Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilamlo (aliskiren / amlodipine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C09XA53

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRasilamlo
ATC-kóðiC09XA53
Efnialiskiren / amlodipine
FramleiðandiNovartis Europharm Ltd
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

1. HEITI LYFS

Rasilamlo 150 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg aliskiren (sem hemifumarat) og 5 mg amlodipin (sem besylat).

3.

LYFJAFORM

 

Filmuhúðuð tafla.

 

Ljósgul, kúpt, sporöskjulaga tafla með sniðbrún, með „T2“ grafið í aðra hliðina og „NVR“ í hina

hliðina.

markaðsleyfi

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

Rasilamlo er ætlað sem meðferð við háþrýstingi af óþekktrimeðorsök hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki hafa náð nægilega fullnægjandi stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni einu sér eða amlodipini einu sér.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

lengur

 

Ráðlagður skammtur af Rasilamlo er ein tafla á sólarhring.

Blóðþrýstingslækkandi verkun næst innan 1 viku og nær því sem næst hámarki innan um það bil 4 vikna. Ef ekki hefur náðst stjórn á blóðþrýstingi eftir 4 til 6 vikna meðferð má auka skammtinn smám saman upp í að hámarki 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Skammtar eiga að vera einstaklingsbundnir og aðlagaðir að klínískri svörun sjúklingsins.

Rasilamlo má nota ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum en þó ekki með ACE (angiotensin

converting enzyme) hemlum eða angíótensín II viðtakablokkum hjá sjúklingum með sykursýki eða

skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

 

ekki

Skammtar handa sjúklingum sem ekki ná nægilega góðri stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni einu

er

 

sér eða amlodipini einu sér

LyfiðRasilamlo 150 mg/5 mg má nota handa sjúklingum sem ekki ná nægilega góðri stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni 150 mg eða amlodipini 5 mg einu sér.

Sjúklinga sem fá aukaverkanir sem koma í veg fyrir að hækka megi skammta annars hvors af virku efnunum einu sér, má færa yfir á Rasilamlo sem inniheldur lægri skammt af því virka efni til að fá sambærilega lækkun á blóðþrýstingi.

Mæla má með því að skammtur hvors virka efnisins fyrir sig sé stilltur af sérstaklega áður en skipt er yfir á stöðluðu samsetninguna. Ef það er klínískt viðeigandi og í samræmi við framangreinda skammta, má íhuga að skipta beint af meðferð með einu lyfi yfir á stöðluðu samsetninguna.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (GFR 89-60 ml/mín./1,73 m2 og 59-30 ml/mín./1,73 m2, tilgreint í sömu röð, sjá kafla 4.4 og 5.2). Ekki er ráðlagt að nota Rasilamlo hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín./1,73 m2).

Skert lifrarstarfsemi

markaðsleyfi

 

Engar skammtaleiðbeiningar hafa verið ákvarðaðar fyrir amlodipin hjá sjúklingum með vægt eða í

meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi. Lyfjahvörf amlodipins hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi; því skal gæta varúðar þegar Rasilamlo er notað handa sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Takmörkuð reynsla er af notkun Rasilamlo, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru 75 ára eða eldri. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ráðlagður upphafsskammtur af aliskiren hjá öldruðum sjúklingum er 150 mg. Hjá meirihluta aldraðra sjúklinga hafa ekki komið fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif, sem eru klínískt mikilvæg, við það að auka skammtinn í 300 mg.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Rasilamlo hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Ekki má nota Rasilamlo hjá börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri og það á ekki að nota hjá börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára af öryggisástæðum vegna möguleika á of mikilli útsetningu fyrir aliskireni (sjá kafla 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Lyfjagjöf

 

 

Til inntöku. Töflurnar á að gleypa í heilu lagi með vatni.meðRasilamlo á að taka ásamt léttri máltíð einu

sinni á sólarhring, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins. Forðast skal samhliða inntöku með

ávaxtasafa og/eða drykkjum sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) (sjá kafla 4.5).

4.3

Frábendingar

lengur

 

 

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða

 

öðrum dihydropyridinafleiðum.

Saga um ofsabjúg í tengslum við aliskiren.

 

Arfgengur eða sjálfvakinn ofsabjúgur.

 

Annar og síðasti þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ekki má nota aliskiren samhliða ciclosporini og itraconazoli, sem eru tveir mjög öflugir

 

P-glýkóprótein (P-gp) hemlar, eða öðrum öflugum P-gp hemlum (t.d. kínidín) (sjá kafla 4.5).

 

 

 

ekki

 

Ekki má nota Rasilamlo samhliða ACE-hemili eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum

 

með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (GFR <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

 

 

er

 

 

Verulegur lágþrýstingur.

 

 

Lost (þar með talið hjartalost).

 

Fyrirstaða í útstreymi úr vinstri slegli (t.d. ósæðarþröng á háu stigi).

 

Blóðaflfræðilega óstöðug hjartabilun eftir brátt hjartadrep.

 

Börn frá fæðingu fram að 2 ára aldri (sjá kafla 4.2 og 5.3).

Lyfið

 

 

 

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Ef fram kemur mikill og viðvarandi niðurgangur skal stöðva meðferð með Rasilamlo (sjá kafla 4.8).

Eins og við á um öll blóðþrýstingslækkandi lyf, getur mikil lækkun á blóðþrýstingi hjá sjúklingum

með blóðþurrðar hjartakvilla eða blóðþurrðar hjarta- og æðasjúkdóm valdið hjartadrepi eða heilaslagi.

 

markaðsleyfi

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun amlodipins við lífshættulega blóðþrýstingshækkun

(hypertensive crisis).

 

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Greint hefur verið frá blóðþrýstingslækkun, yfirliði, heilablóðfalli, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) hjá viðkvæmum einstaklingum, sérstaklega ef notuð eru fleiri en eitt lyf sem hafa áhrif á kerfið (sjá kafla 5.1). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín- aldósterónkerfinu með því að gefa samhliða aliskiren og ACE-hemil eða angíótensín II viðtakablokka er þess vegna ekki ráðlögð. Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Hjartabilun

Gæta skal varúðar við notkun kalsíumgangaloka, þar meðmeðtalið amlodipins, hjá sjúklingum með hjartabilun, því þeir geta valdið aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauða.

Engar upplýsingar liggja fyrir um tilvik hjarta- og æðasjúkdóma og dauðsföll af völdum þeirra, vegna aliskirens hjá sjúklingum með hjartabilun (sjá kafla 5.1).

Gæta skal varúðar við notkun aliskiren hjá sjúklingum með hjartabilun sem eru á meðferð með furosemíði eða torasemíði (sjá kafla 4.5).

Hætta á lágþrýstingi með einkennum

Í eftirtöldum tilvikum getur komið fram lágþrýstingur með einkennum eftir að meðferð með Rasilamlo hefst:

 

Hjá sjúklingum með verulega minnkað blóðrúmmál eða sjúklingum með saltaskort (t.d. þeim

 

sem eru á stórum skömmtum af þvagræsilyfjum) eða

 

lengur

Við samhliða notkun aliskirens og annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-

 

aldósterónkerfið.

Leiðrétta skal minnkað blóðrúmmál eða saltaskort áður en meðferð með Rasilamlo hefst, eða hefja

meðferð undir nánu eftirliti læknis. Tíðni lágþrýstings var lág (0,2%) hjá sjúklingum með háþrýsting

án fylgikvilla sem fengu meðferð með Rasilamlo í skammtíma samanburðarrannsóknum.

 

ekki

Skert nýrnastarfsemi

er

 

Í klínískum rannsóknum hefur aliskiren ekki verið rannsakað hjá háþrýstingssjúklingum með verulega

Lyfiðskerta nýrnastarfsemi (kreatínín í sermi ≥150 µmól/l eða 1,70 mg/dl hjá konum og ≥177 µmól/l eða 2,00 mg/dl hjá körlum og/eða áætlaður GFR <30 ml/mín./1,73 m2), sögu um himnuskiljun, nýrungaheilkenni eða nýrnaæðaháþrýsting. Ekki er ráðlagt að nota Rasilamlo hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín./1,73 m2).

Eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið, skal gæta varúðar þegar Rasilamlo er gefið sjúklingum með sjúkdóma sem geta valdið skertri nýrnastarfsemi, svo sem blóðþurrð (t.d. vegna blóðmissis, verulegs eða langvarandi niðurgangs, langvarandi uppkasta o.s.frv.), hjartasjúkdóma, lifrarsjúkdóma, sykursýki eða nýrnasjúkdóma. Greint hefur verið frá bráðri nýrnabilun, sem gengur til baka þegar meðferð er hætt, hjá sjúklingum í áhættuhóp sem fengið hafa aliskiren eftir markaðssetningu þess. Ef fram koma einhver merki um nýrnabilun skal tafarlaust hætta meðferð með aliskireni.

Aukning kalíums í sermi hefur sést í tengslum við notkun aliskirens eftir markaðssetningu og hún getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID). Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi.

Skert lifrarstarfsemi

markaðsleyfi

 

Helmingunartími amlodipins er lengri og AUC-gildi eru hærri hjá sjúklingum með skerta

lifrarstarfsemi, engar skammtaleiðbeiningar liggja fyrir. Gæta skal varúðar við notkun Rasilamlo hjá

sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

 

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, ofvaxtarhjartavöðvakvilli með teppu

Eins og við á um önnur æðavíkkandi lyf, skal gæta varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða ofvaxtarhjartavöðvakvilla með teppu.

Nýrnaslagæðarþrengsli

Engar klínískar rannsóknir með samanburðarhópi liggja fyrir varðandi notkun Rasilamlo hjá sjúklingum með nýrnaslagæðarþrengsli öðrum eða báðum megin eða sem eru með eitt nýra og nýrnaslagæðarþrengsli. Hins vegar, eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið, er aukin hætta á skertri nýrnastarfsemi, þar með talið bráðri nýrnabilun, þegar sjúklingar með nýrnaslagæðarþrengsli eru meðhöndlaðir með aliskireni. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ef nýrnabilun kemur fram skal hættameðmeðferð.

Bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur

Eftir markaðssetningu hafa komið fram bráðaofnæmisviðbrögð meðan á meðferð með aliskireni stendur (sjá kafla 4.8). Eins og fyrir önnur lyf sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið kerfið, hefur verið greint frá ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þroti í andliti, vörum, koki og/eða tungu) hjá sjúklingum í meðferð með aliskireni.

Eftir markaðssetningu hefur veriðlengurgreint frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg þegar aliskiren var notað samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum (sjá kafla 4.8).

Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs, í sumum tilvikum í kjölfar notkunar annarra lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla eða angíótensín viðtakablokka) (sjá kafla 4.8).

Nauðsynlegt er að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með tilhneigingu til að fá ofnæmi.

Sjúklingar sem hafa áður fengið ofsabjúg geta verið í aukinni hættu á að fá ofsabjúg meðan á meðferð

með aliskireni stendur (sjá kafla 4.3 og 4.8). Því skal gæta varúðar þegar aliskireni er ávísað handa

 

ekki

sjúklingum með sögu um ofsabjúg og hafa skal náið eftirlit með þeim sjúklingum meðan á

meðferðinni stendur (sjá kafla 4.8) einkum í upphafi meðferðarinnar.

er

 

LyfiðEf fram koma bráðaofnæmisviðbrögð eða ofsabjúgur skal tafarlaust hætta meðferð með Rasilamlo og veita viðeigandi meðferð og eftirlit þar til einkennin eru algerlega og endanlega horfin. Sjúklingum skal ráðlagt að upplýsa lækninn um öll einkenni sem benda til ofæmisviðbragða, sérstaklega öndunarerfiðleika eða kyngingarerfiðleika, þrota í andliti, útlimum, augum, vörum eða tungu. Ef tunga, raddfæri eða barkakýli verða fyrir áhrifum, skal gefa adrenalín. Að auki skal tryggja að öndunarvegurinn haldist opinn.

Börn

Aliskiren er hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp) og hugsanlegt er að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum með óþroskað P-gp flutningskerfi fyrir lyf. Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfið verður þroskað (sjá kafla 5.2 og 5.3). Því má ekki nota Rasilamlo hjá börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri og ekki á að nota það hjá börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára.

Takmarkaðar upplýsingar um öryggi liggja fyrir úr lyfjahvarfarannsókn á meðferð með aliskireni hjá 39 börnum með háþrýsting á aldrinum 6 ára fram að 18 ára (sjá kafla 4.8 og 5.2).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Upplýsingar um milliverkanir Rasilamlo

Engar rannsóknir á milliverkunum við önnur lyf hafa verið gerðar með Rasilamlo. Því eru í þessum kafla upplýsingar um milliverkanir við önnur lyf sem þekktar eru fyrirmarkaðsleyfihvort virka efnið fyrir sig.

Samhliða notkun aliskirens og amlodipins veldur ekki mikilvægum breytingum á lyfjahvarfafræðilegri útsetningu við jafnvægi (AUC) og hámarksþéttni (Cmax) hvorugs virka efnisins hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Upplýsingar um milliverkanir aliskirens

Frábendingar (sjá kafla 4.3)

-Öflugir P-gp hemlar

Milliverkanarannsókn með stökum skammti hjá heilbrigðum einstaklingum hefur sýnt að ciclosporin

(200 og 600 mg) eykur Cmax fyrir aliskiren 75 mg um það bil 2,5-falt og AUC um það bil 5-falt. Vera má að aukningin sé meiri eftir því sem skammtar aliskirens eru stærri. Itraconazol (100 mg) eykur

AUC fyrir aliskiren (150 mg) 6,5-falt og Cmax 5,8-falt, hjá heilbrigðum einstaklingum. Því má ekki nota aliskiren og öfluga P-gp hemla samhliða (sjá kafla 4.3).

Neysla ávaxtasafa með aliskireni olli minnkun á AUCmeðog lækkun á Cmax fyrir aliskiren. Samhliða notkun greipaldinsafa með aliskireni 150 mg olli 61% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun með aliskireni 300 mg olli 38% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Samhliða notkun appelsínusafa með aliskireni 150 mg olli 62% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun eplasafa með aliskireni 150 mg olli 63% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Þessi minnkun er líklega

Samhliða notkun ekki ráðlögð (sjá kafla 4.2)

- Ávaxtasafi og drykkir sem innihalda plöntuútdrætti

sökum hættu á meðferðarbresti, skallengurekki skal neyta ávaxtasafa með Rasilamlo. Áhrif drykkja sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) á frásog aliskirens hafa ekki verið rannsökuð. Hins

vegna hömlunar innihaldsefna ávaxtasafa á upptöku aliskirens í meltingarvegi sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporting Polypeptides). Þess vegna,

vegar er algengt að efni sem hugsanlega geta hamlað upptöku aliskirens, sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir, séu til staðar í ávöxtum, grænmeti og mörgum öðrum plöntuafurðum. Því skal ekki neyta drykkja sem innihalda plöntuútdrætti, þar með talið jurtate, samhliða Rasilamlo.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með aliskireni, angíótensín II viðtakablokkum

eða ACE-hemlum

Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

 

 

 

ekki

með samsettri meðferð með ACE-hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri

tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, heilablóðfalli, blóðkalíumlækkun og skerðingu á

 

 

er

 

nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-

angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Gæta skal varúðar við samhliða notkun

-

P-gp milliverkanir

Lyfið

 

 

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.2). Rifampicin, sem er hvati P-gp minnkaði aðgengi aliskirens um u.þ.b. 50% í klínískri rannsókn. Aðrir hvatar P-gp (jóhannesarjurt) geta dregið úr aðgengi aliskirens. Þrátt fyrir að þetta hafi ekki verið rannsakað fyrir aliskiren, er vitað að P-gp stjórnar einnig upptöku ýmissa hvarfefna í vefjum og að P-gp hemlar geta hækkað hlutfall þéttni milli vefja og plasma. Því má vera að P-gp hemlar auki þéttni í vefjum meira en í plasma. Tilhneiging til milliverkana við lyf á P-gp seti mun líklega ráðast af því hve mikil hömlun er á flutingskerfinu.

-Í meðallagi öflugir P-gp hemlar

Samhliða notkun ketoconazols (200 mg) og aliskirens (300 mg) olli 76% aukningu á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun verapamils (240 mg) og aliskirens (300 mg) olli 97% aukningu á AUC fyrir aliskiren. Búist er við að breyting á plasmaþéttni aliskirens, þegar ketoconazol eða verapamil er til staðar, sé innan þeirra marka sem fram kæmu ef skammtur aliskirens væri tvöfaldaður. Allt að 600 mg skammtar af aliskireni, eða tvöfaldur ráðlagður hámarksmeðferðarskammtur, hafa þolast vel í klínískum samanburðarrannsóknum. Forklínískar rannsóknir gefa til kynna að samhliða notkun

aliskirens og ketoconazols auki frásog aliskirens í meltingarvegi og dragi úr útskilnaði þess í galli. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða ketoconazoli, verapamili eða öðrum í meðallagi öflugum P-gp hemlum (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

-Lyf sem hafa áhrif á þéttni kalíums í sermi

Samhliða notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið,markaðsleyfibólgueyðandi gigtarlyfja eða efna sem auka þéttni kalíums í sermi (t.d. kalíumsparandi þvagræsilyfja,

kalíumuppbótar, saltauppbótar sem inniheldur kalíum, heparíns), getur orsakað aukningu kalíums í sermi. Ef samhliða lyfjagjöf með lyfi sem hefur áhrif á þéttni kalíums í sermi er talin nauðsynleg er ráðlegt að gæta varúðar.

-Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, geta bólgueyðandi gigtarlyf dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum aliskirens. Hjá sumum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með ofþornun og aldraðir sjúklingar)meðgetur aliskiren, notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, valdið frekari skerðingu á nýrnastarfsemi, þar með talið hugsanlega bráðri nýrnabilun, sem yfirleitt gengur til baka. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, einkum hjá öldruðum sjúklingum.

-Furosemíð og torasemíð

Samhliða inntaka aliskirens og furosemíðs hafði engin áhrif á lyfjahvörf aliskirens en dró úr útsetningu fyrir furosemíði um 20-30% (áhrif aliskirens á furosemíð sem gefið er í vöðva eða í bláæð hafa ekki verið rannsökuð). Eftir endurtekna skammta af furosemíði (60 mg/sólarhring) gefnu samhliða aliskireni (300 mg/sólarhring) hjá sjúklingum með hjartabilun, minnkaði útskilnaður natríums í þvagi um 31% og þvagrúmmál um 24%, á fyrstu 4 klukkustundunum, samanborið við

furosemíð eitt sér. Meðalþyngd sjúklinga sem fengu samhliða meðferð með furosemíði og 300 mg af

aliskireni (84,6 kg) var meiri en þyngd sjúklinga sem fengu meðferð með furosemíði einu sér

(83,4 kg). Minni breytingar á lyfjahvörfum og verkun furosemíðs komu fram þegar gefið var aliskiren

150 mg/sólarhring.

lengur

 

Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til þess að notaðir hafi verið stærri skammtar af

torasemíði eftir samhliða notkun með aliskireni. Vitað er að útskilnaður torasemíðs um nýru stjórnast

af flutningspróteinum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporters (OATs)). Aliskiren

 

 

ekki

skilst að litlu leiti út um nýru og einungis 0,6% af skammti aliskirens koma fram í þvagi eftir inntöku

(sjá kafla 5.2). Vegna þess að sýnt hefur verið fram á að aliskiren er hvarfefni fyrir fjölpeptíðið 1A2

 

er

 

sem flytur lífrænar anjónir (OATP1A2) (sjá milliverkanir við hemla fjölpeptíða sem flytja lífrænar

Lyfið

 

 

anjónir (OATP)), er hins vegar hugsanlegt að aliskiren dragi úr útsetningu fyrir torasemíði í plasma með því að hafa áhrif á frásogsferilinn.

Hjá sjúklingum sem fá meðferð með bæði aliskireni og furosemíði eða torasemíði til inntöku er því mælt með að fylgst sé með verkun furosemíðs eða torasemíðs, þegar verið er að hefja og aðlaga meðferð með furosemíði, torasemíði eða aliskireni, til að koma í veg fyrir breytingar á rúmmáli utanfrumuvökva og hugsanlegar aðstæður þar sem blóðrúmmál er of mikið (volume overload) (sjá kafla 4.4).

-Warfarin

Áhrif aliskirens á lyfjahvörf warfarins hafa ekki verið metin.

-Milliverkanir við fæðu

Sýnt hefur verið fram á að máltíðir (fitusnauðar eða fituríkar) draga verulega úr frásogi aliskirens (sjá

kafla 4.2). Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til viðbótaráhrifa (additive effect) vegna

mismunandi matartegunda og/eða drykkja. Hins vegar hefur hugsanleg minnkun á aðgengi aliskirens

 

 

markaðsleyfi

vegna þessara viðbótaráhrifa ekki verið rannsökuð og er því ekki hægt að útiloka hana. Forðast skal

samhliða notkun aliskirens og ávaxtasafa eða drykkja sem innihalda plöntuútdrætti, þar með talið

jurtate.

 

Engar milliverkanir

 

-

Efnasambönd sem rannsökuð hafa verið í klínískum lyfjahvarfarannsóknum á aliskireni eru

 

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

 

hýdróklórtíazíð. Engar milliverkanir hafa komið fram.

 

-

Notkun aliskirens samhliða metformini (↓28%), amlodipini (↑29%) eða cimetidini (↑19%)

 

orsakaði 20% til 30% breytingu á Cmax eða AUC fyrir aliskiren. Þegar það var notað með

 

atorvastatini, jókst AUC og Cmax fyrir aliskiren, við jafnvægi, um 50%. Samhliða notkun

 

aliskirens hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, metformins eða amlodipins. Því

 

þarf ekki að aðlaga skammta aliskirens eða þessara lyfja sem notuð voru samhliða.

-

Aliskiren getur dregið lítillega úr aðgengi digoxins og verapamils.

-

CYP450 milliverkanir

 

Aliskiren hamlar ekki CYP450 ísóensímunum (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A).

 

lengur

 

Aliskiren örvar ekki CYP3A4. Því er ekki búist við aðmeðaliskiren hafi áhrif á altæka (systemic) útsetningu fyrir efnum sem hamla, örva eða umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma. Aliskiren umbrotnar aðeins lítillega fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna. Því er ekki búist við milliverkunum

vegna hömlunar eða örvunar CYP450 ísóensíma. Samt sem áður hafa CYP3A4 hemlar oft einnig áhrif á P-gp. Því má búast við aukinni útsetningu fyrir aliskireni meðan á samhliða meðferð með CYP3A4 hemlum, sem einnig hamla P-gp, stendur (sjá aðrar tilvísanir í P-gp í kafla 4.5).

-

P-gp hvarfefni eða vægir hemlar

 

ekki

Engar mikilvægar milliverkanir við atenolol, digoxin, amlodipin eða cimetidin hafa komið fram. Þegar

aliskiren (300 mg) var gefið ásamt atorvastatini (80 mg), jukust AUC og Cmax fyrir aliskiren við

jafnvægi, um 50%. Hjá rannsóknardýrum hefur verið sýnt fram á að P-gp hafi afgerandi áhrif á

aðgengi aliskirens. Hvatar P-gp (jóhannesarjurt (jónsmessurunni, St John’s wort, hypericum

perforatum), rifampicin) gætu því dregið úr aðgengi aliskirens.

 

 

er

-

Hemlar fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir

Forklínískar rannsóknir benda til þess að aliskiren geti verið hvarfefni fjölpeptíða sem flytja lífrænar

Lyfið

 

anjónir. Þess vegna er hugsanlegt að fram komi milliverkanir milli hemla fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir og aliskirens við samhliða notkun (sjá milliverkanir við ávaxtasafa).

Upplýsingar um milliverkanir amlodipins

Áhrif annarra lyfja á amlodipin

Gæta skal varúðar við samhliða notkun - CYP3A4 hemlar

Notkun amlodipins samtímis öflugum eða miðlungi öflugum CYP3A4 hemlum (próteasa hemlum, azól sveppalyfjum, makrólíðum svo sem erytrómýsíni eða klaritrómýsíni, verapamíli eða diltíazemi) getur aukið útsetningu fyrir amlodipini marktækt. Klínísk áhrif þessara breytinga á lyfjahvörfum geta verið meiri hjá öldruðum. Nauðsynlegt getur verið að fylgjast með sjúklingum og breyta skammtastærðum.

-CYP3A4 hvatar

Engin gögn liggja fyrir um áhrif CYP3A4-hvata á amlodipin. Samtímis notkun CYP3A4-hvata (t.d. rifampicín, Hypericum perforatum) getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni amlodipins. Gæta skal varúðar við samtímis notkun amlodipins og CYP3A4-hvata.

-Greipaldinsafi

Notkun amlodipins með greipaldini eða greipaldinsafa er ekki ráðlögð vegna þess að aðgengi getur aukist hjá sumum sjúklingum, sem veldur auknum blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

-Dantrolen (innrennsli)

Vart hefur orðið við banvænt sleglatif og lost vegna hjartaáfalls í tengslummarkaðsleyfivið hækkun kalíums í blóði eftir gjöf verapamils og dantrolens í æð hjá dýrum. Vegna hættu á hækkun kalíums í blóði er mælt

með því að forðast samtímis gjöf kalsíumgangaloka svo sem amlodipins hjá sjúklingum sem eiga á hættu að fá illkynja háhita (malignant hyperthermia) og við meðhöndlun illkynja háhita.

Áhrif amlodipins á önnur lyf

- Blóðþrýstingslækkandi áhrif amlodipins bætast við blóðþrýstingslækkandi áhrif annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja.

- Samhliða notkun endurtekinna 10 mg skammta af amlodipini og 80 mg af simvastatini olli 77% aukningu á útsetningu fyrir simvastatini samanborið við notkun simvastatins eins sér. Ráðlagt er að takmarka skammt simvastatins við 20 mg á sólarhring hjá sjúklingum á meðferð með amlodipini.

Engar milliverkanir

-Amlodipin hafði engin áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, digoxins, warfarins eða ciclosporins í klínískum rannsóknum á milliverkunum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir karla og kvenna

Læknar sem ávísa Rasilamlo skulu fræða konur á barneignaraldri um hugsanlega áhættu á meðgöngu. Skipta skal yfir á leyfilega blóðþrýstingslækkandi meðferð fyrir fyrirhugaða þungun þar sem ekki á að nota Rasilamlo hjá konum sem ráðgera að verða þungaðar.

Meðganga

 

lengur

 

 

 

Ekki liggja fyrir neinar rannsóknaniðurstöður um notkun aliskirens á meðgöngu. Aliskiren hafði ekki

fósturskemmandi áhrif hjá rottum eða kanínum (sjá kafla 5.3). Önnur efnasambönd sem verka beint á

renín-angíótensín-aldósterónkerfið hafa tengst alvarlegum vansköpunum fósturs og nýburadauða. Eins

og á við um öll lyf sem verka beint á renín-angíótensín-aldósterónkerfið ætti ekki að nota aliskiren á

fyrsta þriðjungi meðgöngu og ekki má nota það á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá

kafla 4.3).

ekki

 

 

er

 

 

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi amlodipins á meðgöngutíma kvenna. Rannsóknir á æxlun hjá

Lyfið

 

 

 

rottum hafa ekki sýnt neinar eiturverkanir nema seinkað got og lengri gottíma við skammta sem eru 50 falt stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Notkun á meðgöngu er eingöngu ráðlögð þegar enginn öruggari valkostur er til staðar og þegar sjúkdómurinn sjálfur veldur meiri hættu fyrir móðurina og fóstrið.

Rasilamlo ætti ekki að nota á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Ekki má nota Rasilamlo á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Ef þungun uppgötvast meðan á meðferð stendur, skal stöðva meðferð með Rasilamlo eins fljótt og hægt er.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort aliskiren og/eða amlodipin skiljast út í brjóstamjólk. Aliskiren skildist út í mjólk hjá mjólkandi rottum.

Þar sem ófullnægjandi/takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um útskilnað aliskirens og amlodipin í mjólk hjá mönnum eða dýrum, er ekki hægt að útiloka áhættu fyrir nýburann/ungbarnið. Notkun Rasilamlo er því ekki ráðlögð hjá konum sem eru með barn á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðarmarkaðsleyfifyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Rasilamlo.

Frjósemi

Engar klínískar upplýsingar um frjósemi liggja fyrir í tengslum við notkun Rasilamlo.

Tilkynnt hefur verið um afturkræfar lífefnafræðilegar breytingar í höfði sáðfruma hjá sumum sjúklingum sem hafa fengið kalsíumgangaloka. Klínískar niðurstöður varðandi hugsanleg áhrif amlodipins á frjósemi eru ófullnægjandi. Í einni rannsókn á rottum komu í ljós áhrif á frjósemi hjá karldýrum (sjá kafla 5.3). Engin áhrif á frjósemi komu fram hjá rottum við skammta sem námu allt að 250 mg/kg/sólarhring af aliskireni (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Við akstur og notkun véla skal hafa í huga að stundum getur komið fram sundl eða þreyta við meðferð með Rasilamlo.

Amlodipin getur haft lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ef sjúklingar sem nota amlodipin finna fyrir sundli, höfuðverk, þreytu eða ógleði, getur hæfnin til að bregðast við verið skert.

með

4.8Aukaverkanir

 

 

 

 

lengur

 

Algengustu aukaverkanir Rasilamlo eru lágþrýstingur og bjúgur á útlimum. Aukaverkanir sem greint

 

hefur verið frá vegna hvors virka innihaldsefnisins í Rasilamlo fyrir sig (aliskiren og amlodipin) og

 

eru tilgreindar í töflunni yfir aukaverkanir gætu einnig komið fram við meðferð með Rasilamlo.

 

Aukaverkanir settar upp í töflu:

 

 

 

 

ekki

 

 

Aukaverkanirnar eru flokkaðar eftir tíðni, þær algengustu fyrst, samkvæmt eftirfarandi reglu: Mjög

 

algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar

 

 

er

 

 

 

(≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla

Lyfið

 

 

 

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Þær upplýsingar um öryggi Rasilamlo sem tilgreindar eru hér á eftir eru byggðar á klínískum rannsóknum á Rasilamlo og þekktum upplýsingum um öryggi hvors virka efnisins, aliskirens og amlodipins, fyrir sig. Upplýsingar um öryggi Rasilamlo hjá sjúklingum 75 ára og eldri eru takmarkaðar.

tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með Rasilamlo eða við meðferð með öðru eða báðum virku innihaldsefnunum einum sér, eru tilgreindar í töflunni hér fyrir neðan. Fyrir aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með fleiri en einu af virku efnunum í samsetta lyfinu er hæsta tíðnin tilgreind í töflunni hér fyrir neðan.

Blóð og eitlar

Koma örsjaldan fyrir

Hvítfrumnafæðam, blóðflagnafæðam

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar

Bráðaofnæmisviðbrögða, ofnæmisviðbrögða

Koma örsjaldan fyrir

Ofnæmisviðbrögðam

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Blóðsykurshækkunam

 

 

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Svefnleysiam, skapsveiflur (þar með talið kvíði)am,

 

 

 

 

 

 

 

þunglyndiam

 

 

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Ringlunam

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

Svefntruflaniram, höfuðverkur (sérstaklega í

 

 

Æðar

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

 

upphafi meðferðar)am

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Skjálftiam, breytingar á bragðskyni am, yfirliðam,

 

 

 

 

 

 

 

skert húðskynam, náladofiam

 

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Ofstælingam, úttaugakvilliam

 

 

 

 

Augu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Sjóntruflanir (þar með talið tvísýni)am

 

 

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Suð fyrir eyrumam

 

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

 

Svimia

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

Sundla,am, hjartsláttarónota,am, bjúgur á

 

 

 

 

 

 

 

 

útlimumc,a,am*

 

 

 

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Hjartadrepam, hjartsláttartruflanir (þar með talið

 

 

 

 

 

 

 

hægsláttur, sleglahraðsláttur og gáttatif)am

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

Hitaroði í andliti og/eða á hálsiam,

 

 

 

 

 

 

 

 

lágþrýstingurc,a,am

 

 

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Æðabólgaam

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

lengur

 

Mæðia, am, nefbólgaam, hóstia,am

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

Niðurgangura, kviðverkiram, ógleðia,am

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Uppkösta,am, meltingartruflunam, breyttar

 

 

 

 

 

 

 

hægðavenjur (þar með talið niðurgangur og

 

 

 

 

 

 

 

hægðatregða)am, munnþurrkuram

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Brisbólgaam, magabólgaam, ofvöxtur tannholdsam

 

 

Lifur og gall

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Lifrarbólgaa,am, gulaa,am, aukning lifrarensíma

 

 

 

 

 

 

 

(oftast í tengslum við gallteppu)am

 

 

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

 

Lifrarsjúkdómura,**, lifrarbiluna,***

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Verulegar aukaverkanir á húð, þar með talið

 

Lyfið

 

 

 

 

Stevens Johnson heilkennia, eitrunardreplos

 

 

 

 

 

húðþekjua, áhrif á slímhúð í munnia, útbrota,am,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a,am

 

a,am

am

am

 

 

 

 

 

 

 

kláði , ofsakláði , hárlos

, purpuri

,

 

 

 

 

 

 

 

upplitun húðaram, ofsvitiam, útþot (exanthema)am

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Ofsabjúgura, húðroðia

 

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Regnbogaroðaþotam, skinnflagningsbólgaam,

 

 

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson heilkenniam, ofnæmisbjúguram,

 

 

 

 

 

 

 

ljósnæmiam

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

Liðverkira,am, þroti á ökklumam

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Vöðvaverkiram, vöðvakramparam, bakverkuram

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Bráð nýrnabiluna, skert nýrnastarfsemia, truflun á

 

 

 

 

 

 

 

þvaglátumam, næturþvaglátam, tíðari þvaglátam

 

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

 

Sjaldgæfar

Getuleysiam, brjóstastækkun hjá körlumam

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

 

Algengar

Þreytaam

 

 

Sjaldgæfar

Brjóstverkuram, þróttleysiam, verkuram, lasleikiam

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

Algengar

Blóðkalíumhækkuna

 

Sjaldgæfar

Aukning lifrarensímaa, þyngdaraukningam,

 

þyngdartapam

markaðsleyfi

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

Lækkun á hemóglóbínia, lækkun á hematókríta,

 

aukið magn kreatíníns í blóðia

 

Tíðni ekki þekkt

Blóðnatríumlækkun

c Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með Rasilamlo;

a Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með aliskireni einu sér; am Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með amlodipini einu sér;

* Bjúgur á útlimum er þekkt skammtaháð aukaverkun amlodipins sem einnig hefur verið greint frá í tengslum við meðferð með aliskireni eftir markaðssetningu þess. Sú aukaverkun Rasilamlo sem oftast var greint frá í klínískum rannsóknum var bjúgur á útlimum, og kom fram sjaldnar eða jafnoft og eftir samsvarandi skammta amlodipins en oftar en við notkun aliskirens;

** Einstök tilvik lifrarsjúkdóma með klínískum einkennum og vísbendingum úr rannsóknum sem benda til alvarlegri vanstarfsemi lifrar.

*** Þar með talið eitt tilvik „svæsinnar lifrarbilunar“ sem greint var frá eftir markaðssetningu, þar sem ekki er hægt að útiloka orsakatengsl við aliskiren.

Viðbótarupplýsingar um hvort virka innihaldsefnið fyrir sig

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá vegna hvors virka innihaldsefnisins fyrir sig gætu einnig verið

aukaverkanir Rasilamlo, jafnvel þótt þær hafi ekki komið fram í klínískum rannsóknum.

Aliskiren

með

 

Lýsing á völdum aukaverkunum:

 

Ofnæmisviðbrögð, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur, hafa komið fram við meðferð með aliskireni.

Í klínískum samanburðarrannsóknum komu ofsabjúgur og ofnæmisviðbrögð mjög sjaldan fram við meðferð með aliskireni en tíðnin var sambærileg við meðferð með lyfleysu eða samanburðarlyfi.

lengur

Einnig hefur verið greint frá tilvikum um ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þrota í

andliti, á vörum, hálsi og/eða í tungu) eftir markaðssetningu. Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður

fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs sem í sumum tilvikum tengdust notkun annarra

 

er

lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla

eða angíótensín viðtakablokka)ekki.

Lyfið

 

Greint hefur verið frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg, eftir markaðssetningu, þegar aliskiren var gefið samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum.

Einnig hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögðum, eftir markaðssetningu lyfsins (sjá kafla 4.4).

Ef fram koma einhver einkenni sem benda til ofnæmisviðbragða/ofsabjúgs (einkum öndunarerfiðleikar eða kyngingarerfiðleikar, útbrot, kláði, ofsakláði eða þroti í andliti, á útlimum, í augum, á vörum og/eða í tungu, sundl) skulu sjúklingar hætta meðferð og hafa samband við lækni (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá liðverkjum eftir markaðssetningu lyfsins. Í sumum tilvikum komu þeir fram sem hluti af ofnæmisviðbrögðum.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá skertri nýrnastarfsemi og tilvikum bráðrar nýrnabilunar hjá sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4).

Rannsóknaniðurstöður

Í klínískum samanburðarrannsóknum voru sjaldan orsakatengsl milli klínískt mikilvægra breytinga á stöðluðum rannsóknaviðmiðum og notkunar aliskirens. Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með

háþrýsting hafði aliskiren engin klínískt mikilvæg áhrif á heildarkólesteról, HDL-kólesteról (high markaðsleyfi

density lipoprotein cholesterol), þríglýseríða skv. mælingu á fastandi maga, glúkósu skv. mælingu á fastandi maga eða þvagsýru.

Hemóglóbín og hematókrít: Fram kom lítilsháttar lækkun á hemóglóbíni og hematókrít (meðaltalsminnkun u.þ.b. 0,05 mmól/l og 0,16 rúmmálsprósent, tilgreint í sömu röð). Enginn sjúklingur hætti í meðferð vegna blóðleysis. Þessi áhrif koma einnig fram við notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið, t.d. ACE hemlar og angíótensín viðtakablokkar.

Kalíum í sermi: Aukning á þéttni kalíums í sermi hefur komið fram við meðferð með aliskireni og getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja. Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi.

Börn

með

 

Samkvæmt takmörkuðum upplýsingum um öryggi sem liggja fyrir úr rannsókn á lyfjahvörfum aliskirens hjá 39 börnum á aldrinum 6-17 ára með háþrýsting, er tíðni, tegund og alvarleiki aukaverkana hjá börnum talinn vera svipaður og komið hefur fram hjá fullorðnum með háþrýsting. Eins og við á um aðra blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið er höfuðverkur algeng aukaverkun

hjá börnum á meðferð með aliskireni.

Amlodipin

Í einstaka tilvikum hefur verið tilkynnt um utanstrýtuheilkenni (extrapyramidal syndrome).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að

tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að

 

 

 

lengur

 

tengist lyfinu

samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

.

4.9 Ofskömmtun

 

 

Einkenni

ekki

 

 

 

 

 

 

Engin reynsla er af ofskömmtun Rasilamlo. Líklegasta birtingarmynd ofskömmtunar Rasilamlo myndi

vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens og amlodipins.

er

 

 

 

LyfiðLíklegasta birtingarmynd ofskömmtunar aliskirens myndi vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens.

Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að mikil ofskömmtun amlodipins geti valdið mikilli útlægri æðavíkkun og hugsanlega hraðslætti vegna þess. Greint hefur verið frá umtalsverðum og líklega langvinnum lágþrýstingi allt að og þar með talið losti sem reyndist banvænt, eftir meðferð með amlodipini.

Meðferð

Ef fram kemur lágþrýstingur með einkennum vegna Rasilamlo, skal hefja stuðningsmeðferð.

Klínískt marktækur lágþrýstingur vegna ofskömmtunar amlodipins krefst þess að veittur sé virkur stuðningur við hjarta- og æðakerfið, þar á meðal títt eftirlit með hjartastarfsemi og öndun, hækka skal undir útlimum og fylgjast með vökvarúmmáli og þvagmagni.

Gagnlegt getur verið að nota æðaþrengjandi lyf til að ná aftur upp æðaþanimarkaðsleyfi(vascular tone) og

blóðþrýstingi, að því gefnu að ekki séu til staðar frábendingar fyrir notkun þess. Gjöf kalsíumglúkonats í bláæð gæti komið að gagni við að snúa við áhrifum af lokun kalsíumganga.

Í sumum tilvikum getur verið þess virði að reyna magaskolun. Sýnt hefur verið fram á að gjöf lyfjakola handa heilbrigðum sjálfboðaliðum, allt að tveimur klst. eftir inntöku amlodipins 10 mg, dregur úr frásogshraða amlodipins.

Vegna þess að amlodipin er að stórum hluta bundið próteinum er ólíklegt að blóðskilun komi að gagni.

Í rannsókn sem gerð var hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, var úthreinsun við skilun lítil (<2% af úthreinsun eftir inntöku). Því er skilun ekki fullnægjandi til að meðhöndla of mikla útsetningu fyrir aliskireni.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf með verkun á renínangíótensínmeð-kerfið, renín hemlar, ATC-flokkur: C09XA53

Rasilamlo sameinar tvö blóðþrýstingslækkandi lyf með samleggjandi verkun, til að ná stjórn á blóðþrýstingi hjá sjúklingum með háþrýsting af óþekktri orsök. Aliskiren tilheyrir flokki lyfja sem hefur beina hömlun á renín og amlodipin tilheyrir flokki kalsíumgangaloka.

Rasilamlo

ekki

lengur

Notkun samsettrar meðferðar með aliskireni og amlodipini er tilkomin vegna verkunar þessara tveggja

lyfja á mismunandi en samleggjandi kerfi sem stjórna blóðþrýstingi. Kalsíumgangalokar koma í veg

fyrir flæði kalsíums í sléttar vöðvafrumur í æðaveggjum og koma þannig í veg fyrir samdrátt sléttra

vöðvafruma og æðasamdrátt. Renínhemlar bæla ensímvirkni reníns og hindra þar með myndun

 

er

angíótensíns II, sem er áhrifamesta sameindin í renín-angíótensín-aldósterónkerfinu. Angíótensín II

veldur æðasamdrætti og endurupptöku natríums og vatns. Þannig hefur amlodipin bein hamlandi áhrif

á æðasamdrátt og dregur úr viðnámi æða, á meðan aliskiren hamlar einnig æðasamdrætti með því að

Lyfið

 

stjórna myndun angíótensíns II auk þess að færa jafnvægi vatns og natríums nær því magni sem nauðsynlegt er til að blóðþrýstingur sé eðlilegur. Samsett verkun aliskirens og amlodipins á þessa tvo aðal þætti sem stjórna blóðþrýstingi (æðasamdrátt og blóðþrýstingslækkandi áhrif fyrir tilstilli renín- angíótensín-aldósterónkerfisins) hefur meiri blóðþrýstingslækkandi áhrif en einlyfjameðferð.

Rasilamlo var rannsakað í fjölda rannsókna með samanburði við virkt lyf og lyfleysu og í langtíma rannsóknum sem í tóku þátt 5.570 sjúklingar með vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting (lagbilsþrýsting á bilinu 90 mmHg til 109 mmHg).

Notkun Rasilamlo einu sinni á sólarhring, hjá sjúklingum með háþrýsting sem ekki hafði náðst stjórn á með meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig, veitti skammtaháða, klínískt marktæka lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi.

Rasilamlo olli meiri lækkun á blóðþrýstingi eftir einnar viku meðferð en meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig þegar það var notað handa sjúklingum sem ekki höfðu náð fullnægjandi blóðþrýstingslækkun með annaðhvort aliskireni eða amlodipini og því sem næst hámarksáhrif komu fram eftir fjögurra vikna meðferð.

Í rannsókn hjá 820 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með 300 mg af aliskireni, leiddi samsetning aliskirens/amlodipins 300 mg/10 mg til lækkunar á

tölfræðilega marktækt meiri blóðþrýstingslækkunar en meðferð með 300 mg af aliskireni einu sér. Hjá undirhópi 584 sjúklinga olli samsetning aliskirens/amlodipins viðbótarlækkun á meðalslagbils-

meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 18,0/13,1 mmHg, sem var tölfræðilega marktækt meiri lækkun en af meðferð með aliskireni 300 mg einu sér. Samsetningin í skammtinummarkaðsleyfi300 mg/5 mg leiddi einnig til

/lagbilsþrýstingi um 7,9/4,8 mmHg fyrir 300/5 mg styrkleikann og 11,7/7,7 mmHg fyrir 300/10 mg

styrkleikann, samanborið við aliskiren 300 mg (undirhópurinn samanstóð af sjúklingum sem ekki höfðu verið með frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).

Í rannsókn hjá 847 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með

10 mg af amlodipini, leiddi samsetning aliskirens/amlodipins 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg til

lækkunar á meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 11,0/9,0 mmHg og 14,4/11,0 mmHg, tilgreint í sömu

röð, sem var tölfræðilega meiri lækkun en af meðferð með amlodipini 10 mg einu sér. Hjá undirhópi

549 sjúklinga olli samsetning aliskirens/amlodipins viðbótarlækkun á meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 4,0/2,2 mmHg fyrir 150/10 mg styrkleikann og 7,6/4,7 mmHg fyrir 300/10 mg styrkleikann, samanborið við amlodipin 10 mg (undirhópurinn samanstóðmeðaf sjúklingum sem ekki höfðu verið með

frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).

Írannsókn hjá 545 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með 5 mg af amlodipini, leiddi samsetningin aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg til meiri lækkunar á blóðþrýstingi en hjá þeim sjúklingum sem voru áfram á amlodipini 5 mg.

Íslembiraðaðri, tvíblindri, fjölþátta rannsókn með samanburði við lyfleysu og í samhliða hópum, sem stóð yfir í 8 vikur, hjá 1.688 slembiröðuðum sjúklingum með vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting olli meðferð með Rasilamlo, í skömmtum frá 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg, skammtaháðri, klínískt mikilvægri meðalblóðþrýstingslækkun (slagbils-/lagbils-) um á bilinu 20,6/14,0 mmHg til 23,9/16,5 mmHg, tilgreint í sömu röð, samanborið við 15,4/10,2 mmHg fyrir aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg fyrir amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg fyrir lyfleysu hjá sjúklingum með meðalblóðþrýsting í upphafi 157,3/99,7 mmHg. Þetta var tölfræðilega marktækt samanborið við lyfleysu og aliskiren fyrir allar skammtastærðir. Blóðþrýstingslækkunin vegna samsetningarinnar hélst allar þær 24 klukkustundir sem liðu milli skammta. Hjá undirhópi

1.069 sjúklinga olli Rasilamlo meðalblóðþrýstingslækkun (slagbils-/lagbils-) um á bilinu

20,6/13,6 mmHg til 24,2/17,3 mmHg (undirhópurinn samanstóð af sjúklingum sem ekki höfðu verið

með frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi um ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).er

LyfiðÖryggi Rasilamlo hefur verið metið í rannsóknum sem stóðu í allt að eitt ár.

Áhrif Rasilamlo á dánartíðni af öllum orsökum og af völdum hjarta- og æðasjúkdóma og á fjölda tilvika hjarta- og æðasjúkdóma og á skemmdir á marklíffærum eru ekki þekkt enn sem komið er.

Meira en 2.800 sjúklingar hafa fengið meðferð með Rasilamlo í klínískum rannsóknum sem lokið er, þar með talið 372 sjúklingar sem fengu meðferð í eitt ár eða lengur. Heildartíðni aukaverkana (adverse experience) af meðferð með Rasilamlo í allt að 300 mg/10 mg skömmtum var svipuð og af meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig. Ekki komu í ljós nein tengsl milli tíðni aukaverkana og kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls, kynþáttar eða þjóðernis. Engar nýjar aukaverkanir komu sérstaklega fram við meðferð með Rasilamlo til viðbótar við þær sem vitað er að tengjast virku innihaldsefnunum hverju fyrir sig. Í tvíblindri, slembiraðari rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá 1.688 sjúklingum með

Aliskiren

vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting, hættu 1,7% sjúklinga, sem fengu Rasilamlo, meðferðinni vegna klínískra aukaverkana samanborið við 1,5% sjúklingamarkaðsleyfisem fengu lyfleysu.

Aliskiren, sem er ekki peptíð og er virkt eftir inntöku, hefur öfluga, sértæka og beina hömlun á renín í mönnum.

Með því að hamla ensíminu renín, hamlar aliskiren renín-angíótensín-aldósterónkerfinu við upptök, með því að hindra umbreytingu angíótensínógens í angíótensín I og draga úr þéttni angíótensíns I og angótensíns II. Á meðan önnur lyf sem hafa hamlandi áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemlar og angíótensín II viðtakablokkar) valda svörun sem felst í aukinni renínvirkni í plasma, dregur aliskiren úr renínvirkni í plasma hjá sjúklingum með háþrýsting um u.þ.b. 50-80%. Samsvarandi minnkun kom fram þegar aliskiren var notað ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi efnum. Klínískt mikilvægi mismunar á áhrifum á renínvirkni í plasma er, enn sem komið er, ekki þekkt.

Háþrýstingur

Þegar aliskiren var gefið sjúklingum með háþrýsting í skömmtunum 150 mg eða 300 mg einu sinni á sólarhring, varð viðvarandi, skammtaháð lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi allan þann tíma, þ.e. 24 klst., sem leið milli skammta (ávinningur var enn til staðar snemma morguns) og meðaltalsgildi hlutfalls mestu og minnstu lagbilssvörunar var allt að 98% við 300 mg skammt. 85 til

lengur

 

90% af hámarks blóðþrýstingslækkandi verkun kom fram eftir 2 vikur. Blóðþrýstingslækkandi verkun

hélst við langtímameðferð og var óháð aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðlimeð

og þjóðerni. Aliskiren hefur

verið rannsakað hjá 1.864 sjúklingum 65 ára og eldri og 426 sjúklingum 75 ára og eldri.

Rannsóknir á meðferð með aliskireni einu sér hafa sýnt blóðþrýstingslækkandi verkun sem er sambærileg við aðra flokka blóðþrýstingslækkandi lyfja þ.á m. ACE hemla og angíótensín viðtaka- blokka. Samanborið við þvagræsilyf (hýdróklórtíazíð) lækkaði 300 mg skammtur af aliskireni slagbils-/lagbilsþrýsting um 17,0/12,3 mmHg samanborið við 14,4/10,5 mmHg eftir 25 mg skammt af hýdróklórtíazíði, eftir 12 vikna meðferð.

Gerðar hafa verið rannsóknir á samsettri meðferð þar sem aliskireni er bætt við þvagræsilyfið

hýdróklórtíazíð og betablokkann atenolol. Þessar samsetningar þoldust vel. Aliskiren olli viðbótar

blóðþrýstingslækkandi verkun þegar því var bætt við meðferð með hýdróklórtíazíði.

 

 

ekki

Verkun og öryggi meðferðar sem byggist á aliskireni var borið saman við meðferð sem byggist á

ramiprili í rannsókn á jafngildi (non-inferiority) sem stóð yfir í 9 mánuði hjá 901 öldruðum sjúklingi

 

er

 

(≥65 ára) með slagbilsháþrýsting af óþekktri orsök. Gefið var aliskiren 150 mg eða 300 mg á

Lyfið

 

 

sólarhring eða ramipril 5 mg eða 10 mg á sólarhring, í 36 vikur ásamt valfrjálsri viðbótarmeðferð með hýdróklórtíazíði (12,5 mg eða 25 mg) í viku 12 og amlodipini (5 mg eða 10 mg) í viku 22. Á 12 vikna tímabilinu lækkaði meðferð með aliskireni einu sér slagbils-/lagbilsþrýsting um 14,0/5,1 mmHg, samanborið við 11,6/3,6 mmHg hjá þeim sem fengu ramipril, sem er í samræmi við að aliskiren sé jafnvirkt (non-inferior) og ramipril við skammtana sem valdir voru og munurinn á slagbils- og lagbilsþrýstingi var tölfræðilega marktækur. Þolanleiki var sambærilegur á milli meðferðarhópanna, en oftar var greint frá hósta hjá þeim sem fengu ramipril en þeim sem fengu aliskiren (14,2% samanborið við 4,4%) á meðan niðurgangur var algengari hjá þeim sem fengu aliskiren en þeim sem fengu ramipril (6,6% samanborið við 5,0%).

Í rannsókn sem stóð yfir í 8 vikur hjá 754 öldruðum sjúklingum (≥65 ára) og háöldruðum sjúklingum (30% ≥75 ára) með háþrýsting ollu 75 mg, 150 mg og 300 mg skammtar af aliskireni tölfræðilega marktækt meiri lækkun á blóðþrýstingi (bæði slagbils og lagbils) en lyfleysa. Ekki komu fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif af 300 mg af aliskireni samanborið við 150 mg af aliskireni. Allir þrír skammtarnir þoldust vel bæði hjá öldruðum og háöldruðum sjúklingum.

Engar vísbendingar hafa komið fram um lágþrýsting eftir fyrsta skammt og engin áhrif á hjartsláttar- hraða hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir í klínískum samanburðarrannsóknum. Mjög lágur blóðþrýstingur kom sjaldan (0,1%) fram hjá sjúklingum sem voru með háþrýsting án fylgikvilla og voru eingöngu meðhöndlaðir með aliskireni. Lágþrýstingur var einnig sjaldgæfur (<1%) meðan á samsettri meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum stóð. Þegar meðferð var hætt varð blóðþrýstingurinn smám saman, á nokkrum vikum, sá sami og í upphafi og engar vísbendingar voru um skyndilega hækkun (rebound effect) blóðþrýstings eða renínvirkni í plasma.

Í rannsókn sem stóð yfir í 36 vikur hjá 820 sjúklingum með vanstarfsemi vinstri slegils ásamt blóðþurrð (ischaemic left ventricular dysfunction), komu ekki fram neinar breytingar á sleglum, metið með rúmmáli vinstri slegils við lok slagbils, vegna aliskirens samanborið við lyfleysu til viðbótar við aðra meðferð.

Samanlögð tíðni dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, sjúkrahúsinnlagna vegna hjartabilunar, endurtekinna hjartaáfalla, heilaslags og skyndidauða, í þeim tilvikum sem endurlífgun

hafði tekist, var svipuð hjá þeim sem fengu aliskiren og þeim sem fengu lyfleysu. Hinsvegar var tíðni

blóðkalíumlækkunar, lágþrýstings og vanstarfsemi nýrna marktækt hærri hjá sjúklingum sem fengu

aliskiren en þeim sem fengu lyfleysu.

markaðsleyfi

samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 8.606 sjúklingummeðmeð sykursýki tegund 2 og langvarandi nýrnasjúkdóm (sýnt fram á með próteinmigu og/eða GFR <60 ml/mín/1,73 m2) með hjarta- og æðasjúkdóm eða ekki. Hjá flestum sjúklingunum var góð stjórn á slagæðablóðþrýstingi í upphafi. Meginendapunkturinn var samsettur úr fylgikvillum á hjarta, æðar og nýru.

Lagt var mat á aliskiren með tilliti til ávinnings á hjarta og æðar og/eða nýru, í tvíblindri, slembaðri

meðferð sem fólst í meðferð meðlengurannaðhvort ACE hemli eða angíótensín viðtakablokka. Rannsókninni var hætt fyrr en ætlað var vegna þess að ólíklegt var að þátttakendurnir hefðu ávinning af meðferð með aliskireni. Endanlegu niðurstöðurnar úr rannsókninni bentu til þess að áhættuhlutfallið fyrir meginendapunktinn væri 1,097, lyfleysu í hag (95,4% öryggismörk: 0,987; 1,218; tvíhliða p=0,0787). Að auki kom fram aukin tíðni aukaverkana hjá þeim sem fengu aliskiren samanborið við þá sem fengu lyfleysu (38,2% samanborið við 30,3%). Einkum kom fram aukin tíðni skertrar nýrnastarfsemi (14,5% samanborið við 12,4%), blóðkalíumhækkunar (39,1% samanborið við

Í rannsókninni var aliskiren 300 mg borið saman við lyfleysu þegar því var bætt við hefðbundna

29,0%), lágþrýstings-tengdra tilvika (19,9% samanborið við 16,3%) og heilaslags sem var úrskurðað

sem endapunktur (3,4% samanborið við 2,7%). Aukning á tíðni heilaslags var meiri hjá sjúklingum

 

 

ekki

með skerta nýrnastarfsemi.

 

er

 

Lagt var mat á aliskiren 150 mg (aukið í 300 mg ef þoldist) sem bætt var við hefðbundna meðferð, í

Lyfið

 

 

tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 1.639 sjúklingum með skert útfallsbrot (ejection fraction) sem lagðir voru inn á sjúkrahús vegna bráðrar hjartabilunar (af flokki III-IV samkvæmt flokkun New York Heart Association) sem voru blóðaflfræðilega stöðugir við grunnlínu. Aðalendapunktur var andlát vegna hjarta- og æðasjúkdóms eða endurinnlögn á sjúkrahús vegna hjartabilunar innan 6 mánaða. Aðrir endapunktar voru metnir innan 12 mánaða.

Rannsóknin sýndi engan ávinning af aliskireni þegar það var gefið til viðbótar við hefðbundna meðferð við bráðri hjartabilun og aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með sykursýki. Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að áhrif aliskirens séu ómarktæk með áhættuhlutfalli upp á 0,92 (95% öryggisbil: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren samanborið við lyfleysu). Greint var frá mismunandi áhrifum af meðferð með aliskireni á heildardánartíðni innan 12 mánaða háð stigi sykursýkinnar. Hjá undirhóp sjúklinga með sykursýki var áhættuhlutfallið 1,64 lyfleysu í hag (95% öryggisbil: 1,15-2,33), á meðan áhættuhlutfallið hjá undirhóp sjúklinga sem ekki voru með

sykursýki var 0,69 aliskireni í hag (95% öryggisbil: 0,50-0,94); p-gildi fyrir milliverkun = 0,0003. markaðsleyfi

Aukin tíðni blóðkalíumhækkunar (20,9% samanborið við 17,5%), skerðingar á nýrnastarfsemi/nýrnabilunar (16,6% samanborið við 12,1%) og lágþrýstings (17,1% samanborið við 12,6%) kom fram hjá hópnum sem fékk aliskiren samanborið við lyfleysu og tíðnin var hærri hjá sjúklingum með sykursýki.

Áhrif aliskirens á dánartíðni og hjarta og æðasjúkdóma eru enn ekki þekkt.

Engar upplýsingar um langtímavirkni aliskirens liggja fyrir sem stendur hjá sjúklingum með hjartabilun

Raflífeðlisfræði hjartans

Ekki var greint frá neinum áhrifum á QT-bilið í slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku lyfi, þar sem notast var við hefðbundna og Holter hjartarafritun.

Amlodipin

með

 

Virka innihaldsefnið amlodipin í Rasilamlo kemur í veg fyrir að kalsíumjónir komist yfir himnur inn í slétta vöðva í hjarta og æðum. Blóðþrýstingslækkandi verkun amlodipins verður vegna beinna slakandi áhrifa á slétta vöðva í æðum, sem dregur úr mótstöðu í útlægum æðum og blóðþrýstingi. Upplýsingar úr rannsóknum benda til þess að amlodipin bindist bæði við bindiset dihydropyridins og

bindiset sem ekki binda dihydropyridin.

Samdráttarferli í hjartavöðva og sléttum vöðvum í æðum eru háð flutningi kalsíumjóna utan frumna inn í þessar frumur um sértæk jónagöng.

Eftir gjöf ráðlagðra skammta handa sjúklingum með háþrýsting veldur amlodipin æðavíkkun sem hefur í för með sér lækkun blóðþrýstings í útafliggjandi og uppréttri stöðu. Þessari lækkun blóðþrýstings fylgir ekki marktæk breyting á hjartsláttarhraða eða plasmaþéttni adrenvirkra efna við

langvarandi notkun lyfsins.

lengur

 

Plasmaþéttni er í gagnkvæmu samræmi við áhrif hjá bæði ungum og öldruðum sjúklingum.

Hjá háþrýstingssjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi leiddu ráðlagðir skammtar amlodipins til

minni æðamótstöðu í nýrum og til aukinnar gauklasíunar og virks plasmaflæðis um nýru, án breytinga

 

 

ekki

á síunarhlutanum eða próteinmigu.

 

er

 

Eins og við á um aðra kalsíumgangaloka hafa blóðaflfræðilegar mælingar á hjartastarfsemi í hvíld og

Lyfið

 

 

við álag (eða hröðun með gervigangráði) hjá sjúklingum með eðlilega sleglastarfsemi sem fengið hafa meðferð með amlodipini, yfirleitt sýnt smávegis aukningu hjartaútfalls án marktækra áhrifa á dP/dt eða á lokaþrýsting lagbils í vinstri slegli eða rúmmál í vinstri slegli. Í blóðaflfræðilegum rannsóknum hefur amlodipin ekki tengst neikvæðum áhrifum á samdráttarkraft hjartans þegar það er notað á ráðlögðu skammtabili handa heilbrigðum dýrum eða mönnum, jafnvel þegar það hefur verið notað samhliða betablokkum handa mönnum.

Amlodipin hefur hvorki áhrif á virkni gúlps- og hnallarhnúts (sinoatrial nodal function) né á leiðni milli gátta og slegla hjá heilbrigðum dýrum og mönnum. Í klínískum rannsóknum þar sem sjúklingum með annað hvort háþrýsting eða hjartaöng var gefið amlodipin ásamt betablokkum komu ekki fram nein áhrif á mæligildi hjartalínurits.

Amlodipin hefur sýnt gagnleg klínísk áhrif hjá sjúklingum með langvarandi áreynslubundna hjartaöng, æðakrampahjartaöng og kransæðasjúkdóm sem hefur verið staðfestur með æðamyndatöku.

Notkun hjá sjúklingum með hjartabilun

Nota skal kalsíumgangaloka, þar með talið amlodipin, með varúð hjá sjúklingum með hjartabillun því þeir geta aukið hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum af völdum þeirra.

Notkun hjá sjúklingum með háþrýsting

markaðsleyfi

 

Slembiröðuð, tvíblind rannsókn á sjúkdómum – dauðsföllum (morbidity-mortality) sem kallast

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) var gerð til að bera nýrri meðferðir: amlodipin 2,5-10 mg/sólarhring (kalsíumgangalokar) eða lisinopril

10-40 mg/sólahring (ACE hemill) sem fyrsta valkost meðferðar, saman við meðferð með þvagræsilyfi af flokki tíazíða, clortalidon 12,5-25 mg/sólarhring við vægum eða í meðallagi alvarlegum háþrýstingi.

Samtals 33.357 sjúklingum með háþrýsting á aldrinum 55 ára eða eldri var slembiraðað og fylgt eftir í að meðaltali 4,9 ár. Sjúklingarnir voru með að minnsta kosti einn viðbótar áhættuþátt fyrir kransæðasjúkdómum, þar með talið: sögu um hjartadrep eða heilaslag (>6 mánuðum áður en þeir hófu þátttöku í rannsókninni) eða skráða sögu um aðra hjarta- og æðasjúkdóma vegna æðakölkunar

(samtals 51,5%), sykursýki af tegund 2 (36,1%), HDL (high density lipoprotein) kólesteról <35 mg/dl eða <0,906 mmól/l (11,6%), ofvöxt í vinstri slegli sem greindur hefur verið með hjartalínuriti eða hjartaómun (20,9%), reykingar (21,9%).

Aðalendapunkturinn var samsettur úr banvænum kransæðasjúkdómimeð eða hjartadrepi sem ekki leiddi til dauða. Enginn marktækur munur var á aðalendapunkti milli meðferðar sem grundvallaðist á amlodipini og meðferðar sem grundvallaðist á clortalidoni: áhættuhlutfall (RR – risk ratio) 0,98 95% öryggismörk (0,90-1,07) p=0,65. Á meðal aukaendapunkta var tíðni hjartabilunar (hluti af samsettum sameinuðum endapunkti fyrir hjarta- og æðasjúkdóma) marktækt hærri hjá þeim sem fengu amlodipin samanborið við þá sem fengu clortalidon (10,2% samanborið við 7,7%), áhættuhlutfall 1,38, 95% öryggismörk [1,25-1,52] p<0,001). Hinsvegar var enginn marktækur munur á dauðsföllum af öllum orsökum milli þeirra sem fengu meðferð sem grundvallaðist á amlodipini og þeirra sem fengu meðferð sem grundvallaðist á clortalidoni, áhættuhlutfall 0,96 95% öryggismörk [0,89-1,02] p=0,20.

Börn

 

 

 

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á

Rasilamlo hjá öllum undirhópum barna við háþrýstingi af óþekktri orsök (sjá upplýsingar í kafla 4.2

um notkun handa börnum).

lengur

 

5.2 Lyfjahvörf

 

Aliskiren

ekki

 

Frásog

 

 

 

 

 

Við frásog eftir inntöku næst hámarksplasmaþéttni aliskirens eftir 1-3 klst. Heildaraðgengi aliskirens

 

er

 

 

er u.þ.b. 2-3%. Fituríkar máltíðir minnka Cmax um 85% og AUC um 70%. Við jafnvægi minnka

Lyfiðfitusnauðar máltíðir Cmax um 76% og AUC0-tau um 67% hjá sjúklingum með háþrýsting. Jafnvægi í plasmaþéttni næst á innan við 5-7 dögum þegar lyfið er gefið einu sinni á sólarhring og plasmaþéttni

við jafnvægi er u.þ.b. 2 sinnum meiri en við upphafsskammt.

Flutningskerfi

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum.

Dreifing

Eftir gjöf í bláæð er meðaltal dreifingarrúmmáls við jafnvægi u.þ.b 135 lítrar, sem bendir til þess að aliskiren dreifist umtalsvert utan æðakerfis. Próteinbinding aliskirens í plasma er í meðallagi mikil (47-51%) og óháð þéttninni.

Umbrot og brotthvarf

Meðalhelmingunartími er u.þ.b. 40 klst. (á bilinu 34-41 klst.). Brotthvarf aliskirens er að mestu leiti á óbreyttu formi í hægðum (78%). U.þ.b. 1,4% af heildarskammti eftir inntöku umbrotna. Umbrotið verður fyrir tilstilli CYP3A4 ensímsins. U.þ.b. 0,6% af skammtinum finnast í þvagi eftir inntöku. Eftir gjöf í bláæð er meðal plasmaúthreinsun u.þ.b. 9 l/klst.

Línulegt samband

markaðsleyfi

Útsetning fyrir aliskireni jókst meira en í réttu hlutfalli við aukningu skammtsins. Eftir stakan skammt, á skammtabilinu 75 til 600 mg, leiðir 2-földun á skammti til ~2,3-faldrar aukningar á AUC og 2,6-faldrar aukningar á Cmax. Við jafnvægi getur ólínuleg útsetning verið meira áberandi. Ekki er þekkt hvað veldur því að útsetningin sé ólínuleg. Hugsanlegt er að orsökin sé mettun flutningskerfanna á frásogsstað eða á útskilnaðarleiðinni um lifur og gall.

Börn

Í rannsókn á lyfjahvörfum aliskirens hjá 39 börnum á aldrinum 6 til 17 ára með háþrýsting sem fengu 2 mg/kg eða 6 mg/kg skammta af aliskireni á sólarhring sem kyrni (3,125 mg/töflu), voru mæligildi lyfjahvarfa svipuð og hjá fullorðnum. Niðurstöður rannsóknarinnar bentu ekki til þess að aldur, líkamsþyngd eða kyn hafi nein marktæk áhrif á altæka útsetningu fyrir aliskireni (sjá kafla 4.2).

Niðurstöður úr in vitro rannsókn á MDR1 vef úr mönnum benti til aldurs og vefjaháðs mynsturs á

þroska MDR1 (P-gp) flutningskerfisins. Mikill breytileiki kom fram milli einstaklinga á tjáningarmagni mRNA (allt að 600 falt). Tjáning MDR1 mRNA í lifur var tölfræðilega marktækt minni í sýnum úr fóstrum, nýburum og ungbörnum fram að 23 mánaða aldri.

útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum meðmeðóþroskað MDR1 (P-gp) kerfi (sjá kaflann

Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfin eru orðin þroskuð. Það er hugsanlegt að

„Flutningskerfi“ hér fyrir framan og kafla 4.2, 4,4 og 5.3).

Amlodipin

Frásog

Eftir inntöku ráðlagðra skammta af amlodipini einu sér næst hámarksþéttni amlodipins í plasma á 6-12 klst. Áætlað er að heildaraðgengi sé 64% til 80%. Fæðuneysla hefur ekki áhrif á aðgengi amlodipins.

Dreifing

lengur

 

Dreifingarrúmmál er um það bil 21 l/kg. Í in vitro rannsóknum á amlodipini hefur verið sýnt fram á að

um það bil 97,5% af lyfinu í blóðrásinni eru bundin plasmapróteinum.

Umbrot og brotthvarf

Amlodipin umbrotnar mikið (um það bil 90%) í lifur, í óvirk umbrotsefni. 10% af upphafsefninu og

 

ekki

60% af umbrotsefnunum skiljast út í þvagi.

er

 

Brotthvarf amlodipins úr plasma verður í tveimur köflum og lokahelmingunartími brotthvarfs er um

það bil 30 til 50 klst. Jafnvægisþéttni í plasma næst eftir samfellda notkun í 7-8 daga.

LyfiðLínulegt samband

Lyfjahvörf amlodipins eru línuleg á skammtabilinu 5 mg til 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Eftir inntöku Rasilamlo næst miðgildi hámarksplasmaþéttni innan 3 klukkustunda fyrir aliskiren og

8 klukkustunda fyrir amlodipin. Hraði og magn frásogs Rasilamlo hjá þeim sem eru fastandi, er svipað og fyrir aliskiren og amlodipin gefið hvort fyrir sig. Ekki hefur verið gerð jafngildisrannsókn fyrir Rasilamlo eftir að neytt hefur verið léttrar máltíðar.

Niðurstöður úr rannsókn á áhrifum fæðu, þar sem gefin var hefðbundin fiturík máltíð með töflu með stöðluðu samsetningunni 300 mg/10 mg, sýndu að neysla fæðu dregur úr hraða og magni frásogs aliskirens úr töflunni með stöðluðu samsetningunni í svipuðu umfangi og þegar aliskiren er gefið eitt sér. Neysla fæðu hafði engin áhrif á lyfjahvörf amlodipins í töflunni með stöðluðu samsetningunni sem er í samræmi við það þegar lyfið er gefið eitt sér.

Sérstakir sjúklingahópar

 

Aliskiren

markaðsleyfi

 

Aliskiren er áhrifarík blóðþrýstingslækkandi meðferð, einu sinni á sólarhring, hjá fullorðnum

sjúklingum, án tillits til kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls og kynþáttar.

AUC er 50% hærra hjá öldruðum (>65 ára) en hjá yngri einstaklingum. Kyn, þyngd og kynþáttur hafa

engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf aliskirens.

 

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi á mismunandi háu stigi. Hlutfallsleg gildi AUC og Cmax fyrir aliskiren hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi voru á bilinu 0,8 til 2 föld þau gildi hjá heilbrigðum einstaklingum, eftir gjöf eins skammts og við jafnvægi. Ekki var fylgni á milli þessara breytinga sem komu fram og þess hversu alvarleg skerðing nýrna- starfseminnar var. Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt aliskirens hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4). Ekki er ráðlagt að nota aliskiren hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <30 ml/mín./1,73 m2).

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum meðmeðnýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð. Inntaka staks 300 mg skammts af aliskireni tengdist smávægilegum breytingum á lyfjahvörfum aliskirens (innan við 1,2 föld breyting á Cmax; allt að 1,6 föld aukning á AUC) samanborið við samsvarandi heilbrigða einstaklinga. Tímasetning blóðskilunar hafði ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Ef meðferð með aliskireni er talin nauðsynleg hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, er því ekki ástæða til að breyta skömmtum hjá þessum sjúklingum. Hins vegar er notkun aliskirens ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4).

Lyfjahvörf aliskirens breyttust ekki marktækt hjá sjúklingum með vægan til alvarlegan lifrarsjúkdóm. Því þarf ekki að breyta upphafsskammti aliskirens hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Amlodipin

 

lengur

 

 

Sá tími sem það tekur að ná hámarksþéttni amlodipins í plasma er svipaður hjá ungum og öldruðum

sjúklingum. Hjá öldruðum sjúklingum er tilhneiging til hægari úthreinsunar amlodipins sem leiðir til

stækkunar AUC og lengri helmingunartíma brotthvarfs. Stækkun AUC og lenging helmingunartíma

brotthvarfs hjá sjúklingum með hjartabilun var eins og búast mátti við fyrir aldurshópinn í þessari

rannsókn (sjá kafla 4.4).

 

 

ekki

 

Gerð hefur verið þýðisrannsókn á lyfjahvörfum hjá 74 börnum á aldrinum 1 árs til 17 ára (með

er

 

 

34 sjúklingum á aldrinum 6 til 12 ára og 28 sjúklingum á aldrinum 13 til 17 ára) með háþrýsting, sem

Lyfiðfengu amlodipin 1,25 mg til 20 mg gefið annaðhvort einu sinni eða tvisvar á sólarhring. Hjá börnum 6 til 12 ára og hjá unglingum 13-17 ára er dæmigerð úthreinsun eftir inntöku (CL/F) 22,5 og 27,4 l/klst., tilgreint í sömu röð, hjá körlum og 16,4 og 21,3 l/klst., tilgreint í sömu röð, hjá konum. Mikill breytileiki á útsetningu milli einstaklinga kom fram. Niðurstöður sem greint var frá hjá börnum yngri en 6 ára eru takmarkaðar.

Skert nýrnastarfsemi hefur ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf amlodipins.

Mjög takmarkaðar klínískar upplýsingar liggja fyrir um notkun amlodipins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi er úthreinsun amlodipins hægari, sem leiðir til um það bil 40-60% aukningar AUC. Því skal gæta varúðar við notkun lyfsins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aliskiren

Krabbameinsvaldandi áhrif voru metin í rannsókn á rottum sem stóð yfir í 2 ár og rannsókn á erfðabreyttum músum sem stóð yfir í 6 mánuði. Engin krabbameinsvaldandi áhrif komu fram. Eitt tilfelli eitilæxlis í ristli og eitt tilfelli eitilkrabbameins í botnristli (caecum) hjá rottum við skammta

sjálfboðaliðum, talin viðunandi þegar þau voru 9-11-föld á grundvelli þéttni í hægðum en 6-föld á grundvelli þéttni í slímhúð í samanburði við 250 mg/kg/sólarhring í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum.

sem voru 1.500 mg/kg/sólarhring voru ekki tölfræðilega marktæk. Þrátt fyrir að þekkt sé að aliskiren geti hafi ertandi áhrif voru öryggismörk fyrir menn við 300 mg skammta,markaðsleyfií rannsókn á heilbrigðum

Aliskiren hafði engin stökkbreytandi áhrif í in vitro og in vivo rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum. Í rannsóknunum fólust in vitro rannsóknir á bakteríu- og spendýrafrumum og in vivo mat á rottum.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun með aliskireni gáfu engar vísbendingar um eiturverkanir á fóturvísi/fóstur eða vanskapandi áhrif, við skammta allt að 600 mg/kg/sólarhring, hjá rottum og 100 mg/kg/sólarhring hjá kanínum. Hjá rottum höfðu skammtar allt að 250 mg/kg/sólarhring ekki áhrif á frjósemi og þroska fyrir og eftir fæðingu. Skammtarnir hjá rottum og kanínum leiddu til almennrar útsetningar sem var 1-4 sinnum og 5 sinnum stærri, tilgreint í sömu röð, en ráðlagður hámarksskammtur handa mönnum (300 mg).

Lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi, leiddu ekki í ljós neinar aukaverkanir á miðtaugakerfið, öndun eða hjarta- og æðastarfsemi. Niðurstöður úr eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá dýrum voru í samræmi við þekkt, staðbundin, ertandi áhrif eða væntanleg lyfjafræðileg áhrif aliskirens.

Rannsóknir á ungum dýrum

lengur

Rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta varmeðgerð hjá ungum rottum 8 dögum eftir

fæðingu í 4 vikur með aliskireni í skömmtunum 30, 100 eða 300 mg/kg/sólarhring. Há bráð dánartíðni (innan nokkurra klukkustunda) og alvarlegt sjúkrahlutfall (morbidity) kom fram við 100 og

300 mg/kg/sólarhring (2,3 og 6,8 faldur ráðlagður hámarsskammtur hjá mönnum á grundvelli mg/m2 þar sem gert er ráð fyrir 60 kg fullorðnum sjúklingi), ekki var hægt að sýna fram á neina dánarorsök og tilvikin komu fram án einkenna eða fyrirboðaeinkenna. Hlutfall banvæns skammts sem er

100 mg/kg/sólarhring og marka um engin skaðleg áhrif (NOAEL) sem eru 30 mg/kg/sólarhring er lægra en búist var við.

Önnur rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta var gerð hjá ungum rottum 14 dögum eftir fæðingu í 8 vikur með aliskireni í skömmtunum 30, 100 eða 300 mg/kg/sólarhring. Síðkominn dauði

varð við 300 mg/kg/sólarhring (8,5 faldur ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum á grundvelli

mg/m2 þar sem gert er ráð fyrir 60 kg fullorðnum sjúklingi) en ekki var hægt að sýna fram á

dánarorsök.

ekki

 

er

 

Hjá þeim ungu rottum sem lifðu af komu ekki fram nein áhrif á hegðun eða æxlunargetu.

Lyfið

 

 

Útsetning fyrir aliskireni í plasma (AUC) hjá 8 sólarhringa gömlum rottum var því sem næst 4 falt hærri en hjá 14 sólarhringa gömlum rottum við 100 mg/kg/sólarhring. Útsetning fyrir aliskireni í plasma hjá 14 sólarhringa gömlum rottum var 85 til 387 falt hærri en hjá 64 sólarhringa gömlum, fullorðnum rottum.

Gerð var rannsókn á stökum skammti hjá ungum rottum 14, 21, 24, 28, 31 eða 36 sólarhringum eftir fæðingu. Engin dánartíðni eða verulegar eiturverkanir komu fram. Útsetning í plasma var um það bil 100 falt hærri hjá 14 sólarhringa gömlum rottum og 3 falt hærri hjá 21 sólarhringa gömlum rottum samanborið við fullorðnar rottur.

Gerð var rannsókn á verkunarmáta til að rannsaka tengsl milli aldurs, útsetningar fyrir aliskireni og þroska MDR1 og OATP2 tjáningar hjá rottum. Niðurstöðurnar sýndu að fylgni var á milli þróunarbreytingar á útsetningu fyrir aliskireni og einstaklingsbundnum þroska flutningspróteina í ásgörn, lifur, nýrum og heila.

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá 8 til 28 sólarhringa gömlum rottum eftir gjöf aliskirens

3 mg/kg í bláæð. Úthreinsun aliskirens jókst með aldri. Úthreinsun hjá 8 til 14 sólarhringa gömlum rottum var svipuð en á þessum aldri var úthreinsun einungis um það bil 23% af úthreinsun hjá

21 sólarhringa gömlum rottum og 16% af úthreinsun hjá 28 sólarhringa gömlum rottum.

Skert frjósemi

markaðsleyfi

 

Engin áhrif sáust á frjósemi hjá rottum sem fengu amlodipin (karldýr í 64 daga og kvendýr í 14 daga

fyrir mökun) í skömmtum allt að 10 mg/kg/dag (8 sinnum* hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum,

Þessar niðurstöður benda til þess að of mikil útsetning fyrir aliskireni (>400 falt hærri hjá

8 sólarhringa gömlum rottum samanborið við fullorðnar rottur) og miklar bráðar eiturverkanir hjá ungum rottum séu af völdum óþroskaðs MDR1, sem bendir til þess að hjá börnum með óþroskað MDR1 sé mögulegt að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil (sjá kafla 4.2, 4.3 og 5.2).

Amlodipin

Upplýsingar um öryggi amlodipins eru vel staðfestar, bæði klínískt og ekki (non-clinically).

Eiturverkun á æxlun

Í rannsóknum á æxlun hjá rottum og músum hefur orðið vart við seinkun gots, lengingu hríða og minni lifun unga við skammta u.þ.b. 50 sinnum stærri en hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum, í mg/kg.

10 mg sé miðað við mg/m2). Í annarri rannsókn, þar semmeðkarlkyns rottur fengu amlodipin besilat í 30 daga í skömmtum sambærilegum við skammta hjá mönnum í mg/kg, varð vart við lækkuð gildi eggbússtýrihormóns (follicle-stimulating hormone, FSH) og testósteróns í plasma, auk minnkaðrar þéttni sáðfrumna og minni fjölda þroskaðra sáðfrumna og Sertoli frumna.

Krabbameinsvaldandi og stökkbreytandi áhrif

Engin merki sáust um krabbameinsvaldandi áhrif hjá rottum og músum sem fengu amlodipin í fæðu í

tvö ár í styrk sem dugði til að gefa dagsskammta sem námu 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg/dag. Hæsti

styrkurinn (sem hjá músum var svipaður og hámarks ráðlagður klínískur skammtur, 10 mg sé miðað

við mg/m2, en hjá rottum tvisvar sinnum* stærri) var nálægt hæsta skammti sem þoldist hjá músum, en

ekki hjá rottum.

 

lengur

 

 

Í rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum komu ekki í ljós nein áhrif sem tengdust lyfinu, hvorki á gen

né litninga.

ekki

 

 

 

 

*Miðað við að líkamsþyngd sjúklings sé 50 kg

 

er

 

 

Rasilamlo

 

 

Lyfið

 

 

 

Forklínískar rannsóknir á öryggi hafa sýnt að samsetning aliskirens og amlodipins þoldist vel hjá rottum. Niðurstöður úr rannsóknum á eiturverkunum eftir inntöku hjá rottum, sem stóðu í 2 og

13 vikur, voru í samræmi við þær sem gerðar voru fyrir aliskiren og amlodipin þegar hvort virka efnið var notað fyrir sig. Engar nýjar eiturverkanir eða aukinn alvarleiki eiturverkana sem tengdust öðru hvoru virka efninu kom fram.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1 Hjálparefni

Töflukjarni Örkristölluð sellulósa Crospovidon Povidon Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða

Töfluhúð

Hýprómellósa

Títantvíoxíð (E171)

Macrogol

Talkúm

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

 

markaðsleyfi

Á ekki við.

með

6.3 Geymsluþol

 

PVC/PCTFE – Ál þynnur:

 

18 mánuðir

 

PA/Ál/PVC – Ál þynnur:

 

18 mánuðir

 

 

6.4

Sérstakar varúðarráðstafanir við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

 

lengur

6.5

Gerð íláts og innihald

PVC/PCTFE (polyclorotrifluoroetylen)/ekki - Ál dagatalsþynnur:

Stakar pakkningar innihalda 14, 28, 56 eða 98 töflur

Fjölpakkningar innihalda 280 töflur (20 öskjur með 14 töflum)

PVC/PCTFEer(polyclorotrifluoroetylen)/ - Ál þynnur:

Stakar pakkningar innihalda 30 eða 90 töflur

LyfiðFjölpakkningar með stökum skömmtum (rifgataðar stakskammtaþynnur) innihalda 98x1 töflu (2 öskjur með 49x1 töflu)

Stakskammtapakkningar (rifgataðar stakskammtaþynnur) innihalda 56x1 töflu

PA/Ál/PVC - Ál dagatalsþynnur:

Stakar pakkningar innihalda 14, 28 eða 56 töflur

Fjölpakkningar innihalda 98 töflur (2 öskjur með 49 töflum) og 280 töflur (20 öskjur með 14 töflum)

Ekki er víst að allar pakkningastærðir eða styrkleikar séu markaðssettir.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/686/001-014

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14. apríl 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

 

 

 

 

með

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu

 

 

 

lengur

 

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

 

er

ekki

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfiENDURNÝJUNAR

http://www.ema.europa.eu

1. HEITI LYFS

Rasilamlo 150 mg/10 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg aliskiren (sem hemifumarat) og 10 mg amlodipin (sem besylat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Gul, kúpt, sporöskjulaga tafla með sniðbrún, með „T7“ grafið í aðra hliðina og „NVR“ í hina hliðina.

markaðsleyfi

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Rasilamlo er ætlað sem meðferð við háþrýstingi af óþekktrimeðorsök hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki hafa náð nægilega fullnægjandi stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni einu sér eða amlodipini einu sér.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

lengur

 

Ráðlagður skammtur af Rasilamlo er ein tafla á sólarhring.

Blóðþrýstingslækkandi verkun næst innan 1 viku og nær því sem næst hámarki innan um það bil

4 vikna. Ef ekki hefur náðst stjórn á blóðþrýstingi eftir 4 til 6 vikna meðferð má auka skammtinn smám saman upp í að hámarki 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Skammtar eiga að vera einstaklingsbundnirekkiog aðlagaðir að klínískri svörun sjúklingsins.

Rasilamlo má nota ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum en þó ekki með ACE (angiotensin converting enzyme) hemlum eða angíótensín II viðtakablokkum hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Skammtarerhanda sjúklingum sem ekki ná nægilega góðri stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni einu sér eða amlodipini einu sér

LyfiðRasilamlo 150 mg/10 mg má nota handa sjúklingum sem ekki ná nægilega góðri stjórn á blóðþrýstingi með amlodipini 10 mg einu sér eða með Rasilamlo 150 mg/5 mg.

Sjúklinga sem fá aukaverkanir sem koma í veg fyrir að hækka megi skammta annars hvors af virku efnunum einu sér, má færa yfir á Rasilamlo sem inniheldur lægri skammt af því virka efni til að fá sambærilega lækkun á blóðþrýstingi.

Mæla má með því að skammtur hvors virka efnisins fyrir sig sé stilltur af sérstaklega áður en skipt er yfir á stöðluðu samsetninguna. Ef það er klínískt viðeigandi og í samræmi við framangreinda skammta, má íhuga að skipta beint af meðferð með einu lyfi yfir á stöðluðu samsetninguna.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (GFR 89-60 ml/mín./1,73 m2 og 59-30 ml/mín./1,73 m2, tilgreint í sömu röð, sjá kafla 4.4 og 5.2). Ekki er ráðlagt að nota Rasilamlo hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín./1,73 m2).

Skert lifrarstarfsemi

markaðsleyfi

 

Engar skammtaleiðbeiningar hafa verið ákvarðaðar fyrir amlodipin hjá sjúklingum með vægt eða í

meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi. Lyfjahvörf amlodipins hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi; því skal gæta varúðar þegar Rasilamlo er notað handa sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Takmörkuð reynsla er af notkun Rasilamlo, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru 75 ára eða eldri. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ráðlagður upphafsskammtur af aliskiren hjá öldruðum sjúklingum er 150 mg. Hjá meirihluta aldraðra sjúklinga hafa ekki komið fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif, sem eru klínískt mikilvæg, við það að auka skammtinn í 300 mg.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Rasilamlo hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Ekki má nota Rasilamlo hjá börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri og það á ekki að nota hjá börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára af öryggisástæðum vegna möguleika á of mikilli útsetningu fyrir aliskireni (sjá kafla 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Lyfjagjöf

 

 

Til inntöku. Töflurnar á að gleypa í heilu lagi með vatni.meðRasilamlo á að taka ásamt léttri máltíð einu

sinni á sólarhring, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins. Forðast skal samhliða inntöku með

ávaxtasafa og/eða drykkjum sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) (sjá kafla 4.5).

4.3

Frábendingar

lengur

 

 

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða

 

öðrum dihydropyridinafleiðum.

Saga um ofsabjúg í tengslum við aliskiren.

 

Arfgengur eða sjálfvakinn ofsabjúgur.

 

Annar og síðasti þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ekki má nota aliskiren samhliða ciclosporini og itraconazoli, sem eru tveir mjög öflugir

 

P-glýkóprótein (P-gp) hemlar, eða öðrum öflugum P-gp hemlum (t.d. kínidín) (sjá kafla 4.5).

 

 

 

ekki

 

Ekki má nota Rasilamlo samhliða ACE-hemili eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum

 

með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (GFR <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

 

 

er

 

 

Verulegur lágþrýstingur.

 

 

Lost (þar með talið hjartalost).

 

Fyrirstaða í útstreymi úr vinstri slegli (t.d. ósæðarþröng á háu stigi).

 

Blóðaflfræðilega óstöðug hjartabilun eftir brátt hjartadrep.

 

Börn frá fæðingu fram að 2 ára aldri (sjá kafla 4.2 og 5.3).

Lyfið

 

 

 

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Ef fram kemur mikill og viðvarandi niðurgangur skal stöðva meðferð með Rasilamlo (sjá kafla 4.8).

Eins og við á um öll blóðþrýstingslækkandi lyf, getur mikil lækkun á blóðþrýstingi hjá sjúklingum

með blóðþurrðar hjartakvilla eða blóðþurrðar hjarta- og æðasjúkdóm valdið hjartadrepi eða heilaslagi.

 

markaðsleyfi

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun amlodipins við lífshættulega blóðþrýstingshækkun

(hypertensive crisis).

 

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Greint hefur verið frá blóðþrýstingslækkun, yfirliði, heilablóðfalli, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) hjá viðkvæmum einstaklingum, sérstaklega ef notuð eru fleiri en eitt lyf sem hafa áhrif á kerfið (sjá kafla 5.1). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín- aldósterónkerfinu með því að gefa samhliða aliskiren og ACE-hemil eða angíótensín II viðtakablokka er þess vegna ekki ráðlögð. Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Hjartabilun

Gæta skal varúðar við notkun kalsíumgangaloka, þar meðmeðtalið amlodipins, hjá sjúklingum með hjartabilun, því þeir geta valdið aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauða.

Engar upplýsingar liggja fyrir um tilvik hjarta- og æðasjúkdóma og dauðsföll af völdum þeirra, vegna aliskirens hjá sjúklingum með hjartabilun (sjá kafla 5.1).

Gæta skal varúðar við notkun aliskiren hjá sjúklingum með hjartabilun sem eru á meðferð með furosemíði eða torasemíði (sjá kafla 4.5).

Hætta á lágþrýstingi með einkennum

Í eftirtöldum tilvikum getur komið fram lágþrýstingur með einkennum eftir að meðferð með Rasilamlo hefst:

Leiðrétta skal minnkað blóðrúmmál eða saltaskort áður en meðferð með Rasilamlo hefst, eða hefja

 

Hjá sjúklingum með verulega minnkað blóðrúmmál eða sjúklingum með saltaskort (t.d. þeim

 

sem eru á stórum skömmtum af þvagræsilyfjum) eða

 

 

lengur

Við samhliða notkun aliskirens og annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-

 

aldósterónkerfið.

 

 

ekki

 

 

er

meðferð undir nánu eftirliti læknis. Tíðni lágþrýstings var lág (0,2%) hjá sjúklingum með háþrýsting

án fylgikvilla sem fengu meðferð með Rasilamlo í skammtíma samanburðarrannsóknum.

Lyfið

 

Skert nýrnastarfsemi

Í klínískum rannsóknum hefur aliskiren ekki verið rannsakað hjá háþrýstingssjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín í sermi ≥150 µmól/l eða 1,70 mg/dl hjá konum og ≥177 µmól/l eða 2,00 mg/dl hjá körlum og/eða áætlaður GFR <30 ml/mín./1,73 m2), sögu um himnuskiljun, nýrungaheilkenni eða nýrnaæðaháþrýsting. Ekki er ráðlagt að nota Rasilamlo hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín./1,73 m2).

Eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið, skal gæta varúðar þegar Rasilamlo er gefið sjúklingum með sjúkdóma sem geta valdið skertri nýrnastarfsemi, svo sem blóðþurrð (t.d. vegna blóðmissis, verulegs eða langvarandi niðurgangs, langvarandi uppkasta o.s.frv.), hjartasjúkdóma, lifrarsjúkdóma, sykursýki eða nýrnasjúkdóma. Greint hefur verið frá bráðri nýrnabilun, sem gengur til baka þegar meðferð er hætt, hjá sjúklingum í áhættuhóp sem fengið hafa aliskiren eftir markaðssetningu þess. Ef fram koma einhver merki um nýrnabilun skal tafarlaust hætta meðferð með aliskireni.

Aukning kalíums í sermi hefur sést í tengslum við notkun aliskirens eftir markaðssetningu og hún getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID). Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi.

Skert lifrarstarfsemi

markaðsleyfi

 

Helmingunartími amlodipins er lengri og AUC-gildi eru hærri hjá sjúklingum með skerta

lifrarstarfsemi, engar skammtaleiðbeiningar liggja fyrir. Gæta skal varúðar við notkun Rasilamlo hjá

sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

 

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, ofvaxtarhjartavöðvakvilli með teppu

Eins og við á um önnur æðavíkkandi lyf, skal gæta varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða ofvaxtarhjartavöðvakvilla með teppu.

Nýrnaslagæðarþrengsli

Engar klínískar rannsóknir með samanburðarhópi liggja fyrir varðandi notkun Rasilamlo hjá sjúklingum með nýrnaslagæðarþrengsli öðrum eða báðum megin eða sem eru með eitt nýra og nýrnaslagæðarþrengsli. Hins vegar, eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið, er aukin hætta á skertri nýrnastarfsemi, þar með talið bráðri nýrnabilun, þegar sjúklingar með nýrnaslagæðarþrengsli eru meðhöndlaðir með aliskireni. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ef nýrnabilun kemur fram skal hættameðmeðferð.

Bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur

Eftir markaðssetningu hafa komið fram bráðaofnæmisviðbrögð meðan á meðferð með aliskireni stendur (sjá kafla 4.8). Eins og fyrir önnur lyf sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið kerfið, hefur verið greint frá ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þroti í andliti, vörum, koki og/eða tungu) hjá sjúklingum í meðferð með aliskireni.

Eftir markaðssetningu hefur veriðlengurgreint frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg þegar aliskiren var notað samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum (sjá kafla 4.8).

Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs, í sumum tilvikum í kjölfar notkunar annarra lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla eða angíótensín viðtakablokka) (sjá kafla 4.8).

Nauðsynlegt er að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með tilhneigingu til að fá ofnæmi.

Sjúklingar sem hafa áður fengið ofsabjúg geta verið í aukinni hættu á að fá ofsabjúg meðan á meðferð

með aliskireni stendur (sjá kafla 4.3 og 4.8). Því skal gæta varúðar þegar aliskireni er ávísað handa

 

ekki

sjúklingum með sögu um ofsabjúg og hafa skal náið eftirlit með þeim sjúklingum meðan á

meðferðinni stendur (sjá kafla 4.8) einkum í upphafi meðferðarinnar.

er

 

LyfiðEf fram koma bráðaofnæmisviðbrögð eða ofsabjúgur skal tafarlaust hætta meðferð með Rasilamlo og veita viðeigandi meðferð og eftirlit þar til einkennin eru algerlega og endanlega horfin. Sjúklingum skal ráðlagt að upplýsa lækninn um öll einkenni sem benda til ofæmisviðbragða, sérstaklega öndunarerfiðleika eða kyngingarerfiðleika, þrota í andliti, útlimum, augum, vörum eða tungu. Ef tunga, raddfæri eða barkakýli verða fyrir áhrifum, skal gefa adrenalín. Að auki skal tryggja að öndunarvegurinn haldist opinn.

Börn

Aliskiren er hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp) og hugsanlegt er að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum með óþroskað P-gp flutningskerfi fyrir lyf. Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfið verður þroskað (sjá kafla 5.2 og 5.3). Því má ekki nota Rasilamlo hjá börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri og ekki á að nota það hjá börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára.

Takmarkaðar upplýsingar um öryggi liggja fyrir úr lyfjahvarfarannsókn á meðferð með aliskireni hjá 39 börnum með háþrýsting á aldrinum 6 ára fram að 18 ára (sjá kafla 4.8 og 5.2).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Upplýsingar um milliverkanir Rasilamlo

Engar rannsóknir á milliverkunum við önnur lyf hafa verið gerðar með Rasilamlo. Því eru í þessum kafla upplýsingar um milliverkanir við önnur lyf sem þekktar eru fyrirmarkaðsleyfihvort virka efnið fyrir sig.

Samhliða notkun aliskirens og amlodipins veldur ekki mikilvægum breytingum á lyfjahvarfafræðilegri útsetningu við jafnvægi (AUC) og hámarksþéttni (Cmax) hvorugs virka efnisins hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Upplýsingar um milliverkanir aliskirens

Frábendingar (sjá kafla 4.3)

-Öflugir P-gp hemlar

Milliverkanarannsókn með stökum skammti hjá heilbrigðum einstaklingum hefur sýnt að ciclosporin

(200 og 600 mg) eykur Cmax fyrir aliskiren 75 mg um það bil 2,5-falt og AUC um það bil 5-falt. Vera má að aukningin sé meiri eftir því sem skammtar aliskirens eru stærri. Itraconazol (100 mg) eykur

AUC fyrir aliskiren (150 mg) 6,5-falt og Cmax 5,8-falt, hjá heilbrigðum einstaklingum. Því má ekki nota aliskiren og öfluga P-gp hemla samhliða (sjá kafla 4.3).

Neysla ávaxtasafa með aliskireni olli minnkun á AUCmeðog lækkun á Cmax fyrir aliskiren. Samhliða notkun greipaldinsafa með aliskireni 150 mg olli 61% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun með aliskireni 300 mg olli 38% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Samhliða notkun appelsínusafa með aliskireni 150 mg olli 62% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun eplasafa með aliskireni 150 mg olli 63% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Þessi minnkun er líklega

Samhliða notkun ekki ráðlögð (sjá kafla 4.2)

- Ávaxtasafi og drykkir sem innihalda plöntuútdrætti

sökum hættu á meðferðarbresti, skallengurekki skal neyta ávaxtasafa með Rasilamlo. Áhrif drykkja sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) á frásog aliskirens hafa ekki verið rannsökuð. Hins

vegna hömlunar innihaldsefna ávaxtasafa á upptöku aliskirens í meltingarvegi sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporting Polypeptides). Þess vegna,

vegar er algengt að efni sem hugsanlega geta hamlað upptöku aliskirens, sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir, séu til staðar í ávöxtum, grænmeti og mörgum öðrum plöntuafurðum. Því skal ekki neyta drykkja sem innihalda plöntuútdrætti, þar með talið jurtate, samhliða Rasilamlo.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með aliskireni, angíótensín II viðtakablokkum

eða ACE-hemlum

Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

 

 

 

ekki

með samsettri meðferð með ACE-hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri

tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, heilablóðfalli, blóðkalíumlækkun og skerðingu á

 

 

er

 

nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-

angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Gæta skal varúðar við samhliða notkun

-

P-gp milliverkanir

Lyfið

 

 

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.2). Rifampicin, sem er hvati P-gp minnkaði aðgengi aliskirens um u.þ.b. 50% í klínískri rannsókn. Aðrir hvatar P-gp (jóhannesarjurt) geta dregið úr aðgengi aliskirens. Þrátt fyrir að þetta hafi ekki verið rannsakað fyrir aliskiren, er vitað að P-gp stjórnar einnig upptöku ýmissa hvarfefna í vefjum og að P-gp hemlar geta hækkað hlutfall þéttni milli vefja og plasma. Því má vera að P-gp hemlar auki þéttni í vefjum meira en í plasma. Tilhneiging til milliverkana við lyf á P-gp seti mun líklega ráðast af því hve mikil hömlun er á flutingskerfinu.

-Í meðallagi öflugir P-gp hemlar

Samhliða notkun ketoconazols (200 mg) og aliskirens (300 mg) olli 76% aukningu á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun verapamils (240 mg) og aliskirens (300 mg) olli 97% aukningu á AUC fyrir aliskiren. Búist er við að breyting á plasmaþéttni aliskirens, þegar ketoconazol eða verapamil er til staðar, sé innan þeirra marka sem fram kæmu ef skammtur aliskirens væri tvöfaldaður. Allt að 600 mg skammtar af aliskireni, eða tvöfaldur ráðlagður hámarksmeðferðarskammtur, hafa þolast vel í klínískum samanburðarrannsóknum. Forklínískar rannsóknir gefa til kynna að samhliða notkun

aliskirens og ketoconazols auki frásog aliskirens í meltingarvegi og dragi úr útskilnaði þess í galli. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða ketoconazoli, verapamili eða öðrum í meðallagi öflugum P-gp hemlum (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

-Lyf sem hafa áhrif á þéttni kalíums í sermi

Samhliða notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið,markaðsleyfibólgueyðandi gigtarlyfja eða efna sem auka þéttni kalíums í sermi (t.d. kalíumsparandi þvagræsilyfja,

kalíumuppbótar, saltauppbótar sem inniheldur kalíum, heparíns), getur orsakað aukningu kalíums í sermi. Ef samhliða lyfjagjöf með lyfi sem hefur áhrif á þéttni kalíums í sermi er talin nauðsynleg er ráðlegt að gæta varúðar.

-Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, geta bólgueyðandi gigtarlyf dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum aliskirens. Hjá sumum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með ofþornun og aldraðir sjúklingar)meðgetur aliskiren, notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, valdið frekari skerðingu á nýrnastarfsemi, þar með talið hugsanlega bráðri nýrnabilun, sem yfirleitt gengur til baka. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, einkum hjá öldruðum sjúklingum.

-Furosemíð og torasemíð

Samhliða inntaka aliskirens og furosemíðs hafði engin áhrif á lyfjahvörf aliskirens en dró úr útsetningu fyrir furosemíði um 20-30% (áhrif aliskirens á furosemíð sem gefið er í vöðva eða í bláæð hafa ekki verið rannsökuð). Eftir endurtekna skammta af furosemíði (60 mg/sólarhring) gefnu samhliða aliskireni (300 mg/sólarhring) hjá sjúklingum með hjartabilun, minnkaði útskilnaður natríums í þvagi um 31% og þvagrúmmál um 24%, á fyrstu 4 klukkustundunum, samanborið við

furosemíð eitt sér. Meðalþyngd sjúklinga sem fengu samhliða meðferð með furosemíði og 300 mg af

aliskireni (84,6 kg) var meiri en þyngd sjúklinga sem fengu meðferð með furosemíði einu sér

(83,4 kg). Minni breytingar á lyfjahvörfum og verkun furosemíðs komu fram þegar gefið var aliskiren

150 mg/sólarhring.

lengur

 

Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til þess að notaðir hafi verið stærri skammtar af

torasemíði eftir samhliða notkun með aliskireni. Vitað er að útskilnaður torasemíðs um nýru stjórnast

af flutningspróteinum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporters (OATs)). Aliskiren

 

 

ekki

skilst að litlu leiti út um nýru og einungis 0,6% af skammti aliskirens koma fram í þvagi eftir inntöku

(sjá kafla 5.2). Vegna þess að sýnt hefur verið fram á að aliskiren er hvarfefni fyrir fjölpeptíðið 1A2

 

er

 

sem flytur lífrænar anjónir (OATP1A2) (sjá milliverkanir við hemla fjölpeptíða sem flytja lífrænar

Lyfið

 

 

anjónir (OATP)), er hins vegar hugsanlegt að aliskiren dragi úr útsetningu fyrir torasemíði í plasma með því að hafa áhrif á frásogsferilinn.

Hjá sjúklingum sem fá meðferð með bæði aliskireni og furosemíði eða torasemíði til inntöku er því mælt með að fylgst sé með verkun furosemíðs eða torasemíðs, þegar verið er að hefja og aðlaga meðferð með furosemíði, torasemíði eða aliskireni, til að koma í veg fyrir breytingar á rúmmáli utanfrumuvökva og hugsanlegar aðstæður þar sem blóðrúmmál er of mikið (volume overload) (sjá kafla 4.4).

-Warfarin

Áhrif aliskirens á lyfjahvörf warfarins hafa ekki verið metin.

-Milliverkanir við fæðu

Sýnt hefur verið fram á að máltíðir (fitusnauðar eða fituríkar) draga verulega úr frásogi aliskirens (sjá kafla 4.2). Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til viðbótaráhrifa (additive effect) vegna mismunandi matartegunda og/eða drykkja. Hins vegar hefur hugsanleg minnkun á aðgengi aliskirens vegna þessara viðbótaráhrifa ekki verið rannsökuð og er því ekki hægt að útiloka hana. Forðast skal samhliða notkun aliskirens og ávaxtasafa eða drykkja sem innihalda plöntuútdrætti, þar með talið jurtate.

Engar milliverkanir

markaðsleyfi

 

-

Efnasambönd sem rannsökuð hafa verið í klínískum lyfjahvarfarannsóknum á aliskireni eru

 

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

 

hýdróklórtíazíð. Engar milliverkanir hafa komið fram.

 

-

Notkun aliskirens samhliða metformini (↓28%), amlodipini (↑29%) eða cimetidini (↑19%)

 

orsakaði 20% til 30% breytingu á Cmax eða AUC fyrir aliskiren. Þegar það var notað með

 

atorvastatini, jókst AUC og Cmax fyrir aliskiren, við jafnvægi, um 50%. Samhliða notkun

 

aliskirens hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, metformins eða amlodipins. Því

 

þarf ekki að aðlaga skammta aliskirens eða þessara lyfja sem notuð voru samhliða.

-

Aliskiren getur dregið lítillega úr aðgengi digoxins og verapamils.

-

CYP450 milliverkanir

 

Aliskiren hamlar ekki CYP450 ísóensímunum (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren örvar ekki CYP3A4. Því er ekki búist við að aliskiren hafi áhrif á altæka (systemic) útsetningu fyrir efnum sem hamla, örva eða umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma. Aliskiren umbrotnar aðeins lítillega fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna. Því er ekki búist við milliverkunum vegna hömlunar eða örvunar CYP450 ísóensíma. Samt sem áður hafa CYP3A4 hemlar oft einnig áhrif

 

lengur

á P-gp. Því má búast við aukinni útsetningu fyrir aliskireni meðan á samhliða meðferð með CYP3A4

hemlum, sem einnig hamla P-gp, stendur (sjá aðrar tilvísanirmeðí P-gp í kafla 4.5).

-

P-gp hvarfefni eða vægir hemlar

Engar mikilvægar milliverkanir við atenolol, digoxin, amlodipin eða cimetidin hafa komið fram. Þegar

aliskiren (300 mg) var gefið ásamt atorvastatini (80 mg), jukust AUC og Cmax fyrir aliskiren við

jafnvægi, um 50%. Hjá rannsóknardýrum hefur verið sýnt fram á að P-gp hafi afgerandi áhrif á

aðgengi aliskirens. Hvatar P-gp (jóhannesarjurt (jónsmessurunni, St John’s wort, hypericum

 

 

 

ekki

perforatum), rifampicin) gætu því dregið úr aðgengi aliskirens.

-

Hemlar fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir

Forklínískar rannsóknir benda til þess að aliskiren geti verið hvarfefni fjölpeptíða sem flytja lífrænar

anjónir. Þess vegna er hugsanlegt að fram komi milliverkanir milli hemla fjölpeptíða sem flytja

 

 

er

 

lífrænar anjónir og aliskirens við samhliða notkun (sjá milliverkanir við ávaxtasafa).

Upplýsingar um milliverkanir amlodipins

Lyfið

 

 

Áhrif annarra lyfja á amlodipin

Gæta skal varúðar við samhliða notkun

-

CYP3A4 hemlar

Notkun amlodipins samtímis öflugum eða miðlungi öflugum CYP3A4 hemlum (próteasa hemlum, azól sveppalyfjum, makrólíðum svo sem erytrómýsíni eða klaritrómýsíni, verapamíli eða diltíazemi) getur aukið útsetningu fyrir amlodipini marktækt. Klínísk áhrif þessara breytinga á lyfjahvörfum geta verið meiri hjá öldruðum. Nauðsynlegt getur verið að fylgjast með sjúklingum og breyta skammtastærðum.

-CYP3A4 hvatar

Engin gögn liggja fyrir um áhrif CYP3A4-hvata á amlodipin. Samtímis notkun CYP3A4-hvata (t.d. rifampicín, Hypericum perforatum) getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni amlodipins. Gæta skal varúðar við samtímis notkun amlodipins og CYP3A4-hvata.

Engar milliverkanir

-Greipaldinsafi

Notkun amlodipins með greipaldini eða greipaldinsafa er ekki ráðlögð vegna þess að aðgengi getur aukist hjá sumum sjúklingum, sem veldur auknum blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

-Dantrolen (innrennsli)

Vart hefur orðið við banvænt sleglatif og lost vegna hjartaáfalls í tengslum við hækkun kalíums í blóði

eftir gjöf verapamils og dantrolens í æð hjá dýrum. Vegna hættu á hækkun kalíums í blóði er mælt

 

 

markaðsleyfi

með því að forðast samtímis gjöf kalsíumgangaloka svo sem amlodipins hjá sjúklingum sem eiga á

hættu að fá illkynja háhita (malignant hyperthermia) og við meðhöndlun illkynja háhita.

Áhrif amlodipins á önnur lyf

 

-

Blóðþrýstingslækkandi áhrif amlodipins bætast við blóðþrýstingslækkandi áhrif annarra

 

blóðþrýstingslækkandi lyfja.

 

-

Samhliða notkun endurtekinna 10 mg skammta af amlodipini og 80 mg af simvastatini olli 77%

 

aukningu á útsetningu fyrir simvastatini samanborið við notkun simvastatins eins sér. Ráðlagt

er að takmarka skammt simvastatins við 20 mg á sólarhring hjá sjúklingum á meðferð með amlodipini.

-Amlodipin hafði engin áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, digoxins, warfarins eða ciclosporins í klínískum rannsóknum á milliverkunum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir karla og kvennameð

fósturskemmandi áhrif hjá rottumlengureða kanínum (sjá kafla 5.3). Önnur efnasambönd sem verka beint á renín-angíótensín-aldósterónkerfið hafa tengst alvarlegum vansköpunum fósturs og nýburadauða. Eins

Læknar sem ávísa Rasilamlo skulu fræða konur á barneignaraldri um hugsanlega áhættu á meðgöngu. Skipta skal yfir á leyfilega blóðþrýstingslækkandi meðferð fyrir fyrirhugaða þungun þar sem ekki á að nota Rasilamlo hjá konum sem ráðgera að verða þungaðar.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar rannsóknaniðurstöður um notkun aliskirens á meðgöngu. Aliskiren hafði ekki

og á við um öll lyf sem verka beint á renín-angíótensín-aldósterónkerfið ætti ekki að nota aliskiren á fyrsta þriðjungi meðgöngu og ekki má nota það á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá

kafla 4.3).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi amlodipins á meðgöngutíma kvenna. Rannsóknir á æxlun hjá

rottum hafa ekki sýnt neinar eiturverkanir nema seinkað got og lengri gottíma við skammta sem eru

 

 

ekki

50 falt stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Notkun á meðgöngu er

eingöngu ráðlögð þegar enginn öruggari valkostur er til staðar og þegar sjúkdómurinn sjálfur veldur

 

er

 

meiri hættu fyrir móðurina og fóstrið.

Lyfið

 

 

Rasilamlo ætti ekki að nota á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Ekki má nota Rasilamlo á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Ef þungun uppgötvast meðan á meðferð stendur, skal stöðva meðferð með Rasilamlo eins fljótt og hægt er.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort aliskiren og/eða amlodipin skiljast út í brjóstamjólk. Aliskiren skildist út í mjólk hjá mjólkandi rottum.

Hvítfrumnafæðam, blóðflagnafæðam
Bráðaofnæmisviðbrögða, ofnæmisviðbrögða
Ofnæmisviðbrögðam
Blóðsykurshækkunam

Þar sem ófullnægjandi/takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um útskilnað aliskirens og amlodipin í mjólk hjá mönnum eða dýrum, er ekki hægt að útiloka áhættu fyrir nýburann/ungbarnið. Notkun Rasilamlo er því ekki ráðlögð hjá konum sem eru með barn á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Rasilamlo.

Frjósemi

markaðsleyfi

Engar klínískar upplýsingar um frjósemi liggja fyrir í tengslum við notkun Rasilamlo.

Tilkynnt hefur verið um afturkræfar lífefnafræðilegar breytingar í höfði sáðfruma hjá sumum sjúklingum sem hafa fengið kalsíumgangaloka. Klínískar niðurstöður varðandi hugsanleg áhrif amlodipins á frjósemi eru ófullnægjandi. Í einni rannsókn á rottum komu í ljós áhrif á frjósemi hjá karldýrum (sjá kafla 5.3). Engin áhrif á frjósemi komu fram hjá rottum við skammta sem námu allt að 250 mg/kg/sólarhring af aliskireni (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Við akstur og notkun véla skal hafa í huga að stundum getur komið fram sundl eða þreyta við meðferð með Rasilamlo.

Amlodipin getur haft lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ef sjúklingar sem nota amlodipin finna fyrir sundli, höfuðverk, þreytu eða ógleði, getur hæfnin til að bregðast við verið skert.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

 

lengur

Þær upplýsingar um öryggi Rasilamlo sem tilgreindar eru hér á eftir eru byggðar á klínískum

rannsóknum á Rasilamlo og þekktum upplýsingum ummeðöryggi hvors virka efnisins, aliskirens og

amlodipins, fyrir sig. Upplýsingar um öryggi Rasilamlo hjá sjúklingum 75 ára og eldri eru

takmarkaðar.

 

Algengustu aukaverkanir Rasilamlo eru lágþrýstingur og bjúgur á útlimum. Aukaverkanir sem greint

hefur verið frá vegna hvors virka innihaldsefnisins í Rasilamlo fyrir sig (aliskiren og amlodipin) og

eru tilgreindar í töflunni yfir aukaverkanir gætu einnig komið fram við meðferð með Rasilamlo.

 

 

ekki

Aukaverkanir settar upp í töflu:

Aukaverkanirnar eru flokkaðar eftir tíðni, þær algengustu fyrst, samkvæmt eftirfarandi reglu: Mjög

algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar

(≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla

 

er

 

tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp

fyrst. Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með Rasilamlo eða við meðferð með öðru eða

báðum virku innihaldsefnunum einum sér, eru tilgreindar í töflunni hér fyrir neðan. Fyrir aukaverkanir

Lyfið

 

 

sem komið hafa fram við meðferð með fleiri en einu af virku efnunum í samsetta lyfinu er hæsta tíðnin tilgreind í töflunni hér fyrir neðan.

Blóð og eitlar

Koma örsjaldan fyrir

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Koma örsjaldan fyrir

Efnaskipti og næring

Koma örsjaldan fyrir

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar

Svefnleysiam, skapsveiflur (þar með talið kvíði)am,

 

þunglyndiam

Mjög sjaldgæfar

Ringlunam

Taugakerfi

 

Algengar

Svefntruflaniram, höfuðverkur (sérstaklega í

 

upphafi meðferðar)am

Sjaldgæfar

Koma örsjaldan fyrir

Augu

Sjaldgæfar

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

Hjarta

Algengar

Koma örsjaldan fyrir

Æðar

Algengar

Koma örsjaldan fyrir

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar

Meltingarfæri

 

lengur

 

Algengar

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Lifur og gall

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Tíðni ekki þekkt

ekki

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Lyfið

er

 

 

 

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Skjálftiam, breytingar á bragðskyni am, yfirliðam,

 

markaðsleyfi

skert húðskynam, náladofiam

Ofstælingam, úttaugakvilliam

Sjóntruflanir (þar með talið tvísýni)am

Suð fyrir eyrumam

Svimia

 

Sundla,am, hjartsláttarónota,am, bjúgur á

útlimumc,a,am*

 

Hjartadrepam, hjartsláttartruflanir (þar með talið

hægsláttur, sleglahraðsláttur og gáttatif)am

Hitaroði í andliti og/eða á hálsiam,

með

 

lágþrýstingurc,a,am

Æðabólgaam

 

Mæðia, am, nefbólgaam, hóstia,am

Niðurgangura, kviðverkiram, ógleðia,am

Uppkösta,am, meltingartruflunam, breyttar

hægðavenjur (þar með talið niðurgangur og

hægðatregða)am, munnþurrkuram

Brisbólgaam, magabólgaam, ofvöxtur tannholdsam

Lifrarbólgaa,am, gulaa,am, aukning lifrarensíma (oftast í tengslum við gallteppu)am

Lifrarsjúkdómura,**, lifrarbiluna,***

Verulegar aukaverkanir á húð, þar með talið Stevens Johnson heilkennia, eitrunardreplos húðþekjua, áhrif á slímhúð í munnia, útbrota,am, kláðia,am, ofsakláðia,am, hárlosam, purpuriam, upplitun húðaram, ofsvitiam, útþot (exanthema)am

Ofsabjúgura, húðroðia

Regnbogaroðaþotam, skinnflagningsbólgaam, Stevens-Johnson heilkenniam, ofnæmisbjúguram, ljósnæmiam

Liðverkira,am, þroti á ökklumam

Vöðvaverkiram, vöðvakramparam, bakverkuram

Sjaldgæfar

Bráð nýrnabiluna, skert nýrnastarfsemia, truflun á

 

þvaglátumam, næturþvaglátam, tíðari þvaglátam

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar

Getuleysiam, brjóstastækkun hjá körlumam

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar

Þreytaam

 

Sjaldgæfar

Brjóstverkuram, þróttleysiam, verkuram, lasleikiam

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar

Blóðkalíumhækkuna

 

Sjaldgæfar

Aukning lifrarensímaa, þyngdaraukningam,

 

þyngdartapam

 

Mjög sjaldgæfar

Lækkun á hemóglóbínia, lækkun á hematókríta,

 

markaðsleyfi

 

aukið magn kreatíníns í blóðia

Tíðni ekki þekkt

Blóðnatríumlækkun

c Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með Rasilamlo;

a Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með aliskireni einu sér; am Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með amlodipini einu sér;

* Bjúgur á útlimum er þekkt skammtaháð aukaverkun amlodipins sem einnig hefur verið greint frá í tengslum við meðferð með aliskireni eftir markaðssetningu þess. Sú aukaverkun Rasilamlo sem oftast var greint frá í klínískum rannsóknum var bjúgur á útlimum, og kom fram sjaldnar eða jafnoft og eftir samsvarandi skammta amlodipins en oftar en við notkun aliskirens;

** Einstök tilvik lifrarsjúkdóma með klínískum einkennum og vísbendingum úr rannsóknum sem benda til alvarlegri vanstarfsemi lifrar.

*** Þar með talið eitt tilvik „svæsinnar lifrarbilunar“ sem greint var frá eftir markaðssetningu, þar sem ekki er hægt að útiloka orsakatengsl við aliskiren.

Viðbótarupplýsingar um hvort virka innihaldsefnið fyrir sig

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá vegna hvors virka innihaldsefnisins fyrir sig gætu einnig verið aukaverkanir Rasilamlo, jafnvel þótt þær hafi ekki komið fram í klínískum rannsóknum.

Aliskiren

með

Lýsing á völdum aukaverkunum:

 

Ofnæmisviðbrögð, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur, hafa komið fram við meðferð

með aliskireni.

 

Einnig hefur verið greint frá tilvikumlengurum ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þrota í andliti, á vörum, hálsi og/eða í tungu) eftir markaðssetningu. Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður

Í klínískum samanburðarrannsóknum komu ofsabjúgur og ofnæmisviðbrögð mjög sjaldan fram við meðferð með aliskireni en tíðnin var sambærileg við meðferð með lyfleysu eða samanburðarlyfi.

fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs sem í sumum tilvikum tengdust notkun annarra

lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla

eða angíótensín viðtakablokka).

Greint hefur verið frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg, eftir markaðssetningu, þegar

 

 

ekki

aliskiren var gefið samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum.

 

er

 

Einnig hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögðum, eftir

markaðssetningu lyfsins (sjá kafla 4.4).

Lyfið

 

 

Ef fram koma einhver einkenni sem benda til ofnæmisviðbragða/ofsabjúgs (einkum öndunarerfiðleikar eða kyngingarerfiðleikar, útbrot, kláði, ofsakláði eða þroti í andliti, á útlimum, í augum, á vörum og/eða í tungu, sundl) skulu sjúklingar hætta meðferð og hafa samband við lækni (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá liðverkjum eftir markaðssetningu lyfsins. Í sumum tilvikum komu þeir fram sem hluti af ofnæmisviðbrögðum.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá skertri nýrnastarfsemi og tilvikum bráðrar nýrnabilunar hjá sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4).

Rannsóknaniðurstöður

Í klínískum samanburðarrannsóknum voru sjaldan orsakatengsl milli klínískt mikilvægra breytinga á

stöðluðum rannsóknaviðmiðum og notkunar aliskirens. Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með

háþrýsting hafði aliskiren engin klínískt mikilvæg áhrif á heildarkólesteról, HDL-kólesteról (high

density lipoprotein cholesterol), þríglýseríða skv. mælingu á fastandi maga, glúkósu skv. mælingu á

fastandi maga eða þvagsýru.

markaðsleyfi

 

Hemóglóbín og hematókrít: Fram kom lítilsháttar lækkun á hemóglóbíni og hematókrít (meðaltalsminnkun u.þ.b. 0,05 mmól/l og 0,16 rúmmálsprósent, tilgreint í sömu röð). Enginn sjúklingur hætti í meðferð vegna blóðleysis. Þessi áhrif koma einnig fram við notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið, t.d. ACE hemlar og angíótensín viðtakablokkar.

Kalíum í sermi: Aukning á þéttni kalíums í sermi hefur komið fram við meðferð með aliskireni og getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja. Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi.

Börn

Samkvæmt takmörkuðum upplýsingum um öryggi sem liggja fyrir úr rannsókn á lyfjahvörfum aliskirens hjá 39 börnum á aldrinum 6-17 ára með háþrýsting, er tíðni, tegund og alvarleiki aukaverkana hjá börnum talinn vera svipaður og komið hefur fram hjá fullorðnum með háþrýsting. Eins og við á um aðra blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið er höfuðverkur algeng aukaverkun hjá börnum á meðferð með aliskireni.

Amlodipin

lengur

með

 

Í einstaka tilvikum hefur verið tilkynnt um utanstrýtuheilkenni (extrapyramidal syndrome).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að

tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að

 

 

 

ekki

 

tengist lyfinu

samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

 

 

 

er

 

 

Engin reynsla er af ofskömmtun Rasilamlo. Líklegasta birtingarmynd ofskömmtunar Rasilamlo myndi

vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens og amlodipins.

Lyfið

 

 

 

 

Líklegasta birtingarmynd ofskömmtunar aliskirens myndi vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens.

Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að mikil ofskömmtun amlodipins geti valdið mikilli útlægri æðavíkkun og hugsanlega hraðslætti vegna þess. Greint hefur verið frá umtalsverðum og líklega langvinnum lágþrýstingi allt að og þar með talið losti sem reyndist banvænt, eftir meðferð með amlodipini.

Meðferð

Ef fram kemur lágþrýstingur með einkennum vegna Rasilamlo, skal hefja stuðningsmeðferð.

Klínískt marktækur lágþrýstingur vegna ofskömmtunar amlodipins krefst þess að veittur sé virkur stuðningur við hjarta- og æðakerfið, þar á meðal títt eftirlit með hjartastarfsemi og öndun, hækka skal undir útlimum og fylgjast með vökvarúmmáli og þvagmagni.

Gagnlegt getur verið að nota æðaþrengjandi lyf til að ná aftur upp æðaþani (vascular tone) og blóðþrýstingi, að því gefnu að ekki séu til staðar frábendingar fyrir notkun þess. Gjöf kalsíumglúkonats í bláæð gæti komið að gagni við að snúa við áhrifum af lokun kalsíumganga.

Í sumum tilvikum getur verið þess virði að reyna magaskolun. Sýnt hefur verið fram á að gjöf lyfjakola handa heilbrigðum sjálfboðaliðum, allt að tveimur klst. eftir inntöku amlodipins 10 mg, dregur úr frásogshraða amlodipins.

Vegna þess að amlodipin er að stórum hluta bundið próteinum er ólíklegt að blóðskilun komi að gagni.

Í rannsókn sem gerð var hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, var úthreinsun við skilun lítil (<2% af úthreinsun eftir inntöku). Því er skilun ekki fullnægjandi til að meðhöndla of mikla útsetningu fyrir aliskireni.

markaðsleyfi

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

með Rasilamlo sameinar tvö blóðþrýstingslækkandilengurlyf með samleggjandi verkun, til að ná stjórn á

Flokkun eftir verkun: Lyf með verkun á renínangíótensín-kerfið, renín hemlar, ATC-flokkur: C09XA53

blóðþrýstingi hjá sjúklingum með háþrýsting af óþekktri orsök. Aliskiren tilheyrir flokki lyfja sem hefur beina hömlun á renín og amlodipin tilheyrir flokki kalsíumgangaloka.

Rasilamlo

Notkun samsettrar meðferðar með aliskireni og amlodipini er tilkomin vegna verkunar þessara tveggja

lyfja á mismunandi en samleggjandi kerfi sem stjórna blóðþrýstingi. Kalsíumgangalokar koma í veg fyrir flæði kalsíums í sléttar vöðvafrumur í æðaveggjum og koma þannig í veg fyrir samdrátt sléttra vöðvafruma og æðasamdrátt.ekkiRenínhemlar bæla ensímvirkni reníns og hindra þar með myndun angíótensíns II, sem er áhrifamesta sameindin í renín-angíótensín-aldósterónkerfinu. Angíótensín II veldur æðasamdrætti og endurupptöku natríums og vatns. Þannig hefur amlodipin bein hamlandi áhrif á æðasamdrátt og dregur úr viðnámi æða, á meðan aliskiren hamlar einnig æðasamdrætti með því að stjórna myndun angíótensíns II auk þess að færa jafnvægi vatns og natríums nær því magni sem nauðsynlegterer til að blóðþrýstingur sé eðlilegur. Samsett verkun aliskirens og amlodipins á þessa tvo aðal þætti sem stjórna blóðþrýstingi (æðasamdrátt og blóðþrýstingslækkandi áhrif fyrir tilstilli renín- angíótensín-aldósterónkerfisins) hefur meiri blóðþrýstingslækkandi áhrif en einlyfjameðferð.

LyfiðRasilamlo var rannsakað í fjölda rannsókna með samanburði við virkt lyf og lyfleysu og í langtíma rannsóknum sem í tóku þátt 5.570 sjúklingar með vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting (lagbilsþrýsting á bilinu 90 mmHg til 109 mmHg).

Notkun Rasilamlo einu sinni á sólarhring, hjá sjúklingum með háþrýsting sem ekki hafði náðst stjórn á með meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig, veitti skammtaháða, klínískt marktæka lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi.

Rasilamlo olli meiri lækkun á blóðþrýstingi eftir einnar viku meðferð en meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig þegar það var notað handa sjúklingum sem ekki höfðu náð fullnægjandi blóðþrýstingslækkun með annaðhvort aliskireni eða amlodipini og því sem næst hámarksáhrif komu fram eftir fjögurra vikna meðferð.

Í rannsókn hjá 820 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með 300 mg af aliskireni, leiddi samsetning aliskirens/amlodipins 300 mg/10 mg til lækkunar á meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 18,0/13,1 mmHg, sem var tölfræðilega marktækt meiri lækkun en af meðferð með aliskireni 300 mg einu sér. Samsetningin í skammtinum 300 mg/5 mg leiddi einnig til tölfræðilega marktækt meiri blóðþrýstingslækkunar en meðferð með 300 mg af aliskireni einu sér. Hjá undirhópi 584 sjúklinga olli samsetning aliskirens/amlodipins viðbótarlækkun á meðalslagbils-

/lagbilsþrýstingi um 7,9/4,8 mmHg fyrir 300/5 mg styrkleikann og 11,7/7,7 mmHg fyrir 300/10 mg markaðsleyfi

styrkleikann, samanborið við aliskiren 300 mg (undirhópurinn samanstóð af sjúklingum sem ekki höfðu verið með frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).

Í rannsókn hjá 847 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með 10 mg af amlodipini, leiddi samsetning aliskirens/amlodipins 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg til lækkunar á meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 11,0/9,0 mmHg og 14,4/11,0 mmHg, tilgreint í sömu röð, sem var tölfræðilega meiri lækkun en af meðferð með amlodipini 10 mg einu sér. Hjá undirhópi 549 sjúklinga olli samsetning aliskirens/amlodipins viðbótarlækkun á meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 4,0/2,2 mmHg fyrir 150/10 mg styrkleikann og 7,6/4,7 mmHg fyrir 300/10 mg styrkleikann, samanborið við amlodipin 10 mg (undirhópurinn samanstóð af sjúklingum sem ekki höfðu verið með frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).

Írannsókn hjá 545 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með 5 mg af amlodipini, leiddi samsetningin aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg til meiri lækkunar á blóðþrýstingi en hjá þeim sjúklingum sem voru áfram á amlodipini 5 mg.

Íslembiraðaðri, tvíblindri, fjölþátta rannsókn með samanburði við lyfleysu og í samhliða hópum, sem stóð yfir í 8 vikur, hjá 1.688 slembiröðuðum sjúklingum með vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting olli meðferð með Rasilamlo, í skömmtum frá 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg, skammtaháðri, klínískt mikilvægri meðalblóðþrýstingslækkun (slagbils-/lagbils-) um á bilinu 20,6/14,0 mmHg til 23,9/16,5 mmHg, tilgreint í sömu röð, samanborið við 15,4/10,2 mmHg fyrir aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg fyrir amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg fyrir lyfleysu hjá sjúklingum með meðalblóðþrýsting í upphafi 157,3/99,7 mmHg. Þetta var tölfræðilega marktækt samanborið við lyfleysu og aliskiren fyrir allar skammtastærðir. Blóðþrýstingslækkunin vegna samsetningarinnar hélst allar þær 24 klukkustundir sem liðu milli skammta. Hjá undirhópi

1.069 sjúklinga olli Rasilamlo meðalblóðþrýstingslækkun (slagbils-/lagbils-) um á bilinu

20,6/13,6 mmHg til 24,2/17,3 mmHg (undirhópurinn samanstóð af sjúklingum sem ekki höfðu verið

með frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi um ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).meðekki

 

er

Öryggi Rasilamlo hefur verið metið í rannsóknum sem stóðu í allt að eitt ár.

Áhrif Rasilamlo á dánartíðni af öllum orsökum og af völdum hjarta- og æðasjúkdóma og á fjölda

Lyfið

 

tilvika hjarta- og æðasjúkdóma og á skemmdir á marklíffærum eru ekki þekkt enn sem komið er.

Meira en 2.800 sjúklingar hafa fengið meðferð með Rasilamlo í klínískum rannsóknum sem lokið er, þar með talið 372 sjúklingar sem fengu meðferð í eitt ár eða lengur. Heildartíðni aukaverkana (adverse experience) af meðferð með Rasilamlo í allt að 300 mg/10 mg skömmtum var svipuð og af meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig. Ekki komu í ljós nein tengsl milli tíðni aukaverkana og kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls, kynþáttar eða þjóðernis. Engar nýjar aukaverkanir komu sérstaklega fram við meðferð með Rasilamlo til viðbótar við þær sem vitað er að tengjast virku innihaldsefnunum hverju fyrir sig. Í tvíblindri, slembiraðari rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá 1.688 sjúklingum með vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting, hættu 1,7% sjúklinga, sem fengu Rasilamlo, meðferðinni vegna klínískra aukaverkana samanborið við 1,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Aliskiren

Aliskiren, sem er ekki peptíð og er virkt eftir inntöku, hefur öfluga, sértæka og beina hömlun á renín í mönnum.

Með því að hamla ensíminu renín, hamlar aliskiren renín-angíótensín-aldósterónkerfinu við upptök, með því að hindra umbreytingu angíótensínógens í angíótensín I og draga úr þéttni angíótensíns I og angótensíns II. Á meðan önnur lyf sem hafa hamlandi áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE

hemlar og angíótensín II viðtakablokkar) valda svörun sem felst í aukinni renínvirkni í plasma, dregur aliskiren úr renínvirkni í plasma hjá sjúklingum með háþrýsting um u.þ.b. 50-80%. Samsvarandi

Rannsóknir á meðferð með aliskireni einu sér hafa sýnt blóðþrýstingslækkandimarkaðsleyfiverkun sem er sambærileg við aðra flokka blóðþrýstingslækkandi lyfja þ.á m. ACE hemla og angíótensín viðtaka-

minnkun kom fram þegar aliskiren var notað ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi efnum. Klínískt mikilvægi mismunar á áhrifum á renínvirkni í plasma er, enn sem komið er, ekki þekkt.

Háþrýstingur

Þegar aliskiren var gefið sjúklingum með háþrýsting í skömmtunum 150 mg eða 300 mg einu sinni á sólarhring, varð viðvarandi, skammtaháð lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi allan þann tíma,

þ.e. 24 klst., sem leið milli skammta (ávinningur var enn til staðar snemma morguns) og meðaltalsgildi hlutfalls mestu og minnstu lagbilssvörunar var allt að 98% við 300 mg skammt. 85 til

90% af hámarks blóðþrýstingslækkandi verkun kom fram eftir 2 vikur. Blóðþrýstingslækkandi verkun hélst við langtímameðferð og var óháð aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli og þjóðerni. Aliskiren hefur verið rannsakað hjá 1.864 sjúklingum 65 ára og eldri og 426 sjúklingum 75 ára og eldri.

Gerðar hafa verið rannsóknir á samsettri meðferð þar semmeðaliskireni er bætt við þvagræsilyfið hýdróklórtíazíð og betablokkann atenolol. Þessar samsetningar þoldust vel. Aliskiren olli viðbótar blóðþrýstingslækkandi verkun þegar því var bætt við meðferð með hýdróklórtíazíði.

blokka. Samanborið við þvagræsilyf (hýdróklórtíazíð) lækkaði 300 mg skammtur af aliskireni slagbils-/lagbilsþrýsting um 17,0/12,3 mmHg samanborið við 14,4/10,5 mmHg eftir 25 mg skammt af hýdróklórtíazíði, eftir 12 vikna meðferð.

ramiprili í rannsókn á jafngildi (nonlengur-inferiority) sem stóð yfir í 9 mánuði hjá 901 öldruðum sjúklingi (≥65 ára) með slagbilsháþrýsting af óþekktri orsök. Gefið var aliskiren 150 mg eða 300 mg á sólarhring eða ramipril 5 mg eða 10 mg á sólarhring, í 36 vikur ásamt valfrjálsri viðbótarmeðferð með hýdróklórtíazíði (12,5 mg eða 25 mg) í viku 12 og amlodipini (5 mg eða 10 mg) í viku 22. Á 12 vikna tímabilinu lækkaði meðferð með aliskireni einu sér slagbils-/lagbilsþrýsting um 14,0/5,1 mmHg, samanborið við 11,6/3,6 mmHg hjá þeim sem fengu ramipril, sem er í samræmi við að aliskiren sé jafnvirkt (non-inferior) og ramipril við skammtana sem valdir voru og munurinn á slagbils- og

Verkun og öryggi meðferðar sem byggist á aliskireni var borið saman við meðferð sem byggist á

lagbilsþrýstingi var tölfræðilega marktækur. Þolanleiki var sambærilegur á milli meðferðarhópanna,

en oftar var greint frá hósta hjá þeim sem fengu ramipril en þeim sem fengu aliskiren (14,2%

 

ekki

samanborið við 4,4%) á meðan niðurgangur var algengari hjá þeim sem fengu aliskiren en þeim sem

fengu ramipril (6,6% samanborið við 5,0%).

er

 

LyfiðÍ rannsókn sem stóð yfir í 8 vikur hjá 754 öldruðum sjúklingum (≥65 ára) og háöldruðum sjúklingum (30% ≥75 ára) með háþrýsting ollu 75 mg, 150 mg og 300 mg skammtar af aliskireni tölfræðilega

marktækt meiri lækkun á blóðþrýstingi (bæði slagbils og lagbils) en lyfleysa. Ekki komu fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif af 300 mg af aliskireni samanborið við 150 mg af aliskireni. Allir þrír skammtarnir þoldust vel bæði hjá öldruðum og háöldruðum sjúklingum.

Engar vísbendingar hafa komið fram um lágþrýsting eftir fyrsta skammt og engin áhrif á hjartsláttar- hraða hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir í klínískum samanburðarrannsóknum. Mjög lágur blóðþrýstingur kom sjaldan (0,1%) fram hjá sjúklingum sem voru með háþrýsting án fylgikvilla og voru eingöngu meðhöndlaðir með aliskireni. Lágþrýstingur var einnig sjaldgæfur (<1%) meðan á samsettri meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum stóð. Þegar meðferð var hætt varð blóðþrýstingurinn smám saman, á nokkrum vikum, sá sami og í upphafi og engar vísbendingar voru um skyndilega hækkun (rebound effect) blóðþrýstings eða renínvirkni í plasma.

blóðþurrð (ischaemic left ventricular dysfunction), komu ekki fram neinar breytingar á sleglum, metið með rúmmáli vinstri slegils við lok slagbils, vegna aliskirens samanborið við lyfleysu til viðbótar við aðra meðferð.

Í rannsókn sem stóð yfir í 36 vikur hjá 820 sjúklingum með vanstarfsemimarkaðsleyfivinstri slegils ásamt

Samanlögð tíðni dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, sjúkrahúsinnlagna vegna hjartabilunar, endurtekinna hjartaáfalla, heilaslags og skyndidauða, í þeim tilvikum sem endurlífgun hafði tekist, var svipuð hjá þeim sem fengu aliskiren og þeim sem fengu lyfleysu. Hinsvegar var tíðni blóðkalíumlækkunar, lágþrýstings og vanstarfsemi nýrna marktækt hærri hjá sjúklingum sem fengu aliskiren en þeim sem fengu lyfleysu.

Lagt var mat á aliskiren með tilliti til ávinnings á hjarta og æðar og/eða nýru, í tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 8.606 sjúklingum með sykursýki tegund 2 og langvarandi nýrnasjúkdóm (sýnt fram á með próteinmigu og/eða GFR <60 ml/mín/1,73 m2) með hjarta- og æðasjúkdóm eða ekki. Hjá flestum sjúklingunum var góð stjórn á slagæðablóðþrýstingi í upphafi. Meginendapunkturinn var samsettur úr fylgikvillum á hjarta, æðar og nýru.

með Rannsókninni var hætt fyrr en ætlaðlengurvar vegna þess að ólíklegt var að þátttakendurnir hefðu ávinning af meðferð með aliskireni. Endanlegu niðurstöðurnar úr rannsókninni bentu til þess að

Í rannsókninni var aliskiren 300 mg borið saman við lyfleysu þegar því var bætt við hefðbundna meðferð sem fólst í meðferð með annaðhvort ACE hemli eða angíótensín viðtakablokka.

áhættuhlutfallið fyrir meginendapunktinn væri 1,097, lyfleysu í hag (95,4% öryggismörk: 0,987;

1,218; tvíhliða p=0,0787). Að auki kom fram aukin tíðni aukaverkana hjá þeim sem fengu aliskiren samanborið við þá sem fengu lyfleysu (38,2% samanborið við 30,3%). Einkum kom fram aukin tíðni

skertrar nýrnastarfsemi (14,5% samanborið við 12,4%), blóðkalíumhækkunar (39,1% samanborið við 29,0%), lágþrýstings-tengdra tilvika (19,9% samanborið við 16,3%) og heilaslags sem var úrskurðað sem endapunktur (3,4% samanborið við 2,7%). Aukning á tíðni heilaslags var meiri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.ekki

Lagt var mat á aliskiren 150 mg (aukið í 300 mg ef þoldist) sem bætt var við hefðbundna meðferð, í tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 1.639 sjúklingum með skert útfallsbrot (ejection fraction) sem lagðir voru inn á sjúkrahús vegna bráðrar hjartabilunar (af flokki III-IV samkvæmterflokkun New York Heart Association) sem voru blóðaflfræðilega stöðugir við grunnlínu. Aðalendapunktur var andlát vegna hjarta- og æðasjúkdóms eða endurinnlögn á sjúkrahús vegna hjartabilunar innan 6 mánaða. Aðrir endapunktar voru metnir innan 12 mánaða.

LyfiðRannsóknin sýndi engan ávinning af aliskireni þegar það var gefið til viðbótar við hefðbundna meðferð við bráðri hjartabilun og aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með sykursýki. Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að áhrif aliskirens séu ómarktæk með áhættuhlutfalli upp á 0,92 (95% öryggisbil: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren samanborið við lyfleysu). Greint var frá mismunandi áhrifum af meðferð með aliskireni á heildardánartíðni innan 12 mánaða háð stigi sykursýkinnar. Hjá undirhóp sjúklinga með sykursýki var áhættuhlutfallið 1,64 lyfleysu í hag (95% öryggisbil: 1,15-2,33), á meðan áhættuhlutfallið hjá undirhóp sjúklinga sem ekki voru með sykursýki var 0,69 aliskireni í hag (95% öryggisbil: 0,50-0,94); p-gildi fyrir milliverkun = 0,0003. Aukin tíðni blóðkalíumhækkunar (20,9% samanborið við 17,5%), skerðingar á nýrnastarfsemi/nýrnabilunar (16,6% samanborið við 12,1%) og lágþrýstings (17,1% samanborið við 12,6%) kom fram hjá hópnum sem fékk aliskiren samanborið við lyfleysu og tíðnin var hærri hjá sjúklingum með sykursýki.

Áhrif aliskirens á dánartíðni og hjarta og æðasjúkdóma eru enn ekki þekkt.

Engar upplýsingar um langtímavirkni aliskirens liggja fyrir sem stendur hjá sjúklingum með hjartabilun

Raflífeðlisfræði hjartans

Ekki var greint frá neinum áhrifum á QT-bilið í slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með

Amlodipin

lyfleysu og virku lyfi, þar sem notast var við hefðbundna og Holter hjartarafritun.markaðsleyfi

Virka innihaldsefnið amlodipin í Rasilamlo kemur í veg fyrir að kalsíumjónir komist yfir himnur inn í slétta vöðva í hjarta og æðum. Blóðþrýstingslækkandi verkun amlodipins verður vegna beinna slakandi áhrifa á slétta vöðva í æðum, sem dregur úr mótstöðu í útlægum æðum og blóðþrýstingi. Upplýsingar úr rannsóknum benda til þess að amlodipin bindist bæði við bindiset dihydropyridins og bindiset sem ekki binda dihydropyridin.

Samdráttarferli í hjartavöðva og sléttum vöðvum í æðum eru háð flutningi kalsíumjóna utan frumna inn í þessar frumur um sértæk jónagöng.

Eftir gjöf ráðlagðra skammta handa sjúklingum með háþrýsting veldur amlodipin æðavíkkun sem hefur í för með sér lækkun blóðþrýstings í útafliggjandi og uppréttri stöðu. Þessari lækkun blóðþrýstings fylgir ekki marktæk breyting á hjartsláttarhraða eða plasmaþéttni adrenvirkra efna við langvarandi notkun lyfsins.

með Hjá háþrýstingssjúklingum með eðlilegalengurnýrnastarfsemi leiddu ráðlagðir skammtar amlodipins til

Plasmaþéttni er í gagnkvæmu samræmi við áhrif hjá bæði ungum og öldruðum sjúklingum.

minni æðamótstöðu í nýrum og til aukinnar gauklasíunar og virks plasmaflæðis um nýru, án breytinga á síunarhlutanum eða próteinmigu.

Eins og við á um aðra kalsíumgangaloka hafa blóðaflfræðilegar mælingar á hjartastarfsemi í hvíld og við álag (eða hröðun með gervigangráði) hjá sjúklingum með eðlilega sleglastarfsemi sem fengið hafa

meðferð með amlodipini, yfirleitt sýnt smávegis aukningu hjartaútfalls án marktækra áhrifa á dP/dt eða á lokaþrýsting lagbils í vinstri slegli eða rúmmál í vinstri slegli. Í blóðaflfræðilegum rannsóknum hefur amlodipin ekkiekkitengst neikvæðum áhrifum á samdráttarkraft hjartans þegar það er notað á

ráðlögðu skammtabili handa heilbrigðum dýrum eða mönnum, jafnvel þegar það hefur verið notað samhliða betablokkum handa mönnum.

Amlodipin hefur hvorki áhrif á virkni gúlps- og hnallarhnúts (sinoatrial nodal function) né á leiðni milli gáttaerog slegla hjá heilbrigðum dýrum og mönnum. Í klínískum rannsóknum þar sem sjúklingum með annað hvort háþrýsting eða hjartaöng var gefið amlodipin ásamt betablokkum komu ekki fram nein áhrif á mæligildi hjartalínurits.

LyfiðAmlodipin hefur sýnt gagnleg klínísk áhrif hjá sjúklingum með langvarandi áreynslubundna hjartaöng, æðakrampahjartaöng og kransæðasjúkdóm sem hefur verið staðfestur með æðamyndatöku.

Notkun hjá sjúklingum með hjartabilun

Nota skal kalsíumgangaloka, þar með talið amlodipin, með varúð hjá sjúklingum með hjartabillun því þeir geta aukið hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum af völdum þeirra.

Notkun hjá sjúklingum með háþrýsting

Slembiröðuð, tvíblind rannsókn á sjúkdómum – dauðsföllum (morbidity-mortality) sem kallast ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) var gerð til að bera nýrri meðferðir: amlodipin 2,5-10 mg/sólarhring (kalsíumgangalokar) eða lisinopril

10-40 mg/sólahring (ACE hemill) sem fyrsta valkost meðferðar, saman við meðferð með þvagræsilyfi af flokki tíazíða, clortalidon 12,5-25 mg/sólarhring við vægum eða í meðallagi alvarlegum háþrýstingi.

kransæðasjúkdómum, þar með talið: sögu um hjartadrep eða heilaslag (>6 mánuðum áður en þeir hófu

Samtals 33.357 sjúklingum með háþrýsting á aldrinum 55 ára eða eldrimarkaðsleyfivar slembiraðað og fylgt eftir í að meðaltali 4,9 ár. Sjúklingarnir voru með að minnsta kosti einn viðbótar áhættuþátt fyrir

þátttöku í rannsókninni) eða skráða sögu um aðra hjarta- og æðasjúkdóma vegna æðakölkunar (samtals 51,5%), sykursýki af tegund 2 (36,1%), HDL (high density lipoprotein) kólesteról <35 mg/dl eða <0,906 mmól/l (11,6%), ofvöxt í vinstri slegli sem greindur hefur verið með hjartalínuriti eða hjartaómun (20,9%), reykingar (21,9%).

Aðalendapunkturinn var samsettur úr banvænum kransæðasjúkdómi eða hjartadrepi sem ekki leiddi til dauða. Enginn marktækur munur var á aðalendapunkti milli meðferðar sem grundvallaðist á amlodipini og meðferðar sem grundvallaðist á clortalidoni: áhættuhlutfall (RR – risk ratio) 0,98 95% öryggismörk (0,90-1,07) p=0,65. Á meðal aukaendapunkta var tíðni hjartabilunar (hluti af samsettum sameinuðum endapunkti fyrir hjarta- og æðasjúkdóma) marktækt hærri hjá þeim sem fengu amlodipin samanborið við þá sem fengu clortalidon (10,2% samanborið við 7,7%), áhættuhlutfall 1,38, 95% öryggismörk [1,25-1,52] p<0,001). Hinsvegar var enginn marktækur munur á dauðsföllum af öllum orsökum milli þeirra sem fengu meðferð sem grundvallaðist á amlodipini og þeirra sem fengu meðferð sem grundvallaðist á clortalidoni, áhættuhlutfall 0,96 95% öryggismörk [0,89-1,02] p=0,20.

Börnmeð

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á

Rasilamlo hjá öllum undirhópum barna við háþrýstingi af óþekktri orsök (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

lengur

5.2Lyfjahvörf

Aliskiren

ekki

Frásog

 

Við frásog eftir inntöku næst hámarksplasmaþéttni aliskirens eftir 1-3 klst. Heildaraðgengi aliskirens er u.þ.b. 2-3%. Fituríkar máltíðir minnka Cmax um 85% og AUC um 70%. Við jafnvægi minnka

fitusnauðar máltíðir Cmax um 76% og AUC0-tau um 67% hjá sjúklingum með háþrýsting. Jafnvægi í plasmaþéttni næst á innan við 5-7 dögum þegar lyfið er gefið einu sinni á sólarhring og plasmaþéttni

við jafnvægierer u.þ.b. 2 sinnum meiri en við upphafsskammt.

Flutningskerfi

LyfiðMDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum.

Dreifing

Eftir gjöf í bláæð er meðaltal dreifingarrúmmáls við jafnvægi u.þ.b 135 lítrar, sem bendir til þess að aliskiren dreifist umtalsvert utan æðakerfis. Próteinbinding aliskirens í plasma er í meðallagi mikil (47-51%) og óháð þéttninni.

Umbrot og brotthvarf

Meðalhelmingunartími er u.þ.b. 40 klst. (á bilinu 34-41 klst.). Brotthvarf aliskirens er að mestu leiti á óbreyttu formi í hægðum (78%). U.þ.b. 1,4% af heildarskammti eftir inntöku umbrotna. Umbrotið verður fyrir tilstilli CYP3A4 ensímsins. U.þ.b. 0,6% af skammtinum finnast í þvagi eftir inntöku. Eftir gjöf í bláæð er meðal plasmaúthreinsun u.þ.b. 9 l/klst.

Línulegt samband

Útsetning fyrir aliskireni jókst meira en í réttu hlutfalli við aukningu skammtsins. Eftir stakan skammt, á skammtabilinu 75 til 600 mg, leiðir 2-földun á skammti til ~2,3-faldrar aukningar á AUC og 2,6-faldrar aukningar á Cmax. Við jafnvægi getur ólínuleg útsetning verið meira áberandi. Ekki er þekkt hvað veldur því að útsetningin sé ólínuleg. Hugsanlegt er að orsökin sé mettun flutningskerfanna á frásogsstað eða á útskilnaðarleiðinni um lifur og gall.

Börn

Í rannsókn á lyfjahvörfum aliskirens hjá 39 börnum á aldrinum 6 til 17 ára með háþrýsting sem fengu

2 mg/kg eða 6 mg/kg skammta af aliskireni á sólarhring sem kyrni (3,125 mg/töflu), voru mæligildi lyfjahvarfa svipuð og hjá fullorðnum. Niðurstöður rannsóknarinnar bentu ekki til þess að aldur, líkamsþyngd eða kyn hafi nein marktæk áhrif á altæka útsetningu fyrir aliskireni (sjá kafla 4.2).

Niðurstöður úr in vitro rannsókn á MDR1 vef úr mönnum benti til aldurs og vefjaháðs mynsturs á

þroska MDR1 (P-gp) flutningskerfisins. Mikill breytileiki kom fram milli einstaklinga á tjáningarmagni mRNA (allt að 600 falt). Tjáning MDR1 mRNA í lifur var tölfræðilega marktækt minni í sýnum úr fóstrum, nýburum og ungbörnum fram að 23 mánaða aldri.

Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfin eru orðin þroskuð. Það er hugsanlegt að

markaðsleyfi

útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum með óþroskað MDR1 (P-gp) kerfi (sjá kaflann

„Flutningskerfi“ hér fyrir framan og kafla 4.2, 4,4 og 5.3).

Amlodipin

með

 

Frásog

 

Eftir inntöku ráðlagðra skammta af amlodipini einu sér næst hámarksþéttni amlodipins í plasma á 6-12 klst. Áætlað er að heildaraðgengi sé 64% til 80%. Fæðuneysla hefur ekki áhrif á aðgengi

amlodipins.

lengur

 

Dreifing

Dreifingarrúmmál er um það bil 21 l/kg. Í in vitro rannsóknum á amlodipini hefur verið sýnt fram á að um það bil 97,5% af lyfinu í blóðrásinni eru bundin plasmapróteinum.

Umbrot og brotthvarf

Amlodipin umbrotnar mikið (um það bil 90%) í lifur, í óvirk umbrotsefni. 10% af upphafsefninu og 60% af umbrotsefnunumekkiskiljast út í þvagi.

Brotthvarf amlodipins úr plasma verður í tveimur köflum og lokahelmingunartími brotthvarfs er um það bil 30 til 50 klst. Jafnvægisþéttni í plasma næst eftir samfellda notkun í 7-8 daga.

Línulegt ersamband

Lyfjahvörf amlodipins eru línuleg á skammtabilinu 5 mg til 10 mg.

LyfiðAliskiren/amlodipin

Eftir inntöku Rasilamlo næst miðgildi hámarksplasmaþéttni innan 3 klukkustunda fyrir aliskiren og

8 klukkustunda fyrir amlodipin. Hraði og magn frásogs Rasilamlo hjá þeim sem eru fastandi, er svipað og fyrir aliskiren og amlodipin gefið hvort fyrir sig. Ekki hefur verið gerð jafngildisrannsókn fyrir Rasilamlo eftir að neytt hefur verið léttrar máltíðar.

Niðurstöður úr rannsókn á áhrifum fæðu, þar sem gefin var hefðbundin fiturík máltíð með töflu með stöðluðu samsetningunni 300 mg/10 mg, sýndu að neysla fæðu dregur úr hraða og magni frásogs aliskirens úr töflunni með stöðluðu samsetningunni í svipuðu umfangi og þegar aliskiren er gefið eitt sér. Neysla fæðu hafði engin áhrif á lyfjahvörf amlodipins í töflunni með stöðluðu samsetningunni sem er í samræmi við það þegar lyfið er gefið eitt sér.

Sérstakir sjúklingahópar

Aliskiren

Aliskiren er áhrifarík blóðþrýstingslækkandi meðferð, einu sinni á sólarhring, hjá fullorðnum sjúklingum, án tillits til kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls og kynþáttar.

AUC er 50% hærra hjá öldruðum (>65 ára) en hjá yngri einstaklingum. Kyn, þyngd og kynþáttur hafa engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf aliskirens.

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi á mismunandi háu stigi. Hlutfallsleg gildi AUC og Cmax fyrir aliskiren hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi voru á bilinu 0,8 til 2 föld þau gildi hjá heilbrigðum einstaklingum, eftir gjöf eins skammts og við jafnvægi. Ekki var fylgni á milli þessara breytinga sem komu fram og þess hversu alvarleg skerðing nýrna- starfseminnar var. Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt aliskirens hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4). Ekki er ráðlagt að nota aliskiren hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <30 ml/mín./1,73 m2).

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð. Inntaka staks 300 mg skammts af aliskireni tengdist smávægilegum breytingum á lyfjahvörfum aliskirens (innan við 1,2 föld breyting á Cmax; allt að 1,6 föld aukning á AUC) samanborið við samsvarandi heilbrigða einstaklinga. Tímasetning blóðskilunar hafði ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Ef meðferð með aliskireni

er talin nauðsynleg hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, er því ekki

ástæða til að breyta skömmtum hjá þessum sjúklingum. Hins vegar er notkun aliskirens ekki ráðlögð

hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4).

markaðsleyfi

 

Lyfjahvörf aliskirens breyttust ekki marktækt hjá sjúklingum með vægan til alvarlegan lifrarsjúkdóm. Því þarf ekki að breyta upphafsskammti aliskirens hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Amlodipin

Sá tími sem það tekur að ná hámarksþéttni amlodipins í plasma er svipaður hjá ungum og öldruðum sjúklingum. Hjá öldruðum sjúklingum er tilhneiging til hægari úthreinsunar amlodipins sem leiðir til

stækkunar AUC og lengri helmingunartíma brotthvarfs. Stækkun AUC og lenging helmingunartíma

lengur

með

 

brotthvarfs hjá sjúklingum með hjartabilun var eins og búast mátti við fyrir aldurshópinn í þessari

rannsókn (sjá kafla 4.4).

 

 

ekki

Gerð hefur verið þýðisrannsókn á lyfjahvörfum hjá 74 börnum á aldrinum 1 árs til 17 ára (með

34 sjúklingum á aldrinum 6 til 12 ára og 28 sjúklingum á aldrinum 13 til 17 ára) með háþrýsting, sem

fengu amlodipin 1,25 mg til 20 mg gefið annaðhvort einu sinni eða tvisvar á sólarhring. Hjá börnum 6

til 12 ára og hjá unglingum 13-17 ára er dæmigerð úthreinsun eftir inntöku (CL/F) 22,5 og 27,4 l/klst.,

 

er

 

tilgreint í sömu röð, hjá körlum og 16,4 og 21,3 l/klst., tilgreint í sömu röð, hjá konum. Mikill

breytileiki á útsetningu milli einstaklinga kom fram. Niðurstöður sem greint var frá hjá börnum yngri

en 6 ára eru takmarkaðar.

Lyfið

 

 

Skert nýrnastarfsemi hefur ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf amlodipins.

Mjög takmarkaðar klínískar upplýsingar liggja fyrir um notkun amlodipins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi er úthreinsun amlodipins hægari, sem leiðir til um það bil 40-60% aukningar AUC. Því skal gæta varúðar við notkun lyfsins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aliskiren

Krabbameinsvaldandi áhrif voru metin í rannsókn á rottum sem stóð yfir í 2 ár og rannsókn á erfðabreyttum músum sem stóð yfir í 6 mánuði. Engin krabbameinsvaldandi áhrif komu fram. Eitt tilfelli eitilæxlis í ristli og eitt tilfelli eitilkrabbameins í botnristli (caecum) hjá rottum við skammta

sjálfboðaliðum, talin viðunandi þegar þau voru 9-11-föld á grundvelli þéttni í hægðum en 6-föld á grundvelli þéttni í slímhúð í samanburði við 250 mg/kg/sólarhring í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum.

sem voru 1.500 mg/kg/sólarhring voru ekki tölfræðilega marktæk. Þrátt fyrir að þekkt sé að aliskiren geti hafi ertandi áhrif voru öryggismörk fyrir menn við 300 mg skammta,markaðsleyfií rannsókn á heilbrigðum

Aliskiren hafði engin stökkbreytandi áhrif í in vitro og in vivo rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum. Í rannsóknunum fólust in vitro rannsóknir á bakteríu- og spendýrafrumum og in vivo mat á rottum.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun með aliskireni gáfu engar vísbendingar um eiturverkanir á fóturvísi/fóstur eða vanskapandi áhrif, við skammta allt að 600 mg/kg/sólarhring, hjá rottum og 100 mg/kg/sólarhring hjá kanínum. Hjá rottum höfðu skammtar allt að 250 mg/kg/sólarhring ekki áhrif á frjósemi og þroska fyrir og eftir fæðingu. Skammtarnir hjá rottum og kanínum leiddu til almennrar útsetningar sem var 1-4 sinnum og 5 sinnum stærri, tilgreint í sömu röð, en ráðlagður hámarksskammtur handa mönnum (300 mg).

Lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi, leiddu ekki í ljós neinar aukaverkanir á miðtaugakerfið, öndun eða hjarta- og æðastarfsemi. Niðurstöður úr eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá dýrum voru í samræmi við þekkt, staðbundin, ertandi áhrif eða væntanleg lyfjafræðileg áhrif aliskirens.

Rannsóknir á ungum dýrum

lengur

Rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta varmeðgerð hjá ungum rottum 8 dögum eftir

fæðingu í 4 vikur með aliskireni í skömmtunum 30, 100 eða 300 mg/kg/sólarhring. Há bráð dánartíðni (innan nokkurra klukkustunda) og alvarlegt sjúkrahlutfall (morbidity) kom fram við 100 og

300 mg/kg/sólarhring (2,3 og 6,8 faldur ráðlagður hámarsskammtur hjá mönnum á grundvelli mg/m2 þar sem gert er ráð fyrir 60 kg fullorðnum sjúklingi), ekki var hægt að sýna fram á neina dánarorsök og tilvikin komu fram án einkenna eða fyrirboðaeinkenna. Hlutfall banvæns skammts sem er

100 mg/kg/sólarhring og marka um engin skaðleg áhrif (NOAEL) sem eru 30 mg/kg/sólarhring er lægra en búist var við.

Önnur rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta var gerð hjá ungum rottum 14 dögum eftir fæðingu í 8 vikur með aliskireni í skömmtunum 30, 100 eða 300 mg/kg/sólarhring. Síðkominn dauði

varð við 300 mg/kg/sólarhring (8,5 faldur ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum á grundvelli

mg/m2 þar sem gert er ráð fyrir 60 kg fullorðnum sjúklingi) en ekki var hægt að sýna fram á

dánarorsök.

ekki

 

er

 

Hjá þeim ungu rottum sem lifðu af komu ekki fram nein áhrif á hegðun eða æxlunargetu.

Lyfið

 

 

Útsetning fyrir aliskireni í plasma (AUC) hjá 8 sólarhringa gömlum rottum var því sem næst 4 falt hærri en hjá 14 sólarhringa gömlum rottum við 100 mg/kg/sólarhring. Útsetning fyrir aliskireni í plasma hjá 14 sólarhringa gömlum rottum var 85 til 387 falt hærri en hjá 64 sólarhringa gömlum, fullorðnum rottum.

Gerð var rannsókn á stökum skammti hjá ungum rottum 14, 21, 24, 28, 31 eða 36 sólarhringum eftir fæðingu. Engin dánartíðni eða verulegar eiturverkanir komu fram. Útsetning í plasma var um það bil 100 falt hærri hjá 14 sólarhringa gömlum rottum og 3 falt hærri hjá 21 sólarhringa gömlum rottum samanborið við fullorðnar rottur.

Gerð var rannsókn á verkunarmáta til að rannsaka tengsl milli aldurs, útsetningar fyrir aliskireni og þroska MDR1 og OATP2 tjáningar hjá rottum. Niðurstöðurnar sýndu að fylgni var á milli þróunarbreytingar á útsetningu fyrir aliskireni og einstaklingsbundnum þroska flutningspróteina í ásgörn, lifur, nýrum og heila.

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá 8 til 28 sólarhringa gömlum rottum eftir gjöf aliskirens

3 mg/kg í bláæð. Úthreinsun aliskirens jókst með aldri. Úthreinsun hjá 8 til 14 sólarhringa gömlum rottum var svipuð en á þessum aldri var úthreinsun einungis um það bil 23% af úthreinsun hjá

21 sólarhringa gömlum rottum og 16% af úthreinsun hjá 28 sólarhringa gömlum rottum.

Skert frjósemi

markaðsleyfi

 

Engin áhrif sáust á frjósemi hjá rottum sem fengu amlodipin (karldýr í 64 daga og kvendýr í 14 daga

fyrir mökun) í skömmtum allt að 10 mg/kg/dag (8 sinnum* hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum,

Þessar niðurstöður benda til þess að of mikil útsetning fyrir aliskireni (>400 falt hærri hjá

8 sólarhringa gömlum rottum samanborið við fullorðnar rottur) og miklar bráðar eiturverkanir hjá ungum rottum séu af völdum óþroskaðs MDR1, sem bendir til þess að hjá börnum með óþroskað MDR1 sé mögulegt að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil (sjá kafla 4.2, 4.3 og 5.2).

Amlodipin

Upplýsingar um öryggi amlodipins eru vel staðfestar, bæði klínískt og ekki (non-clinically).

Eiturverkun á æxlun

Í rannsóknum á æxlun hjá rottum og músum hefur orðið vart við seinkun gots, lengingu hríða og minni lifun unga við skammta u.þ.b. 50 sinnum stærri en hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum, í mg/kg.

10 mg sé miðað við mg/m2). Í annarri rannsókn, þar semmeðkarlkyns rottur fengu amlodipin besilat í 30 daga í skömmtum sambærilegum við skammta hjá mönnum í mg/kg, varð vart við lækkuð gildi eggbússtýrihormóns (follicle-stimulating hormone, FSH) og testósteróns í plasma, auk minnkaðrar þéttni sáðfrumna og minni fjölda þroskaðra sáðfrumna og Sertoli frumna.

Krabbameinsvaldandi og stökkbreytandi áhrif

Engin merki sáust um krabbameinsvaldandi áhrif hjá rottum og músum sem fengu amlodipin í fæðu í

tvö ár í styrk sem dugði til að gefa dagsskammta sem námu 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg/dag. Hæsti

styrkurinn (sem hjá músum var svipaður og hámarks ráðlagður klínískur skammtur, 10 mg sé miðað

við mg/m2, en hjá rottum tvisvar sinnum* stærri) var nálægt hæsta skammti sem þoldist hjá músum, en

ekki hjá rottum.

 

lengur

 

 

Í rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum komu ekki í ljós nein áhrif sem tengdust lyfinu, hvorki á gen

né litninga.

ekki

 

 

 

 

*Miðað við að líkamsþyngd sjúklings sé 50 kg

 

er

 

 

Rasilamlo

 

 

Lyfið

 

 

 

Forklínískar rannsóknir á öryggi hafa sýnt að samsetning aliskirens og amlodipins þoldist vel hjá rottum. Niðurstöður úr rannsóknum á eiturverkunum eftir inntöku hjá rottum, sem stóðu í 2 og

13 vikur, voru í samræmi við þær sem gerðar voru fyrir aliskiren og amlodipin þegar hvort virka efnið var notað fyrir sig. Engar nýjar eiturverkanir eða aukinn alvarleiki eiturverkana sem tengdust öðru hvoru virka efninu kom fram.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1 Hjálparefni

Töflukjarni Örkristölluð sellulósa Crospovidon Povidon Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða

Töfluhúð

Hýprómellósa

Títantvíoxíð (E171)

Macrogol

Talkúm

Gult járnoxíð (E172)

6.2

Ósamrýmanleiki

 

 

markaðsleyfi

Á ekki við.

 

 

 

6.3

Geymsluþol

 

með

PVC/PCTFE – Ál þynnur:

 

 

 

18 mánuðir

 

 

 

PA/Ál/PVC – Ál þynnur:

 

 

18 mánuðir

 

 

 

6.4 Sérstakar varúðarráðstafanir við geymslu

 

 

Geymið ekki við hærri hita en 30°C. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

lengur

 

 

 

 

 

PVC/PCTFE (polyclorotrifluoroetylen)/ - Ál dagatalsþynnur:

 

Stakar pakkningar innihalda 14, 28, 56 eða 98 töflur

 

 

Fjölpakkningar innihalda 280 töflur (20 öskjur með 14 töflum)

 

PVC/PCTFE (polyclorotrifluoroetylen)/ - Ál þynnur:

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

Stakar pakkningar innihalda 30 eða 90 töflur

 

 

Stakskammtapakkningar (rifgataðar stakskammtaþynnur) innihalda 56x1 töflu

 

 

er

 

 

 

 

Fjölpakkningar með stökum skömmtum (rifgataðar stakskammtaþynnur) innihalda 98x1 töflu

(2 öskjur með 49x1 töflu)

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

PA/Ál/PVC - Ál dagatalsþynnur:

Stakar pakkningar innihalda 14, 28 eða 56 töflur

Fjölpakkningar innihalda 98 töflur (2 öskjur með 49 töflum) og 280 töflur (20 öskjur með 14 töflum) Ekki er víst að allar pakkningastærðir eða styrkleikar séu markaðssettir.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/686/015-028

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

 

 

 

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14. apríl 2011

 

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

 

 

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

 

 

 

 

með

 

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

 

 

 

ekki

lengur

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

1. HEITI LYFS

Rasilamlo 300 mg/5 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg aliskiren (sem hemifumarat) og 5 mg amlodipin (sem besylat).

3.

LYFJAFORM

 

Filmuhúðuð tafla.

 

Dökkgul, kúpt, sporöskjulaga tafla með sniðbrún, með „T11“ grafið í aðra hliðina og „NVR“ í hina

hliðina.

markaðsleyfi

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

Rasilamlo er ætlað sem meðferð við háþrýstingi af óþekktrimeðorsök hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki hafa náð nægilega fullnægjandi stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni einu sér eða amlodipini einu sér.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

lengur

 

Ráðlagður skammtur af Rasilamlo er ein tafla á sólarhring.

Blóðþrýstingslækkandi verkun næst innan 1 viku og nær því sem næst hámarki innan um það bil 4 vikna. Ef ekki hefur náðst stjórn á blóðþrýstingi eftir 4 til 6 vikna meðferð má auka skammtinn smám saman upp í að hámarki 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Skammtar eiga að vera einstaklingsbundnir og aðlagaðir að klínískri svörun sjúklingsins.

Rasilamlo má nota ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum en þó ekki með ACE (angiotensin

converting enzyme) hemlum eða angíótensín II viðtakablokkum hjá sjúklingum með sykursýki eða

skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

 

ekki

Skammtar handa sjúklingum sem ekki ná nægilega góðri stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni einu

er

 

sér eða amlodipini einu sér

LyfiðRasilamlo 300 mg/5 mg má nota handa sjúklingum sem ekki ná nægilega góðri stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni 300 mg einu sér eða með Rasilamlo 150 mg/5 mg.

Sjúklinga sem fá aukaverkanir sem koma í veg fyrir að hækka megi skammta annars hvors af virku efnunum einu sér, má færa yfir á Rasilamlo sem inniheldur lægri skammt af því virka efni til að fá sambærilega lækkun á blóðþrýstingi.

Mæla má með því að skammtur hvors virka efnisins fyrir sig sé stilltur af sérstaklega áður en skipt er yfir á stöðluðu samsetninguna. Ef það er klínískt viðeigandi og í samræmi við framangreinda skammta, má íhuga að skipta beint af meðferð með einu lyfi yfir á stöðluðu samsetninguna.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (GFR 89-60 ml/mín./1,73 m2 og 59-30 ml/mín./1,73 m2, tilgreint í sömu röð, sjá kafla 4.4 og 5.2). Ekki er ráðlagt að nota Rasilamlo hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín./1,73 m2).

Skert lifrarstarfsemi

markaðsleyfi

 

Engar skammtaleiðbeiningar hafa verið ákvarðaðar fyrir amlodipin hjá sjúklingum með vægt eða í

meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi. Lyfjahvörf amlodipins hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi; því skal gæta varúðar þegar Rasilamlo er notað handa sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Takmörkuð reynsla er af notkun Rasilamlo, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru 75 ára eða eldri. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ráðlagður upphafsskammtur af aliskiren hjá öldruðum sjúklingum er 150 mg. Hjá meirihluta aldraðra sjúklinga hafa ekki komið fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif, sem eru klínískt mikilvæg, við það að auka skammtinn í 300 mg.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Rasilamlo hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Ekki má nota Rasilamlo hjá börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri og það á ekki að nota hjá börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára af öryggisástæðum vegna möguleika á of mikilli útsetningu fyrir aliskireni (sjá kafla 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Lyfjagjöf

 

 

Til inntöku. Töflurnar á að gleypa í heilu lagi með vatni.meðRasilamlo á að taka ásamt léttri máltíð einu

sinni á sólarhring, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins. Forðast skal samhliða inntöku með

ávaxtasafa og/eða drykkjum sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) (sjá kafla 4.5).

4.3

Frábendingar

lengur

 

 

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða

 

öðrum dihydropyridinafleiðum.

Saga um ofsabjúg í tengslum við aliskiren.

 

Arfgengur eða sjálfvakinn ofsabjúgur.

 

Annar og síðasti þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ekki má nota aliskiren samhliða ciclosporini og itraconazoli, sem eru tveir mjög öflugir

 

P-glýkóprótein (P-gp) hemlar, eða öðrum öflugum P-gp hemlum (t.d. kínidín) (sjá kafla 4.5).

 

 

 

ekki

 

Ekki má nota Rasilamlo samhliða ACE-hemili eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum

 

með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (GFR <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

 

 

er

 

 

Verulegur lágþrýstingur.

 

 

Lost (þar með talið hjartalost).

 

Fyrirstaða í útstreymi úr vinstri slegli (t.d. ósæðarþröng á háu stigi).

 

Blóðaflfræðilega óstöðug hjartabilun eftir brátt hjartadrep.

 

Börn frá fæðingu fram að 2 ára aldri (sjá kafla 4.2 og 5.3).

Lyfið

 

 

 

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Ef fram kemur mikill og viðvarandi niðurgangur skal stöðva meðferð með Rasilamlo (sjá kafla 4.8).

Eins og við á um öll blóðþrýstingslækkandi lyf, getur mikil lækkun á blóðþrýstingi hjá sjúklingum

með blóðþurrðar hjartakvilla eða blóðþurrðar hjarta- og æðasjúkdóm valdið hjartadrepi eða heilaslagi.

 

markaðsleyfi

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun amlodipins við lífshættulega blóðþrýstingshækkun

(hypertensive crisis).

 

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Greint hefur verið frá blóðþrýstingslækkun, yfirliði, heilablóðfalli, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) hjá viðkvæmum einstaklingum, sérstaklega ef notuð eru fleiri en eitt lyf sem hafa áhrif á kerfið (sjá kafla 5.1). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín- aldósterónkerfinu með því að gefa samhliða aliskiren og ACE-hemil eða angíótensín II viðtakablokka er þess vegna ekki ráðlögð. Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Hjartabilun

Gæta skal varúðar við notkun kalsíumgangaloka, þar meðmeðtalið amlodipins, hjá sjúklingum með hjartabilun, því þeir geta valdið aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauða.

Engar upplýsingar liggja fyrir um tilvik hjarta- og æðasjúkdóma og dauðsföll af völdum þeirra, vegna aliskirens hjá sjúklingum með hjartabilun (sjá kafla 5.1).

Gæta skal varúðar við notkun aliskiren hjá sjúklingum með hjartabilun sem eru á meðferð með furosemíði eða torasemíði (sjá kafla 4.5).

Hætta á lágþrýstingi með einkennum

Í eftirtöldum tilvikum getur komið fram lágþrýstingur með einkennum eftir að meðferð með Rasilamlo hefst:

Leiðrétta skal minnkað blóðrúmmál eða saltaskort áður en meðferð með Rasilamlo hefst, eða hefja

 

Hjá sjúklingum með verulega minnkað blóðrúmmál eða sjúklingum með saltaskort (t.d. þeim

 

sem eru á stórum skömmtum af þvagræsilyfjum) eða

 

 

lengur

Við samhliða notkun aliskirens og annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-

 

aldósterónkerfið.

 

 

ekki

 

 

er

meðferð undir nánu eftirliti læknis. Tíðni lágþrýstings var lág (0,2%) hjá sjúklingum með háþrýsting

án fylgikvilla sem fengu meðferð með Rasilamlo í skammtíma samanburðarrannsóknum.

Lyfið

 

Skert nýrnastarfsemi

Í klínískum rannsóknum hefur aliskiren ekki verið rannsakað hjá háþrýstingssjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín í sermi ≥150 µmól/l eða 1,70 mg/dl hjá konum og ≥177 µmól/l eða 2,00 mg/dl hjá körlum og/eða áætlaður GFR <30 ml/mín./1,73 m2), sögu um himnuskiljun, nýrungaheilkenni eða nýrnaæðaháþrýsting. Ekki er ráðlagt að nota Rasilamlo hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín./1,73 m2).

Eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið, skal gæta varúðar þegar Rasilamlo er gefið sjúklingum með sjúkdóma sem geta valdið skertri nýrnastarfsemi, svo sem blóðþurrð (t.d. vegna blóðmissis, verulegs eða langvarandi niðurgangs, langvarandi uppkasta o.s.frv.), hjartasjúkdóma, lifrarsjúkdóma, sykursýki eða nýrnasjúkdóma. Greint hefur verið frá bráðri nýrnabilun, sem gengur til baka þegar meðferð er hætt, hjá sjúklingum í áhættuhóp sem fengið hafa aliskiren eftir markaðssetningu þess. Ef fram koma einhver merki um nýrnabilun skal tafarlaust hætta meðferð með aliskireni.

Aukning kalíums í sermi hefur sést í tengslum við notkun aliskirens eftir markaðssetningu og hún getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID). Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi.

Skert lifrarstarfsemi

markaðsleyfi

 

Helmingunartími amlodipins er lengri og AUC-gildi eru hærri hjá sjúklingum með skerta

lifrarstarfsemi, engar skammtaleiðbeiningar liggja fyrir. Gæta skal varúðar við notkun Rasilamlo hjá

sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

 

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, ofvaxtarhjartavöðvakvilli með teppu

Eins og við á um önnur æðavíkkandi lyf, skal gæta varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða ofvaxtarhjartavöðvakvilla með teppu.

Nýrnaslagæðarþrengsli

Engar klínískar rannsóknir með samanburðarhópi liggja fyrir varðandi notkun Rasilamlo hjá sjúklingum með nýrnaslagæðarþrengsli öðrum eða báðum megin eða sem eru með eitt nýra og nýrnaslagæðarþrengsli. Hins vegar, eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið, er aukin hætta á skertri nýrnastarfsemi, þar með talið bráðri nýrnabilun, þegar sjúklingar með nýrnaslagæðarþrengsli eru meðhöndlaðir með aliskireni. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ef nýrnabilun kemur fram skal hættameðmeðferð.

Bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur

Eftir markaðssetningu hafa komið fram bráðaofnæmisviðbrögð meðan á meðferð með aliskireni stendur (sjá kafla 4.8). Eins og fyrir önnur lyf sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið kerfið, hefur verið greint frá ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þroti í andliti, vörum, koki og/eða tungu) hjá sjúklingum í meðferð með aliskireni.

Eftir markaðssetningu hefur veriðlengurgreint frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg þegar aliskiren var notað samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum (sjá kafla 4.8).

Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs, í sumum tilvikum í kjölfar notkunar annarra lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla eða angíótensín viðtakablokka) (sjá kafla 4.8).

Nauðsynlegt er að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með tilhneigingu til að fá ofnæmi.

Sjúklingar sem hafa áður fengið ofsabjúg geta verið í aukinni hættu á að fá ofsabjúg meðan á meðferð

með aliskireni stendur (sjá kafla 4.3 og 4.8). Því skal gæta varúðar þegar aliskireni er ávísað handa

 

ekki

sjúklingum með sögu um ofsabjúg og hafa skal náið eftirlit með þeim sjúklingum meðan á

meðferðinni stendur (sjá kafla 4.8) einkum í upphafi meðferðarinnar.

er

 

LyfiðEf fram koma bráðaofnæmisviðbrögð eða ofsabjúgur skal tafarlaust hætta meðferð með Rasilamlo og veita viðeigandi meðferð og eftirlit þar til einkennin eru algerlega og endanlega horfin. Sjúklingum skal ráðlagt að upplýsa lækninn um öll einkenni sem benda til ofæmisviðbragða, sérstaklega öndunarerfiðleika eða kyngingarerfiðleika, þrota í andliti, útlimum, augum, vörum eða tungu. Ef tunga, raddfæri eða barkakýli verða fyrir áhrifum, skal gefa adrenalín. Að auki skal tryggja að öndunarvegurinn haldist opinn.

Börn

Aliskiren er hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp) og hugsanlegt er að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum með óþroskað P-gp flutningskerfi fyrir lyf. Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfið verður þroskað (sjá kafla 5.2 og 5.3). Því má ekki nota Rasilamlo hjá börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri og ekki á að nota það hjá börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára.

Takmarkaðar upplýsingar um öryggi liggja fyrir úr lyfjahvarfarannsókn á meðferð með aliskireni hjá 39 börnum með háþrýsting á aldrinum 6 ára fram að 18 ára (sjá kafla 4.8 og 5.2).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Upplýsingar um milliverkanir Rasilamlo

Engar rannsóknir á milliverkunum við önnur lyf hafa verið gerðar með Rasilamlo. Því eru í þessum kafla upplýsingar um milliverkanir við önnur lyf sem þekktar eru fyrirmarkaðsleyfihvort virka efnið fyrir sig.

Samhliða notkun aliskirens og amlodipins veldur ekki mikilvægum breytingum á lyfjahvarfafræðilegri útsetningu við jafnvægi (AUC) og hámarksþéttni (Cmax) hvorugs virka efnisins hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Upplýsingar um milliverkanir aliskirens

Frábendingar (sjá kafla 4.3)

-Öflugir P-gp hemlar

Milliverkanarannsókn með stökum skammti hjá heilbrigðum einstaklingum hefur sýnt að ciclosporin

(200 og 600 mg) eykur Cmax fyrir aliskiren 75 mg um það bil 2,5-falt og AUC um það bil 5-falt. Vera má að aukningin sé meiri eftir því sem skammtar aliskirens eru stærri. Itraconazol (100 mg) eykur

AUC fyrir aliskiren (150 mg) 6,5-falt og Cmax 5,8-falt, hjá heilbrigðum einstaklingum. Því má ekki nota aliskiren og öfluga P-gp hemla samhliða (sjá kafla 4.3).

Neysla ávaxtasafa með aliskireni olli minnkun á AUCmeðog lækkun á Cmax fyrir aliskiren. Samhliða notkun greipaldinsafa með aliskireni 150 mg olli 61% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun með aliskireni 300 mg olli 38% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Samhliða notkun appelsínusafa með aliskireni 150 mg olli 62% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun eplasafa með aliskireni 150 mg olli 63% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Þessi minnkun er líklega

Samhliða notkun ekki ráðlögð (sjá kafla 4.2)

- Ávaxtasafi og drykkir sem innihalda plöntuútdrætti

sökum hættu á meðferðarbresti, skallengurekki skal neyta ávaxtasafa með Rasilamlo. Áhrif drykkja sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) á frásog aliskirens hafa ekki verið rannsökuð. Hins

vegna hömlunar innihaldsefna ávaxtasafa á upptöku aliskirens í meltingarvegi sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporting Polypeptides). Þess vegna,

vegar er algengt að efni sem hugsanlega geta hamlað upptöku aliskirens, sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir, séu til staðar í ávöxtum, grænmeti og mörgum öðrum plöntuafurðum. Því skal ekki neyta drykkja sem innihalda plöntuútdrætti, þar með talið jurtate, samhliða Rasilamlo.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með aliskireni, angíótensín II viðtakablokkum

eða ACE-hemlum

Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

 

 

 

ekki

með samsettri meðferð með ACE-hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri

tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, heilablóðfalli, blóðkalíumlækkun og skerðingu á

 

 

er

 

nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-

angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Gæta skal varúðar við samhliða notkun

-

P-gp milliverkanir

Lyfið

 

 

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.2). Rifampicin, sem er hvati P-gp minnkaði aðgengi aliskirens um u.þ.b. 50% í klínískri rannsókn. Aðrir hvatar P-gp (jóhannesarjurt) geta dregið úr aðgengi aliskirens. Þrátt fyrir að þetta hafi ekki verið rannsakað fyrir aliskiren, er vitað að P-gp stjórnar einnig upptöku ýmissa hvarfefna í vefjum og að P-gp hemlar geta hækkað hlutfall þéttni milli vefja og plasma. Því má vera að P-gp hemlar auki þéttni í vefjum meira en í plasma. Tilhneiging til milliverkana við lyf á P-gp seti mun líklega ráðast af því hve mikil hömlun er á flutingskerfinu.

-Í meðallagi öflugir P-gp hemlar

Samhliða notkun ketoconazols (200 mg) og aliskirens (300 mg) olli 76% aukningu á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun verapamils (240 mg) og aliskirens (300 mg) olli 97% aukningu á AUC fyrir aliskiren. Búist er við að breyting á plasmaþéttni aliskirens, þegar ketoconazol eða verapamil er til staðar, sé innan þeirra marka sem fram kæmu ef skammtur aliskirens væri tvöfaldaður. Allt að 600 mg skammtar af aliskireni, eða tvöfaldur ráðlagður hámarksmeðferðarskammtur, hafa þolast vel í klínískum samanburðarrannsóknum. Forklínískar rannsóknir gefa til kynna að samhliða notkun

aliskirens og ketoconazols auki frásog aliskirens í meltingarvegi og dragi úr útskilnaði þess í galli. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða ketoconazoli, verapamili eða öðrum í meðallagi öflugum P-gp hemlum (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

-Lyf sem hafa áhrif á þéttni kalíums í sermi

Samhliða notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið,markaðsleyfibólgueyðandi gigtarlyfja eða efna sem auka þéttni kalíums í sermi (t.d. kalíumsparandi þvagræsilyfja,

kalíumuppbótar, saltauppbótar sem inniheldur kalíum, heparíns), getur orsakað aukningu kalíums í sermi. Ef samhliða lyfjagjöf með lyfi sem hefur áhrif á þéttni kalíums í sermi er talin nauðsynleg er ráðlegt að gæta varúðar.

-Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, geta bólgueyðandi gigtarlyf dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum aliskirens. Hjá sumum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með ofþornun og aldraðir sjúklingar)meðgetur aliskiren, notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, valdið frekari skerðingu á nýrnastarfsemi, þar með talið hugsanlega bráðri nýrnabilun, sem yfirleitt gengur til baka. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, einkum hjá öldruðum sjúklingum.

-Furosemíð og torasemíð

Samhliða inntaka aliskirens og furosemíðs hafði engin áhrif á lyfjahvörf aliskirens en dró úr útsetningu fyrir furosemíði um 20-30% (áhrif aliskirens á furosemíð sem gefið er í vöðva eða í bláæð hafa ekki verið rannsökuð). Eftir endurtekna skammta af furosemíði (60 mg/sólarhring) gefnu samhliða aliskireni (300 mg/sólarhring) hjá sjúklingum með hjartabilun, minnkaði útskilnaður natríums í þvagi um 31% og þvagrúmmál um 24%, á fyrstu 4 klukkustundunum, samanborið við

furosemíð eitt sér. Meðalþyngd sjúklinga sem fengu samhliða meðferð með furosemíði og 300 mg af

aliskireni (84,6 kg) var meiri en þyngd sjúklinga sem fengu meðferð með furosemíði einu sér

(83,4 kg). Minni breytingar á lyfjahvörfum og verkun furosemíðs komu fram þegar gefið var aliskiren

150 mg/sólarhring.

lengur

 

Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til þess að notaðir hafi verið stærri skammtar af

torasemíði eftir samhliða notkun með aliskireni. Vitað er að útskilnaður torasemíðs um nýru stjórnast

af flutningspróteinum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporters (OATs)). Aliskiren

 

 

ekki

skilst að litlu leiti út um nýru og einungis 0,6% af skammti aliskirens koma fram í þvagi eftir inntöku

(sjá kafla 5.2). Vegna þess að sýnt hefur verið fram á að aliskiren er hvarfefni fyrir fjölpeptíðið 1A2

 

er

 

sem flytur lífrænar anjónir (OATP1A2) (sjá milliverkanir við hemla fjölpeptíða sem flytja lífrænar

Lyfið

 

 

anjónir (OATP)), er hins vegar hugsanlegt að aliskiren dragi úr útsetningu fyrir torasemíði í plasma með því að hafa áhrif á frásogsferilinn.

Hjá sjúklingum sem fá meðferð með bæði aliskireni og furosemíði eða torasemíði til inntöku er því mælt með að fylgst sé með verkun furosemíðs eða torasemíðs, þegar verið er að hefja og aðlaga meðferð með furosemíði, torasemíði eða aliskireni, til að koma í veg fyrir breytingar á rúmmáli utanfrumuvökva og hugsanlegar aðstæður þar sem blóðrúmmál er of mikið (volume overload) (sjá kafla 4.4).

-Warfarin

Áhrif aliskirens á lyfjahvörf warfarins hafa ekki verið metin.

-Milliverkanir við fæðu

Sýnt hefur verið fram á að máltíðir (fitusnauðar eða fituríkar) draga verulega úr frásogi aliskirens (sjá kafla 4.2). Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til viðbótaráhrifa (additive effect) vegna mismunandi matartegunda og/eða drykkja. Hins vegar hefur hugsanleg minnkun á aðgengi aliskirens vegna þessara viðbótaráhrifa ekki verið rannsökuð og er því ekki hægt að útiloka hana. Forðast skal samhliða notkun aliskirens og ávaxtasafa eða drykkja sem innihalda plöntuútdrætti, þar með talið jurtate.

Engar milliverkanir

markaðsleyfi

 

-

Efnasambönd sem rannsökuð hafa verið í klínískum lyfjahvarfarannsóknum á aliskireni eru

 

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

 

hýdróklórtíazíð. Engar milliverkanir hafa komið fram.

 

-

Notkun aliskirens samhliða metformini (↓28%), amlodipini (↑29%) eða cimetidini (↑19%)

 

orsakaði 20% til 30% breytingu á Cmax eða AUC fyrir aliskiren. Þegar það var notað með

 

atorvastatini, jókst AUC og Cmax fyrir aliskiren, við jafnvægi, um 50%. Samhliða notkun

 

aliskirens hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, metformins eða amlodipins. Því

 

þarf ekki að aðlaga skammta aliskirens eða þessara lyfja sem notuð voru samhliða.

-

Aliskiren getur dregið lítillega úr aðgengi digoxins og verapamils.

-

CYP450 milliverkanir

 

Aliskiren hamlar ekki CYP450 ísóensímunum (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren örvar ekki CYP3A4. Því er ekki búist við að aliskiren hafi áhrif á altæka (systemic) útsetningu fyrir efnum sem hamla, örva eða umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma. Aliskiren umbrotnar aðeins lítillega fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna. Því er ekki búist við milliverkunum vegna hömlunar eða örvunar CYP450 ísóensíma. Samt sem áður hafa CYP3A4 hemlar oft einnig áhrif

 

lengur

á P-gp. Því má búast við aukinni útsetningu fyrir aliskireni meðan á samhliða meðferð með CYP3A4

hemlum, sem einnig hamla P-gp, stendur (sjá aðrar tilvísanirmeðí P-gp í kafla 4.5).

-

P-gp hvarfefni eða vægir hemlar

Engar mikilvægar milliverkanir við atenolol, digoxin, amlodipin eða cimetidin hafa komið fram. Þegar

aliskiren (300 mg) var gefið ásamt atorvastatini (80 mg), jukust AUC og Cmax fyrir aliskiren við

jafnvægi, um 50%. Hjá rannsóknardýrum hefur verið sýnt fram á að P-gp hafi afgerandi áhrif á

aðgengi aliskirens. Hvatar P-gp (jóhannesarjurt (jónsmessurunni, St John’s wort, hypericum

 

 

 

ekki

perforatum), rifampicin) gætu því dregið úr aðgengi aliskirens.

-

Hemlar fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir

Forklínískar rannsóknir benda til þess að aliskiren geti verið hvarfefni fjölpeptíða sem flytja lífrænar

anjónir. Þess vegna er hugsanlegt að fram komi milliverkanir milli hemla fjölpeptíða sem flytja

 

 

er

 

lífrænar anjónir og aliskirens við samhliða notkun (sjá milliverkanir við ávaxtasafa).

Upplýsingar um milliverkanir amlodipins

Lyfið

 

 

Áhrif annarra lyfja á amlodipin

Gæta skal varúðar við samhliða notkun

-

CYP3A4 hemlar

Notkun amlodipins samtímis öflugum eða miðlungi öflugum CYP3A4 hemlum (próteasa hemlum, azól sveppalyfjum, makrólíðum svo sem erytrómýsíni eða klaritrómýsíni, verapamíli eða diltíazemi) getur aukið útsetningu fyrir amlodipini marktækt. Klínísk áhrif þessara breytinga á lyfjahvörfum geta verið meiri hjá öldruðum. Nauðsynlegt getur verið að fylgjast með sjúklingum og breyta skammtastærðum.

-CYP3A4 hvatar

Engin gögn liggja fyrir um áhrif CYP3A4-hvata á amlodipin. Samtímis notkun CYP3A4-hvata (t.d. rifampicín, Hypericum perforatum) getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni amlodipins. Gæta skal varúðar við samtímis notkun amlodipins og CYP3A4-hvata.

Engar milliverkanir

-Greipaldinsafi

Notkun amlodipins með greipaldini eða greipaldinsafa er ekki ráðlögð vegna þess að aðgengi getur aukist hjá sumum sjúklingum, sem veldur auknum blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

-Dantrolen (innrennsli)

Vart hefur orðið við banvænt sleglatif og lost vegna hjartaáfalls í tengslum við hækkun kalíums í blóði

eftir gjöf verapamils og dantrolens í æð hjá dýrum. Vegna hættu á hækkun kalíums í blóði er mælt

 

 

markaðsleyfi

með því að forðast samtímis gjöf kalsíumgangaloka svo sem amlodipins hjá sjúklingum sem eiga á

hættu að fá illkynja háhita (malignant hyperthermia) og við meðhöndlun illkynja háhita.

Áhrif amlodipins á önnur lyf

 

-

Blóðþrýstingslækkandi áhrif amlodipins bætast við blóðþrýstingslækkandi áhrif annarra

 

blóðþrýstingslækkandi lyfja.

 

-

Samhliða notkun endurtekinna 10 mg skammta af amlodipini og 80 mg af simvastatini olli 77%

 

aukningu á útsetningu fyrir simvastatini samanborið við notkun simvastatins eins sér. Ráðlagt

er að takmarka skammt simvastatins við 20 mg á sólarhring hjá sjúklingum á meðferð með amlodipini.

-Amlodipin hafði engin áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, digoxins, warfarins eða ciclosporins í klínískum rannsóknum á milliverkunum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir karla og kvennameð

fósturskemmandi áhrif hjá rottumlengureða kanínum (sjá kafla 5.3). Önnur efnasambönd sem verka beint á renín-angíótensín-aldósterónkerfið hafa tengst alvarlegum vansköpunum fósturs og nýburadauða. Eins

Læknar sem ávísa Rasilamlo skulu fræða konur á barneignaraldri um hugsanlega áhættu á meðgöngu. Skipta skal yfir á leyfilega blóðþrýstingslækkandi meðferð fyrir fyrirhugaða þungun þar sem ekki á að nota Rasilamlo hjá konum sem ráðgera að verða þungaðar.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar rannsóknaniðurstöður um notkun aliskirens á meðgöngu. Aliskiren hafði ekki

og á við um öll lyf sem verka beint á renín-angíótensín-aldósterónkerfið ætti ekki að nota aliskiren á fyrsta þriðjungi meðgöngu og ekki má nota það á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá

kafla 4.3).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi amlodipins á meðgöngutíma kvenna. Rannsóknir á æxlun hjá

rottum hafa ekki sýnt neinar eiturverkanir nema seinkað got og lengri gottíma við skammta sem eru

 

 

ekki

50 falt stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Notkun á meðgöngu er

eingöngu ráðlögð þegar enginn öruggari valkostur er til staðar og þegar sjúkdómurinn sjálfur veldur

 

er

 

meiri hættu fyrir móðurina og fóstrið.

Lyfið

 

 

Rasilamlo ætti ekki að nota á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Ekki má nota Rasilamlo á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Ef þungun uppgötvast meðan á meðferð stendur, skal stöðva meðferð með Rasilamlo eins fljótt og hægt er.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort aliskiren og/eða amlodipin skiljast út í brjóstamjólk. Aliskiren skildist út í mjólk hjá mjólkandi rottum.

Hvítfrumnafæðam, blóðflagnafæðam
Bráðaofnæmisviðbrögða, ofnæmisviðbrögða
Ofnæmisviðbrögðam
Blóðsykurshækkunam

Þar sem ófullnægjandi/takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um útskilnað aliskirens og amlodipin í mjólk hjá mönnum eða dýrum, er ekki hægt að útiloka áhættu fyrir nýburann/ungbarnið. Notkun Rasilamlo er því ekki ráðlögð hjá konum sem eru með barn á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Rasilamlo.

Frjósemi

markaðsleyfi

Engar klínískar upplýsingar um frjósemi liggja fyrir í tengslum við notkun Rasilamlo.

Tilkynnt hefur verið um afturkræfar lífefnafræðilegar breytingar í höfði sáðfruma hjá sumum sjúklingum sem hafa fengið kalsíumgangaloka. Klínískar niðurstöður varðandi hugsanleg áhrif amlodipins á frjósemi eru ófullnægjandi. Í einni rannsókn á rottum komu í ljós áhrif á frjósemi hjá karldýrum (sjá kafla 5.3). Engin áhrif á frjósemi komu fram hjá rottum við skammta sem námu allt að 250 mg/kg/sólarhring af aliskireni (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Við akstur og notkun véla skal hafa í huga að stundum getur komið fram sundl eða þreyta við meðferð með Rasilamlo.

Amlodipin getur haft lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ef sjúklingar sem nota amlodipin finna fyrir sundli, höfuðverk, þreytu eða ógleði, getur hæfnin til að bregðast við verið skert.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

 

lengur

Þær upplýsingar um öryggi Rasilamlo sem tilgreindar eru hér á eftir eru byggðar á klínískum

rannsóknum á Rasilamlo og þekktum upplýsingum ummeðöryggi hvors virka efnisins, aliskirens og

amlodipins, fyrir sig. Upplýsingar um öryggi Rasilamlo hjá sjúklingum 75 ára og eldri eru

takmarkaðar.

 

Algengustu aukaverkanir Rasilamlo eru lágþrýstingur og bjúgur á útlimum. Aukaverkanir sem greint

hefur verið frá vegna hvors virka innihaldsefnisins í Rasilamlo fyrir sig (aliskiren og amlodipin) og

eru tilgreindar í töflunni yfir aukaverkanir gætu einnig komið fram við meðferð með Rasilamlo.

 

 

ekki

Aukaverkanir settar upp í töflu:

Aukaverkanirnar eru flokkaðar eftir tíðni, þær algengustu fyrst, samkvæmt eftirfarandi reglu: Mjög

algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar

(≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla

 

er

 

tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp

fyrst. Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með Rasilamlo eða við meðferð með öðru eða

báðum virku innihaldsefnunum einum sér, eru tilgreindar í töflunni hér fyrir neðan. Fyrir aukaverkanir

Lyfið

 

 

sem komið hafa fram við meðferð með fleiri en einu af virku efnunum í samsetta lyfinu er hæsta tíðnin tilgreind í töflunni hér fyrir neðan.

Blóð og eitlar

Koma örsjaldan fyrir

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Koma örsjaldan fyrir

Efnaskipti og næring

Koma örsjaldan fyrir

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar

Svefnleysiam, skapsveiflur (þar með talið kvíði)am,

 

þunglyndiam

Mjög sjaldgæfar

Ringlunam

Taugakerfi

 

Algengar

Svefntruflaniram, höfuðverkur (sérstaklega í

 

upphafi meðferðar)am

Sjaldgæfar

Koma örsjaldan fyrir

Augu

Sjaldgæfar

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

Hjarta

Algengar

Koma örsjaldan fyrir

Æðar

Algengar

Koma örsjaldan fyrir

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar

Meltingarfæri

 

lengur

 

Algengar

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Lifur og gall

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Tíðni ekki þekkt

ekki

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Lyfið

er

 

 

 

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Skjálftiam, breytingar á bragðskyni am, yfirliðam,

 

markaðsleyfi

skert húðskynam, náladofiam

Ofstælingam, úttaugakvilliam

Sjóntruflanir (þar með talið tvísýni)am

Suð fyrir eyrumam

Svimia

 

Sundla,am, hjartsláttarónota,am, bjúgur á

útlimumc,a,am*

 

Hjartadrepam, hjartsláttartruflanir (þar með talið

hægsláttur, sleglahraðsláttur og gáttatif)am

Hitaroði í andliti og/eða á hálsiam,

með

 

lágþrýstingurc,a,am

Æðabólgaam

 

Mæðia, am, nefbólgaam, hóstia,am

Niðurgangura, kviðverkiram, ógleðia,am

Uppkösta,am, meltingartruflunam, breyttar

hægðavenjur (þar með talið niðurgangur og

hægðatregða)am, munnþurrkuram

Brisbólgaam, magabólgaam, ofvöxtur tannholdsam

Lifrarbólgaa,am, gulaa,am, aukning lifrarensíma (oftast í tengslum við gallteppu)am

Lifrarsjúkdómura,**, lifrarbiluna,***

Verulegar aukaverkanir á húð, þar með talið Stevens Johnson heilkennia, eitrunardreplos húðþekjua, áhrif á slímhúð í munnia, útbrota,am, kláðia,am, ofsakláðia,am, hárlosam, purpuriam, upplitun húðaram, ofsvitiam, útþot (exanthema)am

Ofsabjúgura, húðroðia

Regnbogaroðaþotam, skinnflagningsbólgaam, Stevens-Johnson heilkenniam, ofnæmisbjúguram, ljósnæmiam

Liðverkira,am, þroti á ökklumam

Vöðvaverkiram, vöðvakramparam, bakverkuram

Sjaldgæfar

Bráð nýrnabiluna, skert nýrnastarfsemia, truflun á

 

þvaglátumam, næturþvaglátam, tíðari þvaglátam

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar

Getuleysiam, brjóstastækkun hjá körlumam

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar

Þreytaam

 

Sjaldgæfar

Brjóstverkuram, þróttleysiam, verkuram, lasleikiam

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar

Blóðkalíumhækkuna

 

Sjaldgæfar

Aukning lifrarensímaa, þyngdaraukningam,

 

þyngdartapam

 

Mjög sjaldgæfar

Lækkun á hemóglóbínia, lækkun á hematókríta,

 

markaðsleyfi

 

aukið magn kreatíníns í blóðia

Tíðni ekki þekkt

Blóðnatríumlækkun

c Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með Rasilamlo;

a Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með aliskireni einu sér; am Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með amlodipini einu sér;

* Bjúgur á útlimum er þekkt skammtaháð aukaverkun amlodipins sem einnig hefur verið greint frá í tengslum við meðferð með aliskireni eftir markaðssetningu þess. Sú aukaverkun Rasilamlo sem oftast var greint frá í klínískum rannsóknum var bjúgur á útlimum, og kom fram sjaldnar eða jafnoft og eftir samsvarandi skammta amlodipins en oftar en við notkun aliskirens;

** Einstök tilvik lifrarsjúkdóma með klínískum einkennum og vísbendingum úr rannsóknum sem benda til alvarlegri vanstarfsemi lifrar.

*** Þar með talið eitt tilvik „svæsinnar lifrarbilunar“ sem greint var frá eftir markaðssetningu, þar sem ekki er hægt að útiloka orsakatengsl við aliskiren.

Viðbótarupplýsingar um hvort virka innihaldsefnið fyrir sig

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá vegna hvors virka innihaldsefnisins fyrir sig gætu einnig verið aukaverkanir Rasilamlo, jafnvel þótt þær hafi ekki komið fram í klínískum rannsóknum.

Aliskiren

með

Lýsing á völdum aukaverkunum:

 

Ofnæmisviðbrögð, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur, hafa komið fram við meðferð

með aliskireni.

 

Einnig hefur verið greint frá tilvikumlengurum ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þrota í andliti, á vörum, hálsi og/eða í tungu) eftir markaðssetningu. Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður

Í klínískum samanburðarrannsóknum komu ofsabjúgur og ofnæmisviðbrögð mjög sjaldan fram við meðferð með aliskireni en tíðnin var sambærileg við meðferð með lyfleysu eða samanburðarlyfi.

fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs sem í sumum tilvikum tengdust notkun annarra

lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla

eða angíótensín viðtakablokka).

Greint hefur verið frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg, eftir markaðssetningu, þegar

 

 

ekki

aliskiren var gefið samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum.

 

er

 

Einnig hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögðum, eftir

markaðssetningu lyfsins (sjá kafla 4.4).

Lyfið

 

 

Ef fram koma einhver einkenni sem benda til ofnæmisviðbragða/ofsabjúgs (einkum öndunarerfiðleikar eða kyngingarerfiðleikar, útbrot, kláði, ofsakláði eða þroti í andliti, á útlimum, í augum, á vörum og/eða í tungu, sundl) skulu sjúklingar hætta meðferð og hafa samband við lækni (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá liðverkjum eftir markaðssetningu lyfsins. Í sumum tilvikum komu þeir fram sem hluti af ofnæmisviðbrögðum.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá skertri nýrnastarfsemi og tilvikum bráðrar nýrnabilunar hjá sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4).

Rannsóknaniðurstöður

Í klínískum samanburðarrannsóknum voru sjaldan orsakatengsl milli klínískt mikilvægra breytinga á

stöðluðum rannsóknaviðmiðum og notkunar aliskirens. Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með

háþrýsting hafði aliskiren engin klínískt mikilvæg áhrif á heildarkólesteról, HDL-kólesteról (high

density lipoprotein cholesterol), þríglýseríða skv. mælingu á fastandi maga, glúkósu skv. mælingu á

fastandi maga eða þvagsýru.

markaðsleyfi

 

Hemóglóbín og hematókrít: Fram kom lítilsháttar lækkun á hemóglóbíni og hematókrít (meðaltalsminnkun u.þ.b. 0,05 mmól/l og 0,16 rúmmálsprósent, tilgreint í sömu röð). Enginn sjúklingur hætti í meðferð vegna blóðleysis. Þessi áhrif koma einnig fram við notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið, t.d. ACE hemlar og angíótensín viðtakablokkar.

Kalíum í sermi: Aukning á þéttni kalíums í sermi hefur komið fram við meðferð með aliskireni og getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja. Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi.

Börn

Samkvæmt takmörkuðum upplýsingum um öryggi sem liggja fyrir úr rannsókn á lyfjahvörfum aliskirens hjá 39 börnum á aldrinum 6-17 ára með háþrýsting, er tíðni, tegund og alvarleiki aukaverkana hjá börnum talinn vera svipaður og komið hefur fram hjá fullorðnum með háþrýsting. Eins og við á um aðra blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið er höfuðverkur algeng aukaverkun hjá börnum á meðferð með aliskireni.

Amlodipin

lengur

með

 

Í einstaka tilvikum hefur verið tilkynnt um utanstrýtuheilkenni (extrapyramidal syndrome).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að

tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að

 

 

 

ekki

 

tengist lyfinu

samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

 

 

 

er

 

 

Engin reynsla er af ofskömmtun Rasilamlo. Líklegasta birtingarmynd ofskömmtunar Rasilamlo myndi

vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens og amlodipins.

Lyfið

 

 

 

 

Líklegasta birtingarmynd ofskömmtunar aliskirens myndi vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens.

Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að mikil ofskömmtun amlodipins geti valdið mikilli útlægri æðavíkkun og hugsanlega hraðslætti vegna þess. Greint hefur verið frá umtalsverðum og líklega langvinnum lágþrýstingi allt að og þar með talið losti sem reyndist banvænt, eftir meðferð með amlodipini.

Meðferð

Ef fram kemur lágþrýstingur með einkennum vegna Rasilamlo, skal hefja stuðningsmeðferð.

Klínískt marktækur lágþrýstingur vegna ofskömmtunar amlodipins krefst þess að veittur sé virkur stuðningur við hjarta- og æðakerfið, þar á meðal títt eftirlit með hjartastarfsemi og öndun, hækka skal undir útlimum og fylgjast með vökvarúmmáli og þvagmagni.

Gagnlegt getur verið að nota æðaþrengjandi lyf til að ná aftur upp æðaþani (vascular tone) og blóðþrýstingi, að því gefnu að ekki séu til staðar frábendingar fyrir notkun þess. Gjöf kalsíumglúkonats í bláæð gæti komið að gagni við að snúa við áhrifum af lokun kalsíumganga.

Í sumum tilvikum getur verið þess virði að reyna magaskolun. Sýnt hefur verið fram á að gjöf lyfjakola handa heilbrigðum sjálfboðaliðum, allt að tveimur klst. eftir inntöku amlodipins 10 mg, dregur úr frásogshraða amlodipins.

Vegna þess að amlodipin er að stórum hluta bundið próteinum er ólíklegt að blóðskilun komi að gagni.

Í rannsókn sem gerð var hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, var úthreinsun við skilun lítil (<2% af úthreinsun eftir inntöku). Því er skilun ekki fullnægjandi til að meðhöndla of mikla útsetningu fyrir aliskireni.

markaðsleyfi

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

með Rasilamlo sameinar tvö blóðþrýstingslækkandilengurlyf með samleggjandi verkun, til að ná stjórn á

Flokkun eftir verkun: Lyf með verkun á renínangíótensín-kerfið, renín hemlar, ATC-flokkur: C09XA53

blóðþrýstingi hjá sjúklingum með háþrýsting af óþekktri orsök. Aliskiren tilheyrir flokki lyfja sem hefur beina hömlun á renín og amlodipin tilheyrir flokki kalsíumgangaloka.

Rasilamlo

Notkun samsettrar meðferðar með aliskireni og amlodipini er tilkomin vegna verkunar þessara tveggja

lyfja á mismunandi en samleggjandi kerfi sem stjórna blóðþrýstingi. Kalsíumgangalokar koma í veg fyrir flæði kalsíums í sléttar vöðvafrumur í æðaveggjum og koma þannig í veg fyrir samdrátt sléttra vöðvafruma og æðasamdrátt.ekkiRenínhemlar bæla ensímvirkni reníns og hindra þar með myndun angíótensíns II, sem er áhrifamesta sameindin í renín-angíótensín-aldósterónkerfinu. Angíótensín II veldur æðasamdrætti og endurupptöku natríums og vatns. Þannig hefur amlodipin bein hamlandi áhrif á æðasamdrátt og dregur úr viðnámi æða, á meðan aliskiren hamlar einnig æðasamdrætti með því að stjórna myndun angíótensíns II auk þess að færa jafnvægi vatns og natríums nær því magni sem nauðsynlegterer til að blóðþrýstingur sé eðlilegur. Samsett verkun aliskirens og amlodipins á þessa tvo aðal þætti sem stjórna blóðþrýstingi (æðasamdrátt og blóðþrýstingslækkandi áhrif fyrir tilstilli renín- angíótensín-aldósterónkerfisins) hefur meiri blóðþrýstingslækkandi áhrif en einlyfjameðferð.

LyfiðRasilamlo var rannsakað í fjölda rannsókna með samanburði við virkt lyf og lyfleysu og í langtíma rannsóknum sem í tóku þátt 5.570 sjúklingar með vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting (lagbilsþrýsting á bilinu 90 mmHg til 109 mmHg).

Notkun Rasilamlo einu sinni á sólarhring, hjá sjúklingum með háþrýsting sem ekki hafði náðst stjórn á með meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig, veitti skammtaháða, klínískt marktæka lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi.

Rasilamlo olli meiri lækkun á blóðþrýstingi eftir einnar viku meðferð en meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig þegar það var notað handa sjúklingum sem ekki höfðu náð fullnægjandi blóðþrýstingslækkun með annaðhvort aliskireni eða amlodipini og því sem næst hámarksáhrif komu fram eftir fjögurra vikna meðferð.

Í rannsókn hjá 820 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með 300 mg af aliskireni, leiddi samsetning aliskirens/amlodipins 300 mg/10 mg til lækkunar á meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 18,0/13,1 mmHg, sem var tölfræðilega marktækt meiri lækkun en af meðferð með aliskireni 300 mg einu sér. Samsetningin í skammtinum 300 mg/5 mg leiddi einnig til tölfræðilega marktækt meiri blóðþrýstingslækkunar en meðferð með 300 mg af aliskireni einu sér. Hjá undirhópi 584 sjúklinga olli samsetning aliskirens/amlodipins viðbótarlækkun á meðalslagbils-

/lagbilsþrýstingi um 7,9/4,8 mmHg fyrir 300/5 mg styrkleikann og 11,7/7,7 mmHg fyrir 300/10 mg markaðsleyfi

styrkleikann, samanborið við aliskiren 300 mg (undirhópurinn samanstóð af sjúklingum sem ekki höfðu verið með frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).

Í rannsókn hjá 847 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með 10 mg af amlodipini, leiddi samsetning aliskirens/amlodipins 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg til lækkunar á meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 11,0/9,0 mmHg og 14,4/11,0 mmHg, tilgreint í sömu röð, sem var tölfræðilega meiri lækkun en af meðferð með amlodipini 10 mg einu sér. Hjá undirhópi 549 sjúklinga olli samsetning aliskirens/amlodipins viðbótarlækkun á meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 4,0/2,2 mmHg fyrir 150/10 mg styrkleikann og 7,6/4,7 mmHg fyrir 300/10 mg styrkleikann, samanborið við amlodipin 10 mg (undirhópurinn samanstóð af sjúklingum sem ekki höfðu verið með frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).

Írannsókn hjá 545 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með 5 mg af amlodipini, leiddi samsetningin aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg til meiri lækkunar á blóðþrýstingi en hjá þeim sjúklingum sem voru áfram á amlodipini 5 mg.

Íslembiraðaðri, tvíblindri, fjölþátta rannsókn með samanburði við lyfleysu og í samhliða hópum, sem stóð yfir í 8 vikur, hjá 1.688 slembiröðuðum sjúklingum með vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting olli meðferð með Rasilamlo, í skömmtum frá 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg, skammtaháðri, klínískt mikilvægri meðalblóðþrýstingslækkun (slagbils-/lagbils-) um á bilinu 20,6/14,0 mmHg til 23,9/16,5 mmHg, tilgreint í sömu röð, samanborið við 15,4/10,2 mmHg fyrir aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg fyrir amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg fyrir lyfleysu hjá sjúklingum með meðalblóðþrýsting í upphafi 157,3/99,7 mmHg. Þetta var tölfræðilega marktækt samanborið við lyfleysu og aliskiren fyrir allar skammtastærðir. Blóðþrýstingslækkunin vegna samsetningarinnar hélst allar þær 24 klukkustundir sem liðu milli skammta. Hjá undirhópi

1.069 sjúklinga olli Rasilamlo meðalblóðþrýstingslækkun (slagbils-/lagbils-) um á bilinu

20,6/13,6 mmHg til 24,2/17,3 mmHg (undirhópurinn samanstóð af sjúklingum sem ekki höfðu verið

með frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi um ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).meðekki

 

er

Öryggi Rasilamlo hefur verið metið í rannsóknum sem stóðu í allt að eitt ár.

Áhrif Rasilamlo á dánartíðni af öllum orsökum og af völdum hjarta- og æðasjúkdóma og á fjölda

Lyfið

 

tilvika hjarta- og æðasjúkdóma og á skemmdir á marklíffærum eru ekki þekkt enn sem komið er.

Meira en 2.800 sjúklingar hafa fengið meðferð með Rasilamlo í klínískum rannsóknum sem lokið er, þar með talið 372 sjúklingar sem fengu meðferð í eitt ár eða lengur. Heildartíðni aukaverkana (adverse experience) af meðferð með Rasilamlo í allt að 300 mg/10 mg skömmtum var svipuð og af meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig. Ekki komu í ljós nein tengsl milli tíðni aukaverkana og kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls, kynþáttar eða þjóðernis. Engar nýjar aukaverkanir komu sérstaklega fram við meðferð með Rasilamlo til viðbótar við þær sem vitað er að tengjast virku innihaldsefnunum hverju fyrir sig. Í tvíblindri, slembiraðari rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá 1.688 sjúklingum með

Aliskiren

vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting, hættu 1,7% sjúklinga, sem fengu Rasilamlo, meðferðinni vegna klínískra aukaverkana samanborið við 1,5% sjúklingamarkaðsleyfisem fengu lyfleysu.

Aliskiren, sem er ekki peptíð og er virkt eftir inntöku, hefur öfluga, sértæka og beina hömlun á renín í mönnum.

Með því að hamla ensíminu renín, hamlar aliskiren renín-angíótensín-aldósterónkerfinu við upptök, með því að hindra umbreytingu angíótensínógens í angíótensín I og draga úr þéttni angíótensíns I og angótensíns II. Á meðan önnur lyf sem hafa hamlandi áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemlar og angíótensín II viðtakablokkar) valda svörun sem felst í aukinni renínvirkni í plasma, dregur aliskiren úr renínvirkni í plasma hjá sjúklingum með háþrýsting um u.þ.b. 50-80%. Samsvarandi minnkun kom fram þegar aliskiren var notað ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi efnum. Klínískt mikilvægi mismunar á áhrifum á renínvirkni í plasma er, enn sem komið er, ekki þekkt.

Háþrýstingur

Þegar aliskiren var gefið sjúklingum með háþrýsting í skömmtunum 150 mg eða 300 mg einu sinni á sólarhring, varð viðvarandi, skammtaháð lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi allan þann tíma, þ.e. 24 klst., sem leið milli skammta (ávinningur var enn til staðar snemma morguns) og meðaltalsgildi hlutfalls mestu og minnstu lagbilssvörunar var allt að 98% við 300 mg skammt. 85 til

lengur

 

90% af hámarks blóðþrýstingslækkandi verkun kom fram eftir 2 vikur. Blóðþrýstingslækkandi verkun

hélst við langtímameðferð og var óháð aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðlimeð

og þjóðerni. Aliskiren hefur

verið rannsakað hjá 1.864 sjúklingum 65 ára og eldri og 426 sjúklingum 75 ára og eldri.

Rannsóknir á meðferð með aliskireni einu sér hafa sýnt blóðþrýstingslækkandi verkun sem er sambærileg við aðra flokka blóðþrýstingslækkandi lyfja þ.á m. ACE hemla og angíótensín viðtaka- blokka. Samanborið við þvagræsilyf (hýdróklórtíazíð) lækkaði 300 mg skammtur af aliskireni slagbils-/lagbilsþrýsting um 17,0/12,3 mmHg samanborið við 14,4/10,5 mmHg eftir 25 mg skammt af hýdróklórtíazíði, eftir 12 vikna meðferð.

Gerðar hafa verið rannsóknir á samsettri meðferð þar sem aliskireni er bætt við þvagræsilyfið

hýdróklórtíazíð og betablokkann atenolol. Þessar samsetningar þoldust vel. Aliskiren olli viðbótar

blóðþrýstingslækkandi verkun þegar því var bætt við meðferð með hýdróklórtíazíði.

 

 

ekki

Verkun og öryggi meðferðar sem byggist á aliskireni var borið saman við meðferð sem byggist á

ramiprili í rannsókn á jafngildi (non-inferiority) sem stóð yfir í 9 mánuði hjá 901 öldruðum sjúklingi

 

er

 

(≥65 ára) með slagbilsháþrýsting af óþekktri orsök. Gefið var aliskiren 150 mg eða 300 mg á

Lyfið

 

 

sólarhring eða ramipril 5 mg eða 10 mg á sólarhring, í 36 vikur ásamt valfrjálsri viðbótarmeðferð með hýdróklórtíazíði (12,5 mg eða 25 mg) í viku 12 og amlodipini (5 mg eða 10 mg) í viku 22. Á 12 vikna tímabilinu lækkaði meðferð með aliskireni einu sér slagbils-/lagbilsþrýsting um 14,0/5,1 mmHg, samanborið við 11,6/3,6 mmHg hjá þeim sem fengu ramipril, sem er í samræmi við að aliskiren sé jafnvirkt (non-inferior) og ramipril við skammtana sem valdir voru og munurinn á slagbils- og lagbilsþrýstingi var tölfræðilega marktækur. Þolanleiki var sambærilegur á milli meðferðarhópanna, en oftar var greint frá hósta hjá þeim sem fengu ramipril en þeim sem fengu aliskiren (14,2% samanborið við 4,4%) á meðan niðurgangur var algengari hjá þeim sem fengu aliskiren en þeim sem fengu ramipril (6,6% samanborið við 5,0%).

Í rannsókn sem stóð yfir í 8 vikur hjá 754 öldruðum sjúklingum (≥65 ára) og háöldruðum sjúklingum (30% ≥75 ára) með háþrýsting ollu 75 mg, 150 mg og 300 mg skammtar af aliskireni tölfræðilega marktækt meiri lækkun á blóðþrýstingi (bæði slagbils og lagbils) en lyfleysa. Ekki komu fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif af 300 mg af aliskireni samanborið við 150 mg af aliskireni. Allir þrír skammtarnir þoldust vel bæði hjá öldruðum og háöldruðum sjúklingum.

Engar vísbendingar hafa komið fram um lágþrýsting eftir fyrsta skammt og engin áhrif á hjartsláttar- hraða hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir í klínískum samanburðarrannsóknum. Mjög lágur blóðþrýstingur kom sjaldan (0,1%) fram hjá sjúklingum sem voru með háþrýsting án fylgikvilla og voru eingöngu meðhöndlaðir með aliskireni. Lágþrýstingur var einnig sjaldgæfur (<1%) meðan á samsettri meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum stóð. Þegar meðferð var hætt varð blóðþrýstingurinn smám saman, á nokkrum vikum, sá sami og í upphafi og engar vísbendingar voru um skyndilega hækkun (rebound effect) blóðþrýstings eða renínvirkni í plasma.

Í rannsókn sem stóð yfir í 36 vikur hjá 820 sjúklingum með vanstarfsemi vinstri slegils ásamt blóðþurrð (ischaemic left ventricular dysfunction), komu ekki fram neinar breytingar á sleglum, metið með rúmmáli vinstri slegils við lok slagbils, vegna aliskirens samanborið við lyfleysu til viðbótar við aðra meðferð.

Samanlögð tíðni dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, sjúkrahúsinnlagna vegna hjartabilunar, endurtekinna hjartaáfalla, heilaslags og skyndidauða, í þeim tilvikum sem endurlífgun

hafði tekist, var svipuð hjá þeim sem fengu aliskiren og þeim sem fengu lyfleysu. Hinsvegar var tíðni

blóðkalíumlækkunar, lágþrýstings og vanstarfsemi nýrna marktækt hærri hjá sjúklingum sem fengu

aliskiren en þeim sem fengu lyfleysu.

markaðsleyfi

samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 8.606 sjúklingummeðmeð sykursýki tegund 2 og langvarandi nýrnasjúkdóm (sýnt fram á með próteinmigu og/eða GFR <60 ml/mín/1,73 m2) með hjarta- og æðasjúkdóm eða ekki. Hjá flestum sjúklingunum var góð stjórn á slagæðablóðþrýstingi í upphafi. Meginendapunkturinn var samsettur úr fylgikvillum á hjarta, æðar og nýru.

Lagt var mat á aliskiren með tilliti til ávinnings á hjarta og æðar og/eða nýru, í tvíblindri, slembaðri

meðferð sem fólst í meðferð meðlengurannaðhvort ACE hemli eða angíótensín viðtakablokka. Rannsókninni var hætt fyrr en ætlað var vegna þess að ólíklegt var að þátttakendurnir hefðu ávinning af meðferð með aliskireni. Endanlegu niðurstöðurnar úr rannsókninni bentu til þess að áhættuhlutfallið fyrir meginendapunktinn væri 1,097, lyfleysu í hag (95,4% öryggismörk: 0,987; 1,218; tvíhliða p=0,0787). Að auki kom fram aukin tíðni aukaverkana hjá þeim sem fengu aliskiren samanborið við þá sem fengu lyfleysu (38,2% samanborið við 30,3%). Einkum kom fram aukin tíðni skertrar nýrnastarfsemi (14,5% samanborið við 12,4%), blóðkalíumhækkunar (39,1% samanborið við

Í rannsókninni var aliskiren 300 mg borið saman við lyfleysu þegar því var bætt við hefðbundna

29,0%), lágþrýstings-tengdra tilvika (19,9% samanborið við 16,3%) og heilaslags sem var úrskurðað

sem endapunktur (3,4% samanborið við 2,7%). Aukning á tíðni heilaslags var meiri hjá sjúklingum

 

 

ekki

með skerta nýrnastarfsemi.

 

er

 

Lagt var mat á aliskiren 150 mg (aukið í 300 mg ef þoldist) sem bætt var við hefðbundna meðferð, í

Lyfið

 

 

tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 1.639 sjúklingum með skert útfallsbrot (ejection fraction) sem lagðir voru inn á sjúkrahús vegna bráðrar hjartabilunar (af flokki III-IV samkvæmt flokkun New York Heart Association) sem voru blóðaflfræðilega stöðugir við grunnlínu. Aðalendapunktur var andlát vegna hjarta- og æðasjúkdóms eða endurinnlögn á sjúkrahús vegna hjartabilunar innan 6 mánaða. Aðrir endapunktar voru metnir innan 12 mánaða.

Rannsóknin sýndi engan ávinning af aliskireni þegar það var gefið til viðbótar við hefðbundna meðferð við bráðri hjartabilun og aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með sykursýki. Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að áhrif aliskirens séu ómarktæk með áhættuhlutfalli upp á 0,92 (95% öryggisbil: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren samanborið við lyfleysu). Greint var frá mismunandi áhrifum af meðferð með aliskireni á heildardánartíðni innan 12 mánaða háð stigi sykursýkinnar. Hjá undirhóp sjúklinga með sykursýki var áhættuhlutfallið 1,64 lyfleysu í hag (95% öryggisbil: 1,15-2,33), á meðan áhættuhlutfallið hjá undirhóp sjúklinga sem ekki voru með

sykursýki var 0,69 aliskireni í hag (95% öryggisbil: 0,50-0,94); p-gildi fyrir milliverkun = 0,0003. markaðsleyfi

Aukin tíðni blóðkalíumhækkunar (20,9% samanborið við 17,5%), skerðingar á nýrnastarfsemi/nýrnabilunar (16,6% samanborið við 12,1%) og lágþrýstings (17,1% samanborið við 12,6%) kom fram hjá hópnum sem fékk aliskiren samanborið við lyfleysu og tíðnin var hærri hjá sjúklingum með sykursýki.

Áhrif aliskirens á dánartíðni og hjarta og æðasjúkdóma eru enn ekki þekkt.

Engar upplýsingar um langtímavirkni aliskirens liggja fyrir sem stendur hjá sjúklingum með hjartabilun

Raflífeðlisfræði hjartans

Ekki var greint frá neinum áhrifum á QT-bilið í slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku lyfi, þar sem notast var við hefðbundna og Holter hjartarafritun.

Amlodipin

með

 

Virka innihaldsefnið amlodipin í Rasilamlo kemur í veg fyrir að kalsíumjónir komist yfir himnur inn í slétta vöðva í hjarta og æðum. Blóðþrýstingslækkandi verkun amlodipins verður vegna beinna slakandi áhrifa á slétta vöðva í æðum, sem dregur úr mótstöðu í útlægum æðum og blóðþrýstingi. Upplýsingar úr rannsóknum benda til þess að amlodipin bindist bæði við bindiset dihydropyridins og

bindiset sem ekki binda dihydropyridin.

Samdráttarferli í hjartavöðva og sléttum vöðvum í æðum eru háð flutningi kalsíumjóna utan frumna inn í þessar frumur um sértæk jónagöng.

Eftir gjöf ráðlagðra skammta handa sjúklingum með háþrýsting veldur amlodipin æðavíkkun sem hefur í för með sér lækkun blóðþrýstings í útafliggjandi og uppréttri stöðu. Þessari lækkun blóðþrýstings fylgir ekki marktæk breyting á hjartsláttarhraða eða plasmaþéttni adrenvirkra efna við

langvarandi notkun lyfsins.

lengur

 

Plasmaþéttni er í gagnkvæmu samræmi við áhrif hjá bæði ungum og öldruðum sjúklingum.

Hjá háþrýstingssjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi leiddu ráðlagðir skammtar amlodipins til

minni æðamótstöðu í nýrum og til aukinnar gauklasíunar og virks plasmaflæðis um nýru, án breytinga

 

 

ekki

á síunarhlutanum eða próteinmigu.

 

er

 

Eins og við á um aðra kalsíumgangaloka hafa blóðaflfræðilegar mælingar á hjartastarfsemi í hvíld og

Lyfið

 

 

við álag (eða hröðun með gervigangráði) hjá sjúklingum með eðlilega sleglastarfsemi sem fengið hafa meðferð með amlodipini, yfirleitt sýnt smávegis aukningu hjartaútfalls án marktækra áhrifa á dP/dt eða á lokaþrýsting lagbils í vinstri slegli eða rúmmál í vinstri slegli. Í blóðaflfræðilegum rannsóknum hefur amlodipin ekki tengst neikvæðum áhrifum á samdráttarkraft hjartans þegar það er notað á ráðlögðu skammtabili handa heilbrigðum dýrum eða mönnum, jafnvel þegar það hefur verið notað samhliða betablokkum handa mönnum.

Amlodipin hefur hvorki áhrif á virkni gúlps- og hnallarhnúts (sinoatrial nodal function) né á leiðni milli gátta og slegla hjá heilbrigðum dýrum og mönnum. Í klínískum rannsóknum þar sem sjúklingum með annað hvort háþrýsting eða hjartaöng var gefið amlodipin ásamt betablokkum komu ekki fram nein áhrif á mæligildi hjartalínurits.

Amlodipin hefur sýnt gagnleg klínísk áhrif hjá sjúklingum með langvarandi áreynslubundna hjartaöng, æðakrampahjartaöng og kransæðasjúkdóm sem hefur verið staðfestur með æðamyndatöku.

Notkun hjá sjúklingum með hjartabilun

Nota skal kalsíumgangaloka, þar með talið amlodipin, með varúð hjá sjúklingum með hjartabillun því þeir geta aukið hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum af völdum þeirra.

Notkun hjá sjúklingum með háþrýsting

markaðsleyfi

 

Slembiröðuð, tvíblind rannsókn á sjúkdómum – dauðsföllum (morbidity-mortality) sem kallast

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) var gerð til að bera nýrri meðferðir: amlodipin 2,5-10 mg/sólarhring (kalsíumgangalokar) eða lisinopril

10-40 mg/sólahring (ACE hemill) sem fyrsta valkost meðferðar, saman við meðferð með þvagræsilyfi af flokki tíazíða, clortalidon 12,5-25 mg/sólarhring við vægum eða í meðallagi alvarlegum háþrýstingi.

Samtals 33.357 sjúklingum með háþrýsting á aldrinum 55 ára eða eldri var slembiraðað og fylgt eftir í að meðaltali 4,9 ár. Sjúklingarnir voru með að minnsta kosti einn viðbótar áhættuþátt fyrir kransæðasjúkdómum, þar með talið: sögu um hjartadrep eða heilaslag (>6 mánuðum áður en þeir hófu þátttöku í rannsókninni) eða skráða sögu um aðra hjarta- og æðasjúkdóma vegna æðakölkunar

(samtals 51,5%), sykursýki af tegund 2 (36,1%), HDL (high density lipoprotein) kólesteról <35 mg/dl eða <0,906 mmól/l (11,6%), ofvöxt í vinstri slegli sem greindur hefur verið með hjartalínuriti eða hjartaómun (20,9%), reykingar (21,9%).

Aðalendapunkturinn var samsettur úr banvænum kransæðasjúkdómimeð eða hjartadrepi sem ekki leiddi til dauða. Enginn marktækur munur var á aðalendapunkti milli meðferðar sem grundvallaðist á amlodipini og meðferðar sem grundvallaðist á clortalidoni: áhættuhlutfall (RR – risk ratio) 0,98 95% öryggismörk (0,90-1,07) p=0,65. Á meðal aukaendapunkta var tíðni hjartabilunar (hluti af samsettum sameinuðum endapunkti fyrir hjarta- og æðasjúkdóma) marktækt hærri hjá þeim sem fengu amlodipin samanborið við þá sem fengu clortalidon (10,2% samanborið við 7,7%), áhættuhlutfall 1,38, 95% öryggismörk [1,25-1,52] p<0,001). Hinsvegar var enginn marktækur munur á dauðsföllum af öllum orsökum milli þeirra sem fengu meðferð sem grundvallaðist á amlodipini og þeirra sem fengu meðferð sem grundvallaðist á clortalidoni, áhættuhlutfall 0,96 95% öryggismörk [0,89-1,02] p=0,20.

Börn

 

 

 

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á

Rasilamlo hjá öllum undirhópum barna við háþrýstingi af óþekktri orsök (sjá upplýsingar í kafla 4.2

um notkun handa börnum).

lengur

 

5.2 Lyfjahvörf

 

Aliskiren

ekki

 

Frásog

 

 

 

 

 

Við frásog eftir inntöku næst hámarksplasmaþéttni aliskirens eftir 1-3 klst. Heildaraðgengi aliskirens

 

er

 

 

er u.þ.b. 2-3%. Fituríkar máltíðir minnka Cmax um 85% og AUC um 70%. Við jafnvægi minnka

Lyfiðfitusnauðar máltíðir Cmax um 76% og AUC0-tau um 67% hjá sjúklingum með háþrýsting. Jafnvægi í plasmaþéttni næst á innan við 5-7 dögum þegar lyfið er gefið einu sinni á sólarhring og plasmaþéttni

við jafnvægi er u.þ.b. 2 sinnum meiri en við upphafsskammt.

Flutningskerfi

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum.

Dreifing

Eftir gjöf í bláæð er meðaltal dreifingarrúmmáls við jafnvægi u.þ.b 135 lítrar, sem bendir til þess að aliskiren dreifist umtalsvert utan æðakerfis. Próteinbinding aliskirens í plasma er í meðallagi mikil (47-51%) og óháð þéttninni.

Umbrot og brotthvarf

Meðalhelmingunartími er u.þ.b. 40 klst. (á bilinu 34-41 klst.). Brotthvarf aliskirens er að mestu leiti á óbreyttu formi í hægðum (78%). U.þ.b. 1,4% af heildarskammti eftir inntöku umbrotna. Umbrotið verður fyrir tilstilli CYP3A4 ensímsins. U.þ.b. 0,6% af skammtinum finnast í þvagi eftir inntöku. Eftir gjöf í bláæð er meðal plasmaúthreinsun u.þ.b. 9 l/klst.

Línulegt samband

markaðsleyfi

Útsetning fyrir aliskireni jókst meira en í réttu hlutfalli við aukningu skammtsins. Eftir stakan skammt, á skammtabilinu 75 til 600 mg, leiðir 2-földun á skammti til ~2,3-faldrar aukningar á AUC og 2,6-faldrar aukningar á Cmax. Við jafnvægi getur ólínuleg útsetning verið meira áberandi. Ekki er þekkt hvað veldur því að útsetningin sé ólínuleg. Hugsanlegt er að orsökin sé mettun flutningskerfanna á frásogsstað eða á útskilnaðarleiðinni um lifur og gall.

Börn

Í rannsókn á lyfjahvörfum aliskirens hjá 39 börnum á aldrinum 6 til 17 ára með háþrýsting sem fengu 2 mg/kg eða 6 mg/kg skammta af aliskireni á sólarhring sem kyrni (3,125 mg/töflu), voru mæligildi lyfjahvarfa svipuð og hjá fullorðnum. Niðurstöður rannsóknarinnar bentu ekki til þess að aldur, líkamsþyngd eða kyn hafi nein marktæk áhrif á altæka útsetningu fyrir aliskireni (sjá kafla 4.2).

Niðurstöður úr in vitro rannsókn á MDR1 vef úr mönnum benti til aldurs og vefjaháðs mynsturs á

þroska MDR1 (P-gp) flutningskerfisins. Mikill breytileiki kom fram milli einstaklinga á tjáningarmagni mRNA (allt að 600 falt). Tjáning MDR1 mRNA í lifur var tölfræðilega marktækt minni í sýnum úr fóstrum, nýburum og ungbörnum fram að 23 mánaða aldri.

útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum meðmeðóþroskað MDR1 (P-gp) kerfi (sjá kaflann

Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfin eru orðin þroskuð. Það er hugsanlegt að

„Flutningskerfi“ hér fyrir framan og kafla 4.2, 4,4 og 5.3).

Amlodipin

Frásog

Eftir inntöku ráðlagðra skammta af amlodipini einu sér næst hámarksþéttni amlodipins í plasma á 6-12 klst. Áætlað er að heildaraðgengi sé 64% til 80%. Fæðuneysla hefur ekki áhrif á aðgengi amlodipins.

Dreifing

lengur

 

Dreifingarrúmmál er um það bil 21 l/kg. Í in vitro rannsóknum á amlodipini hefur verið sýnt fram á að

um það bil 97,5% af lyfinu í blóðrásinni eru bundin plasmapróteinum.

Umbrot og brotthvarf

Amlodipin umbrotnar mikið (um það bil 90%) í lifur, í óvirk umbrotsefni. 10% af upphafsefninu og

 

ekki

60% af umbrotsefnunum skiljast út í þvagi.

er

 

Brotthvarf amlodipins úr plasma verður í tveimur köflum og lokahelmingunartími brotthvarfs er um

það bil 30 til 50 klst. Jafnvægisþéttni í plasma næst eftir samfellda notkun í 7-8 daga.

LyfiðLínulegt samband

Lyfjahvörf amlodipins eru línuleg á skammtabilinu 5 mg til 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Eftir inntöku Rasilamlo næst miðgildi hámarksplasmaþéttni innan 3 klukkustunda fyrir aliskiren og

8 klukkustunda fyrir amlodipin. Hraði og magn frásogs Rasilamlo hjá þeim sem eru fastandi, er svipað og fyrir aliskiren og amlodipin gefið hvort fyrir sig. Ekki hefur verið gerð jafngildisrannsókn fyrir Rasilamlo eftir að neytt hefur verið léttrar máltíðar.

Niðurstöður úr rannsókn á áhrifum fæðu, þar sem gefin var hefðbundin fiturík máltíð með töflu með stöðluðu samsetningunni 300 mg/10 mg, sýndu að neysla fæðu dregur úr hraða og magni frásogs aliskirens úr töflunni með stöðluðu samsetningunni í svipuðu umfangi og þegar aliskiren er gefið eitt sér. Neysla fæðu hafði engin áhrif á lyfjahvörf amlodipins í töflunni með stöðluðu samsetningunni sem er í samræmi við það þegar lyfið er gefið eitt sér.

Sérstakir sjúklingahópar

 

Aliskiren

markaðsleyfi

 

Aliskiren er áhrifarík blóðþrýstingslækkandi meðferð, einu sinni á sólarhring, hjá fullorðnum

sjúklingum, án tillits til kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls og kynþáttar.

AUC er 50% hærra hjá öldruðum (>65 ára) en hjá yngri einstaklingum. Kyn, þyngd og kynþáttur hafa

engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf aliskirens.

 

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi á mismunandi háu stigi. Hlutfallsleg gildi AUC og Cmax fyrir aliskiren hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi voru á bilinu 0,8 til 2 föld þau gildi hjá heilbrigðum einstaklingum, eftir gjöf eins skammts og við jafnvægi. Ekki var fylgni á milli þessara breytinga sem komu fram og þess hversu alvarleg skerðing nýrna- starfseminnar var. Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt aliskirens hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4). Ekki er ráðlagt að nota aliskiren hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <30 ml/mín./1,73 m2).

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum meðmeðnýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð. Inntaka staks 300 mg skammts af aliskireni tengdist smávægilegum breytingum á lyfjahvörfum aliskirens (innan við 1,2 föld breyting á Cmax; allt að 1,6 föld aukning á AUC) samanborið við samsvarandi heilbrigða einstaklinga. Tímasetning blóðskilunar hafði ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Ef meðferð með aliskireni er talin nauðsynleg hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, er því ekki ástæða til að breyta skömmtum hjá þessum sjúklingum. Hins vegar er notkun aliskirens ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4).

Lyfjahvörf aliskirens breyttust ekki marktækt hjá sjúklingum með vægan til alvarlegan lifrarsjúkdóm. Því þarf ekki að breyta upphafsskammti aliskirens hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Amlodipin

 

lengur

 

 

Sá tími sem það tekur að ná hámarksþéttni amlodipins í plasma er svipaður hjá ungum og öldruðum

sjúklingum. Hjá öldruðum sjúklingum er tilhneiging til hægari úthreinsunar amlodipins sem leiðir til

stækkunar AUC og lengri helmingunartíma brotthvarfs. Stækkun AUC og lenging helmingunartíma

brotthvarfs hjá sjúklingum með hjartabilun var eins og búast mátti við fyrir aldurshópinn í þessari

rannsókn (sjá kafla 4.4).

 

 

ekki

 

Gerð hefur verið þýðisrannsókn á lyfjahvörfum hjá 74 börnum á aldrinum 1 árs til 17 ára (með

er

 

 

34 sjúklingum á aldrinum 6 til 12 ára og 28 sjúklingum á aldrinum 13 til 17 ára) með háþrýsting, sem

Lyfiðfengu amlodipin 1,25 mg til 20 mg gefið annaðhvort einu sinni eða tvisvar á sólarhring. Hjá börnum 6 til 12 ára og hjá unglingum 13-17 ára er dæmigerð úthreinsun eftir inntöku (CL/F) 22,5 og 27,4 l/klst., tilgreint í sömu röð, hjá körlum og 16,4 og 21,3 l/klst., tilgreint í sömu röð, hjá konum. Mikill breytileiki á útsetningu milli einstaklinga kom fram. Niðurstöður sem greint var frá hjá börnum yngri en 6 ára eru takmarkaðar.

Skert nýrnastarfsemi hefur ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf amlodipins.

Mjög takmarkaðar klínískar upplýsingar liggja fyrir um notkun amlodipins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi er úthreinsun amlodipins hægari, sem leiðir til um það bil 40-60% aukningar AUC. Því skal gæta varúðar við notkun lyfsins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aliskiren

Krabbameinsvaldandi áhrif voru metin í rannsókn á rottum sem stóð yfir í 2 ár og rannsókn á erfðabreyttum músum sem stóð yfir í 6 mánuði. Engin krabbameinsvaldandi áhrif komu fram. Eitt tilfelli eitilæxlis í ristli og eitt tilfelli eitilkrabbameins í botnristli (caecum) hjá rottum við skammta

sjálfboðaliðum, talin viðunandi þegar þau voru 9-11-föld á grundvelli þéttni í hægðum en 6-föld á grundvelli þéttni í slímhúð í samanburði við 250 mg/kg/sólarhring í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum.

sem voru 1.500 mg/kg/sólarhring voru ekki tölfræðilega marktæk. Þrátt fyrir að þekkt sé að aliskiren geti hafi ertandi áhrif voru öryggismörk fyrir menn við 300 mg skammta,markaðsleyfií rannsókn á heilbrigðum

Aliskiren hafði engin stökkbreytandi áhrif í in vitro og in vivo rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum. Í rannsóknunum fólust in vitro rannsóknir á bakteríu- og spendýrafrumum og in vivo mat á rottum.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun með aliskireni gáfu engar vísbendingar um eiturverkanir á fóturvísi/fóstur eða vanskapandi áhrif, við skammta allt að 600 mg/kg/sólarhring, hjá rottum og 100 mg/kg/sólarhring hjá kanínum. Hjá rottum höfðu skammtar allt að 250 mg/kg/sólarhring ekki áhrif á frjósemi og þroska fyrir og eftir fæðingu. Skammtarnir hjá rottum og kanínum leiddu til almennrar útsetningar sem var 1-4 sinnum og 5 sinnum stærri, tilgreint í sömu röð, en ráðlagður hámarksskammtur handa mönnum (300 mg).

Lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi, leiddu ekki í ljós neinar aukaverkanir á miðtaugakerfið, öndun eða hjarta- og æðastarfsemi. Niðurstöður úr eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá dýrum voru í samræmi við þekkt, staðbundin, ertandi áhrif eða væntanleg lyfjafræðileg áhrif aliskirens.

Rannsóknir á ungum dýrum

lengur

Rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta varmeðgerð hjá ungum rottum 8 dögum eftir

fæðingu í 4 vikur með aliskireni í skömmtunum 30, 100 eða 300 mg/kg/sólarhring. Há bráð dánartíðni (innan nokkurra klukkustunda) og alvarlegt sjúkrahlutfall (morbidity) kom fram við 100 og

300 mg/kg/sólarhring (2,3 og 6,8 faldur ráðlagður hámarsskammtur hjá mönnum á grundvelli mg/m2 þar sem gert er ráð fyrir 60 kg fullorðnum sjúklingi), ekki var hægt að sýna fram á neina dánarorsök og tilvikin komu fram án einkenna eða fyrirboðaeinkenna. Hlutfall banvæns skammts sem er

100 mg/kg/sólarhring og marka um engin skaðleg áhrif (NOAEL) sem eru 30 mg/kg/sólarhring er lægra en búist var við.

Önnur rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta var gerð hjá ungum rottum 14 dögum eftir fæðingu í 8 vikur með aliskireni í skömmtunum 30, 100 eða 300 mg/kg/sólarhring. Síðkominn dauði

varð við 300 mg/kg/sólarhring (8,5 faldur ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum á grundvelli

mg/m2 þar sem gert er ráð fyrir 60 kg fullorðnum sjúklingi) en ekki var hægt að sýna fram á

dánarorsök.

ekki

 

er

 

Hjá þeim ungu rottum sem lifðu af komu ekki fram nein áhrif á hegðun eða æxlunargetu.

Lyfið

 

 

Útsetning fyrir aliskireni í plasma (AUC) hjá 8 sólarhringa gömlum rottum var því sem næst 4 falt hærri en hjá 14 sólarhringa gömlum rottum við 100 mg/kg/sólarhring. Útsetning fyrir aliskireni í plasma hjá 14 sólarhringa gömlum rottum var 85 til 387 falt hærri en hjá 64 sólarhringa gömlum, fullorðnum rottum.

Gerð var rannsókn á stökum skammti hjá ungum rottum 14, 21, 24, 28, 31 eða 36 sólarhringum eftir fæðingu. Engin dánartíðni eða verulegar eiturverkanir komu fram. Útsetning í plasma var um það bil 100 falt hærri hjá 14 sólarhringa gömlum rottum og 3 falt hærri hjá 21 sólarhringa gömlum rottum samanborið við fullorðnar rottur.

Gerð var rannsókn á verkunarmáta til að rannsaka tengsl milli aldurs, útsetningar fyrir aliskireni og þroska MDR1 og OATP2 tjáningar hjá rottum. Niðurstöðurnar sýndu að fylgni var á milli þróunarbreytingar á útsetningu fyrir aliskireni og einstaklingsbundnum þroska flutningspróteina í ásgörn, lifur, nýrum og heila.

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá 8 til 28 sólarhringa gömlum rottum eftir gjöf aliskirens

3 mg/kg í bláæð. Úthreinsun aliskirens jókst með aldri. Úthreinsun hjá 8 til 14 sólarhringa gömlum rottum var svipuð en á þessum aldri var úthreinsun einungis um það bil 23% af úthreinsun hjá

21 sólarhringa gömlum rottum og 16% af úthreinsun hjá 28 sólarhringa gömlum rottum.

Skert frjósemi

markaðsleyfi

 

Engin áhrif sáust á frjósemi hjá rottum sem fengu amlodipin (karldýr í 64 daga og kvendýr í 14 daga

fyrir mökun) í skömmtum allt að 10 mg/kg/dag (8 sinnum* hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum,

Þessar niðurstöður benda til þess að of mikil útsetning fyrir aliskireni (>400 falt hærri hjá

8 sólarhringa gömlum rottum samanborið við fullorðnar rottur) og miklar bráðar eiturverkanir hjá ungum rottum séu af völdum óþroskaðs MDR1, sem bendir til þess að hjá börnum með óþroskað MDR1 sé mögulegt að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil (sjá kafla 4.2, 4.3 og 5.2).

Amlodipin

Upplýsingar um öryggi amlodipins eru vel staðfestar, bæði klínískt og ekki (non-clinically).

Eiturverkun á æxlun

Í rannsóknum á æxlun hjá rottum og músum hefur orðið vart við seinkun gots, lengingu hríða og minni lifun unga við skammta u.þ.b. 50 sinnum stærri en hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum, í mg/kg.

10 mg sé miðað við mg/m2). Í annarri rannsókn, þar semmeðkarlkyns rottur fengu amlodipin besilat í 30 daga í skömmtum sambærilegum við skammta hjá mönnum í mg/kg, varð vart við lækkuð gildi eggbússtýrihormóns (follicle-stimulating hormone, FSH) og testósteróns í plasma, auk minnkaðrar þéttni sáðfrumna og minni fjölda þroskaðra sáðfrumna og Sertoli frumna.

Krabbameinsvaldandi og stökkbreytandi áhrif

Engin merki sáust um krabbameinsvaldandi áhrif hjá rottum og músum sem fengu amlodipin í fæðu í

tvö ár í styrk sem dugði til að gefa dagsskammta sem námu 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg/dag. Hæsti

styrkurinn (sem hjá músum var svipaður og hámarks ráðlagður klínískur skammtur, 10 mg sé miðað

við mg/m2, en hjá rottum tvisvar sinnum* stærri) var nálægt hæsta skammti sem þoldist hjá músum, en

ekki hjá rottum.

 

lengur

 

 

Í rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum komu ekki í ljós nein áhrif sem tengdust lyfinu, hvorki á gen

né litninga.

ekki

 

 

 

 

*Miðað við að líkamsþyngd sjúklings sé 50 kg

 

er

 

 

Rasilamlo

 

 

Lyfið

 

 

 

Forklínískar rannsóknir á öryggi hafa sýnt að samsetning aliskirens og amlodipins þoldist vel hjá rottum. Niðurstöður úr rannsóknum á eiturverkunum eftir inntöku hjá rottum, sem stóðu í 2 og

13 vikur, voru í samræmi við þær sem gerðar voru fyrir aliskiren og amlodipin þegar hvort virka efnið var notað fyrir sig. Engar nýjar eiturverkanir eða aukinn alvarleiki eiturverkana sem tengdust öðru hvoru virka efninu kom fram.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1 Hjálparefni

Töflukjarni Örkristölluð sellulósa Crospovidon Povidon Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða

Töfluhúð

Hýprómellósa

Títantvíoxíð (E171)

Macrogol

Talkúm

Gult járnoxíð (E172)

6.2

Ósamrýmanleiki

 

 

markaðsleyfi

Á ekki við.

 

 

 

6.3

Geymsluþol

 

með

PVC/PCTFE – Ál þynnur:

 

 

 

18 mánuðir

 

 

 

PA/Ál/PVC – Ál þynnur:

 

 

18 mánuðir

 

 

 

6.4 Sérstakar varúðarráðstafanir við geymslu

 

 

Geymið ekki við hærri hita en 30°C. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

lengur

 

 

 

 

 

PVC/PCTFE (polyclorotrifluoroetylen)/ - Ál dagatalsþynnur:

 

Stakar pakkningar innihalda 14, 28, 56 eða 98 töflur

 

 

Fjölpakkningar innihalda 280 töflur (20 öskjur með 14 töflum)

 

PVC/PCTFE (polyclorotrifluoroetylen)/ - Ál þynnur:

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

Stakar pakkningar innihalda 30 eða 90 töflur

 

 

Stakskammtapakkningar (rifgataðar stakskammtaþynnur) innihalda 56x1 töflu

 

 

er

 

 

 

 

Fjölpakkningar með stökum skömmtum (rifgataðar stakskammtaþynnur) innihalda 98x1 töflu

(2 öskjur með 49x1 töflu)

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

PA/Ál/PVC - Ál dagatalsþynnur:

Stakar pakkningar innihalda 14, 28 eða 56 töflur

Fjölpakkningar innihalda 98 töflur (2 öskjur með 49 töflum) og 280 töflur (20 öskjur með 14 töflum) Ekki er víst að allar pakkningastærðir eða styrkleikar séu markaðssettir.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/686/029-042

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

 

 

 

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14. apríl 2011

 

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

 

 

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

 

 

 

 

með

 

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

 

 

 

ekki

lengur

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

1. HEITI LYFS

Rasilamlo 300 mg/10 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg aliskiren (sem hemifumarat) og 10 mg amlodipin (sem besylat).

3.

LYFJAFORM

 

Filmuhúðuð tafla.

 

Gulbrún, kúpt, sporöskjulaga tafla með sniðbrún, með „T12“ grafið í aðra hliðina og „NVR“ í hina

hliðina.

markaðsleyfi

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

Rasilamlo er ætlað sem meðferð við háþrýstingi af óþekktrimeðorsök hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki hafa náð nægilega fullnægjandi stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni einu sér eða amlodipini einu sér.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

lengur

 

Ráðlagður skammtur af Rasilamlo er ein tafla á sólarhring.

Blóðþrýstingslækkandi verkun næst innan 1 viku og nær því sem næst hámarki innan um það bil 4 vikna. Ef ekki hefur náðst stjórn á blóðþrýstingi eftir 4 til 6 vikna meðferð má auka skammtinn smám saman upp í að hámarki 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Skammtar eiga að vera einstaklingsbundnir og aðlagaðir að klínískri svörun sjúklingsins.

Rasilamlo má nota ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum en þó ekki með ACE (angiotensin

converting enzyme) hemlum eða angíótensín II viðtakablokkum hjá sjúklingum með sykursýki eða

skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

 

ekki

Skammtar handa sjúklingum sem ekki ná nægilega góðri stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni einu

er

 

sér eða amlodipini einu sér

LyfiðRasilamlo 300 mg/10 mg má nota handa sjúklingum sem ekki ná nægilega góðri stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni 300 mg eða amlodipini 10 mg einu sér eða Rasilamlo 150 mg/10 mg eða Rasilamlo 300 mg/5 mg.

Sjúklinga sem fá aukaverkanir sem koma í veg fyrir að hækka megi skammta annars hvors af virku efnunum einu sér, má færa yfir á Rasilamlo sem inniheldur lægri skammt af því virka efni til að fá sambærilega lækkun á blóðþrýstingi.

Mæla má með því að skammtur hvors virka efnisins fyrir sig sé stilltur af sérstaklega áður en skipt er yfir á stöðluðu samsetninguna. Ef það er klínískt viðeigandi og í samræmi við framangreinda skammta, má íhuga að skipta beint af meðferð með einu lyfi yfir á stöðluðu samsetninguna.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta nýrnastarfsemi (GFR 89-60 ml/mín./1,73 m2 og 59-30 ml/mín./1,73 m2, tilgreint í sömu röð, sjá kafla 4.4 og 5.2). Ekki er ráðlagt að nota Rasilamlo hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín./1,73 m2).

Skert lifrarstarfsemi

markaðsleyfi

 

Engar skammtaleiðbeiningar hafa verið ákvarðaðar fyrir amlodipin hjá sjúklingum með vægt eða í

meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi. Lyfjahvörf amlodipins hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi; því skal gæta varúðar þegar Rasilamlo er notað handa sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Takmörkuð reynsla er af notkun Rasilamlo, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru 75 ára eða eldri. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ráðlagður upphafsskammtur af aliskiren hjá öldruðum sjúklingum er 150 mg. Hjá meirihluta aldraðra sjúklinga hafa ekki komið fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif, sem eru klínískt mikilvæg, við það að auka skammtinn í 300 mg.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Rasilamlo hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Ekki má nota Rasilamlo hjá börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri og það á ekki að nota hjá börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára af öryggisástæðum vegna möguleika á of mikilli útsetningu fyrir aliskireni (sjá kafla 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Lyfjagjöf

 

 

Til inntöku. Töflurnar á að gleypa í heilu lagi með vatni.meðRasilamlo á að taka ásamt léttri máltíð einu

sinni á sólarhring, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins. Forðast skal samhliða inntöku með

ávaxtasafa og/eða drykkjum sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) (sjá kafla 4.5).

4.3

Frábendingar

lengur

 

 

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða

 

öðrum dihydropyridinafleiðum.

Saga um ofsabjúg í tengslum við aliskiren.

 

Arfgengur eða sjálfvakinn ofsabjúgur.

 

Annar og síðasti þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.6).

 

Ekki má nota aliskiren samhliða ciclosporini og itraconazoli, sem eru tveir mjög öflugir

 

P-glýkóprótein (P-gp) hemlar, eða öðrum öflugum P-gp hemlum (t.d. kínidín) (sjá kafla 4.5).

 

 

 

ekki

 

Ekki má nota Rasilamlo samhliða ACE-hemili eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum

 

með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (GFR <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

 

 

er

 

 

Verulegur lágþrýstingur.

 

 

Lost (þar með talið hjartalost).

 

Fyrirstaða í útstreymi úr vinstri slegli (t.d. ósæðarþröng á háu stigi).

 

Blóðaflfræðilega óstöðug hjartabilun eftir brátt hjartadrep.

 

Börn frá fæðingu fram að 2 ára aldri (sjá kafla 4.2 og 5.3).

Lyfið

 

 

 

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Ef fram kemur mikill og viðvarandi niðurgangur skal stöðva meðferð með Rasilamlo (sjá kafla 4.8).

Eins og við á um öll blóðþrýstingslækkandi lyf, getur mikil lækkun á blóðþrýstingi hjá sjúklingum

með blóðþurrðar hjartakvilla eða blóðþurrðar hjarta- og æðasjúkdóm valdið hjartadrepi eða heilaslagi.

 

markaðsleyfi

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun amlodipins við lífshættulega blóðþrýstingshækkun

(hypertensive crisis).

 

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Greint hefur verið frá blóðþrýstingslækkun, yfirliði, heilablóðfalli, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) hjá viðkvæmum einstaklingum, sérstaklega ef notuð eru fleiri en eitt lyf sem hafa áhrif á kerfið (sjá kafla 5.1). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín- aldósterónkerfinu með því að gefa samhliða aliskiren og ACE-hemil eða angíótensín II viðtakablokka er þess vegna ekki ráðlögð. Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Hjartabilun

Gæta skal varúðar við notkun kalsíumgangaloka, þar meðmeðtalið amlodipins, hjá sjúklingum með hjartabilun, því þeir geta valdið aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauða.

Engar upplýsingar liggja fyrir um tilvik hjarta- og æðasjúkdóma og dauðsföll af völdum þeirra, vegna aliskirens hjá sjúklingum með hjartabilun (sjá kafla 5.1).

Gæta skal varúðar við notkun aliskiren hjá sjúklingum með hjartabilun sem eru á meðferð með furosemíði eða torasemíði (sjá kafla 4.5).

Hætta á lágþrýstingi með einkennum

Í eftirtöldum tilvikum getur komið fram lágþrýstingur með einkennum eftir að meðferð með Rasilamlo hefst:

 

Hjá sjúklingum með verulega minnkað blóðrúmmál eða sjúklingum með saltaskort (t.d. þeim

 

sem eru á stórum skömmtum af þvagræsilyfjum) eða

 

lengur

Við samhliða notkun aliskirens og annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-

 

aldósterónkerfið.

Leiðrétta skal minnkað blóðrúmmál eða saltaskort áður en meðferð með Rasilamlo hefst, eða hefja

meðferð undir nánu eftirliti læknis. Tíðni lágþrýstings var lág (0,2%) hjá sjúklingum með háþrýsting

án fylgikvilla sem fengu meðferð með Rasilamlo í skammtíma samanburðarrannsóknum.

 

ekki

Skert nýrnastarfsemi

er

 

Í klínískum rannsóknum hefur aliskiren ekki verið rannsakað hjá háþrýstingssjúklingum með verulega

Lyfiðskerta nýrnastarfsemi (kreatínín í sermi ≥150 µmól/l eða 1,70 mg/dl hjá konum og ≥177 µmól/l eða 2,00 mg/dl hjá körlum og/eða áætlaður GFR <30 ml/mín./1,73 m2), sögu um himnuskiljun, nýrungaheilkenni eða nýrnaæðaháþrýsting. Ekki er ráðlagt að nota Rasilamlo hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín./1,73 m2).

Eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið, skal gæta varúðar þegar Rasilamlo er gefið sjúklingum með sjúkdóma sem geta valdið skertri nýrnastarfsemi, svo sem blóðþurrð (t.d. vegna blóðmissis, verulegs eða langvarandi niðurgangs, langvarandi uppkasta o.s.frv.), hjartasjúkdóma, lifrarsjúkdóma, sykursýki eða nýrnasjúkdóma. Greint hefur verið frá bráðri nýrnabilun, sem gengur til baka þegar meðferð er hætt, hjá sjúklingum í áhættuhóp sem fengið hafa aliskiren eftir markaðssetningu þess. Ef fram koma einhver merki um nýrnabilun skal tafarlaust hætta meðferð með aliskireni.

Aukning kalíums í sermi hefur sést í tengslum við notkun aliskirens eftir markaðssetningu og hún getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID). Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi.

Skert lifrarstarfsemi

markaðsleyfi

 

Helmingunartími amlodipins er lengri og AUC-gildi eru hærri hjá sjúklingum með skerta

lifrarstarfsemi, engar skammtaleiðbeiningar liggja fyrir. Gæta skal varúðar við notkun Rasilamlo hjá

sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

 

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, ofvaxtarhjartavöðvakvilli með teppu

Eins og við á um önnur æðavíkkandi lyf, skal gæta varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða ofvaxtarhjartavöðvakvilla með teppu.

Nýrnaslagæðarþrengsli

Engar klínískar rannsóknir með samanburðarhópi liggja fyrir varðandi notkun Rasilamlo hjá sjúklingum með nýrnaslagæðarþrengsli öðrum eða báðum megin eða sem eru með eitt nýra og nýrnaslagæðarþrengsli. Hins vegar, eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið, er aukin hætta á skertri nýrnastarfsemi, þar með talið bráðri nýrnabilun, þegar sjúklingar með nýrnaslagæðarþrengsli eru meðhöndlaðir með aliskireni. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ef nýrnabilun kemur fram skal hættameðmeðferð.

Bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur

Eftir markaðssetningu hafa komið fram bráðaofnæmisviðbrögð meðan á meðferð með aliskireni stendur (sjá kafla 4.8). Eins og fyrir önnur lyf sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið kerfið, hefur verið greint frá ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þroti í andliti, vörum, koki og/eða tungu) hjá sjúklingum í meðferð með aliskireni.

Eftir markaðssetningu hefur veriðlengurgreint frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg þegar aliskiren var notað samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum (sjá kafla 4.8).

Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs, í sumum tilvikum í kjölfar notkunar annarra lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla eða angíótensín viðtakablokka) (sjá kafla 4.8).

Nauðsynlegt er að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með tilhneigingu til að fá ofnæmi.

Sjúklingar sem hafa áður fengið ofsabjúg geta verið í aukinni hættu á að fá ofsabjúg meðan á meðferð

með aliskireni stendur (sjá kafla 4.3 og 4.8). Því skal gæta varúðar þegar aliskireni er ávísað handa

 

ekki

sjúklingum með sögu um ofsabjúg og hafa skal náið eftirlit með þeim sjúklingum meðan á

meðferðinni stendur (sjá kafla 4.8) einkum í upphafi meðferðarinnar.

er

 

LyfiðEf fram koma bráðaofnæmisviðbrögð eða ofsabjúgur skal tafarlaust hætta meðferð með Rasilamlo og veita viðeigandi meðferð og eftirlit þar til einkennin eru algerlega og endanlega horfin. Sjúklingum skal ráðlagt að upplýsa lækninn um öll einkenni sem benda til ofæmisviðbragða, sérstaklega öndunarerfiðleika eða kyngingarerfiðleika, þrota í andliti, útlimum, augum, vörum eða tungu. Ef tunga, raddfæri eða barkakýli verða fyrir áhrifum, skal gefa adrenalín. Að auki skal tryggja að öndunarvegurinn haldist opinn.

Börn

Aliskiren er hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp) og hugsanlegt er að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum með óþroskað P-gp flutningskerfi fyrir lyf. Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfið verður þroskað (sjá kafla 5.2 og 5.3). Því má ekki nota Rasilamlo hjá börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri og ekki á að nota það hjá börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára.

Takmarkaðar upplýsingar um öryggi liggja fyrir úr lyfjahvarfarannsókn á meðferð með aliskireni hjá 39 börnum með háþrýsting á aldrinum 6 ára fram að 18 ára (sjá kafla 4.8 og 5.2).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Upplýsingar um milliverkanir Rasilamlo

Engar rannsóknir á milliverkunum við önnur lyf hafa verið gerðar með Rasilamlo. Því eru í þessum kafla upplýsingar um milliverkanir við önnur lyf sem þekktar eru fyrirmarkaðsleyfihvort virka efnið fyrir sig.

Samhliða notkun aliskirens og amlodipins veldur ekki mikilvægum breytingum á lyfjahvarfafræðilegri útsetningu við jafnvægi (AUC) og hámarksþéttni (Cmax) hvorugs virka efnisins hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Upplýsingar um milliverkanir aliskirens

Frábendingar (sjá kafla 4.3)

-Öflugir P-gp hemlar

Milliverkanarannsókn með stökum skammti hjá heilbrigðum einstaklingum hefur sýnt að ciclosporin

(200 og 600 mg) eykur Cmax fyrir aliskiren 75 mg um það bil 2,5-falt og AUC um það bil 5-falt. Vera má að aukningin sé meiri eftir því sem skammtar aliskirens eru stærri. Itraconazol (100 mg) eykur

AUC fyrir aliskiren (150 mg) 6,5-falt og Cmax 5,8-falt, hjá heilbrigðum einstaklingum. Því má ekki nota aliskiren og öfluga P-gp hemla samhliða (sjá kafla 4.3).

Neysla ávaxtasafa með aliskireni olli minnkun á AUCmeðog lækkun á Cmax fyrir aliskiren. Samhliða notkun greipaldinsafa með aliskireni 150 mg olli 61% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun með aliskireni 300 mg olli 38% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Samhliða notkun appelsínusafa með aliskireni 150 mg olli 62% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun eplasafa með aliskireni 150 mg olli 63% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Þessi minnkun er líklega

Samhliða notkun ekki ráðlögð (sjá kafla 4.2)

- Ávaxtasafi og drykkir sem innihalda plöntuútdrætti

sökum hættu á meðferðarbresti, skallengurekki skal neyta ávaxtasafa með Rasilamlo. Áhrif drykkja sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) á frásog aliskirens hafa ekki verið rannsökuð. Hins

vegna hömlunar innihaldsefna ávaxtasafa á upptöku aliskirens í meltingarvegi sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporting Polypeptides). Þess vegna,

vegar er algengt að efni sem hugsanlega geta hamlað upptöku aliskirens, sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir, séu til staðar í ávöxtum, grænmeti og mörgum öðrum plöntuafurðum. Því skal ekki neyta drykkja sem innihalda plöntuútdrætti, þar með talið jurtate, samhliða Rasilamlo.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með aliskireni, angíótensín II viðtakablokkum

eða ACE-hemlum

Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

 

 

 

ekki

með samsettri meðferð með ACE-hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri

tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, heilablóðfalli, blóðkalíumlækkun og skerðingu á

 

 

er

 

nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-

angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Gæta skal varúðar við samhliða notkun

-

P-gp milliverkanir

Lyfið

 

 

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.2). Rifampicin, sem er hvati P-gp minnkaði aðgengi aliskirens um u.þ.b. 50% í klínískri rannsókn. Aðrir hvatar P-gp (jóhannesarjurt) geta dregið úr aðgengi aliskirens. Þrátt fyrir að þetta hafi ekki verið rannsakað fyrir aliskiren, er vitað að P-gp stjórnar einnig upptöku ýmissa hvarfefna í vefjum og að P-gp hemlar geta hækkað hlutfall þéttni milli vefja og plasma. Því má vera að P-gp hemlar auki þéttni í vefjum meira en í plasma. Tilhneiging til milliverkana við lyf á P-gp seti mun líklega ráðast af því hve mikil hömlun er á flutingskerfinu.

-Í meðallagi öflugir P-gp hemlar

Samhliða notkun ketoconazols (200 mg) og aliskirens (300 mg) olli 76% aukningu á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun verapamils (240 mg) og aliskirens (300 mg) olli 97% aukningu á AUC fyrir aliskiren. Búist er við að breyting á plasmaþéttni aliskirens, þegar ketoconazol eða verapamil er til staðar, sé innan þeirra marka sem fram kæmu ef skammtur aliskirens væri tvöfaldaður. Allt að 600 mg skammtar af aliskireni, eða tvöfaldur ráðlagður hámarksmeðferðarskammtur, hafa þolast vel í klínískum samanburðarrannsóknum. Forklínískar rannsóknir gefa til kynna að samhliða notkun

aliskirens og ketoconazols auki frásog aliskirens í meltingarvegi og dragi úr útskilnaði þess í galli. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða ketoconazoli, verapamili eða öðrum í meðallagi öflugum P-gp hemlum (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

-Lyf sem hafa áhrif á þéttni kalíums í sermi

Samhliða notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið,markaðsleyfibólgueyðandi gigtarlyfja eða efna sem auka þéttni kalíums í sermi (t.d. kalíumsparandi þvagræsilyfja,

kalíumuppbótar, saltauppbótar sem inniheldur kalíum, heparíns), getur orsakað aukningu kalíums í sermi. Ef samhliða lyfjagjöf með lyfi sem hefur áhrif á þéttni kalíums í sermi er talin nauðsynleg er ráðlegt að gæta varúðar.

-Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, geta bólgueyðandi gigtarlyf dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum aliskirens. Hjá sumum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með ofþornun og aldraðir sjúklingar)meðgetur aliskiren, notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, valdið frekari skerðingu á nýrnastarfsemi, þar með talið hugsanlega bráðri nýrnabilun, sem yfirleitt gengur til baka. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, einkum hjá öldruðum sjúklingum.

-Furosemíð og torasemíð

Samhliða inntaka aliskirens og furosemíðs hafði engin áhrif á lyfjahvörf aliskirens en dró úr útsetningu fyrir furosemíði um 20-30% (áhrif aliskirens á furosemíð sem gefið er í vöðva eða í bláæð hafa ekki verið rannsökuð). Eftir endurtekna skammta af furosemíði (60 mg/sólarhring) gefnu samhliða aliskireni (300 mg/sólarhring) hjá sjúklingum með hjartabilun, minnkaði útskilnaður natríums í þvagi um 31% og þvagrúmmál um 24%, á fyrstu 4 klukkustundunum, samanborið við

furosemíð eitt sér. Meðalþyngd sjúklinga sem fengu samhliða meðferð með furosemíði og 300 mg af

aliskireni (84,6 kg) var meiri en þyngd sjúklinga sem fengu meðferð með furosemíði einu sér

(83,4 kg). Minni breytingar á lyfjahvörfum og verkun furosemíðs komu fram þegar gefið var aliskiren

150 mg/sólarhring.

lengur

 

Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til þess að notaðir hafi verið stærri skammtar af

torasemíði eftir samhliða notkun með aliskireni. Vitað er að útskilnaður torasemíðs um nýru stjórnast

af flutningspróteinum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporters (OATs)). Aliskiren

 

 

ekki

skilst að litlu leiti út um nýru og einungis 0,6% af skammti aliskirens koma fram í þvagi eftir inntöku

(sjá kafla 5.2). Vegna þess að sýnt hefur verið fram á að aliskiren er hvarfefni fyrir fjölpeptíðið 1A2

 

er

 

sem flytur lífrænar anjónir (OATP1A2) (sjá milliverkanir við hemla fjölpeptíða sem flytja lífrænar

Lyfið

 

 

anjónir (OATP)), er hins vegar hugsanlegt að aliskiren dragi úr útsetningu fyrir torasemíði í plasma með því að hafa áhrif á frásogsferilinn.

Hjá sjúklingum sem fá meðferð með bæði aliskireni og furosemíði eða torasemíði til inntöku er því mælt með að fylgst sé með verkun furosemíðs eða torasemíðs, þegar verið er að hefja og aðlaga meðferð með furosemíði, torasemíði eða aliskireni, til að koma í veg fyrir breytingar á rúmmáli utanfrumuvökva og hugsanlegar aðstæður þar sem blóðrúmmál er of mikið (volume overload) (sjá kafla 4.4).

-Warfarin

Áhrif aliskirens á lyfjahvörf warfarins hafa ekki verið metin.

-Milliverkanir við fæðu

Sýnt hefur verið fram á að máltíðir (fitusnauðar eða fituríkar) draga verulega úr frásogi aliskirens (sjá kafla 4.2). Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til viðbótaráhrifa (additive effect) vegna mismunandi matartegunda og/eða drykkja. Hins vegar hefur hugsanleg minnkun á aðgengi aliskirens vegna þessara viðbótaráhrifa ekki verið rannsökuð og er því ekki hægt að útiloka hana. Forðast skal samhliða notkun aliskirens og ávaxtasafa eða drykkja sem innihalda plöntuútdrætti, þar með talið jurtate.

Engar milliverkanir

markaðsleyfi

 

-

Efnasambönd sem rannsökuð hafa verið í klínískum lyfjahvarfarannsóknum á aliskireni eru

 

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

 

hýdróklórtíazíð. Engar milliverkanir hafa komið fram.

 

-

Notkun aliskirens samhliða metformini (↓28%), amlodipini (↑29%) eða cimetidini (↑19%)

 

orsakaði 20% til 30% breytingu á Cmax eða AUC fyrir aliskiren. Þegar það var notað með

 

atorvastatini, jókst AUC og Cmax fyrir aliskiren, við jafnvægi, um 50%. Samhliða notkun

 

aliskirens hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, metformins eða amlodipins. Því

 

þarf ekki að aðlaga skammta aliskirens eða þessara lyfja sem notuð voru samhliða.

-

Aliskiren getur dregið lítillega úr aðgengi digoxins og verapamils.

-

CYP450 milliverkanir

 

Aliskiren hamlar ekki CYP450 ísóensímunum (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren örvar ekki CYP3A4. Því er ekki búist við að aliskiren hafi áhrif á altæka (systemic) útsetningu fyrir efnum sem hamla, örva eða umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma. Aliskiren umbrotnar aðeins lítillega fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna. Því er ekki búist við milliverkunum vegna hömlunar eða örvunar CYP450 ísóensíma. Samt sem áður hafa CYP3A4 hemlar oft einnig áhrif

 

lengur

á P-gp. Því má búast við aukinni útsetningu fyrir aliskireni meðan á samhliða meðferð með CYP3A4

hemlum, sem einnig hamla P-gp, stendur (sjá aðrar tilvísanirmeðí P-gp í kafla 4.5).

-

P-gp hvarfefni eða vægir hemlar

Engar mikilvægar milliverkanir við atenolol, digoxin, amlodipin eða cimetidin hafa komið fram. Þegar

aliskiren (300 mg) var gefið ásamt atorvastatini (80 mg), jukust AUC og Cmax fyrir aliskiren við

jafnvægi, um 50%. Hjá rannsóknardýrum hefur verið sýnt fram á að P-gp hafi afgerandi áhrif á

aðgengi aliskirens. Hvatar P-gp (jóhannesarjurt (jónsmessurunni, St John’s wort, hypericum

 

 

 

ekki

perforatum), rifampicin) gætu því dregið úr aðgengi aliskirens.

-

Hemlar fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir

Forklínískar rannsóknir benda til þess að aliskiren geti verið hvarfefni fjölpeptíða sem flytja lífrænar

anjónir. Þess vegna er hugsanlegt að fram komi milliverkanir milli hemla fjölpeptíða sem flytja

 

 

er

 

lífrænar anjónir og aliskirens við samhliða notkun (sjá milliverkanir við ávaxtasafa).

Upplýsingar um milliverkanir amlodipins

Lyfið

 

 

Áhrif annarra lyfja á amlodipin

Gæta skal varúðar við samhliða notkun

-

CYP3A4 hemlar

Notkun amlodipins samtímis öflugum eða miðlungi öflugum CYP3A4 hemlum (próteasa hemlum, azól sveppalyfjum, makrólíðum svo sem erytrómýsíni eða klaritrómýsíni, verapamíli eða diltíazemi) getur aukið útsetningu fyrir amlodipini marktækt. Klínísk áhrif þessara breytinga á lyfjahvörfum geta verið meiri hjá öldruðum. Nauðsynlegt getur verið að fylgjast með sjúklingum og breyta skammtastærðum.

-CYP3A4 hvatar

Engin gögn liggja fyrir um áhrif CYP3A4-hvata á amlodipin. Samtímis notkun CYP3A4-hvata (t.d. rifampicín, Hypericum perforatum) getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni amlodipins. Gæta skal varúðar við samtímis notkun amlodipins og CYP3A4-hvata.

Engar milliverkanir

-Greipaldinsafi

Notkun amlodipins með greipaldini eða greipaldinsafa er ekki ráðlögð vegna þess að aðgengi getur aukist hjá sumum sjúklingum, sem veldur auknum blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

-Dantrolen (innrennsli)

Vart hefur orðið við banvænt sleglatif og lost vegna hjartaáfalls í tengslum við hækkun kalíums í blóði

eftir gjöf verapamils og dantrolens í æð hjá dýrum. Vegna hættu á hækkun kalíums í blóði er mælt

 

 

markaðsleyfi

með því að forðast samtímis gjöf kalsíumgangaloka svo sem amlodipins hjá sjúklingum sem eiga á

hættu að fá illkynja háhita (malignant hyperthermia) og við meðhöndlun illkynja háhita.

Áhrif amlodipins á önnur lyf

 

-

Blóðþrýstingslækkandi áhrif amlodipins bætast við blóðþrýstingslækkandi áhrif annarra

 

blóðþrýstingslækkandi lyfja.

 

-

Samhliða notkun endurtekinna 10 mg skammta af amlodipini og 80 mg af simvastatini olli 77%

 

aukningu á útsetningu fyrir simvastatini samanborið við notkun simvastatins eins sér. Ráðlagt

er að takmarka skammt simvastatins við 20 mg á sólarhring hjá sjúklingum á meðferð með amlodipini.

-Amlodipin hafði engin áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, digoxins, warfarins eða ciclosporins í klínískum rannsóknum á milliverkunum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir karla og kvennameð

fósturskemmandi áhrif hjá rottumlengureða kanínum (sjá kafla 5.3). Önnur efnasambönd sem verka beint á renín-angíótensín-aldósterónkerfið hafa tengst alvarlegum vansköpunum fósturs og nýburadauða. Eins

Læknar sem ávísa Rasilamlo skulu fræða konur á barneignaraldri um hugsanlega áhættu á meðgöngu. Skipta skal yfir á leyfilega blóðþrýstingslækkandi meðferð fyrir fyrirhugaða þungun þar sem ekki á að nota Rasilamlo hjá konum sem ráðgera að verða þungaðar.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar rannsóknaniðurstöður um notkun aliskirens á meðgöngu. Aliskiren hafði ekki

og á við um öll lyf sem verka beint á renín-angíótensín-aldósterónkerfið ætti ekki að nota aliskiren á fyrsta þriðjungi meðgöngu og ekki má nota það á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá

kafla 4.3).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi amlodipins á meðgöngutíma kvenna. Rannsóknir á æxlun hjá

rottum hafa ekki sýnt neinar eiturverkanir nema seinkað got og lengri gottíma við skammta sem eru

 

 

ekki

50 falt stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Notkun á meðgöngu er

eingöngu ráðlögð þegar enginn öruggari valkostur er til staðar og þegar sjúkdómurinn sjálfur veldur

 

er

 

meiri hættu fyrir móðurina og fóstrið.

Lyfið

 

 

Rasilamlo ætti ekki að nota á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Ekki má nota Rasilamlo á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Ef þungun uppgötvast meðan á meðferð stendur, skal stöðva meðferð með Rasilamlo eins fljótt og hægt er.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort aliskiren og/eða amlodipin skiljast út í brjóstamjólk. Aliskiren skildist út í mjólk hjá mjólkandi rottum.

Hvítfrumnafæðam, blóðflagnafæðam
Bráðaofnæmisviðbrögða, ofnæmisviðbrögða
Ofnæmisviðbrögðam
Blóðsykurshækkunam

Þar sem ófullnægjandi/takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um útskilnað aliskirens og amlodipin í mjólk hjá mönnum eða dýrum, er ekki hægt að útiloka áhættu fyrir nýburann/ungbarnið. Notkun Rasilamlo er því ekki ráðlögð hjá konum sem eru með barn á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Rasilamlo.

Frjósemi

markaðsleyfi

Engar klínískar upplýsingar um frjósemi liggja fyrir í tengslum við notkun Rasilamlo.

Tilkynnt hefur verið um afturkræfar lífefnafræðilegar breytingar í höfði sáðfruma hjá sumum sjúklingum sem hafa fengið kalsíumgangaloka. Klínískar niðurstöður varðandi hugsanleg áhrif amlodipins á frjósemi eru ófullnægjandi. Í einni rannsókn á rottum komu í ljós áhrif á frjósemi hjá karldýrum (sjá kafla 5.3). Engin áhrif á frjósemi komu fram hjá rottum við skammta sem námu allt að 250 mg/kg/sólarhring af aliskireni (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Við akstur og notkun véla skal hafa í huga að stundum getur komið fram sundl eða þreyta við meðferð með Rasilamlo.

Amlodipin getur haft lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ef sjúklingar sem nota amlodipin finna fyrir sundli, höfuðverk, þreytu eða ógleði, getur hæfnin til að bregðast við verið skert.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

 

lengur

Þær upplýsingar um öryggi Rasilamlo sem tilgreindar eru hér á eftir eru byggðar á klínískum

rannsóknum á Rasilamlo og þekktum upplýsingum ummeðöryggi hvors virka efnisins, aliskirens og

amlodipins, fyrir sig. Upplýsingar um öryggi Rasilamlo hjá sjúklingum 75 ára og eldri eru

takmarkaðar.

 

Algengustu aukaverkanir Rasilamlo eru lágþrýstingur og bjúgur á útlimum. Aukaverkanir sem greint

hefur verið frá vegna hvors virka innihaldsefnisins í Rasilamlo fyrir sig (aliskiren og amlodipin) og

eru tilgreindar í töflunni yfir aukaverkanir gætu einnig komið fram við meðferð með Rasilamlo.

 

 

ekki

Aukaverkanir settar upp í töflu:

Aukaverkanirnar eru flokkaðar eftir tíðni, þær algengustu fyrst, samkvæmt eftirfarandi reglu: Mjög

algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar

(≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla

 

er

 

tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp

fyrst. Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með Rasilamlo eða við meðferð með öðru eða

báðum virku innihaldsefnunum einum sér, eru tilgreindar í töflunni hér fyrir neðan. Fyrir aukaverkanir

Lyfið

 

 

sem komið hafa fram við meðferð með fleiri en einu af virku efnunum í samsetta lyfinu er hæsta tíðnin tilgreind í töflunni hér fyrir neðan.

Blóð og eitlar

Koma örsjaldan fyrir

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Koma örsjaldan fyrir

Efnaskipti og næring

Koma örsjaldan fyrir

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar

Svefnleysiam, skapsveiflur (þar með talið kvíði)am,

 

þunglyndiam

Mjög sjaldgæfar

Ringlunam

Taugakerfi

 

Algengar

Svefntruflaniram, höfuðverkur (sérstaklega í

 

upphafi meðferðar)am

Sjaldgæfar

Koma örsjaldan fyrir

Augu

Sjaldgæfar

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

Hjarta

Algengar

Koma örsjaldan fyrir

Æðar

Algengar

Koma örsjaldan fyrir

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar

Meltingarfæri

 

lengur

 

Algengar

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Lifur og gall

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Tíðni ekki þekkt

ekki

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Lyfið

er

 

 

 

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

Algengar

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Skjálftiam, breytingar á bragðskyni am, yfirliðam,

 

markaðsleyfi

skert húðskynam, náladofiam

Ofstælingam, úttaugakvilliam

Sjóntruflanir (þar með talið tvísýni)am

Suð fyrir eyrumam

Svimia

 

Sundla,am, hjartsláttarónota,am, bjúgur á

útlimumc,a,am*

 

Hjartadrepam, hjartsláttartruflanir (þar með talið

hægsláttur, sleglahraðsláttur og gáttatif)am

Hitaroði í andliti og/eða á hálsiam,

með

 

lágþrýstingurc,a,am

Æðabólgaam

 

Mæðia, am, nefbólgaam, hóstia,am

Niðurgangura, kviðverkiram, ógleðia,am

Uppkösta,am, meltingartruflunam, breyttar

hægðavenjur (þar með talið niðurgangur og

hægðatregða)am, munnþurrkuram

Brisbólgaam, magabólgaam, ofvöxtur tannholdsam

Lifrarbólgaa,am, gulaa,am, aukning lifrarensíma (oftast í tengslum við gallteppu)am

Lifrarsjúkdómura,**, lifrarbiluna,***

Verulegar aukaverkanir á húð, þar með talið Stevens Johnson heilkennia, eitrunardreplos húðþekjua, áhrif á slímhúð í munnia, útbrota,am, kláðia,am, ofsakláðia,am, hárlosam, purpuriam, upplitun húðaram, ofsvitiam, útþot (exanthema)am

Ofsabjúgura, húðroðia

Regnbogaroðaþotam, skinnflagningsbólgaam, Stevens-Johnson heilkenniam, ofnæmisbjúguram, ljósnæmiam

Liðverkira,am, þroti á ökklumam

Vöðvaverkiram, vöðvakramparam, bakverkuram

Sjaldgæfar

Bráð nýrnabiluna, skert nýrnastarfsemia, truflun á

 

þvaglátumam, næturþvaglátam, tíðari þvaglátam

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar

Getuleysiam, brjóstastækkun hjá körlumam

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar

Þreytaam

 

Sjaldgæfar

Brjóstverkuram, þróttleysiam, verkuram, lasleikiam

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar

Blóðkalíumhækkuna

 

Sjaldgæfar

Aukning lifrarensímaa, þyngdaraukningam,

 

þyngdartapam

 

Mjög sjaldgæfar

Lækkun á hemóglóbínia, lækkun á hematókríta,

 

markaðsleyfi

 

aukið magn kreatíníns í blóðia

Tíðni ekki þekkt

Blóðnatríumlækkun

c Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með Rasilamlo;

a Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með aliskireni einu sér; am Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með amlodipini einu sér;

* Bjúgur á útlimum er þekkt skammtaháð aukaverkun amlodipins sem einnig hefur verið greint frá í tengslum við meðferð með aliskireni eftir markaðssetningu þess. Sú aukaverkun Rasilamlo sem oftast var greint frá í klínískum rannsóknum var bjúgur á útlimum, og kom fram sjaldnar eða jafnoft og eftir samsvarandi skammta amlodipins en oftar en við notkun aliskirens;

** Einstök tilvik lifrarsjúkdóma með klínískum einkennum og vísbendingum úr rannsóknum sem benda til alvarlegri vanstarfsemi lifrar.

*** Þar með talið eitt tilvik „svæsinnar lifrarbilunar“ sem greint var frá eftir markaðssetningu, þar sem ekki er hægt að útiloka orsakatengsl við aliskiren.

Viðbótarupplýsingar um hvort virka innihaldsefnið fyrir sig

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá vegna hvors virka innihaldsefnisins fyrir sig gætu einnig verið aukaverkanir Rasilamlo, jafnvel þótt þær hafi ekki komið fram í klínískum rannsóknum.

Aliskiren

með

Lýsing á völdum aukaverkunum:

 

Ofnæmisviðbrögð, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur, hafa komið fram við meðferð

með aliskireni.

 

Einnig hefur verið greint frá tilvikumlengurum ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þrota í andliti, á vörum, hálsi og/eða í tungu) eftir markaðssetningu. Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður

Í klínískum samanburðarrannsóknum komu ofsabjúgur og ofnæmisviðbrögð mjög sjaldan fram við meðferð með aliskireni en tíðnin var sambærileg við meðferð með lyfleysu eða samanburðarlyfi.

fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs sem í sumum tilvikum tengdust notkun annarra

lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla

eða angíótensín viðtakablokka).

Greint hefur verið frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg, eftir markaðssetningu, þegar

 

 

ekki

aliskiren var gefið samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum.

 

er

 

Einnig hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögðum, eftir

markaðssetningu lyfsins (sjá kafla 4.4).

Lyfið

 

 

Ef fram koma einhver einkenni sem benda til ofnæmisviðbragða/ofsabjúgs (einkum öndunarerfiðleikar eða kyngingarerfiðleikar, útbrot, kláði, ofsakláði eða þroti í andliti, á útlimum, í augum, á vörum og/eða í tungu, sundl) skulu sjúklingar hætta meðferð og hafa samband við lækni (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá liðverkjum eftir markaðssetningu lyfsins. Í sumum tilvikum komu þeir fram sem hluti af ofnæmisviðbrögðum.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá skertri nýrnastarfsemi og tilvikum bráðrar nýrnabilunar hjá sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4).

Rannsóknaniðurstöður

Í klínískum samanburðarrannsóknum voru sjaldan orsakatengsl milli klínískt mikilvægra breytinga á

stöðluðum rannsóknaviðmiðum og notkunar aliskirens. Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með

háþrýsting hafði aliskiren engin klínískt mikilvæg áhrif á heildarkólesteról, HDL-kólesteról (high

density lipoprotein cholesterol), þríglýseríða skv. mælingu á fastandi maga, glúkósu skv. mælingu á

fastandi maga eða þvagsýru.

markaðsleyfi

 

Hemóglóbín og hematókrít: Fram kom lítilsháttar lækkun á hemóglóbíni og hematókrít (meðaltalsminnkun u.þ.b. 0,05 mmól/l og 0,16 rúmmálsprósent, tilgreint í sömu röð). Enginn sjúklingur hætti í meðferð vegna blóðleysis. Þessi áhrif koma einnig fram við notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið, t.d. ACE hemlar og angíótensín viðtakablokkar.

Kalíum í sermi: Aukning á þéttni kalíums í sermi hefur komið fram við meðferð með aliskireni og getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja. Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi.

Börn

Samkvæmt takmörkuðum upplýsingum um öryggi sem liggja fyrir úr rannsókn á lyfjahvörfum aliskirens hjá 39 börnum á aldrinum 6-17 ára með háþrýsting, er tíðni, tegund og alvarleiki aukaverkana hjá börnum talinn vera svipaður og komið hefur fram hjá fullorðnum með háþrýsting. Eins og við á um aðra blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið er höfuðverkur algeng aukaverkun hjá börnum á meðferð með aliskireni.

Amlodipin

lengur

með

 

Í einstaka tilvikum hefur verið tilkynnt um utanstrýtuheilkenni (extrapyramidal syndrome).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að

tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að

 

 

 

ekki

 

tengist lyfinu

samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

 

 

 

er

 

 

Engin reynsla er af ofskömmtun Rasilamlo. Líklegasta birtingarmynd ofskömmtunar Rasilamlo myndi

vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens og amlodipins.

Lyfið

 

 

 

 

Líklegasta birtingarmynd ofskömmtunar aliskirens myndi vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens.

Fyrirliggjandi upplýsingar benda til þess að mikil ofskömmtun amlodipins geti valdið mikilli útlægri æðavíkkun og hugsanlega hraðslætti vegna þess. Greint hefur verið frá umtalsverðum og líklega langvinnum lágþrýstingi allt að og þar með talið losti sem reyndist banvænt, eftir meðferð með amlodipini.

Meðferð

Ef fram kemur lágþrýstingur með einkennum vegna Rasilamlo, skal hefja stuðningsmeðferð.

Klínískt marktækur lágþrýstingur vegna ofskömmtunar amlodipins krefst þess að veittur sé virkur stuðningur við hjarta- og æðakerfið, þar á meðal títt eftirlit með hjartastarfsemi og öndun, hækka skal undir útlimum og fylgjast með vökvarúmmáli og þvagmagni.

Gagnlegt getur verið að nota æðaþrengjandi lyf til að ná aftur upp æðaþani (vascular tone) og blóðþrýstingi, að því gefnu að ekki séu til staðar frábendingar fyrir notkun þess. Gjöf kalsíumglúkonats í bláæð gæti komið að gagni við að snúa við áhrifum af lokun kalsíumganga.

Í sumum tilvikum getur verið þess virði að reyna magaskolun. Sýnt hefur verið fram á að gjöf lyfjakola handa heilbrigðum sjálfboðaliðum, allt að tveimur klst. eftir inntöku amlodipins 10 mg, dregur úr frásogshraða amlodipins.

Vegna þess að amlodipin er að stórum hluta bundið próteinum er ólíklegt að blóðskilun komi að gagni.

Í rannsókn sem gerð var hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, var úthreinsun við skilun lítil (<2% af úthreinsun eftir inntöku). Því er skilun ekki fullnægjandi til að meðhöndla of mikla útsetningu fyrir aliskireni.

markaðsleyfi

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

með Rasilamlo sameinar tvö blóðþrýstingslækkandilengurlyf með samleggjandi verkun, til að ná stjórn á

Flokkun eftir verkun: Lyf með verkun á renínangíótensín-kerfið, renín hemlar, ATC-flokkur: C09XA53

blóðþrýstingi hjá sjúklingum með háþrýsting af óþekktri orsök. Aliskiren tilheyrir flokki lyfja sem hefur beina hömlun á renín og amlodipin tilheyrir flokki kalsíumgangaloka.

Rasilamlo

Notkun samsettrar meðferðar með aliskireni og amlodipini er tilkomin vegna verkunar þessara tveggja

lyfja á mismunandi en samleggjandi kerfi sem stjórna blóðþrýstingi. Kalsíumgangalokar koma í veg fyrir flæði kalsíums í sléttar vöðvafrumur í æðaveggjum og koma þannig í veg fyrir samdrátt sléttra vöðvafruma og æðasamdrátt.ekkiRenínhemlar bæla ensímvirkni reníns og hindra þar með myndun angíótensíns II, sem er áhrifamesta sameindin í renín-angíótensín-aldósterónkerfinu. Angíótensín II veldur æðasamdrætti og endurupptöku natríums og vatns. Þannig hefur amlodipin bein hamlandi áhrif á æðasamdrátt og dregur úr viðnámi æða, á meðan aliskiren hamlar einnig æðasamdrætti með því að stjórna myndun angíótensíns II auk þess að færa jafnvægi vatns og natríums nær því magni sem nauðsynlegterer til að blóðþrýstingur sé eðlilegur. Samsett verkun aliskirens og amlodipins á þessa tvo aðal þætti sem stjórna blóðþrýstingi (æðasamdrátt og blóðþrýstingslækkandi áhrif fyrir tilstilli renín- angíótensín-aldósterónkerfisins) hefur meiri blóðþrýstingslækkandi áhrif en einlyfjameðferð.

LyfiðRasilamlo var rannsakað í fjölda rannsókna með samanburði við virkt lyf og lyfleysu og í langtíma rannsóknum sem í tóku þátt 5.570 sjúklingar með vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting (lagbilsþrýsting á bilinu 90 mmHg til 109 mmHg).

Notkun Rasilamlo einu sinni á sólarhring, hjá sjúklingum með háþrýsting sem ekki hafði náðst stjórn á með meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig, veitti skammtaháða, klínískt marktæka lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi.

Rasilamlo olli meiri lækkun á blóðþrýstingi eftir einnar viku meðferð en meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig þegar það var notað handa sjúklingum sem ekki höfðu náð fullnægjandi blóðþrýstingslækkun með annaðhvort aliskireni eða amlodipini og því sem næst hámarksáhrif komu fram eftir fjögurra vikna meðferð.

Í rannsókn hjá 820 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með 300 mg af aliskireni, leiddi samsetning aliskirens/amlodipins 300 mg/10 mg til lækkunar á meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 18,0/13,1 mmHg, sem var tölfræðilega marktækt meiri lækkun en af meðferð með aliskireni 300 mg einu sér. Samsetningin í skammtinum 300 mg/5 mg leiddi einnig til tölfræðilega marktækt meiri blóðþrýstingslækkunar en meðferð með 300 mg af aliskireni einu sér. Hjá undirhópi 584 sjúklinga olli samsetning aliskirens/amlodipins viðbótarlækkun á meðalslagbils-

/lagbilsþrýstingi um 7,9/4,8 mmHg fyrir 300/5 mg styrkleikann og 11,7/7,7 mmHg fyrir 300/10 mg markaðsleyfi

styrkleikann, samanborið við aliskiren 300 mg (undirhópurinn samanstóð af sjúklingum sem ekki höfðu verið með frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).

Í rannsókn hjá 847 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með 10 mg af amlodipini, leiddi samsetning aliskirens/amlodipins 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg til lækkunar á meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 11,0/9,0 mmHg og 14,4/11,0 mmHg, tilgreint í sömu röð, sem var tölfræðilega meiri lækkun en af meðferð með amlodipini 10 mg einu sér. Hjá undirhópi 549 sjúklinga olli samsetning aliskirens/amlodipins viðbótarlækkun á meðalslagbils-/lagbilsþrýstingi um 4,0/2,2 mmHg fyrir 150/10 mg styrkleikann og 7,6/4,7 mmHg fyrir 300/10 mg styrkleikann, samanborið við amlodipin 10 mg (undirhópurinn samanstóð af sjúklingum sem ekki höfðu verið með frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).

Írannsókn hjá 545 slembiröðuðum sjúklingum sem ekki svöruðu á fullnægjandi hátt meðferð með 5 mg af amlodipini, leiddi samsetningin aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg til meiri lækkunar á blóðþrýstingi en hjá þeim sjúklingum sem voru áfram á amlodipini 5 mg.

Íslembiraðaðri, tvíblindri, fjölþátta rannsókn með samanburði við lyfleysu og í samhliða hópum, sem stóð yfir í 8 vikur, hjá 1.688 slembiröðuðum sjúklingum með vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting olli meðferð með Rasilamlo, í skömmtum frá 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg, skammtaháðri, klínískt mikilvægri meðalblóðþrýstingslækkun (slagbils-/lagbils-) um á bilinu 20,6/14,0 mmHg til 23,9/16,5 mmHg, tilgreint í sömu röð, samanborið við 15,4/10,2 mmHg fyrir aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg fyrir amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg fyrir lyfleysu hjá sjúklingum með meðalblóðþrýsting í upphafi 157,3/99,7 mmHg. Þetta var tölfræðilega marktækt samanborið við lyfleysu og aliskiren fyrir allar skammtastærðir. Blóðþrýstingslækkunin vegna samsetningarinnar hélst allar þær 24 klukkustundir sem liðu milli skammta. Hjá undirhópi

1.069 sjúklinga olli Rasilamlo meðalblóðþrýstingslækkun (slagbils-/lagbils-) um á bilinu

20,6/13,6 mmHg til 24,2/17,3 mmHg (undirhópurinn samanstóð af sjúklingum sem ekki höfðu verið

með frávik í blóðþrýstingsmælingum, skilgreind sem breyting á slagbilsþrýstingi um ≥10 mmHg við upphaf eða lok rannsóknar).meðekki

 

er

Öryggi Rasilamlo hefur verið metið í rannsóknum sem stóðu í allt að eitt ár.

Áhrif Rasilamlo á dánartíðni af öllum orsökum og af völdum hjarta- og æðasjúkdóma og á fjölda

Lyfið

 

tilvika hjarta- og æðasjúkdóma og á skemmdir á marklíffærum eru ekki þekkt enn sem komið er.

Meira en 2.800 sjúklingar hafa fengið meðferð með Rasilamlo í klínískum rannsóknum sem lokið er, þar með talið 372 sjúklingar sem fengu meðferð í eitt ár eða lengur. Heildartíðni aukaverkana (adverse experience) af meðferð með Rasilamlo í allt að 300 mg/10 mg skömmtum var svipuð og af meðferð með hvoru virka efninu fyrir sig. Ekki komu í ljós nein tengsl milli tíðni aukaverkana og kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls, kynþáttar eða þjóðernis. Engar nýjar aukaverkanir komu sérstaklega fram við meðferð með Rasilamlo til viðbótar við þær sem vitað er að tengjast virku innihaldsefnunum hverju fyrir sig. Í tvíblindri, slembiraðari rannsókn með samanburði við lyfleysu hjá 1.688 sjúklingum með vægan eða í meðallagi alvarlegan háþrýsting, hættu 1,7% sjúklinga, sem fengu Rasilamlo, meðferðinni vegna klínískra aukaverkana samanborið við 1,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Aliskiren

Aliskiren, sem er ekki peptíð og er virkt eftir inntöku, hefur öfluga, sértæka og beina hömlun á renín í mönnum.

Með því að hamla ensíminu renín, hamlar aliskiren renín-angíótensín-aldósterónkerfinu við upptök, með því að hindra umbreytingu angíótensínógens í angíótensín I og draga úr þéttni angíótensíns I og angótensíns II. Á meðan önnur lyf sem hafa hamlandi áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE

hemlar og angíótensín II viðtakablokkar) valda svörun sem felst í aukinni renínvirkni í plasma, dregur aliskiren úr renínvirkni í plasma hjá sjúklingum með háþrýsting um u.þ.b. 50-80%. Samsvarandi

Rannsóknir á meðferð með aliskireni einu sér hafa sýnt blóðþrýstingslækkandimarkaðsleyfiverkun sem er sambærileg við aðra flokka blóðþrýstingslækkandi lyfja þ.á m. ACE hemla og angíótensín viðtaka-

minnkun kom fram þegar aliskiren var notað ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi efnum. Klínískt mikilvægi mismunar á áhrifum á renínvirkni í plasma er, enn sem komið er, ekki þekkt.

Háþrýstingur

Þegar aliskiren var gefið sjúklingum með háþrýsting í skömmtunum 150 mg eða 300 mg einu sinni á sólarhring, varð viðvarandi, skammtaháð lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi allan þann tíma,

þ.e. 24 klst., sem leið milli skammta (ávinningur var enn til staðar snemma morguns) og meðaltalsgildi hlutfalls mestu og minnstu lagbilssvörunar var allt að 98% við 300 mg skammt. 85 til

90% af hámarks blóðþrýstingslækkandi verkun kom fram eftir 2 vikur. Blóðþrýstingslækkandi verkun hélst við langtímameðferð og var óháð aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli og þjóðerni. Aliskiren hefur verið rannsakað hjá 1.864 sjúklingum 65 ára og eldri og 426 sjúklingum 75 ára og eldri.

Gerðar hafa verið rannsóknir á samsettri meðferð þar semmeðaliskireni er bætt við þvagræsilyfið hýdróklórtíazíð og betablokkann atenolol. Þessar samsetningar þoldust vel. Aliskiren olli viðbótar blóðþrýstingslækkandi verkun þegar því var bætt við meðferð með hýdróklórtíazíði.

blokka. Samanborið við þvagræsilyf (hýdróklórtíazíð) lækkaði 300 mg skammtur af aliskireni slagbils-/lagbilsþrýsting um 17,0/12,3 mmHg samanborið við 14,4/10,5 mmHg eftir 25 mg skammt af hýdróklórtíazíði, eftir 12 vikna meðferð.

ramiprili í rannsókn á jafngildi (nonlengur-inferiority) sem stóð yfir í 9 mánuði hjá 901 öldruðum sjúklingi (≥65 ára) með slagbilsháþrýsting af óþekktri orsök. Gefið var aliskiren 150 mg eða 300 mg á sólarhring eða ramipril 5 mg eða 10 mg á sólarhring, í 36 vikur ásamt valfrjálsri viðbótarmeðferð með hýdróklórtíazíði (12,5 mg eða 25 mg) í viku 12 og amlodipini (5 mg eða 10 mg) í viku 22. Á 12 vikna tímabilinu lækkaði meðferð með aliskireni einu sér slagbils-/lagbilsþrýsting um 14,0/5,1 mmHg, samanborið við 11,6/3,6 mmHg hjá þeim sem fengu ramipril, sem er í samræmi við að aliskiren sé jafnvirkt (non-inferior) og ramipril við skammtana sem valdir voru og munurinn á slagbils- og

Verkun og öryggi meðferðar sem byggist á aliskireni var borið saman við meðferð sem byggist á

lagbilsþrýstingi var tölfræðilega marktækur. Þolanleiki var sambærilegur á milli meðferðarhópanna,

en oftar var greint frá hósta hjá þeim sem fengu ramipril en þeim sem fengu aliskiren (14,2%

 

ekki

samanborið við 4,4%) á meðan niðurgangur var algengari hjá þeim sem fengu aliskiren en þeim sem

fengu ramipril (6,6% samanborið við 5,0%).

er

 

LyfiðÍ rannsókn sem stóð yfir í 8 vikur hjá 754 öldruðum sjúklingum (≥65 ára) og háöldruðum sjúklingum (30% ≥75 ára) með háþrýsting ollu 75 mg, 150 mg og 300 mg skammtar af aliskireni tölfræðilega

marktækt meiri lækkun á blóðþrýstingi (bæði slagbils og lagbils) en lyfleysa. Ekki komu fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif af 300 mg af aliskireni samanborið við 150 mg af aliskireni. Allir þrír skammtarnir þoldust vel bæði hjá öldruðum og háöldruðum sjúklingum.

Engar vísbendingar hafa komið fram um lágþrýsting eftir fyrsta skammt og engin áhrif á hjartsláttar- hraða hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir í klínískum samanburðarrannsóknum. Mjög lágur blóðþrýstingur kom sjaldan (0,1%) fram hjá sjúklingum sem voru með háþrýsting án fylgikvilla og voru eingöngu meðhöndlaðir með aliskireni. Lágþrýstingur var einnig sjaldgæfur (<1%) meðan á samsettri meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum stóð. Þegar meðferð var hætt varð blóðþrýstingurinn smám saman, á nokkrum vikum, sá sami og í upphafi og engar vísbendingar voru

um skyndilega hækkun (rebound effect) blóðþrýstings eða renínvirkni í plasma. markaðsleyfi

Í rannsókn sem stóð yfir í 36 vikur hjá 820 sjúklingum með vanstarfsemi vinstri slegils ásamt blóðþurrð (ischaemic left ventricular dysfunction), komu ekki fram neinar breytingar á sleglum, metið með rúmmáli vinstri slegils við lok slagbils, vegna aliskirens samanborið við lyfleysu til viðbótar við aðra meðferð.

Samanlögð tíðni dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, sjúkrahúsinnlagna vegna hjartabilunar, endurtekinna hjartaáfalla, heilaslags og skyndidauða, í þeim tilvikum sem endurlífgun hafði tekist, var svipuð hjá þeim sem fengu aliskiren og þeim sem fengu lyfleysu. Hinsvegar var tíðni blóðkalíumlækkunar, lágþrýstings og vanstarfsemi nýrna marktækt hærri hjá sjúklingum sem fengu aliskiren en þeim sem fengu lyfleysu.

Lagt var mat á aliskiren með tilliti til ávinnings á hjarta og æðar og/eða nýru, í tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 8.606 sjúklingum með sykursýki tegund 2 og langvarandi nýrnasjúkdóm (sýnt fram á með próteinmigu og/eða GFR <60 ml/mín/1,73 m2) með hjarta- og æðasjúkdóm eða ekki. Hjá flestum sjúklingunum var góð stjórn á slagæðablóðþrýstingi í upphafi. Meginendapunkturinn var samsettur úr fylgikvillum á hjarta, æðar og nýru.

með meðferð sem fólst í meðferð meðlengurannaðhvort ACE hemli eða angíótensín viðtakablokka.

Í rannsókninni var aliskiren 300 mg borið saman við lyfleysu þegar því var bætt við hefðbundna

Rannsókninni var hætt fyrr en ætlað var vegna þess að ólíklegt var að þátttakendurnir hefðu ávinning af meðferð með aliskireni. Endanlegu niðurstöðurnar úr rannsókninni bentu til þess að

áhættuhlutfallið fyrir meginendapunktinn væri 1,097, lyfleysu í hag (95,4% öryggismörk: 0,987; 1,218; tvíhliða p=0,0787). Að auki kom fram aukin tíðni aukaverkana hjá þeim sem fengu aliskiren samanborið við þá sem fengu lyfleysu (38,2% samanborið við 30,3%). Einkum kom fram aukin tíðni skertrar nýrnastarfsemi (14,5% samanborið við 12,4%), blóðkalíumhækkunar (39,1% samanborið við 29,0%), lágþrýstings-tengdra tilvika (19,9% samanborið við 16,3%) og heilaslags sem var úrskurðað sem endapunktur ekki(3,4% samanborið við 2,7%). Aukning á tíðni heilaslags var meiri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Lagt var mat á aliskiren 150 mg (aukið í 300 mg ef þoldist) sem bætt var við hefðbundna meðferð, í tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 1.639 sjúklingum með skert útfallsbrot (ejectionerfraction) sem lagðir voru inn á sjúkrahús vegna bráðrar hjartabilunar (af flokki III-IV samkvæmt flokkun New York Heart Association) sem voru blóðaflfræðilega stöðugir við grunnlínu. Aðalendapunktur var andlát vegna hjarta- og æðasjúkdóms eða endurinnlögn á sjúkrahús vegna

Lyfiðhjartabilunar innan 6 mánaða. Aðrir endapunktar voru metnir innan 12 mánaða.

Rannsóknin sýndi engan ávinning af aliskireni þegar það var gefið til viðbótar við hefðbundna meðferð við bráðri hjartabilun og aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með sykursýki. Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að áhrif aliskirens séu ómarktæk með áhættuhlutfalli upp á 0,92 (95% öryggisbil: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren samanborið við lyfleysu). Greint var frá mismunandi áhrifum af meðferð með aliskireni á heildardánartíðni innan 12 mánaða háð stigi sykursýkinnar. Hjá undirhóp sjúklinga með sykursýki var áhættuhlutfallið 1,64 lyfleysu í hag (95% öryggisbil: 1,15-2,33), á meðan áhættuhlutfallið hjá undirhóp sjúklinga sem ekki voru með

sykursýki var 0,69 aliskireni í hag (95% öryggisbil: 0,50-0,94); p-gildi fyrir milliverkun = 0,0003. markaðsleyfi

Aukin tíðni blóðkalíumhækkunar (20,9% samanborið við 17,5%), skerðingar á nýrnastarfsemi/nýrnabilunar (16,6% samanborið við 12,1%) og lágþrýstings (17,1% samanborið við 12,6%) kom fram hjá hópnum sem fékk aliskiren samanborið við lyfleysu og tíðnin var hærri hjá sjúklingum með sykursýki.

Áhrif aliskirens á dánartíðni og hjarta og æðasjúkdóma eru enn ekki þekkt.

Engar upplýsingar um langtímavirkni aliskirens liggja fyrir sem stendur hjá sjúklingum með hjartabilun

Raflífeðlisfræði hjartans

Ekki var greint frá neinum áhrifum á QT-bilið í slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku lyfi, þar sem notast var við hefðbundna og Holter hjartarafritun.

Amlodipin

með

 

Virka innihaldsefnið amlodipin í Rasilamlo kemur í veg fyrir að kalsíumjónir komist yfir himnur inn í slétta vöðva í hjarta og æðum. Blóðþrýstingslækkandi verkun amlodipins verður vegna beinna slakandi áhrifa á slétta vöðva í æðum, sem dregur úr mótstöðu í útlægum æðum og blóðþrýstingi. Upplýsingar úr rannsóknum benda til þess að amlodipin bindist bæði við bindiset dihydropyridins og

bindiset sem ekki binda dihydropyridin.

Samdráttarferli í hjartavöðva og sléttum vöðvum í æðum eru háð flutningi kalsíumjóna utan frumna inn í þessar frumur um sértæk jónagöng.

Eftir gjöf ráðlagðra skammta handa sjúklingum með háþrýsting veldur amlodipin æðavíkkun sem hefur í för með sér lækkun blóðþrýstings í útafliggjandi og uppréttri stöðu. Þessari lækkun blóðþrýstings fylgir ekki marktæk breyting á hjartsláttarhraða eða plasmaþéttni adrenvirkra efna við

langvarandi notkun lyfsins.

lengur

 

Plasmaþéttni er í gagnkvæmu samræmi við áhrif hjá bæði ungum og öldruðum sjúklingum.

Hjá háþrýstingssjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi leiddu ráðlagðir skammtar amlodipins til

minni æðamótstöðu í nýrum og til aukinnar gauklasíunar og virks plasmaflæðis um nýru, án breytinga

 

 

ekki

á síunarhlutanum eða próteinmigu.

 

er

 

Eins og við á um aðra kalsíumgangaloka hafa blóðaflfræðilegar mælingar á hjartastarfsemi í hvíld og

Lyfið

 

 

við álag (eða hröðun með gervigangráði) hjá sjúklingum með eðlilega sleglastarfsemi sem fengið hafa meðferð með amlodipini, yfirleitt sýnt smávegis aukningu hjartaútfalls án marktækra áhrifa á dP/dt eða á lokaþrýsting lagbils í vinstri slegli eða rúmmál í vinstri slegli. Í blóðaflfræðilegum rannsóknum hefur amlodipin ekki tengst neikvæðum áhrifum á samdráttarkraft hjartans þegar það er notað á ráðlögðu skammtabili handa heilbrigðum dýrum eða mönnum, jafnvel þegar það hefur verið notað samhliða betablokkum handa mönnum.

Amlodipin hefur hvorki áhrif á virkni gúlps- og hnallarhnúts (sinoatrial nodal function) né á leiðni milli gátta og slegla hjá heilbrigðum dýrum og mönnum. Í klínískum rannsóknum þar sem sjúklingum með annað hvort háþrýsting eða hjartaöng var gefið amlodipin ásamt betablokkum komu ekki fram nein áhrif á mæligildi hjartalínurits.

Amlodipin hefur sýnt gagnleg klínísk áhrif hjá sjúklingum með langvarandi áreynslubundna hjartaöng, æðakrampahjartaöng og kransæðasjúkdóm sem hefur verið staðfestur með æðamyndatöku.

Notkun hjá sjúklingum með hjartabilun

Nota skal kalsíumgangaloka, þar með talið amlodipin, með varúð hjá sjúklingum með hjartabillun því þeir geta aukið hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum af völdum þeirra.

Notkun hjá sjúklingum með háþrýsting

markaðsleyfi

 

Slembiröðuð, tvíblind rannsókn á sjúkdómum – dauðsföllum (morbidity-mortality) sem kallast

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) var gerð til að bera nýrri meðferðir: amlodipin 2,5-10 mg/sólarhring (kalsíumgangalokar) eða lisinopril

10-40 mg/sólahring (ACE hemill) sem fyrsta valkost meðferðar, saman við meðferð með þvagræsilyfi af flokki tíazíða, clortalidon 12,5-25 mg/sólarhring við vægum eða í meðallagi alvarlegum háþrýstingi.

Samtals 33.357 sjúklingum með háþrýsting á aldrinum 55 ára eða eldri var slembiraðað og fylgt eftir í að meðaltali 4,9 ár. Sjúklingarnir voru með að minnsta kosti einn viðbótar áhættuþátt fyrir kransæðasjúkdómum, þar með talið: sögu um hjartadrep eða heilaslag (>6 mánuðum áður en þeir hófu þátttöku í rannsókninni) eða skráða sögu um aðra hjarta- og æðasjúkdóma vegna æðakölkunar

(samtals 51,5%), sykursýki af tegund 2 (36,1%), HDL (high density lipoprotein) kólesteról <35 mg/dl eða <0,906 mmól/l (11,6%), ofvöxt í vinstri slegli sem greindur hefur verið með hjartalínuriti eða hjartaómun (20,9%), reykingar (21,9%).

Aðalendapunkturinn var samsettur úr banvænum kransæðasjúkdómimeð eða hjartadrepi sem ekki leiddi til dauða. Enginn marktækur munur var á aðalendapunkti milli meðferðar sem grundvallaðist á amlodipini og meðferðar sem grundvallaðist á clortalidoni: áhættuhlutfall (RR – risk ratio) 0,98 95% öryggismörk (0,90-1,07) p=0,65. Á meðal aukaendapunkta var tíðni hjartabilunar (hluti af samsettum sameinuðum endapunkti fyrir hjarta- og æðasjúkdóma) marktækt hærri hjá þeim sem fengu amlodipin samanborið við þá sem fengu clortalidon (10,2% samanborið við 7,7%), áhættuhlutfall 1,38, 95% öryggismörk [1,25-1,52] p<0,001). Hinsvegar var enginn marktækur munur á dauðsföllum af öllum orsökum milli þeirra sem fengu meðferð sem grundvallaðist á amlodipini og þeirra sem fengu meðferð sem grundvallaðist á clortalidoni, áhættuhlutfall 0,96 95% öryggismörk [0,89-1,02] p=0,20.

Börn

 

 

 

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á

Rasilamlo hjá öllum undirhópum barna við háþrýstingi af óþekktri orsök (sjá upplýsingar í kafla 4.2

um notkun handa börnum).

lengur

 

5.2 Lyfjahvörf

 

Aliskiren

ekki

 

Frásog

 

 

 

 

 

Við frásog eftir inntöku næst hámarksplasmaþéttni aliskirens eftir 1-3 klst. Heildaraðgengi aliskirens

 

er

 

 

er u.þ.b. 2-3%. Fituríkar máltíðir minnka Cmax um 85% og AUC um 70%. Við jafnvægi minnka

Lyfiðfitusnauðar máltíðir Cmax um 76% og AUC0-tau um 67% hjá sjúklingum með háþrýsting. Jafnvægi í plasmaþéttni næst á innan við 5-7 dögum þegar lyfið er gefið einu sinni á sólarhring og plasmaþéttni

við jafnvægi er u.þ.b. 2 sinnum meiri en við upphafsskammt.

Flutningskerfi

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum.

Dreifing

Eftir gjöf í bláæð er meðaltal dreifingarrúmmáls við jafnvægi u.þ.b 135 lítrar, sem bendir til þess að aliskiren dreifist umtalsvert utan æðakerfis. Próteinbinding aliskirens í plasma er í meðallagi mikil (47-51%) og óháð þéttninni.

Umbrot og brotthvarf

Meðalhelmingunartími er u.þ.b. 40 klst. (á bilinu 34-41 klst.). Brotthvarf aliskirens er að mestu leiti á óbreyttu formi í hægðum (78%). U.þ.b. 1,4% af heildarskammti eftir inntöku umbrotna. Umbrotið verður fyrir tilstilli CYP3A4 ensímsins. U.þ.b. 0,6% af skammtinum finnast í þvagi eftir inntöku. Eftir gjöf í bláæð er meðal plasmaúthreinsun u.þ.b. 9 l/klst.

Línulegt samband

markaðsleyfi

Útsetning fyrir aliskireni jókst meira en í réttu hlutfalli við aukningu skammtsins. Eftir stakan skammt, á skammtabilinu 75 til 600 mg, leiðir 2-földun á skammti til ~2,3-faldrar aukningar á AUC og 2,6-faldrar aukningar á Cmax. Við jafnvægi getur ólínuleg útsetning verið meira áberandi. Ekki er þekkt hvað veldur því að útsetningin sé ólínuleg. Hugsanlegt er að orsökin sé mettun flutningskerfanna á frásogsstað eða á útskilnaðarleiðinni um lifur og gall.

Börn

Í rannsókn á lyfjahvörfum aliskirens hjá 39 börnum á aldrinum 6 til 17 ára með háþrýsting sem fengu 2 mg/kg eða 6 mg/kg skammta af aliskireni á sólarhring sem kyrni (3,125 mg/töflu), voru mæligildi lyfjahvarfa svipuð og hjá fullorðnum. Niðurstöður rannsóknarinnar bentu ekki til þess að aldur, líkamsþyngd eða kyn hafi nein marktæk áhrif á altæka útsetningu fyrir aliskireni (sjá kafla 4.2).

Niðurstöður úr in vitro rannsókn á MDR1 vef úr mönnum benti til aldurs og vefjaháðs mynsturs á

þroska MDR1 (P-gp) flutningskerfisins. Mikill breytileiki kom fram milli einstaklinga á tjáningarmagni mRNA (allt að 600 falt). Tjáning MDR1 mRNA í lifur var tölfræðilega marktækt minni í sýnum úr fóstrum, nýburum og ungbörnum fram að 23 mánaða aldri.

útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum meðmeðóþroskað MDR1 (P-gp) kerfi (sjá kaflann

Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfin eru orðin þroskuð. Það er hugsanlegt að

„Flutningskerfi“ hér fyrir framan og kafla 4.2, 4,4 og 5.3).

Amlodipin

Frásog

Eftir inntöku ráðlagðra skammta af amlodipini einu sér næst hámarksþéttni amlodipins í plasma á 6-12 klst. Áætlað er að heildaraðgengi sé 64% til 80%. Fæðuneysla hefur ekki áhrif á aðgengi amlodipins.

Dreifing

lengur

 

Dreifingarrúmmál er um það bil 21 l/kg. Í in vitro rannsóknum á amlodipini hefur verið sýnt fram á að

um það bil 97,5% af lyfinu í blóðrásinni eru bundin plasmapróteinum.

Umbrot og brotthvarf

Amlodipin umbrotnar mikið (um það bil 90%) í lifur, í óvirk umbrotsefni. 10% af upphafsefninu og

 

ekki

60% af umbrotsefnunum skiljast út í þvagi.

er

 

Brotthvarf amlodipins úr plasma verður í tveimur köflum og lokahelmingunartími brotthvarfs er um

það bil 30 til 50 klst. Jafnvægisþéttni í plasma næst eftir samfellda notkun í 7-8 daga.

LyfiðLínulegt samband

Lyfjahvörf amlodipins eru línuleg á skammtabilinu 5 mg til 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Eftir inntöku Rasilamlo næst miðgildi hámarksplasmaþéttni innan 3 klukkustunda fyrir aliskiren og

8 klukkustunda fyrir amlodipin. Hraði og magn frásogs Rasilamlo hjá þeim sem eru fastandi, er svipað og fyrir aliskiren og amlodipin gefið hvort fyrir sig. Ekki hefur verið gerð jafngildisrannsókn fyrir Rasilamlo eftir að neytt hefur verið léttrar máltíðar.

Niðurstöður úr rannsókn á áhrifum fæðu, þar sem gefin var hefðbundin fiturík máltíð með töflu með stöðluðu samsetningunni 300 mg/10 mg, sýndu að neysla fæðu dregur úr hraða og magni frásogs aliskirens úr töflunni með stöðluðu samsetningunni í svipuðu umfangi og þegar aliskiren er gefið eitt sér. Neysla fæðu hafði engin áhrif á lyfjahvörf amlodipins í töflunni með stöðluðu samsetningunni sem er í samræmi við það þegar lyfið er gefið eitt sér.

Sérstakir sjúklingahópar

 

Aliskiren

markaðsleyfi

 

Aliskiren er áhrifarík blóðþrýstingslækkandi meðferð, einu sinni á sólarhring, hjá fullorðnum

sjúklingum, án tillits til kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls og kynþáttar.

AUC er 50% hærra hjá öldruðum (>65 ára) en hjá yngri einstaklingum. Kyn, þyngd og kynþáttur hafa

engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf aliskirens.

 

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi á mismunandi háu stigi. Hlutfallsleg gildi AUC og Cmax fyrir aliskiren hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi voru á bilinu 0,8 til 2 föld þau gildi hjá heilbrigðum einstaklingum, eftir gjöf eins skammts og við jafnvægi. Ekki var fylgni á milli þessara breytinga sem komu fram og þess hversu alvarleg skerðing nýrna- starfseminnar var. Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt aliskirens hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4). Ekki er ráðlagt að nota aliskiren hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <30 ml/mín./1,73 m2).

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum meðmeðnýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð. Inntaka staks 300 mg skammts af aliskireni tengdist smávægilegum breytingum á lyfjahvörfum aliskirens (innan við 1,2 föld breyting á Cmax; allt að 1,6 föld aukning á AUC) samanborið við samsvarandi heilbrigða einstaklinga. Tímasetning blóðskilunar hafði ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Ef meðferð með aliskireni er talin nauðsynleg hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, er því ekki ástæða til að breyta skömmtum hjá þessum sjúklingum. Hins vegar er notkun aliskirens ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4).

Lyfjahvörf aliskirens breyttust ekki marktækt hjá sjúklingum með vægan til alvarlegan lifrarsjúkdóm. Því þarf ekki að breyta upphafsskammti aliskirens hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Amlodipin

 

lengur

 

 

Sá tími sem það tekur að ná hámarksþéttni amlodipins í plasma er svipaður hjá ungum og öldruðum

sjúklingum. Hjá öldruðum sjúklingum er tilhneiging til hægari úthreinsunar amlodipins sem leiðir til

stækkunar AUC og lengri helmingunartíma brotthvarfs. Stækkun AUC og lenging helmingunartíma

brotthvarfs hjá sjúklingum með hjartabilun var eins og búast mátti við fyrir aldurshópinn í þessari

rannsókn (sjá kafla 4.4).

 

 

ekki

 

Gerð hefur verið þýðisrannsókn á lyfjahvörfum hjá 74 börnum á aldrinum 1 árs til 17 ára (með

er

 

 

34 sjúklingum á aldrinum 6 til 12 ára og 28 sjúklingum á aldrinum 13 til 17 ára) með háþrýsting, sem

Lyfiðfengu amlodipin 1,25 mg til 20 mg gefið annaðhvort einu sinni eða tvisvar á sólarhring. Hjá börnum 6 til 12 ára og hjá unglingum 13-17 ára er dæmigerð úthreinsun eftir inntöku (CL/F) 22,5 og 27,4 l/klst., tilgreint í sömu röð, hjá körlum og 16,4 og 21,3 l/klst., tilgreint í sömu röð, hjá konum. Mikill breytileiki á útsetningu milli einstaklinga kom fram. Niðurstöður sem greint var frá hjá börnum yngri en 6 ára eru takmarkaðar.

Skert nýrnastarfsemi hefur ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf amlodipins.

Mjög takmarkaðar klínískar upplýsingar liggja fyrir um notkun amlodipins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi er úthreinsun amlodipins hægari, sem leiðir til um það bil 40-60% aukningar AUC. Því skal gæta varúðar við notkun lyfsins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Aliskiren

Krabbameinsvaldandi áhrif voru metin í rannsókn á rottum sem stóð yfir í 2 ár og rannsókn á erfðabreyttum músum sem stóð yfir í 6 mánuði. Engin krabbameinsvaldandi áhrif komu fram. Eitt tilfelli eitilæxlis í ristli og eitt tilfelli eitilkrabbameins í botnristli (caecum) hjá rottum við skammta

sjálfboðaliðum, talin viðunandi þegar þau voru 9-11-föld á grundvelli þéttni í hægðum en 6-föld á grundvelli þéttni í slímhúð í samanburði við 250 mg/kg/sólarhring í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum.

sem voru 1.500 mg/kg/sólarhring voru ekki tölfræðilega marktæk. Þrátt fyrir að þekkt sé að aliskiren geti hafi ertandi áhrif voru öryggismörk fyrir menn við 300 mg skammta,markaðsleyfií rannsókn á heilbrigðum

Aliskiren hafði engin stökkbreytandi áhrif í in vitro og in vivo rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum. Í rannsóknunum fólust in vitro rannsóknir á bakteríu- og spendýrafrumum og in vivo mat á rottum.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun með aliskireni gáfu engar vísbendingar um eiturverkanir á fóturvísi/fóstur eða vanskapandi áhrif, við skammta allt að 600 mg/kg/sólarhring, hjá rottum og 100 mg/kg/sólarhring hjá kanínum. Hjá rottum höfðu skammtar allt að 250 mg/kg/sólarhring ekki áhrif á frjósemi og þroska fyrir og eftir fæðingu. Skammtarnir hjá rottum og kanínum leiddu til almennrar útsetningar sem var 1-4 sinnum og 5 sinnum stærri, tilgreint í sömu röð, en ráðlagður hámarksskammtur handa mönnum (300 mg).

Lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi, leiddu ekki í ljós neinar aukaverkanir á miðtaugakerfið, öndun eða hjarta- og æðastarfsemi. Niðurstöður úr eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá dýrum voru í samræmi við þekkt, staðbundin, ertandi áhrif eða væntanleg lyfjafræðileg áhrif aliskirens.

Rannsóknir á ungum dýrum

lengur

Rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta varmeðgerð hjá ungum rottum 8 dögum eftir

fæðingu í 4 vikur með aliskireni í skömmtunum 30, 100 eða 300 mg/kg/sólarhring. Há bráð dánartíðni (innan nokkurra klukkustunda) og alvarlegt sjúkrahlutfall (morbidity) kom fram við 100 og

300 mg/kg/sólarhring (2,3 og 6,8 faldur ráðlagður hámarsskammtur hjá mönnum á grundvelli mg/m2 þar sem gert er ráð fyrir 60 kg fullorðnum sjúklingi), ekki var hægt að sýna fram á neina dánarorsök og tilvikin komu fram án einkenna eða fyrirboðaeinkenna. Hlutfall banvæns skammts sem er

100 mg/kg/sólarhring og marka um engin skaðleg áhrif (NOAEL) sem eru 30 mg/kg/sólarhring er lægra en búist var við.

Önnur rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta var gerð hjá ungum rottum 14 dögum eftir fæðingu í 8 vikur með aliskireni í skömmtunum 30, 100 eða 300 mg/kg/sólarhring. Síðkominn dauði

varð við 300 mg/kg/sólarhring (8,5 faldur ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum á grundvelli

mg/m2 þar sem gert er ráð fyrir 60 kg fullorðnum sjúklingi) en ekki var hægt að sýna fram á

dánarorsök.

ekki

 

er

 

Hjá þeim ungu rottum sem lifðu af komu ekki fram nein áhrif á hegðun eða æxlunargetu.

Lyfið

 

 

Útsetning fyrir aliskireni í plasma (AUC) hjá 8 sólarhringa gömlum rottum var því sem næst 4 falt hærri en hjá 14 sólarhringa gömlum rottum við 100 mg/kg/sólarhring. Útsetning fyrir aliskireni í plasma hjá 14 sólarhringa gömlum rottum var 85 til 387 falt hærri en hjá 64 sólarhringa gömlum, fullorðnum rottum.

Gerð var rannsókn á stökum skammti hjá ungum rottum 14, 21, 24, 28, 31 eða 36 sólarhringum eftir fæðingu. Engin dánartíðni eða verulegar eiturverkanir komu fram. Útsetning í plasma var um það bil 100 falt hærri hjá 14 sólarhringa gömlum rottum og 3 falt hærri hjá 21 sólarhringa gömlum rottum samanborið við fullorðnar rottur.

Gerð var rannsókn á verkunarmáta til að rannsaka tengsl milli aldurs, útsetningar fyrir aliskireni og þroska MDR1 og OATP2 tjáningar hjá rottum. Niðurstöðurnar sýndu að fylgni var á milli þróunarbreytingar á útsetningu fyrir aliskireni og einstaklingsbundnum þroska flutningspróteina í ásgörn, lifur, nýrum og heila.

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá 8 til 28 sólarhringa gömlum rottum eftir gjöf aliskirens

3 mg/kg í bláæð. Úthreinsun aliskirens jókst með aldri. Úthreinsun hjá 8 til 14 sólarhringa gömlum rottum var svipuð en á þessum aldri var úthreinsun einungis um það bil 23% af úthreinsun hjá

21 sólarhringa gömlum rottum og 16% af úthreinsun hjá 28 sólarhringa gömlum rottum.

Skert frjósemi

markaðsleyfi

 

Engin áhrif sáust á frjósemi hjá rottum sem fengu amlodipin (karldýr í 64 daga og kvendýr í 14 daga

fyrir mökun) í skömmtum allt að 10 mg/kg/dag (8 sinnum* hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum,

Þessar niðurstöður benda til þess að of mikil útsetning fyrir aliskireni (>400 falt hærri hjá

8 sólarhringa gömlum rottum samanborið við fullorðnar rottur) og miklar bráðar eiturverkanir hjá ungum rottum séu af völdum óþroskaðs MDR1, sem bendir til þess að hjá börnum með óþroskað MDR1 sé mögulegt að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil (sjá kafla 4.2, 4.3 og 5.2).

Amlodipin

Upplýsingar um öryggi amlodipins eru vel staðfestar, bæði klínískt og ekki (non-clinically).

Eiturverkun á æxlun

Í rannsóknum á æxlun hjá rottum og músum hefur orðið vart við seinkun gots, lengingu hríða og minni lifun unga við skammta u.þ.b. 50 sinnum stærri en hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum, í mg/kg.

10 mg sé miðað við mg/m2). Í annarri rannsókn, þar semmeðkarlkyns rottur fengu amlodipin besilat í 30 daga í skömmtum sambærilegum við skammta hjá mönnum í mg/kg, varð vart við lækkuð gildi eggbússtýrihormóns (follicle-stimulating hormone, FSH) og testósteróns í plasma, auk minnkaðrar þéttni sáðfrumna og minni fjölda þroskaðra sáðfrumna og Sertoli frumna.

Krabbameinsvaldandi og stökkbreytandi áhrif

Engin merki sáust um krabbameinsvaldandi áhrif hjá rottum og músum sem fengu amlodipin í fæðu í

tvö ár í styrk sem dugði til að gefa dagsskammta sem námu 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg/dag. Hæsti

styrkurinn (sem hjá músum var svipaður og hámarks ráðlagður klínískur skammtur, 10 mg sé miðað

við mg/m2, en hjá rottum tvisvar sinnum* stærri) var nálægt hæsta skammti sem þoldist hjá músum, en

ekki hjá rottum.

 

lengur

 

 

Í rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum komu ekki í ljós nein áhrif sem tengdust lyfinu, hvorki á gen

né litninga.

ekki

 

 

 

 

*Miðað við að líkamsþyngd sjúklings sé 50 kg

 

er

 

 

Rasilamlo

 

 

Lyfið

 

 

 

Forklínískar rannsóknir á öryggi hafa sýnt að samsetning aliskirens og amlodipins þoldist vel hjá rottum. Niðurstöður úr rannsóknum á eiturverkunum eftir inntöku hjá rottum, sem stóðu í 2 og

13 vikur, voru í samræmi við þær sem gerðar voru fyrir aliskiren og amlodipin þegar hvort virka efnið var notað fyrir sig. Engar nýjar eiturverkanir eða aukinn alvarleiki eiturverkana sem tengdust öðru hvoru virka efninu kom fram.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

 

 

 

Örkristölluð sellulósa

 

 

 

Crospovidon

 

 

 

Povidon

 

 

markaðsleyfi

Magnesíumsterat

 

 

 

 

 

Vatnsfrí kísilkvoða

 

 

 

Töfluhúð

 

 

 

Hýprómellósa

 

 

 

Macrogol

 

 

 

Talkúm

 

 

 

Gult járnoxíð (E172)

 

 

 

6.2

Ósamrýmanleiki

 

 

 

Á ekki við.

 

 

 

6.3

Geymsluþol

 

með

 

PVC/PCTFE – Ál þynnur:

 

 

 

 

 

18 mánuðir

 

 

 

PA/Ál/PVC – Ál þynnur:

lengur

 

 

18 mánuðir

 

 

 

 

 

6.4 Sérstakar varúðarráðstafanir við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC/PCTFE (polyclorotrifluoroetylen)/ - Ál dagatalsþynnur:

Stakar pakkningar innihalda 14, 28, 56 eða 98 töflur

Fjölpakkningar innihalda 280 töflur (20 öskjur með 14 töflum)

PVC/PCTFE (polyclorotrifluoroetylen)/ - Ál þynnur:

Stakar pakkningar innihalda 30 eða 90 töflur

 

 

ekki

Stakskammtapakkningar (rifgataðar stakskammtaþynnur) innihalda 56x1 töflu

Fjölpakkningar með stökum skömmtum (rifgataðar stakskammtaþynnur) innihalda 98x1 töflu

 

er

 

(2 öskjur með 49x1 töflu)

Lyfið

 

 

PA/Ál/PVC - Ál dagatalsþynnur:

Stakar pakkningar innihalda 14, 28 eða 56 töflur

Fjölpakkningar innihalda 98 töflur (2 öskjur með 49 töflum) og 280 töflur (20 öskjur með 14 töflum) Ekki er víst að allar pakkningastærðir eða styrkleikar séu markaðssettir.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/686/043-056

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

 

 

 

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14. apríl 2011

 

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

 

 

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

 

 

 

 

með

 

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

 

 

 

ekki

lengur

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf