur (55%) og í minna mæli í þvagi (45%). Í dýrum, finnst einungis smávægilegt magn af óbreyttu pioglitazóni í þvagi eða saur. Helmingunartími óbreytts pioglitazóns í plasma í mönnum er 5 til 6 klst. og helmingunartími allra virkra umbrotsefna þess er 16 til 23 klst.

Aldraðir

Lyfjahvörf eftir að stöðug þéttni hefur náðst eru svipuð meðal sjúklinga 65 ára og eldri og hjá ungum sjúklingum.

Skert nýrnastarfsemi

Þéttni pioglitazóns og umbrotsefna þess í plasma er lægri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi en hjá heilbrigðum, en eftir inntöku er úthreinsun pioglitazóns svipuð. Því er þéttni af fríu (óbundnu) pioglitazóni óbreytt.

Skert lifrarstarfsemi

Heildar plasmaþéttni pioglitazóns er óbreytt, en með auknu dreifirúmmáli. Innri úthreinsun er því lægri og tengist hækkun á fríu pioglitazóni.

5.3 Forklínískar upplýsingar

markaðsleyfi Í yfirgripsmiklum rannsóknum in vivo og in vitro fundust ngin merki um að pioglitazón hefði

Í rannsóknum á eituráhrifum eftir endurtekna skammta hjá músum, rottum, hundum og öpum, fannst aukning á rúmmáli plasma, blóðleysi og afturkvæm utanmiðju ofstækkun hjarta. Auk þess fundust aukin fituupphleðsla og fituíferð. Þessi einkenni fundust í öllum dýrategundunum við plasmaþéttni sem er 4 sinnum hærri en við klíníska notkun. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar pioglitazóns sem d egur bæði úr hækkun insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á meðgöngu, sem dregur úr aðgengi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess.

eiturverkanir á erfðaefni. Aukin tíðni ofvaxtar (karl- meðog kvendýr) og æxla (karldýr) í himnuvef í þvagblöðru fannst hjá rottum sem fengu pioglitazón í allt að 2 ár.

orsök æxlisvaxtar hjá karlkyns rottum. Ralengursókn á orsökum sjúkdómsins hjá karlkyns rottum, sem stóð yfir í 24 mánuði, sýndi að gjöf piog itazóns leiddi til aukinnar tíðni ofvaxtar í þvagblöðru. Þvagsýring með mataræði dró mar tæ t úr tíðni æxla en kom þó ekki að fullu í veg fyrir nýmyndun

Gengið var út frá því að myndun og tilvist þva færasteina og eftirfylgjandi erting og ofvöxtur væru

æxla. Þegar örkristallar voru til staðar jókst ofvöxtur en það var þó ekki talin meginástæða ofvaxtarins.

Ekki er hægt að útiloka mikilvægi þessara niðurstaðna um æxlisvaldandi áhrif hjá karlkyns rottum

fyrir menn.

er

ekki

 

 

 

Ekki fundust neinLyfiðmerki um æxlismyndun hjá músum af báðum kynjum. Ofvöxtur í þvagblöðru fannst ekki hjá hundum eða öpum eftir allt að 12 mánaða meðferð með pioglitazóni.

Í dýramódeli fyrir arfgeng kirtilsepager (adenomatous polyposis, FAP), jók meðferð með tveim öðrum thíazólidínedíónum fjölda æxla í ristli. Þýðing þessara breytinga er óþekkt.

Mat á áhættu fyrir lífríkið: Ekki er gert ráð fyrir neinum áhrifum á lífríkið af klínískri notkun pioglitazóns.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Laktósaeinhýdrat

Hýdroxýprópýlsellulósi (E463)

Natríumkroskarmellósi

Magnesíumsterat (E572)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Þynnupakkningar (OPA/ál/PVC-álþynna): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 töflur í öskju.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

markaðsleyfi

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

 

 

 

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

 

 

 

7.

MARKAÐSLEYFISHAFI

 

 

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slóvenía

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

lengur

með

 

 

 

14 töflur: EU/1/11/721/001

 

 

 

28 töflur: EU/1/11/721/002

 

 

 

30 töflur: EU/1/11/721/003

ekki

 

 

56 töflur: EU/1/11/721/004

 

 

60 töflur: EU/1/11/721/005

 

 

 

90 töflur: EU/1/11/721/006

 

 

 

 

er

 

 

 

98 töflur: EU/1/11/721/007

 

 

 

9. DAGSETNING

LyfiðFYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐS EYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. mars 2012

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Paglitaz 30 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 30 mg pioglitazón (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 176,46 mg af laktósa (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla.

markaðsleyfi

 

Hvítar til næstum hvítar, kringlóttar töflur með skálaga brúnum (8,0 mm í þv rmál).

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

í einlyfjameðferð

 

með

 

 

-

hjá fullorðnum sjúklingum (sérstakle a of þungum sjúklingum) þar sem breytt mataræði og

 

líkamsrækt hafa ekki sýnt viðunandi áhrif á blóðsykurstjórn og metformín á ekki við vegna

 

frábendinga eða óþols.

lengur

 

Pioglitazón er ætlað sem annar eða þriðji valkostur við m ferð á sykursýki af tegund 2 eins og lýst er hér fyrir neðan:

til inntöku í tveggja lyfja meðferðekkisamhliða

-metformíni, hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af metformíni í einlyfjameðferð.

-súlfónýlúrea, e ngöngu fyrir fullorðna sjúklinga, sem hafa óþol fyrir metformíni eða mega ekki

nota metformín vegna frábendinga við notkun þess, með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af súlfónýlúrea í einlyfjameðferð.Lyfið

til inntöku í þriggja lyfja meðferð samhliða

-metformíni og súlfónýlúrea, hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið tveggja lyfja meðferð til inntöku.

-Pioglitazón er einnig ætlað til samhliða meðferðar með insúlíni hjá fullorðnum sjúklingum með sykursýki af tegund 2 þegar ekki næst fullnægjandi stjórn á blóðsykri á insúlín meðferð og metformín á ekki við vegna frábendinga eða ef sjúklingur þolir ekki metformín (sjá kafla 4.4).

Skoða á sjúklinga 3 til 6 mánuðum eftir að meðferð með pioglitazón er hafin, til að tryggja að svörun við meðferðinni sé viðunandi (t.d. lækkun á HbA1c-gildum). Hætta skal meðferð með pioglitazóni hjá sjúklingum sem ekki sýna viðunandi svörun. Í ljósi hugsanlegrar áhættu við langtímameðferð ættu þeir sem ávísa lyfinu að staðfesta við síðari reglubundnar skoðanir að um viðvarandi ávinning af pioglitazóni sé að ræða (sjá kafla 4.4).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Upphafsskammtur pioglitazóns er 15 mg eða 30 mg einu sinni á dag. Auka má skammtinn stighækkandi upp í 45 mg einu sinni á dag.

Í samhliða meðferð með insúlíni geta skammtar af insúlíni verið óbreyttir þegar pioglitazóni er bætt við meðferðina. Ef sjúklingur lýsir blóðsykursfalli, skal lækka skammtinn af insúlíni.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir aldraða sjúklinga (sjá kafla 5.2). Læknar skulu hefja meðferð með lægsta fáanlega skammti og auka skammtinn smám saman, einkum þegar pioglitazón er notað ásamt insúlíni (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun).

S Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun > 4 ml/mín.) (sjá kafla 5.2). Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um sk mmta fyrir sjúklinga í blóðskilun, þess vegna ætti ekki að gefa slíkum sjúklingum pioglitazón.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

 

markaðsleyfi

 

 

Pioglitazón skal ekki gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

með

 

Lyfjagjöf

lengur

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun pioglitazóns hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Pioglitazón má ekki gefa sjúklingum með:

Pioglitazón töflur eru til inntöku inu sinni á dag án tillits til máltíða. Töflurnar skal gleypa með glasi

af vatni.

er

ekki

4.3 Frábendingar

 

 

 

Lyfið

 

 

-ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1,

-hjartabilun eða sögu um hjartabilun (NYHA stig I-IV),

-skerta lifrarstarfsemi,

-ketónblóðsýringu af völdum sykursýki,

-krabbamein í þvagblöðru eða sögu um krabbamein í þvagblöðru,

-sýnilegt blóð í þvagi sem ekki hefur verið rannsakað.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Vökvasöfnun og hjartabilun

Pioglitazón getur valdið vökvasöfnun, sem getur aukið eða framkallað hjartabilun. Þegar verið er að meðhöndla sjúklinga sem hafa að minnsta kosti einn áhættuþátt hjartabilunar (hafa t.d. fengið hjartadrep eða kransæðasjúkdóm með einkennum eða eru aldraðir), skulu læknar byrja á lægsta mögulega skammti og auka svo skammtinn smám saman. Við skoðun sjúklinga skal leitað að

Krabbamein í þvagblöðru

merkjum og einkennum hjartabilunar, þyngdaraukningar og bjúgs, sérstaklega hjá þeim sem hafa skerta hjartastarfsemi. Eftir að lyfið kom á markað hefur verið greint frá hjartabilun þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða gefið sjúklingum með sögu um hjartabilun. Þegar pioglitazón er gefið samhliða insúlíni skal fylgjast með einkennum hjá sjúklingi um hjartabilun, þyngdaraukningu og bjúgi. Þar sem insúlín og pioglitazón hafa verið tengd við vökvasöfnun, gæti samhliða gjöf þeirra aukið hættu á bjúgi. Eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá tilvikum um bjúg í útlimum og hjartabilun hjá sjúklingum sem notað hafa pioglitazón samhliða bólgueyðandi verkjalyfjum (NSAID), þar með talið sértækum COX-2 hemlum. Meðferð með pioglitazóni skal hætt ef vart verður hrakandi hjartastarfsemi.

Framkvæmd var langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi sem tók til sjúklinga yngri en 75 ára með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma. Pioglitazóni eða lyfleysu var bætt við núverandi meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum í allt að 3,5 ár. Rannsóknin sýndi

fram á fjölgun tilfella um hjartabilun, hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgun dauðsfalla í rannsókninni.

Aldraðir

Gæta skal varúðar þegar íhuguð er notkun samhliða insúlíni hjámarkaðsleyfiölduðum vegna auk nnar hættu á alvarlegri hjartabilun.

Í ljósi aldurstengdrar áhættu (einkum krabbamein í þvagblöðru, beinbrot og hjartabilun), skal íhuga hlutfall ávinnings og áhættu vandlega hjá öldruðum, fyrir meðferð og með n á henni stendur.

Í safngreiningu á klínískum samanburðarrannsóknum kom fram að oftar var tilkynnt um krabbamein í

þvagblöðru hjá sjúklingum sem fengu pioglitazón (19meðtilvik meðal 12506 sjúklinga; 0,15%) en í

samanburðarhópum (7 tilvik meðal 10212 sjúklinga; 0,07%), áhættuhlutfall=2,64 (95% öryggismörk

1,11-6,31, P=0,029). Þegar búið var að útiloka sjúklinga sem höfðu fengið rannsóknarlyf skemur en

eitt ár þegar krabbamein í þvagblöðru greindist stóðu eftir 7 tilvik (0,06%) í hópnum sem fékk

pioglitazón og 2 tilvik (0,02%) í samanburðarhópum. Tiltæk faraldsfræðileg gögn benda einnig til lítils háttar aukinnar áhættu á krabbameini í þvagblöðru hjá sykursýkisjúklingum sem fengu

pioglitazón, einkum þeim sem fengu lyfið í lengstan tíma og hæsta uppsafnaða skammta. Ekki er hægt

að útiloka áhættu eftir skamma meðferð.lengur

Meta skal áhættuþætti krabbam ins í þvagblöðru áður en meðferð með pioglitazóni er hafin

er

útsetning fyrir ákveðnum efnum í starfi eða

(áhættuþættir eru m.a. aldu , eykingasaga,ekki

krabbameinslyfjum t.d. cýklófosfamíði eða fyrri geislameðferð á mjaðmasvæði). Rannsaka skal sýnilegt blóð í þvagiLyfiðá ur en meðferð með pioglitazóni er hafin.

Ráðleggja skal sjúklingum að leita tafarlaust til læknis ef blóð í þvagi eða önnur einkenni, svo sem sársauki við þvaglát eða bráð þvaglátaþörf, kemur fram meðan á meðferð stendur.

Vöktun á lifrarstarfsemi

Lýst hefur verið mjög sjaldgæfum truflunum á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.8). Því er mælt með að fylgst sé reglulega með lifrarensímum sjúklinga sem eru meðhöndlaðir með pioglitazóni. Lifrarensím skulu mæld hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin með pioglitazóni. Meðferð með pioglitazóni skal ekki hafin hjá sjúklingum með hækkuð lifrarensím (ALT > 2,5 sinnum efri viðmiðunarmörk) eða ef önnur einkenni um lifrarsjúkdóm finnast.

Eftir að meðferð með pioglitazóni er hafin, er mælt með að lifrarensím séu mæld reglulega samkvæmt klínísku mati. Ef ALT gildið er hækkað í 3 sinnum efri viðmiðunarmörk á meðferðartíma með pioglitazóni, skal mælingin endurtekin eins fljótt og unnt er. Ef ALT gildið er ennþá > 3 sinnum efri viðmiðunarmörk, skal meðferð hætt. Ef sjúklingur fær einkenni sem benda til truflana á lifrarstarfsemi, þar með talin ógleði af óþekktum orsökum, uppköst, kviðverkir, þreyta, lystarleysi og/eða dökkt þvag, skulu lifrarensím mæld. Ákvörðun um hvort Paglitaz meðferð skuli haldið áfram skal tekin með

hliðsjón af klínísku mati meðan beðið er eftir niðurstöðum á mælingum lifrarensíma. Ef sjúklingur fær gulu, skal notkun lyfsins hætt.

Þyngdaraukning

Dæmi eru um skammtaháða þyngdaraukningu í klínískum rannsóknum með pioglitazón, sem gæti stafað af fitusöfnun og í sumum tilvikum tengst vökvasöfnun. Í sumum tilvikum getur þyngdaraukning verið einkenni um hjartabilun, því skal fylgst náið með þyngd. Stjórnun mataræðis er hluti af meðferð sykursýki. Sjúklingum skal ráðlagt að fylgja samviskusamlega ráðgjöf um hitaeiningafjölda í mat.

Blóðsjúkdómafræði

Dæmi eru um væga lækkun meðaltals hemóglóbíns (4% hlutfallsleg lækkun) og hematokritar (4,1% hlutfallsleg lækkun) á meðferðartíma með pioglitazóni, sem er í samræmi við blóðvökvaaukningu. Svipaðar breytingar hafa sést af metformíni (hemóglóbín 3-4% og hematokrit 3,6-4,1% hlutfallsleg

lækkun) og í minna mæli hjá sjúklingum sem fengu súlfónýlúrealyf og insúlín (hemóglóbín 1-2% og

hematokrit 1-3,2% hlutfallsleg lækkun) í samanburðarrannsóknum við pioglitazón.

Blóðsykurslækkun

markaðsleyfi

 

Sem afleiðing af auknu insúlínnæmi geta sjúklingar sem fá pioglitazón í tveggja eða þriggja lyfja meðferð til inntöku með súlfónýlúrea, eða í tveggja lyfja meðferð með insúlíni, verið í aukinni hættu á skammtaháðri blóðsykurslækkun og nauðsynlegt getur verið að læk a s ammt súlfónýlúrea eða insúlíns.

Augu

með

 

Eftir markaðssetningu á thíazólidíndíónum, þar með talið pioglitazóni, hefur verið tilkynnt um ný

 

lengur

tilvik eða versnandi sjónudepilsbjúg vegna syku sýki eð minnkandi sjónskerpu. Margir þessara sjúklinga greindu frá bjúgi í útlimum samhliða. Ekki er ljóst hvort beint samband er á milli pioglitazóns og sjónudepilsbjúgs, en þeir sem ávísa lyfinu ættu að vera á varðbergi gagnvart mögulegum sjónudepilsbjúgi ef sjúklingar lýsa truflun á sjónskerpu; íhuga þarf þá viðeigandi tilvísun til augnlæknis.

Annaðer ekki

Heildargreining á tilkynningum um beinbrot sem aukaverkun úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum þar sem þátt tóku meira en 8100 sjúklingar sem fengu pioglitazón og 7400 sjúklingar semLyfiðfengu meðferð með samanburðarlyfi í allt að 3,5 ár, leiddi í ljós aukna tíðni beinbrota hjá konum.

Brot sáust hjá 2,6% kvenna sem tóku pioglitazón samanborið við 1,7% kvenna sem voru meðhöndlaðar með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Reiknuð beinbrotatíðni var 1,9 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni og 1,1 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Umframáhætta á brotum sem sást hjá konum í þessu gagnasafni pioglitazóns er þar af leiðandi 0,8 brot á hver 100 sjúklingaár af notkun lyfsins.

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, og mat áhættuna á hjarta- og æðakerfi, urðu 44/870 (5,1%; 1,0 brot á 100 sjúklingaár) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum, samanborið við 23/905 (2,5%; 0,5 brot á 100 sjúklingaár) kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

Sumar faraldsfræðilegar rannsóknir hafa bent til álíka aukinnar hættu á broti hjá bæði karlmönnum og

konum.

Íhuga skal áhættuna á brotum við langtíma meðhöndlun sjúklinga með pioglitazóni.

Egglos geta hafist á ný sem afleiðing af aukinni virkni insúlíns hjá sjúklingum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum, sem fá pioglitazón meðferð. Hugsanlegt er að þessir sjúklingar geti orðið þungaðir. Sjúklingar skulu aðvaraðir um mögulega þungun og ef sjúklingur óskar eftir að verða þungaður eða ef þungun á sér stað, skal meðferð stöðvuð (sjá kafla 4.6).

Nota skal pioglitazón með varúð við samhliða gjöf cýtókróm P450 2C8 hemla (s.s. gemfibrozil) eða örva (s.s. rifampicin). Fylgjast skal náið með blóðsykursstjórnun. Íhuga skal skammtaaðlögun fyrir pioglitazón innan ramma ráðlagðra skammta eða gera breytingar á sykursýkimeðferð (sjá kafla 4.5).

Paglitaz töflur innihalda laktósaeinhýdrat og skulu þar af leiðandi ekki gefnar sjúklingum með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfjahvörf né lyfhrif digoxíns, warfaríns, phenprocoumons og metformíns. Samhliða gjöf pioglitazóns með súlfónýlúrealyfjum virðist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf þeirra. Rannsóknir á mönnum benda ekki til virkjunar á aðal örvanlegum cýtókrómum P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt hömlun á neina af undirflokkum cýtókróms P450. Ekki er að vænta milliverkana við efni sem eru umbrotin af þessum ensímum, t.d. getnaðarvarnartöflur, ciclosporin, kalsíumgangalokar og HMGCoA

reductasa hemlar.

markaðsleyfi

gemfibrozils (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill). Hugsanlegameð þarf því að lækka skammta pioglitazóns þegar það er gefið með gemfibrozil þar sem a kin hætta er á skammtaháðum aukaverkunum. Íhuga

Greint hefur verið frá þrefaldri hækkun á AUC fyrir pioglitazón við samtímis gjöf pioglitazóns og

skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4). Samtímis gjöf pioglitazóns og rifampicins (sem er cýtókróm P450 2C8 örvi) hefur leitt til 54% lækkunar á AUC fyrir pioglitazón. Hugsanlega

þarf því að auka skammta pioglitazóns þ gar það er gefið með rifampicini. Íhuga skal að fylgjast náið

með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4). lengur

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

er

ekki

 

Ekki eru fyrirliggjandiLyfiðnægar upplýsingar til að ákvarða öryggi pioglitazóns á meðgöngu. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar pioglitazóns sem dregur bæði úr hækkun insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á meðgöngu, sem dregur úr aðgengi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess. Gildi þessarar verkunar hjá mönnum er óljóst og því ætti ekki að nota pioglitazón á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Pioglitazón hefur fundist í mjólk hjá rottum. Ekki er vitað hvort pioglitazón er skilið út í brjóstamjólk. Því ætti ekki að gefa konum með barn á brjósti pioglitazón.

Frjósemi

Í dýrarannsóknum á frjósemi komu engin áhrif fram á mökunar-, þungunar- eða frjósemisstuðla.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Pioglitazón hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Sjúklingar sem finna

fyrir sjóntruflunum ættu hinsvegar að gæta varúðar við akstur eða notkun véla.

4.8 Aukaverkanir

Aukaverkanir með meiri tíðni en af lyfleysu (> 0,5%) og meira en einstök tilvik hjá sjúklingum sem fengu pioglitazón í tvíblindum rannsóknum eru taldar upp hér að neðan eftir MedRA flokkunarkerfi eftir líffærum og tíðni. Tíðni er skilgreind þannig:

-Mjög algengar (≥ 1/10)

-Algengar (≥ 1/100 til < 1/10)

-Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100)

-Mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

-Koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000)

-Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru algengustu og alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

sýking í efri loftvegum

berkjubólga

skútabólga

Blóð og eitlar

blóðleysi

Ónæmiskerfi

ofnæmi og ofnæmis- viðbrögð1

Efnaskipti og næring

blóðsykurs-lækkun

aukin matarlyst

Lyfið

 

Taugakerfi

minnkað húðskyn (hypoaesthesia)

höfuðverkur

sundl

svefnleysi

Augu

sjóntruflanir2

sjóndepilsbjúgur3

Eyru og völundarhús

svimi

Hjarta

hjartabilun4

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

krabbamein í

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

Tíðni aukaverkana pioglitazóns samkvæmt meðf rðaráætlun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samsetningar

 

 

 

 

 

 

Einlyfja-

 

ásamt

 

 

ásamt

 

ásamt

 

ásamt

meðferð

 

metformíni

 

súlfónýl-

 

metformíni og

 

insúlíni

 

 

 

 

 

 

úrea

 

súlfónýl-úrea

 

 

algengar

 

algengar

með

 

 

algengar

 

algengar

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

algengar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

ekki

 

alge gar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tíðni ekki

 

 

tíðni ekki

 

tíðni ekki þekkt

 

tíðni ekki

tíðni e i

 

 

 

 

 

þek t

 

þekkt

 

 

þekkt

 

 

 

þekkt

er

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

mjög algengar

 

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

algengar

 

algengar

 

 

algengar

 

algengar

 

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

algengar

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tíðni ekki

 

tíðni ekki

 

 

tíðni ekki

 

tíðni ekki þekkt

 

tíðni ekki

þekkt

 

þekkt

 

 

þekkt

 

 

 

þekkt

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

sjaldgæfar

sjaldgæfar

sjaldgæfar

þvagblöðru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri brjósthol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mæði

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uppþemba

 

 

 

sjaldgæfar

 

algengar

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aukin svitamyndun

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beinbrot5

algengar

 

algengar

 

algengar

algengar

algengar

liðverkur

 

 

 

algengar

 

 

 

algengar

algengar

bakverkur

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóð í þvagi

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

sykur í þvagi

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

prótein í þvagi

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stinningar-vandamál

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

Almennar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bjúgur

 

 

 

 

 

 

 

 

mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

þreyta

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

Rannsókna-

 

 

 

 

með

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þyngdaraukning6

algengar

 

lengur

algengar

algengar

algengar

 

algengar

 

hækkun kreatín

 

 

 

 

 

 

 

algengar

 

fosfókínasa í blóði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hækkaður mjólkursýru

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

dehýdrógenasi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hækkaður alanínamínó

 

ekki

tíðni ekki

 

tíðni ekki

tíðni ekki þekkt

tíðni ekki

tíðni e

 

 

transferasi7

þek t

 

þekkt

 

þekkt

 

þekkt

er

 

 

 

 

 

 

 

 

Lýsing á völdum aukverkunum

 

 

 

 

 

 

 

Eftir að lyfið komLyfiðá markað hefur verið greint frá tilvikum um ofnæmisviðbrögð hjá sjúklingum á pioglitazón meðferð. Bráðaofnæmi, ofnæmisbjúgur og ofsakláði eru á meðal þessara viðbragða.

2Aðallega hefur borið á sjóntruflunum í byrjun meðferðar og hefur það verið tengt breytingum á blóðsykri vegna tímabundinna breytinga á tútnun (turgidity) og ljósbrotsstuðli augasteinsins eins og sést hjá öðrum lyfjum sem lækka blóðsykur.

3Í klínískum samanburðarrannsóknum sem stóðu í eitt ár var bjúgi lýst hjá 6-9% sjúklinga sem fengu pioglitazón. Tíðni bjúgs í samanburðarhópum (súlfónýlúrea, metformín) var 2-5%. Bjúgurinn var almennt vægur til miðlungs og leiddi venjulega ekki til að meðferð væri hætt.

4Í samanburðarrannsóknum hefur tíðni tilkynninga um hjartabilun verið sú sama hjá hópunum sem fengu pioglitazón eins og lyfleysu, metformín og súlfónýlúrea, en var aukin þegar lyfið var gefið samhliða insúlíni. Í langtímarannsókn á sjúklingum með alvarlega æðasjúkdóma var tíðni alvarlegrar hjartabilunar 1,6% hærri þegar pioglitazóni var bætt við insúlínmeðferð samanborið við lyfleysu. Hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgunar dauðsfalla í rannsókninni. Í þessari rannsókn á sjúklingum sem fengu pioglitazón og insúlín, sást hærra prósentuhlutfall sjúklinga með hjartabilun hjá sjúklingum eldri en ≥ 65 ára samanborið við þá sem eru yngri en 65 ára (9,7% samanborið við 4,0%). Hjá sjúklingum sem nota insúlín en ekki pioglitazón var algengi hjartabilunar 8,2% hjá þeim sem voru ≥ 65 ára

samanborið við 4,0% hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Hjartabilun hefur verið tilkynnt eftir markaðssetningu pioglitazóns, og oftar þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun.

5Gerð var heildargreining (pooled analysis) á tilkynningum um beinbrot úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum hjá meira en 8100 sjúklingum sem fengu meðferð með pioglitazóni og 7400 sem fengu samanburðarmeðferð og stóðu rannsóknirnar yfir í allt að 3,5 ár. Hærri tíðni brota sást hjá konum sem tóku pioglitazón (2,6%) en samanburðarlyf (1,7%). Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, urðu 44/870 (5,1%) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum samanborið við 23/905 (2,5%) kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

6Í samanburðarrannsóknum við virkt efni var meðalþyngdaraukning með pioglitazóni í einlyfjameðferð 2-3 kg á einu ári. Sambærilegar niðurstöður sáust hjá hópnum sem fékk virka efnið súlfónýlúrea. Í rannsóknum á samsettri meðferð þar sem pioglitazóni var bætt við met ormín var meðalþyngdaraukningin á einu ári 1,5 kg og 2,8 kg þegar því var bætt við súlfónýlúrea. Í samanburðarhópunum var meðalþyngdaraukningin 1,3 kg þegar súlfónýlúrea var bætt við metformín og sjúklingarnir léttust að meðaltali um 1,0 kg þegar metformíni var bætt við úlfónýlúrea.

7Í klínískum rannsóknum með pioglitazóni var tíðni tilfella þar sem ALT hækkun var meiri en þreföld

efri viðmiðunarmörk jöfn lyfleysu en færri en sáust í samanburð rhópum með metformíni eða

súlfónýlúrea. Meðalgildi lifrarensíma lækkaði við pioglitazón eðferð. Mjög sjaldgæf tilfelli af

hækkuðum lifrarensímum og truflaðri lifrarstarfsemi hafa átt sérmarkaðsleyfistað eftir markaðssetningu. Enda þótt

örsjaldgæf dæmi séu um að sjúklingar hafi látist, hefur kki verið sýnt fram á tengsl þar á milli.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

 

með

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að

lengur

 

tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðu t með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gi dir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

Einkenni

 

ekki

4.9 Ofskömmtun

er

 

 

 

Í klínískum rannsóknum hafa sjúklingar tekið hærri skammta af pioglitazóni en 45 mg daglega sem er stærsti ráðlagðurLyfiðskammtur. Stærsti skammtur sem hefur verið tilkynntur er 120 mg/dag í fjóra daga og síðan 180 mg/dag í sjö daga, en tengdist engum einkennum.

Blóðsykursfall getur orðið, ef lyfið er gefið samhliða súlfónýlúrealyfjum eða insúlíni.

Meðferð

Fylgjast skal með einkennum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð við ofskömmtun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf notuð gegn sykursýki, blóðsykurslækkandi lyf, önnur en insúlín; ATC flokkur: A10BG03.

Verkunarháttur

Áhrif pioglitazóns kunna að stafa af minna insúlínviðnámi. Verkun pioglitazóns virðist stafa af örvun sértækra kjarnaviðtaka (peroxisome proliferator activated receptor gamma), sem leiðir til meira næmis

fyrir insúlíni í lifrar-, fitu- og vöðvafrumum stoðkerfis í dýrum. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með pioglitazóni dregur úr losun glúkósa frá lifur og eykur útlæga nýtingu glúkósa þegar um er að ræða aukið insúlínviðnám.

Lyfhrif

Stjórnun blóðsykurs, bæði fastandi og eftir máltíðir, batnaði hjá sjúklingum með sykursýki af

tegund 2. Bætt stjórnun blóðsykurs tengist lægri plasmaþéttni insúlíns, bæði fastandi og eftir máltíðir.

Verkun og öryggi

Klínísk rannsókn, þar sem bornar voru saman einlyfjameðferðir með pioglitazóni og gliclazidi, var lengd í tvö ár til þess að meta tíma þar til meðferð bregst (skilgreint sem þegar HbA1c 8,0% eftir fyrstu sex mánuðina í meðferð). Kaplan-Meier greining sýndi styttri tíma þar til meðferð brást hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með gliclazidi samanborið við pioglitazón. Eftir tvö ár var stjórnun blóðsykurs (skilgreint sem HbA1c < 8%) viðhaldið hjá 69% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með pioglitazóni samanborið við 50% sjúklinga á gliclazidi. Í rannsókn á samsettri meðferð sem stóð í tvö ár og samanburður gerður milli pioglitazóns og gliclazids þegar þeim var bætt við metformin var

stjórnun blóðsykurs svipuð milli meðferðarhópa eftir eitt ár þegar hún var mæld sem meðalbreyting frá

Greining á insúlínviðnámi (HOMA analysis, homeostasis modelmarkaðsleyfiassessment) sýnir að pioglitazón bætir virkni beta frumna og eykur insúlínnæmi. Klínískar rannsóknir sem hafa staðið í tvö ár sýna að

grunnlínu í HbA1c. HbA1c hækkaði hægar hjá pioglitazóni en hjá gliclazidi meðan á se nna árinu stóð.

Í samanburðarrannsókn við lyfleysu, var sjúklingum, sem höfðu ófullnægjandi tjórn á blóðsykri þrátt

fyrir þriggja mánaða kjörmeðferð með insúlíni, slembiraðað á pioglitazón e a lyfleysu í 12 mánuði.

Meðaltalslækkun á HbA1c var 0,45% hjá þeim sem fengu pioglitazón s m nborið við þá sem héldu áfram á insúlíni einu sér, einnig var insúlínskammtur lækkaður hjá þeim sem fengu pioglitazón.

þessi áhrif haldast.

með Í klínískri rannsókn sem stóð í eitt ár varlengurstöðug tölf æðilega marktæk lækkun á albumín/kreatínín

hlutfallinu borið saman við grunnlínu með pioglitazóni.

Áhrif pioglitazóns (45 mg skammtur í eins lyfs meðferð samanborið við lyfleysu) voru rannsökuð í lítilli 18 vikna meðferð hjá sjúklingum m ð sykursýki af tegund 2. Pioglitazón tengdist marktækt þyngdaraukningu. Innyflafita minn aði marktækt en massi kviðfitu jókst. Svipaðar breytingar í fitudreifingu líkamans hafa verið tengdar bættu insúlínnæmi.Í flestum klínískum rannsóknum,

lækkuðu heildar þríglýseríðar og fríar fitusýrur í plasma og gildi HDL-kólesteróls hækkuðu

 

 

ekki

samanborið við lyfleysu, en lítil aukning fannst á gildum LDL-kólesteróls sem þó var ekki

tölfræðilega marktæk.

er

 

Íklínískum rannsóknumLyfiðsem stóðu í allt að tvö ár lækkaði pioglitazón heildar þríglýseríða og fríar fitusýrur í plasma og hækkaði gildi HDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu, metformín eða gliclazid. Pioglitazón olli ekki tölfræðilega marktækri hækkun á gildum LDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu en lækkun sást hjá metformíni og gliclazidi. Í rannsókn sem stóð í 20 vikur lækkaði pioglitazón of há gildi þríglýseríða eftir máltíð með því að draga úr frásogi og myndun þríglýseríða í lifur jafnframt því að lækka þríglýseríða fastandi. Þessi áhrif voru óháð áhrifum pioglitazóns á stjórnun blóðsykurs og voru tölfræðilega marktækt frábrugðin glibenclamidi.

ÍPROactive, langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi, voru 5238 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma í stórum æðum, með slembiröðun settir á meðferð í allt að 3,5 ár með pioglitazóni eða lyfleysu, til viðbótar við meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum sem var þegar til staðar. Meðalaldur rannsóknarþýðisins var 62 ár; meðaltímalengd sykursýki var

9,5 ár. Um það bil þriðjungur sjúklinganna fengu insúlín í samhliða meðferð með metformíni og/eða súlfónýlúrea. Skilyrði fyrir þátttöku voru að sjúklingar hefðu fengið eitt eða fleiri af eftirfarandi: hjartadrep, heilablóðfall, hjartaþræðingu eða hjáveituaðgerð, bráða kransæðastíflu, kransæðasjúkdóm, eða teppusjúkdóm í útlægum slagæðum. Nær helmingur sjúklinganna höfðu fengið hjartadrep og u.þ.b. 20% höfðu fengið heilablóðfall. Um helmingur rannsóknarþýðisins uppfyllti að minnsta kosti tvö inntökuskilyrða um hjarta- og æðasjúkdómasögu. Nær allir þátttakendur (95%) voru á meðferð

Áætlað dreifirúmmál hjá mönnum er 0,25 l/kg.
Dreifing

með hjarta- og æðalyfjum (betablokkum, ACE hemlum, angíótensín II blokkum, kalsíumgangalokum, nítrötum, þvagræsilyfjum, aspiríni, statínum, fíbrötum).

Enda þótt rannsóknin hafi brugðist hvað varðar aðal endapunkt hennar, sem var samsettur úr dauðsföllum af öllum orsökum, hjartadrepi án dauðsfalls, heilablóðfalli, bráðri kransæðastíflu, alger aflimun fótleggjar, kransæðavíkkun og víkkun æða í fótleggjum, þá benda niðurstöðurnar til þess að notkun pioglitazóns hafi engin langtímaáhrif á hjarta- og æðakerfið. Hins vegar jókst tíðni bjúgs, þyngdaraukningar og hjartabilunar. Ekki kom fram fjölgun dauðsfalla vegna hjartabilunar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verið fram niðurstöður úr rannsóknum á pioglitazóni hjá öllum undirhópum barna með sykursýki af tegund 2. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

markaðsleyfi

 

Pioglitazón frásogast hratt eftir inntöku og næst hámarksþéttni óbreytts piog itazóns í plasma venjulega 2 tímum eftir inntöku. Plasmaþéttni var í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 2-60 mg. Stöðug þéttni næst eftir 4-7 daga inntöku. Endurteknir skammtar valda ekki uppsöfnun lyfsins eða umbrotsefna. Matur hefur ekki áhrif á frásog. Aðgengi er meira en 80%.

Pioglitazón og öll virk umbrotsefni eru mikið próteinbundinmeð(> 99%).

Umbrotlengur

Pioglitazón er mikið umbrotið í lifur m ð hýdroxýleringu alifatískra metýlen hópa, sem fer aðallega

og próteinbindingar eru pioglitazónekkiog umbrotsefni M-III jafn virk. Á sama grundvelli er M-IV u.þ.b. þrefalt virkara en pioglitazón,eren virkni M-II eru minnst.

um cýtókróm P450 2C8, þrátt fyrir að önnur isoform geti tengst umbrotum í minna mæli. Þrjú af sex

þekktum umbrotsefnum eru virk (M-II, M-III og M-IV). Þegar tekið hefur verið tillit til virkni, þéttni

In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt nein merki þess að pioglitazón hemji neinn af undirflokkum

cýtókróms P450. Engin örvun finnst á helstu örvanlegu P450 isoensímin 1A, 2C8/9 og 3A4 í mönnum.

Rannsóknir á milliverkunumLyfið

hafa sýnt að pioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfjahvörf né

lyfhrif digoxíns, warfaríns, phenprocoumons og metformíns. Sýnt hefur verið fram á aukningu á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða gemfibrozili (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill), en minnkun á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða rifampicini (P450 2C8 örvi) (sjá kafla 4.5).

Brotthvarf

Eftir inntöku geislamerkts pioglitazóns í mönnum, voru heimtur á geislavirkni aðallega í saur (55%) og í minna mæli í þvagi (45%). Í dýrum, finnst einungis smávægilegt magn af óbreyttu pioglitazóni í þvagi eða saur. Helmingunartími óbreytts pioglitazóns í plasma í mönnum er 5 til 6 klst. og helmingunartími allra virkra umbrotsefna þess er 16 til 23 klst.

Aldraðir

Lyfjahvörf eftir að stöðug þéttni hefur náðst eru svipuð meðal sjúklinga 65 ára og eldri og hjá ungum

sjúklingum.

Skert nýrnastarfsemi

Þéttni pioglitazóns og umbrotsefna þess í plasma er lægri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi en hjá heilbrigðum, en eftir inntöku er úthreinsun pioglitazóns svipuð. Því er þéttni af fríu (óbundnu) pioglitazóni óbreytt.

Skert lifrarstarfsemi

Heildar plasmaþéttni pioglitazóns er óbreytt, en með auknu dreifirúmmáli. Innri úthreinsun er því lægri og tengist hækkun á fríu pioglitazóni.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum á eituráhrifum eftir endurtekna skammta hjá músum, rottum, hundum og öpum, fannst

sem er 4 sinnum hærri en við klíníska notkun. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar

aukning á rúmmáli plasma, blóðleysi og afturkvæm utanmiðju ofstækkun hjarta. Auk þess fundust aukin fituupphleðsla og fituíferð. Þessi einkenni fundust í öllummarkaðsleyfidýrategundunum v ð plasmaþéttni þvagblöðru fannst hjá rottum sem fengu pioglitazón í allt að 2 ár.

hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar pioglitazóns sem dregur bæði úr hækkun insúlíns í

blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á meðgöngu, sem dregur úr a gengi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess.

Í yfirgripsmiklum rannsóknum in vivo og in vitro fundust engin merki um að pioglitazón hefði eiturverkanir á erfðaefni. Aukin tíðni ofvaxtar (karl- og kvendýr) og æxla (karldýr) í himnuvef í

Gengið var út frá því að myndun og tilvist þvagfærasteinameðog eftirfylgjandi erting og ofvöxtur væru orsök æxlisvaxtar hjá karlkyns rottum.lengurRannsókn á o sökum sjúkdómsins hjá karlkyns rottum, sem stóð yfir í 24 mánuði, sýndi að gjöf pioglitazóns leiddi til aukinnar tíðni ofvaxtar í þvagblöðru.

Þvagsýring með mataræði dró marktækt úr tíðni æxla en kom þó ekki að fullu í veg fyrir nýmyndun æxla. Þegar örkristallar voru til staðar jókst ofvöxtur en það var þó ekki talin meginástæða ofvaxtarins. Ekki er hægt að útiloka mikilvægi þessara niðurstaðna um æxlisvaldandi áhrif hjá karlkyns rottum fyrir menn.ekki

Ekki fundust nein merki um æxlismyndun hjá músum af báðum kynjum. Ofvöxtur í þvagblöðru fannst ekki hjá hundum eða öpumereftir allt að 12 mánaða meðferð með pioglitazóni.

Í dýramódeli fyrirLyfiðar geng kirtilsepager (adenomatous polyposis, FAP), jók meðferð með tveim öðrum thíazólidínedíónum jölda æxla í ristli. Þýðing þessara breytinga er óþekkt.

Mat á áhættu fyrir lífríkið: Ekki er gert ráð fyrir neinum áhrifum á lífríkið af klínískri notkun pioglitazóns.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Laktósaeinhýdrat

Hýdroxýprópýlsellulósi (E463)

Natríumkroskarmellósi

Magnesíumsterat (E572)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Þynnupakkningar (OPA/ál/PVC-álþynna): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 töflur í öskju. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

 

 

 

7.

MARKAÐSLEYFISHAFI

 

 

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slóvenía

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

 

með

markaðsleyfi

 

 

 

 

14 töflur: EU/1/11/721/008

 

 

28 töflur: EU/1/11/721/009

lengur

 

30 töflur: EU/1/11/721/010

 

 

 

56 töflur: EU/1/11/721/011

 

 

60 töflur: EU/1/11/721/012

 

 

90 töflur: EU/1/11/721/013

 

 

98 töflur: EU/1/11/721/014

 

 

9.

DAGSETNING FYRSTUekkiÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

 

MARKAÐSLEYFIS

 

 

 

 

 

er

 

 

 

Dagsetning fyrstu útgá u markaðsleyfis: 21. mars 2012

 

 

Lyfið

 

 

 

 

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Paglitaz 45 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 45 mg pioglitazón (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 264,68 mg af laktósa (sjá kafla 4.4).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla.

markaðsleyfi

 

Hvítar til næstum hvítar, kringlóttar töflur með skálaga brúnum og „45” grafið í aðra hlið töflunnar (10,0 mm í þvermál).

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

 

með

 

 

 

Pioglitazón er ætlað sem annar eða þriðji valkostur við eðferð á sykursýki af tegund 2 eins og lýst er

hér fyrir neðan:

 

 

í einlyfjameðferð

 

 

-

hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) þar sem breytt mataræði og

 

líkamsrækt hafa ekki sýnt viðunandi áhrif á blóðsykurstjórn og metformín á ekki við vegna

 

frábendinga eða óþols.

lengur

 

til inntöku í tveggja lyfja m ðfekkirð samhliða

 

-metformíni, hjá fullo ðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af metformíni í einlyfjameðferð.

-súlfónýlúrea, eingöngu fyrir fullorðna sjúklinga, sem hafa óþol fyrir metformíni eða mega ekki

nota metformín vegna frábendinga við notkun þess, með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið hæstu þolanlega skammta af súlfónýlúrea í einlyfjameðferð.Lyfiðer

til inntöku í þriggja lyfja meðferð samhliða

-metformíni og súlfónýlúrea, hjá fullorðnum sjúklingum (sérstaklega of þungum sjúklingum) með ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir að sjúklingur hafi fengið tveggja lyfja meðferð til inntöku.

-Pioglitazón er einnig ætlað til samhliða meðferðar með insúlíni hjá fullorðnum sjúklingum með sykursýki af tegund 2 þegar ekki næst fullnægjandi stjórn á blóðsykri á insúlín meðferð og metformín á ekki við vegna frábendinga eða ef sjúklingur þolir ekki metformín (sjá kafla 4.4).

Skoða á sjúklinga 3 til 6 mánuðum eftir að meðferð með pioglitazón er hafin, til að tryggja að svörun við meðferðinni sé viðunandi (t.d. lækkun á HbA1c-gildum). Hætta skal meðferð með pioglitazóni hjá sjúklingum sem ekki sýna viðunandi svörun. Í ljósi hugsanlegrar áhættu við langtímameðferð ættu þeir sem ávísa lyfinu að staðfesta við síðari reglubundnar skoðanir að um viðvarandi ávinning af pioglitazóni sé að ræða (sjá kafla 4.4).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Upphafsskammtur pioglitazóns er 15 mg eða 30 mg einu sinni á dag. Auka má skammtinn stighækkandi upp í 45 mg einu sinni á dag.

Í samhliða meðferð með insúlíni geta skammtar af insúlíni verið óbreyttir þegar pioglitazóni er bætt við meðferðina. Ef sjúklingur lýsir blóðsykursfalli, skal lækka skammtinn af insúlíni.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir aldraða sjúklinga (sjá kafla 5.2). Læknar skulu hefja meðferð

með lægsta fáanlega skammti og auka skammtinn smám saman, einkum þegar piogl tazón er notað ásamt insúlíni (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtabreytingum fyrir sjúklinga með skerta nýrnast rfsemi (kreatínínúthreinsun > 4 ml/mín.) (sjá kafla 5.2). Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um s ammta fyrir sjúklinga í blóðskilun, þess vegna ætti ekki að gefa slíkum sjúklingum pioglit zón.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

markaðsleyfi

Pioglitazón skal ekki gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

lengur

með

 

 

 

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun pioglitazóns hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Pioglitazón töflur eru til inntökuekkieinu sinni á dag án tillits til máltíða. Töflurnar skal gleypa með glasi

Lyfjagjöf

af vatni.

4.3 FrábendingarLyfið

er

Pioglitazón má ekki gefa sjúklingum með:

-ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1,

-hjartabilun eða sögu um hjartabilun (NYHA stig I-IV),

-skerta lifrarstarfsemi,

-ketónblóðsýringu af völdum sykursýki,

-krabbamein í þvagblöðru eða sögu um krabbamein í þvagblöðru,

-sýnilegt blóð í þvagi sem ekki hefur verið rannsakað.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Vökvasöfnun og hjartabilun

Pioglitazón getur valdið vökvasöfnun, sem getur aukið eða framkallað hjartabilun. Þegar verið er að meðhöndla sjúklinga sem hafa að minnsta kosti einn áhættuþátt hjartabilunar (hafa t.d. fengið hjartadrep eða kransæðasjúkdóm með einkennum eða eru aldraðir), skulu læknar byrja á lægsta

mögulega skammti og auka svo skammtinn smám saman. Við skoðun sjúklinga skal leitað að merkjum og einkennum hjartabilunar, þyngdaraukningar og bjúgs, sérstaklega hjá þeim sem hafa skerta hjartastarfsemi. Eftir að lyfið kom á markað hefur verið greint frá hjartabilun þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða gefið sjúklingum með sögu um hjartabilun. Þegar pioglitazón er gefið samhliða insúlíni skal fylgjast með einkennum hjá sjúklingi um hjartabilun, þyngdaraukningu og bjúgi. Þar sem insúlín og pioglitazón hafa verið tengd við vökvasöfnun, gæti samhliða gjöf þeirra aukið hættu á bjúgi. Eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá tilvikum um bjúg í útlimum og hjartabilun hjá sjúklingum sem notað hafa pioglitazón samhliða bólgueyðandi verkjalyfjum (NSAID), þar með talið sértækum COX-2 hemlum. Meðferð með pioglitazóni skal hætt ef vart verður hrakandi hjartastarfsemi.

Framkvæmd var langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi sem tók til sjúklinga yngri en 75 ára með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma. Pioglitazóni eða lyfleysu var bætt við núverandi meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum í allt að 3,5 ár. Rannsóknin sýndi

fram á fjölgun tilfella um hjartabilun, hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgun dauðsfalla í rannsókninni.

Aldraðir

markaðsleyfi

 

Gæta skal varúðar þegar íhuguð er notkun samhliða insúlíni hjá ölduðum vegna aukinnar hættu á alvarlegri hjartabilun.

Í ljósi aldurstengdrar áhættu (einkum krabbamein í þvagblöðru, beinbrot og hjartabilun), skal íhuga hlutfall ávinnings og áhættu vandlega hjá öldruðum, fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Krabbamein í þvagblöðru

Í safngreiningu á klínískum samanburðarrannsóknummeðkom fram að oftar var tilkynnt um krabbamein í þvagblöðru hjá sjúklingum sem fengu pioglitazón (19 tilvik meðal 12506 sjúklinga; 0,15%) en í samanburðarhópum (7 tilvik meðal 10212 sjúklinga; 0,07%), áhættuhlutfall=2,64 (95% öryggismörk 1,11-6,31, P=0,029). Þegar búið var að útiloka sjúklinga sem höfðu fengið rannsóknarlyf skemur en eitt ár þegar krabbamein í þvagblöðru greindist stóðu eftir 7 tilvik (0,06%) í hópnum sem fékk

pioglitazón og 2 tilvik (0,02%) í samanburðarhópum. Tiltæk faraldsfræðileg gögn benda einnig til

lítils háttar aukinnar áhættu á krabbam ini í þvagblöðru hjá sykursýkisjúklingum sem fengu

pioglitazón, einkum þeim sem fengu lyflengurð í lengstan tíma og hæsta uppsafnaða skammta. Ekki er hægt

að útiloka áhættu eftir skamma meðferð.

 

 

ekki

Meta skal áhættuþætti krabbameins í þvagblöðru áður en meðferð með pioglitazóni er hafin

(áhættuþættir eru m.a. aldur, r ykingasaga, útsetning fyrir ákveðnum efnum í starfi eða

er

 

krabbameinslyfjum t.d. cýklófosfamíði eða fyrri geislameðferð á mjaðmasvæði). Rannsaka skal

sýnilegt blóð í þvagi áður en meðferð með pioglitazóni er hafin.

Ráðleggja skal sjúklingumLyfið

að leita tafarlaust til læknis ef blóð í þvagi eða önnur einkenni, svo sem

sársauki við þvaglát eða bráð þvaglátaþörf, kemur fram meðan á meðferð stendur. Vöktun á lifrarstarfsemi

Lýst hefur verið mjög sjaldgæfum truflunum á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.8). Því er mælt með að fylgst sé reglulega með lifrarensímum sjúklinga sem eru meðhöndlaðir með pioglitazóni. Lifrarensím skulu mæld hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin með pioglitazóni. Meðferð með pioglitazóni skal ekki hafin hjá sjúklingum með hækkuð lifrarensím (ALT > 2,5 sinnum efri viðmiðunarmörk) eða ef önnur einkenni um lifrarsjúkdóm finnast.

Eftir að meðferð með pioglitazóni er hafin, er mælt með að lifrarensím séu mæld reglulega samkvæmt klínísku mati. Ef ALT gildið er hækkað í 3 sinnum efri viðmiðunarmörk á meðferðartíma með pioglitazóni, skal mælingin endurtekin eins fljótt og unnt er. Ef ALT gildið er ennþá > 3 sinnum efri viðmiðunarmörk, skal meðferð hætt. Ef sjúklingur fær einkenni sem benda til truflana á lifrarstarfsemi, þar með talin ógleði af óþekktum orsökum, uppköst, kviðverkir, þreyta, lystarleysi og/eða dökkt þvag,

skulu lifrarensím mæld. Ákvörðun um hvort Paglitaz meðferð skuli haldið áfram skal tekin með hliðsjón af klínísku mati meðan beðið er eftir niðurstöðum á mælingum lifrarensíma. Ef sjúklingur fær gulu, skal notkun lyfsins hætt.

Þyngdaraukning

Dæmi eru um skammtaháða þyngdaraukningu í klínískum rannsóknum með pioglitazón, sem gæti stafað af fitusöfnun og í sumum tilvikum tengst vökvasöfnun. Í sumum tilvikum getur þyngdaraukning verið einkenni um hjartabilun, því skal fylgst náið með þyngd. Stjórnun mataræðis er hluti af meðferð sykursýki. Sjúklingum skal ráðlagt að fylgja samviskusamlega ráðgjöf um hitaeiningafjölda í mat.

Blóðsjúkdómafræði

Dæmi eru um væga lækkun meðaltals hemóglóbíns (4% hlutfallsleg lækkun) og hematokritar (4,1% hlutfallsleg lækkun) á meðferðartíma með pioglitazóni, sem er í samræmi við blóðvökvaaukningu. Svipaðar breytingar hafa sést af metformíni (hemóglóbín 3-4% og hematokrit 3,6-4,1% hlutfallsleg

lækkun) og í minna mæli hjá sjúklingum sem fengu súlfónýlúrealyf og insúlín (hemóglóbín 1-2% og hematokrit 1-3,2% hlutfallsleg lækkun) í samanburðarrannsóknum við pioglitazón.

Blóðsykurslækkun

Augu

með

markaðsleyfi

 

 

 

Eftir markaðssetningu á thíazólidíndíónum, þar með talið pioglitazóni, hefur verið tilkynnt um ný

Sem afleiðing af auknu insúlínnæmi geta sjúklingar sem fá pioglitazón í tveggja eða þriggja lyfja meðferð til inntöku með súlfónýlúrea, eða í tveggja lyfja meðferð með insúlíni, verið í aukinni hættu á skammtaháðri blóðsykurslækkun og nauðsynlegt getur verið að lækka skammt súlfónýlúrea eða insúlíns.

tilvik eða versnandi sjónudepilsbjúg vegna syk sýki með minnkandi sjónskerpu. Margir þessara sjúklinga greindu frá bjúgi í útlimum samhliða. Ekki er ljóst hvort beint samband er á milli pioglitazóns og sjónudepilsbjúgs, en þeir sem ávísa lyfinu ættu að vera á varðbergi gagnvart

mögulegum sjónudepilsbjúgi ef sjúklingar lýsa truflun á sjónskerpu; íhuga þarf þá viðeigandi tilvísun

til augnlæknis.

 

 

ekki

lengur

Annað

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

Heildargreining á tilkynningum um beinbrot sem aukaverkun úr slembuðum, tvíblindum klínískum

 

Lyfið

 

 

 

samanburðarrannsóknum þar sem þátt tóku meira en 8100 sjúklingar sem fengu pioglitazón og 7400 sjúklingar sem engu meðferð með samanburðarlyfi í allt að 3,5 ár, leiddi í ljós aukna tíðni beinbrota hjá konum.

Brot sáust hjá 2,6% kvenna sem tóku pioglitazón samanborið við 1,7% kvenna sem voru meðhöndlaðar með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Reiknuð beinbrotatíðni var 1,9 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni og 1,1 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Umframáhætta á brotum sem sást hjá konum í þessu gagnasafni pioglitazóns er þar af leiðandi 0,8 brot á hver 100 sjúklingaár af notkun lyfsins.

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, og mat áhættuna á hjarta- og æðakerfi, urðu 44/870 (5,1%; 1,0 brot á 100 sjúklingaár) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum, samanborið við 23/905 (2,5%; 0,5 brot á 100 sjúklingaár) kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

Sumar faraldsfræðilegar rannsóknir hafa bent til álíka aukinnar hættu á broti hjá bæði karlmönnum og konum.

Íhuga skal áhættuna á brotum við langtíma meðhöndlun sjúklinga með pioglitazóni.

Egglos geta hafist á ný sem afleiðing af aukinni virkni insúlíns hjá sjúklingum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum, sem fá pioglitazón meðferð. Hugsanlegt er að þessir sjúklingar geti orðið þungaðir. Sjúklingar skulu aðvaraðir um mögulega þungun og ef sjúklingur óskar eftir að verða þungaður eða ef þungun á sér stað, skal meðferð stöðvuð (sjá kafla 4.6).

Nota skal pioglitazón með varúð við samhliða gjöf cýtókróm P450 2C8 hemla (s.s. gemfibrozil) eða örva (s.s. rifampicin). Fylgjast skal náið með blóðsykursstjórnun. Íhuga skal skammtaaðlögun fyrir pioglitazón innan ramma ráðlagðra skammta eða gera breytingar á sykursýkimeðferð (sjá kafla 4.5).

Paglitaz töflur innihalda laktósaeinhýdrat og skulu þar af leiðandi ekki gefnar sjúklingum með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfjahvörf né lyfhrif digoxíns, warfaríns, phenprocoumons og metformíns. Samhliða gjöf pioglitazóns með súlfónýlúrealyfjum virðist ekki hafa áhrif á lyfjahvörf þeirra. Rannsó nir á mönnum benda ekki til virkjunar á aðal örvanlegum cýtókrómum P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt hömlun á neina af undirflokkum cýtókróms P450. Ekki er að vænta milliverkana við efni sem eru

umbrotin af þessum ensímum, t.d. getnaðarvarnartöflur, ciclosporin, kalsíumgangalokar og HMGCoA

reductasa hemlar.

markaðsleyfi

með Greint hefur verið frá þrefaldri hækkunlengurá AUC fy ir pioglitazón við samtímis gjöf pioglitazóns og

gemfibrozils (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill). Hugsanlega þarf því að lækka skammta pioglitazóns þegar það er gefið með gemfibrozil þar sem aukin hætta er á skammtaháðum aukaverkunum. Íhuga

skal að fylgjast náið með blóðsykursstjór

un (sjá kafla 4.4). Samtímis gjöf pioglitazóns og rifampicins

(sem er cýtókróm P450 2C8 örvi) hefur

itt til 54% lækkunar á AUC fyrir pioglitazón. Hugsanlega

4.6 Frjósemi, meðganga ogekkibrjóstagjöf

Meðganga

er

þarf því að auka skammta pioglitazóns þegar það er gefið með rifampicini. Íhuga skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4).

Ekki eru fyrirliggjandiLyfiðnægar upplýsingar til að ákvarða öryggi pioglitazóns á meðgöngu. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar pioglitazóns sem dregur bæði úr hækkun insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á meðgöngu, sem dregur úr aðgengi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess. Gildi þessarar verkunar hjá mönnum er óljóst og því ætti ekki að nota pioglitazón á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Pioglitazón hefur fundist í mjólk hjá rottum. Ekki er vitað hvort pioglitazón er skilið út í brjóstamjólk. Því ætti ekki að gefa konum með barn á brjósti pioglitazón.

Frjósemi

Í dýrarannsóknum á frjósemi komu engin áhrif fram á mökunar-, þungunar- eða frjósemisstuðla.

Æxli, góðkynja og

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Pioglitazón hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Sjúklingar sem finna fyrir sjóntruflunum ættu hinsvegar að gæta varúðar við akstur eða notkun véla.

4.8 Aukaverkanir

Aukaverkanir með meiri tíðni en af lyfleysu (> 0,5%) og meira en einstök tilvik hjá sjúklingum sem fengu pioglitazón í tvíblindum rannsóknum eru taldar upp hér að neðan eftir MedRA flokkunarkerfi eftir líffærum og tíðni. Tíðni er skilgreind þannig:

-Mjög algengar (≥ 1/10)

-Algengar (≥ 1/100 til < 1/10)

-Sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100)

-Mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000)

-Koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000)

-Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru algengustu og alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkun

 

Tíðni aukaverkana pioglitazóns samkvæmt meðferðaráætlun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samsetningar

markaðsleyfi

 

 

 

Einlyfja-

 

ásamt

 

 

ásamt

ásamt

ásamt

 

 

meðferð

 

metformíni

 

súlfónýl-

metformíni og

insúlíni

 

 

 

 

 

 

 

úrea

súlfónýl-úrea

 

Sýkingar af völdum

 

 

 

með

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sýking í efri loftvegum

algengar

 

al en ar

 

 

algengar

algengar

algengar

berkjubólga

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

skútabólga

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðleysi

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

ofnæmi og ofnæmis-

tíðni ekki

 

tíðni ekki

 

 

tíðni ekki

tíðni ekki þekkt

tíðni ekki

viðbrögð1

 

erþekkt

 

þekkt

 

 

þekkt

 

þekkt

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðsykurs-lækkun

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

mjög algengar

algengar

aukin matarlyst

Lyfið

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minnkað húðskyn

algengar

 

algengar

 

 

algengar

algengar

algengar

(hypoaesthesia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

höfuðverkur

 

 

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

 

 

sundl

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

svefnleysi

 

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

sjaldgæfar

Augu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjóntruflanir2

 

algengar

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

 

 

sjóndepilsbjúgur3

tíðni ekki

 

tíðni ekki

 

 

tíðni ekki

tíðni ekki þekkt

tíðni ekki

 

 

þekkt

 

þekkt

 

 

þekkt

 

þekkt

Eyru og völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

svimi

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hjartabilun4

 

 

 

 

 

 

 

 

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lenguralge gar
mjög algengar
algengar
algengar
algengar
algengar
algengar
algengar
sjaldgæfar
algengar
algengar
algengar
sjaldgæfar
sjaldgæfar
sjaldgæfar

illkynja (einnig blöðrur og separ)

krabbamein í þvagblöðru

Öndunarfæri brjósthol og miðmæti

mæði

Meltingarfæri

uppþemba

Húð og undirhúð

aukin svitamyndun

Stoðkerfi og stoðvefur

beinbrot5

liðverkur

bakverkur

Nýru og þvagfæri

blóð í þvagi

sykur í þvagi

prótein í þvagi

Æxlunarfæri og brjóst

stinningar-vandamál

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

bjúgur

þreyta

Rannsókna- niðurstöður

sjaldgæfar sjaldgæfar

algengar

sjaldgæfar

algengar

algengar

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

sjaldgæfarmarkaðsleyfi

meðsjaldgæfar

þyngdaraukning6

algengar

 

algengar

algengar

algengar

hækkun kreatín

 

 

 

algengar

 

fosfókínasa í blóði

 

 

 

 

 

hækkaður mjólkursýru

ekki

 

sjaldgæfar

 

 

dehýdrógenasi

 

 

 

 

hækkaður alanínamínó

tíðni ekki

tíðni ekki

tíðni ekki

tíðni ekki þekkt

tíðni ekki

transferasi7

þekkt

þekkt

þekkt

 

þekkt

 

er

 

 

 

 

Lýsing á völdumLyfiðaukverkunum

1 Eftir að lyfið kom á markað hefur verið greint frá tilvikum um ofnæmisviðbrögð hjá sjúklingum á pioglitazón meðferð. Bráðaofnæmi, ofnæmisbjúgur og ofsakláði eru á meðal þessara viðbragða.

2Aðallega hefur borið á sjóntruflunum í byrjun meðferðar og hefur það verið tengt breytingum á blóðsykri vegna tímabundinna breytinga á tútnun (turgidity) og ljósbrotsstuðli augasteinsins eins og sést hjá öðrum lyfjum sem lækka blóðsykur.

3Í klínískum samanburðarrannsóknum sem stóðu í eitt ár var bjúgi lýst hjá 6-9% sjúklinga sem fengu pioglitazón. Tíðni bjúgs í samanburðarhópum (súlfónýlúrea, metformín) var 2-5%. Bjúgurinn var almennt vægur til miðlungs og leiddi venjulega ekki til að meðferð væri hætt.

4Í samanburðarrannsóknum hefur tíðni tilkynninga um hjartabilun verið sú sama hjá hópunum sem fengu pioglitazón eins og lyfleysu, metformín og súlfónýlúrea, en var aukin þegar lyfið var gefið samhliða insúlíni. Í langtímarannsókn á sjúklingum með alvarlega æðasjúkdóma var tíðni alvarlegrar hjartabilunar 1,6% hærri þegar pioglitazóni var bætt við insúlínmeðferð samanborið við lyfleysu. Hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgunar dauðsfalla í rannsókninni. Í þessari rannsókn á sjúklingum sem

fengu pioglitazón og insúlín, sást hærra prósentuhlutfall sjúklinga með hjartabilun hjá sjúklingum eldri en ≥ 65 ára samanborið við þá sem eru yngri en 65 ára (9,7% samanborið við 4,0%). Hjá sjúklingum sem nota insúlín en ekki pioglitazón var algengi hjartabilunar 8,2% hjá þeim sem voru ≥ 65 ára samanborið við 4,0% hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Hjartabilun hefur verið tilkynnt eftir markaðssetningu pioglitazóns, og oftar þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun.

5Gerð var heildargreining (pooled analysis) á tilkynningum um beinbrot úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum hjá meira en 8100 sjúklingum sem fengu meðferð með pioglitazóni og 7400 sem fengu samanburðarmeðferð og stóðu rannsóknirnar yfir í allt að 3,5 ár. Hærri tíðni brota sást hjá konum sem tóku pioglitazón (2,6%) en samanburðarlyf (1,7%). Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3%) samanborið við samanburðarlyf (1,5%).

Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, urðu 44/870 (5,1%) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum samanborið við 23/905 (2,5%) kvenna sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7%) samanborið við samanburðarlyf (2,1%).

7Í klínískum rannsóknum með pioglitazóni var tíðni tilfella þarmarkaðsleyfisem ALT hækkun var meiri en þreföld efri viðmiðunarmörk jöfn lyfleysu en færri en sáust í samanburðarhópum með metformíni eða

6Í samanburðarrannsóknum við virkt efni var meðalþyngdaraukning með pioglitazóni í

einlyfjameðferð 2-3 kg á einu ári. Sambærilegar niðurstöður sáust hjá hópnum m fékk virka efnið súlfónýlúrea. Í rannsóknum á samsettri meðferð þar sem pioglitazóni var bætt við metformín var meðalþyngdaraukningin á einu ári 1,5 kg og 2,8 kg þegar því var bætt við súlfónýlúrea. Í

samanburðarhópunum var meðalþyngdaraukningin 1,3 kg þegar súlfónýlúrea var bætt við metformín og sjúklingarnir léttust að meðaltali um 1,0 kg þegar metformíni v r bætt við súlfónýlúrea.

hækkuðum lifrarensímum og truflaðri lifrarstarfsemimeðhafa átt sér stað eftir markaðssetningu. Enda þótt örsjaldgæf dæmi séu um að sjúklingar hafi látist, hefur ekki verið sýnt fram á tengsl þar á milli.

súlfónýlúrea. Meðalgildi lifrarensíma lækkaði við pioglitazón meðferð. Mjög sjaldgæf tilfelli af

Tilkynning aukaverkana sem grunur er umlengurað tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist

lyfinu

samkvæmt fyrirkomulagi s m gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

.

 

 

 

ekki

 

4.9 Ofskömmtun

er

 

 

Einkenni Lyfið

Í klínískum rannsóknum hafa sjúklingar tekið hærri skammta af pioglitazóni en 45 mg daglega sem er stærsti ráðlagður skammtur. Stærsti skammtur sem hefur verið tilkynntur er 120 mg/dag í fjóra daga og síðan 180 mg/dag í sjö daga, en tengdist engum einkennum.

Blóðsykursfall getur orðið, ef lyfið er gefið samhliða súlfónýlúrealyfjum eða insúlíni.

Meðferð

Fylgjast skal með einkennum og veita viðeigandi stuðningsmeðferð við ofskömmtun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf notuð gegn sykursýki, blóðsykurslækkandi lyf, önnur en insúlín; ATC flokkur: A10BG03.

Verkunarháttur

Áhrif pioglitazóns kunna að stafa af minna insúlínviðnámi. Verkun pioglitazóns virðist stafa af örvun sértækra kjarnaviðtaka (peroxisome proliferator activated receptor gamma), sem leiðir til meira næmis fyrir insúlíni í lifrar-, fitu- og vöðvafrumum stoðkerfis í dýrum. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með pioglitazóni dregur úr losun glúkósa frá lifur og eykur útlæga nýtingu glúkósa þegar um er að ræða aukið insúlínviðnám.

Lyfhrif

Stjórnun blóðsykurs, bæði fastandi og eftir máltíðir, batnaði hjá sjúklingum með sykursýki af

tegund 2. Bætt stjórnun blóðsykurs tengist lægri plasmaþéttni insúlíns, bæði fastandi og eftir máltíðir.

Verkun og öryggi

Klínísk rannsókn, þar sem bornar voru saman einlyfjameðferðir með pioglitazóni og gliclazidi, var lengd í tvö ár til þess að meta tíma þar til meðferð bregst (skilgreint sem þegar HbA1c 8,0% eftir fyrstu sex mánuðina í meðferð). Kaplan-Meier greining sýndi styttri tíma þar til meðferð brást hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með gliclazidi samanborið við pioglitazón. Eftir tvö ár var

tvö ár og samanburður gerður milli pioglitazóns og gliclazids þegar þeim var bætt við metformin var

stjórnun blóðsykurs (skilgreint sem HbA1c < 8%) viðhaldið hjá 69% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með pioglitazóni samanborið við 50% sjúklinga á gliclazidi. Ímarkaðsleyfirannsókn á samsettri meðferð sem stóð í áfram á insúlíni einu sér, einnig var insúlínskammtur lækka ur hjá þeim sem fengu pioglitazón.

stjórnun blóðsykurs svipuð milli meðferðarhópa eftir eitt ár þegar hún var mæ d sem meðalbreyting frá

grunnlínu í HbA1c. HbA1c hækkaði hægar hjá pioglitazóni en hjá gliclazidi meðan á seinna árinu stóð.

Í samanburðarrannsókn við lyfleysu, var sjúklingum, sem höfðu ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt

fyrir þriggja mánaða kjörmeðferð með insúlíni, slembiraðað á pioglit zón eða lyfleysu í 12 mánuði.

Meðaltalslækkun á HbA1c var 0,45% hjá þeim sem fengu pioglitazón samanborið við þá sem héldu

Greining á insúlínviðnámi (HOMA analysis, homeostasis model assessment) sýnir að pioglitazón

bætir virkni beta frumna og eykur insúlínnæmi. Klínískarmeðrannsóknir sem hafa staðið í tvö ár sýna að

þessi áhrif haldast.

lengur

 

Í klínískri rannsókn sem stóð í eitt ár var stöðug tölfræðilega marktæk lækkun á albumín/kreatínín hlutfallinu borið saman við grunnlínu m ð pioglitazóni.

lítilli 18 vikna meðferð hjá sjúklingumekki með sykursýki af tegund 2. Pioglitazón tengdist marktækt þyngdaraukningu. Innyflafitaerminnkaði marktækt en massi kviðfitu jókst. Svipaðar breytingar í

Áhrif pioglitazóns (45 mg skammtur í eins lyfs meðferð samanborið við lyfleysu) voru rannsökuð í

fitudreifingu líkamans hafa v rið tengdar bættu insúlínnæmi.Í flestum klínískum rannsóknum, lækkuðu heildarLyfiðþríglýserí ar og fríar fitusýrur í plasma og gildi HDL-kólesteróls hækkuðu samanborið við l fle su, en lítil aukning fannst á gildum LDL-kólesteróls sem þó var ekki tölfræðilega marktæk.

Íklínískum rannsóknum sem stóðu í allt að tvö ár lækkaði pioglitazón heildar þríglýseríða og fríar fitusýrur í plasma og hækkaði gildi HDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu, metformín eða gliclazid. Pioglitazón olli ekki tölfræðilega marktækri hækkun á gildum LDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu en lækkun sást hjá metformíni og gliclazidi. Í rannsókn sem stóð í 20 vikur lækkaði pioglitazón of há gildi þríglýseríða eftir máltíð með því að draga úr frásogi og myndun þríglýseríða í lifur jafnframt því að lækka þríglýseríða fastandi. Þessi áhrif voru óháð áhrifum pioglitazóns á stjórnun blóðsykurs og voru tölfræðilega marktækt frábrugðin glibenclamidi.

ÍPROactive, langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi, voru 5238 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma í stórum æðum, með slembiröðun settir á meðferð í allt að 3,5 ár með pioglitazóni eða lyfleysu, til viðbótar við meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum sem var þegar til staðar. Meðalaldur rannsóknarþýðisins var 62 ár; meðaltímalengd sykursýki var

9,5 ár. Um það bil þriðjungur sjúklinganna fengu insúlín í samhliða meðferð með metformíni og/eða súlfónýlúrea. Skilyrði fyrir þátttöku voru að sjúklingar hefðu fengið eitt eða fleiri af eftirfarandi: hjartadrep, heilablóðfall, hjartaþræðingu eða hjáveituaðgerð, bráða kransæðastíflu, kransæðasjúkdóm,

eða teppusjúkdóm í útlægum slagæðum. Nær helmingur sjúklinganna höfðu fengið hjartadrep og u.þ.b. 20% höfðu fengið heilablóðfall. Um helmingur rannsóknarþýðisins uppfyllti að minnsta kosti tvö inntökuskilyrða um hjarta- og æðasjúkdómasögu. Nær allir þátttakendur (95%) voru á meðferð með hjarta- og æðalyfjum (betablokkum, ACE hemlum, angíótensín II blokkum, kalsíumgangalokum, nítrötum, þvagræsilyfjum, aspiríni, statínum, fíbrötum).

Enda þótt rannsóknin hafi brugðist hvað varðar aðal endapunkt hennar, sem var samsettur úr dauðsföllum af öllum orsökum, hjartadrepi án dauðsfalls, heilablóðfalli, bráðri kransæðastíflu, alger aflimun fótleggjar, kransæðavíkkun og víkkun æða í fótleggjum, þá benda niðurstöðurnar til þess að notkun pioglitazóns hafi engin langtímaáhrif á hjarta- og æðakerfið. Hins vegar jókst tíðni bjúgs, þyngdaraukningar og hjartabilunar. Ekki kom fram fjölgun dauðsfalla vegna hjartabilunar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verið fram niðurstöður úr rannsóknum á pioglitazóni hjá öllum undirhópum barna með sykursýki af tegund 2. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Pioglitazón frásogast hratt eftir inntöku og næst hámarksþéttni ób eytts pioglitazóns í plasma venjulega 2 tímum eftir inntöku. Plasmaþéttni var í réttu hlutfalli við skammta á bilinu 2-60 mg.

Stöðug þéttni næst eftir 4-7 daga inntöku. Endurteknir skam tar valda ekki uppsöfnun lyfsins eða

umbrotsefna. Matur hefur ekki áhrif á frásog. Aðgengi er meira en 80%.

 

 

með

markaðsleyfi

Dreifing

 

 

Áætlað dreifirúmmál hjá mönnum er 0,25 l/kg.

 

 

 

Pioglitazón og öll virk umbrotsefni eru mikið próteinbundin (> 99%).

Umbrot

lengur

 

 

Pioglitazón er mikið umbrotið íekkilifur með hýdroxýleringu alifatískra metýlen hópa, sem fer aðallega um cýtókróm P450 2C8, þerátt fyrir að önnur isoform geti tengst umbrotum í minna mæli. Þrjú af sex þekktum umbrotsefnum ru virk (M-II, M-III og M-IV). Þegar tekið hefur verið tillit til virkni, þéttni og próteinbindingarLyfiðeru pioglitazón og umbrotsefni M-III jafn virk. Á sama grundvelli er M-IV u.þ.b. þrefalt virkara en pioglitazón, en virkni M-II eru minnst.

In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt nein merki þess að pioglitazón hemji neinn af undirflokkum cýtókróms P450. Engin örvun finnst á helstu örvanlegu P450 isoensímin 1A, 2C8/9 og 3A4 í mönnum.

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfjahvörf né lyfhrif digoxíns, warfaríns, phenprocoumons og metformíns. Sýnt hefur verið fram á aukningu á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða gemfibrozili (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill), en minnkun á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða rifampicini (P450 2C8 örvi) (sjá kafla 4.5).

Brotthvarf

Eftir inntöku geislamerkts pioglitazóns í mönnum, voru heimtur á geislavirkni aðallega í saur (55%) og í minna mæli í þvagi (45%). Í dýrum, finnst einungis smávægilegt magn af óbreyttu pioglitazóni í þvagi eða saur. Helmingunartími óbreytts pioglitazóns í plasma í mönnum er 5 til 6 klst. og helmingunartími allra virkra umbrotsefna þess er 16 til 23 klst.

Aldraðir

Lyfjahvörf eftir að stöðug þéttni hefur náðst eru svipuð meðal sjúklinga 65 ára og eldri og hjá ungum sjúklingum.

Skert nýrnastarfsemi

Þéttni pioglitazóns og umbrotsefna þess í plasma er lægri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi en hjá heilbrigðum, en eftir inntöku er úthreinsun pioglitazóns svipuð. Því er þéttni af fríu (óbundnu) pioglitazóni óbreytt.

Skert lifrarstarfsemi

Heildar plasmaþéttni pioglitazóns er óbreytt, en með auknu dreifirúmmáli. Innri úthreinsun er því lægri og tengist hækkun á fríu pioglitazóni.

5.3 Forklínískar upplýsingar

markaðsleyfi Í yfirgripsmiklum rannsóknum in vivo og in vitro fundust ngin merki um að pioglitazón hefði

Í rannsóknum á eituráhrifum eftir endurtekna skammta hjá músum, rottum, hundum og öpum, fannst aukning á rúmmáli plasma, blóðleysi og afturkvæm utanmiðju ofstækkun hjarta. Auk þess fundust aukin fituupphleðsla og fituíferð. Þessi einkenni fundust í öllum dýrategundunum við plasmaþéttni sem er 4 sinnum hærri en við klíníska notkun. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar pioglitazóns sem d egur bæði úr hækkun insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á meðgöngu, sem dregur úr aðgengi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess.

eiturverkanir á erfðaefni. Aukin tíðni ofvaxtar (karl- meðog kvendýr) og æxla (karldýr) í himnuvef í þvagblöðru fannst hjá rottum sem fengu pioglitazón í allt að 2 ár.

orsök æxlisvaxtar hjá karlkyns rottum. Ralengursókn á orsökum sjúkdómsins hjá karlkyns rottum, sem stóð yfir í 24 mánuði, sýndi að gjöf piog itazóns leiddi til aukinnar tíðni ofvaxtar í þvagblöðru. Þvagsýring með mataræði dró mar tæ t úr tíðni æxla en kom þó ekki að fullu í veg fyrir nýmyndun

Gengið var út frá því að myndun og tilvist þva færasteina og eftirfylgjandi erting og ofvöxtur væru

æxla. Þegar örkristallar voru til staðar jókst ofvöxtur en það var þó ekki talin meginástæða ofvaxtarins.

Ekki er hægt að útiloka mikilvægi þessara niðurstaðna um æxlisvaldandi áhrif hjá karlkyns rottum

fyrir menn.

er

ekki

 

 

 

Ekki fundust neinLyfiðmerki um æxlismyndun hjá músum af báðum kynjum. Ofvöxtur í þvagblöðru fannst ekki hjá hundum eða öpum eftir allt að 12 mánaða meðferð með pioglitazóni.

Í dýramódeli fyrir arfgeng kirtilsepager (adenomatous polyposis, FAP), jók meðferð með tveim öðrum thíazólidínedíónum fjölda æxla í ristli. Þýðing þessara breytinga er óþekkt.

Mat á áhættu fyrir lífríkið: Ekki er gert ráð fyrir neinum áhrifum á lífríkið af klínískri notkun pioglitazóns.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Laktósaeinhýdrat

Hýdroxýprópýlsellulósi (E463)

Natríumkroskarmellósi

Magnesíumsterat (E572)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Þynnupakkningar (OPA/ál/PVC-álþynna): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 töflur í öskju.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

markaðsleyfi

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

 

 

 

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

 

 

 

7.

MARKAÐSLEYFISHAFI

 

 

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slóvenía.

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

lengur

með

 

 

 

14 töflur: EU/1/11/721/015

 

 

 

28 töflur: EU/1/11/721/016

 

 

 

30 töflur: EU/1/11/721/017

ekki

 

 

56 töflur: EU/1/11/721/018

 

 

60 töflur: EU/1/11/721/019

 

 

 

90 töflur: EU/1/11/721/020

 

 

 

 

er

 

 

 

98 töflur: EU/1/11/721/021

 

 

 

9. DAGSETNINGLyfiðFYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐS EYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. mars 2012

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf