Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRapamune
ATC-kóðiL04AA10
Efnisirolimus
FramleiðandiPfizer Limited

1.HEITI LYFS

Rapamune 1 mg/ml mixtúra, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml inniheldur 1 mg af sirolimus.

Hver 60 ml flaska inniheldur 60 mg af sirolimus.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver ml inniheldur 20 mg af etanóli og 20 mg af sojaolíu.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Mixtúra, lausn.

Ljósgul eða gul lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Rapamune er notað hjá fullorðnum sjúklingum til að fyrirbyggja líffærahöfnun við litla til meðal mikla ónæmisáhættu við nýrnaígræðslu. Mælt er með að í upphafi meðferðar sé Rapamune notað með ciklosporín mixtúru og barksterum í 2 til 3 mánuði. Aðeins má halda áfram að nota Rapamune sem viðhaldsmeðferð ásamt sterum ef unnt er að minnka ciklosporín mixtúru notkun smám saman (sjá kafla 4.2 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð ætti að hefja og vera undir handleiðslu læknis með sérþekkingu á líffæraígræðslu.

Skammtar

Upphafsmeðferð (2 til 3 mánuðir eftir ígræðslu)

Venja er að gefa 6 mg stakan upphafsskammt af Rapamune sem tekinn er inn eins fljótt og hægt er eftir ígræðslu og síðan 2 mg einu sinni á dag þar til niðurstöður úr eftirliti með blóðþéttni lyfsins liggja fyrir (sjá Eftirlit með blóðþéttni lyfsins og skammtaaðlögun). Aðlaga þarf Rapamune skammtinn að einstaklingnum þannig að lágstyrkur (lægsti styrkur í blóði) í blóði sé 4 til 12 ng/ml (vökvagreining). Aðlaga þarf Rapamune meðferð að minnkandi skömmtum af sterum og ciklosporín mixtúru. Lagt er til að lágstyrkur ciklosporíns fyrstu 2-3 mánuði eftir ígræðslu sé á bilinu 150-400 ng/ml (einstofna greining eða sambærileg tækni) (sjá kafla 4.5).

Til þess að minnka sveiflur, skal alltaf taka Rapamune inn á sama tíma miðað við ciklosporín, 4 klst. eftir ciklosporín skammtinn og annaðhvort alltaf með mat eða alltaf án matar (sjá kafla 5.2).

Viðhaldsmeðferð

Hætta skal notkun ciklosporíns smám saman, á 4 til 8 vikum og aðlaga þarf Rapamune skammtinn til að ná 12-20 ng/ml lágstyrk í blóði (vökvagreining; sjá Eftirlit með blóðþéttni lyfsins og skammtaaðlögun). Rapamune ætti að gefa með sterum. Hjá sjúklingum sem ekki hefur reynst mögulegt eða ekki verið hægt að reyna, að hætta notkun ciklosporíns, ætti ekki að nota Rapamune og

ciklosporín saman lengur en í 3 mánuði eftir ígræðslu. Hjá slíkum sjúklingum er æskilegt að hætta notkun Rapamune, þegar hægt er og nota aðra meðferð til ónæmisbælingar.

Eftirlit með blóðþéttni lyfsins og skammtaaðlögun

Fylgjast skal náið með þéttni sirolimus í blóði hjá eftirtöldum sjúklingahópum:

(1)hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi

(2)þegar efni sem örva eða bæla CYP3A4 eru gefin samtímis og þegar notkun þeirra er hætt (sjá kafla 4.5) og /eða

(3)ef ciklosporín skammturinn er minnkaður töluvert eða notkun hætt, þar sem þessir hópar eru líklegastir til að hafa sértækar þarfir varðandi skömmtun.

Aðlögun á sirolimus meðferð ætti ekki einungis að byggja á eftirliti með blóðþéttni lyfsins. Fylgjast skal vandlega með klínískum einkennum, vefjasýnum og rannsóknarstofugildum.

Flestir sjúklingar sem fengu 2 mg af Rapamune 4 klst. eftir ciklosporín voru með lágstyrk sirolimus í blóði innan 4 til 12 ng/ml viðmiðunarmarka (sýnt fram á með vökvagreiningargildum). Ákjósanlegasta meðferðin krefst eftirlits með blóðþéttni lyfsins í öllum sjúklingum.

Best væri að niðurstöður úr fleiri en einni mælingu á lágstyrk sem fæst meira en 5 dögum eftir fyrri skammtabreytingu lægi til grundvallar aðlögunar á Rapamune skömmtun.

Sjúklingar geta skipt frá Rapamune mixtúru yfir í töflur og tekið sama magn (í mg). Ráðlagt er að mæla lágstyrk 1-2 vikum eftir að skipt hefur verið um lyfjaform eða töflustyrkleika, til að staðfesta að lágstyrkur sé innan ráðlagðra marka.

Eftir að ciklosporín meðferð er hætt, er ráðlagður lágstyrkur á bilinu 12 til 20 ng/ml (vökvagreining). Ciklosporín hindrar umbrot sirolimus og því lækka sirolimus gildi þegar ciklosporín notkun er hætt nema sirolimus skammtar séu hækkaðir. Að meðaltali þarf að fjórfalda sirolimus skammt til þess að leiðrétta bæði fyrir því að ekki eru lengur milliverkanir (tvöföld aukning) og þörf á ónæmisbælingu eykst þegar notkun ciklosporín er hætt (tvöföld aukning). Hraði skammtaaukningar á sirolimus skal svara til hraða brotthvarfs á ciklosporín.

Ef þörf er á frekari skammtaaðlögunum á meðan viðhaldsmeðferð stendur (eftir að ciklosporín meðferð er hætt) er hægt að aðlaga skammta hjá flestum sjúklingum með því að nota einfalt hlutfall: nýr Rapamune skammtur = núverandi skammtur x (ákjósanlegur styrkur /núverandi styrk). Íhuga skal hleðsluskammt til viðbótar við nýjan viðhaldsskammt, þegar nauðsynlegt er að auka verulega lágstyrk sirolimus: Rapamune hleðsluskammtur = 3 x (nýr viðhaldsskammtur – núverandi viðhaldsskammtur). Hámarksskammtur Rapamune sem gefinn er á einum degi ætti ekki að vera hærri en 40 mg. Ef áætlaður daglegur skammtur fer yfir 40 mg, vegna hleðsluskammts til viðbótar, ætti að gefa hleðsluskammtinn á tveimur dögum. Fylgjast ætti með lágstyrk sirolimus í að minnsta kosti 3 til

4 daga eftir hleðsluskammt(a).

Ráðlögð mörk fyrir sólarhrings lágstyrk sirolimus byggjast á vökvagreiningu. Nokkrar greiningaraðferðir hafa verið notaðar til að mæla styrk sirolimus í blóði. Núverandi klínískar aðferðir við mælingu á sirolimus í blóði felast í að nota bæði vökvagreiningu og ónæmisfræðilegar mæliaðferðir. Styrkgildum sem fást með þessum mismunandi mælingaraðferðum er ekki hægt að skipta út hvoru fyrir hitt. Öll sirolimus gildi í þessari Samantekt á eiginleikum lyfs voru annaðhvort mæld með því að nota vökvagreiningaraðferðir eða hefur verið breytt í vökvagreiningargildi. Aðlögun að markgildi ætti að gera skv. þeirri magnákvörðunaraðferð sem notuð er til að mæla lágstyrk sirolimus. Þar sem niðurstöður eru háðar greiningu og rannsóknarstofu, og niðurstöður geta breyst með tímanum, verður framkvæmd aðlögunar að læknisfræðilegu gildi að vera með nákvæmri þekkingu á þeirri greiningaraðferð sem notuð er. Læknar skulu því stöðugt vera upplýstir af ábyrgum aðilum rannsóknarstofu á hverjum stað um framkvæmd þeirrar aðferðar sem notuð er til að ákvarða styrk siroliums.

Sérstakir sjúklingahópar

Þeldökkir líffæraþegar

Til eru takmarkaðar upplýsingar sem benda til þess að þeldökkir nýrnaþegar (aðallega afrískir- amerískir) þurfi hærri skammta og hærri lágstyrk sirolimus til að ná sömu verkun samanborið við þá sem ekki eru þeldökkir. Sem stendur eru niðurstöður varðandi virkni og öryggi of takmarkaðar til þess að gefa út sérstakar leiðbeiningar fyrir notkun sirolimus í þeldökkum líffæraþegum.

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum á Rapamune mixtúru voru sjúklingar eldri en 65 ára ekki nógu margir til að hægt væri að draga ályktanir um hvort aldraðir muni svara öðruvísi en yngri sjúklingar (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á að aðlaga skammtastærð (sjá, kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Úthreinsun sirolimus getur verið minnkuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Mælt er með að viðhaldsskammtur Rapamune hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstafsemi sé minnkaður um það bil um helming.

Mælt er með að fylgjast náið með lágstyrk sirolimus í blóði hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá Eftirlit með blóðþéttni lyfsins og skammtaaðlögun). Ekki er nauðsynlegt að aðlaga upphafsskammtinn.

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi þarf að mæla styrk sirolimus á 5 til 7 daga fresti þar til stöðugur lágstyrkur hefur mælst þrisvar sinnum í röð eftir aðlögun skammta eða eftir hleðsluskammt vegna seinkunar á að jafnvægi náist þar sem helmingunartími er lengri.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Rapamune hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára.

Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í köflum 4.8, 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Rapamune er eingöngu ætlað til inntöku.

Til þess að minnka sveiflur, skal taka Rapamune annaðhvort alltaf með mat eða alltaf án matar.

Forðast á neyslu greipsafa (sjá kafla 4.5).

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Rapamune mixtúra, lausn inniheldur sojaolíu. Sjúklingar sem eru með ofnæmi fyrir hnetum eða soja mega ekki taka þetta lyf.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Rapamune hefur ekki verið nægilega rannsakað í sjúklingum sem eru í mikilli ónæmisáhættu og því er notkun ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 5.1).

Hjá sjúklingum þar sem bið er á virkni ígrædds líffæris, getur sirolimus tafið að nýrnastarfsemi verði aftur eðlileg.

Ofnæmisviðbrögð

Ofnæmisviðbrögð, þar með talið bráðaofnæmis-/ofnæmislík viðbrögð, ofsabjúgur, skinnflagningsbólga (exfoliative dermatitis) og ofnæmisæðabólga hafa verið tengd gjöf á sirolimus (sjá kafla 4.8).

Samhliða meðferð

Ónæmisbælandi efni

Sirolimus hefur verið gefið samtímis eftirfarandi efnum í klínískum rannsóknum: tacrolimus, ciklosporíni, azathioprini, mycófenólat mófetili, barksterum og frumudrepandi mótefnum. Ekki hafa verið gerðar umfangsmiklar rannsóknir á notkun sirolimus samhliða öðrum ónæmisbælandi efnum.

Fylgjast skal með nýrnastarfsemi meðan á samtímis lyfjameðferð með Rapamune og ciklosporíni stendur. Hæfilega aðlögun ónæmisbælandi meðferðar ætti að hafa í huga hjá sjúklingum með hækkuð kreatínin gildi í sermi. Gæta skal varúðar við samtímis gjöf annarra efna sem vitað er að hafa skaðleg áhrif á nýrnastarfsemina.

Sjúklingar sem voru meðhöndlaðir með ciklosporíni og Rapamune í meira en 3 mánuði höfðu hærri kreatínín gildi í sermi og lægri útreiknaðan gaukulsíunarhraða (glomerular filtration rate) samanborið við sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með ciklosporíni og lyfleysu eða azathioprini sem viðmið. Sjúklingar sem voru teknir af ciklosporín meðferð með góðum árangri höfðu lægri kreatínín gildi í sermi og aukinn gaukulsíunarhraða ásamt lægri tíðni illkynja sjúkdóma, samanborið við sjúklinga sem héldu áfram á ciklosporíni. Ekki er hægt að mæla með áframhaldandi samtímis gjöf Rapamune og ciklosporíns sem viðhaldsmeðferð.

Byggt á upplýsingum úr frekari klínískum rannsóknum er ekki mælt með notkun Rapamune, mycofenólat mófetil og barkstera í samsetningu með lyfi sem eykur mótefni gegn IL-2 viðtökum (IL2R Ab) við nýrnaígræðslu í fyrsta sinn (sjá kafla 5.1).

Mælt er með reglulegri mælingu próteina í þvagi. Í rannsókn á viðhaldsmeðferð hjá nýrnaþegum, þar sem metin var umbreyting frá calcineurin hemlum yfir í Rapamune, var algengt að prótein ykist í þvagi 6-24 mánuðum eftir breytinguna yfir í Rapamune (sjá kafla 5.1). Einnig var tilkynnt um ný tilfelli af nýrungaheilkenni (nephrotic syndrome) hjá 2% sjúklinga í rannsókninni (sjá kafla 4.8). Í opinni rannsókn með slembiröðun tengdist umbreyting frá calcineurin hemlinum tacrolimus yfir í Rapamune í viðhaldsmeðferð hjá nýrnaþegum óhagstæðu öryggissniði (safety profile) án verkunarávinnings og því er ekki hægt að mæla með þeirri breytingu (sjá kafla 5.1).

Samtímis notkun Rapamune og calcineurin hemils getur aukið hættu á því að calcineurin hemill valdi þvageitrunarblóðlýsu (haemolytic uraemic syndrome)/ blóðflagnafæðarpurpura með segamyndun (thrombotic thrombocytopenic purpura)/blóðstorku-smáæðakvilla (thrombotic microangiopathy) (HUS/TTP/TMA).

HMG-CoA redúktasa hemlar

Í klínískum rannsóknum þoldist samtímis gjöf Rapamune og HMG-CoA redúktasa hemla og/eða fíbrata vel. Á meðan Rapamune meðferð stendur með eða án ciklosporíns skal fylgjast með hækkun lípíða hjá sjúklingum og hugsanlegri myndun rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis) og annarra aukaverkana sem lýst er í tilsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) þessara lyfja, hjá sjúklingum sem fá einnig HMG-CoA redúktasa hemil og/eða fíbröt.

Cytochrom P450 ísóensím

Ekki ætti að gefa sirolimus samtímis efnum sem bæla CYP3A4 mikið (eins og ketokonazol, vorikonazol, itraconazol, telithromycin eða clarithromycin) eða örva CYP3A4 (eins og rifampin, rifabutin) (sjá kafla 4.5).

Ofsabjúgur

Samtímis gjöf Rapamune og ACE (angiotensin-coverting enzyme) hemla hefur leitt til viðbragða sem líkjast ofsabjúg. Hækkuð þéttni sirolimus, til dæmis vegna milliverkunar við öfluga CYP3A4 hemla (með/án samtímis gjöf ACE hemla) getur einnig aukið líkur á ofsabjúg (sjá kafla 4.5). Í sumum tilvikum hvarf ofsabjúgurinn þegar notkun Rapamune var hætt eða skammturinn minnkaður.

Aukin tíðni bráðrar höfnunar, staðfest með vefjasýni, hefur sést við samhliðanotkun sirolimus með ACE hemlum (sjá kafla 5.1). Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum sem fá sirolimus ef þeir taka ACE hemla samhliða.

Bólusetning

Ónæmisbæling getur haft áhrif á svörun við bólusetningum. Á meðan meðhöndlun stendur með ónæmisbælandi lyfjum eins og t.d. Rapamune getur virkni bólusetninga minnkað. Notkun á lifandi bóluefnum á að forðast á meðan að meðhöndlun með Rapamune stendur yfir.

Illkynja sjúkdómar

Aukið næmi fyrir sýkingum og hugsanleg myndun eitlaæxla og annarra illkynja meina, sérstaklega á húð, gæti komið í kjölfar ónæmisbælingar (sjá kafla 4.8).

Eins og vant er um sjúklinga með aukna hættu á húðkrabbameini skal forðast sólarljós og útfjólublátt ljós (UV) með því að klæðast fötum sem verja húðina og nota sólarvörn með háum varnarstuðli.

Sýkingar

Ofbæling á ónæmiskerfinu getur einnig aukið næmi fyrir sýkingum, þ.m.t. tækifærissýkingum (bakteríu-, sveppa-, veiru og frumdýrasýkingum), banvænum sýkingum og sýklasótt.

Á meðal þessara sýkinga er BK veirutengdur nýrnakvilli og JC veirutengd ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML). Þessar sýkingar tengjast álagi vegna mikillar ónæmisbælingar og geta leitt til alvarlegs eða banvæns ástands. Læknirinn skal hafa þetta í huga við mismunagreiningu hjá ónæmisbældum sjúklingum með versnandi nýrnastarfsemi eða einkenni frá taugakerfi.

Tilkynnt hefur verið um Pneumocystis carinii lungnabólgutilfelli hjá sjúklingum sem ekki fengu fyrirbyggjandi sýklalyfjameðferð. Þess vegna skal gefa sýklalyf fyrstu 12 mánuðina eftir ígræðslu, sem fyrirbyggjandi meðferð gegn Pneumocystis carinii lungnabólgu.

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð gegn cytomegaloveiru (CMV) í 3 mánuði eftir ígræðslu, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá cytomegaloveiru sjúkdóm.

Skert lifrarstarfsemi

Mælt er með nánu eftirliti með lágstyrk sirolimus í blóði hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi, er mælt með minnkun viðhaldsskammts um helming, vegna minnkunar á úthreinsun (sjá kafla 4.2 og 5.2). Þar sem helmingunartíminnn er lengdur hjá þessum sjúklingum, á að fylgjast með blóðþéttni lyfsins eftir hleðsluskammt eða breytingu á skömmtum í lengri tíma, þar til stöðugum styrk hefur verið náð (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Lungna- og lifrarþegar

Öryggi og verkun Rapamune sem ónæmisbælandi meðferð hefur ekki verið staðfest hjá lifrar- og lungnaþegum og er því ekki mælt með slíkri notkun.

Í tveimur klínískum rannsóknum, þar sem rannsakaðir voru nýir lifrarþegar, kom í ljós að þegar sirolimus ásamt ciklosporíni eða tacrolimus var notað leiddi það til aukningar á segamyndun í lifrarslagæð, er leiddi oftast til höfnunar á ígræddu líffæri eða dauða.

Í klínískri rannsókn á lifrarþegum, þar sem sjúklingum var slembiraðað í að skipta úr meðferð með calcineurin hemli (CNI) yfir í meðferð byggða á sirolimus annars vegar, eða þeir látnir halda áfram á meðferð með calcineurin hemli í 6-144 mánuði eftir lifrarígræðslu hins vegar, tókst ekki að sýna fram á mun betra aðlagað grunngildi gaukulsíunarhraða eftir 12 mánuði (-4,45 ml/mín annars vegar og -3,07 ml/mín hins vegar). Ekki tókst heldur að sýna fram á lægra hlutfall heildarhöfnunar á ígræddu líffæri, lifunar þeirra sem hafna líffæri eða lægra hlutfall þeirra sem deyja hjá sirolimus samanburðarhóp borið saman við þá sem héldu áfram á CNI meðferð. Hlutfall þeirra sem dóu í sirolimus samanburðarhópnum var hærra en þeirra sem héldu áfram á CNI meðferð, þó svo að munurinn væri ekki marktækur. Hlutfall brottfalls úr rannsókninni, heildar aukaverkanir (og sýkingar sérstaklega) og bráð höfnun ígræddrar lifrar staðfest með lífsýni eftir 12 mánuði var allt marktækt hærra í sirolimus samanburðarhópnum, borið saman við hópinn sem hélt áfram á CNI meðferð.

Greint hefur verið frá berkjusammynningar opnun (bronchial anstomotic dehiscence), í flestum tilfellum banvænni, í nýjum lungnaþegum þar sem sirolimus hefur verið notað sem hluti af ónæmisbælandi meðferð.

Altæk (systemic) áhrif

Greint hefur verið frá ófullnægjandi gróanda sára eða seinkun á gróanda hjá sjúklingum sem fengu Rapamune, ásamt eitlablöðrum (lymphocele) og opnun sára. Sjúklingar með líkamsþyngdarstuðul (BMI) hærri en 30 kg/m2 geta verið í aukinni hættu á óeðlilegum gróanda sára, byggt á læknisfræðilegum gögnum.

Einnig hefur verið tilkynnt um vökvasöfnun, þar með talinn bjúg í útlimum, vessabjúg, fleiðruvökva og vökva í gollurshúsi (þar með talinn vökva sem hefur marktæk áhrif á blóðflæði hjá börnum og fullorðnum), hjá sjúklingum sem fengu Rapamune.

Notkun á Rapamune hjá nýrnaþegum hefur haft í för með sér hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum í sermi, sem gæti þurft að meðhöndla. Fylgjast ætti með hækkun á blóðfitu með mælingum hjá sjúklingum sem fá Rapamune og ef vart verður við hækkun á blóðfitu, ætti að byrja á því að huga að fæði, líkamsæfingum og fitulækkandi lyfjum. Leggja skal mat á áhættu/ávinning hjá sjúklingum með staðfesta hækkun á blóðfitu, áður en byrjað er á ónæmisbælandi meðferð, að meðtöldu Rapamune. Á sama hátt á að endurmeta áhættu/ávinning af áframhaldandi Rapamune meðferð hjá sjúklingum með alvarlega og þráláta blóðfituhækkun.

Etanól

Rapamune mixtúra, lausn inniheldur allt að 2,5% etanól (alkóhól) af heildar rúmmáli. 6 mg hleðsluskammtur inniheldur allt að 150 mg af alkóhóli sem jafngildir 3 ml af bjór eða 1,25 ml af léttvíni. Sá skammtur getur hugsanlega verið skaðlegur þeim sem þjást af áfengissýki og skal taka tillit til hans hjá barnshafandi konum og konum með barn á brjósti, börnum og áhættuhópum eins og sjúklingum með lifrarsjúkdóm eða flogaveiki.

4 mg eða lægri viðhaldsskammtur inniheldur lítið magn etanóls (100 mg eða minna) sem líklegt er að að sé of lítill til að valda skaða.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Sirolimus umbrotnar að mestu leyti í þörmum og lifur með hjálp CYP3A4 samsætuensíms. Sirolimus er einnig ensímhvarfefni fyrir fjöllyfja útrennslisdæluna, P-glycoprotein (P-gp) sem er að finna í smágirni. Þess vegna geta efni sem virka á þessi prótein haft áhrif á frásog og útskilnað sirolimus. CYP3A4 hemlar (eins og ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eða clarithromycin) draga úr niðurbroti sirolimus og auka magn þess í blóði. Efni sem örva CYP3A4 (eins og rifampin og rifabutin) auka niðurbrot sirolimus og minnka magn þess í blóði. Ekki er mælt með samtímis gjöf sirolimus með mjög virkum CYP3A4 hemlum eða efnum sem auka virkni CYP3A4 (sjá kafla 4.4).

Rifampicin (CYP3A4 hvati)

Endurtekin gjöf rifampicins minnkaði styrk sirolimus í blóði eftir inntöku eins 10 mg skammts af Rapamune mixtúru. Rifampicin jók úthreinsun sirolimus u.þ.b. 5,5-falt og minnkaði AUC um u.þ.b. 82% og Cmax um u.þ.b. 71%. Ekki er mælt með samtímis gjöf rifampicin og sirolimus (sjá kafla 4.4).

Ketokonazol (CYP3A4 hemill)

Endurteknir skammtar af ketokonazoli hafa veruleg áhrif á hraða og magn þess sem frásogast af sirolimus frá Rapamune mixtúru eins og 4,4-föld hækkun á Cmax, 1,4-föld hækkun á tmax, og 10,9- föld hækkun á AUC gefa til kynna. Ekki er mælt með samtímis gjöf ketoconazol og sirolimus (sjá

kafla 4.4).

Voriconazol (CYP3A4 hemill)

Samtímis gjöf á 2 mg stökum skammti af sirolimus með fjölskammtameðferð af voriconazol til inntöku (400 mg á 12 klst. fresti í 1 dag, síðan 100 mg á 12 klst. fresti í 8 daga) í heilbrigðum einstaklingum eykur Cmax og AUC að meðaltali 7-falt og 11-falt í þessari röð. Ekki er mælt með samtímis gjöf voriconazol og sirolimus (sjá kafla 4.4).

Diltiazem (CYP3A4 hemill)

Samtímis inntaka á 10 mg skammti af sirolimus mixtúru og 120 mg af diltiazem hafði veruleg áhrif á aðgengi sirolimus. Cmax, tmax, og AUC sirolimus jukust 1,4-falt, 1,3-falt og 1,6-falt í þessari röð. Sirolimus hafði engin áhrif á lyfjahvörf diltiazems eða umbrotsefna þess, desacetyldiltiazem og desmethyldiltiazem. Ef diltiazem er gefið, ætti að fylgjast með styrk sirolimus í blóði og huga að aðlögun á skammtastærð sem gæti verið nauðsynleg.

Verapamil (CYP3A4 hemill)

Fjölskammta gjöf verapamil og sirolimus lausnar til inntöku, höfðu marktæk áhrif á hraða og magn frásogs beggja lyfjanna. Cmax, tmax og AUC fyrir sirolimus í blóði jókst 2,3-falt, 1,1-falt og 2,2-falt í þessari röð. Bæði Cmax og AUC fyrir S-(-) verapamil í plasma jukust 1,5–falt og tmax minnkaði um 24%. Fylgjast skal vel með sirolimus gildum og íhuga skal hæfilega skammtaminnkun fyrir bæði lyfin.

Erythromycin (CYP3A4 hemill)

Fjölskammta gjöf erythromycin og sirolimus lausnar til inntöku juku marktækt hraða og frásogsmagn beggja lyfjanna. Cmax, tmax og AUC fyrir sirolimus í blóði jókst 4,4-falt, 1,4-falt og 4,2-falt í þessari

röð. Cmax, tmax og AUC fyrir erythromycin gildi í plasma jukust 1,6-falt, 1,3-falt og 1,7-falt í þessari röð. Fylgjast skal vel með sirolimus gildum og íhuga skal hæfilega skammtaminnkun fyrir bæði lyfin.

Ciklosporín (CYP3A4 ensímhvarfefni)

Ciklosporín A (CsA) eykur verulega frásog (hraða og magn) sirolimus. Þegar sirolimus (5 mg) var gefið samtímis og 2 klst. (5 mg) og 4 klst. (10 mg) eftir CsA gjöf (300 mg) jókst AUC um u.þ.b. 183%, 141% og 80% í þessari röð. Áhrif CsA sáust einnig í aukningu á Cmax og tmax. fyrir sirolimus. Ef sirolimus var gefið 2 klst. fyrir CsA gjöf hafði það ekki áhrif á Cmax og AUC fyrir sirolimus. Einn stakur skammtur af sirolimus hafði ekki áhrif á lyfjahvörf ciklosporíns (mixtúru) í heilbrigðum sjálfboðaliðum þegar það var gefið samtímis eða 4 klst. fyrir eða eftir ciklosporín gjöf. Mælt er með því að gefa Rapamune 4 klst. eftir gjöf ciklosporíns (örfleytis).

Getnaðarvarnartöflur

Ekki komu í ljós neinar klínískt mikilvægar milliverkanir milli Rapamune mixtúru og 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinyl estradiol. Þó svo að niðurstöður um milliverkanir við getnaðarvarnartöflur eftir einn stakan skammt gefi til kynna að ekki sé um lyfjahvarfamilliverkanir að ræða, þá geta

niðurstöðurnar ekki útilokað möguleikann á breytingum á lyfjahvörfum sem gætu haft áhrif á á verkun getnaðarvarnartaflna sem teknar eru inn samtímis langtímanotkun á Rapamune.

Aðrar mögulegar milliverkanir:

CYP3A4 hemlar geta dregið úr umbrotum sirolimus og aukið styrk sirolimus í blóði. Slíkir hemlar eru ákveðin sveppalyf (t.d. clotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), ákveðin sýklalyf (t.d. troleandomycin, telitromycin, claritromycin), ákveðnir próteasahemlar (t.d. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipin, bromocriptin, cimetidin og danazol).

CYP3A4 örvandi efni geta aukið umbrot sirolimus og lækkað blóðþéttni þess (t.d. jóhannesarjurt (Hypericum perforatum), flogaveikilyf: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin).

Þó svo að sirolimus hemli in vitro lifrar microsomal cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, og CYP3A4/5 úr mönnum, þá er ekki gert ráð fyrir að virka efnið blokki virkni þessara samsætuensíma in vivo, þar sem styrkur sirolimus sem nauðsynlegur er til að hamla, er miklu hærri en það sem sést hjá sjúklingum sem fá meðferðarskammta. P-glykóprótein hemlar geta minnkað útstreymi sirolimus frá frumum í görn og aukið styrk sirolimus.

Greipaldinsafi hefur áhrif á umbrot sem stjórnast af CYP3A4 og ætti því að forðast hann.

Lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir geta átt sér stað við lyf sem örva þarmahreyfingar eins og við císapríð og metóklópramíð.

Engar mikilvægar klínískar milliverkanir komu í ljós milli sirolimus og eftirfarandi efna: Acyclovir, atorvastatins, digoxins, glibenclamids, methylprednisolons, nifedipins, prednisolons og trimethoprim/sulfamethoxazols.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Nota skal örugga getnaðarvörn á meðan Rapamune meðferð stendur og í 12 vikur eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.5).

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun sirolimus á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Rapamune ætti ekki að nota á meðgöngu nema að brýna nauðsyn beri til. Nota verður örugga getnaðarvörn meðan á Rapamune meðferð stendur og í 12 vikur eftir að meðferð lýkur.

Brjóstagjöf

Eftir gjöf á geislamerktu sirolimus, kemur fram geislavirkni í mjólk hjá mjólkandi rottum. Ekki er vitað hvort sirolimus skilst út í brjóstamjólk. Þar sem möguleiki er á aukaverkunum hjá ungbörnum á brjósti ætti að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með Rapamune stendur.

Frjósemi

Greint hefur verið frá ófullkominni sæðismyndun hjá sumum sjúklingum við notkun Rapamune, sem í flestum tilfellum gekk til baka eftir að notkun var hætt (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Rapamune hefur engin þekkt áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Algengustu aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um (kemur fyrir hjá >10% sjúklinga) eru blóðflagnafæð, blóðleysi, sóttihiti, háþrýstingur, kalíumbrestur, blóðfosfatskortur, þvagfærasýking, kólesterólhækkun, blóðsykurshækkun, blóðfitudreyri, kviðverkur, samsöfnun vessa (lymphocoele), bjúgur í útlimum, liðverkir, bólur, niðurgangur, verkur, hægðatregða, ógleði, höfuðverkur, hækkun á kreatíníni í blóði, og hækkuð gildi á laktat dehýdrógenasa (LDH) í blóði.

Tíðni allra aukaverkana getur aukist með auknum lágstyrk sirolimus.

Eftirtalin upptalning á aukaverkunum byggist á niðurstöðum úr klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu.

Innan líffærakerfa er aukaverkunum raðað eftir tíðni (fjölda sjúklinga sem búast má við að finni fyrir aukaverkuninni) í eftirfarandi flokka: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flestir sjúklingar voru á ónæmisbælandi meðferð sem fól í sér Rapamune meðferð ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum.

Líffærakerfi

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

 

(≥1/10)

(≥1/100 til

(≥1/1.000 til

sjaldgæfar

þekkt

 

 

<1/10)

<1/100)

(≥1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

<1/1.000)

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

Sýkingar af

Lungnabólga

Sýklasótt

Clostridium

 

 

völdum sýkla

Sveppasýking

Nýrna- og

difficile

 

 

og

Veirusýking

skjóðubólga

ristilbólga

 

 

sníkjudýra

Bakteríusýking

Sýking af

Sýking af

 

 

 

Áblásturssótt

völdum

völdum

 

 

 

Þvagfærasýking

cýtómegalóveiru

mýcóbaktería

 

 

 

 

(CMV)

(þ.m.t. berklar),

 

 

 

 

Ristill af völdum

Sýking af

 

 

 

 

varicella-

völdum Epstein-

 

 

 

 

zosterveiru

Barr veira

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxli,

 

Húðkrabbamein

Eitilæxli*,

 

Taugainn-

góðkynja og

 

sem ekki er

illkynja

 

kirtlaæxli í

illkynja

 

sortuæxli*

sortuæxli*,

 

húð*

(einnig

 

 

eitlaæxli eftir

 

 

blöðrur og

 

 

ígræðslu

 

 

separ)

 

 

 

 

 

Líffærakerfi

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

 

(≥1/10)

(≥1/100 til

(≥1/1.000 til

sjaldgæfar

þekkt

 

 

<1/10)

<1/100)

(≥1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

<1/1.000)

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

Blóð og

Blóðflagnafæð

Blóðlýsu-

Blóðfrumnafæð

 

 

eitlar

Blóðleysi

þvageitrunar

Blóðflagnafæðar

 

 

 

Hvítfrumnafæð

heilkenni

purpuri með

 

 

 

 

Hlutleysis

segamyndun

 

 

 

 

kyrningafæð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmis-

 

Ofnæmi (þ.m.t.

 

 

 

kerfi

 

ofsabjúgur,

 

 

 

 

 

bráðaofnæmis-

 

 

 

 

 

viðbrögð og

 

 

 

 

 

bráðaofnæmislík

 

 

 

 

 

viðbrögð)

 

 

 

Efnaskipti og

Kalíumbrestur

 

 

 

 

næring

Blóðfosfatskortur

 

 

 

 

 

Fitudreyri (þ.m.t.

 

 

 

 

 

kólesteról-

 

 

 

 

 

hækkun)

 

 

 

 

 

Blóðsykurs-

 

 

 

 

 

hækkun

 

 

 

 

 

Hækkun á

 

 

 

 

 

þríglýseríði í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Sykursýki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

 

 

 

Afturkræft

 

 

 

 

 

aftara

 

 

 

 

 

heilakvilla-

 

 

 

 

 

heilkenni

 

 

 

 

 

(posterior

 

 

 

 

 

reversible

 

 

 

 

 

encephalo-

 

 

 

 

 

pathy

 

 

 

 

 

syndrome)

Hjarta

Hraðtaktur

Vökvi í

 

 

 

 

 

gollurshúsi

 

 

 

Æðar

Samsöfnun vessa

Bláæðasegarek

Eitilbjúgur

 

 

 

Háþrýstingur

(þ.m.t.

 

 

 

 

 

djúpbláæða

 

 

 

 

 

segarek)

 

 

 

Öndunar-

 

Lungnabláæða

Blæðing í

Uppsöfnun

 

færi,

 

segarek

lungum

próteins í

 

brjósthol og

 

Lungnabólga*

 

lungablöðru

 

miðmæti

 

Fleiðruvökvi

 

m (Alveolar

 

 

 

Blóðnasir

 

proteinosis)

 

 

 

 

 

 

 

Líffærakerfi

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

 

(≥1/10)

(≥1/100 til

(≥1/1.000 til

sjaldgæfar

þekkt

 

 

<1/10)

<1/100)

(≥1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

<1/1.000)

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggja

 

 

 

 

 

ndi

 

 

 

 

 

gögnum)

Meltingar-

Kviðverkur

Brisbólga

 

 

 

færi

Niðurgangur

Munnbólga

 

 

 

 

Harðlífi

Skinuholsvökvi

 

 

 

 

Ógleði

 

 

 

 

Lifur og gall

 

 

Lifrarbilun*

 

 

Húð og

Útbrot

 

Skinnflagnings

Ofnæmisæða

 

undirhúð

Bólur

 

bólga

bólga

 

Stoðkerfi og

Liðverkir

Beindrep

 

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

 

Nýru og

Próteinmiga

 

Nýrunga-

 

 

þvagfæri

 

 

heilkenni (sjá

 

 

 

 

 

kafla 4.4)

 

 

 

 

 

Staðbundið

 

 

 

 

 

nýrnahnoðra-

 

 

 

 

 

hersli í geira*

 

 

Æxlunarfæri

Tíðatruflanir

Blöðrur á

 

 

 

og brjóst

(þ.m.t. tíðateppa

eggjastokkum

 

 

 

 

og asatíðir)

 

 

 

 

Almennar

Bjúgur

 

 

 

 

aukaverk-

Bjúgur í útlimum

 

 

 

 

anir og

Sótthiti

 

 

 

 

aukaverk-

Verkur

 

 

 

 

anir á

Lélegur gróandi*

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

Rannsókna-

Hækkun á laktat

 

 

 

 

niðurstöður

dehýdrógenasa í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Hækkun á

 

 

 

 

 

kreatíníni í blóði

 

 

 

 

 

Óeðlileg

 

 

 

 

 

lifrarpróf (þar

 

 

 

 

 

með talin hækkun

 

 

 

 

 

á alanín

 

 

 

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

 

og aspartat

 

 

 

 

 

amínótransferasa)

 

 

 

 

*Sjá eftirfarandi kafla.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ónæmisbæling eykur næmi fyrir myndun eitilæxlis og annarra illkynja meina, sérstaklega í húð (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um tilfelli BK veirutengds nýrakvilla og JC veirutengdrar ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) hjá sjúklingum á meðferð með ónæmisbælandi lyfjum, þar með talið Rapamune.

Lifrareitrun hefur komið upp, áhættan eykst með auknum lágstyrk sirolimus. Í mjög sjaldgæfum tilfellum hefur verið tilkynnt um banvænt lifrardrep, samfara hækkuðum lágstyrk sirolimus.

Hjá sjúklingum sem fengið hafa ónæmisbælandi meðferð, þ.á m. Rapamune, hafa komið upp tilfelli af millivefslungnasjúkdómum (interstitial lung disease) (þ.á m. lungnabólga (pneumonitis) og sjaldgæf tilvik af berkjulungnabólgu með stíflu (bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP)) og bandvefsaukning í lungum (pulmonary fibrosis)), án þekkts sýkingaruppruna, sem sum hafa reynst banvæn. Í sumum tilvikum hefur lungnabólgan lagast þegar notkun Rapamune var hætt eða skammtar minnkaðir. Hugsanlegt er að hættan aukist eftir því sem lágstyrkur sirolimus er hærri.

Tilkynnt hefur verið um lélegan gróanda sára í kjölfar líffæraígræðslu, þar á meðal bandvefsrof (fascial dehiscence), kviðslit (incisional hernia) og rof æða og líffærakerfa (anastomotic disruption) (t.d. sára, æðakerfa, loftvegs, þvagpípa, gallganga).

Greint hefur verið frá ófullkominni sæðismyndun hjá sumum sjúklingum við notkun Rapamune, sem í flestum tilfellum gekk til baka eftir að notkun var hætt (sjá kafla 5.3).

Hjá sjúklingum þar sem bið er á virkni ígrædds líffæris, getur sirolimus tafið að nýrnastarfsemi verði aftur eðlileg.

Samtímis notkun sirolimus og calcineurin hemils getur aukið áhættu á því að calcineurin hemill valdi þvageitrunarblóðlýsu (haemolytic uraemic syndrome)/ blóðflagnafæðarpurpura með segamyndun (thrombotic thrombocytopenic purpura), /blóðstorku-smáæðakvilla (thrombotic microangiopathy) HUS/TTP/TMA.

Greint hefur verið frá staðbundnu nýrnahnoðrahersli í geira.

Einnig hefur verið tilkynnt um vökvasöfnun, þar með talinn bjúg í útlimum, vessabjúg, fleiðruvökva og vökva í gollurshúsi (þar með talið vökva sem hefur marktæk áhrif á blóðflæði hjá börnum og fullorðnum), hjá sjúklingum sem fengu Rapamune.

Í rannsókn varðandi mat á öryggi og verkun á breytingu meðferðar úr calcineurin hemli yfir í sirolimus (markgildi er 12-20 ng/ml) sem viðhaldsmeðferð hjá nýrnaþegum; var innritun stöðvuð við sjúklingafjölda (n=90) með grunnlínu gaukulsíunarhraða lægri en 40 ml/mín (sjá kafla 5.1). Alvarlegar aukaverkanir þar með taldar lungnabólga, bráð höfnun, tap ígrædds líffæris og dauði komu fyrr fram í þeim hluta sjúklinganna sem voru meðhöndlaðir með sirolimus (n=60, miðgildi tímalengdar eftir ígræðslu var 36 mánuðir).

Tilkynnt hefur verið um blöðrur á eggjastokkum og tíðatruflanir (þ.m.t. tíðateppu og asatíðir). Vísa á sjúklingum með einkenni blaðra á eggjastokkum til sérfræðings til frekara mats. Tíðni blaðra á eggjastokkum getur verið meiri hjá konum fyrir tíðahvörf en eftir tíðahvörf. Í sumum tilvikum hafa blöðrur á eggjastokkum og tíðakvillar gengið til baka þegar meðferð með Rapamune hefur verið hætt.

Börn

Klínískar samanburðarrannsóknir með sambærilegum skömmtum og ráðlagðir eru við Rapamune notkun hjá fullorðnum hafa ekki verið framkvæmdar hjá börnum eða unglingum yngri en 18 ára.

Öryggi var metið í klínískri samanburðarrannsókn þar sem nýrnaþegar yngri en 18 ára sem taldir voru í mikilli ónæmisfræðilegri áhættu tóku þátt. Var áhættan skilgreind sem saga um eina eða fleiri bráðar hafnanir á ósamgena ígræðslu og/eða ef til staðar var langvarandi ósamgena ígræðslu nýrakvilli sem sást við töku vefjasýnis úr nýrum (sjá kafla 5.1). Notkun Rapamune ásamt calcineurin hemlum og barksterum tengdist aukinni hættu á versnun á nýrnastarfsemi, breyttum gildum lípíða í sermi (þar með talið en ekki takmarkað við aukningu á tríglýceríðum og kólesteróli í sermi) og þvagfærasýkingum. Meðferðaráætlunin sem rannsökuð var (samfelld notkun Rapamune ásamt calcineurin hemli) er hvorki ráðlögð fyrir fullorðna sjúklinga né börn (sjá kafla 4.1).

Í annarri rannsókn þar sem nýrnaþegar 20 ára og yngri tóku þátt, var ætlunin að meta öryggi hægfara minnkunar á barksteranotkun (byrja 6 mánuðum eftir ígræðslu) frá ónæmisbælandi meðferðaráætlun

sem hafin var við ígræðslu. Meðferðin fól í sér ónæmisbælingu á hæstu skömmtum með bæði Rapamune og calcineurin hemli ásamt basiliximab örvun. Af þeim 274 sjúklingum sem tóku þátt í rannsókninni var tilkynnt um 19 sjúklinga (6,9%) sem höfðu fengið eitilfrumufjölgun eftir ígræðslu (post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD)). Meðal 89 sjúklinga sem vitað var til að voru Epstein-Barr veiru (EBV) seróneikvæðir fyrir ígræðslu var tilkynnt um 13 (15,6%) sem höfðu fengið PTLD. Allir sjúklingarnir sem fengu PTLD voru yngri en 18 ára.

Ekki er næg reynsla af Rapamune til þess að hægt sé að mæla með notkun þess hjá börnum og unglingum (sjá kafla 4.2).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Reynsla af ofskömmtun á lyfinu er í lágmarki í dag. Einn sjúklingur fékk gáttatitring eftir að hafa tekið inn 150 mg af Rapamune. Almennt eru aukaverkanir vegna ofskömmtunar sambærilegar við þær sem taldar eru upp í kafla 4.8. Við ofskömmtun á í öllum tilfellum að hefja almenna stuðningsmeðferð. Vegna lítillar leysni lyfsins í vatni og mikillar bindingar við rauð blóðkorn og plasma prótein, er ekki gert ráð fyrir að Rapamune hreinsist að neinu marki út með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, sérhæfð lyf til ónæmisbælingar. ATC flokkur: L04AA10

Sirolimus hamlar virkjun á T frumum sem flest áreiti valda, með því að blokka kalsíumháðan og óháðan innanfrumu flutning á boðum. Rannsóknir sýna að verkunarmáti þess er annar en hjá ciklosporín, tacrolimus og öðrum ónæmisbælandi efnum. Vísbendingar úr tilraunum gefa til kynna að sirolimus bindist sérhæft við frymis FKPB-12 prótein og að FKPB 12-sirolimus heildin hamli virkjun á Target Of Rapamycin (mTOR), úr mönnum, sem er mikilvægur kínasi fyrir frumuskiptingu. Blokkun á mTOR hefur í för með sér blokkun á fjölmörgum sérhæfðum boðleiðum. Þetta hefur í för með sér að virkjun eitilfrumna blokkast, sem veldur ónæmisbælingu.

Hjá dýrum, hefur sirolimus bein ónæmisbælandi áhrif á virkjun T og B frumna, svo sem höfnun á ósamgena ágræðslu.

Klínískar rannsóknir

Sjúklingar með litla til meðal ónæmisáhættu voru rannsakaðir í III.stigs ciklosporín brottnáms – Rapamune viðhalds rannsókninni sem í voru sjúklingar sem fengu ósamgena nýrnaígræðslu úr látnum eða lifandi gjafa. Einnig voru endurígræðslu líffæraþegar, þar sem fyrri vefur var í a.m.k. 6 mánuði eftir ígræðslu taldir með. Ciklosporín var ekki tekið frá þeim sem fengu Banff Grade 3 bráðahafnanir, sem voru háðir blóðskilun, höfðu kreatínín í sermi meira en 400 míkrómól/l eða höfðu ófullkomna nýrnastarfsemi til þess að styðja ciklosporín brottnám. Ekki voru rannsakaðir nægilega margir sjúklingar í mikilli hættu á að tapa ígræddu líffæri í ciklosporín brottnáms- Rapamune viðhalds rannsókninni og ekki er mælt með að þeir fari í þessa meðferð.

Eftir 12, 24 og 36 mánuði var líftími sjúklings og ígrædds líffæris svipaður hjá báðum hópum. Eftir 48 mánuði var tölfræðilega marktækur munur á líftíma ígrædds líffæris í hag meðferðarhóps sem fékk

Rapamune og hætt var töku ciklosporíns, samanborið við meðferðarhóp sem fékk Rapamune ásamt ciklosporín (hvort sem þeir sem duttu út á eftirfylgnitímabilinu voru teknir með eða útilokaðir). Samkvæmt fyrstu lífsýnatöku var marktækt hærra hlutfall höfnunar hjá meðferðarhópi sem hætti töku ciklosporins (9,8%) samanborið við hópinn sem hélt áfram töku ciklosporins (4,2%) á tímabilinu frá því að slembiröðun var framkvæmd og að 12 mánuðum. Eftir þann tíma, var munurinn á hópunum ómarktækur.

Meðal gaukulsíunarhraði (GFR) eftir 12, 24, 36, 48 og 60 mánuði var marktækt hærri hjá sjúklingum sem fengu Rapamune eftir að ciklosporín gjöf var hætt en hjá þeim meðferðarhópi sem fékk Rapamune ásamt ciklosporín. Eftir að gerð var greining á gögnum, að 36 mánuðum eða lengri tíma liðnum, sem sýndi að munurinn á líftíma ígrædds líffæris og nýrnastarfsemi hjá hópunum jókst, auk þess sem blóðþrýstingur var marktækt lægri hjá þeim sem hætt höfðu töku ciklosporíns, var ákveðið að stöðva þátttöku einstaklinga sem fengu Rapamune ásamt ciklosporin. Eftir 60 mánuði voru tilfelli illkynja meina sem ekki voru í húð, marktækt fleiri í þeim hópi sem hélt áfram á ciklosporini eða 8,4% samanborið við þá sem hættu á ciklosporíni eða 3,8%. Marktæk seinkun mældist á miðgildi tímans fram að fyrsta tilfelli á krabbameini í húð.

Öryggi og verkun breytingar úr calcineruin hemlum yfir í Rapamune hjá nýrnaþegum

(6-120 mánuðum eftir ígræðsluna) var metin í slembiraðaðri, fjölsetra samanburðarrannsókn, skipt upp eftir reiknuðum gaukulsíunarhraða við grunnlínu (20-40 ml/mín. eða meiri en 40 ml/mín.). Ónæmisbælandi lyf, sem notuð voru samtímis voru mycofenólat mófetil, azathioprin og barksterar. Hætt var að taka sjúklinga inn í rannsóknina með reiknaðan gaukulsíunarhraða við grunnlínu minni en 40 ml/mín., vegna misvægis er varðaði öryggi (sjá kafla 4.8).

Hjá sjúklingum með reiknaðan gaukulsíunarhraða meiri en 40 ml/mín., batnaði nýrnastarfsemi almennt ekki. Fjöldi bráðra hafnana, taps á ígræddu líffæri og dauði var svipaður eftir 1 og 2 ár. Meðhöndlun bráðra aukaverkana var tíðari á fyrstu 6 mánuðum eftir skipti yfir í Rapamune. Í hópnum með gaukulsíunarhraða við grunnlínu meiri en 40 ml/mín., var meðal og miðgildi próteina í þvagi og kreatínín hlutfall, marktækt hærra í hópnum sem skipti yfir í Rapamune, samanborið við þá sem héldu áfram á calcineurin hemlum eftir 24 mánuði (sjá kafla 4.4). Einnig var tilkynnt um ný tilfelli nýrungaheilkennis (sjá kafla 4.8).

Eftir 2 ár voru marktækt færri í hópnum sem skipti yfir í Rapamune, með illkynja mein í húð, sem ekki var sortuæxli (1,8%), en í hópnum sem hélt áfram á calineurin hemlum (6,9%). Í undihópi rannsóknarinnar hjá sjúklingum með gaukulsíunarhraða við grunnlínu meiri en 40 ml/mín. og eðlilegan próteinútskilnað í þvagi, var reiknaður gaukulsíunarhraði hærri eftir 1 og 2 ár hjá sjúklingum sem skiptu yfir í Rapamune en hjá samsvarandi undirhópi sjúklinga sem hélt áfram á calcineurin hemlum. Hlutfall bráðrar höfnunar, taps á ígræddu líffæri og dauða var áþekkt en útskilnaður próteina í þvagi var meiri hjá þeim þátttakendum í undirrannsóknini sem fengu Rapamune meðferð en hjá hinum.

Í opinni fjölsetra samanburðarrannsókn með slembiröðun þar sem nýrnaþegar voru annaðhvort færðir af tacrolimus yfir á sirolimus 3 til 5 mánuðum eftir ígræðslu eða voru áfram á tacrolimus, var enginn marktækur munur á nýrnastarfsemi eftir 2 ár. Fleiri aukaverkanir (99,2% á móti 91,1%, p=0,002*) og meðferðarrof vegna aukaverkana voru í hópnum sem skipti yfir í sirolimus miðað við þá sem fengu tacrolimus (26,7% á móti 4,1%, p<0,001*). Tíðni bráðra hafnana, staðfestar með vefsýni, var hærri (p=0,020*) hjá sjúklingum sem fengu sirolimus (11, 8,4%) en þeim sem fengu tacrolimus (2, 1,6%) á tveimur árum; flestar hafnanir voru vægar að alvarleika (8 af 9 [89%] T-frumu bráð höfnun staðfest með vefjasýni, 2 af 4 [50%] mótefnaháð bráða höfnun staðfest með vefjasýni) í hópnum sem fékk sirolimus. Sjúklingar sem höfðu bæði mótefnaháða og T-frumuháða höfnun í sama vefjasýni voru taldir einu sinni fyrir hvorn flokkinn. Fleiri sjúklingar sem skiptu yfir í sirolimus fengu nýtt tilfelli af sykursýki, sem skilgreint er sem einhver sykursýkismeðferð í minnst 30 samfellda daga eða að minnsta kosti 25 daga samfleytt (án rofs) eftir slembiröðun, fastandi glúkósi ≥126 mg/dl eða glúkósi, ekki fastandi, ≥200 mg/dl eftir slembiröðun (18,3% á móti 5,6%, p=0,025*). Tíðni flöguþekjukrabbameins í húð var lægri í hópnum sem fékk sirolimus (0% á móti 4,9%). *Athugasemd: p-gildi eru ekki stýrð fyrir fjölprófunum.

Ítveimur fjölsetra klínískum rannsóknum voru nýir nýrnaþegar meðhöndlaðir með sirolimus mycofenólat mófetil, barksterum og IL-2 viðtakablokkum, með marktækt hærri bráðahöfnun og hærri dánartíðni en sjúklingar sem fengu calcineurin hemla, mycofenólat mófetil, barkstera og IL-2 viðtakablokka (sjá kafla 4.4). Nýrnastarfsemi var ekki betri í meðferðarhópnum sem fékk í upphafi sirolimus í fyrsta sinn, án calcineurin hemla.

Stytt skammtaáætlun fyrir daclizumab var notuð í einni rannsókninni.

Íslembuðu samanburðarmati á ramípríl miðað við lyfleysu til að koma í veg fyrir próteinmigu hjá nýrnaþegum sem skiptu úr calcineurin hemlum í sirolimus sást munur á fjölda sjúklinga með bráða höfnun staðfesta með vefjasýni eftir 52 vikur [13 (9,5%) miðað við 5 (3,2%), í sömu röð; p = 0,073]. Tíðni bráðrar höfnunar var hærri hjá sjúklingum sem fengu 10 mg upphafsskammt af ramípríli (15%) miðað við sjúklinga sem fengu 5 mg upphafsskammt (5%). Flestar hafnanir komu fram innan sex mánaða frá því að skipt var og voru vægar að alvarleika; ekki var tilkynnt um tap á ígræddu líffæri meðan á rannsókninni stóð (sjá kafla 4.4).

Börn

Rapamune var metið í 36 mánaða klínískri samanburðarrannsókn þar sem nýrnaþegar yngri en 18 ára sem taldir voru í mikilli ónæmisfræðilegri áhættu tóku þátt. Var áhættan skilgreind sem saga um eina eða fleiri bráðar hafnanir á ósamgena ígræðslu og/eða ef til staðar var langvarandi ósamgena ígræðslu nýrakvilli sem sást við töku vefjasýnis úr nýrum. Þátttakendur fengu annarsvegar Rapamune (sirolimus markstyrkur 5 til 15 ng/ml) ásamt calcineurin hemli og barksterum og hins vegar ónæmisbælingu fyrir tilstilli calcineurin hemils án Rapamune. Ekki tókst að sýna fram á yfirburði hjá Rapamune hópnum miðað við samanburðarhóp hvað varðar fyrstu einkenni bráða höfnunar staðfest með vefjasýni, tap á ígræddu líffæri eða dauða. Eitt dauðsfall átti sér stað í hvorum hóp.

Notkun Rapamune ásamt calcineurin hemlum og barksterum var tengd aukinni hættu á versnun nýrnastarfsemi, breyttum gildum lípíða í sermi (þar með talið en ekki takmarkað við aukningu tríglýceríða og heildarkólesteróls í sermi) og þvagfærasýkingum (sjá kafla 4.8).

Óásættanlega há tíðni PTLD kom fram hjá börnum í klínískri ígræðslurannsókn þegar hæsti skammtur af Rapamune var gefinn börnum og unglingum ásamt hæsta skammti af calcineurin hemlum með basiliximab og barksterum (sjá kafla 4.8).

Í afturvirkri skoðun á blóðtappa í bláæðum lifrar (veno-occlusive disease) hjá sjúklingum sem fengu beinmergseyðandi stofnfrumuígræðslu og notuðu cýklófosfamíð og geislameðferð fyrir allan líkamann, var aukning á tíðni blóðtappa í bláæðum lifrar hjá sjúklingum sem fengu Rapamune, sérstaklega við samtímis notkun metótrexats.

5.2Lyfjahvörf

Mixtúra, lausn

Sirolimus frásogast fljótt eftir inntöku Rapamune mixtúrunnar, hámarksstyrkur hjá heilbrigðum einstaklingum næst 1 klst. eftir inntöku einstaks skammts og eftir 2 klst. hjá nýrnaþegum (renal allografts) í stöðugu ástandi sem fá endurtekna skammta. Aðgengi sirolimus við samtímis gjöf ciklosporíns (Sandimmun) er u.þ.b. 14%. Við endurtekna gjöf eykst meðalstyrkur sirolimus í blóði u.þ.b. þrefalt. Helmingunartími hjá nýrnaþegum sem hafa náð jafnvægi eftir margfalda skammta var 62+ 16 klst. Virkur helmingunartími er þrátt fyrir það styttri og meðal stöðug blóðþéttni náðist eftir 5 til 7 daga. Hlutfall blóð- og plasmaþéttni (B/P) = 36 gefur til kynna að sirolimus sé að miklu leyti bundið í blóðfrumum.

Sirolimus er ensímhvarfefni fyrir bæði cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) og P-glykóprótein. Sirolimus umbrotnar verulega við O-demetyleringu og/eða hydroxyleringu. Sjö helstu umbrotsefnin, þar með talin hydroxyl, demetyl, og hydroxydemetyl, eru greinanleg í blóði. Sirolimus er aðalþátturinn í blóði manna og stuðlar að meira en 90% af ónæmisbælingunni. Eftir einstakan skammt af [14C] merktu sirolimus hjá heilbrigðum einstaklingum, skildist megnið (91,1%) af geislavirkninni út með saur og aðeins lítill hluti (2,2%) skildist út í þvagi.

Í klínískum rannsóknum á Rapamune voru ekki nægilega margir sjúklingar eldri en 65 ára til að ákvarða hvort þeir svara á annan hátt en yngri sjúklingar. Upplýsingar um lágstyrk sirolimus hjá 35 nýrnaþegum eldri en 65 ára voru svipaðar og hjá fullorðnum (n=822) frá 18 til 65 ára.

Hjá börnum á aldrinum 5 til 11 ára og 12 til 18 ára sem þurfa blóðskilun (lækkun gaukulsíunarhraða 30% til 50 %) var CL/F (leiðrétt fyrir líkamsþyngd) (the mean weight-normalized CL/F) hærri hjá yngri sjúklingum (580 ml/klst./kg) en hjá eldri sjúklingum (450 ml/klst./kg) samanborðið við fullorðna (287 ml/klst./kg). Mikil dreifing var milli einstaklinga í hverjum aldurshópi.

Þéttni sirolimus var mæld í samanburðarrannsóknum hjá börnum sem fengið höfðu nýrnaígræðslu og voru einnig á ciklosporín og barksterameðferðum. Lágstyrkstakmarkið var 10-20 ng/ml. Við jafnvægi fengu 8 börn á aldrinum 6-11 ára meðalskammta ± staðalfrávik, 1,75 ± 0,71 mg/dag

(0,064 ± 0,018 mg/kg; 1,65 ± 0,43 mg/m2) meðan 14 unglingar á aldrinum 12-18 ára fengu meðalskammta ± staðalfrávik, 2,79 ± 1,25 mg/dag (0,053 ± 0,0150 mg/kg; 1,86 ± 0,61 mg/m2). Yngri börnin höfðu hærri CL/F (leiðrétt fyrir líkamsþyngd) (214 ml/klst./kg) miðað við unglingana

(136 ml/klst./kg). Þessi gögn gefa til kynna að yngri börn gætu þurft hærri skammta, aðlagaða líkamsþyngd miðað við unglinga og fullorðna til þess að ná fram svipuðum markstyrk. Hins vegar þarf fleiri gögn til þess að hægt sé að staðfesta slíkar skammtaráðleggingar fyrir börn.

Hjá sjúklingum með litla og meðalskerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkun A eða B), jukust meðalgildi AUC fyrir sirolimus um 61% og t1/2 um 43% og CL/F minnkaði um 33% samanborðið við venjulega heilbrigða einstaklinga. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstafsemi (Child Pugh flokkun C), jukust meðalgildi AUC um 210% og t1/2 fyrir sirolimus um 170% og CL/F minnkaði um 67% samanborið við venjulega heilbrigða einstaklinga. Þeim mun lengri sem helmingunartíminn er hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, þeim mun síðar næst jafnvægi.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Lyfjahvörf sirolimus eru svipuð hjá mismunandi hópum með nýrnastarfsemi frá því að vera eðlileg og upp í það að vera engin (blóðskilunarsjúklingar).

5.3Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem ekki komu fram í klínískum rannsóknum, en sáust hjá dýrum við skammta sem eru svipaðir meðferðarskömmtum og skipta hugsanlega máli við klíníska notkun voru sem hér segir: frymisbólur á briseyjafrumum, hrörnun í eistapíplum, sáramyndanir í maga og þörmum, beinbrot og beinbris (bone calluses), blóðfrumumyndun í lifur og lungna fosfolipidósa.

Sirolimus olli ekki stökkbreytingum í in vitro víxluðum stökkbreytimælingum í bakteríum, í Kínahamsturs eggfrumu litningafrávikamælingu, í músa eitlafrumu stökkbreytimælingu eða í in vivo músa micronucleus mælingu.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi eiginleikum sem framkvæmdar voru á músum og rottum sýndu fram á aukningu á eitlaæxlum (karl- og kvenkyns mýs), lifrarfrumu kirtlaæxli og þekjuvefskrabbamein (karlkyns mýs) og kyrningahvítblæði (kvenkyns mýs). Þekkt er að búast má við meinsemdum (eitlaæxli) af völdum ónæmisbælandi efna og í einstaka tilfellum hefur verið tilkynnt um þær hjá sjúklingum. Í músum varð vart við aukningu á langvarandi sárum á húð. Breytingarnar gætu tengst langvarandi ónæmisbælingu. Millifrumueista kirtlaæxli í rottum benda til tegundarháðs svars við gulbúshormóni og er talið hafa takmarkaða klíníska þýðingu.

Í frjósemisrannsóknum varð vart við minni frjósemi hjá karlkyns rottum. Tilkynnt var um

að hluta afturkræfa minnkun á sæðismyndun í 13 vikna rottutilraun. Í ljós kom minnkun á þunga eistna og/eða sáramyndun í vefjum (t.d. rýrnun á tubular og tubular giant cells) í rottu og aparannsókn. Í rottum olli sirolimus fóstureitrun sem kom fram sem aukin dánartíðni og minnkun á fósturþunga (samfara seinkun á beinmyndun í beinagrind) (sjá kafla 4.6).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Polysorbate 80 (E433)

Phosal 50 PG (fosfatidýlkólin, própýlen glykól, mónó- og díglyseríðar, etanól, soja fitusýrur og askorbýl palmitat).

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má þynna Rapamune í greipaldinsafa eða öðrum vökvum að undanskildu vatni og appelsínusafa (sjá kafla 6.6).

Rapamune mixtúra inniheldur pólýsorbat-80, sem vitað er að eykur hraða á útdrætti tví- (2-ethýlhexýl)phthalate (DEHP) úr pólývinýlklóríði (PVC). Það er mikilvægt að fylgja leiðbeiningum og drekka Rapamune mixtúru strax þegar plastílát er notað við að þynna lyfið og/eða þegar lyfið er gefið (sjá kafla 6.6).

6.3Geymsluþol

3 ár.

30 daga eftir að flaskan hefur verið opnuð.

24 klst. í skammtasprautunni (við stofuhita, en ekki yfir 25 C).

Eftir að lausnin hefur verið þynnt, (sjá kafla 6.6) á að nota lyfið strax.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Geymið í upprunalegri flösku til varnar gegn ljósi.

Ef nauðsyn krefur, getur sjúklingurinn geymt flöskurnar við stofuhita að 25°C í stuttan tíma (24 klst.).

Varðandi upplýsingar um geymsluaðstæður lyfs eftir þynningu, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Hver pakki inniheldur: eina flösku (gulbrúnt gler) sem inniheldur 60 ml af Rapamune lausn, eitt millistykki fyrir sprautu, 30 skammtasprautur (gulbrúnt polyprópýlen) og einn kassa fyrir sprautu.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Leiðbeiningar um notkun og meðhöndlun:

Nota á skömmtunarsprautuna til að draga upp fyrirskrifað magn af Rapamune úr flöskunni. Sprautið réttu magni af Rapamune úr sprautunni í annað hvort gler eða plast ílát með að minnsta kosti 60 ml af vatni eða appelsínusafa. Ekki má nota neina aðra vökva, þar með talið greipaldinsafa, til þynningar. Hrærið vandlega og drekkið strax. Fyllið ílátið aftur með að minnsta kosti 120 ml af vatni eða appelsínusafa, hrærið vandlega og drekkið strax.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/01/171/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 13. mars 2001.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 13. mars 2011

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Rapamune 0,5 mg húðaðar töflur

Rapamune 1 mg húðaðar töflur

Rapamune 2 mg húðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Rapamune 0,5 mg húðaðar töflur

Hver húðuð tafla inniheldur 0,5 mg af sirolimus.

Rapamune 1 mg húðaðar töflur

Hver húðuð tafla inniheldur 1 mg af sirolimus.

Rapamune 2 mg húðaðar töflur

Hver húðuð tafla inniheldur 2 mg af sirolimus.

Hjálparefni með þekkta verkun

Rapamune 0,5 mg húðaðar töflur

Hver tafla inniheldur 86,4 mg af laktósa einhýdrati og 215,7 mg af súkrósa.

Rapamune 1 mg húðaðar töflur

Hver tafla inniheldur 86,4 mg af laktósa einhýdrati og 215,8 mg af súkrósa.

Rapamune 2 mg húðaðar töflur

Hver tafla inniheldur 86,4 mg af laktósa einhýdrati og 214,4 mg af súkrósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Húðuð tafla (tafla).

Rapamune 0,5 mg húðaðar töflur

Gulbrún, þríhyrningslaga, húðuð tafla merkt „RAPAMUNE 0,5 mg“ á annarri hliðinni.

Rapamune 1 mg húðaðar töflur

Hvít, þríhyrningslaga, húðuð tafla merkt „RAPAMUNE 1 mg“ á annarri hliðinni.

Rapamune 2 mg húðaðar töflur

Gul til ljósbrún, þríhyrningslaga, húðuð tafla merkt „RAPAMUNE 2 mg“ á annarri hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rapamune er notað hjá fullorðnum sjúklingum til að fyrirbyggja líffærahöfnun við litla til meðal mikla ónæmisáhættu við nýrnaígræðslu. Mælt er með að í upphafi meðferðar sé Rapamune notað með ciklosporín mixtúru og barksterum í 2 til 3 mánuði. Aðeins má halda áfram að nota Rapamune sem viðhaldsmeðferð ásamt sterum ef unnt er að minnka ciklosporín mixtúru notkun smám saman (sjá kafla 4.2 og 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð ætti að hefja og vera undir handleiðslu læknis með sérþekkingu á líffæraígræðslu.

Skammtar

Upphafsmeðferð (2 til 3 mánuðir eftir ígræðslu)

Venja er að gefa 6 mg stakan upphafsskammt af Rapamune sem tekinn er inn eins fljótt og hægt er eftir ígræðslu og síðan 2 mg einu sinni á dag þar til niðurstöður úr eftirliti með blóðþéttni lyfsins liggja fyrir (sjá Eftirlit með blóðþéttni lyfsins og skammtaaðlögun). Aðlaga þarf Rapamune skammtinn að einstaklingnum þannig að lágstyrkur (lægsti styrkur í blóði) í blóði sé 4 til 12 ng/ml (vökvagreining). Aðlaga þarf Rapamune meðferð að minnkandi skömmtum af sterum og ciklosporín mixtúru. Lagt er til að lágstyrkur ciklosporíns fyrstu 2–3 mánuði eftir ígræðslu sé á bilinu 150-400 ng/ml (einstofna greining eða sambærileg tækni) (sjá kafla 4.5).

Til þess að minnka sveiflur, skal alltaf taka Rapamune inn á sama tíma miðað við ciklosporín, 4 klst. eftir ciklosporín skammtinn og annaðhvort alltaf með mat eða alltaf án matar (sjá kafla 5.2).

Viðhaldsmeðferð

Hætta skal notkun ciklosporíns smám saman, á 4 til 8 vikum og aðlaga þarf Rapamune skammtinn til að ná 12–20 ng/ml lágstyrk í blóði (vökvagreining; sjá Eftirlit með blóðþéttni lyfsins og skammtaaðlögun). Rapamune ætti að gefa með sterum. Hjá sjúklingum sem ekki hefur reynst mögulegt eða ekki verið hægt að reyna, að hætta notkun ciklosporíns, ætti ekki að nota Rapamune og ciklosporín saman lengur en í 3 mánuði eftir ígræðslu. Hjá slíkum sjúklingum er æskilegt að hætta notkun Rapamune, þegar hægt er og nota aðra meðferð til ónæmisbælingar.

Eftirlit með blóðþéttni lyfsins og skammtaaðlögun

Fylgjast skal náið með þéttni sirolimus í blóði hjá eftirtöldum sjúklingahópum:

(1)hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi

(2)þegar efni sem örva eða bæla CYP3A4 eru gefin samtímis og þegar notkun þeirra er hætt (sjá kafla 4.5) og /eða

(3)ef ciklosporín skammturinn er minnkaður töluvert eða notkun hætt, þar sem þessir hópar eru líklegastir til að hafa sértækar þarfir varðandi skömmtun.

Aðlögun á sirolimus meðferð ætti ekki einungis að byggja á eftirliti með blóðþéttni lyfsins. Fylgjast skal vandlega með klínískum einkennum, vefjasýnum og rannsóknarstofugildum.

Flestir sjúklingar sem fengu 2 mg af Rapamune 4 klst. eftir ciklosporín voru með lágstyrk sirolimus í blóði innan 4 til 12 ng/ml viðmiðunarmarka (sýnt fram á með vökvagreiningargildum). Ákjósanlegasta meðferðin krefst eftirlits með blóðþéttni lyfsins í öllum sjúklingum.

Best væri að niðurstöður úr fleiri en einni mælingu á lágstyrk sem fæst meira en 5 dögum eftir fyrri skammtabreytingu lægi til grundvallar aðlögunar á Rapamune skömmtun.

Sjúklingar geta skipt frá Rapamune mixtúru yfir í töflur og tekið sama magn (í mg). Ráðlagt er að mæla lágstyrk 1–2 vikum eftir að skipt hefur verið um lyfjaform eða töflustyrkleika, til að staðfesta að lágstyrkur sé innan ráðlagðra marka.

Eftir að ciklosporín meðferð er hætt, er ráðlagður lágstyrkur á bilinu 12 til 20 ng/ml (vökvagreining). Ciklosporín hindrar umbrot sirolimus og því lækka sirolimus gildi þegar ciklosporín notkun er hætt, nema sirolimus skammtar séu hækkaðir. Að meðaltali þarf að fjórfalda sirolimus skammt til þess að leiðrétta bæði fyrir því að ekki eru lengur milliverkanir (tvöföld aukning) og þörf á ónæmisbælingu eykst þegar notkun ciklosporín er hætt (tvöföld aukning). Hraði skammtaaukningar á sirolimus skal svara til hraða brotthvarfs á ciklosporín.

Ef þörf er á frekari skammtaaðlögunum á meðan viðhaldsmeðferð stendur (eftir að ciklosporín meðferð er hætt) er hægt að aðlaga skammta hjá flestum sjúklingum með því að nota einfalt hlutfall:

nýr Rapamune skammtur = núverandi skammtur x (ákjósanlegur styrkur /núverandi styrk). Íhuga skal hleðsluskammt til viðbótar við nýjan viðhaldsskammt, þegar nauðsynlegt er að auka verulega lágstyrk sirolimus: Rapamune hleðsluskammtur = 3 x (nýr viðhaldsskammtur – núverandi viðhaldsskammtur). Hámarksskammtur Rapamune sem gefinn er á einum degi ætti ekki að vera hærri en 40 mg. Ef áætlaður daglegur skammtur fer yfir 40 mg, vegna hleðsluskammts til viðbótar, ætti að gefa hleðsluskammtinn á tveimur dögum. Fylgjast ætti með lágstyrk sirolimus í að minnsta kosti 3 til

4 daga eftir hleðsluskammt(a).

Ráðlögð mörk fyrir sólarhrings lágstyrk sirolimus byggjast á vökvagreiningu. Nokkrar greiningaraðferðir hafa verið notaðar til að mæla styrk sirolimus í blóði. Núverandi klínískar aðferðir við mælingu á sirolimus í blóði felast í að nota bæði vökvagreiningu og ónæmisfræðilegar mæliaðferðir. Styrkgildum sem fást með þessum mismunandi mælingaraðferðum er ekki hægt að skipta út hvoru fyrir hitt. Öll sirolimus gildi í þessari Samantekt á eiginleikum lyfs voru annaðhvort mæld með því að nota vökvagreiningaraðferðir eða hefur verið breytt í vökvagreiningargildi. Aðlögun að markgildi ætti að gera skv. þeirri magnákvörðunaraðferð sem notuð er til að mæla lágstyrk sirolimus. Þar sem niðurstöður eru háðar greiningu og rannsóknarstofu, og niðurstöður geta breyst með tímanum, verður framkvæmd aðlögunar að læknisfræðilegu gildi að vera með nákvæmri þekkingu á þeirri greiningaraðferð sem notuð er. Læknar skulu því stöðugt vera upplýstir af ábyrgum aðilum rannsóknarstofu á hverjum stað um framkvæmd þeirrar aðferðar sem notuð er til að ákvarða styrk siroliums.

Sérstakir sjúklingahópar

Þeldökkir líffæraþegar

Til eru takmarkaðar upplýsingar sem benda til þess að þeldökkir nýrnaþegar (aðallega afrískir- amerískir) þurfi hærri skammta og hærri lágstyrk sirolimus til að ná sömu verkun samanborið við þá sem ekki eru þeldökkir. Sem stendur eru niðurstöður varðandi virkni og öryggi of takmarkaðar til þess að gefa út sérstakar leiðbeiningar fyrir notkun sirolimus í þeldökkum líffæraþegum.

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum á Rapamune mixtúru voru sjúklingar eldri en 65 ára ekki nógu margir til að hægt væri að draga ályktanir um hvort aldraðir muni svara öðruvísi en yngri sjúklingar (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á að aðlaga skammtastærð (sjá, kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Úthreinsun sirolimus getur verið minnkuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Mælt er með að viðhaldsskammtur Rapamune hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstafsemi sé minnkaður um það bil um helming.

Mælt er með að fylgjast náið með lágstyrk sirolimus í blóði hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá Eftirlit með blóðþéttni lyfsins og skammtaaðlögun). Ekki er nauðsynlegt að aðlaga upphafsskammtinn.

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi þarf að mæla styrk sirolimus á 5 til 7 daga fresti þar til stöðugur lágstyrkur hefur mælst þrisvar sinnum í röð eftir aðlögun skammta eða eftir hleðsluskammt vegna seinkunar á að jafnvægi náist þar sem helmingunartími er lengri.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Rapamune hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára.

Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í köflum 4.8, 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Rapamune er eingöngu ætlað til inntöku.

Ekki er hægt að mæla með því að töflurnar séu muldar, tuggðar eða þeim skipt, þar sem aðgengi taflnanna hefur ekki verið kannað eftir slíkt.

Til þess að minnka sveiflur, skal taka Rapamune annaðhvort alltaf með mat eða alltaf án matar.

Forðast á neyslu greipsafa (sjá kafla 4.5).

Ekki ætti að taka margar 0,5 mg töflur í stað 1 mg taflna eða annarra styrkleika (sjá kafla 5.2).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Rapamune hefur ekki verið nægilega rannsakað í sjúklingum sem eru í mikilli ónæmisáhættu og því er notkun ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 5.1).

Hjá sjúklingum þar sem bið er á virkni ígrædds líffæris, getur sirolimus tafið að nýrnastarfsemi verði aftur eðlileg.

Ofnæmisviðbrögð

Ofnæmisviðbrögð, þar með talið bráðaofnæmis-/ofnæmislík viðbrögð, ofsabjúgur, skinnflagningsbólga (exfoliative dermatitis) og ofnæmisæðabólga hafa verið tengd gjöf á sirolimus (sjá kafla 4.8).

Samhliða meðferð

Ónæmisbælandi efni

Sirolimus hefur verið gefið samtímis eftirfarandi efnum í klínískum rannsóknum:

tacrolimus, ciklosporíni, azathioprini, mycófenólat mófetili, barksterum og frumudrepandi mótefnum. Ekki hafa verið gerðar umfangsmiklar rannsóknir á notkun sirolimus samhliða öðrum ónæmisbælandi efnum.

Fylgjast skal með nýrnastarfsemi meðan á samtímis lyfjameðferð með Rapamune og ciklosporíni stendur. Hæfilega aðlögun ónæmisbælandi meðferðar ætti að hafa í huga hjá sjúklingum með hækkuð kreatínin gildi í sermi. Gæta skal varúðar við samtímis gjöf annarra efna sem vitað er að hafa skaðleg áhrif á nýrnastarfsemina.

Sjúklingar sem voru meðhöndlaðir með ciklosporíni og Rapamune í meira en 3 mánuði höfðu hærri kreatínín gildi í sermi og lægri útreiknaðan gaukulsíunarhraða (glomerular filtration rate) samanborið við sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með ciklosporíni og lyfleysu eða azathioprini sem viðmið. Sjúklingar sem voru teknir af ciklosporín meðferð með góðum árangri höfðu lægri kreatínín gildi í sermi og aukinn gaukulsíunarhraða ásamt lægri tíðni illkynja sjúkdóma, samanborið við sjúklinga sem héldu áfram á ciklosporíni. Ekki er hægt að mæla með áframhaldandi samtímis gjöf Rapamune og ciklosporíns sem viðhaldsmeðferð.

Byggt á upplýsingum úr frekari klínískum rannsóknum er ekki mælt með notkun Rapamune, mycofenólat mófetil og barkstera í samsetningu með lyfi sem eykur mótefni gegn IL-2 viðtökum (IL2R Ab) við nýrnaígræðslu í fyrsta sinn (sjá kafla 5.1).

Mælt er með reglulegri mælingu próteina í þvagi. Í rannsókn á viðhaldsmeðferð hjá nýrnaþegum, þar

sem metin var umbreyting frá calcineurin hemlum yfir í Rapamune, var algengt að prótein ykist í þvagi 6-24 mánuðum eftir breytinguna yfir í Rapamune (sjá kafla 5.1). Einnig var tilkynnt um ný tilfelli af nýrungaheilkenni (nephrotic syndrome) hjá 2% sjúklinga í rannsókninni (sjá kafla 4.8). Í opinni rannsókn með slembiröðun tengdist umbreyting úr calcineurin hemlinum tacrolimus yfir í Rapamune í viðhaldsmeðferð hjá nýrnaþegum óhagstæðu öryggissniði (safety profile) án verkunarávinnings og því er ekki hægt að mæla með þeirri breytingu (sjá kafla 5.1).

Samtímis notkun Rapamune og calcineurin hemils getur aukið hættu á því að calcineurin hemill valdi þvageitrunarblóðlýsu (haemolytic uraemic syndrome)/ blóðflagnafæðarpurpura með segamyndun (thrombotic thrombocytopenic purpura)/blóðstorku-smáæðakvilla (thrombotic microangiopathy) (HUS/TTP/TMA).

HMG-CoA redúktasa hemlar

Í klínískum rannsóknum þoldist samtímis gjöf Rapamune og HMG-CoA redúktasa hemla og/eða fíbrata vel. Á meðan Rapamune meðferð stendur með eða án ciklosporíns skal fylgjast með hækkun lípíða hjá sjúklingum og hugsanlegri myndun rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis) og annarra aukaverkana sem lýst er í tilsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) þessara lyfja, hjá sjúklingum sem fá einnig HMG-CoA redúktasa hemil og/eða fíbröt.

Cytochrom P450 ísóensím

Ekki ætti að gefa sirolimus samtímis efnum sem bæla CYP3A4 mikið (eins og ketokonazol, vorikonazol, itraconazol, telithromycin eða clarithromycin) eða örva CYP3A4 (eins og rifampin, rifabutin) (sjá kafla 4.5).

Ofsabjúgur

Samtímis gjöf Rapamune og ACE (angiotensin-coverting enzyme) hemla hefur leitt til viðbragða sem líkjast ofsabjúg. Hækkuð þéttni sirolimus, til dæmis vegna milliverkunar við öfluga CYP3A4 hemla (með/án samtímis gjöf ACE hemla) getur einnig aukið líkur á ofsabjúg (sjá kafla 4.5). Í sumum tilvikum hvarf ofsabjúgurinn þegar notkun Rapamune var hætt eða skammturinn minnkaður.

Aukin tíðni bráðrar höfnunar, staðfest með vefjasýni, hefur sést við samhliðanotkun sirolimus með ACE hemlum (sjá kafla 5.1). Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum sem fá sirolimus ef þeir taka ACE hemla samhliða.

Bólusetning

Ónæmisbæling getur haft áhrif á svörun við bólusetningum. Á meðan meðhöndlun stendur með ónæmisbælandi lyfjum eins og t.d. Rapamune getur virkni bólusetninga minnkað. Notkun á lifandi bóluefnum á að forðast á meðan að meðhöndlun með Rapamune stendur yfir.

Illkynja sjúkdómar

Aukið næmi fyrir sýkingum og hugsanleg myndun eitlaæxla og annarra illkynja meina, sérstaklega á húð, gæti komið í kjölfar ónæmisbælingar (sjá kafla 4.8).

Eins og vant er um sjúklinga með aukna hættu á húðkrabbameini, skal forðast sólarljós og útfjólublátt ljós (UV) með því að klæðast fötum sem verja húðina og nota sólarvörn með háum varnarstuðli.

Sýkingar

Ofbæling á ónæmiskerfinu getur einnig aukið næmi fyrir sýkingum, þ.m.t. tækifærissýkingum (bakteríu-, sveppa-, veiru og frumdýrasýkingum), banvænum sýkingum og sýklasótt.

Á meðal þessara sýkinga er BK veirutengdur nýrnakvilli og JC veirutengd ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (PML). Þessar sýkingar tengjast álagi vegna mikillar ónæmisbælingar og geta leitt til alvarlegs eða banvæns ástands. Læknirinn skal hafa þetta í huga við mismunagreiningu hjá ónæmisbældum sjúklingum með versnandi nýrnastarfsemi eða einkenni frá taugakerfi.

Tilkynnt hefur verið um Pneumocystis carinii lungnabólgutilfelli hjá sjúklingum sem ekki fengu

fyrirbyggjandi sýklalyfjameðferð. Þess vegna skal gefa sýklalyf fyrstu 12 mánuðina eftir ígræðslu, sem fyrirbyggjandi meðferð gegn Pneumocystis carinii lungnabólgu.

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð gegn cytomegaloveiru (CMV) í 3 mánuði eftir ígræðslu, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá cytomegaloveiru sjúkdóm.

Skert lifrarstarfsemi

Mælt er með nánu eftirliti með lágstyrk sirolimus í blóði hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi, er mælt með minnkun viðhaldsskammts um helming, vegna minnkunar á úthreinsun (sjá kafla 4.2 og 5.2). Þar sem helmingunartíminnn er lengdur hjá þessum sjúklingum, á að fylgjast með blóðþéttni lyfsins eftir hleðsluskammt eða breytingu á skömmtum í lengri tíma, þar til stöðugum styrk hefur verið náð (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Lungna- og lifrarþegar

Öryggi og verkun Rapamune sem ónæmisbælandi meðferð hefur ekki verið staðfest hjá lifrar- og lungnaþegum og er því ekki mælt með slíkri notkun.

Ítveimur klínískum rannsóknum, þar sem rannsakaðir voru nýir lifrarþegar, kom í ljós að þegar sirolimus ásamt ciklosporíni eða tacrolimus var notað leiddi það til aukningar á segamyndun í lifrarslagæð, er leiddi oftast til höfnunar á ígræddu líffæri eða dauða.

Íklínískri rannsókn á lifrarþegum, þar sem sjúklingum var slembiraðað í að skipta úr meðferð með calcineurin hemli (CNI) yfir í meðferð byggða á sirolimus annars vegar, eða þeir látnir halda áfram á meðferð með calcineurin hemli í 6-144 mánuði eftir lifrarígræðslu hins vegar, tókst ekki að sýna fram á mun betra aðlagað grunngildi gaukulsíunarhraða eftir 12 mánuði (-4,45 ml/mín. annars vegar og -3,07 ml/mín. hins vegar). Ekki tókst heldur að sýna fram á lægra hlutfall heildarhöfnunar á ígræddu líffæri, lifunar þeirra sem hafna líffæri eða lægra hlutfall þeirra sem deyja hjá sirolimus samanburðarhóp borið saman við þá sem héldu áfram á CNI meðferð. Hlutfall þeirra sem dóu í sirolimus samanburðarhópnum var hærra en þeirra sem héldu áfram á CNI meðferð, þó svo að munurinn væri ekki marktækur. Hlutfall brottfalls úr rannsókninni, heildar aukaverkanir (og sýkingar sérstaklega) og bráð höfnun ígræddrar lifrar staðfest með lífsýni eftir 12 mánuði var allt marktækt hærra í sirolimus samanburðarhópnum, borið saman við hópinn sem hélt áfram á CNI meðferð.

Greint hefur verið frá berkjusammynningar opnun (bronchial anstomotic dehiscence), í flestum tilfellum banvænni, í nýjum lungnaþegum þar sem sirolimus hefur verið notað sem hluti af ónæmisbælandi meðferð.

Altæk (systemic) áhrif

Greint hefur verið frá ófullnægjandi gróanda sára eða seinkun á gróanda hjá sjúklingum sem fengu Rapamune, ásamt eitlablöðrum (lymphocele) og opnun sára. Sjúklingar með líkamsþyngdarstuðul (BMI) hærri en 30 kg/m2 geta verið í aukinni hættu á óeðlilegum gróanda sára, byggt á læknisfræðilegum gögnum.

Einnig hefur verið tilkynnt um vökvasöfnun, þar með talinn bjúg í útlimum, vessabjúg, fleiðruvökva og vökva í gollurshúsi (þar með talinn vökva sem hefur marktæk áhrif á blóðflæði hjá börnum og fullorðnum), hjá sjúklingum sem fengu Rapamune.

Notkun á Rapamune hjá nýrnaþegum hefur haft í för með sér hækkun á kólesteróli og þríglýseríðum í sermi, sem gæti þurft að meðhöndla. Fylgjast ætti með hækkun á blóðfitu með mælingum hjá sjúklingum sem fá Rapamune og ef vart verður við hækkun á blóðfitu, ætti að byrja á því að huga að fæði, líkamsæfingum og fitulækkandi lyfjum. Leggja skal mat á áhættu/ávinning hjá sjúklingum með staðfesta hækkun á blóðfitu, áður en byrjað er á ónæmisbælandi meðferð, að meðtöldu Rapamune. Á sama hátt á að endurmeta áhættu/ávinning af áframhaldandi Rapamune meðferð, hjá sjúklingum með alvarlega og þráláta blóðfituhækkun.

Súkrósi og laktósi

Súkrósi

Sjúklingar með frúktósaóþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog eða súkrósa-ísómaltasaþurrð, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Laktósi

Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Sirolimus umbrotnar að mestu leyti í þörmum og lifur með hjálp CYP3A4 samsætuensíms. Sirolimus er einnig ensímhvarfefni fyrir fjöllyfja útrennslisdæluna, P-glycoprotein (P-gp) sem er að finna í smágirni. Þess vegna geta efni sem virka á þessi prótein haft áhrif á frásog og útskilnað sirolimus. CYP3A4 hemlar (eins og ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eða clarithromycin) draga úr niðurbroti sirolimus og auka magn þess í blóði. Efni sem örva CYP3A4 (eins og rifampin og rifabutin) auka niðurbrot sirolimus og minnka magn þess í blóði. Ekki er mælt með samtímis gjöf sirolimus með mjög virkum CYP3A4 hemlum eða efnum sem auka virkni CYP3A4 (sjá kafla 4.4).

Rifampicin (CYP3A4 hvati)

Endurtekin gjöf rifampicins minnkaði styrk sirolimus í blóði eftir inntöku eins 10 mg skammts af Rapamune mixtúru,. Rifampicin jók úthreinsun sirolimus u.þ.b. 5,5-falt og minnkaði AUC um u.þ.b. 82% og Cmax um u.þ.b. 71%. Ekki er mælt með samtímis gjöf rifampicin og sirolimus (sjá kafla 4.4).

Ketokonazol (CYP3A4 hemill)

Endurteknir skammtar af ketokonazoli hafa veruleg áhrif á hraða og magn þess sem frásogast af sirolimus frá Rapamune mixtúru eins og 4,4-föld hækkun á Cmax, 1,4-föld hækkun á tmax, og 10,9-föld hækkun á AUC gefa til kynna. Ekki er mælt með samtímis gjöf ketoconazol og sirolimus (sjá

kafla 4.4).

Voriconazol (CYP3A4 hemill)

Samtímis gjöf á 2 mg stökum skammti af sirolimus með fjölskammtameðferð af voriconazol til inntöku (400 mg á 12 klst. fresti í 1 dag, síðan 100 mg á 12 klst. fresti í 8 daga) í heilbrigðum einstaklingum eykur Cmax og AUC að meðaltali 7-falt og 11-falt í þessari röð. Ekki er mælt með samtímis gjöf voriconazol og sirolimus (sjá kafla 4.4).

Diltiazem (CYP3A4 hemill)

Samtímis inntaka á 10 mg skammti af sirolimus mixtúru, og 120 mg af diltiazem hafði veruleg áhrif á aðgengi sirolimus. Cmax, tmax, og AUC sirolimus jukust 1,4-falt, 1,3-falt og 1,6-falt í þessari röð. Sirolimus hafði engin áhrif á lyfjahvörf diltiazems eða umbrotsefna þess, desacetyldiltiazem og desmethyldiltiazem. Ef diltiazem er gefið, ætti að fylgjast með styrk sirolimus í blóði og huga að aðlögun á skammtastærð sem gæti verið nauðsynleg.

Verapamil (CYP3A4 hemill)

Fjölskammta gjöf verapamil og sirolimus lausnar til inntöku, höfðu marktæk áhrif á hraða og magn frásogs beggja lyfjanna. Cmax, tmax og AUC fyrir sirolimus í blóði jókst 2.3-falt, 1.1-falt og 2.2-falt í þessari röð. Bæði Cmax og AUC fyrir S-(-) verapamil í plasma jukust 1.5–falt og tmax minnkaði um 24%. Fylgjast skal vel með sirolimus gildum og íhuga skal hæfilega skammtaminnkun fyrir bæði lyfin.

Erythromycin (CYP3A4 hemill)

Fjölskammta gjöf erythromycin og sirolimus lausnar til inntöku juku marktækt hraða og frásogsmagn beggja lyfjanna. Cmax, tmax og AUC fyrir sirolimus í blóði jókst 4.4-falt, 1.4-falt og 4.2-falt í þessari

röð. Cmax, tmax og AUC fyrir erythromycin gildi í plasma jukust 1.6–falt, 1.3-falt og 1.7-falt í þessari röð. Fylgjast skal vel með sirolimus gildum og íhuga skal hæfilega skammtaminnkun fyrir bæði lyfin.

Ciklosporín (CYP3A4 ensímhvarfefni)

Ciklosporín A (CsA) eykur verulega frásog (hraða og magn) sirolimus. Þegar sirolimus (5 mg) var gefið samtímis og 2 klst. (5 mg) og 4 klst. (10 mg) eftir CsA gjöf (300 mg) jókst AUC um u.þ.b. 183%, 141% og 80% í þessari röð. Áhrif CsA sáust einnig í aukningu á Cmax og tmax. fyrir sirolimus. Ef sirolimus var gefið 2 klst. fyrir CsA gjöf hafði það ekki áhrif á Cmax og AUC fyrir sirolimus. Einn stakur skammtur af sirolimus hafði ekki áhrif á lyfjahvörf ciklosporíns (mixtúru) í heilbrigðum sjálfboðaliðum þegar það var gefið samtímis eða 4 klst. fyrir eða eftir ciklosporín gjöf. Mælt er með því að gefa Rapamune 4 klst. eftir gjöf ciklosporíns (örfleytis).

Getnaðarvarnartöflur

Ekki komu í ljós neinar klínískt mikilvægar milliverkanir milli Rapamune mixtúru og 0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinyl estradiol. Þó svo að niðurstöður um milliverkanir við getnaðarvarnartöflur eftir einn stakan skammt gefi til kynna að ekki sé um lyfjahvarfamilliverkanir að ræða, þá geta niðurstöðurnar ekki útilokað möguleikann á breytingum á lyfjahvörfum, sem gætu haft áhrif á á

verkun getnaðarvarnartaflna sem teknar eru inn samtímis langtímanotkun á Rapamune.

Aðrar mögulegar milliverkanir

CYP3A4 hemlar geta dregið úr umbrotum sirolimus og aukið styrk sirolimus í blóði. Slíkir hemlar eru ákveðin sveppalyf (t.d. clotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), ákveðin sýklalyf (t.d. troleandomycin, telitromycin, claritromycin), ákveðnir próteasahemlar (t.d. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipin, bromocriptin, cimetidin og danazol).

CYP3A4 örvandi efni geta aukið umbrot sirolimus og lækkað blóðþéttni þess (t.d. jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) flogaveikilyf: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin).

Þó svo að sirolimus hemli in vitro lifrar microsomal cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4/5 úr mönnum, þá er ekki gert ráð fyrir að virka efnið blokki virkni þessara samsætuensíma in vivo, þar sem styrkur sirolimus sem nauðsynlegur er til að hamla er miklu hærri en það sem sést hjá sjúklingum sem fá meðferðarskammta. P-glykóprótein hemlar geta minnkað útstreymi sirolimus frá frumum í görn og aukið styrk sirolimus.

Greipaldinsafi hefur áhrif á umbrot sem stjórnast af CYP3A4 og ætti því að forðast hann.

Lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir geta átt sér stað við lyf sem örva þarmahreyfingar eins og við císapríð og metóklópramíð.

Engar mikilvægar klínískar milliverkanir komu í ljós milli sirolimus og eftirfarandi efna: Acyclovir, atorvastatins, digoxins, glibenclamids, methylprednisolons, nifedipins, prednisolons og trimethoprim/sulfamethoxazols.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Nota skal örugga getnaðarvörn á meðan Rapamune meðferð stendur og í 12 vikur eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.5).

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun sirolimus á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Rapamune ætti ekki að nota á meðgöngu nema að brýna nauðsyn beri til. Nota verður örugga getnaðarvörn meðan á Rapamune meðferð stendur og í 12 vikur eftir að meðferð lýkur.

Brjóstagjöf

Eftir gjöf á geislamerktu sirolimus, kemur fram geislavirkni í mjólk hjá mjólkandi rottum. Ekki er vitað hvort sirolimus skilst út í brjóstamjólk. Þar sem möguleiki er á aukaverkunum hjá ungbörnum á brjósti ætti að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með Rapamune stendur.

Frjósemi

Greint hefur verið frá ófullkominni sæðismyndun hjá sumum sjúklingum við notkun Rapamune, sem í flestum tilfellum gekk til baka eftir að notkun var hætt (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Rapamune hefur engin þekkt áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Algengustu aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um (kemur fyrir hjá >10% sjúklinga) eru blóðflagnafæð, blóðleysi, sóttihiti, háþrýstingur, kalíumbrestur, blóðfosfatskortur, þvagfærasýking, kólesterólhækkun, blóðsykurshækkun, blóðfitudreyri, kviðverkur, samsöfnun vessa (lymphocoele), bjúgur í útlimum, liðverkir, bólur, niðurgangur, verkur, hægðatregða, ógleði, höfuðverkur, hækkun á kreatíníni í blóði, og hækkuð gildi á laktat dehýdrógenasa (LDH) í blóði.

Tíðni allra aukaverkana getur aukist með auknum lágstyrk sirolimus.

Eftirtalin upptalning á aukaverkunum byggist á niðurstöðum úr klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu.

Innan líffærakerfa er aukaverkunum raðað eftir tíðni (fjölda sjúklinga sem búast má við að finni fyrir aukaverkuninni) í eftirfarandi flokka: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flestir sjúklingar voru á ónæmisbælandi meðferð sem fól í sér Rapamune meðferð ásamt öðrum ónæmisbælandi lyfjum.

Líffærakerfi

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

 

(≥1/10)

(≥1/100 til

(≥1/1.000 til

sjaldgæfar

þekkt

 

 

<1/10)

<1/100)

(≥1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

<1/1.000)

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggjan

 

 

 

 

 

di gögnum)

Sýkingar af

Lungnabólga

Sýklasótt

Clostridium

 

 

völdum sýkla

Sveppasýking

Nýrna- og

difficile

 

 

og

Veirusýking

skjóðubólga

ristilbólga

 

 

sníkjudýra

Bakteríusýking

Sýking af

Sýking af

 

 

 

Áblásturssótt

völdum

völdum

 

 

 

Þvagfærasýking

cýtómegaló-

mýcóbaktería

 

 

 

 

veiru (CMV)

(þ.m.t. berklar),

 

 

 

 

Ristill af

Sýking af

 

 

 

 

völdum

völdum Epstein-

 

 

 

 

varicella-

Barr veira

 

 

 

 

zoster veiru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxli,

 

Húðkrabba-

Eitilæxli*,

 

Taugainn-

góðkynja og

 

mein sem ekki

illkynja

 

kirtlaæxli í

illkynja

 

er sortuæxli*

sortuæxli*,

 

húð*

(einnig

 

 

eitlaæxli eftir

 

 

blöðrur og

 

 

ígræðslu

 

 

separ)

 

 

 

 

 

Blóð og

Blóðflagnafæð

Blóðlýsu-

Blóðfrumna-fæð

 

 

eitlar

Blóðleysi

þvageitrunar

Blóðflagnafæðar

 

 

 

Hvítfrumnafæð

heilkenni

purpuri með

 

 

 

 

Hlutleysis-

segamyndun

 

 

 

 

kyrningafæð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmis-

 

Ofnæmi

 

 

 

kerfi

 

(þ.m.t.

 

 

 

 

 

ofsabjúgur,

 

 

 

 

 

bráðaofnæmis

 

 

 

 

 

viðbrögð og

 

 

 

 

 

bráðaofnæmis

 

 

 

 

 

-lík viðbrögð)

 

 

 

Efnaskipti og

Kalíumbrestur

 

 

 

 

næring

Blóðfosfat-

 

 

 

 

 

skortur

 

 

 

 

 

Fitudreyri (þ.m.t.

 

 

 

 

 

kólesteról-

 

 

 

 

 

hækkun)

 

 

 

 

 

Blóðsykurs-

 

 

 

 

 

hækkun

 

 

 

 

 

Hækkun á

 

 

 

 

 

þríglýseríði í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Sykursýki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líffærakerfi

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

 

(≥1/10)

(≥1/100 til

(≥1/1.000 til

sjaldgæfar

þekkt

 

 

<1/10)

<1/100)

(≥1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

<1/1.000)

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggjan

 

 

 

 

 

di gögnum)

Taugakerfi

Höfuðverkur

 

 

 

Afturkræft

 

 

 

 

 

heilakvilla-

 

 

 

 

 

heilkenni

 

 

 

 

 

(posterior

 

 

 

 

 

reversible

 

 

 

 

 

encephalo-

 

 

 

 

 

pathy

 

 

 

 

 

syndrome)

Hjarta

Hraðtaktur

Vökvi í

 

 

 

 

 

gollurshúsi

 

 

 

Æðar

Samsöfnun vessa

Bláæðasegare

Eitilbjúgur

 

 

 

Háþrýstingur

k (þ.m.t. djúp-

 

 

 

 

 

bláæðasegarek

 

 

 

 

 

)

 

 

 

Öndunar-

 

Lungnabláæða

Blæðing í

Uppsöfnun

 

færi,

 

segarek

lungum

próteins í

 

brjósthol og

 

Lungnabólga*

 

lungablöðrum

 

miðmæti

 

Fleiðruvökvi

 

(Alveolar

 

 

 

Blóðnasir

 

proteinosis)

 

 

 

 

 

 

 

Meltingar-

Kviðverkur

Brisbólga

 

 

 

færi

Niðurgangur

Munnbólga

 

 

 

 

Harðlífi

Skinuholsvök

 

 

 

 

Ógleði

vi

 

 

 

Lifur og gall

 

 

Lifrarbilun*

 

 

Húð og

Útbrot

 

Skinnflagnings

Ofnæmisæða

 

undirhúð

Bólur

 

bólga

bólga

 

Stoðkerfi og

Liðverkir

Beindrep

 

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

 

Nýru og

Próteinmiga

 

Nýrunga-

 

 

þvagfæri

 

 

heilkenni (sjá

 

 

 

 

 

kafla 4.4)

 

 

 

 

 

Staðbundið

 

 

 

 

 

nýrnahnoðra-

 

 

 

 

 

hersli í geira*

 

 

Æxlunarfæri

Tíðatruflanir

Blöðrur á

 

 

 

og brjóst

(þ.m.t. tíðateppa

eggjastokkum

 

 

 

 

og asatíðir)

 

 

 

 

Almennar

Bjúgur

 

 

 

 

aukaverk-

Bjúgur í útlimum

 

 

 

 

anir og

Sótthiti

 

 

 

 

aukaverk-

Verkur

 

 

 

 

anir á

Lélegur gróandi*

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

Rannsókna-

Hækkun á laktat

 

 

 

 

niðurstöður

dehýdrógenasa í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Hækkun á

 

 

 

 

 

kreatíníni í blóði

 

 

 

 

Líffærakerfi

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Tíðni ekki

 

(≥1/10)

(≥1/100 til

(≥1/1.000 til

sjaldgæfar

þekkt

 

 

<1/10)

<1/100)

(≥1/10.000 til

(ekki hægt

 

 

 

 

<1/1.000)

að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggjan

 

 

 

 

 

di gögnum)

 

Óeðlileg

 

 

 

 

 

lifrarpróf (þ.m.t.

 

 

 

 

 

hækkun á alanín

 

 

 

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

 

og aspartat

 

 

 

 

 

amínótransferasa)

 

 

 

 

*Sjá eftirfarandi

kafla.

 

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ónæmisbæling eykur næmi fyrir myndun eitilæxlis og annarra illkynja meina, sérstaklega í húð (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um tilfelli BK veirutengds nýrakvilla og JC veirutengdrar ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) hjá sjúklingum á meðferð með ónæmisbælandi lyfjum, þar með talið Rapamune.

Lifrareitrun hefur komið upp, áhættan eykst með auknum lágstyrk sirolimus. Í mjög sjaldgæfum tilfellum hefur verið tilkynnt um banvænt lifrardrep, samfara hækkuðum lágstyrk sirolimus.

Hjá sjúklingum sem fengið hafa ónæmisbælandi meðferð, þ.á m. Rapamune, hafa komið upp tilfelli af millivefslungnasjúkdómum (interstitial lung disease) (þ.á m. lungnabólga (pneumonitis) og sjaldgæf tilvik af berkjulungnabólgu með stíflu (bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP)) og bandvefsaukning í lungum (pulmonary fibrosis)), án þekkts sýkingaruppruna, sem sum hafa reynst banvæn. Í sumum tilvikum hefur lungnabólgan lagast þegar notkun Rapamune var hætt eða skammtar minnkaðir. Hugsanlegt er að hættan aukist eftir því sem lágstyrkur sirolimus er hærri.

Tilkynnt hefur verið um lélegan gróanda sára í kjölfar líffæraígræðslu., þar á meðal bandvefsrof (fascial dehiscence), kviðslit (incisional hernia) og rof æða og líffærakerfa (anastomotic disruption) (t.d. sára, æðakerfa, loftvegs, þvagpípa, gallganga).

Greint hefur verið frá ófullkominni sæðismyndun hjá sumum sjúklingum við notkun Rapamune, sem í flestum tilfellum gekk til baka eftir að notkun var hætt (sjá kafla 5.3).

Hjá sjúklingum þar sem bið er á virkni ígrædds líffæris, getur sirolimus tafið að nýrnastarfsemi verði aftur eðlileg.

Samtímis notkun sirolimus og calcineurin hemils getur aukið áhættu á því að calcineurin hemill valdi þvageitrunarblóðlýsu (haemolytic uraemic syndrome)/ blóðflagnafæðarpurpura með segamyndun (thrombotic thrombocytopenic purpura), /blóðstorku-smáæðakvilla (thrombotic microangiopathy) HUS/TTP/TMA.

Greint hefur verið frá staðbundnu nýrnahnoðrahersli í geira.

Einnig hefur verið tilkynnt um vökvasöfnun, þar með talinn bjúg í útlimum, vessabjúg, fleiðruvökva og vökva í gollurshúsi (þar með talið vökva sem hefur marktæk áhrif á blóðflæði hjá börnum og fullorðnum), hjá sjúklingum sem fengu Rapamune.

Í rannsókn varðandi mat á öryggi og verkun á breytingu meðferðar úr calcineurin hemli yfir í sirolimus (markgildi er 12-20 ng/ml) sem viðhaldsmeðferð hjá nýrnaþegum; var innritun stöðvuð við

sjúklingafjölda (n=90) með grunnlínu gaukulsíunarhraða lægri en 40 ml/mín (sjá kafla 5.1). Alvarlegar aukaverkanir þar með taldar lungnabólga, bráð höfnun, tap ígrædds líffæris og dauði komu fyrr fram í þeim hluta sjúklinganna sem voru meðhöndlaðir með sirolimus (n=60, miðgildi tímalengdar eftir ígræðslu var 36 mánuðir).

Tilkynnt hefur verið um blöðrur á eggjastokkum og tíðatruflanir (þ.m.t. tíðateppu og asatíðir). Vísa á sjúklingum með einkenni blaðra á eggjastokkum til sérfræðings til frekara mats. Tíðni blaðra á eggjastokkum getur verið meiri hjá konum fyrir tíðahvörf en eftir tíðahvörf. Í sumum tilvikum hafa blöðrur á eggjastokkum og tíðakvillar gengið til baka þegar meðferð með Rapamune hefur verið hætt.

Börn

Klínískar samanburðarrannsóknir með sambærilegum skömmtum og ráðlagðir eru við Rapamune notkun hjá fullorðnum hafa ekki verið framkvæmdar hjá börnum eða unglingum yngri en 18 ára.

Öryggi var metið í klínískri samanburðarrannsókn þar sem nýrnaþegar yngri en 18 ára sem taldir voru í mikilli ónæmisfræðilegri áhættu tóku þátt. Var áhættan skilgreind sem saga um eina eða fleiri bráðar hafnanir á ósamgena ígræðslu og/eða ef til staðar var langvarandi ósamgena ígræðslu nýrakvilli sem sást við töku vefjasýnis úr nýrum (sjá kafla 5.1). Notkun Rapamune ásamt calcineurin hemlum og barksterum tengdist aukinni hættu á versnun á nýrnastarfsemi, breyttum gildum lípíða í sermi (þar með talið en ekki takmarkað við aukningu á tríglýceríðum og kólesteróli í sermi) og þvagfærasýkingum. Meðferðaráætlunin sem rannsökuð var (samfelld notkun Rapamune ásamt calcineurin hemli) er hvorki ráðlögð fyrir fullorðna sjúklinga né börn (sjá kafla 4.1).

Í annarri rannsókn þar sem nýrnaþegar 20 ára og yngri tóku þátt var ætlunin að meta öryggi hægfara minnkunar á barksteranotkun (byrja 6 mánuðum eftir ígræðslu) frá ónæmisbælandi meðferðaráætlun sem hafin var við ígræðslu. Meðferðin fól í sér ónæmisbælingu á hæstu skömmtum með bæði Rapamune og calcineurin hemli ásamt basiliximab örvun. Af þeim 274 sjúklingum sem tóku þátt í rannsókninni var tilkynnt um 19 sjúklinga (6,9%) sem höfðu fengið eitilfrumufjölgun eftir ígræðslu (post-transplant lymphoproliferative disorder ( PTLD)). Meðal 89 sjúklinga sem vitað var til að voru Epstein-Barr veiru (EBV) seróneikvæðir fyrir ígræðslu var tilkynnt um 13 (15,6%) sem höfðu fengið PTLD. Allir sjúklingarnir sem fengu PTLD voru yngri en 18 ára.

Ekki er næg reynsla af Rapamune til þess að hægt sé að mæla með notkun þess hjá börnum og unglingum (sjá kafla 4.2).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Reynsla af ofskömmtun á lyfinu er í lágmarki í dag. Einn sjúklingur fékk gáttatitring eftir að hafa tekið inn 150 mg af Rapamune. Almennt eru aukaverkanir vegna ofskömmtunar sambærilegar við þær sem taldar eru upp í kafla 4.8. Við ofskömmtun á í öllum tilfellum að hefja almenna stuðningsmeðferð. Vegna lítillar leysni lyfsins í vatni og mikillar bindingar við rauð blóðkorn og plasma prótein, er ekki gert ráð fyrir að Rapamune hreinsist að neinu marki út með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar, sérhæfð lyf til ónæmisbælingar, ATC flokkur: L04AA10

Sirolimus hamlar virkjun á T frumum sem flest áreiti valda, með því að blokka kalsíumháðan og óháðan innanfrumu flutning á boðum. Rannsóknir sýna að verkunarmáti þess er annar en hjá ciklosporín, tacrolimus og öðrum ónæmisbælandi efnum. Vísbendingar úr tilraunum gefa til kynna að sirolimus bindist sérhæft við frymis FKPB-12 prótein og að FKPB 12-sirolimus heildin hamli virkjun á Target Of Rapamycin (mTOR), úr mönnum, sem er mikilvægur kínasi fyrir frumuskiptingu. Blokkun á mTOR hefur í för með sér blokkun á fjölmörgum sérhæfðum boðleiðum. Þetta hefur í för með sér að virkjun eitilfrumna blokkast, sem veldur ónæmisbælingu.

Hjá dýrum, hefur sirolimus bein ónæmisbælandi áhrif á virkjun T og B frumna, svo sem höfnun á ósamgena ágræðslu.

Klínískar rannsóknir

Sjúklingar með litla til meðal ónæmisáhættu voru rannsakaðir í III.stigs ciklosporín brottnáms – Rapamune viðhalds rannsókninni sem í voru sjúklingar sem fengu ósamgena nýrnaígræðslu úr látnum eða lifandi gjafa. Einnig voru endurígræðslu líffæraþegar, þar sem fyrri vefur var í a.m.k. 6 mánuði eftir ígræðslu taldir með. Ciklosporín var ekki tekið frá þeim sem fengu Banff Grade 3 bráðahafnanir, sem voru háðir blóðskilun, höfðu kreatínín í sermi meira en 400 míkrómól/l eða höfðu ófullkomna nýrnastarfsemi til þess að styðja ciklosporín brottnám. Ekki voru rannsakaðir nægilega margir sjúklingar í mikilli hættu á að tapa ígræddu líffæri í ciklosporín brottnáms- Rapamune viðhalds rannsókninni og ekki er mælt með að þeir fari í þessa meðferð.

Eftir 12, 24 og 36 mánuði var líftími sjúklings og ígrædds líffæris svipaður hjá báðum hópum. Eftir 48 mánuði var tölfræðilega marktækur munur á líftíma ígrædds líffæris í hag meðferðarhóps sem fékk Rapamune og hætt var töku ciklosporíns, samanborið við meðferðarhóp sem fékk Rapamune ásamt ciklosporín (hvort sem þeir sem duttu út á eftirfylgnitímabilinu voru teknir með eða útilokaðir). Samkvæmt fyrstu lífsýnatöku var marktækt hærra hlutfall höfnunar hjá meðferðarhópi sem hætti töku ciklosporins (9,8%) samanborið við hópinn sem hélt áfram töku ciklosporins (4,2%) á tímabilinu frá því að slembiröðun var framkvæmd og að 12 mánuðum. Eftir þann tíma, var munurinn á hópunum ómarktækur.

Meðal gaukulsíunarhraði (GFR) eftir 12, 24, 36, 48 og 60 mánuði var marktækt hærri hjá sjúklingum sem fengu Rapamune eftir að ciklosporín gjöf var hætt en hjá þeim meðferðarhópi sem fékk Rapamune ásamt ciklosporín. Eftir að gerð var greining á gögnum, að 36 mánuðum eða lengri tíma liðnum, sem sýndi að munurinn á líftíma ígrædds líffæris og nýrnastarfsemi hjá hópunum jókst, auk þess sem blóðþrýstingur var marktækt lægri hjá þeim sem hætt höfðu töku ciklosporíns, var ákveðið að stöðva þátttöku einstaklinga sem fengu Rapamune ásamt ciklosporin. Eftir 60 mánuði voru tilfelli illkynja meina sem ekki voru í húð, marktækt fleiri í þeim hópi sem hélt áfram á ciklosporini eða 8,4% samanborið við þá sem hættu á ciklosporíni eða 3,8%. Marktæk seinkun mældist á miðgildi tímans fram að fyrsta tilfelli á krabbameini í húð.

Öryggi og verkun breytingar úr calcineruin hemlum yfir í Rapamune hjá nýrnaþegum

(6-120 mánuðum eftir ígræðsluna) var metin í slembiraðaðri, fjölsetra samanburðarrannsókn, skipt upp eftir reiknuðum gaukulsíunarhraða við grunnlínu (20-40 ml/mín. eða meiri en 40 ml/mín.). Ónæmisbælandi lyf, sem notuð voru samtímis voru mycofenólat mófetil, azathioprin og barksterar. Hætt var að taka sjúklinga inn í rannsóknina með reiknaðan gaukulsíunarhraða við grunnlínu minni en 40 ml/mín., vegna misvægis er varðaði öryggi (sjá kafla 4.8).

Hjá sjúklingum með reiknaðan gaukulsíunarhraða meiri en 40 ml/mín., batnaði nýrnastarfsemi almennt ekki. Fjöldi bráðra hafnana, taps á ígræddu líffæri og dauði var svipaður eftir 1 og 2 ár.

Meðhöndlun bráðra aukaverkana var tíðari á fyrstu 6 mánuðum eftir skipti yfir í Rapamune. Í hópnum með gaukulsíunarhraða við grunnlínu meiri en 40 ml/mín., var meðal og miðgildi próteina í þvagi og kreatínín hlutfall, marktækt hærra í hópnum sem skipti yfir í Rapamune, samanborið við þá sem héldu áfram á calcineurin hemlum eftir 24 mánuði (sjá kafla 4.4). Einnig var tilkynnt um ný tilfelli nýrungaheilkennis (sjá kafla 4.8).

Eftir 2 ár voru marktækt færri í hópnum sem skipti yfir í Rapamune, með illkynja mein í húð, sem ekki var sortuæxli (1,8%), en í hópnum sem hélt áfram á calineurin hemlum(6,9%). Í undihópi rannsóknarinnar hjá sjúklingum með gaukulsíunarhraða við grunnlínu meiri en 40 ml/mín. og eðlilegan próteinútskilnað í þvagi, var reiknaður gaukulsíunarhraði hærri eftir 1 og 2 ár hjá sjúklingum sem skiptu yfir í Rapamune en hjá samsvarandi undirhópi sjúklinga sem hélt áfram á calcineurin hemlum. Hlutfall bráðrar höfnunar, taps á ígræddu líffæri og dauða var áþekkt en útskilnaður próteina í þvagi var meiri hjá þeim þátttakendum í undirrannsóknini sem fengu Rapamune meðferð en hjá hinum.

Íopinni fjölsetra samanburðarrannsókn með slembiröðun þar sem nýrnaþegar voru annaðhvort færðir af tacrolimus yfir á sirolimus 3 til 5 mánuðum eftir ígræðslu eða voru áfram á tacrolimus var enginn marktækur munur á nýrnastarfsemi eftir 2 ár. Fleiri aukaverkanir (99,2% á móti 91,1%, p=0,002*) og meðferðarrof vegna aukaverkana voru í hópnum sem skipti yfir í sirolimus miðað við þá sem fengu tacrolimus (26,7% á móti 4,1%, p<0,001*). Tíðni bráðra hafnana, staðfestar með vefsýni, var hærri (p=0,020*) hjá sjúklingum sem fengu sirolimus (11, 8,4%) en þeim sem fengu tacrolimus (2, 1,6%) á tveimur árum; flestar hafnanir voru vægar að alvarleika (8 af 9 [89%] T-frumu bráð höfnun staðfest með vefjasýni, 2 af 4 [50%] mótefnaháð bráða höfnun staðfest með vefjasýni) í hópnum sem fékk sirolimus. Sjúklingar sem höfðu bæði mótefnaháða og T-frumuháða höfnun í sama vefjasýni voru taldir einu sinni fyrir hvorn flokkinn. Fleiri sjúklingar sem skiptu yfir í sirolimus fengu nýtt tilfelli af sykursýki, sem skilgreint er sem einhver sykursýkismeðferð í minnst 30 samfellda daga eða að minnsta kosti 25 daga samfleytt (án rofs) eftir slembiröðun, fastandi glúkósi ≥126 mg/dl eða glúkósi, ekki fastandi, ≥200 mg/dl eftir slembiröðun (18,3% á móti 5,6%, p=0,025*). Tíðni flöguþekjukrabbameins í húð var lægri í hópnum sem fékk sirolimus (0% á móti 4,9%). *Athugasemd: p-gildi eru ekki stýrð fyrir fjölprófunum.

Ítveimur fjölsetra klínískum rannsóknum voru nýir nýrnaþegar meðhöndlaðir með sirolimus mycofenólat mófetil, barksterum og IL-2 viðtakablokkum, með marktækt hærri bráðahöfnun og hærri dánartíðni en sjúklingar sem fengu calcineurin hemla, mycofenólat mófetil, barkstera og IL-2 viðtakablokka (sjá kafla 4.4). Nýrnastarfsemi var ekki betri í meðferðarhópnum sem fékk í upphafi sirolimus í fyrsta sinn, án calcineurin hemla.

Stytt skammtaáætlun fyrir daclizumab var notuð í einni rannsókninni.

Íslembuðu samanburðarmati á ramípríl miðað við lyfleysu til að koma í veg fyrir próteinmigu hjá nýrnaþegum sem skiptu úr calcineurin hemlum í sirolimus sást munur á fjölda sjúklinga með bráða höfnun staðfesta með vefjasýni eftir 52 vikur [13 (9,5%) miðað við 5 (3,2%), í sömu röð; p = 0,073]. Tíðni bráðrar höfnunar var hærri hjá sjúklingum sem fengu 10 mg upphafsskammt af ramípríli (15%) miðað við sjúklinga sem fengu 5 mg upphafsskammt (5%). Flestar hafnanir komu fram innan sex mánaða frá því að skipt var og voru vægar að alvarleika; ekki var tilkynnt um tap á ígræddu líffæri meðan á rannsókninni stóð (sjá kafla 4.4).

Börn

Rapamune var metið í 36 mánaða klínískri samanburðarrannsókn þar sem nýrnaþegar yngri en 18 ára sem taldir voru í mikilli ónæmisfræðilegri áhættu tóku þátt. Var áhættan skilgreind sem saga um eina eða fleiri bráðar hafnanir á ósamgena ígræðslu og/eða ef til staðar var langvarandi ósamgena ígræðslu nýrakvilli sem sást við töku vefjasýnis úr nýrum. Þátttakendur fengu annarsvegar Rapamune (sirolimus markstyrkur 5 til 15 ng/ml) ásamt calcineurin hemli og barksterum og hins vegar ónæmisbælingu fyrir tilstilli calcineurin hemils án Rapamune. Ekki tókst að sýna fram á yfirburði hjá Rapamune hópnum miðað við samanburðarhóp hvað varðar fyrstu einkenni bráða höfnunar staðfest með vefjasýni, tap á ígræddu líffæri eða dauða. Eitt dauðsfall átti sér stað í hvorum hóp.

Notkun Rapamune ásamt calcineurin hemlum og barksterum var tengd aukinni hættu á versnun

nýrnastarfsemi, breyttum gildum lípíða í sermi (þar með talið en ekki takmarkað við aukningu tríglýceríða og heildarkólesteróls í sermi) og þvagfærasýkingum (sjá kafla 4.8).

Óásættanlega há tíðni PTLD kom fram hjá börnum í klínískri ígræðslurannsókn þegar hæsti skammtur af Rapamune var gefinn börnum og unglingum ásamt hæsta skammti af calcineurin hemlum með basiliximab og barksterum (sjá kafla 4.8).

Í afturvirkri skoðun á blóðtappa í bláæðum lifrar (veno-occlusive disease) hjá sjúklingum sem fengu beinmergseyðandi stofnfrumuígræðslu og notuðu cýklófosfamíð og geislameðferð fyrir allan líkamann, var aukning á tíðni blóðtappa í bláæðum lifrar hjá sjúklingum sem fengu Rapamune, sérstaklega við samtímis notkun metótrexats.

5.2 Lyfjahvörf

Mikið af almennum upplýsingum um lyfjahvörf, hafa fengist með athugunum á Rapamune mixtúrunni og eru þær upplýsingar teknar saman fyrst. Upplýsingar sem eiga beint við um töflurnar, eru teknar saman sértaklega í kaflanum „Töflur til inntöku“.

Mixtúra, lausn

Sirolimus frásogast fljótt eftir inntöku Rapamune mixtúrunnar, hámarksstyrkur hjá heilbrigðum einstaklingum næst 1 klst. eftir inntöku einstaks skammts og eftir 2 klst. hjá nýrnaþegum (renal allografts) (í stöðugu ástandi) sem fá endurtekna skammta. Aðgengi sirolimus við samtímis gjöf ciklosporíns (Sandimmun) er u.þ.b. 14%. Við endurtekna gjöf eykst meðalstyrkur sirolimus í blóði u.þ.b. þrefalt. Helmingunartími hjá nýrnaþegum sem hafa náð jafnvægi eftir margfalda skammta var 62 ± 16 klst. Virkur helmingunartími er þrátt fyrir það styttri og meðal stöðug blóðþéttni náðist eftir 5 til 7 daga. Hlutfall blóð- og plasmaþéttni (B/P) = 36 gefur til kynna að sirolimus sé að miklu leyti bundið í blóðfrumum.

Sirolimus er ensímhvarfefni fyrir bæði cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) og P-glykóprótein. Sirolimus umbrotnar verulega við O-demetyleringu og/eða hydroxyleringu. Sjö helstu umbrotsefnin, þar með talin hydroxyl, demetyl og hydroxydemetyl, eru greinanleg í blóði. Sirolimus er aðalþátturinn í blóði manna og stuðlar að meira en 90% af ónæmisbælingunni. Eftir einstakan skammt af [14C] merktu sirolimus hjá heilbrigðum einstaklingum, skildist megnið (91,1%) af geislavirkninni út með saur og aðeins lítill hluti (2,2%) skildist út í þvagi.

Í klínískum rannsóknum á Rapamune voru ekki nægilega margir sjúklingar eldri en 65 ára til að ákvarða hvort þeir svara á annan hátt en yngri sjúklingar. Upplýsingar um lágstyrk á sirolimus hjá 35 nýrnaþegum eldri en 65 ára voru svipaðar og hjá fullorðnum (n = 822) frá 18 til 65 ára.

Hjá börnum á aldrinum 5 til 11 ára og 12 til 18 ára sem þurfa blóðskilun (lækkun gaukulsíunarhraða 30% til 50%) var CL/F (leiðrétt fyrir líkamsþyngd) (the mean weight-normalized CL/F) hærri hjá yngri sjúklingum (580 ml/klst./kg) en hjá eldri sjúklingum (450 ml/klst./kg) samanborðið við fullorðna (287 ml/klst./kg). Mikil dreifing var milli einstaklinga í hverjum aldurshópi.

Þéttni sirolimus var mæld í samanburðarrannsóknum hjá börnum sem fengið höfðu nýrnaígræðslu og voru einnig á ciklosporín og barksterameðferðum. Lágstyrkstakmarkið var 10-20 ng/ml. Við jafnvægi fengu 8 börn á aldrinum 6-11 ára meðalskammta ± staðalfrávik, 1,75 ± 0,71 mg/dag

(0,064 ± 0,018 mg/kg; 1,65 ± 0,43 mg/m2) meðan 14 unglingar á aldrinum 12-18 ára fengu meðalskammta ± staðalfrávik, 2,79 ± 1,25 mg/dag (0,053 ± 0,0150 mg/kg; 1,86 ± 0,61 mg/m2). Yngri börnin höfðu hærri CL/F (leiðrétt fyrir líkamsþyngd) (214 ml/klst./kg) miðað við unglingana

(136 ml/klst./kg). Þessi gögn gefa til kynna að yngri börn gætu þurft hærri skammta, aðlagaða líkamsþyngd miðað við unglinga og fullorðna til þess að ná fram svipuðum markstyrk. Hins vegar þarf fleiri gögn til þess að hægt sé að staðfesta slíkar skammtaráðleggingar fyrir börn.

Hjá sjúklingum með litla og meðalskerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkun A eða B), jukust meðalgildi AUC fyrir sirolimus um 61% og t1/2 um 43% og CL/F minnkaði um 33% samanborðið við

venjulega heilbrigða einstaklinga. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstafsemi (Child Pugh flokkun C), jukust meðalgildi AUC um 210% og t1/2 fyrir sirolimus um 170% og CL/F minnkaði um 67% samanborið við venjulega heilbrigða einstaklinga. Þeim mun lengri sem helmingunartíminn er hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, þeim mun síðar næst jafnvægi.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Lyfjahvörf sirolimus eru svipuð hjá mismunandi hópum með nýrnastarfsemi frá því að vera eðlileg og upp í það að vera engin (blóðskilunarsjúklingar).

Töflur til inntöku

Aðgengi 0,5 mg taflna er ekki jafngilt aðgengi 1 mg, 2 mg og 5 mg taflna við samanburð á Cmax. Því skal ekki taka margar 0,5 mg töflur í stað annarra styrkleika.

Hjá heilbrigðum einstaklingum er aðgengi sirolimus eftir einn skammt af töflum um það bil 27 % hærra en fyrir mixtúruna. Meðal Cmax lækkaði um 35% og meðal tmax jókst um 82%. Munur á aðgengi var minna áberandi eftir að lyfjagjöf hafði náð jafnvægi hjá nýrnaþegum og hefur verið sýnt fram á læknisfræðilegt jafngildi í tilviljunarkenndri rannsókn á 477 sjúklingum. Þegar sjúklingur skiptir frá mixtúru yfir í töflur er ráðlagt að gefa sama skammt og að staðfesta sirolimus lágstyrk með því að mæla hann eftir 1-2 vikur, til að athuga hvort hann sé innan ráðlagðra marka. Einnig er ráðlagt að hafa eftirlit með að styrkur sé innan ráðlagðra marka þegar verið er að skipta á milli töflustyrkleika.

Hjá 24 heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu Rapamune töflur með fituríkri máltíð jókst Cmax um

65%, tmax um 32% og AUC um 23%. Til að minnka sveiflur á aðgengi er mælt með að Rapamune töflur séu alltaf teknar inn annaðhvort með eða án matar. Greipaldinsafi hefur áhrif á umbrot sem

stjórnast af CYP3A4 og ætti því að forðast hann.

Styrkur sirolimus er skammtaháður á bilinu 5 til 40 mg, eftir að Rapamune töflur (5 mg) hafa verið gefnar heilbrigðum einstaklingum í stökum skammti.

Í klínískum rannsóknum á Rapamune voru sjúklingar eldri en 65 ára ekki nógu margir til að hægt væri að draga ályktanir um hvort aldraðir muni svara öðruvísi en yngri sjúklingar. Notkun Rapamune taflna hjá 12 nýrnaþegum eldri en 65 ára gaf svipaðar niðurstöður og hjá fullorðnum sjúklingum (n= 167) á aldrinum 18 til 65 ára.

Upphafsmeðferð (2-3 mánuðir eftir ígræðslu): Hjá flestum sjúklingum sem fá 6 mg upphafsskammt af Rapamune töflum og síðan 2 mg sem viðhaldsskammt, verður meðal lágstyrkur sirolimus í blóði fljótt stöðugur og innan æskilegra marka (4-12 ng/ml, mælt með vökvagreiningu). Eftirfarandi gildi fengust fyrir lyfjahvörf sirolimus eftir inntöku á 2 mg á dag af Rapamune töflum ásamt ciklosporín mixtúru (4 tímum fyrir gjöf Rapamune taflna) og barksterum, hjá 13 nýrnaþegum, byggt á upplýsingum sem

fengnar voru 1 og 3 mánuðum eftir ígræðslu: Cmin,ss, 7,39 2,18 ng/ml; Cmax,ss, 15,0 4,9 ng/ml; tmax,ss,

3,46 2,40 klst.; AUC ,ss, 230 67 ng.klst./ml; CL/F/WT, 139 63 ml/klst./kg (reiknað út frá LC- MS/MS magngreiningar niðurstöðum). Í sömu klínísku rannsókn voru samsvarandi niðurstöður fyrir

mixtúruna Cmin,ss 5,40 2,50 ng/ml; Cmax,ss 14,4 5,3 ng/ml; tmax,ss 2,12 0,84 klst.; AUC ,ss

194 78 ng.klst./ml; CL/F/WT, 173 50 ml/klst./kg. Lágstyrkur sirolimus í blóði, sem var mældur með LC/MS/MS aðferðinni, sýndi marktæka fylgni (r2 = 0,85) við AUC ,ss.

Samkvæmt mælingum hjá öllum sjúklingum meðan á samtímis meðhöndlun með ciklosporíni stóð, var meðaltal (10, 90 hundraðshlutamörk) lágstyrks (sem vökvagreiningargildi) 8,6 3,0 ng/ml (5,0 til 13 ng/ml) og dagsskammts 2,1 0,70 mg (1,5 til 2,7 mg) (sjá kafla 4.2).

Viðhaldsmeðferð: Frá 3 til 12 mánuðum eftir að ciklosporín gjöf var hætt var meðaltal (10,

90 hundraðshlutamörk) lágstyrks (sem vökvagreiningargildi) 19 4,1 ng/ml (14 til 24 ng/ml) og dagsskammts 8,2 4,2 mg (3,6 til 13,6 mg) (sjá kafla 4.2). Þess vegna var skammtur sirolimus um það bil fjórum sinnum hærri, til að leiðrétta bæði fyrir því að ekki eru lengur milliverkanir við ciklosporín (tvöföld aukning) og þörf á ónæmisbælingu eykst þegar notkun ciklosporíns er hætt (tvöföld aukning).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem ekki komu fram í klínískum rannsóknum, en sáust hjá dýrum við skammta sem eru svipaðir meðferðarskömmtum og skipta hugsanlega máli við klíníska notkun, voru sem hér segir: frymisbólur á briseyjafrumum, hrörnun í eistapíplum, sáramyndanir í maga og þörmum, beinbrot og beinbris (bone calluses), blóðfrumumyndun í lifur og lungna fosfolipidósa.

Sirolimus olli ekki stökkbreytingum í in vitro víxluðum stökkbreytimælingum í bakteríum, í Kínahamsturs eggfrumu litningafrávikamælingu, í músa eitlafrumu stökkbreytimælingu eða í in vivo músa micronucleus mælingu.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi eiginleikum sem framkvæmdar voru á músum og rottum sýndu fram á aukningu á eitlaæxlum (karl- og kvenkyns mýs), lifrarfrumu kirtlaæxli og þekjuvefskrabbamein (karlkyns mýs) og kyrningahvítblæði (kvenkyns mýs). Þekkt er að búast má við meinsemdum (eitlaæxli) af völdum ónæmisbælandi efna og í einstaka tilfellum hefur verið tilkynnt um þær hjá sjúklingum. Í músum varð vart við aukningu á langvarandi sárum á húð. Breytingarnar gætu tengst langvarandi ónæmisbælingu. Millifrumueista kirtlaæxli í rottum benda til tegundarháðs svars við gulbúshormóni og er talið hafa takmarkaða klíníska þýðingu.

Í frjósemisrannsóknum varð vart við minni frjósemi hjá karlkyns rottum. Tilkynnt var um

að hluta afturkræfa minnkun á sæðismyndun í 13 vikna rottutilraun. Í ljós kom minnkun á þunga eistna og/eða sáramyndun í vefjum (t.d. rýrnun á tubular og tubular giant cells) í rottu og aparannsókn. Í rottum olli sirolimus fóstureitrun sem kom fram sem aukin dánartíðni og minnkun á fósturþunga (samfara seinkun á beinmyndun í beinagrind) (sjá kafla 4.6).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

Laktósa mónóhýdrat

Makrogól

Magnesíum sterat

Talkúm

Töfluhúð:

Rapamune 0,5 mg húðaðar töflur Makrogól

Glýceról mónóoleat Lyfjaglans (shellac) Kalsíum súlfat Örkristallaður sellulósi Súkrósi

Títan tvíoxíð

Gult járnoxíð (E172) Brúnt járnoxíð (E172) Pólóxamer 188-tócoferol

Póvidon Karnauba vax

Prentblek (shellac, rautt járnoxíð, própýlenglýkól, ammóníumhýdroxíð, simetikón)

Rapamune 1 mg húðaðar töflur Makrogól

Glýceról mónóoleat Lyfjaglans (shellac) Kalsíum súlfat Örkristallaður sellulósi Súkrósi

Títan tvíoxíð Pólóxamer 188-tócoferol Póvidon Karnauba vax

Prentblek (shellac, rautt járnoxíð, própýlenglýkól, ammóníumhýdroxíð, simetikón)

Rapamune 2 mg húðaðar töflur Makrogól

Glýceról mónóoleat Lyfjaglans (shellac) Kalsíum súlfat Örkristallaður sellulósi Súkrósi

Títan tvíoxíð

Gult járnoxíð (E172) Brúnt járnoxíð (E172) Pólóxamer 188-tócoferol

Póvidon Karnauba vax

Prentblek (shellac, rautt járnoxíð, própýlenglýkól, ammóníumhýdroxíð, simetikón)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

Rapamune 0,5 mg húðaðar töflur 2 ár.

Rapamune 1 mg húðaðar töflur 3 ár.

Rapamune 2 mg húðaðar töflur 3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 25°C.

Geymið þynnupakkningarnar í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

Glært pólyvínýklóríð (PVC)/pólýethýlen(PE)/pólýklóríðflúoroethýlen (Aclar), álþynnupakkning með 30 og 100 töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

Rapamune 0,5 mg húðaðar töflur

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg húðaðar töflur

Rapamune 2 mg húðaðar töflur

EU/1/01/171/009-010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 13. mars 2001

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 13. mars 2011

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf