Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ranexa (Latixa) (ranolazine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C01EB18

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRanexa (Latixa)
ATC-kóðiC01EB18
Efniranolazine
FramleiðandiMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.HEITI LYFS

Ranexa 375 mg forðatöflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 375 mg af ranólazíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Forðatafla.

Fölblá, sporöskjulaga tafla merkt með 375 öðru megin.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Ranexa er ætlað sem viðbótarmeðferð hjá fullorðnum til að meðhöndla einkenni hjá sjúklingum með hjartaöng í jafnvægi sem hafa ekki svarað meðferð nægilega vel eða þola ekki lyfin sem notuð eru sem fyrsti valkostur (first-line) við hjartaöng (t.d. betablokka og/eða kalsíumblokka).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Afhenda ber sjúklingum Ranexa-fylgiseðilinn og öryggiskortið fyrir sjúklinga og gefa þeim fyrirmæli um sýna því fagfólki sem sér um læknismeðferð þeirra öryggiskort sitt og lyfjalista við hverja heimsókn.

Skammtar

Ranexa fæst sem 375 mg, 500 mg og 750 mg forðatöflur.

Fullorðnir: Ráðlagður upphafsskammtur af Ranexa er 375 mg tvisvar á dag. Eftir 2–4 vikur ber að títra skammtinn í 500 mg tvisvar á dag og síðan, eftir svörun sjúklings, að títra hann áfram í ráðlagðan hámarksskammt sem nemur 750 mg tvisvar á dag (sjá kafla 5.1).

Ef sjúklingur fær meðferðartengdar aukaverkanir (t.d. sundl, ógleði eða uppköst) kann að vera nauðsynlegt að títra Ranexa niður í 500 mg eða 375 mg tvisvar á dag. Ef einkenni hjaðna ekki eftir að skammtur hefur verið minnkaður skal hætta meðferð.

Samtímis meðferð með CYP3A4- og P-gp-hemlum (P-glýkóprótein-hemlum): Ráðlagt er að gæta varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með miðlungsöflugum CYP3A4- hemlum (t.d. diltíazemi, flúkónazóli, erýtrómýcíni) eða P-gp-hemlum (t.d. verapamíli, ciklósporíni) (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Ekki má gefa öfluga CYP3A4-hemla samtímis lyfinu (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Skert nýrnastarfsemi: Ráðlagt er að gæta varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með vægt til miðlungi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30–80 ml/mín.) (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.2). Ekki má nota Ranexa fyrir sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun

< 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi: Ráðlagt er að gæta varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2). Ekki má nota Ranexa handa sjúklingum með miðlungi eða

alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 5.2).

Aldraðir: Gæta skal varúðar við skammtatítrun hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 4.4). Útsetning fyrir ranólazíni gæti aukist hjá öldruðum vegna aldurstengdrar minnkunar á nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Tíðni aukaverkana var hærri hjá öldruðum (sjá kafla 4.8).

Lág líkamsþyngd: Tíðni aukaverkana var hærri hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd (60 kg). Gæta skal varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.2).

Hjartabilun: Gæta skal varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með miðlungsalvarlega til alvarlega hjartabilun (NYHA-flokkur III–IV) (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn:

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Ranexa hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Kyngja ber Ranexa töflunum heilum og hvorki skal mylja þær, brjóta né tyggja. Taka má þær með eða án matar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Alvarlega skert nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.2 og 5.2). Miðlungi eða alvarlega skert lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Samtímis gjöf öflugra CYP3A4-hemla (t.d. ítrakónazóls, ketókónazóls, voríkónazóls, pósakónazóls, HIV-próteasahemla, klaritrómýcíns, telitrómýcíns, nefazódóns) (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Samtímis gjöf lyfja við hjartsláttartruflunum úr flokki Ia (t.d. kínidíns) eða flokki III (t.d. dófetilíðs, sótalóls) að undanskildu amíódaróni.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Gæta skal varúðar við ávísun eða upptítrun ranólazíns hjá sjúklingum þar sem búist er við aukinni útsetningu:

Samtímis gjöf miðlungsöflugra CYP3A4-hemla (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Samtímis gjöf P-gp-hemla (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Vægt skert lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Vægt til miðlungi skert nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30–80 ml/mín.) (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Aldraðir (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Sjúklingar með lága líkamsþyngd (60 kg) (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Sjúklingar með miðlungsalvarlega til alvarlega hjartabilun (NYHA-flokkur III–IV) (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Búast má við að útsetning aukist enn frekar, þegar fleiri en einn af ofangreindum liðum er til staðar. Líklegt er að skammtaháðar aukaverkanir komi fram. Ef Ranexa er notað handa sjúklingum með nokkra af framangreindum þáttum samtímis ber að hafa títt eftirlit með aukaverkunum, minnka skammtinn og hætta meðferð ef þurfa þykir.

Hætta á aukinni útsetningu sem leiðir til aukaverkana hjá framangreindum undirhópum er hærri hjá sjúklingum sem skortir CYP2D6-virkni (með slök umbrot) en sjúklingum með góða CYP2D6- umbrotahæfni (með kröftug umbrot) (sjá kafla 5.2). Framangreind varnaðarorð miðast við hættuna hjá sjúklingi með slök CYP2D6-umbrot og jafnframt er nauðsynlegt að hafa þau í huga þegar CYP2D6- ástand er ekki þekkt. Minni þörf er á varnaðarorðum hjá sjúklingum með víðtæk CYP2D6-umbrot. Ef skorið hefur verið úr um CYP2D6-ástand sjúklings (t.d. með erfðagreiningu) eða vitað er fyrirfram að umbrotin séu öflug, má nota Ranexa með varúð þótt viðkomandi sjúklingar eigi við nokkra af

framangreindum áhættuþáttum að stríða.

Lenging á QT-bili: Samkvæmt þýðisgreiningu á sameinuðum rannsóknaniðurstöðum frá sjúklingum og heilbrigðum sjálfboðaliðum var áætluð hallatala plasmaþéttni–QTc sambandsins 2,4 msek á hver 1000 ng/ml, sem jafngildir u.þ.b. 2 til 7 msek aukningu á plasmaþéttnibili ranólazíns í skömmtum frá 500 til 1000 mg tvisvar á dag. Því skal gæta varúðar við meðferð hjá sjúklingum með sögu um ættgengt heilkenni lengds QT-bils eða sögu um slíkt í fjölskyldu sinni, sjúklingum þar sem vitað er um áunna lengingu á QT-bili og sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með lyfjum sem hafa áhrif á QTc-bilið (sjá einnig kafla 4.5).

Lyfjamilliverkanir: Búist er við að samhliða gjöf CYP3A4-örva leiði til þess að lyfið verki ekki sem skyldi. Ekki skal nota Ranexa hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með CYP3A4-örvum (t.d. rífampicíni, fenýtóíni, fenóbarbitali, karbamazepíni, Jóhannesarjurt) (sjá kafla 4.5).

Skert nýrnastarfsemi: Nýrnastarfsemi minnkar með aldrinum og því er mikilvægt að athuga nýrnastarfsemi með reglulegu millibili meðan á meðferð með ranólazíni stendur (sjá kafla 4.2, 4.3, 4.8 og 5.2).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á ranólazín

CYP3A4- eða P-gp-hemlar: Ranólazín er hvarfefni cýtókróms CYP3A4. CYP3A4-hemlar auka plasmaþéttni ranólazíns. Líkur á skammtaháðum aukaverkunum (t.d. ógleði, sundli) geta einnig aukist með aukinni plasmaþéttni. Samtímis meðferð með 200 mg af ketókónazóli tvisvar á dag jók AUC ranólazíns 3,0– til 3,9–falt meðan á meðferð með ranólazíni stóð. Ekki má gefa ranólazín samhliða öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. ítrakónazóli, ketókónazóli, voríkónazóli, pósakónazóli, HIV- próteasahemlum, klaritrómýcíni, telitrómýcíni, nefazódóni) (sjá kafla 4.3). Greipaldinsafi er einnig öflugur CYP3A4-hemill.

Diltíazem (180 til 360 mg einu sinni á dag), miðlungsöflugur CYP3A4 hemill, veldur 1,5– til 2,4– faldri skammtaháðri aukningu á meðalþéttni ranólazíns í jafnvægi. Mælt er með að gætt sé varúðar við skammtatítrun Ranexa hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með diltíazemi og öðrum miðlungsöflugum CYP3A4-hemlum (t.d. erýtrómýcíni, flúkónazóli). Nauðsynlegt kann að vera að títra skammtinn af Ranexa (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Ranólazín er hvarfefni fyrir P-gp. P-gp-hemlar (t.d. ciklósporín, verapamíl) auka plasmagildi ranólazíns. Verapamíl (120 mg þrisvar á dag) eykur þéttni ranólazíns í jafnvægi 2,2–falt. Mælt er með að gætt sé varúðar við skammtatítrun Ranexa hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með P-gp- hemlum. Nauðsynlegt kann að vera að títra niður skammtinn af Ranexa (sjá kafla 4.2 og 4.4).

CYP3A4-örvar: Rífampicín (600 mg einu sinni á dag) minnkar þéttni ranólazíns í jafnvægi um u.þ.b. 95%. Forðast skal að hefja meðferð með Ranexa meðan verið er að gefa CYP3A4-örva (t.d. rífampicín, fenýtóín, fenóbarbital, karbamazepín, Jóhannesarjurt) (sjá kafla 4.4).

CYP2D6-hemlar: Ranólazín umbrotnar að hluta til fyrir tilstilli CYP2D6; því geta hemlar gegn þessu ensími aukið plasmaþéttni ranólazíns. Þegar gefinn var 20 mg skammtur einu sinni á dag af hinum öfluga CYP2D6-hemli paroxetíni ásamt 1000 mg af ranólazíni tvisvar á dag jókst plasmaþéttni ranólazíns í jafnvægi að meðaltali 1,2–falt. Ekki er þörf á að aðlaga skammtinn. Þegar notaður er 500 mg skammtur tvisvar á dag gæti samhliða gjöf öflugs CYP2D6-hemils haft í för með sér u.þ.b. 62% aukningu á AUC ranólazíns.

Áhrif ranólazíns á önnur lyf

Ranólazín er miðlungsöflugur til öflugur P-gp-hemill og vægur CYP3A4-hemill og gæti því aukið plasmaþéttni hvarfefna P-gp eða CYP3A4. Dreifing um vefi á lyfjum sem flutt eru af P-gp gæti aukist.

Skammtaaðlögun næmra hvarfefna CYP3A4 (t.d. simvastatíns, lóvastatíns) og hvarfefna CYP3A4 með þröngt lækningalegt bil (t.d. ciklósporíns, takrólímus, sírólímus, everólímus) getur verið nauðsynleg þar sem Ranexa getur aukið þéttni þessara lyfja í plasma.

Fyrirliggjandi gögn benda til þess að ranólazín sé vægur CYP2D6-hemill. Ranexa 750 mg tvisvar á dag jók þéttni metróprólóls í plasma 1,8 falt. Útsetning fyrir metóprólóli eða öðrum CYP2D6- hvarfefnum (t.d. própafenóni og flekaíníði eða í minna mæli þríhringja þunglyndislyfjum og geðrofslyfjum) gæti því aukist meðan Ranexa er gefið samhliða og þurft gæti að nota lægri skammta af þessum lyfjum.

Ekki hefur verið metin hömlunargeta gegn CYP2B6. Ráðlagt er að gæta varúðar við samhliða gjöf með CYP2B6-hvarfefnum (t.d. búprópíóni, efavírenzi, cýklófosfamíði).

Digoxín: Greint hefur verið frá 1,5–faldri meðaltalsaukningu á plasmaþéttni digoxíns þegar Ranexa og digoxín eru gefin samhliða. Því ber að fylgjast með digoxíngildum eftir að meðferð með Ranexa er hafin og henni er hætt.

Simvastatín: Umbrot og úthreinsun simvastatíns velta í afar miklum mæli á CYP3A4. Ranexa 1000 mg tvisvar á dag u.þ.b. tvöfaldaði plasmaþéttni simvastatínlaktóns og simvastatínsýru. Rákvöðvalýsa hefur verið tengd háum skömmtum af simvastatíni og rákvöðvalýsutilvik hafa komið fram hjá sjúklingum sem hafa fengið Ranexa og simvastatín eftir að lyfið kom á markað. Takmarka skal skammtinn af simvastatíni við 20 mg einu sinni á dag hjá sjúklingum sem taka Ranexa í hvaða skammti sem er.

Atorvastatín: Ranexa 1000 mg tvisvar á dag jók Cmax fyrir atorvastatín 80 mg einu sinni á dag 1,4-falt og AUC 1,3-falt og breytti Cmax og AUC fyrir umbrotsefni atorvastatíns um innan við 35%. Íhuga má takmörkun skammta atorvastatíns og viðeigandi klínískt eftirlit þegar Ranexa er tekið.

Íhuga má takmörkun skammta annarra statína sem umbrotin eru fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. lóvastatíns) þegar Ranexa er tekið.

Takrólímus, ciklósporín, sírólímus, everólímus: Aukin þéttni takrólímus, hvarfefnis CYP3A4, hefur komið fram í plasma hjá sjúklingum eftir gjöf ranólazíns. Mælt er með eftirliti með þéttni takrólímus í blóði við samhliða gjöf Ranexa og takrólímus og að skammtar af takrólímusi séu aðlagaðir samkvæmt henni. Þetta er einnig ráðlagt fyrir önnur hvarfefni CYP3A4 sem hafa þröngt lækningalegt bil (t.d. ciklósporín, sírólímus, everólímus).

Lyf sem flutt eru af flutningspróteinum-2 fyrir lífrænar katjónir (OCT2): Útsetning fyrir metformíni í plasma (1000 mg tvisvar á dag) 1,4 til 1,8-faldaðist hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 við gjöf samhliða annars vegar Ranexa 500 mg og hins vegar 1000 mg tvisvar á dag. Útsetning fyrir önnur hvarfefni OCT2, þ.m.t. en takmarkast ekki við pindólól og vareniclín, geta orðið fyrir sambærilegum áhrifum.

Fræðileg hætta er á að samtímis meðferð með ranólazíni og öðrum lyfjum sem vitað er að lengja QTc- bilið geti framkallað lyfjamilliverkun og aukið hugsanlega hættu á takttruflunum í sleglum. Dæmi um slík lyf eru m.a. tiltekin andhistamín (t.d. terfenadín, astemízól, mízólastín), tiltekin lyf við hjartsláttartruflunum (t.d. kínidín, dísópýramíð, prókaínamíð), erýtrómýcín og þríhringja þunglyndislyf (t.d. ímípramín, doxepín, amitriptýlín).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga: Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun ranólazíns á meðgöngu. Ekki liggja fyrir fullnægjandi niðurstöður úr dýrarannsóknum um áhrif lyfsins á meðgöngu og þroska fósturvísis/fósturs (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ranexa ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf: Ekki er vitað hvort ranólazín skilst út í brjóstamjólk. Ekki hefur verið rannsakað hjá

dýrum hvort ranólazín skilst út í mjólk. Ranexa ætti ekki að nota meðan barn er haft á brjósti.

Frjósemi: Rannsóknir á æxlun hjá dýrum bentu ekki til neinna aukaverkana á frjósemi (sjá kafla 5.3). Áhrif ranólazíns á frjósemi hjá mönnum eru ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Ranexa á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Ranexa gæti valdið sundli, óskýrri sjón, tvísýni, ruglástandi, óeðlilegri samhæfingu hreyfinga og ofskynjunum (sjá kafla 4.8) og gæti þannig haft áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Aukaverkanir hjá sjúklingum sem fá Ranexa eru venjulega vægar til miðlungsalvarlegar og koma oft fram innan fyrstu tveggja vikna meðferðar. Tilkynnt var um eftirfarandi aukaverkanir í III. stigs klíníska þróunarferlinu, sem náði til alls 1.030 sjúklinga með langvinna hjartaöng sem hlutu meðferð með Ranexa.

Þær aukaverkanir sem talið var að tengdust meðferð að minnsta kosti hugsanlega eru taldar upp hér á eftir, flokkaðar eftir líffærum og heildartíðni. Aukaverkanir eru flokkaðar eftir tíðni sem mjög

algengar (1/10), algengar (1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (1/10.000 til < 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Efnaskipti og næring

Sjaldgæfar: lystarleysi, minnkuð matarlyst, vessaþurrð.

Mjög sjaldgæfar: blóðnatríumlækkun.

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar: kvíði, svefnleysi, ruglástand, ofskynjanir.

Mjög sjaldgæfar: vistarfirring.

Taugakerfi

Algengar: sundl, höfuðverkir.

Sjaldgæfar: deyfð, yfirlið, skert húðskyn, svefnhöfgi, skjálfti, líkamsstöðutengt sundl, náladofi. Mjög sjaldgæfar: minnisleysi, skert meðvitund, meðvitundarleysi, óeðlileg samhæfing hreyfinga, truflanir á göngulagi, lyktarglöp.

Augu

Sjaldgæfar: óskýr sjón, sjóntruflun, tvísýni.

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar: svimi, eyrnasuð.

Mjög sjaldgæfar: skert heyrn.

Æðar

Sjaldgæfar: hitakóf, lágþrýstingur.

Mjög sjaldgæfar: Kuldi í útlimum, réttstöðuþrýstingsfall.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Sjaldgæfar: mæði, hósti, blóðnasir. Mjög sjaldgæfar: þrengsli í kverkum.

Meltingarfæri

Algengar: hægðatregða, uppköst, ógleði.

Sjaldgæfar: kviðverkir, munnþurrkur, meltingartruflun, uppþemba, óþægindi í maga. Mjög sjaldgæfar: brisbólga, skeifugarnarbólga með sáramyndun, skert tilfinning í munni.

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar: kláði, ofsvitnun.

Mjög sjaldgæfar: ofsabjúgur, ofnæmishúðbólga, ofsakláði, kaldsviti, útbrot.

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar: útlimaverkir, vöðvakrampar, þroti í liðum, máttleysi í vöðvum.

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar: þvagtregða, blóð í þvagi, litað þvag.

Mjög sjaldgæfar: bráð nýrnabilun, þvagteppa.

Æxlunarfæri og brjóst

Mjög sjaldgæfar: stinningartruflanir.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar: þróttleysi.

Sjaldgæfar: þreyta, bjúgur í útvefjum.

Rannsóknaniðurstöður

Sjaldgæfar: aukið kreatínín í blóði, aukið þvagefni í blóði, lengt leiðrétt QT-bil (QTc), fjölgun blóðflagna eða hvítra blóðkorna, minnkuð líkamsþyngd.

Mjög sjaldgæfar: hækkuð lifrarensímagildi.

Aukaverkanamynstur var í megindráttum svipað í MERLIN-TIMI 36 rannsókninni. Í þessari langtímarannsókn var einnig greint frá bráðri nýrnabilun með tíðni innan við 1% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og hjá sjúklingum sem fengu ranólazín. Mat á sjúklingum, sem talist geta verið í aukinni hættu á að fá aukaverkanir þegar þeir eru meðhöndlaðir með öðrum lyfjum gegn hjartaöng, t.d. sjúklingum með sykursýki, hjartabilun í flokki I og II eða teppusjúkdóm í loftvegum, staðfesti að þessum sjúkdómum fylgdi ekki það mikil aukning á tíðni aukaverkana að máli teldist skipta í klínísku tilliti.

Aukin tíðni aukaverkana kom fram hjá sjúklingum sem fengu ranólazín í RIVER-PCI rannsókninni (sjá kafla 5.1) þar sem sjúklingum með ófullnægjandi enduræðun (e. revascularization) eftir kransæðavíkkun var gefið ranólazín allt að 1000 mg tvisvar á dag eða lyfleysu í u.þ.b. 70 vikur. Í þessari rannsókn var hærri tíðni tilkynninga um hjartabilun í ranólazín-hópnum (2,2% samanborið við 1,0% í lyfleysuhópnum). Auk þess var skammvinn heilablóðþurrð tíðari hjá sjúklingum sem fengu ranólazín 1000 mg tvisvar á dag samanborið við lyfleysu (1,0% samanborið við 0,2%); hins vegar var tíðni slags svipuð milli meðferðarhópa (1,7% fyrir ranólazín samanborið við 1,5% fyrir lyfleysu).

Aldraðir, skert nýrnastarfsemi og lág líkamsþyngd: Almennt séð voru aukaverkanir algengari hjá öldruðum sjúklingum og sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; hins vegar voru tegundir aukaverkana svipaðar hjá þessum undirhópum og þær sem sáust hjá hópnum almennt. Af þeim aukaverkunum sem oftast var tilkynnt um komu eftirfarandi oftar fram við notkun á Ranexa (lyfleysuleiðrétt tíðni) hjá

öldruðum (75 ára gömlum) en yngri sjúklingum (< 75 ára gömlum): hægðatregða (8% á móti 5%), ógleði (6% á móti 3%), lágþrýstingur (5% á móti 1%) og uppköst (4% á móti 1%).

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30–80 ml/mín.) samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun > 80 ml/mín.) voru þær aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um og lyfleysuleiðrétt tíðni þeirra m.a.: hægðatregða (8% á móti 4%), sundl (7% á móti 5%) og ógleði (4% á móti 2%).

Almennt voru tegund og tíðni aukaverkana sem tilkynnt var um hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd (60 kg) svipuð og hjá sjúklingum með hærri líkamsþyngd (> 60 kg); hins vegar var lyfleysuleiðrétt tíðni eftirfarandi algengra aukaverkana hærri hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd en þyngri sjúklingum: ógleði (14% á móti 2%), uppköst (6% á móti 1%) og lágþrýstingur (4% á móti 2%).

Rannsóknaniðurstöður: Sést hafa smávægilegar hækkanir, sem ekki hafa klíníska þýðingu og geta gengið tilbaka, á kreatíníngildum í sermi hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með Ranexa. Engar eiturverkanir á nýru tengdust þessum niðurstöðum. Rannsókn á nýrnastarfsemi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sýndi minnkun á kreatínínúthreinsun án þess að breyting yrði á gaukulsíunarhraða, en það samræmist hömlun á nýrnapípluseytingu kreatíníns.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í rannsókn sem gerð var til að kanna hvernig sjúklingar með hjartaöng þoldu að taka inn stóra skammta jókst tíðni sundls, ógleði og uppkasta á skammtaháðan hátt. Í viðbót við þessar aukaverkanir varð vart við tvísýni, deyfð og yfirlið í rannsókn á ofskömmtun í bláæð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Í tilviki um ofskömmtun ber að fylgjast náið með sjúklingnum og veita einkenna- og stuðningsmeðferð.

Um það bil 62% af ranólazíni bindast plasmapróteinum og því er ólíklegt að fullkomlega takist að hreinsa lyfið brott með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur hjartasjúkdómalyf, ATC flokkur: C01EB18

Verkunarháttur: Verkunarháttur ranólazíns er að mestu leyti óþekktur. Ranólazín kann að hafa einhver áhrif gegn hjartaöng með því að hefta síðbúna natríumstrauminn í hjartafrumum. Þannig dregur úr uppsöfnun á natríum inni í frumunum og fyrir vikið minnkar þar ofhleðsla af kalsíum. Með þeirri verkun sinni að minnka síðbúna natríumstrauminn er ranólazín talið draga úr slíku jónaójafnvægi inni í frumunum meðan á blóðþurrð stendur. Þegar dregur á þennan hátt úr ofhleðslu af kalsíum inni í frumunum er gert ráð fyrir að slökun hjartavöðvans verði betri og þannig minnki stífni vinstri slegils í þanbili. Klínískar vísbendingar um að ranólazín hefti síðbúna natríumstrauminn grundvallast á marktækri styttingu á QTc-bilinu og betri slökun í þanbili í opinni rannsókn á 5 sjúklingum með heilkenni lengds QT-bils (LQT3 með SCN5A ∆KPQ stökkbreytingu á erfðavísi).

Þessi áhrif eru ekki háð breytingum á hjartsláttartíðni, blóðþrýstingi eða æðavíkkun.

Lyfhrif

Áhrif á blóðrásina: Fram kom óveruleg lækkun á meðalhjartsláttartíðni (< 2 slög á mínútu) og meðalblóðþrýstingi í slagbili (< 3 mm Hg) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með ranólazíni, annað hvort einu sér eða samhliða öðrum lyfjum gegn hjartaöng í samanburðarrannsóknum.

Áhrif á hjartalínurit: Vart hefur orðið við skammta- og plasmaþéttnitengdar lengingar á QTc-bili (u.þ.b. 6 msek þegar notuð eru 1000 mg tvisvar á dag), minnkanir á sveifluvídd T-bylgna og í sumum tilvikum hök í T-bylgjurnar hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með Ranexa. Þessi áhrif ranólazíns á yfirborðshjartalínurit eru talin stafa af hömlun á hraðleiðréttandi kalíumstraumnum, sem lengir hrifspennu í sleglum, og hömlun á síðbúna natríumstraumnum, sem styttir hrifspennu í sleglum. Þýðisgreining á sameinuðum upplýsingum frá 1.308 sjúklingum og heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi í ljós 2,4 msek meðallengingu á QTc-bili frá grunngildi á hver 1000 ng/ml af plasmaþéttni ranólazíns. Þetta gildi samræmist upplýsingum úr klínískum meginrannsóknum, þar sem meðalbreyting frá

grunngildi á QTcF (Fridericia-leiðréttu) eftir 500 og 750 mg skammta tvisvar á dag var annars vegar 1,9 og hins vegar 4,9 msek. Hallatalan er hærri hjá sjúklingum með klínískt marktæka skerðingu á lifrarstarfsemi.

Í stórri langtímarannsókn á áhrifum lyfsins (MERLIN-TIMI 36) hjá 6.560 sjúklingum með bráðan kransæðasjúkdóm (ACS) sem einkenndist af hvikulli hjartaöng eða hjartadrepi án ST-hækkunar (UA/NSTEMI) var enginn mismunur milli Ranexa og lyfleysu á hættu á dauðsföllum af öllum orsökum (hlutfallsleg hætta ranólazíns:lyfleysu 0,99), skyndilegur hjartadauði (hlutfallsleg hætta ranólazíns:lyfleysu 0,87) eða tíðni skráðra hjartsláttartruflana með einkennum (3,0% á móti 3,1%).

Með 7 daga Holter-vöktun í MERLIN-TIMI 36 rannsókninni varð ekki vart áhrifa sem stuðla að hjartsláttartruflunum hjá 3.162 sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Ranexa. Tíðni hjartsláttartruflana var marktækt lægri hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Ranexa (80%) en

lyfleysu (87%), þ.m.t. sleglahraðsláttar 8 slög (5% á móti 8%).

Klínísk verkun og öryggi: Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi Ranexa í meðferð sjúklinga með langvinna hjartaöng, annað hvort eins sér eða þegar ekki náðist ákjósanlegasta verkun með öðrum lyfjum gegn hjartaöng.

Í meginrannsókninni, CARISA, var Ranexa bætt við meðferð með 50 mg af atenólóli einu sinni á dag, 5 mg af amlódipíni einu sinni á dag eða 180 mg af diltíazemi einu sinni á dag. Átta hundruð tuttugu og þremur sjúklingum (23% konur) var slembiraðað í 12 vikna meðferð með 750 mg af Ranexa tvisvar á dag, 1000 mg af Ranexa tvisvar á dag eða lyfleysu. Báðir skammtarnir sem rannsakaðir voru af Ranexa reyndust verka betur en lyfleysa til lengingar áreynslutíma við lágstyrk eftir 12 vikur þegar lyfið var notað sem viðbótarmeðferð. Hins vegar var enginn mismunur milli skammtanna tveggja á

áreynsluþoli (24 sekúndur samanborið við lyfleysu; p 0,03).

Ranexa leiddi til marktækrar fækkunar kasta af hjartaöng á viku og neyslu á skammvirku nítróglýseríni samanborið við lyfleysu. Ekki myndaðist þol gegn ranólazíni meðan á meðferð stóð og ekki varð vart við að köstum af hjartaöng fjölgaði í kjölfar þess að snögglega væri hætt að nota lyfið. Lenging á áreynslutíma hjá konum var u.þ.b. 33% af lengingunni hjá körlum þegar notaður var

1000 mg skammtur tvisvar á dag. Hins vegar reyndist draga sambærilega úr tíðni kasta af hjartaöng og neyslu á nítróglýseríni hjá konum og körlum. Þar sem aukaverkanir hafa reynst skammtaháðar og svipuð verkun hefur fengist af 750 og 1000 mg tvisvar á dag, er mælt með að hámarksskammtur sé 750 mg tvisvar á dag.

Íannarri rannsókn, ERICA, var Ranexa bætt við meðferð með 10 mg af amlódipíní einu sinni á dag (hámarksskammtur skv. markaðsleyfi). Fimm hundruð sextíu og fimm sjúklingum var slembiraðað til að fá 500 mg upphafsskammt af Ranexa tvisvar á dag eða lyfleysu í 1 viku, og í kjölfarið 6 vikna meðferð með 1000 mg af Ranexa tvisvar á dag eða lyfleysu, til viðbótar við samtímis meðferð með 10 mg af amlódipíni einu sinni á dag. Þar að auki fengu 45% af rannsóknarþýðinu einnig langvirk nítröt. Ranexa leiddi til marktækrar fækkunar kasta af hjartaöng á viku (p = 0,028) og minnkunar á neyslu á skammvirku nítróglýseríni (p = 0,014) samanborið við lyfleysu. Bæði meðalfjöldi kasta af hjartaöng og notaðra nítróglýseríntaflna minnkaði um u.þ.b. 1 á viku.

Íhelstu rannsókninni til að finna rétta skammtinn, MARISA, var ranólazín notað sem einlyfja meðferð. Eitt hundrað níutíu og einum sjúklingi var slembiraðað í meðferð með 500 mg af Ranexa tvisvar á dag, 1000 mg af Ranexa tvisvar á dag, 1500 mg af Ranexa tvisvar á dag og samsvarandi lyfleysu, hvert um sig í 1 viku með víxlun. Ranexa reyndist hafa marktæka yfirburði miðað við lyfleysu hvað varðar lengingu á áreynslutíma, tíma fram að hjartaöng, tíma fram að 1 mm ST-lækkun við notkun allra skammta sem rannsakaðir voru og fram komu tengsl milli skammts og svörunar.Lenging áreynsluþols var tölfræðilega marktæk samanborið við lyfleysu við notkun allra skammtanna þriggja af ranólazíni, og var á bilinu 24 sekúndur þegar notuð voru 500 mg tvisvar á dag til 46 sekúndur þegar notuð voru 1500 mg tvisvar á dag, sem gefur til kynna skammtaháða svörun.

Íþessari rannsókn var áreynsluþol lengst hjá hópnum sem fékk 1500 mg; hins vegar jukust aukaverkanir úr öllu hlutfalli og 1500 mg skammturinn var ekki rannsakaður frekar.

Í stórri langtímarannsókn á áhrifum lyfsins (MERLIN-TIMI 36) hjá 6.560 sjúklingum með bráðan kransæðasjúkdóm (ACS) sem einkenndist af hvikulli hjartaöng / hjartadrepi án ST-hækkunar (UA/NSTEMI) var enginn mismunur milli Ranexa og lyfleysu á hættu á dauðsföllum af öllum orsökum (hlutfallsleg hætta ranólazín:lyfleysa 0,99), skyndidauða af völdum hjartaáfalls (hlutfallsleg hætta ranólazín:lyfleysa 0,87) eða tíðni skráðra hjartsláttartruflana með einkennum (3,0% á móti 3,1%) milli Ranexa og lyfleysu þegar þeim var bætt við hefðbundna lyfjameðferð (þ.m.t. betablokka, kalsíumgangaloka, nítröt, blóðflöguhemjandi lyf, blóðfitulækkandi lyf og ACE-hemla). Um það bil helmingur sjúklinga í MERLIN-TIMI 36 rannsókninni var með sögu um hjartaöng. Niðurstöður sýndu að áreynsluþol var 31 sekúndu lengra hjá sjúklingum sem fengu ranólazín samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (p = 0,002). Seattle spurningalistinn um hjartaöng (Seattle Angina Questionnaire) leiddi í ljós marktæk áhrif á ýmis mæligildi, þ.m.t. fjölda hjartaangartilvika (p < 0,001), samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysumeðferð.

Einungis lítill hluti af þátttakendum í klínískum samanburðarrannsóknum tilheyrði ekki hvíta kynstofninum; því er ekki unnt að draga neinar ályktanir um verkun og öryggi hjá fólki sem ekki tilheyrir þeim kynstofni.

Í 3. fasa tvíblindri, áfalladrifinni (e. event-driven) rannsókn með samanburði við lyfleysu (RIVER- PCI) á 2604 sjúklingum á aldrinum ≥18 ára með sögu um áreynsluhjartaöng og ófullnægjandi enduræðun (e. revascularization) eftir kransæðavíkkun voru sjúklingar látnir aðlagast skömmtum upp í 1000 mg tvisvar á dag (skammtur ekki samþykktur í núgildandi samantekt á eiginleikum lyfsins). Enginn marktækur munur kom fram á samsettum aðalendapunkti (tíma fram að fyrsta tilfelli enduræðunar vegna blóðþurrðar eða fyrsta tilfelli sjúkrahúsvistunar vegna blóðþurrðar án enduræðunar) hjá ranólazín-hópnum (26,2%) samanborið við lyfleysuhópinn (28,3%), áhættuhlutfall 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0,48. Hættan á dauða af hvaða orsök sem er, dauða vegna hjarta- og æðasjúkdóma eða á alvarlegum hjarta- og æðaatvikum (e. major adverse cardiovascular events (MACE)) og sjúkrahúsvist vegna hjartabilunar var svipuð milli meðferðarhópa í heildarþýðinu; hins vegar var oftar greint frá MACE-tilvikum hjá sjúklingum ≥75 ára sem fengu ranólazín samanborið við lyfleysu (17,0% á móti 11,3%, í sömu röð); auk þess fjölgaði dauðsföllum af hvaða orsök sem er hjá sjúklingum ≥75 ára (9,2% samanborið við 5,1%, p= 0,074).

5.2Lyfjahvörf

Eftir að Ranexa er tekið inn kemur hámarksþéttni í plasma (Cmax) yfirleitt fram eftir 2 til 6 klst. Jafnvægi næst venjulega innan þriggja daga þegar skammtur er tekinn tvisvar á dag.

Frásog: Meðaltal heildaraðgengis ranólazíns þegar teknar voru inn hraðlosandi ranólazín töflur var á bilinu 35−50%, og breytileiki milli einstaklinga var þá mikill. Útsetning fyrir Ranexa eykst meira en í hlutfalli við skammt. Þegar skammtur var aukinn úr 500 mg í 1000 mg tvisvar á dag varð 2,5- til 3- föld aukning á AUC í jafnvægi. Í rannsókn á lyfjahvörfum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var Cmax í jafnvægi að meðaltali u.þ.b. 1770 (SD 1040) ng/ml og AUC0-12 í jafnvægi var að meðaltali 13.700 (SD 8290) ng x klst/ml, eftir að gefinn var 500 mg skammtur tvisvar á dag. Matur hefur ekki áhrif á hversu hratt og í hve miklum mæli ranólazín frásogast.

Dreifing: Um það bil 62% af ranólazíni bindast við plasmaprótein, einkum alfa-1-sýru glýkóprótein og veikt við albúmín. Meðaldreifingarrúmmál í jafnvægi (Vss) er u.þ.b. 180 l.

Brotthvarf: Ranólazín hverfur aðallega brott með umbroti. Innan við 5% af skammtinum skiljast út óbreytt í þvagi og hægðum. Eftir að heilbrigðir einstaklingar tóku inn stakan 500 mg skammt af [14C]- ranólazíni endurheimtust 73% af geislavirkninni í þvagi og 25% í hægðum.

Úthreinsun ranólazíns er skammtaháð, og minnkar með hækkuðum skammti. Helmingunartími brotthvarfs er u.þ.b. 2−3 klst. eftir gjöf í bláæð. Eftir inntöku ranólazíns er lokahelmingunartími í jafnvægi u.þ.b. 7 klst. vegna þess að brotthvarf takmarkast af frásogunarhraða.

Umbrot: Ranólazín gengst undir hröð og víðtæk umbrot. Hjá fullorðnum, sem eru heilbrigðir og ungir

að árum, má rekja u.þ.b. 13% af geislavirkni í plasma til ranólazíns eftir að tekinn er inn stakur 500 mg skammtur af [14C]-ranólazíni. Greindur hefur verið mikill fjöldi umbrotsefna hjá mönnum í plasma (47 umbrotsefni), þvagi (> 100 umbrotsefni) og hægðum (25 umbrotsefni). Fjórtán

meginefnaferli hafa greinst og af þeim er O-afmetýlering og N-afalkýlering mikilvægust. Rannsóknir in vitro með notkun á lifrarfrymisögnum manna benda til þess að ranólazín umbrotni aðallega fyrir tilstilli CYP3A4, en einnig CYP2D6. Þegar notuð eru 500 mg tvisvar á dag var AUC 62% hærra hjá einstaklingum sem skortir CYP2D6-virkni (með slök umbrot) en einstaklingum góða CYP2D6- umbrotahæfni (með kröftug umbrot). Samsvarandi mismunur við notkun á 1000 mg tvisvar á dag var 25%.

Sérstakir hópar

Lagt var mat á áhrif ýmissa þátta á lyfjahvörf ranólazíns í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá 928 sjúklingum með hjartaöng og heilbrigðum einstaklingum.

Áhrif af kyni: Kyn hafði engin áhrif sem máli skipta í klínísku tilliti á lyfjahvarfabreytur.

Aldraðir sjúklingar: Aldur einn og sér hafði engin áhrif sem máli skipta í klínísku tilliti á lyfjahvarfabreytur. Hins vegar kann útsetning fyrir ranólazíni að aukast hjá öldruðum vegna aldursháðrar minnkunar á nýrnastarfsemi.

Líkamsþyngd: Samanborið við einstaklinga sem vega 70 kg var útsetning áætluð u.þ.b. 1,4–falt hærri hjá einstaklingum sem vega 40 kg.

Hjartabilun: Áætlað var að sjúklingar með hjartabilun í NYHA-flokki III og IV hefðu u.þ.b. 1,3–falt hærri plasmaþéttni.

Skert nýrnastarfsemi: Í rannsókn þar sem metin voru áhrif nýrnastarfsemi á lyfjahvörf ranólazíns var AUC ranólazíns að meðaltali 1,7– til 2–falt hærra hjá einstaklingum með vægt, miðlungi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Breytileiki á AUC var mikill milli einstaklinga með skerta nýrnastarfsemi. AUC umbrotsefna jókst með minnkaðri nýrnastarfsemi. AUC eins af lyfjafræðilega virkum umbrotsefnum ranólazíns jókst 5–falt hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum var áætluð 1,2–föld aukning á útsetningu fyrir ranólazíni hjá einstaklingum með miðlungsskerðingu (kreatínínúthreinsun 40 ml/mín.). Hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 10–30 ml/mín.) var áætluð 1,3– til 1,8–föld aukning á útsetningu fyrir ranólazíni.

Áhrif skilunar á lyfjahvörf ranólazíns hafa ekki verið metin.

Skert lifrarstarfsemi: Lyfjahvörf ranólazíns hafa verið metin hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Engin áhrif sáust á AUC ranólazíns þegar væg skerðing var á lifrarstarfsemi, en 1,8–föld aukning sást hjá sjúklingum með miðlungsskerðingu. Lenging á QT-bili var meira áberandi hjá þessum sjúklingum.

Börn: Lyfjahvarfabreytur ranólazíns hafa ekki verið rannsakaðar hjá börnum (< 18 ára).

5.3Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem ekki komu fram í klínískum rannsóknum, en sáust hjá dýrum við skammta sem eru svipaðir meðferðarskömmtum, voru sem hér segir: Ranólazín hafði í för með sér krampa og hækkaða dánartíðni hjá rottum og hundum þegar plasmaþéttni var u.þ.b. 3–falt hærri en við notkun á þeim klíníska hámarksskammti sem lagt er til að notaður sé.

Rannsóknir á langvinnum eiturverkunum hjá rottum bentu til þess að meðferð hefði í för með sér breytingar á nýrnahettum þegar notaðir voru örlítið stærri skammtar en raunin er hjá sjúklingum. Í

tengslum við þessi áhrif sést aukin þéttni kólesteróls í plasma. Engar svipaðar breytingar hafa greinst hjá mönnum. Engra áhrifa varð vart á nýrnahettubarkaröxulinn hjá mönnum.

Í langtímarannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum, þar sem notaðir voru skammtar af ranólazíni sem námu allt að 50 mg/kg/dag (150 mg/m2/dag) hjá músum og 150 mg/kg/dag (900 mg/m2/dag) hjá rottum, varð ekki vart hækkunar sem máli skiptir á nýgengi neinna æxlisgerða. Þessir skammtar jafngilda annars vegar 0,1–földum og hins vegar 0,8–földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn, sem nemur 2 grömmum á grundvelli mg/m2, og eru þeir hámarksskammtar sem þessar dýrategundir þola.

Merki um eiturverkanir á fósturvísi og móður, en engin vansköpunaráhrif, sáust þegar notaðir voru skammtar af ranólazíni allt upp í 400 mg/kg/dag (2400 mg/m2/dag) hjá rottum og 150 mg/kg/dag (1.800 mg/m2/dag) hjá kanínum. Þessir skammtar eru annars vegar 2,7-faldur og hins vegar 2-faldur sá skammtur sem ráðlagður er að hámarki fyrir menn.

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa ranólazíns á frjósemi hjá karl- eða kvendýrum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Hjálparefni í öllum ranólazín forðatöflum: Karnaubavax

Hýprómellósi

Magnesíumsterat Metakrýlsýru-etýlakrýlat samfjölliða (1:1) Örkristallaður sellulósi

Natríumhýdroxíð

Títantvíoxíð

Aukaleg hjálparefni í 375 mg töflu:

Makrógól

Pólýsorbat 80

Blár #2/indigókarmín állitur (E132)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við

6.3Geymsluþol

Þynnupakkningu 5 ár Lyfjaglasi 4 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC/álþynnupakkningar með 15 eða 20 töflum í hverju þynnuspjaldi. Hver askja inniheldur 2, 3 eða 5 þynnuspjöld (30, 60 eða 100 töflur) eða eitt HDPE-lyfjaglas með 60 töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Lúxemborg

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/462/001 60 töflur í þynnupakkningu

EU/1/08/462/002 60 töflur í lyfjaglasi

EU/1/08/462/007 30 töflur í þynnupakkningu

EU/1/08/462/008 100 töflur í þynnupakkningu

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 09. júlí 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 06. mars 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Ranexa 500 mg forðatöflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 500 mg af ranólazíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Forðatafla.

Ljósappelsínugul, sporöskjulaga tafla merkt með 500 öðru megin.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Ranexa er ætlað sem viðbótarmeðferð hjá fullorðnum til að meðhöndla einkenni hjá sjúklingum með hjartaöng í jafnvægi sem hafa ekki svarað meðferð nægilega vel eða þola ekki lyfin sem notuð eru sem fyrsti valkostur (first-line) við hjartaöng (t.d. betablokka og/eða kalsíumblokka).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Afhenda ber sjúklingum Ranexa-fylgiseðilinn og öryggiskortið fyrir sjúklinga og gefa þeim fyrirmæli um sýna því fagfólki sem sér um læknismeðferð þeirra öryggiskort sitt og lyfjalista við hverja heimsókn.

Skammtar

Ranexa fæst sem 375 mg, 500 mg og 750 mg forðatöflur.

Fullorðnir: Ráðlagður upphafsskammtur af Ranexa er 375 mg tvisvar á dag. Eftir 2–4 vikur ber að títra skammtinn í 500 mg tvisvar á dag og síðan, eftir svörun sjúklings, að títra hann áfram í ráðlagðan hámarksskammt sem nemur 750 mg tvisvar á dag (sjá kafla 5.1).

Ef sjúklingur fær meðferðartengdar aukaverkanir (t.d. sundl, ógleði eða uppköst) kann að vera nauðsynlegt að títra Ranexa niður í 500 mg eða 375 mg tvisvar á dag. Ef einkenni hjaðna ekki eftir að skammtur hefur verið minnkaður skal hætta meðferð.

Samtímis meðferð með CYP3A4- og P-gp-hemlum (P-glýkóprótein-hemlum): Ráðlagt er að gæta varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með miðlungsöflugum CYP3A4- hemlum (t.d. diltíazemi, flúkónazóli, erýtrómýcíni) eða P-gp-hemlum (t.d. verapamíli, ciklósporíni) (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Ekki má gefa öfluga CYP3A4-hemla samtímis lyfinu (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Skert nýrnastarfsemi: Ráðlagt er að gæta varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með vægt til miðlungi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30–80 ml/mín.) (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.2). Ekki má nota Ranexa fyrir sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi: Ráðlagt er að gæta varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með vægt skerta

PAGE 26

lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2). Ekki má nota Ranexa handa sjúklingum með miðlungi eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 5.2).

Aldraðir: Gæta skal varúðar við skammtatítrun hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 4.4). Útsetning fyrir ranólazíni gæti aukist hjá öldruðum vegna aldurstengdrar minnkunar á nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Tíðni aukaverkana var hærri hjá öldruðum (sjá kafla 4.8).

Lág líkamsþyngd: Tíðni aukaverkana var hærri hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd (60 kg). Gæta skal varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.2).

Hjartabilun: Gæta skal varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með miðlungsalvarlega til alvarlega hjartabilun (NYHA-flokkur III–IV) (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn:

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Ranexa hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Kyngja ber Ranexa töflunum heilum og hvorki skal mylja þær, brjóta né tyggja. Taka má þær með eða án matar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Alvarlega skert nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.2 og 5.2). Miðlungi eða alvarlega skert lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Samtímis gjöf öflugra CYP3A4-hemla (t.d. ítrakónazóls, ketókónazóls, voríkónazóls, pósakónazóls, HIV-próteasahemla, klaritrómýcíns, telitrómýcíns, nefazódóns) (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Samtímis gjöf lyfja við hjartsláttartruflunum úr flokki Ia (t.d. kínidíns) eða flokki III (t.d. dófetilíðs, sótalóls) að undanskildu amíódaróni.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Gæta skal varúðar við ávísun eða upptítrun ranólazíns hjá sjúklingum þar sem búist er við aukinni útsetningu:

Samtímis gjöf miðlungsöflugra CYP3A4-hemla (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Samtímis gjöf P-gp-hemla (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Vægt skert lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Vægt til miðlungi skert nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30–80 ml/mín.) (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Aldraðir (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Sjúklingar með lága líkamsþyngd (60 kg) (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Sjúklingar með miðlungsalvarlega til alvarlega hjartabilun (NYHA-flokkur III–IV) (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Búast má við að útsetning aukist enn frekar, þegar fleiri en einn af ofangreindum liðum er til staðar. Líklegt er að skammtaháðar aukaverkanir komi fram. Ef Ranexa er notað handa sjúklingum með nokkra af framangreindum þáttum samtímis ber að hafa títt eftirlit með aukaverkunum, minnka skammtinn og hætta meðferð ef þurfa þykir.

Hætta á aukinni útsetningu sem leiðir til aukaverkana hjá framangreindum undirhópum er hærri hjá sjúklingum sem skortir CYP2D6-virkni (með slök umbrot) en sjúklingum með góða CYP2D6- umbrotahæfni (með kröftug umbrot) (sjá kafla 5.2). Framangreind varnaðarorð miðast við hættuna hjá sjúklingi með slök CYP2D6-umbrot og jafnframt er nauðsynlegt að hafa þau í huga þegar CYP2D6- ástand er ekki þekkt. Minni þörf er á varnaðarorðum hjá sjúklingum með víðtæk CYP2D6-umbrot. Ef skorið hefur verið úr um CYP2D6-ástand sjúklings (t.d. með erfðagreiningu) eða vitað er fyrirfram að

umbrotin séu öflug, má nota Ranexa með varúð þótt viðkomandi sjúklingar eigi við nokkra af framangreindum áhættuþáttum að stríða.

Lenging á QT-bili: Samkvæmt þýðisgreiningu á sameinuðum rannsóknaniðurstöðum frá sjúklingum og heilbrigðum sjálfboðaliðum var áætluð hallatala plasmaþéttni–QTc sambandsins 2,4 msek á hver 1000 ng/ml, sem jafngildir u.þ.b. 2 til 7 msek aukningu á plasmaþéttnibili ranólazíns í skömmtum frá 500 til 1000 mg tvisvar á dag. Því skal gæta varúðar við meðferð hjá sjúklingum með sögu um ættgengt heilkenni lengds QT-bils eða sögu um slíkt í fjölskyldu sinni, sjúklingum þar sem vitað er um áunna lengingu á QT-bili og sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með lyfjum sem hafa áhrif á QTc-bilið (sjá einnig kafla 4.5).

Lyfjamilliverkanir: Búist er við að samhliða gjöf CYP3A4-örva leiði til þess að lyfið verki ekki sem skyldi. Ekki skal nota Ranexa hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með CYP3A4-örvum (t.d. rífampicíni, fenýtóíni, fenóbarbitali, karbamazepíni, Jóhannesarjurt) (sjá kafla 4.5).

Skert nýrnastarfsemi: Nýrnastarfsemi minnkar með aldrinum og því er mikilvægt að athuga nýrnastarfsemi með reglulegu millibili meðan á meðferð með ranólazíni stendur (sjá kafla 4.2, 4.3, 4.8 og 5.2).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á ranólazín

CYP3A4- eða P-gp-hemlar: Ranólazín er hvarfefni cýtókróms CYP3A4. CYP3A4-hemlar auka plasmaþéttni ranólazíns. Líkur á skammtaháðum aukaverkunum (t.d. ógleði, sundli) geta einnig aukist með aukinni plasmaþéttni. Samtímis meðferð með 200 mg af ketókónazóli tvisvar á dag jók AUC ranólazíns 3,0– til 3,9–falt meðan á meðferð með ranólazíni stóð. Ekki má gefa ranólazín samhliða öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. ítrakónazóli, ketókónazóli, voríkónazóli, pósakónazóli, HIV- próteasahemlum, klaritrómýcíni, telitrómýcíni, nefazódóni) (sjá kafla 4.3). Greipaldinsafi er einnig öflugur CYP3A4-hemill.

Diltíazem (180 til 360 mg einu sinni á dag), miðlungsöflugur CYP3A4 hemill, veldur 1,5– til 2,4– faldri skammtaháðri aukningu á meðalþéttni ranólazíns í jafnvægi. Mælt er með að gætt sé varúðar við skammtatítrun Ranexa hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með diltíazemi og öðrum miðlungsöflugum CYP3A4-hemlum (t.d. erýtrómýcíni, flúkónazóli). Nauðsynlegt kann að vera að títra skammtinn af Ranexa (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Ranólazín er hvarfefni fyrir P-gp. P-gp-hemlar (t.d. ciklósporín, verapamíl) auka plasmagildi ranólazíns. Verapamíl (120 mg þrisvar á dag) eykur þéttni ranólazíns í jafnvægi 2,2–falt. Mælt er með að gætt sé varúðar við skammtatítrun Ranexa hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með P-gp- hemlum. Nauðsynlegt kann að vera að títra niður skammtinn af Ranexa (sjá kafla 4.2 og 4.4).

CYP3A4-örvar: Rífampicín (600 mg einu sinni á dag) minnkar þéttni ranólazíns í jafnvægi um u.þ.b. 95%. Forðast skal að hefja meðferð með Ranexa meðan verið er að gefa CYP3A4-örva (t.d. rífampicín, fenýtóín, fenóbarbital, karbamazepín, Jóhannesarjurt) (sjá kafla 4.4).

CYP2D6-hemlar: Ranólazín umbrotnar að hluta til fyrir tilstilli CYP2D6; því geta hemlar gegn þessu ensími aukið plasmaþéttni ranólazíns. Þegar gefinn var 20 mg skammtur einu sinni á dag af hinum öfluga CYP2D6-hemli paroxetíni ásamt 1000 mg af ranólazíni tvisvar á dag jókst plasmaþéttni ranólazíns í jafnvægi að meðaltali 1,2–falt. Ekki er þörf á að aðlaga skammtinn. Þegar notaður er 500 mg skammtur tvisvar á dag gæti samhliða gjöf öflugs CYP2D6-hemils haft í för með sér u.þ.b. 62% aukningu á AUC ranólazíns.

Áhrif ranólazíns á önnur lyf

Ranólazín er miðlungsöflugur til öflugur P-gp-hemill og vægur CYP3A4-hemill og gæti því aukið plasmaþéttni hvarfefna P-gp eða CYP3A4. Dreifing um vefi á lyfjum sem flutt eru af P-gp gæti aukist.

Skammtaaðlögun næmra hvarfefna CYP3A4 (t.d. simvastatíns, lóvastatíns) og hvarfefna CYP3A4 með þröngt lækningalegt bil (t.d. ciklósporíns, takrólímus, sírólímus, everólímus) getur verið nauðsynleg þar sem Ranexa getur aukið þéttni þessara lyfja í plasma.

Fyrirliggjandi gögn benda til þess að ranólazín sé vægur CYP2D6-hemill. Ranexa 750 mg tvisvar á dag jók þéttni metróprólóls í plasma 1,8 falt. Útsetning fyrir metóprólóli eða öðrum CYP2D6- hvarfefnum (t.d. própafenóni og flekaíníði eða í minna mæli þríhringja þunglyndislyfjum og geðrofslyfjum) gæti því aukist meðan Ranexa er gefið samhliða og þurft gæti að nota lægri skammta af þessum lyfjum.

Ekki hefur verið metin hömlunargeta gegn CYP2B6. Ráðlagt er að gæta varúðar við samhliða gjöf með CYP2B6-hvarfefnum (t.d. búprópíóni, efavírenzi, cýklófosfamíði).

Digoxín: Greint hefur verið frá 1,5–faldri meðaltalsaukningu á plasmaþéttni digoxíns þegar Ranexa og digoxín eru gefin samhliða. Því ber að fylgjast með digoxíngildum eftir að meðferð með Ranexa er hafin og henni er hætt.

Simvastatín: Umbrot og úthreinsun simvastatíns velta í afar miklum mæli á CYP3A4. Ranexa 1000 mg tvisvar á dag u.þ.b. tvöfaldaði plasmaþéttni simvastatínlaktóns og simvastatínsýru. Rákvöðvalýsa hefur verið tengd háum skömmtum af simvastatíni og rákvöðvalýsutilvik hafa komið fram hjá sjúklingum sem hafa fengið Ranexa og simvastatín eftir að lyfið kom á markað. Takmarka skal skammtinn af simvastatíni við 20 mg einu sinni á dag hjá sjúklingum sem taka Ranexa í hvaða skammti sem er.

Atorvastatín: Ranexa 1000 mg tvisvar á dag jók Cmax fyrir atorvastatín 80 mg einu sinni á dag 1,4-falt og AUC 1,3-falt og breytti Cmax og AUC fyrir umbrotsefni atorvastatíns um innan við 35%. Íhuga má takmörkun skammta atorvastatíns og viðeigandi klínískt eftirlit þegar Ranexa er tekið.

Íhuga má takmörkun skammta annarra statína sem umbrotin eru fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. lóvastatíns) þegar Ranexa er tekið.

Takrólímus, ciklósporín, sírólímus, everólímus: Aukin þéttni takrólímus, hvarfefnis CYP3A4, hefur komið fram í plasma hjá sjúklingum eftir gjöf ranólazíns. Mælt er með eftirliti með þéttni takrólímus í blóði við samhliða gjöf Ranexa og takrólímus og að skammtar af takrólímusi séu aðlagaðir samkvæmt henni. Þetta er einnig ráðlagt fyrir önnur hvarfefni CYP3A4 sem hafa þröngt lækningalegt bil (t.d. ciklósporín, sírólímus, everólímus).

Lyf sem flutt eru af flutningspróteinum-2 fyrir lífrænar katjónir (OCT2): Útsetning fyrir metformíni í plasma (1000 mg tvisvar á dag) 1,4 til 1,8-faldaðist hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 við gjöf samhliða annars vegar Ranexa 500 mg og hins vegar 1000 mg tvisvar á dag. Útsetning fyrir önnur hvarfefni OCT2, þ.m.t. en takmarkast ekki við pindólól og vareniclín, geta orðið fyrir sambærilegum áhrifum.

Fræðileg hætta er á að samtímis meðferð með ranólazíni og öðrum lyfjum sem vitað er að lengja QTc- bilið geti framkallað lyfjamilliverkun og aukið hugsanlega hættu á takttruflunum í sleglum. Dæmi um slík lyf eru m.a. tiltekin andhistamín (t.d. terfenadín, astemízól, mízólastín), tiltekin lyf við hjartsláttartruflunum (t.d. kínidín, dísópýramíð, prókaínamíð), erýtrómýcín og þríhringja þunglyndislyf (t.d. ímípramín, doxepín, amitriptýlín).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga: Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun ranólazíns á meðgöngu. Ekki liggja fyrir fullnægjandi niðurstöður úr dýrarannsóknum um áhrif lyfsins á meðgöngu og þroska fósturvísis/fósturs (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ranexa ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf: Ekki er vitað hvort ranólazín skilst út í brjóstamjólk. Ekki hefur verið rannsakað hjá dýrum hvort ranólazín skilst út í mjólk. Ranexa ætti ekki að nota meðan barn er haft á brjósti.

Frjósemi: Rannsóknir á æxlun hjá dýrum bentu ekki til neinna aukaverkana á frjósemi (sjá kafla 5.3). Áhrif ranólazíns á frjósemi hjá mönnum eru ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Ranexa á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Ranexa gæti valdið sundli, óskýrri sjón, tvísýni, ruglástandi, óeðlilegri samhæfingu hreyfinga og ofskynjunum (sjá kafla 4.8) og gæti þannig haft áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Aukaverkanir hjá sjúklingum sem fá Ranexa eru venjulega vægar til miðlungsalvarlegar og koma oft fram innan fyrstu tveggja vikna meðferðar. Tilkynnt var um eftirfarandi aukaverkanir í III. stigs klíníska þróunarferlinu, sem náði til alls 1.030 sjúklinga með langvinna hjartaöng sem hlutu meðferð með Ranexa.

Þær aukaverkanir sem talið var að tengdust meðferð að minnsta kosti hugsanlega eru taldar upp hér á eftir, flokkaðar eftir líffærum og heildartíðni. Aukaverkanir eru flokkaðar eftir tíðni sem mjög algengar

(1/10), algengar (1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (1/10.000 til < 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Efnaskipti og næring

Sjaldgæfar: lystarleysi, minnkuð matarlyst, vessaþurrð.

Mjög sjaldgæfar: blóðnatríumlækkun.

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar: kvíði, svefnleysi, ruglástand, ofskynjanir.

Mjög sjaldgæfar: vistarfirring.

Taugakerfi

Algengar: sundl, höfuðverkir.

Sjaldgæfar: deyfð, yfirlið, skert húðskyn, svefnhöfgi, skjálfti, líkamsstöðutengt sundl, náladofi. Mjög sjaldgæfar: minnisleysi, skert meðvitund, meðvitundarleysi, óeðlileg samhæfing hreyfinga, truflanir á göngulagi, lyktarglöp.

Augu

Sjaldgæfar: óskýr sjón, sjóntruflun, tvísýni.

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar: svimi, eyrnasuð.

Mjög sjaldgæfar: skert heyrn.

Æðar

Sjaldgæfar: hitakóf, lágþrýstingur.

Mjög sjaldgæfar: Kuldi í útlimum, réttstöðuþrýstingsfall.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Sjaldgæfar: mæði, hósti, blóðnasir. Mjög sjaldgæfar: þrengsli í kverkum.

Meltingarfæri

Algengar: hægðatregða, uppköst, ógleði.

Sjaldgæfar: kviðverkir, munnþurrkur, meltingartruflun, uppþemba, óþægindi í maga. Mjög sjaldgæfar: brisbólga, skeifugarnarbólga með sáramyndun, skert tilfinning í munni.

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar: kláði, ofsvitnun.

Mjög sjaldgæfar: ofsabjúgur, ofnæmishúðbólga, ofsakláði, kaldsviti, útbrot.

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar: útlimaverkir, vöðvakrampar, þroti í liðum, máttleysi í vöðvum.

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar: þvagtregða, blóð í þvagi, litað þvag.

Mjög sjaldgæfar: bráð nýrnabilun, þvagteppa.

Æxlunarfæri og brjóst

Mjög sjaldgæfar: stinningartruflanir.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar: þróttleysi.

Sjaldgæfar: þreyta, bjúgur í útvefjum.

Rannsóknaniðurstöður

Sjaldgæfar: aukið kreatínín í blóði, aukið þvagefni í blóði, lengt leiðrétt QT-bil (QTc), fjölgun blóðflagna eða hvítra blóðkorna, minnkuð líkamsþyngd.

Mjög sjaldgæfar: hækkuð lifrarensímagildi.

Aukaverkanamynstur var í megindráttum svipað í MERLIN-TIMI 36 rannsókninni. Í þessari langtímarannsókn var einnig greint frá bráðri nýrnabilun með tíðni innan við 1% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og hjá sjúklingum sem fengu ranólazín. Mat á sjúklingum, sem talist geta verið í aukinni hættu á að fá aukaverkanir þegar þeir eru meðhöndlaðir með öðrum lyfjum gegn hjartaöng, t.d. sjúklingum með sykursýki, hjartabilun í flokki I og II eða teppusjúkdóm í loftvegum, staðfesti að þessum sjúkdómum fylgdi ekki það mikil aukning á tíðni aukaverkana að máli teldist skipta í klínísku tilliti.

Aukin tíðni aukaverkana kom fram hjá sjúklingum sem fengu ranólazín í RIVER-PCI rannsókninni (sjá kafla 5.1) þar sem sjúklingum með ófullnægjandi enduræðun (e. revascularization) eftir kransæðavíkkun var gefið ranólazín allt að 1000 mg tvisvar á dag eða lyfleysu í u.þ.b. 70 vikur. Í þessari rannsókn var hærri tíðni tilkynninga um hjartabilun í ranólazín-hópnum (2,2% samanborið við 1,0% í lyfleysuhópnum). Auk þess var skammvinn heilablóðþurrð tíðari hjá sjúklingum sem fengu ranólazín 1000 mg tvisvar á dag samanborið við lyfleysu (1,0% samanborið við 0,2%); hins vegar var tíðni slags svipuð milli meðferðarhópa (1,7% fyrir ranólazín samanborið við 1,5% fyrir lyfleysu).

Aldraðir, skert nýrnastarfsemi og lág líkamsþyngd: Almennt séð voru aukaverkanir algengari hjá öldruðum sjúklingum og sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; hins vegar voru tegundir aukaverkana svipaðar hjá þessum undirhópum og þær sem sáust hjá hópnum almennt. Af þeim aukaverkunum sem oftast var tilkynnt um komu eftirfarandi oftar fram við notkun á Ranexa (lyfleysuleiðrétt tíðni) hjá

öldruðum (75 ára gömlum) en yngri sjúklingum (< 75 ára gömlum): hægðatregða (8% á móti 5%), ógleði (6% á móti 3%), lágþrýstingur (5% á móti 1%) og uppköst (4% á móti 1%).

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30–80 ml/mín.) samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun > 80 ml/mín.) voru þær aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um og lyfleysuleiðrétt tíðni þeirra m.a.: hægðatregða (8% á móti 4%), sundl (7% á móti 5%) og ógleði (4% á móti 2%).

Almennt voru tegund og tíðni aukaverkana sem tilkynnt var um hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd (60 kg) svipuð og hjá sjúklingum með hærri líkamsþyngd (> 60 kg); hins vegar var lyfleysuleiðrétt tíðni eftirfarandi algengra aukaverkana hærri hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd en þyngri sjúklingum: ógleði (14% á móti 2%), uppköst (6% á móti 1%) og lágþrýstingur (4% á móti 2%).

Rannsóknaniðurstöður: Sést hafa smávægilegar hækkanir, sem ekki hafa klíníska þýðingu og geta gengið tilbaka, á kreatíníngildum í sermi hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með Ranexa. Engar eiturverkanir á nýru tengdust þessum niðurstöðum. Rannsókn á nýrnastarfsemi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sýndi minnkun á kreatínínúthreinsun án þess að breyting yrði á gaukulsíunarhraða, en það samræmist hömlun á nýrnapípluseytingu kreatíníns.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í rannsókn sem gerð var til að kanna hvernig sjúklingar með hjartaöng þoldu að taka inn stóra skammta jókst tíðni sundls, ógleði og uppkasta á skammtaháðan hátt. Í viðbót við þessar aukaverkanir varð vart við tvísýni, deyfð og yfirlið í rannsókn á ofskömmtun í bláæð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Í tilviki um ofskömmtun ber að fylgjast náið með sjúklingnum og veita einkenna- og stuðningsmeðferð.

Um það bil 62% af ranólazíni bindast plasmapróteinum og því er ólíklegt að fullkomlega takist að hreinsa lyfið brott með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur hjartasjúkdómalyf, ATC flokkur: C01EB18

Verkunarháttur: Verkunarháttur ranólazíns er að mestu leyti óþekktur. Ranólazín kann að hafa einhver áhrif gegn hjartaöng með því að hefta síðbúna natríumstrauminn í hjartafrumum. Þannig dregur úr uppsöfnun á natríum inni í frumunum og fyrir vikið minnkar þar ofhleðsla af kalsíum. Með þeirri verkun sinni að minnka síðbúna natríumstrauminn er ranólazín talið draga úr slíku jónaójafnvægi inni í frumunum meðan á blóðþurrð stendur. Þegar dregur á þennan hátt úr ofhleðslu af kalsíum inni í frumunum er gert ráð fyrir að slökun hjartavöðvans verði betri og þannig minnki stífni vinstri slegils í þanbili. Klínískar vísbendingar um að ranólazín hefti síðbúna natríumstrauminn grundvallast á marktækri styttingu á QTc-bilinu og betri slökun í þanbili í opinni rannsókn á 5 sjúklingum með heilkenni lengds QT-bils (LQT3 með SCN5A ∆KPQ stökkbreytingu á erfðavísi).

Þessi áhrif eru ekki háð breytingum á hjartsláttartíðni, blóðþrýstingi eða æðavíkkun.

Lyfhrif

Áhrif á blóðrásina: Fram kom óveruleg lækkun á meðalhjartsláttartíðni (< 2 slög á mínútu) og meðalblóðþrýstingi í slagbili (< 3 mm Hg) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með ranólazíni, annað hvort einu sér eða samhliða öðrum lyfjum gegn hjartaöng í samanburðarrannsóknum.

Áhrif á hjartalínurit: Vart hefur orðið við skammta- og plasmaþéttnitengdar lengingar á QTc-bili (u.þ.b. 6 msek þegar notuð eru 1000 mg tvisvar á dag), minnkanir á sveifluvídd T-bylgna og í sumum tilvikum hök í T-bylgjurnar hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með Ranexa. Þessi áhrif ranólazíns á yfirborðshjartalínurit eru talin stafa af hömlun á hraðleiðréttandi kalíumstraumnum, sem lengir hrifspennu í sleglum, og hömlun á síðbúna natríumstraumnum, sem styttir hrifspennu í sleglum. Þýðisgreining á sameinuðum upplýsingum frá 1.308 sjúklingum og heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi í ljós 2,4 msek meðallengingu á QTc-bili frá grunngildi á hver 1000 ng/ml af plasmaþéttni ranólazíns.

Þetta gildi samræmist upplýsingum úr klínískum meginrannsóknum, þar sem meðalbreyting frá grunngildi á QTcF (Fridericia-leiðréttu) eftir 500 og 750 mg skammta tvisvar á dag var annars vegar 1,9 og hins vegar 4,9 msek. Hallatalan er hærri hjá sjúklingum með klínískt marktæka skerðingu á lifrarstarfsemi.

Í stórri langtímarannsókn á áhrifum lyfsins (MERLIN-TIMI 36) hjá 6.560 sjúklingum með bráðan kransæðasjúkdóm (ACS) sem einkenndist af hvikul hjartaöng eða hjartadrepi án ST-hækkunar (UA/NSTEMI) var enginn mismunur milli Ranexa og lyfleysu á hættu á dauðsföllum af öllum orsökum (hlutfallsleg hætta ranólazíns:lyfleysu 0,99), skyndilegur hjartadauði (hlutfallsleg hætta ranólazíns:lyfleysu 0,87) eða tíðni skráðra hjartsláttartruflana með einkennum (3,0% á móti 3,1%).

Með 7 daga Holter-vöktun í MERLIN-TIMI 36 rannsókninni varð ekki vart áhrifa sem stuðla að hjartsláttartruflunum hjá 3.162 sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Ranexa. Tíðni hjartsláttartruflana var marktækt lægri hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Ranexa (80%) en

lyfleysu (87%), þ.m.t. sleglahraðsláttar 8 slög (5% á móti 8%).

Klínísk verkun og öryggi: Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi Ranexa í meðferð sjúklinga með langvinna hjartaöng, annað hvort eins sér eða þegar ekki náðist ákjósanlegasta verkun með öðrum lyfjum gegn hjartaöng.

Í meginrannsókninni, CARISA, var Ranexa bætt við meðferð með 50 mg af atenólóli einu sinni á dag, 5 mg af amlódipíni einu sinni á dag eða 180 mg af diltíazemi einu sinni á dag. Átta hundruð tuttugu og þremur sjúklingum (23% konur) var slembiraðað í 12 vikna meðferð með 750 mg af Ranexa tvisvar á dag, 1000 mg af Ranexa tvisvar á dag eða lyfleysu. Báðir skammtarnir sem rannsakaðir voru af Ranexa reyndust verka betur en lyfleysa til lengingar áreynslutíma við lágstyrk eftir 12 vikur þegar lyfið var notað sem viðbótarmeðferð. Hins vegar var enginn mismunur milli skammtanna tveggja á

áreynsluþoli (24 sekúndur samanborið við lyfleysu; p 0,03).

Ranexa leiddi til marktækrar fækkunar kasta af hjartaöng á viku og neyslu á skammvirku nítróglýseríni samanborið við lyfleysu. Ekki myndaðist þol gegn ranólazíni meðan á meðferð stóð og ekki varð vart við að köstum af hjartaöng fjölgaði í kjölfar þess að snögglega væri hætt að nota lyfið. Lenging á áreynslutíma hjá konum var u.þ.b. 33% af lengingunni hjá körlum þegar notaður var 1000 mg skammtur tvisvar á dag. Hins vegar reyndist draga sambærilega úr tíðni kasta af hjartaöng og neyslu á nítróglýseríni hjá konum og körlum. Þar sem aukaverkanir hafa reynst skammtaháðar og svipuð verkun hefur fengist af 750 og 1000 mg tvisvar á dag, er mælt með að hámarksskammtur sé 750 mg tvisvar á dag.

Íannarri rannsókn, ERICA, var Ranexa bætt við meðferð með 10 mg af amlódipíní einu sinni á dag (hámarksskammtur skv. markaðsleyfi). Fimm hundruð sextíu og fimm sjúklingum var slembiraðað til að fá 500 mg upphafsskammt af Ranexa tvisvar á dag eða lyfleysu í 1 viku, og í kjölfarið 6 vikna meðferð með 1000 mg af Ranexa tvisvar á dag eða lyfleysu, til viðbótar við samtímis meðferð með 10 mg af amlódipíni einu sinni á dag. Þar að auki fengu 45% af rannsóknarþýðinu einnig langvirk nítröt. Ranexa leiddi til marktækrar fækkunar kasta af hjartaöng á viku (p = 0,028) og minnkunar á neyslu á skammvirku nítróglýseríni (p = 0,014) samanborið við lyfleysu. Bæði meðalfjöldi kasta af hjartaöng og notaðra nítróglýseríntaflna minnkaði um u.þ.b. 1 á viku.

Íhelstu rannsókninni til að finna rétta skammtinn, MARISA, var ranólazín notað sem einlyfjameðferð. Eitt hundrað níutíu og einum sjúklingi var slembiraðað í meðferð með 500 mg af Ranexa tvisvar á dag, 1000 mg af Ranexa tvisvar á dag, 1500 mg af Ranexa tvisvar á dag og samsvarandi lyfleysu, hvert um sig í 1 viku með víxlun. Ranexa reyndist hafa marktæka yfirburði miðað við lyfleysu hvað varðar lengingu á áreynslutíma, tíma fram að hjartaöng, tíma fram að 1 mm ST-lækkun við notkun allra skammta sem rannsakaðir voru og fram komu tengsl milli skammts og svörunar.Lenging áreynsluþols var tölfræðilega marktæk samanborið við lyfleysu við notkun allra skammtanna þriggja af ranólazíni, og var á bilinu 24 sekúndur þegar notuð voru 500 mg tvisvar á dag til 46 sekúndur þegar notuð voru 1500 mg tvisvar á dag, sem gefur til kynna skammtaháða svörun.

Íþessari rannsókn var áreynsluþol lengst hjá hópnum sem fékk 1500 mg; hins vegar jukust

aukaverkanir úr öllu hlutfalli og 1500 mg skammturinn var ekki rannsakaður frekar.

Í stórri langtímarannsókn á áhrifum lyfsins (MERLIN-TIMI 36) hjá 6.560 sjúklingum með bráðan kransæðasjúkdóm (ACS) sem einkenndist af hvikul hjartaöng / hjartadrepi án ST-hækkunar (UA/NSTEMI) var enginn mismunur milli Ranexa og lyfleysu á hættu á dauðsföllum af öllum orsökum (hlutfallsleg hætta ranólazín:lyfleysa 0,99), skyndidauða af völdum hjartaáfalls (hlutfallsleg hætta ranólazín:lyfleysa 0,87) eða tíðni skráðra hjartsláttartruflana með einkennum (3,0% á móti 3,1%) milli Ranexa og lyfleysu þegar þeim var bætt við hefðbundna lyfjameðferð (þ.m.t. betablokka, kalsíumgangaloka, nítröt, blóðflöguhemjandi lyf, blóðfitulækkandi lyf og ACE-hemla). Um það bil helmingur sjúklinga í MERLIN-TIMI 36 rannsókninni var með sögu um hjartaöng. Niðurstöður sýndu að áreynsluþol var 31 sekúndu lengra hjá sjúklingum sem fengu ranólazín samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (p = 0,002). Seattle spurningalistinn um hjartaöng (Seattle Angina Questionnaire) leiddi í ljós marktæk áhrif á ýmis mæligildi, þ.m.t. fjölda hjartaangartilvika (p < 0,001), samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysumeðferð.

Einungis lítill hluti af þátttakendum í klínískum samanburðarrannsóknum tilheyrði ekki hvíta kynstofninum; því er ekki unnt að draga neinar ályktanir um verkun og öryggi hjá fólki sem ekki tilheyrir þeim kynstofni.

Í 3. fasa tvíblindri, áfalladrifinni (e. event-driven) rannsókn með samanburði við lyfleysu (RIVER- PCI) á 2604 sjúklingum á aldrinum ≥18 ára með sögu um áreynsluhjartaöng og ófullnægjandi enduræðun (e. revascularization) eftir kransæðavíkkun voru sjúklingar látnir aðlagast skömmtum upp í 1000 mg tvisvar á dag (skammtur ekki samþykktur í núgildandi samantekt á eiginleikum lyfsins). Enginn marktækur munur kom fram á samsettum aðalendapunkti (tíma fram að fyrsta tilfelli enduræðunar vegna blóðþurrðar eða fyrsta tilfelli sjúkrahúsvistunar vegna blóðþurrðar án enduræðunar) hjá ranólazín-hópnum (26,2%) samanborið við lyfleysuhópinn (28,3%), áhættuhlutfall 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0,48. Hættan á dauða af hvaða orsök sem er, dauða vegna hjarta- og æðasjúkdóma eða á alvarlegum hjarta- og æðaatvikum (e. major adverse cardiovascular events (MACE)) og sjúkrahúsvist vegna hjartabilunar var svipuð milli meðferðarhópa í heildarþýðinu; hins vegar var oftar greint frá MACE-tilvikum hjá sjúklingum ≥75 ára sem fengu ranólazín samanborið við lyfleysu (17,0% á móti 11,3%, í sömu röð); auk þess fjölgaði dauðsföllum af hvaða orsök sem er hjá sjúklingum ≥75 ára (9,2% samanborið við 5,1%, p= 0,074).

5.2 Lyfjahvörf

Eftir að Ranexa er tekið inn kemur hámarksþéttni í plasma (Cmax) yfirleitt fram eftir 2 til 6 klst. Jafnvægi næst venjulega innan þriggja daga þegar skammtur er tekinn tvisvar á dag.

Frásog: Meðaltal heildaraðgengis ranólazíns þegar teknar voru inn hraðlosandi ranólazín töflur var á bilinu 35−50%, og breytileiki milli einstaklinga var þá mikill. Útsetning fyrir Ranexa eykst meira en í hlutfalli við skammt. Þegar skammtur var aukinn úr 500 mg í 1000 mg tvisvar á dag varð 2,5- til 3- föld aukning á AUC í jafnvægi. Í rannsókn á lyfjahvörfum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var Cmax í jafnvægi að meðaltali u.þ.b. 1770 (SD 1040) ng/ml og AUC0-12 í jafnvægi var að meðaltali 13.700 (SD 8290) ng x klst/ml, eftir að gefinn var 500 mg skammtur tvisvar á dag. Matur hefur ekki áhrif á hversu hratt og í hve miklum mæli ranólazín frásogast.

Dreifing: Um það bil 62% af ranólazíni bindast við plasmaprótein, einkum alfa-1-sýru glýkóprótein og veikt við albúmín. Meðaldreifingarrúmmál í jafnvægi (Vss) er u.þ.b. 180 l.

Brotthvarf: Ranólazín hverfur aðallega brott með umbroti. Innan við 5% af skammtinum skiljast út óbreytt í þvagi og hægðum. Eftir að heilbrigðir einstaklingar tóku inn stakan 500 mg skammt af [14C]- ranólazíni endurheimtust 73% af geislavirkninni í þvagi og 25% í hægðum.

Úthreinsun ranólazíns er skammtaháð, og minnkar með hækkuðum skammti. Helmingunartími brotthvarfs er u.þ.b. 2−3 klst. eftir gjöf í bláæð. Eftir inntöku ranólazíns er lokahelmingunartími í jafnvægi u.þ.b. 7 klst. vegna þess að brotthvarf takmarkast af frásogunarhraða.

Umbrot: Ranólazín gengst undir hröð og víðtæk umbrot. Hjá fullorðnum, sem eru heilbrigðir og ungir að árum, má rekja u.þ.b. 13% af geislavirkni í plasma til ranólazíns eftir að tekinn er inn stakur 500 mg skammtur af [14C]-ranólazíni. Greindur hefur verið mikill fjöldi umbrotsefna hjá mönnum í plasma

(47 umbrotsefni), þvagi (> 100 umbrotsefni) og hægðum (25 umbrotsefni). Fjórtán meginefnaferli hafa greinst og af þeim er O-afmetýlering og N-afalkýlering mikilvægust. Rannsóknir in vitro með notkun á lifrarfrymisögnum manna benda til þess að ranólazín umbrotni aðallega fyrir tilstilli CYP3A4, en einnig CYP2D6. Þegar notuð eru 500 mg tvisvar á dag var AUC 62% hærra hjá einstaklingum sem skortir CYP2D6-virkni (með slök umbrot) en einstaklingum góða CYP2D6-umbrotahæfni (með kröftug umbrot). Samsvarandi mismunur við notkun á 1000 mg tvisvar á dag var 25%.

Sérstakir hópar

Lagt var mat á áhrif ýmissa þátta á lyfjahvörf ranólazíns í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá 928 sjúklingum með hjartaöng og heilbrigðum einstaklingum.

Áhrif af kyni: Kyn hafði engin áhrif sem máli skipta í klínísku tilliti á lyfjahvarfabreytur.

Aldraðir sjúklingar: Aldur einn og sér hafði engin áhrif sem máli skipta í klínísku tilliti á lyfjahvarfabreytur. Hins vegar kann útsetning fyrir ranólazíni að aukast hjá öldruðum vegna aldursháðrar minnkunar á nýrnastarfsemi.

Líkamsþyngd: Samanborið við einstaklinga sem vega 70 kg var útsetning áætluð u.þ.b. 1,4–falt hærri hjá einstaklingum sem vega 40 kg.

Hjartabilun: Áætlað var að sjúklingar með hjartabilun í NYHA-flokki III og IV hefðu u.þ.b. 1,3–falt hærri plasmaþéttni.

Skert nýrnastarfsemi: Í rannsókn þar sem metin voru áhrif nýrnastarfsemi á lyfjahvörf ranólazíns var AUC ranólazíns að meðaltali 1,7– til 2–falt hærra hjá einstaklingum með vægt, miðlungi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Breytileiki á AUC var mikill milli einstaklinga með skerta nýrnastarfsemi. AUC umbrotsefna jókst með minnkaðri nýrnastarfsemi. AUC eins af lyfjafræðilega virkum umbrotsefnum ranólazíns jókst 5–falt hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum var áætluð 1,2–föld aukning á útsetningu fyrir ranólazíni hjá einstaklingum með miðlungsskerðingu (kreatínínúthreinsun 40 ml/mín.). Hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 10–30 ml/mín.) var áætluð 1,3– til 1,8–föld aukning á útsetningu fyrir ranólazíni.

Áhrif skilunar á lyfjahvörf ranólazíns hafa ekki verið metin.

Skert lifrarstarfsemi: Lyfjahvörf ranólazíns hafa verið metin hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Engin áhrif sáust á AUC ranólazíns þegar væg skerðing var á lifrarstarfsemi, en 1,8–föld aukning sást hjá sjúklingum með miðlungsskerðingu. Lenging á QT-bili var meira áberandi hjá þessum sjúklingum.

Börn: Lyfjahvarfabreytur ranólazíns hafa ekki verið rannsakaðar hjá börnum (< 18 ára).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem ekki komu fram í klínískum rannsóknum, en sáust hjá dýrum við skammta sem eru svipaðir meðferðarskömmtum, voru sem hér segir: Ranólazín hafði í för með sér krampa og hækkaða dánartíðni hjá rottum og hundum þegar plasmaþéttni var u.þ.b. 3–falt hærri en við notkun á þeim klíníska hámarksskammti sem lagt er til að notaður sé.

Rannsóknir á langvinnum eiturverkunum hjá rottum bentu til þess að meðferð hefði í för með sér breytingar á nýrnahettum þegar notaðir voru örlítið stærri skammtar en raunin er hjá sjúklingum. Í

tengslum við þessi áhrif sést aukin þéttni kólesteróls í plasma. Engar svipaðar breytingar hafa greinst hjá mönnum. Engra áhrifa varð vart á nýrnahettubarkaröxulinn hjá mönnum.

Í langtímarannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum, þar sem notaðir voru skammtar af ranólazíni sem námu allt að 50 mg/kg/dag (150 mg/m2/dag) hjá músum og 150 mg/kg/dag (900 mg/m2/dag) hjá rottum, varð ekki vart hækkunar sem máli skiptir á nýgengi neinna æxlisgerða. Þessir skammtar jafngilda annars vegar 0,1–földum og hins vegar 0,8–földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn, sem nemur 2 grömmum á grundvelli mg/m2, og eru þeir hámarksskammtar sem þessar dýrategundir þola.

Merki um eiturverkanir á fósturvísi og móður, en engin vansköpunaráhrif, sáust þegar notaðir voru skammtar af ranólazíni allt upp í 400 mg/kg/dag (2400 mg/m2/dag) hjá rottum og 150 mg/kg/dag (1.800 mg/m2/dag) hjá kanínum. Þessir skammtar eru annars vegar 2,7-faldur og hins vegar 2-faldur sá skammtur sem ráðlagður er að hámarki fyrir menn.

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa ranólazíns á frjósemi hjá karl- eða kvendýrum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Hjálparefni í öllum ranólazín forðatöflum: Karnaubavax

Hýprómellósi

Magnesíumsterat Metakrýlsýru-etýlakrýlat samfjölliða (1:1) Örkristallaður sellulósi

Natríumhýdroxíð

Títantvíoxíð

Aukaleg hjálparefni í 500 mg töflu:

MakrógólPólývínýlalkóhól- að hluta hýdrólýserað

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Talkúm

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við

6.3 Geymsluþol

Þynnupakkningu 5 ár Lyfjaglasi 4 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC/álþynnupakkningar með 15 eða 20 töflum í hverju þynnuspjaldi. Hver askja inniheldur 2, 3 eða 5 þynnuspjöld (30, 60 eða 100 töflur) eða eitt HDPE-lyfjaglas með 60 töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Lúxemborg

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/462/003/ 60 töflur í þynnupakkningu

EU/1/08/462/004/ 60 töflur í lyfjaglasi

EU/1/08/462/009/ 30 töflur í þynnupakkningu

EU/1/08/462/010/ 100 töflur í þynnupakkningu

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 09. júlí 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 06. mars 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Ranexa 750 mg forðatöflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 750 mg af ranólazíni.

Hjálparefni: Hver tafla inniheldur 0,04 mg af azólitarefninu E102 og 12,0 mg af laktósaeinhýdrati. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Forðatafla.

Fölgræn, sporöskjulaga tafla merkt með 750 öðru megin.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Ranexa er ætlað sem viðbótarmeðferð hjá fullorðnum til að meðhöndla einkenni hjá sjúklingum með hjartaöng í jafnvægi sem hafa ekki svarað meðferð nægilega vel eða þola ekki lyfin sem notuð eru sem fyrsti valkostur (first-line) við hjartaöng (t.d. betablokka og/eða kalsíumblokka).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Afhenda ber sjúklingum Ranexa-fylgiseðilinn og öryggiskortið fyrir sjúklinga og gefa þeim fyrirmæli um sýna því fagfólki sem sér um læknismeðferð þeirra öryggiskort sitt og lyfjalista við hverja heimsókn.

Skammtar

Ranexa fæst sem 375 mg, 500 mg og 750 mg forðatöflur.

Fullorðnir: Ráðlagður upphafsskammtur af Ranexa er 375 mg tvisvar á dag. Eftir 2–4 vikur ber að títra skammtinn í 500 mg tvisvar á dag og síðan, eftir svörun sjúklings, að títra hann áfram í ráðlagðan hámarksskammt sem nemur 750 mg tvisvar á dag (sjá kafla 5.1).

Ef sjúklingur fær meðferðartengdar aukaverkanir (t.d. sundl, ógleði eða uppköst) kann að vera nauðsynlegt að títra Ranexa niður í 500 mg eða 375 mg tvisvar á dag. Ef einkenni hjaðna ekki eftir að skammtur hefur verið minnkaður skal hætta meðferð.

Samtímis meðferð með CYP3A4- og P-gp-hemlum (P-glýkóprótein-hemlum): Ráðlagt er að gæta varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með miðlungsöflugum CYP3A4- hemlum (t.d. diltíazemi, flúkónazóli, erýtrómýcíni) eða P-gp-hemlum (t.d. verapamíli, ciklósporíni) (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Ekki má gefa öfluga CYP3A4-hemla samtímis lyfinu (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Skert nýrnastarfsemi: Ráðlagt er að gæta varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með vægt til miðlungi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30–80 ml/mín.) (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.2). Ekki má nota Ranexa fyrir sjúklinga með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun

< 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi: Ráðlagt er að gæta varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með vægt skerta

PAGE 26

lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2). Ekki má nota Ranexa handa sjúklingum með miðlungi eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 5.2).

Aldraðir: Gæta skal varúðar við skammtatítrun hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 4.4). Útsetning fyrir ranólazíni gæti aukist hjá öldruðum vegna aldurstengdrar minnkunar á nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Tíðni aukaverkana var hærri hjá öldruðum (sjá kafla 4.8).

Lág líkamsþyngd: Tíðni aukaverkana var hærri hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd (60 kg). Gæta skal varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.2).

Hjartabilun: Gæta skal varúðar við skammtatítrun hjá sjúklingum með miðlungsalvarlega til alvarlega hjartabilun (NYHA-flokkur III–IV) (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn:.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Ranexa hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Kyngja ber Ranexa töflunum heilum og hvorki skal mylja þær, brjóta né tyggja. Taka má þær með eða án matar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Alvarlega skert nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.2 og 5.2). Miðlungi eða alvarlega skert lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Samtímis gjöf öflugra CYP3A4-hemla (t.d. ítrakónazóls, ketókónazóls, voríkónazóls, pósakónazóls, HIV-próteasahemla, klaritrómýcíns, telitrómýcíns, nefazódóns) (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Samtímis gjöf lyfja við hjartsláttartruflunum úr flokki Ia (t.d. kínidíns) eða flokki III (t.d. dófetilíðs, sótalóls) að undanskildu amíódaróni.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Gæta skal varúðar við ávísun eða upptítrun ranólazíns hjá sjúklingum þar sem búist er við aukinni útsetningu:

Samtímis gjöf miðlungsöflugra CYP3A4-hemla (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Samtímis gjöf P-gp-hemla (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Vægt skert lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Vægt til miðlungi skert nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30–80 ml/mín.) (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Aldraðir (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Sjúklingar með lága líkamsþyngd (60 kg) (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Sjúklingar með miðlungsalvarlega til alvarlega hjartabilun (NYHA-flokkur III–IV) (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Búast má við að útsetning aukist enn frekar, þegar fleiri en einn af ofangreindum liðum er til staðar. Líklegt er að skammtaháðar aukaverkanir komi fram. Ef Ranexa er notað handa sjúklingum með nokkra af framangreindum þáttum samtímis ber að hafa títt eftirlit með aukaverkunum, minnka skammtinn og hætta meðferð ef þurfa þykir.

Hætta á aukinni útsetningu sem leiðir til aukaverkana hjá framangreindum undirhópum er hærri hjá sjúklingum sem skortir CYP2D6-virkni (með slök umbrot) en sjúklingum með góða CYP2D6- umbrotahæfni (með kröftug umbrot) (sjá kafla 5.2). Framangreind varnaðarorð miðast við hættuna hjá sjúklingi með slök CYP2D6-umbrot og jafnframt er nauðsynlegt að hafa þau í huga þegar CYP2D6- ástand er ekki þekkt. Minni þörf er á varnaðarorðum hjá sjúklingum með víðtæk CYP2D6-umbrot. Ef skorið hefur verið úr um CYP2D6-ástand sjúklings (t.d. með erfðagreiningu) eða vitað er fyrirfram að

umbrotin séu öflug, má nota Ranexa með varúð þótt viðkomandi sjúklingar eigi við nokkra af framangreindum áhættuþáttum að stríða.

Lenging á QT-bili: Samkvæmt þýðisgreiningu á sameinuðum rannsóknaniðurstöðum frá sjúklingum og heilbrigðum sjálfboðaliðum var áætluð hallatala plasmaþéttni–QTc sambandsins 2,4 msek á hver 1000 ng/ml, sem jafngildir u.þ.b. 2 til 7 msek aukningu á plasmaþéttnibili ranólazíns í skömmtum frá 500 til 1000 mg tvisvar á dag. Því skal gæta varúðar við meðferð hjá sjúklingum með sögu um ættgengt heilkenni lengds QT-bils eða sögu um slíkt í fjölskyldu sinni, sjúklingum þar sem vitað er um áunna lengingu á QT-bili og sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með lyfjum sem hafa áhrif á QTc-bilið (sjá einnig kafla 4.5).

Lyfjamilliverkanir: Búist er við að samhliða gjöf CYP3A4-örva leiði til þess að lyfið verki ekki sem skyldi. Ekki skal nota Ranexa hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með CYP3A4-örvum (t.d. rífampicíni, fenýtóíni, fenóbarbitali, karbamazepíni, Jóhannesarjurt) (sjá kafla 4.5).

Skert nýrnastarfsemi: Nýrnastarfsemi minnkar með aldrinum og því er mikilvægt að athuga nýrnastarfsemi með reglulegu millibili meðan á meðferð með ranólazíni stendur (sjá kafla 4.2, 4.3, 4.8 og 5.2).

Laktósi: Þetta lyf inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa- galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Azólitarefnið E102: Lyfið inniheldur azólitarefnið E102 sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á ranólazín

CYP3A4- eða P-gp-hemlar: Ranólazín er hvarfefni cýtókróms CYP3A4. CYP3A4-hemlar auka plasmaþéttni ranólazíns. Líkur á skammtaháðum aukaverkunum (t.d. ógleði, sundli) geta einnig aukist með aukinni plasmaþéttni. Samtímis meðferð með 200 mg af ketókónazóli tvisvar á dag jók AUC ranólazíns 3,0– til 3,9–falt meðan á meðferð með ranólazíni stóð. Ekki má gefa ranólazín samhliða öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. ítrakónazóli, ketókónazóli, voríkónazóli, pósakónazóli, HIV- próteasahemlum, klaritrómýcíni, telitrómýcíni, nefazódóni) (sjá kafla 4.3). Greipaldinsafi er einnig öflugur CYP3A4-hemill.

Diltíazem (180 til 360 mg einu sinni á dag), miðlungsöflugur CYP3A4 hemill, veldur 1,5– til 2,4– faldri skammtaháðri aukningu á meðalþéttni ranólazíns í jafnvægi. Mælt er með að gætt sé varúðar við skammtatítrun Ranexa hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með diltíazemi og öðrum miðlungsöflugum CYP3A4-hemlum (t.d. erýtrómýcíni, flúkónazóli). Nauðsynlegt kann að vera að títra skammtinn af Ranexa (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Ranólazín er hvarfefni fyrir P-gp. P-gp-hemlar (t.d. ciklósporín, verapamíl) auka plasmagildi ranólazíns. Verapamíl (120 mg þrisvar á dag) eykur þéttni ranólazíns í jafnvægi 2,2–falt. Mælt er með að gætt sé varúðar við skammtatítrun Ranexa hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með P-gp- hemlum. Nauðsynlegt kann að vera að títra niður skammtinn af Ranexa (sjá kafla 4.2 og 4.4).

CYP3A4-örvar: Rífampicín (600 mg einu sinni á dag) minnkar þéttni ranólazíns í jafnvægi um u.þ.b. 95%. Forðast skal að hefja meðferð með Ranexa meðan verið er að gefa CYP3A4-örva (t.d. rífampicín, fenýtóín, fenóbarbital, karbamazepín, Jóhannesarjurt) (sjá kafla 4.4).

CYP2D6-hemlar: Ranólazín umbrotnar að hluta til fyrir tilstilli CYP2D6; því geta hemlar gegn þessu ensími aukið plasmaþéttni ranólazíns. Þegar gefinn var 20 mg skammtur einu sinni á dag af hinum öfluga CYP2D6-hemli paroxetíni ásamt 1000 mg af ranólazíni tvisvar á dag jókst plasmaþéttni ranólazíns í jafnvægi að meðaltali 1,2–falt. Ekki er þörf á að aðlaga skammtinn. Þegar notaður er 500 mg skammtur tvisvar á dag gæti samhliða gjöf öflugs CYP2D6-hemils haft í för með sér u.þ.b. 62% aukningu á AUC ranólazíns.

Áhrif ranólazíns á önnur lyf

Ranólazín er miðlungsöflugur til öflugur P-gp-hemill og vægur CYP3A4-hemill og gæti því aukið plasmaþéttni hvarfefna P-gp eða CYP3A4. Dreifing um vefi á lyfjum sem flutt eru af P-gp gæti aukist.

Skammtaaðlögun næmra hvarfefna CYP3A4 (t.d. simvastatíns, lóvastatíns) og hvarfefna CYP3A4 með þröngt lækningalegt bil (t.d. ciklósporíns, takrólímus, sírólímus, everólímus) getur verið nauðsynleg þar sem Ranexa getur aukið þéttni þessara lyfja í plasma.

Fyrirliggjandi gögn benda til þess að ranólazín sé vægur CYP2D6-hemill. Ranexa 750 mg tvisvar á dag jók þéttni metróprólóls í plasma 1,8 falt. Útsetning fyrir metóprólóli eða öðrum CYP2D6- hvarfefnum (t.d. própafenóni og flekaíníði eða í minna mæli þríhringja þunglyndislyfjum og geðrofslyfjum) gæti því aukist meðan Ranexa er gefið samhliða og þurft gæti að nota lægri skammta af þessum lyfjum.

Ekki hefur verið metin hömlunargeta gegn CYP2B6. Ráðlagt er að gæta varúðar við samhliða gjöf með CYP2B6-hvarfefnum (t.d. búprópíóni, efavírenzi, cýklófosfamíði).

Digoxín: Greint hefur verið frá 1,5–faldri meðaltalsaukningu á plasmaþéttni digoxíns þegar Ranexa og digoxín eru gefin samhliða. Því ber að fylgjast með digoxíngildum eftir að meðferð með Ranexa er hafin og henni er hætt.

Simvastatín: Umbrot og úthreinsun simvastatíns velta í afar miklum mæli á CYP3A4. Ranexa 1000 mg tvisvar á dag u.þ.b. tvöfaldaði plasmaþéttni simvastatínlaktóns og simvastatínsýru. Rákvöðvalýsa hefur verið tengd háum skömmtum af simvastatíni og rákvöðvalýsutilvik hafa komið fram hjá sjúklingum sem hafa fengið Ranexa og simvastatín eftir að lyfið kom á markað. Takmarka skal skammtinn af simvastatíni við 20 mg einu sinni á dag hjá sjúklingum sem taka Ranexa í hvaða skammti sem er.

Atorvastatín: Ranexa 1000 mg tvisvar á dag jók Cmax fyrir atorvastatín 80 mg einu sinni á dag 1,4-falt og AUC 1,3-falt og breytti Cmax og AUC fyrir umbrotsefni atorvastatíns um innan við 35%. Íhuga má takmörkun skammta atorvastatíns og viðeigandi klínískt eftirlit þegar Ranexa er tekið.

Íhuga má takmörkun skammta annarra statína sem umbrotin eru fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. lóvastatíns) þegar Ranexa er tekið.

Takrólímus, ciklósporín, sírólímus, everólímus: Aukin þéttni takrólímus, hvarfefnis CYP3A4, hefur komið fram í plasma hjá sjúklingum eftir gjöf ranólazíns. Mælt er með eftirliti með þéttni takrólímus í blóði við samhliða gjöf Ranexa og takrólímus og að skammtar af takrólímusi séu aðlagaðir samkvæmt henni. Þetta er einnig ráðlagt fyrir önnur hvarfefni CYP3A4 sem hafa þröngt lækningalegt bil (t.d. ciklósporín, sírólímus, everólímus).

Lyf sem flutt eru af flutningspróteinum-2 fyrir lífrænar katjónir (OCT2): Útsetning fyrir metformíni í plasma (1000 mg tvisvar á dag) 1,4 til 1,8-faldaðist hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 við gjöf samhliða annars vegar Ranexa 500 mg og hins vegar 1000 mg tvisvar á dag. Útsetning fyrir önnur hvarfefni OCT2, þ.m.t. en takmarkast ekki við pindólól og vareniclín, geta orðið fyrir sambærilegum áhrifum.

Fræðileg hætta er á að samtímis meðferð með ranólazíni og öðrum lyfjum sem vitað er að lengja QTc- bilið geti framkallað lyfjamilliverkun og aukið hugsanlega hættu á takttruflunum í sleglum. Dæmi um slík lyf eru m.a. tiltekin andhistamín (t.d. terfenadín, astemízól, mízólastín), tiltekin lyf við hjartsláttartruflunum (t.d. kínidín, dísópýramíð, prókaínamíð), erýtrómýcín og þríhringja þunglyndislyf (t.d. ímípramín, doxepín, amitriptýlín).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga: Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun ranólazíns á meðgöngu. Ekki liggja fyrir fullnægjandi niðurstöður úr dýrarannsóknum um áhrif lyfsins á meðgöngu og þroska fósturvísis/fósturs (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ranexa ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf: Ekki er vitað hvort ranólazín skilst út í brjóstamjólk. Ekki hefur verið rannsakað hjá dýrum hvort ranólazín skilst út í mjólk. Ranexa ætti ekki að nota meðan barn er haft á brjósti.

Frjósemi: Rannsóknir á æxlun hjá dýrum bentu ekki til neinna aukaverkana á frjósemi (sjá kafla 5.3). Áhrif ranólazíns á frjósemi hjá mönnum eru ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Ranexa á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Ranexa gæti valdið sundli, óskýrri sjón, tvísýni, ruglástandi, óeðlilegri samhæfingu hreyfinga og ofskynjunum (sjá kafla 4.8) og gæti þannig haft áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Aukaverkanir hjá sjúklingum sem fá Ranexa eru venjulega vægar til miðlungsalvarlegar og koma oft fram innan fyrstu tveggja vikna meðferðar. Tilkynnt var um eftirfarandi aukaverkanir í III. stigs klíníska þróunarferlinu, sem náði til alls 1.030 sjúklinga með langvinna hjartaöng sem hlutu meðferð með Ranexa.

Þær aukaverkanir sem talið var að tengdust meðferð að minnsta kosti hugsanlega eru taldar upp hér á eftir, flokkaðar eftir líffærum og heildartíðni. Aukaverkanir eru flokkaðar eftir tíðni sem mjög algengar (1/10), algengar (1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (1/10.000 til < 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Efnaskipti og næring

Sjaldgæfar: lystarleysi, minnkuð matarlyst, vessaþurrð.

Mjög sjaldgæfar: blóðnatríumlækkun.

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar: kvíði, svefnleysi, ruglástand, ofskynjanir.

Mjög sjaldgæfar: vistarfirring.

Taugakerfi

Algengar: sundl, höfuðverkir.

Sjaldgæfar: deyfð, yfirlið, skert húðskyn, svefnhöfgi, skjálfti, líkamsstöðutengt sundl, náladofi. Mjög sjaldgæfar: minnisleysi, skert meðvitund, meðvitundarleysi, óeðlileg samhæfing hreyfinga, truflanir á göngulagi, lyktarglöp.

Augu

Sjaldgæfar: óskýr sjón, sjóntruflun, tvísýni.

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar: svimi, eyrnasuð.

Mjög sjaldgæfar: skert heyrn.

Æðar

Sjaldgæfar: hitakóf, lágþrýstingur.

Mjög sjaldgæfar: Kuldi í útlimum, réttstöðuþrýstingsfall.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar: mæði, hósti, blóðnasir.

Mjög sjaldgæfar: þrengsli í kverkum.

Meltingarfæri

Algengar: hægðatregða, uppköst, ógleði.

Sjaldgæfar: kviðverkir, munnþurrkur, meltingartruflun, uppþemba, óþægindi í maga. Mjög sjaldgæfar: brisbólga, skeifugarnarbólga með sáramyndun, skert tilfinning í munni.

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar: kláði, ofsvitnun.

Mjög sjaldgæfar: ofsabjúgur, ofnæmishúðbólga, ofsakláði, kaldsviti, útbrot.

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar: útlimaverkir, vöðvakrampar, þroti í liðum, máttleysi í vöðvum.

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar: þvagtregða, blóð í þvagi, litað þvag.

Mjög sjaldgæfar: bráð nýrnabilun, þvagteppa.

Æxlunarfæri og brjóst

Mjög sjaldgæfar: stinningartruflanir.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar: þróttleysi.

Sjaldgæfar: þreyta, bjúgur í útvefjum.

Rannsóknaniðurstöður

Sjaldgæfar: aukið kreatínín í blóði, aukið þvagefni í blóði, lengt leiðrétt QT-bil (QTc), fjölgun blóðflagna eða hvítra blóðkorna, minnkuð líkamsþyngd.

Mjög sjaldgæfar: hækkuð lifrarensímagildi.

Aukaverkanamynstur var í megindráttum svipað í MERLIN-TIMI 36 rannsókninni. Í þessari langtímarannsókn var einnig greint frá bráðri nýrnabilun með tíðni innan við 1% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og hjá sjúklingum sem fengu ranólazín. Mat á sjúklingum, sem talist geta verið í aukinni hættu á að fá aukaverkanir þegar þeir eru meðhöndlaðir með öðrum lyfjum gegn hjartaöng, t.d. sjúklingum með sykursýki, hjartabilun í flokki I og II eða teppusjúkdóm í loftvegum, staðfesti að þessum sjúkdómum fylgdi ekki það mikil aukning á tíðni aukaverkana að máli teldist skipta í klínísku tilliti.

Aukin tíðni aukaverkana kom fram hjá sjúklingum sem fengu ranólazín í RIVER-PCI rannsókninni (sjá kafla 5.1) þar sem sjúklingum með ófullnægjandi enduræðun (e. revascularization) eftir kransæðavíkkun var gefið ranólazín allt að 1000 mg tvisvar á dag eða lyfleysu í u.þ.b. 70 vikur. Í þessari rannsókn var hærri tíðni tilkynninga um hjartabilun í ranólazín-hópnum (2,2% samanborið við 1,0% í lyfleysuhópnum). Auk þess var skammvinn heilablóðþurrð tíðari hjá sjúklingum sem fengu ranólazín 1000 mg tvisvar á dag samanborið við lyfleysu (1,0% samanborið við 0,2%); hins vegar var tíðni slags svipuð milli meðferðarhópa (1,7% fyrir ranólazín samanborið við 1,5% fyrir lyfleysu).

Aldraðir, skert nýrnastarfsemi og lág líkamsþyngd: Almennt séð voru aukaverkanir algengari hjá öldruðum sjúklingum og sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; hins vegar voru tegundir aukaverkana svipaðar hjá þessum undirhópum og þær sem sáust hjá hópnum almennt. Af þeim aukaverkunum sem oftast var tilkynnt um komu eftirfarandi oftar fram við notkun á Ranexa (lyfleysuleiðrétt tíðni) hjá

öldruðum (75 ára gömlum) en yngri sjúklingum (< 75 ára gömlum): hægðatregða (8% á móti 5%), ógleði (6% á móti 3%), lágþrýstingur (5% á móti 1%) og uppköst (4% á móti 1%).

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30–80 ml/mín.) samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun > 80 ml/mín.) voru þær

aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um og lyfleysuleiðrétt tíðni þeirra m.a.: hægðatregða (8% á móti 4%), sundl (7% á móti 5%) og ógleði (4% á móti 2%).

Almennt voru tegund og tíðni aukaverkana sem tilkynnt var um hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd (60 kg) svipuð og hjá sjúklingum með hærri líkamsþyngd (> 60 kg); hins vegar var lyfleysuleiðrétt tíðni eftirfarandi algengra aukaverkana hærri hjá sjúklingum með lága líkamsþyngd en þyngri sjúklingum: ógleði (14% á móti 2%), uppköst (6% á móti 1%) og lágþrýstingur (4% á móti 2%).

Rannsóknaniðurstöður: Sést hafa smávægilegar hækkanir, sem ekki hafa klíníska þýðingu og geta gengið tilbaka, á kreatíníngildum í sermi hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með Ranexa. Engar eiturverkanir á nýru tengdust þessum niðurstöðum. Rannsókn á nýrnastarfsemi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sýndi minnkun á kreatínínúthreinsun án þess að breyting yrði á gaukulsíunarhraða, en það samræmist hömlun á nýrnapípluseytingu kreatíníns.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í rannsókn sem gerð var til að kanna hvernig sjúklingar með hjartaöng þoldu að taka inn stóra skammta jókst tíðni sundls, ógleði og uppkasta á skammtaháðan hátt. Í viðbót við þessar aukaverkanir varð vart við tvísýni, deyfð og yfirlið í rannsókn á ofskömmtun í bláæð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Í tilviki um ofskömmtun ber að fylgjast náið með sjúklingnum og veita einkenna- og stuðningsmeðferð.

Um það bil 62% af ranólazíni bindast plasmapróteinum og því er ólíklegt að fullkomlega takist að hreinsa lyfið brott með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur hjartasjúkdómalyf, ATC flokkur: C01EB18

Verkunarháttur: Verkunarháttur ranólazíns er að mestu leyti óþekktur. Ranólazín kann að hafa einhver áhrif gegn hjartaöng með því að hefta síðbúna natríumstrauminn í hjartafrumum. Þannig dregur úr uppsöfnun á natríum inni í frumunum og fyrir vikið minnkar þar ofhleðsla af kalsíum. Með þeirri verkun sinni að minnka síðbúna natríumstrauminn er ranólazín talið draga úr slíku jónaójafnvægi inni í frumunum meðan á blóðþurrð stendur. Þegar dregur á þennan hátt úr ofhleðslu af kalsíum inni í frumunum er gert ráð fyrir að slökun hjartavöðvans verði betri og þannig minnki stífni vinstri slegils í þanbili. Klínískar vísbendingar um að ranólazín hefti síðbúna natríumstrauminn grundvallast á marktækri styttingu á QTc-bilinu og betri slökun í þanbili í opinni rannsókn á 5 sjúklingum með heilkenni lengds QT-bils (LQT3 með SCN5A ∆KPQ stökkbreytingu á erfðavísi).

Þessi áhrif eru ekki háð breytingum á hjartsláttartíðni, blóðþrýstingi eða æðavíkkun.

Lyfhrif

Áhrif á blóðrásina: Fram kom óveruleg lækkun á meðalhjartsláttartíðni (< 2 slög á mínútu) og meðalblóðþrýstingi í slagbili (< 3 mm Hg) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með ranólazíni, annað hvort einu sér eða samhliða öðrum lyfjum gegn hjartaöng í samanburðarrannsóknum.

Áhrif á hjartalínurit: Vart hefur orðið við skammta- og plasmaþéttnitengdar lengingar á QTc-bili

(u.þ.b. 6 msek þegar notuð eru 1000 mg tvisvar á dag), minnkanir á sveifluvídd T-bylgna og í sumum tilvikum hök í T-bylgjurnar hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með Ranexa. Þessi áhrif ranólazíns á yfirborðshjartalínurit eru talin stafa af hömlun á hraðleiðréttandi kalíumstraumnum, sem lengir hrifspennu í sleglum, og hömlun á síðbúna natríumstraumnum, sem styttir hrifspennu í sleglum. Þýðisgreining á sameinuðum upplýsingum frá 1.308 sjúklingum og heilbrigðum sjálfboðaliðum leiddi í ljós 2,4 msek meðallengingu á QTc-bili frá grunngildi á hver 1000 ng/ml af plasmaþéttni ranólazíns. Þetta gildi samræmist upplýsingum úr klínískum meginrannsóknum, þar sem meðalbreyting frá grunngildi á QTcF (Fridericia-leiðréttu) eftir 500 og 750 mg skammta tvisvar á dag var annars vegar 1,9 og hins vegar 4,9 msek. Hallatalan er hærri hjá sjúklingum með klínískt marktæka skerðingu á lifrarstarfsemi.

Í stórri langtímarannsókn á áhrifum lyfsins (MERLIN-TIMI 36) hjá 6.560 sjúklingum með bráðan kransæðasjúkdóm (ACS) sem einkenndist af hvikul hjartaöng eða hjartadrepi án ST-hækkunar (UA/NSTEMI) var enginn mismunur milli Ranexa og lyfleysu á hættu á dauðsföllum af öllum orsökum (hlutfallsleg hætta ranólazíns:lyfleysu 0,99), skyndlegur hjartadauði (hlutfallsleg hætta ranólazíns:lyfleysu 0,87) eða tíðni skráðra hjartsláttartruflana með einkennum (3,0% á móti 3,1%).

Með 7 daga Holter-vöktun í MERLIN-TIMI 36 rannsókninni varð ekki vart áhrifa sem stuðla að hjartsláttartruflunum hjá 3.162 sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Ranexa. Tíðni hjartsláttartruflana var marktækt lægri hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Ranexa (80%) en

lyfleysu (87%), þ.m.t. sleglahraðsláttar 8 slög (5% á móti 8%).

Klínísk verkun og öryggi: Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi Ranexa í meðferð sjúklinga með langvinna hjartaöng, annað hvort eins sér eða þegar ekki náðist ákjósanlegasta verkun með öðrum lyfjum gegn hjartaöng.

Í meginrannsókninni, CARISA, var Ranexa bætt við meðferð með 50 mg af atenólóli einu sinni á dag, 5 mg af amlódipíni einu sinni á dag eða 180 mg af diltíazemi einu sinni á dag. Átta hundruð tuttugu og þremur sjúklingum (23% konur) var slembiraðað í 12 vikna meðferð með 750 mg af Ranexa tvisvar á dag, 1000 mg af Ranexa tvisvar á dag eða lyfleysu. Báðir skammtarnir sem rannsakaðir voru af Ranexa reyndust verka betur en lyfleysa til lengingar áreynslutíma við lágstyrk eftir 12 vikur þegar lyfið var notað sem viðbótarmeðferð. Hins vegar var enginn mismunur milli skammtanna tveggja á

áreynsluþoli (24 sekúndur samanborið við lyfleysu; p 0,03).

Ranexa leiddi til marktækrar fækkunar kasta af hjartaöng á viku og neyslu á skammvirku nítróglýseríni samanborið við lyfleysu. Ekki myndaðist þol gegn ranólazíni meðan á meðferð stóð og ekki varð vart við að köstum af hjartaöng fjölgaði í kjölfar þess að snögglega væri hætt að nota lyfið. Lenging á áreynslutíma hjá konum var u.þ.b. 33% af lengingunni hjá körlum þegar notaður var

1000 mg skammtur tvisvar á dag. Hins vegar reyndist draga sambærilega úr tíðni kasta af hjartaöng og neyslu á nítróglýseríni hjá konum og körlum. Þar sem aukaverkanir hafa reynst skammtaháðar og svipuð verkun hefur fengist af 750 og 1000 mg tvisvar á dag, er mælt með að hámarksskammtur sé 750 mg tvisvar á dag.

Íannarri rannsókn, ERICA, var Ranexa bætt við meðferð með 10 mg af amlódipíní einu sinni á dag (hámarksskammtur skv. markaðsleyfi). Fimm hundruð sextíu og fimm sjúklingum var slembiraðað til að fá 500 mg upphafsskammt af Ranexa tvisvar á dag eða lyfleysu í 1 viku, og í kjölfarið 6 vikna meðferð með 1000 mg af Ranexa tvisvar á dag eða lyfleysu, til viðbótar við samtímis meðferð með 10 mg af amlódipíni einu sinni á dag. Þar að auki fengu 45% af rannsóknarþýðinu einnig langvirk nítröt. Ranexa leiddi til marktækrar fækkunar kasta af hjartaöng á viku (p = 0,028) og minnkunar á neyslu á skammvirku nítróglýseríni (p = 0,014) samanborið við lyfleysu. Bæði meðalfjöldi kasta af hjartaöng og notaðra nítróglýseríntaflna minnkaði um u.þ.b. 1 á viku.

Íhelstu rannsókninni til að finna rétta skammtinn, MARISA, var ranólazín notað sem einlyfjameðferð. Eitt hundrað níutíu og einum sjúklingi var slembiraðað í meðferð með 500 mg af Ranexa tvisvar á dag, 1000 mg af Ranexa tvisvar á dag, 1500 mg af Ranexa tvisvar á dag og samsvarandi lyfleysu, hvert um sig í 1 viku með víxlun. Ranexa reyndist hafa marktæka yfirburði miðað við lyfleysu hvað varðar lengingu á áreynslutíma, tíma fram að hjartaöng, tíma fram að 1 mm ST-lækkun við notkun allra

skammta sem rannsakaðir voru og fram komu tengsl milli skammts og svörunar.Lenging áreynsluþols var tölfræðilega marktæk samanborið við lyfleysu við notkun allra skammtanna þriggja af ranólazíni, og var á bilinu 24 sekúndur þegar notuð voru 500 mg tvisvar á dag til 46 sekúndur þegar notuð voru 1500 mg tvisvar á dag, sem gefur til kynna skammtaháða svörun.

Íþessari rannsókn var áreynsluþol lengst hjá hópnum sem fékk 1500 mg; hins vegar jukust aukaverkanir úr öllu hlutfalli og 1500 mg skammturinn var ekki rannsakaður frekar.

Ístórri langtímarannsókn á áhrifum lyfsins (MERLIN-TIMI 36) hjá 6.560 sjúklingum með bráðan kransæðasjúkdóm (ACS) sem einkenndist af hvikulli hjartaöng / hjartadrepi án ST-hækkunar (UA/NSTEMI) var enginn mismunur milli Ranexa og lyfleysu á hættu á dauðsföllum af öllum orsökum (hlutfallsleg hætta ranólazín:lyfleysa 0,99), skyndidauða af völdum hjartaáfalls (hlutfallsleg hætta ranólazín:lyfleysa 0,87) eða tíðni skráðra hjartsláttartruflana með einkennum (3,0% á móti 3,1%) milli Ranexa og lyfleysu þegar þeim var bætt við hefðbundna lyfjameðferð (þ.m.t. betablokka, kalsíumgangaloka, nítröt, blóðflöguhemjandi lyf, blóðfitulækkandi lyf og ACE-hemla). Um það bil helmingur sjúklinga í MERLIN-TIMI 36 rannsókninni var með sögu um hjartaöng. Niðurstöður sýndu að áreynsluþol var 31 sekúndu lengra hjá sjúklingum sem fengu ranólazín samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (p = 0,002). Seattle spurningalistinn um hjartaöng (Seattle Angina Questionnaire) leiddi í ljós marktæk áhrif á ýmis mæligildi, þ.m.t. fjölda hjartaangartilvika (p < 0,001), samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysumeðferð.

Einungis lítill hluti af þátttakendum í klínískum samanburðarrannsóknum tilheyrði ekki hvíta kynstofninum; því er ekki unnt að draga neinar ályktanir um verkun og öryggi hjá fólki sem ekki tilheyrir þeim kynstofni.

Í 3. fasa tvíblindri, áfalladrifinni (e. event-driven) rannsókn með samanburði við lyfleysu (RIVER- PCI) á 2604 sjúklingum á aldrinum ≥18 ára með sögu um áreynsluhjartaöng og ófullnægjandi enduræðun (e. revascularization) eftir kransæðavíkkun voru sjúklingar látnir aðlagast skömmtum upp í 1000 mg tvisvar á dag (skammtur ekki samþykktur í núgildandi samantekt á eiginleikum lyfsins). Enginn marktækur munur kom fram á samsettum aðalendapunkti (tíma fram að fyrsta tilfelli enduræðunar vegna blóðþurrðar eða fyrsta tilfelli sjúkrahúsvistunar vegna blóðþurrðar án enduræðunar) hjá ranólazín-hópnum (26,2%) samanborið við lyfleysuhópinn (28,3%), áhættuhlutfall 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0,48. Hættan á dauða af hvaða orsök sem er, dauða vegna hjarta- og æðasjúkdóma eða á alvarlegum hjarta- og æðaatvikum (e. major adverse cardiovascular events (MACE)) og sjúkrahúsvist vegna hjartabilunar var svipuð milli meðferðarhópa í heildarþýðinu; hins vegar var oftar greint frá MACE-tilvikum hjá sjúklingum ≥75 ára sem fengu ranólazín samanborið við lyfleysu (17,0% á móti 11,3%, í sömu röð); auk þess fjölgaði dauðsföllum af hvaða orsök sem er hjá sjúklingum ≥75 ára (9,2% samanborið við 5,1%, p= 0,074).

5.2 Lyfjahvörf

Eftir að Ranexa er tekið inn kemur hámarksþéttni í plasma (Cmax) yfirleitt fram eftir 2 til 6 klst. Jafnvægi næst venjulega innan þriggja daga þegar skammtur er tekinn tvisvar á dag.

Frásog: Meðaltal heildaraðgengis ranólazíns þegar teknar voru inn hraðlosandi ranólazín töflur var á bilinu 35−50%, og breytileiki milli einstaklinga var þá mikill. Útsetning fyrir Ranexa eykst meira en í hlutfalli við skammt. Þegar skammtur var aukinn úr 500 mg í 1000 mg tvisvar á dag varð 2,5- til 3- föld aukning á AUC í jafnvægi. Í rannsókn á lyfjahvörfum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var Cmax í jafnvægi að meðaltali u.þ.b. 1770 (SD 1040) ng/ml og AUC0-12 í jafnvægi var að meðaltali 13.700 (SD 8290) ng x klst/ml, eftir að gefinn var 500 mg skammtur tvisvar á dag. Matur hefur ekki áhrif á hversu hratt og í hve miklum mæli ranólazín frásogast.

Dreifing: Um það bil 62% af ranólazíni bindast við plasmaprótein, einkum alfa-1-sýru glýkóprótein og veikt við albúmín. Meðaldreifingarrúmmál í jafnvægi (Vss) er u.þ.b. 180 l.

Brotthvarf: Ranólazín hverfur aðallega brott með umbroti. Innan við 5% af skammtinum skiljast út óbreytt í þvagi og hægðum. Eftir að heilbrigðir einstaklingar tóku inn stakan 500 mg skammt af [14C]-

ranólazíni endurheimtust 73% af geislavirkninni í þvagi og 25% í hægðum.

Úthreinsun ranólazíns er skammtaháð, og minnkar með hækkuðum skammti. Helmingunartími brotthvarfs er u.þ.b. 2−3 klst. eftir gjöf í bláæð. Eftir inntöku ranólazíns er lokahelmingunartími í jafnvægi u.þ.b. 7 klst. vegna þess að brotthvarf takmarkast af frásogunarhraða.

Umbrot: Ranólazín gengst undir hröð og víðtæk umbrot. Hjá fullorðnum, sem eru heilbrigðir og ungir að árum, má rekja u.þ.b. 13% af geislavirkni í plasma til ranólazíns eftir að tekinn er inn stakur

500 mg skammtur af [14C]-ranólazíni. Greindur hefur verið mikill fjöldi umbrotsefna hjá mönnum í

plasma (47 umbrotsefni), þvagi (> 100 umbrotsefni) og hægðum (25 umbrotsefni). Fjórtán meginefnaferli hafa greinst og af þeim er O-afmetýlering og N-afalkýlering mikilvægust. Rannsóknir in vitro með notkun á lifrarfrymisögnum manna benda til þess að ranólazín umbrotni aðallega fyrir tilstilli CYP3A4, en einnig CYP2D6. Þegar notuð eru 500 mg tvisvar á dag var AUC 62% hærra hjá einstaklingum sem skortir CYP2D6-virkni (með slök umbrot) en einstaklingum góða CYP2D6- umbrotahæfni (með kröftug umbrot). Samsvarandi mismunur við notkun á 1000 mg tvisvar á dag var 25%.

Sérstakir hópar

Lagt var mat á áhrif ýmissa þátta á lyfjahvörf ranólazíns í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá 928 sjúklingum með hjartaöng og heilbrigðum einstaklingum.

Áhrif af kyni: Kyn hafði engin áhrif sem máli skipta í klínísku tilliti á lyfjahvarfabreytur.

Aldraðir sjúklingar: Aldur einn og sér hafði engin áhrif sem máli skipta í klínísku tilliti á lyfjahvarfabreytur. Hins vegar kann útsetning fyrir ranólazíni að aukast hjá öldruðum vegna aldursháðrar minnkunar á nýrnastarfsemi.

Líkamsþyngd: Samanborið við einstaklinga sem vega 70 kg var útsetning áætluð u.þ.b. 1,4–falt hærri hjá einstaklingum sem vega 40 kg.

Hjartabilun: Áætlað var að sjúklingar með hjartabilun í NYHA-flokki III og IV hefðu u.þ.b. 1,3–falt hærri plasmaþéttni.

Skert nýrnastarfsemi: Í rannsókn þar sem metin voru áhrif nýrnastarfsemi á lyfjahvörf ranólazíns var AUC ranólazíns að meðaltali 1,7– til 2–falt hærra hjá einstaklingum með vægt, miðlungi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Breytileiki á AUC var mikill milli einstaklinga með skerta nýrnastarfsemi. AUC umbrotsefna jókst með minnkaðri nýrnastarfsemi. AUC eins af lyfjafræðilega virkum umbrotsefnum ranólazíns jókst 5–falt hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum var áætluð 1,2–föld aukning á útsetningu fyrir ranólazíni hjá einstaklingum með miðlungsskerðingu (kreatínínúthreinsun 40 ml/mín.). Hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 10–30 ml/mín.) var áætluð 1,3– til 1,8–föld aukning á útsetningu fyrir ranólazíni.

Áhrif skilunar á lyfjahvörf ranólazíns hafa ekki verið metin.

Skert lifrarstarfsemi: Lyfjahvörf ranólazíns hafa verið metin hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Engin áhrif sáust á AUC ranólazíns þegar væg skerðing var á lifrarstarfsemi, en 1,8–föld aukning sást hjá sjúklingum með miðlungsskerðingu. Lenging á QT-bili var meira áberandi hjá þessum sjúklingum.

Börn: Lyfjahvarfabreytur ranólazíns hafa ekki verið rannsakaðar hjá börnum (< 18 ára).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem ekki komu fram í klínískum rannsóknum, en sáust hjá dýrum við skammta sem eru svipaðir meðferðarskömmtum, voru sem hér segir: Ranólazín hafði í för með sér krampa og hækkaða dánartíðni hjá rottum og hundum þegar plasmaþéttni var u.þ.b. 3–falt hærri en við notkun á þeim klíníska hámarksskammti sem lagt er til að notaður sé.

Rannsóknir á langvinnum eiturverkunum hjá rottum bentu til þess að meðferð hefði í för með sér breytingar á nýrnahettum þegar notaðir voru örlítið stærri skammtar en raunin er hjá sjúklingum. Í tengslum við þessi áhrif sést aukin þéttni kólesteróls í plasma. Engar svipaðar breytingar hafa greinst hjá mönnum. Engra áhrifa varð vart á nýrnahettubarkaröxulinn hjá mönnum.

Í langtímarannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum, þar sem notaðir voru skammtar af ranólazíni sem námu allt að 50 mg/kg/dag (150 mg/m2/dag) hjá músum og 150 mg/kg/dag (900 mg/m2/dag) hjá rottum, varð ekki vart hækkunar sem máli skiptir á nýgengi neinna æxlisgerða. Þessir skammtar jafngilda annars vegar 0,1–földum og hins vegar 0,8–földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn, sem nemur 2 grömmum á grundvelli mg/m2, og eru þeir hámarksskammtar sem þessar dýrategundir þola.

Merki um eiturverkanir á fósturvísi og móður, en engin vansköpunaráhrif, sáust þegar notaðir voru skammtar af ranólazíni allt upp í 400 mg/kg/dag (2400 mg/m2/dag) hjá rottum og 150 mg/kg/dag (1.800 mg/m2/dag) hjá kanínum. Þessir skammtar eru annars vegar 2,7-faldur og hins vegar 2-faldur sá skammtur sem ráðlagður er að hámarki fyrir menn.

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa ranólazíns á frjósemi hjá karl- eða kvendýrum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Hjálparefni í öllum ranólazín forðatöflum: Karnaubavax

Hýprómellósi

Magnesíumsterat Metakrýlsýru-etýlakrýlat samfjölliða (1:1) Örkristallaður sellulósi

Natríumhýdroxíð

Títantvíoxíð

Aukaleg hjálparefni í 750 mg töflu:

Glýserólþríasetat

Laktósaeinhýdrat

Blár #1/briljant blár FCF állitur (E133) og gulur #5/tartrasín állitur (E102)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við

6.3 Geymsluþol

Þynnupakkningu 5 ár Lyfjaglasi 4 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC/álþynnupakkningar með 15 eða 20 töflum í hverju þynnuspjaldi. Hver askja inniheldur 2, 3 eða 5 þynnuspjöld (30, 60 eða 100 töflur) eða eitt HDPE-lyfjaglas með 60 töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Lúxemborg

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/462/005/ 60 töflur í þynnupakkningu

EU/1/08/462/006/ 60 töflur í lyfjaglasi

EU/1/08/462/011/ 30 töflur í þynnupakkningu

EU/1/08/462/012/ 100 töflur í þynnupakkningu

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 09. júlí 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 06. mars 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf