Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilez (aliskiren) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C09XA02

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRasilez
ATC-kóðiC09XA02
Efnialiskiren
FramleiðandiNovartis Europharm Limited

1.HEITI LYFS

Rasilez 150 mg filmuhúðaðar töflur

Rasilez 300 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Rasilez 150 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg aliskiren (sem hemifumarat).

Rasilez 300 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg aliskiren (sem hemifumarat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Rasilez 150 mg filmuhúðaðar töflur

Ljósbleik, kringlótt tafla, kúpt á báðum hliðum, með áletruninni „IL“ á annarri hliðinni og „NVR“ á hinni hliðinni.

Rasilez 300 mg filmuhúðaðar töflur

Ljósrauð, sporöskjulaga tafla, kúpt á báðum hliðum, með áletruninni „IU“ á annarri hliðinni og „NVR“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við háþrýstingi af óþekktri orsök hjá fullorðnum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Rasilez er 150 mg einu sinni á sólarhring. Hjá þeim sjúklingum sem ekki næst fullnægjandi stjórn á blóðþrýstingi, má auka skammtinn í 300 mg einu sinni á sólarhring.

Blóðþrýstingslækkandi verkun næst að mestu innan tveggja vikna (85-90%) frá því meðferð með 150 mg einu sinni á sólarhring hefst.

Rasilez má nota eitt sér eða ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum en þó ekki með ACE (angiotensin converting enzyme) hemlum eða angíótensín II viðtakablokkum hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt handa sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2). Ekki er ráðlagt að nota aliskiren hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín./1,73 m2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt handa sjúklingum með vægt til alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir sjúklingar, 65 ára og eldri

Ráðlagður upphafsskammtur af aliskiren hjá öldruðum sjúklingum er 150 mg. Hjá meirihluta aldraðra sjúklinga hafa ekki komið fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif, sem eru klínískt mikilvæg, við það að auka skammtinn í 300 mg.

Börn

Ekki má nota aliskiren handa börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri.

Aliskiren er ekki ætlað börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á öryggi vegna möguleika á of mikilli útsetningu (sjá kafla 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun aliskirens hjá börnum á aldrinum 6 til 17 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í köflum 4.8, 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Til inntöku. Töflurnar á að gleypa í heilu lagi með vatni. Rasilez á að taka einu sinni á sólarhring, annaðhvort alltaf með mat eða aldrei með mat, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins. Sjúklingar ættu að koma sér upp hentugu daglegu skipulagi varðandi inntöku lyfsins og viðhalda sama tíma á milli inntöku og fæðuneyslu. Forðast skal samhliða inntöku með ávaxtasafa og/eða drykkjum sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) (sjá kafla 4.5).

4.3Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Saga um ofsabjúg í tengslum við aliskiren.

-Arfgengur eða sjálfvakinn ofsabjúgur.

-Annar og síðasti þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.6).

-Ekki má nota aliskiren samhliða ciclosporini og itraconazoli, sem eru tveir mjög öflugir P-gp hemlar, eða öðrum öflugum P-gp hemlum (t.d. kínidín) (sjá kafla 4.5).

-Ekki má nota aliskiren samhliða ACE-hemli eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (GFR <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

-Börn frá fæðingu fram að 2 ára aldri (sjá kafla 4.2 og 5.3).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Ef fram kemur mikill og viðvarandi niðurgangur skal stöðva meðferð með Rasilez (sjá kafla 4.8).

Gæta skal varúðar við notkun aliskiren hjá sjúklingum með alvarlega hjartabilun (af flokki III-IV samkvæmt flokkun New York Heart Association) (sjá kafla 5.1).

Gæta skal varúðar við notkun aliskiren hjá sjúklingum með hjartabilun sem eru á meðferð með furosemíði eða torasemíði (sjá kafla 4.5).

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Greint hefur verið frá blóðþrýstingslækkun, yfirliði, heilablóðfalli, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) hjá viðkvæmum einstaklingum, sérstaklega ef notuð eru fleiri en eitt lyf sem hafa áhrif á kerfið (sjá kafla 5.1). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín- aldósterónkerfinu með því að gefa samhliða aliskiren og ACE-hemil eða angíótensín II viðtakablokka er þess vegna ekki ráðlögð. Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Hætta á lágþrýstingi með einkennum

Í eftirtöldum tilvikum getur komið fram lágþrýstingur með einkennum eftir að meðferð með aliskireni hefst:

-Hjá sjúklingum með verulega minnkað blóðrúmmál eða sjúklingum með saltaskort (t.d. þeim sem eru á stórum skömmtum af þvagræsilyfjum) eða

-Við samhliða notkun aliskirens og annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-

aldósterónkerfið.

Leiðrétta skal minnkað blóðrúmmál eða saltaskort áður en meðferð með Rasilez hefst, eða hefja meðferð undir nánu eftirliti læknis.

Skert nýrnastarfsemi

Í klínískum rannsóknum hefur aliskiren ekki verið rannsakað hjá háþrýstingssjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín í sermi ≥150 µmól/l eða 1,70 mg/dl hjá konum og ≥177 µmól/l eða 2,00 mg/dl hjá karlmönnum og/eða áætlaður GFR <30 ml/mín./1,73 m2), sögu um himnuskiljun, nýrungaheilkenni eða nýrnaæðaháþrýsting. Ekki er ráðlagt að nota það hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín./1,73 m2).

Eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið, skal gæta varúðar þegar aliskiren er gefið sjúklingum með sjúkdóma sem geta valdið skertri nýrnastarfsemi, svo sem blóðþurrð (t.d. vegna blóðmissis, verulegs eða langvarandi niðurgangs, langvarandi uppkasta o.s.frv.), hjartasjúkdómum, lifrarsjúkdómum, sykursýki eða nýrnasjúkdómum. Greint hefur verið frá bráðri nýrnabilun, sem gengur til baka þegar meðferð er hætt, hjá sjúklingum í áhættuhóp sem fengið hafa aliskiren eftir markaðssetningu þess. Ef fram koma einhver merki um nýrnabilun skal tafarlaust hætta meðferð með aliskireni.

Aukning kalíums í sermi hefur sést í tengslum við notkun aliskirens eftir markaðssetningu og hún getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID). Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi.

Nýrnaslagæðarþrengsli

Engar klínískar rannsóknir með samanburðarhópi liggja fyrir varðandi notkun aliskirens hjá sjúklingum með nýrnaslagæðarþrengsli öðrum eða báðum megin eða sem eru með eitt nýra og nýrnaslagæðarþrengsli. Hins vegar, eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið, er aukin hætta á skertri nýrnastarfsemi, þar með talið bráðri nýrnabilun, þegar sjúklingar með nýrnaslagæðarþrengsli eru meðhöndlaðir með aliskireni. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ef nýrnabilun kemur fram skal hætta meðferð.

Bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur

Eftir markaðssetningu hafa komið fram bráðaofnæmisviðbrögð meðan á meðferð með aliskireni stendur (sjá kafla 4.8). Eins og fyrir önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið, hefur verið greint frá ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þroti í andliti, vörum, koki og/eða tungu) hjá sjúklingum í meðferð með aliskireni.

Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs, í sumum tilvikum í kjölfar notkunar annarra lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla eða angíótensín viðtakablokka) (sjá kafla 4.8).

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg þegar aliskiren var notað samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum (sjá kafla 4.8).

Í áhorfsrannsókn eftir markaðssetningu lyfsins var notkun aliskirens samhliða ACE hemlum eða angíótensín viðtakablokkum tengd við aukna hættu á ofnæmisbjúg. Ekki hefur verið sýnt fram á hvernig þessi áhrif koma fram. Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með því að gefa samhliða aliskiren og ACE-hemil eða angíótensín II viðtakablokka er almennt ekki ráðlögð (sjá málsgreinina „Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu“ hér að framan og einnig

kafla 4.5 og 4.8).

Nauðsynlegt er að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með tilhneigingu til að fá ofnæmi.

Sjúklingar sem hafa áður fengið ofsabjúg geta verið í aukinni hættu á að fá ofsabjúg meðan á meðferð með aliskireni stendur (sjá kafla 4.3 og 4.8). Því skal gæta varúðar þegar aliskireni er ávísað handa sjúklingum með sögu um ofsabjúg og hafa skal náið eftirlit með þeim sjúklingum meðan á meðferðinni stendur (sjá kafla 4.8) einkum í upphafi meðferðarinnar.

Ef fram koma bráðaofnæmisviðbrögð eða ofsabjúgur skal tafarlaust hætta meðferð og veita viðeigandi meðferð og eftirlit þar til einkennin eru algerlega og endanlega horfin. Sjúklingum skal ráðlagt að upplýsa lækninn um öll einkenni sem benda til ofnæmisviðbragða, sérstaklega öndunarerfiðleika eða kyngingarerfiðleika, þrota í andliti, útlimum, augum, vörum eða tungu. Ef tunga, raddfæri eða barkakýli verða fyrir áhrifum, skal gefa adrenalín. Að auki skal tryggja að öndunarvegurinn haldist opinn.

Börn

Aliskiren er hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp) og hugsanlegt er að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum með óþroskað P-gp flutningskerfi fyrir lyf. Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfið verður þroskað (sjá kafla 5.2 og 5.3). Því má ekki nota aliskiren hjá börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri og ekki á að nota það hjá börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Frábending við notkun (sjá kafla 4.3)

Öflugir P-gp hemlar

Milliverkanarannsókn með stökum skammti hjá heilbrigðum einstaklingum hefur sýnt að ciclosporin

(200 og 600 mg) eykur Cmax fyrir aliskiren 75 mg um það bil 2,5-falt og AUC um það bil 5-falt. Vera má að aukningin sé meiri eftir því sem skammtar aliskirens eru stærri. Itraconazol (100 mg) eykur

AUC fyrir aliskiren (150 mg) 6,5-falt og Cmax 5,8-falt, hjá heilbrigðum einstaklingum. Því má ekki nota aliskiren og öfluga P-gp hemla samhliða (sjá kafla 4.3).

Samhliða notkun ekki ráðlögð

Ávaxtasafi og drykkir sem innihalda plöntuútdrætti

Neysla ávaxtasafa með aliskireni olli minnkun á AUC og lækkun á Cmax fyrir aliskiren. Samhliða notkun greipaldinsafa með aliskireni 150 mg olli 61% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun með aliskireni 300 mg olli 38% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Samhliða notkun appelsínusafa með aliskireni 150 mg olli 62% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun eplasafa með aliskireni 150 mg olli 63% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Þessi minnkun er líklega vegna hömlunar innihaldsefna ávaxtasafa á upptöku aliskirens í meltingarvegi sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporting Polypeptides). Þess vegna, sökum hættu á meðferðarbresti, skal ekki neyta ávaxtasafa með aliskireni. Áhrif drykkja sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) á frásog aliskirens hafa ekki verið rannsökuð. Hins vegar er algengt að efni sem hugsanlega geta hamlað upptöku aliskirens, sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir, séu til staðar í ávöxtum, grænmeti og mörgum öðrum plöntuafurðum. Því skal ekki neyta drykkja sem innihalda plöntuútdrætti, þar með talið jurtate, samhliða aliskireni (sjá

kafla 4.2).

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með aliskireni, angíótensín II viðtakablokkum eða ACE-hemlum

Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE-hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, heilablóðfalli, blóðkalíumlækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín- angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Gæta skal varúðar við samhliða notkun

P-gp milliverkanir

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.2). Rifampicin sem er hvati P-gp, minnkaði aðgengi aliskirens um u.þ.b. 50% í klínískri rannsókn. Aðrir hvatar P-gp (jóhannesarjurt) geta dregið úr aðgengi aliskirens. Þrátt fyrir að þetta hafi ekki verið rannsakað fyrir aliskiren, er vitað að P-gp stjórnar einnig upptöku ýmissa hvarfefna í vefjum og að P-gp hemlar geta hækkað hlutfall þéttni milli vefja og plasma. Því má vera að P-gp hemlar auki þéttni í vefjum meira en í plasma. Tilhneiging til milliverkana við lyf á P-gp seti mun líklega ráðast af því hve mikil hömlun er á flutningskerfinu.

Í meðallagi öflugir P-gp hemlar

Samhliða notkun ketoconazols (200 mg) og aliskirens (300 mg) olli 76% aukningu á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun verapamils (240 mg) og aliskirens (300 mg) olli 97% aukningu á AUC fyrir aliskiren. Búist er við að breyting á plasmaþéttni aliskirens, þegar ketoconazol eða verapamil er til staðar, sé innan þeirra marka sem fram kæmu ef skammtur aliskirens væri tvöfaldaður. Allt að 600 mg skammtar af aliskireni, eða tvöfaldur ráðlagður hámarksmeðferðarskammtur, hafa þolast vel í klínískum samanburðarrannsóknum. Forklínískar rannsóknir gefa til kynna að samhliða notkun

aliskirens og ketoconazols auki frásog aliskirens í meltingarvegi og dragi úr útskilnaði þess í galli. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða ketoconazoli, verapamili eða öðrum í meðallagi öflugum P-gp hemlum (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Lyf sem hafa áhrif á þéttni kalíums í sermi

Samhliða notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið, bólgueyðandi gigtarlyfja eða efna sem auka þéttni kalíums í sermi (t.d. kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar, saltauppbótar sem inniheldur kalíum, heparíns), getur orsakað aukningu kalíums í sermi. Ef samhliðanotkun með lyfi sem hefur áhrif á þéttni kalíums í sermi er talin nauðsynleg er ráðlegt að gæta varúðar.

Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, geta bólgueyðandi gigtarlyf dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum aliskirens. Hjá sumum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með ofþornun og aldraðir sjúklingar) getur aliskiren, notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, valdið frekari skerðingu á nýrnastarfsemi, þar með talið hugsanlega bráðri nýrnabilun, sem yfirleitt gengur til baka. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, einkum hjá öldruðum sjúklingum.

Furosemíð og torasemíð

Samhliða inntaka aliskirens og furosemíðs hafði engin áhrif á lyfjahvörf aliskirens en dró úr útsetningu fyrir furosemíði um 20-30% (áhrif aliskirens á furosemíð sem gefið er í vöðva eða í bláæð hafa ekki verið rannsökuð). Eftir endurtekna skammta af furosemíði (60 mg/sólarhring) gefnu samhliða aliskireni (300 mg/sólarhring) hjá sjúklingum með hjartabilun, minnkaði útskilnaður natríums í þvagi um 31% og þvagrúmmál um 24%, á fyrstu 4 klukkustundunum, samanborið við furosemíð eitt sér. Meðalþyngd sjúklinga sem fengu samhliða meðferð með furosemíði og 300 mg af aliskireni (84,6 kg) var meiri en þyngd sjúklinga sem fengu meðferð með furosemíði einu sér (83,4 kg). Minni breytingar á lyfjahvörfum og verkun furosemíðs komu fram þegar gefið var aliskiren 150 mg/sólarhring.

Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til þess að notaðir hafi verið stærri skammtar af torasemíði eftir samhliða notkun með aliskireni. Vitað er að útskilnaður torasemíðs um nýru stjórnast af flutningspróteinum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporters (OATs)). Aliskiren skilst að litlu leiti út um nýru og einungis 0,6% af skammti aliskirens koma fram í þvagi eftir inntöku (sjá kafla 5.2). Vegna þess að sýnt hefur verið fram á að aliskiren er hvarfefni fyrir fjölpeptíðið 1A2 sem flytur lífrænar anjónir (OATP1A2) (sjá milliverkanir við hemla fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir (OATP)), er hins vegar hugsanlegt að aliskiren dragi úr útsetningu fyrir torasemíði í plasma með því að hafa áhrif á frásogsferilinn.

Hjá sjúklingum sem fá meðferð með bæði aliskireni og furosemíði eða torasemíði til inntöku er því mælt með að fylgst sé með verkun furosemíðs eða torasemíðs, þegar verið er að hefja og aðlaga meðferð með furosemíði, torasemíði eða aliskireni, til að koma í veg fyrir breytingar á rúmmáli utanfrumuvökva og hugsanlegar aðstæður þar sem blóðrúmmál er of mikið (volume overload) (sjá kafla 4.4).

Warfarin

Áhrif aliskirens á lyfjahvörf warfarins hafa ekki verið metin.

Milliverkanir við fæðu

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að máltíðir (fitusnauðar eða fituríkar) dragi verulega úr frásogi aliskirens, var sýnt fram á að verkun aliskirens var svipuð hvort sem það var tekið með léttri máltíð eða án máltíðar (sjá kafla 4.2). Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til viðbótaráhrifa (additive effect) vegna mismunandi matartegunda og/eða drykkja. Hins vegar hefur hugsanleg minnkun á aðgengi aliskirens vegna þessara viðbótaráhrifa ekki verið rannsökuð og er því ekki hægt að útiloka hana.

Lyfjahvarfamilliverkanir við önnur lyf

Efnasambönd sem rannsökuð hafa verið í klínískum lyfjahvarfarannsóknum eru acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og hýdróklórtíazíð. Engar milliverkanir hafa komið fram.

Notkun aliskirens samhliða metformini (↓28%), amlodipini (↑29%) eða cimetidini (↑19%) orsakaði

20% til 30% breytingu á Cmax eða AUC fyrir Rasilez. Þegar það var notað með atorvastatini, jókst AUC og Cmax fyrir Rasilez, við jafnvægi, um 50%. Samhliða notkun Rasilez hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, metformins eða amlodipins. Því þarf ekki að aðlaga skammta Rasilez eða þessara lyfja sem notuð voru samhliða.

Rasilez getur dregið lítillega úr aðgengi digoxins og verapamils.

CYP450 milliverkanir

Aliskiren hamlar ekki CYP450 ísóensímunum (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren örvar ekki CYP3A4. Því er ekki búist við að aliskiren hafi áhrif á almenna (systemic) útsetningu fyrir efnum sem hamla, örva eða umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma. Aliskiren umbrotnar aðeins lítillega fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna. Því er ekki búist við milliverkunum vegna hömlunar eða örvunar CYP450 ísóensíma. Aftur á móti hafa CYP3A4 hemlar oft áhrif á P-gp. Því má búast við aukinni útsetningu fyrir aliskireni meðan á samhliða meðferð með CYP3A4 hemlum, sem einnig hamla P-gp, stendur (sjá aðrar tilvísanir í P-gp í kafla 4.5).

P-gp hvarfefni eða vægir hemlar

Engar mikilvægar milliverkanir við atenolol, digoxin, amlodipin eða cimetidin hafa komið fram. Þegar aliskiren (300 mg) var gefið ásamt atorvastatini (80 mg), jukust AUC og Cmax fyrir aliskiren við jafnvægi, um 50%. Hjá rannsóknardýrum hefur verið sýnt fram á að P-gp hafi afgerandi áhrif á aðgengi Rasilez. Hvatar P-gp (jóhannesarjurt [jónsmessurunni, St John’s wort, hypericum perforatum], rifampicin) gætu því dregið úr aðgengi Rasilez.

Hemlar fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir

Forklínískar rannsóknir benda til þess að aliskiren geti verið hvarfefni fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir. Þess vegna er hugsanlegt að fram komi milliverkanir milli hemla fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir og aliskirens við samhliða notkun (sjá milliverkanir við ávaxtasafa).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar rannsóknaniðurstöður um notkun aliskirens á meðgöngu. Aliskiren hafði ekki fósturskemmandi áhrif hjá rottum eða kanínum (sjá kafla 5.3). Önnur efnasambönd sem verka beint á renín-angíótensín-aldósterónkerfið hafa tengst alvarlegum vansköpunum fósturs og nýburadauða. Eins og á við um öll lyf sem verka beint á renín-angíótensín-aldósterónkerfið ætti ekki að nota aliskiren á fyrsta þriðjungi meðgöngu eða handa konum sem ráðgera þungun og ekki má nota það á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3). Læknar sem ávísa sérhverju lyfi sem verkar á renín- angíótensín-aldósterónkerfið ættu að veita konum á barneignaraldri ráðgjöf um hugsanlega hættu sem fylgir notkun þessara lyfja á meðgöngu. Ef þungun uppgötvast meðan á meðferð stendur, skal því stöðva meðferð.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort aliskiren/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Aliskiren skildist út í mjólk hjá mjólkandi rottum. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Konur með barn á brjósti eiga ekki að nota aliskiren.

Frjósemi

Engar klínískar upplýsingar um frjósemi liggja fyrir.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Aliskiren hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Við akstur og notkun véla skal samt sem áður hafa í huga að stundum getur komið fram sundl eða þreyta við meðferð með aliskireni.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Greint hefur verið frá alvarlegum aukaverkunum, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögðum og ofsabjúg, eftir markaðssetningu lyfsins sem geta komið fram í mjög sjaldgæfum tilvikum (innan við 1 tilvik hjá hverjum 1.000 sjúklingum). Algengasta aukaverkunin er niðurgangur.

Aukaverkanir settar upp í töflu

Aliskiren hefur verið metið með tilliti til öryggis hjá fleiri en 7.800 sjúklingum, þar á meðal voru fleiri en 2.300 meðhöndlaðir lengur en 6 mánuði og fleiri en 1.200 lengur en 1 ár. Aukaverkununum er raðað í tíðniflokka, samkvæmt eftirfarandi skilgreiningum, þær algengustu eru taldar upp fyrst: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar

(≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar:

Bráðaofnæmisviðbrögð, ofnæmisviðbrögð

Taugakerfi

 

Algengar:

Sundl

Eyru og völundarhús

 

Tíðni ekki þekkt:

Svimi

Hjarta

 

Sjaldgæfar:

Hjartsláttarónot, bjúgur á útlimum

Æðar

 

Sjaldgæfar:

Lágþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar:

Hósti

Tíðni ekki þekkt:

Mæði

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur

Tíðni ekki þekkt:

Ógleði, uppköst

Lifur og gall

 

Tíðni ekki þekkt:

Lifrarsjúkdómar*, gula, lifrarbólga, lifrarbilun**

Húð og undirhúð

 

Sjaldgæfar:

Verulegar aukaverkanir á húð, þar með talið Stevens Johnson

 

heilkenni, eitrunardreplos húðþekju og áhrif á slímhúð í munni, útbrot,

 

kláði, ofsakláði

Mjög sjaldgæfar:

Ofsabjúgur, húðroði

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Liðverkir

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar:

Bráð nýrnabilun, skert nýrnastarfsemi

Rannsóknaniðurstöður

 

Algengar:

Blóðkalíumhækkun

Sjaldgæfar:

Aukning lifrarensíma

Mjög sjaldgæfar:

Lækkun á hemóglóbíni, lækkun á hematókrít, aukið magn kreatíníns í

 

blóði

Tíðni ekki þekkt:

Blóðnatríumlækkun

*Einstök tilvik lifrarsjúkdóma með klínískum einkennum og vísbendingum úr rannsóknum sem benda til alvarlegri vanstarfsemi lifrar.

**Þar með talið eitt tilvik „svæsinnar lifrarbilunar“ sem greint var frá eftir markaðssetningu, þar sem ekki er hægt að útiloka orsakatengsl við aliskiren.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ofnæmisviðbrögð, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur

Í klínískum samanburðarrannsóknum komu ofsabjúgur og ofnæmisviðbrögð mjög sjaldan fram við meðferð með aliskireni en tíðnin var sambærileg við meðferð með lyfleysu eða samanburðarlyfi.

Einnig hefur verið greint frá tilvikum um ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þroti í andliti, vörum, koki og/eða tungu) eftir markaðssetningu. Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs, í sumum tilvikum í kjölfar notkunar annarra lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla eða angíótensín viðtakablokka).

Greint hefur verið frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg, eftir markaðssetningu, þegar aliskiren var gefið samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum.

Einnig hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögðum, eftir markaðssetningu lyfsins (sjá kafla 4.4).

Ef fram koma einhver einkenni sem benda til ofnæmiseinkenna/ofsabjúgs (einkum öndunarerfiðleikar eða kyngingarerfiðleikar, útbrot, kláði, ofsakláði eða þroti í andliti, á útlimum, í augum, á vörum og/eða í tungu, sundl) skulu sjúklingar hætta meðferð og hafa samband við lækni (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá liðverkjum eftir markaðssetningu lyfsins. Í sumum tilvikum komu þeir fram sem hluti af ofnæmisviðbrögðum.

Skert nýrnastarfsemi

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá skertri nýrnastarfsemi og tilvikum bráðrar nýrnabilunar hjá sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4).

Rannsóknaniðurstöður

Í klínískum samanburðarrannsóknum voru sjaldan orsakatengsl milli klínískt mikilvægra breytinga á stöðluðum rannsóknaviðmiðum og notkun aliskirens. Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með háþrýsting hafði Rasilez engin klínískt mikilvæg áhrif á heildarkólesteról, HDL-kólesteról (high density lipoprotein cholesterol), þríglýseríða skv. mælingu á fastandi maga, glúkósu skv. mælingu á fastandi maga eða þvagsýru.

Hemóglóbín og hematókrít

Fram kom lítilsháttar lækkun á hemóglóbíni og hematókrít (meðaltalsminnkun u.þ.b. 0,05 mmól/l og 0,16 rúmmálsprósent, tilgreint í sömu röð). Enginn sjúklingur hætti í meðferð vegna blóðleysis. Þessi áhrif koma einnig fram við notkun annarra efna sem verka á renín-angíótensín kerfið, t.d. ACE hemlar og angíótensín viðtakablokkar.

Kalíum í sermi

Aukning á þéttni kalíums í sermi hefur komið fram við meðferð með aliskireni og getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja. Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi.

Börn

Lagt hefur verið mat á aliskiren með tilliti til öryggis í slembaðri, tvíblindri rannsókn sem stóð yfir í 8 vikur hjá 267 sjúklingum með háþrýsting á aldrinum 6 til 17 ára, flestir með yfirþyngd/offitu, og í kjölfarið í framhaldsrannsókn sem náði til 208 sjúklinga sem fengu meðferð í 52 vikur. Tíðni, tegund og alvarleiki aukaverkana hjá börnum var yfirleitt svipaður og fram hefur komið hjá fullorðnum með háþrýsting. Eftir meðferð með aliskireni í allt að eitt ár sáust engin klínískt mikilvæg áhrif aukaverkana á sjúklinga á barnsaldri á aldrinum 6 til 17 ára byggt á mati á vitrænni starfsemi og þroska (sjá kafla 4.2).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun hjá mönnum. Líklegasta birtingarmynd ofskömmtunar myndi vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens.

Meðferð

Ef fram kemur lágþrýstingur með einkennum, skal hefja stuðningsmeðferð.

Í rannsókn sem gerð var hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, var úthreinsun við skilun lítil (<2% af úthreinsun eftir inntöku). Því er skilun ekki fullnægjandi til að meðhöndla of mikla útsetningu fyrir aliskireni.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf með verkun á renínangíótensín-kerfið; renín hemlar, ATC-flokkur: C09XA02

Verkunarháttur

Aliskiren, sem er ekki peptíð og er virkt eftir inntöku, hefur öfluga, sértæka og beina hömlun á renín í mönnum.

Lyfhrif

Með því að hamla ensíminu renín, hamlar aliskiren renín-angíótensín-aldósterónkerfinu við upptök, með því að hindra umbreytingu angíótensínógens í angíótensín I og draga úr þéttni angíótensíns I og angíótensíns II. Á meðan önnur lyf sem hafa hamlandi áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemlar og angíótensín II viðtakablokkar) valda svörun sem felst í aukinni renínvirkni í plasma, dregur aliskiren úr renínvirkni í plasma hjá sjúklingum með háþrýsting um u.þ.b. 50-80%. Samsvarandi minnkun kom fram þegar aliskiren var notað ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi efnum. Klínískt mikilvægi mismunar á áhrifum á renínvirkni í plasma er, enn sem komið er, ekki þekkt.

Verkun og öryggi

Þegar aliskiren var gefið sjúklingum með háþrýsting í skömmtunum 150 mg eða 300 mg einu sinni á sólarhring, varð viðvarandi, skammtaháð lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi allan þann tíma, þ.e. 24 klst., sem leið milli skammta (ávinningur var enn til staðar snemma morguns) og meðaltalsgildi hlutfalls mestu og minnstu lagbilssvörunar var allt að 98% við 300 mg skammt. 85 til 90% af hámarks blóðþrýstingslækkandi verkun kom fram eftir 2 vikur. Blóðþrýstingslækkandi verkun hélst við langtímameðferð og var óháð aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli og þjóðerni. Aliskiren hefur verið rannsakað hjá 1.864 sjúklingum 65 ára og eldri og 426 sjúklingum 75 ára og eldri.

Rannsóknir á meðferð með aliskireni einu sér hafa sýnt blóðþrýstingslækkandi verkun sem er sambærileg við aðra flokka blóðþrýstingslækkandi lyfja þ. á m. ACE hemla og angíótensín viðtakablokka. Samanborið við þvagræsilyf (hýdróklórtíazíð) lækkaði 300 mg skammtur af Rasilez slagbils-/lagbilsþrýsting um 17,0/12,3 mmHg samanborið við 14,4/10,5 mmHg eftir 25 mg skammt af hýdróklórtíazíði, eftir 12 vikna meðferð.

Gerðar hafa verið rannsóknir á samsettri meðferð þar sem aliskireni er bætt við þvagræsilyfið hýdróklórtíazíð, kalsíumgangalokann amlodipin og betablokkann atenolol. Þessar samsetningar þoldust vel. Það olli viðbótar blóðþrýstingslækkandi verkun þegar því var bætt við meðferð með hýdróklórtíazíði. Hjá sjúklingum sem ekki svöruðu á viðunandi hátt meðferð með 5 mg af kalsíumgangalokanum amlodipini, hafði viðbótarmeðferð með 150 mg af aliskireni blóðþrýstingslækkandi verkun sem var sambærileg við þá sem fram kom við aukningu amlodipin skammts upp í 10 mg, en tíðni bjúgs var lægri (2,1% hjá þeim sem fengu aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg samanborið við 11,2% hjá þeim sem fengu amlodipin 10 mg).

Verkun og öryggi meðferðar sem byggist á aliskireni var borið saman við meðferð sem byggist á ramiprili í rannsókn á jafngildi (non-inferiority) sem stóð yfir í 9 mánuði hjá 901 öldruðum sjúklingi (≥65 ára) með slagbilsháþrýsting af óþekktri orsök. Gefið var aliskiren 150 mg eða 300 mg á sólarhring eða ramipril 5 mg eða 10 mg á sólarhring, í 36 vikur ásamt valfrjálsri viðbótarmeðferð með hýdróklórtíazíði (12,5 mg eða 25 mg) í viku 12 og amlodipini (5 mg eða 10 mg) í viku 22. Á 12 vikna tímabilinu lækkaði meðferð með aliskireni einu sér slagbils-/lagbilsþrýsting um 14,0/5,1 mmHg, samanborið við 11,6/3,6 mmHg hjá þeim sem fengu ramipril, sem er í samræmi við að aliskiren sé jafnvirkt (non-inferior) og ramipril við skammtana sem valdir voru og munurinn á slagbils- og lagbilsþrýstingi var tölfræðilega marktækur. Þolanleiki var sambærilegur á milli meðferðarhópanna, en oftar var greint frá hósta hjá þeim sem fengu ramipril en þeim sem fengu aliskiren (14,2% samanborið við 4,4%) á meðan niðurgangur var algengari hjá þeim sem fengu aliskiren en þeim sem fengu ramipril (6,6% samanborið við 5,0%).

Í rannsókn sem stóð yfir í 8 vikur hjá 754 öldruðum sjúklingum (≥65 ára) og háöldruðum sjúklingum (30% ≥75 ára) með háþrýsting ollu 75 mg, 150 mg og 300 mg skammtar af aliskireni tölfræðilega marktækt meiri lækkun á blóðþrýstingi (bæði slagbils og lagbils) en lyfleysa. Ekki komu fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif af 300 mg af aliskireni samanborið við 150 mg af aliskireni. Allir þrír skammtarnir þoldust vel bæði hjá öldruðum og háöldruðum sjúklingum. Í samantektargreiningu á upplýsingum um verkun og öryggi úr klínískum lyfjarannsóknum sem stóðu yfir í allt að 12 mánuði var enginn tölfræðilega marktækur munur á lækkun á blóðþrýstingi hjá öldruðum sjúklingum

(≥65 ára) sem fengu 150 mg eða 300 mg af aliskireni.

Hjá of feitum sjúklingum með háþrýsting sem ekki svöruðu meðferð með 25 mg af hýdróklórtíazíði á viðunandi hátt, hafði viðbótarmeðferð með 300 mg af aliskireni, aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif sem voru sambærileg við viðbótarmeðferð með 300 mg af irbesartani eða 10 mg af amlodipini.

Engar vísbendingar hafa komið fram um lágþrýsting eftir fyrsta skammt og engin áhrif á hjartsláttarhraða hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir í klínískum samanburðarrannsóknum. Mjög lágur blóðþrýstingur kom sjaldan (0,1%) fram hjá sjúklingum sem voru með háþrýsting án fylgikvilla og voru eingöngu meðhöndlaðir með aliskireni. Lágþrýstingur var einnig sjaldgæfur (<1%) meðan á samsettri meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum stóð. Þegar meðferð var hætt varð blóðþrýstingurinn smám saman, á nokkrum vikum, sá sami og í upphafi og engar vísbendingar voru um skyndilega hækkun (rebound effect) blóðþrýstings eða renínvirkni í plasma.

Í rannsókn sem stóð yfir í 36 vikur hjá 820 sjúklingum með vanstarfsemi vinstri slegils ásamt blóðþurrð (ischaemic left ventricular dysfunction), komu ekki fram neinar breytingar á sleglum, metið með rúmmáli vinstri slegils við lok slagbils, vegna aliskirens samanborið við lyfleysu til viðbótar við aðra meðferð.

Samanlögð tíðni dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, sjúkrahúsinnlagna vegna hjartabilunar, endurtekinna hjartaáfalla, heilaslags og skyndidauða, í þeim tilvikum sem endurlífgun hafði tekist, var svipuð hjá þeim sem fengu aliskiren og þeim sem fengu lyfleysu. Hinsvegar var tíðni blóðkalíumhækkunar, lágþrýstings og vanstarfsemi nýrna marktækt hærri hjá sjúklingum sem fengu aliskiren en þeim sem fengu lyfleysu.

Lagt var mat á aliskiren með tilliti til ávinnings á hjarta og æðar og/eða nýru, í tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 8.606 sjúklingum með sykursýki tegund 2 og langvarandi nýrnasjúkdóm (sýnt fram á með próteinmigu og/eða GFR <60 ml/mín/1,73 m2) með hjarta- og æðasjúkdóm eða ekki. Hjá flestum sjúklingunum var góð stjórn á slagæðablóðþrýstingi í upphafi. Meginendapunkturinn var samsettur úr fylgikvillum á hjarta, æðar og nýru.

Í rannsókninni var aliskiren 300 mg borið saman við lyfleysu þegar því var bætt við hefðbundna meðferð sem fólst í meðferð með annaðhvort ACE hemli eða angíótensín viðtakablokka. Rannsókninni var hætt fyrr en ætlað var vegna þess að ólíklegt var að þátttakendurnir hefðu ávinning af meðferð með aliskireni. Endanlegu niðurstöðurnar úr rannsókninni bentu til þess að áhættuhlutfallið fyrir meginendapunktinn væri 1,097, lyfleysu í hag (95,4% öryggismörk: 0,987; 1,218; tvíhliða p=0,0787). Að auki kom fram aukin tíðni aukaverkana hjá þeim sem fengu aliskiren samanborið við þá sem fengu lyfleysu (38,2% samanborið við 30,3%). Einkum kom fram aukin tíðni skertrar nýrnastarfsemi (14,5% samanborið við 12,4%), blóðkalíumhækkunar (39,1% samanborið við 29,0%), lágþrýstings-tengdra tilvika (19,9% samanborið við 16,3%) og heilaslags sem var úrskurðað sem endapunktur (3,4% samanborið við 2,7%). Aukning á tíðni heilaslags var meiri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Lagt var mat á aliskiren 150 mg (aukið í 300 mg ef þoldist) sem bætt var við hefðbundna meðferð, í tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 1.639 sjúklingum með skert útfallsbrot (ejection fraction) sem lagðir voru inn á sjúkrahús vegna bráðrar hjartabilunar (af flokki III-IV samkvæmt flokkun New York Heart Association) sem voru blóðaflfræðilega stöðugir við grunnlínu. Aðalendapunktur var andlát vegna hjarta- og æðasjúkdóms eða endurinnlögn á sjúkrahús vegna hjartabilunar innan 6 mánaða. Aðrir endapunktar voru metnir innan 12 mánaða.

Rannsóknin sýndi engan ávinning af aliskireni þegar það var gefið til viðbótar við hefðbundna meðferð við bráðri hjartabilun og aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með sykursýki. Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að áhrif aliskirens séu ómarktæk með áhættuhlutfalli upp á 0,92 (95% öryggisbil: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren samanborið við lyfleysu). Greint var frá mismunandi áhrifum af meðferð með aliskireni á heildardánartíðni innan 12 mánaða háð stigi sykursýkinnar. Hjá undirhóp sjúklinga með sykursýki var áhættuhlutfallið 1,64 lyfleysu í hag (95% öryggisbil: 1,15-2,33), á meðan áhættuhlutfallið hjá undirhóp sjúklinga sem ekki voru með sykursýki var 0,69 aliskireni í hag (95% öryggisbil: 0,50-0,94); p-gildi fyrir milliverkun = 0,0003. Aukin tíðni blóðkalíumhækkunar (20,9% samanborið við 17,5%), skerðingar á nýrnastarfsemi/nýrnabilunar (16,6% samanborið við 12,1%) og lágþrýstings (17,1% samanborið við 12,6%) kom fram hjá hópnum sem fékk aliskiren samanborið við lyfleysu og tíðnin var hærri hjá sjúklingum með sykursýki.

Áhrif aliskirens á dánartíðni og hjarta og æðasjúkdóma eru enn ekki þekkt.

Raflífeðlisfræði hjartans

Ekki var greint frá neinum áhrifum á QT-bilið í slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku lyfi, þar sem notast var við hefðbundna og Holter hjartarafritun.

Börn

Í fjölsetra, slembaðri, tvíblindri 8 vikna rannsókn á meðferð með aliskireni einu sér (3 skammtahópar eftir þyngdarflokkun [≥20 kg til <50 kg; ≥50 kg til <80 kg; ≥80 kg til ≤150 kg]: lítill skammtur 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; miðlungsskammtur 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg]; og stór skammtur 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], með vítt skammtahlutfall milli hópana sem fengu lítinn, miðlungs eða stóran skammt [1:6:24], hjá 267 börnum með háþrýsting á aldrinum 6 til 17 ára, flest með yfirþyngd/offitu, lækkaði aliskiren blóðþrýsting mældan af heilbrigðisstarfsmanni (office blood pressure) og blóðþrýsting mældan með sólarhringsblóðþrýstingsmælingu (ambulatory blood pressure) á skammtaháðan hátt á 4 upphafsvikum hluta rannsóknarinnar sem notaður var til að ákvarða skammta (fasi 1). Hins vegar á næstu 4 vikum slembaða hluta rannsóknarinnar þegar meðferð var hætt (fasi 2) sköruðust áhrif aliskirens við áhrifin sem komu fram hjá sjúklingum sem skipt var yfir á lyfleysu í öllum skammtahópum (lítill skammtur, p=0,8894; miðlungsskammtur, p=0,9511; stór skammtur, p=0,0563). Meðalmunurinn milli aliskirens og lyfleysu í hópunum sem fengu lítinn eða miðlungsskammt var <0,2 mmHg. Meðferðin með aliskireni þoldist vel í þessari rannsókn.

Þessi rannsókn var framlengd með 52 vikna tvíblindri, slembaðri rannsókn til að meta öryggi, þolanleika og verkun aliskirens samanborið við enalapril hjá 208 börnum á aldrinum 6 til 17 ára (við grunnlínu í fyrri rannsókninni) með háþrýsting. Upphafsskammturinn í hverjum hóp var ákvarðaður í samræmi við þyngd í þremur flokkum: ≥20 til <50 kg; ≥50 til <80 kg; ≥80 til ≤150 kg. Upphafsskammtur af aliskireni var 37,5 mg í léttasta hópnum, 75 mg í miðlungs hópnum og 150 mg í þyngsta hópnum. Upphafsskammtur af enalaprili var 2,5 mg í léttasta hópnum, 5 mg í miðlungshópnum og 10 mg í þyngsta hópnum. Valfrjáls aukning á skömmtum viðkomandi rannsóknarlyfs að næsta hámarks skammti þyngdarflokks var leyfileg með því að tvöfalda skammtinn með annarri hvorri leyfilegu skammtaaukningunni, upp í 600 mg (stærsti rannsakaði skammtur hjá fullorðnum) fyrir aliskiren og 40 mg fyrir enalapril í ≥80 til ≤150 kg þyngdarflokknum, ef það var nauðsynlegt til að hafa stjórn á meðalslagbilsþrýstingi í sitjandi stöðu (þ.e. meðalslagbilsþrýstingur í sitjandi stöðu (msSBP) á að vera lægri en 90. hundraðshluti hvað varðar aldur, kyn og hæð). Í heildina var meðalaldur sjúklinganna 11,8 ár þar sem 48,6% sjúklinganna voru í aldurshópnum 6-11 ára og 51,4% í aldurshópnum 12-17 ára. Meðalþyngd var 68,0 kg þar sem 57,7% sjúklinganna voru með líkamsþyngdarstuðul (BMI) hærri eða jafnt og 95. hundraðshluta hvað varðar aldur og kyn. Við lok þessarar framhalds rannsóknar voru breytingar á msSBP frá grunnlínu svipaðar fyrir aliskiren og enalapril (-7,63 mmHg samanborið við -7,94 mmHg) í heildargreiningarmenginu. Hinsvegar var mikilvægi prófana til að sýna að verkun væri ekki lakari (non-inferiority) ekki viðhaldið þegar greiningin var gerð á mengi samkvæmt meðferðaráætlun (per-protocol set) þar sem breyting á meðaltali minnstu kvaðrata fyrir msSBP frá grunnlínu var -7,84 mmHg fyrir aliskiren og -9,04 mmHg fyrir enalapril. Að auki vegna mögulegrar aukningar á skömmtum ef þörf var á til að hafa stjórn á msSBP er ekki hægt að draga ályktanir um viðeigandi skammta aliskirens hjá sjúklingum á aldrinum 6 til 17 ára.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á aliskireni hjá einum eða fleiri undirhópum barna við háþrýstingi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Við frásog eftir inntöku næst hámarksplasmaþéttni aliskirens eftir 1-3 klst. Heildaraðgengi aliskirens er u.þ.b. 2-3%. Fituríkar máltíðir minnka Cmax um 85% og AUC um 70%. Við jafnvægi minnka fitusnauðar máltíðir Cmax um 76% og AUC0-tau um 67% hjá sjúklingum með háþrýsting. Hins vegar var verkun aliskirens svipuð hvort sem það var tekið með léttri máltíð eða á fastandi maga. Jafnvægi í plasmaþéttni næst á innan við 5-7 dögum þegar lyfið er gefið einu sinni á sólarhring og plasmaþéttni við jafnvægi er u.þ.b. 2 sinnum meiri en við upphafsskammt.

Flutningskerfi

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum.

Dreifing

Eftir gjöf í bláæð er meðaltal dreifingarrúmmáls við jafnvægi u.þ.b 135 lítrar, sem bendir til þess að aliskiren dreifist umtalsvert utan æðakerfis. Próteinbinding aliskirens í plasma er í meðallagi mikil (47-51%) og óháð þéttninni.

Umbrot

U.þ.b. 1,4% af heildarskammti eftir inntöku umbrotna. Umbrotið verður fyrir tilstilli CYP3A4 ensímsins.

Brotthvarf

Meðalhelmingunartími er u.þ.b. 40 klst. (á bilinu 34-41 klst.). Brotthvarf aliskirens er að mestu leiti í óbreyttu formi í hægðum (78%). U.þ.b. 0,6% af skammtinum finnast í þvagi eftir inntöku. Eftir gjöf í bláæð er meðal plasmaúthreinsun u.þ.b. 9 l/klst.

Línulegt/ólínulegt samband

Útsetning fyrir aliskireni jókst meira en í réttu hlutfalli við aukningu skammtsins. Eftir stakan skammt, á skammtabilinu 75 til 600 mg, leiðir 2-földun á skammti til ~2,3-faldrar aukningar á AUC og 2,6-faldrar aukningar á Cmax. Við jafnvægi getur ólínuleg útsetning verið meira áberandi. Ekki er þekkt hvað veldur því að útsetningin sé ólínuleg. Hugsanlegt er að orsökin sé mettun flutningskerfanna á frásogsstað eða á útskilnaðarleiðinni um lifur og gall.

Sérstakir sjúklingahópar

Aliskiren er áhrifarík blóðþrýstingslækkandi meðferð, einu sinni á sólarhring, hjá fullorðnum sjúklingum, án tillits til kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls og þjóðernis.

Skert nýrnastarfsemi

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi á mismunandi háu stigi. Hlutfallsleg gildi AUC og Cmax fyrir aliskiren hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi voru á bilinu 0,8 til 2 föld þau gildi hjá heilbrigðum einstaklingum, eftir gjöf eins skammts og við jafnvægi. Ekki var fylgni á milli þessara breytinga sem komu fram og þess hversu alvarleg skerðing nýrnastarfseminnar var. Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt meðferðarinnar hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4). Ekki er ráðlagt að nota það hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR) <30 ml/mín./1,73 m2).

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð. Inntaka staks 300 mg skammts af aliskireni tengdist smávægilegum breytingum á lyfjahvörfum aliskirens (innan við 1,2 föld breyting á Cmax; allt að 1,6 föld aukning á AUC) samanborið við samsvarandi heilbrigða einstaklinga. Tímasetning blóðskilunar hafði ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Ef meðferð með aliskireni er talin nauðsynleg hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, er því ekki ástæða til að breyta skömmtum hjá þessum sjúklingum. Hins vegar er notkun aliskirens ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf aliskirens breyttust ekki marktækt hjá sjúklingum með vægan til alvarlegan lifrarsjúkdóm. Því þarf ekki að breyta upphafsskammti aliskirens hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Aldraðir sjúklingar, 65 ára og eldri

AUC er 50% hærra hjá öldruðum (>65 ára) en hjá yngri einstaklingum. Kyn, þyngd og þjóðerni hafa engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf aliskirens.

Börn

Írannsókn á lyfjahvörfum aliskirens hjá 39 börnum á aldrinum 6 til 17 ára með háþrýsting sem fengu 2 mg/kg eða 6 mg/kg skammta af aliskireni á sólarhring sem kyrni (3,125 mg/töflu), voru mæligildi lyfjahvarfa svipuð og hjá fullorðnum. Niðurstöður rannsóknarinnar bentu ekki til þess að aldur, líkamsþyngd eða kyn hafi nein marktæk áhrif á altæka útsetningu fyrir aliskireni (sjá kafla 4.2).

Í8 vikna slembaðri, tvíblindri rannsókn með aliskireni einu sér hjá 267 börnum á aldrinum 6 til 17 ára með háþrýsting, flest með yfirþyngd/offitu, var lægsta þéttni aliskirens á fastandi maga á degi 28 sambærileg við það sem sést hefur í öðrum rannsóknum bæði hjá fullorðnum og börnum við sambærilega skammta af aliskireni (sjá kafla 5.1).

Niðurstöður úr in vitro rannsókn á MDR1 vef úr mönnum benti til aldurs og vefjaháðs mynsturs á þroska MDR1 (P-gp) flutningskerfisins. Mikill breytileiki kom fram milli einstaklinga á tjáningarmagni mRNA (allt að 600 falt). Tjáning MDR1 mRNA í lifur var tölfræðilega marktækt minni í sýnum úr fóstrum, nýburum og ungbörnum fram að 23 mánaða aldri.

Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfin eru orðin þroskuð. Það er hugsanlegt að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum með óþroskað MDR1 (P-gp) kerfi (sjá kaflann

„Flutningskerfi“ hér fyrir framan og kafla 4.2, 4,4 og 5.3).

5.3Forklínískar upplýsingar

Lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi við notkun, leiddu ekki í ljós neinar aukaverkanir á miðtaugakerfið, öndun eða hjarta- og æðastarfsemi. Niðurstöður úr eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá dýrum voru í samræmi við þekkt, staðbundin (meltingarvegur) ertandi áhrif eða væntanleg lyfjafræðileg áhrif aliskirens.

Engin krabbameinsvaldandi áhrif af aliskireni komu fram í rannsókn á rottum sem stóð yfir í 2 ár og rannsókn á erfðabreyttum músum sem stóð yfir í 6 mánuði. Eitt tilfelli eitilæxlis í ristli og eitt tilfelli eitilkrabbameins í botnristli (caecum) hjá rottum við skammta sem voru 1.500 mg/kg/sólarhring voru ekki tölfræðilega marktæk.

Þrátt fyrir að þekkt sé að aliskiren geti hafi staðbundin (meltingarvegur) ertandi áhrif voru öryggismörk fyrir menn við 300 mg skammta, í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum, talin viðunandi þegar þau voru 9-11-föld á grundvelli þéttni í hægðum en 6-föld á grundvelli þéttni í slímhúð í samanburði við 250 mg/kg/sólarhring í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum.

Aliskiren hafði engin stökkbreytandi áhrif í in vitro og in vivo rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun með aliskiren gáfu engar vísbendingar um eiturverkanir á fósturvísi/fóstur eða vanskapandi áhrif, við skammta allt að 600 mg/kg/sólarhring, hjá rottum og

100 mg/kg/sólarhring hjá kanínum. Hjá rottum höfðu skammtar allt að 250 mg/kg/sólarhring ekki áhrif á frjósemi og þroska fyrir og eftir fæðingu. Skammtarnir hjá rottum og kanínum leiddu til almennrar útsetningar sem var 1-4 sinnum og 5 sinnum stærri, tilgreint í sömu röð, en ráðlagður hámarksskammtur handa mönnum (300 mg).

Rannsóknir á ungum dýrum

Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum dýrum sem gerð var hjá 8 daga gömlum rottum, tengdist notkun aliskirens 100 mg/kg/sólarhring og 300 mg/kg/sólarhring (2,3 faldur og 6,8 faldur ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum) hárri dánartíðni og alvarlegu sjúkrahlutfalli (morbidity). Í annarri rannsókn á eiturverkunum hjá ungum dýrum sem gerð var hjá 14 daga gömlum rottum, tengdist notkun aliskirens 300 mg/kg/sólarhring (8,5 faldur ráðlagður hámarsskammtur hjá mönnum) seinkuðum dauða. Altæk útsetning fyrir aliskireni í 8 daga gömlum rottum var >400 falt meiri en hjá fullorðnum rottum. Niðurstöður úr rannsókn á verkunarhætti sýndu að MDR1 (P-gp) genatjáning hjá ungum rottum var marktækt minni en hjá fullorðnum rottum. Einkum virðist vera hægt að rekja aukna útsetningu fyrir aliskireni hjá ungum rottum til skorts á þroska á P-gp í meltingarvegi. Því er hætta á of mikilli útsetningu fyrir aliskireni hjá börnum með óþroskað MDR1 útflæðiskerfi (sjá kafla 4.2, 4.3 og 5.2).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Crospovidon Magnesíumsterat Örkristallaður sellulósi Povidon

Vatnsfrí kísilkvoða Hýprómellósa Macrogol

Talkúm

Svart járnoxíð (E 172) Rautt járnoxíð (E 172) Títantvíoxíð (E 171)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Rasilez 150 mg filmuhúðaðar töflur

PA/Ál/PVC - Ál þynnur:

Stakpakkningar sem innihalda 7, 14, 28, 30, 50, 56 eða 90 töflur.

Fjölpakkningar sem innihalda 84 (3x28), 98 (2x49) eða 280 (20x14) töflur.

PVC/PCTFE (polyclorotrifluoroetylen) - Ál þynnur: Stakpakkningar sem innihalda 14, 28, 30, 50, 56, 90 eða 98 töflur.

Stakpakkningar sem innihalda 56x1 töflu í rifgötuðum stakskammtaþynnum. Fjölpakkningar sem innihalda 280 (20x14) töflur.

Fjölpakkningar sem innihalda 98 (2x49x1) töflur í rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Rasilez 300 mg filmuhúðaðar töflur PA/Ál/PVC - Ál þynnur:

Stakpakkningar sem innihalda 7, 14, 28, 30, 50 eða 56 töflur.

Fjölpakkningar sem innihalda 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) eða 280 (20x14) töflur.

PVC/PCTFE (polyclorotrifluoroetylen) - Ál þynnur: Stakpakkningar sem innihalda 14, 28, 30, 50, 56, 90 eða 98 töflur.

Stakpakkningar sem innihalda 56x1 töflu í rifgötuðum stakskammtaþynnum. Fjölpakkningar sem innihalda 280 (20x14) töflur.

Fjölpakkningar sem innihalda 98 (2x49x1) töflur í rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Rasilez 150 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/07/405/001-010

EU/1/07/405/021-030

Rasilez 300 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/07/405/011-020

EU/1/07/405/031-040

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. ágúst 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 24. ágúst 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf