Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pixuvri (pixantrone dimaleate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01DB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsPixuvri
ATC-kóðiL01DB11
Efnipixantrone dimaleate
FramleiðandiCTI Life Sciences Limited

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Pixuvri 29 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Eitt hettuglas inniheldur pixantrón dímaleat sem samsvarar 29 mg af pixantróni.

Eftir blöndun inniheldur hver ml af þykkni pixantrón dímaleat sem samsvarar 5,8 mg af pixantróni.

Hjálparefni með þekkta verkun

Eitt hettuglas inniheldur 39 mg natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Dökkblár, frostþurrkaður stofn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Pixuvri er ætlað sem einlyfjameðferð fyrir fullorðna sjúklinga með B-frumu eitilæxli önnur en Hodgkins-sjúkdóm sem margoft hafa tekið sig upp eða eru illvíg og svara ekki meðferð. Ávinningur af meðferð með pixantróni hefur ekki verið staðfestur þegar það er notað sem fimmta eða síðari krabbameinsmeðferð hjá sjúklingum sem hafa ekki reynst svara síðustu meðferð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Lyfjagjöf Pixuvri verður að vera í höndum lækna sem kunna til verka við notkun æxlishemjandi lyfja og hafa aðstöðu til að fylgjast reglulega með klínískum, blóðfræðilegum og lífefnafræðilegum breytum meðan á meðferð stendur og í kjölfar hennar (sjá kafla 6.6).

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 50 mg/m2 af pixantróni á 1., 8. og 15. degi af hverri 28 daga lotu í allt að 6 lotur.

Vinsamlegast athugið:

Í ESB eiga ráðlagðir skammtar við um basann af virka efninu (pixantróni). Útreikningur á einstökum skömmtum sem gefa skal sjúklingi verða að byggja á styrk tilbúinnar lausnar sem inniheldur

5,8 mg/ml af pixantróni sem og ráðlögðum skammti sem er 50 mg/m2. Í sumum rannsóknum og birtum greinum er ráðlagður skammtur byggður á saltforminu (pixantrón dímaleati).

Samt sem áður er nauðsynlegt að aðlaga skammtinn áður en hver lota hefst miðað við lággildi blóðtalningar eða hámarkseiturverkun í undanfarandi meðferðarlotu. Ákvarða skal magn af Pixuvri í milligrömmum handa hverjum sjúklingi á grundvelli líkamsyfirborðs hans. Við útreikning á líkamsyfirborði ber að styðjast við stofnunarstaðal til útreikninga á líkamsyfirborði og byggja á vigtaðri þyngd á 1. degi í hverri lotu.

Ráðlagt er að gæta nokkurrar varúðar hjá offitusjúklingum þar sem upplýsingar um skammtagjöf á grundvelli líkamsyfirborðs eru afar takmarkaðar fyrir þann hóp.

Leiðbeiningar um aðlögun skammta:

Ákvarða á skammtaaðlögun og tímasetningu síðari skammta á grundvelli klínísks mats miðað við stig og tímalengd mergbælingar. Í síðari lyfjalotum er venjulega unnt að endurtaka fyrri skammt ef fjöldi hvítra blóðkorna og blóðflagna er kominn aftur í viðunandi mæligildi.

Ef heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) er < 1,0 x 109/l eða fjöldi blóðflagna er < 75 x 109/l á fyrsta degi lyfjalotu er ráðlagt að fresta meðferð þar til heildarfjöldi daufkyrninga hefur náð ≥ 1,0 x 109/l og fjöldi blóðflagna ≥ 75 x 109/l.

Ráðlagt er að nota töflu 1 og töflu 2 til leiðbeiningar við skammtaaðlaganir á 8. og 15. degi í 28 daga lotunum.

Tafla 1

Skammtaaðlaganir vegna eiturverkana á blóð á 8. og 15. degi í lyfjalotu

Stig

Fjöldi blóðflagna

Heildarfjöldi

Skammtaaðlögun

 

 

daufkyrninga

 

LLN* – 50 x 109/l

LLN – 1,0 x 109/l

Engin breyting á skammti eða tímasetningum.

 

 

 

Fresta meðferð þar til bati hefur náðst á fjölda

< 50 – 25 x 109/l

< 1,0 – 0,5 x 109/l

blóðflagna í ≥ 50 x 109/l og ANC**

 

 

 

í ≥ 1,0 x 109/l.

 

 

 

Fresta meðferð þar til bati hefur náðst á fjölda

 

blóðflagna í ≥ 50 x 109/l og ANC**

< 25 x 10 /l

< 0,5 x 10 /l

í ≥ 1,0 x 109/l.

 

 

 

Minnka skammt um 20%.

*LLN: Eðlileg neðri mörk (Lower Limit of Normal).

**ANC: Heildarfjöldi daufkyrninga (Absolute Neutrophil Count).

Tafla 2

Skammtaaðlaganir vegna eiturverkana á aðra vefi en blóð

Eiturverkun

Aðlögun

 

 

Allar 3. eða 4. stigs lyfjatengdar eiturverkanir

Fresta meðferð þar til bati hefur náðst niður á

nema á hjarta, að undanskilinni ógleði eða

1. stig.

uppköstum.

Minnka skammt um 20%.

Allar 3. eða 4. stigs eiturverkanir á hjarta og

Fresta meðferð og veita eftirlit fram að bata. Taka

æðakerfi skv. NYHA*-skala eða þrálát hnignun

til athugunar að hætta notkun lyfsins ef ≥ 15%

á LVEF**.

lækkun á LVEF** frá grunngildi helst.

* NYHA: New York Heart Association.

** LVEF: Útfallsbrot vinstri slegils (Left Ventricular Ejection Fraction).

Sérstakir hópar

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Pixuvri hjá börnum < 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Engrar sérstakrar skammtaaðlögunar er þörf hjá öldruðum sjúklingum (≥ 65 ára).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Pixuvri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Sjúklingar með kreatínín í sermi > 1,5 x eðlileg efri mörk (ULN, Upper Limit of Normal) voru útilokaðir úr slembiröðuðu rannsókninni. Því ber að gæta varúðar við notkun Pixuvri fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Pixuvri hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun Pixuvri fyrir sjúklinga með væga til miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Ekki er ráðlagt að nota Pixuvri fyrir sjúklinga með alvarlega skerðingu á útskilnaði í lifur (sjá kafla 4.3).

Sjúklingar með lága einkunn á færnismati

Engar upplýsingar liggja enn sem komið er fyrir um öryggi og verkun hjá sjúklingum með lága einkunn á færnismati (ECOG > 2). Gæta skal varúðar við meðferð slíkra sjúklinga.

Lyfjagjöf

Pixuvri er eingöngu ætlað til notkunar í bláæð. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi þess að nota lyfið í mænuvökva.

Ætlast er til að Pixuvri sé gefið sem hægt innrennsli í bláæð með síu í innrennslislínunni (á að minnsta kosti 60 mínútum) og ekki fyrr en lyfið hefur verið blandað með 5 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfslausn og þynnt frekar með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfslausn þar til heildarrúmmálið er 250 ml.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun og þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3

Frábendingar

-

Ofnæmi fyrir pixantrón dímaleati eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-

Bólusetning með lifandi veirubóluefnum.

-

Alvarleg beinmergsbæling.

-

Óeðlileg lifrarstarfsemi á háu stigi.

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ávallt áður en meðferð með Pixuvri er hafin skal fara fram vandleg grunnmæling á fjölda blóðkorna, heildarmæligildum gallrauða í sermi, heildarmæligildum kreatíníns í sermi og hjartastarfsemi með því að mæla útfallsbrot vinstri slegils (LVEF).

Mergbæling

Fram getur komið alvarleg mergbæling. Hjá sjúklingum sem fá meðferð með Pixuvri er líklegt að vart verði við mergbælingu (daufkyrningafæð, hvítkornafæð, blóðleysi, blóðflagnafæð og eitilfrumnafæð) þar sem mest ber á daufkyrningafæð. Þegar fylgt er ráðleggingum um skammt og tímasetningar er daufkyrningafæð venjulega skammvinn og nær lággildi sínu á 15.-22. degi eftir lyfjagjöf á 1., 8. og 15. degi og bati hefur venjulega náðst á 28. degi.

Nauðsynlegt er að fylgjast vandlega með blóðkornafjölda, þ.m.t. fjölda hvítkorna, rauðkorna, blóðflagna og heildarfjölda daufkyrninga. Nota má raðbrigða, blóðmyndandi vaxtarþætti samkvæmt leiðbeiningum stofnunarinnar eða ESMO (European Society for Medical Oncology). Íhuga ber að aðlaga skammtinn (sjá kafla 4.2).

Eiturverkanir á hjarta

Breytingar á hjartastarfsemi, þ.m.t. lækkað útfallsbrot vinstri slegils eða banvæn hjartabilun, gætu komið fram meðan á meðferð með Pixuvri stendur eða í kjölfar hennar.

Virkur eða óvirkur hjarta- og æðasjúkdómur, undanfarandi meðferð með antracýklínum eða antracenedíónum, undanfarandi eða samtímis geislameðferð á miðmætissvæði eða samtímis notkun annarra lyfja með eiturverkanir á hjarta geta aukið hættuna á eiturverkunum á hjarta. Eiturverkanir á hjarta við notkun Pixuvri geta komið fram óháð því hvort hjartatengdir áhættuþættir eru fyrir hendi.

Sjúklingar með hjartasjúkdóm eða áhættuþætti á borð við grunngildi útfallsbrots vinstri slegils < 45% samkvæmt MUGA-myndgreiningu (multigrated radionuclide scan), klínískt marktæk

einkenni frá hjarta og æðakerfi (sem eru 3. eða 4. stigs samkvæmt NYHA-skala [New York Heart Association]), hjartadrep á síðustu 6 mánuðum, alvarlegar hjartsláttartruflanir, háþrýsting sem ekki hefur tekist að ná stjórn á, hjartaöng sem ekki hefur tekist að ná stjórn á, eða hafa fengið skammta af doxórúbicíni eða samsvarandi lyfi sem uppsafnaðir nema yfir 450 mg/m2 eiga að gangast undir vandlegt mat á áhættu samanborið við ávinning af meðferð með Pixuvri áður en hún er gefin.

Fylgjast ber með hjartastarfsemi áður en meðferð með Pixuvri hefst og með reglulegu millibili upp frá því. Ef vart verður við eiturverkanir á hjarta meðan á meðferð stendur ber að meta áhættu samanborið við ávinning af áframhaldandi meðferð með Pixuvri.

Krabbamein sem fylgikvilli

Þróun blóðmeinsemda eins og bráðs kyrningahvítblæðis eða mergmisþroskaheilkennis (myelodysplasitic syndrome) eru þekktir fylgikvillar meðferðar með krabbameinslyfjum sem innihalda antracýklín og aðra tópóísómerasa-II hemla. Tilfelli bráðakrabbameina, þar með talið bráðs kyrningahvítblæðis (AML) og mergmisþroskaheilkennis (MDS), geta komið fram meðan á meðferð með Pixuvri stendur eða eftir að henni lýkur.

Sýking

Tilkynnt hefur verið um sýkingar í klínískum rannsóknum, þ.m.t. lungnabólgu, húðbeðsbólgu, berkjubólgu og sýklasótt (sjá kafla 4.8). Sýkingar hafa haft í för með sér innlögn á sjúkrahús, sýklasóttarlost og andlát. Sjúklingum með daufkyrningafæð er hættara við að fá sýkingar, en í klínískum rannsóknum varð hins vegar ekki vart aukins nýgengis ódæmigerðra sýkinga sem svara illa meðferð, eins og t.d. innvortis sveppasýkinga eða sýkinga af völdum tækifærissýkla á borð við

Pneumocystis jiroveci.

Pixuvri má ekki gefa sjúklingum með virka, alvarlega sýkingu eða sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar eða með undirliggjandi sjúkdóma sem geta gert þá enn næmari fyrir alvarlegum sýkingum.

Æxlislýsuheilkenni

Pixantrón getur framkallað þvagsýruhækkun í blóði sem afleiðingu víðtækrar púrínsundrunar sem fylgir hröðu niðurbroti æxlisfrumna af völdum lyfsins (æxlislýsuheilkenni) og getur valdið blóðsaltaójafnvægi, sem getur leitt til nýrnaskaða. Mæla skal þvagsýrugildi, kalíum, kalsíumfosfat og kreatínín í blóði eftir meðferð hjá sjúklingum í mikilli hættu á að fá æxlislýsu (hækkaður laktatdehýdrógenasi [LDH], hátt æxlisrúmmál, hátt grunngildi þvagsýru eða fosfats í sermi). Vökvagjöf, lútun þvags og fyrirbyggjandi meðferð með allópúrínóli eða öðrum lyfjum til að hindra þvagsýruhækkun geta lágmarkað mögulega fylgikvilla æxlislýsuheilkennis.

Bólusetning

Bólusetning getur verið gagnslaus þegar hún er gefin meðan á meðferð með Pixuvri stendur. Ekki má fara í bólusetningu með lifandi veirubóluefnum vegna ónæmisbælingarinnar sem fylgir meðferð með Pixuvri (sjá kafla 4.3).

Leki lyfsins út fyrir æð

Ef lyfið lekur út fyrir æð skal hætta lyfjagjöfinni samstundis og hefja hana aftur í aðra bláæð. Þar sem Pixuvri veldur ekki blöðrumyndun er hættan á staðbundnum viðbrögðum eftir leka út fyrir æð í lágmarki.

Forvarnir gegn ljósnæmisviðbrögðum

Hætta á ljósnæmi er hugsanleg miðað við forklínískar upplýsingar in vitro og in vivo en ekki hefur verið tilkynnt um nein staðfest tilvik í klínískum rannsóknum. Sem forvörn ber að ráðleggja sjúklingum að vernda húðina gegn sól, m.a. með hlífðarfatnaði gegn sól og sólarvörn. Þar sem ljósnæmisviðbrögð af völdum flestra lyfja stafa af bylgjulengdum sem teljast til útfjólublárra A-geisla er mælt með að nota sólarvörn sem dregur í sig mikið af útfjólubláum A-geislum.

Sjúklingar á natríumskertu mataræði

Lyfið inniheldur u.þ.b. 43 mmól (1.000 mg) natríum í skammti eftir þynningu. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hefur verið tilkynnt um neinar lyfjamilliverkanir hjá mönnum og engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá mönnum á milliverkunum við mismunandi lyf.

Rannsóknir á hamlandi áhrifum in vitro

Rannsóknir in vitro með algengustu tegundunum af cýtókróm P450 ísóensímum úr mönnum (þ.m.t. CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4) hafa leitt í ljós hugsanleg blönduð hamlandi áhrif á CYP1A2 og CYP2C8 sem geta skipt máli í klínísku tilliti. Ekki varð vart við neinar aðrar marktækar milliverkanir við CYPP450 ísóensím sem skipta máli í klínísku tilliti.

Teófýllín: Við samtímis gjöf lyfsins teófyllíns, sem hefur þröngt lækningalegt hlutfall og umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP1A2, er fræðilegt tilefni til að hafa áhyggjur af að þéttni þessa hvarfefnis kunni að aukast og hafa í för með sér eiturverkanir af völdum teófyllíns. Fylgjast skal vandlega með mæligildum teófyllíns fyrstu vikurnar í kjölfar þess að meðferð með Pixuvri er hafin samhliða.

Warfarín umbrotnar að hluta fyrir tilstilli CYP1A2 og því er fræðilegt tilefni til að hafa áhyggjur af samtímis gjöf þess lyfs og þeim áhrifum sem hömlun á umbrotum þess gæti haft á fyrirhugaða verkun þess. Fylgjast ber með storkubreytum, og þá einkum INR-gildum (International Normalised Ratio), fyrstu dagana eftir að hafin er samhliða meðferð með Pixuvri.

Amitriptýlín, halóperídól, klózapín, ondasetrón og própranólól umbrotna fyrir tilstilli CYP1A2 og því er fræðilegt tilefni til að hafa áhyggjur af að samhliða meðferð með Pixuvri geti hækkað mæligildi í blóði.

Þó ekki hafi tekist að staðfesta hamlandi áhrif pixantróns á CYP2C8 ber að gæta varúðar við samtímis gjöf lyfja sem umbrotna aðallega fyrir tilstilli CYP2C8, svo sem repaglíníð, rósíglítazón eða paclitaxel, t.d. með því að hafa vandlegt eftirlit með aukaverkunum.

Miðað við rannsóknir in vitro reyndist pixantrón vera hvarfefni himnuflutningspróteinanna P-gp/BRCP og OCT1 (P-glýkópróteins/próteins sem er ónæmt fyrir brjóstakrabbameini og lífræns katjónaflutningspróteins 1) og lyf sem blokka þessi flutningsprótein gætu dregið úr upptöku pixantróns í lifur og haft áhrif á hversu vel gengur að skilja það út. Hafa ber náið eftirlit með blóðkornafjölda við samtímis gjöf með lyfjum sem blokka slík flutningsprótein, á borð við cýklósporín A eða takrólímus, sem algengt er að nota til að hafa hemil á langvinnri græðlingshöfnun, og HIV-lyfjum á borð við rítónavír, saquínavír eða nelfínavír.

Þar að auki skal gæta varúðar við samfellda gjöf pixantróns samtímis lyfjum sem örva flutningspróteinmiðlað útflæði (efflux transport inducers), á borð við rífampicín, karbamazepín og glúkókortíkósteróíða, því útskilnaður pixantróns gæti aukist og valdið lækkun á útsetningu þess í líkamanum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Ráðleggja ber konum á barneignaraldri og mökum þeirra að forðast þungun.

Konur og karlar verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur og í allt að 6 mánuði eftir að meðferð lýkur.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun pixantróns á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3).

Pixuvri er hvorki ætlað til notkunar á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort Pixuvri/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk.

Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti.

Hætta á brjóstagjöf meðan á meðferð með Pixuvri stendur.

Frjósemi

Eftir endurtekna gjöf Pixuvri, í skömmtum allt niður í 0,1 mg/kg/dag, greindist skammtaháð eistarýrnun hjá hundum. Þessi áhrif hafa ekki verið metin hjá mönnum. Eins og á við um önnur lyf úr þeim almenna flokki lyfja sem skemma DNA (deoxýríbósakjarnsýru) getur Pixuvri haft í för með sér skerta frjósemi. Þótt ekki sé búið að ganga úr skugga um áhrif á frjósemi er rétt í varúðarskyni að ráðleggja karlkyns sjúklingum að nota getnaðarvörn (og þá helst tálmavörn) meðan á meðferð stendur og í 6 mánuði eftir að meðferð lýkur til að gefa nýjum sáðfrumum kost á að þroskast. Til að forðast hættuna á langvarandi ófrjósemi ber að íhuga geymslu sæðis í sæðisbanka.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Ekki er þekkt hvort Pixuvri hafi áhrif á hæfni til aksturs bifreiðar eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Öryggi Pixuvri var metið hjá 407 sjúklingum.

Algengasta eiturverkunin er beinmergsbæling, einkum á frumum úr flokki daufkyrninga. Þó að nýgengi alvarlegrar mergbælingar með klínískum afleiðingum sé tiltölulega lágt hefur verið fylgst náið með sjúklingum sem fengið hafa meðferð með Pixuvri með tíðri blóðtalningu, einkum til að fylgjast með daufkyrningafæð. Nýgengi alvarlegra sýkinga var lágt og ekki varð vart við tækifærissýkingar sem tengjast veikluðu ónæmiskerfi. Þótt tíðni eiturverkana á hjarta, sem koma fram sem hjartabilun, virðist vera lægri en búast mætti við þegar notuð eru skyld lyf, á borð við antracýklín, er mælt með að fylgjast með útfallsbroti vinstri slegils (LVEF) annað hvort með MUGA-myndgreiningu eða ómskoðun til að meta hvort fyrir hendi séu eiturverkanir á hjarta án klínískra einkenna. Reynsla af notkun pixantróns takmarkast við sjúklinga með útfallsbrot vinstri slegils ≥ 45% og hjá flestum sjúklingunum eru mæligildin ≥ 50%. Takmörkuð reynsla er af notkun Pixuvri fyrir sjúklinga með umtalsverðari hættu á hjartavandamálum og einungis skal gefa slíkum sjúklingum Pixuvri innan vébanda klínískrar rannsóknar. Aðrar eiturverkanir, á borð við ógleði, uppköst og niðurgang, voru yfirleitt fátíðar, vægar, afturkræfar, viðráðanlegar og viðbúnar hjá sjúklingum sem fá meðferð með frumueitrandi lyfjum. Áhrif á lifrar- eða nýrnastarfsemi voru óveruleg eða ekki fyrir hendi.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um við notkun Pixuvri byggjast á lokagögnum úr öllum rannsóknum sem lokið er. Aukaverkanir eru taldar upp í töflu 3 hér í framhaldinu samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum og tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 3

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um í tengslum við

Pixuvri í rannsóknum sem lokið hefur verið á Pixuvri, flokkaðar eftir tíðni

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

 

Algengar

Sýking í tengslum við daufkyrningafæð, sýking í

 

öndunarvegi, sýking

Sýkingar af völdum sýkla og

 

 

Berkjubólga, hvítsveppasýking, húðbeðsbólga, ristill,

sníkjudýra

Sjaldgæfar

heilahimnubólga, naglasýking, sveppasýking í munni,

 

áblásturssótt í munni, lungnabólga, maga- og

 

 

 

 

garnabólga af völdum salmonellu, sýklasóttarlost

Æxli, góðkynja og illkynja

Sjaldgæfar

Æxli ágerist

(einnig blöðrur og separ)

Bráðakrabbamein (þ.á m. frásagnir af AML og MDS)

 

 

Mjög

Daufkyrningafæð, hvítkornafæð, eitilfrumnafæð,

Blóð og eitlar*

algengar

blóðleysi, blóðflagnafæð

Algengar

Daufkyrningafæð með sótthita, blóðkvilli

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Beinmergsbilun, rauðkyrningafjöldi

 

 

 

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmi fyrir lyfinu

 

 

 

Efnaskipti og næring

Algengar

Lystarleysi, fosfatslækkun í blóði

 

 

Sjaldgæfar

Þvagsýruhækkun, kalsíumlækkun í blóði,

 

natríumlækkun í blóði

 

 

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar

Kvíði, svefnleysi, svefnröskun

 

 

 

 

Algengar

Bragðtruflanir, húðskynstruflun, höfuðverkur,

Taugakerfi

svefnhöfgi

 

 

Sjaldgæfar

Sundl, drungi

 

 

 

Augu

Algengar

Tárubólga

 

 

Sjaldgæfar

Augnþurrkur, glærubólga

 

 

 

 

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Svimi

 

 

 

 

Algengar

Starfstruflun í vinstri slegli, hjartakvilli,

Hjarta*

blóðfylluhjartabilun, greinrof, hraðsláttur

 

 

Sjaldgæfar

Hjartsláttartruflun

 

 

 

Æðar

Algengar

Fölvi, sýnilegar bláæðar, lágþrýstingur

 

 

Sjaldgæfar

Bláæðakvilli

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar

Mæði, hósti

miðmæti

Sjaldgæfar

Fleiðruvökvi, lungnabólga, nefrennsli

 

 

 

 

Mjög

Ógleði, uppköst

 

algengar

 

 

Meltingarfæri

Algengar

Munnbólga, niðurgangur, hægðatregða, kviðverkir,

munnþurrkur, meltingartruflanir

 

 

 

Sjaldgæfar

Vélindisbólga, skyntruflun í munni,

 

endaþarmsblæðing

 

 

Lifur og gall

Sjaldgæfar

Hækkun gallrauða í blóði

 

 

 

 

Mjög

Upplitun á húð, hárlos

 

algengar

Húð og undirhúð*

 

Algengar

Hörundsroði, naglakvilli, kláði

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Nætursviti, depilblæðingar, dröfnuútbrot, húðsár

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

Beinverkir

 

 

 

 

 

Tafla 3

Aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um í tengslum við

Pixuvri í rannsóknum sem lokið hefur verið á Pixuvri, flokkaðar eftir tíðni

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

 

 

Liðverkur, liðbólga, bakverkur, vöðvaslappleiki,

 

Sjaldgæfar

brjóstverkur frá stoðkerfi, stirðleiki í stoðkerfi,

 

 

hálsverkur, verkur í útlim

 

Mjög

Litað þvag

 

algengar

Nýru og þvagfæri

 

Algengar

Prótein í þvagi, blóð í þvagi

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Þvagþurrð

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

Sjaldgæfar

Tilefnislaus stinning getnaðarlims

 

 

 

 

Mjög

Þróttleysi

Almennar aukaverkanir og

algengar

 

 

Þreyta, slímhúðarbólga, sótthiti, brjóstverkur, bjúgur

aukaverkanir á íkomustað

Algengar

 

Sjaldgæfar

Kuldahrollur, kuldi á stungustað, staðbundið viðbragð

 

 

 

 

 

Hækkaður alanínamínótransferasi, hækkaður

 

Algengar

aspartatamínótransferasi, hækkaður alkalískur

Rannsóknaniðurstöður

 

fosfatasi í blóði, hækkað kreatínín í blóði

 

Gallrauði í þvagi, fosfórhækkun í blóði,

 

Sjaldgæfar

þvagefnishækkun í blóði, hækkun á

 

gamma-glútamýltransferasa, hækkaður

 

 

 

 

daufkyrningafjöldi, þyngdartap

* Aukaverkanir ræddar hér í framhaldinu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eiturverkanir á blóð og fylgikvillar daufkyrningafæðar

Eiturverkanir á blóð eru þær eiturverkanir sem oftast hafa komið fram, en yfirleitt hefur reynst auðvelt að vinna bug á þeim með meðferð með ónæmisörvandi lyfjum og stuðningi með blóðgjöf eftir þörfum. Þó að 3.-4. stigs daufkyrningafæð hafi komið oftar fram í slembiröðuðu rannsókninni hjá þeim sem fengu Pixuvri var hún í meirihluta tilvika án fylgikvilla, jókst ekki við endurtekna meðferð og hafði í för með lága tíðni af daufkyrningafæð með sótthita eða sýkingum. Mikilvægt er að ekki var venjan að grípa þyrfti til stuðnings með vaxtarþáttum og sjaldgæft var að gefa þyrfti blóðgjöf með rauðum blóðkornum og blóðflögum. (Sjá kafla 4.4.)

Eiturverkanir á hjarta

Í PIX 301 rannsókninni varð vart við lækkað útfallsbrot hjá 13 sjúklingum (19,1%) hjá hópnum sem fékk Pixuvri. Hjá 11 sjúklingum sem fengu meðferð með Pixuvri voru þessar aukaverkanir 1.-2. stigs og hjá 2 sjúklingum voru þær 3. stigs. Þessar aukaverkanir voru skammvinnar og ekki í hlutfalli við skammt af Pixuvri. Hjartabilun (bæði hjartabilun og hjartabilun með bjúg skv. MedDRA flokkunarkerfinu) kom fram hjá 6 sjúklingum (8,8%) sem fengu meðferð með Pixuvri (2 sjúklingar með 1.-2. stig, 1 sjúklingur með 3. stig og 3 sjúklingar með 5. stig). Þrír sjúklingar með Pixuvri (4,4%) voru með hraðslátt, hjartsláttartruflanir, sínushraðslátt eða hægslátt.

Ráðlagt er að meta hjartað fyrir meðferð með MUGA-myndgreiningu eða ómskoðun, einkum hjá sjúklingum með áhættuþætti sem auka hættuna á eiturverkunum á hjarta. Íhuga ber að endurtaka MUGA-myndgreiningu eða ómskoðun til að reikna út útfallsbrot vinstri slegils hjá sjúklingum með áhættuþætti á borð við með mikla uppsafnaða útsetningu antracýklína úr fyrri meðferð eða marktækan hjartasjúkdóm fyrir meðferð. (Sjá kafla 4.4.)

Aðrar algengar eiturverkanir

Upplitun húðar og litað þvag eru þekktar aukaverkanir sem tengjast Pixuvri-gjöf vegna litar efnasambandsins (blátt). Upplitun húðar hverfur venjulega á fáeinum dögum til vikum eftir því sem lyfið hreinsast brott.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engar tilkynningar liggja fyrir um ofskömmtun Pixuvri.

Stakir skammtar af pixantróni, allt upp í 158 mg/m2, hafa verið gefnir í klínískum rannsóknum, þar sem notaðir voru stighækkandi skammtar, án þess að fram kæmu vísbendingar um skammtaháðar eiturverkanir.

Í ofskömmtunartilviki er ráðlagt að veita stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, antracýklín og skyld efni.

ATC flokkur: L01DB11.

Verkunarháttur

Virka innihaldsefnið í Pixuvri er pixantrón, frumueitrandi aza-antracenedíón.

Ólíkt samþykktum antracýklínum (doxórúbicíni og öðrum) og antracenedíónum (mítoxantróni) er pixantrón einungis veikur blokki gegn tópóísómerasa II. Ólíkt antracýklínum eða antracenedíónum hefur pixantrón þar að auki bein alkýlerandi áhrif á DNA og myndar stöðug DNA-viðhengi (DNA adducts) og krosstengsl (double-strand breaks). Þar sem það felur í sér niturheterófrumeind (nitrogen heteroatom) í hringuppbyggingunni og er ekki með ketónhópa, er jafnframt minni hætta á að pixantrón myndi hvarfgjarnar súrefnissameindir, bindi járn og myndi alkóhólumbrotsefni sem talin eru valda eiturverkunum antracýklína á hjarta. Vegna einstakrar uppbyggingar sinnar framkallaði pixantrón óverulegar eiturverkanir á hjarta í dýralíkönum samanborið við doxórúbicín eða mítoxantrón.

Víðtæk aftursýn þýðisgreining á lyfjahvörfum/lyfhrifum (PK/PD-greining) úr 1. stigs rannsóknum og samsettum lyfjameðferðum (1./2. stigs) leiddu í ljós að fylgni var milli skömmtunar Pixuvri og lifunar án versnunar og 2.-3. stigs daufkyrningafæðar.

Verkun og öryggi

Öryggi og verkun Pixuvri í einlyfjameðferð voru metin í fjölsetra, slembiraðaðri rannsókn með samanburði við virkt efni hjá sjúklingum með margendurtekin eða þrálát og ágeng B-frumu eitilæxli önnur en Hodgkins-sjúkdóm sem höfðu áður fengið minnst tvær fyrri meðferðir (PIX301). Í þessari rannsókn var 140 sjúklingum slembiraðað (1:1) annað hvort í meðferð Pixuvri eða einlyfja krabbameinslyfsmeðferð sem rannsóknarlæknir mátti velja fyrir samanburðararminn. Gott jafnvægi var á lýðfræðilegum breytum og auðkennum sjúkdómsins í upphafi rannsóknarinnar hjá sjúklingum í meðferðarhópunum tveimur og ekki varð vart við neinn tölfræðilega marktækan mismun. Að því er varðar rannsóknina í heild var miðgildi aldurs sjúklinga 59 ár, 61% voru karlkyns, 64% voru af hvíta kynstofninum, 76% voru með sjúkdóm á III./IV. stigi skv. Ann Arbor skala við upphaf rannsóknarinnar, hjá 74% töldust horfur vera ≥ 2 við upphaf rannsóknarinnar á IPI-skala (International Prognostic Index) og 60% höfðu fengið ≥ 3 fyrri krabbameinslyfjameðferðir. Sjúklingar með möttulfrumueitilæxli (mantle cell lymphoma) voru ekki teknir með í meginrannsókninni. Í PIX 301 var þess krafist að sjúklingar hefðu verið næmir fyrir fyrri meðferð með antracýklíni (staðfest eða óstaðfest full svörun eða hlutasvörun).

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga sem höfðu áður fengið meðferð með rítúxímabi (38 sjúklingar í Pixuvri-arminum og 39 sjúklingar í samanburðararminum).

Æxlissvörun var metin af sjálfstæðum miðlægum og blinduðum matshópi í samræmi við fyrirmæli alþjóðlegrar vinnusmiðju sem sá um að staðla svörunarskilmerki fyrir B-frumu eitilæxli önnur en Hodgkins-sjúkdóm. Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Pixuvri var hlutfall fullrar svörunar og óstaðfestrar fullrar svörunar (CR/CRu) marktækt hærra, og hlutlægt svörunarhlutfall (ORR) var jafnframt hærra, samanborið við samanburðarhópinn (sjá töflu 4).

Tafla 4

Yfirlit yfir svörun samkvæmt sjálfstæðum matshópi (allt þýðið = ITT, Intent to Treat Population)

 

Meðferðarlok

 

Lok rannsóknar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pixuvri

Samanburðar-

P-

Pixuvri

Samanburðar-

P-

 

(n=70)

lyf

gildi

(n=70)

lyf

gildi

 

(n=70)

(n=70)

 

 

 

 

 

Full svörun/óstaðfest

 

 

 

 

 

 

full svörun

14 (20,0%)

4 (5,7%)

0,021

17 (24,3%)

5 (7,1%)

0,009

(CR/CRu)

 

 

 

 

 

 

Full svörun (CR)

8 (11,4%)

0 (0%)

 

11 (15,7%)

0 (0,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Óstaðfest full svörun

6 (8,6%)

4 (5,7%)

 

6 (8,6%)

5 (7,1%)

 

(CRu)

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR= full svörun,

 

 

 

 

 

 

óstaðfest full svörun

26 (37,1%)

10 (14,3%)

0,003

28 (40,0%)

10 (14,3%)

0,001

og hlutasvörun

 

 

 

 

 

 

Nákvæmnispróf Fishers var notað til að bera saman hlutföll hjá hópum sem fengu Pixuvri og samanburðarhópum sem fengu annað krabbameinslyf.

Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Pixuvri varð 40% bati á lifun án versnunar samanborið við sjúklinga sem fengu meðferð með samanburðarlyfjum. Miðgildi lifunar án versnunar reyndist

2,7 mánuðum lengra (áhættuhlutfall [HR]=0,60, Log-rank próf p=0,005) (sjá mynd 1 hér í framhaldinu).

Miðgildi heildarlifunar hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Pixuvri var 2,6 mánuðum lengra samanborið við sjúklinga sem fengu meðferð með samanburðarlyfi (áhættuhlutfall=0,79, Log-rank próf p=0,25) (sjá mynd 2 hér í framhaldinu).

Mynd 1

Lifun án versnunar í lok PIX301-rannsóknarinnar

Líkur á lifun án versnunar

 

Pixantrón

Samanburðarlyf

 

N=70

N=70

Meintilvik (versnandi

58 (83%)

64 (91%)

sjúkdómur [PD]eða andlát)

 

 

Miðgildi lifunar án versnunar

5,3 (2,3, 6,2)

2,6 (1,9, 3,5)

(mánuðir)

Log-rank p-gildi = 0,005

Áhættuhlutfall = 0,60 (95% öryggisbil

0,42, 0,86)

Pixantrón

Samanburðarlyf

Tími frá slembiröðun (mánuðir)

Mynd 2

Heildarlifun við lok PIX301-rannsóknarinnar

 

 

Pixantrón

Samanburðarlyf

 

 

N=70

N=70

 

Meintilvik (andlát)

47 (67%)

52 (74%)

lifun

Miðgildi heildarlifunar

10,2 (6,4, 15,7)

7,6 (5,4, 9,3)

(95% öryggisbil)

Log-rank p-gildi = 0,251

 

á

 

Áhættuhlutfall = 0,79 (95% öryggisbil

Heildarlíkur

 

 

0,53, 1,18)

 

 

 

Pixantrón

Samanburðarlyf

Tími frá slembiröðun (mánuðir)

Hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð með rítúxímabi reyndist ávinningur af meðferð með Pixuvri einnig betri en af samanburðarlyfi að því er varðar svörunarhlutfall í heild (31,6% við notkun Pixuvri samanborið við 17,9% við notkun samanburðarlyfs) og miðgildi lifunar án versnunar

(3,3 mánuðir við notkun Pixuvri samanborið við 2,5 mánuði við notkun samanburðarlyfs). Hins vegar hefur ávinningur af notkun Pixuvri ekki verið staðfestur þegar það er notað sem fimmta eða seinni meðferð hjá sjúklingum sem svöruðu ekki síðustu meðferð og afar takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um þann hóp sjúklinga.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Pixuvri hjá ungbörnum frá fæðingu til innan við 6 mánaða aldurs á þeim grundvelli að B-frumu eitilæxli önnur en Hodgkins-sjúkdómur koma ekki fyrr hjá þessum tiltekna undirhópi barna.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Pixuvri hjá sjúklingum frá 6 mánaða til innan við 18 ára með B-frumu eitilæxli önnur en Hodgkins-sjúkdóm (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi með svokölluðu „skilyrtu samþykki“. Það þýðir að beðið er eftir frekari gögnum um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu metur nýjar upplýsingar um lyfið að minnsta kosti árlega og uppfærir Samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir gjöf í bláæð náði plasmaþéttni pixantróns hámarksþéttni við lok innrennslisins og lækkaði síðan samkvæmt fjölveldisfalli (poly-exponentially). Lyfjahvörf Pixuvri voru skammtaháð á skammtabilinu 3 mg/m2 til 105 mg/m2 og ekki varð vart við neinn umtalsverðan mun eftir því hvort lyfið var gefið sem einlyfjameðferð eða í rannsóknum á samsettri meðferð. Taflan hér í framhaldinu sýnir meðalskömmtun lyfsins í einlyfjameðferð:

Skammtur af Pixuvri

Fjöldi sjúklinga

AUC (0-24klst.)

(mg/m2)

 

(ng.klst./ml)

982 115

1727 474

Í greiningu á upplýsingum um lyfjahvörf hjá rannsóknarþýði, þar sem skráður skammtur sem ætlunin var að gefa var 50 mg/m2 af pixantróni, var miðgildi skömmtunar í 28 daga lyfjagjafarlotu

6.320 ng.klst./ml (90% öryggisbil, 5.990-6.800 ng.klst./ml), við notkun 3 skammta / 4 vikna lotu.

Dreifing

Dreifingarrúmmál Pixuvri er víðtækt, þ.e. 25,8 l, og u.þ.b. 50% af lyfinu binst plasmapróteinum.

Umbrot

Acetýleruð umbrotsefni eru helstu umbrotsafurðir pixantróns. Hins vegar hefur umbreyting pixantróns in vitro í acetýleruð umbrotsefni, annað hvort fyrir tilstilli N-acetýltransferasa 1 (NAT1) eða N-acetýltransferasa 2 (NAT2), reynst afar takmörkuð. Í þvagi úr mönnum skildist efnasambandið aðallega út óbreytt og afar lítið magn fannst af I. fasa og II. fasa acetýleruðum umbrotsefnum. Þar af leiðandi virðast umbrot ekki vera mikilvæg brotthvarfsleið fyrir pixantrón. Aceýleruð umbrotsefni voru lyfjafræðilega óvirk og stöðug hvað umbrot varðar.

Brotthvarf

Heildarúthreinsun pixantróns úr plasma hefur reynst vera miðlungshá til há, eða sem nemur 72,7 l/klst., og útskilnaður þess úr nýrum hefur reynst vera lágur, þ.e. innan við 10% af gefnum

skammti á 0-24 klst. Lokahelmingunartími var á bilinu 14,5 til 44,8 klst. Meðalgildi var 23,3 8,0 (n=14, frávikshlutfall=34%) og miðgildi var 21,2 klst. Vegna þess hve framlag nýrnaúthreinsunar er takmarkað fer úthreinsun úr plasma aðallega fram annars staðar en í nýrum. Pixuvri getur umbrotnað í lifur og/eða skilist út í galli. Þar sem umbrot virðast vera takmörkuð gæti útskilnaður óbreytts pixantróns í galli verið helsta brotthvarfsleiðin. Úthreinsun í lifur er nálægt plasmaflæði gegnum lifur, sem bendir til þess að útdráttarhlutfall í lifur sé hátt og þar af leiðandi að brotthvarf virka móðurefnisins gangi vel fyrir sig. Upptaka pixantróns í lifur fer hugsanlega fram fyrir tilstilli virkra OCT1-flutningspróteina (lífrænna katjónaflutningspróteina 1) og útskilnaður í gall fyrir tilstilli P-gp (P-glýkópróteins) og BCRP (próteins sem er ónæmt fyrir brjóstakrabbameini).

Pixantrón hafði einungis væga eða enga getu til að blokka flutningskerfi P-gp, BCRP og BSEP (útflutningspumpu gallsalts) in vitro.

Pixantrón blokkaði flutning metformíns fyrir tilstilli OCT1 in vitro en ekki er búist við að það blokki OTC1 in vivo þegar þéttnin er á því bili sem á við í klínísku tilliti.

Pixantrón hafði lítil blokkunaráhrif á upptökuflutningspróteinin OATP1B1 og OATP1B3 in vitro.

Línulegt/ólínulegt samband

Lyfjahvörf pixantróns hafa reynst vera línuleg á breiðu skammtabili, frá 3 mg/m2 til 105 mg/m2.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Fram hafa komið tengsl milli skömmtunar pixantróns í plasma og fjölda daufkyrninga.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eftir að stakur skammtur af Pixuvri, af stærðargráðunni 29 mg/kg og 38 mg/kg, var gefinn í bláæð varð vart við skyndidauða hjá músum (skammtur sem olli dauða 10% þýðis (LD10) = 114 mg/m2). Vart varð við fækkun hvítkorna og rauðkorna og breytingar á beinmerg, milta, nýrum og eistum.

Tilkynnt var um svipaðar niðurstöður hjá rottum og hjá hundum þegar skammturinn var 116 mg/m2. Hjá hundum komu hraðsláttur og breytingar á hjartalínuriti fram strax eftir meðferð.

Í rannsóknum með endurteknum skömmtum hjá músum, rottum og hundum voru helstu niðurstöður eiturverkanir á beinmerg, eiturverkanir á nýru (nema hjá hundum) og eistnaskaði.

Hjá hundum olli Pixuvri, sem gefið var í skammtinum 0,5 til 0,9 mg/kg í sex lotur, ekki bana eða alvarlegum klínískum einkennum, þ.m.t. breytingum á hjartalínuriti eða líkamsþyngd. Karldýr voru viðkvæmari fyrir meðferð að því er varðar fækkun á hvítkornum og blóðflögum (afturkræf) og eitileyðingu (lymphoid depletion, milta og hóstarkirtill) og einnig umtalsverðar eiturverkanir á æxlunarfæri, eins og búast má við af frumueitrandi lyfjum. Að undanskilinni skammvinnri hækkun á skömmtun hjá kvendýrum eftir þriðju lyfjalotuna var enginn umtalsverður mismunur á lyfjahvarfabreytum. Hins vegar varð vart örlítið hærri skömmtunar hjá karl- en kvendýrum.

Hjá hundum hafði meðferð ekki áhrif á hjartað, þar sem engra breytinga á hjartalínuriti varð vart á mismunandi tímaskeiðum meðferðar, og ekki varð heldur vart neinna breytinga á hjarta sem sjást með berum augum – og við vefjameinafræðirannsóknir. Á svipaðan hátt sáust ekki áhrif á starfsemi og vefjafræðilega uppbyggingu í nýrum hvorki í 4 né 26 vikna rannsóknunum.

Metnar voru mögulegar eiturverkanir Pixuvri á hjarta samanborið við jafnvirka skammta af doxórúbicíni og mítoxantróni hjá músum sem höfðu ekki fengið meðferð áður og músum sem höfðu áður fengið meðferð með doxórúbicíni. Allt upp í 27 mg/kg af pixantrón dímaleati, sem gefin voru tvisvar í viku í 4 vikur, framkölluðu engar eiturverkanir á hjarta, en hins vegar ollu allir prófaðir skammtar af mítoxantróni (0,6, 1,6 og 1,5 mg/kg), eins og við var að búast, eiturverkunum á hjarta. Pixuvri framkallaði vægan nýrnakvilla. Einnig var sýnt fram á óverulegar eiturverkanir á hjarta af völdum Pixuvri þegar gefnar voru endurteknar lotur af sömu skömmtum.

Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni staðfestu að lyfið geti valdið litningabrenglun í spendýrafrumum in vitro og in vivo. Pixuvri reyndist hafa stökkbreytandi áhrif í Ames-prófi, jók fjölda litningagalla í eitilfrumum úr mönnum og jók tíðni smákjarna in vivo.

Pixuvri olli eiturverkunum á móður og fóstur hjá rottum og kanínum, jafnvel við notkun svo lítils skammts sem 1,8 mg/kg, sem gefinn var á 9.-11. degi meðgöngu og hærri skammtar ollu fósturláti og algerum fósturvísishvörfum. Eiturverkanir á fósturvísi einkenndust af lækkaðri meðalþyngd fóstra, vansköpunum á fóstrum og ófullkominni eða seinkaðri beinmyndun hjá fóstrum. Engar langtímarannsóknir hafa verið gerðar á dýrum til að staðfesta hvort Pixuvri geti haft krabbameinsvaldandi áhrif. Engin rannsókn var gerð á staðbundnu þoli.

Pixuvri hefur reynst valda eiturverkunum sem virkjast í ljósi (phototoxic effects) á 3T3 frumur in vitro.

Í rannsókn á þyrpingarmyndandi einingum (Colony Forming Units) hjá músum voru eiturverkanir á beinmerg af völdum Pixuvri og mítoxantróns svipaðar þegar gefinn var skammtur sem veldur dauða 10% þýðis (LD10: 38 mg/kg pixantrón dímaleat og 6,1 mg/kg mítoxantrón).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumklóríð.

Laktósaeinhýdrat.

Natríumhýdroxíð (til sýrustillingar).

Saltsýra (til sýrustillingar).

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

Óopnað hettuglas 5 ár.

Blönduð og þynnt lausn

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir að lyfið hefur verið tekið í notkun í 24 klst. við stofuhita (15°C til 25°C) og útsetningu fyrir dagsljósi í hefðbundnum innrennslispokum úr pólýetýleni.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ber að nota lyfið strax. Ef lyfið er ekki gefið strax eru geymslutími og aðstæður eftir að lyfið hefur verið tekið í notkun og áður en það er gefið á ábyrgð notanda og ekki ætti venjulega að bíða lengur en 24 klst. við 2°C til 8°C, nema blöndun og þynning hafi farið fram við stýrðar og vottaðar smitsæfðar aðstæður.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C til 8°C).

Geymið hettuglasið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun og þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Hettuglas úr gleri af tegund I, með bútýlgúmmítappa með álinnsigli og rauðu plastloki, sem inniheldur 50 mg pixantrón dímaleat, sem samsvarar 29 mg af pixantróni.

Pakkningastærð er 1 hettuglas.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Blöndun og þynning

Blandið á smitsæfðan hátt 5 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfslausn út í hvert 29 mg hettuglas. Frostþurrkaði stofninn ætti að leysast algerlega upp á 60 sekúndum þegar glasið er hrist. Þá verður til dökkblá lausn með pixantróni í þéttninni 5,8 mg/ml.

Dragið upp á smitsæfðan hátt það rúmmál sem þarf til að fá skammtinn sem ætlunin er að nota (byggt á 5,8 mg/ml þéttni) og flytjið það yfir í 250 ml innrennslispoka með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfslausn. Lokaþéttni pixantróns í innrennslispokanum á að vera lægri en 580 míkrógrömm/ml miðað við blandaða lyfið sem bætt er í pokann. Ekki hefur verið gengið úr skugga um samrýmanleika við aðra þynningarvökva. Eftir flutning ber að blanda innihaldinu í innrennslispokanum vandlega saman. Blandan á að vera tær og dökkblá lausn.

Nota á slöngusíur í innrennslislínuna úr pólýetersúlfóni með 0,2 µm gatastærð meðan verið er að gefa þynnta Pixuvri-lausn.

Pixuvri er frumueitrandi lyf. Forðast skal snertingu við augu og húð. Nota ber hanska, grímur og hlífðargleraugu við meðhöndlun Pixuvri og meðan á aðgerðum til að koma í veg fyrir mengun stendur.

Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Pixuvri er einnota. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi, þ.m.t. efnum sem notuð eru til að blanda, þynna og gefa lyfið, í samræmi við gildandi reglur um frumueitrandi lyf.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

CTI Life Sciences Limited

Highlands House

Basingstoke Road

Spencers Wood, Reading

Berkshire RG7 1NT

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/764/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 10. maí 2012

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. mars 2017

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf