Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsQtern
ATC-kóðiA10BD21
Efnisaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
FramleiðandiAstra Zeneca AB

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Qtern 5 mg/10 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur saxagliptin hýdróklóríð sem jafngildir 5 mg saxagliptin og dapagliflozin propanediol einhýdrat sem jafngildir 10 mg dapagliflozin.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur 40 mg af laktósa (vatnsfríum).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Ljósbrún til brún, tvíkúpt, 0,8 cm kringlótt, filmuhúðuð tafla, með „5/10“ prentað á aðra hliðina og „1122“ á hina hliðina, með bláu bleki.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Qtern (föst samsetning með saxagliptini og dapagliflozini) er ætlað fullorðnum sjúklingum 18 ára og eldri með sykursýki af tegund 2:

-til þess að bæta blóðsykursstjórnun þegar metformin og/eða sulfonylurea og annað af virku efnunum í Qtern, veita ekki nægjanlega stjórn á blóðsykri,

-sem nú þegar nota dapagliflozin og saxagliptin í sitthvoru lagi.

(Sjá kafla 4.2, 4.4, 4.5 og 5.1 varðandi fyrirliggjandi gögn um rannsóknir á samsettri meðferð.)

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur er ein 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin tafla einu sinn á sólarhring (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Nota má Qtern hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi.

Ekki á að nota lyfið hjá sjúklingum með miðlungsmikið til verulega skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með kreatínínúthreinsun [CrCl] < 60 ml/mín. eða áætlaðan gaukulsíunarhraða

[eGRF] < 60 ml/mín./1,73 m2, sjá kafla 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2). Einnig á ekki að nota það hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Nota má lyfið hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Meta skal sjúklinga með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi áður en meðferð er hafin og meðan á meðferð stendur. Notkun er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Aldraðir

Engar takmarkanir sem eingöngu byggjast á aldri eru um notkun. Hins vegar þarf að taka tillit til nýrnastarfsemi og hættu á vökvaskorti hjá öldruðum sjúklingum (≥ 65 ára). Byggt á mjög takmarkaðri reynslu af meðferð sjúklinga, 75 ára og eldri, er ekki ráðlagt að hefja meðferð með Qtern hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun lyfsins hjá börnum á aldrinum 0 til <18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Qtern á að taka inn einu sinni á sólarhring. Taka má lyfið með eða án fæðu hvenær dagsins sem er. Töfluna á að gleypa í heilu lagi.

Ef skammtur gleymist og 12 klst. eða meira eru að næsta skammti á að taka skammtinn. Ef skammtur gleymist og minna en 12 klst. eru að næsta skammti á að sleppa skammtinn og taka næsta skammt á venjulegum tíma.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1, eða saga um alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögð, bráðaofnæmislost og ofnæmisbjúg, við einhverjum dípeptídýl peptídasa-4 (DPP-4) hemli eða einhverjum hemli SGLT-2 (sodium-glucose co-transporter 2) (sjá kafla 4.4, 4.8 og 6.1).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Qtern má ekki nota handa sjúklingum með sykursýki af tegund 1 eða til meðferðar við ketónblóðsýringu.

Bráð brisbólga

Notkun DPP-4 hemla hefur verið tengd við hættu á bráðri brisbólgu. Upplýsa þarf sjúklinga um einkenni bráðrar brisbólgu: viðvarandi, verulegur kviðverkur. Ef grunur er um brisbólgu, skal hætta notkun lyfsins; ef bráð brisbólga er staðfest, skal ekki hefja meðferð með lyfinu aftur. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sögu um brisbólgu.

Eftir markaðssetningu saxagliptins hefur verið greint frá bráðri brisbólgu sem aukaverkun.

Eftirlit með nýrnastarfsemi

Verkun dapagliflozins er háð nýrnastarfsemi, og verkun er minni hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi og er líklega engin hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2). Hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með

CrCl < 60 ml/mín. eða eGFR < 60 ml/mín./1,73 m2), komu aukaverkanirnar hækkun kreatíníns, fosfórs, kalkkirtlahormóns og lágþrýstingur fram hjá hærra hlutfalli þeirra sem fengu dapagliflozin samanborið við lyfleysu. Lyfið ætti ekki að nota hjá sjúklingum með miðlungsmikið til verulega skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með CrCl < 60 ml/mín. eða eGRF < 60 ml/mín./1,73 m2). Lyfið hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín. eða

eGFR < 30 ml/mín./1,73 m2) eða með nýrnasjúkdóm á lokastigi.

Ráðlagt er að hafa eftirlit með nýrnastarfsemi samkvæmt eftirfarandi:

Áður en meðferð með lyfinu hefst og að minnsta kosti árlega eftir það (sjá kafla 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Áður en samhliðameðferð með lyfjum, sem geta skert nýrnastarfsemi, hefst og reglulega eftir það.

Ef nýrnastarfsemi nálgast að vera miðlungsmikið skert, að minnsta kosti 2 til 4 sinnum á ári. Ef nýrnastarfsemi skerðist það mikið að CrCl < 60 ml/mín. eða eGFR < 60 ml/mín./1,73 m2, skal stöðva meðferð með Qtern.

Notkun hjá sjúklingum í hættu á vökvaskorti, lágþrýstingi og/eða blóðsaltaójafnvægi

Vegna verkunar dapagliflozins, eykur Qtern þvagræsingu sem veldur vægri blóðþrýstingslækkun (sjá kafla 5.1), sem getur verið greinilegri hjá sjúklingum með mjög háa blóðsykursþéttni.

Ekki er ráðlagt að nota lyfið hjá sjúklingum sem eru í hættu á vökvaskorti (t.d. nota hávirkniþvagræsilyf) (sjá kafla 4.5) eða eru með vökvaskort, t.d. vegna bráðra veikinda (eins og t.d. bráðra sjúkdóma í meltingarvegi með ógleði, uppköstum eða niðurgangi).

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum þar sem lækkun blóðþrýstings af völdum dapagliflozins getur varið varhugaverð, eins og hjá sjúklingum með þekktan hjarta- og æðasjúkdóm, sjúklingum sem taka blóðþrýstingslækkandi lyf með sögu um lágþrýsting eða hjá öldruðum sjúklingum.

Ef upp koma tilfallandi sjúkdómar hjá sjúklingum sem fá Qtern, sem geta leitt til vökvaskorts, er ráðlagt að hafa náið eftirlit með vökvajafnvægi (t.d. líkamsskoðun, blóðþrýstingsmælingar, próf á rannsóknarstofu þ.m.t. blóðkornaskil) og eftirlit með blóðsöltum. Ráðlagt er að gera tímabundið hlé á meðferð með lyfinu hjá sjúklingum sem verða fyrir vökvaskorti, þar til vökvajafnvægi hefur náðst (sjá kafla 4.8).

Notkun hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi

Takmörkuð reynsla er af notkun í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Útsetning fyrir dapagliflozini og saxagliptini eykst hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2). Nota má Qtern hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Meta skal sjúklinga með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi áður en meðferð er hafin og meðan á meðferð stendur. Notkun lyfsins er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Ketónblóðsýring af völdum sykursýki

Tilkynnt hefur verið um mjög sjaldgæf tilvik af ketónblóðsýringu af völdum sykursýki, þ.m.t. lífshættuleg tilvik, í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fengu meðferð með SGLT2 hemli, dapagliflozin meðtalið. Í þó nokkrum þessara tilvika voru einkennin ódæmigerð, með aðeins í meðallagi mikla hækkun á blóðsykursgildum, eða undir 14 mmól/l (250 mg/dl). Ekki er vitað hvort stærri skammtar af dapagliflozini auka líkur á ketónblóðsýringu.

Hafa verður í huga hættuna á ketónblóðsýringu ef ósértæk einkenni koma fram, svo sem ógleði, uppköst, lystarleysi, kviðverkir, mikill þorsti, öndunarerfiðleikar, ringlun, óvanaleg þreyta eða syfja. Tafarlaust skal meta sjúklinga með tilliti til ketónblóðsýringar ef þeir fá þessi einkenni, óháð blóðsykursgildum.

Stöðva skal meðferð með Qtern strax hjá sjúklingum þar sem grunur leikur á ketónblóðsýringu eða þar sem ketónblóðsýring er staðfest.

Gera skal hlé á meðferð hjá sjúklingum sem leggjast inn á sjúkrahús vegna stórra aðgerða eða skyndilegra alvarlegra veikinda. Í báðum tilfellum má hefja meðferð með dapagliflozini aftur þegar ástand sjúklings er orðið stöðugt.

Áður en meðferð með Qtern er hafin skal fara yfir þætti í sjúkrasögu sjúklings sem gætu aukið hættu á ketónblóðsýringu.

Sjúklingar sem geta verið í meiri hættu á að fá ketónblóðsýringu eru meðal annars sjúklingar með takmarkaða betafrumuvirkni (t.d. sjúklingar með sykursýki af tegund 2 með lágt magn C-peptíða, eða mótefnatengda sykursýki hjá fullorðnum (latent autoimmune diabetes in adults (LADA)) eða sjúklingar með sögu um brisbólgu), sjúklingar með sjúkdóma sem leiða til takmörkunar á inntöku fæðu eða verulegrar ofþornunar, sjúklingar þar sem insúlínskammtur hefur verið minnkaður og sjúklingar með aukna insúlínþörf vegna skyndilegra veikinda, skurðaðgerðar eða misnotkunar áfengis. Nota skal SGLT-2 hemla með varúð hjá þessum sjúklingum.

Ekki er ráðlagt að hefja að nýju meðferð með SGLT-2 hemli hjá sjúklingum sem fengu ketónblóðsýringu meðan þeir voru á meðferð með SGLT-2 hemli, nema að kennsl hafi verið borin á annan skýran áhættuþátt og hann lagfærður.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun dapagliflozins hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 og ekki skal nota dapagliflozin til meðferðar hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1.

Takmarkaðar upplýsingar úr klínískum rannsóknum gefa til kynna að ketónblóðsýring sé algeng þegar sjúklingar með sykursýki af tegund 1 fá meðferð með SGLT-2 hemlum.

Ofnæmisviðbrögð

Qtern má ekki nota hjá sjúklingum sem hafa fengið alvarleg ofnæmisviðbrögð við DPP-4 hemli eða SGLT-2 hemli (sjá kafla 4.3).

Eftir markaðssetningu saxagliptins, þ.m.t. aukaverkanatilkynningar og klínískar rannsóknir, hefur verið greint frá eftirfarandi aukaverkunum við notkun saxagliptins: alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögð, bráðaofnæmislost og ofnæmisbjúgur. Stöðva skal töku Qtern ef grunur er um alvarleg ofnæmisviðbrögð. Meta skal tilvikið og hefja annarskonar meðferð við sykursýki (sjá

kafla 4.8).

Þvagfærasýkingar

Í heildargreiningu gagna um öryggi var oft greint frá þvagfærasýkingum hjá öllum

3 meðferðarhópunum: 5,7 % í hópnum sem fékk saxagliptin ásamt dapagliflozini og metformini, 7,4 % í hópnum sem fékk saxagliptin ásamt metformini og 5,6 % í hópnum sem fékk dapagliflozin ásamt metformini í 52 vikur (sjá kafla 4.8). Einnig var oft greint frá þvagfærasýkingum í klínískum rannsóknum á saxagliptini og dapagliflozini.

Þvagsýklasótt (urosepsis) og nýra- og skjóðubólga (pyelonephritis)

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegum þvagfærasýkingum þ.m.t. þvagsýklasótt og nýra- og skjóðubólgu sem kröfðust innlagnar á sjúkrahús hjá sjúklingum sem fengu dapagliflozin og aðra SGLT2 hemla. Meðferð með SGLT2 hemli eykur hættu á þvagfærasýkingum. Meta skal sjúklinga með tilliti einkenna um þvagfærasýkingar og meðhöndla tafarlaust ef ástæða er til (sjá kafla 4.8).

Aldraðir

Meiri líkur eru á að aldraðir sjúklingar séu með skerta nýrnastarfsemi og þeir gætu verið í meiri hættu á vökvaskorti. Einnig eru aldraðir sjúklingar líklegri til að vera á meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum sem geta valdið vökvaskorti og/eða breytingum á nýrnastarfsemi [eins og ACE-hemlar eða angiotensin II viðtakablokkar af gerð I (ARB)]. Þess vegna þarf að taka tillit til nýrnastarfsemi og hættunnar á vökvaskorti áður en meðferð með Qtern er hafin. Sömu ráðleggingar varðandi eftirlit með nýrnastarfsemi eiga við um aldraða sjúklinga og alla sjúklinga (sjá kafla 4.2, 4.4, 4.8 og 5.1).

Hjá þátttakendum ≥ 65 ára komu fram aukaverkanir, sem tengdust vökvaskorti og skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnabilun, hjá hærra hlutfalli þátttakenda sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini samanborið við lyfleysu (sjá kafla 4.8). Algengasta nýrnatengda aukaverkunin sem greint var frá var aukið kreatínín í sermi, yfirleitt skammvinn og afturkræf (sjá kafla 4.8).

Takmörkuð reynsla er af meðferð með Qtern hjá sjúklingum 65 ára og eldri og mjög takmörkuð hjá sjúklingum 75 ára og eldri. Ekki er ráðlagt að hefja meðferð með lyfinu hjá þessum sjúklingahópi (≥ 75 ára) (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Húðsjúkdómar

Greint hefur verið frá sárum og drepi í húð á útlimum hjá öpum í forklínískum rannsóknum á eiturverkunum saxagliptins (sjá kafla 5.3). Ekki sást aukin tíðni húðbreytinga í klínískum rannsóknum með saxagliptini. Eftir markaðssetningu hefur verið skýrt frá útbrotum í DPP-4 hemla flokknum. Útbrot eru einnig þekkt aukaverkun lyfsins (sjá kafla 4.8). Því er mælt með að sjúklingar með sykursýki séu skoðaðir með tilliti til húðsjúkdóma, eins og t.d. blöðrur, sár eða útbrot, þegar þeir fara í reglubundnar skoðanir.

Hjartabilun

Reynsla af notkun dapagliflozins hjá einstaklingum í NYHA flokkum I-II er takmörkuð. Engin reynsla er úr klínískum rannsóknum af notkun dapagliflozins í NYHA flokkum III-IV. Reynsla af notkun saxagliptins í NYHA flokkum III-IV er takmörkuð.

Í SAVOR rannsókninni sást smávægileg aukning í tíðni sjúkrahúsinnlagnar vegna hjartabilunar hjá þeim sem fengu saxagliptin samanborið við lyfleysu, en ekki hefur verið sýnt fram á orsakasamband (sjá kafla 5.1). Frekari greining gaf ekki til kynna mismunandi áhrif milli NYHA flokka.

Gæta skal varúðar þegar Qtern er notað hjá sjúklingum með þekkta áhættuþætti sem leitt geta til innlagnar á sjúkrahús vegna hjartabilunar, til dæmis sögu um hjartabilun eða með miðlungsmikið skerta til verulega skerta nýrnastarfsemi. Fræða skal sjúklinga um einkenni hjartabilunar, og ráðleggja þeim að greina strax frá slíkum einkennum.

Liðverkir

Greint hefur verið frá liðverkjum, sem geta verið verulegir, eftir markaðssetningu DPP-4 hemla (sjá kafla 4.8). Sjúklingar greindu frá minnkandi einkennum eftir að meðferð var hætt og hjá sumum komu einkennin aftur fram þegar meðferð með sama eða öðrum DPP-4 hemli hófst að nýju. Einkennin geta komið hratt fram eftir að meðferð hefst eða komið fram eftir að meðferð hefur staðið yfir í einhvern tíma. Ef sjúklingur fær verulega liðverki, skal meta hvort halda skuli meðferð áfram hjá hverjum einstaklingi fyrir sig.

Notkun hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með pioglitazoni

Þó að orsakasamband milli dapagliflozins og blöðrukrabbameins sé ólíklegt (sjá kafla 4.8 og 5.3), er, til að gæta fyllstu varúðar, notkun Qtern ekki ráðlögð hjá sjúklingum sem samhliða eru á meðferð með pioglitazoni. Fyrirliggjandi faraldsfræðileg gögn fyrir pioglitazon gefa til kynna örlítið aukna hættu á blöðrukrabbameini hjá sykursýkisjúklingum sem fá pioglitazon.

Sjúklingar með laskað ónæmiskerfi

Sjúklingar með laskað ónæmiskerfi, til dæmis sjúklingar sem hafa fengið ígrætt líffæri eða sjúklingar með eyðni (human immunodeficiency syndrome), hafa ekki verið rannsakaðir í klínískum rannsóknum með saxagliptini. Ekki verið sýnt fram á öryggi og verkun Qtern hjá þessum sjúklingum.

Hækkun blóðkornaskila

Hækkun blóðkornaskila kom fram við meðferð með dapagliflozini (sjá kafla 4.8); því skal gæta varúðar hjá sjúklingum með hækkuð blóðkornaskil.

Notkun með lyfjum sem vitað er að valda blóðsykurslækkun

Bæði saxagliptin og dapagliflozin geta hvort um sig aukið hættuna á blóðsykursfalli þegar þau eru gefin ásamt seytingarörva insúlíns. Ef Qtern er notað samhliða seytingarörva insúlíns (sulfonylurea) gæti þurft að minnka skammta sulfonylurea til að minnka hættu á blóðsykursfalli (sja kafla 4.8).

Þvagrannsóknir

Vegna verkunar lyfsins eru próf fyrir glúkósa í þvagi jákvæð hjá sjúklingum sem taka Qtern.

Notkun með öflugum CYP3A4 virkjum

Notkun CYP3A4 virkja, eins og carbamazepins, dexametasons, phenobarbitals, phenytoins og rifampicins, getur dregið úr blóðsykurslækkkandi áhrifum Qtern. Meta þarf stjórnun blóðsykurs þegar það er notað samhliða öflugum CYP3A4/5 virkja (sjá kafla 4.5).

Laktósi

Töflurnar innihalda vatnsfrían laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfhrifamilliverkanir

Þvagræsilyf

Dapagliflozin getur aukið þvagræsiáhrif thíazíða og hávirkniþvagræsilyfja og getur aukið hættuna á vökvaskorti og lágþrýstingi (sjá kafla 4.4).

Notkun með lyfjum sem vitað er að valda blóðsykurslækkun

Ef Qtern er notað samhliða seytingarörva insúlíns (sulfonylurea) gæti þurft að minnka skammta sulfonylurea til að minnka hættu á blóðsykursfalli (sjá kafla 4.4).

Lyfjahvarfamilliverkanir

Saxagliptin: Umbrot saxagliptins verða fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróms P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Umbrot dapagliflozins verða fyrst og fremst vegna glúkúróníðtengingar fyrir tilstilli UDP glúkúrónósýltransferasa 1A9 (UGT1A9).

Milliverkanir við önnur sykursýkilyf til inntöku eða lyf við hjarta- og æðasjúkdómum Saxagliptin: Saxagliptin hafði ekki merkjanleg áhrif á lyfjahvörf dapagliflozins, metformins, glibenclamids, pioglitazons, digoxins, diltiazems eða simvastatins. Þessi lyf höfðu ekki árhfi á lyfjahvörf saxagliptins eða aðalumbrotsefna þess.

Dapagliflozin: Dapagliflozin hafði ekki merkjanleg áhrif á lyfjahvörf saxagliptins, metformins, pioglitazons, sitagliptins, glimepiríðs, voglibos, hýdróklóróthíazíðs, bumetaníðs, valsartans eða simvastatins. Þessi lyf höfðu ekki áhrif á lyfjahvörf dapagliflozins.

Áhrif annarra lyfja á saxagliptin eða dapagliflozin

Saxagliptin: Við samhliðagjöf saxagliptins með diltiazemi, sem er meðalöflugur CYP3A4/5 hemill, jókst Cmax saxagliptins um 63 % og AUC 2,1-falt, og samsvarandi gildi fyrir virka umbrotsefnið minnkuðu um 44 % og 34 %, talið í sömu röð. Þessi lyfjahvarfaáhrif eru ekki klínískt mikilvæg og ekki þarf að aðlaga skammta vegna þeirra.

Við samhliðagjöf saxagliptins og ketoconazols, sem er öflugur CYP3A4/5 hemill, jókst Cmax saxagliptins um 62 % og AUC 2,5-falt, og samsvarandi gildi fyrir virka umbrotsefnið minnkuðu um 95 % og 88 %, talið í sömu röð. Þessi lyfjahvarfaáhrif eru ekki klínískt mikilvæg og ekki þarf að aðlaga skammta vegna þeirra.

Við samhliðagjöf saxagliptins og rifampicins, sem er öflugur CYP3A4/5 virkir, lækkaði Cmax saxagliptins um 53 % og AUC um 76 %. Rifampicin hafði ekki áhrif á útsetningu fyrir virka umbrotsefninu og hemlunarvirkni DDP-4 í plasma yfir skammtabil (sjá kafla 4.4).

Samhliðagjöf saxagliptins og CYP3A4/5 virkja, annarra en rifampicins (svo sem carbamazepins, dexamethasons, phenobarbitals og phenytoins), hefur ekki verið rannsökuð og gæti leitt til lækkaðrar plasmaþéttni saxagliptins og aukinnar þéttni aðalumbrotsefnis þess. Meta skal blóðsykursstjórnun vel þegar saxagliptin er notað samhliða öflugum CYP3A4/5 virkja.

Í rannsóknum sem gerðar voru hjá heilbrigðum einstaklingum höfðu metformin, glibenclamid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, omeprazol, sýrubindandi lyf eða famotidin hvorki merkjanleg áhrif á lyfjahvörf saxagliptins né aðalumbrotsefnis þess.

Dapagliflozin: Eftir samhliðagjöf dapagliflozins og rifampicins (virkir ýmissa virkra flutnings- og umbrotsensíma) sást 22 % minnkun á altækri útsetningu (AUC) fyrir dapagliflozini, en engin klínískt mikilvæg áhrif á 24 klst. úthreinsun glúkósa með þvagi. Skammtaaðlögun er ekki ráðlögð. Ekki er búist við klínískum áhrifum, sem skipta máli, með öðrum virkjum (t.d. carbamazepini, phenytoini, phenobarbitali).

Eftir samhliðagjöf dapagliflozins og mefenamicsýru (UGT1A9 hemill) sást 55 % aukning á altækri útsetningu fyrir dapagliflozini, en engin klínískt mikilvæg áhrif á 24 klst. úthreinsun glúkósa með þvagi.

Áhrif saxagliptins eða dapagliflozins á önnur lyf

Saxagliptin: Saxagliptin hafði ekki merkjanleg áhrif á lyfjahvörf metformins, glibenclamids (hvarfefni CYP2C9), pioglitazons [hvarfefni CYP2C8 (meiri háttar) og CYP3A4 (minni háttar)], digoxins (hvarfefni P-gp), simvastatins (hvarfefni CYP3A4), virku efnanna í samsettri getnaðarvörn til inntöku (etinýl estradíól og norgestimat), diltiazems eða ketoconazols.

Dapagliflozin: Í rannsóknum á milliverkunum hjá heilbrigðum einstaklingum, sem aðallega voru með stakskammtasniði, hafði dapagliflozin ekki áhrif á lyfjahvörf metformins, pioglitazons [hvarfefni CYP2C8 (meiri háttar) og CYP3A4 (minni háttar)], sitagliptins, glimepiríðs (hvarfefni CYP2C9), hýdróklóróthíazíðs, bumetaníðs, valsartans, digoxins (hvarfefni P-gp) eða warfarins (S-warfarin, hvarfefni CYP2C9), eða blóðsegaleysandi verkun warfarins samkvæmt INR mælingu. Samsett meðferð með stökum 20 mg skammti af dapagliflozini og simvastatini (hvarfefni CYP3A4) leiddi til 19 % aukningar á AUC simvastatins og 31 % aukningar á AUC simvastatin sýru. Þessi aukning á útsetningu fyrir simvastatini og simvastatin sýru er ekki álitin hafa klíníska þýðingu.

Aðrar milliverkanir

Áhrif reykinga, mataræðis, jurtalyfja og áfengis á lyfjahvörf saxagliptins, dapagliflozins eða taflna með samsettum föstum skömmtum lyfjanna hafa ekki verið rannsökuð.

Truflanir á mælingu á vatnsfríu 1,5-glúsítóli (1,5-anhydroglucitol (AG))

Ekki er mælt með að fylgjast með blóðsykursstjórn með mælingu á 1,5-AG vegna þess að mælingar á 1,5-AG eru óáreiðanlegar sem mælikvarði á blóðsykursstjórn hjá sjúklingum sem nota SGLT2 hemla. Nota skal aðrar aðferðir til að fylgjast með blóðsykursstjórn.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun saxagliptins og dapagliflozins á meðgöngu. Dýrarannsóknir með saxagliptini hafa sýnt eiturverkanir á æxlun af stórum skömmtum (sjá kafla 5.3). Rannsóknir með dapagliflozini hjá rottum hafa sýnt eiturverkun á nýrnaþroska á tímabili sem svarar til annars og síðasta þriðjungs meðgöngu hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Því á ekki að nota Qtern á meðgöngu. Ef þungun er staðfest skal stöðva meðferð með Qtern.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort saxagliptin og dapagliflozin og/eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Dýrarannsóknir hafa sýnt að saxagliptin og/eða umbrotsefni skiljast út í mjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturverkun hjá dýrum sýna að dapagliflozin/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk og jafnframt lyfjafræðileg áhrif á afkvæmi á spena (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/ungbörn. Qtern á ekki að nota meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Áhrif saxagliptins og dapagliflozins á frjósemi hjá mönnum hafa ekki verið rannsökuð. Hjá karl- og kvenkyns rottum hafði dapagliflozin engin áhrif á frjósemi í þeim skömmtum sem voru prófaðir. Áhrif saxagliptins á frjósemi komu fram hjá kvenkyns og karlkyns rottum við stóra skammta þar sem sýnileg eitrunaráhrif komu fram (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Qtern hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Við akstur og notkun véla skal hafa í huga að greint hefur verið frá sundli í rannsóknum á samsettri meðferð með saxagliptini og dapagliflozini. Að auki skal vara sjúklinga við hættu á blóðsykursfalli þegar lyfið er notað í samsettri meðferð með öðrum sykursýkilyfjum sem vitað er að valda of lágum blóðsykri (t.d. sulfonylurealyfi).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi saxagliptins ásamt dapagliflozini

Samsetta meðferðin með saxagliptini 5 mg og dapagliflozini 10 mg hjá 1169 fullorðnum með sykursýki af tegund 2 og ófullnægjandi blóðsykursstjórnun á metformini var metin í þremur III. stigs fjölsetra, slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu og samanburðarlyfi í alt að 52 vikur (sjá kafla 5.1). Í heildargreiningu á öryggi voru 3 meðferðarhópar: saxagliptin, dapagliflozin og metformin (492 einstaklingar), saxagliptin og metformin

(336 einstaklingar), dapagliflozin og metformin (341 einstaklingur). Öryggi við samsetta notkun saxagliptins ásamt dapagliflozini og metformini var sambærilegt við aukaverkanir sem þekktar eru fyrir lyfin ein og sér.

Tíðni blóðsykursfalls var lág (1,4 %) hjá einstaklingum í hópnum sem fékk saxagliptin, dapagliflozin og metformin. Ekki var greint frá tilviki meiri háttar blóðsykursfalls og enginn þátttakandi hætti í rannsókninni vegna blóðsykursfalls.

Tafla með aukaverkunum

Aukaverkanir af völdum Qtern sem sýndar eru í töflu 1 eru byggðar á samantekt gagna úr klínískum rannsóknum á saxagliptini og dapagliflozini . Aukaverkanirnar eru flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni. Tíðniflokkar eru skilgreindir á eftirfarandi hátt: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til < 1/100) og mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til < 1/1.000).

Tafla 1. Samantekt tilkynntra aukaverkana fyrir Qtern

Líffærakerfi

Mjög

AlgengarA

SjaldgæfarB

Mjög

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

Sýkingar af völdum

Sýking í efri

Þvagfærasýking2,

Sveppasýking

 

sýkla og sníkjudýra

öndunarvegi1

skapa- og

 

 

 

 

leggangabólga,

 

 

 

 

húfubólga (balanitis)

 

 

 

 

og tengdar sýkingar í

 

 

 

 

kynfærum3, maga- og

 

 

 

 

garnabólgaD

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

OfnæmisviðbrögðC

Bráða-

 

 

 

 

ofnæmis-

 

 

 

 

viðbrögð þar

 

 

 

 

með talið

 

 

 

 

bráða-

 

 

 

 

ofnæmislostC

Efnaskipti og

Blóðsykurs-

Blóðfituröskun4

VökvaskorturF, þorsti Ketónblóð-

næring

fallD (við

 

 

sýring af

 

notkun

 

 

völdum

 

samhliða

 

 

sykursýkiC

 

sulfonylurea)

 

 

 

Taugakerfi

 

Höfuðverkur, sundl

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

KviðverkurC,

Hægðatregða,

 

 

 

niðurgangur,

munnþurrkur,

 

 

 

meltingartruflanirD,

brisbólgaC

 

 

 

magabólgaD, ógleðiC,

 

 

 

 

uppköstD

 

 

Nýru og þvagfæri

 

Þvaglátstregða,

Næturmiga, skert

 

 

 

ofsamigaD,5

nýrnastarfsemiF

 

Húð og undirhúð

 

Útbrot6

HúðbólgaC, kláðiC,

Ofnæmis-

 

 

 

ofsakláðiC

bjúgurC

Stoðkerfi og

 

Liðverkir, bakverkur,

 

 

stoðvefur

 

vöðvaverkirD

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

Ristruflanir, kláði í

 

brjóst

 

 

kynfærum, kláði í

 

 

 

 

sköpum og

 

 

 

 

leggöngum

 

Almennar

 

ÞreytaD, bjúgur í

 

 

aukaverkanir og

 

útlimumD

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

Rannsóknar-

 

Minnkuð

Aukning á kreatíníni í

 

niðurstöður

 

kreatínínúthreinsun

blóðiF, aukning

 

 

 

nýrnaF, hækkun

þvagefnis í blóði,

 

 

 

blóðkornaskilaE

þyngdartap

 

AAukaverkanir sem greint var frá hjá ≥ 2 % einstaklinga meðhöndlaðir með saxagliptini og dapagliflozini saman í safngreiningu á öryggi, eða ef tilkynnt < 2 % í safngreiningu á öryggi, byggðar á gögnum um notkun á stökum efnisþætti.

BTíðni allra sjaldgæfra aukaverkana var byggð á gögnum um notkun á stökum efnisþáttum.

CAukaverkanir sem komu fram eftir markaðssetningu saxagliptins eða dapagliflozins.

DAukaverkanir sem greint var frá hjá ≥ 2 % einstaklinga meðhöndlaðir með öðrum hvorum efnisþætti og ≥ 1 % meira en hjá lyfleysu, en ekki í safngreiningunni.

EGreint var frá gildum blóðkornaskila > 55 % hjá 1,3 % einstaklinga sem fengu dapagliflozin 10 mg samanborið við 0,4 % þeirra sem fengu lyfleysu.

FSjá samsvarandi undirkafla hér að aftan fyrir tilvik í dapagliflozin rannsóknunum.

1Til sýkinga í efri hluta öndunarvegar teljast eftirfarandi skilgreind hugtök: nefkoksbólga, inflúensa, sýkingar í efri öndunarvegi, kokbólga, nefslímubólga, skútabólga, bakteríukokbólga, eitlabólga, bráð eitlabólga, barkakýlisbólga, veirukokbólga og veirusýkingar í efri öndunarvegi.

2Til þvagfærasýkinga teljast eftirfarandi skilgreind hugtök: þvagfærasýking, þvagfærasýking af völdum kólígerla, nýra- og nýraskjóðubólga og blöðruhálskirtilsbólga.

3Skapa- og legggangabólga, húfubólga (balanitis) og tengdar sýkingar í kynfærum eiga við um skilgreindu hugtökin: sveppasýking í sköpum og kynfærum, reðurhúfu- og forhúðarbólga, sveppasýkingar í kynfærum, sýking í leggöngum og skapa- og leggangabólga.

4Til blóðfituröskunar teljast eftirfarandi skilgreind hugtök: blóðfituröskun, blóðfituhækkun, kólesterólhækkun og þríglýseríðhækkun.

5Ofmiga felur í sér eftirfarandi hugtök: ofmiga og aukinn þvagútskilnaður.

6Greint var frá útbrotum eftir markaðssetningu saxagliptins og dapagliflozins. Greint var frá eftirfarandi hugtökum í klínískum rannsóknum á dapagliflozini, talin upp eftir tíðni: útbrot, útbreidd útbrot, útbrot með kláða, dröfnuútbrot, dröfnuörðuútbrot, útbrot með graftarbólum, blöðruútbrot og roðaútbrot.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðsykursfall

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Tíðni blóðsykursfalls var lág (1,4 %) hjá saxagliptin, dapagliflozin og metformin hópnum, 0,3 % hjá saxagliptin og metformin hópnum og 1,8 % hjá dapagliflozin og metformin hópnum. Ekkert tilvikanna um blóðsykursfall var meiriháttar tilvik blóðsykursfalls og enginn þátttakenda hætti á rannsóknarmeðferð vegna blóðsykursfalls (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Vökvaskortur

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Aukaverkanir sem tengjast vökvaskorti (lágþrýstingur, vökvaskortur og blóðmagnsskortur) endurspegluðu aukaverkanir vegna dapagliflozins og greint var frá þeim hjá tveimur einstaklingum (0,4 %) í saxagliptin, dapagliflozin og metformin hópnum (yfirlið, alvarleg aukaverkun, og minnkaður útskilnaðar þvags, aukaverkun), og 3 einstaklingum (0,9 %) í dapagliflozin og metformin hópi (tvö tilfelli af yfirliði og eitt af lágþrýstingi).

Tilvik tengd skertri nýrnastarfsemi

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Í safngreiningu á öryggi var tíðni aukaverkana tengdar skertri nýrnastarfsemi 2,0 % hjá einstaklingum í saxagliptin, dapagliflozin og metformin hópnum, 1,8 % hjá einstaklingum í saxagliptin og metformin hópnum og 0,6 % hjá einstaklingum í dapagliflozin og metformin hópnum. Hjá einstaklingum með aukaverkanir tengdum nýrum var meðalgaukulsíunarhraði hægari í upphafi, 61,8 ml/mín./1,73m2 samanborið við 93,6 ml/mín./1,73m2, í heildarþýðinu. Flestar aukaverkanir voru ekki taldar alvarlegar, voru vægar eða í meðallagi alvarlegar og gengu til baka. Meðal breyting í gaukulsíunarhraða frá upphafi við viku 24 var -1,17 ml/mín./1,73m2 í saxagliptin, dapagliflozin og metformin hópnum, -0,46 ml/mín./1,73 m2 í saxagliptin og metformin hópnum, og 0,81 ml/mín./1,73m2 dapagliflozin og metformin hópnum.

Dapagliflozin: Í 13 skammtíma samanburðarrannsóknum með lyfleysu voru tilvik tengd skertri nýrnastarfsemi flokkuð saman (t.d. minnkuð kreatínín úthreinsun, skert nýrnastarfsemi, hækkað kreatínín í blóði og lækkaður gaukulsíunarhraði). Tilkynnt var um þennan flokk aukaverkana hjá

3,2 % sjúklinga sem fengu 10 mg af dapagliflozini og 1,8 % sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi eða vægt skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði í upphafi

≥ 60 ml/mín./1,73m2), var tilkynnt um aukaverkanir tengdar skertri nýrnastarfsemi hjá 1,3 % sjúklinga sem fengu 10 mg af dapagliflozin og 0,8 % sjúklinga sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum með áætlaðan gaukulsíunarhraða í upphafi ≥ 30 og < 60 ml/mín./1,73m2 var greint frá þessum aukaverkunum hjá 18,5 % þeirra sem fengu dapagliflozin 10 mg og 9,3 % þeirra sem fengu lyfleysu. Kreatínín í sermi var metið frekar hjá sjúklingum með aukaverkanir tengdar skertri nýrnastarfsemi og flestar kreatínínhækkanir voru ≤ 0,5 mg/dl breyting frá upphafi. Hækkanir kreatíníns voru yfirleitt tímabundnar meðan á samfelldri meðferð stóð eða afturkræfar eftir að meðferð var hætt.

Skapa- og leggangabólga, húfubólga og tengdar sýkingar í kynfærum

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Í safngreiningu á öryggi endurspegluðu tilkynntar aukaverkanir um skapa- og leggangabólgu, húfubólgu og tengdar sýkingar í kynfærum, öryggi dapagliflozins. Tilkynnt var um sýkingar í kynfærum hjá 3,0 % í saxagliptin, dapagliflozin og metformin hópnum,

0,9 % í saxagliptin og metformin hópnum og 5,9 % í dapagliflozin og metformin hópnum. Meirihluti sýkinga í kynfærum kom fram hjá konum (84 % einstaklinga með sýkingar í kynfærum), voru vægar til miðlungsalvarlegar, voru einstök tilvik, og flestir sjúklinganna héldu áfram á meðferðinni.

Þvagfærasýkingar

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Í safngreiningu á öryggi var tíðni þvagfærasýkinga svipuð í öllum meðferðarhópunum þremur: 5,7 % í hópnum sem fékk saxagliptin ásamt dapagliflozini og metformini, 7,4 % í hópnum sem fékk saxagliptin ásamt metformini og 5,6 % í hópnum sem fékk dapagliflozin ásamt metformini. Einn sjúklingur í hópnum sem fékk saxagliptin ásamt dapagliflozini og metformin hætti meðferð vegna alvarlegu aukaverkunarinnar nýra- og nýraskjóðubólgu. Meirihluti þvagfærasýkinga kom fram hjá konum (81 % einstaklinga með þvagfærasýkingar), voru vægar til miðlungsalvarlegar, voru einstök tilvik, og flestir sjúklinganna héldu meðferðinni áfram.

Öryggi varðandi hjarta og æðakerfi

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Greint var frá staðfestum hjarta- og æðatilfellum hjá alls 1,0 % einstaklinga í hópnum sem fékk saxagliptin ásamt dapagliflozini og metformini, 0,6 % í hópnum sem fékk saxagliptin ásamt metformini og 0,9 % í hópnum sem fékk dapagliflozini ásamt metformini.

Illkynja sjúkdómar

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Greint var frá illkynja og óskilgreindum æxlum hjá

3 einstaklingum sem voru með í samantekt upplýsinga um öryggi. Þetta fól í sér aukaverkanirnar magaæxli, krabbamein í brisi með meinvörpum í lifur og ífarandi krabbamein í brjósti frá mjólkurgangi, í hópnum sem fékk saxagliptin ásamt dapagliflozini og metformini. Þegar haft er í huga hversu stutt líður frá því byrjað er að nota lyfið og þar til að æxli greinist, er ólíklegt að um orsakatengsl sé að ræða við neina tegund æxla.

Dapagliflozin: Í safngreiningu á 21 rannsókn með virkum samanburði og lyfleysu var heildarhlutfall þátttakenda með illkynja eða óskilgreind æxli svipað hjá þeim sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini (1,50 %) og þeim sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu/samanburðarlyfi (1,50 %), ekki komu fram neinar vísbendingar um krabbameinsvaldandi áhrif eða stökkbreytandi áhrif í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Þegar tilfelli æxla í mismunandi líffærum voru tekin saman, var hlutfallsleg áhætta sem tengdist dapagliflozini hærri en 1 fyrir sum æxli (í þvagblöðru, blöðruhálskirtli, brjóstum) og lægri en 1 fyrir önnur (t.d. í blóði og eitlum, eggjastokkum, þvagrás), sem olli ekki aukinni heildaráhættu á að fá krabbamein í tengslum við notkun dapagliflozins. Aukna/minnkaða áhættan var ekki tölfræðilega marktæk í neinu líffæranna. Þegar haft er í huga að æxli hafa ekki fundist í forklínískum rannsóknum sem og hversu stutt líður frá því byrjað er að nota lyfið og þar til að æxli greinist, er ólíklegt að um orsakatengsl sé að ræða. Taka verður tölulega ójafnvægi æxla í brjóstum, blöðru og blöðruhálskirtli með varúð, það verður rannsakað frekar í rannsóknum eftir veitingu markaðsleyfis.

Rannsóknaniðurstöður Fækkun eitilfrumna

Saxagliptin: Í samantekt á 5 samanburðarrannsóknum við lyfleysu, sást smávægileg lækkun á heildarfjölda eitilfruma, u.þ.b. 100 frumur/míkról í samanburði við lyfleysu. Meðalraunfjöldi eitilfrumna hélst stöðugur við gjöf lyfsins einu sinni á sólarhring í allt að 102 vikur. Þessi fækkun á meðalraunfjölda eitilfrumna tengdist ekki aukaverkunum með klíníska þýðingu.

Lípíð

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Gögn frá saxagliptin ásamt dapagliflozin og metformin meðferðarhópunum úr 3 III. stigs klínískum rannsóknum sýndu þróun á meðalprósentuhækkun frá upphafi (námundað að næsta tíunda) í heildarkólesteróli ( á bilinu 0,4 % til 3,8 %), LDL-C ( á bilinu 2,1 % til 6,9 %) og HDL-C (á bilinu 2,3 % til 5,2 %) ásamt meðalprósentulækkun frá upphafi í þríglýseríðum ( á bilinu -3,0 % til -10,8 %).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Af 1.169 þátttakendum í samantekt upplýsinga um öryggi úr 3 klínísku rannsóknunum voru 1007 þátttakendur (86,1 %) <65 ára, 162 þátttakendur (13,9 %) voru

≥ 65 ára og 9 þátttakendur (0,8 %) voru ≥ 75 ára. Almennt voru algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá hjá ≥ 65 ára svipaðar og hjá <65 ára. Reynsla af meðferð hjá sjúklingum 65 ára og eldri er takmörkuð og mjög takmörkuð hjá 75 ára og eldri.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun Qtern. Komi til ofskömmtunar skal hefja viðeigandi stuðningsmeðferð sem ræðst af klínísku ástandi sjúklingsins. Saxagliptin og aðalumbrotsefni þess eru fjarlægð með blóðskilun (23 % af skammti á fjórum klukkustundum). Ekki hefur verið rannsakað hvort hægt er að fjarlægja dapagliflozin með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkilyf, blóðsykurslækkandi lyf til inntöku í blöndum, ATC-flokkur: A10BD21.

Verkunarháttur Qtern

Qtern sameinar saxagliptin og dapagliflozin sem eru með verkunarhætti sem bæta hvor annan upp til að bæta blóðsykursstjórnun. Saxagliptin, með sértækri hömlun á DPP-4 (dípeptídýl peptídasa-4), eykur glúkósamiðlað seyti insúlíns (incretin áhrif). Dapagliflozin, sértækur hemill SGLT2 (sodium glucose co-transporter 2), hamlar endurupptöku glúkósa í nýrum óháð insúlíni. Verkun beggja lyfja er stýrt af glúkósagildum í plasma.

Verkunarháttur saxagliptins

Saxagliptin er mjög öflugur (Ki: 1.3 nM), sértækur og afturkræfur DPP-4 samkeppnishemill, ensím sem ber ábyrgð á niðurbroti incretinhormóna. Þetta leiðir til glúkósaháðrar aukningar á seyti insúlíns sem lækkar þannig þéttni glúkósa í blóði á fastandi maga og eftir máltíðir.

Verkunarháttur dapagliflozins

Dapagliflozin er mjög öflugur (Ki: 0,55 nM), sértækur og afturkræfur hemill SGLT2 (sodium glucose co-transporter 2). Dapagliflozin hamlar endurupptöku á síuðum glúkósa frá S1 hluta nýrnapípla og lækkar þannig á áhrifaríkan hátt glúkósa í blóði háð glúkósa og óháð insúlíni. Dapagliflozin hefur góð áhrif á bæði fastandi blóðsykur og blóðsykur eftir máltíð, með því að draga úr endurupptöku glúkósa í nýrum sem leiðir til útskilnaðar glúkósa með þvagi. Þessi aukni útskilnaður glúkósa með hömlun SGLT-2 veldur osmósuþvagræsingu og getur leitt til lækkunar á slagbilsblóðþrýstingi.

Lyfhrif

Hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 hamlaði gjöf saxagliptins DPP-4 ensímvirkni í

24 klukkustundir. Þessi hömlun af völdum saxagliptins á DPP4 í plasma í a.m.k. 24 klst. eftir inntöku saxagliptins er vegna mikillar virkni, mikillar sækni og aukinnar bindingar við virka setið. Eftir neyslu glúkósa leiddi þetta með 2-faldri til 3-faldri aukningu í blóði á glucagonlíku peptíði-1 (GLP1) og glúkósaháðu insúlínvirku polypeptíði (GIP), til lægri glucagonþéttni og aukinnar glúkósaháðrar betafrumu svörunar, sem leiddi til hærri þéttni insúlíns og C-peptíðs. Aukning insúlíns frá betafrumum í brisi og minnkun glucagons frá alfa-frumum í brisi tengdust lægri þéttni fastandi glúkósa og minni breytingum á glúkósa eftir neyslu glúkósa eða máltíðar.

Áhrif dapagliflozins á útskilnað glúkósa koma fram eftir fyrsta skammt og halda áfram allt 24 klst. bilið sem er á milli skammta og er viðvarandi meðan á meðferð stendur. Aukning á magni glúkósa sem skilst út í þvagi sást hjá heilbrigðum einstaklingum og einstaklingum með sykursýki af tegund 2 eftir lyfjagjöf dapagliflozins. Um það bil 70 g af glúkósa voru skilin út í þvagi á hverjum sólarhring (samsvarar 280 hitaeiningum/sólarhring) við 10 mg/sólarhring skammt af dapagliflozini hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 í 12 vikur. Merki um langvarandi útskilnað glúkósa sáust hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 sem fengu 10 mg/sólarhring skammt af dapagliflozini í allt að 2 ár. Útskilnaður þvagsýru í þvagi jókst einnig í skamman tíma (í 3-7 sólarhringa) og fylgdi langvarandi minnkun á þéttni þvagsýru í sermi í kjölfarið. Við 24 vikur var minnkun á þéttni þvagsýru í sermi á bilinu -48,3 til -18,3 míkrómól/l (-0,87 til -0,33 mg/dl).

Verkun og öryggi

Öryggi og verkun föstu samsetningarinnar 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin var metin í þremur III. stigs slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu og samanburðarlyfi hjá 1.169 fullorðnum einstaklingum með sykursýki af tegund 2. Ein rannsókn, þar sem saxagliptini og dapagliflozini var bætt við metformin, stóð yfir í 24 vikur. Tvær rannsóknir á viðbótarmeðferð, þar sem annaðhvort dapagliflozini var bætt við saxagliptin ásamt metformini eða saxagliptini var bætt við dapagliflozin ásamt metformini, voru einnig gerðar í 24 vikur og fylgdi

28 vikna framhaldstímabil á eftir. Öryggi samsettrar notkunar saxagliptins ásamt dapagliflozini í þessar 52 vikur var sambærilegt við öryggi lyfjanna hvors um sig.

Blóðsykursstjórnun

Samhliðameðferð með saxagliptini og dapagliflozini hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórn á metformini

Samtals 534 fullorðnir sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og ófullnægjandi stjórn á blóðsykri á metformini einu og sér (HbA1c ≥8 % og ≤12 %) tóku þátt í þessari 24 vikna slembuðu, tvíblindu samanburðarrannsókn til að sýna yfirburði, með virku samanburðarlyfi til að bera saman samsetninguna saxagliptin og dapagliflozin bætt við metformin samhliða við samsetninguna saxagliptin (DDP-hemill) eða dapagliflozin (SGLT-2 hemill) bætt við metformin. Sjúklingum var slembiraðað í einn af þremur tvíblindum meðferðarhópum og fengu saxagliptin 5 mg og dapagliflozin 10 mg ásamt metformini, saxagliptin 5 mg og lyfleysu ásamt metformini eða dapagliflozin 10 mg og lyfleysu ásamt metformini.

Hópurinn sem fékk saxagliptin og dapagliflozin náði marktækt meiri lækkun á HbA1c borið saman við hvort sem var saxagliptin hópinn eða dapagliflozin hópinn eftir 24 vikur (sjá töflu 2).

Tafla 2. HbA1c í viku 24 í samanburðarrannsókn með virku lyfi sem bar saman samsetninguna saxagliptin og dapagliflozin sem viðbót samhliða metformini við annað hvort saxagliptin eða dapagliflozin sem viðbót við metformin

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

 

+ dapagliflozin

 

Dapagliflozin

Mælistærðir verkunar

10 mg

Saxagliptin 5 mg

10 mg

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) í viku 241

 

 

 

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Breyting frá grunnlínu (aðlagað

 

 

 

meðaltal3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95 % öryggisbil [CI])

(−1,62, −1,31)

(−1,03, −0,72)

(−1,35, −1,04)

 

 

 

 

Breyting frá saxagliptin +

 

 

 

metformin (aðlagað meðaltal3)

−0,594

 

 

(95 % CI)

(−0,81, −0,37)

-

-

 

 

 

 

Breyting frá dapagliflozin +

 

 

 

metformin (aðlagað meðaltal3)

−0,275

 

 

(95 % CI)

(−0,48, −0,05)

-

-

1.LRM = Langsniðsgreining með endurteknum mælingum (notuð gögn fyrir björgun).

2.Slembiraðaðir og meðhöndlaðir sjúklingar með grunngildi og a.m.k. 1 gildi mælingar á verkun eftir grunngildi.

3.Meðaltal minnstu kvaðrata aðlagað að grunngildi.

4.p-gildi <0,0001.

5.p-gildi=0,0166.

Meirihluti sjúklinganna í þessari rannsókn voru með grunngildi HbA1c >8 % (sjá töflu 3). Samsetningin saxagliptin og dapagliflozin bætt við metformin sýndi með samkvæmni meiri lækkun á HbA1c óháð upphafgildi HbA1c borið saman við saxagliptin eða dapagliflozin hvoru um sig bættu við metformin. Í sérstakri fyrirfram skilgreindri greiningu undirhópa var meðallækkun frá upphafsgildi HbA1c yfirleitt meiri hjá sjúklingum með hærra upphafsgildi HbA1c.

Tafla 3. Greining HbA1c hjá undirhópum eftir grunngildi HbA1c við viku 24 hjá slembiröðuðum einstaklingum

 

Aðlöguð meðaltalsbreyting frá grunnlínu eftir

 

 

grunngildi HbA1c

 

Meðferðir

 

 

 

< 8,0 %

≥ 8 % til < 9,0 %

≥ 9,0 %

 

 

 

 

 

Saxagliptin + Dapagliflozin +

 

 

 

Metformin

 

 

 

Aðlöguð meðaltalsbreyting frá

–0,80

–1,17

–2,03

grunnlínu

(n=37)

(n=56)

(n=65)

 

(95 % CI)

(–1,12, –0,47)

(–1,44, –0,90)

(–2,27, –1,80)

 

 

 

 

Saxagliptin + Metformin

 

 

 

Aðlöguð meðaltalsbreyting frá

–0,69

–0,51

–1,32

grunnlínu

(n=29)

(n=51)

(n=63)

 

(95 % CI)

(–1,06, –0,33)

(–0,78, –0,25)

(–1,56, –1,09)

Dapagliflozin + Metformin

 

 

 

Aðlöguð meðaltalsbreyting frá

–0,45

–0,84

–1,87

grunnlínu

(n=37)

(n=52)

(n=62)

 

(95 % CI)

(–0,77, –0,13)

(–1,11, –0,57)

(–2,11, –1,63)

 

 

 

n = fjöldi einstaklinga með grunnlínugildi og gildi við viku 24.

Hlutfall sjúklinga sem náði HbA1c <7 %

Af sjúklingum í hópnum sem fékk samsetninguna saxagliptin og dapagliflozin voru 41,4 % (95 % CI [34,5; 48,2]) sem náðu gildum HbA1c lægri en 7 % samanborið við 18,3 % (95 % CI [13,0; 23,5]) sjúklinga í hópnum sem fékk saxagliptin og 22,2 % (95 % CI [16,1; 28,3]) sjúklinga í hópnum sem fékk dapagliflozin.

Viðbótarmeðferð með dapagliflozini hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórn á saxagliptini ásamt metformini

Í 24 vikna slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu var viðbót 10 mg dapagliflozins við 5 mg saxagliptin og metformin borin saman við viðbót lyfleysu við 5 mg saxagliptin (DDP-4 hemill) og metformin hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og ófullnægjandi stjórn blóðsykurs (HbA1c ≥7 % og ≤10,5 %). Þrjú hundruð og tuttugu (320) þátttakendum var slembiraðað jafnt annaðhvort í hóp sem fékk meðferð með dapagliflozini bættu við saxagliptin ásamt metformini eða í hóp sem fékk meðferð með lyfleysu bættri við saxagliptin ásamt metformini. Sjúklingar sem luku upphaflega 24 vikna rannsóknartímanum máttu taka þátt í stýrðri 28 vikna langtíma framhaldsrannsókn (52 vikur).

Hópurinn sem fékk dapagliflozin ásamt saxagliptini og metformini náði tölfræðilega marktækt meiri (p-gildi <0,0001) lækkun á HbA1c borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu ásamt saxagliptini og metformini eftir 24 vikur (sjá töflu 4). Áhrifin á HbA1c sem sáust í 24. viku héldust að 52. viku.

Viðbótarmeðferð með saxagliptini hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórn á dapagliflozini ásamt metformini

Í 24 vikna slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og ófullnægjandi stjórn á blóðsykri (HbA1c ≥7 % og ≤10,5 %) á aðeins metformini og dapagliflozini, var viðbót 5 mg saxagliptins við 10 mg dapagliflozin ásamt metformini borin saman við viðbót lyfleysu við 10 mg dapagliflozin ásamt metformini, 153 sjúklingum var slembiraðað í meðferðarhópinn sem fékk saxagliptins ásamt dapagliflozini og metformini og 162 sjúklingum var slembiraðað í meðferðarhópinn sem fékk lyfleysu ásamt dapagliflozini og metformini. Sjúklingar sem luku upphaflega 24 vikna rannsóknartímanum máttu taka þátt í stýrðri 28 vikna langtíma framhaldsrannsókn (52 vikur). Öryggi saxagliptins sem viðbót við dapagliflozin ásamt metformini á langtíma meðferðartímabilinu var í samræmi við það sem hafði áður sést í klínísku rannsókninni fyrir samhliðameðferð og því sem sást á 24 vikna meðferðartímabilinu í þessari rannsókn.

Hópurinn sem fékk saxagliptin ásamt dapagliflozini og metformini náði tölfræðilega marktækt (p-gildi <0,0001) meiri lækkun á HbA1c borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu ásamt dapagliflozini og metformini eftir 24 vikur (sjá töflu 4). Áhrifin á HbA1c sem sáust í 24. viku héldust að 52. viku.

Tafla 4: Breyting á HbA1c frá upphafsgildi í 24. viku, gögn eftir björgun ekki talin með, fyrir slembiraðaða einstaklinga, rannsóknir MB102129 og CV181168

 

 

Klínískar rannsóknir á viðbót við meðferð

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn MB102129

 

Rannsókn CV181168

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozin

 

 

 

 

 

Mælistærðir

10 mg bætt

 

 

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

verkunar

við

 

Lyfleysa +

 

bætt við

 

Lyfleysa +

 

saxagliptin

 

saxagliptin

 

dapagliflozin

 

dapagliflozin

 

5 mg +

 

5 mg +

 

10 mg +

 

10 mg +

 

metformin

 

metformin

 

metformin

 

metformin

 

(N=160)

 

(N=160)

 

(N=153)

 

(N=162)

HbA1c (%) í viku 24*

 

 

 

 

 

 

Grunngildi

8,24

 

8,16

7,95

 

7,85

(meðaltal)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Breytingar frá

 

 

 

 

 

 

 

grunngildi

 

 

 

 

 

 

 

(aðlagað

−0,82

 

−0,10

 

−0,51

 

−0,16

meðaltal)

 

 

 

(95 % CI)

(−0,96, 0,69)

 

(−0,24, 0,04)

 

(−0,63, −0,39)

 

(−0,28, −0,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

Munur á

 

 

 

 

 

 

 

áhrifum á

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c

 

 

 

 

 

 

 

Aðlagað

 

 

 

 

 

 

 

meðaltal

−0,72

 

−0,35

 

(95 % CI)

(−0,91, −0,53)

 

(−0,52, −0,18)

p-gildi

< 0,0001

< 0,0001

*LRM = Langsniðsgreining með endurteknum mælingum (notuð gögn fyrir björgun).

N er fjöldi slembiraðaðra og meðhöndlaðra sjúklinga með grunngildi og a.m.k. 1 gildi mælingar á verkun eftir grunngildi.

Meðaltal minnstu kvaðrata aðlagað að grunngildi.

 

Saxa= saxagliptin; dapa=dapagliflozin; met=metformin

Hlutfall sjúklinga sem náði HbA1c <7 %

Hlutfall sjúklinga sem náði HbA1c <7,0 % í 24. viku í rannsókn á viðbótarmeðferð dapagliflozin við saxagliptins ásamt metformini var hærra hjá hópnum sem fékk dapagliflozini ásamt saxagliptin og metformini 38,0 % (95 % CI [30,9; 45,1]) borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu ásamt dapagliflozini og metformini 12,4 % (95 % CI [7,0; 17,9]). Áhrifin á HbA1c sem sáust í 24. viku héldust að 52. viku. Hlutfall sjúklinga sem náði HbA1c <7 % í 24. viku í rannsókn á viðbótarmeðferð saxagliptin við dapagliflozins ásamt metformini var hærra hjá hópnum sem fékk saxagliptin ásamt dapagliflozini og metformini 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,2]) borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu ásamt dapagliflozini og metformini 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Áhrifin á HbA1c sem sáust í

24. viku héldust að 52. viku.

Líkamsþyngd

Í rannsókninni á samhliðagjöf var aðlöguð meðaltalsbreyting á líkamsþyngd frá upphafsgildi við 24. viku (gögn eftir björgun ekki talin með) -2,05 kg (95 %CI [−2,52; −1,58]) í hópnum sem fékk saxagliptin 5 mg ásamt dapagliflozini 10 mg og metformini og -2,39 kg (95 % CI [−2,87; −1,91]) í

hópnum sem fékk dapagliflozin 10 mg ásamt metformini, á meðan engin breyting var hjá hópnum sem fékk saxagliptin 5 mg ásamt metformini (0,00 kg) (95 %CI [−0,48; 0,49]).

Blóðþrýstingur

Meðferð með Qtern leiddi til breytinga frá upphafsgildi á slagbilsblóðþrýstingi á bilinu -1,3

til -2,2 mmHg og á þanbilsblóðþrýstingi á bilinu -0,5 til -1,2 mmHg vegna vægra þvagræsandi áhrifa Qtern. Þessi vægu blóðþrýstingslækkandi áhrif voru svipuð allan tímann og svipaður fjöldi þátttakenda var með slagbilsblóðþrýsting < 130 mmHg eða þanbilsblóðþrýsting < 80 mmHg í 24. viku í meðferðarhópunum.

Öryggi með tilliti til hjarta- og æðakerfis

Dapagliflozin: Í klíníska rannsóknarferlinu var gerð allsherjargreining á tilvikum sem tengdust hjarta- og æðakerfi. Í klíníska rannsóknarferlinu voru 34,4 % þátttakenda með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm (háþrýstingur undanskilinn) við grunnlínu og 67,9 % voru með háþrýsting. Við samanburð dapagliflozins við samanburðarmeðferð var áhættuhlutfall 0,79 (95 % CI: 0,58; 1,07), sem gefur til kynna að í þessari greiningu tengist meðferð með dapagliflozini ekki aukinni áhættu, með

tilliti til hjarta- og æðakerfis, hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Áhættuhlutfall fyrir dauðsföll vegna hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadreps og heilaslags var 0,77 (95 % CI: 0,54; 1,10).

SAVOR rannsóknin (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction)

SAVOR rannsóknin var langtímarannsókn á niðurstöðu hjarta- og æðasjúkdóma með

16.492 sjúklingum með HbA1c ≥6,5 % og <12 % (12.959 með staðfestan hjarta- og æðasjúkdóm; 3.533 eingöngu með fleiri en einn áhættuþátt) sem var slembiraðað og fengu saxagliptin (n=8.280) eða lyfleysu (n=8.212) sem viðbót við viðtekna grunnmeðferð við HbA1c og áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma. Meðtaldir í rannsóknarþýðinu voru þátttakendur ≥65 ára (n=8.561) og ≥75 ára (n=2.330) með eðlilega eða vægt skerta nýrnastarfsemi (n=13.916) sem og miðlungsmikið skerta (n=2.240) eða verulega skerta (n=336) nýrnastarfsemi.

Aðalendapunktur öryggis (ekki lakari) og verkunar (yfirburðir) var samsettur endapunktur sem fól í sér tímann fram að fyrsta tilviki einhverra eftirfarandi meiriháttar aukaverkana, sem tengjast hjarta- og æðasjúkdómum (MACE): Dauði af völdum hjarta- og æðasjúkdóms, hjartadrep án dauðsfalls eða blóðþurrðarslag án dauðsfalls.

Eftir eftirfylgni í allt að 2 ár að meðaltali, náðist aðalendapunktur varðandi öryggi sem sýndi að saxagliptin eykur ekki áhættu hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2, samanborið við lyfleysu, þegar það var gefið sem viðbót við grunnmeðferð.

Enginn ávinningur sást fyrir MACE eða dauða af öllum orsökum.

Tíðni annars þáttar af annars stigs samsettum endapunkti, sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar, var hærri í saxagliptinhópnum (3,5 %) en hjá lyfleysuhópnum (2,8 %), með tölulega marktækni, lyfleysuhópnum í hag [HR = 1,27; (95 % CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Ekki var hægt með öruggum hætti að greina þá klínísku þætti sem höfðu forspárgildi hvað varðar aukna hlutfallslega áhættu við saxagliptinmeðferð. Hægt var að greina þá þátttakendur sem voru í aukinni hættu á sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar, óháð meðferðarhópi, á þekktum áhættuþáttum hjartabilunar, svo sem sögu um hjartabilun við upphaf rannsóknar eða skerta nýrnastarfsemi. Þó voru þátttakendur, sem fengu saxagliptin og voru með sögu um hjartabilun eða skerta nýrnastarfsemi við upphaf rannsóknar, ekki í aukinni hættu miðað við þá sem fengu lyfleysu gagnvart samsettum aðal- eða annars stigsendapunktum eða dauða af öllum orsökum.

Annar viðbótarendapunktur, dauði af öllum orsökum, var með tíðnina 5,1 % í saxagliptinhópnum og 4,6 % í lyfleysuhópnum. Tíðni dauðsfalla af völdum hjarta- eða æðasjúkdóma var svipuð í meðferðarhópunum. Tölulegt ójafnvægi var á tíðni dauðsfalla ekki af völdum hjarta- eða æðasjúkdóma, fleiri tilvik komu fram með saxagliptini (1,8 %) en lyfleysu (1,4 %) [HR=1,27; (95 % CI 1,00, 1,62); P=0,051].

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Qtern hjá öllum undirhópum barna við sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Í heildina urðu lyfjahvörf saxagliptins og dapagliflozins ekki fyrir klínískt marktækum áhrifum við lyfjagjöf þeirra sem Qtern, borið saman við lyfjagjöf saxagliptins og dapagliflozins hvors um sig.

Eftirfarandi endurspeglar lyfjahvarfafræðilega eiginleika Qtern nema tekið sé fram að gögnin sem sýnd eru séu frá lyfjagjöf saxagliptins og dapagliflozins hvors um sig.

Líffræðilegt jafngildi hefur verið staðfest milli Qtern 5 mg/10 mg taflna og stakra 5 mg saxagliptin og 10 mg dapagliflozin taflna eftir lyfjagjöf staks skammts á fastandi maga hjá heilbrigðum einstaklingum. Lyfjahvörf dapagliflozins og saxagliptins og aðalumbrotsefna þeirra voru svipuð hjá heilbrigðum einstaklingum og hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

Lyfjagjöf Qtern með fituríkri máltíð minnkar Cmax dapagliflozins um allt 35 % og lengir Tmax um u.þ.b. 1,5 klst., en breytir ekki AUC borið saman við í fastandi ástandi. Þessar breytingar eru ekki taldar vera klínískt mikilvægar. Engin áhrif fæðu sáust fyrir saxagliptin. Gefa má Qtern með eða án fæðu.

Milliverkanir við lyf:

Saxagliptin/dapagliflozin samsetning: Engar rannsóknir hafa verið gerðar á lyfjamilliverkunum Qtern og annarra lyfja. Þannig rannsóknir hafa verið gerðar á virku efnunum einum og sér.

Saxagliptin: Í rannsóknum in vitro hafa hvorki saxagliptin né umbrotsefni þess hamlað CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eða 3A4, né örvað CYP1A2, 2B6, 2C9 eða 3A4.

Dapagliflozin; Í rannsóknum in vitro hefur dapagliflozin hvorki hamlað cytocrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, né örvað CYP1A2, CYP2B6 eða CYP3A4. Því er ekki búist við því að dapagliflozin breyti úthreinsun af völdum umbrota hjá samhliða gefnum lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma.

Frásog

Saxagliptin: Saxagliptin frásogaðist hratt eftir inntöku á fastandi maga og náðist hámarksþéttni (Cmax) saxagliptins eftir 2 klst. og aðalumbrotsefnisins eftir 4 klst (Tmax). Cmax og AUC gildi saxagliptins og aðalumbrotsefnisins hækkuðu í réttu hlutfalli við aukningu saxagliptin skammtsins og þetta

skammtahlutfall sást við allt að 400 mg skammta. Eftir inntöku 5 mg staks skammts af saxagliptini hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var meðalgildi AUC í plasma 78 ng·klst./ml fyrir saxagliptin og

214 ng·klst./ml fyrir aðalumbrotsefnið. Samsvarandi gildi fyrir Cmax í plasma voru 24 ng/ml og 47 ng/ml. Breytileikastuðlar (coefficients of variation) milli einstaklinga fyrir Cmax og AUC saxagliptins voru lægri en 12 %.

Dapagliflozin: Dapagliflozin frásogaðist hratt og vel eftir inntöku. Hámarksþéttni dapagliflozins í plasma (Cmax) náðist yfirleitt innan 2 klst. eftir inntöku á fastandi maga. Margfeldismeðaltal (geometric mean) Cmax fyrir dapagliflozin við jafnvægi eftir 10 mg skammta af dapagliflozini einu sinni á sólarhring var 158 ng/ml og AUCτ var 628 ng klst./ml. Nýting dapagliflozins eftir inntöku 10 mg skammts er 78 %.

Dreifing

Saxagliptin: Próteinbinding saxagliptins og aðalumbrotsefnis þess in vitro í sermi manna er hverfandi. Því er ekki gert ráð fyrir að breytingar á próteingildum í blóði vegna sjúkdómsástands (t.d. skertrar nýrna- eða lifrarstarfsemi) hafi áhrif á dreifingu saxagliptins. Dreifingarrúmmál saxagliptins var 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin er um það bil 91 % próteinbundið. Próteinbinding breyttist ekki við mismunandi sjúkdómsástand (t.d. skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi). Meðal dreifingarrúmmál dapagliflozins við jafnvægi var 118 l.

Umbrot

Saxagliptin: Umbrot saxagliptins verða fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróms P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Helsta virka umbrotsefni saxagliptins, 5-OH-saxagliptin, er líka sértækur, afturkræfur, DPP-4 samkeppnishemill, en með helming virkni saxagliptins.

Dapagliflozin: Dapagliflozin umbrotnar ítarlega, aðallega í umbrotsefnið

dapagliflozin 3-O-glúkuróníð, sem er óvirkt umbrotsefni. Dapagliflozin 3-O-glúkuróníð eða önnur umbrotsefni stuðla ekki að lækkun glúkósa. Myndun dapagliflozin 3-O-glúkuróníðs verður fyrir tilstilli UGT1A9, ensíms í lifur og nýrum, og umbrot fyrir tilstilli CYP voru minniháttar úthreinsunarleið í mönnum.

Brotthvarf

Saxagliptin: Meðalhelmingunartími saxagliptins og helsta umbrotsefnis þess í plasma (t1/2) eru 2,5 klst og 3,1 klst. í sömu röð, og meðalgildi t1/2 fyrir DPP-4 hömlun í plasma var 26,9 klst. Saxagliptin útskilst bæði um nýru og lifur. Eftir stakan 50 mg skammt af 14C-saxagliptini, voru 24 % af skammtinum útskilin í þvagi sem saxagliptin, 36 % sem aðalumbrotsefni þess og 75 % útskildust af heildargeislavirkninni. Meðalnýrnaúthreinsun saxagliptins ( 230 ml/mín.) var meiri en áætlaður gaukulsíunarhraði ( 120 ml/mín.) var að meðaltali, sem bendir til einhvers virks útskilnaðar um nýru.

Dapagliflozin: Meðalhelmingunartími (t1/2) dapagliflozins í plasma var 12,9 klst. eftir inntöku staks skammts af dapagliflozini 10 mg hjá heilbrigðum einstaklingum. Meðaltal heildar altækrar úthreinsunar dapagliflozins eftir gjöf í æð var 207 ml/mín. Dapagliflozin og skyld umbrotsefni skiljast aðallega út með þvagi og minna en 2 % skiljast út sem óbreytt dapagliflozin.

Línulegt samband

Saxagliptin: Cmax og AUC saxagliptins og helsta umbrotsefnis þess jókst í réttu hlutfalli við skammt saxagliptins. Ekki sást veruleg uppsöfnun saxagliptins eða helsta umbrotsefnis þess við endurtekna skammta einu sinni á sólarhring við neinar skammtastærðir. Úthreinsun saxagliptins og helsta umbrotsefnis þess var hvorki skammta- né tímaháð yfir 14 daga tímabil þar sem saxagliptin var gefið einu sinni á sólarhring í skömmtum á bilinu 2,5 mg til 400 mg.

Dapagliflozin: Útsetning fyrir dapagliflozini jókst í réttu hlutfalli við aukinn dapagliflozin skammt, á skammtabilinu 0,1 til 500 mg og lyfjahvörf breyttust ekki með tíma við endurtekna daglega skammta í allt að 24 vikur.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Saxagliptin: Eftir gjöf staks skammts af saxagliptini hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla eða verulega skerta nýrnastarfsemi (eða ESRD), flokkað eftir kreatínín úthreinsun, var meðaltalsgildi AUC fyrir saxagliptin 1,2 og allt að 2,1- og 4,5-falt hærri, í sömu röð, en gildi AUC hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Gildi AUC fyrir 5-OH-saxagliptin hækkuðu einnig. Stig skerðingar nýrnastarfsemi hafði ekki áhrif á Cmax fyrir saxagliptin eða aðalumbrotsefni þess.

Dapagliflozin: Við jafnvægi (20 mg af dapagliflozini einu sinni á sólarhring í 7 daga), var meðalútsetning fyrir dapagliflozini, hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og vægt, miðlungsmikið eða verulega skerta nýrnastarfsemi (ákvarðað með úthreinsun iohexols úr plasma), 32 %, 60 %, og 87 % hærri, talið í sömu röð, en hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 og eðlilega nýrnastarfsemi. Útskilnaður glúkósa í þvagi eftir 24-klst. við jafnvægi var mjög háður nýrnastarfsemi og 85, 52, 18 og 11 g af glúkósa/sólarhring voru skilin út hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 og eðlilega, vægt skerta, miðlungsmikið skerta og verulega skerta nýrnastarfsemi, talið í sömu röð. Áhrif blóðskilunar á útsetningu fyrir dapagliflozini eru ekki þekkt.

Skert lifrarstarfsemi

Saxagliptin: Hjá sjúklingum með vægt (Child-Pugh class A), í meðallagi mikið (Child-Pugh class B) eða verulega (Child-Pugh class C) skerta lifrarstarfsemi var útsetning fyrir saxagliptini 1,1, 1,4 og 1,8 sinnum meiri, talið í sömu röð, og útsetning fyrir BMS-510849 (umbrotsefni saxagliptins) var 22 %, 7 % og 33 % minni, talið í sömu röð, en hjá heilbrigðum einstaklingum.

Dapagliflozin: Hjá einstaklingum með vægt eða í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkar A og B) var meðal Cmax dapagliflozins allt að 12 % hærra og meðal AUC dapagliflozins allt að 36 % hærra, samanborið við sambærilega heilbrigða einstaklinga í viðmiðunarhóp. Þessi munur var ekki talinn hafa klíníska þýðingu. Hjá einstaklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) var meðal Cmax dapagliflozins 40 % hærra og meðal AUC dapagliflozins 67 % hærra en hjá sambærilegum heilbrigðum einstaklingum í viðmiðunarhóp.

Aldraðir

Saxagliptin: AUC gildi saxagliptins var um 60 % hærra hjá öldruðum sjúklingum (65-80 ára) en hjá ungum sjúklingum (18-40 ára). Þetta er ekki talið hafa klíníska þýðingu og er því ekki mælt með aðlögun skammta saxagliptins á grundvelli aldurs eingöngu.

Dapagliflozin: Engin klínískt mikilvæg aukning er á útsetningu, byggt eingöngu á aldri, hjá einstaklingum allt að 70 ára. Hins vegar má búast við aukinni útsetningu vegna aldurstengdrar skerðingar á nýrnastarfsemi. Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar til að draga ályktanir varðandi útsetningu hjá sjúklingum >70 ára.

Kyn

Saxagliptin: Gildi útsetningar fyrir saxagliptin voru u.þ.b. 25 % hærri hjá konum. Enginn klínískt mikilvægur munur sást á lyfjahvörfum saxagliptins milli karla og kvenna.

Dapagliflozin: Meðal AUCss fyrir dapagliflozin hjá konum var metið vera um 22 % hærra en hjá körlum.

Kynþáttur

Saxagliptin: Kynþáttur var ekki skilgreind tölfræðilega mikilvæg breyta varðandi úthreinsun saxagliptins og umbrotsefna.

Dapagliflozin: Enginn munur sem hafði klíníska þýðingu var á altækri útsetningu milli hvítra, þeldökkra og Asíubúa.

Líkamsþyngd

Dapagliflozin: Útsetning fyrir dapagliflozini minnkaði með aukinni líkamsþyngd. Því getur útsetning hjá léttum sjúklingum verið nokkuð meiri og útsetning hjá þyngri sjúklingum verið nokkuð minni. Hins vegar var munur á útsetningu ekki talinn hafa klíníska þýðingu.

Saxagliptin: Líkamsþyngd hafði lítil áhrif á útsetningu fyrir saxagliptini og eru þau ekki talin hafa klíníska þýðingu. Konur vorum með u.þ.b. 25 % hærri gildi altækrar útsetninguar fyrir saxagliptini, þessi munur er ekki talinn hafa klíníska þýðingu.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar um bæði saxagliptin og dapagliflozin benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrifum.

Saxagliptin olli afturkræfum breytingum á húð (hrúðri, sármyndunum og/eða drepi) hjá öpum (cynomolgus monkeys) á útlimum (skotti, tám, pung og/eða nefi). Mörk þess að húðbreytingarnar komi ekki fram (no effect level [NOEL]) eru 1 til 2 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess, talið í sömu röð, við ráðlagðan 5 mg/sólarhring skammt (recommended human dose, RHD). Klínískt mikilvægi húðbreytinga er ekki þekkt og húðbreytingar hafa ekki sést hjá mönnum.

Skýrt hefur verið frá ónæmistengdum atburðum, þ.e. minniháttar vefjastækkun í eitlavef án íferðar, í milta, eitlum og beinmerg án afleiðinga, hjá öllum tegundum þar sem útsetning, frá 7 sinnum meiri en RHD, hefur verið prófuð.

Saxagliptin olli eiturverkunum í meltingarfærum hunda, þ.m.t. blóðugum/slímugum saur og garnakvilla við stærri skammta þar sem NOEL var 4 og 2 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefni við RHD, talið í sömu röð. Áhrif á líkamsþunga afkvæma sáust fram á dag 92 eftir fæðingu hjá kvendýrum og dag 120 hjá karldýrum.

Eiturverkanir á æxlun og þroska

Saxagliptin hafði eiturverkanir á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum við stóra skammta sem ollu greinilegum eiturverkunum. Engar vanskapanir áttu sér stað af völdum saxagliptins hjá rottum og kanínum, óháð skammti. Við stóra skammta hjá rottum olli saxagliptin minnkaðri beinmyndun (þroskunarleg seinkun) í mjaðmagrind hjá rottufóstrum og minnkaðri þyngd fósturs (þar sem móðir varð fyrir eiturverkunum), þar sem NOEL var 303 og 30 sinnum útsetning fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess í mönnum, talið í sömu röð, við RHD. Hjá kanínum voru áhrif saxagliptins takmörkuð við minniháttar breytingar á beinagrind sem greindust aðeins eftir skammta sem höfðu eiturverkanir á móðurina (NOEL 158 og 224 sinnum útsetning fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess í mönnum, talið í sömu röð, við RHD). Í rannsókn á rottufóstrum fyrir og eftir fæðingu olli saxagliptin skertri fæðingarþyngd unga við skammta sem höfðu eiturverkanir á móðurina, þar sem NOEL var 488 og 45 sinnum útsetning fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess í mönnum, talið í sömu röð, við RHD. Áhrif á líkamsþunga afkvæma sáust fram á dag 92 eftir fæðingu hjá kvendýrum og dag 120 hjá karldýrum.

Bein lyfjagjöf dapagliflozins hjá ungum rottum sem eru nýhættar á spena og óbein útsetning á síðari hluta meðgöngu (tímabil sem svarar til annars og síðasta þriðjungs meðgöngu hvað varðar nýrnaþroska hjá mönnum) og þegar ungar eru á spena, tengjast hvert fyrir sig aukinni tíðni og/eða umfangi útvíkkana á nýrnaskjóðum og nýrnapíplum hjá afkvæmum.

Í rannsókn á ungum rottum, þegar dapagliflozin var gefið ungum rottum frá aldrinum 21 daga til 90 daga, var greint frá útvíkkunum á nýrnaskjóðum og nýrnapíplum (með skammtaháða aukningu í þyngd nýrna og greinanlega nýrnastækkun) við allar skammtastærðir; útsetning í rottuungum við

lægsta skammt sem prófaður var, var ≥ 15 sinnum hærri en ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn. Útvíkkanir á nýrnaskjóðum og nýrnapíplum sem komu fram hjá ungum rottum voru ekki gengnar að fullu til baka 1 mánuði eftir að lyfjagjöf var hætt.

Dapagliflozin var gefið ungafullum rottum frá og með 6. degi meðgöngu fram á 21. dag eftir got, og ungar voru óbeint útsettir í legi (in utero) og meðan þeir voru á spena. Aukin tíðni eða alvarleiki útvíkkana á nýrnaskjóðum kom fram hjá fullorðnum afkvæmum mæðra sem fengu lyfið, þó aðeins við

stærsta skammtinn sem var prófaður (við útsetningu fyrir dapagliflozini hjá mæðrum og ungum sem var 1.415 falt og 137 falt, talið í sömu röð, það gildi sem sést við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum). Frekari eiturverkanir á þroska takmörkuðust við skammtaháða lækkun á þyngd unga, og komu einungis fram við skammta ≥ 15 mg/kg/sólarhring (útsetning hjá ungum sem er ≥ 29 sinnum meiri en það sem sést við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum). Eiturverkanir hjá móður komu einungis fram við stærsta skammtinn sem var prófaður, og takmörkuðust við skammvinna lækkun líkamsþyngdar og skerta fæðuneyslu við skammtagjöf. Mörk þess að engar aukaverkanir á þroska koma fram (NOAEL), eru tengd altækri útsetningu hjá móður sem er um það bil 19 sinnum hærri en sést við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum.

Í rannsóknum á þroska fósturvísis og fósturs hjá kanínum olli dapagliflozin hvorki eiturverkunum hjá móður né á þroska við alla skammta sem prófaðir voru; við stærsta skammtinn sem var prófaður var útsetning 1.191-falt hærri en sést við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum. Hjá rottum hafði dapagliflozin hvorki banvæn áhrif á fóstur né vanskapandi áhrif við útsetningu sem var allt að 1.441-falt sú útsetning sem sést við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Örkristallaður sellulósi (E460i) Kroskarmellósanatríum (E468) Vatnsfrír laktósi Magnesíumsterat (E470b)

Kísiltvíoxíð af þeirri tegund sem notuð er við tannlækningar (dental type) (E551)

Filmuhúð

Pólývínýl alkóhól (E1203)

Makrógól 3350

Títantvíoxíð (E171)

Talkúm (E553b)

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Prentblek

Shellac

Indigo karmín ál lake (E132)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

PA/Ál/PVC-ál þynnur

Pakkningar með 14, 28 og 98 filmuhúðuðum töflum í dagatalsþynnum.

Pakkningar með 30 filmuhúðuðum töflum í þynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Svíþjóð

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/16/1108/001 14 filmuhúðaðar töflur

EU/1/16/1108/002 28 filmuhúðaðar töflur

EU/1/16/1108/003 98 filmuhúðaðar töflur

EU/1/16/1108/004 30 filmuhúðaðar töflur

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

15. júlí 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf