Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pemetrexed Accord (pemetrexed disodium hemipentahydrate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01BA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsPemetrexed Accord
ATC-kóðiL01BA04
Efnipemetrexed disodium hemipentahydrate
FramleiðandiAccord Healthcare Ltd

1.HEITI LYFS

Pemetrexed Accord 100 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Pemetrexed Accord 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Pemetrexed Accord 1000 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Pemetrexed Accord 100 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Hvert hettuglas inniheldur 100 mg af pemetrexedi (sem pemetrexed dínatríum hemipentahýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hettuglas inniheldur u.þ.b. 11 mg af natríum.

Pemetrexed Accord 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Hvert hettuglas inniheldur 500 mg af pemetrexedi (sem pemetrexed dínatríum hemipentahýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hettuglas inniheldur u.þ.b. 54 mg af natríum.

Pemetrexed Accord 1000 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Hvert hettuglas inniheldur 1000 mg af pemetrexedi (sem pemetrexed dínatríum hemipentahýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hettuglas inniheldur u.þ.b. 108 mg af natríum.

Eftir blöndun (sjá kafla 6.6), inniheldur hvert hettuglas 25 mg/ml af pemetrexedi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Hvítt til annaðhvort ljósgult eða grængult frostþurrkað duft.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Illkynja miðþekjuæxli (mesothelioma) í brjósthimnu:

Pemetrexed Accord samhliða cisplatini er notað til að meðhöndla sjúklinga með illkynja óskurðtækt miðþekjuæxli í brjósthimnu sem hafa ekki verið meðhöndlaðir áður með krabbameinslyfjum.

Lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð (Non-small cell lung cancer, NSCLC): Pemetrexed Accord samhliða cisplatini er notað sem fyrsta meðferðarúrræði til að meðhöndla sjúklinga með staðbundið, langt gengið lungnakrabbamein eða lungnakrabbamein með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð, nema flöguþekjukrabbamein (sjá kafla 5.1).

Pemetrexed Accord er gefið sem einlyfja viðhaldsmeðferð við staðbundnu, langt gengnu lungnakrabbameini eða lungnakrabbameini með meinvörpum, sem er ekki af smáfrumugerð, nema flöguþekjukrabbameini þar sem sjúkdómur hefur ekki versnað strax í kjölfar platínum innihaldandi krabbameinsmeðferðar. (sjá kafla 5.1).

Pemetrexed Accord er gefið eitt sér sem annað meðferðarúrræði til að meðhöndla sjúklinga með staðbundið og langt gengið lungnakrabbamein eða lungnakrabbamein með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð, nema flöguþekjukrabbamein (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Pemetrexed Accord má aðeins gefa undir stjórn læknis með reynslu í notkun krabbameinslyfja.

Pemetrexed Accord gefið samhliða cisplatini: Ráðlagður skammtur af Pemetrexed Accord fyrir sjúklinga með illkynja miðþekjuæxli í brjósthimnu er 500 mg/m2 líkamsyfirborðs (BSA) gefið sem innrennsli í bláæð á 10 mínútum á fyrsta degi hverrar 21 dags lotu. Ráðlagður skammtur cisplatins er 75 mg/m2 BSA gefið með innrennsli í æð á 2 klukkustundum um 30 mínútum eftir lok pemetrexeds gjafar á fyrsta degi hverrar 21 dags lotu. Gefa skal sjúklingum ógleðistillandi lyf og vökva fyrir og/eða eftir gjöf cisplatins. (sjá einnig nánari upplýsingar um skammtastærðir í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir cisplatin).

Pemetrexed Accord gefið eitt sér: Ráðlagður skammtur af Pemetrexed Accord fyrir sjúklinga með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð eftir að önnur krabbameinslyfjameðferð hefur verið reynd er 500 mg/m2 BSA gefið með innrennsli í bláæð á 10 mínútum á fyrsta degi hverrar 21 dags lotu.

Ráðlögð lyfjaforgjöf:

Til að minnka tíðni og alvarleika húðeinkenna skal gefa barkstera daginn fyrir, sama dag og daginn eftir pemetrexed gjöf. Barksteraskammtar skulu jafngilda inntöku á 4 mg af dexametasóni tvisvar á dag (sjá kafla 4.4).

Til að minnka eiturvirkni verða sjúklingar sem eru meðhöndlaðir með pemetrexedi einnig að fá vítamínuppbót (sjá kafla 4.4). Sjúklingar verða að fá fólínsýru eða fjölvítamín sem inniheldur fólinsýru (350-1.000 míkrógrömm) daglega. Taka verður að minnsta kosti fimm skammta af fólinsýru á síðustu sjö dögum fyrir fyrsta skammt af pemetrexedi og halda verður áfram meðan á meðferð stendur og í 21 dag eftir síðasta skammt af pemetrexedi. Sjúklingar verða einnig að fá B12 vítamín með inndælingu í vöðva (1.000 míkrógrömm) í vikunni fyrir fyrsta skammt af pemetrexedi og einu sinni á þriggja lotna fresti eftir það. Síðari inndælingar B12 vítamíns má gefa á sama degi og pemetrexed.

Eftirlit:

Fylgjast skal með öllum sjúklingum sem fá pemetrexed fyrir hvern skammt með heildar blóðkornatalningu, þar með talin deilitalning hvítra blóðkorna og blóðflagnatalning. Fyrir hverja lyfjagjöf ætti að gera blóðpróf til að meta nýrna- og lifrarstarfsemi. Sjúklingar þurfa að uppfylla eftirfarandi skilyrði fyrir hverja lyfjagjafarlotu: Heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) ætti að vera

≥ 1500frumur/mm3 (1,5 x 10 9/l) og blóðflögur ættu að vera ≥ 100.000frumur/mm3 (100 x 10 9/l). Kreatínín úthreinsun ætti að vera ≥ 45 ml/mín.

Heildarbílírúbín ætti að vera ≤ 1,5 sinnum efri viðmiðunarmörk. Alkalískur fosfatasi (ALK), aspartat amínótransferasi (AST eða SGOT) og alanín amínótransferasi (ALT eða SGPT) ættu að vera ≤ 3

sinnum efri viðmiðunarmörk. Alkalískur fosfatasi, AST og ALT ≤ 5 sinnum efri viðmiðunarmörk er ásættanlegt ef krabbamein er í lifur.

Skammtaaðlögun:

Skammtaaðlaganir við upphaf síðari meðferðarlotna ættu að vera byggðar á lægstu blóðkornatalningu eða hámarksskammti sem olli ekki eituráhrifum á blóðmynd í síðustu meðferðarlotu. Seinka má meðferð til að gefa sjúklingi tækifæri til að jafna sig. Eftir að sjúklingur hefur jafnað sig skal hann endurmeðhöndlaður samkvæmt leiðbeiningum í töflum 1, 2 og 3 sem eiga við þegar Pemetrexed Accord er notað eitt sér eða samhliða cisplatini.

TAFLA 1 – Skammtaaðlögunartafla fyrir Pemetrexed Accord (eitt sér eða með öðru lyfi) og cisplatin – Eituráhrif á blóðmynd

Lágmarks ANC < 500 /mm3 og lágmarksfjöldi

75 % af síðasta skammti (bæði Pemetrexed

blóðflagna 50.000 /mm3

Accord og cisplatin)

Lágmarksfjöldi blóðflagna < 50.000 /mm3 án

75 % af síðasta skammti (bæði Pemetrexed

tillits til lágmarks ANC

Accord og cisplatin)

Lágmarksfjöldi blóðflagna <50.000 /mm3 með

50% af síðasta skammti (bæði Pemetrexed

blæðingua án tillits til lágmarks ANC

Accord og cisplatin)

a Þessi mælikvarði er í samræmi við National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2,0; NCI 1998) skilgreining á >CTC 2. stigs blæðingu.

Ef sjúklingar fá stig 3 eituráhrif sem koma ekki fram í breytingum á blóðmynd (að undanskildum eituráhrifum á taugar) ætti að bíða með ALTIMA þar til mælinganiðurstöður fást sem eru lægri eða jafnar gildum sjúklings fyrir meðferð. Hefja ætti meðferð aftur samkvæmt leiðbeiningum í töflu 2.

Tafla 2 - Skammtaaðlögunartafla fyrir Pemetrexed Accord (eitt sér eða með öðru lyfi) og cisplatin– Eituráhrif sem koma ekki fram í breytingum á blóðmynd a, b

 

Skammtur af

Skammtur fyrir cisplatin

 

Pemetrexed Accord

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

Öll eitrunaráhrif af stigi 3 eða 4

75 % af síðasta skammti

75 % af síðasta skammti

nema slímubólga

 

 

Öll tilfelli af niðurgangi sem leiða

75 % af síðasta skammti

75 % af síðasta skammti

til sjúkrahúsinnlagnar (án tillits til

 

 

eitrunarstigs) eða niðurgangur af

 

 

stigi 3 eða 4.

 

 

Slímubólga af stigi 3 eða 4

50 % af síðasta skammti

100 % af síðasta skammti

aNational Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2,0; NCI 1998)

bTaugaeiturvirkni útilokuð

Ef sjúklingur fær eituráhrif á taugar er ráðlögð skammtaaðlögun fyrir Pemetrexed Accord og cisplatin í töflu 3. Sjúklingar ættu að hætta meðferð ef vart verður við eituráhrif á taugar af stigi 3 eða 4.

Tafla 3 - Skammtaaðlögunartafla fyrir Pemetrexed Accord (eitt sér eða með öðru lyfi) og cisplatin – Eituráhrif á taugar

CTCa Stig

Skammtur af Pemetrexed

Skammtur fyrir cisplatin

 

Accord (mg/m2)

(mg/m2)

0 – 1

100 % af síðasta skammti

100 % af síðasta skammti

 

 

 

100 % af síðasta skammti

50 % af síðasta skammti

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2,0; NCI 1998)

Hætta ætti meðferð með Pemetrexed Accord ef sjúklingur verður fyrir eituráhrifum, hvort sem þau koma fram í breytingum á blóðmynd eða ekki, af stigi 3 eða 4 eftir tveggja skammta minnkun eða strax ef vart verður eituráhrifa á taugar af stigi 3 eða 4.

Aldraðir: Í klínískum rannsóknum hefur ekkert bent til þess að sjúklingar 65 ára eða eldri séu í aukinni hættu á aukaverkunum samanborið við sjúklinga sem eru yngri en 65 ára. Ekki er nauðsynlegt að minnka skammta umfram það sem mælt er með fyrir aðra sjúklinga.

Börn

Meðferð með Pemetrexed Accord við illkynja miðþekjuæxli í brjósthimnu og lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð á ekki við hjá börnum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (Stöðluð Cockcroft og Gault formúla eða Tc99m-DPTA sermisúthreinsunaraðferð sem mælir gauklasíunarhraða)

Pemetrexed er aðallega útskilið óbreytt um nýru. Ekki var þörf á skammtaaðlögun í klínískum

rannsóknum hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun 45 ml/mín. umfram það sem mælt er með fyrir aðra sjúklinga. Ekki liggja fyrir nægjanleg gögn um notkun pemetrexeds hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun undir 45 ml/mín.; því er ekki mælt með notkun pemetrexeds hjá þeim (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Engin tengsl hafa fundist milli AST (SGOT), ALT (SGPT) eða heildarbílírúbíns og lyfjahvarfa pemetrexeds. Hins vegar hafa sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi svo sem bílírúbín > 1,5 sinnum efri viðmiðunarmörk og/eða amínótransferasi > 3,0 sinnum efri viðmiðunarmörk (engin lifrarmeinvörp) eða > 5,0 sinnum efri viðmiðunarmörk (með meinvörpum í lifur) ekki verið sérstaklega rannsakaðir.

Lyfjagjöf

Varðandi varúðarráðstafanir fyrir meðhöndlun og Pemetrexed Accord lyfjagjöf, sjá kafla 6.6.

Pemetrexed Accord á að gefa sem innrennsli í bláæð á 10 mínútum á fyrsta degi hverrar 21 dags meðferðarlotu. Leiðbeiningar um blöndun og þynningu á Pemetrexed Accord fyrir lyfjagjöf er að finna í kafla 6.6.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

Bólusetning gegn gulusótt samhliða meðferð (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Pemetrexed getur bælt virkni beinmergs sem kemur fram í daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi (eða blóðfrumnafæð) (sjá kafla 4.8). Mergbæling er venjulega skammtatakmarkandi eiturvirkni. Fylgjast ætti með mergbælingu hjá sjúklingum meðan á meðferð stendur og ekki ætti að

gefa sjúklingum pemetrexed fyrr en heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) verður aftur 1500frumur/mm3

og fjöldi blóðflagna nær aftur 100.000frumur/mm3. Skammtaaðlaganir í síðari meðferðarlotum ættu að vera byggðar á lægsta gildi ANC, blóðflagnatalningu og hámarksskammti sem olli ekki eituráhrifum á blóðmynd í síðustu lotu (sjá kafla 4.2).

Greint var frá heildarminnkun á eiturverkunum og fækkun tilfella af stigi 3/4 með eða án eituráhrifa á blóðmynd eins og daufkyrningafæð, daufkyrningafæð með sótthita og sýkingu með daufkyrningafæð af stigi 3/4 þegar formeðhöndlað var með fólínsýru og vítamín B12 var gefið. Þess vegna skal ráðleggja öllum sjúklingum sem fá meðferð með pemetrexedi að taka fólínsýru og vítamín B12 sem fyrirbyggjandi ráðstöfun til að draga úr eituráhrifum við meðferðina (sjá kafla 4.2).

Tilkynnt hefur verið um húðviðbrögð hjá sjúklingum sem fengu ekki lyfjaforgjöf með barksterum. Lyfjaforgjöf með dexametasóni (eða jafngildu) getur dregið úr fjölda og alvarleika einkenna frá húð (sjá kafla 4.2).

Takmarkaður fjöldi sjúklinga með kreatínínhreinsun undir 45 ml/mín. hefur verið rannsakaður. Þess vegna er gjöf pemetrexeds hjá sjúklingum með kreatínínhreinsun < 45 ml/mín. ekki ráðlögð (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með væga til miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun frá 45 til 79 ml/mín.) skulu forðast töku bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID) eins og íbúprófens og acetýlsalisýlsýru (> 1,3 g á dag) í 2 daga fyrir, sama dag og 2 daga eftir gjöf pemetrexeds (sjá kafla 4.5).

Hjá sjúklingum með væga til miðlungs skerta nýrnastarfsemi sem uppfylla skilyrði fyrir pemetrexed meðferð skal rjúfa meðferð með NSAID lyfjum með langan helmingunartíma brotthvarfs í a.m.k.

5 daga fyrir, sama dag og í minnst 2 daga eftir gjöf pemetrexeds (sjá kafla 4.5).

Greint hefur verið frá alvarlegum áhrifum á nýru, þ.m.t. bráðri nýrnabilun, með pemetrexedi einu sér eða þegar það er notað með öðrum krabbameinslyfjum. Hjá mörgum af þeim sjúklingum þar sem þetta átti sér stað voru undirliggjandi áhættuþættir sem gætu leitt til nýrnavandamála, þar með talið vessaþurrð eða háþrýstingur eða sykursýki sem þegar voru til staðar.

Áhrif vökva í þriðja hólfi (third space fluid) eins og fleiðruvökva eða vökva í kviðarholi á pemetrexed hefur ekki verið skilgreind fyllilega. Í fasa 2 rannsókn á pemetrexed hjá 31 krabbameinsjúklingi með fast æxli og stöðugan vökva í þriðja hólfi sást engin munur á jafnvægisþéttni pemetrexed skammts í plasma eða úthreinsun borið saman við sjúklinga án uppsafnaðs vökva í þriðja hólfi. Því má íhuga losun á vökva í þriðja hólfi fyrir pemetrexed meðferð en það þarf ekki að vera nauðsynlegt.

Alvarleg vessaþurrð hefur komið fram vegna eituráhrifa á meltingarveginn þegar pemetrexed er gefið með cisplatini. Þess vegna ættu sjúklingar að fá ógleðistillandi lyf og vökva fyrir og/eða eftir meðferð.

Sjaldgæf dæmi voru um alvarleg hjarta- og æða meintilvik í klínískum rannsóknum með pemetrexedi þar með talið hjartadrep og meintilvik í heilaæðum, venjulega þegar það var gefið með öðrum frumudrepandi lyfjum. Flestir sjúklinganna sem fengu þessi tilvik höfðu áhættuþætti í hjarta og æðum (sjá kafla 4.8).

Ónæmisbæling er algeng hjá krabbameinssjúklingum. Vegna þessa er ekki mælt með samhliða notkun með lifandi veikluðu bóluefni (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Pemetrexed getur haft skaðleg áhrif á erfðaefni. Kynþroska karlmönnum er ráðlagt að geta ekki barn meðan á meðferð stendur og í 6 mánuði eftir hana. Mælt er með getnaðarvörnum eða kynlífsbindindi. Vegna möguleika á að pemetrexed valdi óafturkræfri ófrjósemi er karlmönnum ráðlagt að leita ráðgjafar um sæðisgeymslu áður en meðferð er hafin.

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á pemetrexed meðferð stendur (sjá kafla 4.6).

Tilkynningar hafa borist um tilfelli geislunarlungnabólgu (e. radiation pneumonitis) hjá sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með geislun annaðhvort fyrir, meðan eða eftir meðferð með pemetrexedi. Nauðsynlegt er að fylgjast vel með þessum sjúklingum og gæta varúðar við notkun á öðrum lyfjum sem auka næmi fyrir geislun.

Tilkynnt hefur verið um alvarleg viðbrögð í húð (radiation recall) hjá sjúklingum, nokkrum vikum eða jafnvel árum eftir geislameðferð.

Pemetrexed Accord 100 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

Þetta lyf inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverju hettuglasi, þ.e. er nánast natríumfrítt.

Pemetrexed Accord 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

Þetta lyf inniheldur u.þ.b. 54 mg af natríum í hverju hettuglasi. Þetta skal haft í huga fyrir sjúklinga á natríum skertu fæði.

Pemetrexed Accord 1000 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

Þetta lyf inniheldur u.þ.b. 108 mg af natríum í hverju hettuglasi. Þetta skal haft í huga fyrir sjúklinga á natríum skertu fæði.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Pemetrexed skilst aðallega út óbreytt um nýru með nýrnapípluseytingu en minna með gauklasíun. Samhliða gjöf annarra lyfja sem valda nýrnaskemmdum (t.d. amínóglýkosíðar, þvagræsi lyf,

platinumsambönd, cyclosporin) gæti hugsanlega leitt til hægari úthreinsunar pemetrexeds. Slíka blöndu ætti að nota með varúð. Ef það er nauðsynlegt ætti að fylgjast náið með kreatínín úthreinsun.

Samhliða gjöf lyfja sem eru einnig seytuð um nýrnapíplur (t.d. probenesíð, penicillin) geta hugsanlega hægt á úthreinsun pemetrexeds. Gæta skal varúðar þegar þessi lyf eru gefin með pemetrexedi. Ef það er nauðsynlegt ætti að fylgjast náið með kreatínín úthreinsun.

Hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun ≥ 80 ml/mín.) geta stórir skammtar af bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID-lyfjum eins og íbúprófen > 1600 mg/dag) og stórir skammtar af

acetýlsalisýlsýru (≥ 1,3 g/dag) dregið úr brotthvarfi pemetrexeds og þar af leiðandi aukið aukaverkanir af pemetrexedi. Því skal gæta varúðar ef sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun

≥ 80 ml/mín.) eru gefnir stórir skammtar af NSAID lyfjum eða acetýlsalisýlsýru samhliða pemetrexed.

Sjúklingar með væga til miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun frá 45 til 79 ml/mín.) skulu forðast samhliða töku pemetrexeds og NSAID (t.d. íbúprófen) eða acetýlsalisýlsýru í stórum skömmtum í 2 daga fyrir, sama dag og 2 daga eftir gjöf pemetrexeds (sjá kafla 4.4).

Vegna skorts á upplýsingum um hugsanlegar milliverkanir við NSAID með lengri helmingunartíma eins og piroxicam eða rofecoxib, skal rjúfa meðferð með þessum lyfjum samhliða pemetrexed hjá sjúklingum með væga til miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi í minnst í 5 daga fyrir, sama dag og í minnst 2 daga eftir gjöf pemetrexeds (sjá kafla 4.4). Ef samhliða gjöf með NSAID-lyfja er nauðsynleg skal hafa náið eftirlit með sjúklingum hvað varðar eituráhrif, sérstaklega með tilliti til beinmergsbælingar og eituráhrifa á meltingarfæri.

Umbrot pemetrexeds í lifur eru takmörkuð. Niðurstöður úr in vitro rannsókn með frymisagnir úr manna lifur benda til þess að pemetrexed sé ekki líklegt til að valda klínískt marktækri hömlun á efnaskipta úthreinsun lyfja sem eru umbrotin af CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 og CYP1A2.

Milliverkanir sameiginlegar með öllum frumudrepandi lyfjum:

Vegna aukinnar hættu á segamyndun hjá sjúklingum með krabbamein er notkun segavarnandi lyfja hjá þeim algeng. Ef ákveðið er að meðhöndla sjúklinga með segavarnandi lyfjum til inntöku krefst það fleiri mælinga á INR (International Normalised Ratio) vegna mikils munar á blóðstorknun milli einstaklinga meðan sjúkdómurinn varir og möguleikans á milliverkun milli segavarnandi lyfja til inntöku og krabbameinslyfjameðferðar.

Frábendingar á samhliða lyfjanotkun: Bóluefni gegn gulusótt: Hætta á banvænum almennum bóluefnasjúkómi (sjá kafla 4.3).

Samhliða lyfjanotkun sem ekki er mælt með: Lifandi, veiklað bóluefni (nema gegn gulusótt, sem má ekki nota samhliða): hætta er á alvarlegum, hugsanlega banvænum sjúkdómi. Áhættan er aukin hjá sjúklingum sem eru þegar ónæmisbældir vegna undirliggjandi sjúkdóms. Notið deytt bóluefni þegar það er til (lömunarveiki) (sjá kafla 4.4).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á pemetrexed meðferð stendur. Pemetrexed getur haft skaðleg áhrif á erfðaefni. Kynþroska karlmönnum er ráðlagt að geta ekki barn meðan á meðferð stendur og í 6 mánuði eftir hana. Mælt er með getnaðarvörnum eða kynlífsbindindi.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun pemetrexeds á meðgöngu en pemetrexed eins og önnur krabbameinslyf er talið geta valdið alvarlegum fæðingargöllum ef það er notað á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkun á æxlun (sjá kafla 5.3). Ekki má nota pemetrexed á meðgöngu nema meðferðin sé nauðsynleg og að mögulegur ávinningur fyrir móðurina sé meiri en áhættan fyrir fóstrið (sjá kafla 4.4).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort pemetrexed skilst út í brjóstamjólk og ekki er hægt að útiloka aukaverkanir á barn á brjósti. Stöðva á brjóstagjöf meðan á meðferð með pemetrexedi stendur (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Vegna möguleika á að pemetrexed valdi óafturkræfri ófrjósemi er karlmönnum ráðlagt að leita ráðgjafar um sæðisgeymslu áður en meðferð er hafin.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar hefur verið tilkynnt um að pemetrexed valdi þreytu. Þess vegna skulu sjúklingar varast að aka eða nota vélar ef þeir verða varir við þessa aukaverkun.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt er um og tengjast pemetrexed, hvort sem um einlyfja- eða samhliða meðferð er að ræða, er beimergsbæling sem lýsir sér sem blóðleysi, daufkyrningafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð og eituráhrif á meltingarfæri sem koma fram sem lystarleysi, ógleði, uppköst, niðurgangur, harðlífi, kokbólga, slímhimnubólga og munnbólga. Aðrar aukaverkanir geta meðal annarra verið eituráhrif á nýru, hækkaðir amínótransferasar, skalli, þreyta, ofþornun, útbrot, sýking/sýklasótt og taugakvilli. Mjög sjaldgæf tilvik eru meðal annars Stevens-Johnson heilkenni og eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis).

Listi yfir aukaverkanir í töflu

Taflan hér að neðan sýnir tíðni og alvarleika aukaverkana sem hafa verið tilkynntar í > 5 % af 168 sjúklingum með miðþekjuæxli sem var slembiraðað til að fá cisplatin og pemetrexed og

163 sjúklingum með miðþekjuæxli sem var slembiraðað til að fá cisplatin eitt sér. Sjúklingar í báðum meðferðarörmunum fengu fulla fólínsýru og B12. vítamínuppbót.

Áætluð tíðni: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir

Tíðni

Tilvik*

Pemetrexed/cisplatin

Cisplatin

líffærum

 

 

(N = 168)

(N = 163)

 

 

 

Öll

3 – 4 stigs

Öll

3 – 4

 

 

 

eitrunar-

eitrun

eitrunar-

stigs

 

 

 

stig

(%)

stig

eitrun

 

 

 

(%)

 

(%)

(%)

Blóð og eitlar

Mjög

Fækkun

56,0

23,2

13,5

3,1

 

algengar

daufkyrninga/

 

 

 

 

 

 

kyrninga

 

 

 

 

 

 

Fækkun

53,0

14,9

16,6

0,6

 

 

hvítkorna

 

 

 

 

 

 

Lækkun

26,2

4,2

10,4

0,0

 

 

hemóglóbíns

 

 

 

 

 

 

Fækkun

23,2

5,4

8,6

0,0

 

 

blóðflagna

 

 

 

 

Efnaskipti og

Algengar

Vessaþurrð

6,5

4,2

0,6

0,6

næring

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Mjög

Skyntaugakvilli

10,1

0,0

9,8

0,6

 

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Bragðtruflun

7,7

0,0***

6,1

0,0***

 

 

 

 

 

 

 

Augu

Algengar

Tárubólga

5,4

0,0

0,6

0,0

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög

Niðurgangur

16,7

3,6

8,0

0,0

 

algengar

Uppköst

56,5

10,7

49,7

4,3

 

 

Munnbólga/

23,2

3,0

6,1

0,0

 

 

Kokbólga

 

 

 

 

 

 

Ógleði

82,1

11,9

76,7

5,5

 

 

Lystarleysi

20,2

1,2

14,1

0,6

 

 

Hægðatregða

11,9

0,6

7,4

0,6

 

Algengar

Meltingar-

5,4

0,6

0,6

0,0

 

 

truflanir

 

 

 

 

Húð og

Mjög

Útbrot

16,1

0,6

4,9

0,0

undirhúð

algengar

 

 

 

 

 

Skalli

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Nýru og

Mjög

Hækkað kreatínín

10,7

0,6

9,8

1,2

þvagfæri

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnkuð

16,1

0,6

17,8

1,8

 

 

kreatínínhreinsun

 

 

 

 

 

 

**

 

 

 

 

Almennar

Mjög

Þreyta

47,6

10,1

42,3

9,2

aukaverkanir og

algengar

 

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

*Vísað í National Cancer Institute CTC útgáfu 2 fyrir hvert eitrunarstig nema hugtakið „minnkuð kreatínín úthreinsun“

** sem er dregið af hugtakinu „aðrir sjúkdómar í nýrum/þvag- og kynfærum“. **Samkvæmt National Cancer Institute, CTC (v2,0; NCI 1998), eiga bragðtruflanir og skalli einungis að vera skráð sem 1. og 2. stigs.

Í þessari töflu var miðað við 5% til að telja með öll tilvik þar sem tilkynningaraðili taldi möguleika á tengslum milli pemetrexeds og cisplatin.

Klínísk marktæk CTC eituráhrif sem voru tilkynnt hjá - > 1 % og ≤ 5 % sjúklinga sem var slembiraðað á cisplatin og pemetrexed voru meðal annars: nýrnabilun, sýking, sótthiti, daufkyrningafæð með hita, aukið AST, ALT og GGTofsakláði og brjóstverkur.

Klínískt marktæk CTC eituráhrif sem voru tilkynnt hjá < 1 % sjúklinga sem var slembiraðað á cisplatin og pemetrexed voru meðal annars hjartsláttartruflanir og hreyfitaugakvilli.

Taflan hér að neðan sýnir tíðni og alvarleika aukaverkana sem hafa verið tilkynntar hjá > 5 % af 265 sjúklingum sem var slemiraðað til að fá pemetrexed eitt sér með fólínsýru og B12 vítamínuppbót og 276 sjúklingum sem var slembiraðað til að fá docetaxel eitt sér. Allir sjúklingar voru greindir með staðbundið og langt gengið eða lungnakrabbamein með meinvörpum sem var ekki af smáfrumugerð og höfðu fengið lyfjameðferð.

Flokkun eftir

Tíðni

Tilvik *

Pemetrexed

Docetaxel

líffærum

 

 

 

N = 265

N = 276

 

 

 

Öll

 

3 – 4 stigs

Öll

3 – 4 stigs

 

 

 

eitrunar-

eitrun

eitrunar-

eitrun

 

 

 

stig

 

(%)

stig

(%)

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

Blóð og eitlar

Mjög

Fækkun

10,9

 

5,3

45,3

40,2

 

algengar

daufkyrninga/

 

 

 

 

 

 

 

kyrninga

 

 

 

 

 

 

 

Fækkun

12,1

 

4,2

34,1

27,2

 

 

hvítkorna

 

 

 

 

 

 

 

Lækkun

19,2

 

4,2

22,1

4,3

 

 

hemóglóbíns

 

 

 

 

 

 

Algengar

Fækkun

8,3

 

1,9

1,1

0,4

 

 

blóðflagna

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög

Niðurgangur

12,8

 

0,4

24,3

2,5

 

algengar

Uppköst

16,2

 

1,5

12,0

1,1

 

 

Munnbólga/

14,7

 

1,1

17,4

1,1

 

 

Kokbólga

 

 

 

 

 

 

 

Ógleði

30,9

 

2,6

16,7

1,8

 

 

Lystarleysi

21,9

 

1,9

23,9

2,5

 

Algengar

Hægðatregða

5,7

 

0,0

4,0

0,0

Lifur og gall

Algengar

SGPT (ALT)

7,9

 

1,9

1,4

0,0

 

 

hækkun

 

 

 

 

 

 

 

SGOT (AST)

6,8

 

1,1

0,7

0,0

 

 

hækkun

 

 

 

 

 

Húð og

Mjög

Útbrot/ hreistrun

14,0

 

0,0

6,2

0,0

undirhúð

algengar

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Kláði

6,8

 

0,4

1,8

0,0

 

 

Skalli

6,4

 

0,4**

37,7

2,2**

Almennar

Mjög

Þreyta

34,0

 

5,3

35,9

5,4

aukaverkanir og

algengar

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir á

Algengar

Hiti

8,3

 

0,0

7,6

0,0

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

* Vísað í National Cancer Institute CTC útgáfu 2 fyrir hvert eitrunarstig.

**Samkvæmt National Cancer Institute, CTC (v2,0; NCI 1998), á hárlos einungis að vera skráð sem 1. og 2. stigs.

Í þessari töflu var miðað við 5% til að telja með öll tilvik þar sem skráningaraðili taldi möguleiki á tengslum við pemetrexed.

Klínískt marktæk CTC eituráhrif sem voru tilkynnt hjá > 1 % og ≤ 5 % sjúklinga sem var slembiraðað á cisplatin og pemetrexed voru meðal annars: sýking án daufkyrningafæðar, daufkyrningafæð með

hita, ofnæmistilvik/ofnæmiseinkenni, hækkað kreatínín, hreyfitaugakvilli, skyntaugakvilli, regnbogaroðasótt og kviðverkur.

Klínískt marktæk CTC eituráhrif sem voru tilkynnt hjá < 1 % sjúklinga sem var slembiraðað pemetrexed voru meðal annars ofanslegilstakttruflanir.

Klínísk marktæk 3. og 4. stigs eituráhrif á niðurstöður rannsóknarstofumælinga voru svipuð milli sameinaðra fasa 2 niðurstaðna í þremur pemetrexed rannsóknum (n = 164) og fasa 3 rannsókn lýst hér að ofan þar sem pemetrexed er notað eitt sér í báðum tilfellum með undantekningunni daufkyrningafæð (12,8 % samanborið við 5,3 %) og hækkun alanín amínótransferasa (15,2 % samanborið við 1,9 %). Þessi munur er líklega tilkominn vegna mismunar í sjúklingaþýðinu þar sem fasa 2 rannsóknirnar náðu bæði yfir sjúklinga, sem höfðu ekki fengið lyfjameðferð áður og sjúklinga með brjóstakrabbamein með meinvörp í lifur og/eða óeðlileg lifrarpróf í upphafi og höfðu fegið mikla lyfjameðferð.

Taflan hér að neðan sýnir tíðni og alvarleika aukaverkana sem hugsanlega geta verið tengdar rannsóknarlyfinu og hafa verið tilkynntar hjá >5% af 839 sjúklingum með lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð (NSCLC) sem var slembiraðað til að fá cisplatin og pemetrexed og

830 sjúklingum með NSCLC sem var slembiraðað til að fá cisplatin og gemcitabin. Allir sjúklingar í báðum meðferðarhópum fengu meðferðina sem gefin var í rannsókninni sem fyrsta meðferðarúrræði við staðbundnu langt gengnu NSCLC eða NSCLC með meinvörpum og sjúklingum í báðum meðferðarhópum var gefin fólínsýra og B12 vítamínuppbót.

Flokkun eftir

Tíðni

Tilvik *

Pemetrexed/

Docetaxel/

líffærum

 

 

 

cisplatin

cisplatin

 

 

 

 

N = 839

N = 830

 

 

 

Öll

 

3. – 4. stigs

Öll

3. – 4.

 

 

 

eitrunar-

eitrun

eitrunar-

stigs

 

 

 

stig

 

(%)

stig

eitrun

 

 

 

(%)

 

 

(%)

(%)

Blóð og eitlar

Mjög

Lækkun

33,0*

 

5,6*

45,7*

9,9*

 

algengar

hemóglóbíns

 

 

 

 

 

 

 

Fækkun

29,0*

 

15,1*

38,4*

26,7*

 

 

daufkyrninga/

 

 

 

 

 

 

 

kyrninga

 

 

 

 

 

 

 

Fækkun

17,8

 

4,8*

20,6

7,6*

 

 

hvítkorna

 

 

 

 

 

 

 

Fækkun

10,1*

 

4,1*

26,6*

12,7*

Taugakerfi

Algengar

blóðflagna

 

 

 

 

 

Skyntaugakvilli

8,5 *

 

0,0 *

12,4 *

0,6 *

 

 

Bragðtruflanir

8,1

 

0,0***

8,9

0,0***

Meltingarfæri

Mjög

Ógleði

56,1

 

7,2*

53,4

3,9*

 

algengar

Uppköst

39,7

 

6,1

35,5

6,1

 

 

Lystarleysi

26,6

 

2,4*

24,2

0,7*

 

 

Hægðatregða

21,0

 

0,8

19,5

0,4

 

 

Ógleði

13,5

 

0,8

12,4

0,1

 

 

Munnbólga/

 

 

 

 

 

 

 

Kokbólga

 

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur án

12,4

 

1,3

12,8

1,6

 

 

ristilraufunar

 

 

 

 

 

 

Algengar

Meltingar-

5,2

 

0,1

5,9

0,0

 

 

truflanir/

 

 

 

 

 

Húð og

 

brjóstsviði

 

 

 

 

 

Mjög

Hárlos

11,9 *

 

0***

21,4 *

0,5***

undirhúð

algengar

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Útbrot/flögnun

6,6

 

0,1

8,0

0,5

Nýru og

Mjög

Hækkun á

10,1 *

 

0,8

6,9 *

0,5

þvagfæri

algengar

kreatínini

 

 

 

 

 

Almennar

Mjög

Þreyta

42,7

 

6,7

44,9

aukaverkanir og

algengar

 

 

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

* P-gildi < 0,05 þegar pemetrexed/cisplatin er borið saman við gemcitabin/cisplatin og Fisher

 

Exact próf er notað.

 

 

 

 

 

 

**Vísað í National Cancer Institute CTC (v2,0; NCI 1998), fyrir hvert eitrunarstig.

 

***Samkvæmt National Cancer Institute, CTC (v2,0; NCI 1998), eiga bragðtruflanir og hárlos

 

einungis að vera skráð sem 1. og 2. stigs.

 

 

 

 

 

Í þessari töflu var miðað við 5% til að telja með öll tilvik þar sem tilkynnandi taldi tengsl við pemetrexed og cisplatin möguleg.

Klínískt marktæk eituráhrif sem voru tilkynnt hjá ≥1 % og ≤ 5 % sjúklinga sem var slembiraðað á cisplatin og pemetrexed voru: Hækkun á AST, hækkun á ALT, sýking, kyrningafæð með hita, nýrnabilun, hiti, vessaþurrð, tárubólga og minnkun á kreatínínhreinsun.

Klínískt marktæk eituráhrif sem voru tilkynnt hjá < 1 % sjúklinga sem var slembiraðað til að fá cisplatin og pemetrexed voru: Hækkun á GGT, brjóstverkur, hjartsláttartruflun og hreyfitaugakvilli. Klínískt marktæk eituráhrif, ef tekið er tillit til kyns voru sambærileg í heildarúrtaki sjúklinga sem fengu pemetrexed og cisplatin.

Taflan hér að neðan sýnir tíðni og alvarleika aukaverkana sem hugsanlega tengjast rannsóknarlyfi og

tilkynnt var um hjá meira en 5% af 800 sjúklingum sem slembiraðað var til að fá einlyfjameðferð með

pemetrexedi og 402 sjúklingum sem slembiraðað var til að fá lyfleysu í rannsóknum á einlyfja

viðhaldsmeðferð með pemetrexedi (JMEN: N= 663) og áframhaldandi viðhaldsmeðferð með

 

pemetrexedi (PARAMOUNT: N= 539). Allir sjúklingar höfðu verið greindir með NSCLS af stigi IIIB

eða IV og höfðu áður fengið platínum innihaldandi krabbameinslyfjameðferð. Sjúklingar í báðum

meðferðarörmum fengu fólín sýru og B12 vítamínuppbót.

 

 

 

 

 

 

Pemetrexed***

Lyfleysa***

 

 

 

N = 800

N = 402

 

 

 

Öll

3. – 4.

Öll

3. – 4.

 

 

 

eitruna

stig

eitrunar-

Stig

Flokkun eftir

 

 

r-stig

eitrunar

stig

eitrunar

líffærum

Tíðni*

Tilvik**

(%)

(%)

(%)

(%)

Blóð og eitlar

Mjög

Lækkað hemóglóbin

18,0

4,5

5,2

0,2

 

algengar

 

 

 

 

 

 

Algengar

Fækkun hvítra

5,8

1,9

0,7

0,5

 

 

blóðkorna

 

 

 

 

 

 

Fækkun daufkyrninga

8,4

4,4

0,2

0,0

Taugakerfi

Algengar

Skyntaugakvilli

7,4

0,6

5,0

0,2

Meltingarfæri

Mjög

Ógleði

17,3

0,8

4,0

0,2

 

algengar

Lystarleysi

12,8

1,1

3,2

0,0

 

Algengar

Uppköst

8,4

0,3

1,5

0,0

 

 

Slímbólga/munnbólga

6,8

0,8

1,7

0,0

Lifur og gall

Algengar

Hækkað ALT (SGPT)

6,5

0,1

2,2

0,0

 

 

Hækkað AST (SGOT)

5,9

0,0

1,7

0,0

Húð og

Algengar

Útbrot/flögnun

8,1

0,1

3,7

0,0

undirhúð

 

 

 

 

 

 

Almennar

Mjög

Þreyta

24.1

5,3

10,9

0,7

aukaverkanir

algengar

 

 

 

 

 

og

Algengar

Verkur

7,6

0,9

4,5

0,0

aukaverkanir á

 

 

 

 

 

 

 

 

íkomustað

 

Bjúgur

5,6

0,0

1,5

0,0

 

 

 

Nýru og

Algengar

Nýrnasjúkdómar****

7,6

0,9

1,7

0,0

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

Skammstafanir: ALT = alanín amínótransferasi; AST = aspartat amínótransferasi; CTCAE = Sameinileg skilgreiningarhugtök fyrir aukaverkanir; NCI = National Cancer Institute; SGOT = glutamic oxaloacectic amínótransferasi í sermi; SGPT = glutamic pyruvic amínótransferasi í sermi.

*Skilgreining á tíðni: Mjög algengt - ≥ 10%, Algengt - > 5% og < 10%. 5% niðurskurður var notaður í þeim tilgangi að taka með allar aukaverkanir inn í þessa töflu, þar sem tilkynnandi áleit hugsanleg tengsl vera við pemetrexed.

**Vísað í NCI CTCAE (Útgáfa 3,0, NCI 2003) fyrir hvert stig eitrunar. Tíðni tilkynninga sem sýnd er hér að ofan, er samkvæmt CTCAE útgáfu 3.0.

***Samþætt tafla með aukaverkunum sem sameinar niðurstöður úr JMEN viðhaldsmeðferð með pemetrexedi (N=663) og PARAMOUNT áframhaldandi viðhaldsmeðferð með pemetrexedi (N=539) rannsóknunum.

****Samsett hugtak sem nær yfir hækkuð kreatínín gildi í sermi/blóði, minni gaukulsíunarhraða, nýrnabilun og aðra sjúkdóma í þvag- og kynfærum.

Klínísk marktæk CTC eituráhrif af öllum gráðum sem tilkynnt var um hjá ≥ 1% og ≤ 5% sjúklinga sem var slembiraðað til að fá pemetrexed eru: daufkyrningafæð með hita, sýking, lækkun blóðflagna, niðurgangur, hægðatregða, hárlos/skalli, kláði, hiti (án daufkyrningafæðar), sjúkdómar á yfirborði auga (þar með talið tárubólga), aukin táraseyting, sundl og hreyfitaugakvilli.

Klínísk marktæk CTC eituráhrif sem tilkynnt var um hjá < 1% sjúklinga sem var slembiraðað til að fá pemetrexed eru meðal annars: ofnæmisviðbrögð/ofnæmi, regnbogaroðasótt, ofanslegilshjartsláttartruflun og lungnablóðrek.

Öryggi var metið hjá sjúklingum sem var slembiraðað til að fá pemetrexed (N=800). Tíðni aukaverkana var metin hjá sjúklingum sem fengu ≤ 6 meðferðarlotur af viðhaldsmeðferð með pemetrexedi (N=519) borið saman við sjúklinga sem fengu > 6 meðferðarlotur af pemetrexed (N=281). Greint var frá aukningu á aukaverkunum (á öllum stigum) við lengri útsetningu. Tekið var eftir marktækri hækkun á tíðni 3/4 stigs daufkyrningafæðar sem mögulega tengist rannsóknarlyfinu með lengri útsetningu fyrir pemetrexedi (≤6 meðferðarlotur: 3,3%; >6 meðferðarlotur: 6,4%; p=0,046). Ekki sást tölfræðilega marktækur munur á öðrum einstökum 3/4/5 stigs aukaverkunum með lengri útsetningu.

Sjaldgæf dæmi voru um alvarleg hjarta- og æða og heilaæða meintilvik í klínískum rannsóknum með pemetrexedi þar með talið hjartadrep, hjartaöng, heilablóðfall og skammvinn heilablóðþurrð, venjulega þegar það var gefið með öðrum frumudrepandi lyfjum. Flestir sjúklinganna þar sem þessi tilvik komu fram höfðu sögu um áhættuþætti í hjarta og æðum.

Mjög sjaldgæf dæmi hafa verið um lifrarbólgu, huganlega alvarleg, í klínískum rannsóknum með pemetrexedi.

Greint hefur verið frá blóðfrumnafæð í sjaldgæfum tilvikum í klínískum rannsóknum með pemetrexedi.

Íklínískum rannsóknum hefur verið greint frá sjaldgæfum tilfellum af ristilbólgu (þar með talin blæðing í þörmum og í endaþarmi, sem í sumum tilfellum getur verið banvæn, gat á þörmum, drep í þörmum og botnristilsbólga) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með pemetrexedi.

Íklínískum rannsóknum hefur verið tilkynnt um sjaldgæf tilfelli af millivefsbjúgbólgu lungna ásamt öndunarbilun, sem í sumum tilfellum getur verið banvæn, hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með pemetrexedi.

Ísjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá bjúg hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með pemetrexedi.

Tilkynnt hefur verið um vélindabólgu/vélindabólgu af völdum geislunar í klínískum rannsóknum með pemetrexedi en það er sjaldgæft.

Í klínískum rannsóknum með pemetrexedi hafa tilkynningar um sýklasótt, sem stundum var banvæn, verið algengar.

Við lyfjagát eftir markaðssetningu hefur verið greint frá eftirfarandi aukaverkunum hjá sjúklingum meðhöndluðum með pemetrexedi:

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilfellum bráðrar nýrnabilunar með pemetrexedi einu sér eða þegar það er notað með öðrum krabbameinslyfjum (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilfellum geislunarlungnabólgu (e. radiation pneumonitis) af völdum geislunar hjá sjúklingum annaðhvort fyrir, meðan eða eftir meðferð með pemetrexedi (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um mjög sjaldgæf tilfelli alvarlegra viðbragða í húð hjá sjúklingum sem hafa fengið geislameðferð (radiation recall) (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um sjaldgæf tilfelli útlægrar blóðþurrðar sem stundum leiddi til dreps í útlimum.

Mjög sjaldgæf tilfelli blöðrumyndandi sjúkdóma hafa verið tilkynnt þar með talið Stevens-Johnsons heilkenni og eitrunardreplos húðþekju sem í sumum tilvikum reyndust banvæn.

Tilkynnt hefur verið um mótefnamiðlað rauðalosblóðleysi hjá sjúklingum sem fá pemetrexed meðferð, en það er mjög sjaldgæft.

Tilkynnt hefur verið um mjög sjaldgæf tilfelli bráðaofnæmislosts.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Tilkynnt einkenni ofskömmtunar eru meðal annars daufkyrningafæð, blóðleysi, blóðflagnafæð, slímbólga, skynfjöltaugakvilli og útbrot. Við ofskömmtun er hægt að búast við meðal annars beinmergsbælingu sem lýsir sér með daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi. Að auki getur sýking með eða án hita, niðurgangur og/eða slímbólga komið fram. Ef grunur leikur á ofskömmtun þarf að fylgjast með blóðhag sjúklings og veita viðeigandi stuðningsmeðferð. Íhuga skal notkun kalsíum fólínats / fólínsýru þegar ofskömmtun pemetrexeds er meðhöndluð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi fólínsýruhliðstæða, ATC flokkur: L01BA04

Pemetrexed er fjölvirkt andfólat krabbameinslyf sem verkar með því að trufla mikilvæga fólín-háða efnaskiptaferla sem eru nauðsynlegir fyrir frumuskiptingu.

In vitro rannsóknir hafa sýnt að pemetrexed virkar sem fjölvirkt andfólat með því að hindra tymidyl syntasa (TS), dihydrofolat reductasa (DHFR) og glycinamið ribonucleotíð formyltransferasa (GARFT) sem eru fólat háð lykilensím fyrir de novo myndun tymidins og purin núkleótíða. Pemetrexed er flutt inn í frumurnar bæði með afoxuðum fólat bera og fólat bindandi próteinkerfi í himnu. Þegar það er komið inn í frumuna er pemetrexed umbreytt hratt og skilvirkt í polyglutamat form af ensím folylpolyglutamat syntasa. Polyglutamat formin verða eftir inni í frumunni og eru jafnvel enn betri hemlar á TS og GARFT. Myndun á polyglutamat er ferli sem er háð tíma og þéttni sem verður í krabbameinsfrumum og í minna magni í venjulegum vef. Umbrotsefni polyglutamats eru með lengri helmingunartíma sem leiðir til lengri lyfjaverkunar í illkynja frumum.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á pemetrexedi hjá öllum undirhópum barna við samþykktum ábendingum (sjá kafla 4.2).

Klínísk verkun

Miðþekjuæxli

EMPHACIS, fjölsetra, slembiröðuð, einblind fasa 3 rannsókn með pemetrexedi ásamt cisplatini samanborið við cisplatin eitt sér hjá sjúklingum með illkynja miðþekjuæxli í brjósthimnu sem ekki höfðu verið meðhöndlaðir áður með lyfjum hefur sýnt klíníska þýðingu fyrir lifun sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með pemetrexedi og cisplatin, en þeir lifðu að miðgildi 2,8 mánuðum lengur en sjúklingar sem fengu cisplatin eitt sér.

Meðan á rannsókninni stóð voru sjúklingum gefnir lágir skammtar af fólínsýru og vítamín B12 til að minnka eiturvirkni. Aðalgreiningin í þessari rannsókn var gerð á öllum sjúklingunum sem var slembiraðað á meðferðararma sem fengu rannsóknarlyfið (slembiraðað og meðhöndlað). Greining á

undirhóp var gerð á sjúklingum sem fengu fólínsýru og B12 vítamínuppbót allan tímann meðan á meðferð stóð (full viðbótarmeðferð). Samantekt á niðurstöðum þessarar greiningar á verkun eru í töflunni hér að neðan:

Verkun pemetrexedásamt cisplatin vs. cisplatin í illkynja miðþekjuæxli í brjósthimnu

 

Slembiraðaðir og

Full viðbótarmeðferð

 

meðhöndlaðir

 

 

 

sjúklingar

sjúklingar

Verkunarbreyta

Pemetrexed/

Cisplatin

Pemetrexed/

Cisplatin

 

cisplatin

 

cisplatin

 

 

(N = 226)

(N = 222)

(N = 168)

(N = 163)

Miðgildi-heildarlifun (mánuðir)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95 % CI)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

Log Rank p-gildi*

0,020

0,051

Miðgildi tíma fram að versnun æxlis

5,7

3,9

6,1

3,9

(mánuðir)

 

 

 

 

(95 % CI)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

Log Rank p-gildi*

0,001

0,008

Tími þar til meðferð bregst (mánuðir)

4,5

2,7

4,7

2,7

(95 % CI)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

Log Rank p-gildi*

0,001

0,001

Heildar svörunartíðni**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95 % CI)

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 - 26,6)

Fisher’s exact p-gildi*

< 0,001

< 0,001

Skammstafanir:CI = confidence interval = öryggismörk

*p-gildi vísar í samanburð milli arma.

**Í pemetrexed/cisplatin arminum, slembiröðuðum og meðhöndluðum (N = 225) og full viðbótarmeðferð (N = 167)

Sýnt var fram á tölfræðilega marktæka bætingu á klínískt mikilvægum einkennum (verkur og andnauð) sem tengjast illkynja miðþekjuæxli í brjósthimnu í pemetrexed/cisplatin arminum

(212 sjúklingar) á móti cisplatin eitt sér arminum (218 sjúklingar) með lungnakrabbameins einkenna kvarðanum. Einnig kom fram tölfræðilega marktækur munur í lungnastarfsemisprófum. Aðskilnaður milli meðferðararma fékkst með bætingu í lungnastarfsemi í pemetrexed/cisplain arminum og hnignun í lungnastarfsemi með tíma í viðmiðunararmi.

Takmarkaðar upplýsingar eru til um sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með pemetrexedi einu sér gegn illkynja miðþekjuæxli í brjósthimnu. Pemetrexed í skammtinum 500 mg/m2, var rannsakað sem einlyfjameðferð hjá 64 sjúklingum sem höfðu ekki fengið lyfjameðferð áður og voru með illkynja miðþekjuæxli í brjósthimnu. Heilarsvörunartíðnin var 14,1 %.

NSCLC, sem annað meðferðarúrræði:

Fjölsetra, slembiröðuð, opin fasa 3 rannsókn með pemetrexedi samanborið við docetaxel hjá sjúklingum með staðbundið og langt gengið eða lungnakrabbamein með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð (NSCLC) og höfðu fengið lyfjameðferð áður sýndi að meðallifun var 8,3 mánuðir hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með pemetrexedi (fjöldi n = 283 samkvæmt meðferðaráætlun (ITT)) og 7,9 mánuðir hjá sjúklingum meðhöndlaðir með docetaxel (fjöldi n = 288 samkvæmt meðferðaráætlun (ITT)). Fyrri krabbameinsmeðferðir innihéldu ekki pemetrexed. Greining á áhrifum vefjafræðilegar þátta lungnakrabbameins sem er ekki af smáfrumugerð á áhrifum meðferðar á heildarlifun var pemetrexedi í hag samanborið við docetaxel, nema þegar um yfirgnæfandi flöguþekjukrabbameinsvefjagerð var að ræða (n = 399, 9,3 samanborið við 8,0 mánuði, aðlagað áhættuhlutfall = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) og var docetaxel í hag þegar um yfirgnæfandi flöguþekjukrabbameinsvefjagerð var að ræða (n = 172, 6,2 samanborið við 7,4 mánuði, aðlagað

áhættuhlutfall = 1,56; 95 % CI = 1,08 – 2,26, p = 0,018). Ekki var tekið eftir klínískum mun sem skipti máli varðandi öryggi pemetrexeds innan vefjafræðilegra undirhópa.

Takmarkaðar klínískar upplýsingar frá annarri slembiraðaðri, III. stigs samanburðarrannsókn, gáfu til kynna að verkun (heildarlifun, lifun án versnunar) pemetrexeds er svipuð hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð með docetaxel (n = 41) og hjá þeim sjúklingum sem ekki hafa áður fengið docetaxel meðferð (n=540).

Verkun pemetrexeds á NSCLC samanborið við docetaxel – þýði samkvæmt meðferðaráætlun

 

 

(ITT)

 

 

 

 

Pemetrexed

 

Docetaxel

Lifun (mánuðir)

(n = 283)

 

(n = 288)

Miðgildi (m)

8,3

7,9

95 % CI fyrir meðal

(7,0 - 9,4)

(6,3 - 9,2)

HR

 

0,99

95 % CI fyrir HR

 

(0,82 - 1,20)

Non-inferiority p-gildi (HR)

 

0,226

Lifun án framvindu sjúkdóms (mánuðir)

(n = 283)

 

(n = 288)

Miðgildi

2,9

2,9

HR (95 % CI)

0,97 (0,82 – 1,16)

Tími þar til meðferð bregst (TTTF –

(n = 283)

 

(n = 288)

mánuðir)

2,3

2,1

Miðgildi

HR (95 % CI)

0,84 (0,71 -0,997)

Svörun (n: hæf til svörunar)

(n = 264)

(n = 274)

Svörunartíðni (%) (95 % CI)

9,1 (5,9 - 13,2)

8,8 (5,7 - 12,8)

Stöðugur sjúkómur (%)

45,8

46,4

Skammstafanir: CI = confidence interval = öryggismörk; HR = hazard ratio = áhættuhlutfall; ITT = intent to treat = samkvæmt meðferðaráætlun; n = heildarfjöldi sjúklinga

NSCLC, sem fyrsta meðferðarúrræði

Fjölsetra, slembiröðuð, opin, III. stigs rannsókn með pemetrexedi og cisplatin samanborið við gemcitabin og cisplatin hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð áður og voru með staðbundið langt gengið lungnakrabbamein eða meinvarps (stig IIIb eða IV) lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð sýndi að pemetrexed og cisplatin (ITT meðferðarhópurinn, n = 862) uppfylltu aðalendapunktinn og sýndi klíníska verkun líkt og gemcitabin og cisplatin (ITT meðferðarhópurinn, n = 863) hvað varðar heildarlifun (aðlagað áhættuhlutfall 0,94; 95% CI 0,84-1,05). Allir sjúklingar sem tóku þátt í þessari rannsókn höfðu ECOG frammistöðugildi 0 eða 1.

Aðalgreiningin á verkun byggði á niðurstöðum frá ITT meðferðarhópnum. Næmnisgreiningar á aðalendapunktum verkunar voru einnig metnar hjá öllum fullgildum þátttakendum rannsóknarinnar (Protocol Qualified (PQ) population). Greiningar á verkun sem gerðar voru á öllum fullgildum þátttakendum var í samræmi við greiningu á ITT meðferðarhópi og styðja þá niðurstöðu að verkun pemetrexed og cisplatins séu ekki síðri (non-inferiority) en verkun gemicitabins og cisplatins.

Lifun án versnunar og heildarsvörunar hlutfall voru svipuð milli meðferðararmanna: miðgildi lifunar án versnunar var 4,8 mánuðir fyrir pemetrexed og cisplatin samanborið við 5,1 mánuð fyrir gemcitabin og cisplatin (aðlagað áhættuhlutfall 1,04; 95 % CI 0,94-1,15) og heildar svörunarhlutfall var 30,6 % (95 % CI 27,3-33,9) fyrir pemetrexed og cisplatin samanborið við 28,2 % (95% CI 25,0-31,4) fyrir gemcitabin og cisplatin. Upplýsingar um lifun án versnunar voru að hluta til staðfestar með óháðri könnun (400/1725 sjúklingar voru valdir af handahófi og skoðaðir).

Greining á áhrifum vefjafræðilegra þátta lungnakrabbameins sem er ekki af smáfrumugerð á heildarlifun sýndi klínískt mikilvægan mun á heildarlifun samkvæmt vefjafræðilegum niðurstöðum, sjá töflu hér að neðan.

Verkun pemetrexeds + cisplatin vs. gemcitabin + cisplatin sem fyrsta meðferðarúrræði fyrir lungnakrabbamein sem er ekki af smáfrumugerð – Þýði samkvæmt meðferðaráætlun (ITT) og vefjafræðilegir undirflokkar.

ITT Þýði

Miðgildi heildarlifunar í mánuðum

 

Aðlagað

 

 

samkvæmt

 

(95% CI)

 

áhættuhlutfa

Yfirburðir

meðferðaráætlun

 

 

 

 

 

ll (HR)

(superiority)

og vefjafræðilegir

Pemetrexed + cisplatin

Gemcitabine + cisplatin

(95% CI)

p-gildi

undirflokkar

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT

10,3

N=862

10,3

 

N=863

0,94a

0,259

 

meðferðarhópur

(9,8 – 11,2)

 

(9,6 – 10,9)

 

 

(0,84 – 1,05)

 

 

(N = 1725)

 

 

 

 

 

 

 

 

Kirtlakrabbamein

12,6

N=436

10,9

 

N=411

0,84

0,033

 

(N=847)

(10,7 – 13,6)

 

(10,2 – 11,9)

 

 

(0,71–0,99)

 

 

Stórar frumur

10,4

N=76

6,7

 

N=77

0,67

0,027

 

(N=153)

(8,6 – 14,1)

 

(5,5 – 9,0)

 

 

(0,48–0,96)

 

 

Annað

8,6

N=106

9,2

 

N=146

1,08

0,586

 

(N=252)

(6,8 – 10,2)

 

(8,1 – 10,6)

 

 

(0,81–1,45)

 

 

Flöguþekju-

9,4

N=244

10,8

 

N=229

1,23

0,050

 

krabbamein

(8,4 – 10,2)

 

(9,5 – 12,1)

 

 

(1,00–1,51)

 

 

(N=473)

 

 

 

 

 

 

 

 

Skammstafanir:

CI = confidence interval; ITT = intent to treat; n = þýði skv. meðferðaráætlun

a Jafngildi (noninferiority) tölfræðilega marktækt, með áhættuhlutfall vel fyrir neðan 1.17645 viðmiðunarmörk fyrir jafngildi (p< 0,001)

Kaplan Meier línurit sem sýna heildarlifun sem metin er út frá vefjafræði

SurvivalLífslíkurProbability

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Adenocarcinoma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

Kirtlakrabbamein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACA+C

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

G+C

 

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SurvivalLifunartímiTime(months)( ánuðir

 

 

 

Large Cell Carcinoma

 

 

1.0

 

Stórfrumu krabbamein

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

ACA+C

 

0.8

 

 

 

 

GC

Probability

0.5

 

 

 

 

G+C

 

0.7

 

 

 

 

 

Lífslíkur

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Survival

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

SurvivalLifunartímiTime( ánuðir(months)

Ekki var hægt að sjá frá vefjafræðilegu sjónarhorni klínískan mun á öryggi pemetrexeds og cisplatin innan undirhópa.

Sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með pemetrexedi og cisplatini þurftu færri blóðgjafir (16,4 % samanborið við 28,9, p<0,001), gjafir rauðkornaþykknis (16,1 % samanborið við 27,3 %, p<0,001) og færri gjafir af blóðflögum (1,8 % gegn 4,5 %, p=0,002). Sjúklingar þurftu einnig færri gjafir af erythropoiteini/darpopietini (10,4% miðað við 18,1 %, p>0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % samanborið við 6,1 %, p=0,004) og járni (4,3 % samanborið við 7,0 %, p=0,021).

NSCLC, viðhaldsmeðferð

JMEN

Í fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri, III. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu (JMEN), var gerður samanburður á verkun og öryggi viðhaldmeðferðar með pemetrexedi auk bestu mögulegu stuðningsmeðferðar (BSC) (n = 441) við lyfleysu og BSC (n = 222) hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið lungnakrabbamein (stig IIIB) eða lungnakrabbamein með meinvörpum sem er ekki af smáfrumugerð (NSCLC) (Stig IV), og voru ekki með vaxandi sjúkdóm eftir 4 meðferðarlotur af upphaflegu tvílyfja krabbameinslyfjameðferðinni sem innihéldu cisplatin eða carboplatin ásamt gemcitabini, paclitaxeli, eða docetaxeli. Tvílyfjameðferð með pemetrexedi sem fyrsta meðferðarúrræði var ekki meðtalin. Allir sjúklingar sem tóku þátt í rannsókninni höfðu ECOG frammistöðugildi 0 eða 1. Sjúklingarnir fengu viðhaldsmeðferð fram að versnun sjúkdóms. Verkun og öryggi voru mæld frá því sjúklingum var slembiraðað eftir lok fyrstu meðferðar. Sjúklingar fengu að meðaltali

5 viðhaldsmeðferðarlotur með pemetrexedi og 3,5 meðferðarlotu með lyfleysu. Í heildina luku

213 sjúklingar(48,3%) ≥6 meðferðarlotum og 103 sjúklingar (23,4%) luku ≥ 10 meðferðarlotum með pemetrexedi.

Rannsóknin náði aðalendapunktinum og sýndi fram á marktæka bætingu á lifun án versnunar sjúkdóms hjá hópnum sem fékk pemetrexed samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu (n = 581, hópur metinn af óháðum aðila); miðgildi 4,0 mánuðir og 2,0 mánuðir) (áhættuhlutfall = 0,60; 95%

CI: 0,49-0,73; p < 0,00001). Skoðun óháðra aðila á myndgreiningu sjúklinga staðfesti mat rannsóknaraðila á niðurstöðum á lifun án sjúkdóms versnunar. Miðgildi heildarlifunar (Overall survival, OS) hópsins (n = 663) var 13,4 mánuðir fyrir hópinn sem fékk pemetrexed og 10,6 mánuðir hjá hópnum sem fékk lyfleysu, áhættuhlutfall = 0,79 (95% CI: 0,65 til 0,95; p= 0,01192).

Í samræmi við aðrar rannsóknir á pemetrexedi, var tekið eftir mismun á verkun miðað við NSCLC vefjafræði í JMEN. Hjá sjúklingum með NSCLC önnur en af yfirgnæfandi flöguþekjukrabbameinsvefjagerð (n = 430 hópur metinn af óháðum aðila) var miðgildi á lifun án versnunar 4,4 mánuðir hjá hópnum sem fékk pemetrexed og 1,8 mánuðir hjá hópnum sem fékk lyfleysu, áhættuhlutfall = 0,47, 95& CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Miðgildi heildarlifunar hjá sjúklingum með NSCLC önnur en þau sem eru með yfirgnæfandi vefjafræði flöguþekjukrabbameins (n = 481) var 15,5 mánuðir hjá hópnum sem fékk pemetrexed og 10,3 mánuðir hjá hópnum sem fékk lyfleysu (áhættuhlutfall = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Að meðtaldri upphafsmeðferð var heildarlifun sjúklinga með NSCLC önnur en af yfirgnæfandi flöguþekjukrabbameinsvefjagerð 18,6 mánuðir hjá hópnum sem fékk pemetrexed og 13,6 mánuðir hjá hópnum sem fékk lyfleysu (áhættuhlutfall = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).

Niðurstöður á lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun hjá sjúklingum með yfirgnæfandi flöguþekjukrabbameinsvefjagerð sýndi engan ávinning af notkun pemetrexeds fram yfir lyfleysu.

Ekki er klínískt marktækur breytileiki á öryggi pemetrexeds innan vefjafræðilegra undirhópa.

JMEN: Kaplan Meier línurit sem sýna lifun án versnunar (progression free survival, (PFS)) og heildarlifun með pemetrexedi samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum með NSCLC önnur en þau sem eru með yfirgnæfandi flöguþekjukrabbameinsvefjagerð:

Lifun án versnunar

Heildarlifun

Líkur á lifun án versnunar

1.0

 

 

 

 

1.0

 

 

 

Pemetrexed

 

 

0.9

 

 

 

 

0.9

 

 

 

Lyfleysa

 

 

0.8

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

Lífslíkur

0.7

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifun án versnunar (mánuðir)

 

 

 

 

Lifunartími (mánuðir)

 

PARAMOUNT

Í fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri, III. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu (PARAMOUNT), var gerður samanburður á verkun og öryggi áframhaldandi viðhaldsmeðferðar með pemetrexedi auk bestu mögulegu stuðningsmeðferðar (BSC) (n = 359) og lyfleysu auk BSC (n = 180) hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki var af smáfrumugerð (NSCLC) og var staðbundið og langt gengið (stig IIIB) eða með meinvörpum (stig IV), að frátöldum æxlum sem aðallega voru af flöguþekjugerð og voru ekki með vaxandi sjúkdóm eftir 4 meðferðarlotur af upphaflegri tvílyfja krabbameinslyfja- meðferð með pemetrexedi auk cisplatins. Af þeim 939 sjúklingum sem fengu upphafsmeðferð með pemetrexedi auk cisplatins var 539 slembiraðað til að fá viðhaldsmeðferð með pemetrexedi eða lyfleysu. 44,9% slembiraðaðra sjúklinga sýndu fulla svörun eða svöruðu að hluta til og hjá 51,9% var sjúkdómsástand stöðugt með upphafsmeðferð með pemetrexedi auk cisplatins. Sjúklingar sem var slembiraðað til að fá viðhaldsmeðferð þurftu að hafa ECOG frammistöðugildi 0 eða 1. Miðgildi tíma frá upphafi upphafsmeðferðar með pemetrexedi auk cisplatins fram að upphafi viðhaldsmeðferðar var 2,96 mánuðir bæði hjá þeim sem fengu pemetrexed og lyfleysu. Slembiröðuðum sjúklingum var gefin viðhaldsmeðferð fram að versnun sjúkdóms. Verkun og öryggi voru mæld frá því að sjúklingum var slembiraðað eftir lok upphafsmeðferðar. Sjúklingar fengu að meðaltali 4 meðferðarlotur af viðhaldsmeðferð með pemetrexedi og 4 meðferðarlotur af lyfleysu. Í heildina luku 169 (47,1%) sjúklingar ≥ 6 meðferðarlotum pemetrexed viðhaldsmeðferðar, sem samsvarar að minnsta kosti

10 meðferðarlotum af pemetrexedi samtals.

Aðalendapunktur rannsóknarinnar náðist og sýndi tölfræðilega marktækt bætta lifun án versnunar sjúkdóms hjá hópnum sem fékk pemetrexed samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu (n = 472, hópur metinn af óháðum aðila; miðgildi 3,9 mánuðir fyrir pemetrexed hópinn og 2,6 mánuðir fyrir hópinn sem fékk lyfleysu) (áhættuhlutfall = 0,64; 95% CI: 0,51-0,81; p = 0,0002). Skoðun óháðra aðila staðfesti mat rannsóknaraðila á lifun án versnunar sjúkdóms. Hjá slembiröðuðum sjúklingum, sem fylgst var með frá upphafi meðferðar með pemetrexedi auk cisplatins sem fyrsta meðferðarúrræði, var miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms að mati rannsóknaraðila 6,9 mánuðir fyrir hópinn sem fékk pemetrexed og 5,6 mánuðir fyrir hópinn sem fékk lyfleysu (áhættuhlutfall = 0,59; 95% CI = 0,47- 0,74).

Í kjölfar meðferðar með pemetrexedi ásamt cisplatin (4 meðferðarlotur), var pemetrexed meðferð tölfræðilega marktækt betri en lyfleysa fyrir heildarlifun (OS) (miðgildi 13,9 mánuðir borið saman við 11,0 mánuði, áhættuhlutfall = 0,78, 95% CI= 0,64=0,64-0,96, p=0,0195). Á þeim tíma þegar endanlegt mat á lifun var gert voru 28,7% sjúklinga á lífi eða ekki hægt að fylgja þeim eftir í hópnum sem fékk pemetrexed borið saman við 21,7% úr hópnum sem fékk lyfleysu. Raun áhrif meðferðar með pemetrexedi voru sambærileg á milli undirhópa sem fengu meðferð (þar með talið stig sjúkdóms, svörun í upphafi meðferðar, ECOG PS, reykingar, kyn, vefjafræði og aldur) og svipaðar niðurstöður komu fram í greiningu án aðlögunar á OS og lifun án versnunar sjúkdóms (PFS) í hópnum.

Lifunartíðni á 1 og 2 ári hjásjúklingum sem fengu pemetrexed var 58% fyrir OS og 32% fyrir PFS borið saman við 45% OS og 21% fyrir PFS hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Frá upphafi meðferðar með pemetrexedi ásamt cisplatin sem fyrsta meðferðarúrræði var miðgildi OS 16,9 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu pemetrexed og 14,0 mánuðir fyrir sjúklinga sem fengu lyfleysu (áhættuhlutfall = 0,78; 95% CI=0,64-0,96). Hlutfall sjúklinga sem fengu meðferð eftir að rannsókn lauk var 64,3% fyrir pemetrexed og 71,7% fyrir lyfleysu.

PARAMOUNT: Kaplan Meier línurit sem sýnir lifun án versnunar (progression free survival, (PFS)) og heildarlifun (OS) með áframhaldandi viðhaldsmeðferð með Pemetrexed Accord miðað við lyfleysu hjá sjúklingum með NSCLC önnur en þau sem eru með yfirgnæfandi flöguþekjukrabbameinsvefjagerð (hópur metinn frá slembiröðun):

Lifun án versnunar

Heildarlifun

versnunaránlifun

1.0

 

 

 

 

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

Pemetrexed

 

heildarlifuná

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

Pemetrexed

 

0.8

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

_ _ _

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

0.7

 

 

 

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkurá

0.3

 

 

 

 

Líkur

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifun án versnunar (mánuðir)

Heildarlifun (mánuðir)

 

 

Öryggissnið fyrir pemetrexed sem viðhaldsmeðferð var svipað í JMEN og PARAMOUNT rannsóknunum.

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf pemetrexeds eftir eina gjöf hafa verið metin hjá 426 krabbameinssjúklingum með mismunandi föst æxli í skömmtunum frá 0,2 til 838 mg/m2 gefið sem innrennsli á 10 mínútum. Pemetrexed hefur dreifingarrúmmál 9 l/m2 við jafnvægi. In vitro rannsóknir benda til að pemetrexed sé um 81 % próteinbundið í plasma. Mismikið skert nýrnastarfsemi hafði ekki sýnileg áhrif á bindinguna. Umbrot pemetrexeds í lifur eru takmörkuð. Pemetrexed skilst aðallega út með þvagi þar sem 70 % - 90 % af skammtinum er skilið óbreytt út með þvagi á 24 klukkustundum eftir gjöf. In vitro rannsóknir benda til þess að pemetrexed seytist með virkum hætti um anjónaferjuna OAT3 (organic anion transporter). Heildarúthreinsun pemetrexeds er 91,8 ml/mín. og helmingunartími brotthvarfs úr plasma er 3,5 klukkustundir hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (kreatínínhreinsun 90 ml/mín.). Mismunur milli sjúklinga í úthreinsun er miðlungi mikill eða 19,3 %. Heildarútsetning (AUC) og hámarks blóðþéttni pemetrexeds hækka hlutfallslega með skammtastærð. Lyfjahvörf pemetrexeds eru óbreytt yfir marga meðferðarlotur.

Samhliða gjöf á cisplatins hefur ekki áhrif á lyfjahvörf pemetrexed. Fólínsýra til inntöku og inndæling B12 vítamíns í vöðva hefur ekki áhrif á lyfjahvörf pemetrexeds.

5.3Forklínískar upplýsingar

Gjöf pemetrexeds hjá þunguðum músum olli fækkun á lifandi fóstrum, minni fósturþyngd, ófullkominni beinmyndun sums staðar í beinagrind og klofnum gómi.

Hjá karlkyns músum olli pemetrexed eiturvirkni í æxlunarfærum sem lýsti sér með minnkaðri frjósemi og rýrnunar á eistum. Í rannsókn framkvæmdri á beagle hundum með bólus inndælingu í bláæð í

9 mánuði sáust breytingar á eistum (hrörnun/drep í sáðþekjuvef). Þetta bendir til þess að pemetrexed geti skaðað frjósemi karla. Frjósemi kvendýra var ekki rannsökuð.

Í in vitro litningafrávika prófum olli pemetrexed hvorki stökkbreytingum í eggjastokkafrumum í kínverskum hömstrum né í Ames prófinu. Í in vivo smákjarnaprófum á músum hefur pemetrexed reynst vera litningabrenglandi (clastogenic).

Rannsóknir til að meta hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif pemetrexeds hafa ekki verið gerðar.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mannitól (E421)

Saltsýra (E507) (til pH aðlögunar)

Natríumhýdroxíð (E524) (til pH aðlögunar)

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda pemetrexedi saman við þynningarlausnir sem innihalda kalsíum, þar með talið Ringer laktat og Ringer stungulyf. Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem aðrar rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

Órofið hettuglas 3 ár.

Blandaðar lausnir og innrennslislausnir

Sýnt var fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika blandaðra lausna og innrennslislausna í

24 klukkustundir við 25°C. Frá sjónarhorni örverufræðinnar ætti að nota blönduna samstundis. Sé lyfið ekki notað samstundis eru geymslutími og geymsluaðstæður fram að notkun á ábyrgð notanda og á venjulega ekki að vera lengri en 24 klst. við 2°C til 8°C, nema blöndun hafi átt sér stað við gildaða smitgát undir eftirliti.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Sjá kafla 6.3 varðandi geymsluaðstæður eftir blöndun lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Pemetrexed Accord 100 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

Hettuglas úr gleri af tegund I með gráum brómóbútýl gúmmítappa með lillabláu smelluinnsigli sem inniheldur 100 mg af pemetrexedi.

Pakkning með 1 hettuglasi.

Pemetrexed Accord 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

Hettuglas úr gleri af tegund I með gráum brómóbútýl gúmmítappa með kóngabláu smelluinnsigli sem inniheldur 500 mg af pemetrexedi.

Pakkning með 1 hettuglasi.

Pemetrexed Accord 1000 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

Hettuglas úr gleri af tegund I með gráum brómóbútýl gúmmítappa með kóngabláu smelluinnsigli sem inniheldur 1000 mg af pemetrexedi.

Pakkning með 1 hettuglasi.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

1.Blöndun og frekari þynning permetrexeds þarf að fara fram við smitgátaraðstæður fyrir innrennsli í bláæð.

2.Reiknið skammtinn og fjölda Pemetrexed Accord hettuglasa sem þarf. Hvert hettuglas inniheldur aukamagn af pemetrexedi til að auðvelda gjöf á réttu magni.

3.Blandið 100 mg hettuglas með 4,2 ml af natríumklóríði 9 mg/ml (0,9 %) stungulyf, lausn án rotvarnarefna sem gefur lausn með 25 mg/ml af pemetrexedi.

Blandið 500 mg hettuglas með 20 ml af natríumklóríði 9 mg/ml (0,9 %) stungulyf, lausn án rotvarnarefna sem gefur lausn með 25 mg/ml af pemetrexedi.

Blandið 1000 mg hettuglas með 40 ml af natríumklóríði 9 mg/ml (0,9 %) stungulyf, lausn án rotvarnarefna sem gefur lausn með 25 mg/ml af pemetrexedi.

Snúið hverju hettuglasi varlega í hringi þar til stofninn er algjörlega uppleystur. Lausnin á að vera tær og er frá því að vera litlaus í gul eða grængul án þess að hafa áhrif á gæði lyfsins. pH fullbúinnar lausnar er milli 6,6 og 7,8. Frekari þynningar er þörf.

4.Viðeigandi magn af blandaðri pemetrexed lausn verður að þynna frekar að 100 ml með natríumklóriði 9 mg/ml (0,9%) stungulyf, lausn án rotvarnarefna og gefið í innrennsli í bláæð á 10 mínútum.

5.Pemetrexed stungulyf, lausn sem er útbúin eins og lýst er hér að ofan má setja í pólývínýl klóríð og pólýolefinhúðað lyfjagjafasett og innrennslispoka.

6.Skoða þarf stungulyf, lausn með tilliti til agna og lits áður en lyfið er gefið. Ef agnir sjást skal ekki gefa lyfið.

7.Pemetrexed lausnir eru einnota. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Varúðarráðstafanir við blöndun og gjöf:

Eins og við á um önnur hugsanlega eitruð krabbameinslyf skal sýna varúð við meðhöndlun og blöndun pemetrexed innrennslislyfs, lausnar. Mælt er með notkun hanska. Ef pemetrexed kemst í snertingu við húð skal skola húðina strax vandlega með vatni og sápu. Ef pemetrexed kemur í snertingu við slímhúð skal skola vandlega með vatni. Pemetrexed er ekki blöðrumyndandi. Ekki er til sérstakt mótefni við pemetrexed leka úr æð. Nokkrar tilkynningar um pemetrexed leka úr æð hafa borist sem hafa ekki verið metnar alvarlegar af rannsakanda. Leka úr æð skal meðhöndla með venjubundnum aðferðum á hverjum stað eins og með önnur efni sem eru ekki blöðrumyndandi.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1071/001

EU/1/15/1071/002

EU/1/15/1071/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis :

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf