Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsProcysbi
ATC-kóðiA16AA04
Efnimercaptamine bitartrate
FramleiðandiHorizon Pharma Europe BV

1.HEITI LYFS

PROCYSBI 25 mg sýruþolin hörð hylki.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 25 mg af cysteamíni (sem mercaptamín bítartrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart sýruþolið hylki.

Ljósblá hörð hylki í stærð 3 með áletruninni „25 mg“með hvítu bleki og ljósbláu loki með áletruðu Raptor Logo með hvítu bleki.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

PROCYSBI er ætlað til meðferðar á staðfestum cystíngeymdarkvilla með nýrnasjúkdómi (nephropathic cystinosis). Cysteamín dregur úr uppsöfnun cystíns í sumum frumum (t.d. hvítkornum, vöðva- og lifrarfrumum) í sjúklingum með cystíngeymdarkvilla með nýrnasjúkdómi og dregur úr framvindu nýrnabilunar þegar meðferð er hafin snemma.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með PROCYSBI skal hefja undir yfirumsjón læknis sem hefur reynslu af meðferð cystíngeymdarkvilla.

Skammtar

Markmið meðferðarinnar sem er háð mælingum er að viðhalda cystíngildum hvítra blóðkorna (white blood cell, WBC) við < 1 nmól af hemícystíni/mg prótíns, 30 mín. eftir skömmtun, með því að aðlaga skammtinn. Markmið meðferðarinnar hjá sjúklingum, sem fá stöðuga skammta af PROCYSBI og hafa ekki gott aðgengi að fullnægjandi aðstöðu til mælinga á cystíngildi hvítra blóðkorna, skal vera að viðhalda cysteamínþéttni í plasma við > 0,1 mg/l, 30 mín. eftir skömmtun.

Þegar skipt er um meðferð hjá sjúklingum sem taka cysteamín bítartrat með hraðri losun í hörðum hylkjum

Mögulegt er að breyta lyfjagjöf hjá sjúklingum með cystíngeymdarkvilla sem taka cysteamín bítartrat með hraðri losun yfir í heildardagsskammt með PROCYSBI sem jafngildir fyrri heildarskammtinum á cysteamín bítartrati með hraðri losun. Sjúklingar sem skipta úr cysteamín bítartrati með hraðri losun yfir í PROCYSBI ættu að láta mæla cystíngildi hvítra blóðkorna eftir 2 vikur og þar á eftir á 3 mánaða fresti til að meta ákjósanlegan skammt eins og lýst er hér að framan.

Tímasetning mælinga: Greiningarnar á cystíngildi hvítra blóðkorna og/eða cysteamíni í plasma verða að liggja fyrir 12,5 klst. eftir kvöldskammt daginn áður og þar af leiðandi 30 mínútum eftir að næsti skammtur er gefinn að morgni.

Nýlega greindir fullorðnir sjúklingar

Nýlega greindir fullorðnir sjúklingar skulu hefja meðferð með 1/6 til 1/4 af viðhaldsskammtinum af PROCYSBI sem ætlunin er að nota. Viðhaldsskammturinn sem ætlunin er að nota er 1,3 grömm/m2/dag í tveimur aðskildum skömmtum sem gefnir eru á 12 klst. fresti. Skammtinn skal auka ef þol er fullnægjandi og cystíngildi hvítra blóðkorna haldast >1 nmól af hemícystíni/mg prótíns. Ráðlagður hámarksskammtur af cysteamíni er 1,95 g/m2/dag. Ekki er mælt með notkun skammta sem eru stærri en 1,95 g/m2/dag (sjá kafla 4.4).

Nýlega greind börn

Hægt er að áætla viðhaldsskammtinn sem markmiðið er að nota, 1,3 g/m2/dag, samkvæmt eftirfarandi töflu þar sem tekið er tillit til líkamsyfirborðs og þyngdar.

Þyngd í kílógrömmum

Ráðlagður skammtur í mg

Á 12 klst. fresti

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með lítið þol

Sjúklingar með minna þol hljóta samt marktækan ávinning ef cystíngildi hvítra blóðkorna eru undir 2 nmól af hemícystíni/mg prótíns. Hægt er að auka skammtinn af cysteamíni að hámarki í

1,95 grömm/m2/dag til að ná þessu gildi. Skammturinn 1,95 grömm/m2/dag af cysteamín bítartrati með hraðri losun hefur verið tengdur við aukna tíðni þess að meðferð sé hætt vegna óþols og aukinnar tíðni aukaverkana. Ef cysteamín þolist illa í upphafi sökum einkenna í meltingarvegi eða skammvinnra húðútbrota ætti að stöðva meðferðina tímabundið, hefja hana svo á ný með minni skammti og auka skammtinn smám saman upp að viðeigandi skammti (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar í skilun eða eftir ígræðslu

Reynslan hefur í sumum tilvikum sýnt að sjúklingar sem eru í skilun þola sumar tegundir cysteamíns verr (þ.e. leiðir til fleiri aukaverkana). Mælt er með nánara eftirliti á cystíngildum hvítra blóðkorna hjá þessum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Venjulega er ekki þörf á skammtaaðlögun en þó skal hafa eftirlit með cystíngildum hvítra blóðkorna.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Venjulega er ekki þörf á skammtaaðlögun en þó skal hafa eftirlit með cystíngildum hvítra blóðkorna.

Lyfjagjöf

Til inntöku. Ekki skal gefa cysteamín bítartrat með fitu- eða próteinríkri fæðu né með frosinni matvöru eins og ís.

Ef skammtar gleymast

Ef skammtur gleymist skal taka hann svo fljótt sem auðið er. Ef innan við fjórar klukkustundir eru fram að næsta skammti skal sleppa skammtinum sem gleymdist og fylgja venjulegri skammtaáætlun. Ekki skal tvöfalda skammtinn.

Gjöf með mat

Sjúklingar skulu ávallt reyna að sleppa máltíðum og neyslu mjólkurvara í a.m.k. 1 klst. fyrir og 1 klst. eftir

inntöku PROCYSBI. Ef ekki er hægt að fasta á þessum tíma er í lagi að borða lítið magn ( 100 grömm) af mat (helst kolvetni) á klukkutímanum fyrir og eftir inntöku PROCYSBI. Mikilvægt er að skammta PROCYSBI með tilliti til máltíða með samræmdum og nákvæmum hætti yfir tímabilið (sjá kafla 5.2). Vegna hættu á ásvelgingu skal opna hörðu hylkin fyrir börn u.þ.b. 6 ára og yngri og dreifa innihaldi þeirra yfir mat eða drykki sem taldir eru upp hér á eftir.

Lyfi dreift yfir mat

Opna skal hylkin fyrir kvöld- eða morgunskammta og dreifa innihaldinu yfir u.þ.b. 100 grömm af eplamauki eða berjahlaupi. Hrærið innihaldinu varlega saman við mjúkan mat og búið til blöndu af cysteamínkornum og mat. Borða skal alla blönduna. Á eftir má drekka 250 ml af viðeigandi súrum vökva - ávaxtasafa (t.d. appelsínusafa eða einhverjum súrum ávaxtasafa). Blönduna verður að borða innan 2 klst. eftir blöndun og geyma hana í ísskáp frá því að hún var útbúin þar til hún er gefin.

Gjöf með magaslöngum

Opna skal hylkin fyrir kvöld- eða morgunskammta og dreifa innihaldinu yfir u.þ.b. 100 grömm af eplamauki eða berjahlaupi. Hrærið innihaldinu varlega saman við mjúkan mat og búið til blöndu af cysteamínkornum og mjúkum mat. Því næst skal gefa blönduna í gegnum magaslöngu, magaslöngu um nef eða slöngu um maga- og ásgarnarraufun. Blönduna verður að gefa innan 2 klst. eftir blöndun og hana má geyma í ísskáp frá því að hún var útbúin þar til hún er gefin.

Lyfi dreift í appelsínusafa eða einhvern súran ávaxtasafa

Opna skal hylkin fyrir kvöld- eða morgunskammta og dreifa innihaldinu út í 100 til 150 ml af súrum ávaxtasafa. Valkostir fyrir lyfjagjöf eru gefnir hér á eftir:

Valkostur 1 / sprauta: Blandið varlega saman í 5 mínútur og dragið svo blönduna af cysteamín- kornum og súrum ávaxtasafa upp í inntökusprautuna.

Valkostur 2 / bolli: Blandið varlega saman í 5 mínútur í bolla eða hristið varlega í 5 mínútur í

lokuðum bolla (t.d. stútkönnu). Drekkið blönduna af cysteamín-kornum og súrum ávaxtasafa. Blönduna verður að gefa (drekka) innan 30 mínútna eftir blöndun og geyma í ísskáp frá því að hún var útbúin þar til hún er gefin.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu / virku efnunum, öllum tegundum cysteamíns (mercaptamíns) eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ofnæmi fyrir penicillamíni.

Brjóstagjöf.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Cysteamín meðferð verður að hefja strax þegar greining hefur verið staðfest (þ.e. aukning á cystíngildum hvítra blóðkorna) til að hámarksávinningur náist.

Ekki er mælt með notkun skammta sem eru stærri en 1,9 g/m2/dag (sjá kafla 4.2).

Ekki hefur verið sýnt fram á að cysteamín til inntöku hindri að cystínkristallar setjist í augu. Ef cysteamínaugndropar eru notaðir í þeim tilgangi, skal halda notkun þeirra áfram.

Ef þungun er staðfest eða áformuð ætti að endurmeta meðferðina vandlega og upplýsa ber sjúklinginn um hugsanlega hættu á vansköpun af völdum cysteamíns (sjá kafla 4.6).

Ekki skal gefa börnum undir u.þ.b. 6 ára heil hylki af PROCYSBI vegna hættu á ásvelgingu (sjá kafla 4.2).

Húð

Greint hefur verið frá alvarlegum húðskemmdum hjá sjúklingum í meðferð með háum skömmtum af cysteamín bítartrati með hraðri losun eða öðrum cysteamínsöltum, sem hafa svarað meðferð eftir minnkun á cysteamínskömmtum. Læknar skulu hafa reglulegt eftirlit með húð og beinum sjúklinga sem fá cysteamín.

Ef breytingar í húð eða beinum koma í ljós skal minnka skammtinn af cysteamíni eða stöðva meðferðina. Mögulegt er að hefja meðferðina að nýju með minni skammti undir nánu eftirliti og títra hann svo hægt upp að viðeigandi meðferðarskammti (sjá kafla 4.2). Ef fram koma alvarleg húðútbrot s.s. regnbogaroðaþot með blöðrum eða eitrunardreplos húðþekju, ætti ekki að hefja gjöf með cysteamíni að nýju (sjá kafla 4.8).

Meltingarfæri

Tilkynnt hefur verið um sáramyndun og blæðingar í meltingarfærum sjúklinga sem taka cysteamín bítartrat með hraðri losun. Læknar skulu vera vakandi fyrir einkennum um sáramyndun og blæðingar jafnframt því að upplýsa sjúklinga og/eða forráðamenn um einkenni alvarlegrar eitrunar í meltingarfærum og hvað skuli aðhafast ef þau koma fram.

Einkenni í meltingarvegi, þ.m.t. ógleði, uppköst, lystarleysi og verkur í kviðarholi hafa verið tengd cysteamíni.

Þrengslum á mótum dausgarnar og botnristils og í ristli (fibrosing colonopathy) var fyrst lýst hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem fengu háa skammta af brisensímum á töfluformi með sýruhjúp úr metakrýlsýru- etýlakrýlat samfjölliðu sem er eitt af hjálparefnunum í PROCYSBI. Sem varúðarráðstöfun skal meta óvenjuleg einkenni í kviði eða breytingar á þeim til að útiloka hugsanleg þrengsli á mótum dausgarnar og botnristils og í ristli.

Miðtaugakerfi (CNS)

Einkenni í miðtaugakerfi s.s. krampar, sinnuleysi, svefnhöfgi, þunglyndi og heilakvilli hafa verið tengd við notkun cysteamíns. Ef einkenni í miðtaugakerfi þróast skal meta sjúklinginn vandlega og aðlaga skammtinn eftir þörfum. Sjúklingar ættu ekki að aðhafast neitt sem hefur hugsanlega hættu í för með sér þar til áhrif cysteamíns á andlega getu hafa verið metin (sjá kafla 4.7).

Hvítfrumnafæð og óeðlileg lifrarstarfsemi

Cysteamín hefur stöku sinnum verið tengt við hvítfrumnafæð sem gengur til baka og óeðlilega lifrarstarfsemi, í rannsóknum. Því skal fylgjast með blóðgildum og lifrarstarfsemi.

Góðkynja innankúpu háþrýstingur

Greint hefur verið frá tilfellum af góðkynja innankúpu háþrýstingi (eða fölsku heilaæxli (PTC)) og/eða doppubjúg sem tengist meðferð með cysteamín bítartrati sem gekk til baka með viðbótarmeðferð með þvagræsilyfjum (eftir markaðssetningu á cysteamíni bítartrati með hraðri losun). Læknar skulu gefa sjúklingum fyrirmæli um að tilkynna öll eftirfarandi einkenni: höfuðverk, eyrnasuð, sundl, ógleði, tvísýni, þokusýn, sjónmissi, verk á bak við auga eða verk sem kemur við augnhreyfingar. Þörf er á reglubundinni augnskoðun til að greina slíkt ástand snemma og veita skal tímabæra meðferð þegar þess verður vart til að koma í veg fyrir sjóntap.

Mikilvægar upplýsingar um tiltekin innihaldsefni PROCYSBI

Lyfið inniheldur innan við 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti, þ.e.a.s. er nær natríumfrítt.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki er hægt að útiloka að cysteamín sé klínískt marktækur örvi fyrir CYP-ensím, hemill fyrir P-gp og BCRP í þörmum og hemill fyrir upptökuflutningskerfi í lifur (OATP1B1, OATP1B3 og OCT1).

Samhliða gjöf með jónefna- og steinefnauppbótarmeðferð

Cysteamín má gefa með jónefna- og steinefnauppbótarmeðferð (nema bíkarbónati) sem nauðsynleg er við meðhöndlun Fanconi-heilkennis, sem og D vítamíni og skjaldkirtilshormóni. Gefa skal bíkarbónat a.m.k. einni klst. fyrir eða einni klst. eftir skammt af PROCYSBI til að koma í veg fyrir að cysteamín losni mögulega fyrr.

Indómetasín og cysteamín hafa verið notuð samtímis hjá nokkrum sjúklingum. Þegar um er að ræða sjúklinga sem hafa gengist undir nýrnaígræðslu hefur andhöfnunarmeðferð með cysteamíni farið fram.

Samhliða gjöf á prótónupumpuhemlinum ómeprazól og PROCYSBI in vivo sýndu engin áhrif á útsetningu fyrir cysteamín bítartrati.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun cysteamíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkanir á æxlun, þar á meðal vansköpun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Áhrif ómeðhöndlaðs cystíngeymdarkvilla á meðgöngu eru heldur ekki þekkt.

Þess vegna skal ekki nota cysteamín bítartrat á meðgöngu, sérstaklega á fyrsta þriðjungi, nema brýna nauðsyn beri til (sjá kafla 4.4).

Ef þungun er staðfest eða áformuð ætti að endurmeta meðferðina vandlega og upplýsa ber sjúklinginn um hugsanlega hættu á vansköpun af völdum cysteamíns.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort cysteamín skiljist út í brjóstamjólk. Samt sem áður vegna niðurstaðna úr dýrarannsóknum á mjólkandi kvendýrum og nýfæddum ungum (sjá kafla 5.3), mega konur sem nota PROCYSBI ekki hafa barn á brjósti (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Áhrif á frjósemi hafa komið fram í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Tilkynnt hefur verið um sáðfrumuleysi hjá karlmönnum með cystíngeymdarkvilla.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Cysteamín hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

Cysteamín getur valdið syfju. Við upphaf meðferðar ættu sjúklingar ekki aðhafast neitt sem hefur hugsanlega hættu í för með sér þar til áhrif lyfsins á einstaklinginn hafa verið staðfest.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Búast má við að um 35% sjúklinga sem fá hraðlosandi lyfjaform cysteamín bítartrats finni fyrir aukaverkunum. Þær tengjast fyrst og fremst meltingarfærum og miðtaugakerfi. Þegar þessar aukaverkanirnar koma fram við upphaf cysteamínmeðferðar getur náðst aukið þol með því að hætta meðferðinni tímabundið og hefja hana síðan smám saman aftur.

Í klínískum rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum voru algengustu aukaverkanirnar mjög algeng einkenni í meltingarvegi (16%) sem komu fyrst og fremst fram sem einstök tilvik og voru væg eða miðlungs alvarleg. Aukaverkanirnar hjá heilbrigðu einstaklingunum voru svipaðar og aukaverkanirnar hjá sjúklingunum að því er varðar truflanir í meltingarvegi (niðurgangur og kviðverkir).

Listi yfir aukaverkanir á töfluformi

Þær aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eru taldar upp hér fyrir neðan, flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðniflokkar eru skilgreindir sem eftirfarandi: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10) og sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst:

Blóð og eitlar

Sjaldgæfar: Hvítfrumnafæð

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar: Bráðaofnæmi

 

 

 

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: Lystarleysi

 

 

 

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar: Taugaveiklun, ofskynjanir

 

 

 

Taugakerfi

Algengar: Höfuðverkur, heilakvilli

 

 

 

Sjaldgæfar: Svefnhöfgi, krampar

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar: Uppköst, ógleði, niðurgangur

 

 

 

Algengar: Kviðverkir, andremma,

 

meltingartruflanir, maga- og garnabólga

 

 

 

Sjaldgæfar: Maga- og garnasár

 

 

Húð og undirhúð

Algengar: Óeðlileg húðlykt, útbrot

 

Sjaldgæfar: Breytingar á háralit, húðslit, stökk húð

 

(frauðvörtufalsæxli (molluscoid pseudotumor) á

 

olnbogum)

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar: Ofrétting liða, verkur í fótleggjum, vera

 

kiðfættur (genum valgum), beinrýrð, samfallsbrot,

 

hryggskekkja.

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar: Nýrungaheilkenni

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar: Sinnuleysi, sótthiti

aukaverkanir á íkomustað:

 

Algengar: Þróttleysi

 

Rannsóknarniðurstöður

Algengar: Óeðlileg lifrarpróf

Lýsing á völdum aukaverkunum

Reynsla af klínískum rannsóknum með PROCYSBI

Í klínískum rannsóknum þar sem PROCYSBI var borið saman við cysteamín bítartrat með hraðri losun, fann þriðjungur sjúklinga fyrir mjög algengum truflunum í meltingarvegi (ógleði, uppköstum, kviðverkjum). Algengar truflanir í taugakerfi (höfuðverkur, svefnhöfgi og sinnuleysi) og algengar almennar aukaverkanir (þróttleysi) komu einnig fram.

Reynsla eftir markaðssetningu á cysteamín bítartrati með hraðri losun

Greint hefur verið frá góðkynja innankúpu háþrýstingi (eða fölsku heilaæxli (PTC)) með doppubjúg (papilledema), húðskemmdum, frauðvörtufalsæxlum, húðsliti, stökkri húð, ofréttingu liða, verk í fótleggjum, innbeygðum hnjám, beinrýrð, samfallsbrotum og hryggskekkju við notkun á cysteamín bítartrati með hraðri losun (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá tveimur tilvikum nýrungaheilkennis innan 6 mánaða frá upphafi meðferðar sem gekk smám saman til baka eftir að meðferð var hætt. Vefjarannsókn sýndi annars vegar himnumyndandi nýrnabólgu í gauklum (glomerulonephritis) nýrnaþega, og hins vegar ofnæmistengda millivefsnýrnabólgu (hypersensitivity interstitial nephritis).

Greint hefur verið frá nokkrum tilvikum heilkennis sem líkist Ehlers-Danlos á olnbogum hjá börnum sem hafa fengið langtímameðferð með stórum skömmtum af mismunandi samsetningum af cysteamíni (cysteamín klórhýdrati, cystamíni eða cystamín bítartrati), yfirleitt í stærri skömmtum en hámarksskammti sem er 1,95 g/m2/dag. Í sumum tilvikum tengdust þessar húðskemmdir húðsliti og löskun á beinum sem sáust fyrst við röntgenrannsóknir. Þeir beinkvillar sem greint var frá voru innbeygð hné (genum valgum), verkur í fótleggjum og ofrétting í liðum, beinrýrð, samfallsbrot og hryggskekkja. Í þeim fáu tilvikum sem vefjameinafræðirannsókn á húð var gerð, bentu niðurstöður til æðainnanþekjuæxlis. Greint var frá einu dauðsfalli í kjölfar bráðs súrefnisskorts í heila með greinilegum æðakvilla. Hjá nokkrum sjúklingum dró úr húðskemmdum á olnbogum eftir að skammtur af cysteamíni með hraðri losun var minnkaður (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ofskömmtun cysteamíns getur valdið stigvaxandi drunga.

Ef ofskömmtun á sér stað skal styðja öndunarfæri og hjarta- og æðakerfi á viðeigandi hátt. Ekkert sérstakt mótefni er þekkt. Ekki er vitað hvort hægt sé að fjarlægja cysteamín með blóðskilun.

5.LYFHRIF

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ýmis meltingarfæra- og efnaskiptalyf, ATC-flokkur: A16AA04.

Cysteamín er einfaldasta stöðuga amínótíólið og niðurbrotsefni amínósýru cysteíns. Cysteamín tekur þátt í tvíhliða efnahvarfi tíól-dísúlfíðs innan leysikornanna sem umbreytir cystíni yfir í cysteín og blandað dísúlfíð cysteíns og cysteamíns, sem bæði geta losnað úr leysikornunum hjá sjúklingum með cystíngeymdarkvilla.

Heilbrigðir einstaklingar og arfblendnir einstaklingar með tilliti til cystíngeymdarkvilla eru með cystíngildi hvítra blóðkorna < 0,2 og yfirleitt minna en 1 nmól af hemicystine/mg próteins. Einstaklingar með cystíngeymdarkvilla eru með hækkanir á cystíngildum hvítra blóðkorna yfir 2 nmól af hemícystíni/mg prótíns.

Fylgst er með cystíngildum hvítra blóðkorna hjá þessum sjúklingum til að ákvarða hæfilega skammta, gildin eru mæld 30 mínútum eftir skömmtun með PROCYSBI.

Þriðja stigs slembiröðuð, víxluð lykilrannsókn á lyfjahvörfum og lyfhrifum (sem einnig var fyrsta slembiraðaða rannsóknin sem gerð var á cysteamín bítartrati með hraðri losun) sýndi fram á að við stöðuga þéttni, héldu sjúklingar sem fengu PROCYSBI á 12 klst. fresti (Q12H) sambærilegri lækkun á cystíngildum hvítra blóðkorna og cysteamín bítartrat með hraðri losun á 6 klst. fresti (Q6H). Fjörtíu og þremur (43) sjúklingum var slembiraðað; tuttugu og sjö (27) börnum (á aldrinum 6 til 12 ára), fimmtán (15) unglingum (á aldrinum 12 til 21 árs) og einum (1) fullorðnum með cystíngeymdarkvilla og upprunalega nýrnastarfsemi sem byggð var á áætluðum gauklasíunarhraða (leiðréttum fyrir líkamsyfirborð) > 30 ml/mín./1,73 m2 var slembiraðað. Af þessum fjörutíu og þremur (43) sjúklingum drógu tvö (2) systkini sig til baka í lok fyrsta víxltímabilsins vegna fyrirfram ákveðinnar skurðaðgerðar hjá öðru (1) þeirra; fjörutíu og einn (41) sjúklingur lauk rannsóknaráætluninni. Tveir (2) sjúklingar voru útilokaðir frá greiningu samkvæmt rannsóknaráætlun því cystíngildi hvítra blóðkorna hjá þeim fóru yfir

2 nmól hemicystíns/mg próteins á meðferðartímabilinu með cysteamíni með hraðri losun. Þrjátíu og níu (39) sjúklingar tóku þátt í endanlegri greiningu á verkun samkvæmt rannsóknaráætlun.

Samkvæmt rannsóknaráætlun (PP) Þýði (N=39)

 

Hröð losun

PROCYSBI

 

cysteamín bítartrat

 

 

Cystíngildi hvítra blóðkorna

 

 

(LS-meðaltal ± staðalvilla) í nmol

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

hemícystíns/mg prótíns

 

 

Meðferðaráhrif

 

 

(LS-meðaltal ± staðalvilla; 95,8%

0,08 ± 0,03; 0,01 til 0,15; <0,0001

öryggisbil; p-gildi)

 

 

Allir matshæfir

sjúklingar (ITT) Þýði (N=41)

 

 

Hröð losun

PROCYSBI

 

cysteamín bítartrat

 

 

Cystíngildi hvítra blóðkorna

 

 

(LS-meðaltal ± staðalvilla) í nmol

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

hemícystíns/mg prótíns

 

 

Meðferðaráhrif

 

 

(LS-meðaltal ± staðalvilla; 95,8%

-0,21 ± 0,14; -0,48 til 0,06; <0,001

öryggisbil; p-gildi)

 

 

Fjörutíu af fjörutíu og einum (40/41) sjúklingi sem lauk 3. stigs lykilrannsókninni voru teknir inn í framsýna rannsókn með PROCYSBI sem var haldið opinni eins lengi og meðferðarlæknir þeirra gat ekki ávísað PROCYSBI. Í rannsókninni voru cystíngildi hvítra blóðkorna hjá þeim alltaf að meðaltali undir æskilegu viðmiði sem var < 1 nmól hemicystíns/mg próteins. Áætlaður gauklasíunarhraði (eGFR) breyttist ekki hjá rannsóknarþýðinu á tímabilinu.

5.2Lyfhrif

Frásog

Hlutfallslegt aðgengi er u.þ.b. 125% samanborið við cysteamín með hraðri losun.

Neysla fæðu dregur úr frásogi PROCYSBI 30 mínútum fyrir lyfjagjöf (u.þ.b. 35% minnkun á útsetningu) og 30 mín. eftir skammt (u.þ.b. 16% minnkun á útsetningu fyrir heil hylki og 45% fyrir opin hylki). Neysla fæðu tveimur klukkustundum eftir gjöf hafði ekki áhrif á frásog PROCYSBI.

Dreifing

In vitro plasmapróteinbinding cysteamíns, fyrst og fremst við albúmín, er u.þ.b. 54% og óháð plasmaþéttni lyfsins yfir skammtabilið.

Umbrot

Sýnt var fram á að brotthvarf óbreytts cysteamíns í þvagi er á bilinu 0,3% og 1,7% af heildardagsskammti fjögurra sjúklinga; meginhluti cysteamíns er skilinn út sem súlfat.

In vitro niðurstöður benda til þess að cysteamín bítartrat sé líklegt til umbrota fyrir tilstilli fjölda CYP ensíma, þ.á.m. CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP2E1. CYP2A6 og CYP3A4 tóku ekki þátt í umbrotum cysteamín bítartrats við tilraunaaðstæðurnar.

Brotthvarf

Endanlegur helmingunartími cysteamín bítartrats er u.þ.b. 4 klukkustundir.

Cysteamín bítartrat er ekki hemill fyrir CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4 in vitro.

In vitro: Cysteamín bítartrat er hvarfefni fyrir P-gp og OCT2 en er ekki hvarfefni fyrir BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 og OCT1. Cysteamín bítartrat er ekki hemill fyrir OAT1, OAT3 og OCT2.

Sérstakir sjúklingahópar

Lyfjahvörf cysteamín bítartrats hafa ekki verið rannsökuð hjá sérstökum sjúklingahópum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir hafa verið gerðar á eiturverkunum á erfðaefni. Þótt fram hafi komið litningafrávik í ræktuðum frumulínum heilkjörnunga í birtum rannsóknum þar sem notað var cysteamín, sýndu sértækar rannsóknir með cysteamín bítartrati enga stökkbreytivaldandi verkun í Ames-prófi né litningabrot (clastogenic effect) í smákjarnaprófi á músum (micronucleus test). Rannsókn á bakstökkbreytingum hjá bakteríum („Ames- próf“) var framkvæmt með cysteamín bítartrati sem notað var í PROCYSBI, cysteamín bítartratið sýndi enga stökkbreytivaldandi verkun í prófuninni.

Rannsóknir á æxlun sýndu eituráhrif á fósturvísi og fóstur (uppsog og fósturvisnun eftir hreiðrun) hjá rottum við skammtastærðina 100 mg/kg/dag og hjá kanínum sem fengu cysteamín 50 mg/kg/dag. Vanskapandi áhrifum hefur verið lýst hjá rottum þegar cysteamín er gefið á tímabili líffæramyndunar við skammtastærðina 100 mg/kg/dag.

Þetta jafngildir 0,6 g/m2/dag í rottum sem er lítillega undir ráðlögðum klínískum viðhaldsskammti af cysteamíni, þ.e. 1.3 g/m2/dag. Minnkuð frjósemi kom fram hjá rottum við 375 mg/kg/dag og við þann skammt dró úr þyngdaraukningu. Við þennan skammt dró einnig úr þyngdaraukningu og lifun afkvæma á meðan þau voru á spena. Stórir cysteamínskammtar skerða getu mæðra með unga á spena til að næra afkvæmi sín. Stakskammtar af lyfinu hindra prólaktínseytingu í dýrum.

Drer kom fram hjá nýbornum rottum sem fengu cysteamín.

Stórir skammtar af cysteamíni, annað hvort til inntöku eða utan meltingarvegar, valda skeifugarnarsárum í rottum og músum, en ekki í öpum. Gjöf lyfsins í tilraunaskyni veldur eyðingu sómatóstatíns í ýmsum dýrategundum. Afleiðingar þess varðandi klíníska notkun lyfsins eru ekki þekktar.

Engar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hafa verið gerðar á cysteamín bítartrart hörðum sýruþolnum hylkjum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis

örkristallaður sellulósi

metakrýlsýra - etýlakrýlat samfjölliða hýprómellósi

talkúm

tríetýlsítrat

natríumlárýlsúlfat

Skel hylkisins

gelatín títandíoxíð (E171)

indígókarmín (E132)

Prentblek

skellakk póvidón

títandíoxíð (E171)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

18 mánuðir

Geymsluþol eftir að notkun hefst: 30 dagar.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C) fyrir opnun. Má ekki frjósa.

Geymið ekki við hærri hita en 25°C eftir opnun.

Geymið ílátið vel lokað til varnar gegn ljósi og raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Hvít 50 ml háþéttni pólýetýlen flaska sem inniheldur 60 hylki með einu 2-í-1 rakadrægu hylki og einu súrefnisgleypandi hylki, með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni

Hver flaska inniheldur tvö plasthylki fyrir aukna vernd gegn raka og lofti.

Vinsamlegast geymið hylkin tvö í hvorri flösku á meðan á notkun stendur. Fleygja má hylkjunum með flöskunni eftir notkun.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/861/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu: 06. September 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

PROCYSBI 75 mg sýruþolin hörð hylki.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 75 mg af cysteamíni (sem mercaptamín bítartrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart sýruþolið hylki.

Ljósblá hörð hylki í stærð 0 með áletruninni „75 mg“ með hvítu bleki og dökkbláu loki með áletruðu Raptor Logo með hvítu bleki.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

PROCYSBI er ætlað til meðferðar á staðfestum cystíngeymdarkvilla með nýrnasjúkdómi (nephropathic cystinosis). Cysteamín dregur úr uppsöfnun cystíns í sumum frumum (t.d. hvítkornum, vöðva- og lifrarfrumum) í sjúklingum með cystíngeymdarkvilla með nýrnasjúkdómi og dregur úr framvindu nýrnabilunar þegar meðferð er hafin snemma.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með PROCYSBI skal hefja undir yfirumsjón læknis sem hefur reynslu af meðferð cystíngeymdarkvilla.

Skammtar

Markmið meðferðarinnar sem er háð mælingum er að viðhalda cystíngildum hvítra blóðkorna (white blood cell, WBC) við < 1 nmól af hemícystíni/mg prótíns, 30 mín. eftir skömmtun, með því að aðlaga skammtinn. Markmið meðferðarinnar hjá sjúklingum, sem fá stöðuga skammta af PROCYSBI og hafa ekki gott aðgengi að fullnægjandi aðstöðu til mælinga á cystíngildi hvítra blóðkorna, skal vera að viðhalda cysteamínþéttni í plasma við > 0,1 mg/l, 30 mín. eftir skömmtun.

Þegar skipt er um meðferð hjá sjúklingum sem taka cysteamín bítartrat með hraðri losun í hörðum hylkjum

Mögulegt er að breyta lyfjagjöf hjá sjúklingum með cystíngeymdarkvilla sem taka cysteamín bítartrat með hraðri losun yfir í heildardagsskammt með PROCYSBI sem jafngildir fyrri heildarskammtinum á cysteamín bítartrati með hraðri losun. Sjúklingar sem skipta úr cysteamín bítartrati með hraðri losun yfir í PROCYSBI ættu að láta mæla cystíngildi hvítra blóðkorna eftir 2 vikur og þar á eftir á 3 mánaða fresti til að meta ákjósanlegan skammt eins og lýst er hér að framan.

Tímasetning mælinga: Greiningarnar á cystíngildi hvítra blóðkorna og/eða cysteamíni í plasma verða að liggja fyrir 12,5 klst. eftir kvöldskammt daginn áður og þar af leiðandi 30 mínútum eftir að næsti skammtur er gefinn að morgni.

Nýlega greindir fullorðnir sjúklingar

Nýlega greindir fullorðnir sjúklingar skulu hefja meðferð með 1/6 til 1/4 af viðhaldsskammtinum af PROCYSBI sem ætlunin er að nota. Viðhaldsskammturinn sem ætlunin er að nota er 1,3 grömm/m2/dag í tveimur aðskildum skömmtum sem gefnir eru á 12 klst. fresti. Skammtinn skal auka ef þol er fullnægjandi og cystíngildi hvítra blóðkorna haldast >1 nmól af hemícystíni/mg prótíns. Ráðlagður hámarksskammtur af cysteamíni er 1,95 g/m2/dag. Ekki er mælt með notkun skammta sem eru stærri en 1,95 g/m2/dag (sjá kafla 4.4).

Nýlega greind börn

Hægt er að áætla viðhaldsskammtinn sem markmiðið er að nota, 1,3 g/m2/dag, samkvæmt eftirfarandi töflu þar sem tekið er tillit til líkamsyfirborðs og þyngdar.

Þyngd í kílógrömmum

Ráðlagður skammtur í mg

Á 12 klst. fresti

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með lítið þol

Sjúklingar með minna þol hljóta samt marktækan ávinning ef cystíngildi hvítra blóðkorna eru undir 2 nmól af hemícystíni/mg prótíns. Hægt er að auka skammtinn af cysteamíni að hámarki í

1,95 grömm/m2/dag til að ná þessu gildi. Skammturinn 1,95 grömm/m2/dag af cysteamín bítartrati með hraðri losun hefur verið tengdur við aukna tíðni þess að meðferð sé hætt vegna óþols og aukinnar tíðni aukaverkana. Ef cysteamín þolist illa í upphafi sökum einkenna í meltingarvegi eða skammvinnra húðútbrota ætti að stöðva meðferðina tímabundið, hefja hana svo á ný með minni skammti og auka skammtinn smám saman upp að viðeigandi skammti (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar í skilun eða eftir ígræðslu

Reynslan hefur í sumum tilvikum sýnt að sjúklingar sem eru í skilun þola sumar tegundir cysteamíns verr (þ.e. leiðir til fleiri aukaverkana). Mælt er með nánara eftirliti á cystíngildum hvítra blóðkorna hjá þessum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Venjulega er ekki þörf á skammtaaðlögun en þó skal hafa eftirlit með cystíngildum hvítra blóðkorna.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Venjulega er ekki þörf á skammtaaðlögun en þó skal hafa eftirlit með cystíngildum hvítra blóðkorna.

Lyfjagjöf

Til inntöku. Ekki skal gefa cysteamín bítartrat með fitu- eða próteinríkri fæðu né með frosinni matvöru eins og ís.

Ef skammtar gleymast

Ef skammtur gleymist skal taka hann svo fljótt sem auðið er. Ef innan við fjórar klukkustundir eru fram að næsta skammti skal sleppa skammtinum sem gleymdist og fylgja venjulegri skammtaáætlun. Ekki skal tvöfalda skammtinn.

Gjöf með mat

Sjúklingar skulu ávallt reyna að sleppa máltíðum og neyslu mjólkurvara í a.m.k. 1 klst. fyrir og 1 klst. eftir

inntöku PROCYSBI. Ef ekki er hægt að fasta á þessum tíma er í lagi að borða lítið magn ( 100 grömm) af mat (helst kolvetni) á klukkutímanum fyrir og eftir inntöku PROCYSBI. Mikilvægt er að skammta PROCYSBI með tilliti til máltíða með samræmdum og nákvæmum hætti yfir tímabilið (sjá kafla 5.2). Vegna hættu á ásvelgingu skal opna hörðu hylkin fyrir börn u.þ.b. 6 ára og yngri og dreifa innihaldi þeirra yfir mat eða drykki sem taldir eru upp hér á eftir.

Lyfi dreift yfir mat

Opna skal hylkin fyrir kvöld- eða morgunskammta og dreifa innihaldinu yfir u.þ.b. 100 grömm af eplamauki eða berjahlaupi. Hrærið innihaldinu varlega saman við mjúkan mat og búið til blöndu af cysteamínkornum og mat. Borða skal alla blönduna. Á eftir má drekka 250 ml af viðeigandi súrum vökva - ávaxtasafa (t.d. appelsínusafa eða einhverjum súrum ávaxtasafa). Blönduna verður að borða innan 2 klst. eftir blöndun og geyma hana í ísskáp frá því að hún var útbúin þar til hún er gefin.

Gjöf með magaslöngum

Opna skal hylkin fyrir kvöld- eða morgunskammta og dreifa innihaldinu yfir u.þ.b. 100 grömm af eplamauki eða berjahlaupi. Hrærið innihaldinu varlega saman við mjúkan mat og búið til blöndu af cysteamínkornum og mjúkum mat. Því næst skal gefa blönduna í gegnum magaslöngu, magaslöngu um nef eða slöngu um maga- og ásgarnarraufun. Blönduna verður að gefa innan 2 klst. eftir blöndun og hana má geyma í ísskáp frá því að hún var útbúin þar til hún er gefin.

Lyfi dreift í appelsínusafa eða einhvern súran ávaxtasafa

Opna skal hylkin fyrir kvöld- eða morgunskammta og dreifa innihaldinu út í 100 til 150 ml af súrum ávaxtasafa. Valkostir fyrir lyfjagjöf eru gefnir hér á eftir:

Valkostur 1 / sprauta: Blandið varlega saman í 5 mínútur og dragið svo blönduna af cysteamín- kornum og súrum ávaxtasafa upp í inntökusprautuna.

Valkostur 2 / bolli: Blandið varlega saman í 5 mínútur í bolla eða hristið varlega í 5 mínútur í

lokuðum bolla (t.d. stútkönnu). Drekkið blönduna af cysteamín-kornum og súrum ávaxtasafa. Blönduna verður að gefa (drekka) innan 30 mínútna eftir blöndun og geyma í ísskáp frá því að hún var útbúin þar til hún er gefin.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu / virku efnunum, öllum tegundum cysteamíns (mercaptamíns) eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ofnæmi fyrir penicillamíni.

Brjóstagjöf.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Cysteamín meðferð verður að hefja strax þegar greining hefur verið staðfest (þ.e. aukning á cystíngildum hvítra blóðkorna) til að hámarksávinningur náist.

Ekki er mælt með notkun skammta sem eru stærri en 1,9 g/m2/dag (sjá kafla 4.2).

Ekki hefur verið sýnt fram á að cysteamín til inntöku hindri að cystínkristallar setjist í augu. Ef cysteamínaugndropar eru notaðir í þeim tilgangi, skal halda notkun þeirra áfram.

Ef þungun er staðfest eða áformuð ætti að endurmeta meðferðina vandlega og upplýsa ber sjúklinginn um hugsanlega hættu á vansköpun af völdum cysteamíns (sjá kafla 4.6).

Ekki skal gefa börnum undir u.þ.b. 6 ára heil hylki af PROCYSBI vegna hættu á ásvelgingu (sjá kafla 4.2).

Húð

Greint hefur verið frá alvarlegum húðskemmdum hjá sjúklingum í meðferð með háum skömmtum af cysteamín bítartrati með hraðri losun eða öðrum cysteamínsöltum, sem hafa svarað meðferð eftir minnkun á cysteamínskömmtum. Læknar skulu hafa reglulegt eftirlit með húð og beinum sjúklinga sem fá cysteamín.

Ef breytingar í húð eða beinum koma í ljós skal minnka skammtinn af cysteamíni eða stöðva meðferðina. Mögulegt er að hefja meðferðina að nýju með minni skammti undir nánu eftirliti og títra hann svo hægt upp að viðeigandi meðferðarskammti (sjá kafla 4.2). Ef fram koma alvarleg húðútbrot s.s. regnbogaroðaþot með blöðrum eða eitrunardreplos húðþekju, ætti ekki að hefja gjöf með cysteamíni að nýju (sjá kafla 4.8).

Meltingarfæri

Tilkynnt hefur verið um sáramyndun og blæðingar í meltingarfærum sjúklinga sem taka cysteamín bítartrat með hraðri losun. Læknar skulu vera vakandi fyrir einkennum um sáramyndun og blæðingar jafnframt því að upplýsa sjúklinga og/eða forráðamenn um einkenni alvarlegrar eitrunar í meltingarfærum og hvað skuli aðhafast ef þau koma fram.

Einkenni í meltingarvegi, þ.m.t. ógleði, uppköst, lystarleysi og verkur í kviðarholi hafa verið tengd cysteamíni.

Þrengslum á mótum dausgarnar og botnristils og í ristli (fibrosing colonopathy) var fyrst lýst hjá sjúklingum með slímseigjusjúkdóm sem fengu háa skammta af brisensímum á töfluformi með sýruhjúp úr metakrýlsýru- etýlakrýlat samfjölliðu sem er eitt af hjálparefnunum í PROCYSBI. Sem varúðarráðstöfun skal meta óvenjuleg einkenni í kviði eða breytingar á þeim til að útiloka hugsanleg þrengsli á mótum dausgarnar og botnristils og í ristli.

Miðtaugakerfi (CNS)

Einkenni í miðtaugakerfi s.s. krampar, sinnuleysi, svefnhöfgi, þunglyndi og heilakvilli hafa verið tengd við notkun cysteamíns. Ef einkenni í miðtaugakerfi þróast skal meta sjúklinginn vandlega og aðlaga skammtinn eftir þörfum. Sjúklingar ættu ekki að aðhafast neitt sem hefur hugsanlega hættu í för með sér þar til áhrif cysteamíns á andlega getu hafa verið metin (sjá kafla 4.7).

Hvítfrumnafæð og óeðlileg lifrarstarfsemi

Cysteamín hefur stöku sinnum verið tengt við hvítfrumnafæð sem gengur til baka og óeðlilega lifrarstarfsemi, í rannsóknum. Því skal fylgjast með blóðgildum og lifrarstarfsemi.

Góðkynja innankúpu háþrýstingur

Greint hefur verið frá tilfellum af góðkynja innankúpu háþrýstingi (eða fölsku heilaæxli (PTC)) og/eða doppubjúg sem tengist meðferð með cysteamín bítartrati sem gekk til baka með viðbótarmeðferð með þvagræsilyfjum (eftir markaðssetningu á cysteamíni bítartrati með hraðri losun). Læknar skulu gefa

sjúklingum fyrirmæli um að tilkynna öll eftirfarandi einkenni: höfuðverk, eyrnasuð, sundl, ógleði, tvísýni, þokusýn, sjónmissi, verk á bak við auga eða verk sem kemur við augnhreyfingar. Þörf er á reglubundinni augnskoðun til að greina slíkt ástand snemma og veita skal tímabæra meðferð þegar þess verður vart til að koma í veg fyrir sjóntap.

Mikilvægar upplýsingar um tiltekin innihaldsefni PROCYSBI

Lyfið inniheldur innan við 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti, þ.e.a.s. er nær natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki er hægt að útiloka að cysteamín sé klínískt marktækur örvi fyrir CYP-ensím, hemill fyrir P-gp og BCRP í þörmum og hemill fyrir upptökuflutningskerfi í lifur (OATP1B1, OATP1B3 og OCT1).

Samhliða gjöf með jónefna- og steinefnauppbótarmeðferð

Cysteamín má gefa með jónefna- og steinefnauppbótarmeðferð (nema bíkarbónati) sem nauðsynleg er við meðhöndlun Fanconi-heilkennis, sem og D vítamíni og skjaldkirtilshormóni. Gefa skal bíkarbónat a.m.k. einni klst. fyrir eða einni klst. eftir skammt af PROCYSBI til að koma í veg fyrir að cysteamín losni mögulega fyrr.

Indómetasín og cysteamín hafa verið notuð samtímis hjá nokkrum sjúklingum. Þegar um er að ræða sjúklinga sem hafa gengist undir nýrnaígræðslu hefur andhöfnunarmeðferð með cysteamíni farið fram.

Samhliða gjöf á prótónupumpuhemlinum ómeprazól og PROCYSBI in vivo sýndu engin áhrif á útsetningu fyrir cysteamín bítartrati.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun cysteamíns á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkanir á æxlun, þar á meðal vansköpun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Áhrif ómeðhöndlaðs cystíngeymdarkvilla á meðgöngu eru heldur ekki þekkt.

Þess vegna skal ekki nota cysteamín bítartrat á meðgöngu, sérstaklega á fyrsta þriðjungi, nema brýna nauðsyn beri til (sjá kafla 4.4).

Ef þungun er staðfest eða áformuð ætti að endurmeta meðferðina vandlega og upplýsa ber sjúklinginn um hugsanlega hættu á vansköpun af völdum cysteamíns.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort cysteamín skiljist út í brjóstamjólk. Samt sem áður vegna niðurstaðna úr dýrarannsóknum á mjólkandi kvendýrum og nýfæddum ungum (sjá kafla 5.3), mega konur sem nota PROCYSBI ekki hafa barn á brjósti (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Áhrif á frjósemi hafa komið fram í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Tilkynnt hefur verið um sáðfrumuleysi hjá karlmönnum með cystíngeymdarkvilla.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Cysteamín hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

Cysteamín getur valdið syfju. Við upphaf meðferðar ættu sjúklingar ekki aðhafast neitt sem hefur hugsanlega hættu í för með sér þar til áhrif lyfsins á einstaklinginn hafa verið staðfest.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Búast má við að um 35% sjúklinga sem fá hraðlosandi lyfjaform cysteamín bítartrats finni fyrir aukaverkunum. Þær tengjast fyrst og fremst meltingarfærum og miðtaugakerfi. Þegar þessar aukaverkanirnar koma fram við upphaf cysteamínmeðferðar getur náðst aukið þol með því að hætta meðferðinni tímabundið og hefja hana síðan smám saman aftur.

Í klínískum rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum voru algengustu aukaverkanirnar mjög algeng einkenni í meltingarvegi (16%) sem komu fyrst og fremst fram sem einstök tilvik og voru væg eða miðlungs alvarleg. Aukaverkanirnar hjá heilbrigðu einstaklingunum voru svipaðar og aukaverkanirnar hjá sjúklingunum að því er varðar truflanir í meltingarvegi (niðurgangur og kviðverkir).

Listi yfir aukaverkanir á töfluformi

Þær aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eru taldar upp hér fyrir neðan, flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðniflokkar eru skilgreindir sem eftirfarandi: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10) og sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst:

Blóð og eitlar

Sjaldgæfar: Hvítfrumnafæð

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar: Bráðaofnæmi

 

 

 

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: Lystarleysi

 

 

 

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar: Taugaveiklun, ofskynjanir

 

 

 

Taugakerfi

Algengar: Höfuðverkur, heilakvilli

 

 

 

Sjaldgæfar: Svefnhöfgi, krampar

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar: Uppköst, ógleði, niðurgangur

 

 

 

Algengar: Kviðverkir, andremma,

 

meltingartruflanir, maga- og garnabólga

 

 

 

Sjaldgæfar: Maga- og garnasár

 

 

Húð og undirhúð

Algengar: Óeðlileg húðlykt, útbrot

 

Sjaldgæfar: Breytingar á háralit, húðslit, stökk húð

 

(frauðvörtufalsæxli (molluscoid pseudotumor) á

 

olnbogum)

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar: Ofrétting liða, verkur í fótleggjum, vera

 

kiðfættur (genum valgum), beinrýrð, samfallsbrot,

 

hryggskekkja.

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar: Nýrungaheilkenni

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar: Sinnuleysi, sótthiti

aukaverkanir á íkomustað:

 

Algengar: Þróttleysi

 

 

Rannsóknarniðurstöður

Algengar: Óeðlileg lifrarpróf

Lýsing á völdum aukaverkunum

Reynsla af klínískum rannsóknum með PROCYSBI

Í klínískum rannsóknum þar sem PROCYSBI var borið saman við cysteamín bítartrat með hraðri losun, fann þriðjungur sjúklinga fyrir mjög algengum truflunum í meltingarvegi (ógleði, uppköstum, kviðverkjum). Algengar truflanir í taugakerfi (höfuðverkur, svefnhöfgi og sinnuleysi) og algengar almennar aukaverkanir (þróttleysi) komu einnig fram.

Reynsla eftir markaðssetningu á cysteamín bítartrati með hraðri losun

Greint hefur verið frá góðkynja innankúpu háþrýstingi (eða fölsku heilaæxli (PTC)) með doppubjúg (papilledema), húðskemmdum, frauðvörtufalsæxlum, húðsliti, stökkri húð, ofréttingu liða, verk í fótleggjum, innbeygðum hnjám, beinrýrð, samfallsbrotum og hryggskekkju við notkun á cysteamín bítartrati með hraðri losun (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá tveimur tilvikum nýrungaheilkennis innan 6 mánaða frá upphafi meðferðar sem gekk smám saman til baka eftir að meðferð var hætt. Vefjarannsókn sýndi annars vegar himnumyndandi nýrnabólgu í gauklum (glomerulonephritis) nýrnaþega, og hins vegar ofnæmistengda millivefsnýrnabólgu (hypersensitivity interstitial nephritis).

Greint hefur verið frá nokkrum tilvikum heilkennis sem líkist Ehlers-Danlos á olnbogum hjá börnum sem hafa fengið langtímameðferð með stórum skömmtum af mismunandi samsetningum af cysteamíni (cysteamín klórhýdrati, cystamíni eða cystamín bítartrati), yfirleitt í stærri skömmtum en hámarksskammti sem er 1,95 g/m2/dag. Í sumum tilvikum tengdust þessar húðskemmdir húðsliti og löskun á beinum sem sáust fyrst við röntgenrannsóknir. Þeir beinkvillar sem greint var frá voru innbeygð hné (genum valgum), verkur í fótleggjum og ofrétting í liðum, beinrýrð, samfallsbrot og hryggskekkja. Í þeim fáu tilvikum sem vefjameinafræðirannsókn á húð var gerð, bentu niðurstöður til æðainnanþekjuæxlis. Greint var frá einu dauðsfalli í kjölfar bráðs súrefnisskorts í heila með greinilegum æðakvilla. Hjá nokkrum sjúklingum dró úr húðskemmdum á olnbogum eftir að skammtur af cysteamíni með hraðri losun var minnkaður (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Ofskömmtun cysteamíns getur valdið stigvaxandi drunga.

Ef ofskömmtun á sér stað skal styðja öndunarfæri og hjarta- og æðakerfi á viðeigandi hátt. Ekkert sérstakt mótefni er þekkt. Ekki er vitað hvort hægt sé að fjarlægja cysteamín með blóðskilun.

5. LYFHRIF

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ýmis meltingarfæra- og efnaskiptalyf, ATC-flokkur: A16AA04.

Cysteamín er einfaldasta stöðuga amínótíólið og niðurbrotsefni amínósýru cysteíns. Cysteamín tekur þátt í tvíhliða efnahvarfi tíól-dísúlfíðs innan leysikornanna sem umbreytir cystíni yfir í cysteín og blandað dísúlfíð cysteíns og cysteamíns, sem bæði geta losnað úr leysikornunum hjá sjúklingum með cystíngeymdarkvilla.

Heilbrigðir einstaklingar og arfblendnir einstaklingar með tilliti til cystíngeymdarkvilla eru með cystíngildi hvítra blóðkorna < 0,2 og yfirleitt minna en 1 nmól af hemicystine/mg próteins. Einstaklingar með cystíngeymdarkvilla eru með hækkanir á cystíngildum hvítra blóðkorna yfir 2 nmól af hemícystíni/mg prótíns.

Fylgst er með cystíngildum hvítra blóðkorna hjá þessum sjúklingum til að ákvarða hæfilega skammta, gildin eru mæld 30 mínútum eftir skömmtun með PROCYSBI.

Þriðja stigs slembiröðuð, víxluð lykilrannsókn á lyfjahvörfum og lyfhrifum (sem einnig var fyrsta slembiraðaða rannsóknin sem gerð var á cysteamín bítartrati með hraðri losun) sýndi fram á að við stöðuga þéttni, héldu sjúklingar sem fengu PROCYSBI á 12 klst. fresti (Q12H) sambærilegri lækkun á cystíngildum hvítra blóðkorna og cysteamín bítartrat með hraðri losun á 6 klst. fresti (Q6H). Fjörtíu og þremur (43) sjúklingum var slembiraðað; tuttugu og sjö (27) börnum (á aldrinum 6 til 12 ára), fimmtán (15) unglingum (á aldrinum 12 til 21 árs) og einum (1) fullorðnum með cystíngeymdarkvilla og upprunalega nýrnastarfsemi sem byggð var á áætluðum gauklasíunarhraða (leiðréttum fyrir líkamsyfirborð) > 30 ml/mín./1,73 m2 var slembiraðað. Af þessum fjörutíu og þremur (43) sjúklingum drógu tvö (2) systkini sig til baka í lok fyrsta víxltímabilsins vegna fyrirfram ákveðinnar skurðaðgerðar hjá öðru (1) þeirra; fjörutíu og einn (41) sjúklingur lauk rannsóknaráætluninni. Tveir (2) sjúklingar voru útilokaðir frá greiningu samkvæmt rannsóknaráætlun því cystíngildi hvítra blóðkorna hjá þeim fóru yfir

2 nmól hemicystíns/mg próteins á meðferðartímabilinu með cysteamíni með hraðri losun. Þrjátíu og níu (39) sjúklingar tóku þátt í endanlegri greiningu á verkun samkvæmt rannsóknaráætlun.

Samkvæmt rannsóknaráætlun (PP) Þýði (N=39)

 

Hröð losun

PROCYSBI

 

cysteamín bítartrat

 

 

Cystíngildi hvítra blóðkorna

 

 

(LS-meðaltal ± staðalvilla) í nmol

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

hemícystíns/mg prótíns

 

 

Meðferðaráhrif

 

 

(LS-meðaltal ± staðalvilla; 95,8%

0,08 ± 0,03; 0,01 til 0,15; <0,0001

öryggisbil; p-gildi)

 

 

Allir matshæfir

sjúklingar (ITT) Þýði (N=41)

 

 

Hröð losun

PROCYSBI

 

cysteamín bítartrat

 

 

Cystíngildi hvítra blóðkorna

 

 

(LS-meðaltal ± staðalvilla) í nmol

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

hemícystíns/mg prótíns

 

 

Meðferðaráhrif

 

 

(LS-meðaltal ± staðalvilla; 95,8%

-0,21 ± 0,14; -0,48 til 0,06; <0,001

öryggisbil; p-gildi)

 

 

Fjörutíu af fjörutíu og einum (40/41) sjúklingi sem lauk 3. stigs lykilrannsókninni voru teknir inn í framsýna rannsókn með PROCYSBI sem var haldið opinni eins lengi og meðferðarlæknir þeirra gat ekki ávísað PROCYSBI. Í rannsókninni voru cystíngildi hvítra blóðkorna hjá þeim alltaf að meðaltali undir æskilegu viðmiði sem var < 1 nmól hemicystíns/mg próteins. Áætlaður gauklasíunarhraði (eGFR) breyttist ekki hjá rannsóknarþýðinu á tímabilinu.

5.2 Lyfhrif

Frásog

Hlutfallslegt aðgengi er u.þ.b. 125% samanborið við cysteamín með hraðri losun.

Neysla fæðu dregur úr frásogi PROCYSBI 30 mínútum fyrir lyfjagjöf (u.þ.b. 35% minnkun á útsetningu) og 30 mín. eftir skammt (u.þ.b. 16% minnkun á útsetningu fyrir heil hylki og 45% fyrir opin hylki). Neysla fæðu tveimur klukkustundum eftir gjöf hafði ekki áhrif á frásog PROCYSBI.

Dreifing

In vitro plasmapróteinbinding cysteamíns, fyrst og fremst við albúmín, er u.þ.b. 54% og óháð plasmaþéttni lyfsins yfir skammtabilið.

Umbrot

Sýnt var fram á að brotthvarf óbreytts cysteamíns í þvagi er á bilinu 0,3% og 1,7% af heildardagsskammti fjögurra sjúklinga; meginhluti cysteamíns er skilinn út sem súlfat.

In vitro niðurstöður benda til þess að cysteamín bítartrat sé líklegt til umbrota fyrir tilstilli fjölda CYP ensíma, þ.á.m. CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP2E1. CYP2A6 og CYP3A4 tóku ekki þátt í umbrotum cysteamín bítartrats við tilraunaaðstæðurnar.

Brotthvarf

Endanlegur helmingunartími cysteamín bítartrats er u.þ.b. 4 klukkustundir.

Cysteamín bítartrat er ekki hemill fyrir CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4 in vitro.

In vitro: Cysteamín bítartrat er hvarfefni fyrir P-gp og OCT2 en er ekki hvarfefni fyrir BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 og OCT1. Cysteamín bítartrat er ekki hemill fyrir OAT1, OAT3 og OCT2.

Sérstakir sjúklingahópar

Lyfjahvörf cysteamín bítartrats hafa ekki verið rannsökuð hjá sérstökum sjúklingahópum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir hafa verið gerðar á eiturverkunum á erfðaefni. Þótt fram hafi komið litningafrávik í ræktuðum frumulínum heilkjörnunga í birtum rannsóknum þar sem notað var cysteamín, sýndu sértækar rannsóknir með cysteamín bítartrati enga stökkbreytivaldandi verkun í Ames-prófi né litningabrot (clastogenic effect) í smákjarnaprófi á músum (micronucleus test). Rannsókn á bakstökkbreytingum hjá bakteríum („Ames- próf“) var framkvæmt með cysteamín bítartrati sem notað var í PROCYSBI, cysteamín bítartratið sýndi enga stökkbreytivaldandi verkun í prófuninni.

Rannsóknir á æxlun sýndu eituráhrif á fósturvísi og fóstur (uppsog og fósturvisnun eftir hreiðrun) hjá rottum við skammtastærðina 100 mg/kg/dag og hjá kanínum sem fengu cysteamín 50 mg/kg/dag. Vanskapandi áhrifum hefur verið lýst hjá rottum þegar cysteamín er gefið á tímabili líffæramyndunar við skammtastærðina 100 mg/kg/dag.

Þetta jafngildir 0,6 g/m2/dag í rottum sem er lítillega undir ráðlögðum klínískum viðhaldsskammti af cysteamíni, þ.e. 1.3 g/m2/dag. Minnkuð frjósemi kom fram hjá rottum við 375 mg/kg/dag og við þann skammt dró úr þyngdaraukningu. Við þennan skammt dró einnig úr þyngdaraukningu og lifun afkvæma á meðan þau voru á spena. Stórir cysteamínskammtar skerða getu mæðra með unga á spena til að næra afkvæmi sín. Stakskammtar af lyfinu hindra prólaktínseytingu í dýrum.

Drer kom fram hjá nýbornum rottum sem fengu cysteamín.

Stórir skammtar af cysteamíni, annað hvort til inntöku eða utan meltingarvegar, valda skeifugarnarsárum í rottum og músum, en ekki í öpum. Gjöf lyfsins í tilraunaskyni veldur eyðingu sómatóstatíns í ýmsum dýrategundum. Afleiðingar þess varðandi klíníska notkun lyfsins eru ekki þekktar.

Engar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hafa verið gerðar á cysteamín bítartrart hörðum sýruþolnum hylkjum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis

örkristallaður sellulósi

metakrýlsýra - etýlakrýlat samfjölliða hýprómellósi

talkúm

tríetýlsítrat

natríumlárýlsúlfat

Skel hylkisins

gelatín títandíoxíð (E171)

indígókarmín (E132)

Prentblek

skellakk póvidón

títandíoxíð (E171)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir

Geymsluþol eftir að notkun hefst: 30 dagar.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C) fyrir opnun. Má ekki frjósa.

Geymið ekki við hærri hita en 25°C eftir opnun.

Geymið ílátið vel lokað til varnar gegn ljósi og raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hvít 400 ml háþéttni pólýetýlen flaska sem inniheldur 250 hylki með einu 2-í-1 rakadrægu hylki og tveimur súrefnisgleypandi hylkjum, með barnaöryggislokum úr pólýprópýleni

Hver flaska inniheldur þrjú plasthylki fyrir aukna vernd gegn raka og lofti.

Vinsamlegast geymið hylkin þrjú í flöskunni á meðan á notkun stendur. Fleygja má hylkjunum með flöskunni eftir notkun.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Holland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/861/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu: 06. September 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf