Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsPerjeta
ATC-kóðiL01XC13
Efnipertuzumab
FramleiðandiRoche Registration Limited  

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Perjeta 420 mg innrennslisþykkni, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Eitt 14 ml hettuglas af þykkni inniheldur 420 mg af pertuzumab í þéttninni 30 mg/ml.

Eftir þynningu inniheldur einn ml af lausn u.þ.b. 3,02 mg af pertuzumab fyrir upphafsskammt og u.þ.b. 1,59 mg af pertuzumab fyrir viðhaldsskammt (sjá kafla 6.6).

Pertuzumab er manngert IgG1 einstofna mótefni, framleitt með raðbrigðatækni í spendýrafrumum (úr eggjastokkum kínverskra hamstra).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær eða lítillega ópallýsandi, litlaus til fölgulur vökvi.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Brjóstakrabbamein með meinvörpum

Perjeta er ætlað til notkunar ásamt trastuzumabi og docetaxeli hjá fullorðnum sjúklingum með HER2- jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum eða staðbundið, endurkomið og óskurðtækt, sem ekki hafa áður fengið and-HER2 meðferð eða meðferð með krabbameinslyfjum gegn brjóstakrabbameini með meinvörpum.

Formeðferð við brjóstakrabbameini

Perjeta er ætlað til notkunar ásamt trastuzumabi og krabbameinslyfjum sem formeðferð hjá fullorðnum sjúklingum með HER2-jákvætt, langt gengið en staðbundið brjóstakrabbamein og bólgu, eða brjóstakrabbamein á fyrri stigum sem líklegt er að taki sig upp aftur (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Perjeta má eingöngu nota eftir ávísun tiltekinna sérfræðilækna og aðeins læknar með reynslu í gjöf krabbameinslyfja ættu að hefja meðferð með lyfinu. Heilbrigðisstarfsmaður sem þjálfaður er í meðhöndlun bráðaofnæmis á að gefa Perjeta við aðstæður þar sem allur búnaður til endurlífgunar er tafarlaust tiltækur.

Sjúklingar sem fá Perjeta verða að vera með æxli sem er jákvætt fyrir tjáningu HER2-sameindarinnar, sem er skilgreint sem skor sem er 3+ samkvæmt mótefnavefjalitun (immunohistochemistry, IHC) og/eða hlutfall sem er >2,0 samkvæmt kjarnsýrupörun í vef (in situ hybridisation, ISH), hvort tveggja með gilduðum prófum.

Til að tryggja áreiðanlegar og endurtakanlegar niðurstöður verður að framkvæma prófin á sérhæfðum rannsóknarstofum sem geta ábyrgst gildun prófaðferðanna. Ítarlegar leiðbeiningar um framkvæmd og túlkun prófanna er að finna í fylgiseðlum gildaðra prófunarsetta fyrir HER2.

Skammtar

Ráðlagður hleðsluskammtur af Perjeta er 840 mg, gefinn sem innrennsli í bláæð á 60 mínútum og fylgt eftir með 420 mg viðhaldsskammti sem gefinn er á 30 til 60 mínútum á 3 vikna fresti.

Ráðlagður upphafsskammtur trastuzumabs þegar lyfið er gefið samhliða Perjeta er 8 mg/kg líkamsþyngdar, gefinn sem innrennsli í bláæð og fylgt eftir með 6 mg/kg líkamsþyngdar viðhaldsskammti sem gefinn er á 3 vikna fresti.

Ráðlagður upphafsskammtur docetaxels þegar lyfið er gefið samhliða Perjeta er 75 mg/m2, sem síðan er gefinn á 3 vikna fresti. Auka má skammt af docetaxeli í 100 mg/m2 í síðari lotum ef upphafsskammtur þolist vel (ekki á að auka skammt af docetaxeli ef það er notað ásamt karbóplatíni, trastuzumabi eða Perjeta).

Gefa á lyfin hvert á eftir öðru og ekki blanda þeim í sama innrennslispoka. Ekki skiptir máli í hvaða röð Perjeta og trastuzumab eru gefin. Ef sjúklingur fær einnig docetaxel á að gefa það á eftir Perjeta og trastuzumabi. Eftir hvert Perjeta innrennsli er ráðlagt að fylgjast með sjúklingnum í 30 til 60 mínútur áður en innrennsli trastuzumabs eða docetaxels eru gefin (sjá kafla 4.4).

Brjóstakrabbamein með meinvörpum

Gefa á sjúklingum Perjeta og trastuzumab þar til sjúkdómur versnar eða óásættanleg eituráhrif koma fram.

Formeðferð við brjóstakrabbameini

Gefa á Perjeta í 3 til 6 lotum ásamt formeðferð með trastuzumabi og krabbameinslyfjum, sem hluta heildarmeðferðar við brjóstakrabbameini á fyrri stigum.

Eftir skurðaðgerð á að veita sjúklingum viðbótarmeðferð með trastuzumabi til að ljúka 1 árs meðferð (sjá kafla 5.1).

Ef skammtar gleymast eða eru ekki gefnir

Ef tími milli tveggja áætlaðra innrennsla er skemmri en 6 vikur á að gefa 420 mg skammt af Perjeta eins fljótt og kostur er án tillits til næsta áætlaða skammts.

Ef tími milli tveggja áætlaðra innrennsla er lengri en 6 vikur á að gefa aftur upphaflegan 840 mg hleðsluskammt af Perjeta sem 60 mínútna innrennsli í bláæð og fylgja honum síðan eftir með 420 mg viðhaldsskammti sem gefinn er á 30 til 60 mínútum á 3 vikna fresti.

Skammtaaðlögun

Ekki er ráðlagt að minnka skammta af Perjeta.

Sjúklingar geta haldið áfram meðferð á tímaskeiði þegar afturkræf mergbæling af völdum krabbameinslyfja kemur fram, en fylgjast ætti vandlega með fylgikvillum daufkyrningafæðar meðan þannig er ástatt. Upplýsingar um breytingar á skömmtum af docetaxeli og öðrum krabbameinslyfjum er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) fyrir viðkomandi lyf.

Ekki er ráðlagt að breyta skömmtum af trastuzumabi, sjá frekar í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trastuzumab.

Ef meðferð með trastuzumabi er hætt á einnig að hætta meðferð með Perjeta.

Ef meðferð með docetaxeli er hætt er hægt að halda meðferð með Perjeta og trastuzumabi áfram þar til sjúkdómur versnar eða óásættanleg eituráhrif koma fram við meðferð við brjóstakrabbameini með meinvörpum.

Vanstarfsemi vinstri slegils

Gera á hlé á gjöf Perjeta og trastuzumabs í a.m.k. 3 vikur ef eitthvað af eftirtöldu kemur fram:

-ummerki og einkenni sem benda til hjartabilunar (congestive heart failure) (hætta á á gjöf Perjeta ef hjartabilun með einkennum er staðfest)

-fall í útfallsbroti vinstri slegils (left ventricular ejection fraction, LVEF) í minna en 40%

-LVEF sem nemur 40%-45% ásamt falli um ≥10 prósentustig undir gildi fyrir upphaf meðferðar.

Hefja má gjöf Perjeta og trastuzumabs á ný ef LVEF hefur aftur náð >45% eða 40-45% ásamt því að vera <10 prósentustigum undir gildum fyrir upphaf meðferðar.

Ef LVEF hefur ekki batnað eða versnað frekar við endurtekna mælingu innan u.þ.b. 3 vikna ber að íhuga alvarlega að hætta gjöf Perjeta og trastuzumabs fyrir fullt og allt, nema ávinningur fyrir sjúklinginn sé talinn vega þyngra en áhættan (sjá kafla 4.4).

Innrennslisviðbrögð

Ef innrennslisviðbrögð koma fram hjá sjúklingnum má draga úr innrennslishraða eða gera hlé á innrennslinu (sjá kafla 4.8). Hefja má innrennslið á ný þegar einkenni ganga til baka. Meðferð með súrefni, beta-örvum, andhistamínum, hraðri vökvagjöf í æð og hitastillandi lyfjum getur einnig dregið úr einkennum.

Ofnæmisviðbrögð/bráðaofnæmi

Hætta á innrennsli tafarlaust og fyrir fullt og allt ef fram koma 4. stigs viðbrögð samkvæmt NCI- CTCAE (bráðaofnæmi), berkjukrampa eða brátt andnauðarheilkenni (acute respiratory distress syndrome) (sjá kafla 4.4).

Aldraðir sjúklingar

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun Perjeta hjá sjúklingum ≥65 ára. Enginn marktækur munur hefur sést á öryggi og verkun Perjeta hjá öldruðum sjúklingum, 65 til 75 ára, og fullorðnum sjúklingum <65 ára. Ekki þarf að aðlaga skammta hjá öldruðum sjúklingum ≥65 ára. Mjög takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga >75 ára.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammta af Perjeta hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi. Þar sem takmarkaðar upplýsingar um lyfjahvörf liggja fyrir (sjá kafla 5.2) er ekki hægt að ráðleggja ákveðna skammta fyrir sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á öryggi og virkni Perjeta hjá sjuklingum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki er hægt að ráðleggja tiltekna skammta.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Perjeta hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engin viðeigandi not eru fyrir Perjeta við brjóstakrabbameini hjá börnum.

Lyfjagjöf

Perjeta er gefið með innrennsli í bláæð. Ekki má gefa lyfið sem inndælingu eða hleðsluskammt í bláæð. Sjá leiðbeiningar í kafla 6.2 og 6.6 um þynningu Perjeta fyrir gjöf.

Ráðlagður innrennslistími upphafsskammts er 60 mínútur. Ef fyrsta innrennsli þolist vel er hægt að gefa síðari innrennsli á 30 til 60 mínútum (sjá kafla 4.4).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir pertuzumabi eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Til að auka rekjanleika líftækni lyfja ætti að skrá heiti þess sérlyfs og lotunúmer sem gefið er skýrt í sjúkraskrá sjúklingsins.

Vanstarfsemi vinstri slegils (þar með talin hjartabilun (congestive heart failure))

Tilkynnt hefur verið um lækkun á útfallsbroti vinstri slegils (left ventricular ejection fraction, LVEF) við notkun lyfja sem hamla virkni HER2, þ.m.t. Perjeta. Sjúklingar sem áður hafa fengið meðferð með antrasýklínum eða geislameðferð á brjóstkassa geta verið í aukinni hættu á lækkun á LVEF. Í lykilrannsókninni CLEOPATRA, sem gerð var hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum tengdist Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli ekki hærri tíðni slagbilsvanstarfsemi vinstri slegils (left ventricular systolic dysfunction, LVD) með einkennum eða lækkun á LVEF, borið saman við lyfleysu ásamt trastuzumabi og docetaxeli (sjá kafla 4.8).

Í formeðferðarhluta NEOSPHERE-rannsóknarinnar var tíðni LVD hærri í hópunum sem fengu Perjeta en í hópunum sem ekki fengu Perjeta. Einnig sást aukin tíðni lækkunar á LVEF hjá sjúklingum sem fengu Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli; LVEF náði aftur ≥50% hjá öllum sjúklingum.

Niðurstöðurnar voru svipaðar í öðrum formeðferðar rannsóknum (sjá kafla 5.1).

Perjeta hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem fyrir meðferð voru með LVEF-gildi <50%, sögu um hjartabilun (congestive heart failure, CHF), lækkað LVEF í <50% meðan á fyrri uppbótarmeðferð með trastuzumabi stóð eða kvilla sem gætu haft neikvæð áhrif á starfsemi vinstri slegils, svo sem ómeðhöndlaðan háþrýsting, nýlegt hjartadrep, alvarlegar hjartsláttartruflanir sem þarfnast meðferðar eða uppsafnaða fyrri útsetningu fyrir antrasýklínum sem nam >360 mg/m2 af doxorubicíni eða jafngildi þess.

Mæla á LVEF áður en meðferð með Perjeta hefst og meðan á henni stendur (við þriðju hverja meðferðarlotu við meðferð við brjóstakrabbameini með meinvörpum og aðra hverja meðferðarlotu við formeðferð), til að tryggja að LVEF sé innan gildandi viðmiðunarmarka eðlilegra gilda. Ef LVEF er <40% eða 40%-45% ásamt því að vera ≥10 prósentustigum undir gildum við upphaf meðferðar, á að gera hlé á meðferð með Perjeta og trastuzumabi og endurtaka mælingu á LVEF innan u.þ.b. 3 vikna. Ef LVEF hefur ekki batnað eða versnað frekar ber að íhuga alvarlega að hætta gjöf Perjeta og trastuzumabs fyrir fullt og allt, nema ávinningur fyrir sjúklinginn sé talinn vega þyngra en áhættan (sjá kafla 4.2).

Vandlega á að vega áhættu á hjarta og meta gegn læknisfræðilegri þörf sjúklingsins áður en Perjeta er notað með antrasýklínum. Takmarkaðar öryggisupplýsingar liggja fyrir úr TRYPHAENA rannsókninni varðandi notkun Perjeta og epirubicín á eftir hvort öðru eða samhliða sem hluti af FEC (5-flúoroúrasíl, epirúbisín, cyclófosfamíð) lyfjameðferð (sjá kafla 4.8 og 5.1). Gögn um aukaverkanir

á hjarta í BERENICE-rannsókninni, þar sem sjúklingar fengu annaðhvort epirubicín eða doxorubicín sem fylgt var eftir með Perjeta og trastuzumabi, voru í samræmi við fyrri gögn um notkun lyfsins til formeðferðar (sjá kafla 4.8).

Byggt á lyfjafræðilegri verkun pertuzumabs og antrasýklína má hugsanlega búast við aukinni hættu á eiturverkunum á hjarta við samhliða notkun þessara lyfja í samanburði við ef lyfin eru notuð hvort á eftir öðru, þó það komi ekki fram í TRYPHAENA rannsókninni. Í þessari rannsókn voru aðeins sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið lyfjameðferð, sem fengu ekki viðbótar lyfjameðferð eftir skurðaðgerð, meðhöndlaðir með lágum, uppsöfnuðum skammti af epirubicíni þ.e. allt að 300 mg/m2.

Innrennslisviðbrögð

Perjeta hefur tengst innrennslisviðbrögðum (sjá kafla 4.8). Ráðlagt er að fylgjast náið með sjúklingum meðan á fyrsta innrennsli Perjeta stendur og í 60 mínútur eftir að því lýkur og á meðan á síðari innrennslum stendur og í 30-60 mínútur eftir að þeim lýkur. Ef marktæk innrennslisviðbrögð koma fram á að draga úr innrennslishraða eða gera hlé á innrennslinu og veita viðeigandi læknisaðstoð. Meta á sjúklinga og fylgjast vandlega með þeim þar til öll einkenni eru horfin. Íhuga á að hætta gjöf lyfsins fyrir fullt og allt hjá sjúklingum sem fá alvarleg innrennslisviðbrögð. Klínískt mat á að byggja á alvarleika fyrri viðbragða og svörun við meðferð sem veitt hefur verið við aukaverkuninni (sjá

kafla 4.2).

Ofnæmisviðbrögð/bráðaofnæmi

Fylgjast á vandlega með sjúklingum með tilliti til ofnæmisviðbragða. Vart hefur orðið við alvarlegt ofnæmi, þ.m.t. bráðaofnæmi, í klínískum rannsóknum á Perjeta (sjá kafla 4.8). Hafa á lyf til meðferðar við slíkum viðbrögðum tiltæk til tafarlausrar notkunar, ásamt öðrum neyðarbúnaði. Hætta á gjöf Perjeta fyrir fullt og allt ef fram koma ofnæmisviðbrögð (bráðaofnæmi), berkjukrampi eða brátt andnauðarheilkenni af stigi 4 samkvæmt NCI-CTCAE (sjá kafla 4.2). Ekki má nota Perjeta handa sjúklingum með þekkt ofnæmi gegn pertuzumabi eða einhverju hjálparefnanna (sjá kafla 4.3).

Daufkyrningafæð með hita

Sjúklingar sem hafa fengið Perjeta, trastuzúmab og docetaxel eru í aukinni hættu á að fá daufkyrningafæð með hita, borið saman við sjúklinga sem fengu lyfleysu trastuzúmab og docetaxel, einkum við 3 fyrstu meðferðarloturnar (sjá kafla 4.8). Í CLEOPATRA rannsókninni, sem gerð var hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum voru lággildi daufkyrningafjölda svipuð hjá sjúklingum sem fengu Perjeta og sjúklingum sem fengu lyfleysu. Meiri tíðni daufkyrningafæðar með hita hjá sjúklingum sem fengu Perjeta tengst hærri tíðni slímhúðarbólgu og niðurgangs hjá þessum sjúklingum. Íhuga ætti að meðhöndla einkenni slímhúðarbólgu og niðurgangs. Engin tilvik daufkyrningafæðar með hita voru tilkynnt eftir að meðferð með docetaxel var hætt.

Niðurgangur

Pertuzumab getur komið af stað alvarlegum niðurgangi. Ef alvarlegur niðurgangur kemur fram á að hefja meðferð við niðurgangi og íhuga á að gera hlé á meðferð með pertuzumabi ef ástandið batnar ekki. Hefja má meðferð með pertuzumabi á ný þegar náðst hefur stjórn á niðurganginum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Íhlutarannsókn slembiröðuðu lykilrannsóknarinnar CLEOPATRA, sem gerð var hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum sem 37 sjúklingar tóku þátt í, sáust engar milliverkanir á lyfjahvörf milli pertuzumabs og trastuzumab eða pertuzumabs og docetaxels. Enn fremur sáust engar vísbendingar um milliverkanir milli pertuzumabs og trastuzumab eða pertuzumabs og docetaxels í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum. Gögn um lyfjahvörf úr NEOSPHERE-rannsókninni, sem gerð var hjá sjúklingum í formeðferð, staðfestu að engar milliverkanir væru til staðar.

Áhrif pertuzumabs á lyfjahvörf frumudrepandi lyfjanna docetaxels, gemcitabíns, erlotiníbs og capecitabíns hafa verið metin í fjórum rannsóknum. Engar vísbendingar sáust um milliverkanir á

lyfjahvörf milli pertuzumab og einhverra þessara lyfja. Lyfjahvörf pertuzumabs í þessum rannsóknum voru sambærileg við það sem sást í rannsóknum á lyfinu einu sér.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir

Konur á barneignaraldri skulu nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Perjeta stendur og í 6 mánuði eftir að síðasti skammtur af Perjeta er gefinn.

Meðganga

Takmörkuð gögn liggja fyrir um notkun pertuzumabs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3).

Ekki er mælt með notkun Perjeta á meðgöngu og hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir.

Brjóstagjöf

Þar sem manna IgG skilst út í brjóstamjólk og hugsanlegt frásog þess og skaði fyrir ungbarnið er óþekkt, á að ákveða að hætta annaðhvort brjóstagjöf eða meðferð, með tilliti til kosta brjóstagjafar fyrir barnið og kosta meðferðar með Perjeta fyrir móðurina (sjá kafla 5.2).

Frjósemi

Ekki hafa verið gerðar sérstakar rannsóknir á áhrifum pertuzumabs á frjósemi hjá dýrum. Aðeins liggja fyrirmjög takmörkuð gögn úr rannsóknum á eituráhrifum endurtekinna skammta með tilliti til aukaverkana á karlkyns æxlunarfæri. Engar aukaverkanir komu fram hjá kynþroska kvenkyns cynomolgus öpum sem fengu pertuzumab.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Ágrundvelli tilkynntra aukaverkana er ekki búist við að Perjeta hafi áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Sjúklingum sem finna fyrir innrennslisviðbrögðum er ráðlagt að aka ekki og stjórna ekki vélum fyrr en einkennin hafa gengið til baka.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggi Perjeta hefur verið metið hjá meira en 2.000 sjúklingum, í slembiröðuðu rannsóknunum CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417) og TRYPHAENA (n=225) og í I. og II. stigs rannsóknum hjá sjúklingum með ýmsa illkynja sjúkdóma, sem aðallega fengu meðferð með Perjeta ásamt öðrum krabbameinslyfjum. Öryggi Perjeta í I. og II. stigs rannsóknum (þ.m.t. BERENICE-rannsókninni) var yfirleitt svipað og sást í CLEOPATRA, NEOSPHERE og TRYPHAENA rannsóknunum (sameinuð gögn í töflu 1), þó breytilegt hafi verið hverjar voru algengustu aukaverkanirnar og hver tíðni aukaverkana var, eftir því hvort Perjeta var gefið eitt sér eða ásamt æxlishemjandi lyfjum.

Brjóstakrabbamein með meinvörpum

Í lykilrannsókninni CLEOPATRA fengu 408 sjúklingar a.m.k. einn skammt af Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli. Algengustu aukaverkanirnar (≥50%) sem sáust við notkun Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli voru niðurgangur, hárlos og daufkyrningafæð. Algengustu aukaverkanir á stigi 3-4 samkvæmt NCI-CTCAE v.3 (>10%) voru daufkyrningafæð, daufkyrningafæð með hita og hvítfrumnafæð og algengustu alvarlegu aukaverkanir voru daufkyrningafæð með hita, daufkyrningafæð og niðurgangur. Meðferðartengd dauðsföll urðu hjá 1,2% sjúklinga sem fengu

Perjeta og 1,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu og urðu þau einkum vegna daufkyrningafæðar með hita og/eða sýkinga.

Í lykilrannsókninni CLEOPATRA voru aukaverkanir tilkynntar sjaldnar eftir að gjöf docetaxel hafði verið hætt. Eftir að gjöf docetaxels var hætt komu aukaverkanir í hópnum sem fékk Perjeta ásamt trastuzumabi fram hjá <10% sjúklinga, að undanskildum niðurgangi (28,1%), sýkingum í efri hluta öndunarfæra (18,3%), útbrotum (18,3%), höfuðverk (17,0%), þreytu (13,4%), nefkoksbólgu (17,0%), þróttleysi (13,4%), kláða (13,7%), liðverkjum (11,4%), ógleði (12,7%), verkur í útlimum (13,4%), bakverkur (12,1%) og hósti (12,1%).

Formeðferð við brjóstakrabbameini

Algengustu aukaverkanir (≥50%) sem sáust við gjöf Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli í

NEOSPHERE rannsókninni voru hárlos og daufkyrningafæð. Algengasta aukaverkun af stigi 3-4 samkvæmt NCI-CTCAE v.3 (≥10%) var daufkyrningafæð.

ÍTRYPHAENA rannsókninni á formeðferð, þegar Perjeta var gefið í samsetningu með trastuzúmabi og FEC (5-flúoroúrasíl, epirúbisín, cyclófosfamíð) í 3 meðferðarlotur og fylgt eftir með

(≥10%) voru daufkyrningafæð, daufkyrningafæð með hita og hvítfrumnafæð. Þegar gefnar voru 3 lotur af Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli eftir 3 lotur af FEC (5-flúoroúrasíl, epirúbisín,

cyclófosfamíð), voru algengustu aukaverkanirnar (≥50%) niðurgangur, ógleði og hárlos. Algengustu aukaverkanir af stigi 3-4 samkvæmt NCI-CTCAE v.3 (≥10%) voru daufkyrningafæð og hvítfrumnafæð. Svipaðar niðurstöður fengust þegar gefnar voru 6 lotur af Perjeta ásamt TCH (docetaxel, karbóplatín og trastuzumabi) og voru algengustu aukaverkanirnar (≥50%) niðurgangur og hárlos. Algengustu aukaverkanir af stigi 3-4 samkvæmt NCI-CTCAE v.3 (≥10%) voru daufkyrningafæð, daufkyrningafæð með hita, blóðleysi, hvítfrumnafæð og niðurgangur. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi Perjeta formeðferðar í meira en sex meðferðarlotur.

ÍBERENICE-rannsókninni, þar sem Perjeta var gefið ásamt trastuzumabi og paclitaxeli í fjórar meðferðarlotur, eftir fjórar meðferðarlotur af doxorubicíni og cýklófosfamíði á tveggja vikna fresti (háskammta AC-meðferð (dose dense AC)), voru algengustu aukaverkanirnar (≥50%) ógleði, niðurgangur, þreyta og hárlos. Algengasta aukaverkun af stigi 3-4 (≥10%) samkvæmt NCI-CTCAE (v.4) var daufkyrningafæð. Þegar Perjeta var gefið ásamt trastuzumabi og docetaxeli í fjórar meðferðarlotur eftir fjórar meðferðarlotur af FEC, voru algengustu aukaverkanirnar (≥50%) ógleði, niðurgangur og hárlos. Algengustu aukaverkanir af stigi 3-4 (≥10%) samkvæmt NCI-CTCAE (v.4) voru daufkyrningafæð með hita og niðurgangur. Heildaröryggissnið í BERENICE-rannsókninni var svipað því sem sést hefur í fyrri gögnum um formeðferð í NEOSPHERE- og TRYPHAENA-rannsóknunum.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem komu fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð í tvíblindu lykilrannsókninni CLEOPATRA, þar sem Perjeta var gefið sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum ásamt docetaxeli og trastuzumabi, og úr NEOSPHERE og TRYPHAENA rannsóknunum á formeðferð, þar sem sjúklingum með brjóstakrabbamein án meinvarpa var gefið Perjeta ásamt trastuzumabi og krabbameinslyfjum, eru teknar saman í töflu 1. Þar sem Perjeta var notað ásamt trastuzumabi og krabbameinslyfjum er erfitt að greina orsakasamhengi milli tiltekins lyfs og tiltekinnar aukaverkunar.

Hér að neðan eru aukaverkanir taldar upp eftir MedDRA líffæraflokkum og tíðniflokkum: Mjög algengar (≥ 1/10)

Algengar (≥ 1/100 til < 1/10) Sjaldgæfar (≥ 1/1,000 til < 1/100)

Mjög sjaldgæfar (≥1/10,000 til <1/1,000) Koma örsjaldan fyrir (<1/10,000)

Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

Innan hvers tíðniflokks og líffæraflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Samantekt aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu Perjeta sem meðferð við krabbameini með meinvörpum eða sem formeðferð

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Sýkingar af völdum

Sýking í efri hluta

Naglgerðisbólga

 

sýkla og sníkjudýra

öndunarvegar

(paronychia)

 

 

Nefkoksbólga

 

 

Blóð og eitlar

Daufkyrningafæð með

 

 

 

hita*

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

Hvítfrumnafæð

 

 

 

Blóðleysi

 

 

Ónæmiskerfi

Ofnæmi/bráðaofnæmis-

 

 

 

viðbrögð°

 

 

 

Innrennslisviðbrögð/cýtó

 

 

 

kínlosunar-heilkenni°°

 

 

Efnaskipti og næring

Minnkuð matarlyst

 

 

 

 

 

 

Geðræn vandamál

Svefnleysi

 

 

Taugakerfi

Útlægur taugakvilli

Útlægur skyntaugakvilli

 

 

Höfuðverkur

Sundl

 

 

Bragðtruflanir

 

 

Augu

 

Aukin táramyndun

 

 

 

 

 

Hjarta

 

Vanstarfsemi vinstri slegils

 

 

 

(þ.m.t. hjartabilun)**

 

Öndunarfæri,

Hósti

Fleiðruvökvi(pleural

Millivefslungnakvilli

brjósthol og miðmæti

 

effusion)

 

 

 

Mæði

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

 

 

 

Uppköst

 

 

 

Munnbólga

 

 

 

Ógleði

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

Húð og undirhúð

Hárlos

Kláði

 

 

Útbrot

Húðþurrkur

 

 

Naglakvilli

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

Vöðvaverkir

 

 

stoðvefur

Liðverkir

 

 

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Almennar

Slímhúðarbólga/bólga í

Kuldahrollur

 

aukaverkanir og

slímhúð

 

 

aukaverkanir á

Verkur

 

 

íkomustað

Bjúgur

 

 

 

Hiti

 

 

 

Þreyta

 

 

 

Þróttleysi

 

 

^ Tafla 1 sýnir uppsöfnuð gögn eftir allan meðferðartímann í CLEOPATRA (gögn til 11. febrúar 2014; miðgildi meðferðarlota með Perjeta var 24); og úr formeðferðar tímabili NEOSPHERE (miðgildi meðferðarlota með Perjeta var 4, fyrir alla meðferðarhópa) og TRYPHAENA (miðgildi meðferðarlota með Perjeta voru 3 – 6 fyrir alla meðferðarhópa)

* Þ.m.t. aukaverkanir sem leiddu til dauðsfalls. **Fyrir allan meðferðartímann í þremur rannsóknum.

† Að undanskilinni daufkyrningafæð með hita, daufkyrningafæð, hvítfrumnafæð, aukinni táramyndun, millivefslungnakvilla, naglgerðisbólgu og hárlosi komu allar aukaverkanir í þessari töflu einnig fram hjá a.m.k. 1% sjúklinga sem tóku þátt í klínískum rannsóknum á meðferð með Perjeta einu sér, þó rannsakendur hafi ekki

endilega talið þær vera af völdum Perjeta. Mjög algengar aukaverkanir (tilkynntar hjá 10% sjúklinga sem fengu Perjeta eitt sér) eru merktar með † í töflunni.

° Ofnæmi/bráðaofnæmisviðbrögð á við hóp hugtaka.

°° Innrennslisviðbrögð/cýtókínlosunar-heilkenni á við hóp mismunandi hugtaka innan sama tímaglugga, sjá “Lýsing valinna aukaverkana” hér að neðan.

Lýsing valinna aukaverkana

Vanstarfsemi vinstri slegils

Ílykilrannsókninni CLEOPATRA á brjóstakrabbameini með meinvörpum var tíðni vanstarfsemi vinstri slegils meðan á rannsóknarmeðferð stóð hærri í hópnum sem fékk lyfleysu en í hópnum sem fékk Perjeta (8,6% borið saman við 6,6%). Tíðni vanstarfsemi vinstri slegils með einkennum var einnig lægri í hópnum sem fékk Perjeta (1,8% í hópnum sem fékk lyfleysu, borið saman við 1,5% í hópnum sem fékk Perjeta) (sjá kafla 4.4).

ÍNEOSPHERE rannsókninni á formeðferð, þar sem sjúklingar fengu 4 lotur af formeðferð með Perjeta, var tíðni vanstarfsemi vinstri slegils (á heildarmeðferðartímabilinu) hærri í hópnum sem fékk Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli (7,5%) en í hópnum sem fékk trastuzumab og docetaxel (1,9%). Eitt tilvik vanstarfsemi vinstri slegils með einkennum kom fram í hópnum sem fékk Perjeta ásamt trastuzumabi.

ÍTRYPHAENA rannsókninni á formeðferð var tíðni vanstarfsemi vinstri slegils (á heildarmeðferðartímabilinu) 8,3% í hópnum sem fékk Perjeta ásamt trastuzumabi og FEC sem (fylgt var eftir með Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli); 9,3% í hópnum sem fékk Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli á eftir FEC og 6,6% í hópnum sem fékk Perjeta ásamt TCH. Tíðni vanstarfsemi vinstri slegils með einkennum (hjartabilun) var 1,3% í hópnum sem fékk Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli á eftir FEC (undanskilinn er einn sjúklingur sem fékk vanstarfsemi vinstri slegils með einkennum meðan á FEC-meðferð stóð en áður en hann fékk Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli) og einnig 1,3% í hópnum sem fékk Perjeta ásamt TCH. Enginn sjúklingur í hópnum sem fékk Perjeta ásamt trastuzumab og FEC, sem fylgt var eftir með Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli fékk vanstarfsemi vinstri slegils með einkennum.

Íformeðferðarhluta BERENICE-rannsóknarinnar var tíðni vanstarfsemi vinstri slegils með einkennum

íNYHA-flokki III/IV (hjartabilun samkvæmt NCI-CTCAE v.4) 1,5% í hópnum sem fékk háskammta doxorubicín og cýklófosfamíð (AC) meðferð sem fylgt var eftir með Perjeta ásamt trastuzumabi og paclitaxeli, en enginn (0%) sjúklingur fékk vanstarfsemi vinstri slegils með einkennum í hópnum sem fékk FEC sem fylgt var eftir með Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli. Tíðni vanstarfsemi vinstri slegils án einkenna (minnkað útfallsbrot samkvæmt NCI-CTCAE v.4) var 7% í hópnum sem fékk háskammta AC-meðferð sem fylgt var eftir með Perjeta ásamt trastuzumabi og paclitaxeli, en 3,5% í hópnum sem fékk FEC sem fylgt var eftir með Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli.

Innrennslisviðbrögð

Ílykilrannsókninni CLEOPATRA voru innrennslisviðbrögð skilgreind sem sérhvert tilvik sem tilkynnt var sem ofnæmi, bráðaofnæmisviðbrögð, bráð innrennslisviðbrögð eða cýtókínlosunarheilkenni og komu fyrir meðan á innrennsli stóð eða sama dag og innrennsli var gefið. Í lykilrannsókninni CLEOPATRA var upphafsskammtur af Perjeta gefinn degi fyrr en trastuzumab og docetaxel til að hægt væri að fylgjast með viðbrögðum sem tengdust Perjeta. Heildartíðni innrennslisviðbragða á fyrsta degi, þegar aðeins Perjeta var gefið, var 9,8% hjá hópnum sem fékk lyfleysu og 13,2% hjá hópnum sem fékk Perjeta og voru flest innrennslisviðbrögð væg eða miðlungi alvarleg. Algengustu innrennslisviðbrögð (≥1,0%) hjá hópnum sem fékk Perjeta voru hiti, kuldahrollur, þreyta, höfuðverkur, þróttleysi, ofnæmi og uppköst.

Íannarri meðferðarlotu, þegar öll lyfin voru gefin á sama degi, voru algengustu innrennslisviðbrögð hjá hópnum sem fékk Perjeta (≥1,0%) þreyta, bragðtruflanir, lyfjaofnæmi, vöðvaverkir og uppköst (sjá kafla 4.4).

ÍNEOSPHERE og TRYPHAENA rannsóknunum á formeðferð var Perjeta gefið á sama degi og önnur rannsóknarlyf í öllum meðferðarlotunum. Innrennslisviðbrögð voru svipuð og sáust í CLEOPATRA rannsókninni í meðferðarlotunum þegar Perjeta var gefið sama dag og trastuzumab og docetaxel og var meirihluti viðbragðanna vægur eða miðlungi alvarlegur.

Ofnæmisviðbrögð/bráðaofnæmi

Ílykilrannsókninni CLEOPATRA á brjóstakrabbameini með meinvörpum, var heildartíðni ofnæmis/bráðaofnæmis sem rannsakendur tilkynntu um yfir allt meðferðartímabilið 9,3% hjá hópnum sem fékk lyfleysu og 11,3% hjá hópnum sem fékk Perjeta, en af þeim voru 2,5% hjá hópnum sem fékk lyfleysu og 2,0% hjá hópnum sem fékk Perjeta á stigi 3-4 samkvæmt NCI-CTCAE. Alls fengu

2 sjúklingar í hópnum sem fékk lyfleysu og 4 sjúklingar í hópnum sem fékk Perjeta aukaverkanir sem rannsakendur lýstu sem bráðaofnæmi (sjá kafla 4.4).

Íheildina var meirihluti ofnæmisviðbragða vægur eða miðlungi alvarlegur og batnaði við meðferð. Á grundvelli breytinga sem gerðar voru á rannsóknarmeðferðinni var talið að flestar aukaverkanir stöfuðu af innrennsli docetaxels.

ÍNEOSPHERE og TRYPHAENA rannsóknunum voru tilvik ofnæmis/bráðaofnæmis svipuð og sáust í CLEOPATRA rannsókninni. Í NEOSPHERE rannsókninni fengu tveir sjúklingar í hópnum sem fékk Perjeta ásamt docetaxeli bráðaofnæmi. Í TRYPHAENA rannsókninni var heildartíðni ofnæmis/bráðaofnæmis hæst í hópnum sem fékk Perjeta ásamt TCH (13,2%) og voru 2,6% af stigi 3-4 samkvæmt NCI-CTCAE v.3.

Daufkyrningafæð með hita

Ílykilrannsókninni CLEOPATRA kom hvítfrumnafæð a.m.k. einu sinni fram hjá meirihluta sjúklinga í báðum meðferðarhópum (63,0% sjúklinga í hópnum sem fékk Perjeta og 58,3% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu), og var um daufkyrningafæð að ræða í meirihluta tilfella. Daufkyrningafæð með hita kom fram hjá 13,7% sjúklinga sem fengu Perjeta og 7,6% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Í báðum meðferðarhópum var hlutfall sjúklinga sem fékk daufkyrningafæð með hita hæst við fyrstu meðferðarlotu og lækkaði síðan jafnt og þétt. Hærri tíðni daufkyrningafæðar með hita sást hjá asískum sjúklingum í báðum meðferðarhópum, borið saman við sjúklinga af öðrum kynþáttum og frá öðrum heimshlutum. Meðal asískra sjúklinga var tíðni daufkyrningafæðar með hita hærri hjá hópnum sem fékk Perjeta (25,8%) en hjá hópnum sem fékk lyfleysu (11,3%).

ÍNEOSPHERE rannsókninni fengu 8,4% sjúklinga á formeðferð með Perjeta, trastuzumabi og docetaxeli daufkyrningafæð með hita í samaburði við 7,5% sjúklinga sem fengu trastuzumab og docetaxel. Í TRYPHAENA rannsókninni kom daufkyrningafæð með hita fram hjá 17,1% sjúklinga sem fengu formeðferð með Perjeta og TCH og hjá 9,3% sjúklinga sem fengu formeðferð með Perjeta, trastuzumabi og docetaxeli eftir FEC meðferð. Í TRYPHAENA var tíðni daufkyrningafæðar með hita hærri hjá sjúklingum sem fengu sex meðferðarlotur af Perjeta í samanburði við sjúklinga sem fengu þrjár meðferðarlotur af Perjeta óháð því hvaða krabbameinslyfjameðferð var gefin. Líkt og í CLEOPATRA rannsókninni kom fram hærri tíðni daufkyrningafæðar og daufkyrningafæðar með hita hjá sjúklingum af asískum uppruna í samanburði við aðra sjúklinga í báðum rannsóknunum á

formeðferð. Í NEOSPHERE fengu 8,3% asískra sjúklinga sem fengu Perjeta, trastuzumab og docetaxel sem formeðferð, daufkyrningafæð með hita, borið saman við 4% asískra sjúklinga sem fengu trastuzumab og docetaxel sem formeðferð.

Niðurgangur

Ílykilrannsókninni CLEOPATRA á brjóstakrabbameini með meinvörpum kom niðurgangur fram hjá 68,4% sjúklinga sem fengu Perjeta og 48,7% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Flest tilvik voru væg til miðlungi alvarleg og komu fram við nokkrar fyrstu meðferðarloturnar. Tíðni niðurgangs á stigi 3-4 samkvæmt NCI-CTCAE var 9,3% hjá sjúklingum sem fengu Perjeta, borið saman við 5,1% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Miðgildi viðveru lengstu sjúkdómslotu var 18 dagar hjá sjúklingum sem fengu Perjeta og 8 dagar hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Niðurgangur svaraði vel fyrirbyggjandi meðferð með stemmandi lyfjum.

ÍNEOSPHERE rannsókninni kom niðurgangur fram hjá 45,8% sjúklinga sem fengu formeðferð með Perjeta, trastuzumabi og docetaxeli samanborið við 33,6% sjúklinga sem fengu trastuzumab og docetaxel. Í TRYPHAENA rannsókninni kom niðurgangur fram hjá 72,3% sjúklinga sem fengu formeðferð með Perjeta og TCH og hjá 61,4% sjúklinga sem fengu Perjeta, trastuzumab og docetaxel sem formeðferð eftir meðferð með FEC. Í báðum rannsóknum voru flestar aukaverkanirnar vægar til miðlungs alvarlegar.

Útbrot

Ílykilrannsókninni CLEOPATRA á brjóstakrabbameini með meinvörpum komu útbrot komu fram hjá 51,7% sjúklinga sem fengu Perjeta, borið saman við 38,9% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Flest tilvik voru á alvarleikastigi 1 eða 2, komu fram við tvær fyrstu meðferðarloturnar og svöruðu hefðbundinni meðferð, svo sem útvortis meðferð eða meðferð til inntöku við þrymlabólum.

ÍNEOSPHERE rannsókninni komu útbrot fram há 40,2% sjúklinga sem fengu formeðferð með Perjeta, trastuzumabi og docetaxeli samanborið við 29,0% sjúklinga sem fengu trastuzumab og docetaxel. Í TRYPHAENA rannsókninni komu útbrot fram hjá 36,8% sjúklinga sem fengu formeðferð með Perjeta og TCH og hjá 20,0% sjúklinga sem fengu formeðferð með Perjeta, trastuzumabi og docetaxeli eftir meðferð með FEC. Tíðni útbrota var hærri hjá sjúklingum sem fengu sex meðferðarlotur af Perjeta í samanburði við sjúklinga sem fengu þrjár meðferðarlotur af Perjeta, óháð því hvaða lyfjameðferð var gefin.

Frávik í rannsóknaniðurstöðum

Ílykilrannsókninni CLEOPATRA á brjóstakrabbameini með meinvörpum var tíðni daufkyrningafæðar á stigi 3-4 samkvæmt NCI-CTCAE v.3 sú sama í báðum meðferðarhópunum (86,3% hjá hópnum sem fékk Perjeta og 86,6% hjá hópnum sem fékk lyfleysu, þar af voru 60,7% hjá hópnum sem fékk Perjeta og 64,8% hjá hópnum sem fékk lyfleysu með daufkyrningafæð á stigi 4).

ÍNEOSPHERE rannsókninni var tíðni daufkyrningafæðar NCI-CTCAE v.3 af gráðu 3-4 74,5% hjá sjúklingum sem fengu formeðferð með Perjeta, trastuzumabi og docetaxeli samanborið við 84,5% hjá sjúklingum sem fengu trastuzumab og docetaxel, þar með talið 50,9% og 60,2% daufkyrningafæð af gráðu 4 fyrir hvora meðferð um sig. Í TRYPHAENA rannsókninni var tíðni daufkyrningafæðar NCI- CTCAE v.3 af gráðu 3-4 85,3% hjá sjúklingum sem fengu formeðferð með Perjeta og TCH og 77,0% hjá sjúklingum sem fengu formeðferð með Perjeta, trastuzumabi og docetaxeli eftir meðferð með FEC, þar með talið 66,7% og 59,5% daufkyrningafæð af gráðu 4 fyrir hvora meðferð um sig.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Hámarksskammtur sem þolist af Perjeta hefur ekki verið ákvarðaður. Stakir skammtar stærri en 25 mg/kg (1.727 mg) hafa ekki verið rannsakaðir í klínískum rannsóknum.

Ef til ofskömmtunar kemur verður að fylgjast náið með sjúklingum með tilliti til einkenna og ummerkja aukaverkana og veita viðeigandi meðferð samkvæmt einkennum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC-flokkur: L01XC13.

Verkunarháttur

Perjeta er manngert einstofna mótefni, framleitt með raðbrigðatækni, sem binst sértækt samtengingarsvæði (dimerization domain) (hluta II) af viðtaka 2 fyrir þekjufrumuvaxtarþátt hjá mönnum (human epidermal growth factor receptor 2, HER2), sem tekur þátt í samtengingu viðtakans, og blokkar þannig markefnisháða (ligand-dependent) samtengingu HER2 við aðrar sameindir úr HER- fjölskyldunni, þ.m.t. EGFR, HER3 og HER4. Afleiðing af þessu er að Perjeta hamlar markefnisvirkjuðum (ligand-initiated) boðskiptum sem miðlað er af tveimur megin boðskiptakerfum innan frumunar, mítógen-virkjuðum prótein kínasa (MAP-kínasa) og fosfóinositíð 3-kínasa (PI3- kínasa). Hömlun á MAP-kínasa getur leitt til stöðvunar á frumuvexti og hömlun PI3-kínasa getur leitt til stýrðs frumudauða. Að auki veldur Perjeta mótefnaháðu frumumiðluðu frumudrápi (antibody- dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Perjeta eitt sér hamlar fjölgun mannaæxlisfrumna, en ef Perjeta er notað ásamt trastuzumabi eykur það marktækt virkni gegn æxlisfrumum í líkönum sem byggjast á ósamgena græðlingum (xenograft) sem yfirtjá HER2-sameindina.

Klínísk verkun og öryggi

Sýnt hefur verið fram á virkni Perjeta gegn HER2-jákvæðu brjóstakrabbameini í slembiraðaðri III. stigs samanburðarrannsókn á brjóstakrabbameini með meinvörpum og tveimur II. stigs rannsóknum (einni rannsókn á brjóstakrabbameini með meinvörpum, þar sem allir fengu sömu

meðferð, og einni slembiraðaðri samanburðarrannsókn á notkun lyfsins til formeðferðar (neoadjuvant).

Brjóstakrabbamein með meinvörpum

Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli

CLEOPATRA (WO20698) er fjölsetra, slembiröðuð, tvíblind III. stigs klínísk rannsókn með samanburði við lyfleysu, sem gerð var á 808 sjúklingum með HER2-jákvætt brjóstakrabbamein með meinvörpum eða staðbundið, endurkomið og óskurðtækt. Sjúklingar með klínískt mikilvæga áhættuþætti vegna hjartakvilla voru ekki gjaldgengir í rannsóknina (sjá kafla 4.4). Vegna þess að sjúklingar með meinvörp í heila voru útilokaðir frá þátttöku í rannsókninni liggja engin gögn fyrir um verkun Perjeta á meinvörp í heila. Upplýsingar um sjúklinga með óskurðtækt, staðbundið endurkomið brjóstakrabbamein eru mjög takmarkaðar. Sjúklingum var slembiraðað 1:1 til að fá lyfleysu + trastuzúmab + docetaxel eða Perjeta + trastuzumab + docetaxel.

Perjeta og trastuzúmab var gefið í ráðlögðum skömmtum á 3 vikna fresti. Sjúklingar fengu Perjeta og trastuzumab þar til sjúkdómur versnaði, samþykki var dregið til baka eða eituráhrif urðu óásættanleg. Docetaxel var gefið sem innrennsli í bláæð, 75 mg/m2 byrjunarskammtur á 3 vikna fresti í a.m.k.

6 meðferðarlotur. Rannsakendur gátu ákveðið að auka skammta af docetaxeli í 100 mg/m2 ef upphafsskammtur þoldist vel.

Aðalmælibreyta rannsóknarinnar var lifun án framvindu sjúkdóms að mati óháðrar matsnefndar, sem skilgreind var sem tíminn frá slembiröðunardegi að þeim degi sem framvinda sjúkdómsins var staðfest eða sjúklingurinn lést (af hvaða ástæðu sem var), ef dauðsfall varð innan 18 vikna frá síðasta mati á æxli. Viðbótarmælibreytur fyrir virkni voru heildarlifun, lifun án framvindu sjúkdóms (að mati rannsakanda), hlutlægt svörunarhlutfall, lengd svörunar og tími fram að versnun einkenna samkvæmt FACT B spurningalistanum um lífsgæði.

U.þ.b. helmingur sjúklinga í hvorum meðferðarhóp var með hormónaviðtaka-jákvæðan sjúkdóm (skilgreindan sem jákvæðan fyrir estrógenviðtaka (ER) og/eða prógesterónviðtaka (PgR)) og u.þ.b. helmingur sjúklinga í hvorum meðferðarhóp hafði áður fengið viðbótarmeðferð (adjuvant) eða formeðferð (neoadjuvant). Flestir þessara sjúklinga höfðu áður fengið antrasýklín meðferð og u.þ.b. 11% allra sjúklinga höfðu áður fengið trastuzumab. Alls höfðu 43% sjúklinga í báðum meðferðarhópum áður fengið geislameðferð. Miðlgildi LVEF hjá sjúklingum við upphaf rannsóknar 65,0% (bil 50% – 88%) í báðum hópum.

Niðurstöður varðandi virkni úr CLEOPATRA-rannsókninni eru teknar saman í töflu 2. Sýnt var fram á tölfræðilega marktækan ávinning í lifun án framvindu sjúkdóms að mati óháðrar matsnefndar hjá hópnum sem fékk Perjeta, borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu. Niðurstöður varðandi lifun án framvindu sjúkdóms að mati rannsakenda voru svipaðar og varðandi lifun án framvindu sjúkdóms að mati óháðrar matsnefndar.

Tafla 2 Samantekt niðurstaðna varðandi verkun úr CLEOPATRA-rannsókninni

Mælibreyta

Lyfleysa+

Perjeta+

Áhættu-

p-gildi

 

trastuzumab

trastuzumab

hlutfall

 

 

+ docetaxel

+ docetaxel

(95% CI)

 

 

n=406

n=402

 

 

Lifun án framvindu sjúkdóms

 

 

 

 

(óháð mat) – aðalmælibreyta*

 

 

 

 

fjöldi sjúklinga með versnun

242 (59%)

191 (47,5%)

0,62

 

Miðgildi mánaðafjölda

12,4

18,5

[0,51; 0,75]

<0,0001

Heildarlifun –

 

 

 

 

viðbótarmælibreyta**

 

 

 

 

fjöldi sjúklinga sem dóu *

221 (54,4%)

168 (41,8%)

0,68

 

Miðgildi mánaðafjölda

40,8

56,5

[0,56; 0,84]

0,0002

Hlutlægt svörunarhlutfall

 

 

 

 

(ORR)^ - viðbótarmælibreyta

 

 

 

 

fjöldi sjúklinga með mælanlegan

Mismunur í

0,0011

sjúkdóm

Sjúklingar sem svöruðu ***

233 (69,3 %)

275 (80,2 %)

ORR:

 

95% öryggismörk fyrir ORR

[64,1; 74,2]

[ 75,6; 84,3]

10,8%

 

Alger svörun (CR)

14 (4,2 %)

19 (5,5 %)

[4,2; 17,5]

 

Hlutasvörun (PR)

219 (65,2 %)

256 (74,6 %)

 

 

Stöðugur sjúkdómur (SD)

70 (20,8 %)

50 (14,6 %)

 

 

Versnandi sjúkdómur (PD)

28 (8,3 %)

13 (3,8 %)

 

 

Lengd svörunar ^

 

 

 

 

n=

 

 

Miðgildi vikufjölda

54,1

87,6

 

 

95% öryggismörk fyrir miðgildi

[46; 64]

[71;106]

 

 

*Frumgreining á lifun án framvindu sjúkdóms, gagnasnið 13. maí 2011.

**Lokagreining á heildarlifun, gagnasnið 11. febrúar 2014.

***Sjúklingar með bestu heildarsvörun, staðfest CR eða PR samkvæmt RECIST.

† Metið hjá sjúklingum með bestu heildarsvörun, CR eða PR.

^ Hlutlægt svörunarhlutfall og lengd svörunar byggjast á mati óháðrar matsnefndar á æxlum.

Niðurstöður voru svipaðar fyrir alla fyrirfram skilgreinda undirhópa sjúklinga, þ.m.t. undirhópar sem byggðust á lagskiptingu eftir heimshlutum og fyrri viðbótarmeðferð/formeðferð eða nýgreindu brjóstakrabbameini með meinvörpum (sjá mynd 1). Könnunargreining sem gerð var eftir á sýndi að hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið trastuzumab (n = 88) var áhættuhlutfall fyrir lifun án framvindu sjúkdóms að mati óháðrar matsnefndar 0,62 (95% öryggismörk 0,35; 1,07), borið saman við 0,60 (0,43; 0,83) hjá sjúklingum sem höfðu fengið fyrri meðferð sem ekki innihélt trastuzumab (n = 288).

Mynd 1 Lifun án framvindu sjúkdóms að mati óháðrar matsnefndar, eftir undirhópum sjúklinga

Lokagreining á heildarlifun var gerð þegar 389 sjúklingar höfðu látist (221 í hópnum sem fékk lyfleysu og 168 í hópnum sem fékk Perjeta). Tölfræðilega marktækur ávinningur af notkun Perjeta fyrir heildarlifun, sem áður hafði verið skoðaður í áfangagreiningu á heildarlifun (framkvæmd einu ári eftir frumgreininguna), hélst (áhættuhlutfall 0,68, p = 0,0002 log-rank próf). Miðgildi tíma fram að dauðsfalli var 40,8 mánuðir í hópnum sem fékk lyfleysu, en 56,5 mánuðir í hópnum sem fékk Perjeta (sjá töflu 2, mynd 2).

Mynd 2 Kaplan-Meier graf yfir heildarlifun

HR= áhættuhlutfall; CI= öryggismörk; Pla= lyfleysa; Ptz= pertuzumab (Perjeta); T= trastuzumab (Herceptin); D= docetaxel.

Ekki sást tölfræðilega marktækur munur á meðferðarhópunum með tilliti til heilsutengdra lífsgæða, sem metin voru með FACT-B TOI-PFB stigun.

Viðbótarstuðningsupplýsingar úr klínískum rannsóknum

BO17929 – rannsókn á brjóstakrabbameini með meinvörpum þar sem allir fengu sömu meðferð

BO17929 var óslembiröðuð II. stigs rannsókn, sem gerð var á sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum þar sem æxlin höfðu versnað á meðan á meðferð með trastuzumabi stóð. Meðferð með Perjeta og trastuzúmab gaf svörunarhlutfallið 24,2% þar sem 25,8% sjúklinga til viðbótar fengu sjúkdóm án breytinga í að minnsta kosti 6 mánuði, sem gaf til kynna að Perjeta er virkt eftir að sjúkdómur hefur versnað á trastuzúmab meðferð.

Formeðferð við brjóstakrabbameini

Staðbundið, langt gengið brjóstakrabbamein og brjóstakrabbamein með bólgu eru talin áhættusöm óháð stöðu hormónaviðtaka í formeðferð. Á fyrri stigum brjóstakrabbameins á að taka tillit til æxlisstærðar, gráðu, stöðu hormónaviðtaka og meinvarpa í eitlum við áhættumat.

Ábendingin formeðferð við brjóstakrabbameini er byggð á bættu meinafræðilegu heildar svörunarhlutfalli og tilhneigingu til að bæta lifun án sjúkdóms sem engu að síður sýnir ekki fram á eða mælir nákvæmlega ávinning hvað varðar langtíma niðurstöðu svo sem heildarlifun eða lifun án sjúkdóms.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE var fjölsetra, fjölþjóðleg, slembiröðuð II. stigs samanburðarrannsókn á Perjeta, sem gerð var á 417 sjúklingum með nýgreint, snemmkomið brjóstakrabbamein með bólgu eða langt gengið staðbundið HER2-jákvætt brjóstakrabbamein með bólgu (T2-4d; frumæxli >2cm í þvermál) og sem ekki höfðu áður fengið meðferð með trastuzumabi, krabbameinslyfjum eða geislameðferð. Sjúklingar

með meinvörp, krabbamein í báðum brjóstum, klínískt mikilvæga áhættuþætti fyrir hjarta (sjá kafla 4.4) eða útfallsbrot vinstra slegils <55% tóku ekki þátt. Meirihluti sjúklinga var yngri en 65 ára.

Sjúklingum var slembiraðað til að fá 4 lotur af einhverri eftirtalinna formeðferða fyrir skurðaðgerð:

Trastuzumab ásamt docetaxeli

Perjeta ásamt trastuzumab og docetaxeli

Perjeta ásamt trastuzumabi

Perjeta ásamt docetaxeli.

Slembiröðun var lagskipt eftir tegund brjóstakrabbameins (skurðtækt, langt gengið, staðbundið eða með bólgu) og eftir því hvort meinið var jákvætt fyrir ER eða PgR.

Perjeta var gefið í æð og var upphafsskammturinn 840 mg, sem síðan var fylgt eftir með 420 mg á þriggja vikna fresti. Trastuzumab var gefið í æð og var upphafsskammturinn 8 mg/kg, sem síðan var fylgt eftir með 6 mg/kg á þriggja vikna fresti. Docetaxel var gefið í æð og var upphafsskammturinn 75 mg/m2, sem síðan var fylgt eftir með 75 mg/m2 eða 100 mg/m2 (ef það þoldist) á þriggja vikna fresti. Eftir skurðaðgerð fengu allir sjúklingar 3 lotur af 5-flúoróúracíli (600 mg/m2), epirúbicíni (90 mg/m2) og cýklófosfamíði (600 mg/m2) (FEC) í æð á þriggja vikna fresti, auk trastuzumabs sem gefið var í æð á þriggja vikna fresti þar til meðferð hafði staðið í eitt ár. Sjúklingar sem eingöngu fengu Perjeta ásamt trastuzumabi fyrir skurðaðgerð fengu bæði FEC og docetaxel eftir skurðaðgerð.

Aðalmælibreyta rannsóknarinnar var hlutfall algerrar meinafræðilegrar svörunar (pathological complete response, pCR) í brjóstinu (ypT0/is). Viðbótarmælibreytur fyrir virkni voru klínískt svörunarhlutfall, hlutfall skurðaðgerða sem varðveittu brjóstavef (eingöngu T2-3 æxli), lifun án sjúkdóms (DFS) og lifun án versnunar sjúkdóms (PFS). Meðal viðbótarkönnunargreininga á pCR-hlutfalli var greining á ástandi eitla (ypT0/isN0 og ypT0N0).

Meðferðarhóparnir voru svipaðir að samsetningu (miðgildi aldurs var 49-50 ára, meirihluti var af hvítum kynstofni (71%)) og allir sjúklingar voru kvenkyns. Alls voru 7% sjúklinga með brjóstakrabbamein með bólgu, 32% voru með staðbundið brjóstakrabbamein og 61% voru með skurðtækt brjóstakrabbamein. Um það bil helmingur sjúklinga í hverjum meðferðarhóp var með sjúkdóm sem var jákvæður fyrir hormónaviðtökum (skilgreindur sem ER-jákvæður og/eða PgR-jákvæður).

Niðurstöður varðandi virkni eru sýndar í töflu 3. Tölfræðilega marktæk hækkun á pCR-hlutfalli (ypT0/is), sem hafði klíníska þýðingu, kom fram hjá sjúklingum sem fengu Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli, borið saman við sjúklinga sem fengu trastuzumab ásamt docetaxeli (45,8% borið saman við 29,0%, p-gildi = 0,0141). Niðurstöður fylgdu svipuðu mynstri, óháð skilgreiningu á pCR. Muninn á pCR hlutfallinu má líklega túlka sem klínískt mikilvægan mun á langtíma niðurstöðum sem er studdur með jákvæðri þróun á lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall 0,69, 95% CI 0,34, 1,40) og lifun án sjúkdóms (áhættuhlutfall 0,60, 95% CI 0,28, 1,27).

Bæði pCR-hlutföll og mæligildi fyrir ávinning af Perjeta (Perjeta ásamt trastuzúmabi og docetaxeli í samanburði við sjúklinga sem fengu trastuzúmab og docetaxel) voru lægri hjá þeim undirhópi sjúklinga sem var með æxli sem voru jákvæð fyrir hormónaviðtökum (6% munur á pCR í brjósti) en hjá sjúklingum með æxli sem voru neikvæð fyrir hormónaviðtökum (mismunur á pCR í brjósti var 26,4%). pCR hlutföll voru svipuð hjá sjúklingum með skurðtækan sjúkdóm í samanburði við staðbundinn langt genginn sjúkdóm. Það voru of fáir sjúklingar með brjóstakrabbamein ásamt bólgu til að hægt væri að draga ákveðnar ályktanir en pCR hlutfallið var hærra hjá sjúklingum sem fengu Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxel.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA var fjölsetra, slembiröðuð II. stigs klínísk rannsókn, sem gerð var hjá 225 sjúklingum með HER2-jákvætt brjóstakrabbamein sem var staðbundið, langt gengið, skurðtækt eða með bólgu (T2-4d; frumæxli >2 cm í þvermál) sem höfðu ekki fengið trastuzumab, lyfjameðferð eða geislameðferð áður. Sjúklingar með meinvörp, krabbamein í báðum brjóstum, klínískt mikilvæga

áhættuþætti fyrir hjarta (sjá kafla 4.4) eða útfallsbrot vinstri slegils <55% voru ekki hafðir með. Meirihluti sjúklinga var yngri en 65 ára. Sjúklingum var slembiraðað til að fá einhverra eftirtalinna formeðferða fyrir skurðaðgerð:

3 lotur af FEC, sem fylgt var eftir með 3 lotum af docetaxeli, allt gefið samtímis Perjeta og trastuzumabi

3 lotur af FEC einu sér, sem fylgt var eftir með 3 lotum af docetaxeli sem gefið var samtímis trastuzumabi og Perjeta

6 lotur af TCH ásamt Perjeta.

Slembiröðun var lagskipt eftir tegund brjóstakrabbameins (skurðtækt, langt gengið, staðbundið eða með bólgu) og eftir því hvort meinið var jákvætt fyrir ER og/eða PgR.

Perjeta var gefið í æð og var upphafsskammturinn 840 mg, sem síðan var fylgt eftir með 420 mg á þriggja vikna fresti. Trastuzumab var gefið í æð og var upphafsskammturinn 8 mg/kg, sem síðan var fylgt eftir með 6 mg/kg á þriggja vikna fresti. FEC (5-flúoróúracíl [500 mg/m2], epirúbicín

[100 mg/m2] og cýklófosfamíði [600 mg/m2]) var gefið í æð á þriggja vikna fresti í 3 lotur. Docetaxel var gefið í upphafsskammtinum 75 mg/m2, sem gefinn var með innrennsli í æð á þriggja vikna fresti, en síðan gat rannsakandi ákveðið að auka skammtinn í 100 mg/m2 ef upphafsskammturinn þoldist vel. Í hópnum sem fékk Perjeta ásamt TCH var docetaxel þó gefið í æð í skammtinum 75 mg/m2 (engin skammtaaukning leyfð), auk þess sem karbóplatín (AUC 6) var gefið í æð á þriggja vikna fresti. Eftir skurðaðgerð fengu allir sjúklingar trastuzumab þar til meðferð hafði staðið í eitt ár.

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var tíðni aukaverkana á hjarta í formeðferðarhluta rannsóknarinnar. Viðbótarendapunktar voru pCR-hlutfall í brjósti (ypT0/is), lifun án sjúkdóms (DFS), lifun án versnunar sjúkdóms (PFS) og heildarlifun (OS).

Meðferðarhóparnir voru svipaðir að samsetningu (miðgildi aldurs var 49-50 ára, meirihluti var af hvítum kynstofni [77%]) og allir sjúklingar voru kvenkyns. Alls voru 6% sjúklinga með brjóstakrabbamein með bólgu, 25% voru með staðbundið langt gengið brjóstakrabbamein og 69% voru með skurðtækt brjóstakrabbamein. Um það bil helmingur sjúklinga í hverjum meðferðarhóp var með sjúkdóm sem var ER-jákvæður og/eða PgR-jákvæður.

Í samanburði við birt gögn fyrir svipaða meðferð án pertuzumab kom fram hátt pCR-hlutfall í öllum 3 meðferðarhópunum (sjá töflu 3). Niðurstöður fylgdu svipuðu mynstri, óháð skilgreiningu á pCR. pCR-hlutföll voru lægri hjá þeim undirhópi sjúklinga sem var með æxli sem voru jákvæð fyrir hormónaviðtökum (á bilinu 46,2% til 50,0%) en hjá sjúklingum með æxli sem voru neikvæð fyrir hormónaviðtökum (á bilinu 65,0% til 83,8%).

pCR hlutföll voru svipuð hjá sjúklingum með skurðtækt krabbamein og staðbundið langt gengið krabbamein. Of fáir sjúklingar voru með brjóstakrabbamein ásamt bólgu til að hægt væri að draga einhlýtar ályktanir.

Tafla 3 NEOSPHERE (WO20697) og TRYPHAENA (BO22280): Samantekt varðandi virkni (þýði sem á að meðhöndla (Intent to Treat Population))

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastuzumab

FEC

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

+

 

 

Trastuzum

 

Perjeta+

 

 

Perjeta+

 

 

 

Trastuzum

 

Perjeta

FEC

Perjeta

Mæli-

ab +

 

ab+

Trastuzum

 

+Docetaxel

Perjeta+

Trastuzuma

+TCH

Docetaxel

 

 

breyta

 

Docetaxel

ab

 

N=96

Trastuzuma

b+

N=77

 

N=107

 

N=107

 

Docetaxel

 

 

N=107

 

 

b+

 

 

 

 

 

 

 

N=75

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hlutfall í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brjósti

31 (29,0%)

 

49 (45,8%)

18 (16,8%)

 

23 (24,0%)

45 (61,6%)

43 (57,3%)

51 (66,2%)

(ypT0/is)

 

 

n (%)

[20,6; 38,5]

 

[36,1; 55,7]

[10,3; 25,3]

 

[15,8; 33,7]

[49,5; 72,8]

[45,4; 68,7]

[54,6; 76,6]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CI]1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Munur á

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hlutföllu

 

 

+16,8 %

-12,2 %

 

-21,8 %

Á ekki við

Á ekki við

Á ekki við

 

 

 

 

 

 

m

 

 

[3,5; 30,1]

[-23,8; -0,5]

 

[-35,1; -8,5]

 

 

 

[95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CI]3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

 

0,0141

0,0198

 

0,0030

 

 

 

(með

 

 

 

 

 

 

 

 

(borið

(borið

(borið saman

 

 

 

Simes

 

 

 

 

 

 

 

saman við

saman við

 

við Perjeta+

Á ekki við

Á ekki við

Á ekki við

leiðréttin

 

 

 

 

 

Trastuzuma

Trastuzuma

 

Trastuzuma

gu á

 

 

 

 

 

 

 

 

b+Docetaxe

b+Docetaxe

b+Docetaxe

 

 

 

CMH

 

 

 

 

 

 

 

l)

l)

 

l)

 

 

 

prófi)4

 

 

 

 

 

 

pCR-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hlutfall í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brjósti og

23 (21,5%)

 

42 (39,3%)

12 (11,2%)

 

17 (17,7%)

 

 

 

eitlum

 

 

41 (56,2%)

41 (54,7%)

49 (63,6%)

(ypT0/is

[14,1; 30,5]

 

[30,3; 49,2]

[5,9; 18,8]

 

[10,7; 26,8]

[44,1; 67,8]

[42,7; 66,2]

[51,9; 74,3]

N0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trastuzumab

FEC

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

+

 

 

Trastuzum

 

Perjeta+

 

Perjeta

Perjeta+

Perjeta

 

 

Trastuzum

 

FEC

Mæli-

ab +

 

ab+

Trastuzum

 

+Docetaxel

Perjeta+

Trastuzuma

+TCH

Docetaxel

 

 

breyta

 

Docetaxel

ab

 

N=96

Trastuzuma

b+

N=77

 

N=107

 

N=107

 

Docetaxel

 

 

N=107

 

 

b+

 

 

 

 

 

 

 

N=75

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

13 (12,1%)

 

35 (32,7%)

6 (5,6%)

 

13 (13,2%)

37 (50,7%)

34 (45,3%)

40 (51,9%)

n (%)

 

 

[6,6; 19,9]

 

[24,0; 42,5]

[2,1; 11,8]

 

[7,4; 22,0]

[38,7; 62,6]

[33,8; 57,3]

[40,3; 63,5]

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klínísk

79 (79,8%)

 

89 (88,1%)

69 (67,6%)

 

65 (71,4%)

67 (91,8%)

71 (94,7%)

69 (89,6%)

svörun5

 

 

FEC: 5-flúoróúracíl, epirúbicín, cýklófosfamíð; TCH: docetaxel, karbóplatín og trastuzumab, CMH: Cochran– Mantel–Haenszel

1.95% öryggismörk fyrir tveggja kosta dreifingu (binomial) fyrir eitt sýni, með aðferð Pearson-Clopper.

2.Meðferð með Perjeta+Trastuzumab+Docetaxel og Perjeta+Trastuzumab er borin saman við Trastuzumab+Docetaxel, en meðferð með Perjeta+Docetaxel er borin saman við Perjeta+Trastuzumab+Docetaxel.

3.U.þ.b. 95% öryggismörk fyrir mun á tveimur svörunarhlutföllum, með aðferð Hauck-Anderson.

4.p-gildi samkvæmt Cochran-Mantel-Haenszel prófi, með Simes margfeldisleiðréttingu.

5.Klínísk svörun á við sjúklinga þar sem heildarsvörun náði CR eða PR á formeðferðartímabilinu (í upphaflega æxlinu í brjósti).

BERENICE (WO29217)

BERENICE var óslembiröðuð, opin, fjölsetra, fjölþjóðleg II. stigs rannsókn, sem gerð var hjá

401 sjúklingi með brjóstakrabbamein sem var HER2-jákvætt, staðbundið og langt gengið með bólgu

eða brjóstakrabbamein á fyrri stigum (með frumkomnum æxlum >2 cm í þvermál eða með sjúkdóm í eitlum).

Í BERENICE-rannsókninni var sjúklingum skipt í tvo samhliða meðferðarhópa. Sjúklingum þar sem formeðferð með trastuzumabi ásamt krabbameinslyfjameðferð sem byggði á antracýklíni/taxani var talin henta var úthlutað annarri hvorri eftirtalinna meðferðaráætlana fyrir skurðaðgerð:

Hópur A – 4 meðferðarlotur af háskammta doxorubicíni og cýklófosfamíði á tveggja vikna fresti, fylgt eftir með 4 meðferðarlotum af Perjeta ásamt trastuzumabi og paclitaxeli

Hópur B - 4 meðferðarlotur af FEC, fylgt eftir með 4 meðferðarlotum af Perjeta ásamt trastuzumabi og docetaxeli.

Eftir skurðaðgerð fengu allir sjúklingar Perjeta og trastuzumab í bláæð á 3 vikna fresti þar til 1 árs meðferð var lokið.

Aðalmælibreyta BERENICE rannsóknarinnar er aukaverkanir á hjarta í formeðferðarhluta rannsóknarinnar. Aðalmælibreyta aukaverkana á hjarta, þ.e. vanstarfsemi vinstri slegils með einkennum í NYHA-flokki III/IV og lækkun í útfallsbroti vinstri slegils, var svipað fyrri gögnum um formeðferð (sjá kafla 4.4. og 4.8).

Mótefnamyndun

Mótefni gegn Perjeta (anti-drug antibodies, ADA) voru mæld oft hjá sjúklingum í lykilrannsókninni CLEOPATRA. 3,3% af sjúklingum sem fengu Perjeta (13/389) og 6,7% af sjúklingum sem fengu lyfleysu (25/372) reyndust hafa myndað ADA. Enginn þessara 38 sjúklinga fékk alvarleg (NCI-

CTCAE stig 4) innrennslis- eða ofnæmisviðbrögð (bráðaofnæmi) sem augljóslega tengdust ADA. Í formeðferðarhluta BERENICE-rannsóknarinnar reyndust 0,3% (1/383) sjúklinga sem fengu Perjeta hafa myndað ADA. Sá sjúklingur fann ekki fyrir neinum bráðaofnæmis- eða ofnæmisviðbrögðum.

Ofnæmisviðbrögð á stigi 3, sem tengdust greinanlegum ADA, komu þó fram hjá 2 af 366 sjúklingum (0,5%) sem fengu Perjeta í I. og II. stigs rannsóknum. Enn liggja ekki fyrir fullnægjandi gögn til að meta áhrif ADA á virkni Perjeta sem gefið er ásamt trastuzumabi og docetaxeli.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Perjeta hjá öllum undirhópum barna við brjóstakrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Þýðisgreining á lyfjahvörfum var gerð á niðurstöðum frá 481 sjúklingi úr mismunandi klínískum rannsóknum (I., II. og III. stigs) með mismunandi langt gengna illkynja sjúkdóma, sem höfðu fengið Perjeta eitt sér eða ásamt öðrum lyfjum, í skömmtum á bilinu 2 til 25 mg/kg sem gefnir voru sem innrennsli á 30-60 mínútum á 3 vikna fresti.

Frásog

Perjeta er gefið sem innrennsli í bláæð. Engar rannsóknir hafa verið gerðar á öðrum íkomuleiðum.

Dreifing

Í öllum klínískum rannsóknum var dreifingarrúmmál miðlægs hólfs (Vc) 3,11 lítrar og dreifingarrúmmál útlægs hólfs (Vp) 2,46 lítrar hjá dæmigerðum sjúklingi.

Umbrot

Umbrot Perjeta hefur ekki verið rannsakað sérstaklega. Mótefni eru að mestu hreinsuð út með niðurbroti.

Brotthvarf

Miðgildi úthreinsunar Perjeta var 0,235 lítrar/dag og miðgildi helmingunartíma var 18 dagar.

Línulegt/ólínulegt samband

Lyfjahvörf Perjeta eru línuleg á ráðlögðu skammtabili.

Aldraðir sjúklingar

Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi ekki marktækan mun á lyfjahvörfum Perjeta hjá sjúklingum < 65 ára (n=306) og sjúklingum ≥ 65 ára (n=175).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Engar sérstakar rannsóknir hafa verið gerðar á notkun Perjeta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi að útsetning fyrir Perjeta hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun [CLcr] 60 til 90 ml/mín, N=200) og miðlungi skerta nýrnastarfsemi (CLcr 30 til 60 ml/mín, N=71) var svipuð og hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (CLcr meiri en 90 ml/mín, N=200). Engin tengsl sáust milli CLcr og útsetningar fyrir Perjeta á CLcr-bilinu 27 til 244 ml/mín).

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Þýðisgreining á lyfjahvörfum benti ekki til neins munar á lyfjahvörfum eftir aldri, kyni eða kynþætti (japanskir sjúklingar bornir saman við aðra sjúklinga). Mikilvægustu mælibreytur (covariates) sem áhrif höfðu á CL voru upphafsgildi albúmíns og líkamsþyngd án fitu (lean body weight). CL minnkaði hjá sjúklingum með hærri upphafsgildi albúmíns og jókst hjá sjúklingum með meiri líkamsþyngd án fitu. Næmisgreiningar sem gerðar voru við ráðlagða skammta og skammtaáætlun fyrir Perjeta sýndu þó að við ystu gildi þessara tveggja mælibreyta höfðu þær engin marktæk áhrif á hæfni til að ná þeirri markþéttni við stöðugt ástand sem fundin var með forklínískum rannsóknum á líkönum sem byggðu á ósamgena græðlingum. Því er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta af Perjeta með tilliti til þessara mælibreyta.

Lyfjahvarfaniðurstöður fyrir pertuzumab í NEOSPHERE rannsókninni voru í samræmi við spár frá fyrra þýðislíkani fyrir lyfjahvörf.

5.3Forklínískar upplýsingar

Engar sérstakar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta áhrif pertuzumabs á frjósemi hjá dýrum. Ekki er hægt að draga ákveðnar ályktanir um aukaverkanir á æxlunarfæri karldýra af rannsóknum á eituráhrifum endurtekinna skammta hjá cynomolgus öpum.

Rannsóknir á eituráhrifum á æxlun hafa verið gerðar á þunguðum öpum (cynomolgus monkeys) (frá meðgöngudegi (gestational day, GD) 19 til og með GD50), með upphaflegum skömmtum sem námu 30 til 150 mg/kg og fylgt var eftir með skömmtum sem námu 10 til 100 mg/kg á tveggja vikna fresti. Þessir skammtar leiddu til klínískt mikilvægrar útsetningar sem nam 2,5 til 20-faldri útsetningu á við ráðlagða skammta handa mönnum, byggt á Cmax. Gjöf pertuzumabs í æð frá GD19 til og með GD50 (tímabil líffæramyndunar) hafði eituráhrif á fóstrið og var aukning á dauða fósturvísa/fóstra á bilinu GD25 til GD70 skammtaháð. Tíðni dauða fósturvísa/fóstra var 33% hjá þunguðum kvenkyns öpum sem fengu 10 mg/kg af pertuzumab á tveggja vikna fresti, 50% hjá þeim sem fengu 30 mg/kg og 85% hjá þeim sem fengu 100 mg/kg, respectively (2,5 til 20-falt meira en ráðlagðir skammtar handa mönnum, byggt á Cmax). Við keisaraskurð á GD100 sást legvatnsbrestur, minnkuð hlutfallsleg þyngd lungna og nýrna og smásæjar vísbendingar um nýrnavanvöxt (renal hypoplasia), sem samrýmdust seinkaðri þroskun nýrna, hjá öllum skammtahópum. Að auki sást lungnavanvöxtur (hjá 1 af 6 dýrum sem fengu 30 mg/kg og 1 af 2 dýrum sem fengu 100 mg/kg), op á milli slegla (ventricular septal defects) (hjá 1 af 6 dýrum sem fengu 30 mg/kg), þunnur sleglaveggur (hjá 1 af 2 dýrum sem fengu 100 mg/kg) og minniháttar gallar á beinagrind (útvortis – hjá 3 af 6 dýrum sem fengu 30 mg/kg), en þessar breytingar samrýmast skertum fósturvexti sem afleiðingu af legvatnsbresti. Tilkynnt var um útsetningu fyrir pertuzumab hjá afkvæmum í öllum meðferðarhópum, sem nam 29% til 40% af þéttni í sermi mæðra á GD100.

Vikuleg gjöf pertuzumabs í æð í skömmtum allt að 150 mg/kg/skammt þoldist yfirleitt vel hjá öpum (cynomolgus monkeys). Við skammta 15 mg/kg og stærri varð öðru hvoru vart við vægan meðferðartengdan niðurgang. Hjá undirhópi apa leiddi langvarandi skömmtun (7 til 26 skammtar á viku) til alvarlegra tilvika osmótísks niðurgangs (secretory diarrhoea). Niðurgangurinn var meðhöndlaður með stuðningsmeðferð, þ.m.t. vökvagjöf í æð (að undanskildu einu dýri sem fékk 50 mg/kg/skammt, sem þurfti að aflífa).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Ísedik L-histidín Súkrósi Pólýsorbat 20

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Enginn ósamrýmanleiki hefur komið í ljós milli Perjeta og innrennslispoka úr pólývinýlklóríði (PVC) eða pólyólefíni án PVC, þ.m.t. úr pólýetýleni. Ekki má nota glúkósalausn (5%) til að þynna Perjeta, þar sem lyfið var efna- og eðlisfræðilega óstöðugt í slíkum lausnum.

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

Óopnað hettuglas: 2 ár.

Þynnt lausn:

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 24 klukkustundir við 30°C. Frá örverufræðilegum sjónarhóli á að nota lyfið tafarlaust. Ef það er ekki gert er geymslutími þess við notkun og geymsluskilyrði fyrir notkun á ábyrgð notandans og eiga yfirleitt ekki að vera lengri en

24 klukkustundir við 2°C til 8°C, nema þynning hafi verið gerð við stýrðar og gildaðar aðstæður að viðhafðri smitgát.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið hettuglasið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Hettuglas (úr gleri af tegund I) með tappa (úr bútýl gúmmíi) sem inniheldur 14 ml af lausn.

Pakkning með 1 hettuglasi.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Perjeta inniheldur engin rotvarnarefni. Því eiga eingöngu heilbrigðisstarfsmenn að útbúa innrennslislausnina og gæta varúðar til að tryggja að tilbúin lausn haldist dauðhreinsuð.

Perjeta er eingöngu einnota og er gefið sem innrennsli í bláæð.

Ekki má hrista hettuglasið. Draga á 14 ml af Perjeta þykkni úr hettuglasinu og þynna það í 250 ml innrennslispoka úr PVC eða pólýólefíni án PVC, sem inniheldur 9 mg/ml (0,9%) lausn af natríumklóríði til innrennslis. Eftir þynningu á einn ml lausnar að innihalda u.þ.b. 3,02 mg af pertuzumabi (840 mg/278 ml) fyrir upphafsskammtinn þar sem þörf er á tveimur hettuglösum og u.þ.b. 1,59 mg af pertuzumabi (420 mg/264 ml) fyrir viðhaldsskammtinn þar sem þörf er á einu hettuglasi.

Hvolfa á pokanum varlega til að blanda lausnina en forðast þó að hún freyði.

Skoða á öll lyf sem gefa á í æð með tilliti til agna og mislitunar áður en þau eru gefin. Ef vart verður við agnir eða mislitun á ekki að nota lausnina. Gefa á innrennslislausnina tafarlaust þegar hún hefur verið útbúin (sjá kafla 6.3).

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/813/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

4. mars 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf